CN112574173B - 一种杂环化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种杂环化合物及其制备方法与应用，该杂环化合物具有抗肿瘤活性，其制备方法简单收率高。

Description

一种杂环化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属药物化学技术领域，具体涉及一种杂环化合物及其制备方法与应用。
背景技术
蛋白激酶代表了催化靶蛋白质底物的磷酸化的一大酶家族。磷酸化通常是磷酸基团从ATP到蛋白质底物的转移反应。磷酸基团与蛋白质底物的通常的结合点包括例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。蛋白质激酶家族中的激酶的实例非限制性地包括abl1(v-ablAbelson鼠白血病病毒致癌基因同源体1)、Akt、Alk、bcr-abl1、c-kit、c-Met、c-src、c-fms、CDK1-10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Fyn、Hck、IGF-1R、Jak、KDR、Lck、Kyn、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。由于激酶在多种细胞过程中具有活性，它们已成为重要的治疗靶点。
表皮生长因子(EGF)是广泛分布的生长因子，其能够在癌症中刺激癌细胞增殖、阻断凋亡、激活侵入和转移以及刺激血管发生(Citri等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.7：505，2006；Hynes等人，Nat.Rev.Cancer5：341，2005)。EGF受体(EGFR或ErbB)是属于包括四种相关受体的家族的跨膜酪氨酸激酶受体。大部分的人上皮癌以生长因子和该家族的受体的功能性活化为特征，从而EGF和EGFR是癌症治疗的天然靶点。
EGFR家族的成员之一是ErbB2(还称作neu或HER-2)。经常发现ErbB2基因在乳腺癌或卵巢癌以及胶质母细胞瘤中被扩增。在细胞模型和动物模型中进行的转染研究已证明ErbB2的过表达导致致肿瘤性增加、肿瘤侵袭、转移可能性增加以及对激素治疗剂和化疗剂的敏感性改变。
发明内容
本发明提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药，或其代谢物，
Figure BDA0002219158280000011
本发明所述药学上可接受的盐包括但不限于通过使所述化合物的游离碱形式与以下药学可接受的酸反应形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸等。
在一些实施方案中，使用常规方法形成盐。例如，通过在期望的温度下，通常在加热下(取决于溶剂的沸点)将期望的溶剂或溶剂组合中的期望的化合物游离碱与期望的化学计算量的酸混合来制备本发明化合物的盐。在一实施方案中，在(缓慢或迅速)冷却后所述盐沉淀并结晶(即如果具有结晶性质)。另外，本文还包括本发明化合物的半盐、单盐、二盐、三盐和多盐形式。相似地，本文还包括所述化合物、其盐和衍生物的半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和多水合物形式。
本发明所述前药表示向个体或患者给药后能够(直接或间接)提供本发明化合物的化合物。其为药学可接受的前药。
另一方面，本发明提供包含式(I)的化合物和药学可接受的辅料的药物组合物。所述药物组合物可以配制成任意适合的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、膏剂(slurry)、混悬剂、固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、崩解制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、散剂、丸剂、糖锭剂(dragee)、胶囊剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合型速释和控释制剂。
再另一方面，本文提供调节酪氨酸激酶信号转导的方法，其包括向哺乳动物个体给药治疗有效量的本发明化合物。本文还提供治疗或预防EGFR和/或ErbB2介导的病症，或者治疗肿瘤，或者治疗或预防过度增殖性病症和/或血管发生病症的方法。
本发明所述肿瘤选自白血病、结肠癌、肾细胞癌、胃肠间质癌、实体瘤癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、结直肠癌、前列腺癌等。在某些实施方案中，所述肿瘤是非小细胞肺癌或乳腺癌。本发明所给药化合物的量和用本发明的化合物和/或组合物治疗癌症的剂量方案取决于多种因素，包括个体的年龄、体重、性别和医疗状况，疾病类型，疾病的严重性，给药途径和频率以及所使用的具体化合物。因此，剂量方案可大幅度变化，但是能够使用标准方法常规性地确定。在一些实施方案中，约0.01-100mg/kg、有利地约0.01-约100mg/kg、更有利地约0.01-约60mg/kg体重的日剂量是适当的，并且应对于本文公开的所有使用方法是可用的。该日剂量可以每日1至3次剂量给药。
另一方面，本发明提供式(I)化合物的制备方法，该制备方法包括如下合成路线：
Figure BDA0002219158280000031
具体而言，本发明所述式(I)化合物的制备，以式(II)所示的化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐作为原料在丙醇水混合溶剂中加热反应制得。所述的丙醇水混合溶剂为由正丙醇与水混合。其中丙醇与水混合的体积比为6:1～12:1，优选为7:1～11:1，进一步优选为8:1～10:1。反应温度为高于65℃，优选高于70℃，进一步为高于80℃，更进一步为高于90℃，或者为回流温度。所述的式(II)所示的化合物可以为其水合物，包括但不限于一水合物、二水合物、三水合物。所述(II)所示的化合物与丙醇水溶液的投料重量体积比可以为1:500(g/ml)以上，或者为1:50～500(g/ml)、1:100～300(g/ml)、1:150～250(g/ml)。优选的，本发明所述的丙醇为正丙醇。更优选地，本发明所述式(I)化合物的制备正丙醇水混合溶剂与式(II)所示的化合物混合，加热回流，保温搅拌90h以上，反应液浓缩至干，硅胶柱层析分离，洗脱液浓缩蒸干制得。
本发明所述式(I)化合物的制备，以式(II)所示的化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐作为原料在丙醇水混合溶剂中加热反应制得。其中，反应时间为大于50小时，进一步优选为反应时间大于80小时，优选为90-130小时。
本发明所述式(I)化合物的制备，在加热反应完毕后，经硅胶柱层析分离纯化制备得到目标化合物。进一步优选在硅胶柱层析之前，反应液浓缩蒸干。其中柱层析的洗脱系统为MeOH-CH2Cl2洗脱，优选洗脱条件为MeOH:CH2Cl2＝1:30～100，所述比例为体积比。
本发明制备得到的化合物(I)可以作为式(II)所示的化合物的质量控制用对照品使用。
有益效果：本发明所述的化合物具有良好的抗肿瘤活性，其制备工艺简单，反应专一，产品收率高，成本价格低。
附图说明
图1为实施例1中式(I)化合物的HNMR图谱。
图2为实施例1中式(I)化合物的MS图谱。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。具
除非另有定义，本发明所有的技术和科学术语与本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明所使用术语为了描述具体的实施例的目的，并不是限制本发明。
实施例1
500ml反应瓶中，加入200ml正丙醇水混合溶剂(V/V，正丙醇：水＝9:1)，2.0g式(II)所示的化合物(CN104513200A实施例1方法制备)，加热回流(95℃)，保温搅拌96h，TLC检测，有大量产物生成。浓缩至干，硅胶(青岛海洋化工厂分厂生产，规格3，粒度100-200目，下同)柱层析分离，洗脱系统为MeOH:CH2Cl2＝1:70，得白色固体粉末0.50mg，收率34.8％，纯度97.52％(面积归一法)。
实施例2
500ml反应瓶中，加入250ml正丙醇水混合溶剂(V/V，正丙醇：水＝10:1)，2.0g式(II)所示的化合物(CN104513200A实施例1方法制备)，加热回流，保温搅拌120h，TLC检测，有大量产物生成。浓缩至干，硅胶柱层析分离，洗脱系统为MeOH:CH2Cl2＝1:50，得白色固体粉末0.82mg，收率57.0％，纯度97.24％(面积归一法)。
实施例3
500ml反应瓶中，加入150ml正丙醇水混合溶剂(V/V，正丙醇：水＝8:1)，2.0g式(II)所示的化合物(CN104513200A实施例1方法制备)，加热回流，保温搅拌110h，TLC检测，有大量产物生成。浓缩至干，硅胶柱层析分离，洗脱系统为MeOH:CH2Cl2＝1:60，得白色固体粉末0.43mg，收率30.0％，纯度97.74％(面积归一法)。本发明制备得到的化合物(I)可以作为式(II)所示的化合物的质量控制用对照品使用。
实施例4
500ml反应瓶中，加入100ml正丙醇水混合溶剂(V/V，正丙醇：水＝9:1)，6.0g式(II)所示的化合物(CN104513200A实施例1方法制备)，加热回流，保温搅拌120h，浓缩至干，硅胶柱层析分离，洗脱系统为MeOH:CH2Cl2＝1:70，得白色固体粉末2.5g，收率57.9％，纯度98.32％(面积归一法)。
实施例5
(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺游离碱(0.070kg，0.159mol)用1000ml90％正丙醇-水溶液混悬溶解，加入用100ml90％正丙醇-水溶液溶解的马来酸(0.0191kg，0.164mol)，将混合迅速加热到50-60℃并保持至少15min，直到获得溶液为止。使热溶液经过预热到50-60℃的砂芯漏斗使其澄清，并在预热到45-55℃的抽滤瓶中收集滤液。将溶液在至少一小时内冷却到40℃并在该温度下保持12小时，然后在至少4小时内冷却到室温(25℃)，并在该温度下保持至少2小时。将混合物在布氏漏斗上过滤，然后用90％的正丙醇-水溶液漂洗和洗涤。将滤饼压实并保持抽吸到滴液基本停止。滤液浓缩至干，硅胶柱层析分离，洗脱系统为MeOH:CH2Cl2＝1:70，得白色固体粉末0.3g，纯度95.12％(面积归一法)。经测定滤饼中化合物(I)含量低于0.5％。本发明制备得到的化合物(I)可以作为式(II)所示的化合物的质量控制用对照品使用。
实施例6
表皮生长因子受体(EGFR和HER-2)酪氨酸激酶抑制活性测试
EGFR和HER-2酶的提取：应用Bab-to-Bac昆虫杆状病毒表达系统表达有活性的酪氨酸激酶蛋白，用Ni-NTA柱亲和纯化蛋白。分装，-70℃保存。将酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1用无钾PBS稀释成最佳浓度，包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板三次，于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。每孔加入一定浓度的蛋白酪氨酸激酶10μL，设好相应的无酶对照，然后加入用反应缓冲液稀释的一定浓度的ATP溶液80μL启动反应。同时加入不同浓度的待测化合物10μL，并以一定浓度的DMSO溶液10μL作为相应的阴性对照，置37℃摇床反应1小时。T-PBS洗板三次，每次15分钟。加入抗体PY99(1∶1000)100μl/孔，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次，加入辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG(1∶2000)100μl/孔，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次，加入2mg/ml的OPD显色液100μl/孔，25℃避光反应1-10分钟。加入2M H2SO4 50μl/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
测定药物对酪氨酸激酶蛋白的相对抑制率。
根据各浓度抑制率，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。以上每个实验重复2次，求出2次实验的平均IC50值作为抑制能力的最终指标。
本发明的化合物在上述试验中测试时具有低于100μM的IC50值。这些化合物由此表现出一定的EGFR激酶抑制活性。

Claims (20)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，
Figure FDA0003452621850000011
2.一种药物组合物，含有权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和药学可接受的辅料。
3.权利要求1所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.一种权利要求1所述式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐在丙醇水混合溶剂中加热反应制得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的丙醇水混合溶剂为由丙醇与水混合制成。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中丙醇与水混合时的体积比为6:1～12:1。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中丙醇与水混合时的体积比为7:1～11:1。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中丙醇与水混合时的体积比为8:1～10:1。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应温度高于65℃。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应温度高于70℃。
11.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应温度高于80℃。
12.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应温度高于90℃。
13.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应温度为回流温度。
14.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐为其水合物。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述水合物为一水合物、二水合物或三水合物。
16.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐与丙醇水溶液的投料重量体积比为1g:500ml以上。
17.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐与丙醇水溶液的投料重量体积比为1g:50～500ml。
18.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐与丙醇水溶液的投料重量体积比为1g:100～300ml。
19.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐与丙醇水溶液的投料重量体积比为1g:150～250ml。
20.根据权利要求4-8中任意一项或权利要求16-19中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述丙醇为正丙醇。
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