CN112843060B - 一种取代丁烯酰胺药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种取代丁烯酰胺药物组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112843060B
CN112843060B CN201911180660.1A CN201911180660A CN112843060B CN 112843060 B CN112843060 B CN 112843060B CN 201911180660 A CN201911180660 A CN 201911180660A CN 112843060 B CN112843060 B CN 112843060B
Authority
CN
China
Prior art keywords
parts
pharmaceutical composition
ethynylphenylamino
dimethylamino
ethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911180660.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112843060A (zh
Inventor
唐海涛
王蓓
葛滨
葛海涛
王正俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Suzhong Pharmaceutical Research Institute Co ltd
Suzhong Pharmaceutical Group Co ltd
Original Assignee
Jiangsu Suzhong Pharmaceutical Research Institute Co ltd
Suzhong Pharmaceutical Group Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Suzhong Pharmaceutical Research Institute Co ltd, Suzhong Pharmaceutical Group Co ltd filed Critical Jiangsu Suzhong Pharmaceutical Research Institute Co ltd
Priority to CN201911180660.1A priority Critical patent/CN112843060B/zh
Priority to PCT/CN2020/131636 priority patent/WO2021104340A1/zh
Priority to US17/780,512 priority patent/US20230000855A1/en
Priority to EP20891649.4A priority patent/EP4059501A4/en
Priority to JP2022531443A priority patent/JP7356119B2/ja
Publication of CN112843060A publication Critical patent/CN112843060A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112843060B publication Critical patent/CN112843060B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种取代丁烯酰胺药物组合物及其制备方法，该药物组合物含有(E)‑N‑(3‑氰基‑7‑乙氧基‑4‑(3‑乙炔基苯基氨基)喹啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)丁‑2‑烯酰胺马来酸盐5～50份，填充剂40～120份，崩解剂2～20份，粘合剂0～6份，润滑剂0.5～5份，所述填充剂选自碳水化合物，该药物组合物具有质量稳定性好，适合大规模生产的有益效果。

Description

一种取代丁烯酰胺药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种取代丁烯酰胺药物组合物及其制备方法。
背景技术
肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80％左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前，腺癌已经发现驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1突变。针对突变基因使用靶向药物，相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌，有效率在70％以上，控制肿瘤的时间是化疗的两倍，并且副作用小，生活质量高。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKIs对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者具有良好的治疗效果，一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代达可替尼、阿法替尼以及三代奥西替尼。通过阻断癌细胞内EGFR酪氨酸激酶磷酸化激活信号及下游MAPK和AKT信号通路，遏制增殖、促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤生长的作用。
取代丁烯酰胺化合物(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐为EGFR-TKIs，适用于非小细胞肺癌，(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐，亦命名为(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐。其结构式如下式(1)所示：
Figure BDA0002291176920000011
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐原料对湿热较为敏感，在湿热条件下产生如结构式(2)所示的相关杂质A。
Figure BDA0002291176920000021
尚未有现有技术记载通过制剂组合物的手段控制或抑制(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的杂质A的产生。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种取代丁烯酰胺化合物(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的药物组合物，该药物组合物具有良好的稳定性。
本发明的一个方面，提供一种(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的药物组合物，其含有如下重量份比例的组份：(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐5～50份，填充剂40～120份，崩解剂2～20份，粘合剂0～6份，润滑剂0.5～5份。
所述的组分，进一步为(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰或其盐8～12份，填充剂50～100份，崩解剂4～15份，粘合剂0.3～5份，润滑剂0.3～6份。更进一步为(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐9～11份，填充剂65～90份，崩解剂5～12份，粘合剂0.5～3份，润滑剂0.5～4份。更具体的为(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐10份，填充剂65～90份，崩解剂5～12份，粘合剂0.5～3份，润滑剂0.5～4份。
所述填充剂选自碳水化合物，优选为糖类化合物，更进一步优选为糖醇。所述糖醇选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖的一种或多种，更进一步优选为甘露醇、乳糖中的一种或多种。
所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种，优选为羧甲基淀粉钠。
所述粘合剂为羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或两种，优选羟丙基纤维素。
所述润滑剂为山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种，优选山嵛酸甘油酯。
所述(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰的盐为药学上可接受的盐。
所述药学上可接受的盐包括经管理机构批准的常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐是通过离子缔合、电荷-电荷相互作用、共价键合、络合、配位等作用形成的。只要盐是药学上可接受的，则其性质不是关键性的。
所述药学可接受的盐的类型包括但不限于通过使所述化合物的游离碱形式与以下药学可接受的酸反应形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸等。
这样的盐的其他实例可参见Berge等人，J.Pharm.Sci，66，1(1977)。在一些实施方案中，使用常规方法形成盐。例如，通过在期望的温度下，通常在加热下(取决于溶剂的沸点)，将期望的溶剂或溶剂组合中的期望的化合物游离碱与期望的化学计算量的磷酸混合来制备本发明化合物的磷酸盐。在一实施方案中，在(缓慢或迅速)冷却后所述盐沉淀并结晶(即如果具有结晶性质)。另外，本文还包括本发明化合物的半盐、单盐、二盐、三盐和多盐形式。相似地，本文还包括所述化合物、其盐或半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和多水合物形式。
在一些实施方案中，所述化合物是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或偏磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊烷丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、1，2-乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸盐、葡庚糖酸盐、4′4-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、粘康酸盐、丁酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙戊酸盐等。
在优选的实施方案中，化合物的盐是盐酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐，或其水合物，例如一水合物。具体而言，(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰马来酸盐及其一水合物是尤其适合的。
本发明所述的药物组合物，其含水量优选为5％以内，进一步优选为3％以内，更进一步优选为2％或1.5％以内，1％以内也是尤其合适的。
本发明所述的药物组合物，还进一步包括药学上可接受的辅料，包括但不限于载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、助悬剂、芳香剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或者一种或多种它们的组合。所述药物组合物有助于将所述化合物给药至有机体。
本发明所述的药物组合物可进一步制成药物制剂以方便患者给药，所述药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液剂、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、散剂、速释制剂、控释制剂、崩解(fastmelt)制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合型速释和控释制剂。
本发明的另一个方面，是提供所述E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)预混：将(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐和填充剂、崩解剂混合均匀；
(2)湿法制粒：加入粘合剂溶液制软材，过筛制粒，制得湿颗粒；
(3)干燥、整粒、总混：将湿颗粒干燥后过筛整粒，加入润滑剂总混，制得所述药物组合物。该药物组合物可以进一步压片制成片剂，或者进行胶囊灌装制成胶囊剂。其中，步骤(1)所述预混方式包括气流粉碎预混、过筛预混、湿法制粒机预混；步骤(2)所述粘合剂为纯化水配制，其浓度在2～10％；步骤(2)所述湿法制粒可采用湿法制粒机或流化床进行，优选流化床制粒干燥；步骤(3)所述干燥可采用鼓风干燥或流化床进行，优选流化床；干燥后颗粒水分控制在1.5％以内，优选1％以内。
本发明提供另一种所述(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)预混：将活性成分和填充剂、崩解剂混合均匀
(2)干燥、总混：干燥后粉末加入润滑剂总混。其中步骤(1)所述预粉方式包括气流粉碎预混、过筛预混、湿法制粒机预混；步骤(2)所述干燥可采用鼓风干燥进行，干燥后水分控制在3％或1.5％以内，优选1％以内。
具体而言，本发明所述药物组合物其制备过程中，先将马来酸(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐与填充剂、崩解剂混合均匀，再加入粘合剂溶液制备软材，然后制粒、干燥，控制干燥后颗粒水分在3％或1.5％以内，最后加入润滑剂总混制得所述药物组合物，该药物组合物可加入其他药学上可以接受的辅料制成药物制剂如片剂或胶囊剂。或者先将活性组份马来酸(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐与填充剂、崩解剂混合均匀，然后加入润滑剂总混，干燥，控制干燥后水分在3％或1.5％以内，制得所述药物组合物，该药物组合物可加入其他药学上可以接受的辅料制成药物制剂如片剂或胶囊剂。
更具体而言，本发明所述药物组合物优选的制备方法包括以下步骤：
(1)预混：将活性成分和填充剂、崩解剂混合均匀；
(2)湿法制粒：加入粘合剂溶液制软材，20～30目筛制粒；
(3)干燥、整粒、总混：将湿颗粒干燥后过0～30目筛整粒，加入润滑剂总混后制得所述药物组合物。
本发明的有益效果为：
采用本发明的药物组合物，极大地改善了物料的流动性，解决了由于原料粘性大容易粘结在容器壁造成的制备困难、成品含量低，有关物质增大的问题，同时具有质量稳定性好的优良品质。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的一种(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物(下称：活性成分)的药物组合物及其制备方法做进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。活性成分按CN104513200A所述方法制备得到。
实施例1
单剂量处方组成
成分 单剂量(mg)
活性成分 20
甘露醇 120
微晶纤维素 35
交联聚维酮 7
聚维酮K30 5
硬脂酸镁 1
胶态二氧化硅 5
合计 193
将处方量活性成分、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮加入湿法制粒机，混合均匀后以15％聚维酮K30为粘合剂制备软材，过20目筛制粒、干燥，控制颗粒水分在1.5％以内。10目整粒后颗粒加入处方量硬脂酸镁、胶态二氧化硅，总混后中间体颗粒进行胶囊灌装。
实施例2
单剂量处方组成
成分 单剂量(mg)
活性成分 20
微晶纤维素 170
聚维酮K30 10
山嵛酸甘油酯 4
胶态二氧化硅 2
合计 196
将处方量活性成分、微晶纤维素加入湿法制粒机，混合均匀后以15％聚维酮K30为粘合剂制备软材，过20目筛制粒、干燥，控制颗粒水分在1.5％以内。0～30目整粒后颗粒加入处方量山嵛酸甘油酯、胶态二氧化硅，总混后中间体颗粒进行胶囊灌装。
实施例3
单剂量处方组成
成分 单剂量(mg)
活性成分 20
甘露醇 170
聚维酮K30 10
山嵛酸甘油酯 4
胶态二氧化硅 2
合计 196
将处方量活性成分、甘露醇加入湿法制粒机，混合均匀后以15％聚维酮K30为粘合剂制备软材，过20目筛制粒、干燥，控制颗粒水分在1.5％以内。整粒后颗粒加入处方量山嵛酸甘油酯、胶态二氧化硅，总混后中间体颗粒进行胶囊灌装。
实施例4
单剂量处方组成
成分 单剂量(mg)
活性成分 20
甘露醇 160
羧甲淀粉钠 10
羟丙纤维素 1
山嵛酸甘油酯 4
合计 195
将处方量活性成分、甘露醇、羧甲淀粉钠加入湿法制粒机，混合均匀后以4％羟丙纤维素为粘合剂制备软材，过20目筛制粒、干燥，控制颗粒水分在1.5％以内。10目整粒后颗粒加入处方量山嵛酸甘油酯，总混后中间体颗粒进行胶囊灌装。
将实施例1、2、3、4胶囊剂颗粒置于敞口称量瓶中，于高温40℃放置1个月，取出后测定其有关物质，其中的杂质A按常规C18柱液相分析方法测定，结果如下表：
时间 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
0天 0.08 0.07 0.05 0.04
14天 0.15 0.32 0.12 0.08
1月 0.24 0.46 0.26 0.14
上述结果表明：在高温条件下放置1个月，实施例4组合物的有关物质杂质A增加缓慢。说明根据本发明的技术方案制备的药物组合物较其他处方组合物稳定性显著提高。
实施例5
单剂量处方组成
成分 单剂量(mg)
活性成分 20
甘露醇 200
羧甲淀粉钠 10
羟丙纤维素 3
山嵛酸甘油酯 5
合计 238
将处方量活性成分、甘露醇、羧甲淀粉钠加入湿法制粒机，混合均匀后以4％羟丙纤维素为粘合剂制备软材，过20目筛制粒、干燥，分别制得含水分0.8％、1.0％、1.4％颗粒。整粒后各颗粒分别加入处方量山嵛酸甘油酯，总混后中间体颗粒进行胶囊填充。
将实施例5的含不同水分的胶囊剂颗粒分别于高温40℃、高湿92.5％RH、光照4500lux、加速(高温40℃、高湿75％)条件下放置14天，取出后测定其有关物质杂质A，结果如下表：
有关物质(％) 0.8％水分颗粒 1.0％水分颗粒 1.4％水分颗粒
0天 0.03 0.03 0.04
高温14天 0.09 0.10 0.10
高湿14天 0.08 0.07 0.08
光照14天 0.07 0.08 0.08
加速14天 0.09 0.08 0.09
上述结果表明：颗粒水分在1.5％以内的制剂组合物较为稳定。
实施例6
单剂量处方组成
成分 单剂量(mg)
活性成分 20
甘露醇 160
交联聚维酮 10
羟丙纤维素 1
山嵛酸甘油酯 4
合计 195
将处方量活性成分、甘露醇、交联聚维酮加入湿法制粒机，混合均匀后以4％羟丙纤维素为粘合剂制备软材，过20目筛制粒、干燥，控制颗粒水分在1.5％以内。整粒后颗粒加入处方量山嵛酸甘油酯，总混后中间体颗粒进行胶囊填充。
实施例7
单剂量处方组成
成分 单剂量(mg)
活性成分 20
甘露醇 130
羧甲淀粉钠 20
羟丙纤维素 1
山嵛酸甘油酯 1
合计 172
将处方量活性成分、甘露醇、羧甲淀粉钠加入湿法制粒机混合均匀后以4％羟丙纤维素为粘合剂制备软材，过20目筛制粒、干燥，控制颗粒水分在1.5％以内。加入处方量山嵛酸甘油酯，总混后中间体进行胶囊填充。
实施例8
单剂量处方组成
成分 单剂量(mg)
活性成分 20
一水乳糖 160
羧甲淀粉钠 10
羟丙纤维素 1.5
山嵛酸甘油酯 8
合计 208.5
将处方量活性成分、一水乳糖、羧甲淀粉钠加入湿法制粒机，混合均匀后以4％羟丙纤维素为粘合剂制备软材，过20目筛制粒、干燥，控制颗粒水分在1.5％以内。整粒后颗粒加入处方量山嵛酸甘油酯，总混后中间体颗粒进行胶囊填充。
将实施例1、2、3、4、6、7、8胶囊剂分别采用高密度聚乙烯瓶包装，20粒/瓶，加入干燥剂2袋/瓶，分别于加速(高温40℃、高湿75％)条件下放置3个月，各批次的杂质A含量变化结果如下表：
杂质A(％) 实施例1 实施例4 实施例6 实施例7 实施例8
0天 0.08 0.04 0.09 0.05 0.06
加速1月 0.28 0.14 0.15 0.15 0.12
加速2月 0.48 0.20 0.25 0.21 0.18
加速3月 0.62 0.20 0.47 0.22 0.20
上述结果表明：在加速条件下放置3个月，实施例4、7、8处方稳定性显著高于其余处方，说明根据本发明的技术方案制备的胶囊剂稳定性显著提高。

Claims (9)

1.一种(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物的药物组合物，其特征在于含有如下重量份比例的组份：(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物8~12份，填充剂50~100份，崩解剂4~15份，粘合剂0.3~5份，润滑剂0.3~6份；其中，所述填充剂选自甘露醇或乳糖中的一种或两种，所述润滑剂为山嵛酸甘油酯，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述粘合剂为羟丙基纤维素；所述药物组合物通过湿法制粒制备，其中控制干燥后颗粒水分在1.5%以内。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于含有如下重量份比例的组份：(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物9~11份，填充剂65~90份，崩解剂5~12份，粘合剂0.5~3份，润滑剂0.5~4份。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于含有如下重量份比例的组份：(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物10份，填充剂65~90份，崩解剂5~12份，粘合剂0.5~3份，润滑剂0.5~4份。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物为10份。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于含有如下重量份比例的组份：所述活性成分为(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物；
Figure 654766DEST_PATH_IMAGE002
。
6.权利要求1至5中任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的水分含量在1.5%以内。
7.权利要求1至6中任一项药物组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）预混：将(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物和填充剂、崩解剂混合均匀；
（2）湿法制粒：加入粘合剂溶液制软材，过筛制粒，制得湿颗粒
（3）干燥、整粒、总混：将湿颗粒干燥后过筛整粒，加入润滑剂总混，制得所述药物组合物；步骤（3）所述干燥后颗粒水分控制在1.5%以内。
8.根据权利要求7所述药物组合物的制备方法，其特征在于步骤（2）所述粘合剂为纯化水配制，其浓度在2~10%。
9.根据权利要求7所述药物组合物的制备方法，其特征在于步骤（3）所述干燥后颗粒水分控制在1%以内。
CN201911180660.1A 2019-11-27 2019-11-27 一种取代丁烯酰胺药物组合物及其制备方法 Active CN112843060B (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911180660.1A CN112843060B (zh) 2019-11-27 2019-11-27 一种取代丁烯酰胺药物组合物及其制备方法
PCT/CN2020/131636 WO2021104340A1 (zh) 2019-11-27 2020-11-26 一种取代丁烯酰胺药物组合物及其制备方法
US17/780,512 US20230000855A1 (en) 2019-11-27 2020-11-26 Substituted crotonamide pharmaceutical composition and preparation method therefor
EP20891649.4A EP4059501A4 (en) 2019-11-27 2020-11-26 SUBSTITUTED CROTONAMIDE PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND MANUFACTURING PROCESS THEREOF
JP2022531443A JP7356119B2 (ja) 2019-11-27 2020-11-26 置換ブテンアミド医薬組成物及びその製造方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911180660.1A CN112843060B (zh) 2019-11-27 2019-11-27 一种取代丁烯酰胺药物组合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112843060A CN112843060A (zh) 2021-05-28
CN112843060B true CN112843060B (zh) 2022-07-22

Family

ID=75985562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911180660.1A Active CN112843060B (zh) 2019-11-27 2019-11-27 一种取代丁烯酰胺药物组合物及其制备方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230000855A1 (zh)
EP (1) EP4059501A4 (zh)
JP (1) JP7356119B2 (zh)
CN (1) CN112843060B (zh)
WO (1) WO2021104340A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112843059A (zh) * 2019-11-27 2021-05-28 江苏苏中药业集团股份有限公司 一种取代丁烯酰胺的应用
US20220371999A1 (en) * 2021-05-10 2022-11-24 Jiangsu Medolution Ltd Substituted quinolines and formulations thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101300029A (zh) * 2005-11-04 2008-11-05 惠氏公司 mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合
JP2012531433A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 メドリューション リミテッド キナーゼ阻害剤としての置換複素環式化合物とその用法
CN104513200B (zh) * 2013-09-26 2017-05-03 江苏苏中药业集团股份有限公司 取代丁烯酰胺的马来酸盐及其晶型
CN106913529B (zh) * 2015-12-24 2020-12-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种来那替尼或其可药用盐药物组合物的制备方法
CN112574173B (zh) * 2019-09-27 2022-03-08 江苏苏中药业集团股份有限公司 一种杂环化合物及其制备方法与应用
CN112843059A (zh) * 2019-11-27 2021-05-28 江苏苏中药业集团股份有限公司 一种取代丁烯酰胺的应用
CN111617081B (zh) * 2020-06-09 2021-04-09 江苏苏中药业集团股份有限公司 一种取代丁烯酰胺联合mTOR抑制剂的药物组合物及其用途
CN111875539B (zh) * 2020-07-15 2022-06-21 苏中药业集团股份有限公司 一种egfr类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023503505A (ja) 2023-01-30
US20230000855A1 (en) 2023-01-05
CN112843060A (zh) 2021-05-28
EP4059501A4 (en) 2023-01-11
EP4059501A1 (en) 2022-09-21
JP7356119B2 (ja) 2023-10-04
WO2021104340A1 (zh) 2021-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8227463B2 (en) Amorphous body composed of heterocyclic compound, solid dispersion and pharmaceutical preparation each comprising the same, and process for production of the same
CN112076192A (zh) 包含喹啉衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法
US20140248347A1 (en) Pharmaceutical compositions of n-methyl-2-[3-((e)-2-pyridin-2-yl-vinyl)-1h-indazol-6-ylsulfanyl]-benzamide
CN112843060B (zh) 一种取代丁烯酰胺药物组合物及其制备方法
US20240082275A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising 5-Chloro-N4-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine
CN106913529A (zh) 一种来那替尼或其可药用盐药物组合物的制备方法
EA028329B1 (ru) Содержащая прасугрель стабильная фармацевтическая лекарственная форма с немедленным высвобождением для перорального введения, способ получения и применения
CN110013468B (zh) 一种azd9291氘代衍生物药物制剂
JP7370126B2 (ja) エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤
WO2019230937A1 (ja) 溶出性に優れた経口固形製剤
TW202122087A (zh) 包含ｂｐｉ－７７１１的藥用組合物及其製備方法
JP2022532540A (ja) アキシチニブを含有する医薬組成物
WO2018139626A1 (ja) キナゾリン誘導体を含有する固形製剤
WO2019097090A1 (en) Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine and magnesium aluminometasilicate
JP2020090470A (ja) アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法
JP2020090471A (ja) アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法
EP3641735B1 (en) Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine form 3 and a water-soluble filler
WO2021136089A1 (zh) 一种抗肿瘤药物组合物以及提高化合物的溶解度的方法
JP6945377B2 (ja) エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤及びその製造方法
AU2022361424A1 (en) Hydrochloride salt of inupadenant, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
CN114832112A (zh) 含有alk激酶抑制剂的药物制剂组合物及其制备方法
US20220175774A1 (en) Bioavailable Oral Dosage Form Of Tyrosine-Kinase Inhibitor
CN117241789A (zh) 药用组合物
CN114845723A (zh) 包含喹唑啉衍生物或其盐的药物组合物
CN117982509A (zh) 一种药物组合物、其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: No.1 Suzhong Road, Jiangyan District, Taizhou City, Jiangsu Province 225500

Applicant after: Suzhong Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

Applicant after: Jiangsu Suzhong Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd.

Address before: No.1 Suzhong Road, Jiangyan District, Taizhou City, Jiangsu Province 225500

Applicant before: JIANGSU SUZHONG PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Applicant before: Jiangsu Suzhong Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant