CN113493414A - 一种氘代取代丁烯酰胺及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及一种氘代取代丁烯酰胺及其制备方法与应用。其中，所述的氘代取代丁烯酰胺是由式Ⅴ所示的中间体化合物制备得到的。与现有技术相比，本发明中氘代的取代丁烯酰胺、氘代的取代丁乙酰胺‑N‑氧化物具良好的抗癌作用，为抗癌治疗药物增加了该药物的使用前景；同时，本发明中氘代的取代丁烯酰胺、氘代的取代丁乙酰胺‑N‑氧化物的工艺制备，操作比较简单，纯度高，三废少，艺环保友好。

Description

一种氘代取代丁烯酰胺及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及属于药物领域，具体涉及一种氘代取代丁烯酰胺及其制备方法与应用， 尤其涉及一种氘代取代丁烯酰胺、丁烯酰胺-N-氧化物、反应中间体及其制备方法与应用。
背景技术
目前，以人表皮生长因子受体(epitheliumgrowthfactorrecptor，EGFR)为靶点的分子 靶向治疗已成为治疗NSCLC最重要的方式。EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物， 基因定位于第7号染色体上，属于跨膜受体酪氨酸激酶。EGFR与其配体结合后，能激 活下游信号通路，调节肿瘤细胞的增殖、分化、血管生成及凋亡抑制，从而调控一系列 肿瘤生物学行为。
目前临床上使用的针对EGFR的靶向药物是EGFR酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，EGFR-TKI通过抑制EGFR自身磷酸化而阻断EGFR信号传导通路，从而 抑制肿瘤细胞增殖分化，实现靶向治疗。
EGFR突变可以发生在EGFR序列的任何部位。通常，EGFR突变株源自激酶结构 域(即EGFR序列中的外显子18-24)或胞外结构域(即EGFR序列中的外显子2-16)的突 变。
临床需要抑制具有EGFR突变的细胞的新方法。(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基 -7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，显示出抗肿瘤生物活性。在关键位置 具有一个或多个氘代取代的新型化合物，及其盐型化合物，对蛋白激酶具有抑制活性且 药效学/药代动力学性能更好；其氮氧化物为后期杂质研究，分析方法开发提供支持。氘代取代丁烯酰胺及其盐型化合物有望在治疗各种不同的癌症中有很多的应用。这些癌症包括但不仅限于胰腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、腮腺癌、食管癌、头颈癌、卵巢癌、乳 腺癌、表皮癌、主要器官的肿瘤，如肾、膀胱、喉、胃、肺、结直肠和前列腺。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，分别提供一种氘代 的取代丁烯酰胺、氘代的取代丁烯酰胺-N-氧化物及其制备过程中的中间体化合物。
本发明的另一个要解决的技术问题是提供上述三种化合物的制备方法。
本发明的再一个要解决的技术问题是提供上述化合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的最后一个要解决的技术问题是提供包含上述化合物或组合物的应用。
为解决上述第一个技术问题，本发明提供了如式(Ι)所示的化合物或其药学上可接受 的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或代谢物：
Figure BDA0002418108320000021
式(Ι)中：
D代表氘原子；
R1、R2，各自独立地选自氢或氘；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10，各自独立地选自氢或氘、卤素(包括但不限 于氟、氯、溴)、氰基、-OR(烷氧基)、Ar(芳基)、R(烷基)、SR(巯基)或SO2R(磺酸基)， 其中R为C1-10烷基链，Ar为2-6位单取代或多取代取代苯基；进一步地，R3、R4、R5、 R6、R7、R8、R9、R10各自独立地选自氢或氘；
X1、Y1、V1各自独立地选自选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；
W1、U1各自独立地选自选自CH2、CHD或CD2。
其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X1、Y1、V1、W1和U1中含有至少一个 氘原子。
在一些实施方案中，X1，Y1，V1中，至少一个为CD3；
在一些典型的实施方案中，X1为CD3；
在一些更为典型的实施方案中，X1和Y1为CD3。
在一些实施例中，式(Ι)化合物具有反式构型。
在一些实施例中，式(Ι)化合物的溶剂合物优选为水合物。
在一些实施例中，式(Ι)化合物所述的药学上可接受的盐优选可药用的酸加成盐。
上述可药用的酸加成盐意味着式(Ι)所示的化合物能够形成的有治疗活性的酸加成 盐的形式。
其中，所述的可药用的酸加成盐可以方便地通过用酸处理该碱的形式得到；其中，所述的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸例如乙酸、 丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、 柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸等，优选 为马来酸。
其中，上述可药用的酸加成盐形式可以加入适当的碱转化成游离碱的形式，该游离 碱的形式也在本发明的保护范围之内。
其中，上述的加成盐也包括式(Ι)所示的化物及其盐能够形成溶剂化物；这些溶剂化物是水合物，醇化物等。
取代丁烯酰胺-N-氧化物的水合物也在本发明的保护范围之内。
本发明还提供了如下式(Ⅱ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或代谢物：
Figure BDA0002418108320000031
式(Ⅱ)中：
D代表氘原子；
R1、R2，各自独立地选自氢或氘；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10，各自独立地选自氢或氘、卤素(氟、氯、溴)、 氰基、-OR(烷氧基)、Ar(芳基)、R(烷基)、SR(巯基)或SO2R(磺酸基)，其中R为C1-10烷 基链，Ar为2-6位单取代或多取代取代苯基，进一步地，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、 R10各自独立地选自氢或氘；
X1、Y1、V1各自独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；
W1、U1各自独立地选自CH2、CHD或CD2。
在一些实施方案中，X1，Y1，V1中，至少一个为CD3；
在一些典型的实施方案中，X1为CD3；
在一些更为典型的实施方案中，X1和Y1为CD3。
在一些实施例中，式(Ⅱ)化合物具有反式构型。
在一些实施例中，式(Ⅱ)化合物的溶剂合物优选为水合物。
在一些实施例中，式(Ⅱ)化合物所述的药学上可接受的盐优选可药用的酸加成盐。
上述可药用的酸加成盐意味着式(Ⅱ)所示的化合物能够形成的有治疗活性的酸加 成盐的形式。
其中，所述的可药用的酸加成盐可以方便地通过用酸处理该碱的形式得到；其中，所述的酸包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸例如乙酸、丙 酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠 檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸等，优选为 马来酸。
其中，上述可药用的酸加成盐形式可以加入适当的碱转化成游离碱的形式，该游离 碱的形式也在本发明的保护范围之内。
其中，上述的加成盐也包括式(Ⅱ)所示的化物及其盐能够形成溶剂化物；这些溶剂化物是水合物，醇化物等。
氘代取代丁烯酰胺-N-氧化物的水合物也在本发明的保护范围之内。
在一些典型的实施方案中，本申请涉及式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅵ)化合物及其药 学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或代谢物。
Figure BDA0002418108320000041
Figure BDA0002418108320000051
本发明还提供了一种如下式(Ⅴ)所示的化合物或其盐，
Figure BDA0002418108320000052
式(Ⅴ)中：
R1、R2，各自独立地选自氢或氘；
X1、Y1，各自独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；
W1选自CH2、CHD或CD2；
D代表氘原子。
R1、R2、X1、Y1和W1中含有至少一个氘原子。
在一些实施方案中，R1、R2各自独立地选自氢；
在一些实施方案中，X1和Y1为CD3；
在一些典型的实施方案中，W1选自CH2。
本申请的化合物，当某一位置被指定为氘时，本领域技术人员可以理解的是，该位置氘的丰度大于自然丰度，即大于0.015％。
在一些实施方案中，本申请化合物在每个指定氘代位置，氘的丰度至少为1％、5％、 10％、20％、50％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％。
在一些实施方案中，X1,Y1,R1,R2中氘的丰度至少为10％；在一些实施方案中， X1,Y1,R1,R2中氘的丰度至少为20％；在一些实施方案中，X1,Y1,R1,R2中氘的丰度至少为 30％。
在一些实施方案中，X1,Y1,R1,R2中氘的丰度至少为40％；在一些实施方案中， X1,Y1,R1,R2中氘的丰度至少为50％；在一些实施方案中，X1,Y1,R1,R2中氘的丰度至少为 60％。
在一些实施方案中，X1,Y1,R1,R2中氘的丰度至少为70％；在一些实施方案中， X1,Y1,R1,R2中氘的丰度至少为80％；在一些实施方案中，X1,Y1,R1,R2中氘的丰度至少为 90％；在一些实施方案中，X1,Y1,R1,R2中氘的丰度至少为95％。
为解决上述第二个技术问题，本发明提供了一种式(Ⅴ)所示的化合物或其盐的制备方法，其包括如下步骤，
(i)将式d’所示的化合物与氘代化合物在碱性条件下反应，生成式e’所示的化合物； 其中，所述的氘代化合物为磺酸氘代酯或碘化氘代甲烷；
(ⅱ)将式e’所示的化合物水解，得到式f’所述的化合物；
Figure BDA0002418108320000061
其中，X1、Y1各自独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；
其中，D代表氘原子；
其中，X1和Y1中至少含有一个氘原子。
步骤(i)中，所述的磺酸氘代酯优选为式c’所示的化合物；其中，X1、Y1，各自独 立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；其中，D代表氘原子；
Figure BDA0002418108320000071
步骤(i)中，化合物d’与氘代化合物的摩尔比为1:2～2.5，优选1:2.26。
步骤(i)中，所述碱性条件的试剂为氢化钠或氢化钾；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为-20～10℃，优选为-10～10℃，更优选为0～10℃，进一步优选为0～5℃。
步骤(i)中，化合物e’所示的制备方法优选为向0℃化合物d’溶液中加入氢化钠，控制温度为0～5℃，自然升温反应30min；再降温至0～5℃，滴加氘代化合物溶液，滴加 完毕，自然升温反应，检测待式e’所示化合物消失，停止反应。
其中，化合物d’溶液的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，溶液中化合物d’的浓度为0.5～1.5 mmol/mL(优选为1mmol/mL)；氢化钠的摩尔量为化合物d’的2.3～2.5倍(优选为2.42倍)； 氘代化合物溶液的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，溶液中氘代化合物的浓度为4～5mmol/mL (优选为4.7mmol/mL)；化合物d’与氘代化合物的摩尔比为0.19：0.46。
步骤(ii)中，化合物式e’的与水解溶剂的质量比为1:2.5～3.5，优选1:3.1；所述的水 解为在pH为11～15(优选12～14)、60～70℃(优选65℃)下水解。
步骤(ii)中，所述水解溶剂为卤化氢乙酸溶液，优选为溴化氢乙酸饱和溶液，进一步优选水解后进行碱性调节纯化处理。
其中，式c’所示化合物的制备方法为：将式a’所示的化合物与式b，所示的化合物在 碱性条件下反应，即得；其中，X1、Y1，各自独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3； 其中，D代表氘原子；式b’所示的化合物优选为全氘代甲醇；
Figure BDA0002418108320000072
其中，式a’所示化合物与式b’所示化合物的摩尔比为1：(1～1.5)(优选1:1.22)；
进一步地，优选的碱性条件的试剂为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；其中，氢氧化钠或氢氧化钾的浓度为0.005～0.015mol/mL，优选为0.01mol/mL；
进一步地，反应温度为-20～10℃，优选为-10～10℃，更优选为-10～0℃，进一步优选 为-10～-5℃；
进一步地，反应溶剂选自：二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、 丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、 二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、冰醋酸或其组合，优选为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和 N-甲基吡咯烷酮，进一步优选为四氢呋喃。
优选地，化合物c’的制备方法包括如下步骤：向氢氧化钠水溶液中滴加化合物b’的 四氢呋喃溶液，降温至-10～0℃；再向其中滴加化合物a’的四氢呋喃溶液，滴加过程中控制温度为-5～-10℃，滴加完毕，自然升温，逐渐有固体析出，即得。
其中，氢氧化钠水溶液的温度为-10～0℃，氢氧化钠浓度为0.005～0.015mol/mL(优 选为0.01mol/mL)；化合物b’浓度为15mmol/mL；化合物a’浓度为3.6mmol/mL；氢氧 化钠水溶液与化合物b’四氢呋喃溶液和化合物a’四氢呋喃溶液的体积比为88：40：140。
上述式Ⅵ所示化合物的制备方法还包括如下步骤：
(ⅲ)将式f’所示的化合物与式g’所示的化合物在碱性条件下反应，生成式h’所示的化合物；
(ⅳ)将式h’所示的化合物在碱性条件下进行水解反应，生成式Ⅴ所示的化合物；
Figure BDA0002418108320000081
其中，R1、R2，各自独立地选自氢或氘；
其中，X1、Y1，各自独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；
其中，W1选自CH2、CHD或CD2；
其中，D代表氘原子；
其中，R1、R2、X1、Y1和W1中至少含有一个氘原子。
步骤(ⅲ)中，式f’所示化合物与式g’所示化合物的摩尔比为2～2.5:1(优选2.23)；
步骤(ⅲ)中，所述的在碱性条件下反应，控制调节pH物质的用量为0.07～0.15mol/0.067mol化合物f’(优选0.067mol/0.067mol化合物f’)；反应的温度为-20～10℃，优选为-10～10℃，更优选为-10～0℃；
步骤(iii)中，所述碱性条件的试剂优选为三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾；进一步地，所述的碱性条件的试剂优选为氢氧化钠、氢氧化钾；
步骤(iii)中，所述的反应溶剂选自：二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、 正丁醇、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙二醇 二甲醚、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、冰醋酸或其组合，优选为四氢呋喃、N,N-二甲基 甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮，进一步优选为四氢呋喃。
其中，反应完毕后，调酸在pH为1～3(优选1～2)，再加入四氢呋喃，使固体析出。
步骤(ⅲ)中，优选地，具体配置化合物f溶液，降温至-10℃，再调节其pH值，向 其中滴加化合物g’，滴加过程中控制温度为-10～0℃，滴加完毕，自然升温反应，监测反 应结束后，停止反应；
其中，化合物f’溶液的溶剂为四氢呋喃，溶液中化合物f’的浓度为1.11mmol/mL；调节pH物质为三乙胺；调节pH物质的用量为0.07～0.15mol/0.067mol化合物f’(优选0.067mol/0.067mol化合物f’)；化合物f’与化合物g’与的摩尔比为2～2.5:1(优选2.23)。
步骤(ⅳ)中，溶剂为水；式h’所示化合物的浓度为0.81mmol/mL；所述的碱性是 通过氢钠氧化水溶液进行调节，氢氧化钠的浓度为3.8mmol/mL；所述的水解为在室温 下反应2h，反应完毕后调酸在pH值为1～4(优选1～3)减压蒸除水，再加入甲苯，然后 加入无水乙醇，加热回流，趁热抽滤，向滤液中加入四氢呋喃，有固体析出，即得。
上述化合物Ⅴ的整体合成路线如下：
Figure RE-GDA0002483747140000091
(1)式a’化合物和式b’化合物在碱性条件下，制备得到式c’化合物；
(2)式c’化合物和式d’化合物在碱性条件下制备式e’化合物；
(3)式e’化合物在水解制备式f’化合物；
(4)式f’化合物和式g’化合物在碱性条件下制备式h’化合物；
(5)式h’化合物在碱性条件下水解制备式V化合物。
在一些实施方案中，步骤(1)～步骤(5)的反应溶剂选自：二氯甲烷、乙酸乙酯、 甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、正丙醇、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、冰醋酸或其组 合，优选为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
在一些实施方案中，反应步骤(1)中反应温度为-20～10℃，优选为-10～10℃，更优选为-10～0℃，进一步优选为-10℃～-5℃。
在一些实施方案中，反应步骤(2)中反应温度为-20～10℃；优选为-10～10℃；更优选为0～10℃；进一步优选为0～5℃。
在一些实施方案中，反应步骤(2)中反应结束后，后处理条件的PH范围为1～4， 优选为2～3。
在一些实施方案中，反应步骤(3)中反应PH范围为11～15，优选为12～14。
在一些实施方案中，反应步骤(4)中反应温度在-20℃～10℃，优选为-10℃～10℃， 进一步优选为-10℃～0℃。
在一些实施方案中，反应步骤(4)中反应结束后，后处理条件的PH范围为1～3， 优选为1～2。
在一些实施方案中，反应步骤(5)中反应结束后，后处理条件的PH范围为1～4， 优选为1～3。
本发明还提供了一种式(Ι)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或代谢物的制备方法，其包括如下反应式，
式(V)化合物和式(j，)化合物制得式(I)化合物。
Figure BDA0002418108320000111
一些实施方案中，所述酰胺化试剂优选为草酰氯，反应式(6)的反应溶剂选自： 二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲 酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、冰 醋酸或其组合，优选为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮，进一步优选为 四氢呋喃。
在一些实施方案中，反应式(6)中反应温度在-20℃～10℃，优选为-10℃～10℃，进一步优选为-10℃～0℃。
在一些实施方案中，反应式(6)中反应PH范围为7～11，优选为7～10，进一步优选为8～9。
在一些实施方案中，式V所示化合物与式j’所示化合物的摩尔比为2～1.8：1(优选41:22)。
优选地，向四氢呋喃中加入化合物Ⅴ，得到化合物Ⅴ的四氢呋喃溶液，降温至-10℃； 再分别滴加草酰氯和N,N-二甲基甲酰胺，室温反应2h；当反应液降温至-10℃时，滴加化合物j’溶液，滴加过程中控制温度为-10～-5℃，滴加结束后，搅拌30min，加水，调 节pH为8～9，有固体析出，即得。
其中，所述化合物Ⅴ四氢呋喃溶液中化合物Ⅴ的浓度为0.5125mmol/mL；草酰氯的用量为107mol/mol化合物Ⅴ；N,N-二甲基甲酰胺的用量为4滴/4.1mmol化合物Ⅴ；化合 物j’溶液中的溶剂为N-甲基吡咯烷酮，化合物j’的浓度为0.22mmol/mL；化合物V与化 合物j’的摩尔比为41:22。
上述化合物Ⅵ的制备方法包括如下步骤：
Figure BDA0002418108320000121
向正丙醇溶液中加入化合物III，加热至40～50℃(优选45℃)；
向如上所得溶液中加入马来酸正丙醇溶液，加热至55～65℃(优选60℃)；降温析晶， 即得。
其中，正丙醇溶液中的溶剂为水，溶液中正丙醇与正丙醇水溶液的体积比为95％；化合物III的浓度为0.2～0.3mmol/mL(优选0.23mmol/mL)；
其中，马来酸正丙醇溶液中的溶剂为体积比95％的正丙醇水溶液(溶液中正丙醇与 正丙醇水溶液的体积比为95％)，溶液中马来酸的浓度为0.8～0.9mmol/mL(优选0.85mmol/mL)；马来酸酐与化合物III的摩尔比为1～1.5：1；优选17:16。
本发明还提供了一种式(Ⅱ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或代谢物的制备方法，其包括如下反应式，
式(Ι)化合物氧化得到式(Ⅱ)化合物。
Figure BDA0002418108320000122
其中，化合物I或其盐在溶剂中氧化反应制得化合物Ⅱ；所述氧化反应结束后进一步 包括碱性溶液处理，所述氧化反应试剂优选为间氯过氧苯甲酸；
其中，步骤(7)反应溶剂选自有机水溶液，优选为醇类水溶液，进一步优选为正 丙醇水溶液；
其中，氧化剂与式(I)化合物的摩尔比为0.6～2.0，优选为0.8～1.8，进一步优选为 1.1～1.5；
其中，式Ⅰ所示化合物的浓度为0.1～0.2mmol/mL(优选0.15mmol/mL)；
其中，所述氧化反应的反应温度为-10～5℃(优选0℃)。
优选地，具体包括如下步骤：将式Ⅰ所示的化合物加入到二氯甲烷中，再加入氢氧化钠，充分搅拌，静置，分层，将水层用二氯甲烷洗涤，将有机相干燥后，抽滤，将滤 液降温至0℃以下；向反应液中滴加间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液30min后，加入5mL 饱和碳酸氢钠淬灭反应，有固体析出，即得。
上述制备过程中，所涉及的搅拌，对其搅拌速率没有具体的要求，仅需混匀即可；所涉及的滴加，对滴加速率没有具体的要求。
为解决上述第三个技术问题，本发明提供了一种药物组合物，其包含本申请的式(Ι)、式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或 前药、代谢物作为活性成分；进一步包含药学上可接受的辅料或载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含式(Ⅲ)、式(Ⅵ)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药、代谢物作为活性成分；进一步包 含药学上可接受的辅料或载体。所述的药物组合物可以制成合适的药物制剂形式进行给 药。
本发明使用的药物组合物中，所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、粘合剂、 填充剂、助悬剂、芳香剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、 稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、 防腐剂或者一种或多种它们的组合。所述药物组合物有助于将所述化合物给药至有机 体。在实施本文提供的治疗或使用方法时，以药物组合物的形式将治疗有效量的本文所 述化合物给药至患有待治疗的疾病、病症或病况的哺乳动物。在一些实施方案中，所述 哺乳动物是人。治疗有效量可随疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、所用化合 物的效力和其他因素而大幅变化。所述化合物可单独使用或者作为混合物的组分与一种 或多种治疗剂组合使用。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含治疗有效量的其他活性成分，包括细胞 毒剂和/或信号转导抑制剂和/或其他抗肿瘤物质。
本发明所述药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液剂、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、散剂、速释制剂、控释制剂、崩解(fastmelt)制剂、 片剂、胶囊剂、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及 混合型速释和控释制剂。
在一些实施方案中，所示药物组合物可配制成的制剂包括，片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂或注射剂；优选为片剂、胶囊剂或静脉注射剂。
在一些实施方案中，当所述药物组合物为片剂时，所述药物组合物可包括选自下组 的药学上可接受的辅料：胶体二氧化硅、硬脂酸镁、改性淀粉、微晶纤维素、乳糖，或 其组合物。
在一些实施方案中，上述辅料包括普通辅料及可直接压片辅料。
在一些实施方案中，当所述药物组合物为胶囊剂时，所述药物组合物可包括选自下 组的药学上可接受的载体：淀粉、微晶纤维素，或其组合。
在一些实施方案中，当所述药物组合物是静脉注射剂时，所述药物组合物可包括选 自下组的药学上可接受的载体：无菌注射用水。
为解决上述第四个技术问题，本发明提供了制备本发明所述式(Ι)、式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药、代谢物或本发 明的药物组合物制备用于预防或治疗酪氨酸激酶介导的疾病的药物应用，尤其是人表皮 生长因子受体(EGFR)介导的疾病的药物的应用；用于制备用于治疗或预防与酪氨酸 激酶活性或表达量相关的疾病，优选为与EGFR活性或表达量相关的疾病的药物的应用； 用于制备调节选自细胞生长(包括例如分化、细胞存活和/或增殖)、肿瘤细胞生长(包 括例如分化、细胞存活和/或增殖)、肿瘤消退等一个或多个过程的药物的应用；进一步 为用于制备预防或治疗过度增殖性疾病的药物用途；进一步为用于制备抗肿瘤药物的应 用。且本发明所制备的氘代化合物能够优选延长药物半衰期。
在一些实施方案中，所述疾病包括例如细胞增殖紊乱、癌症、肿瘤等的c-Met异常导致的相关疾病。例如，所述疾病选自：乳头状瘤、芽状神经胶质瘤、肉瘤(包括但不 限于软骨肉瘤、组织肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤)、黑素 瘤、血管瘤、瘢痕瘤、鳞状细胞癌、星细胞瘤、淋巴瘤(包括但不限于非霍奇金淋巴瘤、 AIDS相关淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤)、呼吸道癌(包 括但不限于肺癌，例如小细胞及非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤)、 头颈癌(包括但不限于头癌、颈癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌和/或口咽癌以及嘴唇和口腔 癌)、膀胱癌、乳癌(包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小 叶癌)、消化道癌(包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、直肠 癌、胃癌、小肠癌以及唾液腺癌)、甲状腺癌、副甲状腺癌及其远距离转移灶、胰腺癌、 肝癌(包括但不限于肝细胞癌(具有或不具有纤维板层形式的肝细胞癌)、胆管细胞癌以及 混合型肝细胞胆管细胞癌)、白血病(包括但不限于急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细 胞白血病、急性骨髓白血病、慢性骨髓性白血病以及绒毛细胞白血病)、脑癌(包括但不 限于脑干和垂体神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、小脑和大脑星细胞瘤、室鼓膜瘤以及神 经外胚瘤和松果腺瘤)、生殖器官癌(包括但不限于前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫内 膜癌、宫颈癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤)、尿道癌、眼癌(包括但不限于眼内黑素 瘤和成视网膜细胞瘤)、皮肤癌(包括但不限于卡波西肉瘤、鳞状细胞瘤、恶性黑素瘤、 梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌)、骨癌、肾癌(也称为肾细胞癌和肾腺癌)。
本发明中式(Ⅰ)、式(Ⅱ)所示的化合物具有抑制EGFR突变介导的癌症的药理活性，含有该化合物的药用组合物可作为靶向药物治疗患有肿瘤的患者。这使它有望在治 疗各种不同的癌症中有很多的应用。这些癌症包括但不仅限于胰腺癌、黑色素瘤、淋巴 瘤、腮腺癌、食管癌、头颈癌、卵巢癌、乳腺癌、表皮癌、主要器官的肿瘤，如肾、膀 胱、喉、胃、肺、结直肠和前列腺。EGFR突变介导的肿瘤/癌症可出现在任何组织，包 括脑、血液、结缔组织、肝、肌肉、脾、胃、睾丸和气管。EGFR突变介导的癌症包 括非小细胞肺癌(NSCLS)，包括一个或多个鳞状细胞癌、腺癌、腺癌、细支气管肺泡癌 (BAC)、局灶侵入性BAC，具有BAC特征的腺癌，以及大细胞癌；神经肿瘤，如胶质 母细胞瘤；胰腺癌；头颈癌症(例如，鳞状细胞癌)；乳腺癌；结肠直肠癌；上皮癌，包 括鳞状细胞癌；卵巢癌；前列腺癌；腺癌；以及包括EGFR介导的癌症。
优选地，所述肿瘤包括胰腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、腮腺癌、食管癌、头颈癌、卵 巢癌、乳腺癌、表皮癌和主要器官的肿瘤中的任意一种。
本发明所述的EGFR突变介导的癌症进一步的为非小细胞肺癌。
患者给药化合物的量和用本发明的化合物和/或组合物治疗癌症的剂量方案取决于 多种因素，包括个体的年龄、体重、性别和医疗状况，疾病类型，疾病的严重性，给药 途径和频率以及所使用的具体化合物。因此，剂量方案可大幅度变化，但是能够使用标 准方法常规性地确定。在一些实施方案中，约0.01-500mg/kg、有利地约0.01-50mg/kg、 更有利地约0.01-30mg/kg、更有利地约0.1-10mg/kg并且甚至更有利地约0.5-3mg/kg 体重的日剂量是适当的，并且应对于本文公开的所有使用方法是可用的。该日剂量可以 每日1至4次剂量给药。在一些实施方案中，患者给药有效治疗量为50-250mg，优选 每日一次100mg，连续给药28天。
患者给药适合的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、眼、肺、经粘膜、经皮、阴道、耳、鼻和局部给药。另外，仅举例而言，肠胃外递送包括肌 内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各 技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)本发明中氘代的取代丁烯酰胺、氘代的取代丁乙酰胺-N-氧化物具良好的抗癌作用，为抗癌治疗药物增加了该药物的使用前景。
(2)本发明中氘代的取代丁烯酰胺、氘代的取代丁乙酰胺-N-氧化物的工艺制备，操作比较简单，纯度高，三废少，艺环保友好。
附图说明
附图1为实施例七中式VI所示化合物的HNMR图谱。
附图2为实施例七中式VI所示化合物的HRMS图谱。
附图3为实施例八中式IV所示化合物的HNMR图谱。
附图4为实施例八中式IV所示化合物的CNMR图谱。
附图5为实施例八中式IV所示化合物的HRMS图谱。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1对甲苯磺酸甲酯-D3氘代的制备
Figure BDA0002418108320000171
在干燥洁净的500ml三口瓶中，加入纯化水88ml，搅拌，加入氢氧化钠36.0g(0.90mol)，溶解后降温至0℃，滴加氘代甲醇/四氢呋喃溶液(氘代甲醇22.2g(0.61mol) 溶解在40ml四氢呋喃溶液中)，加毕，降温至-10℃，滴加甲苯磺酰氯的四氢呋喃溶液 (甲苯磺酰氯94.7g(0.50mol)溶解于140ml四氢呋喃中)，滴加过程中控温-5到-10℃。 滴毕，自然升至室温，逐渐有固体析出。TLC监控反应(TLC展开剂：石油醚/乙酸乙 酯＝5:1，体积比)。反应完全后，抽滤，滤液分层，有机层相用饱和食盐水洗涤2次， 每次100ml，再用100ml饱和碳酸氢钠洗涤1次，30g无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，滤 液45℃减压浓缩至干，得到无色透明液体化合物(c)的84.5g，纯度95.14％(面积归 一法)。
实施例2对甲苯磺酰二甲胺-D6氘代的制备
Figure BDA0002418108320000172
在干燥洁净的1000ml三口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺185ml，搅拌条件下加入化合物(d)33.2g(0.19mol)，搅拌溶清，降温至0℃。分三批次加入60％(百分比浓度) 的氢化钠18.5g(0.46mol)，控温0-5℃，加毕，自然升至室温反应30min。降温至0-5℃， 滴加化合物(c)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(化合物(c)81.0g(0.43mol)溶解于92mlN,N- 二甲基甲酰胺的溶液)。滴毕，自然升至室温反应。TLC监控反应(TLC展开剂：石油 醚/乙酸乙酯＝5:1，体积比)。反应完毕后，将反应液缓慢加入2000ml水中，搅拌条件下， 浓盐酸调节溶液PH至2-3。乙酸乙酯萃取3次，每次500ml。合并有机相，0.1mol/L盐 酸溶液洗涤2次，每次200ml，然后用300ml饱和食盐水洗涤一次，300ml饱和碳酸氢 钠洗涤1次，300ml纯净水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥6h以上，抽滤，滤液 减压浓缩至干，所得固体45℃减压干燥过夜，得白色固体化合物(e)38.9g，纯度96.81％(面积归一法)。
实施例3二甲胺盐酸盐-D6氘代的制备
Figure BDA0002418108320000181
在干燥洁净的250ml三口瓶中加入108.6g的HBr/AcOH饱和溶液，然后加入化合 物(e)35.0g(0.17mol)，搅拌，加热升温至65℃，保温搅拌反应，TLC监控反应(TLC 展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1，体积比)。反应完全后，将反应液加入到600ml水中， 搅拌均匀，二氯甲烷萃取3次，每次500ml，弃有机相。水相40％氢氧化钠溶液调溶液 PH至13，二氯甲烷萃取5次，每次500ml。合并有机相后，加入50ml浓盐酸，搅拌 30min，旋转蒸发仪减压浓缩基本无液滴滴出。然后用甲苯以除去少量水。加入甲苯后 浓缩至无液滴流出，共加入3次，每次30ml。所得固体55℃真空减压干燥24h，得到 固体化合物(f)6.0g，纯度90.02％(面积归一法)。
实施例4反式-4-二甲基氨基-D6氘代巴豆酸甲酯盐酸盐的制备
Figure BDA0002418108320000182
250ml反应瓶中，加入60ml四氢呋喃，搅拌，加入化合物(f)5.9g(0.067mol)， 降温至-10℃。加入三乙胺12.1g(0.12mol)，搅拌10min后，滴加85％(纯度)的4-溴 代巴豆酸甲酯6.3g(0.030mol)，滴加过程中控制温度在-10-0℃。滴毕，自然升至室温 反应，TLC监控反应(TLC展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1，体积比)，反应完全后，抽 滤，20ml四氢呋喃洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干，加入10ml氯化氢异丙醇饱和溶液调 PH至1，再加入10ml四氢呋喃，有固体析出，放置冰箱冷却6h以上，抽滤，滤饼45℃ 减压干燥得白色固体化合物(h)1.6g，纯度97.57％(面积归一法)。
实施例5反式-4-二甲基氨基-D6氘代巴豆酸盐酸盐的制备
Figure BDA0002418108320000191
在100ml三口瓶中加入纯化水10ml，加入固体化合物(h)1.50g(0.0081mol)， 氢氧化钠1.5g(0.038mol)。室温搅拌，反应2h后，TLC监控反应(TLC展开剂：石 油醚/乙酸乙酯＝1:1，体积比)，反应完毕后，浓盐酸调PH至2，减压蒸除水至基本无 液滴滴出。加入甲苯后浓缩去除反应体系中的少量水。加入甲苯3次，每次10ml， 然后加入无水乙醇10ml，加热回流10min，趁热抽滤，滤液加入30ml四氢呋喃，有 固体析出，放置冰箱冷却析晶6h以上，抽滤得到固体化合物(h)0.80g，纯度96.36％
(面积归一法)。
实施例6(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(二甲基氨基-D6氘代)-2-丁烯酰胺的制备
Figure BDA0002418108320000192
在100ml的三口瓶瓶中加入四氢呋喃8ml，然后加入化合物(i)0.70g(0.0041mol)，降温-10℃，搅拌，滴加草酰氯0.56g(0.44mol)，滴毕加入4滴N,N-二甲基甲酰胺，室 温反应2h。然后反应液降温至-10℃，滴加化合物(J)4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-6- 氨基-7-乙氧基喹啉的N-甲基吡咯烷酮的溶液(化合物(i)0.72g(0.0022mol)溶解于 10mlN-甲基吡咯烷酮的溶液)，滴加过程控温-10℃到-5℃。滴毕，搅拌30min，反应液 加入60ml水中，搅拌下用10％氢氧化钠溶液调节溶液PH至8-9，有固体析出，充分搅 拌1h，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次10ml，滤饼50℃真空干燥过夜，得淡黄色 固体化合物(Ⅲ)0.74g，纯度88.43％(面积归一法)。
实施例7(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基-D6氘 代)-2丁烯酰胺马来酸盐的制备
Figure BDA0002418108320000201
在100ml的三口瓶中，加入正丙醇溶液(正丙醇与正丙醇水溶液的体积比为95％)7ml，加入化合物(III)0.70g(0.0016mol)，加热至45℃，加入马来酸正丙醇溶液(马 来酸(k)0.20g(0.0017mol)溶解于2ml 95％的正丙醇)。加毕，加热至60℃，溶清后， 降温析晶，0℃析晶4h以上，抽滤，滤饼50℃真空干燥6h以上，得到淡黄色固体化合 物(Ⅵ)0.63g，纯度97.82％(面积归一法)，产物的图谱见图1、2。
实施例8化合物(IV)(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(N-O- 二甲基氨基-D6氘代)-2-丁烯酰胺的制备
Figure BDA0002418108320000202
在100ml三口瓶中加入4ml二氯甲烷，0.30g(0.52mmol)化合物(VI)，3ml的1％ 氢氧化钠溶液，充分搅拌，PH为9左右。静置，分层，水层二氯甲烷洗涤2次，每次 4ml，合并有机相，5.0g无水硫酸钠干燥6h以上。抽滤，滤液降温0℃以下，搅拌，将 间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液滴加到反应液中(将0.15g(0.60mmol)间氯过氧苯甲酸溶 解于1ml二氯甲烷中)，30min后，加入5ml饱和碳酸氢钠淬灭反应，有固体析出，室 温条件下继续搅拌1h，抽滤，滤饼用5ml二氯甲烷洗涤，室温条件下真空抽干，得到 淡黄色固体化合物(Ⅳ)0.16g，纯度98.73％(面积归一法)，产物的图谱见图3～5。
实施例9(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2- 烯酰胺N-氧化物的制备
100mL反应瓶中，加入30mL二氯甲烷，边搅拌边加入2.0g(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(4.55mmol)使其溶于二氯甲烷中，降温至0℃，加入间氯过氧苯甲酸2.0g(11.59mmol)，搅拌反应20min， TLC检测反应完全后，搅拌下加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，有大量固体析出，抽滤， 滤饼用10mL水洗涤，然后10mL二氯甲烷洗涤，25℃干燥24h，得到(E)-N-[4-(3-乙 炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺N-氧化物1.7g， 收率82.0％，水分13％，纯度98.87％(面积归一法)。
实施例10：药效试验
1、目的：应用Mobility shift assay检测实施例9的化合物产物分别抑制四个激酶活 性达到km时的ATP浓度；应用星形孢菌素E作为阳性对照，起始浓度为10μM，4倍 稀释，10个梯度，两个平行。
2、实验材料：
EGFR(Camna,Cat.No 08-115,Lot.No 13CBS-0005M)
EGFR L858R(eurofins,Cat.No 14-626M,Lot.No 31001U)
EGFR(d746-750)(Carna,Cat.No 08-527,Lot.No 11CBS-1129F)
EGFR T790M(Invitrogen,Cat.No PV4804,Lot.No 1691293B)
Peptide FAM-P22(GL Biochem,Cat.No.112393,Lot.No.P1801 16-MJ112393)
ATP(Sigma,Cat.No.A7699-1G,CAS No.987-65-5)
DMSO(Sigma,Cat.No.D2650,Lot.No.474382)
EDTA(Sigma,Cat.No.E5134,CAS No.60-00-4)
96-well plate(Coming,Cat.No.3365,Lot.No.22008026)
384-well plate(Cormning,Cat.No.3573,Lot.No.12608008)
Staurosporine(MCE,Cat.No.HY-15141,Lot.No.21226)
3、实验部分
I.迁移率变动分析
(1)准备1x激酶碱性缓冲液和终止缓冲液
1)1x激酶的碱性缓冲液
50mM HEPES，pH 7.5；0.0015％Brij-35
2)终止缓冲液
100mM HEPES，pH 7.5；0.015％Brij-35；0.2％涂层剂#3；50mM EDTA
(2)准备化合物
1)用100％DMSO将化合物稀释至反应中最终所需的最高抑制剂浓度的50倍，得 到稀释液。取100μL稀释液并转移到96孔板中。
例如，如果需要最高抑制剂浓度为10μM。然后在此步骤中制备50μM的DMSO 复合溶液。
2)将管内化合物转移到96孔存储板上的一个孔中，将20μL转移到60μL 100％DMSO中稀释，连续稀释，以此类推，总共10浓度。
3)两个空白孔中加入100μl的100％DMSO加到两个空孔中，作为无化合物和酶 的空白对照。将板标记为源板。
4)准备中间板
从源板转移10μL化合物到新的96孔板作为中间板。
向中间板的每个孔中加入90μL 1x激酶缓冲液。
在摇床上将化合物在中间板上混合10分钟。
(3)准备测定板
1)从96孔板每孔转移5μL液体至384孔板中，两个平行。例如，96孔板的A1 转移到384孔板的Aland A2。96孔板的A2为转移到384孔板的A3和A4，依此类推。
(4)激酶反应
l)准备2.5x酶溶液
在1x激酶基本缓冲液中添加激酶。
2)准备2.5倍肽溶液
在1x激酶基础缓冲液中添加FAM标记的肽和ATP。
3)分析板含有溶解在10％DMSO中的化合物5μL。
4)将2.5x酶溶液转移到测定板上
向384孔测定板的每个孔中加入10μL 2.5x酶溶液。
5)在室温下孵育10分钟。
6)将2.5x肽溶液转移到测定板上
在384孔测定板的每个孔中加入10μL 2.5x肽溶液.
7)激酶反应并停止，具体反应条件见表1；
在28℃下孵育指定的时间。
加入25μL终止缓冲液以终止反应。
(5)Caliper读数
(6)曲线拟合
1)从Caliper程序复制转换数据。
2)将转换值转换为抑制值。
抑制百分比＝(max-转化率)/(max-min)*100。
max代表DMSO对照；min代表阴性对照。
3)在XLFit excel附加版本5.4.0.8中拟合数据以获得IC50值。
使用的公式为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)
表1激酶反应条件
名称 酶(nM) ATP(μM) 肽 肽浓度(μM)
EGFR L858R 20 170 P22 3
EGFR(d746-750) 5 8.8 P22 3
EGFR T790 15 12 P22 3
EGFR 6 1 P22 3
4、实验结果：
表2实施例9的化合物产物IC50(nM)
激酶 实施例9化合物产物 阳性对照
EGFR L858R 0.90 29
EGFR(d746-750) 1.7 32
EGFR T790 1533 0.67
EGFR 1.1 107
以上结果表明，本发明的化合物具有良好的EGFR及多种突变良好抑制活性，可以用于肿瘤的治疗。
本发明提供了一种氘代取代丁烯酰胺及其制备方法与应用的思路及方法，具体实现 该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进 和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分 均可用现有技术加以实现。

Claims (10)

1.一种式Ι所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、N-氧化物、前药或代谢物，
Figure FDA0002418108310000011
其中，
R1、R2，各自独立地选自氢或氘；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10，各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、烷氧基、芳基、烷基、巯基或磺酸基；
X1、Y1、V1，各自独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；
W1、U1，各自独立地选自CH2、CHD或CD2；
D代表氘原子；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X1、Y1、V1、W1和U1中含有至少一个氘原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、N-氧化物、前药或代谢物，其特征在于，所述的X1、Y1和V1中，至少一个为CD3；优选地，X1为CD3；进一步优选地，X1和Y1为CD3。
3.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、N-氧化物、前药或代谢物，其特征在于，所述化合物具有如式III所示结构：
Figure FDA0002418108310000012
4.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、N-氧化物、前药或代谢物，其特征在于，所述化合物具有如式Ⅵ所示结构：
Figure FDA0002418108310000021
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、N-氧化物、前药或代谢物，其特征在于，所述N-氧化合物具有如式II所示结构：
Figure FDA0002418108310000022
其中，
R1、R2，各自独立地选自氢或氘；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10，各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、烷氧基、芳基、烷基、巯基或磺酸基；
X1、Y1、V1，各自独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；
W1、U1，各自独立地选自CH2、CHD或CD2；
D代表氘原子；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X1、Y1、V1、W1和U1中含有至少一个氘原子。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或代谢物，其特征在于，所述的X1、Y1和V1中，至少一个为CD3；优选地，X1为CD3；进一步优选地，X1和Y1为CD3。
7.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或代谢物，其特征在于，所述化合物具有如式Ⅳ所示结构：
Figure FDA0002418108310000031
8.一种药物组合物，其特征在于，其含有权利要求1～7中任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或代谢物作为活性成分，和药学上可接受的辅料或载体。
9.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药、代谢物或权利要求8所述的组合物在制备用于预防或治疗酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的应用；优选为制备与人表皮生长因子受体介导的疾病的药物中的应用；进一步优选为制备细胞增殖紊乱、癌症和肿瘤的疾病的药物中的应用；更进一步优选为制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为胰腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、腮腺癌、食管癌、头颈癌、卵巢癌、乳腺癌、表皮癌和主要器官的肿瘤中的任意一种。
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