JP2012531433A - キナーゼ阻害剤としての置換複素環式化合物とその用法 - Google Patents
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Abstract
Description
この発明は、新規なキノリン及びキナゾリンキナーゼ阻害剤、及びこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び代謝物、それらの製法、並びに癌のようなキナーゼに媒介される疾患や症状を治療するためのこれらの使用法に関する。
ErbB2(neu又はHER-2ともいう。)はEGFRファミリーの一員である。ErbB2遺伝子は、しばしば乳癌又は卵巣癌及び神経膠芽細胞腫で増幅しているのが観察される。細胞及び動物モデルを使ったトランスフェクションの研究において、ErbB2の過剰発現が、腫瘍形成の増加、腫瘍の浸潤、転移可能性の増加、ホルモンと化学療法剤に対する感受性の変動をもたらすことが示されている(非特許文献4)。
Xは、N又はC−CNを表し、
R3〜R6は、独立して、水素原子(H)又は重水素原子(D)を表し、
R7〜R10は、独立して、水素原子、重水素原子、CH3、CD3、CH2D、CHD2、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい重水素化アルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数が2〜6のアルキニル基、及び置換基を有していてもよい炭素数が2〜6の重水素化アルキニル基から選択され、
R11は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい重水素化アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、又はウレア基を表し、
但し、R1〜R11は、少なくとも一つの重水素原子を含む。)
R10は、水素原子、重水素原子、CH3、CD3、CH2D、CHD2、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、エチニル基、及びエチニル-d基から選択され、
R11は、水素原子、重水素原子、CH3、CD3、CH2D、CHD2、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、3-フルオロベンジルオキシ基、及びピリジン-2-イルメトキシ基から選択され、
R12は、メトキシ基、メトキシ-d3基、エトキシ基、エトキシ-d3基、2-メトキシエトキシ基、及びメトキシ-d3-エトキシ基から選択され、
R13及びR14は、独立して、水素原子、重水素原子、CH3、CD3、CH2D、及びCHD2から選択され、
但し、R10〜R14は、少なくとも一つの重水素原子を含む。)
R15は、炭素数が1〜6のアルキル基、及び炭素数が1〜6の重水素化アルキル基から選択され、
R16は、水素原子又は重水素原子を表す。)
また本発明は、哺乳類の患者に、治療に有効な量の本発明の化合物を投与することから成る、チロシンキナーゼのシグナル伝達を調節する方法である。
ここでは、更に、EGFR及び/又はErbB2が媒介する疾患を治療又は予防する方法、腫瘍形成を治療する方法、及び高増殖性疾患及び/又は脈管形成性疾患を治療又は予防する方法も提供される。
幾つかの態様において、本発明の重水素化類似体は、独特にも、同位体を増やしていない薬剤の有益な側面を維持しながら、最大許容投与量を増やし、毒性を下げ、半減期(T1/2)を長くし、最小有効投与量(MED)の最大血漿濃度(Cmax)を下げ、有効投与量を下げるので、メカニズムに関連しない毒性を減少させる、及び/又は薬物−薬物の相互作用の確率を下げる。また、特定の態様において、本発明のいくつかの化合物は、前述の治療投与量を下げる可能性と組み合わせて、重水素化試薬の安価な原料の可用性のために、製品のコスト(COG)を減らす強力な可能性を持つ。
Xは、N又はC−CNを表し、
R3〜R6は、独立して、水素原子(H)又は重水素原子(D)を表し、
R7〜R10は、独立して、水素原子、重水素原子、CH3、CD3、CH2D、CHD2、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい重水素化アルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数が2〜6のアルキニル基、及び置換基を有していてもよい炭素数が2〜6の重水素化アルキニル基から選択され、
R11は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい重水素化アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、又はウレア基を表し、
但し、R1〜R11は、少なくとも一つの重水素原子を含む。)
幾つかの態様において、本発明は、R11が、置換基を有するベンジルオキシ基又はピリジニルメトキシ基である化学式Iで表される化合物である。特定の実施態様において、R11は、フェニル環が1〜4の水素原子で置換されたベンジルオキシ基である。他の態様において、R11は、ピリジニルメトキシ基である。
R10は、水素原子、重水素原子、CH3、CD3、CH2D、CHD2、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、エチニル基、及びエチニル-d基から選択され、
R11は、水素原子、重水素原子、CH3、CD3、CH2D、CHD2、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、3-フルオロベンジルオキシ基、及びピリジン-2-イルメトキシ基から選択され、
R12は、メトキシ基、メトキシ-d3基、エトキシ基、エトキシ-d3基、2-メトキシエトキシ基、及びメトキシ-d3-エトキシ基から選択され、
R13及びR14は、独立して、水素原子、重水素原子、CH3、CD3、CH2D、及びCHD2から選択され、
但し、R10〜R14は、少なくとも一つの重水素原子を含む。)
幾つかの態様において、本発明は、R12が、置換基を有していてもよいアルキル基(例えば、炭素数が1〜8のアルキル基のような)、又は置換基を有していてもよい重水素化アルキル基である化学式IIで表される化合物である。幾つかの態様において、R12は、メトキシ基、メトキシ-d3基、エトキシ基、エトキシ-d3基、2-メトキシエトキシ基、及びメトキシ-d3-エトキシ基から選択される。幾つかの態様において、R12は、メチル基、エチル基、又は2-メトキシエチル基である。他の態様において、R12は、−CD3、−CH2CD3又は−CH2CH2CD3である。
幾つかの態様において、本発明は、R13及びR14が、独立して、CH3、及びCD3から選択される化学式IIで表される化合物である。幾つかの態様において、R13は、−CH3である。幾つかの態様において、R13は、−CD3である。幾つかの態様において、R14は、−CH3である。幾つかの態様において、R14は、−CD3である。
R15は、炭素数が1〜6のアルキル基、及び炭素数が1〜6の重水素化アルキル基から選択され、
R16は、水素原子又は重水素原子を表す。)
幾つかの態様において、本発明は、R15が、CD3、CH2CD3又はCH2CH2OCD3である化学式IIIで表される化合物である。他の態様において、R15は、CH3、CH2CH3又はCH2CH2OCH3である。ある態様において、R15は、CH3又はCD3である。幾つかの態様において、R16は、水素原子である。幾つかの態様において、R16は、重水素原子である。
例えば、(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-7-エトキシキナゾリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-7-エトキシキナゾリン-6-イル)-4-(メチル-d3-メチルアミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-4-(メチル-d3-(メチル)アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-エトキシキナゾリン-6-イル)-4-(メチル-d3-(メチル)アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-4-(メチル-d3-(メチル)アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-エトキシキナゾリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-(2-メトキシエトキシ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
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(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-4-(メチル-d3-メチルアミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-(2-メトキシエトキシ)キノリン-6-イル)-4-(メチル-d3-メチルアミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-4-(ジメチル-d6-アミノ)-N-(7-エトキシ-4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-エチニルフェニルアミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
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(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-エチニルフェニルアミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エナミド、
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(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-エチニルフェニルアミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-4-(ジメチル-d6-アミノ)-N-(7-エトキシ-4-(3-エチニル-d-フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-エチニル-d-フェニルアミノ)-キノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-エチニル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-エチニル-d-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-メチル-d3-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-メトキシ-d3-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(2-クロロ-4-(3-シアノ-6-(4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド)-7-エトキシキノリン-4-イルアミノ)フェニル)ピコリンアミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(3-ピリジン-2-イルウレイド)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-4-(ジメチル-d6-アミノ)-N-(7-エトキシ-4-(3-エチニル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、
(E)-4-(ジメチル-d6-アミノ)-N-(7-エトキシ-4-(3-エチニル-d-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、
(E)-4-(メチル-d3-(メチル)アミノ)-N-(7-エトキシ-4-(3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、
(E)-4-(ジメチルアミノ)-N-(7-エトキシ-4-(3-メチル-d3-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、
(E)-4-(ジメチルアミノ)-N-(7-エトキシ-4-(3-メトキシ-d3-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(2-クロロ-4-(6-(4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド)-7-エトキシキナゾリン-4-イルアミノ)フェニル)ピコリンアミド、
(E)-N-(7-アセトアミド-4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(3-ピリジン-2-イルウレイド)フェニルアミノ)-7-エトキシキナゾリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-4-(ジメチル-d6-アミノ)-N-(7-エトキシ-d5-4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、など。
幾つかの態様において、本発明は、化学式I〜IIIで表される化合物及び薬学的に許容される担体から成る医薬組成物を提供する。
幾つかの態様において、この組成物は、タンパク質キナーゼによって制御される疾患の治療のためのものである。
幾つかの態様において、この組成物は、高増殖性疾患及び/又は脈管形成性疾患の治療用のものである。
幾つかの態様において、この医薬組成物は、更に、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、免疫刺激薬、又はこれらの組み合わせを含む。他の態様において、この医薬組成物は、経口投与、非経口投与、又は静脈内投与に適する。
幾つかの態様において、本発明は、哺乳類の患者に、治療に有効な量の化学式I〜IIIで表される化合物を投与することから成る、EGFR及び/又はErbB2が媒介する疾患を治療又は予防する方法を提供する。
幾つかの態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳類の患者に、治療に有効な量の化学式I〜IIIで表される化合物を投与することから成る、腫瘍形成を治療する方法を提供する。ある態様において、この腫瘍形成は、非小細胞癌、乳癌、白血病、大腸癌、腎細胞腫、消化器官間葉性癌、充実性腫瘍、脳腫瘍、神経膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、膵癌、非ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、結腸癌、前立腺癌等から選択される。ある態様において、この腫瘍形成は、非小細胞癌又は乳癌である。幾つかの態様において、この方法は、更に、1以上の抗癌剤を投与することを含む。
幾つかの態様において、本発明は、哺乳類の患者に、治療に有効な量の化学式I〜IIIで表される化合物を投与することから成る、高増殖性疾患及び/又は脈管形成性疾患を治療又は予防する方法を提供する。
幾つかの態様において、化学式I〜IIIで表される化合物は、チロシンキナーゼ上皮成長因子受容体(例えば、erbBl、erbB2、erbB3及びerbB4)の変異体の数を抑制し、それは現在市販されている薬物よりも有効である。
幾つかの態様において、化学式I〜IIIで表される化合物は、位置が特定された各重水素原子について、重水素原子の天然存在度である0.015%よりも大きい存在度を有する。幾つかの態様において、化学式I〜IIで表される化合物及び特定の化学式IIIで表される化合物における重水素原子の存在度は1%より大きい。
幾つかの態様において、本発明の化合物は、重水素であると特定された各原子において少なくとも3000、又は少なくとも4500、又は少なくとも5000、又は少なくとも5500、又は少なくとも6000、又は少なくとも6333.3、又は少なくとも6466.7、又は少なくとも6633.3の同位体増加率を持つ。
用語"から成る(comprising)"は、オープンエンドであり、指定された成分を含むが、それ以外の成分を排除しないことを意味する。
用語"アルキル"は、直鎖及び分枝の脂肪族炭化水素基を意味し、一般的には特定の炭素数を持つ(例えば、C1−C8アルキルとは、炭素数が1〜8(両端を含む)のアルキル基を指す。)。アルキル基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、s−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに制限されない。
用語"アルケニル"は、単独又は組み合わせて使用される場合、2〜10個の炭素原子を有する部分に少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝のラジカル(基)を含む。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及びN、N-ジメチルプロペニルが挙げられるが、これらに制限されない。用語"アルケニル"及び"低級アルケニル"は、"シス"及び"トランス"の配向のラジカル(基)を含み、又はその代わりに当該技術分野における当業者により理解されるように、"E"及び"Z"の配向を含む。
用語"アルコキシ"又は"アルコキシル"は、単独又は組み合わせて使用される場合、それぞれが1以上の炭素原子を有するアルキル部分を持つ、直鎖状又は分枝状の酸素含有基を含む。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びtert−ブトキシ、2−メトキシエトキシ、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、又は置換基を有していてもよいピリジニルメトキシ基などが挙げられる。
用語"置換基を有していてもよいアルコキシ"は、アルコキシ基のアルキル部分の炭素原子が任意にH、D、F、Cl、CF3、又は炭素数が1〜6のアルコキシ、炭素数が1〜6のアルキルアミノで置換されていることを意味する。このアルキル部分は、通常、1〜8の炭素原子を有する。
用語"ハロ"又は"ハロゲン"は、単独又は組み合わせて使用される場合、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子などのハロゲン原子を意味する。
用語"アミノカルボニル"は、単独又は組み合わせて使用される場合、炭素数が1〜8のアルキル基又は炭素数が2〜6のアルケニル基で置換されたカルボニル基に結合した窒素含有基を表す。炭素数が1〜8のアルキル基又は炭素数が2〜6のアルケニル基内部のアルキル部分の各炭素原子は、任意にH、D、F、Cl、CF3、又は炭素数が1〜6のアルコキシ、炭素数が1〜6のアルキルアミノで置換されていてもよい。
用語"薬学的に許容される"は、化学式I〜IIIで表される化合物に関連して使用される場合、患者に投与しても安全である化合物の形態に関していることを意図している。例えば、経口摂取又は他の投与経路を介して哺乳類に使用することが、米国食品医薬品局(FDA)などの統治機関や規制機関により承認されている、化学式I〜IIIで表される化合物の遊離塩基や塩の形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグ又は誘導体の形態は、薬学的に許容される。
薬学的に許容される塩の形態の遊離塩基化合物は、化学式I〜IIIで表される化合物に含まれる。用語"薬学的に許容される塩"は、一般的にアルカリ金属塩を形成し、規制当局によって承認されている遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために使用される塩を含む。塩は、イオン結合、電荷−電荷相互作用、共有結合、錯体化、配位などにより形成される。塩の性質は、それが薬学的に許容される限り、重要ではない
(1)遊離塩基形化合物と薬学的に許容される以下のような酸との酸付加塩:塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、又は酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸等の有機酸
(2)親化合物に存在する酸性プロトンが以下のような金属イオンに置換されて形成される塩:アルカリ金属イオン(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム)、アルカリ土類金属イオン(例えば、マグネシウム、又はカルシウム)、又はアルミニウムイオン
いくつかのケースでは、本発明の化合物は、塩基性窒素含有基の有機塩基に配位する。
このような塩基性窒素含有基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンが挙げられるが、これに制限されない。他のケースでは、本発明の化合物は、アミノ酸と塩を形成する。このようなアミノ酸として、アルギニン、リジンなどが挙げられるが、これに制限されない。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される"許容される無機塩基"としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語"プロドラッグ"は、患者へ投与したときに、(直接的又は間接的に)本発明の化合物を提供することのできる化合物をいう。用語"薬学的に許容されるプロドラッグ"は、薬学的に許容されるプロドラッグを表す。
幾つかの態様において、化学式I〜IIIで表される化合物は、医薬組成物としてこの化合物を投与することにより、患者を治療するために使用される。この目的のために、ある態様において、この化合物は、本明細書に詳細に記載されている適切な組成物を形成するために、1以上の薬学的に許容される、担体などの賦形剤、希釈剤又はアジュバントと組み合わされる。
用語"治療"、"治療する"、"治療法(therapy, treatment)"は、治癒的治療及び予防的治療(prophylactic therapy, preventive therapy)を含む治療に関するが、これに限定されない。予防的治療は、一般的に、全体的な疾患の発症を予防すること、又は個人の疾患の臨床前の明らかな発症段階を遅らせること、のいずれかを構成する。
用語"有効量"は、一般的に関連付けられている有害な副作用を回避しながら、疾患の重症度を改善し、各薬剤を治療に用いることによりその薬剤自体による発病の頻度を改善するという目標を達成する各剤の量を定量化することを目的とする。幾つかの態様において、この有効量は、一回の投与形態又は複数回の投与形態により投与される。
特に断らない限り、出発物質、中間体及び/又は例示化合物の全ての質量スペクトルデータは、(M+H+)分子イオンを有する質量/電荷(m/z)として報告される。この分子イオンは、エレクトロスプレー検出方法によって得られる。臭素などの同位体原子を有する化合物は、当業者に理解されているように、検出された同位体パターンに従って報告される。
プロトンNMRスペクトル
特に断らない限り、全ての1H NMRスペクトルは、Brukerシリーズ500MHzの装置で測定された。このように測定が行われ、全ての観測されたプロトンは、適切な溶媒中でテトラメチルシラン(TMS)又は他の内部リファレンスから低磁場へのppmとして報告される。
本発明は、さらに、最終的に所望の化合物を得る前に、それが単離されたか否かを問わず、ここに記載された合成手順から合成される構造を含む"中間体"を包含する。過渡的な出発物質から合成手順を実施した結果得られる構造、如何なる段階であっても記述した方法から逸脱した結果得られる構造、及び反応条件下で出発物質を形成する構造は、全て本発明の"中間体"である。さらに、反応性誘導体又は塩の形態の出発物質を使用して得られる構造体、若しくは本発明に従った方法の結果得られる構造体、及びin situで本発明の化合物を処理した結果得られる構造体も、本発明の範囲内である。
本発明の出発物質は、公知である、市販されている、又は当該技術分野で公知の方法に従って又はそれに類似の方法で合成することができる、のいずれかである。多くの出発物質は、公知の方法に従って調製してもよいが、実施例に記載する方法に従って調製することができる。出発物質を合成する際には、必要ならば、いくつかのケースでは、官能基が適当な保護基で保護される。保護基、その導入及び除去は、上述されている。
ある態様において、本発明の化合物は、二重結合のシス-若しくはトランス−又はE−若しくはZ−異性体の形においても生じる。このような化合物のすべての異性体の形態は、明示的に本発明に含まれる。
また、本発明の化合物は、任意に、選択的な生物学的特性を向上させるための適切な機能を追加するように変更される。このような変更は当該技術分野でよく知られており、特定の生物学的区画(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的侵入を増加させたり、経口投与の利用可能性を増加させたり、注射による投与を可能にするために溶解性を高めたり、代謝を変化させたり、排出速度を変えたりするような改変が含まれる。このような例として、例えば、細胞壁のような疎水性膜を通して化合物の通過を促進するために、本発明の化合物に疎水基又は"脂っこい"部分を組み込むように変更する。
これらの詳細な説明は、本発明を例証することのみを目的として提示され、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
本発明の化合物(化学式I〜III)の薬理学的特性は、一般的に構造の変化により変わるが、ある態様において、化学式I〜IIIで表される化合物が有する活性は、in vitroとin vivoの両方において実証される。特に、いくつかの実施態様における本発明の化合物の薬理学的特性は、多くのin vitroの薬理学評価によって確認されている。以下に例証する薬理学的評価は、本発明に従った化合物を用いて実施される。
本発明は、EGFR及び/又はErbB2から成る、但しこれらに限定されない、1以上のシグナル伝達経路を調節することができる化合物を提供する。EGFR及び/又はErbB2は、細胞の成長、細胞の生存及び浸潤をはじめとしたいくつかの鍵となる細胞プロセスの制御に関与する重要なシグナル分子である。
本発明の化合物は、以下のプロセスのうちの1以上もまた調節することができる。そのプロセスとしては、例えば、細胞の成長(例えば、分化、細胞の生存及び/又は増殖が挙げられる)、腫瘍細胞の成長(例えば、分化、細胞の生存及び/又は増殖が挙げられる)、腫瘍退縮、内皮細胞の成長(例えば、分化、細胞の生存及び/又は増殖が挙げられる)などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「調節する」とは、上記経路(又はその構成要素)の機能活性が、本化合物の非存在下における通常の活性と比較して変化することを意味する。この作用には、増加、アゴニスト作用、増大、増強、促進、刺激、減少、阻止、阻害、低減、漸減、拮抗などをはじめとした任意の質又は程度の調節が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、EGFR及び/又はErbB2を含む1以上の細胞シグナル伝達経路が関与するいかなる疾患又は病状を治療するため及び/又は予防するために使用することができる。
本発明はまた、哺乳動物における疾患及び病状を治療、予防、調節等するためなどの方法も提供し、その方法は、EGFR及び/又はErbB2を含む、但しこれらに限定されない、シグナル伝達経路の別の調節因子とともに本発明の化合物を投与することを含む。これらは、同じ組成物又は別個の製剤若しくは投薬単位中に存在してもよい。これらを同じ経路又は異なる経路で投与してもよく、同時に又は連続的などで投与してもよい。これらの方法は、通常、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。この有効量とは、所望の結果を達成するために有用な本化合物の量をいう。この化合物を、以下に詳細に述べるように、いかなる有効な経路によりいかなる有効な形態で投与してもよい。
EGFR及び/又はErbB2並びにそれらが一部であるシグナル伝達経路の上流又は下流のいかなるメンバーに1以上の変異を有する癌を含む、但しこれらに限定されない、いかなる腫瘍又は癌は治療可能である。前で述べたように、癌は、その癌が関わる機序に関係なく本発明の化合物で治療可能である。結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、精巣癌、皮膚癌、膵臓癌、胃癌、直腸結腸癌、腎細胞癌、肝細胞癌、メラノーマなどの癌等の、但しこれらに限定されない、いかなる器官の癌も治療可能である。
気道の癌の例としては、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。
脳腫瘍の例としては、脳幹神経膠腫及び視床下部、神経膠腫、小脳星細胞腫及び大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに神経外胚葉性腫瘍及び松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺癌及び精巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌及び外陰癌、並びに子宮の肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
消化管の腫瘍としては、肛門癌、結腸癌、直腸結腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵癌、直腸癌、小腸癌及び唾液腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
尿路の腫瘍としては;膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌及び尿道癌が挙げられるが、これらに限定されない。
眼癌としては、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
皮膚癌としては、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌及び非メラノーマ皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されない。
頭頚部癌としては、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌及び/又は中咽頭癌並びに口唇口腔癌が挙げられるが、これらに限定されない。
リンパ腫としては、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
肉腫としては、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及びヘアリーセル白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、上に記載された化合物(化学式I、II又はIIIの化合物)(その塩及びエステル並びにそれらの組成物を含む)を使用することにより、哺乳動物の過剰増殖性障害及び/又は血管新生障害(例えば、癌)を治療するための方法に関する。この方法は、ヒトをはじめとしたそのような治療を必要とする哺乳動物に、上記障害を治療するために有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルを投与することを含む。過剰増殖性障害としては、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頚部、甲状腺、副甲状腺の癌、及びそれらの遠位の転移が挙げられるが、これらに限定されない。それらの障害には、リンパ腫、肉腫及び白血病も含まれる。
適当な投与経路としては、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼投与、肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣投与、耳投与、経鼻投与及び局所的投与が挙げられるが、これらに限定されない。この投与経路には、さらに、非経口送達として、例えば、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、並びに、髄腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、リンパ管内注射及び鼻腔内注射が含まれる。
1つの実施形態は、化学式I〜IIIの化合物又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和化合物若しくは薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、処方されて医薬組成物になる。医薬組成物は、薬学的に使用することができる調剤中に活性化合物を処理することを促進するような、1以上の薬学的に許容可能な不活性成分を用いて、従来の方法で処方される。適切な処方は、選択される投与経路に依存する。本明細書中に記載される医薬組成物は、例えば、次のような文献中に要約されている。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999) これらの文献は本明細書中に引例として取り込まれれる。
本明細書中で使用される医薬組成物とは、化学式I〜IIIの化合物と、他の化学的構成要素(即ち、薬学的に許容可能な不活性成分)、例えば、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性物質、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、加湿剤、消泡剤、酸化防止剤、保存料又はそれらの1以上の組み合わせとの混合物のことを指す。その医薬組成物は、生物への本化合物の投与を促進する。本明細書中に提供される治療又は使用の方法を実施する際、治療有効量の本明細書中に記載される化合物は、治療されるべき疾患、障害又は病状を有する哺乳動物に医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の作用強度、並びに他の因子に応じて、大きく変動することがある。本化合物は、単独で、又は混合物の構成要素として1以上の治療薬と併用して、使用することができる。
化学式I〜IIIの化合物を含む本明細書中に記載される医薬組成物は、任意の適当な剤形に製剤化され、その剤形としては、経口用の水性の分散系、液体、ゲル、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、経口用の固体剤形、エアロゾル、放出制御製剤、速溶性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、徐放製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤及び即時放出と放出制御の混合型の製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
経口投与用のすべての製剤が、そのような投与に適する投薬量で存在する。そのような投薬量の単位の例は、錠剤又はカプセルである。いくつかの実施形態において、これらは、約1〜2000mg、好都合には、約1〜500mg、典型的には、約5〜150mgの量の活性成分を含む。ヒト又は他の哺乳動物にとって適当な1日量は、患者の病状及び他の因子に応じて大きく変動するが、前述と同様に、通例の方法及び慣例を用いて決定することができる。
いくつかの実施形態において、経口用の医薬固体剤形は、化学式I〜IIIの化合物の放出制御をもたらすように製剤化される。放出制御とは、化学式I〜IIIの化合物が組み込まれている剤形からの所望のプロファイルに従った長期間にわたる化学式I〜IIIの化合物の放出のことを指す。そのようなより長い反応の期間は、対応する短時間作用性の即時放出調製物では達成されない多くの固有の利益を提供する。
1つの実施形態において、本明細書中に記載される水性の懸濁液及び分散系は、The USP Pharmacists' Pharmacopeia(2005 edition, chapter 905)に定義されているように均質の状態を少なくとも4時間保つ。1つの実施形態において、水性懸濁液は、1分未満継続する物理的撹拌によって均質の懸濁液に再懸濁される。なおも別の実施形態において、均一な水性の分散系を維持するために撹拌は必要ない。
非経口注射には、ボーラス注射又は持続注入が含まれることがある。注射用の製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル又は複数回用量の入った容器(保存料が加えられたもの)で提供されることがある。本明細書中に記載される医薬組成物は、油性又は水性ビヒクルにおける滅菌された懸濁液、溶液又はエマルジョンとしての非経口注射に適した形態であり得、製剤化剤(例えば、懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤)を含み得る。1つの態様において、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末の形態である。
いくつかの実施形態において、1日の非経口投薬管理は、約0.1〜約30mg/kg総体重、好ましくは、約0.1〜約10mg/kg、より好ましくは、約0.25mg〜1mg/kgであってもよい。
本発明のいくつかの実施形態において、医薬を製造する方法が提供され、その方法は、ある量の化学式I、II又はIIIに記載の化合物を薬学的に許容可能な担体と混和することにより、その医薬を製造することを含む。
いくつかの実施形態において、癌を治療するための医薬を製造する方法が提供され、その方法は、ある量の化学式I、II又はIIIに記載の化合物を薬学的に許容可能な担体と混和することにより、その医薬を製造することを含む。
本発明の化合物を、単独の活性な医薬品として投薬又は投与することができるが、それらを、1以上の本発明の化合物と組み合わせて使用したり、又は他の薬剤とともに使用することもできる。
1つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物のうちの1つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される(即ち、アジュバントは、それ自体では最小の治療上の効果しかないかもしれないが、別の治療薬と併用すると、患者に対する全体的な治療上の効果が増強される)。又は、いくつかの実施形態において、患者が経験する上記利益は、本明細書中に記載される化合物のうちの1つを、治療上の効果を有する別の治療薬とともに投与すること(治療管理も含む)によって増加する。
1つの特定の実施形態において、化学式I〜IIIの化合物は、第2の治療薬と同時に投与される。ここで、化学式I〜IIIの化合物及び第2の治療薬の併用は、治療される疾患、障害又は病状の様相を異なるように調節し、そのためいずれかの治療薬だけの投与よりも全体的に大きな利益が提供される。いくつかの実施形態において、この第2の治療薬は抗癌剤である。
化学式I〜IIIの化合物と併用して使用するためのアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど)、エチレンイミン及びメチルメラミン類(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、アルキルスルホネート類(例えば、ブスルファン)、ニトロソ尿素類(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど)又はトリアゼン類(デカルバジンなど)が挙げられるが、これらに限定されない。
のメタノール(150ml)撹拌溶液に加えた。この反応混合物を4時間攪拌し、次いで、pHが2に達するまで、この溶液に6N塩酸を加えた。この反応混合物を減圧濃縮した後、エタノール(50ml)を加えた。生成した固形物を濾過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、濃厚な油を得た。この油をイソプロパノール及びアセトン中で結晶化させ、表記化合物3.6gを得た。MS(ESI)m/z:563(M+1)
試薬及び手順
基本反応バッファー:20 mM Hepes緩衝液(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij35、0.02 mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1% DMSO。*必要な補助因子が、それぞれのキナーゼ反応に個別に追加される。
作りたての基本反応バッファー中に指定された基質を加える。
この基質溶液に必要な補助因子を加える。
この基質溶液に指定されたキナーゼを加えて、穏やかに混合する。
このキナーゼ反応液に化合物のDMSO溶液を加える。
反応を開始するために、この反応混合物に33P-ATP(比活性0.01μCi/μl最終)を加える。最終反応容量は5μlである。
このキナーゼ反応液を室温で120分間インキュベートする。
反応液をP81イオン交換紙(Whatman #3698-915)上にスポットする。
フィルターを0.1%リン酸でよく洗う。
プログラムPrism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA)のシグモイド用量反応(可変勾配)アルゴリズムを用いてIC50生成のデータを分析する
EGFR: Genebankアクセション番号NP 005219.2。組換え触媒ドメイン、アミノ酸668-1210、GSTタグ付、昆虫細胞から精製された。自己リン酸化によりin vitroで活性化されている。アッセイにおける最終濃度= 4 nM。基質:PEY。ペプチド配列:ポリのGlu-Tyr 4:1の比率。アッセイにおける最終濃度= 0.2mg.mL. 反応混合物に補助因子として2mMのMnC12を加える。
ErbB2/HER2: GeneBankアクセション番号X03363。組換え触媒ドメイン、アミノ酸679-1255、GSTタグ付け、昆虫細胞から精製された。アッセイにおける最終濃度= 50 nM。基質:PEY。ペプチド配列:ポリGlu-Tyr 4:1の比率。アッセイにおける最終濃度= 0.2mg.mL. 反応混合物に補助因子として2mMのMnC12を加える。
上記実施例の化合物を、ハイスループット放射分析法及びナノリットル量の技術を利用したキナーゼアッセイ(Reaction Biology Corporation, Malvern PA)により評価した。
化合物A(実施例13)を、10μMから3倍の段階希釈での10点IC50モードで試験した。その結果、化合物Aは、EGFRとErbB2(HER2)の両方の強力な阻害薬であることが示された。同様に、他の本発明の化合物(例えば、実施例7、15(化合物B)及び18(化合物C)の化合物)のすべてが、EGFR及びHER2アッセイにより、IC50が<1μMであることが見出された。
同様に、化合物Aは、HKI272と比べて、より良好な薬物動態学的プロファイルを示すことも見出された。例えば、Sprague-Dawleyラットへの経口(IV)投与の後、化合物A及びHKI272のT1/2は、それぞれ6.59時間及び5.28時間であると計算された。
Claims (25)
- 下記化学式Iで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
Xは、N又はC−CNを表し、
R3〜R6は、独立して、水素原子(H)又は重水素原子(D)を表し、
R7〜R10は、独立して、水素原子、重水素原子、CH3、CD3、CH2D、CHD2、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい重水素化アルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数が2〜6のアルキニル基、及び置換基を有していてもよい炭素数が2〜6の重水素化アルキニル基から選択され、
R11は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい重水素化アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、又はウレア基を表し、
但し、R1〜R11は、少なくとも一つの重水素原子を含む。) - R1及びR2が、独立して、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい重水素化アルコキシ基、及び置換基を有していてもよいアミノカルボニル基から選択される請求項1に記載の化合物。
- R9及びR10が、独立して、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数が2〜6のアルキニル基、及び置換基を有していてもよい炭素数が2〜6の重水素化アルキニル基から選択される請求項1に記載の化合物。
- R11が、置換基を有するベンジルオキシ基又はピリジニルメトキシ基である請求項1に記載の化合物。
- 下記化学式IIで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
R10は、水素原子、重水素原子、CH3、CD3、CH2D、CHD2、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、エチニル基、及びエチニル-d基から選択され、
R11は、水素原子、重水素原子、CH3、CD3、CH2D、CHD2、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、3-フルオロベンジルオキシ基、及びピリジン-2-イルメトキシ基から選択され、
R12は、メトキシ基、メトキシ-d3基、エトキシ基、エトキシ-d3基、2-メトキシエトキシ基、及びメトキシ-d3-エトキシ基から選択され、
R13及びR14は、独立して、水素原子、重水素原子、CH3、CD3、CH2D、及びCHD2から選択され、
但し、R10〜R14は、少なくとも一つの重水素原子を含む。) - R10が、塩素原子、エチニル基、及びエチニル-d基から選択される請求項5に記載の化合物。
- R11が、3-フルオロベンジルオキシ基、及びピリジン-2-イルメトキシ基から選択される請求項5に記載の化合物。
- R13及びR14が、独立して、CH3、及びCD3から選択される請求項5に記載の化合物。
- 下記から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-7-エトキシキナゾリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-7-エトキシキナゾリン-6-イル)-4-(メチル-d3-メチルアミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-4-(メチル-d3-(メチル)アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-エトキシキナゾリン-6-イル)-4-(メチル-d3-(メチル)アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-4-(メチル-d3-(メチル)アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-エトキシキナゾリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-(2-メトキシエトキシ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-(2-メトキシエトキシ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-4-(メチル-d3-メチルアミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-(2-メトキシエトキシ)キノリン-6-イル)-4-(メチル-d3-メチルアミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-4-(ジメチル-d6-アミノ)-N-(7-エトキシ-4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-エチニルフェニルアミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-4-(ジメチルアミノ)-N-(7-エトキシ-4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-エチニルフェニルアミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-4-(ジメチル-d6-アミノ)-N-(7-エトキシ-4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-エチニルフェニルアミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-4-(ジメチル-d6-アミノ)-N-(7-エトキシ-4-(3-エチニル-d-フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、及び
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-エチニル-d-フェニルアミノ)-キノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド。 - 下記から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-エチニル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-エチニル-d-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-メチル-d3-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-(3-メトキシ-d3-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(2-クロロ-4-(3-シアノ-6-(4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド)-7-エトキシキノリン-4-イルアミノ)フェニル)ピコリンアミド、及び
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(3-ピリジン-2-イルウレイド)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド。 - 下記から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
(E)-4-(ジメチル-d6-アミノ)-N-(7-エトキシ-4-(3-エチニル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、
(E)-4-(ジメチル-d6-アミノ)-N-(7-エトキシ-4-(3-エチニル-d-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、
(E)-4-(メチル-d3-(メチル)アミノ)-N-(7-エトキシ-4-(3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、
(E)-4-(ジメチルアミノ)-N-(7-エトキシ-4-(3-メチル-d3-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、
(E)-4-(ジメチルアミノ)-N-(7-エトキシ-4-(3-メトキシ-d3-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(2-クロロ-4-(6-(4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド)-7-エトキシキナゾリン-4-イルアミノ)フェニル)ピコリンアミド、
(E)-N-(7-アセトアミド-4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、
(E)-N-(4-(3-クロロ-4-(3-ピリジン-2-イルウレイド)フェニルアミノ)-7-エトキシキナゾリン-6-イル)-4-(ジメチル-d6-アミノ)ブト-2-エナミド、及び
(E)-4-(ジメチル-d6-アミノ)-N-(7-エトキシ-d5-4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)ブト-2-エナミド。 - 前記化合物が、ヒドロクロリド、ベンゼンスルホナート又はメタンスルホン酸塩である請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体から成る医薬組成物。
- プロテインキナーゼにより調節される疾患の治療用の請求項14に記載の医薬組成物。
- 高増殖性疾患及び/又は脈管形成性疾患の治療用の請求項14に記載の医薬組成物。
- 更に、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、免疫刺激薬、又はこれらの組み合わせを含む請求項14に記載の医薬組成物。
- 経口投与、非経口投与、又は静脈内投与に適した請求項14に記載の医薬組成物。
- 哺乳類の患者に、治療に有効な量の請求項1、5又は9に記載の化合物を投与することから成る、チロシンキナーゼのシグナル伝達を調節する方法。
- 哺乳類の患者に、治療に有効な量の請求項1、5又は9に記載の化合物を投与することから成る、EGFR及び/又はErbB2が媒介する疾患を治療又は予防する方法。
- 治療を必要とする哺乳類の患者に、治療に有効な量の請求項1、5又は9に記載の化合物を投与することから成る、腫瘍形成を治療する方法。
- 前記腫瘍形成が、非小細胞癌、乳癌、白血病、大腸癌、腎細胞腫、消化器官間葉性癌、充実性腫瘍、脳腫瘍、神経膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、膵癌、非ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、結腸癌、及び前立腺癌から選択される請求項21に記載の方法。
- 前記腫瘍形成が、非小細胞癌又は乳癌である請求項21に記載の方法。
- 更に、1以上の抗癌剤を投与することを含む請求項21に記載の方法。
- 哺乳類の患者に、治療に有効な量の請求項1、5又は9に記載の化合物を投与することから成る、高増殖性疾患及び/又は脈管形成性疾患を治療又は予防する方法。
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