CN117982509A - 一种药物组合物、其制备方法和应用 - Google Patents

一种药物组合物、其制备方法和应用 Download PDF

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CN117982509A CN202311455260.3A CN202311455260A CN117982509A CN 117982509 A CN117982509 A CN 117982509A CN 202311455260 A CN202311455260 A CN 202311455260A CN 117982509 A CN117982509 A CN 117982509A
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许祖盛
唐佑海
楼杨通
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Abstract

本发明公开了一种药物组合物、其制备方法和应用。本发明的药物组合物包括一种含氧杂环化合物和交联羧甲基纤维素钠；所述的含氧杂环化合物为如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。本发明的药物组合物具有良好的溶出度和优越的稳定性，并且该药物组合物的制备方法简单，适合工业化生产。

Description

一种药物组合物、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种药物组合物、其制备方法和应用。
背景技术
Ras基因(Rat sarcoma viral oncogene，鼠类肉瘤病毒癌基因)，最早在大鼠肉瘤中发现。哺乳动物的Ras基因家族有三个成员，分别是H-Ras，K-Ras和N-Ras，其中K-Ras的第四个外显子有A，B两种变异体。Ras基因广泛存在于各种真核生物(如哺乳类、果蝇、真菌、线虫及酵母)中，在不同组织中表达程度不一，其中H-Ras主要在皮肤和骨骼肌中表达，K-Ras主要在结肠和胸腺中表达，N-Ras则在睾丸中表达程度高。Ras蛋白作为细胞信号转导过程中分子开关，通过与GTP/GDP结合切换来调控信号传导，进而调节细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程。
Ras基因突变与肿瘤的发生和发展密切相关。Ras基因在30％以上的人类肿瘤中发生突变，被认为是最有力的癌症驱动因素之一。Ras原癌基因突变主要是通过点突变的方式进行。已经发现有150多种不同的Ras点突变，其中以12和13位甘氨酸以及61位谷氨酰胺的突变最为常见。
自发现K-Ras G12C突变蛋白中的半胱氨酸可与小分子化合物通过共价结合的方式来实现抑制K-Ras G12C的活性以来，全球有多个医药公司都在致力于开发可靶向抑制携带K-Ras G12C突变的小分子药物，其中Amgen公司的化合物Sotorasib(AMG 510)于2021年5月获得FDA批准上市，成为全球首个用于治疗携带KRas G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的靶向疗法。Mirati公司的化合物Adagrasib(MRTX849)也在临床试验中展现出对携带KRas G12C突变的非小细胞肺癌患者具有良好的肿瘤抑制效果。
中国发明专利CN112979664A中公开了用作抑制KRas G12C突变的一系列含氧杂环化合物，其中的化合物12经手性拆分后即得到本发明的如式(I)所示的化合物，其可用于治疗和/或预防由Ras介导的多种疾病。
研究发现，如式(I)所示的化合物制备成固体制剂后，加速条件放置6个月后出现溶出度降低并且降解杂质上升，即使将制得的固体制剂放置于非常苛刻的贮存条件下，仍然不可避免。为此，本发明提供一种药物组合物，以解决如式(I)所示的化合物制备成固体制剂后长期放置出现的溶出和稳定性问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为针对如式(I)所示的化合物制备成固体制剂后长期放置易出现溶出下降并且降解杂质上升等缺陷而提供了一种药物组合物、其制备方法和应用。本发明的药物组合物长期保存后可维持良好的溶出度和较好的稳定性，将该药物组合物装入高密度聚乙烯瓶中，放置于40℃/75％RH条件下，6个月后杂质J的含量增加不超过0.25％，在一定条件下不超过0.05％，6个月后，药物组合物溶出度维持不变；放置于25℃/60％RH条件下，12个月后杂质J的含量增加不超过0.10％，12个月后，药物组合物溶出度维持不变；并且该药物组合物的制备方法简单，适合工业化生产。
本发明提供了一种药物组合物，其包括一种含氧杂环化合物和交联羧甲基纤维素钠；所述的含氧杂环化合物为如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
其中，所述交联羧甲基纤维素钠按重量计为药物组合物总重量的1％～15％。
在本发明的某一实施方案中，所述交联羧甲基纤维素钠按重量计为药物组合物总重量的2％～10％，优选4％～8％，例如，5％。
在本发明的某一实施方案中，所述含氧杂环化合物为唯一活性成分。
在本发明的某一实施方案中，所述含氧杂环化合物为游离碱形式的如式(I)所示的化合物。应当理解的是，“游离碱形式”是指如式(I)所示的化合物不是处于盐的形式的情况。
在本发明的某一实施方案中，所述含氧杂环化合物为如式(I)所示的化合物的无定形态或多晶型物。
在本发明的某一实施方案中，所述如式(I)所示的化合物的多晶型物为如式(I)所示的化合物的晶型D，其在以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，在5.2±0.2°、15.3±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、21.4±0.2°和23.7±0.2°处具有特征峰，所述X-射线粉末衍射图使用Cu靶的Kα谱线测得；或，其为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：α＝90°；/>β＝99.2670(10)°；/>γ＝90°。
在本发明的某一实施方案中，所述如式(I)所示的化合物的晶型D具有如图2所示X-射线粉末衍射图谱。
本发明中，所述含氧杂环化合物按重量计为所述药物组合物总重量的10％～70％，优选为35％～55％。
在本发明的某一实施方案中，所述的药物组合物的单位剂型中，所述如式(I)所示的化合物的含量为5mg～500mg，优选25mg～250mg，更优选50mg～200mg，例如50mg、100mg、150mg、或200mg。以片剂为例，所述单位剂型中，所述如式(I)所示的化合物的含量为5mg～500mg/片。
进一步地，本发明所述的药物组合物中还包括填充剂、黏合剂和润滑剂中的至少一种药用辅料。
本发明中，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的两种或更多种，优选乳糖和微晶纤维素的混合物或甘露醇和微晶纤维素的混合物，更优选乳糖和微晶纤维素的混合物。
本发明中，所述填充剂按重量计为药物组合物总重量的30％～70％，优选35％～55％。
在本发明的某一实施方案中，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的混合物，所述乳糖和所述微晶纤维素的质量比为10：1-1：10，优选为5：1-1：5，最优选3：1-1：1，例如，76:26、75:25、52:50或者1:1。
本发明中，所述黏合剂为聚维酮和/或羟丙基纤维素，优选聚维酮或羟丙基纤维素，更优选羟丙基纤维素。
在本发明的某一实施方案中，所述黏合剂按重量计为所述药物组合物总重量的1％～10％，优选1％～5％，例如，3％。
本发明中，所述润滑剂为硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸锌中的至少一种，例如，硬脂酸镁或滑石粉。
在本发明的某一实施方案中，所述润滑剂按重量计为所述药物组合物总重量的0.3％～2.0％，优选0.5％～1.5％。
在本发明的某一实施方案中，本发明所述的药物组合物按重量计包括以下组分：
a)35％～55％的所述含氧杂环化合物；
b)4％～8％的交联羧甲基纤维素钠；
c)35％～55％的填充剂，
d)1％～5％的黏合剂；
e)0.5％-1.5％的润滑剂；
所述填充剂优选为乳糖、微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的两种或更多种；
所述黏合剂优选为聚维酮和/或羟丙基纤维素，最优选羟丙基纤维素；
所述润滑剂优选为硬脂酸镁。
在本发明的某一实施方案中，本发明所述的药物组合物按重量计包括以下组分：
a)35％～55％的所述含氧杂环化合物；
b)4％～8％的交联羧甲基纤维素钠；
c)35％～55％的填充剂，所述填充剂优选为乳糖和微晶纤维素的混合物，所述乳糖和所述微晶纤维素的质量比优选为10：1-1：10，更优选为5：1-1：5，最优选3：1-1：1；
d)1％～5％的羟丙基纤维素；
e)0.5％-1.5％的硬脂酸镁。
进一步地，本发明所述的药物组合物中还可含有包衣剂，所述包衣剂可以选自但不限于甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙酸乙烯酯树脂或聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲基共聚物分散体，糖类包括糖醇蔗糖、甘露醇糊，或薄膜包衣预混剂，优选薄膜包衣预混剂，例如商品名为的薄膜包衣预混剂。
更进一步地，当本发明所述的药组合物中含有包衣剂时，与药物组合物包衣前的总重量相比，所述包衣剂的重量增重为2％～5％，优选2.5％～4.5％。
在本发明的某一实施方案中，本发明所述的药物组合物按重量计由以下组分组成：
a)35％～55％的所述含氧杂环化合物；
b)4％～8％的交联羧甲基纤维素钠；
c)35％～55％的填充剂，所述填充剂优选为乳糖和微晶纤维素的混合物，所述乳糖和所述微晶纤维素的质量比优选为10：1-1：10，更优选为5：1-1：5，最优选3：1-1：1；
d)1％～5％的羟丙基纤维素；
e)0.5％-1.5％的硬脂酸镁。
在本发明的某一实施方案中，本发明所述的药物组合物按重量计由以下组分组成：
a)35％～55％的所述含氧杂环化合物；
b)4％～8％的交联羧甲基纤维素钠；
c)35％～55％的填充剂，所述填充剂优选为乳糖和微晶纤维素的混合物，所述乳糖和所述微晶纤维素的质量比优选为10：1-1：10，更优选为5：1-1：5，最优选3：1-1：1；
d)1％～5％的羟丙基纤维素；
e)0.5％-1.5％的硬脂酸镁；
f)包衣剂；与药物组合物包衣前的总重量相比，所述包衣剂的重量增重为2％～5％。
在本发明的某一具体实施方案中，本发明所述的药物组合物按重量计由以下组分组成：
a)40％的所述含氧杂环化合物；
b)6％的交联羧甲基纤维素钠；
c)50％的填充剂，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的混合物，所述乳糖和所述微晶纤维素的质量比为1：1；
d)3％的羟丙基纤维素；
e)1％的硬脂酸镁；
f)薄膜包衣预混剂；与药物组合物包衣前的总重量相比，所述包衣剂的重量增重为3％。
本发明的第二方面提供了如上所述的药物组合物的制备方法，其为湿法制粒压片工艺，包含以下步骤：
(a)将所述如式(I)所示的化合物与所述填充剂、所述黏合剂及交联羧甲基纤维素钠相混合，得预混物；
(b)将根据步骤(a)得到的预混物湿法制粒，干燥，干整粒，得干颗粒；
(c)将根据步骤(b)得到的干颗粒与所述润滑剂相混合，得总混粉末；
(d)将根据步骤(c)得到的总混粉末压片。
在上述制备方法中，步骤(a)和(c)中，所述混合可采用本领域常规的混合方式进行即可，例如手动混合、混合机混合。
在上述制备方法中，步骤(b)中，所述湿法制粒的方式可为采用流化床湿法制粒或高剪切湿法制粒，采用本领域常规的流化床或湿法制粒机进行即可。优选地，开启湿法制粒机，向步骤(b)得到的预混物中喷洒水进行湿法制粒。
在上述制备方法中，步骤(b)中，所述湿法制粒后还包含湿整粒，所述湿整粒可采用本领域常规的方式进行即可，例如手动过筛湿整粒、整粒机湿整粒，所述手动过筛湿整粒优选过20目筛网。
在上述制备方法中，步骤(b)中，所述干燥采用本领域常规的干燥方式即可，例如烘箱干燥、流化床干燥，优选地，控制所述干颗粒中水分含量≤3％。
在上述制备方法中，步骤(b)中，所述干整粒可采用本领域常规的方式进行即可，例如手动过筛干整粒、整粒机干整粒，所述手动过筛干整粒优选过20目筛网。
在上述制备方法中，步骤(d)中，所述压片采用本领域常规的压片机进行即可。
在上述制备方法中，所述湿法制粒压片工艺优选还包括：
(e)配制包含包衣剂的包衣液，将根据步骤(d)得到的片剂进行包衣。
其中，步骤(e)中，所述包衣液中所述包衣剂的固含量通常是参考商品说明书给定的固含量范围来配制，例如可为5％～15％(w/w)；优选为10％(w/w)。所述包衣剂优选为薄膜包衣预混剂，例如商品名为的薄膜包衣预混剂。
在上述制备方法中，步骤(e)中，所述包衣采用本领域常规的包衣机进行即可。
本发明的第三方面提供了如上所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防Ras介导的疾病。
在一些实施方案中，所述Ras例如为K-Ras、H-Ras和N-Ras中的一种或多种的G12C突变，再例如为K-Ras的G12C突变。
在一些实施方案中，所述Ras介导的疾病例如癌症。所述癌症例如结肠癌、阑尾癌、胰腺癌、MYH相关的息肉病、血液癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆管癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
本发明的第四方面还提供了如上所述的药物组合物在制备Ras抑制剂中的应用。
在一些实施方案中，所述Ras例如为K-Ras、H-Ras和N-Ras中的一种或多种的G12C突变，再例如为K-Ras的G12C突变。
在一些实施方案中，所述Ras抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为Ras抑制效果提供快速检测。
本发明的第五方面还提供了如上所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防癌症。
在一些实施方案中，所述癌症例如结肠癌、阑尾癌、胰腺癌、MYH相关的息肉病、血液癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆管癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
术语与定义
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
本发明中所使用的“填充剂”，也称“稀释剂”，是指在科学的背景下用于增加药物组合物产品剂型的体积和重量的一类辅料。因此，填充剂可以是，例如：碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、乙酸纤维素、乙基纤维素、果糖、乳糖、乳糖醇、麦芽糖、麦芽糊精、麦芽糖醇、甘露醇、微晶纤维素、聚右旋糖、聚乙二醇、碳酸氢钠、碳酸钠、氯化钠、山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、蔗糖、海藻糖和木糖醇中的一种或多种。
本发明中所使用的“黏合剂”，也称“粘合剂”，是指在科学的背景下用于对无黏性或黏性不足的物料给予黏性，从而使物料聚结成粒的一类辅料。因此，黏合剂可以是，例如：淀粉浆、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
本发明中所使用的“崩解剂”，是指在科学的背景下用于促进药物组合物产品剂型在水环境中破裂成更小的碎片的一类辅料。因此，崩解剂可以是，例如：海藻酸、海藻酸钙、羧甲基纤维素钙、壳聚糖、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甘氨酸、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、聚维酮、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉中的一种或多种。
本发明中所使用的“润滑剂”，是指在科学的背景下用于改善药物组合物产品剂型加工过程的一类辅料。因此，润滑剂可以是，例如：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸锌中的一种或多种。
本发明中所使用的“包衣剂”、“薄膜包衣剂”或“薄膜包衣预混剂”，是指在科学的背景下用于改善药物组合物产品剂型外观的一类辅料。因此，包衣剂可以是，例如：蔗糖、乳糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二酸羟丙甲纤维素酯和丙烯酸树脂中的一种或多种。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journalof Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”如上所述，是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的，与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009)。
本领域的技术人员将理解，能以无水物形式或以一种或多种水合形式使用某些药用辅料。例如乳糖可以作为无水物形式或作为一水合物形式被使用。因此本发明中，“乳糖”包括乳糖一水合物、处于无水物形式的乳糖以及其混合物。
本发明如上所述药物组合物的溶出度根据溶出度与释放度测定法(2020年版《中国药典》四部通则0931第一法)，以0.01mol/L盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为75转/分钟进行溶出溶出试验，30分钟溶出度大于或等于80％，优选大于或等于90％，更优选大于或等于95％。
本发明如上所述药物组合物在装入高密度聚乙烯瓶中，放置于40℃/75％RH条件下，6个月后，所述药物组合物中杂质J含量增加不超过0.2％，在一定条件下不超过0.05％。
本发明所述“杂质J含量”通过HPLC检测获得；照高效液相色谱法(中国药典2020年四部通则0512)，色谱条件为：以Waters Sunfire C18柱(4.6*150mm，3.5μm)作为固定相，含0.05％三氟乙酸的水溶液作为流动相A，含0.05％三氟乙酸的乙腈溶液作为流动相B；检测波长230nm。
在上述色谱条件下，本发明所述杂质J相对保留时间RRT约为1.24。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的含氧杂环化合物(如式(I)所示的化合物)的药物组合物长期保存后可维持良好的溶出度和较好的稳定性，将该药物组合物装入高密度聚乙烯瓶中，放置于40℃/75％RH条件下，6个月后杂质J的含量增加不超过0.2％，在一定条件下不超过0.05％，6个月后，药物组合物溶出度维持不变；放置于25℃/60％RH条件下，12个月后杂质J的含量增加不超过0.10％，12个月后，药物组合物溶出度维持不变；并且该药物组合物的制备方法简单，适合工业化生产。
附图说明
图1为如式(I)所示的化合物单晶的单分子立体结构椭球图。
图2为如式(I)所示的化合物的晶型D的XRPD图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下列实施例中所用的材料如表1所示：
表1
下列实施例中所用的设备如表2所示：
表2
设备名称 型号 供应商
湿法制粒机 P1/6 德国DIOSNA公司
料斗混合机 HBD-20 南通贝特医药机械有限公司
热风循环干燥箱 DB-SF-42 上海坤麒制药机械有限公司
旋转式压片机 ZP14 北京国药龙立科技有限公司
高效包衣机 BG1-5 北京航空制造工程研究所
单晶X-射线衍射仪 SMART APEX-Ⅱ 德国布鲁克公司
粉末X-射线衍射仪 D8 Advance 德国布鲁克公司
实施例1：如式(I)所示的化合物的晶型D的制备
(1)化合物12的合成
如式(I)所示的化合物为专利CN112979664A中公开的化合物12手性拆分后的其中一个。化合物12的合成见专利CN112979664A说明书[1072]-[1098]段。
(2)化合物12-1和12-2的合成
化合物12经手性分离得到化合物12-1和12-2，手性分离过程见专利CN112979664A说明书[1099]-[1103]段。
取30mg由上述方法制得的化合物12-2样品，经如下所示的单晶制备实验和X-射线单晶衍射解析确定其为如式(I)所示的化合物。
(3)如式(I)所示的化合物的晶型D的制备及单晶数据表征
取30mg由上述方法制得的化合物12-2样品，在约50℃加热下溶解于0.5mL异丙醇中，经0.45μm滤膜过滤，将滤液敞口于室温下缓慢挥发溶剂。
所得无色透明晶体为所述如式(I)所示的化合物的晶型D。通过X-射线单晶衍射解析，确定由上述方法制得的化合物12-2为如式(I)所示的化合物，而化合物12-1为其非对映异构体。
单晶测试条件：照《中国药典》2020年版四部通则0451第一法测定，采用布鲁克公司的SMART APEX-Ⅱ型单晶X-射线衍射仪，CuKα辐射ω/ω扫描。单晶衍射实验收集总衍射点数为12231个，独立衍射点数4967个，可观察点数(|F|2≥2σ|F|2)为4770个。
单晶结构解析：采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，确定所述如式(I)所示的化合物的晶型D的晶体数据如表3所示，晶体数据证实所述晶型D为所述如式(I)所示的化合物的一种非溶剂化固体形式，并且所述如式(I)所示的化合物(即化合物12-2)的绝对构型如下所示：
表3
所述晶型D的单分子立体结构椭球图如图1所示。
实施例2：如式(Ⅰ)所示的化合物的晶型D的制备
在40℃加热下将1.06g如式(I)所示的化合物溶解于8mL二氯甲烷中得到热饱和溶液，热过滤，向滤液中缓慢滴加23mL正庚烷，停止加热，待反应混合物自然冷却至室温，将固体滤出，40℃减压干燥16小时，得白色粉末0.894g，收率84.3％。
采用布鲁克公司的D8 Advance型X-射线粉末衍射仪对所得粉末样品进行检测，采用Cu靶的Kα谱线电压为40千伏，电流为40毫安，发散狭缝1.0mm，索拉狭缝0.4°，扫描模式为连续扫描，扫描角度范围3°～45°，步长为0.02°，扫描速度为8°/min，探测器：LynxEye。所得粉末样品为如式(I)所示的化合物的晶型D，其X-射线粉末衍射图谱如图2所示，其在以2θ角、d间距、峰高百分比和峰面积百分比表示的X-射线粉末衍射图谱中，主要衍射峰的2θ角、d间距、峰高百分比和峰面积百分比如下表4所示，其中特征峰(2θ±0.2°)为5.150°、10.240°、14.205°、15.292°、16.259°、16.492°、18.114°、19.734°、20.840°、21.371°、22.339°、23.366°、23.722°、25.516°和25.931°。
表4
采用由上述化合物12-2合成方法放大得到的如式(I)所示的化合物并重结晶得到如式(I)所示的化合物的晶型D作为以下实施例3～5中的起始样品。
实施例3：制备片剂F1～F4
按照下表5中所列的处方使用湿法制粒压片工艺来制备片剂F1～F4。
(a)将如式(I)所示的化合物的晶型D与乳糖、微晶纤维素和聚维酮在湿法制粒机中相混合，再分别与崩解剂混合，得预混物。
(b)向预混物中喷洒纯化水造粒5分钟；过20目筛网进行湿整粒，得湿颗粒；将湿颗粒置于45℃热风循环干燥箱中干燥，得干颗粒，控制干颗粒水分≤3％；将干颗粒过20目筛网进行干整粒。
(c)将所得颗粒与硬脂酸镁在料斗混合机中相混合，得总混粉末。
(d)使用配备有6mm圆型冲模的旋转压片机对总混粉末进行压片，以形成包含有50mg如式(I)所示的化合物的晶型D的片剂F1～F4。
表5
将实施例3制备得到的片剂F1～F4，装入高密度聚乙烯瓶，于40℃/75％RH条件下分别放置0、3、6月后取样测定片剂的30分钟溶出度和有关物质，考察片剂的稳定性。结果如表6所示。
表6
上述结果表明，在稳定性试验期间，药物组合物中选用交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠作为崩解剂时，片剂具有稳定的溶出度和良好的有关物质数据；而选用交联聚乙烯吡咯烷酮时，虽然具有稳定的溶出度，但杂质J含量随时间延长有明显增长；选用低取代羟丙基纤维素时，杂质J含量虽无明显增长，但药物组合物的溶出度随时间延长出现明显下降。
实施例4：制备片剂F5～F8
按照表7中所列的处方使用湿法制粒压片工艺来制备片剂F5～F8。
(a)将如式(I)所示的化合物的晶型D与羟丙基纤维素、填充剂和崩解剂在湿法制粒机中相混合，得预混物。
(b)向预混物中喷洒纯化水造粒5分钟；过20目筛网进行湿整粒，得湿颗粒；将湿颗粒置于45℃热风循环干燥箱中干燥，得干颗粒，控制干颗粒水分≤3％；将干颗粒过20目筛网进行干整粒。
(c)将所得颗粒与硬脂酸镁在料斗混合机中相混合，得总混粉末。
(d)使用配备有6mm圆型冲模的旋转压片机对总混粉末进行压片，以形成包含有50mg如式(I)所示的化合物的晶型D的片剂F5～F8。
表7
将实施例4制备得到的片剂F5～F8，装入高密度聚乙烯瓶，于40℃/75％RH条件下分别放置0、3、6月后取样测定片剂的30分钟溶出度和有关物质，考察片剂的稳定性。结果如表8所示。
表8
上述结果表明，在稳定性试验期间，药物组合物中选用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂时，片剂具有稳定的溶出度和良好的有关物质数据；而选用交联聚乙烯吡咯烷酮时，虽然具有稳定的溶出度，但杂质J含量随时间延长有明显增长。
实施例5：制备片剂F9～F11
按照表9中所列的处方使用湿法制粒压片工艺来制备片剂F9～F11。
(a)将如式(I)所示的化合物的晶型D与羟丙基纤维素、填充剂和崩解剂在湿法制粒机中相混合，得预混物。
(b)向预混物中喷洒纯化水造粒5分钟；过20目筛网进行湿整粒，得湿颗粒；将湿颗粒置于45℃热风循环干燥箱中干燥，得干颗粒，控制干颗粒水分≤3％；将干颗粒过20目筛网进行干整粒。
(c)将所得颗粒与滑石粉在料斗混合机中相混合，得总混粉末。
(d)使用配备有6mm圆型冲模或配备有17*7.5mm椭圆形冲模的旋转压片机对总混粉末进行压片，以形成包含有50mg或200mg如式(I)所示的化合物的晶型D的片剂F9～F11。
表9
将实施例5制备得到的片剂F9～F11，装入高密度聚乙烯瓶，于40℃/75％RH条件下分别放置0、3、6月后取样测定片剂的30分钟溶出度和有关物质，考察片剂的稳定性。结果如表10所示。
表10
上述结果表明，在稳定性试验期间，药物组合物中选用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂时，片剂具有稳定的溶出度和良好的有关物质数据；而选用交联聚乙烯吡咯烷酮时，虽然具有稳定的溶出度，但杂质J含量随时间延长有较大增长。
实施例6：稳定性
按照实施例4中的制备方法和处方F7制备得到50mg规格片剂F7，配制薄膜包衣预混剂固含量为10％(w/w)的包衣液，采用高效包衣机对片剂F7进行包衣，得到包衣增重约为3.0％的包含有50mg如式(I)所示的化合物的晶型D的薄膜包衣片并装入高密度聚乙烯瓶，于25℃/60％RH条件下放置12个月，稳定性结果如下表11所示。
表11
/：未进行考察。
按照实施例4中的制备方法和处方F7制备得到200mg规格片剂F7，配制薄膜包衣预混剂固含量为10％(w/w)的包衣液，采用高效包衣机对片剂F7进行包衣，得到包衣增重约为3.0％的包含有200mg如式(I)所示的化合物的晶型D的薄膜包衣片并装入高密度聚乙烯瓶，于25℃/60％RH条件下放置12个月，稳定性结果如下表12所示。
表12
/：未进行考察。
由上表11和12的稳定性试验结果可知，药物组合物中选用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂时，片剂在长期稳定性试验期间具有稳定的溶出度和良好的有关物质数据。
综上所述，根据实施例3～6的实验结果，当药物组合物中采用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂时，长期放置可维持良好的溶出度，且具有较优的稳定性。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其包括一种含氧杂环化合物和交联羧甲基纤维素钠；所述的含氧杂环化合物为如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
其中，所述交联羧甲基纤维素钠按重量计为药物组合物总重量的1％～15％。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，
所述交联羧甲基纤维素钠按重量计为药物组合物总重量的2％～10％，优选4％～8％；
和/或，所述的含氧杂环化合物为唯一活性成分；
和/或，所述含氧杂环化合物为游离碱形式的如式(I)所示的化合物；
和/或，所述含氧杂环化合物为如式(I)所示的化合物的无定形态或如式(I)所示的化合物的多晶型物，优选如式(I)所示的化合物的晶型D，所述晶型D在以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，在5.2±0.2°、15.3±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、21.4±0.2°和23.7±0.2°处具有特征峰，所述X-射线粉末衍射图使用Cu靶的Kα谱线测得；或，其为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：α＝90°；/>β＝99.2670(10)°；γ＝90°；
和/或，所述含氧杂环化合物按重量计为所述药物组合物总重量的10％～70％，优选35％～55％。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还含有填充剂、黏合剂和润滑剂中的至少一种药用辅料。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的两种或更多种；
和/或，所述黏合剂为聚维酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的至少一种；
和/或，所述润滑剂为硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸锌中的至少一种。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂按重量计为所述药物组合物总重量的30％～70％，优选35％～55％；
和/或，所述黏合剂按重量计为所述药物组合物总重量的1％～10％，优选1％～5％；
和/或，所述润滑剂按重量计为所述药物组合物总重量的0.3％～2.0％，优选0.5％～1.5％。
6.如权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物按重量计包括：
a)35％～55％的所述含氧杂环化合物；
b)4％～8％的交联羧甲基纤维素钠；
c)35％～55％的填充剂；
d)1％～5％的黏合剂；
e)0.5％-1.5％的润滑剂；
所述填充剂优选为乳糖、微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的两种或更多种；
所述黏合剂优选为聚维酮和/或羟丙基纤维素，更优选羟丙基纤维素；
所述润滑剂优选为硬脂酸镁。
7.一种如权利要求1～6任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，其为湿法制粒压片工艺，包含以下步骤：
(a)将所述如式(I)所示的化合物与所述填充剂、所述黏合剂及交联羧甲基纤维素钠相混合，得预混物；
(b)将根据步骤(a)得到的预混物湿法制粒，干燥，干整粒，得干颗粒；
(c)将根据步骤(b)得到的干颗粒与所述润滑剂相混合，得总混粉末；
(d)将根据步骤(c)得到的总混粉末压片；
优选包含以下步骤：
(a)将所述如式(I)所示的化合物与所述填充剂、所述黏合剂及交联羧甲基纤维素钠相混合，得预混物；
(b)开启湿法制粒机，向根据步骤(b)得到的预混物中喷洒水进行制粒，过20目筛湿整粒，干燥，过20目筛干整粒，得干颗粒，控制干颗粒中水分含量≤3％；
(c)将根据步骤(b)得到的干颗粒与所述润滑剂相混合，得总混粉末；
(d)将根据步骤(c)得到的总混粉末压片；
(e)配制包含包衣剂的包衣液，将根据步骤(d)得到的片剂进行包衣，所述包衣液中所述包衣剂的固含量优选为5％～15％(w/w)；更优选为10％(w/w)；所述包衣剂优选为薄膜包衣预混剂。
8.一种如权利要求1～6任一项所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防Ras介导的疾病；
和/或，所述药物用于治疗和/或预防癌症。
9.如权利要求1～6任一项所述的药物组合物在制备RAS抑制剂中的应用。
10.如权利要求8或9所述的应用，其特征在于，所述的应用满足下述条件的一种或多种：
(1)所述Ras为K-Ras、H-Ras和N-Ras中的一种或多种的G12C突变，例如K-Ras的G12C突变；
(2)所述Ras介导的疾病为癌症；
(3)所述的癌症为结肠癌、阑尾癌、胰腺癌、MYH相关的息肉病、血液癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆管癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
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