KR20180021775A - (s)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일)아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염 - Google Patents

(s)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일)아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염 Download PDF

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아드리안 세인트 클레어 브라운
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엑셀리시스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

(S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일)아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 6월 30일자로 출원된 미국 가출원 제62/187,009호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전체 내용은 본 명세서에 편입된다.
기술분야
본 개시내용은 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다.
전통적으로, 암의 치료에서의 극적인 개선은 신규한 기전을 통해서 작용하는 치료제의 확인과 연관된다. 암 치료에서 이용될 수 있는 하나의 기전은 MEK(MAPK/ERK Kinase)의 조절이다. MEK 저해는 비정상적인 ERK/MAPK 경로 신호전달에 의해 초래된 암을 치료하기 위한 유망한 전략을 나타낸다(Solit et al., 2006; Wellbrock et al., 2004). MEK-ERK 신호 전달 캐스케이드는 성장인자, 사이토카인 및 호르몬에 반응하여 세포 성장, 증식, 분화 및 세포자멸사를 조절하는 보존 경로이다. 이 경로는 인간 종양에서 종종 상승 조절되거나 돌연변이되는 Ras의 하류에서 동작한다. MEK는 Ras 기능의 중요한 효과기이다. ERK/MAPK 경로는 모든 종양에서 30% 상승 조절되고, K-Ras 및 B-Raf의 종양발생 활성 돌연변이는 각각 모든 암의 22% 및 18%에서 확인되었다(Allen et al., 2003; Bamford S, 2004; Davies et al., 2002; Malumbres and Barbacid, 2003). 악성 흑색종의 66%(B-Raf), 췌장암의 60%(K-Ras) 및 4%(B-Raf), 결장직장암의 50%(결장, 특히, K-Ras: 30%, B-Raf: 15%), 폐암의 20%(K-Ras), 유두상 및 역성형 갑상선암의 27%(B-Raf), 및 자궁내막모양 난소암의 10 내지 20%(B-Raf)를 포함하는 인간 암의 커다란 부분은 활성화 Ras 및 Raf 돌연변이를 잠복시킨다. ERK 경로의 저해, 특히 MEK 키나제 활성의 저해는, 혈관내피성장인자(VEGF) 발현의 하향 조절뿐만 아니라 세포-세포 접촉 및 이동성의 저감으로 인해 항전이 및 항혈관신생 효과를 크게 초래한다. 또한, 우세한 음성 MEK 또는 ERK의 발현은 생체내 인간 종양 이종이식편의 원발성 및 전이성 성장에서 그리고 세포 배양에서 보여지는 바와 같이 돌연변이 Ras의 변형 능력을 저감시켰다. 따라서, MEK-ERK 신호 전달 경로는, 상당한 치료적 가능성을 제공하는 MEK를 표적화하는 치료적 중재 및 화합물을 표적화하는 적절한 경로이다.
MEK를 특이적으로 저해하는 하나의 화합물은 하기 화학적 구조를 갖는 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온(화합물 I)이다:
Figure pct00001
WO 2007/044515는 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 합성을 기재하고(실시예 22b, 231 페이지) 또한 MEK를 저해, 조정 및/또는 조절하는 이 분자의 치료적 활성을 개시한다(Biochemical Assay, 268 페이지). 화합물 I은 베무라페닙(vemurafenib)(젤보라프(Zelboraf)(등록상표))과 병용하여 흑색종의 치료를 위하여 미국, 유럽 및 타처에서 승인되었다.
약물 개발자는, 치료적 효능 이외에, 약물로서의 가공처리, 제조, 저장 안정성 및/또는 유용성에 적절한 특성을 지니는 치료제의 적합한 형태를 제공하도록 노력하고 있다. 따라서, 이들 바람직한 특성의 일부 또는 전부를 지니는 형태의 발견은 약물 개발에 중요하다.
출원인은 암과 같은 증식성 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물에서 이용하기 위한 적합한 특성을 지니는 화합물 I의 결정질 염 형태를 발견하였다.
본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I의 결정질 푸마레이트염에 관한 것이다. 화합물 I의 푸마레이트염은 이하의 구조를 갖고 헤미푸마레이트로서 확인되었다:
Figure pct00002
.
본 개시내용은 또한 화합물 I의 결정질 푸마레이트염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 용도에 관한 것이다.
도 1은, 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 적외선 스펙트럼을 도시한 도면.
도 2는, 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 DMSO-d6의 1H NMR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 3은, 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 DMSO-d6 의 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 4는, 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 13C NMR 고체 상태 스펙트럼을 도시한 도면.
도 5는, 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염에 대한 양성 전기분무 질량 스펙트럼을 도시한 도면.
도 6은, 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염에 대한 음성 전기분무 질량 스펙트럼을 도시한 도면.
도 7은, 메탄올 중, 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염에 대한 자외선 스펙트럼을 도시한 도면.
도 8은, 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염에 대한 시차주사 열량측정 추적을 나타낸 도면.
도 9는 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염에 대한 시차주사 열량측정 추적을 도시한 도면.
도 10은 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염에 대한 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 11은 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염에 대한 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 12는, 25℃에서, 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염에 대한 동적 흡습/탈습 등온선을 도시한 도면.
도 13은, 25℃에서, 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염에 대한 동적 흡습/탈습 등온선을 도시한 도면.
본 개시내용은 화합물 I의 결정질 푸마레이트염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 I의 개시된 결정질 푸마레이트염을 포함하는 신규한 조성물에 관한 것이다. 기재된 바와 같은 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 치료적 용도뿐만 아니라 이를 함유하는 치료적 조성물이 본 개시내용의 개별의 양상을 나타낸다. 화합물 I의 결정질 푸마레이트염을 특성 규명하는데 사용되는 기술은 이하의 실시예에 기재되어 있다. 이들 기술은, 단독으로 또는 조합하여, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염을 특성규명하는데 이용될 수 있다. 화합물 I의 결정질 푸마레이트염은 또한 개시된 도면을 참조하여 특성규명될 수 있다.
화합물 I의 결정질 푸마레이트염은 열역학적으로 안정적인 것으로 발견되었고, 광범위한 연구 후에 확인된 유일한 결정질 형태였으며, 비흡습성이고, 제조 시 일관되게 형성된다. 이와 대조적으로, 비정질 형태는 비결정질, 흡습성이고, 결정질 형태 A로 전환된다. 또한, 화합물 I의 염을 제조하려고 시도하였을 때, 푸마레이트만이 단결정질 형태를 제공하였다. 제조될 수 있었던 다른 염은 비정질이거나 또는 결정질 물질과 비정질 물질의 혼합물이었다.
화합물 I의 결정질 푸마레이트염
본 개시내용은 화합물 I의 결정질 푸마레이트염에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 푸마레이트염은 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일-메탄온(화합물 I)을 푸말산과 배합함으로써 제조될 수 있고, 이는 2:1의 화합물 I:푸말산 입체화학을 갖는 염을 형성한다. 화합물 I의 결정질 푸마레이트염은 또한 헤미푸마레이트로서 지칭될 수 있다.
푸말산은 이하의 구조를 갖는다:
Figure pct00003
.
화합물 I에 대해서는, XL518, GDC-0973, [3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-하이드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메탄온, 콤비메티닙, 및 코텔릭(Cotellic)(상표명)을 비롯하여, 다양한 명칭이 있다.
화합물 I은 그램 규모(<1 kg) 또는 킬로그램 규모(>1 kg)로 몇 가지의 다른 방법 중 어느 하나에 따라서 제조될 수 있다. 그램-규모 방법은 WO 2007/044515에 제시되어 있고, 이는 화합물 I의 합성을 기술하며(실시예 22b), 이 문헌은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다. 대안적으로, 화합물 I은, 이하의 실시예에서 제공된 바와 같이, WO 2014/059422에 제시된 절차를 이용해서 킬로그램 규모로 제조될 수 있으며, 이 문헌 또한 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
형태 A는 25℃에서 1.6 mg/㎖의 수용해도를 갖는다. 25℃/0% 상대 습도(RH) 및 25℃/90% RH의 조건 하에, 형태 A는 검정(assay), 순도, 수분 및 용해에 있어서 변화를 보이지 않았다. DSC는 239℃의 융점까지 안정적인 것을 나타내었다. 용매 손실은 관찰되지 않았다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 형태 A는 하기 중 적어도 하나를 특징으로 할 수 있다:
(i) 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 d6 DMSO 중에서의 1H NMR 스펙트럼;
(ii) 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 d6 DMSO 중에서의 13C NMR 스펙트럼;
(iii) 175.3, 173.6, 117.5, 155.5, 및 153.5, ± 0.2 ppm으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼;
(iv) 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼;
(v) 4.6, 12.1, 13.2, 13.6 및 14.5 ±0.2 °2θ로부터 선택된 3개 이상의 2θ값을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴(CuKα λ=1.5418Å)(여기서 결정질 형태의 측정은 실온에서 행해짐);
(vi) 실질적으로 도 10에 도시된 패턴에 따른 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(vii) 실질적으로 도 8에 따른 시차주사열량계 온도기록도(thermogram).
일 실시형태에 있어서, 형태 A는 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 또는 (vii) 중 적어도 2가지를 특징으로 한다.
다른 실시형태에 있어서, 형태 A는 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 또는 (vii) 중 적어도 3가지를 특징으로 한다.
다른 실시형태에 있어서, 형태 A는 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 또는 (vii) 중 적어도 4가지를 특징으로 한다.
다른 실시형태에 있어서, 형태 A는 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 또는 (vii) 중 적어도 5가지를 특징으로 한다.
다른 실시형태에 있어서, 형태 A는 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 또는 (vii) 중 적어도 6가지를 특징으로 한다.
다른 실시형태에 있어서, 형태 A는 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 또는 (vii)의 모두를 특징으로 한다.
일 실시형태에 있어서, 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일-메탄온의 결정질 푸마레이트염은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼에서 175.3, 173.6, 117.5, 155.5, 및 153.5, ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 특징으로 한다.
다른 실시형태에 있어서, 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일-메탄온의 결정질 푸마레이트염은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼에서 173.6, 117.5, 155.5, 및 153.5, ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개 이상의 피크를 특징으로 한다.
다른 실시형태에 있어서, 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일-메탄온의 결정질 푸마레이트염은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼에서 175.3, 117.5, 155.5, 및 153.5, ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 피크를 특징으로 한다.
다른 실시형태에 있어서, 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일-메탄온의 결정질 푸마레이트염은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼에서 175.3, 173.6, 155.5, 및 153.5, ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 피크를 특징으로 한다.
다른 실시형태에 있어서, 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일-메탄온의 결정질 푸마레이트염은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼에서 175.3, 173.6, 117.5, 및 153.5, ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 피크를 특징으로 한다.
일 실시형태에 있어서, 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일-메탄온의 결정질 푸마레이트염은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼에서 175.3, 173.6, 117.5, 및 155.5, ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 피크를 특징으로 한다.
일 실시형태에 있어서, 형태 A로서 지칭되는 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일-메탄온의 결정질 푸마레이트염은 x-선 회절 패턴(CuKα λ=1.5418Å)에서 4.6, 12.1, 13.2, 13.6 및 14.5 ±0.2 °2θ로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 피크를 특징으로 한다.
다른 실시형태에 있어서, 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일-메탄온의 결정질 푸마레이트염은 x-선 회절 패턴(CuKα λ=1.5418Å)에서 12.1, 13.2, 13.6 및 14.5 ±0.2 °2θ로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 피크를 특징으로 한다.
다른 실시형태에 있어서, 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일-메탄온의 결정질 푸마레이트염은 x-선 회절 패턴(CuKα λ=1.5418Å)에서 4.6, 12.1, 13.6 및 14.5 ±0.2 °2θ로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 피크를 특징으로 한다.
다른 실시형태에 있어서, 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일-메탄온의 결정질 푸마레이트염은 x-선 회절 패턴(CuKα λ=1.5418Å)에서 4.6, 13.6 및 14.5 ±0.2 °2θ로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 피크를 특징으로 한다.
일 실시형태에 있어서, 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일-메탄온의 결정질 푸마레이트염은 x-선 회절 패턴(CuKα λ=1.5418Å)에서 4.6, 12.1, 13.2, 및 13.6 ±0.2 °2θ로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 피크를 특징으로 한다.
형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일-메탄온의 결정질 푸마레이트염을 특성 규명하는데 사용될 수 있는 기타 고체 상태 특성은 이하의 실시예에서 논의되고 도면에 도시된다. 일 실시형태에 있어서, 형태 A로서 지칭되는 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일-메탄온의 결정질 푸마레이트염은 다음과 대략 동등한 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다:
결정계: 정방정계
공간군: P43212
결정 습성: 판상(plate)
단위 셀 치수
a = 7.8825 Å
b = 7.8825 Å
c = 76.846 Å
α = 90°
β = 90°
γ = 90°
온도: 293 K
셀 용적: 4774.7 Å3
단위 셀 내 분자: 8
밀도: 1.637 g/㎤
형태 A의 단위 셀 파라미터는 대략 25℃의 온도, 예컨대, 주위 또는 실온에서 측정되었다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 실질적으로 순수한 형태로, 양상 및/또는 실시형태의 어느 하나에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 형태 A에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 제조 방법에 관한 것이다. 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 제조, 고체 상태 특성 및 특성 규명은 이하의 실시예에 기재되어 있다.
약제학적 조성물
본 개시내용의 다른 양상은 화합물 I의 결정질 푸마레이트염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 양은 치료적 유효량일 수 있다. 본 개시내용의 다른 양상은 화합물 I의 결정질 푸마레이트염, 또는 이들의 조합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형 또는 분산형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 제형은 정제 제형이다. 정제는 일반적으로 활성 약물, 충전제, 붕해제 및 윤활제로부터 배합, 과립화 및 타정에 의해 형성된다.
충전제는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 제한 없이, 당 및 당 알코올, 셀룰로스 및 기타 충전제를 포함한다. 적합한 당 및 당 알코올의 비제한적인 예는 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 말토덱스트린, 만니톨, 아이소말트, 솔비톨, 수크로스, 슈가 스피어스(sugars spheres), 자일리톨, 프럭토스, 락티톨, 에리트리톨, 말티톨, 자일로스, 글루코스, 만노스, 갈락토스, 말토스, 셀로비오스, 트레할로스 및 라피노스를 포함한다. 셀룰로스의 비제한적인 예는 미세결정 셀룰로스("MCC") 및 규화된 MCC를 포함한다. 기타 충전제의 비제한적인 예는 탄산칼슘, 황산칼슘, 규산칼슘, 키틴, 키토산, 제2인산칼슘 2수화물, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 카올린, 규산알루미늄마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 분말화 셀룰로스, 호화전분, 염화나트륨, 전분, 활석, 및 제2 및 제3 인산칼슘을 포함한다. 본 개시내용의 몇몇 양상에 있어서, 충전제는 락토스, MCC, 규화된 MCC, 제2 인산칼슘, 만니톨, 아이소말트, 호화전분 및 이들의 조합물이다.
붕해제는 당업계에 공지되어 있다. 비제한적인 예는 변성 전분, 예컨대, 나트륨 카복시메틸 전분(나트륨 전분 글리콜레이트); 가교된 폴리비닐피롤리돈, 예컨대, 크로스포비돈; 변성 셀룰로스, 예컨대, 크로스카멜로스 나트륨; 가교된 알긴산; 검, 예컨대, 젤란검 및 잔탄검; 규산칼슘을 포함한다. 본 개시내용의 몇몇 양상에 있어서, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 이들의 조합물을 포함한다. 본 개시내용의 몇몇 양상에 있어서, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 이들의 조합물이다.
윤활제는 당업계에 공지되어 있다. 비제한적인 예는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜(4000-6000), 및 라우릴황산나트륨을 포함한다. 본 개시내용의 몇몇 양상에 있어서, 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 이들의 조합물이다.
본 개시내용의 하나의 정제 제조 양상에 있어서, 충전제, 붕해제 및 윤활제는 체(screen)를 통과시킴으로써 부수어서, 부서진 사전-배합 물질을 형성한다. 부서진 사전-배합 물질을 활성 약물과 배합 장치에서 배합하고 혼합하여 사전-배합물을 형성시킨다. 사전-배합물을 건조 과립화 장치에서 (예컨대, 과립화, 밀링 및 체거름에 의해) 과립화시켜 과립을 형성시킨다. 충전제, 붕해제 및 윤활제는 과립내(intragranular) 성분으로서 과립에 존재한다. 추가의 붕해제 및 윤활제는 체를 통과시킴으로써 부수어서, 부서진 물질을 형성하고, 이것을 배합 장치에서 과립과 배합하고, 혼합하여 최종 배합물을 형성시킨다. 최종 배합물을 타정장치에서 타정하여 코어 정제를 형성시킨다. 코어 정제는 필름 코팅 장치에서 코팅 혼합물로 코팅하여 코팅된 정제를 형성시킨다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 과립내란 성분이 과립 내에 혼입되도록 과립화 전에 첨가되는 성분을 지칭한다. 본 명세서에서 추가로 이용되는 바와 같이, 과립외(extragranular)란 정제 프레스에서와 같이 압착 전에 과립과 배합되는 성분을 지칭한다.
본 개시내용의 다른 정제 제조 방법에 있어서, 과립내 충전제 및 과립내 붕해제를 체거름에 의해 부수어서 블렌더 장치에서 활성 약물과 배합시킨다. 이어서 성분들을 혼합하여 1차 사전-배합물을 형성시킨다. 과립내 윤활제를 체거름에 의해 부수어서 블렌더 장치에서 1차 사전 배합물과 배합시킨다. 이어서 성분들을 혼합하여 사전-배합물을 형성시킨다. 사전-배합물을 과립화 장치에서 과립화, 밀링 및 체거름에 의해 과립화시켜 과립을 형성시킨다. 과립외 붕해제를 체거름에 의해 부수어서 블렌더 장치에서 과립과 배합시킨다. 이어서 성분들을 혼합하여 1차 최종 배합물을 형성시킨다. 과립외 윤활제를 체거름에 의해 부수어서 블렌더 장치에서 1차 최종 배합물과 배합시킨다. 이어서 성분들을 혼합하여 최종 배합물을 형성시킨다. 최종 배합물을 타정 장치에서 타정하여 코어 정제를 형성시킨다. 필름-코트 고체 혼합물을 물과 배합하고 현탁 장치에서 현탁시켜 필름-코팅 혼합물을 형성시킨다. 코어 정제를 필름 코팅 장치에서 코팅 혼합물로 코팅시켜 코팅된 정제를 형성시킨다.
본 개시내용의 하나의 특정 제조 양상은 이하의 사전-배합 단계, 과립화/밀링 및 체거름 단계, 최종 배합 단계, 타정 단계, 및 코팅 단계를 포함한다. 사전-배합물은 두 단계로 형성된다. 제1 단계에서, 과립내 락토스 1수화물, 과립내 크로스카멜로스 나트륨, 및 과립내 미세결정 셀룰로스를 부수기 위하여 체거름하고 블렌더에 주입한다. 부수기는 진동식 시프터(vibratory sifter) 또는 인라인 시프터(in-line sifter)를 이용하여 1.0㎜ 메쉬 체를 통해 물질을 통과시키는 것과 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 콤비메티닙헤미푸마레이트 형태 A를 이어서 블렌더에 주입하고, 블렌더 내용물을 30분 동안 6 rpm의 배합 속도에서 혼합한다. 제2 단계에서, 과립내 스테아르산 마그네슘을 부수기 위하여 0.5㎜ 메쉬 체를 통해 체거름하고 블렌더에 주입하고, 내용물을 8분 동안 6 rpm의 배합 속도에서 혼합하여 사전-배합물을 생성시킨다. 몇몇 이러한 양상에 있어서, 420,000개의 정제를 제조하는데 적합한 사전-배합물 배취(batch)를 제조하고, 여기서 사전-배합물은 22.982㎏의 미세결정 셀룰로스, 15.322㎏의 락토스 1수화물, 1.008㎏의 크로스카멜로스 나트륨 및 0.126㎏의 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 사전-배합물을 롤러 압착에 의해 건조-과립화시키고, 밀링시키고, 1㎜ 체를 통해 체거름시킨다. 몇몇 이러한 양상에 있어서, 38㎛ 미만의 입자 크기 D [v, 0.5]를 가진 활성 약물에 대해서, 롤러 압착력은 2 kN/㎝로 설정하고, 갭 크기는 5㎜이다. 몇몇 다른 이러한 양상에 있어서, 적어도 38㎛의 입자 크기 D [v, 0.5]를 가진 활성 약물에 대해서, 롤러 압착력은 2 kN/㎝ 내지 4 kN/㎝로 설정하고, 갭 크기는 4㎜ 내지 5㎜이다. 최종 배합물은 두 단계에서 형성된다. 제1 단계에서, 과립외 크로스카멜로스 나트륨을 위에서 기재된 바와 같이 부수기 위하여 1.0㎜ 체를 통과시키고 블렌더에서 과립과 배합시킨다. 블렌더 내용물을 10분 동안 6 rpm의 배합 속도에서 혼합한다. 제2 단계에서, 과립외 스테아르산 마그네슘을 부수기 위하여 0.5㎜ 체를 통과시키고, 블렌더에 주입하고, 내용물을 8분 동안 6 rpm의 배합 속도에서 혼합하여 최종 배합물을 형성시킨다. 420,000개의 정제를 제조하는데 적합한 사전-배합물 배취를 제조하는 양상에 있어서, 과립외 크로스카멜로스 나트륨의 양은 1.008㎏이고 과립외 스테아르산 마그네슘의 양은 0.63㎏이다. 최종 배합물은 회전식 타정 프레스와 같은 프레스에서, 14 kN 내지 19 kN의 주된 압착력에서 압착시켜 정제 코어를 형성시킨다. 정제 코어를 당업계에 공지된 팬 코팅 장치를 이용해서 코팅 현탁액으로 분무하여 코팅시킨다. 420,000개의 정제를 제조하는데 적합한 사전-배합물 배취가 제조되는 몇몇 이러한 양상에 있어서, 코팅 현탁액은 0.806㎏의 폴리비닐 알코올, 0.504㎏의 이산화티타늄, 0.407㎏의 마크로골(Macrogol)/PEG 3350, 0.298㎏의 활석 및 코팅 현탁액을 형성하기 위하여 적합한 양의 정제수를 포함한다. 몇몇 다른 이러한 양상에 있어서, 코팅 조성물은 오파드리 II 화이트(Opadry II White) 85F18422이다. 420,000개 정제를 제조하는데 적합한 것 이외의 배취 크기는 동일 비의 성분으로 제조될 수 있다.
적합한 블렌더는 당업계에 공지되어 있고 V자형 블렌더, 이중-콘 블렌더, 빈(bin)(용기) 블렌더, 및 회전 드럼 블렌더를 비롯하여 2종 이상의 성분을 균일하게 혼합하기 위하여 약제학적 산업에서 전형적으로 이용되는 임의의 장치를 포함한다. 조합 블렌더 용적, 블렌더 충전(fill), 회전 속도 및 회전 시간은, 성분의 본질적으로 균질한 혼합물을 달성하기 위하여, 통상의 실험에 기초하여, 당업자에 의해 적절하게 결정될 수 있다. 블렌더 용적은 적절하게는 50ℓ, 100ℓ, 200ℓ, 250ℓ 이상이다. 블렌더 충전의 선택은 대류 및 3차원 물질 이동을 허용하고, 적합하게는 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 50%, 약 60% 또는 약 70%, 및 이들의 범위, 예컨대, 약 30% 내지 약 60%, 약 45% 내지 약 65%, 32% 내지 53% 또는 32% 내지 40%이다. 배합시간은 적합하게는, 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분 이상이다. 회전속도 적합하게는, 예를 들어, 2 rpm, 3 rpm, 4 rpm, 5 rpm, 6 rpm, 7 rpm, 8 rpm, 9 rpm 또는 10 rpm이다.
건조 과립화, 밀링 및 체거름 장치는 당업계에 공지되어 있고, 게티스(Gertis), 프리츠패트릭(Fitzpatrick)(등록상표), 및 프로이트-벡터(Fruend-Vector)를 비롯하여 많은 제조사로부터 상업적으로 입수 가능하다. 이러한 장비는 일반적으로 롤러 압착력, 갭 폭, 롤러 속도 및 공급률의 제어를 제공한다. 롤러 표면은 평활하거나 깔쭉깔쭉할 수 있거나, 또는 하나의 롤러 표면은 평활할 수 있고 다른 쪽 롤러 표면이 깔쭉깔쭉할 수 있다. 각종 양상 중 어느 하나에 있어서, 사전-배합물을 롤러 압착기 공급 호퍼에 주입한다. 롤러 압착은 특정 힘 및 갭 크기에서 수행되고, 이 공정은 바람직하게는 갭 제어 하에 시행된다. 형성된 리본은 체를 통해서 밀링되어 과립을 생성시킨다. 본 개시내용의 몇몇 양상에 있어서, 체는 밀에 통합된다. 갭 크기는 적합하게는 약 2㎜, 약 3㎜, 약 4㎜ 또는 약 5㎜, 및 이들의 범위, 예컨대, 약 2㎜ 내지 약 5㎜, 약 2㎜ 내지 약 4㎜, 약 3㎜ 내지 약 5㎜ 또는 약 4㎜ 내지 약 5㎜이다. 롤러 압착력은 적합하게는 약 1 kN/cm, 약 2 kN/cm, 약 3 kN/cm, 약 4 kN/cm, 약 5 kN/cm, 약 6 kN/cm, 약 7 kN/cm 또는 약 8 kN/cm, 및 이들의 범위, 예컨대, 약 1 kN/cm 내지 약 8 kN/cm, 약 2 kN/cm 내지 약 5 kN/cm 또는 약 2 kN/cm 내지 약 4 kN/cm이다. 밀링 체 크기는 적합하게는 0.5㎜, 0.75mm, 1.0㎜, 1.25㎜, 1.5㎜, 1.75mm, 2.0㎜, 2.25㎜ 또는 2.5㎜, 및 이들의 범위, 예컨대, 약 0.5㎜ 내지 약 2.5㎜, 약 0.5㎜ 내지 약 2.0㎜, 약 0.5㎜ 내지 약 1.5㎜, 약 0.5㎜ 내지 약 1.25㎜, 약 0.75㎜ 내지 약 2.5㎜, 약 0.75㎜ 내지 약 2.0㎜, 약 0.75㎜ 내지 약 1.5㎜, 약 0.75㎜ 내지 약 1.25㎜이다. 본 개시내용의 다른 특정 양상에 있어서, 1.0㎜ 밀링 체가 사용된다.
적합한 정제 프레스는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 리바-피콜라(Riva-Piccola), 페테(Fette), 보쉬 패키징 테크놀로지(Bosch Packaging Technology), GEA 및 나톨리 엔지니어링 컴퍼니(Natoli Engineering Company)로부터 상업적으로 입수 가능하다. 일반적으로, 각각의 정제는 경화강으로 만들어진 다이 내부에서 과립을 프레싱함으로써 제조된다. 다이는 그의 중심을 통하여 커팅된 홀(hole)을 가진 디스크 형상이다. 분말은 다이의 상부와 하부에 끼워맞춤된 2개의 경화강 펀치에 의해 다이의 중심에서 압착됨으로써 정제를 형성한다. 정제 압착은 분말을 탬퍼링 다운시키고 정제 제형을 위하여 주된 압착력의 인가 전에 약간 배합물을 압착시키는 것을 포함하는 제1 사전-압착 단계와 함께 2단계로 수행될 수 있다. 정제는 압착 후에 다이로부터 배출된다. 본 개시내용의 몇몇 양상에 있어서, 압착력은 약 5 kN, 약 6 kN, 약 7 kN, 약 8 kN, 약 9 kN, 약 10 kN, 약 11 kN, 약 12 kN, 약 13 kN, 약 14 kN, 약 15 kN, 약 16 kN, 약 17 kN, 약 18 kN, 약 19 kN 또는 약 20 kN, 및 이들의 범위, 예컨대 약 5 kN 내지 약 20 kN, 약 14 kN 내지 약 19 kN, 약 14 kN 내지 약 18 kN, 또는 약 8 kN 내지 약 13 kN이다. 본 개시내용의 몇몇 양상에 있어서, 약 60㎎의 활성 약물을 포함하는 정제는 약 14 kN 내지 약 18 kN의 압착력에서 형성될 수 있다. 본 개시내용의 다른 양상에 있어서, 약 20㎎의 활성 약물을 포함하는 정제는 약 8 kN 내지 약 13 kN의 압착력에서 형성될 수 있다.
몇몇 양상에 있어서, 정제 코어는, 표 A에 나타낸 바와 같은 성분 및 농도 범위(중량%)를 포함한다.
Figure pct00004
본 개시내용의 몇몇 다른 양상에 있어서, 정제 코어는 20㎎의 활성 약물을 함유하는 정제에 기초하여 표 B에 나타낸 바와 같은 성분 및 농도 범위(중량%)를 포함한다. 20㎎ 이외의, 예컨대, 40㎎ 또는 60㎎의 활성 약물을 포함하는 정제에 대해서, 20㎎ 정제에 대해서 이하에 개시된 각종 성분의 비가 유지된다.
Figure pct00005
본 개시내용의 몇몇 다른 양상에 있어서, 정제 코어는 20㎎의 활성 약물을 함유하는 정제에 기초하여 표 C에 나타낸 바와 같은 성분 및 농도 범위(중량%)를 포함한다.
Figure pct00006
본 개시내용의 몇몇 다른 양상에 있어서, 정제 코어는 20㎎의 활성 약물을 함유하는 정제에 기초하여 표 E에 나타낸 바와 같은 성분 및 농도(중량%)를 포함한다.
Figure pct00007
본 개시내용의 몇몇 다른 양상에 있어서, 코팅된 정제 코어는 20㎎의 활성 약물을 함유하는 정제에 기초하여 표 E에 나타낸 바와 같은 성분 및 농도(중량%)를 포함한다. 필름 코팅 조성물의 성분 및 농도(중량%)는 표 F에 나타낸다.
Figure pct00008
Figure pct00009
치료 방법
본 개시내용의 다른 양상은, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염을 치료를 필요로 하는 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에 있어서, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염은 형태 A이다. 투여되는 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 양은 치료적 유효량일 수 있다.
본 개시내용의 다른 양상에 있어서, 치료 방법은 위에서 논의된 바와 같은 화합물 I의 결정질 푸마레이트염 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 실시될 수 있다. 본 개시내용의 다른 양상은 위에서 논의된 바와 같은 암의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 치료되는 암은 흑색종(BRAF V600 돌연변이 흑색종을 포함), 유방암(삼중 음성 유방암을 포함), 결장직장암(KRAS 돌연변이 결장직장암을 포함), 비소세포 폐암, 급성 골수성 백혈병 및 췌장암이다.
BRAF 저해제는 흑색종을 치료하는데 사용되어 왔고, 베무라페닙은 흑색종을 치료하는데 현재 이용되고 있는 BRAF 저해제이다. 따라서, 본 개시내용의 다른 양상은 대상체에서 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은, 치료적 유효량의 화합물 I의 결정질 푸마레이트염을 단독으로 또는 베무라페닙과 병용하여, 치료를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염은 베무라페닙 이전에, 또는 베무라페닙에 이어서, 또는 베무라페닙과 동시에 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 흑색종은 BRAF V600 돌연변이 흑색종이다. 특정 실시형태에 있어서, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염은 BRAF V600 돌연변이를 가진 절제 불가능한 또는 전이성 흑색종을 지니는 환자에게 투여된다. 본 개시내용의 다른 양상은 대상체에서 BRAF V600 돌연변이 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 치료적 유효량의 화합물 I의 결정질 푸마레이트염을 단독으로 또는 베무라페닙과 병용하여 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염은 베무라페닙 이전에, 또는 베무라페닙에 이어서, 또는 베무라페닙과 동시에 투여된다. 특정 실시형태에 있어서, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염은 BRAF V600 돌연변이를 가진 절제 불가능한 또는 전이성 흑색종을 지니는 환자의 치료를 위하여 젤보라프(등록상표)(베무라페닙)와 병용하여 투여된다.
티로신 키나제 저해제는 비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하는데 사용되어 왔다. 게피티닙 및 에를로티닙은 NSCLC를 치료하는데 현재 이용되고 있는 티로신 키나제라 불리는 상피세포 성장 인자의 수용체를 표적화하는 신생혈관형성 저해제이다. 기타 화합물은, MEHD7945A로서, 비소세포 폐암의 치료를 위한 임상 개발에 있다. 따라서, 본 개시내용의 다른 양상은 대상체의 비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 치료적 유효량의 화합물 I의 결정질 푸마레이트염을, 선택적으로 에를로티닙 또는 게피티닙과 병용하여 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 병용은 에를로티닙과이다. 다른 실시형태에 있어서, 병용은 MEHD7945A와이다.
본 개시내용의 다른 양상은 비제어된, 비정상의 그리고/또는 원치 않는 세포 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 치료적 유효량의, 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이 치료 방법은, 형태 A로서 지칭되는, 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 약제학적 조성물을 투여함으로써 실행될 수 있다.
본 개시내용의 다른 양상은 위에서 개시된 질환 또는 장애의 치료용의 약제의 제조를 위한 상기 실시형태의 어느 하나에 따른 형태 A로서 지칭되는 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 용도에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 화합물 I의 결정질 푸마레이트염을 함유하는 임의의 약제학적 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 국소 또는 경피용일 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 약 1중량% 내지 약 99중량%의 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 결정질 형태와, 99중량% 내지 1중량%의 1종 이상의 적절한 약제학적 부형제를 함유한다. 일례에 있어서, 조성물은 약 5중량% 내지 약 75중량%의 활성 화합물일 것이고, 잔부는, 이하에 논의되는 바와 같은, 적합한 약제학적 부형제이다.
화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 "치료적 유효"량은 암을 앓고 있는 환자를 치료하는데 충분한 양을 지칭한다. 본 개시내용에 따른 치료적 유효량은 본 명세서에 개시된 질환 상태 및 장애의 치료 또는 예방에 치료적으로 유용한 양이다. 본 명세서에 개시된 화합물 I의 결정질 푸마레이트염은 키나제, 특히, WO 2007/044515에 기재된 바와 같은 MEK 1/2의 신호 전달을 저해, 조정 및/또는 조절하는 치료적 활성을 지닌다.
임의의 특정 환자의 치료를 위하여 요구되는 실제량은, 치료 중인 질환 상태 및 그의 중증도; 이용되는 특정 약제학적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 방식; 투여 시간; 투여 경로; 및 본 개시내용에 따른 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 결정질 형태의 배설률; 치료 기간; 이용되는 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 이용되는 임의의 약물; 및 의약 분야에서 충분히 공지된 기타 이러한 인자들을 포함하는 각종 인자에 좌우될 것이다. 이들 인자는 Goodman 및 Gilman의 문헌["The Pharmacological Basis of Therapeutics," Tenth Edition, A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill 프레스, 155-173, 2001](이는 참고로 본 명세서에 편입됨)에 논의되어 있다. 본 개시내용에 따른 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 결정질 형태, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물은, 일반적으로 암을 치료 중인 환자에게 투여되는 항암제 또는 기타 제제와 병용하여 이용될 수 있다. 이들은 또한 단일의 약제학적 조성물에 이러한 제제의 하나 이상과 공동-제형화되어 있을 수도 있다.
약제학적 조성물의 종류에 따라서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 당업계에 공지된 부형제들 중 임의의 1종 또는 조합물로부터 선택될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 선택은 이용될 바람직한 투여 방법에 부분적으로 좌우된다. 본 개시내용의 약제학적 조성물, 즉, 본 개시내용의 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 결정질 형태 중 1종에 대해서, 부형제는, 결정질이든 아니든지 간에, 활성 화합물(들)의 특정 형태를 실질적으로 유지하도록 선택되어야 한다. 다시 말해, 임의의 부형제는 실질적으로 활성 화합물(들)의 형태를 변경시키지 말아야 한다. 담체는 다르게는 바람직하지 않은 임의의 생물학적 효과를 나타내거나 또는 다르게는 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하는 등과 같이 활성 화합물(들)의 형태와 부적합하지 않아야 한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 약제학적 제형 분야에서 공지된 방법(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990] 참조)에 의해 제조될 수 있다. 고체 투약 형태에 있어서, 화합물 I은, 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 기타 부형제; (b) 결합제, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리피닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아검; (c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤; (d) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카멜로스 나트륨, 규산 착물 및 탄산나트륨; (e) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀; (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 제4급 암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, 스테아르산 마그네슘 등; (h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트; 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 탤크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 이들의 혼합물 등과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
약제학적 제형 분야에서 공지된 전형적으로 보조제라 불리는 약제학적으로 허용 가능한 부형가 또한 본 개시내용의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있다. 이들은 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 착향제, 향료, 유화제 및 분산제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 미생물의 작용의 방지는 각종 항세균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 솔브산 등에 의해 보장될 수 있다. 또한 등장제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 필요한 경우, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 미량의 보조 물질, 예컨대, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 및 항산화제, 예를 들어, 시트르산, 솔비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 올레에이트 및 뷰틸화 하이드록시톨루엔을 함유할 수 있다.
위에서 기재된 바와 같은 고체 투약 형태는 코팅 및 쉘(shell), 예컨대, 장용 코팅 및 당업계에 잘 공지된 다른 것을 이용해서 제조될 수 있다. 그들은 진정제를 함유할 수 있고, 또한 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출시키는 화합물을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 함입(embedded) 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한, 적절하다면, 상기 언급한 부형제 중 하나 이상을 지니는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에, 현탁제, 예를 들어, 에톡실화된 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은, 예를 들어, 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 결정질 형태를, 예를 들어, 적합한 비자극 부형제 또는 담체, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 보통의 온도에서는 고체이지만 체온에서 액체이며, 따라서 적합한 체강 내에 있는 동안 용융되고 그 안의 활성 성분을 방출하는 좌약 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 결정질 형태는 이들의 제조 동안 유지되기 때문에, 고체 투약 형태는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 위하여 바람직하다. 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함하는 경구 투여용의 고체 투약 형태가 특히 바람직하다. 이러한 고체 투약 형태에 있어서, 활성 화합물(들)이 적어도 1종의 비활성의, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된다. 순수한 형태의 또는 적절한 약제학적 조성물 중의 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 고체 형태의 투여는, 유사한 유용성을 제공하기 위하여 허용된 투여 방식 또는 제제 중 어느 하나를 통해서 수행될 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들어, 고체, 반고체, 동결건조 분말 또는 액체 투약 형태, 예컨대, 정제, 좌제, 알약, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에어로졸 등의 형태로, 바람직하게는 정확한 투약량의 간단한 투여를 위하여 적합한 단위 투약 형태로, 경구, 비강, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 낭내 또는 직장내일 수 있다. 하나의 바람직한 투여 경로는, 치료될 질환 상태의 중증도에 따라서 조정될 수 있는 통상의 투약 요법을 이용하는 경구 투여이다.
( S )-[3,4- 다이플루오로 -2-(2- 플루오로 -4- 아이오도페닐아미노 ) 페닐 ] [3- 하이 드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘 -1-일]- 메탄온(화합물 I)의 제조
화합물 I은, 일반적으로 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 참고로 전체 내용이 본 명세서에 편입되는 WO 2014/059422에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 (3S,5R,8aS)-3-페닐-헥사하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-카보나이트릴 VII와 상업적으로 입수 가능한 tert-부틸-3-옥소-1-아제티딘카복실레이트 VIIa를 염기의 존재 중에서 반응시켜 화합물 VI을 제공한다. 화합물 VI을 산의 존재 중에서 나트륨 사이아노보로하이드라이드와 같은 수소화물 환원제로 처리하고 나서, 수성 수산화나트륨으로 처리하여, 화합물 V를 제공한다. 산을 이용해서 V를 탈보호하여 화합물 IV를 제공하고, 이것을 산 염화물 IVa에 촉매량의 피리딘의 존재 중에서 커플링시켜 III을 제공한다. III의 수소화는 피페리딘 유도체 II를 제공한다. 마지막으로, II와 2-플루오로-4-아이오도 아닐린 IIa의 커플링은 목적하는 화합물을 제공한다.
반응식 1
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결정질 형태의 일반적 제조 방법
결정질 형태는, 예를 들어, 적절한 용매 혼합물로부터의 결정화 또는 재결정화; 승화; 용융물로부터의 성장; 다른 상으로부터의 고체 상태 변환; 초임계 유체로부터의 결정화; 및 제트 분무를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 각종 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물의 결정질 형태의 결정화 또는 재결정화 수법은, 예를 들어, 용매의 증발; 용매 혼합물의 온도 감소; 화합물 및/또는 그의 염의 과포화 용매 혼합물의 결정 파종; 화합물 및/또는 이로부터의 염의 과포화 용매 화합물의 결정 파종; 용매 혼합물의 냉동 건조; 및 용매 혼합물에 항용매(카운터용매)의 첨가를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 고 처리량 결정화 수법은 다형체를 포함하는 결정질 형태를 제조하는데 이용될 수 있다.
다형체를 포함하는 약물의 결정, 제조 방법 및 약물 결정의 특성 규명은 문헌[Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에 논의되어 있다.
용매가 이용되는 결정화 수법에 있어서, 용매(들)는 전형적으로, 예를 들어, 화합물의 용해도; 이용되는 결정화 수법; 및 용매의 증기압을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 하나 이상의 인자에 기초하여 선택된다. 용매의 조합물이 이용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 제1 용매에 가용화시켜 용액을 제공하고 이 용액에 항용매를 첨가하여 용액 중 화합물의 용해도를 감소시키고, 결정의 형성물을 석출시킨다. 항용매는 화합물이 당해 용액에서 낮은 용해도를 가지는 용매이다.
결정을 제조하는데 이용될 수 있는 하나의 방법에 있어서, 화합물 I의 푸마레이트염은 적절한 용매 중에서 현탁 및/또는 교반하여 슬리러를 제공할 수 있고, 이것을 가열하여 용해를 촉진시킬 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "슬러리"는, 화합물의 포화 용액을 의미하며, 여기서 이러한 용액은 주어진 온도에서 화합물과 용매의 불균질 혼합물을 제공하기 위하여 추가의 양의 화합물을 함유할 수도 있다.
종자 결정은 결정화를 촉진시키기 위하여 임의의 결정화 혼합물에 첨가될 수 있다. 파종은 특정 다형체의 성장을 제어하고/하거나 결정질 생성물의 입자 크기 분포를 제어하기 위하여 이용될 수 있다. 따라서, 요구되는 종자의 양의 계산은, 예를 들어, 문헌[Programmed Cooling Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 3690377]에 기재된 바와 같이, 이용 가능한 종자의 크기 및 평균 생성물 입자의 목적하는 크기에 따라 좌우된다. 일반적으로, 작은 크기의 종자는 배취 중 결정의 성장을 효과적으로 제어하기 위하여 필요로 된다. 작은 크기의 종자는 대형 결정을 체거름, 미분화 또는 미세화시킴으로써, 또는 용액을 미세결정화시킴으로써 생성될 수 있다. 결정의 미분화 또는 미세화 시에, 목적하는 결정질 형태로부터 결정화도의 변화(즉, 비정질 또는 기타 다형체 형태의 변화)를 회피하도록 주의해야 한다.
냉각된 결정화 혼합물은 진공 하에 여과될 수 있고, 단리된 고체 생성물은 적절한 용매, 예를 들어, 냉 재결정화 용매로 세척될 수 있다. 세척 후, 생성물은 질소 퍼지 하에 건조시켜 목적하는 결정질 형태를 제공할 수 있다. 생성물은, 화합물의 고체 형태가 형성된 것을 확인하기 위하여, 예를 들어, 시차 주사 열량측정(DSC); x-선 분말 회절(XRPD); 및 열중량 분석(TGA)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 적절한 분광 또는 분석 수법에 의해 분석될 수 있다. 얻어진 결정질 형태는 결정화 절차에 원래 이용된 화합물의 중량을 기준으로 약 70 중량% 초과의 양의 단리 수율, 바람직하게는 약 90 중량% 초과의 양의 단리 수율로 생성될 수 있다. 임의로, 생성물은 망상 체를 통과시키거나 공미분화에 의해 파쇄될 수 있다.
본 개시내용의 특징 및 이점은 이하의 상세한 설명을 읽을 때 당업자에 의해 용이하게 이해될 수 있다. 명확을 기하기 위하여 개별의 실시형태의 맥락에서 위에서 그리고 아래에서 기재된 본 발명의 소정의 특징은 또한 단일 실시형태를 형성하기 위하여 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 역으로, 간략화를 기하기 위하여, 단일 실시형태의 맥락에서 기재된 본 발명의 각종 특징은 또한 그의 하위 조합을 형성하도록 조합될 수도 있다. 이 개시내용은 이하의 예에 의해 더욱 예시되지만, 이러한 예는 이에 기재된 특정 절차로 본 개시내용의 범위 혹은 정신을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 제시된 정의는 참고로 본 명세서에 편입된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공보에서 제시된 정의에 비해서 우선권을 갖는다. 모든 측정치는 실험적 오차가 적용되며 본 발명의 정신 내이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "비정질"은 분자의 고체 형태 및/또는 결정질이 아닌 이온을 지칭한다. 비정질 고체는 첨예한 최대값을 가진 확정적인 X-선 회절 패턴을 나타내지는 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 순수한"은, 이러한 결정질 형태의 중량을 기준으로 적어도 약 90 중량%를 함유하는 형태 A를 의미한다. 용어 "적어도 약 90 중량%"는, 청구항의 범위에 대한 등가물의 원칙의 적용 가능성을 제한하는 것을 의도하지 않지만, 예를 들어, 지칭되는 결정질 형태의 중량을 기준으로, 약 90, 약 91, 약 92, 약 93, 약 94, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 약 99 및 약 100 중량%를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 형태 A의 잔부는, 예를 들어, 결정질 형태가 제조될 경우, 생겨날 화합물 I의 푸마레이트염의 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공처리 불순물을 함유할 수 있다. 반응 불순물 및/또는 가공처리 불순물의 존재는, 예를 들어, 크로마토그래피, 핵자기 공명 분광법, 질량 분광법 및/또는 적외선 분광법 등과 같은 당업계에 공지된 분석 수법에 의해 결정될 수 있다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은, 하기 단계들을 포함하는, 형태 A로서 지칭되는 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 제조 방법에 관한 것이다:
용매 중에 용해된 화합물 I의 혼합물에 용매 중에 용해된 푸말산을 첨가하여 형태 A로서 지칭되는 화합물 I의 결정질 푸마레이트염을 형성시키는 단계; 및
형태 A로서 지칭되는 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 수득된 결정을 수집하는 단계.
이 실시형태에 있어서, 이용되는 용매는 극성 용매이다. 특정 용매 중에서의 푸말산 및/또는 화합물 I의 용해도에 따라서, 완전한 용해를 보증하기 위하여 온화한 가열(40 내지 80℃)이 필요할 수 있다. 예를 들어, 푸말산은 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 아이소프로판올 등)과 같은 극성 양성자성 용매 중에서 단독으로 또는 1종 이상의 다른 용매와의 또는 물과의 혼합물로서 용해될 수 있다. 대안적으로, 푸말산은 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄 등과 같은 비프로톤성 용매 중에서 용해될 수 있다. 마찬가지로, 화합물 I은 다이클로로메탄 또는 극성 용매, 예컨대, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 아이소프로판올 등) 중에서 단독으로 또는 또는 1종 이상의 다른 용매와의 또는 물과의 혼합물로서 용해될 수 있다. 이어서 푸말산의 용액을 화합물 I의 용액에 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 석출물이 형성될 때까지 정치시킨다. 몇몇 경우에, 결정 제형을 촉진시키기 위하여, 얻어지는 혼합물을 냉각시키거나 또는 종자 결정을 첨가한다. 다른 경우에, 헵탄 등과 같은 비극성 탄화수소 용매와 같은 항-용매가 결정 형성을 촉진시키기 위하여 사용된다.
따라서, 다른 양상에 있어서, 본 발명은, 하기 단계들을 포함하는, 형태 A로서 지칭되는 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 제조 방법에 관한 것이다:
제1 용매에 화합물 I을 용해시켜 제1 혼합물을 형성시키는 단계;
제2 용매에 푸말산을 용해시켜 제2 혼합물을 형성시키는 단계;
제1 혼합물을 제2 혼합물에 냉각시키면서 첨가하여, 결정을 석출물로서 형성시키는 단계; 및
형태 A로서 지칭되는 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 결정을 수집하는 단계.
이전의 양상에서처럼, 이용되는 용매는 극성 용매이다. 특정 실시형태에 있어서, 제1 및 제2 용매는 동일하고, 아이소프로판올과 물의 혼합물이다. 일 실시형태에 있어서, 아이소프로판올 대 물의 비는 9:1이다. 다른 실시형태에 있어서, 아이소프로판올 대 물의 비는 4:1이다. 다른 실시형태에 있어서, 아이소프로판올 대 물의 비는 85:15이다. 전형적으로, 대략 7 내지 11 중량 당량의 제1 용매가 매 1 중량 당량의 화합물 I에 대해서 사용되고, 2.0 내지 3.0 중량 당량의 제2 용매가 매 1 중량 당량의 푸말산에 대해서 사용된다. 더욱 특히, 대략 8 내지 10 중량 당량의 제1 용매가 매 1 중량 당량의 화합물 I에 대해서 사용되고, 2.4 내지 2.7 중량 당량의 제2 용매가 매 1 중량 당량의 푸말산에 대해서 사용된다.
푸말산의 1개의 분자가 화합물 I의 2개 분자와 염을 형성하여 화합물 I의 헤미푸마레이트염을 형성시킨다. 따라서, 약 0.5당량의 푸말산이 화합물 I의 매 1당량에 대해서 사용된다. 전형적으로, 0.51 내지 0.53당량이 화합물 I의 매 1당량에 대해서 사용된다.
전형적인 예에서, 푸말산의 첨가 전에, 제1 용매에 용해된 화합물 I은, 예를 들어, 활성탄을 통해서 여과된다. 제2 용매에 용해된 푸말산은 이어서 대략 40 내지 90℃; 더욱 바람직하게는 60 내지 85℃; 더욱 바람직하게는 75 내지 80℃의 온도에서 온화하게 가열하면서 제1 용액 중에서 화합물 I의 용액에 서서히 첨가된다. 몇몇 경우에, 종자 결정이 프로판올/물 용매 중에서 화합물 I과 푸말산의 혼합물에 첨가될 수 있다. 결정화 공정을 완료시키기 위하여, 혼합물은 대략 20℃로 냉각될 수 있다. 얻어진 결정은 여과에 의해 단리된다.
추가의 양상에 있어서, 본 발명은 형태 A로서 지칭되는 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 하기 단계를 포함한다:
용매 중에 용해된 화합물 I의 혼합물에 용매 중에 용해된 푸말산을 첨가하여 형태 A로서 지칭되는 화합물 I의 결정질 푸마레이트염을 석출물로서 형성시키는 단계.
본 양상의 일 실시형태에 있어서, 상기 방법은 혼합물에 형태 A로서 지칭되는 화합물 I의 푸마레이트염의 종자 결정을 첨가하는 단계를 더 포함한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은 형태 A로서 지칭되는 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 화합물 I의 비정질 형태를 65 내지 80℃에서 서서히 가열하면서 용매에 용해시키는 단계, 및 이어서 얻어진 혼합물을 결정 형태까지 냉각시키는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 종자 결정은 혼합물에 첨가될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 혼합물은 대략 20℃로 냉각될 수 있다. 얻어진 결정은 이어서 여과에 의해 단리된다.
실시형태
본 발명은 이하의 비제한적인 실시형태를 특징으로 한다.
실시형태 1. 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염.
실시형태 2. 염이 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는, 형태 A로서 지칭되는, 실시형태 1의 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염:
(i) 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 d6 DMSO 중에서의 1H NMR 스펙트럼;
(ii) 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 d6 DMSO 중에서의 13C NMR 스펙트럼;
(iii) 175.3, 173.6, 117.5, 155.5, 및 153.5, ± 0.2 ppm으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼;
(iv) 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼;
(v) 4.6, 12.1, 13.2, 13.6 및 14.5 ±0.2 °2θ로부터 선택된 3개 이상의 2θ값을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴(CuKα λ=1.5418Å)(여기서 결정질 형태의 측정은 실온에서 행해짐);
(vi) 실질적으로 도 10에 도시된 패턴에 따른 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(vii) 실질적으로 도 8에 따른 시차주사열량계 온도기록도.
실시형태 3. 염이 175.3, 173.6, 117.5, 155.5, 및 153.5, ± 0.2 ppm으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 가진 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하며, 형태 A로서 지칭되는, 실시형태 1의 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염.
실시형태 4. 염이 4.6, 12.1, 13.2, 13.6 및 14.5 ±0.2°2θ로부터 선택된 3개 이상의 2θ값을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴(CuKα λ=1.5418Å)을 특징으로 하고, 결정질 형태의 측정은 실온에서 행해지며, 형태 A로서 지칭되는, 실시형태 1의 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염.
실시형태 5. 염이 상기 염의 중량을 기준으로 적어도 90 중량%의 형태 A인, 실시형태 1 내지 4의 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염.
실시형태 6. 형태 A로서 지칭되는, 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나의 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
실시형태 7. 암의 치료용의 약제의 제조를 위한, 형태 A로서 지칭되는, 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나의 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염의 용도.
실시형태 8. 암의 치료 요법에 사용하기 위한, 형태 A로서 지칭되는, 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나의 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염.
실시형태 9. 흑색종(BRAF V600 돌연변이 흑색종을 포함), 유방암(삼중 음성 유방암을 포함), 결장직장암(KRAS 돌연변이 결장직장암을 포함), 비소세포 폐암, 급성 골수성 백혈병 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염.
실시형태 10. 암이 BRAF V600 돌연변이 흑색종인, 실시형태 9의 용도.
실시형태 11. 흑색종을 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한 베무라페닙과 병용되는, 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염.
실시형태 12. 대상체에서 BRAF V600 돌연변이 흑색종을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화합물 I의 결정질 푸마레이트염을 단독으로 또는 베무라페닙과 병용하여, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 13. 화합물 I의 결정질 푸마레이트염이 베무라페닙 이전에, 또는 베무라페닙에 이어서, 또는 베무라페닙과 동시에 투여되는, 실시형태 12의 방법.
실시형태 14. 형태 A로서 지칭되는 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 제조 방법으로서, 용매 중에 용해된 화합물 I의 혼합물에 용매 중에 용해된 푸말산을 첨가하여 화합물 I의 결정질 푸마레이트염을 형성시키는 단계를 포함하는, 방법.
이하의 실시예는 본 발명의 범위를 예시한다. 수반되는 실시예 및 제조예는 당업자가 본 발명을 더욱 잘 이해할 수 있게 하고 본 발명을 실시할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되고, 단지 이들을 예시하면서 대표하는 것일 뿐이다.
실시예 1
3-((3S,5R,8 aS )-5- 사이아노 -3- 페닐 - 헥사하이드로 - 옥사졸로[3,2-a]피리딘 -5-일)-3- 하이드록시 - 아제티딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터의 합성
Figure pct00011
THF(95.1㎖) 중 (3S,5R,8aS)-3-페닐-헥사하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-카보나이트릴(20.0g, 87.6m㏖, 1.0eq.)과 다이메틸테트라하이드로피리미돈(DMPU, 11.3g, 87.6m㏖, 1.0 eq.)의 혼합물을 투명한 용액이 관찰될 때까지 10분 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 -70 내지 -80℃로 냉각시키고, 리튬 다이아이소프로필아마이드(헵탄, THF 및 에틸벤젠 중 28% 용액)(35.2g, 92m㏖, 1.05 eq.)를 -70 내지 -80℃의 내부 온도를 유지하면서 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 이 혼합물을 추가로 2시간 동안 -70 내지 -80℃에서 교반하고 나서, THF(16.4g) 중 3-옥소-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 용액(16.2g, 94.6m㏖, 1.08 eq.)을 -70 내지 -80℃의 내부 온도를 유지하면서 30분에 걸쳐서 투여하였다. 투여 완료 후에, 반응 혼합물을 1시간 동안 -70 내지 -80℃에서 교반하였다.
별도의 플라스크에서, 염화나트륨(10.3g), 탈이온수(103.0g) 및 아세트산(5.29g, 87.6m㏖, 1.0 eq.)의 용액을 제조하고 0℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 10℃ 미만에서 내부 온도를 유지하면서 30분에 걸쳐서 ??치 혼합물 상에 투여하였다. 반응 혼합물의 플라스크를 THF(26.7g)로 헹구고, 이 헹굼액을 ??칭 혼합물과 배합하였다. 5℃에서 20분 동안 격렬하게 교반하고 나서, 교반을 중지하고, 층들을 분리시켰다. 하부의 수성 층은 버렸다. 에틸 아세테이트(61.8g) 및 탈이온수(68.5g)를 유기 상에 첨가하였다. 5℃에서 10분 동안 격렬하게 교반하고 나서, 교반을 중지하고, 층들을 분리시켰다. 하부의 수성 층은 버렸다. 세척 절차는 탈이온수(68.5g)로 한번 반복하였다.
유기상을 대략 120㎖의 총 용적의 증류액이 수집될 때까지 감압 하에 (재킷 온도 대략 40-45℃, 압력 = 200-180 mbar) 농축시켜 황색 용액을 얻었다. 진공을 해제시키고 헵탄(102.0g)을 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 잔류 용적이 일정하게 유지되도록 하는 비율로 헵탄(177g)을 첨가함으로써 감압 하에 (재킷 온도 대략 35-40℃, 압력 대략 250-110 mbar) 증류를 계속하였다. 10분 증류 후에, 걸쭉한 교반 가능한 현탁액이 얻어졌다. 진공을 해제하고 35℃에서 15분에 걸쳐서 아이소프로판올(10.2g)을 첨가하였다. 현탁액을 45℃에서 가열하고 30분 동안 교반하였다. 그 후, 현탁액을 0℃로 2시간에 걸쳐서 냉각시키고, 0℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 현탁액을 유리 필터 위에서 여과시켰다. 플라스크 및 필터 케이크를 사전 냉각된(대략 5℃) 헵탄(46.6g)으로 헹구고, 젖은 케이크를 일정한 중량이 될 때까지 감압 하에 40℃에서 하룻밤 건조시켜, 표제의 화합물을 약간 베이지색 결정으로서 수득하였다. HPLC 순도: 91.9%-면적. Mp. (DSC): 외삽된 피크: 151.80℃. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.30 - 7.50 (m, 5 H), 4.17 - 4.27 (m, 3 H), 3.94 - 4.01 (m, 2 H), 4.11 - 4.1 (m, 2 H), 4.09 (d, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 3.87 (dd, 1 H), 3.76 (dd, 1 H), 3.54 - 3.70 (br, 1 H), 2.85 - 3.03 (br, 1 H), 2.18 - 2.25 (m, 1 H), 2.12 (br, 1 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 1.85 - 1.94 (m, 1 H), 1.61 - 1.79 (m, 3 H), 1.41 (s, 9 H). MS (EI): m/z = 400.48 ([M+H]+ , 100%).
실시예 2
3- 하이드록시 -3-[( S )-1-(( S )-2- 하이드록시 -1- 페닐 -에틸)-피페리딘-2-일] 아제티딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터의 합성
Figure pct00012
EtOH(70㎖) 중 3-((3S, 5R, 8aS)-5-사이아노-3-페닐-헥사하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-일)-3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(12.0g, 30.0m㏖, 1.0 eq.)와 나트륨 사이아노보로하이드라이드(3.18g, 50.6m㏖, 1.68 eq.)의 혼합물을 30℃로 가열하고, EtOH(20㎖) 중 아세트산(3.63㎖, 63.5m㏖, 2.1 eq.)의 따뜻한 혼합물(70℃)에 2시간 내에 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 이어서 70 내지 75℃에서 더욱 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 톨루엔(100㎖)과 수성 NaOH(60g, 10%-w/w)의 혼합물에 30분 이내에 서서히 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 반응 플라스크를 ??칭 혼합물로 헹구었다. 층들을 분리시키고, 유기상을 톨루엔(30㎖)으로 세척하였다. 합한 유기상을, 80㎖(70.82g)의 황색 생성물 용액이 얻어질 때까지 진공(35 내지 40℃ 재킷 온도 온도에서 200 내지 85 mbar) 하에 농축시켰다. HPLC 순도: 97.6% 면적.
분석 목적을 위하여, 생성물 용액을 회전 증발기에서 완전히 농축시키고, EtOH로 처리하고, 재차 완전히 농축시켜 19.2g의 발포 생성물을 얻었다. 잔사를 에틸 아세테이트(30㎖)와 MeOH(15㎖)의 혼합물에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하는 120g 실리카겔 위에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 각 100㎖의 6개 분획 중 분획 3 내지 5를 합하여 회전 증발시에서 진공 하에 완전히 농축시켜 14.6g의 무색 발포물을 얻었다. 이 잔사를 재차 헵탄/에틸 아세테이트 2:1(v/v)의 최소량의 혼합물에 용해시키고, 헵탄/에틸 아세테이트 2:1(v/v)를 용리액으로서 이용하는 190g 실리카겔 위에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 700㎖의 사전 시행액(forerun) 후에, 10개의 후속 분획(총 800㎖)을 합하여, 진공 하에 회전 증발기에서(욕 온도 35℃, 압력 ≥ 20 mbar) 완전히 증발시키고, 잔사를, 일정한 중량이 될 때까지 35℃에서 진공 하에 하룻밤 건조시켜, 표제의 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. Mp. (DSC): 외삽된 피크: 220.9℃(발열 분해에 의해 수반된 용융). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.41 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 2 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 4.28 - 4.50 (br, 1 H), 4.19 (dd, 1 H), 4.11 - 4.1 (m, 2 H), 4.09 (d, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 3.87 (dd, 1 H), 3.83 (t, 1 H), 3.08 - 3.16 (m, 1 H), 2.85 (ddd, 1 H), 2.57 (ddd, 1 H), 1.76 - 1.84 (m, 1 H), 1.68 - 1.75 (m, 1 H), 1.53 - 1.58 (m, 1 H), 1.41 - 1.48 (bs, 9 H), 1.31 - 1.41 (m, 2 H), 1.21 - 1.31 (m, 2 H). MS (EI): m/z = 377.24 ([M+H]+ , 100%). C21H32N2O4에 대한 EA: 계산치: C 66.99, H 8.57, N 7.44; 확인치 C 67.38, H 8.50, N 7.29.
실시예 3
3-[( S )-1-(( S )-2- 하이드록시 -1- 페닐 -에틸)-피페리딘-2-일]- 아제티딘 -3-올 다이하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00013
톨루엔 중 3-하이드록시-3-[(S)-1-((S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(69.8g, 29.6m㏖, 1.0 eq.)의 용액을 물(30.1g)과 HCl(37%, 7.22g, 73.3m㏖, 2.5 eq.)의 혼합물로 12분 이내에 23 내지 27℃에서 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 얻어진 이상(biphasic) 혼합물을 30분 이내에 50℃로 가열하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후에, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 상들을 분리시켰다. 수성상을 톨루엔(36㎖)으로 세척하고, 상들을 분리시켜, 황색 수성 생성물 용액 44.2g을 얻었다. HPLC 순도: 96.3%-면적.
분석 목적을 위하여, 생성물 용액을 회전 증발기(욕 온도 45℃)에서 완전히 농축시켰다. 황색 유성 잔사를 MeOH(190㎖)에 용해시키고, 재차 회전 증발기에서 진공 하에 완전히 농축시켰다. 잔사를 MeOH/에틸 아세테이트 1:1(v/v)의 최소량의 혼합물에 취하고, MeOH/에틸 아세테이트 1:1(v/v)의 혼합물을 용리액으로서 이용하는 실리카겔(150g) 위에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 400㎖의 사전 시행액을 취하여 폐기하고, 후속의 분획(1.5ℓ)을 합하고 진공 하에 회전 증발기 내에서(욕 온도 40℃, 압력 =20 mbar) 완전히 농축시켜 황색 오일을 얻었으며, 이것을 MeOH(20㎖)에 용해시켰다. 이 오일을 에틸 아세테이트(80㎖)에 실온에서 적가하였으며, 이때 생성물이 석출되었다. 고체를 여과시키고 에틸 아세테이트(30㎖)로 헹구었다. 일정한 중량이 될 때까지 진공 하에 30℃에서 하룻반 건조시켜 표제의 화합물(22.0g)을 무색 고체로서 얻었다. Mp. (DSC): T개시 114.2℃, 외삽된 피크: 123.4℃. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.50 - 9.64 (br, 1 H), 8.91 - 9.03 (br, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.62 - 7.56 (m, 2 H), 7.41 - 7.52 (m, 3 H), 6.03 (bs, 1 H), 4.56 - 4.67 (m, 1 H), 4.45 (dd, 1 H), 4.25 - 4.33 (m, 2 H), 4.23 (dd, 1 H), 4.18 (dd, 1 H), 3.95 - 4.05 (m, 1 H), 3.83 (dd, 1 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.26 - 3.40 (m, 1 H), 1.67 - 1.86 (m, 4 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.37 - 1.51 (m, 1 H). MS (EI): m/z = 277 (유리 염기, 100%의 [M+H]+). 물(9.2%-w/w) 및 HCl(2.0 eq. 대신에 2.1 eq.)에 대해서 보정된, C16H26N2O2Cl2에 대해서 EA: 계산치: C 49.44, H 7.80, N 7.21, O 16.40, Cl 19.15; 확인치 C 48.76, H 7.48, N 7.36, O 16.44, Cl 19.11.
실시예 4
{3- 하이드록시 -3-[( S )-1-(( S )-2- 하이드록시 -1- 페닐 -에틸)-피페리딘-2-일]- 아제티딘 -1-일}-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )- 메탄온
Figure pct00014
2,3,4- 트라이플루오로 - 벤조일 클로라이드:
2,3,4-트라이플루오로벤조산(100g, 568m㏖, 1.0 eq.)을 톨루엔(1000㎖)에 현탁시키고 피리딘(0.254㎖, 3.15m㏖, 0.0055 eq.)으로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 60 내지 70℃로 가열시켰으며, 이때 혼합물은 투명한 황색 용액으로 되었다. 이 온도에서, 옥살릴 클로라이드(94.4g, 729m㏖, 1.3 eq.)를 156분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 완료될 때까지 10분 동안 교반하였다. 톨루엔(360㎖)을 진공 하에 (재킷 온도: 60 내지 70℃, 압력: 200 내지 100 mbar) 증류에 의해 부분적으로 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜, 636g의 황색의 약간 혼탁한 용액을 얻었으며, 이것을 N2 분위기 하에 저장하고, 어떠한 추가의 처리 없이 다음 단계에서 사용하였다. HPLC 순도: 99.2%-면적.
{3- 하이드록시 -3-[( S )-1-(( S )-2- 하이드록시 -1- 페닐 -에틸)-피페리딘-2-일]- 아제티딘 -1-일}-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )- 메탄온 :
3-[(S)-1-((S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸)-피페리딘-2-일]-아제티딘-3-올 다이하이드로클로라이드(43.5g)의 수성 용액을 EtOH(24㎖)로 처리하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 261㎖의 물 중 제3인산칼륨(28.8g, 136m㏖, 4.7 eq.)의 용액을 14분 이내에 10 내지 20℃의 배취 온도에서 첨가하고, 이 혼합물을 15℃(pH 11.9)에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 위에서 기재된 34g의 2,3,4-트라이플루오로-벤조일 클로라이드 용액(34.0g, 29.8m㏖, 1.0 eq.)을 32분에 걸쳐서 10 내지 20℃의 배취 온도에서 격렬하게 교반하면서 적가 깔때기를 통해서 첨가하였다. 적가 깔때기를 톨루엔(1.2㎖)으로 헹구고 이상 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 버렸다. 유기상을 물(42g) 중 탄산나트륨(3.36g, 31.5 m㏖, 1.09 eq.)의 용액으로 세척하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 유기상을 수성 염화나트륨(30g, 10%-w/w)으로 세척하였다. 회전 증발기(욕 온도 50℃, 압력 < 200 mbar)에서, 유기상을 대략 30%의 용적으로 농축시켰다. 잔사를 EtOH(23㎖)에 취하고 40 내지 50℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 용액을 재차 회전 증발기(욕 온도 50℃, 압력 200 mbar 미만, 17㎖ 증류액)에서 농축시켜, 매우 점성의 오일을 얻었다. 잔사를 재차 EtOH(23㎖)에 취하고 10분 동안 교반하고, 목표 용적(53㎖, 46.06g)에 도달하도록 재차 EtOH(12㎖)로 더욱 희석시켰다. HPLC 순도: 85.0%-면적.
분석 목적을 위하여, 생성물 용액(90㎖)을 여과시키고, 필터 잔사를 EtOH(15㎖)로 세척하였다. 회전 증발기(욕 온도 40℃, 압력 < 150 mbar)에서, 용액을 완전히 농축시키고, 잔사를 MTBE(40㎖)에 취하고, 이어서 재차 완전히 농축시키고, 그 후 에틸 아세테이트(29㎖)와 헵탄(40㎖)의 혼합물에 취하고, 이어서 완전히 농축시키고, 이어서 재차 MTBE(20㎖)와 헵탄(50㎖)의 혼합물에 취하고 재차 완전히 농축시켜, 마지막으로 발포 고체(32.5g)를 얻었다. 고체 잔사(32.0g)를 에틸 아세테이트(20㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하는 실리카겔(150g) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 200㎖의 사전 시행액 후, 6개 분획(800㎖)을 합하여 회전 증발기(욕 온도: 40℃, 압력 = 20mbar)에서 완전히 농축시켜, 28.0g의 약간 황색 오일을 얻었다. 실온에서, 유성 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 취하고, 헵탄(150㎖)으로 희석시키고, 재차 회전 증발기에서 완전히 농축시키고 나서, MTBE(20㎖) 중에 잔사를 용해시키고, 재차 회전 증발기에서 용매를 완전히 제거시켜, 고무 유사 발포물을 얻었다. 이 발포물을 톨루엔(30㎖, 실온)에 용해시키고, 실온에서 헵탄(400㎖)에 적가 깔때기에 의해 20분에 걸쳐서 적가 첨가하였으며, 이때 생성물이 석출되기 시작하였다. 적가 깔때기를 톨루엔(4㎖)으로 헹구고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 반응기 및 필터 케이크를 여과액으로 2회 헹구고, 이어서 헵탄(15㎖)으로 헹구었다. 중량이 일정하게 될 때까지 35℃에서 진공 하에 건조시켜 17.88g의 무색 고체를 얻었다. HPLC 순도: 97.0%-면적, 잔류 용매: 톨루엔(1.2%-w/w) 및 헵탄(2.3%-w/w). Mp(시각적으로): T개시: 55 - 73℃(발열 분해에 의해 수반된 용융). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 120℃): δ 7.41 - 7.47 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 5.21 (bs, 1 H), 4.35 (bd, 1 H), 4.22 (bs, 1 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.91 - 4.01 (m, 1 H), 3.74 - 3.90 (m, 4 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.75 - 2.84 (m, 1 H), 2.49 - 2.59 (m, 1 H), 1.68 - 1.81 (m, 1 H), 1.51 - 1.65 (m, 1 H), 1.23 - 1.50 (m, 3 H), 1.09 - 1.22 (m, 1 H). MS (EI): m/z = 435 ([M+H]+, 100%). 잔류 톨루엔(1.2%-w/w) 및 헵탄(2.3%-w/w)에 대해서 보정된 C23H25F3N2O3에 대한 EA: 계산치: C 64.38, H 6.07, F 12.66, N 6.22; 확인치 C 64.01, H 6.04, F 12.63, N 6.35.
실시예 5
(( S )-3- 하이드록시 -3-피페리딘-2-일- 아제티딘 -1-일)-(2,3,4- 트라이플루오로 -페닐)- 메탄온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00015
185㎖ 유리제 오토클레이브에 아르곤 하에 Pd/C(3.37g, 1.3 m㏖, 0.04 eq, 60.2%ww 물, 10%ww C 상의 Pd), 물(0.22g) 및 EtOH 중 {3-하이드록시-3-[(S)-1-((S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸)-피페리딘-2-일]-아제티딘-1-일}-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-메탄온의 용액(53㎖, 46g, 29 m㏖, 1.0 eq.)을 주입하였다. 이 혼합물을 EtOH(13㎖), 아세트산(4.15㎖, 72 m㏖, 2.5 eq.)으로 그리고 수성 염산(2.5㎖, 37%-w/w, 30 m㏖, 1.0 eq.)으로 처리하였다. 오토클레이브를 비활성으로 하고, 2 bar의 H2로 가압시키고, 반응을 2 bar H2 압력에서 25℃에서 12시간 동안 시행하였다. 압력을 오토클레이브로부터 해제시키고, 현탁액을 MeOH(25㎖)로 처리하고, 30분 동안 교반하고, 아르곤 보호 하에 여과지 상에서 여과시켰다. 오토클레이브 및 필터 잔사를 MeOH(4㎖)로 헹구었다. 합한 여과액을 대략 20 내지 30퍼센트의 초기 용적으로 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 아이소프로판올(38.5㎖)로 30 내지 35℃에서 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 물(0.58g)로 그리고 수성 염산(2.5㎖, 37%-ww, 30 m㏖, 1.0 eq.)으로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 대략 22㎖의 용적에 도달할 때까지 진공 하에 25 내지 35℃에서 농축시키고, MTBE(31㎖)를 25 내지 35℃에서 첨가하였다. 최종 현탁액을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과시켰다. 필터 케이크를 냉 MTBE(12㎖)로 헹구고, 중량이 일정하게 될 때까지 35℃에서 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물(5.08g)을 무색 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: 99.6%-면적. Mp. (DSC): T개시: 246.3℃, 외삽된 피크: 248.8℃ (발열 분해에 의해 수반된 용융). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 120℃): δ 8.59 (bs, 2 H), 7.14 - 7.48 (m, 2 H), 6.54 (bs, 1 H), 4.39 (dd, 1 H), 4.23 (dd, 1 H), 3.85 - 3.97 (m, 2 H), 3.27 - 3.35 (m, 1H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 2.80 - 2.95 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 2 H), 1.64 - 1.78 (m, 2 H), 1.40 - 1.64 (m, 2 H). MS (EI): m/z = 315 (유리 염기의 [M+H]+, 100%). C15H17F3N2O2 x HCl에 대한 EA: 계산치: C 51.36, H 5.17, N 7.99, F 16.25; 확인치 C 51.19, H 4.89, N 7.91, F 16.06.
실시예 6
( S )-[3,4- 다이플루오로 -2-(2- 플루오로 -4- 아이오도페닐아미노 ) 페닐 ] [3- 하이 드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘 -1-일]- 메탄온(화합물 I)의 합성
Figure pct00016
THF(90㎖) 중 ((S)-3-하이드록시-3-피페리딘-2-일-아제티딘-1-일)-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(15.0g, 42.8 m㏖, 1.0 eq.) 및 2-플루오로-4-아이오도-아닐린(11.1g, 47 m㏖, 1.1 eq.)의 용액에, THF 중 LiHMDS의 용액(149g, 20.7% w/w, 184 m㏖, 4.3 eq.)을 20 내지 30℃에서 88분에 걸쳐서 투여하였다. 2시간 동안 교반을 계속하였다. 완전한 전환 후에, 이 혼합물을 물(75㎖) 중 황산(12.0g, 96%-w/w, 118 m㏖, 2.75 eq.)의 혼합물에 25분에 걸쳐서 투여하고, 1시간 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 유기상을 물(60㎖)과 톨루엔(96㎖)의 혼합물로 세척하였다. 유기상을 진공 하에 대략 150㎖의 용적으로 농축시켰다. 톨루엔(250㎖)을 첨가하고, 톨루엔(400㎖)의 연속 투여에 의해 배취 용적을 일정하게 유지하면서 잔류 THF를 55℃ 재킷 온도에서 그리고 84 mbar의 압력에서 증류에 의해 제거하여, 생성물의 느린 석출을 초래하였다. 이어서 배취 온도를 2시간 이내에 10℃로 낮추고, 현탁액을 10℃에서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 여과 제거하고, 케이크를 냉 톨루엔(150㎖)으로 헹구었다. 중량이 일정하게 될 때까지 35℃에서 진공 하에 하룻밤 건조시켜 표제의 화합물(20.66g)을 무색 생성물로서 수득하였다. HPLC 순도: 99.7%-면적. M.p (DSC): T개시: 166.7℃, 외삽된 피크: 168.2℃ (91.5 J/g). 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.28 - 8.48 (br, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.32 (ddd, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 6.75 - 6.86 (br, 1 H), 6.60 (ddd, 1 H), 4.10 (d, 2 H), 4.05 - 4.20 (br, 1 H), 3.93 - 4.04 (br, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 2.70 (d, 1 H), 2.56 - 2.67 (br, 1 H), 1.68 - 1.87 (m, 1 H), 1.50 - 1.64 (m, 2 H), 1.25 - 1.38 (m, 2 H), 1.07 - 1.24 (m, 1 H). MS (EI): m/z = 532 ([M+H]+, 100%). C21H21F3IN2O3에 대한 EA: 계산치: C 47.47, H 3.98, N 7.91, F 10.73; 확인치 C 47.68, H 4.00, N 7.66, F 10.80.
실시예 7
형태 A로서 지칭되는 ( S )-[3,4- 다이플루오로 -2-(2- 플루오로 -4- 아이오도페닐 아미노) 페닐 ] [3- 하이드록시 -3-(피페리딘-2-일) 아제티딘 -1-일]- 메탄온(화합물 I) 의 결정질 푸마레이트염의 제조
(S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온(80㎏)을 2-프로판올/물 88:12 w/w(9 중량 당량 (weq))의 혼합물에 77℃에서 용해시키고, 활성탄 위에서 여과시켰다. 푸말산(0.52 eq.)을 2-프로판올/물 88:12 w/w(2.6 weq)의 혼합물에 용해시켰다. 초기량의 푸말산 용액(전체 양의 8%)을 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 여과된 용액에 77℃에서 첨가하였다. 종자 결정(0.023 weq)을 2-프로판올/물 88:12 w/w(0.2 weq)의 혼합물에 77℃에서 현탁액으로서 첨가하였다. 나머지 양의 푸말산 용액을 동일 온도에서 6시간 이내에 첨가하였다. 결정화를 완료시키기 위하여, 현탁액을 7시간 이내에 20℃로 냉각시켰다. 푸마레이트염 결정질 화합물 I 형태 A를 원심분리에 의해 단리시키고, 2-프로판올(예컨대, 0.6 weq.)로 세척하고, 감압 하에 최대 55℃에서 건조시키고 부수었다.
형태 A로서 지칭되는 ( S )-[3,4- 다이플루오로 -2-(2- 플루오로 -4- 아이오도페닐아미노 ) 페닐 ] [3- 하이드록시 -3-(피페리딘-2-일) 아제티딘 -1-일]- 메탄온의 결정질 푸마레이트염에 대한 특성 규명 실시예
Figure pct00017
원소 분석
원소 분석 결과는 C46H46F6I2N6O8의 조성 및 1178.71 g/㏖의 상대 분자 질량으로부터 계산되었고 표 1에 나타내고 있다. 그 결과는 위에서 나타낸 구조와 일치한다.
Figure pct00018
적외선 분광법
iD5 ATR 액세서리를 구비한 써모사이언티픽(ThermoScientific) iS5 퓨리에 변환 적외선(FTIR) 분광광도계를 이용하였다. 적외선(IR) 스펙트럼은 4000 내지 650 cm-1의 범위에서 반사 IR 측정으로서 기록되었고, 도 1로서 제공된다. IR 스펙트럼은 위에서 나타낸 구조와 일치한다. 특징적인 IR 신축의 요약은 표 2에 제공된다.
Figure pct00019
다이메틸 설폭사이드 용액 중 NMR 스펙트럼
핵자기공명(NMR) 측정은 브루커 어밴스(Bruker Avance) 600 및 400 MHz 분광계에서 수행되었다. 600 MHz 기기에는 5 mm, TCI, z-구배 크료프로브(CryoProbe)를 장착하였고, 400 MHz 기기에는 5 mm, BBFO, z-구배 프로브를 장착하였다. 샘플은 모든 양성자 검출 실험을 위하여 0.75㎖ DMSO-d6(D, 99.8%) 중에 형태 A로서 지칭되는 화합물 I의 결정질 푸마레이트염 6㎎을 용해시킴으로써 준비하였다. 13C-NMR 및 19F-NMR을 위하여, 62㎎을 0.75㎖ DMSO-d6에 용해시켰다.
1 H-NMR (600 MHz, DMSO - d6 25℃에서): 600 MHz에서 25℃에서 1H-NMR 스펙트럼은 6.62 및 6.42 ppm에서 신호의 적분을 취한 유리 염기 및 푸마레이트의 2:1 관계를 나타내었으며, 이것은 헤미푸마레이트의 존재를 입증한다. 아제티딘 고리에 대해서 8개의 양성자 신호가 있었던 반면, 단지 4개가 예상되었으며, 이것은 1:1비에서의 2개의 신호 세트의 존재를 나타낸다.
1H NMR(d6 DMSO)은 도 2에 도시되어 있다. δ 8.54 (s, 1H) 8.50 (s, 1H), 7.57 (dd, 2H), 7.37 (dd, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.67 (t, 2H), 6.42 (s, 2H), 4.25 (d, IH), 4.15 d, 1H), 4.09 (d, 1H) 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.71 (t, 2H) 3.03 (d, 2H), 2.79 (m, 2H) 8, 38 (t, 2H), 1.62 (m, 6H) 1.24 (m 6H) (2.50 quint 1.9 DMSO).
13C NMR(d6 DMSO)은 도 3에 도시되어 있다. δ 168.0, 167.5, 152.3, 151.4, 143.6, 135.2, 133.2, 131.3, 130.5, 124.6, 123.7, 123.0, 122.7, 119.8, 119.6, 110.7, 81.6, 81.5, 70.3, 70.3, 63.0, 61.8, 60.7, 60.6, 59.0, 58.1, 45.5, 45.4, 24.1, 23.7, 23.1, 39.5 (DMSO-d6).
액체-상태 NMR 분광법으로부터의 결과를 뒷받침하기 위하여, 고체-상태 NMR 분광법이 또한 구조의 석명을 위하여 수행되었다. 액체-상태 NMR 분광법에 있어서, 신호의 일부가 회전이성질체 혼합물에 유래하는 자유 회전에서 관찰된 제한으로 인해 두 배로 되는 한편, 고체-상태 NMR 분광법의 결과는 이 입체 장애에 의해 영향받지 않는다. 따라서, 더욱 분명한 피크 배정이 고체-상태 NMR 분광법을 이용해서 화합물 I의 푸마레이트염에 대해서 가능하다.
형태 A의 13C 고체-상태 NMR은 도 4에 도시되어 있다. δ 175.3, 173.6, 168.9, 155.5, 153.5, 144.4, 142.5, 137.0, 136.0 135.5, 132.0, 130.5, 127.2, 125.0, 124.0, 117.9m 108.0, 82.2, 71.7, 64.0, 59.3, 56.2, 45.0, 25.3, 24.0, 22.2.
형태 A의 13C 고체-상태 NMR은 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 구조를 석명하는데 사용된 기타 분석 수법으로부터 결과를 확인한다. 상대이온의 구조에뿐만 아니라 유리 염기의 구조에 존재하는 모든 탄소가 스펙트럼에서 검출된다.
19 F-NMR (600 MHz, DMSO - d6 25℃에서): 19-F NMR은 3가지 상이한 플루오린 원자를 나타내었다.
질량분광법
애질런트(Agilent) 6520 QTOF 분광계가 ESI 양성 CID MSMS 및 ESI 음성 MS에 대해서 사용되었다. 화합물 I의 푸마레이트염에 대해서 얻어진 양성 전기분무 질량 스펙트럼은 도 5에 도시되어 있다. 562.0714의 m/z에서의 [M + H]+는 화합물 I에 대한 화학식(유리 염기)과 일치한다. M + H의 단편화 거동(fragmentation behavior)은 충돌-유도 해리(collisional-induced dissociation: CID)에 의해 연구된다. 질소는 충돌 가스로서 사용되었다. 모든 단편은 화합물 I의 구조와 양호한 상관이 있었다.
푸마레이트염 화합물 I [M-H]-에 대해서 얻어진 음성 전기분무 질량 스펙트럼(도 6)은 m/z = 115.0045에서 확인되었으며(계산치: m/z = 115.0037; 차이 m/z = 0.0008), 이것은 푸마레이트 상대이온의 존재를 나타낸다.
X-선 회절에 의한 ( S )-[3,4- 다이플루오로 -2-(2- 플루오로 -4- 아이오도페닐아미노 ) 페닐 ] [3- 하이드록시 -3-(피페리딘-2-일) 아제티딘 -1-일]- 메탄온의 푸마레이트염 형태 A의 결정 구조 분석
분말 X-선 회절 ( XRPD ) 연구
단결정은 루프에 장착되었고 주위 온도에서 측정되었다. 데이터는 싱크로트론 방사선을 이용하는 덱트리스 필라투스(DECTRIS Pilatus) 6M 검출기가 장착된 스위스 라이트 소스 빔라인(Swiss Light Source beamline) X10SA에서 수집하고, 데이터는 프로그램 XDS로 처리하였다. 결정 구조는 ShelXTL(브루커 AXS(Bruker AXS), 카를스루에 소재)로 풀고 개량하였다.
형태 A로서 지칭되는 화합물 I의 푸마레이트염의 구조는 칸-인골드-프렐로그 전환(Cahn-Ingold-Prelog convention)에 따라서 (S)-배치형태를 가진 하나의 카이럴 중심을 혼입한다. 이 구조를 입증하기 위하여, 단결정의 결정이 수행되었다. 단결정은 용매의 느린 증발에 의해 아세토나이트릴/물 1:1 중에서 희석 용액으로부터 결정화되었다. 배치형태가 결정화를 통해서 변하지 않았던 것을 입증하기 위하여, 카이럴 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 또한 수행하였다. 결정 데이터는 표 3에 요약되어 있다.
Figure pct00020
형태 A에 대한 분자 배치형태 및 결정 구조 파라미터가 표 3에 부여된다. 형태 A의 결정 구조에서, 피페리딘 질소는 양성자화되고 푸말산은 탈양성자화된다. 푸마레이트는 상이한 활성 분자로부터 2개의 피페리딘과 2개의 OH-기에 의해 배위된다. 결정 패킹은 무한한 분자간 수소 결합 사슬을 특징으로 한다. 배치형태는 절대 구조 파라미터(플랙(Flack) 파라미터: 0.048, esd 0.013)에 의해 입증되는 바와 같이, 피페리딘 고리 내 카이럴 탄소 원자에 대해서 (S)인 것으로 확인되었다.
푸마레이트염 ( S )-[3,4- 다이플루오로 -2-(2- 플루오로 -4- 아이오도페닐아미노 )페닐] [3- 하이드록시 -3-(피페리딘-2-일) 아제티딘 -1-일]- 메탄온에 대한 자외선 스펙트럼
200㎚, 239㎚, 276㎚ 및 310㎚ 부근에서의 UV-Vis 흡착 최대는 각각 방향족 고리 모이어티의 π→π* 전이 및 n→π* 비공유 전자쌍을 나타낸다. 도 7의 스펙트럼은 화합물 I의 푸마레이트염의 구조와 일치하고, 이것은 이 구조 내에 존재하는 발색단의 예상된 특징을 나타낸다.
푸마레이트염 (S )-[3,4- 다이플루오로 -2-(2- 플루오로 -4- 아이오도페닐아미노 )페닐] [3- 하이드록시 -3-(피페리딘-2-일) 아제티딘 -1-일]- 메탄온에 대한 구조 석명: 다형태
예를 들어, 벤조산, 말론산, 푸말산, 만델산, 아세트산 및 오로트산으로부터 제조된 염을 비롯하여 화합물 I의 15가지 초과의 염 형태가 임상 개발을 위하여 적합성에 대해서 평가되었다. 벤조산, 말론산, 만델산, 아세트산 및 오로트산이 용매 및 조건에 따라서 비정질 염, 결정질 염, 또는 비정질염과 결정질 염의 혼합물을 형성하는 한편, 푸말산으로부터 제조된 염은 이하에 기재된 바와 같이 가장 바람직한 것으로 확인되었다.
화합물 I의 푸마레이트염의 결정질 고체 형태에 대한 포괄적 선별은 하나의 결정질 형태(형태 A)와 하나의 비정질 형태(비정질 형태)를 나타내었다. 용매-무함유 및 비흡습성인 형태 A는, 열역학적으로 안정한 형태이고, 제조 공정에 의해 일관되게 제조된 형태이다. 비정질 형태는 비-결정질이고 흡습성이다. 비정질 형태는 가열에 의해 그리고 수중 용매 매개 상 전이에 의해 형태 A로 전환된 것으로 관찰되었다. 다형태 선별 동안 수행된 대략 3000가지 결정화 실험에서, 추가의 다형태 형태가 관찰되지 않았다. DSC 측정뿐만 아니라 온도-제어된 XRPD에 기초하여, 다형태 형태의 전환은 용융이 일어날 때까지 가열 하에 관찰 가능하지 않다. 공정 조건(용매 2-프로판올/물 88:12, 온도: 20℃)을 이용하는 슬러리 실험에서, 비정질 형태는 형태 A로 신속하게 전환되었다. 가열 하에, 비정질 형태가 90℃ 내지 200℃에서 형태 A로 전환되기 시작한다.
형태 A와 비정질 형태는 시차주사 열량측정법(DSC) 및 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 구별될 수 있다. 게다가, 형태 A와 비정질 형태 간의 차이는 또한 라만 분광법 및 13C 고체-상태 핵자기공명(NMR) 분광법을 이용해서 입증되어 있었다.
시차주사 열량측정법( DSC )
DSC 온도기록도는 메틀러-톨레도 기기(Mettler-Toledo instrument)(DSC820/821e/1; FRS05 센서)를 이용해서 기록되었다. 대략 2 내지 6㎎의 샘플을 알루미늄 팬에 놓고, 알루미늄 뚜껑으로 밀봉하였다. 뚜껑을 가열 전에 자동으로 피어싱하였다. 일반적으로, 질소 하의 샘플을 10 K/min의 속도로 최대 250℃로 가열하였다.
결정질 형태 A는 239.6℃(T개시)에서 용융되었다. 용융 및 분해가 중첩되므로, 융해열 및 T외삽은 결정되지 못하였다(도 8).
비정질 형태는 (분쇄로부터) 116.2℃에서 그리고 (냉동-건조로부터) 120.6℃에서 유리 전이를 나타내었고, 이어서 150℃ 내지 200℃에서 형태 A로의 결정화로 인해 발열 이벤트를 나타내었다. 대략 225℃를 넘어서, 물질이 용융되기 시작한다(도 9).
형태 A 및 비정질 형태의 X-선 분말 회절
X-선 회절 패턴은 STOE STADI P 회절계(Cu K α 방사선 [1.54 Å], 프라이머리 모노크로메이터(primary monochromator), 실리콘 스트립 검출기(silicon strip detector), 각도 범위 3° 내지 42° 2-θ, 대략 30 분 총 측정 시간)를 이용해서 투과 기하 형태로 주위 조건에서 기록하였다. 샘플을 준비하고, 물질의 추가의 가공처리(예컨대, 분쇄 또는 체질) 없이 분석하였다.
표 4에 도시된 바와 같이, 결정질 형태 A는 2-θ값으로 나타낸 한 세트의 특징적인 회절 피크 위치에 의해 선택적으로 확인된다. 개별적인 형태에 대한 XRPD 회절도 특징은 도 10 및 도 11에 도시되어 있다.
Figure pct00021
결정질 형태 A 및 비정질 형태의 고유 용해율(intrinsic dissolution rate)
각 고유 용해 측정을 위하여, 펠릿을 평탄한 디스크(표면적 = 0.5 ㎠)에 대략 15 kN의 인가된 부하를 이용해서 결정질 형태 A 또는 비정질 형태 샘플로부터 제조하였다. 압착 후에, 각 펠릿을 XRPD에 의해 검사하여 펠릿화 공정 동안 다형태 변형이 일어나지 않았음을 확인하였다. 이용된 실험 조건은 표 5에 요약되어 있다.
Figure pct00022
형태 A 및 비정질 형태(냉동-건조로부터 유래)의 배취는 두 고체 형태의 고유 용해율을 결정하기 위하여 사용하였다. 고유 용해는 용해 매질에 일정한 표면적을 노출시킴으로써 상이한 결정 형태의 특성규명을 허용한다. 결과는 표 6에 요약되어 있다.
Figure pct00023
두 형태의 고유 용해율은 매우 상이하다. 이 데이터에 기초하여, 비정질 형태는 결정질 형태 A보다 대략 35배 더 빠른 고유 용해율을 지닌다.
결정질 형태 A 및 비정질 형태의 흡습성
흡습/탈습 데이터는 DVS-1/DVS-HT/DVS-인트린식(intrinsic)(SMS 서피스 메주어먼츠 시스템즈(SMS Surface Measurements Systems)) 수분 밸런스 시스템 상에서 수집되었다. 흡습/탈습 등온선은 25℃에서 0% RH(상대 습도) 내지 90% RH의 범위에서 단계적으로 측정되었다. 0.002 ㎎/분 미만의 중량 변화가 RH의 다음 수준으로 전환되도록 표준으로서 선택되었다(중량 표준이 충족되지 않은 경우, 24시간의 최대 평형 시간을 이용). 데이터는 샘플의 초기 수분 함량에 대해서 보정되었고; 즉, 0% RH에서 샘플을 건조시킨 후의 중량이 영점(zero point)으로서 취해졌다. 주어진 물질의 흡습성은 RH가 표 7에 부여된 바와 같이 0% RH에서부터 90% RH까지 상승된 경우 질량 증가를 특징으로 한다.
Figure pct00024
결정질 형태 A에 대한 흡습/탈습 데이터는 도 12에 도시되어 있다. 표준 동적 증기 흡착 실험의 시간 척도 동안, 전환은 관찰되지 않았다. 0% RH 내지 90% RH 사이에, 형태 A는 ±0.1%의 최소의 가역적 중량 이득 또는 손실을 나타내고, 따라서 비흡습성으로서 분류된다.
비정질 형태의 흡습/탈습 데이터는 (냉동-건조로부터) 도 13에 제공된다. 표준 동적 증기 흡착 실험의 시간 척도 동안, 전환은 관찰되지 않았다. 0% RH 내지 90% RH 사이에, 비정질 형태는 ±12.1%의 가역적 중량 이득 또는 손실을 나타내고, 따라서 흡습성으로서 분류된다.
앞서 언급한 개시내용은 명확성 및 이해의 목적을 위해 예시 및 예로서 일부 상세하게 기재되었다. 본 발명은 다양한 구체적이고 바람직한 실시형태 및 기법을 참조로 하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 정신과 범주 내에 유지된 상태에서 다수의 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 변화 및 변형은 첨부하는 특허청구범위의 범주 내에서 실행될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 기재는 예시적이며, 제한적이지 않은 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 그러므로, 본 발명의 범위는 상기 기재를 참조하지 않고 결정되어야 하지만, 대신에 이러한 청구범위에 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께 이하에 첨부하는 특허청구범위를 참조로 하여 결정되어야 한다.

Claims (14)

  1. (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정질 푸마레이트염은 하기 (i) 내지 (vii) 중 적어도 하나를 특징으로 하며, 형태 A로서 지칭되는, 결정질 푸마레이트염:
    (i) 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 d6 DMSO 중에서의 1H NMR 스펙트럼;
    (ii) 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 d6 DMSO 중에서의 13C NMR 스펙트럼;
    (iii) 175.3, 173.6, 117.5, 155.5, 및 153.5, ± 0.2 ppm으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼;
    (iv) 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼;
    (v) 4.6, 12.1, 13.2, 13.6 및 14.5 ±0.2 °2θ로부터 선택된 3개 이상의 2θ값을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴(CuKα λ=1.5418Å)(상기 결정질 형태의 측정은 실온에서 행해짐);
    (vi) 실질적으로 도 10에 도시된 패턴에 따른 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
    (vii) 실질적으로 도 8에 따른 시차주사열량계 온도기록도(thermogram).
  3. 제1항에 있어서, 상기 염은 175.3, 173.6, 117.5, 155.5, 및 153.5, ± 0.2 ppm으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 가진 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하며, 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 염은 4.6, 12.1, 13.2, 13.6 및 14.5 ±0.2°2θ로부터 선택된 3개 이상의 2θ값을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴(CuKα λ=1.5418Å)을 특징으로 하고, 상기 결정질 형태의 측정은 실온에서 행해지며, 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 상기 염의 중량을 기준으로 적어도 90 중량%의 형태 A인, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염.
  6. 형태 A로서 지칭되는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 암의 치료용의 약제의 제조를 위한, 형태 A로서 지칭되는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염의 용도.
  8. 암의 치료 요법을 위한, 형태 A로서 지칭되는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염의 용도.
  9. 흑색종(BRAF V600 돌연변이 흑색종을 포함), 유방암(삼중 음성 유방암을 포함), 결장직장암(KRAS 돌연변이 결장직장암을 포함), 비소세포 폐암, 급성 골수성 백혈병 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염.
  10. 제8항에 있어서, 상기 암은 BRAF V600 돌연변이 흑색종인, 용도.
  11. 흑색종을 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한 베무라페닙(vemurafenib)과 병용되는, 형태 A로서 지칭되는, (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일]-메탄온의 결정질 푸마레이트염.
  12. 대상체에서 BRAF V600 돌연변이 흑색종을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화합물 I의 결정질 푸마레이트염을 단독으로 또는 베무라페닙과 병용하여, 치료를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화합물 I의 결정질 푸마레이트염은 베무라페닙 이전에, 또는 베무라페닙에 이어서, 또는 베무라페닙과 동시에 투여되는, 방법.
  14. 하기 단계들을 포함하는, 형태 A로서 지칭되는 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 제조 방법:
    용매 중에 용해된 화합물 I의 혼합물에 용매 중에 용해된 푸말산을 첨가하여 상기 형태 A로서 지칭되는 화합물 I의 결정질 푸마레이트염을 형성시키는 단계; 및
    상기 형태 A로서 지칭되는 화합물 I의 결정질 푸마레이트염의 수득된 결정을 수집하는 단계.
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