JPH11504034A

JPH11504034A - キナゾリン誘導体

Info

Publication number: JPH11504034A
Application number: JP8532253A
Authority: JP
Inventors: ジョンバーカーアンドリュー
Original assignee: ゼネカリミテッド
Priority date: 1995-04-27
Filing date: 1996-04-23
Publication date: 1999-04-06
Also published as: AU5343496A; GB9508535D0; EP0823901A1; WO1996033981A1; US5952333A; DE69610698D1; EP0823901B1; DE69610698T2

Abstract

(57)【要約】本発明は、キナゾリン誘導体６−(２−メトキシエチルアミノ)−７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な塩、その製法、該化合物を含有する医薬品及び該化合物のレセプターチロシンキナーゼ抑制特性を、ガンのような増殖性疾患の治療に使用することに関する。

Description

【発明の詳細な説明】キナゾリン誘導体本発明は、抗ガン活性のような抗増殖活性を有し、従って、ヒト又は動物の体の治療法において有効なキナゾリン誘導体又はその製剤学的に認容可能な塩に関する。更に、本発明は前記キナゾリン誘導体の製法、該化合物を含有する医薬品及びヒトのような温血動物に抗増殖効果を生じさせるために使用される薬剤を製造する際のその使用に関する。乾癬及びガンのような細胞増殖性疾患のための従来の治療法の多くは、ＤＮＡ合成を抑制する化合物を使用している。このような化合物は、細胞に対して通常は有毒であるが、腫瘍細胞のような細胞の迅速な分割に対するその毒性効果は有益であり得る。ＤＮＡ合成の抑制以外の機構により作用する抗増殖剤に対する別のアプローチには、高められた作用選択性を示す可能性がある。近年、細胞は、そのＤＮＡの一部が発ガン遺伝子、即ち、活性化して悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子に変化することにより、ガン性になることが発見された（Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91）。このような発ガン遺伝子のいくつかは、成長因子のためのレセプターであるペプチドの生成を引き起こす。成長因子レセプターコンプレックスは続いて、細胞増殖を増加させる。例えば、発ガン遺伝子のいくつかはチロシンキナーゼ酵素をコードしており、かつ特定の成長因子レセプターも、チロシンキナーゼ酵素であることが、公知である(Yarden et al.，Ann．Rev．Biochem.，1988，57，443; Larsen et al．Ann．Reports in M ed．Chem．1989，Chpt.13)。レセプターチロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達において重要である。これらは、細胞膜にスパンし、かつ上皮成長因子（ＥＧＦ）のような成長因子のための細胞外結合ドメイン及びタンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化して、細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして作用する細胞内部分を有する巨大酵素である。種々の各レセプターチロシンキナーゼに結びつく成長因子の系統群に基づき、様々なクラスのレセプターチロシンキナーゼが公知である(Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60，43-73)。この分類は、レセプターチロシンキナーゼのＥＧＦ系統群、例えばＥＧＦ、ＴＧＦα、ＮＥＵ、ｅｒｂＢ、Ｘｍｒｋ、ＨＥＲ及びlet２３レセプターからなるクラスＩレセプターチロシンキナーゼ、レセプターチロシンキナーゼのインスリン系統群、例えば、インスリン、ＩＧＦＩ及びインスリン関連レセプター（ＩＲＲ）レセプターからなるクラスＩＩレセプターチロシンキナーゼ及びレセプターチロシンキナーゼの血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）系統群、例えば、ＰＤＧＦα、ＰＤＧＦ β及びコロニー刺激因子１（ＣＤＦ１）からなるクラスＩＩＩレセプターチロシンキナーゼを含む。レセプターチロシンキナーゼのＥＧＦ系統群のようなクラスＩキナーゼは往々にして、乳ガン(Sainsbury et al.，Brit.，J.Cancer，1988， 58，458; Guerin et al.，Oncogene res.，1988，3，21及びKlijn et al.，Brea st Cancer Res．Treat.，1994，29，73)、腺ガン(Cerny et al.，Brit．J．Canc er，1986，54，265; Reubi et al.，Int．J．Cancer，1990，45，269; and Rusc h et al.，Cancer Research，1993，53，2379)及び肺の扁平上皮ガンを含む非小型細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣｓ）、膀胱ガン(Neal et al.，Lancet，1985，366)、食道ガン(Mukaida et al.，Cancer，1991，68，142)、消化器ガン、例えば大腸、結腸、胃ガン(Bolen et al.，Oncogene Res.,1987，1，149)、前立腺ガン(Vis akorpi et al.，Histochem．J.，1992，24，481)、白血病(Konaka et al.，Cell ，1984，37，1035)及び卵巣、気管支又は膵臓ガン(European Patent Specificat ion No．0400586)のような一般的なヒトのガンに存在することが公知である。その他のヒト腫瘍組織を、レセプターチロシンキナーゼのＥＧＦ系統群で試験すると、それらがその他のガン、例えば甲状腺及び子宮ガンに広く行き渡ると予期される。更に、ＥＧＦタイプチロシンキナーゼ活性はめったに、通常の細胞では検出されないが、悪性細胞ではより頻繁に検出されうることが公知である(Hunter，Cell，1987，50，823)。近年、チロシンキナーゼ活性を有するＥＧＦレセプターは、多くのヒトのガン、例えば脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、乳、頭部、頚部、食道、婦人科系(gynaecological)及び甲状腺腫瘍で広く発現することが示された(W.J.Gullick，Brit，Med，Bull.，1991，47， 87)。従って、レセプターチロシンキナーゼの抑制物質が、哺乳動物ガン細胞の成長の選択的抑制物質として価値があることが認められている(Yaish et al．Scienc e，1988，242，933)。この観点は、エルブスタチン(erbstatin)、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ抑制物質が殊に、無胸腺ヌードマウスでのＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを発現する移植されたヒト乳ガンの成長を減ずるが、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを発現しないその他のガンの成長には効果がないことの証明により援護される(Toi et al.，Eur．J．Cancer Clin．Oncol.，1990， 26，722.)。スチレンの種々の誘導体が、チロシンキナーゼ抑制特性を有し(ヨーロッパ特許出願第０２１１３６３号明細書、同第０３０４４９３号明細書及び同第０３２２７３８号明細書)、かつ抗腫瘍剤として有効であると述べられている。ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ抑制物質である２種のこのようなスチレン誘導体のインビボ抑制効果が、ヌードマウスに接種されたヒト扁平上皮癌の成長に対して証明されている (Yoneda et al.，Cancer Research，1991，51，4430)。種々の公知のチロシンキナーゼ抑制物質が、最近の再調査でT R Burke Jr．(Drugs of the Future，1992 ，17，119)によって記載された。ヨーロッパ特許出願第０５２０７２２号明細書、同第０５６６２２６号明細書及び同第０６３５４９８号明細書から、４−位にアニリノ置換基を有する特定のキナゾリン誘導体が、レセプターチロシンキナーゼ抑制活性を有することが公知である。更に、ヨーロッパ特許出願第０６０２８５１号明細書から、４−位にヘテロアリールアミノ置換基を有する特定のキナゾリン誘導体も、レセプターチロシンキナーゼ抑制活性を有することが公知である。更に、国際特許出願公表ＷＯ９２/２０６４２号明細書から、特定のアリール及びヘテロアリール化合物が、ＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼを抑制することが公知である。特定のキナゾリン誘導体の記載がその中にはあるが、４−アニリノキナゾリン誘導体に関しては記載がない。４−アニリノキナゾリン誘導体のインビトロ抗増殖効果は、Fry et al(Scienc e，1994，265，1093)により記載されている。化合物４−(３′−ブロモアニリノ )−６，７−ジメトキシキナゾリンが、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼのかなり有力な抑制物質であることが述べられている。レセプターチロシンキナーゼのＥＧＦ系統群の抑制物質である４，５−ジアニリノフタルイミド誘導体のインビボ抑制効果は、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスでのヒト類表皮ガンＡ−４３１又はヒト卵巣ガンＳＫＯＶ−３の成長に対して証明されている(Buchdunger et al.，Proc．Nat．Acad．Sci.，1994，91，2334)。従って、クラスＩレセプターチロシンキナーゼ抑制物質は、種々のヒトのガンの治療で有効であると証明されるであろうことが指摘されている。ＥＧＦタイプのレセプターチロシンキナーゼの抑制物質は、乾癬のような過剰な細胞増殖によるその他の疾患の治療で有効であろうと予期されている。これらの文献中には、４−位にアニリノ置換基を有し、更にアルコキシアルキルアミノ置換基を６−位に、かつアルコキシ置換基を７−位に有するキナゾリン誘導体の記載は無い。そして、我々は、このような化合物はクラスＩレセプターチロシンキナーゼ抑制活性に由来すると思われる、有力なインビボ抗増殖特性を有することを発見した。本発明で、キナゾリン誘導体６−(２−メトキシエチルアミノ)−７−メトキシ −４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリン；又はその薬剤学的に認容可能な塩が提供される。勿論、本発明のキナゾリン誘導体は、溶媒和化形でも、非溶媒和化形でも、例えば水和物で存在することもできる。勿論、本発明は、抗増殖活性を有するこのような溶媒和化形の全てを包含する。本発明のキナゾリン誘導体の薬剤学的に認容可能な好適な塩は例えば、十分に塩基性の本発明のキナゾリン誘導体のモノ−又はジ−酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸又は４−トルエンスルホン酸との酸付加塩である。本発明のキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩は、化学関連化合物の製造に適切であると公知のどの方法で製造してもよい。適当な方法には例えば、ヨーロッパ特許出願第０５２０７２２号明細書、同第０５６６２２６号明細書、同第０６０２８５１号明細書、同第０６３５４９８号明細書及び同第６３５５０７号明細書に記載された方法が含まれる。本発明のキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩を製造するために使用する場合に、このような方法は、本発明の別の形態として提供され、かつ次の代表例によって詳述される。必要な出発物質は、有機化学の通常の方法で入手することができる。このような出発物質の製造を付随する非限定例に記載した。もしくは、必要な出発物質を、有機化学者の通常の知識の範囲にある前記の方法と同様の方法で入手することができる。（ａ）簡便には適当な塩基の存在下での式Ｉ： [式中、Ｚは置換可能な基である]のキナゾリンと３′−メチルアニリンとの反応。適当な置換可能な基Ｚは例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。好適な塩基は例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ −メチルモルホリン又はジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセ−７−エン又は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。もしくは好適な塩基は例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アミド、例えば、ナトリウムアミド又はナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドである。反応を、適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばアルカノール又はエステル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチル、ハロゲン化溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素、エーテル、例えばテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン、芳香族溶剤、例えばトルエン、又は双極性非プロトン性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドの存在下に実施するのが有利である。反応を、例えば１０〜１５０℃、有利に２０〜８０℃の範囲の温度で実施するのが簡便である。本発明のキナゾリン誘導体は、この方法で遊離塩基の形で得られるか、もしくは、式：Ｈ−Ｚ[ここで、Ｚは前記の意味を有する]の酸との塩の形で得られる。塩から遊離塩基の形を得ることを所望する場合には、塩を前記で定義されたような好適な塩基で、慣用の方法を用いて処理することができる。（ｂ）簡便には前記で定義されたような好適な塩基の存在下での、式：ＺＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅ[ここで、Ｚは前記で定義されたような置換可能な基である]のアルキル化剤を用いての６−アミノ−７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ) キナゾリンのアルキル化。反応を、前記で定義されたような適当な不活性溶剤又は希釈剤中で、かつ例えば０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には室温で、又は室温付近で実施するのが有利である。（ｃ）６−アミノ−７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリンを用いての２−メトキシアセトアルデヒドの還元的アミノ化。還元を、このような変換のために公知の多くの方法のどれで実施してもよい。例えば、水素化物還元剤、例えばアルカリ金属ホウ水素化物又はシアノホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウム又はアルカリ金属アルミニウム水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウムを使用することができる。還元を、適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えば、アルカリ金属ホウ水素化物又はシアノホウ水素化物を使用する場合には(１〜４Ｃ)アルコール、例えばメタノール又はエタノールの存在下に、又はアルカリ金属アルミニウム水素化物を使用する場合には不活性エーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフランの存在下に実施することができる。反応を、例えば−１０〜１００℃の範囲の温度で、簡便には室温又は室温近辺で実施するのが簡便である。（ｄ）簡便には前記で定義された好適な塩基の存在下での、式：Ｍｅ−Ｚ[ 式中、Ｚは前記で定義された置換可能な基である]のメチル化剤を用いての化合物：７−ヒドロキシ−６−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリン７−ヒドロキシ−６−(２−メトキシエチルアミノ)−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリン又は６−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリンのメチル化。反応を、前記で定義した好適な不活性溶剤又は希釈剤中で、かつ例えば０〜１５０℃の範囲の温度、簡便には５０℃又はその近辺で実施するのが有利である。本発明のキナゾリン誘導体の薬剤学的に認容可能な塩、例えば本発明のキナゾリン誘導体のモノ−又はジ−酸付加塩を必要とする場合には、それらは例えば、慣用の方法を用いて、前記の化合物と、例えば好適な酸との反応により得られる。前記のように、本発明で定義されたキナゾリン誘導体は、その化合物のクラスＩレセプターチロシンキナーゼ抑制活性に由来すると思われる抗増殖活性を有する。これらの特性は、例えば下記の方法の１つ以上を用いて評価することができる：− （ａ）試験化合物の酵素ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ抑制能力を測定するインビトロアッセイ。レセプターチロシンキナーゼを、Ａ−４３１細胞（ヒト外陰(vulval)ガンに由来）から、Carpenter et al.（J．Biol．Chem.，1979， 254，4884，Cohen et al.， J．Biol．Chem.，1982，257，1523）により、かつBraun et al.（J．Biol．Chem .，1984，259，2051）により記載された方法に関連する下記に記載の方法で、部分精製された形で得た。Ａ−４３１細胞を、ウシ胎児血清（ＦＣＳ）５％を含有するダルベッコ変成イーグル培地（ＤＭＥＭ）を用いて密集成長させた。得られた細胞を低張ボレート／ＥＤＴＡ緩衝液中で、ｐＨ１０．１で均質化した。ホモジェネートを４００ｇ、０〜４℃で１０分遠心分離した。上澄液を２５０００ｇ、０〜４℃で３０分間遠心分離した。ペレット化された材料を、グリセロール５％、ベンズアミジン４ミリモル及びTriton−Ｘ−１００１％を有するＨｅｐｅｓ緩衝液３０ミリモル（ｐＨ７．４）中に懸濁し、０〜４℃で１時間撹拌し、かつ０〜４℃、１０００００ｇで１時間、再遠心分離した。可溶化レセプターチロシンキナーゼを含有する上澄液を、液化窒素中で貯蔵した。試験目的で、こうして得られた酵素溶液４０μｌを、Hepes緩衝液１５０ミリモル（ｐＨ７．４）、オルトバナジン酸ナトリウム５００マイクロモル、Triton X-100 ０．１％、グリセロール１０％、水２００μｌ、２５ミリモルＤＴＴ８０μｌの混合物４００μｌ及び塩化マンガン１２．５ミリモル、塩化マグネシウム１２５ミリモル及び蒸留水の混合物８０μｍの混合物に添加した。こうして、試験酵素溶液を得た。各試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶かして５０ミリモル溶液を得、これを、Triton X-100 ０．１％、グリセロール１０％及びＤＭＳＯ１０％を含有するHepes緩衝液４０ミリモルで希釈して、５００マイクロモル溶液を得た。当容量のこの溶液と上皮成長因子の溶液（ＥＧＦ；２０μｇ／ｍｌ）とを混合した。 [γ−³²Ｐ]ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ミリモル、２５０μＣｉ）を、ＡＴＰ（１００マイクロモル）の溶液を蒸留水中に添加することにより２ｍｌの容量に希釈した。当容量のHepes緩衝液（ｐＨ７．４）４０ミリモル、Triton X-100 ０．１％及びグリセロール１０％の混合物中のペプチド Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala -Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Glyの４ｍｇ／ｍｌ溶液を添加した。試験化合物／ＥＧＦ混合溶液（５μｌ）を試験酵素溶液（１０μｌ）に添加し、かつ混合物を０〜４℃で３０分間インキュベーションした。ＡＴＰ／ペプチド混合物（１０μｌ）を添加し、かつ混合物を２５℃で１０分間インキュベーションした。リン酸化反応を、５％トリクロロ酢酸（４０μｌ）及びウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；１ｍｇ／ｍｌ、５μｌ）を添加して終わらせた。この混合物を４ ℃で３０分放置し、次いで遠心分離した。上澄液のアリコート（４０μｌ）をWh atman p81 ホスホセルロース紙の細片上においた。この細片をリン酸７５ミリモル（４×１０ｍｌ）で洗浄し、吸い取り乾燥させた。濾紙中での放射能を、液体シンチレーションカウンターを使用して測定した（シークエンスＡ）。反応シークエンスを、ＥＧＦの不在下に（シークエンスＢ）、更に試験化合物の不在下に（シークエンスＣ）繰り返した。レセプターチロシンキナーゼ抑制を次のように算出した：次いで抑制程度を、試験化合物の諸々の濃度範囲で測定して、ＩＣ₅₀値を求めた。（ｂ）ヒト鼻咽頭ガン細胞系ＫＢのＥＧＦ−刺激成長を抑制する試験化合物の能力を測定するインビトロアッセイＫＢ細胞を、１ウェル当たり１×１０⁴〜１．５×１０⁴細胞の密度でウェルにシードし、ＦＣＳ（木炭によりストリッピング済み）５％を補足されたＤＭＥＭ中で２４時間成長させた。３日間のインキュベーションの後に、細胞成長を青味がかった色を施すためのＭＴＴテトラゾリウム染料の代謝の程度により測定した。次いで細胞成長を、ＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在下に、又はＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）及び諸々の濃度範囲の試験化合物の存在下に測定した。そうして、ＩＣ₅₀値を算出することができた。（ｃ）ヒト外陰類表皮ガン細胞系Ａ−４３１の異種移植の成長を抑制する試験化合物（通常、０．５％ポリソルペート中のボールミル懸濁液として経口投与）の能力を測定する無胸腺ヌードマウス（ＯＮＵ種：Ａｌｐｋ）群でのインビボアッセイＡ−４３１細胞を、培養中でＦＣＳ５％及びグルタミン２ミリモルを補足されたＤＭＥＭ中に保持した。新たに培養された細胞をトリプシン処理により取得し、かつ皮下で、数匹のドナーヌードマウスの両脇腹に注射した（細胞１０００万個／０．１ｍｌ／ネズミ）。充分な腫瘍材料が入手可能になったら（ほぼ９〜１４日後）、腫瘍組織の断片を、レシピエントヌードマウスの脇腹に移植した（試験日０）。通常、移植後７日目に（試験日７）、同様の大きさの腫瘍を有する７〜１０匹の群を選択し、かつ試験化合物の投与を開始した。試験化合物の一日一度の投与を、全部で１３日間継続した（試験日７〜１９が含まれる）。いくつかの研究で、試験化合物の投与を試験日１９を越えて、例えば試験日２６まで継続した。それぞれの場合に、次の試験日に動物を殺し、最終的な腫瘍容量を、腫瘍の長さ及び幅を測定することにより算出した。結果を、未処理対照に対する腫瘍容量の抑制パーセンテージとして算出した。本発明の化合物は、ほぼ次の濃度で活性を有するか、又は試験（ａ）〜（ｃ）で投与する試験（ａ）：−ＩＣ₅₀ ０．０１マイクロモル；試験（ｂ）：−ＩＣ₅₀ ０．２マイクロモル；試験（ｃ）：−１日量５０ｍｇ／ｋｇで腫瘍容量の５０％抑制。従って本発明により、薬剤学的に認容可能な希釈剤又は担持剤と共にキナゾリン誘導体６−(２−メトキシエチルアミノ)−７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な塩を含有する医薬品がもたらされる。その医薬品は、経口投与に適当な形で、例えば錠剤又はカプセルとして、腸管外注射に適当な形（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む）で、無菌液、懸濁液又はエマルジョンとして、局所投与に好適な形で、軟膏又はクリームとして、又は直腸投与に適当な形で、座薬として存在して良い。通常、前記の医薬品は、慣用の付形剤を用いて慣用の方法で製造することができる。キナゾリン誘導体を通常、温血動物に、動物の体面積１平方メートル当たり５〜１０００ｍｇの単位用量で、即ちほぼ０．１〜２００ｍｇ／ｋｇで投与すると、これは通常、治療学的有効用量をもたらす。錠剤又はカプセルのような単位用量形は通常、例えば活性成分１〜２５０ｍｇを含有する。１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の１日量を使用するのが有利である。しかしながら、１日量は、被治療体、投与の特定ルート及び治療される疾患の重度に応じて変動させる必要がある。従って、最適な用量は、各特定患者を治療する臨床医により決定されるべきである。従って本発明により、治療によるヒト又は動物の体の療法で使用するためのキナゾリン誘導体６−(２−メトキシエチルアミノ)−７−メトキシ−４−(３′− メチルアニリノ)キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な塩がもたらされる。さて、我々は、本発明の化合物は、そのクラスＩレセプターチロシンキナーゼ抑制活性から生ずると思われる抗ガン特性のような抗増殖特性を有することを発見した。従って、本発明の化合物は、クラスＩレセプターチロシンキナーゼにより単独に、又は部分的に仲介される疾患又は病状の治療で有効であると期待される。即ち、該化合物は、クラスＩチロシンキナーゼ抑制効果を、そのような処置を必要とする温血動物に生じさせるために使用可能である。従って、本発明の化合物は、クラスＩレセプターチロシンキナーゼの抑制により特徴付けれられる、悪性細胞の増殖を治療する方法を提供する。即ち、該化合物は、クラスＩレセプターチロシンキナーゼの抑制により単独で、又は部分的に仲介される抗増殖効果を生じさせるために使用可能である。従って、本発明の化合物は、抗増殖効果をもたらすことによる乾癬及び／又はガンの治療で、殊にクラスＩレセプターチロシンキナーゼ感受性ガン、例えば、乳ガン、肺ガン、大腸ガン、直腸ガン、胃ガン、前立腺ガン、膀胱ガン、膵臓ガン及び卵巣ガンの治療で有効であると期待される。従って本発明により、ヒトのような温血動物に抗増殖効果を生じさせるために使用される製剤の製造で、キナゾリン誘導体６−(２−メトキシエチルアミノ)− ７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な塩を使用することがもたらされる。従って本発明により、ヒトのような温血動物に、有効量の前記で定義されたキナゾリン誘導体を投与することよりなる、治療を必要とする前記のような動物に抗増殖効果を生じさせるための方法がもたらされる。前記のように、特定の増殖性疾患の治療的又は予防的処置に必要な用量サイズは、被治療体、投与経路及び治療される疾患の重度に応じて変動させる必要がある。例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ、有利に１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が考えられる。前記で定義された抗増殖治療は単独治療として適用可能であるか、もしくは本発明のキナゾリン誘導体に加えて、１種以上のその他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン(vinorelbi ne)；チューブリン分解抑制物質、例えばタキソール；アルキル化剤、例えば、シス−白金、カルボ白金及びシクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、テガフール、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素又は例えば、ヨーロッパ特許出願第２３９３６２号明細書中に記載されている有利な代謝拮抗物質のいずれか、例えばＮ −{５−[Ｎ−(３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル)−Ｎ−メチルアミノ]−２−テノイル}−Ｌ−グルタミン酸；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシン、マイトマイシン及びブレオマイシン；酵素、例えば、アスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ抑制物質、例えばエトポサイド(eto poside)及びカンプトテシン；生体応答調節剤、例えばインターフェロン；及び抗ホルモン、例えば、抗エストロゲン、例えばタモキシフェン又は、例えば抗アンドロゲン、例えば４′−シアノ−３−(４−フルオロフェニルスルホニル)−２ −ヒドロキシ−２−メチル−３′−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリドから選択されるものを含有することができる。このような連合(conjoint)治療は、治療用の個々の化合物の同時、連続又は個別投与により達成することができる。従って本発明により、キナゾリン誘導体６−(２−メトキシエチルアミノ)−７− メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な塩及びガンの連合治療のために前記で定義された付加的な抗ガン物質を含有する医薬品がもたらされる。前記のように、本発明で定義されたキナゾリン誘導体は、その特性がクラスＩレセプターチロシンキナーゼ抑制特性から生ずると思われる効果的な抗ガン剤である。このような本発明のキナゾリン誘導体は、クラスＩレセプターチロシンキナーゼが、多くの一般的なヒトのガン、例えば白血病、乳ガン、肺ガン、大腸ガン、直腸ガン、胃ガン、前立腺ガン、膀胱ガン、膵臓ガン及び卵巣ガンのようなガンに関係しているので、広い範囲の抗ガン特性を有すると期待される。従って、本発明のキナゾリン誘導体は、これらのガンに対して抗ガン活性を有すると期待される。加えて、本発明のキナゾリン誘導体は、白血病、悪性リンパ腫及び充実性腫瘍、例えば組織内、例えば肝臓、腎臓、前立腺及び膵臓内のガン及び肉腫に対して活性を有すると期待される。更に、本発明のキナゾリン誘導体は、過剰細胞増殖を伴うその他の疾患、例えば乾癬、前立腺肥大（ＢＰＨ）及びアテローム硬化に対する活性を有すると期待される。更に、本発明のキナゾリン誘導体は、未だ同定されていないレセプターチロシンキナーゼ酵素を含むレセプターチロシンキナーゼ酵素でシグナルする異常細胞が関係する細胞成長の付加的障害の治療で有効であると期待される。このような障害には例えば、肉芽腫、血管形成、血管再狭窄、免疫障害、膵炎、腎疾患及び芽細胞成熟及び刺入が含まれる。本発明を、次の非限定性の例で詳述するが、その際、特に記載のない限り：（ｉ）蒸発を、回転蒸発器で真空下に実施し、かつ後処理工程を、乾燥剤のような残留固体の濾過による除去の後に実施し、特に記載のない限り、硫酸マグネシウムを、有機溶液の乾燥剤として使用した；（ｉｉ）操作を、１８〜２５℃の範囲の室温で、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下に実施した；（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）及び中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）をE.Merck(Darmstadt，Germany)から得られるM erck Kieselgel silica(Art．9385)又はMerck Lichroprep RP-18(Art．9303)逆相シリカ上で行った；（ｉｖ）収率を記載のためにのみ求め、それは必ずしも達成可能な最高値ではない；（ｖ）融点を、Mettler SP62自動融点装置、油浴装置又はKofflerホットプレート装置を用いて測定した；（ｖｉ）本発明の化合物の構造を、核（通常プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術で確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値を、デルタスケールで測定し、かつピーク多重度を次のように示した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；特に記載のない限り、本発明の最終生成物を、ＮＭＲ値を測定するためにＣＤ₃ＳＯＣＤ₃中に溶かした；（ｖｉｉ）中間体を通常は充分に同定せず、かつその純度を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、赤外線（ＩＲ）又はＮＭＲ分析で評価した；（ｖＩＩＩ）次の略記を使用した：ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯジメチルスルホキシド。例１濃塩酸（０．７５ｍｌ）を２−メトキシアセトアルデヒドジメチルアセタール（９．１５ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）の撹拌混合物に添加し、かつ生じた溶液を４０℃に４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、かつ飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ８に塩基性にした。こうして得られた混合物を、エタノール（５００ｍｌ）及び氷酢酸（０．８１ｍｌ）の混合物中の６−アミノ−７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)−キナゾリン（４ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。この混合物を、室温で３０分間撹拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（１．７８ｇ）を添加し、かつこの混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物の酸性度を、氷酢酸（１ｍｌ）の添加でｐＨ３．４に上昇させ、かつシアノホウ水素化ナトリウムの第２量（０．５ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物の酸性度を再び、氷酢酸（２ｍｌ）の添加でｐＨ３．４に上昇させ、かつシアノホウ水素化ナトリウムの第３量（１ｇ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ８に塩基性にし、かつこの混合物を蒸発させた。残留物を、塩化メチレンとメタノールの徐々に極性になる混合物を溶離剤として使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた材料を塩化メチレン中に溶かし、かつその溶液を水及び希釈水酸化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）及び蒸発させた。こうして、６−(２−メトキシエチルアミノ)−７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリン（３．８１ｇ、７６％）が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｔ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、５．３２（ｔ、１Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、９．５（broad s、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、６４．７；Ｈ、６．７；Ｎ、１５．９；Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂０．８Ｈ₂Ｏは、Ｃ、６４．７；Ｈ、６．４；Ｎ、１５．９％を要する。出発物質として使用された６−アミノ−７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリンを次のように得た：４−クロロアントラニル酸（１７．２ｇ）及びホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１３０℃に４５分間、１７５℃に７５分間加熱した。この混合物をほぼ１００℃に冷却し、かつ２−(２−エトキシエトキシ)エタノール（５０ｍｌ）を添加した。こうして生じた溶液を、氷と水との混合物（２５０ｍｌ）中に注いだ。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥させた。こうして、７−クロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１５．３ｇ、８５％）が得られた。こうして得られた物質の一部（６ｇ）を、少量づつ、濃硫酸（１２ｍｌ）及び発煙硝酸（１２ｍｌ）の撹拌混合物に添加し、その際、これを０℃に冷却した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで１１０℃に３０分間加熱した。この混合物を室温に冷却し、かつ氷と水の混合物上に注いだ。沈殿物を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、７−クロロ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６．８９ｇ）が得られた。こうして得られた物質の一部（４ｇ）、塩化チオニル（３０ｍｌ）、塩化ホスホリル（５ｍｌ）及びＤＭＦ（１０滴）の混合物を撹拌し、還流まで４時間加熱した。この混合物を蒸発させ、トルエン（２０ｍｌ）を添加し、かつ混合物を再蒸発させた。こうして、４，７−ジクロロ−６−ニトロキナゾリンが固体として得られ、これを、更に精製することなく使用した。こうして得られた固体、３′−メチルアニリン（１．８９ｇ）及びイソプロパノール（２５ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ還流まで２時間加熱した。まだ熱い内に、この混合物を濾過した。こうして単離された固体を、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、７−クロロ−４−( ３′−メチルアニリノ)−６−ニトロキナゾリンヒドロクロリド（３．７４ｇ）、融点２７１〜２７４℃が得られた。前の工程の適当な繰り返しの後に、ナトリウムメトキシド（１５．４ｇ）を、反応混合物の温度が２５℃を上回らないような速度で、７−クロロ−４−(３′ −メチルアニリノ)−６−ニトロキナゾリン（２０ｇ）とＤＭＳＯ（２００ｍｌ）との撹拌混合物に少量ずつ添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（８００ｍｌ）中に注ぎ、かつ沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥させた。こうして、７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)−６−ニトロキナゾリン（１６．２ｇ、９０％）が得られた。こうして得られた物質、炭素上の１０％パラジウム（１．５ｇ）及びエタノール（１ｌ）の混合物を、水素雰囲気下に１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、塩化メチレン及びメタノールの１００：３混合物の下で砕いた。残留固体を単離し、かつ乾燥させた。こうして、６−アミノ−７− メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリン（９．９ｇ、６８％）が得られた。ＮＭＲスペクトル：２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、５．２３（broad ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、９．１３（broad ｓ、１Ｈ）。例２次のものは、ヒトでの治療的又は予防的使用のための、本発明の化合物又はその薬剤学的に認容可能な塩（後記では、化合物Ｘ）を含有する代表的な薬剤学的投与形を示している：（ａ）錠剤Ｉｍｇ／錠剤化合物Ｘ１００ラクトースPh.Eur １８２．７５クロスカルメロース(Croscarmellose)ナトリウム１２．０トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）２．２５ステアリン酸マグネシウム３．０（ｂ）錠剤ＩＩｍｇ／錠剤化合物Ｘ５０ラクトースPh.Eur ２２３．７５クロスカルメロースナトリウム６．０トウモロコシデンプン１５．０ポリビニルピロリドン２．２５ステアリン酸マグネシウム３．０（ｃ）錠剤ＩＩＩｍｇ／錠剤化合物Ｘ１．０ラクトースPh.Eur ９３．２５クロスカルメロースナトリウム４．０トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）０．７５ステアリン酸マグネシウム１．０（ｄ）カプセルｍｇ／カプセル化合物Ｘ１０ラクトースPh.Eur ４８８．５ステアリン酸マグネシウム１．５（ｅ）注射Ｉ（５０ｍｇ／ｍｌ）化合物Ｘ５．０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム溶液１モル１５．０％ｗ／ｖ塩酸０．１モル（ｐＨを７．６に調節）ポリエチレングリコール４００４．５％ｗ／ｖ１００％までの注射用水（ｆ）注射ＩＩ（１０ｍｇ／ｍｌ）化合物Ｘ１．０％ｗ／ｖリン酸ナトリウムＢＰ３．６％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム溶液０．１モル１５．０％ｖ／ｖ１００％までの注射用水（ｇ）注射ＩＩＩ（１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝）化合物Ｘ０．１％ｗ／ｖリン酸ナトリウムＢＰ２．２６％ｗ／ｖクエン酸０．３８％ｗ／ｖポリエチレングリコール４００３．５％ｗ／ｖ１００％までの注射用水備考前記の処方物を、薬剤技術で充分に公知の慣用方法で得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）を、慣用の方法で腸管内被覆して、例えば、酢酸フタル酸セルロースの被覆をもたらすことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．キナゾリン誘導体６−(２−メトキシエチルアミノ)−７−メトキシ−４ −(３′−メチルアニリノ)−キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な塩。２．請求項１に記載のキナゾリン誘導体の製法において、（ａ）式Ｉ： [式中、Ｚは置換可能な基である]のキナゾリンと３′−メチルアニリンとの反応；（ｂ）式：ＺＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅ[式中、Ｚは置換可能な基である]のアルキル化剤を用いての６−アミノ−７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリンのアルキル化；（ｃ）６−アミノ−７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリンを用いての２−メトキシアセトアルデヒドの還元的アミノ化；又は（ｄ）式：Ｍｅ−Ｚ[式中、Ｚは置換可能な基である]のメチル化剤を用いての化合物：７−ヒドロキシ−６−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリン、７−ヒドロキシ−６−(２−メトキシエチルアミノ) −４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリン又は６−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリンのメチル化からなり、かつキナゾリン誘導体の薬剤学的に認容可能な塩を必要とする場合には、それを、慣用の方法を使用して前記の化合物と適当な酸とを反応させることにより得る、請求項１に記載のキナゾリン誘導体の製法。３．薬剤学的に認容可能な希釈剤又は担持剤と共に、キナゾリン誘導体６− (２−メトキシエチルアミノ)−７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な塩を含有する、医薬品。４．治療によるヒト又は動物の体の療法で使用するためのキナゾリン誘導体６−(２−メトキシエチルアミノ)−７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ) キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な塩。５．温血動物に抗増殖効果を生じさせるために使用する製剤の製造で、キナゾリン誘導体６−(２−メトキシエチルアミノ)−７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な塩を使用すること。６．抗増殖効果を、そのような処置を必要とする温血動物に生じさせるための方法において、前記の動物に、有効量のキナゾリン誘導体６−(２−メトキシエチルアミノ)−７−メトキシ−４−(３′−メチルアニリノ)キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な塩を投与することよりなる、抗増殖効果を、そのような処置を必要とする温血動物に生じさせるための方法。７．キナゾリン誘導体６−(２−メトキシエチルアミノ)−７−メトキシ−４ −(３′−メチルアニリノ)キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な塩及びガンの連合治療用の付加的な抗腫瘍物質を含有する医薬品。