CN107810183A - (s)‑[3,4‑二氟‑2‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)苯基][3‑羟基‑3‑(哌啶‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基]‑甲酮的结晶反丁烯二酸盐 - Google Patents

(s)‑[3,4‑二氟‑2‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)苯基][3‑羟基‑3‑(哌啶‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基]‑甲酮的结晶反丁烯二酸盐 Download PDF

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Abstract

本公开涉及(S)‑[3,4‑二氟‑2‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)苯基][3‑羟基‑3‑(哌啶‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基]‑甲酮的结晶反丁烯二酸盐。本公开也涉及包含(S)‑[3,4‑二氟‑2‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)苯基][3‑羟基‑3‑(哌啶‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基]‑甲酮的结晶反丁烯二酸盐的药物组合物。本公开也涉及治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用(S)‑[3,4‑二氟‑2‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)苯基][3‑羟基‑3‑(哌啶‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基]‑甲酮的结晶反丁烯二酸盐。

Description

(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3- (哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年6月30日提交的美国临时申请序列号62/187,009的优先权。以上提及的申请的整个内容并入本文。
技术领域
本公开涉及(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐。本公开也涉及包含(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐的药物组合物。本公开也涉及治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐。
背景
在传统上，在癌症治疗方面的显著改进与对通过新型机理来起作用的治疗剂的鉴定相关联。可在癌症治疗中加以利用的一种机理是调节MEK(MAPK/ERK激酶)。MEK抑制代表一种有前景的用于治疗由异常ERK/MAPK路径信号传导引起的癌症的策略(Solit等，2006；Wellbrock等，2004)。MEK-ERK信号转导级联是一种保守路径，其应答于生长因子、细胞因子和激素来调控细胞生长、增殖、分化和凋亡。这个路径在Ras的下游运转，在人肿瘤中，所述Ras常常被上调或突变。MEK是Ras功能的关键效应物。在所有肿瘤中的30％中，ERK/MAPK路径被上调，并且已分别在所有癌症中的22％和18％中鉴定K-Ras和B-Raf中的致癌性活化突变(Allen等，2003；Bamford S，2004；Davies等，2002；Malumbres和Barbacid，2003)。大部分的人癌症，包括66％(B-Raf)的恶性黑素瘤、60％(K-Ras)和4％(B-Raf)的胰腺癌、50％的结肠直肠癌(结肠，特定来说，K-Ras：30％，B-Raf：15％)、20％(K-Ras)的肺癌、27％(B-Raf)的乳头状和间变性甲状腺癌以及10-20％(B-Raf)的子宫内膜样卵巢癌，具有活化Ras和Raf突变。抑制ERK路径，并且特别是抑制MEK激酶活性，会导致抗转移作用和抗血管生成作用，主要归因于细胞-细胞接触和运动性的降低以及血管内皮生长因子(VEGF)表达的下调。此外，显性负性MEK或ERK的表达使突变Ras的转化能力降低，如在细胞培养中以及在体内人肿瘤异种移植物的原发性和转移性生长中所见。因此，MEK-ERK信号转导路径是一种适于进行靶向以达成治疗干预的路径，并且靶向MEK的化合物呈现可观治疗潜力。
一种特异性抑制MEK的化合物是(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮(化合物I)，其具有化学结构：
WO 2007/044515描述了(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的合成(实施例22b，第231页)，并且也公开这个分子抑制、调控和/或调节MEK的治疗活性(生物化学测定，第268页)。化合物I已在美国、欧洲和其它地方被核准用于与威罗菲尼(vemurafenib)组合治疗黑素瘤。
除治疗功效之外，药物开发者试图提供所述治疗剂的具有适于加工、制造、达成储存稳定性和/或作为药物的适用性的性质的适合形式。因此，发现具有这些所需性质中的一些或全部的形式对于药物开发是重要的。
申请人已发现化合物I的具有适于在用于治疗增生性疾病诸如癌症的药物组合物中使用的性质的结晶盐形式。
概述
本公开涉及如本文所述的化合物I的结晶反丁烯二酸盐。化合物I的反丁烯二酸盐具有以下结构，并且已被鉴定为半反丁烯二酸盐：
本公开也涉及包含化合物I的结晶反丁烯二酸盐的药物组合物。
本公开也涉及化合物I的结晶反丁烯二酸盐的用途。
附图简述
图1显示化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的红外光谱。
图2显示化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的于DMSO-d6中获得的1H NMR波谱。
图3显示化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的于DMSO-d6中获得的13CNMR波谱。
图4显示化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的13C NMR固态波谱。
图5显示化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的正电喷雾质谱。
图6显示化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的负电喷雾质谱。
图7显示化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐于甲醇中获得的紫外光谱。
图8显示化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的差示扫描量热法迹线。
图9显示化合物I的指定为非晶形式的反丁烯二酸盐的差示扫描量热法迹线。
图10显示化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的XRPD衍射图。
图11显示化合物I的指定为非晶形式的反丁烯二酸盐的XRPD衍射图。
图12描绘化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐在25℃下的动态水分吸附/解吸等温线。
图13描绘化合物I的指定为非晶形式的反丁烯二酸盐在25℃下的动态水分吸附/解吸等温线。
详细描述
本公开涉及化合物I的一种结晶反丁烯二酸盐。本发明也涉及包含公开的化合物I的结晶反丁烯二酸盐的新型组合物。如所述的化合物I的结晶反丁烯二酸盐以及含有它们的治疗性组合物的治疗用途代表本公开的单独方面。用于表征化合物I的结晶反丁烯二酸盐的技术描述于以下实施例中。单独或呈组合形式的这些技术可用于表征化合物I的结晶反丁烯二酸盐。化合物I的结晶反丁烯二酸盐也可通过参照公开的附图来表征。
化合物I的结晶反丁烯二酸盐被发现具有热力学稳定性，是在广泛实验之后鉴定的唯一结晶形式，具有非吸湿性，并且在制造中一致形成。相比之下，非晶形式是非结晶，具有吸湿性，并且转化成结晶形式A。此外，当试图制备化合物I的盐时，仅有反丁烯二酸盐提供单一结晶形式。可制备的其它盐是非晶的，或是结晶和非晶物质的混合物。
化合物I的结晶反丁烯二酸盐
本公开涉及化合物I的结晶反丁烯二酸盐。本公开也涉及化合物I的结晶反丁烯二酸盐的药物组合物。反丁烯二酸盐可通过使(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基-甲酮(化合物I)与反丁烯二酸组合来制备，此形成具有2∶1化合物I：反丁烯二酸化学计量的盐。化合物I的结晶反丁烯二酸盐也可被称为半反丁烯二酸盐。
反丁烯二酸具有以下结构：
存在化合物I的各种名称，包括XL518、GDC-0973、[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯基]{3-羟基-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基}甲酮、考比替尼(cobimetinib)和CotellicTM。
化合物I可根据若干不同方法中的任一者在克规模(＜1kg)或千克规模(＞1kg)上制备。一种克规模方法阐述于描述化合物I的合成(实施例22b)的WO 2007/044515中，所述文件据此以引用的方式整体并入本文。或者，化合物I可使用也以引用的方式整体并入本文的WO 2014/059422中阐述，以及如以下实施例中提供的程序在千克规模上制备。
形式A在25℃下具有1.6mg/mL的水溶解度。在25℃/0％相对湿度(RH)和25℃/90％RH的条件下，形式A在测定、纯度、水分和溶解方面不显示变化。DSC显示形式A保持稳定直至239℃的熔点。未观察到溶剂损失。
如本文所述的形式A可通过以下中的至少一者来表征：
(i)大致上如图2中描绘的于d6DMSO中获得的1H NMR波谱；
(ii)大致上如图3中描绘的于d6DMSO中获得的13C NMR波谱；
(iii)具有三个或更多个选自175.3、173.6、117.5、155.5和153.5±0.2ppm的峰的固态13C NMR波谱；
(iv)大致上如图4中描绘的固态13C NMR波谱；
(v)包含三个或更多个选自4.6、12.1、13.2、13.6和14.5±0.2°2θ的2θ值的粉末x射线衍射图样其中对结晶形式的测量是在室温下；
(vi)大致上与图10中所示的图样一致的x射线粉末衍射(XRPD)图样；和
(vii)大致上与图8一致的差示扫描量热法热分析图。
在一个实施方案中，形式A通过(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)中的至少两者来表征。
在另一实施方案中，形式A通过(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)中的至少三者来表征。
在另一实施方案中，形式A通过(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)中的至少四者来表征。
在另一实施方案中，形式A通过(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)中的至少五者来表征。
在另一实施方案中，形式A通过(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)中的至少六者来表征。
在另一实施方案中，形式A通过(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)中的全部来表征。
在一个实施方案中，(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的特征在于在固态13C NMR波谱中具有一个、两个、三个、四个或五个选自175.3、173.6、117.5、155.5和153.5±0.2ppm的峰。
在另一实施方案中，(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的特征在于在固态13C NMR波谱中具有一个或多个选自173.6、117.5、155.5和153.5±0.2ppm的峰。
在另一实施方案中，(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的特征在于在固态13C NMR波谱中具有一个、两个、三个或四个选自175.3、117.5、155.5和153.5±0.2ppm的峰。
在另一实施方案中，(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的特征在于在固态13C NMR波谱中具有一个、两个、三个或四个选自175.3、173.6、155.5和153.5±0.2ppm的峰。
在另一实施方案中，(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的特征在于在固态13C NMR波谱中具有一个、两个、三个或四个选自175.3、173.6、117.5和153.5±0.2ppm的峰。
在一个实施方案中，(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的特征在于在固态13C NMR波谱中具有一个、两个、三个或四个选自175.3、173.6、117.5和155.5±0.2ppm的峰。
在一个实施方案中，(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的特征在于在x射线衍射图样中具有一个、两个、三个、四个或五个选自4.6、12.1、13.2、13.6和14.5±0.2°2θ的峰。
在另一实施方案中，(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的特征在于在x射线衍射图样中具有一个、两个、三个或四个选自12.1、13.2、13.6和14.5±0.2°2θ的峰。
在另一实施方案中，(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的特征在于在x射线衍射图样中具有一个、两个、三个或四个选自4.6、12.1、13.6和14.5±0.2°2θ的峰。
在另一实施方案中，(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的特征在于在x射线衍射图样中具有一个、两个、三个或四个选自4.6、13.6和14.5±0.2°2θ的峰。
在一个实施方案中，(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的特征在于在x射线衍射图样中具有一个、两个、三个或四个选自4.6、12.1、13.2和13.6±0.2°2θ的峰。
可用于表征(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的其它固态性质显示于附图中，并且在以下实施例中讨论。在一个实施方案中，(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的特征在于具有近似等于以下的单位晶胞参数：
晶系： 四方
空间群： P43212
晶体惯态： 板
单位晶胞大小
α＝90°
β＝90°
γ＝90°
温度： 293K
晶胞体积：
单位晶胞中的分子：8
密度： 1.637g/cm3
在约25℃的温度例如环境温度或室温下测量形式A的单位晶胞参数。
在另一实施方案中，本公开在任何方面和/或实施方案中涉及呈大致上纯净形式的如本文所述的形式A。
本公开也涉及一种用于制备化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的方法。化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的制备、固态性质和特征描述于以下实施例中。
药物组合物
本公开的另一方面涉及一种包含化合物I的结晶反丁烯二酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。化合物I的结晶反丁烯二酸盐的量可为治疗有效量。本公开的另一方面涉及一种包含化合物I的结晶反丁烯二酸盐或其组合和药学上可接受的赋形剂的固体或分散药物组合物。
在一个实施方案中，制剂是片剂制剂。片剂通常由药物活性物、填充剂、崩解剂和润滑剂通过掺合、粒化和制片来形成。
填充剂在本领域中是已知的，并且包括例如且不限于糖和糖醇、纤维素制品和其它填充剂。合适的糖和糖醇的非限制性实例包括葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乳糖、麦芽糖糊精、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、蔗糖、糖球、木糖醇、果糖、乳糖醇、赤藻糖醇、麦芽糖醇、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、纤维二糖、海藻糖和棉子糖。纤维素制品的非限制性实例包括微晶纤维素(“MCC”)和硅化MCC。其它填充剂的非限制性实例包括碳酸钙、硫酸钙、硅酸钙、几丁质、壳聚糖、磷酸氢钙二水合物、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化植物油、高岭土、硅酸镁铝、碳酸镁、氧化镁、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、氯化钠、淀粉、滑石以及磷酸氢钙和磷酸钙。在本公开的一些方面，填充剂是乳糖、MCC、硅化MCC、磷酸氢钙、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、预胶化淀粉及其组合。
崩解剂在本领域中是已知的。非限制性实例包括：改性淀粉诸如羧甲基淀粉钠(淀粉乙醇酸钠)；交联聚乙烯吡咯烷酮诸如交联聚维酮；改性纤维素诸如交联羧甲基纤维素钠；交联海藻酸；胶诸如结冷胶(gellan gum)和黄原胶；硅酸钙。在本公开的一些方面，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠及其组合。在本公开的一些方面，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠及其组合。
润滑剂在本领域中是已知的。非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂基反丁烯二酸钠、氢化植物油、聚乙二醇(4000-6000)和月桂基硫酸钠。在本公开的一些方面，润滑剂是硬脂酸镁、硬脂基反丁烯二酸钠及其组合。
在本公开的一个片剂制造方面，通过穿过筛网来使填充剂、崩解剂和润滑剂去结块以形成去结块预掺合物质。使去结块预掺合物质与活性药物在掺合装置中组合并掺混以形成预掺合物。在干式粒化装置中使预掺合物粒化(例如通过粒化、研磨和过筛)以形成颗粒。填充剂、崩解剂和润滑剂作为颗粒内组分存在于颗粒中。通过穿过筛网来使额外崩解剂和润滑剂去结块以形成去结块物质，其与颗粒在掺合装置中组合并掺混以形成最终掺合物。在制片装置中将最终掺合物制片以形成芯片剂。在薄膜包衣装置中用包衣混合物包衣芯片剂以形成包衣片剂。
如本文所用，颗粒内是指在粒化之前添加组分以使所述组分被并入颗粒内。如本文进一步所用，颗粒外是指在诸如于压片机中压制之前与颗粒组合的组分。
在本公开的另一片剂制造方法中，通过过筛来使颗粒内填充剂和颗粒内崩解剂去结块，并且与活性药物在掺合装置中组合。接着使组分掺混以形成初级预掺合物。通过过筛来使颗粒内润滑剂去结块，并且与初级预掺合物在掺合装置中组合。接着使组分掺混以形成预掺合物。在粒化装置中通过粒化、研磨和过筛来使预掺合物干式粒化以形成颗粒。通过过筛来使颗粒外崩解剂去结块，并且与颗粒在掺合装置中组合。接着使组分掺混以形成初级最终掺合物。通过过筛来使颗粒外润滑剂去结块，并且与初级最终掺合物在掺合装置中组合。接着使组分掺混以形成最终掺合物。在制片装置中将最终掺合物制片以形成芯片剂。使薄膜包衣固体混合物与水组合，并且在混悬装置中混悬以形成薄膜包衣混合物。在薄膜包衣装置中用包衣混合物包衣芯片剂以形成包衣片剂。
本公开的一个特定制造方面包括以下预掺合、粒化/研磨和过筛、最终掺合、制片和包衣步骤。在两个步骤中形成预掺合物。在第一步骤中，过筛颗粒内乳糖单水合物、颗粒内交联羧甲基纤维素钠和颗粒内微晶纤维素以达成去结块，并且装入掺合器中。去结块可通过为本领域技术人员所知的方法来进行，诸如当使用振动筛分器或线上筛分器时使物质穿过1.0mm网筛。接着将半反丁烯二酸考比替尼形式A装入掺合器中，并且使掺合器内含物在6rpm的掺合速度下掺混30分钟。在第二步骤中，穿过0.5mm网筛来过筛颗粒内硬脂酸镁以达成去结块并装入掺合器中，并且使内含物在6rpm的掺合速度下掺混8分钟以产生预掺合物。在一些所述方面，制造适于产生420,000个片剂的预掺合批料，其中预掺合物包含22.982kg微晶纤维素、15.322kg乳糖单水合物、1.008kg交联羧甲基纤维素钠和0.126kg硬脂酸镁。通过辊压来使预掺合物干式粒化，研磨，并且穿过1mm筛网进行过筛。在一些所述方面，对于具有小于38μm的粒度D[v，0.5]的活性药物，将辊压力设置在2kN/cm下，并且间隙尺寸是5mm。在一些其它所述方面，对于具有至少38μm的粒度D[v，0.5]的活性药物，将辊压设置在2kN/cm至4kN/cm下，并且间隙尺寸是4mm至5mm。在两个步骤中形成最终掺合物。在第一步骤中，如上所述穿过1.0mm筛网过筛颗粒外交联羧甲基纤维素钠以达成去结块，并且与粒化物在掺合器中组合。使掺合器内含物在6rpm的掺合速度下掺混10分钟。在第二步骤中，穿过0.5mm筛网过筛颗粒外硬脂酸镁以达成去结块并装入掺合器中，并且使内含物在6rpm下掺混8分钟以形成最终掺合物。在其中制造适于产生420,000个片剂的最终掺合物批料的方面，颗粒外交联羧甲基纤维素钠的量是1.008kg，并且颗粒外硬脂酸镁的量是0.63kg。在诸如旋转压片机的压机中，在14kN至19kN的主压制力下压制最终掺合物以形成片剂芯。通过使用本领域中已知的盘包衣装置，用包衣混悬液进行喷雾来包衣片剂芯。在其中制造适于产生420,000个片剂的最终掺合物批料的一些所述方面，包衣混悬液包含0.806kg聚乙烯醇、0.504kg二氧化钛、0.407kg聚乙二醇/PEG3350、0.298kg滑石和适量的纯化水以形成包衣混悬液。在一些其它所述方面，包衣组合物是Opadry II White 85F18422。可以相同成分比率制备除适于制备420,000个片剂的那些批料量以外的批料量。
合适的掺合器在本领域中是已知的，并且包括通常在制药工业中用于均一掺混两种或更多种组分的任何装置，包括V形掺合器、双锥掺合器、仓式(容器)掺合器和转鼓掺合器。组合掺合器体积、掺合器填充量、旋转速度和旋转时间可由本领域技术人员基于常规实验来适合地确定，以获得各组分的基本上均质掺混物。掺合器体积适合地是50L、100L、200L、250L或更大。对掺合器填充量的选择应允许达成对流和三维物质运动，并且适合地是约25％、约30％、约35％、约40％、约50％、约60％或约70％及其范围，诸如约30％至约60％、约45％至约65％、32％至53％、或32％至40％。掺合时间适合地是5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟或更久。旋转速率适合地是例如2rpm、3rpm、4rpm、5rpm、6rpm、7rpm、8rpm、9rpm或10rpm。
干式粒化、研磨和过筛设备在本领域中是已知的，并且可从许多制造商商购获得，包括Gertis、和Fruend-Vector。所述设备通常提供对辊压力、间隙宽度、辊速度和馈料速率的控制。辊表面可为平滑的，滚花的，或一个辊表面可为平滑的，并且另一辊表面可为滚花的。在各个方面中的任一个，将预掺合物装入辊压机馈料斗中。在指定力和间隙尺寸下进行辊压，并且所述过程优选在控制间隙下操作。将形成的条带研磨穿过筛网以产生颗粒。在本公开的一些方面，筛网整合于研磨机。间隙尺寸适合地是约2mm、约3mm、约4mm或约5mm及其范围，诸如约2mm至约5mm、约2mm至约4mm、约3mm至约5mm、或约4mm至约5mm。辊压力适合地是约1kN/cm、约2kN/cm、约3kN/cm、约4kN/cm、约5kN/cm、约6kN/cm、约7kN/cm或约8kN/cm及其范围，诸如约1kN/cm至约8kN/cm、约2kN/cm至约5kN/cm、或约2kN/cm至约4kN/cm。研磨筛网尺寸适合地是0.5mm、0.75mm、1.0mm、1.25mm、1.5mm、1.75mm、2.0mm、2.25mm或2.5mm及其范围，诸如约0.5mm至约2.5mm、约0.5mm至约2.0mm、约0.5mm至约1.5mm、约0.5mm至约1.25mm、约0.75mm至约2.5mm、约0.75mm至约2.0mm、约0.75mm至约1.5mm、约0.75mm至约1.25mm。在本公开的一些特定方面，使用1.0mm研磨筛网。
合适的压片机在本领域中是已知的，并且可从例如Riva-Piccola、Fette、BoschPackaging Technology、GEA和Natoli Engineering Company商购获得。通常，各片剂通过在由硬化钢组成的模具内部挤压颗粒来制备。模具是盘形，伴有贯穿它的中心的孔。在模具的中心通过两个装配至模具的顶部和底部中的硬化钢冲头来压制粉末，由此形成片剂。可以两个阶段进行片剂压制，其中第一预压制阶级涉及将粉末捣实以及略微使掺合物紧实，随后施加主压制力以形成片剂。在压制之后将片剂从模具排出。在本公开的一些方面，压制力是约5kN、约6kN、约7kN、约8kN、约9kN、约10kN、约11kN、约12kN、约13kN、约14kN、约15kN、约16kN、约17kN、约18kN、约19kN或约20kN及其范围，诸如约5kN至约20kN、约14kN至约19kN、约14kN至约18kN、或约8kN至约13kN。在本公开的一些方面，包含约60mg的活性药物的片剂可在约14kN至约18kN的压制力下形成。在本公开的其它方面，包含约20mg的活性药物的片剂可在约8kN至约13kN的压制力下形成。
在一些方面，片剂芯包含如表A中指示的组分和以重量％计的浓度范围。
表A
在本公开的一些方面，片剂芯包含如表B中指示的组分和以重量％计的浓度范围，基于含有20mg活性药物的片剂。对于包含除20mg以外(例如40mg或60mg)的活性药物的片剂，维持以下对于20mg片剂公开的各种组分的比率。
表B
组分 第1范围 第2范围 第3范围
活性药物 17.5-18.5％ 17.5-18.5％ 17.5-18.5％
填充剂 60-78％ 65-78％ 70-78％
崩解剂 1-7％ 2-6％ 3-5％
润滑剂 0.5-5％ 1-4％ 1-3％
粘合剂(任选) 0-10％ 0-8％ 0-6％
在本公开的一些方面，片剂芯包含如表C中指示的组分和以重量％计的浓度范围，基于含有20mg活性药物的片剂。
表C
在本公开的一些其它方面，片剂芯包含如表D中指示的组分和以重量％计的浓度，基于含有20mg活性药物的片剂。
表D
在本公开的一些其它方面，包衣片剂芯包含如表E中指示的组分和以重量％计的浓度，基于含有20mg活性药物的片剂。薄膜包衣组合物的组分和以重量％计的浓度指示于表F中。
表E
表F
治疗方法
本公开的另一方面涉及治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用化合物I的结晶反丁烯二酸盐。在一特定实施方案中，化合物I的结晶反丁烯二酸盐是形式A。化合物I的结晶反丁烯二酸盐的施用量可为治疗有效量。
在本公开的另一方面，治疗方法可通过向有需要的患者施用包含如上讨论的化合物I的结晶反丁烯二酸盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物来实施。本公开的另一方面涉及如上讨论的治疗癌症的方法，其中治疗的癌症是黑素瘤(包括BRAF V600突变黑素瘤)、乳腺癌(包括三重阴性乳腺癌)、结肠直肠癌(包括KRAS突变结肠直肠癌)、非小细胞肺癌、急性骨髓性白血病和胰腺癌。
BRAF抑制剂已用于治疗黑素瘤，并且威罗菲尼是当前用于治疗黑素瘤的BRAF抑制剂。因此，本公开的另一方面涉及一种治疗受试者的黑素瘤的方法，所述方法包括向需要治疗的所述受试者单独或与威罗菲尼组合施用治疗有效量的化合物I的结晶反丁烯二酸盐。在一个实施方案中，在威罗菲尼之前或之后或并行施用化合物I的结晶反丁烯二酸盐。在另一实施方案中，黑素瘤是BRAF V600突变黑素瘤。在一特定实施方案中，向患有具有BRAFV600突变的不可切除或转移性黑素瘤的患者施用化合物I的结晶反丁烯二酸盐。本公开的另一方面涉及一种治疗受试者的BRAF V600突变黑素瘤的方法，所述方法包括向需要治疗的所述受试者单独或与威罗菲尼组合施用治疗有效量的化合物I的结晶反丁烯二酸盐。在一个实施方案中，在威罗菲尼之前或之后或并行施用化合物I的结晶反丁烯二酸盐。在一特定实施方案中，与用于治疗患有具有BRAF V600突变的不可切除或转移性黑素瘤的患者的(威罗菲尼)组合施用化合物I的结晶反丁烯二酸盐。
酪氨酸激酶抑制剂已用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼(Gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)是当前用于治疗NSCLC的靶向表皮生长因子的称为酪氨酸激酶的受体的血管生成抑制剂。用于治疗非小细胞肺癌的其它化合物处于临床开发中，如MEHD7945A。因此，本公开的另一方面涉及一种治疗受试者的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括任选与埃罗替尼或吉非替尼组合向需要治疗的所述受试者施用治疗有效量的化合物I的结晶反丁烯二酸盐。在另一实施方案中，组合是与埃罗替尼一起。在另一实施方案中，组合是与MEHD7945A一起。
本公开的另一方面涉及一种治疗与不受控制、异常和/或非所要细胞活性相关的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐。这个治疗方法可通过施用化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的药物组合物来实施。
本公开的另一方面涉及根据任何以上实施方案的化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐用于制造用以治疗以上讨论的疾病或病症的药剂的用途。药物组合物可为含有化合物I的结晶反丁烯二酸盐的任何药物形式。药物组合物可为例如片剂、胶囊、经表面剂或经皮剂。药物组合物通常含有约1重量％至约99重量％的活性化合物或活性化合物的结晶形式以及99重量％至1重量％的一种或多种合适的药物赋形剂。在一个实例中，组合物将为约5重量％与约75重量％之间的活性化合物，其余部分是合适的药物赋形剂，如下所讨论。
化合物I的结晶反丁烯二酸盐的“治疗有效”量是指足以治疗罹患癌症的患者的量。本公开的治疗有效量是在治疗上适用于治疗或预防本文讨论的疾病状态和病症的量。本文公开的化合物I的结晶反丁烯二酸盐具有抑制、调控和/或调节特别是MEK 1/2的激酶的信号转导的治疗活性，诸如WO 2007/044515中所述。
为治疗任何特定患者所需的实际量将取决于多种因素，包括所治疗的疾病状态和它的严重性；采用的特定药物组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和膳食；施用模式；施用时间；施用途径；以及本公开的活性化合物或活性化合物的结晶形式的排泄速率；治疗的持续时间；与采用的特定化合物组合或同时使用的任何药物；和医学领域中熟知的其它所述因素。这些因素在Goodman和Gilman的“The Pharmacological Basis ofTherapeutics”，第10版，A.Gilman，J.Hardman和L.Limbird编，McGraw-Hill Press，155-173，2001中讨论，所述出版物以引用的方式并入本文。本公开的活性化合物或活性化合物的结晶形式以及包含它们的药物组合物可与通常向针对癌症加以治疗的患者施用的抗癌剂或其它药剂组合使用。它们也可与一种或多种所述药剂共同配制成单一药物组合物。
视药物组合物的类型而定，药学上可接受的赋形剂可选自本领域中已知的赋形剂中的任一者或组合。对药学上可接受的赋形剂的选择部分地取决于待使用的所需施用方法。对于本公开的药物组合物，即一种本公开的活性化合物或活性化合物的结晶形式，应选择赋形剂以便大致上维持活性化合物的特定形式，无论它是否将为结晶。换句话说，任何赋形剂都不应实质上改变活性化合物的形式。载体也不应另外与活性化合物的形式不相容，诸如由于产生任何不合需要的生物作用或另外以有害方式与药物组合物的任何其它组分相互作用。
本公开的药物组合物可通过药物配制领域中已知的方法来制备，例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。在固体剂型的情况下，使化合物I与至少一种药学上可接受的赋形剂诸如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)其它赋形剂诸如填充剂或增量剂，如例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘合剂，如例如纤维素衍生物、淀粉、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保温剂，如例如甘油；(d)崩解剂，如例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，如例如石蜡；(f)吸收加速剂，如例如季铵化合物；(g)湿润剂，如例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯、硬脂酸镁等；(h)吸附剂，如例如高岭土和膨润土；和(i)润滑剂，如例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物掺混。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
药物配制领域中已知的药学上可接受的赋形剂，通常称为佐剂，也可用于本公开的药物组合物中。这些赋形剂包括但不限于防腐剂、湿润剂、混悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。防止微生物作用可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保。也可合乎需要的是包括等张剂例如糖、氯化钠等。需要时，本公开的药物组合物也可含有少量辅助物质，诸如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂和抗氧化剂，诸如像柠檬酸、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺和丁基化羟基甲苯。
可制备具有包衣和外壳诸如肠溶性包衣和本领域中熟知的其它包衣和外壳的如上所述的固体剂型。它们可含有安慰剂，并且也可具有使得它们以延迟方式在肠道的某一部分中释放一种或多种活性化合物的组成。可使用的包埋组成的实例是聚合物质和蜡。活性化合物也可呈微囊封形式，适当时，连同一种或多种以上提及的赋形剂一起。
除活性化合物之外，混悬液也可含有混悬剂，如例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物等。
用于经直肠施用的组合物是例如可通过使活性化合物或活性化合物的结晶形式与例如合适的非刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备的栓剂，所述赋形剂或载体在常温下是固体，但在体温下是液体，因此，当在合适的体腔中时得以熔融，并且在其中释放活性组分。
因为活性化合物或活性化合物的结晶形式在固体剂型的制备期间得以维持，所以固体剂型对于本公开的药物组合物是优选的。特别优选的是用于口服施用的固体剂型，其包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在所述固体剂型的情况下，活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的赋形剂混合。可通过任何接受的施用模式或起类似效用的试剂来进行呈纯净形式或呈适当药物组合物形式的活性化合物或活性化合物的结晶形式的施用。因此，施用可例如以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型口服、经鼻、胃肠外(静脉内、肌肉内或皮下)、经表面、经皮、阴道内、膀胱内、脑池内或经直肠达成，所述剂型诸如像片剂、栓剂、丸剂、软质弹性和硬质明胶胶囊、粉剂、溶液、混悬液或气雾剂等，优选呈适于简单施用精确剂量的单位剂型。一种优选施用途径是口服施用，使用可根据待治疗的疾病状态的严重性程度调整的适宜剂量方案。
制备(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮(化合物I)
化合物I可如WO 2014/059422(其整个内容据此以引用的方式并入本文)中所述，以及如大体上于方案1中所描绘加以制备。可商购获得的(3S，5R，8aS)-3-苯基-六氢-噁唑并[3，2-a]吡啶-甲腈VII与可商购获得的3-氧代-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁酯VIIa在碱存在下的反应提供化合物VI。用氢化物还原剂诸如氰基硼氢化钠在酸存在下处理化合物VI，随后用氢氧化钠水溶液处理，以提供化合物V。使用酸对V脱保护产生化合物IV，使其在催化量的吡啶存在下偶联于酸酰氯IVa以提供III。III的氢化提供哌啶衍生物II。最后，II与2-氟-4-碘苯胺IIa的偶联提供所需化合物。
方案1
结晶形式的一般性制备方法
结晶形式可通过多种方法来制备，包括但不限于例如从合适的溶剂混合物结晶或重结晶；升华；从熔融物生长；从另一相进行固态转变；从超临界流体结晶；和射流喷雾。用于从溶剂混合物使结晶形式结晶或重结晶的技术包括但不限于例如使溶剂蒸发；降低溶剂混合物的温度；对化合物和/或其盐的过饱和溶剂混合物加晶种；对化合物和/或来自其的盐的过饱和溶剂混合物加晶种；冷冻干燥溶剂混合物；以及向溶剂混合物中添加逆溶剂(反溶剂)。高通量结晶技术可用于制备包括多晶型物的结晶形式。
药物的晶体(包括多晶型物)、制备方法和对药物晶体的表征在Solid-StateChemistry of Drugs，S.R.Byrn，R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell，第2版，SSCI，WestLafayette，Indiana(1999)中讨论。
在一种其中采用溶剂的结晶技术中，通常基于一种或多种因素来选择溶剂，所述因素包括但不限于例如化合物的溶解度；利用的结晶技术；和溶剂的蒸汽压。可采用溶剂的组合。举例来说，可将化合物溶解于第一溶剂中以提供溶液，接着向其中添加逆溶剂以使化合物在所述溶液中的溶解度降低，并且使形成的晶体沉淀。逆溶剂是化合物在其中具有低溶解度的溶剂。
在一种可用于制备晶体的方法中，可在合适的溶剂中混悬和/或搅拌化合物I的反丁烯二酸盐以提供浆液，可加热所述浆液以促进溶解。如本文所用的术语“浆液”意指化合物的饱和溶液，其中所述溶液可含有额外量的化合物以在给定温度下提供化合物和溶剂的非均质混合物。
可将种晶添加至任何结晶混合物中以促进结晶。加晶种可用于控制特定多晶型物的生长和/或控制结晶产物的粒度分布。因此，所需晶种量的计算取决于可用晶种的尺寸和平均产物粒子的所需尺寸，如例如于“Programmed Cooling Batch Crystallizers，”J.W.Mullin和J.Nyvlt，Chemical Engineering Science，1971，26，3690377中所述。一般来说，小尺寸的晶种为有效控制批料中晶体的生长所需。小尺寸的晶种可通过将大晶体筛分、研磨或微粒化，或通过使溶液微晶化来产生。在将晶体研磨或微粒化时，应注意避免从所需结晶形式改变结晶性(即变为非晶形式或其它多晶型形式)。
可在真空下过滤冷却结晶混合物，并且用合适的溶剂诸如像冷重结晶溶剂洗涤经分离的固体产物。在洗涤之后，可在氮气净化下使产物干燥以提供所需结晶形式。产物可通过合适的波谱或分析技术来分析，包括但不限于例如差示扫描量热法(DSC)；x射线粉末衍射(XRPD)；和热重分析(TGA)以保证已形成化合物的结晶形式。基于化合物的最初用于结晶程序中的重量，所得结晶形式可以大于约70重量％分离产率，并且优选大于约90重量％分离产率的量产生。任选地，可通过共研磨或穿过网筛来使产物去结块。
在阅读以下详细描述后，本公开的特征和优势可更易于由本领域普通技术人员所了解。应了解，出于明晰原因，上文和下文在单独实施方案的情形下描述的本发明的某些特征也可组合以形成单一实施方案。相反，出于简洁原因，在单一实施方案的情形下描述的本公开的各种特征也可组合以便形成其子组合。本公开进一步通过以下实施例来说明，所述实施例不应解释为在范围或精神方面将本公开限于在它们中所述的特定程序。
本文阐述的定义优先于以引用的方式并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请公布中阐述的定义。所有测量结果都经受实验误差，并且在本发明的精神内。
如本文所用，“非晶”是指分子和/或离子的不是结晶的固体形式。非晶固体不显示具有尖锐最大值的确定X射线衍射图样。
如本文所用，术语“大致上纯净”意指基于所述结晶形式的重量，形式A占至少约90重量％。在不意图限制等效原则对权利要求的范围的可适用性的情况下，术语“至少约90重量％”包括但不限于基于提及的结晶形式的重量，例如约90、约91、约92、约93、约94、约95、约96、约97、约98、约99和约100％重量％。形式A的其余部分可包含化合物I的反丁烯二酸盐的其它形式和/或反应杂质和/或例如在制备结晶形式时产生的加工杂质。反应杂质和/或加工杂质的存在可通过本领域中已知的分析技术诸如像色谱法、核磁共振波谱法、质谱分析法和/或红外光谱法来确定。
在另一方面，本发明涉及一种用于制备化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的方法，其包括：
将溶解于溶剂中的反丁烯二酸添加至化合物I溶解于溶剂中的混合物中以形成化合物I的指定为形式A的所述结晶反丁烯二酸盐；以及
收集化合物I的指定为形式A的所述结晶反丁烯二酸盐的所得晶体。
在这个实施方案中，采用的溶剂是极性溶剂。视反丁烯二酸和/或化合物I在特定溶剂中的溶解度而定，温和加热(40-80℃)可为确保完全溶解所必需。举例来说，可将反丁烯二酸溶解于单独或呈与一种或多种其它溶剂或与水的混合物形式的极性质子性溶剂诸如醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇等)中。或者，可将反丁烯二酸溶解于非质子性溶剂诸如四氢呋喃、二氯甲烷等中。类似地，可将化合物I溶解于单独或呈与一种或多种其它溶剂或与水的混合物形式的二氯甲烷或极性溶剂诸如醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇等)中。接着将反丁烯二酸的溶液添加至化合物I的溶液中，并且使所得混合物静置直至形成沉淀。在一些情况下，为加快晶体形成，使所得混合物冷却，或添加种晶。在其它情况下，逆溶剂诸如非极性烃溶剂诸如庚烷等用于加快晶体形成。
因此，在另一方面，本发明涉及一种用于制备化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的方法，其包括：
将化合物I溶解于第一溶剂中以形成第一混合物；
将反丁烯二酸溶解于第二溶剂中以形成第二混合物；
将所述第一混合物添加至所述第二混合物中，伴有冷却以使晶体形成为沉淀；以及
收集化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的晶体。
如同在先前方面，采用的溶剂是极性溶剂。在一特定实施方案中，第一溶剂和第二溶剂是相同的，并且是异丙醇和水的混合物。在一个实施方案中，异丙醇与水的比率是9∶1。在另一实施方案中，异丙醇与水的比率是4∶1。在另一实施方案中，异丙醇与水的比率是85∶15。通常，约7至11重量当量的第一溶剂用于每一重量当量的化合物I，并且2.0至3.0重量当量的第二溶剂用于每一重量当量的反丁烯二酸。更特定来说，约8至10重量当量的第一溶剂用于每一重量当量的化合物I，并且2.4至2.7重量当量的第二溶剂用于每一重量当量的反丁烯二酸。
一分子反丁烯二酸与两分子化合物I形成盐以形成化合物I的半反丁烯二酸盐。因此，约0.5当量的反丁烯二酸用于每一当量的化合物I。通常，0.51至0.53当量用于每一当量的化合物I。
在一典型实例中，在添加反丁烯二酸之前，例如经活性炭过滤溶解于第一溶剂中的化合物I。接着在约40-90℃；更优选60-85℃；以及更优选75-80℃的温度下温和加热下，将溶解于第二溶剂中的反丁烯二酸缓慢添加至化合物I于第一溶液中的溶液中。在一些情况下，可将种晶添加至化合物I和反丁烯二酸于丙醇/水溶剂中的混合物中。为完成结晶过程，可使混合物冷却至约20℃。通过过滤来分离所得晶体。
在另一方面，本发明涉及一种用于制备化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的方法，其包括：
将溶解于溶剂中的反丁烯二酸添加至化合物I溶解于溶剂中的混合物中以使化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐形成为沉淀。
在这个方面的一个实施方案中，所述方法进一步包括将化合物I的指定为形式A的反丁烯二酸盐的种晶添加至混合物中。
在另一实施方案中，本发明涉及一种用于制备化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的方法，其包括在65-80℃下温和加热下将化合物I的非晶形式溶解于溶剂中，接着使所得混合物冷却直至晶体形成。在一个实施方案中，可将种晶添加至混合物中。在另一实施方案中，可使混合物冷却至约20℃。接着通过过滤来分离所得晶体。
实施方案
本发明通过以下非限制性实施方案来表征。
实施方案1.一种(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐。
实施方案2.实施方案1的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐，其中所述盐通过以下中的至少一者来表征：
(i)大致上如图2中描绘的于d6DMSO中获得的1H NMR波谱；
(ii)大致上如图3中描绘的于d6DMSO中获得的13C NMR波谱；
(iii)具有三个或更多个选自175.3、173.6、117.5、155.5和153.5±0.2ppm的峰的固态13C NMR波谱；
(iv)大致上如图4中描绘的固态13C NMR波谱；
(v)包含三个或更多个选自4.6、12.1、13.2、13.6和14.5±0.2°2θ的2θ值的粉末x射线衍射图样其中对结晶形式的测量是在室温下；
(vi)大致上与图10中所示的图样一致的x射线粉末衍射(XRPD)图样；和
(vii)大致上与图8一致的差示扫描量热法热分析图。
实施方案3.实施方案1的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐，其中所述盐通过具有三个或更多个选自175.3、173.6、117.5、155.5和153.5±0.2ppm的峰的固态13CNMR波谱来表征。
实施方案4.实施方案1的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐，其中所述盐通过包含三个或更多个选自4.6、12.1、13.2、13.6和14.5±0.2°2θ的2θ值的粉末x射线衍射图样 来表征，其中对结晶形式的测量是在室温下。
实施方案5.实施方案1-4的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐，其中基于所述盐的重量，所述盐是至少90重量％形式A。
实施方案6.一种药物组合物，其包含实施方案1-3中的任一者的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐；和药学上可接受的赋形剂。
实施方案7.实施方案1-5中的任一者的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的用途，其用于制造用以治疗癌症的药剂。
实施方案8.实施方案1-5中的任一者的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐，其用于治疗癌症的疗法。
实施方案9.(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐，其用作用于治疗选自由黑素瘤(包括BRAF V600突变黑素瘤)、乳腺癌(包括三重阴性乳腺癌)、结肠直肠癌(包括KRAS突变结肠直肠癌)、非小细胞肺癌、急性骨髓性白血病和胰腺癌组成的组的癌症的药剂。
实施方案10.实施方案9的用途，其中所述癌症是BRAF V600突变黑素瘤。
实施方案11.(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐，其与威罗菲尼组合用作用于治疗黑素瘤的药剂。
实施方案12.一种治疗受试者的BRAF V600突变黑素瘤的方法，所述方法包括向需要治疗的所述受试者单独或与威罗菲尼组合施用治疗有效量的化合物I的结晶反丁烯二酸盐。
实施方案13.实施方案12的方法，其中在威罗菲尼之前或之后或并行施用化合物I的所述结晶反丁烯二酸盐。
实施方案14.一种用于制备化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的方法，其包括将溶解于溶剂中的反丁烯二酸添加至化合物I溶解于溶剂中的混合物中以形成化合物I的所述结晶反丁烯二酸盐。
以下实施例说明本发明的范围。提供随后实施例和制备以使本领域技术人员更明确了解和实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而是仅应被视为说明和代表本发明。
实施例1
合成3-((3S，5R，8aS)-5-氰基-3-苯基-六氢-噁唑并[3，2-a]吡啶-5-基)-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将(3S，5R，8aS)-3-苯基-六氢-噁唑并[3，2-a]吡啶-甲腈(20.0g，87.6mmol，1.0当量)和二甲基四氢嘧啶酮(DMPU，11.3g，87.6mmol，1.0当量)于THF(95.1mL)中的混合物搅拌10分钟直至观察到澄清溶液。接着使混合物冷却至-70至-80℃，并且在维持内部温度在-70至-80℃之间下历经30分钟添加二异丙基酰胺锂(28％的庚烷、THF和乙苯溶液)(35.2g，92mmol，1.05当量)。在完全添加之后，在-70至-80℃下再搅拌混合物2小时，随后在维持内部温度在-70至-80℃之间下历经30分钟用3-氧代-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(16.2g，94.6mmol，1.08当量)于THF(16.4g)中的溶液给料。在完全给料之后，在-70至-80℃下搅拌反应混合物1小时。
在单独烧瓶中，制备氯化钠(10.3g)、去离子水(103.0g)和乙酸(5.29g，87.6mmol，1.0当量)的溶液，并且冷却至0℃。在维持内部温度小于10℃下历经30分钟将反应混合物给料于淬灭混合物上。用THF(26.7g)冲洗反应混合物的烧瓶，并且将冲洗物与经淬灭混合物合并。在5℃下剧烈搅拌20分钟之后，停止搅拌，并且使各层分离。丢弃下部水相。将乙酸乙酯(61.8g)和去离子水(68.5g)添加至有机相中。在5℃下剧烈搅拌10分钟之后，停止搅拌，使各层分离，并且丢弃下部水相。用去离子水(68.5g)将洗涤程序重复一次。
在减压下浓缩有机相(夹套温度约40-45℃，压力＝200-180毫巴)直至收集约120mL的总体积的馏出物，从而产生浅黄色溶液。释放真空，并且历经10分钟添加庚烷(102.0g)。通过在使得残余体积保持恒定的速率下添加庚烷(177g)来继续在减压下蒸馏(夹套温度约35-40℃，压力约250-110毫巴)。在蒸馏10分钟之后，获得稠密可搅拌混悬液。释放真空，并且在35℃下历经15分钟添加异丙醇(10.2g)。在45℃下加热混悬液，并且搅拌30分钟。此后，历经2小时使混悬液冷却至0℃，并且在0℃下保持1小时。经玻璃过滤器过滤混悬液。用预冷却(约5℃)庚烷(46.6g)冲洗烧瓶和滤饼，并且将湿滤饼在40℃下在减压下干燥过夜直至恒重以产生呈略微米色晶体形式的标题化合物。HPLC纯度：91.9％面积。熔点(DSC)：外推峰：151.80℃。1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.30-7.50(m，5H)，4.17-4.27(m，3H)，3.94-4.01(m，2H)，4.11-4.1(m，2H)，4.09(d，1H)，3.95(d，1H)，3.87(dd，1H)，3.76(dd，1H)，3.54-3.70(br，1H)，2.85-3.03(br，1H)，2.18-2.25(m，1H)，2.12(br，1H)，1.97-2.04(m，1H)，1.85-1.94(m，1H)，1.61-1.79(m，3H)，1.41(s，9H)。MS(EI)：m/z＝400.48([M+H]+，100％)。
实施例2
合成3-羟基-3-[(S)-1-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
使3-((3S，5R，8aS)-5-氰基-3-苯基-六氢-噁唑并[3，2-a]吡啶-5-基)-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12.0g，30.0mmol，1.0当量)和氰基硼氢化钠(3.18g，50.6mmol，1.68当量)于EtOH(70mL)中的混合物加热至30℃，并且在2小时内缓慢添加至乙酸(3.63ml，63.5mmol，2.1当量)于EtOH(20mL)中的温热混合物(70℃)中。随后在70至75℃下再搅拌所得混合物3小时。在完全反应之后，使混合物冷却至23℃，并且在30分钟内向甲苯(100mL)和NaOH水溶液(60g，10％-w/w)的混合物中缓慢给料并搅拌15分钟。用经淬灭混合物冲洗反应烧瓶。使各层分离，并且用甲苯(30mL)洗涤有机相。在真空下浓缩合并的有机相(在35至40℃夹套温度下，200至85毫巴)直至获得80mL(70.82g)浅黄色产物溶液。HPLC纯度：97.6％面积。
出于分析目的，在旋转蒸发器中充分浓缩产物溶液，用EtOH处理，并且再次充分浓缩，从而产生19.2g泡沫状产物。将残余物溶解于乙酸乙酯(30mL)和MeOH(15mL)的混合物中，并且通过快速色谱法经120g硅胶纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。将6个各自100mL的洗脱份中的洗脱份3至5合并，并且在旋转蒸发器中在真空下充分浓缩，从而产生14.6g无色泡沫状物。将这个残余物再次溶解于最小量的2∶1(v/v)庚烷/乙酸乙酯的混合物中，并且通过快速色谱法经190g硅胶纯化，使用2∶1(v/v)庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂。在700mL的初洗物之后，将十个随后洗脱份(总计800mL)合并，在旋转蒸发器中在真空下充分蒸发(浴温35℃，压力≥20毫巴)，并且将残余物在35℃下和在真空下干燥过夜直至恒重以产生呈无色固体状的标题化合物。熔点(DSC)：外推峰：220.9℃(熔融伴有放热分解)。1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.38-7.41(m，2H)，7.34-7.38(m，2H)，7.27-7.30(m，1H)，4.28-4.50(br，1H)，4.19(dd，1H)，4.11-4.1(m，2H)，4.09(d，1H)，3.95(d，1H)，3.87(dd，1H)，3.83(t，1H)，3.08-3.16(m，1H)，2.85(ddd，1H)，2.57(ddd，1H)，1.76-1.84(m，1H)，1.68-1.75(m，1H)，1.53-1.58(m，1H)，1.41-1.48(bs，9H)，1.31-1.41(m，2H)，1.21-1.31(m，2H)。MS(EI)：m/z＝377.24([M+H]+，100％)。C21H32N2O4的EA：计算值：C 66.99，H 8.57，N 7.44；实测值：C 67.38，H 8.50，N7.29。
实施例3
合成3-[(S)-1-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-哌啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-醇二盐酸盐
在23-27℃下在12分钟内用水(30.1g)和HCl(37％，7.22g，73.3mmol，2.5当量)的混合物处理3-羟基-3-[(S)-1-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(69.8g，29.6mmol，1.0当量)于甲苯中的溶液，并且搅拌10分钟。在30分钟内使所得两相混合物加热至50℃，并且在50℃下保持搅拌4小时。在完全转化之后，使混合物冷却至室温，并且使各相分离。用甲苯(36mL)洗涤水相，并且使各相分离，从而产生44.2g浅黄色产物水溶液。HPLC纯度：96.3％面积。
出于分析目的，在旋转蒸发器中充分浓缩产物溶液(浴温45℃)。将黄色油状残余物溶解于MeOH(190mL)中，并且再次在旋转蒸发器中和在真空下充分浓缩。将残余物溶解于最小量的1∶1(v/v)MeOH/乙酸乙酯的混合物中，并且通过快速色谱法经硅胶(150g)纯化，使用1∶1(v/v)MeOH/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。获取并丢弃400mL的初洗物，并且将随后洗脱份(1.5L)合并并在旋转蒸发器中在真空下完全浓缩(浴温40℃，压力≥20毫巴)，从而产生黄色油状物，将其溶解于MeOH(20mL)中。在室温下将油状物逐滴添加至乙酸乙酯(80mL)中，于是产物沉淀。过滤固体，并且用乙酸乙酯(30mL)冲洗。在30℃下在真空下进行的干燥过夜直至恒重产生呈无色固体状的标题化合物(22.0g)。熔点(DSC)：T起始114.2℃，外推峰：123.4℃。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.50-9.64(br，1H)，8.91-9.03(br，1H)，7.78(s，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.41-7.52(m，3H)，6.03(bs，1H)，4.56-4.67(m，1H)，4.45(dd，1H)，4.25-4.33(m，2H)，4.23(dd，1H)，4.18(dd，1H)，3.95-4.05(m，1H)，3.83(dd，1H)，3.45-3.54(m，1H)，3.26-3.40(m，1H)，1.67-1.86(m，4H)，1.55-1.65(m，1H)，1.37-1.51(m，1H)。MS(EI)：m/z＝277(游离碱的[M+H]+，100％)。C16H26N2O2Cl2的EA，关于水(9.2％-w/w)和HCl(2.1当量而非2.0当量)加以修正：计算值：C 49.44，H 7.80，N 7.21，O 16.40，Cl 19.15；实测值：C 48.76，H 7.48，N 7.36，O16.44.Cl 19.11。
实施例4
{3-羟基-3-[(S)-1-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-哌啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(2，3，4-三氟-苯基)-甲酮
2，3，4-三氟-苯甲酰氯：
将2，3，4-三氟苯甲酸(100g，568mmol，1.0当量)混悬于甲苯(1000mL)中，并且用吡啶(0.254mL，3.15mmol，0.0055当量)处理。使所得混悬液加热至60至70℃，于是混合物变为澄清浅黄色溶液。在这个温度下，历经156分钟缓慢添加草酰氯(94.4g，729mmol，1.3当量)。在完全添加之后，使混合物保持搅拌10分钟直至完全溶解。通过在真空下蒸馏(夹套温度：60至70℃，压力：200至100毫巴)来部分地移除甲苯(360mL)。使溶液冷却至室温，从而产生636g浅黄色和略微混浊溶液，将其储存在N2氛围下并不经任何进一步处理即用于随后步骤中。HPLC纯度：99.2％面积。
{3-羟基-3-[(S)-1-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-哌啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(2，3，4-三氟-苯基)-甲酮：
用EtOH(24mL)处理3-[(S)-1-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-哌啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-醇二盐酸盐(43.5g)的水溶液，并且在室温下搅拌10分钟。在10至20℃的批料温度下，在14分钟内向这个混合物中添加磷酸三钾(28.8g，136mmol，4.7当量)于261mL水中的溶液，并且在15℃(pH 11.9)下搅拌混合物15分钟。在10至20℃的批料温度下，在剧烈搅拌下通过滴液漏斗历经32分钟向这个溶液中添加34g上述2，3，4-三氟-苯甲酰氯溶液(34.0g，29.8mmol，1.0当量)。用甲苯(1.2ml)冲洗滴液漏斗，并且在室温下搅拌两相混合物60分钟。使各层分离，并且丢弃水相。用碳酸钠(3.36g，31.5mmol，1.09当量)于水(42g)中的溶液洗涤有机相，并且在室温下搅拌30分钟。使各层分离，并且用氯化钠水溶液(30g，10％-w/w)洗涤有机相。在旋转蒸发器(浴温50℃，压力＜200毫巴)中，使有机相浓缩至约30％的体积。将残余物溶解于EtOH(23mL)中，并且在40至50℃下搅拌5分钟。再次在旋转蒸发器中浓缩溶液(浴温50℃，压力小于200毫巴，17ml馏出物)，从而产生极其粘稠油状物。再次将残余物溶解于EtOH(23mL)中并搅拌10分钟，并且再次进一步用EtOH(12mL)稀释以达到目标体积(53mL，46.06g)。HPLC纯度：85.0％面积。
出于分析目的，过滤产物溶液(90mL)，并且用EtOH(15ml)洗涤过滤残余物。在旋转蒸发器(浴温40℃，压力＜150毫巴)中，使溶液完全浓缩，并且将残余物溶解于MTBE(40mL)中，随后再次充分浓缩，接着溶解于乙酸乙酯(29mL)和庚烷(40mL)的混合物中，接着充分浓缩，接着再次溶解于MTBE(20mL)和庚烷(50mL)的混合物中，并且再次充分浓缩，从而最终产生泡沫状固体(32.5g)。将固体残余物(32.0g)溶解于乙酸乙酯(20mL)中，并且通过快速色谱法经硅胶(150g)纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。在200mL的初洗物之后，将6个洗脱份(800mL)合并，并且在旋转蒸发器中完全浓缩(浴温：40℃，压力≥20毫巴)，从而产生28.0g略微浅黄色油状物。在室温下，将油状残余物溶解于二氯甲烷(20mL)中，用庚烷(150mL)稀释，并且再次在旋转蒸发器中充分浓缩，随后将残余物溶解于MTBE(20mL)中，并且再次在旋转蒸发器中完全移除溶剂，从而产生橡胶样泡沫状物。将这个泡沫状物溶解于甲苯(30mL，室温)中，并且在室温下通过滴液漏斗逐滴添加历经20分钟来向庚烷(400mL)中给料，于是产物开始沉淀。用甲苯(4mL)冲洗滴液漏斗，并且使混悬液保持在室温下搅拌1小时。将固体滤除，并且用滤液以及随后用庚烷(15mL)冲洗反应器和滤饼两次。在35℃下在真空下进行的干燥直至重量恒定产生17.88g无色固体。HPLC纯度：97.0％面积，残余溶剂：甲苯(1.2％-w/w)和庚烷(2.3％-w/w)。熔点(目视)：T起始：55-73℃(熔融伴有放热分解)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)：δ7.41-7.47(m，2H)，7.27-7.32(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.12-7.19(m，1H)，5.21(bs，1H)，4.35(bd，1H)，4.22(bs，1H)，4.05(dd，1H)，3.91-4.01(m，1H)，3.74-3.90(m，4H)，3.01(dd，1H)，2.75-2.84(m，1H)，2.49-2.59(m，1H)，1.68-1.81(m，1H)，1.51-1.65(m，1H)，1.23-1.50(m，3H)，1.09-1.22(m，1H)。MS(EI)：m/z＝435([M+H]+，100％)。C23H25F3N2O3的EA，关于残余甲苯(1.2％-w/w)和庚烷(2.3％-w/w)加以修正：计算值：C64.38，H 6.07，F 12.66，N 6.22；实测值：C 64.01，H 6.04，F 12.63，N 6.35。
实施例5
合成((S)-3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-基)-(2，3，4-三氟-苯基)-甲酮盐酸盐
在氩气下将185mL玻璃热压釜装以Pd/C(3.37g，1.3mmol，0.04当量，60.2％ww水，10％ww Pd/C)、水(0.22g)以及{3-羟基-3-[(S)-1-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-哌啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(2，3，4-三氟-苯基)-甲酮于EtOH中的溶液(53mL，46g，29mmol，1.0当量)。用EtOH(13mL)、乙酸(4.15mL，72mmol，2.5当量)和盐酸水溶液(2.5ml，37％-w/w，30mmol，1.0当量)处理混合物。使热压釜呈惰性，用2巴H2加压，并且在25℃下在2巴H2压力下运行反应12小时。从热压釜释放压力，并且用MeOH(25mL)处理混悬液并保持搅拌30分钟以及在氩气保护下经滤纸过滤。用MeOH(4mL)冲洗热压釜和过滤残余物。在减压下使合并的滤液蒸发至初始体积的约20-30％。在30至35℃下用异丙醇(38.5mL)处理残余物，搅拌1小时，冷却至20至25℃，并且用水(0.58g)和盐酸水溶液(2.5mL，37％-ww，30mmol，1.0当量)处理。在25至35℃下在真空下浓缩所得混悬液直至达到约22mL的体积，并且在25至35℃下添加MTBE(31mL)。使最终混悬液冷却至5至10℃，搅拌1小时，接着过滤。用冷MTBE(12mL)冲洗滤饼，并且在35℃下在真空下干燥直至重量恒定以产生呈无色固体状的标题化合物(5.08g)。HPLC纯度：99.6％面积。熔点(DSC)：T起始：246.3℃，外推峰：248.8℃(熔融伴有放热分解)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)：δ8.59(bs，2H)，7.14-7.48(m，2H)，6.54(bs，1H)，4.39(dd，1H)，4.23(dd，1H)，3.85-3.97(m，2H)，3.27-3.35(m，1H)，3.20-3.27(m，1H)，2.80-2.95(m，1H)，1.78-1.88(m，2H)，1.64-1.78(m，2H)，1.40-1.64(m，2H)。MS(EI)：m/z＝315(游离碱的[M+H]+，100％)。C15H17F3N2O2x HCl的EA：计算值：C 51.36，H5.17，N 7.99，F 16.25；实测值：C51.19，H 4.89，N 7.91，F 16.06。
实施例6
合成(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮(化合物I)
在20至30℃下历经88分钟向((S)-3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-基)-(2，3，4-三氟-苯基)-甲酮盐酸盐(15.0g，42.8mmol，1.0当量)和2-氟-4-碘-苯胺(11.1g，47mmol，1.1当量)于THF(90ml)中的溶液中用LiHMDS于THF中的溶液(149g，20.7％w/w，184mmol，4.3当量)给料。继续搅拌2小时。在完全转化之后，历经25分钟用混合物向硫酸(12.0g，96％-w/w，118mmol，2.75当量)于水(75mL)中的混合物中给料，并且保持搅拌1小时。使各层分离，并且用水(60mL)和甲苯(96mL)的混合物洗涤有机相。在真空下使有机相浓缩至约150mL的体积。添加甲苯(250mL)，并且通过在55℃夹套温度下和在84毫巴的压力下蒸馏来移除残余THF，同时通过用甲苯(400mL)连续给料以保持批料体积恒定，从而导致产物缓慢沉淀。接着在2小时内使批料温度降低至10℃，并且保持混悬液在10℃下搅拌过夜。将产物滤除，并且用冷甲苯(150mL)冲洗滤饼。在35℃下在真空下进行的干燥过夜直至重量恒定产生呈无色产物形式的标题化合物(20.66g)。HPLC纯度：99.7％面积。熔点(DSC)：T起始：166.7℃，外推峰：168.2℃(91.5J/g)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.28-8.48(br，1H)，7.39(dd，1H)，7.32(ddd，1H)，7.09-7.14(m，1H)，6.75-6.86(br，1H)，6.60(ddd，1H)，4.10(d，2H)，4.05-4.20(br，1H)，3.93-4.04(br，1H)，3.09(d，1H)，2.70(d，1H)，2.56-2.67(br，1H)，1.68-1.87(m，1H)，1.50-1.64(m，2H)，1.25-1.38(m，2H)，1.07-1.24(m，1H)。MS(EI)：m/z＝532([M+H]+，100％)。C21H21F3IN2O3的EA：计算值：C 47.47，H 3.98，N 7.91，F 10.73；实测值：C 47.68.H 4.00，N 7.66，F 10.80。
实施例7
制备(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮(化合物I)的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐
在77℃下将(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮(80kg)溶解于88∶12w/w 2-丙醇/水的混合物(9重量当量(weq))中，并且经活性炭过滤。将反丁烯二酸(0.52当量)溶解于88∶12w/w 2-丙醇/水的混合物(2.6重量当量)中。在77℃下将初始量的反丁烯二酸溶液(总量的8％)添加至(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的经过滤溶液中。在77℃下以于88∶12w/w 2-丙醇/水的混合物(0.2重量当量)中的混悬液形式添加种晶(0.023重量当量)。在相同温度下在6小时内添加剩余量的反丁烯二酸溶液。为完成结晶，在7小时内使混悬液冷却至20℃。通过离心来分离反丁烯二酸盐结晶化合物I形式A，用2-丙醇(例如0.6重量当量)洗涤，在最高55℃下在减压下干燥并去结块。
(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的表征实施例
元素分析
由1178.71g/mol的相对分子质量和C46H46F6I2N6O8的组成计算的元素分析结果显示于表1中。结果与以上描绘的结构一致。
表1：C46H46F6I2N6O8的元素分析
元素 计算值 实测值
C 46.87％ 46.76％
H 3.93％ 3.95％
N 7.13％ 7.07％
F 9.67％ 9.63％
I 21.53％ 21.57％
O 10.86％ 10.84％
红外光谱法
使用具有iD5ATR附件的ThermoScientific iS5傅里叶(Fourier)变换红外(FTIR)光谱仪。将红外(IR)光谱记录为在4000-650cm-1的范围内的反射IR测量结果，并且提供为图1。IR光谱与以上描绘的结构一致。特征性IR伸缩的概述提供于表2中。
表2：对化合物I的反丁烯二酸盐的IR指定
于二甲亚砜溶液中获得的NMR波谱
在Bruker Avance 600和400MHz波谱仪上进行核磁共振(NMR)测量。600MHz机器装备有5mm TCI z-梯度低温探头，并且400MHz机器装备有5mm BBFO z梯度探头。对于所有质子检测实验，通过将6mg化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐溶解于0.75mLDMSO-d6(D，99.8％)中来制备样品。对于13C-NMR和19F-NMR，将62mg溶解于0.75mL DMSO-d6中。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6，在25℃下)：在25℃下在600MHz下的1H-NMR波谱显示对在6.62和6.42ppm下的信号进行积分，游离碱与反丁烯二酸盐具有2∶1关系，从而证明存在半反丁烯二酸盐。氮杂环丁烷环有八个质子信号，而仅有四个被预期，从而指示存在呈1∶1比率的两组信号。
1H NMR(d6 DMSO)描绘于图2中。δ8.54(s，1H)8.50(s，1H)，7.57(dd，2H)，7.37(dd，2H)，7.31(m，2H)，7.18(m，2H)，6.67(t，2H)，6.42(s，2H)，4.25(d，IH)，4.15d，1H)，4.09(d，1H)4.01(d，1H)，3.92(d，1H)，3.86(d，1H)，3.71(t，2H)3.03(d，2H)，2.79(m，2H)8，38(t，2H)，1.62(m，6H)1.24(m 6H)(2.50五重峰1.9DMSO)。
13C NMR(d6 DMSO)描绘于图3中。δ168.0，167.5，152.3，151.4，143.6，135.2，133.2，131.3，130.5，124.6，123.7，123.0，122.7，119.8，119.6，110.7，81.6，81.5，70.3，70.3，63.0，61.8，60.7，60.6，59.0，58.1，45.5，45.4，24.1，23.7，23.1，39.5(DMSO-d6)。
为支持由液态NMR波谱法获得的结果，也进行固态NMR波谱法以阐明结构。在液态NMR波谱法中，由于所观察到的导致旋转异构混合物的自由转动限制，一些信号被双重化，而固态NMR波谱法的结果不受这个空间位阻的影响。因此，使用固态NMR波谱法，有可能对化合物I的反丁烯二酸盐进行更明确峰指定。
形式A的13C固态NMR描绘于图4中。δ175.3，173.6，168.9，155.5，153.5，144.4，142.5，137.0，136.0135.5，132.0，130.5，127.2，125.0，124.0，117.9m 108.0，82.2，71.7，64.0，59.3，56.2，45.0，25.3，24.0，22.2。
形式A的13C固态NMR确认由用于阐明(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结构的其它分析技术获得的结果。游离碱的结构中以及反离子的结构中存在的所有碳都在波谱中被检测到。
19F-NMR(600MHz，DMSO-d6，在25℃下)：19-F NMR显示三个不同氟原子。
质谱测定法
Agilent 6520 QTOF波谱仪用于ESI正性CID MSMS和ESI负性MS。对化合物I的反丁烯二酸盐获得的正电喷雾质谱显示于图5中。在562.0714的m/z下的[M+H]+与化合物I(游离碱)的结构式一致。通过碰撞诱导的解离(CID)来研究M+H的裂解行为。氮气用作碰撞气体。所有片段都与化合物I的结构良好关联。
在对化合物I的反丁烯二酸盐获得的负电喷雾质谱(图6)中，发现[M-H]-在m/z＝115.0045处(计算值：m/z＝115.0037；差异m/z＝0.0008)，从而指示存在反丁烯二酸盐反离子。
通过X射线衍射对(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的反丁烯二酸盐形式A的晶体结构分析
粉末X射线衍射(XRPD)研究
将单晶体安放在环中，并且在环境温度下测量。在装备有DECTRIS Pilatus 6M检测器的瑞士光源(Swiss Light Source)光束线X10SA下在同步加速辐射下收集数据，并且用程序XDS处理数据。用ShelXTL(BrukerAXS，Karlsruhe)解析和细化晶体结构。
化合物I的指定为形式A的反丁烯二酸盐的结构并有一个根据坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)惯例具有(S)构型的手性中心。为证明结构，进行单晶体测定。通过使溶剂缓慢蒸发来从于1∶1乙腈/水中的稀释溶液结晶单晶体。为证明构象不由于结晶而变化，另外进行手性高效液相色谱法(HPLC)。晶体数据概述于表3中。
表3：形式A晶体数据
形式A的分子构象和晶体结构参数在表3中给出。在形式A的晶体结构中，哌啶氮被质子化，并且反丁烯二酸被去质子化。反丁烯二酸根由来自不同活性物分子的两个哌啶和两个OH-基团配位。晶体堆积的特征在于具有无限分子间氢键链。哌啶环中手性碳原子的构型被确认为(S)，如由绝对结构参数(佛雷克(Flack)参数：0.048，esd 0.013)所证明。
(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的反丁烯二酸盐的紫外光谱
在200nm、239nm、276nm和310nm附近的UV-Vis最大吸收分别指示芳族环部分的π→π*跃迁和n→π*孤对电子。图7中的光谱与化合物I的反丁烯二酸盐的结构一致，并且显示结构中存在的发色团的预期特征。
对(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的反丁烯二酸盐的结构阐明：多晶型性
评估化合物I的超过15种盐形式的临床开发适合性，包括例如从苯甲酸、丙二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、乙酸和乳清酸制备的盐。当苯甲酸、丙二酸、扁桃酸、乙酸和乳清酸视溶剂和条件而定形成非晶盐、结晶盐、或非晶盐和结晶盐的混合物时，发现从反丁烯二酸制备的盐是最合乎需要的，如下所述。
对化合物I的反丁烯二酸盐的结晶固体形式的全面筛选揭示一种结晶形式(形式A)和一种非晶形式(非晶形式)。不含溶剂且具有非吸湿性的形式A是热力学稳定形式，并且是由制造方法一致产生的形式。非晶形式是非结晶且具有吸湿性。已观察到非晶形式通过加热以及在水中通过溶剂介导的相变来转化成形式A。在多晶型性筛选期间进行的约3000个结晶实验中，未观察到额外多晶型形式。基于DSC测量以及温度控制的XRPD，在加热下不可观察到多晶型形式的转化直至发生熔融。在使用工艺条件(溶剂88∶12的2-丙醇/水，温度：20℃)进行的浆液实验中，非晶形式快速转化成形式A。在加热下，非晶形式在90℃与200℃之间开始转化成形式A。
形式A和非晶形式可通过差示扫描量热法(DSC)和X射线粉末衍射(XRPD)来区分。此外，也已使用拉曼(Raman)光谱测定法和13C固态核磁共振(NMR)波谱法显示形式A与非晶形式之间的差异。
差示扫描量热法(DSC)
使用Mettler-Toledo仪器(DSC820/821e/1；FRS05传感器)记录DSC热分析图。将约2-6mg样品放置在铝盘中，并且用铝盖密封。在加热之前，盖被自动刺穿。通常，在10K/min的速率下在氮气下使样品加热至最高250℃。
结晶形式A在239.6℃(T起始)下经受熔融。因为熔融和分解重叠，所以未测出熔化热和T外推(图8)。
非晶形式在116.2℃下(由研磨获得)以及在120.6℃下(由冷冻干燥获得)展现玻璃转变，继之以归因于在150℃与200℃之间结晶成形式A的放热事件。在约225℃以上，物质开始熔融(图9)。
形式A和非晶形式的X射线粉末衍射
在环境条件下，采用透射几何，用STOE STADI P衍射仪(Cu Kα辐射初级单色器，硅条检测器，角度范围3°至42°2-θ，约30分钟总测量时间)记录X射线衍射图样。制备样品，并且不对物质进行进一步处理(例如研磨或筛分)即加以分析。
如表4中所示，结晶形式A通过一组用2-θ值表示的特征性衍射峰位置来选择性鉴定。为个别形式所特有的XRPD衍射图显示于图10和图11中。
表4
结晶形式A和非晶形式的固有溶解速率
对于各固有溶解测量，使用向平圆盘(表面积＝0.5cm2)中施加的约15kN的载荷，由结晶形式A或非晶形式样品产生丸粒。在压紧之后，各丸粒通过XRPD来检查以确认在丸粒化过程期间尚未发生多晶型转变。采用的实验条件概述于表5中。
表5
各批形式A和非晶形式(由冷冻干燥获得)用于测定两种固体形式的固有溶解速率。固有溶解允许通过使恒定表面积暴露于溶解介质来对不同晶体形式进行表征。结果概述于表6中。
表6
两种形式的固有溶解速率极其不同。基于所述数据，非晶形式具有的固有溶解速率比结晶形式A的快约35倍。
结晶形式A和非晶形式的吸湿性
在DVS-1/DVS-HT/DVS-固有(SMS表面测量系统)水分平衡系统上收集水分吸附/解吸数据。在25℃下，在0％RH(相对湿度)至90％RH的范围内逐步测量吸附/解吸等温线。选择＜0.002mg/min的重量变化作为用以转换至下一RH水平的准则(如果不满足重量准则，那么最大平衡时间是24小时)。将数据关于样品的原始水分含量加以修正；也就是说，在0％RH下在使样品干燥之后的重量取作零点。给定物质的吸湿性通过如表7中给出的当使RH从0％RH升高至90％RH时的质量增加来表征。
表7
结晶形式A的水分吸附/解吸数据提供于图12中。在标准动态蒸汽吸附实验的时间标度期间，未观察到转化。在0％RH与90％RH之间，形式A展现±0.1％的最小和可逆重量增加或损失，并且因此被分类为非吸湿性。
非晶形式的水分吸附/解吸数据提供于图13中(由冷冻干燥获得)。在标准动态蒸汽吸附实验的时间标度期间，未观察到转化。在0％RH与90％RH之间，非晶形式展现±12.1％的可逆重量增加或损失，并且因此被分类为吸湿性。
前述公开内容已出于明晰和理解的目的通过说明和举例的方式较为详细地描述。本发明已关于各种特定和优选实施方案和技术加以描述。然而，应了解可在保持在本发明的精神和范围内的情况下进行许多变化和修改。将为本领域技术人员显而易知的是变化和修改可在随附权利要求的范围内实施。因此，应了解以上描述意图具有说明性而非限制性。因此，本发明的范围应不参照以上描述来确定，而是作为替代应参照以下随附权利要求以及所述权利要求有权享有的等效物的完全范围来确定。

Claims (14)

1.一种(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐。
2.如权利要求1所述的结晶反丁烯二酸盐，其被指定为形式A，其中所述结晶反丁烯二酸盐通过以下中的至少一者来表征：
(i)大致上如图2中描绘的于d6DMSO中获得的1H NMR波谱；
(ii)大致上如图3中描绘的于d6DMSO中获得的13C NMR波谱；
(iii)具有三个或更多个选自175.3、173.6、117.5、155.5和153.5±0.2ppm的峰的固态13C NMR波谱；
(iv)大致上如图4中描绘的固态13C NMR波谱；
(v)包含三个或更多个选自4.6、12.1、13.2、13.6和14.5±0.2°2θ的2θ值的粉末x射线衍射图样其中对结晶形式的测量是在室温下；
(vi)大致上与图10中所示的图样一致的x射线粉末衍射(XRPD)图样；和
(vii)大致上与图8一致的差示扫描量热法热分析图。
3.如权利要求1所述的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐，其被指定为形式A，其中所述盐通过具有三个或更多个选自175.3、173.6、117.5、155.5和153.5±0.2ppm的峰的固态13C NMR波谱来表征。
4.如权利要求1所述的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐，其被指定为形式A，其中所述盐通过包含三个或更多个选自4.6、12.1、13.2、13.6和14.5±0.2°2θ的2θ值的粉末x射线衍射图样 来表征，其中对结晶形式的测量是在室温下。
5.如权利要求1-4所述的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐，其中基于所述盐的重量，所述盐是至少90重量％形式A。
6.一种药物组合物，其包含如权利要求1-4所述的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐；和药学上可接受的赋形剂。
7.一种如权利要求1-4中任一项所述的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的用途，其用于制造用以治疗癌症的药剂。
8.一种如权利要求1-4中任一项所述的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的用途，其用于治疗癌症的疗法。
9.(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐，其用作用于治疗选自由黑素瘤(包括BRAF V600突变黑素瘤)、乳腺癌(包括三重阴性乳腺癌)、结肠直肠癌(包括KRAS突变结肠直肠癌)、非小细胞肺癌、急性骨髓性白血病和胰腺癌组成的组的癌症的药剂。
10.如权利要求8所述的用途，其中所述癌症是BRAF V600突变黑素瘤。
11.(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐，其与威罗菲尼组合用作用于治疗黑素瘤的药剂。
12.一种治疗受试者的BRAF V600突变黑素瘤的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述受试者单独或与威罗菲尼组合施用治疗有效量的化合物I的结晶反丁烯二酸盐。
13.如权利要求12所述的方法，其中在威罗菲尼之前或之后或并行施用化合物I的所述结晶反丁烯二酸盐。
14.一种用于制备化合物I的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的方法，其包括：
将溶解于溶剂中的反丁烯二酸添加至化合物I溶解于溶剂中的混合物中以形成化合物I的指定为形式A的所述结晶反丁烯二酸盐；以及
收集化合物I的指定为形式A的所述结晶反丁烯二酸盐的所得晶体。
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