ES2174250T5 - Inhibidores irreversibles de tirosina quinasas. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA COMPUESTOS QUE SON INHIBIDORES IRREVERSIBLES DE LAS CINASAS DE LA TIROSINA. SE PROPORCIONA IGUALMENTE UN PROCEDIMIENTO PARA TRATAR EL CANCER, LA RESTENOSIS, LA ATEROSCLEROSIS, LA ENDOMETRIOSIS Y EL PSORIASIS, ASI COMO UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UN COMPUESTO QUE ES INHIBIDOR IRREVERSIBLE DE LAS CINASAS DE LA TIROSINA.
Description
Inhibidores irreversibles de tirosina
quinasas.
Esta invención se refiere a compuestos que son
inhibidores irreversibles de las tirosina quinasas. Esta invención
también se refiere a un tratamiento contra el cáncer,
arteriosclerosis, restenosis, endometriosis, y psoriasis, y a un
compuesto farmacéutico que contiene un compuesto que es un inhibidor
irreversible de las tirosina quinasas.
El cáncer ha sido considerado como una
enfermedad del sistema de señalización intracelular, o del mecanismo
de transducción de señales. Las células reciben instrucciones de
muchas fuentes extracelulares, que les envían instrucciones para que
proliferen o para que no proliferen. El propósito del sistema de
transducción de señales es recibir éstas y otras señales en la
superficie de la célula, llevarlas dentro de la célula, y entonces
pasar las señales al núcleo, al citoesqueleto, y a la maquinaria de
transporte y de síntesis de proteínas.
La causa más común del cáncer es una serie de
defectos, bien en estas proteínas, cuando éstas mutan, o bien en la
regulación de la cantidad de la proteína de la célula de modo que
ésta se produce de manera excesiva o por debajo de la cantidad
normal. La mayoría de las veces, existen lesiones fundamentales en
la célula que conducen a un estado constitutivo por el que el núcleo
de la célula recibe una señal para proliferar, cuando esta señal no
está en realidad presente. Esto puede ocurrir a través de una serie
de mecanismos. A veces, la célula puede comenzar a producir un
auténtico factor de crecimiento para sus propios receptores, cuando
no debería, el llamado mecanismo de bucle autocrino. Las mutaciones
en la superficie de los receptores de la célula, que usualmente
emiten señales al interior de la célula mediante tirosina quinasas,
pueden conducir a la activación de la quinasa en ausencia de un
ligante, y a la transmisión de una señal que no está realmente allí.
De forma alternativa, muchas quinasas de la superficie pueden ser
sobreexpresadas sobre la superficie de la célula, lo que lleva a una
respuesta inapropiadamente fuerte a una señal débil. Existen muchos
niveles dentro de la célula en los que la mutación o la
sobreexpresión pueden conducir a la misma señal falsa que surge en
la célula, y existen muchos otros tipos de defectos de señalización
implicados en el cáncer. Esta invención tiene que ver con cánceres
que se producen por los tres mecanismos anteriormente descritos, y
que implican receptores de la superficie de la célula de los
receptores del factor de crecimiento epidermal de la familia de la
tirosina quinasa (RFCE). Esta familia consiste en el receptor EGF
(también conocido como Erb-B1), el receptor
Erb-B2, y su oneoproteína activa constitutiva
mutante Neu, el receptor Erb-B3 y el receptor
Erb-B4. Adicionalmente, otros procesos biológicos
dirigidos a través de miembros de la familia EGF de receptores
pueden también ser tratados por compuestos de la invención descritos
abajo.
Los dos ligantes más importantes del REGF son el
Factor de Crecimiento Epidermal (EGE) y el Factor de Transformación
del Crecimiento alfa (FTCalfa). Parece ser que los receptores tienen
sólo funciones menores en los seres humanos adultos, pero parece que
están implicados en el proceso de la enfermedad de una gran parte de
todos los cánceres, especialmente el cáncer de colon y el cáncer de
mama. Los receptores Erb-B2, Erb-B3,
y Erb-B4, muy relacionados, tienen una familia de
Heregulinas como sus ligantes principales, y ha sido inequívocamente
demostrado que la sobre expresión de receptores y la mutación son el
mayor factor de riesgo en el cáncer de mama de pronóstico pobre.
Adicionalmente, se ha demostrado que los cuatro miembros de esta
familia de Receptores pueden formar complejos de señalización
heterodiméricos con otros miembros de la familia, y que esto puede
conducir a la capacidad de transformación sinergística si más de un
elemento de la familia se sobreexpresa en una enfermedad. Se ha
demostrado que la sobreexpresión de más de un elemento de la familia
es relativamente común en enfermedades del ser
humano.
humano.
Además del cáncer, la proliferación celular
indeseada también ocurre en lo restenosis. En la restenosis se da la
proliferación de células del músculo vascular liso. La restenosis es
un problema clínico muy importante asociado con la angioplastia
coronaria y otros procedimientos médicos. La restenosis ocurre
generalmente en un período de entre 0 a 6 meses en alrededor del 30%
al 50% de los pacientes que sufren una angioplastia para despejar
las arterias obstruidas en un intento de tratar enfermedades del
corazón debidas a arterias ocluidas. La restenosis resultante causa
un alto índice de morbilidad y del coste sanitario de los
pacientes.
El proceso de restenosis se inicia por herida
del vaso sanguíneo, incluyendo arterias y venas, con la liberación
posterior de los factores trombogénico, vasoactivo, y mitogénico.
Las heridas de los vasos profundos y endoteliales conducen a la
agregación de plaquetas, a la formación de trombos, a la
inflamación, y a la activación de células macrófagas y de músculo
liso. Estos hechos inducen a la producción y a la liberación de
factores de crecimiento y citoquinas, que a su vez pueden promover
su propia síntesis y liberación de las células efectoras. Así, se
inicia un proceso que se autoprolonga que comprende factores del
crecimiento como EGF, factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (FCDP) o factor de crecimiento del fibroblasto (FCF). Así
que sería útil tener inhibidores irreversibles de vías de
transducción de señales, particularmente de tirosina quinasas como
EGF, FCDP, FCF, o tirosina quinasas
src.
src.
La enfermedad degenerativa de la piel llamada
psoriasis no tiene una buena cura actualmente. A menudo se trata con
agentes anticancerígenos como el metotrexato, que tiene efectos
secundarios muy serios, y que no son muy eficaces en las dosis que
tienen que ser usadas y que rozan los límites de la toxicidad. Se
cree que el alfa FTC es el factor de crecimiento más importante que
se sobreproduce en la psoriasis, puesto que el 50% de ratones de
laboratorio que sobreexpresan FTC alfa desarrollan psoriasis. Esto
sugiere que un buen inhibidor de la señalización de EGFR podría ser
usado como agente antipsoriático, preferiblemente, pero no
necesariamente, por dosificación tópica.
Es especialmente ventajoso tener inhibidores
irreversibles de la tirosina quinasa en comparación con inhibidores
reversibles, porque los inhibidores irreversibles pueden ser usados
en supresiones prolongadas de la tirosina quinasa, limitada sólo por
el nivel normal de resíntesis del Receptor, llamado también
cambio.
Puede encontrarse información adicional sobre la
función de las tirosina quinasas src en procesos biológicos
relativos al cáncer y a la restenosis en los documentos siguientes,
con las referencias:
Benjamin C.W. and Jones DA,
Platelet-Derived Growth Factor Stimulates Growth
Factor Receptor Binding Protein-2 Association With
Src In Vascular Smooth Muscle Cells, JBC,
1994:269:30911-30916.
Kovalenko M., et al., Selective
Platelet-Derived Growth Factor Receptor Kinase
Blockers Reverse Cis-transformation, Cancer
Res, 1994:54:6106-6114.
Schwartz R.S., et al., The
Restenosis Paradigm Revisted: An Alternative Proposal for Cellular
Mechanisms, J Am Cell Cardiol,
1992:20:1284-1293.
Libby P., et al., Cascade Model
for Restenosis - A Special Case of Atherosclerosis Progression,
Circulation, 1992; 86:47-52.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede encontrarse información adicional sobre la
función de las tirosina quinasas EGF en procesos biológicos
relativos al cáncer y a la restenosis en los siguientes documentos
de los que se ofrece la referencia:
Jonathan Blay y Morley D.
Hollenberg, Heterologous Regulation of FCE Receptor Function In
Cultured Aortic Smooth Muscle Cells, Eur J Pharmacol, Mol
Pharmacol Sect, 1989; 172(1):
1-7.
\vskip1.000000\baselineskip
Información que muestra que los anticuerpos
contra FCE o RECE aparecen en la actividad antitumoral in
vivo puede encontrarse en los documentos siguientes de los que
se ofrecen sus referencias:
Modjtahedi H., Eccles S.,
Box G., Styles J., Dean C, Immunotherapy of
Human Tumour Xenografts Overimexpressing The FCE Receptor With Rat
Antibodies That Block Growth Factor-Receptor
Interaction, Br J Cancer, 1993;
67:254-261.
Kurachi H., Morishige Kl.,
Amemiya K., Adachi H., Hirota K., Miyake
A., Tanizawa O, Importance Of Transforming Growth Factor
Alpha/Epidermal Growth Factor Receptor Autoerine Growth Mechanism In
An Ovarian Cáncer Cell Line In Vivo, Cancer Res,
1991:51:5956-5959.
Masni H., Moroyama T.,
Mendelsohn J, Mechanism Of Antitummor Activity In Mice For
Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal
Antibodies With Different Isotypes, Cancer Res,
1986:46:5592-5598.
Rodeck U., Herlyn M.,
Herlyn D., Moithoff C., Atkinson B.,
Varello M., Steplewski Z., Koprowski H., Tumor
Growth Modulation By A Monoclonal Antibody To The Epidermal Growth
Factor Receptor: Immunologically Mediated And Effector
Cell-Independent Effects, Cancer Res,
1987; 47:36923696.
Guan E., Zhou T., Wang J.,
Huang P., Tang W., Zhao M., Chen Y.,
Sun Y, Growth Inhibition Of Human Nasopharyngeal Carcinoma
In Athymic Mice By Anti-Epidermal Growth Factor
Receptor Monoclonal Antibodies, Infernal J Cell Clon,
1989; 7:242-256.
Masui H., Kawamoto T., Sato
J. D., Wolf B., Sato G., Mendelsohn J, Growth
Inhibition Of Human Tumor Cells In Athymic Mice By
Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal
Antibodies, Cancer Res, 1984;
44:1002-1007.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, los documentos siguientes muestran la
actividad antitumoral de los inhibidores de la proteína tirosina
quinasa. Los documentos se incorporan mediante su referencia:
Buchdunger E., Trinks U.,
Mett H., Regenass U., Muller M., Meyer
T., McGlynn E., Pinna L.A., Traxler P.,
Lydon N.B. 4,5-Dianilinophthalimide: A
Protein Tyrosine Kinase Inhibitor With Selectivity For The Epidermal
Growth Factor Receptor Signal Transduction Pathway And Potent In
Vivo Antitumor Activity, Proc Natl Acad Sci USA,
1994:91:2334-2338.
\newpage
Buchdunger E., Mett H.,
Trinks U., Regenass U., Muller Nl.,
Meyer T., Beilstein P., Wirz B.,
Schneider P., Traxler P., Lydon N.
4,5-Bis(4-Fluoroanilino)Phthalimide:
A Selective Inhibitor Of The Epidermal Growth Factor Receptor Signal
Transduction Pathway With Potent In Vivo Mdd Antitumor
Activity, Clinical Cancer Research,
1995:1:813-821.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que son inhibidores reversibles
de tirosina quinasas han sido descritos en las patentes
norteamericanas 5.457.105, 5.475.001, y 5.409.930 y en Números de
publicaciones PCT WO 9519774 y WO 9519970. Los compuestos descritos,
que son estructuralmente diferentes de los inhibidores de la
tirosina quinasa descritos en los documentos anteriormente citados,
son inhibidores irreversibles de las tirosina quinasas.
La presente invención ofrece compuestos que
tienen la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es
-D-E-F e Y es -SR^{4}, halógeno,
-OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, o X es -SR^{4}, -OR^{4},
-NHR^{3}, o hidrógeno, e Y es
-D-E-F;
D es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
ausente
\newpage
E es
F es
siempre que cuando E
sea
D no
sea
siempre que X no sea hidrógeno,
hidroxi, o C_{1}-C_{6} alcoxi
si
(i) p es 0; y
(ii) Y es
-NH-CO-F1, donde F1 es
-C\equivC-S^{1}, o
-C(R^{1\text{*}})=CHR^{5\text{*}}, donde S^{1} es
hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, fenilo, carboxi,
-1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo,
o (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo;
R^{1\text{*}} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}
alquilo; R^{5\text{*}} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, carboxi,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, fenilo,
-1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH=CH_{2} o
-CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo; y
(iii) todo de Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi, nitro, trifluorometilo,
hidroxi, -NH_{2}, ciano y C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonilo;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o
C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6}
alquilo
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N,
piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})-imidazoilo,
-(CH_{2})-N-morfolino,
-(CH_{2})-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})-N-hexahidazepina o
C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los
sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
A y B son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH,
(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo
[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo,
o-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
Z^{1}, Z^{2}, o Z^{3} son
independientemente hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo,
C_{3}-C_{8} cicloalquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{3}-C_{8} cicloalkoxi, nitro,
C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi,
C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2},
-NH(C_{1}-_{6} alquilo),
-N(C_{1}-_{6} alquilo)_{2},
-NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo),
-N(C_{3}-C_{8}
cicloalquilo)_{2}, hidroximetilo,
C_{1}-C_{6} acilo, ciano, azido,
C_{1}-C_{6} tioalquilo,
C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo,
C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo,
C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo,
C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo,
C_{3}-C_{8} sulfonilocicloalquilo, mercapto,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo,
C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo,
C_{2}-C_{4} alquenilo,
C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o
C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo,
1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo
[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina,
-(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n}
NH(C_{1}-_{6} alquilo),
-(CH_{2})_{n}N
(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, fenilo o fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} o un grupo heteroarilo monocíclico, y cada grupo alquilo C_{1}-C_{6} puede ser sustituido por -OH, -NH_{2} o -NAB, dónde A y B son tal como se ha definido anteriormente, E6 es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo; es hidrógeno o halógeno; y
(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, fenilo o fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} o un grupo heteroarilo monocíclico, y cada grupo alquilo C_{1}-C_{6} puede ser sustituido por -OH, -NH_{2} o -NAB, dónde A y B son tal como se ha definido anteriormente, E6 es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo; es hidrógeno o halógeno; y
n es 1 a 4, p es 0 ó 1, y las sales aceptables
farmacéuticamente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida del
compuesto de la formula I, Z^{1} y Z^{2} son hidrógeno, y
Z^{3} es un halógeno.
En una forma de realización más preferida de los
compuestos de la formula I, Z^{3} es bromo.
En otra forma de realización de los compuestos
de la fórmula más preferida, el bromo está localizado en la posición
3 o meta del ciclo de fenilo.
En otra forma de realización preferida, Z^{1}
es hidrógeno, Z^{2} es F, y Z^{3} es Cl.
En otra forma de realización más preferida,
Z^{1} es hidrógeno, Z^{2} es F, y Z^{3} es Cl, donde Z^{2}
está localizado en la posición 4 y Z^{3} está localizado en la
posición 3 del ciclo de fenilo.
En otra forma de realización preferida de los
compuestos de la formula I,
X es
e Y es hidrógeno,
o
X es hidrógeno, e Y es
\newpage
En otra forma de realización preferida de los
compuestos de la fórmula I,
Y es -D-E-F, y
-D-E-F es
D es
o
En otra forma de realización preferida de los
compuestos de Fórmula I,
X -D-E-F, y
-D-E-F es
o
\newpage
En otra forma de realización preferida de los
compuestos de la Fórmula I, R^{2} es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de los
compuestos de la Fórmula I, Y es -DE-F y X es
-O(CH_{2})_{n}-morfolino.
En otra forma de realización preferida de los
compuestos de la Fórmula I, R^{5} es carboxi,
(C_{1}-C_{6} alquilo)oxicarbonilo o
C_{1}C_{6} alquilo.
En otra forma de realización preferida de los
compuestos de la Fórmula I, Y es
-D-E-F y X es
-O(CH_{2})_{n} morfolino.
En otra forma de realización preferida de los
compuestos de la Fórmula I, es
-D-E-F y X es
-O(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo].
En otra forma de realización preferida de los
compuestos de la Fórmula I, es
-D-E-F y X es
-O(CH_{2})_{n}-imidazoilo.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona compuestos con la Fórmula II
donde Q
es
p es 0 o
1;
X es -D-E-F, e Y
es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, e Y es
-D-E-F;
D es
o
ausente;
E es
F es
siempre que cuando E
es
D no es
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o
C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6}
alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo
[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina
o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, mientras que
los sustituyentes sean seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
A y B son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo.
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
\newpage
E^{1}, E^{2}, y E^{3} son
independientemente halógenos, C_{1}-C_{6}
alquilo, C_{3}-C_{8} cicloalquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{3}-C_{8} cicloalcoxi, nitro,
C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi,
C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2},
-NH(C_{1}-_{6} alquilo),
-N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2},
-NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo),
-N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo)_{2}
hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, ciano, aziclo,
C_{1}-C_{6} tioalquilo,
C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo,
C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo,
C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo,
C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo,
C_{3}-C_{8} sulfonilocicloalquilo, mercapto,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo,
C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo,
C_{2}-C_{4} alquenilo,
C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o
C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo,
1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo
[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-CH=CH-(C_{1}-_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina,
-(CH_{2})_{n}NH_{2},
-(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6}
alquilo),
-(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6}
alquilo)_{2},
-1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo,
carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo,
N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo, fenilo
o fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener de uno a
tres sustituyentes independientemente seleccionado de E^{1},
E^{2}, o un grupo heteroarilo, consistente en un anillo aromático
monocíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno,
sulfuro o fósforo y cada grupo alquilo
C_{1}-C_{6} puede ser sustituido por -OH,
-NH_{2} o -NAB, dónde A y B son tal como se ha definido
anteriormente, R^{6} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquilo;
y
n es 1 a 4, p es 0 y 1, y las sales
farmacéuticamente aceptables de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida de los
compuestos de la fórmula II, E^{1} y E^{2} son hidrógeno, y
E^{3} es un halógeno.
En una forma de realización más preferida de los
compuestos de la fórmula II, el halógeno es bromo.
En otra forma de realización más preferida de
los compuestos de la fórmula II, el bromo está localizado en la
posición tres o meta del ciclo de fenilo.
En otra forma de realización preferida, E' es
hidrógeno E^{2} es cloro, y E' es flúor.
En otra forma de realización preferida de los
compuestos de la fórmula II,
Q es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y X
es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y Q
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y X
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona compuestos con la fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde Q
es
p es 0 o
1;
X es -D-E-F, e Y
es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, o X es -SR^{4},
-OR^{4}, -NHR^{3}
o hidrógeno, e Y es
-D-E-F;
D es
o
ausente
E es
\newpage
F es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siempre que cuando E
sea
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
D no
sea
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o
C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6}
alquilo, -(CH_{2})-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})
alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
E^{1}, E^{2}, y E^{3} son
independientemente halógenos, C_{1}-C_{6}
alquilo C_{3}-C_{8} cicloalquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{3}-C_{8} cicloalcoxi, nitro,
C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi,
C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2},
-NH(C_{1}-_{6} alquilo),
-N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2},
-NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo),
-N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo),
hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, ciano, azido,
C_{1}-C_{6} tioalquilo,
C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo,
C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo,
C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo,
C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo,
C_{3}-C_{8} sulfonilocicloalquilo, mercapto,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo,
C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo,
C_{2}-C_{4} alquenilo,
C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o
C_{2}-C_{4} alquinilo;
\newpage
R^{5} es hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo,
1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo
[N_{4}-(C_{1}-_{6})alquilo],
-(CH_{2})-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoil,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-CH=CH-(C_{1}-_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina,
-(CH_{2})_{n}NH_{2},
-(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6}
alquilo),
-(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6}
alquilo)_{2},
-1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo,
carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo,
N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo, fenilo
o fenilo sustituido, siempre que el fenilo sustituido pueda tener de
uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de
Z^{1}, Z^{2}, o un grupo heteroarilo monocíclico, consistente en
un anillo aromático monocíclico que contenga uno o más átomos de
nitrógeno, oxígeno, sulfuro o fósforo y cada grupo
C_{1}-C_{6} alquilo puede ser sustituido por
-OH, -NH_{2} o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido
anteriormente, R^{6} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquilo; y n es 1 a 4, y las sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización preferida de los
compuestos de la formula III,
Q es
En otra forma de realización preferida de los
compuestos de la formula III,
Q es
En otra forma de realización preferida de los
compuestos de la formula III,
X es
En otra forma de realización preferida de los
compuestos de la fórmula III, E^{1} y E^{2} son hidrógeno y
E^{3} es bromo.
En otra forma de realización preferida de los
compuestos de la fórmula III, E^{1} es hidrógeno, E^{2} es
cloro, y E^{3} es flúor.
\newpage
En otra forma de realización preferida de los
compuestos de la fórmula III,
X es
En otra forma de realización preferida, Q es un
benzotieno sustituido 6
[3,2-d]pirmid-4-ilo.
La presente invención también proporciona un
compuesto farmacéutico que contiene un compuesto de la fórmula I,
II, o III, y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de las fórmulas I, II o III para la preparación de
un compuesto farmacéutico para tratar el cáncer.
La presente invención proporciona también el uso
de un compuesto de las fórmulas I, II o III para la preparación de
una composición farmacéutica para tratar o prevenir la
restenosis.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de composición farmacéutica para tratar la
psoriasis.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de las fórmulas I, II o III para la preparación de
una composición farmacéutica para tratar la arterioesclerosis.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de las fórmulas I, II o III para la preparación de
una composición farmacéutica para tratar la endometriosis.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de las fórmulas I, II o III para la preparación de
una composición farmacéutica para inhibir irreversiblemente las
tirosina quinasas.
La presente invención proporciona los compuestos
siguientes:
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]-pirimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]-acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-7-il]-N-]3-morfolinopropil]acrilamida;
Ácido
3-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-7-il-carbamoilo]-acrílico;
Éster etílico de ácido
3-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il-carbamoil]-acrílico;
[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]-amida
de ácido but-2-enoico;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-6-(3-morfolin-4-il-propiloamino)-quinazolin-7-il]-acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Metil-fenilamino)-quinazolin-7-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Cloro-fenilamino)-quinazolin-7-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]-metacrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]-etenilsulfonainida;
N-[4-[(3-Clorofenil)amino]quinazolin-6-il]-acrilamida;
N-[4-[(3-Metilfenil)amino]quinazolin-6-il]-acrilamida;
N-[4-[(3-(Trifluorometil)fenil)amino]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(4-morfolino)-propoxi]quinazolin-6-il]-acrilamida;
N-[4-[(3-Metilfenil)amino]-7-[3-(4-morfolino)-propoxi[quinazolin-6-il]-acrilamida;
N-[4-[(3-Metilofenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1N-piperazin)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1N-piperazin)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(1N-imidazil)-propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenilo)amino]-7-[4-(N,N-dimetil-amino)butoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-N-[3-morfolinopropil]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolino-6-il]-metacrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]-etenilsulfonamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]E-but-2-enamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]propinamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]but-2-enamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]pirimidin-7-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Metilo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metil
acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-i1]-metacrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-etenilsulfonamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,2-d]pirimidino-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-8-il]acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]buta-2,3-dienamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-oxopent-2-enamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-etoxi-4-oxobut-2-enamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]penta-2,4-dienamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)acrilamida;
N-[4(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]E-but-2-enamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]cinamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-E,3-cloroacrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-propinamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E4-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi-4-oxobut-2-enamida
tris trifluoroacetato;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propiloamino-4-oxobut-2-enamida;
4-[(3-Bromo-fenil)amino]-6-(etenosulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidina;
1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-pirrolo-2,5-diona;
1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-en-1-ona;
4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il
éster de ácido acrílico;
Metil
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-P-etenil-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]fosfonamidato;
4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il
éster de ácido acrílico;
1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-but-3-en-2-ona;
4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il
éster de ácido acrílico;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-[3,2-d]pirimidin-6-il]-acrilamida;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido penta-2,3-dienoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
propa-1,2-dieno-1-sulfónico;
Metil
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-P-(1,2-propadienil)fosfonamidato;
N-[1-(3-Bromo-fenilamino)-9H-2,4,9-triaza-fluoren-7-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-acrilamida;
N-(4-fenilmetilamino-quinazolin-6-il)-acrilamida;
(S)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-acrilamida;
(R)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-acrilamida;
Ácido
But-2-enodioico[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida;
N-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metil-acrilamida;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-4]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolino-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
6-morfolin-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-3-il]-amida
de ácido
5-(4-metil-piperazin-1-il-pent-2-
inoico;
inoico;
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil
éster de ácido
4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
2-(Imidazol-1-il)etil
éster de ácido
4-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-dietilamino-propil)-amida
de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil
éster de ácido
4-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido
3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-{[3-4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida}
de ácido pent-2-enodioico;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-(4-metilpipenazin-1-il)-butilamino]-etenosulfonil}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(5-morfolino-4-il-pent-1-eno-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-etenosulfinil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
2-Morfolin-4-il-etil
éster de ácido
3-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-acrílico;
(4-imidazol-1-il-butil)-amida[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido but-2-enodioico;
3-dietilamino-propil
éster de ácido
4-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
5-{[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil]-amida}1-{[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida}
de ácido pent-2-enodioico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-imidazol-1-il-hept-2-enoico;
[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-enoico;
[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-dimetilaminopropil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
6-morfolin-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-5-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoico;
2-(4-Metil-piperazino-1-il)-etil
éster de ácido
4-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
2-Imidazol-1-etil
éster de ácido
4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-dietilaminopropil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil
éster de ácido
4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida}5-{[3-(4-metil
piperazin-1-il)-propil]-amida}
de ácido pent-2-enodioico;
(3-Bromo-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etenosulfonil]-pirido[3,4-d]pirimidino-4-il}-amina;
(3-Bromo-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etenosulfonil}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(3-Bromo-fenil)-[6-(5-morfolino-4-il-pent-1-eno-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidino-4-il]-amina;
(3-Bromo-fenil)-(6-etenosulfinil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-dimetilaminopropilo)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
6-morfolin-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-(4-metil-piperazin-1
-il)-pent-2-inoico;
1-{[4-{3-Cloro-4-fluoro-fenilamino}-quinazolino-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propilo)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida)5-[(3-dietilamino-propil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
2-morfolin-4-il-etil
éster de ácido
4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-{[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida}
de ácido pent-2-enodioico;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etenosulfonil]-quinazolin-4-il}-amina;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etenosulfonil}-quinazolin-4-il)-amina;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
6-morfolino-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-enoico;
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil
éster de ácido
4-[4(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbonil]-but-3-enoico;
2-Imidazol-1-il-etil
éster de ácido
4-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-dietilamino-propil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
2-morfolin-4-il-etil
éster de ácido
4-[4-(3-bromo-fenilamino)-quioazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-{[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida}
de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil
éster de ácido
3-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-acrílico;
(4-Imidazol-1-il-butil)-amida[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido but-2-enodioico;
3-Dietilamino-propil
éster de ácido
4-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
5-{[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil]-amida}1-{[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}
de ácido pent-2-enodioico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
7-imidazol-1-il-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-enoico;
N-[4-[3-(bromofenil)amino]-5-fluoro-7-[3-(4-morfolin)propoxi[quinazolin-6-il]acrilamida;
y
N-[4-[(3-(cloro-4-fluorofenil)amino]-5-fluoro-7-(1,N-imidazoil)propoxi)quinazolin-6-il]acrilamida.
La presente invención proporciona los compuestos
que tienen la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siempre que X sea
-D-E-F, e Y sea -SR^{4}, halógeno,
-OR^{4}, -NHR^{3}, o hidrógeno, o X sea -SR^{4}, halógeno,
-OR^{4}, -NHR^{3}, o hidrógeno, e Y sea
-D-E-F;
D es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
ausente
\newpage
E es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
F es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siempre que cuando E
sea
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
D no sea
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que X no sea
hidrógeno, hidroxi o C_{1}-C_{6} alcoxi
si
(i) p es 0; y
(ii) Y es
-NH-CO-F1, donde F1 es
-C\equivC-S^{1}, o
-C(R^{1\text{*}})=CHR^{5\text{*}}, donde S^{1} es
hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, fenilo, carboxi,
-1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo,
o (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo;
R^{1\text{*}} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}
alquilo; R^{5\text{*}} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, carboxi,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, fenilo,
-1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH=CH_{2} o
-CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo; y
(iii) Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, C_{1}C_{6} alcoxi,
nitro, trifluorometilo, hidroxi, -NH_{2}, ciano y
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o
C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6}
alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina
o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los
sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6}
alquil)],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
Z^{1}, Z^{2}, o Z^{3} son
independientemente hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo,
C_{3}-C_{8} cicloalquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{3}-C_{8} cicloalcoxi, nitro,
C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi,
C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2},
-NH(C_{1}-C_{6} alquilo),
-N(C_{1}-C_{6}
alquilo)_{2},
-NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), -N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo)_{2}, hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, cyano, azido, C_{1}-C_{6} tioalquilo, C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo, C_{1}-C_{6} sulfonilalquilo, C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfonilcicloalquilo, mercapto, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{4}-C_{8} cycloalkenyl, o C_{2}-C_{4} alquinilo;
-NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), -N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo)_{2}, hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, cyano, azido, C_{1}-C_{6} tioalquilo, C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo, C_{1}-C_{6} sulfonilalquilo, C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfonilcicloalquilo, mercapto, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{4}-C_{8} cycloalkenyl, o C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo,
1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})-N-hexahidroazepina,
-(CH_{2})_{n}NH_{2},
-(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6}
alquilo),
-(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6}
alquilo)_{2},
-1-oxo(C_{1}C_{6})alquilo,
carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo,
N-(C_{1}-C_{6})alquil-carbamoilo,
fenilo o fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener
de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} o un grupo heteroarilo monocíclico, y cada
grupo C_{1}-C_{6} alquilo puede ser sustituido
por -OH, -NH_{2} o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido
anteriormente, R^{6} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquilo; R^{13} es hidrógeno o
halógeno, y n es 1 a 4, p es 0 ó 1, y las sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, la presente
invención también proporciona los compuestos que tienen la Fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde Q
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p es O o
1;
X es -D-E-F e Y
es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, o X es -SR^{4},
-OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno e Y es
-D-E-F;
D es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
ausente
E es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
F es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
siempre que cuando E
sea
D no sea
R^{1} es hidrógeno, alógeno o
C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6}
alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,-(CH_{2})-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n} -N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2},
-(CH_{2})_{n} -N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2},
A y B son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, (CH_{2})_{n}OH,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo.
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o
imidazoilo;
E^{1}, E^{2}, y E^{3} son
independientemente halógeno, C_{1}-C_{6}
alquilo, C_{3}-C_{8} cicloalquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{3}-C_{8} cicloalcoxi, nitro,
C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi,
C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2},
-NH(C_{1}-C_{6} alquilo),
-N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2},
-NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo),
-N(C_{3}-C_{8}
cicloalquilo)_{2}, hidroximetilo,
C_{1}-C_{6} acilo, ciano, azido,
C_{1}-C_{6} tioalquilo,
C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo,
C_{1}-C_{6} sulfonilalquilo,
C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo,
C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo,
C_{3}-C_{8} sulfonilcicloalquilo, mercapto,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo,
C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo,
C_{2}-C_{4} alquenilo,
C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o
C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo,
1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})-N-piperidinilo,
-(CH_{2})-piperacinilo,
-(CH_{2})-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})-N-pirrolidilo,
(CH_{2})-piridinilo,
-(CH_{2})-N-imidazoilo,
-(CH_{2})-N-morfolino,
-(CH_{2})-N-tiomorfolino,
-CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina,
-(CH_{2})_{n}NH_{2},
-(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6}
alquilo),
-(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6}
alquilo)_{2},
-1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo,
carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo,
N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo, fenilo
o fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener de uno a
tres sustituyentes independientemente seleccionados de Z^{1},
Z^{2}, Z^{3} o un grupo heteroarilo, consistente en un anillo
aromático monocíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno,
oxígeno, sulfuro o fósforo, y cada grupo
C_{1}-C_{6} alquilo puede ser sustituido con
-OH, -NH_{2} o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido
anteriormente, R^{6} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquilo; y n es 1 a 4, p es 0 ó 1, y
las sales derivadas farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Q
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p es O ó
1;
X es -D-E-F, e Y
es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, o X es -SR^{4},
-OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, e Y es
-D-E-F;
D es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
ausente
E es
\vskip1.000000\baselineskip
F es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siempre que cuando E
sea
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
D no sea
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o
C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6}
alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidro-azepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, siempre que los sustituyentes sean seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidro-azepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, siempre que los sustituyentes sean seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
A y B son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o
(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
E^{1}, E^{2}, y E^{3} son
independientemente halógeno, C_{1}-C_{6}
alquilo, C_{3}-C_{8} cicloalquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{3}-C_{5} cicloalcoxi, nitro,
C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi,
C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2},
-NH(C_{1}-_{6} alquilo),
-N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2},
-NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo),
-N(C_{3}-C_{8}
cicloalquilo)_{2}, hidroximetilo,
C_{1}-C_{6} acilo, ciano, azido,
C_{1}-C_{6} tioalquilo,
C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo,
C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo,
C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo,
C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo,
C_{3}-C_{8} sulfonilocicloalquilo, mercapto,
C_{1}-C_{6} al-
coxicarbonilo, C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o C_{2}-C_{4} alquinilo;
coxicarbonilo, C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo,
1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina,
-(CH_{2})_{n}NH_{2},
-(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6}
alquilo),
-(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6}
alquilo)_{2},
-1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo,
carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo,
N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, fenilo o
fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener de uno a
tres sustituyentes independientemente seleccionados de Z^{1},
Z^{2}, Z^{3} o un grupo heteroarilo, consistente en un anillo
aromático monocíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno,
oxígeno, sulfuro o fósforo, y cada grupo
C_{1}-C_{6} alquilo puede ser sustituido con
-OH, -NH_{2} o -NAB, dónde A y B son tal como se ha definido
anteriormente, R^{6} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquilo-, y n es 1 a 4, y las sales
derivadas farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "alquilo" significa un
hidrocarbono de cadena recta o ramificada. Algunos ejemplos
representativos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo,
isopropilo, isobutilo, butilo, tert-butilo,
sec-butilo, pentilo, y hexilo.
El término "alcoxi" significa un grupo
alquilo anexo a un átomo de oxígeno. Algunos ejemplos
representativos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi,
tert-butoxi, propoxi, e isobutoxi.
El término "halógeno" incluye cloro, flúor,
bromo, y yodo.
El término "alquenilo" significa un
hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene uno o más
enlaces dobles carbono-carbono.
El término "cicloalquilo" significa un
hidrocarburo cíclico. Ejemplos de grupos cicloalquilo son
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
El término "cicloalcoxi" significa un grupo
cicloalquilo anexo a un átomo de oxígeno.
El término "perfluoroalquilo" significa un
grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno han sido
reemplazados por átomos de flúor.
El término "acilo" significa un grupo
derivado de un ácido orgánico por extracción del grupo hidroxi
(-OH).
El término "aciloxi" significa un grupo
acilo anexo a un átomo de oxígeno.
El termino "tioalquilo" significa un grupo
alquilo anexo a un átomo de sulfuro.
El término "sulfinilalquilo" significa un
grupo sulfinilo anexo a un grupo alquilo.
El término "sulfoniloalquilo" significa un
grupo sulfonilo anexo a un grupo alquilo.
El término "tiocicloalquilo" significa un
grupo cicloalquilo anexo a un átomo de sulfuro.
El término "sulfinilcicloalquilo" significa
un grupo sulfinilo anexo a un grupo cicloalquilo.
El término "sulfonilocicloalquilo"
significa un grupo sulfonilo anexo a un grupo cicloalquilo.
El término "mercapto" significa un grupo
-SH.
El término "alcoxicarbonilo" significa un
grupo alcoxi anexo a un grupo carbonilo.
El término "cicloalcoxicarbonilo" significa
un grupo cicloalquiloxi anexo a un grupo carbonilo.
El término "cicloalquenilo" significa un
hidrocarburo cíclico que contiene uno o más enlaces dobles
carbono-carbono.
El termino "alquinilo" significa un
hidrocarburo con uno o más enlaces triples de
carbono-carbono.
Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclico son,
pero no se limitan a, piridilo, tienilo, e imidazoilo.
El símbolo "-" representa un enlace
covalente.
Los compuestos de las fórmulas I, II, y III son
inhibidores irreversibles de tirosina quinasas, particularmente FCE
tirosina quinasa. Una cantidad terapéuticamente eficaz de los
compuestos de las Fórmulas I, II, o III puede ser administrada a un
paciente con cáncer o a un paciente con restenosis o con riesgo de
padecer restenosis o a un paciente con psoriasis, arterioesclerosis,
o endometriosis. Los expertos en la técnica son capaces de
identificar pacientes con cáncer, restenosis, psoriasis,
arterioesclerosis, o endometriosis, y pacientes que tienen el riesgo
de desarrollar restenosis. El término "paciente" se refiere a
animales tales corno perros, gatos, vacas, ovejas, y también incluye
seres humanos.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados a seres humanos y a animales bien por vía oral,
rectal, parenteralmente (por vía intravenosa, intramuscular o
subcutánea), intracisternalmente, intravaginalmente,
intraperitonealmente, intravesicalmente, localmente (polvos,
pomadas, o gotas), o como un spray bucal o nasal. Los compuestos
pueden ser administrados solos o como parte de un compuesto
farmacéutico que incluya excipientes farmacéuticamente aceptables.
Se pone de manifiesto que más de un compuesto de las Formulas I, II,
III pueden ser administrados bien simultáneamente o
consecutivamente.
Las composiciones adecuadas para la inyección
parenteral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas
estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o
emulsiones, y polvos estériles para la reconstitución en soluciones
inyectable estériles o dispersiones. Ejemplos de soportes acuosos y
no acuosos, diluyentes, disolventes adecuados, o vehículos
incluyendo agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol,
glicerol, y similares), mezclas adecuadas, aceites vegetales (como
el aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como oleato del
etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante
el uso de un revestimiento como la lecitina, mediante el
mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de
dispersiones y mediante el uso de lactantes de superficie.
Estas composiciones pueden también contener
adyuvantes como agentes conservadores, humectantes, de emulsión, y
de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede
reforzarse por agentes antibacterianos y fungicidas diferentes, por
ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares.
También sería deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo,
azúcares, cloruro sódico, y similares. La absorción prolongada de la
forma farmacéutica inyectable puede ser cansada mediante el uso de
agentes que demoran la absorción, por ejemplo, monoestearato de
aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólida para la
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos, y granulados. En este tipo de formas de dosificaciones
sólidas, el compuesto activo es mezclado con al menos un excipiente
inerte (o portador) como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a)
productos de relleno o extendedores, como por ejemplo, almidón,
lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (b)
aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilocelulosa, alignatos,
gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia, (e) humectantes,
como por ejemplo, glicerol;
(d) agentes de desintegración, como por ejemplo,
agar-agar, carbonato cálcico, patata o almidón de
tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y carbonato
sódico; (e) ralentizadores de la solución, como por ejemplo
parafina; (f) aceleradores de la absorción, como por ejemplo,
compuestos de amonio cuaternarios; (g) agentes humectantes, como por
ejemplo, cetil alcohol y monoestearato de glicerol; (h) absorbentes,
como por ejemplo, caolín y bentonato; y (i) lubricantes, como por
ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato magnésico,
polietileno glicoles sólidos, sodio lanril sulfato, o mezclas. En el
caso de cápsulas, comprimidos, y píldoras, las formas de
dosificación s también pueden comprender agentes de taponado.
Las composiciones sólidas de un tipo similar
también pueden ser empleadas como productos de relleno en cápsulas
de gelatina de relleno blando y duro usando excipientes como lactosa
o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles con un alto peso
molecular, y similares.
Las formas de dosificación sólida como
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y granulados pueden
prepararse con revestimientos y recubrimientos, como revestimientos
entéricos y otros bien conocidos por los expertos. Estos pueden
contener agentes de recubrimiento, y pueden tener también un tipo de
composición de modo que éstas liberen el compuesto o compuestos
activos en una determinada parte de la trayectoria intestinal de
manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inhibición que
pueden ser usados son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos
activos pueden estar también en forma microencapsulada, si resulta
apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados arriba.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente
aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires. Además de
los compuestos activos, las formas de dosificación liquida pueden
contener diluyentes inertes usados de forma común en este campo,
como agua u otros disolventes, agentes de solubilización y
emulgentes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico,
carbonato de etilo, etilacetato, alcohol bencílico, benzoato del
bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol,
dimetiloformamida, aceites, en particular, aceite de la semilla del
algodón, aceite de la chufa, aceite del germen del maíz, aceite de
oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol,
tetrahidrofurfuril alcohol, polietilenglicoles y ésteres del ácido
graso de sorbitán o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de este tipo de diluyentes inertes, la
composición puede incluir también adyuvantes, como agentes
humectantes, agentes de emulsión y de suspensión, de edulcoración,
de aromatización, y de perfumado.
Las suspensiones, además de los compuestos
activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo,
alcoholes isostearílieos etoxilados, sorbitol de polioxietileno y
ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de
aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o
mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones de administración rectal son
preferiblemente supositorios que pueden ser preparados mediante la
mezcla de los compuestos de la presente invención con excipientes o
portadores no irritantes adecuados como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a
temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y en
consecuencia, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el
componente activo.
Las formas de dosificación de administración
tópica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, polvos,
sprays, e inhaladores. El componente activo es mezclado bajo
condiciones estériles con un portador fisiológicamente aceptable y
cualquier conservante, amortiguador, o propulsor requerido.
Las formulaciones oftálmicas, pomadas para los
ojos, polvos, y soluciones también están contempladas dentro del
campo de esta invención.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" usado aquí, se refiere a esas sales de carboxilato,
sales de adición de aminoácido, de los compuestos de la presente
invención que son, desde un punto de vista médico profesional,
adecuados para el uso en tejidos de pacientes sin toxicidad
excesiva, irritación, respuesta alérgica, y similares, conmesurados
con una proporción razonable beneficio/riesgo, y eficaces para el
uso al que pretenden ser destinados, así como las formas del ion
bipolar, dónde sea posible, de los compuestos de la invención. El
término "sales" se refiere a las sales de adición ácida
orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos
de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in
situ durante el aislamiento y la purificación finales de los
compuesto en su forma de base libre con un ácido orgánico o
inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Las sales
representativas incluyen el hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato,
bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato,
estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato,
citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato,
mesilato, glucoheptonato, sales lactobionato y laurilsulfonato, y
similares. Estos pueden incluir cationes basados en los metales
alcalinotérreos y alcali, como sodio, litio, potasio, calcio,
magnesio, y similares, así como amonio no tóxico, amonio
cuaternario, y cationes de amina incluyendo, aunque no
exclusivamente, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio,
metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y
similares (ver, por ejemplo, SM. Berge, et al.,
"Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci,
1977:66:1-19 que se incorpora aquí por
referencia).
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados a un paciente a niveles de dosificación en el
margen de alrededor de 0,1 a alrededor de 1.000 mg al día. Para un
humano normal adulto con un peso corporal de alrededor de 70 kg, una
dosificación en el margen de alrededor de 0,01 a alrededor de 100 mg
por kilogramo de peso corporal al día es suficiente. La dosificación
específica usada, sin embargo, puede variar. Por ejemplo, la
dosificación puede depender de varios factores que incluyen los
requisitos del paciente, la gravedad de la enfermedad que se está
tratando, y la actividad farmacológica del compuesto que se está
usando. Los expertos en el campo conocen bien la determinación de
las dosificaciones óptimas para un paciente en particular.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en diferentes formas estereoisométricas por virtud de la
presencia de centros asimétricos en los compuestos. Se contempla el
hecho de que todas las formas estereoisométricas de los compuestos
así como de mezclas de estos, incluyendo mezclas racémicas, forman
parte de esta invención.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden existir tanto en formas no disueltas como en formas disueltas
con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol, y
similares. En general, las formas disueltas son consideradas
equivalentes a las formas no disueltas para los objetivos de la
presente invención.
Se intenta que los compuestos de las Fórmulas I,
II, o III sean producidos bien sintética o biológicamente.
Los ejemplos siguientes ilustran determinadas
formas de realización de la invención y su objetivo no es limitar la
especificación, incluyendo las reivindicaciones, de ninguna
manera.
La amina es acilada bien por un ácido en
presencia de un agente de acoplo como EDAC, o por un cloruro ácido.
La amina, a su vez, puede hacerse por reducción del correspondiente
nitrocompuesto, desplazamiento de un halógeno por una amina o amonio
equivalente, o en el caso de
pirido[4,3-d]pirimidinas por
incorporación directa durante la síntesis.
2-aloalquilosulfonilo haluros forman sulfonamidas de
vinilo cuando se tratan con la amina de arito y exceso base de la
amina terciaria.
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C/N significa que bien un átomo de carbono o de
nitrógeno está presente en esa posición.
- - - significa un enlace o ausencia
de un enlace.
\newpage
El grupo hidróxilo es adiado bien por un ácido
en la presencia de un agente de acopio como EDAC, o por cloruro
ácido. El compuesto de hidróxilo puede a su vez ser hecho por
disociación del metil éster correspondiente.
3-Metiltioalcanoico o sus ácidos de cloruro pueden
utilizarse para acilar el oxígeno seguido de
S-alquilación u oxidación y eliminación básica o
térmica.
Ar y R indican un grupo arilo y R indica un
grupo orgánico como se ejemplifica aquí.
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Un acoplamiento Suzuki o Stille puede utilizarse
para acopiar la cadena lateral a
quinazolina/piridopirimidina/piri-
midinopirimidina/triciclo apropiadamente sustituidos. Estos, a su vez, pueden ser hechos como haluros de arilo por métodos conocidos en este campo, o como arilo triflatos por triflación de los compuestos del hidróxilo anteriormente descritos, como arilo estananos por reacción de los arriba mencionados triflatos con hexametilo distanano, o como ácidos arilborónicos por conversión de yoduros de arilo a arilorganometálicos, seguido de un tratamiento con ésteres de borato y hidrólisis. De forma alternativa, yoduros del arilo pueden ser convertidos a las especies arilzinc y acoplados con haluros activados.
midinopirimidina/triciclo apropiadamente sustituidos. Estos, a su vez, pueden ser hechos como haluros de arilo por métodos conocidos en este campo, o como arilo triflatos por triflación de los compuestos del hidróxilo anteriormente descritos, como arilo estananos por reacción de los arriba mencionados triflatos con hexametilo distanano, o como ácidos arilborónicos por conversión de yoduros de arilo a arilorganometálicos, seguido de un tratamiento con ésteres de borato y hidrólisis. De forma alternativa, yoduros del arilo pueden ser convertidos a las especies arilzinc y acoplados con haluros activados.
\newpage
Los haluros activados en piridopirimidinas y
pirimidinopirimidinas pueden ser desplazados por
2-hidroxitiolatos adecuados, y éstos a su vez pueden
ser oxidados a sulfonas, y después eliminarles el
agua-por tratamiento con mesil cloruro y varios
equivalentes de una base. Para las quinazolinas, y los triciclos
reivindicados, bien un halógeno activado, especialmente el flúor,
puede ser usado en la secuencia que acaba de describirse para
piridopirimidinas, o un precursor del yoduro del arilo puede ser
metalado, enfriado con sulfuro o un progenitor electrofílico
adecuado y a continuación el aril tiol resultante usado para abrir
un epóxido terminal, dando un 2-hidroxi tioéter que
puede ser convertido en una sulfona del vinilo lo por oxidación y
eliminación de agua en el modo descrito anteriormente.
Los haluros activados en piridopirimidinas y
pirimidinopirimidinas y quinazolinas sustituidas apropiadamente
pueden ser desplazados por una
(N-alquilo)hidracina. De forma alternativa,
un derivado de amino del ciclo del núcleo deseado puede ser
diazotizado, y entonces reducido a la hidracina. El nitrógeno distal
de la hidracina puede entonces ser acilado, sulfonilado o
fosforilado, por métodos bien conocidos por un experto en la
materia.
\newpage
Los haluros activados en piridopirimidinas y
pirimidinopirimidinas y quinazolinas apropiadamente sustituidas
pueden ser desplazados por una hidroxilamina
O-protegida idóneamente (N-alquilo).
De forma alternativa, un nitro derivado del núcleo del ciclo deseado
puede ser sintetizado, y entonces reducido a la hidroxilamina bajo
condiciones suavemente reductores apropiadas. El oxígeno de la
hidroxilamina puede entonces estar acilado, sulfoniloado o
fosforilado, por métodos muy conocidos por un experto en la
materia.
Los haluros activados en piridopirimidinas y
pirimidinopirimidinas y quinazolinas sustituidos apropiadamente
pueden ser desplazados por cianuro, preferiblemente en presencia de
catálisis de la sal de cobre o níquel. De forma alternativa, un
amino-derivado del núcleo del anillo deseado puede
ser diazotizado, y entonces convertido al nitrilo en el modo
descrito anteriormente. En algunos casos, la funcionalidad del
nitrilo puede ser incorporada en el heterociclo anteriormente en la
síntesis, bien como si mismo, o por medio de un ácido carboxílico o
aldehído, los cuales pueden convertirse en compuestos del nitrilo
por un experto en la técnica. La reducción del nitrilo a una
metilenamina es seguida por acilación del nitrógeno, sulfonilación o
fosforilación, por métodos bien conocidos por los expertos en la
materia.
Los compuestos del hidroximetilo se pueden
incorporar a los heterociclos apropiados de muchas maneras que
resultan obvias para un experto en la técnica. Por ejemplo, las
yodoquinazolinas pueden ser carboniladas en una reacción Heck y
entonces reducidas con NaBH_{4} al precursor deseado. Las
aminopiridopirimidinas pueden ser diazotizadas, convertidas a
nitrito, parcialmente reducidas a una imina, hidrolizadas, y el
aldehído resultante reducido a hidroximetilo. El oxígeno del
hidroximetilo puede entonces ser adiado, sulfoniloado o fosforilado,
por métodos bien conocidos por un experto en la materia.
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La adición Michael de un cuprato, que derive por
medio de un organozincato de una odoquinazolina, a una
divinilcetona, o un derivado apropiadamente monoenmascarado, seguido
del desenmascaramiento de la segunda funcionalidad insaturada, si es
necesario, dará compuestos del tipo deseado. Los aldehídos derivados
de piridopirimidinas o pirimidopirimidinas en el modo descrito
anteriormente pueden ser homologados a los compuestos deseados por
una amplia variedad de técnicas como la anteriormente ilustrada, por
un experto en la técnica.
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\newpage
Los aminoheterociclos del tipo hasta aquí
descritos en esta solicitud pueden ser alquilados por diferentes
equivalentes enmascarados con enlaces dobles de
1-bromobut-3-en-2-ona,
seguido del desenmascaramiento de la insaturación por métodos
conocidos por un experto en la técnica.
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Los hidroxiheterociclos hechos, como se describe
previamente, de metoxi-heterociclos pueden ser
alquilados por diferentes equivalentes enmascarados con enlace doble
de
1-bromobut-3-en-2-ona,
seguido del desenmascaramiento de la insaturación por métodos
conocidos por expertos en la técnica.
De forma alternativa, la alquilación del fenol
puede ser realizada con ácido cloroacético, seguido de la conversión
a un acilo cloruro y el acoplamiento de extremo de ese acilo haluro
con un alquenilo estanano apropiado.
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\newpage
Los heterociclos de mercapto apropiados, hechos
por desplazamiento de haluros activados en el anillo
heteroaromático, pueden ser alquilados por diferentes equivalentes
enmascarados con enlace doble de
1-bromobut-3-en-2-ona,
seguidos del desenmascaramiento de la insaturación por métodos
conocidos por expertos en la técnica. De forma alternativa, la
alquilación del tiol puede ser realizada con ácido cloroacético,
seguido de la conversión a un acilo cloruro y del acoplamiento
Stille de ese acilo haluro con un alquenilo estanano apropiado.
Método general
A
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]pirimidino-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acrilamida
puede hacerse por acilación de
7-amino-4-[(3-Bromofenil)amino]-pirido[4,3-d]pirimidina
[J Med Chem, 1995: 3780] por métodos conocidos por expertos
en la técnica. Por ejemplo, la acilación con ácido acrílico puede
conseguirse a través del uso de un agente de condensación del
estándar como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HCl (EDAC) o a través del uso de cloruro de acriloilo y una base
terciaria como diisopropilo etilamina como un ácido depurador.
La N-alquilación de las
acrilamidas puede entonces conseguirse por métodos conocidos por
expertos en la técnica. Por ejemplo, la conversión de la amida en su
monoanión mediante tratamiento con reactivos estándar como hidruro
sódico seguido de desplazamiento en un haluro apropiado corno
N-(3-cloropropil)morfolino o
N-(4-clorobutil)morfolino proporciona la
amida alquiloada deseada.
Método general
B
De forma alternativa,
N-[4-(3-Bromofenilamino)-pirido[4,3-d]pirimidino-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acrilamida
puede hacerse mediante el tratamiento de
7-fluoro-4-[(3-Bromofenil)amino]pirido-[4,3-d]pirimidina
con N-(3-aminopropil)morfolino en
dimetilsulfóxido seguido de acilación con ácido acrílico y un
reactivo de enlace como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HCl (EDAC) o cloruro de acriloilo y una base terciaria como
diisopropil etilamina según métodos conocidos por expertos en la
técnica. Ver, por ejemplo, WO 9519774 A1.
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A una solución agitada de
4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(3-morfolinopropil)amino]pirido[3,4-d]pirimidina
(400 mg, 0.90 mmol), (obtenido a partir de
4-[(3-bromofenil)amino]-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidina
y
3-morfolinoprop-1-ilamina)
DMAP (40 mg) y Et_{3}N (exceso, 2.0 mL) a 0ºC bajo N_{2} se le
añadió cloruro de acriloilo (1.2 mol eq., 1.08 mmol, 89 \muL).
Después de 1 hora de agitación, otras dos porciones de cloruro ácido
(89 \muL cada una) fueron añadidas a lo largo de las 2 horas
siguientes, y la reacción fue entonces agitada a 20ºC durante 1
hora, diluida con agua y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre
Na_{2}SO_{4} anhídrico, y concentrados bajo presión reducida
antes de ser cromatografiados en gel de sílice eluido con MeOH/EtOAc
(1:9) a MeOH/EtOAc (1:5) para dar
N-[4-(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-[3-morfolinopropil]acrilamida
(142 mg, 32%) como un polvo crema, punto de fusión
(CH_{2}Cl_{2}/hexano) 178-180ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.15 (s, 1H, NH), 9.15 (s, 1H, aromático), 8.80 (s, 1H,
aromático), 8.47 (s, 1H, aromático), 8.21 (br s, 1H,
H-2'), 7.92 (br d, J = 7.6 Hz, 1H,
H-6'), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H,
H-5'), 7.37 (dt, J = 8.1 Hz, J = 1.6
Hz, J = 1.6 Hz, 1H, H-4'), 6.25 (m, 2H,
CH_{2}CHCO, CH_{2}CHCO), 5.66 (m, 1H, CH_{2}CHCO), 3.98 (t,
J = 7.5 Hz, 2, CH_{2}NBCO), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 4,
metileno de morfolino), 2.29 (t, J = 7.1 Hz, 2, CH_{2}
CH_{2}CH_{2}NRCO), 2.24 (brs, 4, metileno de morfolino), 1.73
(quinteto, J = 7.2 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2} CH_{2}).
^{13}C NMR: \delta 164.84, 156.69, 155.80,
151.83, 150.05, 143.01, 140.02, 130.51, 129.27, 127.88, 126.76,
124.32, 121.19, 120.82, 113.02, 66.02 (x2), 55.05, 53.02 (x2),
45.85, 24.63.
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A una solución helada de 0,158 g (0,5 mM) de
7-amino-4-(3-bromoanilino)-quinazolina
[J Med Chem, 1995:] y 0,108 g de ácido acrílico en 5,0 mL de
dimetiloformamida seca (DMF) se añadió 0,288 g de
1-(3-dimetiloaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HCl (EDAC). Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla se
convirtió en una solución y el baño de hielo fue eliminado. La
reacción continuó agitándose a temperatura ambiente durante 3 horas.
La reacción fue entonces vertida en una mezcla de hielo y agua y
hecha básica con la adición de una solución saturada de bicarbonato
sódico. Esta mezcla acuosa fue extraída tres veces con etilacetato,
y los extractos que estuvieron en el baño de hielo fueron secados
sobre sulfato de magnesio. La solución fue filtrada y concentrada al
vacío para proporcionar un sólido ligeramente amarillo. El sólido
fue disuelto en 100 mL de metanol, filtrado, y concentrado al vacío
a aproximadamente 10 mL. El sólido que se precipito de la solución
fue recogido y secado al vacío a 80ºC para dar 50 mg de
N-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]acrilamida,
punto de fusión >265ºC. El espectro de masa de la ionización
química: m/e 369.
^{1}H NMR (D6-dimetilo
sulfóxido): \delta 5.86 (dd, 1H, J = 10.1, J = 1.9), 6.36 (dd, 1H,
J = 17.0, J = 1.9), 6.51 (dd, 1H, 4 = 16.9, J = 10.1), 7.30 (m, 1H),
7.36 (t, 1H, 4 = 8.1), 7.82 (dd, 1H, J = 9.2, 4 = 2.2), 157.9 (d,
1H, J = 8.0), 8.2 5 (dd, 1H, J = 3.6, J = 1.9), 8.50 (d, 1H, J =
8.9), 8.61 (s, 1H), 9.79 (s, 1H, -NH), 10.61 (s, 1H, -NH).
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A una solución de
4-[(3-bromofenil)amino-7-fluoroquinazolina
(0.60 g, 1.89 mmol) en dimetilosulfóxido (DMSO) (10 mL) se añadió
4-(3-aminopropil)morfolino (7,54 mmol, 110
mL). La mezcla reactiva fue calentada a 110ºC durante 26 horas y
entonces diluida con agua, basificada por la adición de NaHCO_{3}
saturado y entonces extraído con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, y concentrados al vacío. La cromatografía
en columna en alúmina de grado III con elución del gradiente de
EtOAc a EtOAc/MeOH (98:2) seguida de recristalización a partir de
EtOAc/hexano dio
4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(3-morfolinopropil)amino]-quinazolina
(0,65 g, 78%) como cristales crema, punto de fusión
162-162,5ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO, 200
MHz]: \delta 9.41 (s, 1H, NH), 8.43 (s, 1H, H-2),
8.24 (hr s, 1H, H-2'), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H,
H-5), 7.87 (br d, J = 8.1 Hz, 1H,
H-6'), 7,35-7.18 (m, 2H,
H-4', 5'), 6.88 (dd, J = 1.9 Hz, 4 = 9.1 Hz, 1H,
H-6'), 6.65 (t, J = 5.3 Hz, 1H, CH_{2}NH), 6.62
(br s, 1H, H-8), 3.60 (t, J = 4.6 Hz, 4H, morfolino
metileno), 3.19 (dt, J = 6.4 Hz, J = 6.4 Hz, J = 5.8 Hz, 1H,
CH_{2}CH_{2}NH), 2.43-2.33 (m, 6H, morfolino
metileno, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 1.75 (quinteto, J = 6.8 Hz,
1H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
^{13}C NMR: \delta 156.56, 154.27, 152.41,
152.32, 141.60, 130.15, 124.90, 123.41, 123.31, 121.06, 119.87,
116.51, 105.68, 102.21, 66.13 (x2), 55.81, 53.31 (x2), 40.46,
25.14.
A una solución de las de arriba
4-[(3-bromofenil)-amino]-7-[(3-morfolinopropil)amino]quinazolina
(0,10 g, 0,230 mmol) en seco DME (5,0 mL) bajo N_{2} se le añadió
ácido acrílico (0,565 mmol, 39 \muL), Et_{3}N (100 \muL), y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (EDCl\cdotHCl) (0.565 mmol, 108 mg), la mezcla
reactiva fue agitada a temperatura ambiente durante 4 días con ácido
acrílico adicional (40 \muL), trietilamina Et_{3}N (100 EL), y
EDCl\cdotHCl (100 mg) siendo añadidos cada día. El DME fue
entonces eliminado al vacío y el residuo resultante diluido con
Na_{2}CO_{3} saturado y extraído con EtOAc. Los extractos
orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y concentrados a presión reducida.
La cromatografía en columna en gel de sílice con elución de
gradiente de MeOn/EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (1:4:5) a
MeOn/EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (2:4:4) dado al máximo R_{f};
N-[4-[(3-bromofenil)amino]quinazolin-7-il-N-[3-morfolinopropil]acrilamida
(39 \mug, 35%) como un polvo blanco, punto de fusión
(EtOAc/hexano) 86-88ºC (descomp).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO, 200
MHz]: \delta 9.96 (s, 1H, NH), 8.68 (s, 1H, H-2),
8.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H-5), 8.23 (br s, 1H, H2'),
7.91 (dt, J = 7.3 Hz, J = 2.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H,
H-6'), 7.68-7.58 (m, 2H, aromático),
7.42-7.31 (m, 2H, aromático), 6.18 (m, 2,
CH_{2}CHCO, CH_{2}CHCO), 5.63 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.0 Hz, 1H,
CH_{2}CHCO), 3.90 (t, J = 7.1 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}NCO), 3.51 (t, J = 4.3 Hz, 411, morfolino
metileno), 2.50 (br s, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NCO), 2.28 (br s,
4, morfolino metileno), 1.67 (quinteto, J = 6.5 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}). A inferior R_{f}; material de partida
recuperado,
4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(3-morfolino-propil)amino]-quinazolina
(34%) idéntico con una muestra autentica.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución a 5ºC de 0,158 g de
7-amino-4-(3-bromoanilino)-quinazolina
(J Med Chem, 1995:3482) en 10 mL de tetrahidrofurano se le
añadió 0,059 g de anhídrido maléico. La solución fría se agitó
durante 15 minutos, y entonces el baño de hielo fue eliminado. La
reacción se calentó a temperatura ambiente y la agitación continuó
durante 15 horas. La suspensión fue calentada bajo reflujo durante
30 minutos y entonces continuó agitándose a temperatura ambiente
otras 15 horas. Fueron añadidos otros 0,059 g de anhídrido maléico y
20 mL de tetrahidrofurano, y la reacción estuvo bajo reflujo otras 2
horas. Después de otras 15 horas a temperatura ambiente, la reacción
estuvo bajo reflujo durante 15 horas. La reacción fue filtrada, y el
sólido de color levemente tostado fue recristalizado primero de
dimetilformamida y luego una segunda vez de metanol para producir
0,036 g del producto deseado.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 12.95 (br s, 1H, se cambia con D_{2}O), 11.04 (br s, 1H,
se cambia con D_{2}O) 9.81 (br s, 1H, se cambia con D_{2}O),
8.62 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J =
1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H),
7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1 Hz, 9 Hz, 1H). 6.50 (d, J
= 12.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 11.8 Hz, 1H);
CIMS m/z (relativo %): 411.3 (95), 412.3 (23),
413.3 (100), 414.3 (21).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución helada de 0,158 g de
7-amino-4-(3-bromoanilino)-quinazolina
y 0,216 g de monoetilo fumarato en 3 mL de dimetilformamida seca se
le añadió 0,288 g de
1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HCl (EDAC).
7-Amino-4-(3-bromoanilino)-quinazolina
puede hacerse por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Ver, por ejemplo, J Med Chem, 1995:3482. Después de agitar a
5ºC durante 5 minutos, el baño del hielo fue eliminado, y se dejó
calentar la reacción a temperatura ambiente donde se agitó durante
15 horas. La reacción fue vertida en agua fría, y la suspensión fue
hecha básica con la adición de una solución de bicarbonato sódico
saturada. El sólido resultante fue recogido por filtración, lavado
con agua, y entonces recristalizado de 50 mL de etanol para
proporcionar 0,052 g del producto deseado, a punto de fusión
>260ºC.
^{1}H NMR. [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.99 (br s, 1H, se cambia con D_{2}O), 9.82 (br s, 1H,
se cambia con D_{2}O), 8.62 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
8.24 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1,7 Hz, 8.9
Hz, 1 H), 7.34 (m, 2H), 7.26 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 6.79 (d, J =
15.4 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 7.0 Hz, 14.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0
Hz, 3H);
CIMS m/z (relativo %)- 440 (19%), 441
(100), 442 (37), 443 (78).
\vskip1.000000\baselineskip
N-(3-Bromo-fenil)-quinazolin-4-il-amina
fue preparada según métodos bien conocidos en la técnica. Ver, por
ejemplo, J Med Chem, 1995; 38 (18):
3482-3487.
\vskip1.000000\baselineskip
4-(3-Bromo-fenilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina
es sintetizada según métodos bien conocidos en la técnica. Ver, por
ejemplo, Número de Solicitud de Patente Europea 566 226 A1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución helada de 0,158 g de
7-amino-4-(3-bromoanilino)-quinazolina
(J Med Chem, 1985:3482) en 5 mL de tetrahidrofurano se le
añadió gola a gota una solución de 0,105 g de cloruro de ácido
crotónico en 5 mL de tetrahidrofurano. Cuando la adición fue
completada, el baño de hielo me eliminado y la reacción agitada a
temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción fue filtrada para
eliminar el sólido amarillo que fue lavado con tetrahidrofurano y
recristalizado de 20 mL de metanol hirviendo para proporcionar 0,060
g del producto deseado, punto de fusión >250ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11.44 (br s, 1H, se cambia con D_{2}O), 11.04 (s, 1H, se
cambia con D_{2}O), 8.92 (s, 1H), 8.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.52
(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.1 Hz,
9.3 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H),
6.70 (m, 1H), 6.28 (dd, J = 1.7 Hz, 15.1 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 1.6
Hz, 6.9 Hz, 3H);
CIMS: 382 (21), 383 (100), 384 (34), 385
(64).
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de
6-cloro-7-nitroquinazolin-4-ona
(Aust J Chem, 1 995; 48:227-232) con cloruro
de tionilo o PO C13 proporciona el
4,6-dicloro-7-nitroquinazolino.
Reacción con 3-bromoanilina proporciona una mezcla
de
4-(3-bromofenilamino)-6-cloro-7-nitroquinazolina
y
4-cloro-6-(3-bromofenilamino)-7-nitroquinazolina
que son separados por cromatografía en columna. El tratamiento de
4-(3-bromofenilamino)-6-cloro-7-nitroquinazolina
deseada con
N-(3-aminopropil)-morfolino y la
reducción posterior de la funcionalidad del nitro con, por ejemplo,
hierro en ácido acético proporciona
7-amino-4-(3-bromo-fenilamino)-6(3-morfolino-4-il-propilamino)-quinazolina.
La acilación para proporcionar la acrilamida se realiza según el
método del Ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino-quinazolina
(2.0 g, 6.35 mmol) en DMF seco (20 mL) bajo N_{2} se le añadió
ácido acrílico (12.7 mmol, 0.87 mL). La solución resultante fue
enfriada a 0ºC y se le añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetiloaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCl\cdotHCl) (7.62 mmol, 1.46 g). La reacción fue agitada a 0ºC
durante 15 minutos y entonces se dejó calentar a temperatura
ambiente y fue agitada durante otras 2 horas, después de lo cual
fueron añadidos ácido acrílico adicional (0.30 mL) y EDCl\cdotHCl
(0.30 g). Después de otras 2 horas, se supo que la reacción estaba
completa mediante la prueba tic, el disolvente fue eliminado bajo
presión reducida, y el residuo resultante diluido con NaHCO_{3}
saturado y extraído reiteradamente con EtOAc. Los extractos
orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y concentrados bajo presión
reducida. La cromatografía en columna en alumina de grado III
eluyendo con EtOAc/MeOH (95:5) seguido de recristalización de
EtOAc/hexano dio un sólido blanco esponjoso, el cuál, tras varias
horas al vacío dio
N-N-[(3-bromofenil)amino]quinazolin-6-ilacrilamida
(1,06 g, 45%) como polvo crema, punto de fusión
258-261ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO, 200
MHz]: \delta 10.51 (s, 1H, CONH), 9.93 (s, 1H, NH), 8.83 (br s,
1H, H-5), 8.59 (s, 1H, H-2), 8.18
(br s, 1H, H-2), 7.94-7.78 (m, 3H,
H-6', 8, 5'), 7.40-7.27 (m. 2H,
H-7, 4'), 6.54 (dd, J = 9.8 Hz, J = 17.0 Hz, 1H,
CH_{2}CHCO), 6.36 (dd, J = 2.1 Hz, J = 16.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO),
5.85 (dd, J = 2.0 Hz, J = 9.7 Hz, 1H, CH_{2}CHCO).
Espectro de masas (CI): 371 (95,
^{81}BrMH^{+}), 370 (53, ^{81}BrMH^{+}, 369 (100,
^{79}BrMH^{+}, 368 (33, ^{79}BrMH^{+}).
Una suspensión de
6-nitroquinazolona (3.50 g, 18.5 mmol) en SOCl_{2}
(30 mL) neto que contenía dos gotas de DMF fue hecha refluir durante
3 horas hasta que se aclaró. El exceso SOCl_{2} fue eliminado bajo
presión reducida, y se añadió benceno seco y entonces evaporado bajo
presión reducida para eliminar todos los restos de SOCl_{2}. El
crudo resultante
4-cloro-6-nitroquinazolina
fue disuelto en CH_{2} Cl_{2} (50 mL) seco y lavado con
Na_{2} CO_{3} (x2) saturado, y esta solución fue entonces
añadida a una solución de
4-amino-2-bromo-N,N-dimetilbencilamina
(20.3 mmol. 4.64 g) en 1-PrOH (60 mL) que contenía
Et_{3}N (exceso, 7.0 mL). La mezcla reactiva resultante fue
calentada a reflujo durante 3 horas y entonces concentrada bajo
presión reducida, diluida con agua, y extraída con EtOAc. Los
extractos orgánicos combinados fueron secados sobre anhídrico
Na_{2}SO_{4}, concentrados bajo presión reducida, y
cromatografiados en gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:1) a MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (2:9:9)
para dar
4-N,N-dimetilamino-6-nitroquinazolina
(2.56 g, 64%), como cristales amarillos, punto de fusión
(CH_{2}Cl_{2}) 131-133ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400
MHz): \delta 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H, -5), 8.59 (s, 1H,
H-2), 8.47 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.2 Hz, 1H,
H-7), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H, H-8),
3.46 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}).
Gracias a la prolongación de la elución se
obtuvo
2-bromo-N,N-dimetil-4-(6-nitroquinazolin-4-il)bencilamina
(0.62 g, 8%), como un polvo amarillo, punto de fusión
(CH_{2}Cl_{2}) 198-200ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400
MHz): \delta 10.47 (br s, 1H, NH), 9.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H,
H-5), 8.77 (s, 1H, H-2), 8.57 (dd, J
= 9.2 Hz, J = 2.5 Hz, 1H, H-7), 8.21 (d, J = 2.0 Hz,
1H, H-2'), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H,
H-8), 7.91 (dd, J = 8.4 Hz, 1H,
H-6'), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H,
H-5'), 3.46 (s, 2H,
CH_{2}N(CH_{3})_{2}), 2.22 (s, 6H,
N(CH_{3})_{2}).
A una solución refluida de la anterior
4-N,N-dimetilamino-6-nitroquinazolina
amina (1.20 g, 5.50 mmol) en EtOH/H_{2}O (2:1, 90 mL) que contenía
ácido acético glacial (4.0 mL) se le añadió (1N de HCL después
H_{2}O destilado) polvo de hierro (4 mol eq., 1.24 g) recién
lavado en porciones. Un procedimiento de reacción y formación
idénticos a los de arriba, después de cromatografía en gel de sílice
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:1) a
MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:4:5),
4-N,N-dimetilamino-6-amino-quinazolina
(0,87 g, 84%), como un polvo marrón claro, punto de fusión (sal de
dihidrocloruro de MeOH/Et_{2}O) 258-261ºC.
^{1}H NMR (sal de dihidrocloruro),
[(CD_{3})_{2}SO], (400 MHz): \delta 14.8 (br s, 1H,
NH), 8.65 (s, 1H, H-2), 7.79 (m, 2H,
H-5 H-8), 7.57 (dd, J = 2.1 Hz, J =
8.9 Hz, 1H, n-7), 5.70 (br s, 3H, NH_{3}+), 3.55
(s, 6H, N(CH_{3})_{2}).
A una solución agitada que contiene el anterior
4-N,N-dimetilamino-6-aminoquinazolina
(0.65 g, 3.45 mmol), ácido acrílico (4 mol eq., 13.8 mmol, 0.95
\muL), y piridina (exceso, 1.3 mL) en DMA (20 mL) bajo N_{2} se
le añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCl\cdotHCl) (2 mol eq., 6.90 mmol, 1.32 g). El procedimiento
estándar de arriba se siguió para dar después de la cromatografía en
gel de sílice eluyendo con EtOAc/CH_{3}Cl_{3} (1:1) a
MeOH/CH_{3}Cl_{2}/EtOAc (1:4:5),
[4-(N,N-dimetilamino)quinazolin-6-il]acrilamida(350
mg, 42%) como un polvo crema, punto de fusión (CH_{2}
Cl_{2}/hexano) 204-206ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400
MHz): \delta 10.49 (s, 1H, CONH), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H,
H-5), 8.46 (s, 1H, H-2), 7.88 (dd, J
= 2.4 Hz, J = 9.1 Hz, 1H, H-7), 7.73 (d, J = 9.0 Hz,
1H, H-8), 6.47 (dd, J = 17.0 Hz, J = 10.1 Hz, 1H,
CH_{2}CHCO), 6.34 (dd, J = 17.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, CH_{2}CHCO),
5.83 (dd, J = 10.1 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 3.32 (s, 6H,
N(CH_{3})_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
7-amino-4-[(3-metilfenil)amino]quinazolina
(123 mg, 0,49 mmol), ácido acrílico (0.04 mL, 0.58 mmol),
trietilamina (0,15 mL, 1,1 mmol) en DMF (1,5 mL) a 0ºC se añadió
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (123 mg, 0,64 mmol). La mezcla amarilla clara
resultante fue agitada a 25ºC durante 20 horas y enfriada con agua.
El sólido fue recogido y purificado por sonicación con una mezcla de
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/MeOH para dar el producto deseado como un
sólido amarillo (75 mg, 49%), punto de fusión
269,7-270ºC
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.63 (s, 1H, NH), 9.68 (s, 1H, NH), 8.58 (s, 1H, H2), 8.54
(d, J = 9.3 Hz, 1H, H6), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H8), 7.83 (dd, J =
9.0, 1,9 Hz, 1H, H5), 7.71 (m, 2H, H2', H6'), 7.32 (t, J = 8.3 Hz,
1H, H5'), 6.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H4'), 6.56 (dd, J = 16.8,10.0 Hz,
1H, CH-CH_{2}), 6.40 (dd. J = 17.1, 5.0 Hz, 1H,
CH=CH_{2}), 5.9 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H, CH=CH_{2}), 2.39 (s,
3H, CH_{3}).
Espectro de masas (CI): 305 (100, MH^{+}), 304
(31.84, M^{+}).
1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (288 mg, 1,5 mmol) se añadió a una solución de
6-amino-4[(3-clorofenil)aminoquinazolina
(136 mg, 0,5 mmol) y ácido acrílico (108 mg, 1,5 mmol) en
dimetilformamida (DMF) (5 mL), agitado bajo nitrógeno a 0ºC. Después
de 15 minutos la mezcla reactiva fue agitada a 25ºC durante 18
horas, y entonces vertida sobre agua helada (50 mL) y después de 1
hora el precipitado fue recogido por filtración Buchner. El residuo
fue enjuagado, secado al aire, disuelto en el mínimo de 25ºC metanol
(MeOH) (60 mL), concentrado a 25ºC bajo presión reducida hasta por
debajo de 10 mL y recristalizado a 0ºC para dar
N-[4-[(3-clorofenil)-amino]quinazolin-7-il)acrilamida(33
mg, 20%) como un sólido naranja claro, punto de fusión
296,5-298,5ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.61 (brs, 1H, NH), 9.80 (s, 1H, NH), 8.62 (s, 1H, H2),
8.50 (d, J = 9.0 Hz, H5), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H8), 8.13 (t, J =
2.0 Hz, 1H, H2'), 7.87-7.78 (m, 2H, H6 & H6'),
7.42 (t, J = 8.2 Hz, 1H, H5'), 7.16 (dd, J = 2, 7.9 Hz, 1H, H4'),
6.51 (dd, J = 10.0, 17.1 Hz, 1H, CH=CH_{2}), 6.35 (dd, J = 1.8,
17.1 Hz, 1H, CH=CH_{2}), 5.86 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H,
CH=CH_{2}).
Espectro de masas (CI) 327 (32, ^{37}CIMH+),
326 (25, ^{37}CIM, ^{13}C^{35}CIMH+), 325 (100, ^{35}CIMH+),
322 (22,
^{35}CIMH+).
^{35}CIMH+).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
7-amino-4-[3-bromofenil)amino]quinazolina
(J Med Chem, 1995; 38:3482) (150 mg, 0.48 mmol) en DMF (20
mL) seco se le añadió ácido metacrílico (200 mg) y
1-(3-dimetiloaminopropilo)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (EDCl\cdotHCl) (2.5 mol, 228 mg), la mezcla reactiva
fue agitada durante la noche, entonces se añadieron cantidades
adicionales de EDCl.HCl (230 mg) y ácido metacrílico (200 mg).
Después de otros 2 días de agitación el solvente fue eliminado al
vacío y el residuo diluido con NaHCO_{3} saturado, extraído con
etilacetato (EtOAc) y entonces los extractos orgánicos combinados
fueron secados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, concentrado bajo
presión reducida y cromatografiado sobre gel de sílice eluyendo con
MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (5:45:50) a MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc
(10:40:50) para dar
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-quinazolin-7-il]-2-metil-acrilamida
(43 mg, 24%) como un sólido marrón claro, punto de fusión
(CH_{2}CH_{2}/hexano) 255-259ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400
MHz): \delta 10.22 (s, 1H, CONH), 9.76 (s, 1H, NH), 8.61 (s, 1H,
H-2), 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H, H-5),
8.26 (m, 2H, H-2, 8), 7.92 (m, 2H,
H-6', 6), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H,
H-5), 7.30 (br d, J = 8.3 Hz, 1H,
H-4'), 5.92 (s, 1H,
CH_{2}C(CH_{3})CO), 5.63 (s, 1H,
CH_{2}C(CH_{3})CO), 2.00 (s, 3H,
CH_{2}C(CH_{3})CO).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
7-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]quinazolina
(J Med Chem, 1995; 38:3482) (500 mg, 1.59 mmol), trietilamina
(Et_{3}N) (0.60 mL) y dimetilamina piridina (DMAP) (catalítico) en
tetrahidrofurano (THE) (30 mL) fue reaccionado con
cloroetanosulfonilo cloruro (1.6 mol eq., 2.54 mmol, 265 \muL) a
25ºC durante 1 hora, agitado bajo N_{2}. La mezcla reactiva fue
diluida con NaHCO_{3} saturado y extraída con EtOAc. Los extractos
orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados
sobre anhídrico Na_{2}SO_{4}, concentrados bajo presión
reducida, y cromatografiados sobre gel de sílice eluyendo con
MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (3:47:50). Cristalización de
CH_{2}Cl_{2}/hexano, dio
N-[4-(3-bromofenilamino)amino]-quinazolin-7-il]vinilsulfonamida
(80 mg, 12%) como un polvo crema, punto de fusión 218ºC descompone
(desc).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400
MHz) \delta 10.73 (s, 1H, SO_{2}NIT), 9.80 (s, 1H, NH), 8.59 (s,
1H, H-2), 8.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H,
H-8) 8.21 (br s, 1H, H-2'), 7.87 (br
d, J = 8.0 Hz, 1H, H-6'), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H,
H-8), 7.40 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz, 1H,
H-6), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H,
H-5'), 7.30 (br d, J = 8.0 Hz, 1H,
H-4'), 6.93 (dd, J = 16.4 Hz, J = 9.9 Hz, 1H,
CH_{2}CHSO_{2}), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H, CH_{2}CHSO_{2}),
6.15 (d. J = 9.9 Hz, 1H, CH_{2}CHSO_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
7-amino-4-[(3-bromofenil)amino-quinazolina
(163 mg, 0.52 mmol) en THE (3 mL) seco agitado bajo N_{2} a 25ºC
se le añadió gota a gota cloruro propionilo (0.05 mL, 0.58 mmol). Un
sólido amarillo formado de una vez. Después de 1 hora el sólido fue
recogido por filtración Buchner y lavado con éter y secado a
continuación. Y recristalizado de metanol húmedo proporcionó el
producto deseado como sólido amarillo luminoso (81 mg, 38%), punto
de fusión 282-283ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11.4 (br s. 1H, NH), 10.76 (s, 1H, NH), 8.90 (s, 1H, H8),
8.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H6), 8.42 (s, 1H, H2), 8.06 (s, 1H, H2'),
7.80 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H, H5), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H4'),
7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H6') 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H5'), 2.48
(q, J = 7.6 Hz, 2H, CH_{2}), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H,
CH_{3}).
Espectro de masas (APCI): 373 (100,
^{81}BrMH^{+}, 372 (21, ^{81}BrM^{+}, 371 (96,
^{79}BrMH^{+}.
1-3-dimetiloaminopropilo)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (1902 mg, 1 mmol) se le añadió a una solución de
6-amino-4[(3-clorofenil)amino]quinazolina
(136 mg, 0.5 mmol) ácido acrílico (74 mg, 1.0 mmol) y piridina (201
mg, 2.5 mmol) en THF/DMF (4:1, 2.5 mL), agitado bajo nitrógeno a
0ºC. Después de 20 minutos la mezcla reactiva fue agitada a 25ºC
durante 3 horas, y vertida a continuación en agua (12.5 mL), y
extraída con EtOAc (2x10 mL). Los extractos combinados fueron
tratados con ácido hidroclorhídrico (0.5 M, 10 mL), y el precipitado
fue recogido por filtración Buchner, enjuagado con agua (10 mL),
éter (2x10 mL), y secado al aire para dar
N-[4-[(3-clorofenil)amino]quinazolin-6-il]acrilamida
hidrocloruro (93 mg, 48%) como un sólido amarillo claro, punto de
fusión 223-227ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11.46 (brs, 1H, NH), 11.05 (s, 1H, NH), 9.13 (d, J = 2.0
Hz, 1H, H5), 8.90 (s, 1H, H2), 8.12 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H, H7),
7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H8), 7.88 (t, J = 2.0 Hz, 1H, H2'), 7.68
(dd, J = 6.1, 1.0 Hz, 1H, H6'), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H5'). 7.37
(dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H, H-4'), 6.63 (dd, J = 10.3,
17.1 Hz, 1H, CH=CH_{2}), 6.37 (dd, J = 1.6, 17.1 Hz, 1H,
CH-CH_{2}), 5.87 (dd, J = 1.7, 10 Hz, 1H,
CH=CH_{2}).
Espectro de masas, Ionización Química (CI): 327
(8, ^{37}CIMH, 325 (37, ^{35}CIMH+, 135 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Cloroformato de isobutilo (20.35 g, 0.15 mol) se
le añadió gota a gota durante 20 minutos a una solución de ácido
acrílico (10.82 g, 0.15 mol) y trietilamina (30.19 g, 0.30 mol) en
THF (400 mL), agitado bajo nitrógeno a 0ºC. La pasta fue agitada a
esa temperatura durante 30 minutos, y entonces
6-amino-4[(3-metilfenil)amino)-quinazolina
(27.71 g, 107 mmol) en DMF (80 mL) se le añadió gota a gota durante
45 minutos. Después de 4 horas más, se le añadió en una porción más
anhídrido mezclado (de ácido acrílico (3.61 g, 50 mmol),
cloroformato de isobutilo (6.80 g, 50 mmol) y trietilamina (10.1 g,
100 mmol) en THE (100 mL) a 0ºC). Después de 15 minutos más, la
mezcla reactiva fue agitada a 25ºC durante 30 minutos, y después se
vertió en agua helada (1 L). se le añadió éter (200 mL) y las fases
se separaron. La fase acuosa fue extraída con EtOAc (500 mL), y las
fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 mL) y solución
salina saturada (250 mL). La solución fue agitada con MgSO_{4}
anhidro durante 2 minutos, filtrada, y se le añadió gel de sílice
(150 g). La mezcla se secó, y se usó como origen de una columna de
la cromatografía flash de sílice (700 g), eluyendo con
acetona/diclorometano (25% 4 L, 35% 8 L, 40% 4 L). El solvente fue
separado de las fracciones apropiadas y el residuo fue suspendido en
EtOAc (200 mL) hecho refluir durante 5 minutos y sometido a un baño
de ultrasonidos a 60ºC durante 20 minutos; entonces se recogió
mediante filtración Buchner, fue enjuagado con EtOAc (3 x 25 mL), y
secado en un horno al vacío a 75ºC durante 16 horas, para dar
N-[4-[(3-metil-fenil)amino)quinazolin-6-il)acrilamida
(11.38 g, 35%) como un sólido amarillo claro, punto de fusión
247-8ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.49 (brs, 1H, NH), 9.76 (br s, 1H, NH), 8.75 (d, J = 2.5
Hz, 1H, H5), 8.52 (s, 1H, H2), 7,89 (dd, J = 2,0, 9.2 Hz, 1H, H7),
7,77 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H8), 7.64-7.60 (m, 2H, H6'
& H2'), 7.26 (dt, 3d 1.4 Hz, J Hz, 1H, H5), 6.94 (d, J = 7.2 Hz,
1H, H4), 6.53 (dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H, CH=CH_{3}). 6.34 (dd, J
= 1.9, 16.9 Hz, 1H, CH=CH_{2}), 5.84 (dd, J = 1.9, 10.1 Hz, 1H,
CH=CH_{2}) 2.34 (s, 3H, Me). Espectro de masas (CI) 305 (100,
MH+), 304 (49, M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(212 mg, 1.1 mmol) se le añadió a una solución de
6-amino-41(3-(trifluorometil)fenil)-aminoquinazolina
(153 mg, 0.5 mmol) ácido acrílico (73 mg, 1.0 mmol) y piridina (206
mg, 2.5 mmol) en THF/DMF (4:1,2.5 mL), agitado bajo nitrógeno a 0ºC.
Después de 15 minutos la mezcla reactiva fue agitada a 25ºC durante
1 hora, y reenfriada después a 0ºC. Se le añadió ácido
hidroclorhídrico diluido (0.5 M, 10 mL, y después de 15 minutos el
precipitado fue recogido por filtración Buchner. El residuo fue
enjuagado con agua (5 mL) y éter (2x5 mL) y secado en un horno al
vacío a 75ºC durante la noche para dar
N-[4-[(3-(trifluorometil)fenil)amino]quinazolin-6-il]acrilamida
hidrocloruro (87 mg, 45%) como un sólido verdoso claro, punto de
fusión 195-199ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]]:
\delta 11.59 (br s, 1H, NH), 10.99 (s, 1H, NH), 9.17 (d, J = 2.0
Hz, H5), 8.92 (s, 1H, H 2), 8.12 (s, 1H, H2'), 8.10 (dd, J = 2.0,
9.2 Hz, 1H, H7), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H6'), 7.98 (d, J = 9.0 Hz,
1H, H5), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H, H5), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H,
H4'), 6.60 (dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H, CHCH_{2}), 6.38 (dd, J =
1.6, 16.9 Hz, 1H, CH=CH_{2}), 5.89 (dd, J = 1.6, 10.1 Hz, 1H,
CH=CH_{2}).
Espectro de masas (CI) 359 (45, MH+), 134
(100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se le añadió metal sódico (27.6 mmol, 0.639) a
una solución de
3-morfolinopropan-1-ol
(22.0 mmol, 3.20 g) en THF (60 mL) bajo N_{2}. La suspensión
resultante fue agitada a 20ºC durante 2 horas y entonces canulada en
una solución de
4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluoro-6-nitro-quinazolina,
J Med Chem. 1996 (39):918) (2.0 g, 5.51 mmol) en THP (50 mL)
bajo N_{2}. La solución fue entonces calentada a reflujo durante
24 horas antes de ser diluida con agua y extraída con EtOAc. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre anhídrico
Na_{2}SO_{4}, concentrados bajo presión reducida y
cromatografiados en alumina eluyendo con EtOAc/hexano (1:1) a
MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (2:3:5) para dar
4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-morfolino)propiloxi-6-nitroquinazolina
(1,75 g, 65%) como un polvo amarillo, punto de fusión (MeOH)
216-220ºC.
^{1}H NMR (CD_{3})_{2}SO]: \delta
10.12 (s, 1H, NH), 9.24 (s, 1H, aromático), 8.69 (s, 1H, aromático),
8.19 (t, J = 1.8 Hz, 1H, H-2), 7.88 (dt, J_{d} =
7.8 Hz, J_{t} = 1.4 Hz, 1H, H-6'), 7.49 (s, 1H,
aromático), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5'), 7.34
(dt, J_{d} = 8.1 Hz, J_{t} = 1,4 Hz, 1H, H-4'),
4.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3.58 (t, J =
4.6 Hz, 411, morfolino metileno), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H,
NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.37 (br s, 4H, morfolino metileno),
1.94 (quinteto, J = 6.6 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
^{13}C NMR: \delta 157.76, 157.26, 153.76,
153.21, 140.32, 138.86, 130.37, 126.38, 124.26, 121.70, 121.13,
120.72, 110.11, 107.88, 67.87, 66.13 (2), 54.42,53.28 (x2),
25.30.
Se le añadió polvo de hierro (1N HCl después
H_{2}O destilado) (12 mmol, 0.686 g) en porciones a una
nitroquinazolina (1.50 g, 3.07 mmol) en EtOH/H_{2}O (2:1, 80 mL)
que contiene ácido acético glacial (2.0 mL). La suspensión
resultante fue calentada a reflujo con agitación vigorosa durante 20
minutos y posteriormente enfriada, basificada mediante la adición de
NH_{3} concentrado y filtrado a través de un estrato de celita,
fue lavado con EtOH antes de que el filtrado fuese concentrado bajo
presión reducida, diluido con agua, y extraído con EtOAc. Los
extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, concentrados bajo presión reducida, y cromatografiados en
alúmina de grado III eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:1) a
MeOH/EtOAc (2:98) para dar
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(3-morfolino)propiloxi]quinazolina
(1.08 g, 77%) como un polvo marrón claro, punto de fusión
(EtOAc/hexano) 158-160ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400
MHz): \delta 9.37 (s, 1H, NH), 8.40 (s, 1H, aromático), 8.24 (t, J
= 1.9 Hz, 1H, H-2'), 7.86 (ddd, J = 8.2, 0.8, 1.8
Hz, 1H, H-6'), 7.42 (s, 1H, aromático), 7.30 (t, J =
8.1 Hz, 1H, H-5'), 7.21 (ddd, J = 8.2, 1.0, 1.9 Hz,
1H, H-4'), 7.09 (s, 1H, aromático), 5.36 (s, 2H,
NH_{2}), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3.59
(t, J = 4.6 Hz, 411, morfolino metileno), 2.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H,
NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 102.39 (br s, 4H, morfolino metileno),
1.99 (quinteto, J = 6.7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
^{13}C NMR: \delta 154.88, 151.94, 150.19,
144.84, 141.94, 138.50, 130.16, 124.66, 123.02, 121.09, 119.65,
110.42, 106.37, 100.81, 66.45, 66.14 (x2), 54.77, 53.29 (x2),
25.50.
A una solución agitada de la anteriormente
citada 6-aminoquinazolina (0.50 g, 1.09 mmol), ácido
acrílico (6 mol, 6.54 mmol, 449 \muL), y Et_{2}N (exceso, 2.0
mL) en DMF (20 mL) bajo N_{2} se le añadió
1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (EDCl\cdotHCl) (3 mmol, 3.27 mmol, 627 mg). La
reacción fue agitada a 0ºC durante 15 minutos y entonces se dejó
calentar a temperatura ambiente 2,5 y se agitó 2 horas más. El
disolvente fue eliminado bajo presión reducida, y el residuo
resultante fue diluido con NaHCO_{3} saturado y extraído
reiteradamente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron
lavados con solución salina, secados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro,
y concentrados bajo presión reducida. La cromatografía en alumina de
grado III eluyendo con EtOAc/hexano (9:1) a MeOH/EtOAc(2:98),
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(3-morfolino)propiloxi[-quinazolin-6-il]acrilamida(329
mg, 59%) como un polvo crema, punto de fusión
(EtOAc/Et_{2}O/hexano) 170-172ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 9.78 (s, 1H, CONH). 9.62 (s, 1H, NH), 8.89 (s, 1H,
aromático), 8.56 (s, 1H, aromático), 8.18 (t, J = 1.9 Hz, 1H,
H-2'), 7.88 (br d, J = 8.2 Hz, H1,
H-6), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H-5),
7.30 (s, 1H, aromático). 7.27 (ddd, J = 7.9, 1.4, 0.8 Hz, 1H,
H-4'), 6.72 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H.
CH_{2}CHCO),6.33 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.83
(dd, J = 10.2, 1,9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 4.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}0), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 4H, morfolino
metileno), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.38
(br s, 411, morfolino metileno), 1.99 (quinteto, J = 6.7 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
^{13}C NMR: \delta 163.49, 156.68, 154.96,
153.92, 149.19, 141.20, 131.58, 130.19, 127.16, 126.95, 125.52,
123.97, 121.03, 120.52, 116.78, 108, 80, 107.28, 66.96, 66.14 (x2),
5454, 53.28 (x2) 25.31
Una suspensión de
7-fluoro-6-nitroquinazolina
(2.40 g, 11.48 mmol) en SOCl_{2} (25 mL) neto que contenía 2 gotas
de DMF sufrió un proceso de reflujo de 3 horas hasta que se aclaro.
El exceso de SOCl_{2} fue entonces eliminado al vacío y se le
añadió benceno seco al residuo y entonces se destiló bajo presión
reducida para eliminar cualquier resto de SOCl_{2} dando
4-cloro-7-fluoro-6-nitroquinazolino
crudo, que fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) seco y añadido a
una solución agitada de m-toluidino en isopropanol
(i-PrOH) (30 mL). La mezcla reactiva fue agitada a
20ºC durante 30 minutos y entonces se le añadió hexano (200 mL) para
precipitar el producto como la sal HCl. El precipitado fue filtrado,
lavado con hexano, y entonces disuelto en MeOH/H_{2}O (4:1, 150
mL) con un calentamiento suave. El exceso de Et_{3}N fue entonces
añadido a la solución, a continuación se añadió agua (400 mL) para
precipitar el producto como la base libre y fue entonces filtrada,
lavada con agua y secada bajo presión reducida para dar
7-fluoro-4-[(3-metilfenil)-amino)-6-nitroquinazolino
(3.01 g, 88%) como un polvo amarillo, punto de fusión
(Ch_{2}C_{2}/hexano) 191-192ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.38 (s, 1H, NH), 9.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H,
H-5), 8.67 (s, 1H, H-2), 7.80 (d, J
= 12.6 Hz, 1H, H8), 7.63 (br d, J = 8.2 Hz, 1H,
H-6), 7.60 (br s, 1H, H-2), 7.31 (t,
J = 7.8 Hz, 1H, H-5), 7.03 (br d, J = 7.5 Hz, 1H,
H4'), 2.35 (s, 3H, ArCH_{3}).
A una solución de
3-morfolinopropan-1-ol
(8,40 mmol, 1,22 g) en THF (40 mL) bajo N_{2} se le añadió metal
sádico (11,8 mmol, 0,27 g). La suspensión resultante fue agitada a
20ºC durante 2 horas y entonces cateterizada en una solución de
7-fluoro-4-[(3-metilfenil)amino]-6-nitroquinazolina
(0.70 g, 2.35 mmol) en THF (30 mL) bajo N_{2}. El procedimiento de
la reacción y formación de arriba se realizó para dar después de la
cromatografía en gel de sílice eluyendo con
MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (5:45:50) a
MeOH/CH_{2}CO\cdot50/EtOAc (3:7:10)
4-[(3-metilfenil)-amino]-7-[(3-morfolino)propiloxi]-6-nitro-quinazolina
(0.87 g, 88%) como un polvo amarillo, punto de fusión
(CH_{2}Cl_{2}/hexano) 169-170ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.00 (s, 1H, NH), 9.26 (s, 1H, aromático), 8.62 (s, 1 H,
aromático), 7.64 (br d, J = 8.1 Hz, 1H, H6'), 7.62 (br s, 1H,
H-2'), 7.45 (s, 1H, aromático), 7.29 (t, J = 7.8 Hz,
1H, H-5'), 6.99 (br d, J = 7.5 Hz, 1H,
H-4'), 4.34 (t, J = 6.1 Hz, 2H,
CH_{3}CH_{3}CH_{3}O), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 4H, morfolino
metileno), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.38
(br s, 4H, morfolino metileno), 2.35 (s, 3H, CH_{3}Ar), 1.94
(quinteto, J = 6.6 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
Una solución de la anterior nitroquinazolina
(0.71 g, 1.68 mmol) en MeOH/EtOAc (2:1, 60 mL) fue hidrogenada (60
psi) sobre Pd-C durante 6 horas y entonces filtrada
a través de celita. El filtrado fue entonces concentrado bajo
presión reducida para dar
6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]7-[(3-morfolino)propiloxi]quinazolina
que fue usada sin más caracterización. A una solución agitada de
esto (0.7 g, 1.8 mmol), ácido acrílico (6 mol, 10.8 mmol, 776
\muL), y Et_{3}N (exceso, 4.0 mL) en DMF (20 mL) bajo N_{3} se
le añadió
1-(3-dimetiloaminopropilo)-3-etilcarbodiimidahidrocloruro
(EDCl\cdotHCl) (3 mol, 5.38 mmol, 1.03 g). Se siguió el
procedimiento estándar de arriba para dar después de cromatografía
en gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:1) a
MeOH/CH_{3}Cl_{3}/EtOAc (3:7:10),
N-[4-[(3-metilofenilo)amino]-7-[(3-morfolino)propiloxiquinazolino-6-ilacrilamida
(175 mg, 22%) como un polvo crema, punto de fusión (EtOAc/Et_{2}O)
69-72ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400
MHz): \delta 9.60 (s, 1H, cambiable), 9.59 (s, 1H, NH), 8.86 (s,
1H, H5), 8.48 (s, 1H, H2), 7.62 (br d, J = 8.0 Hz, 1H,
H-6), 7,61 (br s, 1H, H-2'), 7.26
(s, 1H, H8), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H-5'), 6.92
(br d, J = 7.4 Hz, 1H, H-4'), 6.70 (dd, J = 16.9,
10.2 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 6.32 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H,
CH_{2}CHCO), 5.82 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 4.26
(t, J = 6.3 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3.58 (t, J = 4.6 Hz,
4H, morfolino metileno), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H,
NCH_{3}CH_{3}CH_{3}), 2.38 (br s, 4H, morfolino metileno),
2.33 (s, 3H, CH_{3}Ar), 1.99 (quinteto, J = 6.7 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
Se le añadió metal sódico (10.1 mmol, 0.23 g) a
una solución de
3-N-(4-metilopiperazinil)propan-1-ol
(6.71 mmol, 1.06 g) en THF (15 mL) bajo N_{2}. La suspensión
resultante fue agitada a 20ºC durante 2 horas y entonces
cateterizada en una solución de
7-fluoro-4-[(3-metilfenil)amino]-6-nitroquinazolina
(0,50 g, 1,68 mmol) en THF (20 mL) bajo N_{2}. La solución rojo
oscuro fue entonces calentada a reflujo durante 24 horas antes de
ser diluida con agua y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados fueron secados sobre Na_{3}SO_{4} anhidro,
concentrados bajo presión reducida y cromatografiados en alúmina
eluyendo con EtOAc/hexano (1:1) a EtOAc (2:3:5), para dar
4-[(3-metilfenil)-amino]-7-[3-N-(4-metilpiperazinil)propiloxi]-6-nitro-quinazolina
(0,67 g, 91%) como un polvo amarillo, punto de fusión
(Et_{2}O/hexano) 155-156ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.00 (s, 1H, NH), 9.26 (s, 1H, H5, H2, H5), 8.61 (s, 1H,
H2), 7.64 (br d, J = 8.4 Hz, 1H, H-6'), 7.62 (br s,
1H, H-2'), 7.43 (s, 1H, H8), 7.29 (t, J = 7.8 Hz,
1H, H-5), 6.99 (br d, J = 7.4 Hz, 1H,
H-4'), 4.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}0), 2.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H,
NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.39-2.28 (br s, 8H,
piperazinilo metileno), 2.34 (s, 3H, CH_{3}Ar), 2.14 (s, 3H,
CH_{3}N), 1.92 (quinteto, J = 6.6 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
Una solución de la anterior nitroquinazolina
(0.61 g, 1.40 mmol) en MeOH/EtOAc (2:1, 50 mL) fue hidrogenado (60
psi) sobre Pd-C durante 5 horas y entonces filtrado
a través de celita. Entonces el filtrado fue concentrado bajo
presión reducida y cromatografiado sobre alúmina de grado III
eluyendo con MeOH/EtOAc (5:95) para dar
6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-7-[3-N-(4-metilopiperazinil)propiloxi]quinazolina
(361 mg) que pareció decolorarse rápidamente y fue usado sin más
caracterización. A una solución agitada de (0.36 g, 0.89 mmol),
ácido acrílico (6 mol, 5.53 mmol, 366 \muL), y Et_{3}N (exceso,
2.0 mL) en DMF (20 mL) bajo N_{2} se le añadió
1-(3-dimetiloaminopropilo)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (EDCl\cdotHCl) (3 mol, 2.66 mmol, 511 mg). El
procedimiento estándar de arriba se realizó para dar, después de
cromatografía sobre alúmina de grado III eluyendo con EtOAc a
MeOH/EtOAc (2:98),
N-[4-[(3-metilfenil)amino]-7-[3-N-(4-metilpiperazinil)-propiloxi]quinazolin-6-il]acrilamida
(65 mg, 16%) como un cristal incoloro, punto de fusión
(Et_{2}O/hexano) 60-66ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 9.60 (s, 1H, NH), 9.59 (5, 1H, NH), 8.86 (s, 1H, H5), 8.48
(s, 1H, H2), 7.62 (br d, J = 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.62
(br s, 1H, H-2'), 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H,
H-5), 7.25 (s, 1H, H8), 6.92 (br d, J = 7,5 Hz, 1H,
H-4'), 6.70 (dd, J = 17.0 Hz, J = 10.2 Hz, 1H,
CH_{2}CHCO), 6.31 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.83
(dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 4.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 2.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H,
NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.41-2.28 (br s, 8H,
piperazinil metileno), 2.33 (s, 3H, CH_{3}Ar), 2.15 (s, 3H,
CH_{3}N), 1.97 (quinteto, J = 6.8 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}). El ERMS (M+)
C_{26}H_{32}N_{6}O_{2} requiere 460.2587.
Encontrado: 460.2576.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-N-(4-metilopiperazinilo)propan-1-ol
(8.81 mmol, 1.39 g) en THF (40 mL) bajo N_{2} se le añadió metal
sódico (13.2 mmol, 0.30 g). La suspensión resultante fue agitada a
20ºC durante 2 horas y entonces cateterizado en una solución de
4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluoro-6-nitroquinazolina
[J Med Chem, 1996 (39): 91 81(0.80 g, 2.20 mmol) en
THF (30 mL) bajo N_{2}. Un procedimiento de reacción y formación
idénticos al ejemplo precedente dio, después de cromatografía en gel
de sílice eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{3}/EtOAc (1:9:10) a
MeOH/CH_{2}Cl_{3}/EtOAc (2:3:5),
4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-N-(4-metilpiperazinil)propiloxi-6-nitroquinazolina
(0.36 g, 33%) como un polvo amarillo, punto de fusión (sal
trihidrocloruro) (MeOE/Et_{2}O) 233ºC (dec).
^{1}H NMR (base libre,
(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.12 (s, 1H, NH), 9.24 (s, 1H,
H5), 8.69 (s, 1H, H2), 8.19 (br s, 1H, E-2'), 7.88
(br d, J = 7.8 Hz, 1H, H-6'), 7.47 (s, 1H, H8), 7.38
(t, J = 7.8 Hz, 1H, E-5'), 7.34 (dt, Jd = 8.0, J =
1.3 Hz, 1H, H-4'), 4.33 (t, J = 6.1 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 2.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H,
NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.42-2.29 (br s, 8H,
piperazinil metileno), 2.15 (s, 3H, CH_{3}N), 1.92 (quinteto, J =
6.7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
Se le añadió (1N HCl después H_{2}O destilado)
polvo de hierro (4 mol eq., 0.138 g) recién lavado en porciones a
una solución en reflujo de la anteriormente mencionada
nitroquinazolina (0.31 g, 0.62 mmol) en EtOH/H_{2}O (2:1, 50 mL)
que contenía ácido acético glacial (1.0 mL). La suspensión
resultante fue calentada a reflujo con agitación vigorosa durante 20
minutos y enfriada después, basificada mediante la adición de
NH_{3} concentrado, y filtrada a través de un estrato de celita.
El filtro de celita fue lavado con EtOH antes de que el filtrado
fuese concentrado bajo presión reducida, diluido con agua, y
extraído con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron
secados sobre anhídrico Na_{2}SO_{4}, concentrados bajo presión
reducida y cromatografiados en alúmina de grado III, eluyendo con
MeOH/EtOAc (5:95), para dar
6-amino-4-[(3-Bromofenilo)amino]-7[3-N-(4-metilpiperazinil)propiloxi]quinazolina
(238 mg, 82%) como un polvo crema, punto de fusión
(CH_{2}Cl_{2}) 171-172ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 9.36 (s, 1H, NH), 8.38 (s, 1 H, H2), 8.22 (t, J = 1.9 Hz,
1H, H-2'), 7.86 (ddd, J = 8.2, 0.8, 1.9 Hz, 1H,
H-5), 7.40 (s, 1H, H5), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H,
H-5), 7.20 (ddd, J = 8.3, 1.0, 1.9 Hz, 1H,
H-4'), 7.09 (s, 1H, H8), 5.34 (s, 2H, NH_{2}),
4.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 2.49
(oscurecido, J = 7 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}CH_{2}),
2,43-2.29 (br s, 8H, piperazinil metileno), 2.16 (s,
3H, CH_{3}N), 1.97 (quinteto, J = 6.8 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
Ácido acrílico (6 mol, 2.84 mmol, 195 \muL) y
Et_{3}N (exceso, 1.0 mL) en DMA (20 mL) bajo N_{2} se añadió a
una solución agitada de la anterior aminoquinazolina (223 mg, 0.47
mmol), y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (EDCl.HCl) (3 mol, 1.42 mmol, 273 mg). El
procedimiento estándar anterior fue seguido para dar después de la
cromatografía alúmina de grado III con EtOAc/hexano (1:1) a
MeOH/EtOAc (2:98),
N-N-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-N-(4-metilpiperazinil)propiloxi]quinazolin-6-il]acrilamida
(145 mg, 58%) como un polvo crema, punto de fusión
(CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O/hexano) 105-107ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: 5 9.78
(s, 1H, CONH), 9.61 (s, 1H, NH), 8.89 (s, 1H, H 5), 8.56 (s, 1H,
H2), 8.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H-2), 7.87 (br d, J =
8.5 Hz, 1H, H-6), 7,34 (t, J = 8.1 Hz, 1H,
H-5'), 7.28 (s, 1H, H8), 7.27 (br dt, Jd = Hz, J = 1
Hz, 1E, E-4'), 6.72 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H,
CH_{2}CHCO), 6.32 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.83
(dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 4.26 (t, J = 6.3 Hz, 2E,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 2.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H,
NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.42-2.27 (br s, 8H,
piperazinil metileno), 2.15 (s, 3H, CH_{3}N), 1.98 (quinteto, J =
6.7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
A una suspensión de hidruro sódico prelavado con
hexano (5.50 mmol, 220 mg de una dispersión al 60% en aceite
mineral) en THF (20 mL) se le canuló una solución de
3-N-(imidazoil)propan-1-ol
(4.84 mmol, 0.61 g) en THF (30 mL). La suspensión resultante fue
agitada a 20ºC bajo N_{2} durante 2 horas durante las cuales el
alcóxido de sodio requerido se precipitó parcialmente de la
solución.
4-[(3-Bromofenil)amino]-7-fluoro-6-nitroquinazolina
sólida [J Med Chem, 1996 (39):918] (0.80 g, 2.20 mmol) fue
entonces añadida a esta suspensión para dar una solución roja oscura
que fue calentada a reflujo durante 24 horas antes de ser diluida
con agua y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados
fueron secados sobre un Na_{2}SO_{4} anhidro, concentrados bajo
presión reducida y cromatografiados sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:1) a MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (3:7:10),
4-[(3-bromofenil)amino]-7-3-N-(imidazoil)propiloxi]-6-nitroquinazolina
(524 mg, 51%) como un polvo amarillo, punto de fusión
(CH_{2}Cl_{2}/hexano) 212-215ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.16 (s, 1H, NH), 9.30 (s, 1H, H5), 8.70 (s, 1H, H2), 8.19
(t, J = 1.6 Hz, 1H, H-2), 7.88 (dt, J_{d} = 7.8
Hz, J, = 1.5 Hz, 1H, H-6'), 7.63 (s, 1H, imidazoil
metina), 7.48 (s, 1H, H8), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H,
H-5), 7.35 (dt, J_{d} = 8.0 Hz, J_{t} = 1.6 Hz,
1H, H-4'), 7.21 (s, 1H, imidazoil metina), 6.90 (s,
1H, imidazoil metina), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.26 (quinteto, J = 6.4 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
Polvo de hierro (1N HCl después H_{2}O
destilado) (4 mol, 0.241 g) recién lavado fue añadido en porciones a
una solución que estaba refluyendo del anterior
6-nitroquinazolina (0,51 g, 1,08 mmol) en
EtOH/H_{2}O (2:1, 60 mL) que contenía ácido acético glacial (0,7
mL). Un procedimiento de reacción y formación idénticos al ejemplo
precedente dio, después de cromatografía en alúmina de grado III con
MeOH/EtOAc (5:95),
6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]-7-[3-N-(imidazoil)propiloxi]quinazolina
(389 mg, 82%) como un polvo del color hueso, punto de fusión
(CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O) 178-180ºC. ^{1}H NMR
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 9.37 (s, 1H, NH), 8.38 (s, 1H,
H2), 8.22 (t, J = 1.8 Hz, 1H, 11-2'). 7.86 (br d, J
= 8.1 Hz, 1H, H-5), 7.66 (s, 1H, imidazoil metina),
7.40 (s, 1H, H8), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H-5),
7.23 (s, 1H, imidazoil metina), 7. 21 (br d, J = 7.7 Hz, 1H,
H-4'), 7.06 (s, 1H, H8), 6.90 (s, 1H, imidazoil
metina), 5.45 (s, 2H, NH_{2}), 4.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}). 2.27 (quinteto, J = 6.5 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
A una solución agitada de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-N-(imidazoil)propiloxi]quinazolina
(383 mg, 0.87 mmol), ácido acrílico (6 mol, 5.23 mmol, 359 \muL),
y piridina (exceso, 1.0 mL) en DMA (20 mL) bajo N_{2} se le añadió
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (EDCl HCl) (5 mmol, 4.36 mmol, 838 mg). El
procedimiento estándar arriba descrito se realizó para dar después
de cromatografía en alúmina de grado III eluyendo con EtOAc/hexano
(1:1) a MeOH/EtOAc (5:95),
N-[4-[(3-Bromofenilo)amino]-7-[3-N-(imidazoil)-propiloxi)quinazolin-6-il]acrilamida
(9 mg, 2%) como un polvo crema, punto de fusión
(CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O/hexano) 235-237ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 9.79 (s, 1H, CONH), 9.60 (s, 1H, NH), 8.88 (s, 1H, H5),
8.55 (s, 1H, H2), 8.18 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H-2'),
7.87 (ddd, J = 8.2, 1.8, 1.0 Hz, 1H, H-6'), 7.64 (s,
1H, imidazoil metina), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H,
H-5'), 7.28 (br dt, J_{d} = 8.0 Hz, J_{t} = 1.2
Hz, 1H, H-4'), 7.27 (s, 1H, H8), 7.21 (t, J = 1.3
Hz, 1H, imidazoil metina), 6.89 (br s, 1H, imidazoil metina), 6.73
(dd, J = 17.0, 10.2 Hz, in, CH_{2}CHCO), 6.34 (dd, J = 17.0, 1.8
Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.85 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H,
CH_{2}CHCO), 4.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.27 (quinteto,
J = 6.4 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de hidruro sódico prelavado con
hexano (11.0 mmol), 440 mg de una dispersión al 60% en aceite
mineral) en THF (20 mL) le fue canulada una solución de
4-(N,N-dimetilamino)butan-1-ol
(8.80 mmol, 1.03 g) en THF (30 mL). La suspensión resultante fue
agitada a 20ºC bajo N_{2} durante 2 horas y después canulada en
una solución de
4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluoro-6-nitroquinazolina
(J Med Chem, 1996; 39:918-928) (0.80 g, 2.20
mmol) en THF (30 mL) bajo N_{2}. La solución roja oscura fue
entonces calentada a reflujo durante la noche. Una formación
idéntica a la de arriba dio, después de cromatografía en alúmina de
grado III eluyendo con EtOAc a MeOH/EtOAc (5:95) para dar
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-[4-(N,N-dimetilamino)butiloxi[quinazolino
(310 mg, 33%) como un polvo marrón claro, punto de fusión
(CH_{2}Cl_{2}/hexano) 155-156ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400
MHz): \delta 9.36 (s, 1H, NH), 8.39 (s, 1H, aromático), 8.23 (t, J
= 2.0 Hz, 1H, H-2'), 7.86 (br d, J = 8.0 Hz, 1H,
H-6'), 7.41 (s, 1H, aromático), 7.30 (t, J = 8.1 Hz,
1H, H-5), 7.20 (ddd, J = 8.2 Hz, J = 0.8 Hz, J = 1.8
Hz, 1H, H-4), 7.09 (s, 1H, aromático), 5.32 (s, 2H,
NH_{2}), 4.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 2.47 (t, J = 7.3 Hz, 2H,
NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.15 (5, 6H,
N(CH_{2})_{2}), 1.84 (quinteto, J = 6.4 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1.62 (quinteto, J = 6.9 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
A una solución agitada del anterior
6-aminoquinazolino (276 mg, 0.64 mmol), ácido
acrílico (6 mol eq., 3.85 mmol, 264 mL), y Et3 (exceso, 10 mL) en
DMA (10 mL) bajo N_{2} se le añadió
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodihidrocloruro
de la imida (EDCl.HCl) (3 mol eq., 1.92 mmol, 369 mg). El
procedimiento estándar de más arriba me seguido para dar después de
cromatografía en alúmina de grado III eluyendo con EtOAc/hexano
(1:1) a MeOH/EtOAc (3:97),
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7-[4-(N,N-dimetilamino)butiloxi]-quinazolin-6-il]acrilamida
(98 mg, 32%) como un polvo crema, punto de fusión
(CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O) 112-115ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400
MHz): \delta 9.77 (s, 1H, CONH), 9.62 (s, 1H, NH), 8.88 (s, 1H,
aromático), 8.56 (s, 1H, aromático), 8.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H,
H-2'), 7,87 (ddd, J = 8.2 Hz, J = 1.8 Hz, J = 1.0
Hz, 1H, H-6), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H,
H-5), 7.29 (5, 1H, aromático), 7.27 (ddd, J = 8.2
Hz, J = 1.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1H, H-4'), 6.71 (dd, J =
17.1 Hz, J = 10.2 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 6.32 (dd, J = 17.0 Hz, J =
1.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.82 (dd, J = 10.2 Hz, J = 1.9 Hz, 1H,
CH_{2}CHCO), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H,
NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.12 (s, 6H,
N(CH_{3})_{2}), 1-85 (quinteto, J
= 6.9 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1.60 (quinteto, J =
7.4 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-quinazolin-6-il]acrilamida
(1.78 g, 4.82 mmol), morfolina (exceso, 4.0 mL) y ácido
p-toluenosulfónico (catalítico) en THF (50 mL) fue
calentada a 50ºC durante 4 horas antes de ser concentrada bajo
presión reducida, diluida con agua y extraída con EtOAc. Los
extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina,
secados en Na_{2}SO_{4} anhidro, concentrados bajo presión
reducida, y cromatografiados en gel de sílice eluyendo con
MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (15:40:45) para dar
N-[4-[(3-bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-3-morfolino-propilamida
(1.86 g, 78%) como un polvo crema, punto de fusión (EtOAc)
184-186ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.37 (s, 1H, CONH), 9.91 (s, 1H, NH), 8.72 (d, J = 1.9 Hz,
1H, H-5), 8.58 (s, 1H, H-2), 8.17
(t, J = 2.1 Hz, 1H, H-2'), 7.86 (m, 2H,
H-7, 6'), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H,
H-8), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H,
H-5'), 7.29 (dt, J_{t} = 1.2 Hz, J_{d} = 8.0 Hz,
1H, H-4'), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 4H, morfolino
metileno), 2.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H, HCH_{2}CH_{2}CONH), 2.58 (t,
J = 6.6 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}CONH), 2.44 (br s, 4H, morfolino
metileno),
^{13}C NMR: \delta 170.24, 157.18, 152.86,
146.48, 141,13, 136.87, 130.21, 128.39, 127.01, 125.74, 124.21,
121.03, 120.79, 115.40, 111.46, 66.09 (x2), 54.04, 53.00 (x2),
33.66.
A una solución agitada de la amida de arriba
(0.85 g, 1.86 mmol) en THF (30 mL) bajo N_{2} a 0ºC se le añadió
BH_{3}. DMS (2 mol eq., 372 \muL de una solución 10 M) gota a
gota. La solución resultante fue calentada a 25ºC y agitada durante
2 horas antes de ser enfriada por la adición cauta de 1N HCl (40
mL). La mezcla reactiva fue entonces agitada a 50ºC durante 2 horas,
basificada mediante la adición de Na_{2}CO_{3} saturada y
extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron
lavados con solución salina, secados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro,
concentrados bajo presión reducida, y cromatografiado en gel de
sílice eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (3:8:8) para dar
4-[(3-bromofenil)-amino]-6[(3-morfolinopropil)amino]quinazolina
(130 mg, 16%) como un cristal amarillo (aprox. 90% puro por NMB).
Este fue usado sin purificación adicional.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 9.40 (s 1H, NHAr), 8.37 (s, 1H, H-2). 8.17
(t, J = 1.9 Hz, 1H, H-2'), 7.91 (br d, J = 8.2 Hz,
1H, H-6'), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H,
H-8), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5),
7.27 (m, 2H, H-4,7), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H,
H-5), 6.25 (t, J = 5.1 Hz, 1H, CH_{2}NH), 3.59 (t,
J = 4.5 Hz, 4H, morfolino metileno), 3.22 (q, J = 6.0 Hz, 1H,
CH_{2}NH), 2.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH),
2.39 (br s, 4H, morfolino metileno), 1.82 (quinteto, J = 7.0 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
A una solución agitada de la amina de arriba
(133 mg, 0.30 mmol), ácido acrílico (4 mol eq., 1.20 mmol, 83 ML), y
Et_{3}N (exceso, 0.5 mL) en DMF (5.0 mL) bajo N_{2} se le añadió
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (EDCl\cdotHCl) (2.0 mol, 0,60 mmol, 115 mg). El
procedimiento estándar de arriba fue seguido para dar, después de
cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:CH_{2}Cl_{2}
(1:1) a MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (3:7:10),
N-[4-[(3-bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-N-[3-morfolinopropil]acrilamida
(39 mg, 26%) como un polvo crema, punto de fusión (CH_{2}
Cl_{2}/hexano) 171-175ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 9.86 (s, 1H, NH), 8.70 (s, 1H, H-2), 8.52
(d, J = 2.0 Hz, 1H, H-5), 8.20 (t, J = 1.9 Hz, 1H,
H-2'), 7.91 (br d, J = 8.6 Hz, 1H,
H-6'), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H,
H-8), 7.79 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.1 Hz, 1H,
H-7), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H, H-5)
7.33 (dt, J_{d} = 8.4 Hz, J_{t} = 1.7 Hz, 1H,
H-4), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H, CH_{2}CHCO),
6.05 (br s, 1H, CH_{2}CHCO), 5.61 (br d, J = 8.8 Hz, 1H,
CH_{2}CHCO), 3.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH_{2}NRCO), 3.49 (t, J =
4.5 Hz, 4H, morfolino metileno). 2.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}NRCO), 2.27 (br s, 4H, morfolino metileno),
1.69 (quinteto, J = 7.3 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}). DEI HRMS
(M+).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-amino-4-[(3-Bromofenilo)amino]quinazolino
(157 mg, 0.5 mmol) en THF seco (3 mL) agitada bajo N_{2} a 25ºC se
le añadió gota a gota cloruro propionilo (0.05 mL, 0.58 mmol). Un
sólido amarillo formado de una vez. Después de 45 minutos el sólido
fue recogido por filtración y lavado con éter y secado.
Recristalizado de metanol mojado proporcionó el producto deseado (97
mg, 47%), punto de fusión 265-266ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11.3 (br s, 1H, NH), 10.53 (s, 1H, NH), 9.02 (s, 1H, H5),
8.88 (s, 1H, H2), 8.00-7.97 (m, 2H, H7, H2'), 7.89
(d, J = 9.1 Hz, 1H, H8), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H6'), 7.50 (d, J =
8.3 Hz, 1H, H4'), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H5'), 2.45 (q, J = 7.3
Hz, 2H, CH_{2}), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH_{3}).
Espectro de masas (CI): 373 (84, ^{81}BrMH+),
372 (43, ^{81}BrM+), 371 (100, ^{79}BrMH+), 370 (28,
^{79}BrM+).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]quinazolina
(J Med Chem, 1995; 38:3482) (0.50 g, 1.59 mmol) en THF (20
mL) bajo nitrógeno se le añadió Et_{3}N (exceso, 1.0 mL), una
cantidad catalítica de DMAP y metacriloil cloruro (1.1 mol eq., 1.75
mmol, 171 \muL) gota a gota. La reacción fue agitada a 25ºC
durante 1.5 horas durante las cuales dos cantidades adicionales (50
\muL) de metacriloil cloruro fueron añadidas. La reacción fue
entonces diluida con NaHCO_{3} saturado y extraído con EtOAc. Los
extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}
anhídrico, concentrados bajo presión reducida y cromatografiado en
gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:1) a
MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (5:45:50). La recristalización de EtOAc
dio
N-[4-[(3-bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-2-metilacrilamida
(195 mg, 32%) como un polvo crema, punto de fusión
244-215ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.15 (5, 1H, CONH), 9.90 (s, 1H, NH), 8.80 (br s, 1H,
H-5), 8.60 (s, 1H, H-2), 8.20 (br s,
1H, H-2'), 7.97 (br d, J = 8.6 Hz, 1H,
H-7), 7.89 (br d, J = 7.7 Hz, 1H,
H-6'), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H,
H-8), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H,
H-5'), 7.30 (br d, J = 7.5 Hz, 1H,
H-4'), 5.94 (s, 1H,
CH_{2}C(CH_{3})CO), 5.62 (s, 1H,
CH_{2}C(CH_{3})CO), 2.02 (s, 3H,
CH_{2}C(CH_{3})CO).
^{13}C NMR: \delta 166.71, 157.17, 153.07,
146.69, 141.09, 139.93, 136.62, 130.23, 128.24,128.11,125.73,
124.11,121.04, 120.66, 120.51, 115.19, 113.28, 18.60.
A una solución agitada de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]quinazolina
(J Med Chem, 1995; 38:3482) (0.30 g, 0.95 mmol) en THF (20
mL) bajo nitrógeno se le añadió Et_{3}N (3.5 mol eq., 3.33 mmol,
245 \muL), una cantidad catalítica de DMAP y cloroetanosulfonil
cloruro (1.2 mol eq., 1.14 mmol, 119 \muL) gota a gota. La
reacción fue agitada a 25ºC durante 1 hora y entonces diluida con
NaHCO_{3} saturado y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, concentrados bajo presión reducida, y
cromatografiados en gel de sílice eluyendo con
MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (3:47:50). La cristalización de
CH_{2}Cl_{2}/hexano dio
N-[4-[(3-bromofenil)amino]quinazolin-6-il]vinilsulfonamida
(210 mg, 54%) como un polvo crema, punto de fusión 217ºC (desc).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: 610.31
(s, 1H, SO_{2}NH), 9.96 (s, 1H, NH), 8.60 (5, 1H,
H-2), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-5),
8.14 (br s, 1H, H-2'), 7.85 (br d, J = 7.9 Hz, 1H,
H-6'), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H,
H-8), 7.67 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H,
H-7), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5),
7.32 (br d, J = 8.1 Hz, 1H, H-4), 6.90 (dd, J =
16.4, 9.8 Hz, 1H, CH_{2}CHSO_{2}), 6.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H,
CH_{2}CHSO_{2}), 6,06 (d, J = 9.8 Hz, 1H,
CH_{2}CHSO_{2}).
^{13}C NMR: \delta 157.18, 153.47., 147 17,
140.83, 136.02, 135.48, 130.25, 129.03, 128.44, 127.77, 126.08,
124.60, 121.18. 121.03, 115.43, 114.01.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-amino-4-[(3-Bromofenilo)amino]quinazolino
(316 mg, 1.0 mmol) en THF (6 mL) agitado bajo N_{2} a 0ºC se le
añadió trans-erotonil cloruro. Un sólido amarillo se
formó tras la adición. El sólido fue recogido por filtración Buchner
después de 2,5 horas y sometido a un baño de ultrasonidos con EtOAC
para dar el compuesto del título (216 mg, 52%), punto de fusión
279-281ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11.55 (br s, 1H, NH), 10.78 (s, 1H, NH), 9.17 (d, J = 1.9
Hz, 1H, H5), 8.97 (s, 1H, H2), 8.12 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H, H7),
8.05 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H2'), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H8), 7.76
(dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H, 116), 7.58 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H, H4'),
7,52 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H6'), 7.03-6.94 (m, 1H,
[(CO)CH=], 6.34 (dd, J = 15.1, 1.7 Hz, 1H, CH=CHCH_{3}),
1.98 (dd, J = 6.8, 1.4 Hz, 3H, CH_{3}).
Espectro de masas (CI: 385 (89, ^{81}BrM+),
384 (51, ^{81}BrM+). 383 (100, ^{79}BrMH+), 382 (37,
^{79}BrM+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (192 mg, 1.0 mmol) se le añadió a una solución de
6-amino-4[(3-bromofenil)aminoquinazolina
(158 mg, 0.5 mmol) y ácido
4,4,4,-trifluorobut-2-enoico (153
mg, 1.1 mmol) en THF/DMF (4:1, 2.5 mL), agitado bajo nitrógeno a
0ºC. Después de 1 hora se le añadió agua (10 mL) y después de 15
minutos el precipitado fue recogido por filtración Buchner. El
residuo fue enjuagado con agua (2x5 mL) y éter (10 mL) y secado al
aire. El sólido fue suspendido en EtOAc, (10 mL) hecho refluir
brevemente, y sometido a un baño de ultrasonido durante 10 minutos,
y el sólido fue recogido por filtración Buchner, enjuagado con EtOAc
(5 mL) y secado en un horno de vacío a 75ºC durante 1.5 horas para
dar
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-quinazolin-6-il]4,4,4-trifluorobut-2-enamida
0.4 hidrocloruro (76 mg, 33%) como un sólido amarillo claro, punto
de fusión 273-278ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11.09 (br s, 1H, NH), 10.43 (5, 1H, NH), 8.90 (s, 1H, H2),
8.70 (s, 1H, H5), 8.11 (s, 1H, H 2'), 7.97 (dd, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H,
H7), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H6'), 7.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H4'),
7.11 (d, J = 16.4 Hz, 1H, CH=CHCF_{3}), 7.03 (dq, J_{d} = 16.4
Hz, J_{q} = 6.4 Hz, 1H.
Espectro de masas (CI) 439 (78 ^{81}BrM+), 437
(100 ^{79}BrM+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (200 mg, 1.04 mmol) se le añadió a una solución de
6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]
quinazolina (158 mg, 0.5 mmol) y ácido propiolico (0.08 mL, 1.1
mmol) en DMF (1.5 mL) agitado bajo N_{2} a 0ºC. La solución
resultante fue agitada a 0ºC durante 30 minutos y enfriada con agua.
El sólido formado fue recogido por filtración Buchner; entonces fue
disuelto en metanol y purificado por tic preparatorio en sílice,
eluyendo con 10% MeOH/CHCl_{3}. El compuesto del título fue
aislado como un sólido amarillo (21 mg, 12%), mp >310ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11,18 (br s, 1H, NH), 9.94 (s, 1H, NH), 8.75 (s, 1H, H5),
8.59 (s, 1H, H2), 8.15 (s, 1H, H2), 7.85-7.79 (m,
3H, H7, H8, H6'), 7.37-7.28 (m, 2H, H5, H1), 4.53
(s, 1H, CH).
Espectro de masas (CI): 369 (47, ^{81}BrMH+),
368 (24, ^{81}BrM+), 367 (50, ^{79}BrMH+), 366 (13,
^{79}BrM+), 91 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
2-butinoico (196 mg, 2.3 mmol) y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (385 mg, 2.0 mmol) en DMF (5 mL) agitándose a 25ºC
durante 20 minutos se le añadió
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]quinazolina
(316 mg, 1.0 mmol). La solución resultante fue agitada bajo N_{2}
a 25ºC durante 14 horas
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (206 mg, 1.0 mmol) y ácido 2-butínico
(82 mg, 1.0 mmol) fue añadido. Después de otras 8 horas,
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (197 mg, 1.0 mmol) y el ácido (93 mg, 1.0 mmol) fueron
añadidos a la reacción. Después de agitar la reacción a 25ºC durante
12 horas, la reacción fue enfriada con agua. El precipitado amarillo
fue recogido, sometido a un baño de ultrasonido con acetona, tratado
con trietilamina y purificado con tic preparatorio sobre sílice,
eluyendo con 1:1 EtOAc/acetona. El producto deseado fue aislado como
un sólido amarillo (20 mg, 4.7%), punto de fusión
281-283ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.97 (br s, 1H, NH), 9.93 (s, 1H, NH), 8.76 (s, 1H, H5),
8.57 (s, 1H, H2), 8.14 (s, 1H, H2'), 7.84-7.76 (m,
3H, H7, H8, H4), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H5), 7.29 (d, J = 7.8 Hz,
1H, H6), 2.09 (s, 3H, CH_{3}).
Espectro de masas (APCI): 383 (100,
^{81}BrMH+), 382 (23, ^{81}BrM+), 381 (95, ^{79}BrMH).
A una solución agitada de
7-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido[4,3-d]pirimidina
(J Med Chem, 1995; 38: 3780) (140 mg, 0.46 mmol), DMAP (14
mg) y Et_{3}N (exceso, 2.0 mL) a 0ºC bajo N_{2} se le añadió
acriloil cloruro (4.8 mol eq., 182 \muL) gota a gota durante 4
horas. La reacción fue entonces agitada a 20ºC, diluida con agua y
extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron
lavados con solución salina, secados sobre Na_{2}SO_{4}
anhídrico y concentrados bajo presión reducida antes de ser
cromatografiados en gel de sílice eluyendo con
MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (5:45:50), para dar
N-[4-[(3-bromofenil)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-7-il]-acrilamida
(12 mg, 7%) como un polvo crema, punto de fusión
(CH_{2}Cl_{2}/hexano) 215-220ºC (dec).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11.15 (s, 1H, CONH), 10.25 (s, 1H, NH), 9.67 (s, 1H, H5),
8.71 (s, 1H, H2), 8.40 (s, 1H, H8), 8.21 (t, J = 1.9 Hz, 1H,
H-2'), 7.88 (dt, J_{d} = 7.6 Hz, J_{t} = 1.5 Hz,
1H, H-6'), 7.38 (t. J = 7.7 Hz, 1H,
H-5), 7.36 (dt, J_{d} = 7.7 Hz, J_{t} = 1.5 Hz,
1H, H-4'), 6.68 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H,
CH_{2}CHCO), 6.39 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.86
(dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H, CH_{2}CHCO).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó bajo reflujo una suspensión de
6-fluoropirido[3,4-d]pirimidina4(3H)-ona
(Solicitud de Patente U.S. 08/358,352, 1994) (1.65 g) en 50 mL de
tionil cloruro y varias gotas de dimetil formamida hasta que se
obtuvo una solución clara (20 minutos), y después durante otros 30
minutos. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el
residuo fue disuelto en diclorometano y lavado con Na_{2}CO_{3}
acuoso. El solvente fue secado y eliminado para dar
4-cloro-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidino
crudo que fue disuelto en 2-propanol (50 mL) que
contenía 3-bromoanilina (2.1 g). La mezcla fue
calentada bajo reflujo durante 15 minutos para dar un precipitado,
que fue disuelto por la adición de trietilamina. Después de la
adición de agua, la solución fue concentrada y enfriada para dar
4-[(3-bromofenil)amino]-6-fluoropirido[3,4-d]-pirimidina,
(2.29 g), punto de fusión (MeOH) 219.5-221ºC.
Una mezcla de
4-[(3-bromofenil)amino]-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidina
(0,48 g) y 4-metoxibencilamina (10,3 g) en etanol
(50 mL) fue calentada a 100ºC durante 5 días. El producto resultante
fue cromatografiado en gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}:EtOAc (3:1), para dar
4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-metoxifenil)metilamino]pirido[3,4-d]pirimidina
(0.18 g) punto de fusión (metanol acuoso),
178-179.5ºC. Una porción de 0,10 g de esta sustancia
fue disuelta en Sm ácido trifluoroacético y calentado bajo reflujo
durante 1 hora, y la mezcla fue evaporada hasta quedar seca. El
residuo fue dividido entre EtOAc y amonio acuoso, y el producto
bruto fue cromatografiado sobre alúmina, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH (97-3) para dar
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido-[3,4-d]pirimidino
(0.040 g), punto de fusión (CH_{2}Cl_{2})
241.5-242ºC.
A una solución de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-pirido[3,4-d]pirimidina
(J Med Chem, 1996; 39:1823) (455 mg, 1,50 mmol) en THF seco
(50 mL) a 0ºC bajo N_{2} se le añadió Et_{3}N (22,5 mmol, 1.61
mL), una cantidad catalítica de DMAP (45 mg) y acriloil cloruro
(4,50 mmol, 366 \muL). La mezcla reactiva fue agitada durante 1
hora y entonces se le añadió acriloil cloruro (100 ML) adicional y
la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
durante otra hora antes de ser trabajada como en el ejemplo
precedente, para dar después de cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con MeOH/EtOAc (5:95),
N-[4-[(3-bromofenil)amino]pirido-[3,4-d]pirimidino-6-il]acrilamida
(20 mg, 37%) como un polvo crema, punto de fusión (EtOAc/MeOH)
238-245ºC (dec.).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11.07 (s, 1H, CONH), 10.33 (s, 1H, NH), 9.05 (s, 1H, H5 o
H2), 9.03 (s, 1H, H2 o H5), 8.66 (s, 1H, H8), 8.18 (br s, 1H,
H-2), 7.89 (br d, J = 7.6 Hz, 1H,
H-6). 7.40-7,33 (m, 2H,
H-4, 5), 6.70 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H,
CH_{2}CHCO), 6.41 (dd, J = 1.2, 16.9 Hz, 1H, CH_{2}CRCO), 5.87
(dd, J = 10 1.2, 10.1 Hz, 1H, CH_{2}CHCO).
^{13}C NMR: \delta 163.35, 156.82, 154.13,
150.87, 147.92, 141.64, 140.40, 131.25, 130.26, 127.86, 126.49,
124.76, 121.30, 121.02, 120.97, 103.43.
A una solución agitada de
6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]pirido[3-4-d]pirimidina,
hecha de m-toluidina y
4-cloro-6-fluoropirido[3-4-d]pirimidina,
seguido de p-metoxibencilamino y ácido
trifluoroacético como se ha descrito en el ejemplo precedente (140
mg, 0.56 mmol), DMAP (14 mg) y Et_{3}N (exceso, 0.5 mL) a 0ºC bajo
N_{2} se le añadió acriloil cloruro (2.7 mol eq., 123 \muL) gota
a gota durante 3 horas. La reacción fue entonces agitada a 20ºC
durante 1 hora, diluida con agua y extraída con EtOAc. Los extractos
orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrados bajo presión reducida
antes de ser cromatografiados en gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:1) a MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc
(2:48:50), para dar
N-[4-[(3-metilfenil)amino]pirido-[3,4-d]piri-
midin-6-il]acrilamida (41 mg, 24%) como un polvo crema, punto de fusión (EtOAc/hexano) 221-223ºC (descomp).
midin-6-il]acrilamida (41 mg, 24%) como un polvo crema, punto de fusión (EtOAc/hexano) 221-223ºC (descomp).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 1.03 (s, 1H, CONH), 10.18 (s, 1H, NH), 9.02 (s, 1H, H5 o
H2), 9.01 (s, 1H, H2 o H5), 8.59 (s, 1H, H8). 7.63 (m, 2H,
H-2', 6'), 7.29 (m, 1H, H-5), 6.89
(hr d, J = 7.5 Hz, 1H, H-4'). 6.69 (dd, J = 17.0,
10.2 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 6.37 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H,
CH_{2}CHCO), 5.85 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 2.35
(s, 3H, CH_{3}Ar).
Una porción de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (294 mg, 1.5 mmol) se le añadió a una solución de
4-[3-Bromofenilo)amino]-6-metiloaminopirido[3,4-d]pirimidina
(100 mg, 0.3 mmol), ácido acrílico redestilado (75 \muL, 1.05
mmol), piridina, (0.3 mL) en 3:2 THF:DMA (1.8 mL) agitado bajo
N_{2} a 0ºC. Después de 30 minutos la reacción fue calentada a
25ºC, y después de 3,75 horas, se le añadió más ácido acrílico (25
\muL), y la solución fue agitada durante 3 horas más. La solución
fue enfriada con agua, y los sólidos fueron recogidos y secados al
aire. Los sólidos fueron triturados en diclorometano: etil acetato
caliente y recogido para dar el producto (67 mg, 56%), punto de
fusión 215-223ºC (desc).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.11 (s, 1H, cambia D_{2}O), 9.14 (s, 1H), 8,80 (s, 1H),
8,45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (br d, J = 7.7 Hz, 1H),
7.43-7.36 (m, 2H), 6.36-6.2 3 (m,
2H), 5.66 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H). 3.44 (s, 3H).
CIMS m/z (% relativo) 383 (23), 384 (100), 385
(40), 386 (99), 387 (20).
A una solución de
6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]pirido[3,4-d]pirimidina
(J Med Chem, 1996; 39:1823) (250 mg, 0.82 mmol), Et_{3}N
(exceso, 2.0 mL) y DMAP (catalítico) en THF (30 mL) bajo nitrógeno
se le añadió metacriloilcloruro (3 x 1.1 mol eq., total de 264.
\muL), las condiciones de la reacción y el trabajo se llevaron a
cabo corno arriba para dar después de la cromatografía en columna en
gel de sílice eluyendo con EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (1:1),
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-pirido-[3,4-d]pirimidin-6-il]-2-metilacrilamida
(18 mg, 6%) como un polvo crema, punto de fusión
(CH_{2}Cl_{2}/hexano) 177-178ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.61 (s, 1H, CONH), 10.29 (s, 1H, NH), 9.06 (s, H5) 8.93
(s, 1H, H2), 8.67 (s, 1H, H8), 8.19 (t, J = 1.6 Hz, 1H,
H-2'), 7.91 (dt, J_{d} = 7,6 Hz, J_{t} = 1.6 Hz,
1H, H-6'), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H,
H-5'), 7.34 (dt, J_{d} = 8.1 Hz, J_{t} = 1.4 Hz,
1H, H-4'), 6.04 (s, 1H,
CH_{2}C(CH_{3})CO), 5.64 (s, 1H,
CH_{2}C(CH_{3})CO), 2.03 (s, 1H,
CH_{2}C(CH_{2})CO).
El HRMS (M+) C_{17}H_{14}Br^{81}N_{5}O
requiere 385.0361.
Encontrado 385.0360.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-pirido[3,d]pirimidina
(J Med Chem, 1996; 39:1823) (250 mg, 0.82 mmol), Et_{3}N
(0.23 mL) y DMAP (catalítico) en THF (20 mL) fue reaccionada con
cloro-etanosulfonil cloruro (1.4 mol eq., 1.15 mmol,
120 \muL) como arriba para dar después de cromatografía en gel de
sílice eluyendo con MeOn/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (2:48:50) y
cristalización de CH_{2}Cl_{2}/hexano,
N-[4-[(3-bromofenil)amino]pirido-[3,4-d]pirimidin-6-il]-vinilsulfonamida
(53 mg, 16%) como un polvo crema, punto de fusión
261-265ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11.02 (s, 1H, SO_{2}NH), 10.25 (s, 1H, NH), 9.02 (s, 1H,
H5), 8.67 (s, 1H, H2), 8.15 (br s, 1H, H-2'), 8.00
(s, 1H, H8), 7.87 (dt, J_{d} = 7.2 Hz, J_{t} = 1.9 Hz, 1H,
H-6'), 7.40 (br t, J = 7.9 Hz, 1H,
H-5'), 7.37 (br dt, J_{d} = 7.8 Hz, J = 1.9 Hz,
1H, H-4'), 7.07 (dd, J = 16.5, 9 Hz, 1H,
CH_{2}CHSO_{2}), 6.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H, CH_{2}CHSO_{2}),
6.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H, CH_{2}CHSO_{2}).
^{13}C NMR: \delta 156.59. 154,34, 151.23,
147.43, 141.54, 140.18, 137.02, 130.36, 127.06, 126.73, 124.88,
121.43, 121,241 121.07, 103.57.
A una solución agitada de
6-amino-4-[(3-Bromofenilo)amino]pirido[3,2-d]pirimidina
(J Med Chem, 1996;
39:1823) (46 mg, 0.15 mmol) y ácido acrílico (6 mol eq., 0.91 mmol, 62 \muL) en DMA (5.0 mL) bajo N_{2} se le añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDCl\cdotHCl) (4.0 mol eq., 0.61 mmol, 116 mg). La mezcla reactiva fue agitada durante 48 horas añadiendo cantidades adicionales de ácido acrílico y EDCl\cdotHCl (62 \muL/116 mg) cada 12 horas, posteriormente fue trabajada como arriba para dar después de la cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:CH_{2}Cl_{2} (1:1) a MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (2:48:50), N-[4-[(3-bromofenil)-amino]pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]acrilamida (14 mg, 26%) como un polvo crema, punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 226-228ºC.
39:1823) (46 mg, 0.15 mmol) y ácido acrílico (6 mol eq., 0.91 mmol, 62 \muL) en DMA (5.0 mL) bajo N_{2} se le añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDCl\cdotHCl) (4.0 mol eq., 0.61 mmol, 116 mg). La mezcla reactiva fue agitada durante 48 horas añadiendo cantidades adicionales de ácido acrílico y EDCl\cdotHCl (62 \muL/116 mg) cada 12 horas, posteriormente fue trabajada como arriba para dar después de la cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:CH_{2}Cl_{2} (1:1) a MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (2:48:50), N-[4-[(3-bromofenil)-amino]pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]acrilamida (14 mg, 26%) como un polvo crema, punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 226-228ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11.13 (s, 1H, CONH), 9.57 (s, 1H, NH), 8.72 (s, 1H, H2),
8.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H, H8), 8.43 (t, J = 1.9 Hz, 1H,
H-2'), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H, H7), 7.87 (br d, J =
6.9 Hz, 1H, H-6'), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H,
H-5'), 7.33 (dt, J_{d} = 8.2 Hz, J_{t} = 1.3 Hz,
1H, H-4'), 6.68 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H,
CH_{2}CHCO), 6.43 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.91
(dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H, CH_{2}CHCO).
A una solución de
8-amino-4-[(3-Bromofenilo)amino]pirimidina
de benzotieno [ver Solicitud de Patente WO 95/19970 1995] (100 mg,
0.26 mmol), ácido acrílico (0.04 mL 0.58 mmol), y trietilamina
(0.07, 10 mL, 0.5 mmol) en DMF (1.5 mL) agitado bajo N_{2} a 25ºC
se le añadió
1-(3-dimetiloaminopropil)-3-hidrocloruro
(127 mg, 0.66 mmol). Después de 24 horas la mezcla reactiva fue
enfriada con agua y el precipitado de color ligeramente tostado fue
recogido por filtración Buchner y purificada por tic preparatorio
sobre sílice, eluyendo con 10% MeOH/CHCl_{3} para dar el producto
deseado (25 mg, 23%) como un sólido tostado, punto de fusión
249.0-250.5ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.50 (s, 1H, NH), 9.86 (s, 1H, NH), 8.86 (d, J = 2.0 Hz,
1H, H9), 8.79 (s, 1H, H2), 8.19 (s, 1H, H2'), 8.17 (dd, J = 8.0, 1.9
Hz, 1H, H7), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, H6), 7.84 (d, J = 8.1
Hz, 1H, H6'), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H5'), 7.29 (d, J = 8.0 Hz,
1H, H4'), 6.50 (dd, J = 16.9, 10 Hz, 1H, = CH), 6.33 (dd, J = 16.8,
2.1 Hz, 1H, = CH_{2}), 5.82 (dd, J = 10, 1.9 Hz, 1H, =
CH_{2}).
Espectro de masas (APCI): 427 (100,
^{81}BrMH^{+}), 426 (21, ^{81}BrM^{+}), 425 (93,
^{79}BrMH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Cloro-3-nitrobenzamida:
DMF (3 gotas) se le añadió a una mezcla de ácido
2-cloro-3-nitrobenzoico
(0.99 g, 4.9 mmol), oxalil cloruro (0.47 mL 5.4 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 mL) a 25ºC sometido a agitación bajo N_{2}.
Al finalizar la formación de gas, todo el sólido pasó a disolución.
Después de 3 horas el solvente fue eliminado bajo presión reducida
para dar un sólido amarillo claro que fue tratado con NH_{4}OH (20
mL) frío.
2-cloro-3-nitrobenzamida
fue recogido como un sólido de color hueso (1.02 g, 100%).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO):
\delta 8.12 (br s, 1H, NH_{2}), 8.06 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H,
H4), 7.87 (br s, 1H, NH_{2}), 7.73 (dd, J = 7.8, 1,7 Hz, 1H, H6),
7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H5).
2-cloro-3-nitrobenzonitrilo:
una solución de
2-cloro-3-nitrobenzamida
(1,02 g, 4,9 mmol) en
P_{2}O_{5}/(TMS)_{2}O/1,2-dicloroetano
(30 mL) fue calentado a 85ºC durante 18 horas. Después de ser
enfriada a 25ºC, la solución fue filtrada a través de un tapón de
gel de sílice (60 mL) eluyendo con 5% metanol/CHCl_{3} (400 mL).
Los lavados combinados fueron concentrados bajo presión reducida
para dar
2-cloro-3-nitrobenzonitrilo
como un sólido de color hueso (0.66 g, 74%).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO: \delta
8.42 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H, H4), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H,
H6), 7.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H, H5).
3-Amino-2-metilocarboxilato-7-nitrobenzotiofeno:
NEt3 (016 mL, 1.15 mmol) se añadió gota a gota a una solución de
2-cloro-3-nitrobenzonitrilo
(191 mg, 1.05 mmol), y metilo tioacetato (0.1 mL. 1,1 mmol) en DMSO
(3 mL) a 25ºC agitándose bajo N_{2}. La solución se volvió de
color naranja oscuro. Treinta minutos más tarde, la reacción fue
enfriada con agua helada. El sólido formado fue recogido por
filtración Buchner y secado al aire para dar metilo
3-amino-7-nitrobenzotiopeno-2-carboxilato
como un sólido rojo anaranjado (244 mg, 92%).
^{1}H NMR [(CD_{3})250]: \delta
8.67 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H, H6), 8.58 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H,
H4), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H5), 7.37 (brs, 2H, NH_{2}).
6-Nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidona:
una mezcla de metil
3-amino-7-nitrobenzotiofeno-2-carboxilato
(242 mg, 0.96 mmol) y acetato de formamidina (0.51 g, 4.9 mmol) se
calentó hasta 185ºC cuando se le añadió 1.5 mL de formamida a la
reacción. Después de 1 hora a 185ºC, la reacción fue enfriada a
25ºC. El sólido fue recogido y lavado con agua y secado después.
6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidona
se aisló como un sólido amarillo (161.5 mg, 68%).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 8.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H, H7, H9), 8.45 (s, 1H, H2), 7.91
(t, J = 7.8 Hz, H8).
4-Cloro-6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidina:
DMF seco (5 gotas) se le añadió a una mezcla de
6-nitro-benzotieno[3,2-d]pirimidina
(161 mg, 0.65 mmol) y oxalil cloruro (0.28 mL, 3.2 mmol) en 1
2-dicloroetano (5 mL). La reacción fue calentada a
85ºC durante 7.5 horas entonces enfriada a 25ºC. El sólido fue
filtrado por filtración Buchner y lavado con CH_{2}Cl_{2} y
secado al aire.
4-Cloro-6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidina
se obtuvo como un sólido gris (166 mg, 96% crudo).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO: \delta
9.33 (s, 1H, H2), 8.99 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1 H, H7), 8.87 (dd, J =
8.1, 1.0 Hz, 1H, H9), 8.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H8).
4-([3-Bromofenil]amino)-6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidina:
Una mezcla de
4-cloro-6-nitrobenzotienopirimidina
(166 mg, 0.62 mmol), m-bromoanilina (0.08 mL, 0.73
mmol) y m-bromoanilina hidrocloruro (144 mg, 0.69
mmol) en isopropanol (4.5 mL) fue calentado a 85ºC agitándose bajo
N_{2} durante 7,5 horas. El sólido marrón oscuro fue recogido por
filtración Buchner y lavado con isopropanol y secado al aire para
dar
4-([3-Bromofenil]amino)-6-nitrobenzotieno[3.2-d]pirimidina
(145 mg, 67%), punto de fusión 247.0-248.1ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.21 (s, 1H, NH), 8.89 (s, 1H, H2), 8.84 (dd, J = 7.6, 1.1
Hz, 1H, H7), 8.75 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H, H9), 8.25 (s, 1H, H2),
7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H8), 7.89 (d, Jn = 6.6 Hz, 1H, H4'),
7.39-7.31 (m, 2H, H5, H6').
MS (APCI): 403 (100, ^{81}Br, MH^{+}), 402
(17,45, ^{81}Br, M^{+}), 401 (93.01, ^{79}Br, MH^{+}).
6-Amino-4-([3-bromofenil]amino)benzotieno[3,2-d]pirimidina:
una solución de
4-([3-bromofenil]amino)6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidina
(160 mg, 0.4 mmol) en metanol (10 mL) fue sometida a hidrogenización
con Raney Nickel (0.07 g) a 25ºC durante 30 horas. Después de hacer
la reacción, el solvente fue eliminado bajo presión reducida para
dejar un sólido marrón oscuro. La recristalización a partir de
metanol mojado dio
6-amino-4-([3-bromofenil]amino)benzotieno[3,2-d]pirimidina
como un sólido marrón (70 mg, 43%), punto de fusión
217.6-218.8ºC
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 9.89 (s, 1H, NH), 8.77 (s, 1H, H2), 8.19 (t, J = 1.9 Hz,
H2'), 7.85 (ddd, J = 8.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H, H4'), 7.64 (dd, J = 7.9,
1.0 Hz, 1H, H9), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H8, H5'), 7.28 (td, J =
8.1, 1.5 Hz, 1H, H6'), 6,95 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H, H7), 5.71
(brs, 2H, NH_{2}).
MS (APCI): 373 (100, ^{81}Br, MH^{+}), 372
(19.5 ^{81}Br, M^{+}), 371 (96.87, ^{79}Br, MH^{+}).
A una solución de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-benzotieno-quinazolina
(130 mg, 0.35 mmol), ácido acrílico (0.05 mL, 0.73 mmol), y
trietilamina (0.1 mL, 0.72 mmol) en DME (3 mL) agitado bajo N_{2}
a 0ºC se le añadió
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (144 mg, 0.75 mmol). La reacción fue calentada de forma
gradual hasta 25ºC y fue enfriada con agua después de 20 horas. El
sólido amarillo formado fue recogido y purificado mediante
sonicación con acetona para dar el producto deseado (40 mg, 27%),
punto de fusión 216.4-217.2ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.64 (s, 1H, NH), 9.84 (s, 1H, NH), 8.77 (s, 1H, H2), 8.73
(d, J = 1.5 Hz, 1H, H6), 8.31 J = 8.8 Hz, H8), 8.20 (s, 1H, H2'),
7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H6), 7.67 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H, H9),
7.34 (t, J = 1H, H5), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H4), 6.50 (dd, J =
16.9, 10.0 Hz, 1H, =CH), 6.34 (dd, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H, =CH_{2}),
5.83 (dd, J = 10, 1.7 Hz, 1H =CH_{2}).
Espectro de masas (APCI): 426.7 (100,
^{81}BrMH^{+}), 425.7 (26.28, ^{81}BrM^{+}), 424.7 (92,
^{79}BrMH^{+}).
Ácido
2-fluoro-4-nitrobenzoico:
[25] A una solución de dicromato de sodio (3.87 g, 13 mmol) en ácido
acético (20 mL) se le añadió
2-fluoro-4-nitrotolueno
(1.55 g, 10 mmol) en porciones, seguido de ácido sulfúrico
concentrado (10 g.) gota a gota. Una fuerte hexotermia fue observada
(100ºC) y el color cambió de naranja a verde. La reacción fue
calentada a 90ºC durante 1 hora y enfriada a 25ºC. La mezcla
reactiva fue disuelta en agua (30 mL) y se formaron cristales
blancos por el enfriamiento a 0ºC. El sólido blanco fue recogido
mediante filtración, lavado con agua fría y secado para dar ácido
2-fluoro-4-nitrobenzoico
(0.99 g, 53%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 8.16 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 8.10-8.03
(m, 2H).
2-Fluoro-4-nitrobenzamida:
A una mezcla de ácido
2-fluoro-4-nitrobenzoico
(0.98 g, 5.3 mmol) y oxalil cloruro (0.48 mL, 5.5 mmol) en
diclorometano (25 mL), agitado bajo nitrógeno a 25ºC, se le
añadieron 3 gotas de dimetiloformamida. Evolución del gas. El sólido
fue disuelto lentamente y después de 4 horas los volátiles fueron
eliminados bajo presión reducida. Se le añadió amonio acuoso
saturado (5 mL) al residuo y la mezcla fue agitada durante 10
minutos. El sólido fue extraído con cloroformo (3 x 20 mL). El
estrato orgánico combinado fue lavado con agua, solución salina
saturada, y secado (sulfato de magnesio). El solvente fue eliminado
bajo presión reducida para dar
2-fluoro-4 nitrobenzamida (0.83 g,
85%) como un sólido amarillo claro.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 8.15 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz,
1H), 8.02 (brs, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz,
1H).
2-Fluoro-4-nitrobenzonitrilo:
Una mezcla de
2-fluoro-4-nitrobenzamida
(0.83 g, 4.6 mmol) y pentóxido de fósforo/hexametil disiloxano en
1,2-dicloroetano (20 mL) fue calentada bajo
nitrógeno a 100ºC durante 4 horas. Tras el enfriamiento, la solución
fue vertida sobre un tampón de gel de sílice y lavado con hexano
(200 mL) seguido de 5% metanol/cloroformo (400 mL). Los lavados de
metanol/cloroformo fueron recogidos y concentrados bajo presión
reducida para dar
2-fluoro-4-nitrobenzonitrilo
(0.71 g, 95%) como un sólido beige.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 8.46 (dd, J = 9.5,2.0 Hz, 1H), 8.37-8.22
(m, 2H).
Metil
3-amino-6-nitrobenzotiofeno-2-carboxilato:
Metil tioglicolato (0.08 mL, 0.85 mmol) se le añadió a una solución
de
2-fluoro-4-nitrobenzonitrilo
(145 mg, 0.87 mmol), y trietilamina (0.14 mL, 1.0 mmol) en
acetonitrilo (20 mL) agitada bajo nitrógeno a 25ºC. Después de 3
horas más se le añadió trietilamina (0.28 mL, 2.0 mmol) a la
solución, que fue agitada a 25ºC durante otras 16 horas. El
disolvente fue eliminado bajo presión reducida para dar un residuo
marrón, que tras la trituración con cloroformo precipitó metil
3-amino-6-nitrobenzotiofeno-2-carboxilato
(103 mg, 54%) como un sólido marrón rojo, punto de fusión
228.5-229.5ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{2}):
\delta 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15
(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1E), 7.26 (brs, 2H), 3.77 (s, 3H).
Espectro de masas (CI): 253 (100, MH^{+}), 252
(52, M^{+}).
7-Nitrobenzo[b]tieno[3,2-d]-3-pirimid-4-ona:
Una mezcla de metil
3-amino-6-nitrobenzotiofeno-2-carboxilato
(20 mg, 0.08 mmol) y acetato de formamidina (59 mg, 0.57 mmol) fue
calentada a 190ºC durante 5 horas y enfriado a 25ºC. El residuo de
la reacción fue triturado con agua, y
7-nitrobenzo[b]tieno[3,2-d]-3H-pirimid-4-ona
(7 mg, 36%) se obtuvo por filtración Buchner como un sólido marrón
oscuro, punto de fusión >320ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 9.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38
(s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H).
Espectro de masas (CI): 248 (100, MH^{+}),
2.47 (30, M^{+}).
A una solución de
7-amino-4-[(3-bromofenil)amino]benzotieno-pirimidina
(88 mg, 0.24 mmol), ácido acrílico (0.03 mL, 0.44 mmol), y
trietilamina (0.09 mL 0.64 mmol) en DMF (3 mL), agitada bajo
nitrógeno a 0ºC, se le añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(84 mg, 0.44 mmol). La reacción se calentó gradualmente hasta 25ºC y
fue enfriada con agua después de 24 horas. El precipitado marrón
claro fue recogido y purificado mediante sonicación con acetona. El
producto deseado fue aislado como un sólido beige (59 mg, 37%),
punto de fusión 251.0-252.4ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.58 (s, 1H, NH), 9.92 (s, 1H, NH), 8.84 (s, 1H, H2),
8.28-8.24 (m, 2H, H6, H2'), 7.88 (d, 1H, J = 6.8 Hz,
H6''), 7.70 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H, H8), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H,
H9), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H4'), 7.28 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H,
H4'), 6.60 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H, = CH), 6.36 (dd, J = 17.1,
1.9 Hz, 1H, = CH_{2}), 5.88 (dd, J = 10.3, 1.7 Hz, 1H, =
CH_{2}).
Espectro de masas (APCI): 426,7 (100 MH+), 425.7
(18.68, M+)-
A una solución de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]quinazolina
(316 mg, 1.0 mmol), y ácido 3-butinoico (173 mg,
2.06 mmol) en DMF (5 mL) agitado bajo nitrógeno a 0ºC se le añadió
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(384 mg, 2.0 mmol). Después de 1,5 horas la reacción fue enfriada
con 0.1 M de solución de HCl (10 mL). El precipitado amarillo fue
recogido por filtración Buchner y lavado con agua y después con
acetona. El sólido fue introducido en acetona con la adición de
trietilamina. La solución formada fue filtrada a través de un gel de
sílice de 2-pulgadas con un 50% de
acetona/CH_{2}Cl_{2}. El filtrado fue recogido y concentrado
bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un
sólido amarillo (247 mg, 56%), punto de fusión
268-270ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.39 (s, 1H, NH), 9.93 (s, 1H, NH), 8.76 (d, J = 2.2 Hz,
1H, H5), 8.58 (s, 1H, H2), 8,18 (s, 1H, H2'), 7.87 (dt, J = 9.0, 1.9
Hz, 2H, H7, H8), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H6'), 7.34 (t, J = 7.9 Hz,
1H, H5'), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H4'), 6.07 (t, J = 6.5 Hz, 1H,
CH=C=CH_{2}), 5.49 (d, J = 6.6 Hz, 2H, =C=CH_{2}).
Espectro de masas (APCI): 382.8 (88,
^{81}BrMH^{+}), 381.8 (19, ^{81}BrM^{+}), 380.7 (100,
^{79}BrMH^{+}).
6-Amino-4-[(3-bromofenil)amino]quinazolina
(0.23 g, 0.75 mmol) y N-etil diisopropilamina (0.26
mL, 1.5 mmol) fueron añadidos a una solución de ácido
E,4-oxopent-2-enoico
(171 mg, 1.5 mmol) y EDAC\cdotHCl (288 mg, 1.5 mmol) en THF/DMF
(3:1, 4 mL) agitado bajo N_{2} a 25ºC. El baño de hielo fue
eliminado, y la mezcla reactiva fue agitada a 25ºC durante 4 horas,
y adicionalmente N-etil diisopropilamina (0.13 mL,
0.75 mmol), ácido
E,4-oxopent-2-enoico
(86 mg, 0.75 mmol) y EDAC\cdotHCl (144 mg, 0.75 mmol) fueron
añadidos. Después de agitar otras 14 horas a 25ºC, a la mezcla
reactiva se le añadió gota a gota agua fría agitada (100 mL). El
sólido fue recogido, disuelto en MeOH (50 mL) y secado en gel de
sílice (3 g). Esto se usó como el origen en una columna flash de gel
de sílice (80 g) eluyendo con 10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}. La
concentración de fracciones puras bajo presión reducida dio
N-[4-[(3-bromofenil)amino]
quinazolin-6-il]-E,4-oxo-pent-2-enamida
(0.14 g, 45%) como un sólido amarillo, punto de fusión 230ºC
(descomp.).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.91 (s, 1H, NH), 9.99 (s, 1H, NH), 8.87 (d, J = 1.9 Hz,
1H, H5), 8.60 (s, 1H, H2), 8.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H2'), 7.85 (m,
3H, H7, H8, H6'), 7.37 (m, 2H, H5', H4'), 7.15 (d, J = 15.7 Hz, 1H,
H3-pentenil), 6.99 (d, J = 15.7 Hz, 1H,
H2-pentenil), 2.40 (s, 3H, Me).
Espectro de masas (APCI): 412.7 (100,
^{81}BrMH^{+}), 410.8 (98, ^{79}BrMH^{+}).
6-Amino-4-[(3-bromofenil)aminoquinazolina
(0.23 g, 0.75 mmol) y N-etil diisopropilamina (0.26
mL, 1.5 mmol) fueron añadidos a una solución de ácido
E,4-etoxi-4-oxobut-2-enoico
(216 mg, 1.5 mmol) y EDAC\cdotHCl (288 mg, 1.5 mmol) en THF/DMF
(3:1,4 mL) agitado bajo N_{2} a 25ºC. El baño de hielo fue
eliminado, y la mezcla reactiva fue agitada a 25ºC durante 4 horas,
cuando fueron añadidos adicionalmente N-etil
diisopropilamina (0.13 mL, 0.75 mmol), ácido
E,4-etoxi-4-oxobut-2-enoico
(108 mg, 0,75 mmol), y EDAC\cdotHCl (144 mg, 0.75 mmol). Después
de ser agitada otras 14 horas a 25ºC, la mezcla reactiva se le
añadió gota a gota a agua fría agitada (100 mL). El sólido fue
recogido, disuelto en MeOH (50 mL), y secado en gel de sílice (3 g).
Esto fue usado como el origen en una columna flash de gel de sílice
(80 g) eluyendo con 10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}. La concentración de
fracciones puras bajo presión reducida dio
N-[4-[(3-bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-etoxi-4-oxobut-2-enamida
(0.19 g, 58%) como un sólido amarillo, punto de fusión
>255ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.93 (s, 1H, NH), 9.99 (s, 1H, NH), 8.89 (d, J = 1.9 Hz,
1H, H5), 8.60 (s, 1H, H2), 8.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H2'), 7.85 (m,
3H, H7, H8, H6'), 7.33 (m, 3H, H5', H4,
H3-pentenilo, 6.79 (d, J = 15.4 Hz, 1H,
H2-pentenilo), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, CH_{2}), 1,29
(t. J = 7.1 Hz, 3, Me).
Espectro de masas (APCI): 442.8 (99,
^{81}BrMH^{+}). 440.8 (100, ^{79}BrMH^{+}).
A una solución a 0-5ºC de
6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]pirido[3,4-d]pirimidina
(160 mg, 0.5 mmol), 80% de ácido
trans-2,4-pentadienoico (245 mg, 2
mmol), y piridina, (0.5 mL) en 2:1 THF:DMa (3 mL) agitado bajo
N_{2} se le añadió en una porción hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(490 mg, 2.5 mmol). El enfriamiento fue eliminado, y la mezcla
viscosa fue agitada a 25ºC. Después de 23 horas, la mezcla fue
cargada con más ácido trans-2,4 pentadienoico (125
mg), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(240 mg), y 2:1 THF:DMA (2 mL). Después de ser agitada durante otras
19 horas, la mezcla fue diluida con agua y etilacetato. La mezcla
bifásica fue calentada, entonces filtrada a través de celita con el
de filtro bien lavado con agua y etilacetato caliente. El filtrado
fue extraído con etilacetato (3X), y las fases orgánicas combinadas
fueron lavadas con solución salina, secadas (MgSO_{4}), y
concentradas hasta llegar a ser un sólido. El sólido fue disuelto en
etilacetato caliente y la solución purificada mediante cromatografía
en columna sobre flash SiO_{2} eluyendo con etilacetato. Las
fracciones del producto fueron agrupadas y concentradas en un sólido
que fue triturado en etilacetato templado. Después de enfriarse, los
sólidos fueron recogidos y secados para dar el producto (27 mg,
13%), punto de fusión 210-215ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11.04 (s, 1H, cambia D_{2}O), 10.34 (s, 1H, cambia
D_{2}O), 9.04 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.17 (t, J =
1.9 Hz, 1 H), 7.89 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H),
7.40-7.27 (m, 3H), 6.60 (dt, J = 16.9, 10.6 Hz, 1H),
6.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 16. 9 Hz, 1H), 5.56 (d, J =
11.1 Hz, 1H).
Espectro de masas (APCI) m/z (% relativo): 395.9
(89), 396.9 (20), 397.9 (100), 398.9 (20).
A una solución de 0-5ºC
4-[3-bromofenil)amino]-6-(2-dimetilaminoetil)aminopirido[3,4-d]pirimidino
(387 mg, 1 mmol) y ácido acrílico redestilado (0.25 mL, 3.6 mmol) en
piridina (5 mL) agitado bajo N_{2} se le añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetiloaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(980 mg, 5 mmol). Después de 30 minutos, el enfriamiento fue
eliminado, y la solución fue agitada durante 45 minutos más. La
solución fue diluida con 1% bicarbonato sódico acuoso y extraída con
etilacetato (4x). Los extractos combinados fueron lavados con
solución salina, secados (MgSO_{4}), y concentrados para dar un
aceite que fue cristalizado desde etilacetato a 5ºC durante la noche
para dar un producto (122 mg, 28%), punto de fusión >160ºC
(desc).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.16 (s, 1H, cambia D_{2}O), 9.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H),
8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H),
7.42-7.35 (m, 2H), 6.29-6.22 (m,
2H), 5.66 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H) 2.42
(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H). Espectro de masas (APCI) m/z (%
relativo): 440.9 (99), 441.8 (23), 442.8 (100), 443.9 (24).
A una solución 0-5ºC de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidina
(32 mg, 0.1 mmol), ácido transcrotónico (35 mg, 0.4 mmol), en
piridina (0.4 mL) agitado bajo N_{2} se le añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(98 mg, 0.5 mmol). El enfriamiento fue eliminado y la mezcla me
agitada a 25ºC. Después de 2 horas, la solución fue diluida con
agua, y la suspensión fue agitada durante 15 minutos. Los sólidos
fueron recogidos, entonces disueltos en etilacetato, La solución fue
lavada con 5% bicarbonato sódico acuoso, secada (MgSO_{4}), y
filtrada a través de flash SiO_{2}. El filtrado fue concentrado en
un sólido que fue triturado en etilacetato caliente. Los sólidos
fueron recogidos para dar el producto, (11 mg, 28%) punto de fusión
>260ºC (desc).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.87 (s, 1H, cambia D_{2}O), 10.31 (s, 1H, cambia
D_{2}O), 9.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H),
7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H),
6.99-6.90 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 15.4, 1.7 Hz, 1H),
1.91 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 3H). Espectro de masas (APCI) m/z (%
relativo): 381.8 (74), 382.8 (27), 383.8(100),
384.8(30), 385.9 (10).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución 0-5ºC de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidina
(32 mg, 0.1 mmol), ácido transcinámico (60 mg, 0.4 mmol), en
piridina (0.4 mL) agitada bajo N_{2} se le añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(98 mg, 0.5 mmol). El enfriamiento fue eliminado, y la mezcla fue
agitada a 25ºC. Después de 2 horas, la solución fue diluida con
agua, y la suspensión fue agitada durante 15 minutos. Los sólidos
fueron recogidos, entonces disueltos en etilacetato. La solución fue
lavada con 5% bicarbonato sódico acuoso, secada (MgSO_{4}), y
filtrada a través de flash SiO_{2}. El filtrado fue concentrado en
un sólido que fue triturado en etilacetato caliente. Los sólidos
fueron recogidos para dar un producto, (23 mg, 51%). Punto de fusión
253-256ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11.07 (s, 1H, cambia D_{2}O), 10.36 (s, 1H, cambia
D_{2}O), 9.06 (s, 2H; con D_{2}O lavado, colapsa a 9.06 [s, 1H]
y 9.02 [s, 1H], 8.67 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.75-7.74
(m, 3H), 7.14 (d, J = 15.7, 1H).
Espectro de masas (APCI) m/z (% relativo): 445.9
(97), 446.9 (24), 447.9 (100), 448.9 (26).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución a -20ºC de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidina
(128 mg, 0.4 mmol), y ácido
cis-3-cloroacrílico (172 mg, 1.6
mmol) en piridina (2 mL) agitado bajo N_{2} se le añadió
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(392 mg, 1.5 mmol). Después de 4.5 horas, fueron añadidas cantidades
adicionales de ácido
cis-3-cloroacrílico (57 mg) y
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(130 mg) y la temperatura se llevó a -10ºC. Después de un tiempo de
reacción total de 7 horas, la mezcla viscosa y oscura fue diluida
con DMF y la solución resultante fue vertida en 1:1
etilacetato:agua. La mezcla resultante fue agitada enérgicamente y
las fases separadas. La fase acuosa fue extraída adicionalmente
(2x), entonces las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con
solución salina (2x), secadas (MgSO_{4}), y filtradas a través de
flash SiO_{2}. El filtrado fue concentrado en un sólido que fue
disuelto en etilacetato templado. La solución fue purificada por
cromatografía en columna sobre flash SiO_{2} eluyendo con
etilacetato. Las fracciones del producto fueron agrupadas y
concentradas hasta convertirse en un sólido que fue triturado en 1:1
etilacetato:terc-butil metil éter. Los sólidos
fueron recogidos y secados a 0.1 mm/25ºC para dar un producto (30
mg, 18%) de producto, punto de fusión 165-175ºC
(desc) después de la cristalización a partir de etilacetato.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11.09 (s, 1H, cambia D_{2}O), 10.38 (s, 1H, cambia
D_{2}O), 9.04 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.16 (t. J =
1.9 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H),
7.40-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77
(d, J = 8.0 Hz, 1H).
Espectro de masas (APCI) m/z (% relativo): 365.8
(29), 366.8 (36), 367.8 (35), 368.8 (35), 401.8 (82), 402.8 (18),
403.8 (100), 404,8 (20), 405.8 (29).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución a -20ºC de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidina
(94 mg, 0.3 mmol), y ácido propiolico (66 \muL. 1.05 mmol) en
piridina (1.2 mL) agitado bajo N_{2} se le añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(294 mg. 1.5 mmol). Después de 2,25 horas, ácido propiolico (33
\muL) y
1-(3-dimetil-aminopropil)-3-hidrocloruro
(147 mg) adicionales fueron añadidos a la solución fría. Después de
un tiempo de reacción total de 7,5 horas, la mezcla viscosa y oscura
fue diluida con DMF, y la solución resultante fue vertida en 1:1
etilacetato:agua. La mezcla resultante fue agitada enérgicamente y
las fases separadas. La fase acuosa fue adicionalmente extraída
(2x), entonces las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con
solución salina (2x), secadas (MgSO_{4}), y filtradas a través de
flash SiO_{2}. El filtrado fue concentrado en un sólido que fue
disuelto en etilacetato templado. La solución fue purificada por
cromatografía en columna sobre flash SiO_{2} eluyendo con
etilacetato. Las fracciones del producto fueron agrupadas y
concentradas en un sólido que fue triturado en 1:1 etil
acetato:terc-butil metil éter. Los sólidos fueron
recogidos y secados a 0.1 mm/25ºC para dar un producto (16 mg, 14%),
punto de fusión >150ºC (desc).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11.69 (s, 1H, cambia D_{2}O), 10.31 (s, 1H, cambia
D_{2}O), 9.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8 15 (s, 1H),
7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 4,54
(s, 1H).
Espectro de masas (APCI) m/z (% relativo): 365.8
(69), 366.8 (28), 367.8 (100), 368.9(50),
369.9(14).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]quinazolina
(158 mg, 0.5 mmol) en THF (10 mL) se le añadió gota a gota durante
15 minutos a una solución de fumaroil cloruro (382 mg, 2.5 mmol) en
THF (10 mL) agitada bajo N_{2} a 0ºC. Después de 1 hora a 0ºC, la
suspensión se dejó asentar, y el sobrenadante fue decantado. Se le
añadió THF (5 mL) fresco, y la suspensión fue agitada a 0ºC mientras
una solución de 3-(N,N
dimetilamino)propan-1-ol
(1.18 mL, 10 mmol) en THF (5 mL) se le añadió gota a gota. La
suspensión fue agitada a 25ºC durante 1 hora, el solvente fue
sometido a un baño de eliminación bajo presión reducida, y el
residuo fue tratado con agua fría. El sólido fue recogido por
filtración Buchner, disuelto en un mínimo DMF, y absorbido en gel de
sílice (2 g) y secado. El sólido fue usado como el origen en
cromatografía instantánea de gel de sílice (50 g) eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (2:1). Las mejores fracciones fueron
agrupadas, y sometidas a un baño de eliminación, disueltas en
acético ácido/agua(3:2, 2.5 mL), pasadas por un filtro 0.45
¡i, y purificadas mediante CLAR sobre un Vidac C18 218TP1022 columna
de CLAR de fase inversa, eluyendo con un gradiente de un 10,1 a un
50% de 0.1% TEA en agua/0.1% TFA en CH_{2}CN durante 60 minutos.
Las fracciones puras fueron agrupadas y liofilizadas para dar
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-quinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi-4-oxobut-2-enamida
tris trifluoroacetato (51 mg, 12%) como un sólido amarillo, punto de
fusión 60ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11.14 (s, 1H, NH), 10.85 (br s, 1H, NH), 9.57 (br s, 1H,
NH), 9.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H5), 8.79 (s, 1H, H2), 8.07 (s, 1H,
H2), 8.02 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H, H7), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H,
H8), 7.78 (d, J = 6.5 Hz, H6), 7.43 (m, 2H, H4' & H5'), 7.34 (d,
J = 15.4 Hz, 1H, H3-butenilo), 6.84 (d, J = 15.4 Hz,
1H, H2-butenilo), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H,
OCH_{2}), 3.19 (m, 2H, CH_{2}N), 2.81 (d, J = 4.6 Hz, 6H, Me),
2.05 (m, 2H, CH_{2}).
Espectro de masas (APCI): 499.8 (100,
^{81}BrMH^{+}), 497.9 (97, ^{79}BrMH^{+}).
A una solución de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-quinazolina
(0.78 g, 2.5 mmol) en 8 mL de DMF se le añadió anhídrido maléico
(0.266 g, 2.7 mmol), y la mezcla fue calentada con agitación en un
baño de aceite a 70ºC durante 2,5 horas. La suspensión resultante se
enfrío a temperatura ambiente y entonces se diluyó con agua. El
sólido fue recogido, lavado de forma secuencial con una mezcla de
tolueno/DMF (1:1), agua, y IPA. El sólido fue secado al vacío a 60ºC
durante 16 horas para proporcionar ácido
3-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-acrílico
(Z) (0.87 g, 86%) como un polvo amarillo claro, punto de fusión
224-225ºC (descomposición con evolución del
gas).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 13.00 (br s, 1H, COOH), 10.85 (br s, 1H, NH), 9.96 (br s,
1H, NH), 8,73 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H5), 8.54 (s, 1H, H2), 8.11 (br s,
1H, Me_{2}NCHO), 7.91-7.75 (m, 4H),
7.32-7.24 (m, 2H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H,
CH-CH), 6.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H,
CH-CH), 2.84 (s, 3H, Me_{2}NCHO), 2.68 (s, 3H,
Me_{2}NCHO).
Espectro de masas (APCI): 412,8 (100,
^{81}BrM^{+}), 410.8 (96, ^{79}BrM^{+}); 413.8 (26,
^{81}BrM^{+}), 411.8 (24, ^{79}BrM^{+}).
Una solución de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]quinazolina
(158 mg, 0.5 mmol) en THF (10 mL) se le añadió gota a gota durante
15 minutos a una solución de fumaroil cloruro (382 mg, 2.5 mmol) en
THF (10 mL) agitada bajo N_{2} a 0ºC. Después de 1 hora a 0ºC, la
suspensión se dejó asentar, y el sobrenadante fue decantado. Se le
añadió THF (5 mL) fresco y la suspensión fue agitada a 0ºC mientras
que una solución de
3-(N,N-dimetilamino)prop-1-ilamina
(1.26 mL, 10 mmol) en THF (5 mL) fue añadida gota a gota. La
suspensión fue agitada a 25ºC durante 1 hora, el solvente fue
sometido a un baño de eliminación bajo presión reducida, y el
residuo fue tratado con agua fría. El sólido fue recogido mediante
filtración Buchner, disuelto en MeOH (25 mL) hirviendo, filtrado, y
el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue
disuelto en ácido acético/agua (3:2, 2.5 mL), y purificado por HPLC
sobre un Vidac C18 218TP1022 columna de HPLC de fase inversa,
eluyendo con un gradiente de un 10% a un 50% de 0.1% TFA en
agua/0.1% TFA en CH_{3}CN durante 60 minutos. Las fracciones puras
fueron agrupadas y liofilizadas para dar
N-[4-[(3-bromofenil)-amino]quinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)prop-1-ilamino-4-oxobut-2-enamida
tris trifluoroacetato (154 mg, 37%) como un sólido amarillo, punto
de fusión 40ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 11.02 (s, 1H, NH), 9.50 (br s, 1H, NH), 9.02 (d, J = 1.7
Hz, 1H, H5), 8.82 (s, 1 H, H2), 8.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H, NH), 8.05
(s, 1H, H2), 8.02 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H, H7), 7.89 (d, J = 8.9
Hz, 1H, H8), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, H6'), 7.45 (m, 2H, H4' & H5'),
7.17 (d, J = 14.9 Hz, 1H, H3-butenilo), 7.05 (d, J =
15.2 Hz, 1H, H2-butenilo), 3.26 (m, 2H, NCH_{2}),
3.08 (m, 2H, CH_{2}N), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 6H, Me), 1.83 (m, 2H,
CH_{2}).
Espectro de masas (APCI): 498,8 (100,
^{81}BrM^{+}), 496.9 (97, ^{79}BrMH^{+}).
Una solución de nitrógeno purgada de
2-mercaptoetanol (1.75 mL, 25 mmol), y
4-[3-bromofenil)amino]-6-fluoro-pirido[3,4-d]pirimidina
(1.69, 5 mmol]), en dimetilsulfóxido (10 ml) fue tratada con
carbonato de cesio anhidro (3.26 g, 10 mmol). La solución agitada
fue calentada a 50ºC durante 2 horas, a continuación fue vertida en
2% ácido hidroclorico acuoso (180 mL). Tras agitar la suspensión
durante 15 minutos, los sólidos fueron recogidos, bien lavados con
agua, y disueltos en DMF. La solución fue vertida en 1:1 agua:etil
acetato y la mezcla resultante fue extraída con etilacetato (3x).
Los extractos combinados fueron lavados con solución salina, secados
(MgSO_{4}), y filtrados a través de flash SiO_{2}. El filtrado
fue concentrado en un sólido que fue triturado en etilacetato. Los
sólidos fueron recogidos para dar 1.24 g (66%) del producto, punto
de fusión 182-185ºC en dos cultivos, y 98 mg (5%) de
un tercer cultivo, punto de fusión 179-183ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.03 (s, 1H, cambia D_{2}O), 9.10 (s, 1H), 8.69 (s, 1H),
8.35 (s, 1H), 8.22 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.7, 1.9 Hz,
1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 5.04 (t, J = 5.5 Hz, cambia
D_{2}O, 1H), 3.68 (dd, J = 6.8, 5.7 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz,
2H).
Espectro de masas (APCI) m/z (% relativo): 374.8
(49), 375.8 (10), 376.9 (100), 377.8 (23) 378.9 (63), 379.8
(14).
Una suspensión agitada a 0-5ºC
de
2-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilsulfanil]-etanol
(755 mg, 2 mmol) en cloroformo (30 mL) fue tratada con ácido
meta-cloroperbenzoico (1.27 g,
57-86%). La suspensión fue calentada lentamente a
25ºC durante 4 horas. Después de 14,5 y 17,5 horas, respectivamente,
la suspensión fue tratada con una carga adicional del oxidante (720
mg, 720 mg). Después de 19,5 horas de tiempo de reacción total, la
suspensión fina fue enfriada a 0-5ºC, y tratada con
dimetilsulfóxido (2 mL). El enfriamiento fue eliminado, y la
solución fue agitada durante 30 minutos. La mezcla fue entonces
distribuida entre etilacetato y 5% de bicarbonato sódico acuoso. La
fase orgánica fue lavada con solución salina, secada (MgSO_{4}), y
concentrada a un volumen reducido que fue purificado por
cromatografía en columna flash SiO_{2} eluyendo con etilacetato.
Las fracciones del producto fueron combinadas y concentradas en un
sólido que fue cristalizado desde etilacetato para dar el producto
(460 mg, 56%), punto de fusión 210-212ºC. El
filtrado fue adicionalmente procesado para proporcionar 84 mg (10%)
de un segundo cultivo, punto de fusión
208-209ºC.
^{1}H NMR (CF_{3}CO_{2}H): \delta 10.96
(s, 1H), 10.90 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.16 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.83 (t, J = 8.0, 1H), 5.81
(t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.43 (t, J = 5,2 Hz, 2H).
Espectro de masas (APCI) m/z (% relativo): 378.7
(39), 380.7 (45), 408.7 (100), 409.7 (Es), 410.7 (97), 411.7
(17).
A una suspensión agitada a 0-5ºC
de
2-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidina-6-sulfonil]-etanol
(41 mg, 0.1 mmol), y trietilamina (31 \muL, 0.22 mmol) en
diclorometano (0.5 mL) bajo N_{2} se le añadió gota a gota
metanosulfonil cloruro (9.3 \muL, 0.12 mmol). Cargas adicionales
de metanosulfonil cloruro (9,3 \muL, 9.3 \muL) fueron añadidas
después de 45 minutos, y 1,5 horas, el último con trietilamina (50
\muL) adicional. Después de la reacción durante un total de 2,5
horas, la solución fría fue enfriada con 5% de bicarbonato sódico
acuoso, después extraída con etilacetato (2X). Los extractos
orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}), después filtrados
a través de un filtro de flash SiO_{2}. El filtrado fue
concentrado en un sólido que fue cristalizado a partir de
etilacetato para dar el producto (17 mg, 44%), punto de fusión
214-217ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]:
\delta 10.64 (s, 1H, cambia D_{2}O), 9.30 (s, 1H), 9.25 (s, 1H),
8.87 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H),
7.39-7.33 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 10.0, 16.5 Hz,
1H), 6.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Al acetato sódico (0.10 g, 1.2 mmol) se le
añadió a una suspensión de ácido
3-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-acrílico
(Z) (0.25 g, 0.61 mmol) en 5 mL de anhídrido acético, y la mezcla
fue calentada bajo reflujo durante 30 minutos. Tras dejarla enfriar
a temperatura ambiente, la reacción fue filtrada y el concentrado
filtrado hasta quedar seco al vacío. El residuo fue absorbido en
EtOAc y lavado de forma consecutiva con bicarbonato sódico saturado,
agua, y solución salina. La porción de EtOAc fue secada sobre
sulfato de magnesio, filtrada y concentrada para proporcionar un
sólido rosa claro. El sólido fue recristalizado dos veces a partir
de EtOAc para proporcionar
N-(3-bromo-fenil)-N-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)quinazolin-4-il]-acetamida
(0.104 g, 39%) como un polvo de color hueso, punto de fusión
174-175ºC.
^{1}H NMR [CDCl_{3}]: \delta 9.24 (s, 1H,
H2), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1H, H8), 8.10 (d, J = 2 Hz, 1H, H5), 8.03
(dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H, H7), 7,59 (t, 1H, J = 2 Hz, H2'), 7.45
(m, 1H, H4), 7.38 (m, 1H, H6), 7.27 (d, 1H, J = 7 Hz, H5), 6.91 (s,
2H, CH-CH), 2.15 (s, 3H, CH_{3}).
Espectro de masas (APCI): 438.7 (89,
^{81}BrM^{+}), 436.7 (79, ^{79}BrM^{+}); 439.7 (17,
^{81}BrM^{+}), 437.7 (19, ^{79}BrMH^{+}); 470.7 (100,
^{81}BrM^{+}MeOH). 468.8 (95, ^{79}BrM^{+}MeOH).
Los compuestos siguientes pueden hacerse usando
los esquemas y ejemplos dados arriba:
1-[4(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-pirrolo-2,5-diona;
1-[4(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-en-1-ona;
4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il
éster de ácido acrílico;
Metil
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-P-etenilpirido[3,4-d]pirimidin-6-ol]fosfonamidato;
4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il
éster de ácido acrílico;
1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-but-3-en-2-ona;
4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il
éster de ácido acrílico;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-pirido[3,2-d]pirimidino-6-il]-acrilamida;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido penta-2,3-dienoico;
[4-(3-Bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
propa-1,2-dieno-1-sulfónico;
Metil
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-P-(1,2-propadienil)fosfonamidato;
N-[1-(3-Bromo-fenilamino)-9H-2,4,9-triazafluoren-7-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-9H-1,3,9-triazafluoren-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]acrilamida;
N-(4-fenilmetilamino-quinazolin-6-il)-acrilamida;
(S)-N-[4(-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-acrilamida;
(R)-N-[4-(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-acrilamida;
[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
(3-dimetilaminopropil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il-acrilamida;
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metil]-acrilamida;
[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
(3-dimetilamino-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
(3-imidazol-1-il-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-
enoico;
enoico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolino-4-il-hept-2-enoico;
[4(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
6-morfolin-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida
de ácido
5-(4-metil-piperazin-1-il-pent-2-inoico;
2-(4-Metilpiperazin-1-il)-etil
éster de ácido
4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
2-(imidazol-1-il)-etil
éster de ácido
4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico,
1-{[4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-dietilamino-propil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
2-morfolin-4-il-etil
éster de ácido
4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[3-4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ami-
da} de ácido pent-2-enodioico
da} de ácido pent-2-enodioico
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-{6-2[2-(3-dimetilaminopropoxi)-etenosulfonil]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-amina;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-(2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-butilamino]-etenosulfonil}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-
amina;
amina;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-eno-1-sulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-amina;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-etenosulfinilpirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina;
2-Morfolin-4-il-etil
éster de ácido
3-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-acrílico;
(4-Imidazol-1-il-butil)-amida[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido but-2-enodioico;
3-Dietilamino-propil
éster de ácido
4-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
5-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil]-amida)1-{[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida}
de ácido pent-2-enodioico
[4-(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(1-Feniletilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-imidazol-1-il-hept-2-inoico;
[4-(1-Feniletilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida
de ácido but-2-eno-
dioico;
dioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico
[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
6-morfolin-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoico;
2-(4-Metil-piperazin-1-il)etil
éster de ácido
4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
2-Imidazol-1-il-etil
éster de ácido
4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-dietilaminopropil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico
2-Morfolin-1-il-etil
éster de ácido
4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida)5-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amida}
de
ácido pent-2-enodioico;
ácido pent-2-enodioico;
(3-Bromo-fenilo)-(6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etenosulfonil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-nil}-amina;
(3-Bromo-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino}-etenosulfonil}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(3-Bromo-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-eno-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-Bromo-fenil)-(6-etenosulfinil-pirido[3,4-il]pirimidin-4-il)-amina;
[4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-quinazolino-6-il]-amida(3-dimetilaminopropil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[1-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolino-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
6-morfolino-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-5-il]-amida
de ácido
5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoico;
1-{[4-{3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-dietilamino-propil)-amida]
de ácido pent-2-
enodioico;
enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil
éster de ácido
4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida)5-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amida)
de ácido pent-2-enodioico;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilaminopropoxi)-etenosulfonil]-quinazolin-4-il)-amina;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etenosulfonil}-quinazolin-4-il)-amina;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
6-morfolin-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il)-amida
de ácido
5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoico;
2-(4-Metilpiperazin-1-il)-etil
éster de ácido
4-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
2-imidazol-1-il-etil
éster de ácido
4-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-[3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida)5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-dietilamino-propil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil
éster de ácido
4-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-{[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida}
de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil
éster de ácido
3-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-acrílico;
(4-Imidazol-1-il-butil)-amida[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido but-2-enodioico;
3-Dietilamino-propil
éster de ácido
4-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
5-{[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil]-amida}1-{[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}
de ácido pent-2-enodioico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(1-Feniletilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
7-imidazol-1-il-hept-2-inoico;
[4-(1-Feniletilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7-fluoroquinazolin-6-il]amida(3-dimetilaminopropil)amida
de ácido but-2-endioico;
[7-Cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinazolin-6-il]amida(3-dimetilaminopropil)amida
de ácido but-2-endioico;
N-[4-[3-(Bromofenil)amino]-5-fluoro-7-[3-(4-morfolino)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
y
N-[4-[(3-(Cloro-4-fluorofenil)amino]-5-fluoro-7-(1,N-imidazoil)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron células de carcinoma humanas A431
de la American Type Culture Collection, Rockville, MD y se
mantuvieron como monoestratos en dMEM (medio Eagle modificado con
Dulbecco)/F12, 50:50 (Gibco/BRL) que contenía 10% de suero bovino
fetal. Para ensayos de la inhibición del crecimiento, diluciones del
compuesto designado en 10 \muL fueron colocados en 24 placas
Linbro (1.7 x 1.6 cm, fondo plano) seguido de la adición de células
(2 x 104) en 2 mL de medio. Las placas fueron incubadas durante 72
horas a 37ºC en una atmósfera humedecida que contenía un 5% de
CO_{2} en aire. El crecimiento celular fue determinado contando
las células con un contador electrónico de células Coulter Model AM
(Coulter Electronics, Inc., Hialeab, FL).
El receptor tirosina quinasa de EGF humano de
fue aislado de las células A431 humanas de carcinoma epidermoide por
el método siguiente. Las células se cultivaron en frascos rotativos
en medio dMEM/F12 (Gibco/BKL) que contenía 10% de suero de ternero
fetal. Aproximadamente 10^{9} células fueron lisadas en 2
volúmenes de tampón que contenía 20 mM de
N-[2-hidroxietil]-piperazina-N'-[ácido
2-etano sulfónico] (Hepes), pH 7.4, 5 mM de
etilenglicol-bis(3-aminoetil
éter) de ácido N,N,N',N'-tetraacético (EGTA), 1% de
Tritón X-100, 10% de glicerol, 0.1 mM de
ortovanadato de sodio, 5 mM de fluoruro de sodio, 4 mM de
pirofosfato, 4 mM de benzamida, 1 mM de ditiotreitol (DTT), 80
\mug/mL de aprotinina, 40 \mug/mL de leupeptina, y 1 mM
fenilmetil sulfonil fluoruro (PMSF). Después de un centrifugado a
25.000 x g durante 10 minutos, el sobrenadante fue aplicado a una
columna rápida de Q Sepharose (Pharmacia Biotech., Inc., Piscataway,
NJ) y eluido con un gradiente lineal de 0.1 M de NaCl a 0.4 M de
NaCl en 50 mM de Hepes, 10% glicerol, pH 7.4. Se agruparon
fracciones activas de enzima, se dividieron en partes alícuotas, y
se almacenaron a -100ºC. El receptor del factor de crecimiento del
fibroblasto (FGRR), el factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF), la insulina, y tirosina quinasas c-src se
obtuvieron por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo,
ver Fry, et al ``Strategies For The Discovery Of Novel
Tyrosine Rinase Inhibitors With Anticáncer Activity, Anticancer
Drug Design, 1994; 9:331-351.
Ensayos enzimáticos para determinaciones de
IC_{50} fueron realizados en placas de filtro de 96 pocillos
(Millipore MADVN6550, Millipore, Bedford, MA). El volumen total fue
0.1 mL que contenía 20 mM Hepes, pH 7.4, 50 \muM sodio vanadate,
40 mM magnesio cloruro, 10 \muM trifosfato de adenosina (ATP) que
contiene 0.5 \muCi de [^{32}P]ATP, 20 \mug de poli
Glutámico ácido 1 tirosina (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 10
ng de Receptor FEC quinasa de tirosina y diluciones apropiadas del
inhibidor. Todos los componentes exceptuando el ATP son agregados a
la placa, incubados con agitación durante 10 minutos a 25ºC. La
reacción se comienza añadiendo [^{32}P] ATP, y la placa es
incubada a 25ºC durante 10 minutos. La reacción se finaliza con la
adición de 0.1 mL de 20% ácido tricloroacético (TCA). La placa es
mantenida a 4ºC durante al menos 15 minutos para permitir que el
sustrato se precipite. Los pocillos son entonces lavados 5 veces con
0.2 mL de 10% TCA y ^{32}P incorporación determinada por un
contador de placa Wallac beta (Wallac. Inc., Gaithersburg, PA).
Ensayos en los que se utilizaron dominios de la quinasa
intracelulares de PDGF, FGF, y receptores de insulina, así como
aquellos para e-sre, fueron realizados como se ha
descrito para el receptor de ECF con la excepción de que fueron
incluidos 10 mM de cloruro de Manganeso en la reacción.
Los extractos se hicieron mediante lisamiento de
los monoestratos en 0.2 mL de tampón Laemli hirviendo (2% sodio
dodecil sulfato, 5% beta-mercaptoetanol, 10%
glicerol y 50 mM tris[hidroximetil]aminometano (Tris),
pH 6.8), y los lisados fueron calentados a 100ºC durante 5 minutos.
Las proteínas del lisado fueron separadas por electroforesis en gel
de poli acrilamida y transferidas electroforéticamente a
nitrocelulosa. La membrana fue lavada una vez en 10 mM Tris, pH
7.2,150 mM NaCl, 0.01% Azida (TNA), y bloqueada durante la noche en
TNA que contenía un 5% de albumina de suero bovino y un 1% de
ovalbumina. La membrana fue manchada durante 2 horas con anticuerpo
de la antifosfotiroxina (UBI, 1 \mug/mL en tampón de bloqueo) y
entonces lavado dos veces en TNA, una vez en TNA que contenía 0.05%
detergente Tween-20 y 0.05% de detergente nonidet
P-40 y dos veces en TNA. Entonces, las membranas
fueron incubadas durante 2 horas en tampón de bloqueo que contenía
0.1 \muCi/mK de ['251]proteína A y entonces lavadas
nuevamente como arriba. Cuando las manchas estuvieron secas, fueron
cargadas en un portaisótopos de película y expuestos a películas de
X-AR y Rayos X (Eastman Kodak Co. Rochester, NY)
durante 1 a 7 días. Las intensidades de la banda fueron determinadas
con un densiometro láser Dinámico Molecular.
Se cultivaron células A431 humanas de carcinoma
epidermoide en placas de 6 cavidades de una confluencia de alrededor
de 80% y entonces se incubaron en medios sin suero durante 18 horas.
Grupos de células duplicados fueron tratados con un margen de
concentraciones del compuesto que debe ser evaluado como un
inhibidor durante 15 minutos. Las células fueron entonces
estimuladas con 100 ng/mL de FCE durante 5 minutos y se hicieron
extractos como se describe siguiendo el Procedimiento de Western
Blotting.
Se cultivaron células A431 humanas de carcinoma
epidermoide en placas de 6 cavidades de una confluencia de alrededor
de 80% y entonces se incubaron en medios sin suero durante 18 horas.
Grupos duplicados de células fueron tratados con 2 \muM del
compuesto que debe ser evaluado como un inhibidor irreversible
durante 1 o 2 horas. Un grupo de células fue entonces estimulado con
100 ng/mL de EGF durante 5 minutos y se hicieron extractos como se
describe siguiendo el procedimiento de borrones de Wéstern. El otro
grupo de células se lavó hasta eliminar el compuesto con medios sin
suero templados, incubado durante 2 horas, lavado nuevamente,
incubado otras 2 horas, lavado nuevamente, y entonces incubado otras
4 horas. Este grupo de células fue entonces estimulado con EGF y se
hicieron extractos similares al primer grupo de células.
La tabla 1 muestra los valores de IC_{50} de
diferentes compuestos para la inhibición del receptor aislado EGF de
quinasa de tirosina en la primera columna, y para la inhibición de
la autofosforilación estimulada por EGF del receptor EGF en células
A431 en la segunda columna. La mayoría de los compuestos de la
presente invención inhibieron la enzima aislada con fuerza nanomolar
o subnanomolar baja y la mayoría presentó una fuerza nanomolar baja
al inhibir la autofosforilación celular. La tabla 2 indica la
capacidad de las células A431 para recuperar la actividad de
autofosforilación del Receptor EGF después de la supresión completa
de la enzima por estos compuestos seguida de su extracción del
medio. El primer grupo de extractos de célula (2 columna) muestra
que muchos de los compuestos evaluados suprimieron completamente la
autofosforilación del Receptor EGF después de las 2 primeras horas
de incubación. La tercera columna de la tabla 2 muestra el
porcentaje de recuperación de la actividad de autofosforilación del
Receptor de ECE tras los lavados e incubación en un medio sin suero
como se describe en los métodos. Al menos 30 de los compuestos
presentaron un 50%, o más, de inhibición de actividad de la quinasa
después de este tratamiento con, al menos, 23 de los compuestos que
muestran 90%-100% de inhibición de la actividad enzimática original.
Las células tratadas con todos los demás compuestos evaluados fueron
capaces de recuperar de un 86% a un 100% de su actividad de
autofosforilación dependiente de ECE. Estudios de reversibilidad, en
los que el período de incubación fue mayor, indican que el tiempo
requerido para que vuelva un 50% de la actividad fue de 21 horas
(Tabla 3). Un requisito específico de la cadena lateral para
interacción irreversible es ilustrada por el hecho de que el
Compuesto 9, un análogo muy cercano al Compuesto 3 con una actividad
inhibidora igual de potente contra la enzima, fue completamente
reversible. Además, el requisito para un alkeuo conjugado en la
cadena lateral se demuestra comparando los Compuestos 3 y 11 con sus
análogos saturados 17 y 28. En estos casos, todos los compuestos
muestran una fuerza similar contra la enzima aislada y no se
diferencian bien en el ensayo de autofosforilación, pero los
Compuestos 17 y 28 no tienen ningún efecto inhibidor al cabo de 8
horas de lavado, mientras que los Compuestos de inhibidores
irreversibles 3 y 11 tienen un 89% y un 100% de inhibición de la
enzima en ese momento.
La tabla 4 ilustra que el Compuesto 3 retiene
una especificidad muy alta para el Receptor de EGF de la quinasa de
tirosina en oposición a otras enzimas de la quinasa de tirosina e
indica que la cadena lateral activa del ejemplo 3 no interactua
indiscriminadamente con otras enzimas.
Finalmente, del Compuesto 3 se evaluó su
capacidad para inhibir la proliferación de células A431 humanas del
carcinoma epidermoide. Se obtuvo un IC_{50} de 0.30 + 0.09
micromolar lo que indicó su capacidad para parar crecimiento
tumoral.
Las propiedades de un inhibidor irreversible son
atractivas porque ayudaría a sortear o resolver los problemas
potenciales de una vida media del plasma corta y/o un requisito para
la supresión prolongada de su objetivo. Una inyección de bolo en una
dosis apropiada de un inhibidor irreversible de hecho sería
suficiente para terminar con la actividad del objetivo existente, y
la vuelta de esa actividad dependería de el nivel de resíntesis del
objetivo. Como se sabe que la vida media para la renovación del
Receptor de EGF es 20 horas en las células A431, un inhibidor podría
mantener suprimido el Receptor con administración una o dos veces al
día. Esto elimina la necesidad de inyecciones múltiples, o el uso de
infusiones o bombas osmóticas. De forma alternativa, para dosis
inferiores puede estar permitido usarse en regímenes de dosificación
múltiples o continuos para conseguir resultados con un inhibidor
irreversible, ya que la actividad del Receptor ya no está siendo
reprimida bajo condiciones de unión de equilibrio.
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A ratones hembra desnudos (NCr nu/nu, Taconic
Farms) de 18-20 g se les implantó SC fragmentos
tumorales (aproximadamente 30 mg) en la región de la axila derecha
el Día 0. El tumor usado en este estudio fue un fibroblasto Nih 3T3
modificado con el Receptor h-EGF (Decker, et
al., J Biol Chem, 1990; 265: 7009-7015). Este
modelo es muy propenso al favorecimiento de los tumores, produciendo
un 100% de nivel de toma, y dobla su volumen en menos de 2 días. El
compuesto del Ejemplo 3 fue administrado intraperitonealmente cada
12 horas del Días 3 al 7 en un total de 10 inyecciones (5 ratones
por grupo). El vehículo fue 6% acetamida de dimetilo en 50 mM de
tampón de lactato, pH 4.0. Los volúmenes tumorales fueron
registrados tres veces por semana midiendo la longitud y la anchura
de los tumores individuales y calculando la masa en miligramos según
la fórmula (a x b2)/2, donde A y B son la longitud y la anchura del
tumor. El porcentaje T/C (tratado/control) fue calculado basándose
en la proporción del volumen del tumor mediano de los tumores
tratados, comparado con el volumen del tumor mediano de los tumores
del control, en los días de medición especificados.
El tratamiento tanto a 100 como a 30
mg/kg/inyección inhibió el crecimiento del tumor de un 40% a un 50%
tal y como se constató en los días 7, 10, y 12 de la
experimentación. No se observó ninguna actividad con 10 o 3
mg/kg/inyección. No se observó pérdida de peso, mortalidad, ni
signos clínicos de toxicidad en ningún nivel de dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un protocolo similar al anteriormente
descrito, con la excepción de que se usan seis ratones por grupo, y
la planificación de las dosificaciones son como se describe, varios
compuestos han sido evaluados 5 contra una variedad de
xenotransplantes tumorales. Estos incluyen, el Receptor
h-EGF modificado NIH 313 modificado modelo de
fibroblasto anteriormente descrito: el carcinoma epidermoide humano
A431, que sobreexpresa pesadamente el Receptor de EGF; el MCF7
carcinoma de mama humano, que es sensible a los inhibidores del
Receptor de EGF y se sabe que expresa el Receptor de EGF y
erbB-2 y erbB-3; el carcinoma
ovárico humano SK-OV-3, que
sobreexpresa inmensamente el erbB-2: la célula
pequeña AH-125 de cáncer de pulmón que sobreexpresa
el Receptor de EGF; y el adenocarcinoma mamario murina 16/c.
\vskip1.000000\baselineskip
Tumor EGFR
Dosificación IP días 3 al 7:
\arr{1}100 mg/kg provocaron un retraso en el
crecimiento de 4 días.
\arr{1}30 mg/kg provocaron un retraso en el
crecimiento de 2,5 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Dosificación IP días 1 al 13:
\arr{1}300 mg/kg ninguna actividad.
\arr{1}190 y 120 mg/kg retraso en el
crecimiento de 1 día.
\arr{1}75 mg/kg retraso en el crecimiento de 5
días.
\vskip1.000000\baselineskip
Tumor MCF-7
Dosificación IP días 1 al 5, del 8 al 12, del 15
al 19:
\arr{1}47 mg/kg retraso en el crecimiento de
17,4 días.
\arr{1}28 mg/kg retraso en el crecimiento de
22,9 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Adenocarcinoma mamario 16/c Murina
Inactivo con dosis de hasta 120 mg/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Tumor EFGR
Dosificación IP para 14 días
\arr{1}75 mg/kg produjeron un retraso en el
crecimiento de 8,7 días.
\arr{1}47 mg/kg retraso en el crecimiento de
6,6 días.
\arr{1}29 mg/kg retraso en el crecimiento de
2,3 días.
\arr{1}18 mg/kg retraso en el crecimiento de
1,8 días.
\arr{1}150 mg/kg tóxico.
\arr{1}75 mg/kg tóxico.
\vskip1.000000\baselineskip
Dosificación IP días 3 al 7, del 10 al 14, del
17 al 21, del 24 al 28:
\arr{1}75 mg/kg retraso en el crecimiento de
19,9 días.
\arr{1}150 mg/kg tóxico.
\vskip1.000000\baselineskip
Dosificación IP una vez al día del 3 al 17:
\arr{1}75 mg/kg retraso en el crecimiento de
11,7 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Dosificación IP una vez al día del 3 al 7. 10 al
14, 17 al 21:
\arr{1}75 mg/kg 5.3 retraso en el crecimiento
de 5,3 días.
\arr{1}150 mg/kg tóxico.
\vskip1.000000\baselineskip
Tumor Á431
Dosificación IP días
7-11,4-18,
21-25:
\arr{1}28 mg/kg produjeron un retraso en el
crecimiento de 28,2 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Dosificación PO una vez al día
7-21:
\arr{1}200 mg/kg produjeron un retraso en el
crecimiento de 3,5 días.
\arr{1}100 mg/kg un retraso en el crecimiento
de 2 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Tumor SK-O
V-3
Dosificación ID días 10-14,
17-21, 24-28:
\arr{1}30 mg/kg produjeron un retraso en el
crecimiento de 1,2 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Tumor EGFR
Dosificación IP durante 14 días:
\arr{1}124 mg/kg provocaron un retraso en el
crecimiento de 11,8 días.
\arr{1}77 mg/kg 7.9 retraso en el crecimiento
de 7,9 días.
\arr{1}48 mg/kg retraso en el crecimiento de
6,4 días.
\arr{1}200 mg/kg tóxico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Tumor SK-O
V-3
Dosificación ID días 10-14,
17-21, 24-28:
\arr{1}30 mg/kg provocaron un retraso en el
crecimiento de 1,3 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Tumor A431
Infusión SC (Alzet) Días
9-23:
\arr{1}24 mg/kg/día provocaron un retraso de
14 días.
\arr{1}12 mg/kg/día provocaron un retraso de
15 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Dosificación IP:
\arr{1}48 mg/kg tóxico.
\vskip1.000000\baselineskip
Tumor EGFR
Dosificación IP durante 14 días:
\arr{1}12.5 mg/kg provocaron un retraso de
16,8 días.
\arr{1}6.25 mg/kg provocaron un retraso de 9,3
días.
\arr{1}25 mg/kg tóxico.
\vskip1.000000\baselineskip
Infusión SCI (Aizet):
\arr{1}200, 124, 77, y 48 mg/kg/día
tóxico,
\vskip1.000000\baselineskip
Tumor AH-125
Infusión SC (Aizet) Días
19-33:
\arr{1}20.6 mg/kg/día provocaron un retraso de
10,0 días.
\arr{1}10.4 mg/kg/día provocaron un retraso de
9,5 días.
\arr{1}5.5 mg/kg/día provocaron un retraso de
9,5 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Tumor A431
Infusión SC (Aizet) Días 9-23,
42-56:
\arr{1}48 mg/kg/día provocaron un retraso de
55 días.
\arr{1}24 mg/kg/día provocaron un retraso de
60 días.
\arr{1}12 mg/kg/día provocaron un retraso en
el crecimiento de 51 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Tumor EGFR
Dosificación IP durante 7 días:
\arr{1}48 mg/kg provocaron un retraso en el
crecimiento de 10,3 días.
\vskip1.000000\baselineskip
IP dosificación durante 14 días:
\arr{1}25 mg/kg provocaron un retraso en el
crecimiento de 8,7 días.
\arr{1}12.5 mg/kg provocaron un retraso en el
crecimiento de 3,5.
\arr{1}50 mg/kg tóxico.
\vskip1.000000\baselineskip
Infusión SC (Aizet):
\arr{1}200, 124, 77 mg/kg/día tóxico,
\vskip1.000000\baselineskip
Dosificación IP:
\arr{1}48 y 20 mg/kg tóxico
\vskip1.000000\baselineskip
Tumor EGFR
\arr{1}10 y 5 mg/kg ineficaz durante 14
días.
\vskip1.000000\baselineskip
Infusión SC (Aizet):
\arr{1}200, 124, 77, y 48 mg/kg/día
tóxico.
Claims (64)
1. Compuesto que tiene la Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es
-D-E-F e Y es -SR^{4}, halógeno,
-OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, o X es -SR^{4}, -OR^{4},
-NHR^{3}, o hidrógeno, e Y es
-D-E-F;
D es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
ausente
E es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
F es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siempre que cuando E
sea
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
D no sea
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siempre que X no sea hidrógeno,
hidroxi, o C_{1}-C_{6} alcoxi
si
(i) p es 0; y
(ii) Y es
-NH-CO-F1, donde F1 es
-C\equivC-S^{1}, o
-C(R^{1\text{*}})=CHR^{5\text{*}}, donde S^{1} es
hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, fenilo, carboxi,
-1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo,
o (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo;
R^{1\text{*}} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}
alquilo; R^{5\text{*}} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, carboxi,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, fenilo,
-1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH=CH_{2} o
-CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo; y
(iii) Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi, nitro, trifluorometilo,
hidroxi, -NH_{2}, ciano y C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonilo;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o
C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6}
alquilo
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N,
piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})-imidazoilo,
-(CH_{2})-N-morfolino,
-(CH_{2})-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})-N-hexahidazepina o
C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los
sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH,
(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
Z^{1}, Z^{2}, o Z^{3} son
independientemente hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo,
C_{3}-C_{8} cicloalquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{3}-C_{8} cicloalkoxi, nitro,
C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi,
C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2},
-NH(C_{1}-C_{6} alquilo),
-N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2},
-NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo),
-N(C_{3}-C_{8}
cicloalquilo)_{2}, hidroximetilo,
C_{1}-C_{6} acilo, ciano, azido,
C_{1}-C_{6} tioalquilo,
C_{1}-C_{6} sulfonilalquilo,
C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo,
C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo,
C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo,
C_{3}-C_{8} sulfonilocicloalquilo, mercapto,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo,
C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo,
C_{2}-C_{4} alquenilo,
C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o
C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo,
1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina,
-(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n}
NH(C_{1}-_{6} alquilo),
-(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6}
alquilo)_{2},
-1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo,
carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo,
N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, fenilo o
fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener de uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de Z^{1},
Z^{2}, Z^{3} o un grupo heteroarilo consistiendo en un anillo
aromático monocíclico conteniendo uno o más átomos de nitrógeno,
oxígeno, azufre o fósforo, y cada grupo alquilo
C_{1}-C_{6} puede ser sustituido por -OH,
-NH_{2} o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido
anteriormente, R^{6} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquilo; R^{13} es hidrógeno o
halógeno; y n es 1 a 4, p es 0 ó 1, y las sales aceptables
farmacéuticamente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la Reivindicación 1 en el que
Z^{1} y Z^{2} son hidrógeno, y Z^{3} es un halógeno.
3. Compuesto según la Reivindicación 2 en el que
Z^{3} es bromo.
4. Compuesto según la Reivindicación 3 en el que
el bromo está localizado en la posición 3 o meta del anillo de
fenilo.
5. Compuesto según la Reivindicación 1 en el que
Z^{1} es hidrógeno, Z^{2} es flúor, y Z^{3} es cloro.
6. Compuesto según la Reivindicación 5 en el que
el flúor está localizado en la posición 4 y el cloro está localizado
en la posición 3 del anillo de fenilo.
7. Compuesto según la Reivindicación 1 en el que
X es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e Y es hidrógeno
o
X es hidrógeno e Y es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
8. Compuesto según la Reivindicación 1 en el que
Y es -D-E-F y
-D-E-F es
9. Compuesto según la Reivindicación 1 en el que
X es -D-E-F y
-D-E-F es
o
10. Compuesto según la Reivindicación 8 en el
que R^{2} es hidrógeno.
11. Compuesto según la Reivindicación 9 en el
que R^{2} es hidrógeno.
12. Compuesto según la Reivindicación 8 en el
que R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-morfolino.
13. Compuesto según la Reivindicación 9 en el
que R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-morfolino.
14. Compuesto según la Reivindicación 8 en el
que R^{5} es carboxi,
(C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo o
C_{1}-C_{6} alquilo.
15. Compuesto según la Reivindicación 1 en el
que Y es -D-E-F y X es
-O(CH_{2})_{n} morfolino.
16. Compuesto según la Reivindicación 1 en el
que Y es -D-E-F y X es
-O-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo].
17. Compuesto según la Reivindicación 1 en el
que Y es -D-E-F y X es
-O-(CH_{2})_{n}-imidazoilo.
18. Compuesto que tiene la Fórmula II
donde Q
es
p es 0 o
1;
X es -D-E-F, e Y
es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, e Y es
-D-E-F;
D es
o
ausente;
\newpage
E es
F es
siempre que cuando E
es
D no es
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o
C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6}
alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})N-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina
o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, mientras que
los sustituyentes sean seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
A y B son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
\newpage
E^{1}, E^{2}, y E^{3} son
independientemente halógeno, C_{1}-C_{6}
alquilo, C_{3}-C_{8} cicloalquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{3}-C_{8} cicloalcoxi, nitro,
C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi,
C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2},
-NH(C_{1}-C_{6} alquilo),
-N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2},
-NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo),
-N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo)_{2}
hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, ciano, aziclo,
C_{1}-C_{6} tioalquilo,
C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo,
C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo,
C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo,
C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo,
C_{3}-C_{8} sulfonilcicloalquilo, mercapto,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo,
C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo,
C_{2}-C_{4} alquenilo,
C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o
C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo,
1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})
alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-CH=CH-(C_{1}-_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina,
-(CH_{2})_{n}NH_{2}-(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6}
alquilo),
-(CH_{2})N(C_{1}-C_{6})alquilo)_{2},
-1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo,
carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo,
N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo, fenilo
o fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener de uno a
tres sustituyentes independientemente seleccionados de E^{1},
E^{2}, E^{3} o un grupo heteroarilo, consistente en un anillo
aromático monocíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno,
oxígeno, sulfuro o fósforo y cada grupo alquilo
C_{1}-C_{6} puede ser sustituido por -OH,
-NH_{2} o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido
anteriormente, R^{6} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquilo; y n es 1 a 4, p es 0 y 1, y
las sales farmacéuticamente aceptables de
éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Compuesto según la Reivindicación 18 en el
que E^{1} y E^{2} son hidrógeno, y E^{3} es un halógeno.
20. Compuesto según la Reivindicación 19 en el
que el halógeno es bromo.
21. Compuesto según la Reivindicación 20 en el
que el bromo está localizado en la posición 3 o meta del anillo de
fenilo.
22. Compuesto teniendo la Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
(A) Q es
\newpage
y X
es
(B) y Q
es
y X
es
o
y
donde
p es 0 o 1
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o
C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina
o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, siempre que
los sustituyentes sean seleccionados de -OH, -NH_{2}, o n
A y B son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{2}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o
(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
E^{1}, E^{2}, y E^{3} son
independientemente halógeno, C_{1}-C_{6}
alquilo, C_{3}-C_{8} cicloalquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{3}-C_{5} cicloalcoxi, nitro,
C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi,
C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2},
-NH(C_{1}-C_{6} alquilo),
-N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2},
-NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo),
-N(C_{3}-C_{8}
cicloalquilo)_{2}, hidroximetilo,
C_{1}-C_{6} acilo, ciano, azido,
C_{1}-C_{6} tioalquilo,
C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo,
C_{1}-C_{6} sulfonilalquilo,
C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo,
C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo,
C_{3}-C_{8} sulfonilocicloalquilo, mercapto,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo,
C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo,
C_{2}-C_{4} alquenilo,
C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o
C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo,
1,1-difluoro
(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina,
-(CH_{2})_{n}NH_{2},
-(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6}
alquilo),
-(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6}
alquilo)_{2},
-1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo,
carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo,
N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, fenilo o
fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener de uno a
tres sustituyentes independientemente seleccionados de E^{1},
E^{2}, E^{3} o un grupo heteroarilo, consistente en un anillo
aromático monocíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno,
oxígeno, sulfuro o fósforo, y cada grupo
C_{1}-C_{6} alquilo puede ser sustituido con
-OH, -NH_{2} o -NAB, dónde A y B son tal como se ha definido
anteriormente, R^{6} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquilo-, y n es 1 a 4, y las sales
derivadas farmacéuticamente
aceptables.
23. Compuesto según la Reivindicación 18 en el
que Q es
e Y es
hidrógeno.
24. Compuesto teniendo la Fórmula III
donde Q
es
p es 0 o
1;
X es -D-E-F, e Y
es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, o X es -SR^{4},
-OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, e Y es
-D-E-F;
D es
o
ausente
E es
F es
siempre que cuando E
sea
\newpage
D no sea
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o
C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6}
alquilo, -(CH_{2})-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
A y B son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
E^{1}, E^{2}, y E^{3} son
independientemente halógenos, C_{1}-C_{6}
alquilo C_{3}-C_{8} cicloalquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{3}-C_{8} cicloal-
coxi, nitro, C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi, C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2}, -NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), -N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, ciano, azido, C_{1}-C_{6} tioalquilo, C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo, C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo, C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfonilocicloalquilo, mercapto, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o C_{2}-C_{4} alquinilo;
coxi, nitro, C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi, C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2}, -NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), -N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, ciano, azido, C_{1}-C_{6} tioalquilo, C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo, C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo, C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfonilocicloalquilo, mercapto, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo,
1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})
alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoil, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoil, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-CH=CH-(C_{1}-_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina,
-(CH_{2})_{n}NH_{2},
-(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6}
alquilo),
-(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6}
alquilo)_{2},
-1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo,
carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo,
N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, fenilo o
fenilo sustituido, siempre que el fenilo sustituido pueda tener de
uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de
Z^{1}, Z^{2}, o un grupo heteroarilo monocíclico, consistente en
un anillo aromático monocíclico que contenga uno o más átomos de
nitrógeno, oxígeno, sulfuro o fósforo y cada grupo
C_{1}-C_{6} alquilo puede ser sustituido por
-OH, -NH_{2} o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido
anteriormente, R^{6} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquilo; y n es 1 a 4, y las sales
farmacéuticamente
aceptables.
25. Compuesto según la Reivindicación 24 en el
que Q es
\newpage
26. Compuesto según la Reivindicación 24 en el
que Q es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
27. Compuesto según la Reivindicación 25 en el
que X es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
28. Compuesto según la Reivindicación 24 en el
que E^{1} y E^{2} son hidrógeno y E^{3} es bromo.
29. Compuesto según la Reivindicación 26 en el
que X es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
30. Composición farmacéutica que contiene un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un
portador farmacéuticamente aceptable.
31. Composición farmacéutica que contiene un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23 y un
portador farmacéuticamente aceptable.
32. Composición farmacéutica que contiene un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29 y un
portador farmacéuticamente aceptable.
33. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar el cáncer.
34. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar o prevenir la restenosis.
35. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 18 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar el cáncer.
36. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 18 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar o prevenir la restenosis.
37. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 29 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar el cáncer.
38. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 29 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar o prevenir la restenosis.
39. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una composición
farmacéutica para inhibir irreversiblemente las tirosina quinasas en
un paciente.
40. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 18 para la preparación de una composición
farmacéutica para inhibir irreversiblemente las tirosina quinasas en
un paciente.
41. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 29 para la preparación de una composición
farmacéutica para inhibir irreversiblemente las tirosina quinasas en
un paciente.
42.
N-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]acrilamida;
Ácido
3-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il-carbamoil]acrílico;
Éter etílico de ácido
3-[4(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il-carbamoil]-acrílico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]-amida
de ácido but-2-enoico;
N-[4[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4-(3-Metil-fenilamino)-quinazolin-7-il]acrilamida;
N-[4-(3-Cloro-fenilamino)-quinazolin-7-il]acrilamida;
N-[4(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]metacrilamida;
N-[4(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]etenilsulfonamida;
N-[4-[(3-Clorofenil)amino]quinazolin-6-il]acrilamida,
N-[4-[(3-Metilfenil)amino]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4-[(3-(Trifluorometil)fenil)amino]-quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]metacrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]etenilsulfonamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E-but-2-enamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]propinamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]-pirimidin-7-il]-acrilamida;
N-[4(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il-acrilamida;
N-[4-(3-Metil-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-N-metilacrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-metacrilamida;
N-[4(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-etenilsulfonamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-8-il]acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]buta-2,3-dienamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-oxopent-2-enamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-etoxi-4-oxobut-2-enamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]penta-2,4-dienamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]E-but-2-enamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]cinamida
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-E,3-cloroacrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-propinamida;
Ácido
3-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoilo]-acrílico
y
4-[(3-Bromo-fenilo)amino]-6(etenosulfonilo)-pirido[3,4-d]pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
43. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la psoriasis.
44. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 18 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la psoriasis.
45. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 29 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la psoriasis.
46. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la arterioesclerosis.
47. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 18 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la arterioesclerosis.
48. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 29 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la arterioesclerosis.
49. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la endometriosis.
50. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 18 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la endometriosis.
51. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 29 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la endometriosis.
52. Compuestos según las reivindicaciones 1, 18
y 24:
1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-pirrolo-2,5-diona;
1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-en-1-ona;
4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il
éster de ácido acrílico;
Metil
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-P-etenilpirido[3,4-d]pirimidin-6-il]fosfonamidato;
4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il
éster de ácido acrílico;
1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-but-3-en-2-ona;
4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il
éster de ácido acrílico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido penta-2,3-dienoico;
[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
propa-1,2-dieno-1-sulfónico;
Metil
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-6-quinazolin]-P(1,2-propadienil)fosfonamidato;
N-[1-(3-Bromo-fenilamino)-9H-2,4,9-triaza-fluoren-7-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-6-il]-acrilamida;
N-(4-fenilmetilamino-quinazolin-6-il)-acrilamida;
(S)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-acrilamida;
(R)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metil-acrilamida;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-etenosulfinilpirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina;
y
(3-Bromo-fenil)-(6-etenosulfinilpirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
53. Compuesto según la Reivindicación 18 en el
que E^{1} es hidrógeno, E^{2} es flúor, y E^{3} es cloro.
54. Compuesto según la Reivindicación 53 en el
que el flúor está localizado en la posición 4 y el cloro está
localizado en la posición 3 del anillo de fenilo.
55. Compuesto según la Reivindicación 24 en el
que E^{1} es hidrógeno, E^{2} es flúor, y E^{3} es cloro.
56. Compuesto según la Reivindicación 55 en el
que el flúor está localizado en la posición 4 y el cloro está
localizado en la posición 3 del anillo de fenilo.
57. Compuestos según las reivindicaciones 1 y
18:
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]-pirimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-7-il]-N-[3-morfolin-propil]acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-quinazolin-7-il]-acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(4-morfolin)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4[(3-Metilfenil)amino]-7-[3-(4-morfolin)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4[(3-Metilfenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1,N-piperazino)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1)N-piperazino)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(1,N-imidazil)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4[(3-Bromofenil)amino]-7-[4-(N,N-dimetil-amino)butil]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-N[3-morfolinopropil]acrilamida;
N-[4(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolino-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi-4-oxobut-2-enamida
tris trifluoroacetato; y
N-[4[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propilamino-4-oxobut-2-enamida.
\vskip1.000000\baselineskip
58. Compuestos según las reivindicaciones 1 y
18:
N-[4(3-Bromo-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]-acrilamida;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
6-morfolin-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida
de ácido
5-(4-metil-piperazin-1-il-pent-2-inoico;
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil
éster de ácido
4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
2-(Imidazol-1-il)-etil
éster de ácido
4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-dietil-amino-propil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil
éster de ácido
4-[4(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enodioico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-{[3-4metil-piperazin-1-il)-propil]-amida)
de ácido pent-2-enodioico;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etenosulfonil]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}amina;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-{4-metil-piperazin-1-il)-butilamino}-etenosulfonilo)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-
il)-amina;
il)-amina;
2-Morfolin-4-il-etil
éster de ácido
3-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-acrílico;
(4-Imidazol-1-il-butil)-amida[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido but-2-enodioico;
3-Dietilaminopropil éster de
ácido
4-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
5-{[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-etil]-amida}1-{[4-(1-feniltilamino)-quinazolin-6-il]-amida}
de ácido pent-2-eno-
dioico;
dioico;
[4(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-imidazol-1-il-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida
de ácido but-2-eno-
dioico;
dioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida
de ácido
4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
6-morfolin-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4.d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
5-dimetilamino-pent-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
5-morfolin-4-il-pent-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
5-imidazol-1-il-pent-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida
de ácido
5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-enoico;
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil
éster de ácido
4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
2-Imidazol-1-il-etil
éster de ácido
4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidino-6-il]-amida}5-[(3-dietilamino-propil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil
éster de ácido
4-[4-(3-bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-{[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida}
de ácido pent-2-enodioico;
(3-Bromo-fenil)-{6-[2-(3-dimetilaminopropoxi)-etenosulfonil]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-amina;
(3-Bromo-fenil)-(6-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-butilamino]-etenosulfonil}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(3-Bromo-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-eno-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolino-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolino-6-il]-amida
de ácido
6-morfolin-4-il-hex-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-dimetilamino-pent-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-morfolin-4-il-pent-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-imidazol-1-il-pent-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-enoico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4il-propil)-amida]
de ácido pent-2-
enodioico;
enodioico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-dietilaminopropil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil
éster de ácido
4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-([3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida}
de ácido pent-2-enodioico;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilaminada-propoxi)-etenosulfonil]-quinazolin-4-il}-amina;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etenosulfonil}-quinazolin-4-il)-amina;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida
de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
8-dimetiloamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
6-morfolin-4-il-hex-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-dimetilamino-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-dimetilamino-pent-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-morfolin-4-il-pent-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolino-6-il]-amida
de ácido
5-imidazol-1-il-pent-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
de ácido
5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-enoico;
2-(4-Metilpiperazin-1-il)etil
éster de ácido
4-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
2-Imidazol-1-il-etil
éster de ácido
4-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida]
de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-dietilamino-propil)amida]
de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil
éster de ácido
4-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-{[3-(4-metil-piperazin-1-il)propil]-amida}
de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil
éster de ácido
3-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-acrílico;
\newpage
(4-Imidazol-1-il-butil)-amida[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido but-2-enodioico;
3-dietilamino-propil
éster de ácido
4-[4-(1-fenil-etilamino)-[3,4-d]pirimidino-6-ilcarbamoilo]-but-3-enoico;
5-{[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-etil]-amida}1-{[4-(1-feniletilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}
de ácido
pent-2-enodioico;
pent-2-enodioico;
[4-(1-fenil-etilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida
de ácido
7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
de ácido
7-imidazol-1-il-hept-2-enoico;
(3-Cloro-4-Fluoro-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-eno-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina,
[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
de ácido
6-dimetilamino-hex-2-inoico.
\vskip1.000000\baselineskip
59. Compuesto según la reivindicación 1 en el
que
X es -D-E-F y F
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{5}
es
1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina,
-(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n}
NH(C_{1}-C_{6} alquilo),
-(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente, o
-(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente, o
Y es -D-E-F y F
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{5} es
1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n} NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n} N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente.
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n} NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n} N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente.
60. Compuesto según la reivindicación 18 en el
que
X
es-D-E-F y F es
y R^{5} es
1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2} , -(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente; o
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2} , -(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente; o
Y es -D-E-F y E
es
R^{5} es
1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -CH=C-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n} NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente.
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -CH=C-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n} NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
61. Compuesto según la reivindicación 24 en el
que
X es -B-F-F y E
es
R^{5} es 1
,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n} NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente; o
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n} NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente; o
\newpage
Y es -D-E-F y E
es
R^{5} es
1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n} NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente.
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n} NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
62. Compuesto según la reivindicación 1 en el
que
X es -D-E-F,
Y es -SR^{4}, -OR^{4} o -NHR^{3};
y R^{3} y R^{4} son
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-
hexahidroazepina, o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
hexahidroazepina, o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
A y B son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo
o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
o Y es
-D-E-F;
X es -SR^{4}, -OR^{4} o -NHR^{3}
y R^{3} y R^{4} son
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina
o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los
sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
A y B son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo.
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo.
\vskip1.000000\baselineskip
63. Compuesto según la reivindicación 18 en el
que
X es -D-E-F;
Y es -SR^{4}, -OR^{4}, o -NHR^{3};
y R^{3} y R^{4} son
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina
o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los
sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo; o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo; o
Y es -D-E-F;
X es -SR^{4}, -OR^{4}, o -NHR^{3}
y R^{3} y R^{4} son
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina
o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los
sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo.
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo.
\vskip1.000000\baselineskip
64. Compuesto según la reivindicación 24 en el
que
X es -D-E-F;
Y es -SR^{4}, -OR^{4} o -NHR^{3};
y R^{3} y R^{4} son
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina
o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los
sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
o
Y es -D-E-F;
X es -SR^{4}, -OR^{4}, o -NHR^{3},
\newpage
y R^{3} y R^{4} son
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{8})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina
o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los
sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH,
-(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-_{6})alquilo],
-(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo,
-(CH_{2})_{n}-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo.
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo.
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