CN102625797A - 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其使用方法 - Google Patents

作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

Figure DPA00001481968900011
本发明涉及用于治疗蛋白激酶介导的疾病和病症的新的喹啉类和喹唑啉类化合物、它们的衍生物、药学可接受的盐、溶剂合物和水合物。本发明化合物具有通式(I)，其中R1-R11和X如说明书定义。

Description

作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年6月25日提交的第61/269,525号美国临时申请的优先权，其援引加入本文。
发明领域
本发明涉及新的喹啉和喹唑啉激酶抑制剂以及它们的药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药和代谢物，它们的制备，以及这样的化合物用于治疗激酶介导的疾病和病症(例如癌症)的用途。
发明背景
蛋白激酶代表了催化靶蛋白质底物的磷酸化的一大酶家族。磷酸化通常是磷酸基团从ATP到蛋白质底物的转移反应。磷酸基团与蛋白质底物的通常的结合点包括例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。蛋白质激酶家族中的激酶的实例非限制性地包括abl1(v-abl Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源体1)、Akt、Alk、bcr-abl1、c-kit、c-Met、c-src、c-fms、CDK1-10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Fyn、Hck、IGF-1R、Jak、KDR、Lck、Kyn、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。由于激酶在多种细胞过程中具有活性，它们已成为重要的治疗靶点。
表皮生长因子(EGF)是广泛分布的生长因子，其能够在癌症中刺激癌细胞增殖、阻断凋亡、激活侵入和转移以及刺激血管发生(Citri等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.7：505，2006；Hynes等人，Nat.Rev.Cancer 5：341，2005)。EGF受体(EGFR或ErbB)是属于包括四种相关受体的家族的跨膜酪氨酸激酶受体。大部分的人上皮癌以生长因子和该家族的受体的功能性活化为特征(Ciardiello等人，New Eng.J.Med.358：1160，2008)，从而EGF和EGFR是癌症治疗的天然靶点。
EGFR家族的成员之一是ErbB2(还称作neu或HER-2)。经常发现ErbB2基因在乳腺癌或卵巢癌以及胶质母细胞瘤中被扩增。在细胞模型和动物模型中进行的转染研究已证明ErbB2的过表达导致致肿瘤性增加、肿瘤侵袭、转移可能性增加以及对激素治疗剂和化疗剂的敏感性改变(Pegram等人，Oncogene，15，537-547，1997)。
发明概述
一方面，本发明提供式I化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂合物或前药，或其代谢物：
Figure BPA00001481969100021
其中：
R1和R2独立地选自氢、氘、卤素、三氟甲基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氘化烷氧基和任选地被取代的氨基羰基；
X是N或C-CN；
R3-R6独立地是氢(H)或氘(D)；
R7-R10独立地选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D、CHD2、卤素、氰基、三氟甲基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氘化烷氧基、任选地被取代的C2-C6炔基和任选地被取代的氘化C2-C6炔基；且
R11是氢、氘、卤素、三氟甲基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氘化烷氧基、任选地被取代的氨基羰基或脲；
条件是R1-R11含有至少一个氘原子。
在另一方面，本文提供式II化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂合物或前药，或其代谢物：
Figure BPA00001481969100031
其中：
X是N或C-CN；
R10选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D、CHD2、F、Cl、CF3、CN、乙炔基和乙炔基-d；
R11选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D、CHD2、F、Cl、CF3、3-氟苄氧基和吡啶-2-基甲氧基；
R12选自甲氧基、甲氧基-d3、乙氧基、乙氧基-d3、2-甲氧基乙氧基和2-甲氧基-d3-乙氧基；
R13和R14独立地选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D和CHD2；并且
条件是R10-R14含有至少一个氘原子。
在另一方面，本文提供式III化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂合物或前药，或其代谢物：
Figure BPA00001481969100032
其中：
X是N或C-CN；
R15是C1-C6烷基或C1-C6氘化烷基；且
R16是氢或氘。
在另一方面，本发明提供包含式I-III的化合物和药学可接受的载体的药物组合物。
在另一方面，本文提供调节酪氨酸激酶信号转导的方法，其包括向哺乳动物个体给药治疗有效量的本发明化合物。本文还提供治疗或预防EGFR和/或ErbB2介导的病症，或者治疗肿瘤，或者治疗或预防过度增殖性病症和/或血管发生病症的方法。
发明详述
某些激酶抑制剂是本领域已知的。HKI272是这样的化合物之一。这些化合物的碳氢键含有天然存在的氢同位素分布，即1H或氕(约99.9844％)、2H或氘(约0.0156％)和3H或氚(其范围为每1018个氕原子约0.5-67个氚原子)。相对于具有天然存在的水平的氘的化合物，氘掺入水平的增加产生可能影响这样的抗肿瘤剂的药代动力学、药理学和/或毒理学参数的可检测的动力学同位素效应(KIE)。本文公开的本发明的一些方面描述了通过对这些抗肿瘤剂和/或用于合成所述抗肿瘤剂的化学前体的碳氢键进行化学修饰和衍生化来设计和合成这些抗肿瘤剂的新的类似物的新方法。在一些实施方案中，某些碳氢键向碳氘键的某些修饰生成与非同位素富集的抗肿瘤剂相比具有改善的药理学、药代动力学和/或毒理学性质的新的抗肿瘤剂。在一些实施方案中，本发明化合物中的氘掺入水平显著高于天然存在的水平。
各种氘化模式被用于a)减少或消除不期望的代谢物，b)调节母体药物的半衰期，和/或c)减少特定组织中有害代谢物的生成并且为多药物疗法产生更有效的药物和更安全的药物，不论所述多药物疗法是否是有意的。氘化方法具有很强的通过各种氧化机制减缓代谢的潜力。
在一些实施方案中，本发明的氘化类似物独特地在大大增加最大耐受剂量、降低毒性、增加半衰期(T1/2)、降低最小有效剂量(MED)的最大血浆浓度(Cmax)、降低有效剂量并且因此减少非机制相关的毒性和/或减少药物-药物相互作用的可能性的同时保留了非同位素富集药物的有益方面。在某些实施方案中，一些本发明的化合物还具有强的降低商品成本(COG)的潜力，这归因于便宜来源的氘化试剂的易获得性以及前文提及的降低治疗剂量的潜力。
氘(D或2H)是非放射性的、稳定的氢同位素，氘的天然丰度为0.015％。如果化合物的氘水平被富集到大于它们的天然丰度水平0.015％，则应认为所述化合物是非天然的。
在本发明的一些化合物中，应理解当将特定的位点指定为氘时，氘的丰度远大于氘的天然丰度0.015％。被指定为氘的位点通常在所述化合物中每一个被指定为氘的原子上具有至少3000的最小同位素富集因子。与本发明化合物的稳定同位素取代的程度相比，天然丰度的稳定的氢的浓度较小且无关紧要。
在本发明的一些实施方案中，提供式I化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂合物或前药，或其代谢物：
Figure BPA00001481969100051
其中
R1和R2独立地选自氢、氘、卤素、三氟甲基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氘化烷氧基和任选地被取代的氨基羰基；
X是N或C-CN；
R3-R6独立地是氢(H)或氘(D)；
R7-R10独立地选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D、CHD2、卤素、氰基、三氟甲基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氘化烷氧基、任选地被取代的C2-C6炔基和任选地被取代的氘化C2-C6炔基；且
R11是氢、氘、卤素、三氟甲基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氘化烷氧基、任选地被取代的氨基羰基或脲；
条件是R1-R11含有至少一个氘原子。
在一些实施方案中，提供式I化合物，其中R1和R2独立地选自任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氘化烷氧基和任选地被取代的氨基羰基。在某些实施方案中，R1是任选地被取代的C1-C8烷氧基。在某些实施方案中，R1是甲氧基、乙氧基或2-甲氧基乙氧基。在某些实施方案中，R1是CD3O-、CD3CH2O-或CD3OCH2CH2O-。在其它实施方案中，R2是任选地被取代的氨基羰基。在某些实施方案中，R1是氨基羰基且R2是烷氧基或氘化烷氧基。在某些实施方案中，R2是CD3O-、CD3CH2O-或CD3OCH2CH2O-。在其它实施方案中，R2是4-(二甲基-d6-氨基)-2-丁烯酰胺。在某些实施方案中，R3-R8是氢(H)或氘(D)。在某些实施方案中，R7和R8独立地是F或Cl。
在某些实施方案中，提供式I化合物，其中R9和R10独立地选自卤素、任选地被取代的C2-C6炔基和任选地被取代的氘化C2-C6炔基。在某些实施方案中，R9或R10是Cl。
在一些实施方案中，提供式I化合物，其中R11是取代苄氧基或吡啶基甲氧基。在某些实施方案中，R11是苄氧基，其中苯环被1至4个卤素取代。在其它实施方案中，R11是吡啶基甲氧基。
在一些实施方案中，提供式II化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂合物或前药，或其代谢物：
Figure BPA00001481969100061
其中
X是N或C-CN；
R10选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D、CHD2、F、Cl、CF3、CN、乙炔基和乙炔基-d；
R11选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D、CHD2、F、Cl、CF3、3-氟苄氧基和吡啶-2-基甲氧基；
R12选自甲氧基、甲氧基-d3、乙氧基、乙氧基-d3、2-甲氧基乙氧基和2-甲氧基-d3-乙氧基；
R13和R14独立地选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D和CHD2；并且
条件是R10-R14含有至少一个氘原子。
在一些实施方案中，提供式II化合物，其中R10是Cl、乙炔基或乙炔基-d。在某些实施方案中，R10是F、Cl或CF3。在一些实施方案中，R10是乙炔基。在某些实施方案中，R10是乙炔基-d。在一些实施方案中，R11是3-氟苄氧基或吡啶-2-基甲氧基。在某些实施方案中，R11是3-氟苄氧基。在其它实施方案中，R11是吡啶-2-基甲氧基。
在一些实施方案中，本文提供式II化合物，其中R12是任选地被取代的烷基(例如C1-8烷基)或任选地被取代的氘化烷基。在某些实施方案中，R12选自甲氧基、甲氧基-d3、乙氧基、乙氧基-d3、2-甲氧基乙氧基和2-甲氧基-d3-乙氧基。在某些实施方案中，R12是甲基、乙基或2-甲氧基乙基。在其它实施方案中，R12是-CD3、-CH2CD3或-CH2CH2OCD3。
在一些实施方案中，提供式II化合物，其中R13和R14独立地选自CH3和CD3。在某些实施方案中，R13是CH3。在某些实施方案中，R13是CD3。在某些实施方案中，R14是CH3。在某些实施方案中，R14是CD3。
在另一方面，本文提供式III化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂合物或前药，或其代谢物：
Figure BPA00001481969100071
其中：
X是N或C-CN；
R15是C1-C6烷基或C1-C6氘化烷基；且
R16是氢或氘。
在某些实施方案中，提供式III化合物，其中R15是CD3、CH2CD3或CH2CH2OCD3。在其它实施方案中，R15是CH3、CH2CH3或CH2CH2OCH3。在某些实施方案中，R15是CH3或CD3。在一些实施方案中，R16是氢。在一些实施方案中，R16是氘。
在一些实施方案中，非限制性地提供了示例性化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂合物或前药，或其代谢物，例如：
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(甲基-d3-甲基氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(甲基-d3-(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(甲基-d3-(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(甲基-d3-(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(甲基-d3-甲基氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)-4-(甲基-d3-甲基氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺，
(E)-4-(二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基-d-苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基-d-苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基-d-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-甲基-d3-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-甲氧基-d3-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(2-氯-4-(3-氰基-6-(4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰氨基)-7-乙氧基喹啉-4-基氨基)苯基)吡啶酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-吡啶-2-基脲基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基-d-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(甲基-d3-(甲基)氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-甲基-d3-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-甲氧基-d3-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(2-氯-4-(6-(4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰氨基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基氨基)苯基)吡啶酰胺、
(E)-N-(7-乙酰氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-吡啶-2-基脲基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-d5-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺等。
在一些实施方案中，式I-III的本发明化合物是药学可接受的盐的形式。在某些实施方案中，式I-III的本发明化合物是盐酸盐、苯磺酸盐或甲磺酸盐。在一些实施方案中，式I-III的本发明化合物是溶剂合物的形式。在其它实施方案中，所述化合物是代谢物的形式。在其它实施方案中，本发明化合物是前药的形式。在一些实施方案中，所选择的氘化化合物中的氘富集为至少约1％。
在一些实施方案中，提供包含式I-III的化合物和药学可接受的载体的药物组合物。
在一些实施方案中，所述组合物用于治疗由蛋白激酶调节的疾病。在一些实施方案中，所述组合物用于治疗过度增殖性病症和/或血管发生病症。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含抗肿瘤剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂或它们的组合。在其它实施方案中，所述药物组合物适于口服给药、肠胃外给药或静脉内给药。
在一些实施方案中，本发明提供调节酪氨酸激酶信号转导的方法，其包括向哺乳动物个体给药治疗有效量的式I-III的化合物。
在其它实施方案中，本文提供治疗或预防EGFR和/或ErbB2介导的病症的方法，所述方法包括向哺乳动物个体给药治疗有效量的式I-III的化合物。
在其它实施方案中，本文提供治疗肿瘤的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的式I-III的化合物。在某些实施方案中，所述肿瘤选自白血病、结肠癌、肾细胞癌、胃肠间质癌、实体瘤癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、结直肠癌、前列腺癌等。在某些实施方案中，所述肿瘤是非小细胞肺癌或乳腺癌。在一些实施方案中，所述方法还包括给药一种或多种抗癌剂。
在一些实施方案中，提供治疗或预防过度增殖性病症和/或血管发生病症的方法，其包括向哺乳动物个体给药治疗有效量的式I-III的化合物。
在一些实施方案中，某些式I-III的化合物不可逆地抑制酪氨酸激酶表皮生长因子受体家族(例如erbB1、erbB2、erbB3和erbB4)，其用于治疗癌症和与不期望的细胞增殖相关的其它疾病。
在一些实施方案中，式I-III的化合物抑制酪氨酸激酶表皮生长因子受体(例如erbB1、erbB2、erbB3和erbB4)的多种突变体，这优于现有的市售药物。
在一些实施方案中，式I-III的化合物的每一个指定氘原子的丰度至少大于氘的天然丰度，即0.015％。在某些实施方案中，式I-II的化合物和某些氘化的式III化合物中的氘富集至少大于1％。
在某些实施方案中，本发明化合物的每一个指定氘原子的同位素富集因子是至少3500或至少4000或至少4500或至少5000或至少5500或至少6000或至少6333.3或至少6466.7或至少6633.3。
本文使用的术语“同位素富集因子”表示特定同位素的同位素丰度与天然丰度的比值。
术语“包含”是开放式的，包含所指明的一种或多种组分，但是不排除其它元素。
术语“烷基”指直链和支链的脂族烃基团，其一般具有特定数量的碳原子(即C1-C8烷基指具有1-8个碳原子(包括端点)的烷基基团)。烷基基团的实例非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基等。
当单独使用或组合使用时，术语“烯基”包括在具有2至10个碳原子的基团中具有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。烯基的实例非限制性地包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和N，N-二甲基丙烯基。如本领域技术人员所理解的那样，术语“烯基”和“低级烯基”包括具有“顺式”和“反式”取向(orientation)或者“E”和“Z”取向的基团。
当单独使用或组合使用时，术语“炔基”表示具有至少一个碳-碳三键且具有2至10个碳原子的直链、环状或支链基团。这样的基团的实例非限制性地包括乙炔基、丙炔基(炔丙基)、丁炔基等。
当单独使用或组合使用时，术语“烷氧基”包括各自具有包含一个或多个碳原子的烷基部分的直链或支链含氧基团。这样的基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基、2-甲氧基乙氧基、任选地被取代的苄氧基或任选地被取代的吡啶基甲氧基等。
术语“任选地被取代的烷氧基”指所述烷氧基的烷基部分的碳原子任选地被H、D、F、Cl、CF3或C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基取代。所述烷基部分通常具有1-8个碳原子。
当单独使用或组合使用时，术语“卤代”或“卤素”表示诸如氟、氯、溴或碘原子的卤素。
当单独使用或组合使用时，术语“氨基羰基”表示结合至被C1-C8烷基或C2-C8烯基取代的羰基的含氮基团。C1-C8烷基或C2-C8烯基中的烷基部分的各碳原子任选地被H、D、F、Cl、CF3或C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基取代。
术语“氨基烷基”、“烷基氨基”分别指H2N-烷基、烷基-NH、烷基-NH-烷基、(烷基)2N-烷基，其中烷基如上定义。
当提及式I、II或III的化合物时所使用的术语“药学可接受的”意图表示可安全地向个体给药的所述化合物的形式。例如，由诸如美国食品药品管理局(FDA)的管理当局或管理机构批准的通过口服摄取或任何其它给药途径用于哺乳动物的式I-III的化合物的游离碱、盐形式、溶剂合物、水合物、前药或衍生物形式是药学可接受的。
式I、II和III的化合物包括所述游离碱化合物的药学可接受的盐形式。术语“药学可接受的盐”包括经管理机构批准的常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐是通过离子缔合、电荷-电荷相互作用、共价键合、络合、配位等作用形成的。只要盐是药学可接受的，则其性质不是关键性的。
在一些实施方案中，以药学可接受的盐的形式形成和/或使用本文所述的化合物。药学可接受的盐的类型包括但不限于：(1)通过使所述化合物的游离碱形式与以下药学可接受的酸反应形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸等；(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子。在一些情况下，在一些实施方案中，本文所述的化合物与源自碱性含氮基团的有机碱配位，所述有机碱例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟基甲基)甲胺。在其它情况下，本文所述的化合物与氨基酸(例如但不限于精氨酸、赖氨酸等)形成盐。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
这样的盐的其它实例可参见Berge等人，J.Pharm.Sci，66，1(1977)。在一些实施方案中，使用常规方法形成盐。例如，通过在期望的温度下，通常在加热下(取决于溶剂的沸点)将期望的溶剂或溶剂组合中的期望的化合物游离碱与期望的化学计算量的磷酸混合来制备本发明化合物的磷酸盐。在一实施方案中，在(缓慢或迅速)冷却后所述盐沉淀并结晶(即如果具有结晶性质)。另外，本文还包括本发明化合物的半盐、单盐、二盐、三盐和多盐形式。相似地，本文还包括所述化合物、其盐和衍生物的半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和多水合物形式。
在一些实施方案中，式I-III的化合物是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或偏磷酸盐等。在其它实施方案中，式I-III的化合物是以下盐形式：乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊烷丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、1，2-乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸盐、葡庚糖酸盐、4′4-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、粘康酸盐、丁酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙戊酸盐等。在某些实施方案中，式I-III的化合物是盐酸盐、苯磺酸盐或甲磺酸盐。
术语“衍生物”在本文中被广义地解释，并且意图包括本发明化合物的任意盐、本发明化合物的任意酯，或者向患者给药后能够(直接或间接)提供以调节激酶的能力为特征的本发明化合物或其代谢物或残基的任意其它化合物。
本文使用的术语“前药”表示向个体或患者给药后能够(直接或间接)提供本发明化合物的化合物。本文使用的“药学可接受的前药”表示前药，其是药学可接受的。
在一些实施方案中，通过以药物组合物形式给药式I、II或III的一种或多种化合物来使用所述化合物治疗个体。为实现这一目的，在一实施方案中，将所述一种或多种化合物与一种或多种包括载体、稀释剂或辅剂在内的药学可接受的赋形剂混合以形成适合的组合物，本文对其进行了更详细地描述。
本文使用的术语“赋形剂”表示为了制剂和/或给药目的，除活性药物成分(API)之外通常包含的任意药学可接受的添加剂、载体、辅剂或其它适合的成分。“稀释剂”和“辅剂”如下文所定义。
本文使用的术语“治疗”和“疗法”指治疗，包括但不限于治愈性治疗、预防性(prophylactic)治疗和防止性(preventive)治疗。预防性治疗一般包括在个体中完全预防病症发作或延迟处于临床前明显阶段的病症的发作。
术语“有效量”意图定量每一种药剂的量，其会在用每一种药剂本身治疗的过程中实现改善病症严重性和发病率的目的，同时避免通常与替代疗法相关的不良副作用。在一实施方案中，以单剂量形式或多剂量形式给药所述有效量。
MS法
除非另外指明，将原料、中间体和/或示例性化合物的所有质谱数据报告为具有(M+H+)分子离子的质量/电荷(m/z)。通过电喷雾检测法获得所报告的分子离子。正如本领域技术人员所理解的那样，按照所检测的同位素模式报告具有同位素原子(例如溴等)的化合物。
质子NMR谱
除非另外指明，在Bruker系列500MHz仪器上运行所有的1H NMR谱。在如此表征的情况下，将所有观察到的质子报告为从所指定的适当溶剂中的四甲基硅烷(TMS)或其它内标向低场的位移，单位为百万分之…(ppm)。
本文所述的所有合成操作均可在已知的反应条件下，有利地在本文所述的条件下，在不存在或(通常)存在溶剂或稀释剂的情况下进行。溶剂容许和/或影响所述反应的进程或速率的能力一般取决于所述溶剂的类型和性质，包括温度、压力、气氛条件(例如在氩气或氮气的惰性气氛下)和浓度在内的反应条件以及反应物本身。
本发明还包括“中间体”化合物，其包括在获得最终期望的化合物之前由所述合成操作制备的分离的或未分离的结构。由从过渡性原料进行的步骤产生的结构、在任何阶段偏离本文所述的一种或多种方法而产生的结构以及在所述反应条件下形成原料的结构均是本发明所包括的“中间体”。另外，通过使用反应性的衍生物或盐的形式的原料所产生的结构，或由通过本发明方法可获得的化合物产生的结构以及原位处理本发明化合物而产生的结构也在本发明范围内。
本发明的原料是已知的、可商购的或者可通过本领域已知的方法或与其类似的方法合成。许多原料可按照已知的方法制备，特别是可使用实施例中描述的方法制备。在合成原料的过程中，在必要时在一些情况下用适合的保护基保护官能团。保护基、其引入和去除如上文所述。
在按照期望的操作合成式I、II和III的化合物的过程中，以包括本文所述的操作在内的适于制备所述化合物的顺序或通过本文所述步骤的替代顺序进行一些实施方案中的步骤，并且在一实施方案中，必要时在所述步骤之前或之后进行另外的保护/脱保护步骤。在某些实施方案中，所述操作还使用适当的反应条件，包括惰性溶剂、另外的试剂例如碱(例如LDA、DIEA、吡啶、K2CO3等)、催化剂以及上述物质的盐形式。在一些实施方案中，所述中间体是分离的或者直接进行，经过或不经过纯化。纯化方法是本领域已知的，并且包括例如结晶、色谱法(液相和气相色谱法等)、萃取、蒸馏、研磨、反相HPLC等。诸如温度、持续时间、压力和气氛(惰性气体、环境气体)的反应条件是本领域已知的，并且可进行适当调节以适合所述反应。用于合成本文所述抑制剂化合物的合成化学转化和基团保护的方法(保护和脱保护)是本领域已知的，并且包括例如以下文献中记载的那些：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，JohnWiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；A.Katritzky和A.Pozharski，Handbook of Heterocyclic Chemistry，第2版(2001)；M.Bodanszky，A.Bodanszky，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，BerlinHeidelberg(1984)；J.Seyden-Penne，Reductions by the Alumino-andBorohydrides in Organic Synthesis，第2版，Wiley-VCH，(1997)；以及L.Paquette编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1995)。
在一些实施方案中，还以多种互变异构形式表示本发明化合物。本发明明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式。
在一实施方案中的所述化合物还以顺式或反式或者E-或Z-双键异构形式存在。这样的化合物的所有这样的异构形式均明确包括在本发明中。
任选地，通过附加适合的官能团修饰本发明化合物以增强选择性生物学性质。这样的修饰是本领域已知的，并且包括增加向特定的生物区室(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服利用度、增加溶解度以使得能够通过注射给药、改变代谢和改变排泄速率的那些修饰。举例而言，修饰本发明化合物以引入疏水基团或“油脂性”基团从而尝试增强所述化合物通过疏水膜例如细胞壁。
这些详细描述仅用于示例目的而并非意图作为对本发明范围的限制。
尽管本发明(式I、II和III)化合物的药理学性质随结构改变而变化，但是一般而言，在体外和体内均证明一实施方案中的式I、II和III化合物所具有的活性。具体而言，通过许多体外药理学测定证实一些实施方案中的本发明化合物的药理学性质。用本发明化合物进行以下示例性药理学测定。
适应症
本发明提供能够调节一种或多种包括但不限于EGFR和/或ErbB2的信号转导途径的化合物。EGFR和/或ErbB2是参与调节包括细胞生长、细胞存活和侵袭在内的许多关键细胞过程的重要的信号转导分子。
本发明化合物还能够调节以下过程中的一种或多种，所述过程包括但不限于例如细胞生长(包括例如分化、细胞存活和/或增殖)、肿瘤细胞生长(包括例如分化、细胞存活和/或增殖)、肿瘤消退、内皮细胞生长(包括例如分化、细胞存活和/或增殖)等。
术语“调节”表示与不存在所述化合物时的正常活性相比，所述途径(或其组分)的功能活性被改变。这一作用包括任意量或任意程度的调节，包括增加、激动、增进(augment)、增强、促进、刺激、减少、阻断、抑制、降低、减小(diminish)、拮抗等。
在一些实施方案中，本发明化合物可用于治疗和/或预防涉及一种或多种包括EGFR和/或ErbB2的细胞信号转导途径的任意疾病或病症。
可治疗任何肿瘤或癌症，包括但不限于在EGFR和/或ErbB2中以及在它们为其中一部分的信号转导途径的任何上游或下游成员中具有一个或多个突变的癌症。如前文所述，可用本发明化合物治疗癌症而与引起所述癌症的机制无关。
本发明还提供在哺乳动物中对疾病和病症进行治疗、预防、调节等的方法，其包括给药本发明化合物和包括但不限于EGFR和/或ErbB2的信号转导途径的另一调节剂。这些物质可存在于同一组合物中或者分开的制剂或剂量单位中。可通过相同或不同的途径给药，并且可同时、序贯给药等。这些方法一般包括给药有效量的本发明化合物，其中有效量是用于实现期望结果的所述化合物的量。正如下文中更为详细地讨论，可通过任何有效的途径以任何有效的形式给药化合物。
方法包括调节肿瘤细胞增殖，其包括抑制细胞增殖。后者指减少、降低、减小、减慢肿瘤细胞的生长和/或分化等。术语“增殖”包括涉及细胞生长和分裂的任何过程，并且包括分化和凋亡。任何量的抑制均被视作治疗性的。
可治疗任何肿瘤或癌症，包括但不限于在EGFR和/或ErbB2中以及在它们为其中一部分的信号转导途径的任何上游或下游成员中具有一个或多个突变的癌症。如前文所述，可用本发明化合物治疗癌症而与引起所述癌症的机制无关。可治疗任何器官的癌症，包括但不限于例如结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、肝癌、肾癌、肺癌、睾丸癌、皮肤癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、肾细胞癌、肝细胞癌、黑素瘤等。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干胶质瘤和下丘脑胶质瘤、小脑星形细胞瘤和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚叶瘤和松果体肿瘤。
雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌和子宫肉瘤。
消化道的肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
尿道的肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌和尿道癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异体(fibrolamellar variant)的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管上皮癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌和/或口咽癌以及唇癌和口腔癌。
淋巴瘤包括但不限于AIDS-相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性成淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病和毛细胞白血病。
除了抑制肿瘤细胞的增殖，本发明化合物还能够引起肿瘤消退，例如降低肿瘤大小或体内癌症的程度。
本发明涉及使用上文所述化合物(式I、II或III化合物，包括其盐和酯及其组合物在内)治疗哺乳动物的过度增殖性病症和/或血管发生病症(例如癌症)的方法。该方法包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药有效治疗所述病症的量的本发明化合物或其药学可接受的盐或酯。过度增殖性病症包括但不限于乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远隔转移。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
所给药化合物的量和用本发明的化合物和/或组合物治疗癌症的剂量方案取决于多种因素，包括个体的年龄、体重、性别和医疗状况，疾病类型，疾病的严重性，给药途径和频率以及所使用的具体化合物。因此，剂量方案可大幅度变化，但是能够使用标准方法常规性地确定。在一些实施方案中，约0.01-500mg/kg、有利地约0.01-约50mg/kg、更有利地约0.01-约30mg/kg、更有利地约0.1-约10mg/kg并且甚至更有利地约0.25-约1mg/kg体重的日剂量是适当的，并且应对于本文公开的所有使用方法是可用的。该日剂量可以每日1至4次剂量给药。
给药途径
适合的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、眼、肺、经粘膜、经皮、阴道、耳、鼻和局部给药。另外，仅举例而言，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
药物组合物/制剂
一实施方案提供药物组合物，其包含式I-III的化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或药学可接受的盐和至少一种药学可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，将本文所述化合物配制成药物组合物。使用一种或多种有助于将所述活性化合物加工成可药学使用的制剂的药学可接受的非活性成分，以常规方式配制药物组合物。适合的制剂取决于所选择的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可参见例如Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，第19版(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.编辑，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(LippincottWilliams & Wilkins 1999)，这样的公开内容援引加入本文。
本文提供包含式I-III的化合物和至少一种药学可接受的非活性成分的药物组合物。在一些实施方案中，以药物组合物形式给药本文所述化合物，与联合治疗中相同，在所述药物组合物中式I-III的化合物与其它活性成分混合。在其它实施方案中，所述药物组合物包含其它医学或药学试剂、载体、辅剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、促溶剂(solution promoter)、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在其它实施方案中，所述药物组合物包含其它具有治疗价值的物质。
本文使用的药物组合物指式I-III的化合物与其它化学组分(即药学可接受的非活性成分)的混合物，所述其它化学组分例如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、助悬剂、芳香剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或者一种或多种它们的组合。所述药物组合物有助于将所述化合物给药至有机体。在实施本文提供的治疗或使用方法时，以药物组合物的形式将治疗有效量的本文所述化合物给药至患有待治疗的疾病、病症或病况的哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。治疗有效量可随疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素而大幅变化。所述化合物可单独使用或者作为混合物的组分与一种或多种治疗剂组合使用。
通过适合的给药途径将本文所述药物制剂给药至个体，所述给药途径包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌内)、鼻内、含服、局部、直肠或经皮给药途径。本文所述药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液剂、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、散剂、速释制剂、控释制剂、崩解(fast melt)制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合型速释和控释制剂。
将包含式I-III的化合物的本文所述药物组合物配制成任意适合的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、膏剂(slurry)、混悬剂、固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、崩解制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、散剂、丸剂、糖锭剂(dragee)、胶囊剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合型速释和控释制剂。
通过如下方式获得用于口服使用的药物制剂：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述化合物混合，任选地将所得混合物研磨，并在视需要加入适合的辅剂后加工所述颗粒混合物以获得片剂或糖锭芯。适合的赋形剂包括例如填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它，例如：聚乙烯吡格酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。视需要加入崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐例如藻酸钠。在一些实施方案中，向片剂或糖锭剂包衣中加入染料或色素用于鉴别或表征不同的活性化合物剂量的组合。
用于口服给药的所有制剂均具有适合这样的给药的剂量。这样的剂量单位的实例是片剂或胶囊剂。在一些实施方案中，这些制剂含有约1-2000mg，有利地约1-500mg，并且通常约5-150mg的量的活性成分。用于人类或其它哺乳动物的适合的日剂量随患者的病症和其它因素而大幅变化，但同样可使用常规的方法和操作确定。
在一些实施方案中，本文公开的固体剂型是如下形式：片剂(包括悬浮片剂(suspension tablet)、崩解片剂、咀嚼崩解片剂(bite-disintegration tablet)、速崩片剂、泡腾片剂或囊片剂(caplet))、丸剂、散剂、胶囊剂、固体分散体、固体溶液剂、生物蚀解剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、球剂(bead)、丹剂、颗粒剂。在其它实施方案中，所述药物制剂为散剂的形式。在其它实施方案中，所述药物制剂为片剂的形式。在其它实施方案中，式I-III的化合物的药物制剂为胶囊剂的形式。
在一些实施方案中，配制所述药物固体口服剂型以提供式I-III的化合物的控释。控释指在延长的时间内按照期望的曲线使式I-III的化合物从其所掺入的剂型中释放。这样较长的反应时间提供了许多固有益处，这是相应的短效、速释制剂所无法实现的。
一方面，用于口服给药的液体剂型是选自包括但不限于药学可接受的水性口服分散体、乳剂、溶液剂、酏剂、凝胶剂和糖浆剂的水性混悬剂的形式。参见例如Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第754-757页(2002)。除式I-II的化合物的颗粒之外，所述液体剂型还包含添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)润湿剂；(d)至少一种防腐剂；(e)增粘剂；(f)至少一种甜味剂；以及(g)至少一种芳香剂。在一些实施方案中，所述水性分散体还包含结晶抑制剂。
在一实施方案中，本文所述水性混悬剂和分散体在至少4小时内保持如USP Pharmacists′Pharmacopeia(2005年版，第905章)中定义的均质状态。在一实施方案中，通过持续时间短于1分钟的物理搅拌将水性混悬剂重悬为均质的混悬剂。在另一实施方案中，无需搅拌就可维持均质的水性分散体。
一方面，将式I-III的化合物配制成适合肌内、皮下或静脉内注射的药物组合物。一方面，适合肌内、皮下或静脉内注射的制剂包括生理学可接受的无菌的水性或非水性的溶液剂、分散体、混悬剂或乳剂，以及用于复原成无菌注射液或分散体的无菌粉末。
肠胃外注射可包括弹丸注射或持续输注。用于注射的制剂可以单位剂型，例如在安瓶或多剂量容器中提供，并加入防腐剂。本文所述药物组合物可为适合肠胃外注射的形式，如油性或水性媒介物中的无菌混悬剂、溶液剂或乳剂，并且可包含配方剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。一方面，所述活性成分为用于在使用前用适合的媒介物例如无菌、无热原的水复原的粉末形式。
在一些实施方案中，所述肠胃外日剂量方案为约0.1-约30mg/kg总体重，优选约0.1-约10mg/kg，并且更优选约0.25mg-1mg/kg。
对于肺部给药，以气雾剂的形式或者使用包含干粉气雾剂的吸入器给药一实施方案中的药物组合物。可通过将所述药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体并因此在直肠内融化并释放所述药物的适合的非刺激性赋形剂例如可可脂和聚乙二醇混合来制备用于直肠给药的栓剂。
在本发明的一些实施方案中，提供制备药物的方法，所述方法包括将一定量的式I、II或III的化合物与药学可接受的载体组合以制备所述药物。
在一些实施方案中，提供制备用于治疗癌症的药物的方法，所述方法包括将一定量的式I、II或III的化合物与药学可接受的载体组合以制备所述药物。
组合
尽管可将本发明化合物作为唯一的活性药剂服用或给药，但是它们也可与本发明的一种或多种化合物组合或者与其它药剂组合使用。
在一实施方案中，通过给药辅剂增强本文所述化合物之一的疗效(即辅剂本身可能具有很小的治疗益处，但是与另一治疗剂组合时增强对患者的整体治疗益处)。或者，在一些实施方案中，通过将本文所述化合物之一与也具有治疗益处的另一治疗剂(其还包括治疗方案)一起给药来增加患者获得的益处。
在一具体实施方案中，将式I-III的化合物与另一种治疗剂共同给药，其中所述式I-III的化合物和所述另一种治疗剂调节待治疗的疾病、病症或病况的不同方面，由此提供比单独给药每一种治疗剂更大的整体益处。在一些实施方案中，所述另一种治疗剂是抗癌剂。
在某些实施方案中，当将本文公开的化合物与一种或多种另外的药剂例如另外的治疗有效药物或辅剂等联合给药时，会在药物组合物的配制和/或在治疗方案中使用不同的治疗有效剂量的本文公开的化合物。可通过与上文对活性成分本身所述的那些方式相似的方式确定用于联合治疗方案中的药物和其它药剂的治疗有效剂量。另外，本文所述的预防/治疗方法包括使用节拍式给药(metronomic dosing)，即提供较频繁的、较低的剂量从而将毒副作用降至最低。在一些实施方案中，联合治疗方案包括如下治疗方案，其中在使用本文所述的另一种药剂治疗之前、期间或之后开始给药式I-III的化合物，并且持续至用所述另一种药剂治疗期间或者用另一种药剂治疗结束后的任意时间。联合治疗方案还包括其中同时或在不同的时间和/或在治疗过程中以递减或递增的时间间隔给药式I-III的化合物和组合使用的另一种药剂的治疗。联合治疗还包括在多个时间开始和停止从而有助于患者的临床管理的周期性治疗。
在联合治疗中，以任意顺序或者甚至同时给药多种治疗剂(其中之一是本文所述的化合物)。如果是同时给药，仅举例而言，可以单一的统一(unified)形式或以多种形式(例如以单个丸剂形式或以两个分开的丸剂形式)提供所述多种治疗剂。在一实施方案中，以多剂量形式提供所述治疗剂之一，在另一实施方案中，以多剂量形式提供两种(或更多种，如果存在的话)治疗剂。在非同时给药的一些实施方案中，多次剂量之间的时间在大于零周和小于四周之间变化。另外，所述组合方法、组合物和制剂不限于仅两种药剂的使用；还包括多种治疗组合的使用。
一方面，将式I-III的化合物与一种或多种抗癌剂组合给药或配制。在一些实施方案中，所述一种或多种抗癌剂是促凋亡剂。抗癌剂的实例包括但不限于以下任意一种：棉酚、根纳三思(genasense)、多酚E、Chlorofusin、全反式视黄酸(ATRA)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2′-脱氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、依马替尼、格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米、曲妥单抗、BAY 11-7082、PKC412或PD184352、紫杉醇以及紫杉醇类似物。还证明了具有作为共同结构特征的基本的紫杉烷骨架的化合物具有由稳定化的微管引起的使细胞停滞在G2-M期的能力，并且可用于与本文所述化合物联合治疗癌症。
用于与式I-III的化合物组合使用的其它抗癌剂包括一种或多种以下药物：阿比特龙、阿霉素、更生霉素、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；iimofosine；白介素II(包括重组白介素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美坦辛；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春瑞滨；硫酸异长春碱；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。
与式I-III的化合物组合使用的其它抗癌剂包括烷化剂、抗代谢药、天然产物或激素，例如氮芥类(例如氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯类(例如白消安)、亚硝脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯类(氨烯咪胺等)。抗代谢药的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
与式I-III的化合物组合使用的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱类(例如长春碱、长春新碱)、表鬼臼毒素类(例如依托泊苷)、抗生素类(例如柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶类(例如L-门冬酰胺酶)或生物反应调节剂类(例如干扰素α)。
与式I-III的化合物组合使用的烷化剂的实例包括但不限于氮芥类(例如氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙撑亚胺和甲密胺(methylmelamine)类(例如六甲密胺(hexamethylmelamine)、塞替派)、烷基磺酸酯类(例如白消安)、亚硝脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯类(氨烯咪胺等)。
这些详细描述仅用于示例目的而并非意图作为对本发明范围的限制。
化合物的合成
实施例1.N-(2-羟基-4-硝基苯基)乙酰胺的制备
Figure BPA00001481969100261
于60℃下在1.5小时内将乙酸酐(79.6g，0.76mol，1.46当量)加入到2-氨基-5-硝基苯酚(80g，0.52mol，1.00当量)和乙酸(320ml，5.2mol，10当量)的混合物中。1小时后，加入另外的乙酸酐(7.4g，0.071mol，0.137当量)。又一小时后，将该混合物冷却并用200ml水稀释。形成固体并将其通过过滤收集，并用水和庚烷洗涤。在真空烘箱内干燥该固体，得到94g标题化合物。MS(ESI)m/z：197(M+1)。
实施例2.N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯基)乙酰胺的制备
Figure BPA00001481969100271
于60℃下搅拌N-(2-羟基-4-硝基苯基)乙酰胺(93g，0.47mol，1.00当量)、碳酸钾(184g，1.33mol，2.81当量)和二甲基甲酰胺(465ml)的混合物，同时在15分钟内加入2-溴乙基甲基醚(90g，0.647mol，1.36当量)。1小时后，加入另外的2-溴乙基甲基醚(4g，0.028mol，0.059当量)，并于60℃下将该混合物再搅拌1小时。将该混合物冷却至室温并倾倒入1L水中。30分钟后，形成产物并将其通过过滤收集，并用水和庚烷洗涤。在真空烘箱内于60℃下干燥该产物，得到97g标题化合物。MS(ESI)m/z：255(M+1)。
实施例3：(E)-3-(4-乙酰氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)-2-氰基丙烯酸 乙酯的制备
在密闭的压力容器内向N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯基)乙酰胺(75g，0.295mol，1.00当量)中加入甲醇(600ml)、10％Pd/C(6g)和冰乙酸(60ml)。在室温下将通入反应釜的空气替换成5atm氢气并反应5小时。将该反应混合物过滤并浓缩。加入甲苯(440ml)、THF(220ml)和(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(76g，0.497mol，1.68当量)，然后回流16h。将该反应混合物冷却至室温，过滤，洗涤并用四氢呋喃干燥，得到77g作为类白色固体的产物。MS(ESI)m/z：347(M+1)。
实施例4.N-(3-氰基-4-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)乙酰胺的制备
于250℃下在氮气下将(E)-3-(4-乙酰氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)-2-氰基丙烯酸乙酯(30g，0.0864mol，1.00当量)在1.8L道氏热载体(Dowtherm)中的溶液搅拌15小时。将该混合物冷却至室温，此时形成沉淀并将其通过过滤收集。用甲苯洗涤该固体并与四氢呋喃(120ml)混合。将该混合物回流30分钟，然后冷却至室温以得到沉淀。收集固体并用四氢呋喃洗涤。干燥后得到9.0g标题化合物。MS(ESI)m/z：301(M+1)。
实施例5.N-(4-氯-3-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)乙酰胺的制备
Figure BPA00001481969100282
将搅拌中的N-(3-氰基-4-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)乙酰胺(8.8g，0.029mol，1.00当量)在三氯氧磷(70mL，0.765mol，26.4当量)中的混合物加热至80-85℃，持续4小时。将该反应混合物冷却并过滤。将滤液加入到碳酸钾(270g，1.95mol)在470ml水中的冷却(0-10℃)的溶液中。将所得黄色混合物搅拌至少12小时。将该混合物过滤并用热水洗涤。干燥收集的固体，得到6.5g产物。MS(ESI)m/z：319(M+1)。
实施例6.6-氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基) 喹啉-3-腈的制备
将N-(4-氯-3-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)乙酰胺(6.3g，0.0197mol，1.00当量)、3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺(4.7g，0.0201mol，1.00当量)、甲磺酸(0.7ml，0.0108mol)和乙醇(150ml)的混合物在回流下搅拌6小时，然后加入0.6N氯化氢(300ml，0.18mol)。将该混合物加热至80℃，持续19小时，然后冷却至0℃以形成沉淀。过滤沉淀的固体，然后加入1N碳酸钾(100ml，0.1mol)在甲醇(150ml)中的溶液中，然后将该混合物搅拌3小时。过滤所得混合物，用1∶1甲醇/水(300ml)洗涤并干燥，得到6.4g产物。MS(ESI)m/z：475(M+1)。
实施例7.(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-(2-甲氧基 乙氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲基-d 6 -氨基)丁-2-烯酰胺的制备
Figure BPA00001481969100292
将(E)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(1.28g，7.46mmol，1.96当量)在THF(18ml)和催化量的DMF中的溶液冷却至5℃，同时缓慢加入草酰氯(0.67ml，0.007mol，1.84当量)。然后将该混合物温热至室温并搅拌3小时。在10分钟内滴加6-氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-腈(1.8g，0.0038mol，1当量)在N-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)中的溶液。然后将该混合物搅拌过夜。用水中止反应，然后加入氢氧化钠水溶液以将pH调节至11。将所得混合物搅拌1小时。过滤反应混合物的沉淀并用水洗涤；然后使湿固体在乙腈和THF中重结晶。干燥最终产物，得到1.64g产物。MS(ESI)m/z：592(M+1)。
实施例8.2-((2-氯-4-硝基苯氧基)甲基)吡啶的制备
于35℃下将氢氧化钾(20.6g，0.15mol，0.52当量)和2-烟醇(31.08g，0.285mol，1.00当量)在乙腈(750ml)中的混合物搅拌30分钟。加入3-氯-4-氟硝基苯(50g，0.29mol，1.00当量)在乙腈(250ml)中的溶液，并于40℃下将该混合物搅拌14小时，然后冷却至室温。加入水(1000ml)，并过滤沉淀的固体，并用水洗涤并干燥，得到52.5g产物。MS(ESI)m/z：265(M+1)。
实施例9.3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺的制备
将2-((2-氯-4-硝基苯氧基)甲基)吡啶(26.5g，0.10mol，1.00当量)、铁粉(25.2g，0.43mol，4.28当量)和氯化铵(72.24g，1.35mol，13.5当量)在乙醇(600ml)中的混合物在回流下机械搅拌2小时。将该反应冷却；过滤反应混合物并将滤液真空干燥。将所得固体溶解于二氯甲烷(500ml)中并过滤。真空下除去滤液中的溶剂，得到15.3g产物。MS(ESI)m/z：235(M+1)。
实施例10.6-氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹啉-3- 腈的制备
Figure BPA00001481969100311
将N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(11.64g，0.04mol，1.00当量)、3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(9.53g，0.04mol，1.00当量)、甲磺酸(1.3ml，0.02mol，0.5当量)在乙醇(30ml)中的混合物在回流下搅拌6小时，然后加入0.6N氯化氢(600ml，0.36mol)。将该混合物加热至80℃，再持续19小时，然后冷却至0℃，此时形成固体沉淀并将其过滤。将该产物加入到1N碳酸钾(200ml，0.2mol)在甲醇(300ml)中的溶液中，并将所得混合物搅拌3小时。过滤所得固体沉淀，用1∶1甲醇/水(500ml)洗涤并干燥，得到12.8g产物。MS(ESI)m/z：446(M+)。
实施例11.(E)-4-(二甲基-d 6 -氨基)丁-2-烯酸甲酯盐酸盐
Figure BPA00001481969100312
将三乙胺(75ml，0.54mol，2.8当量)溶解于THF(200ml)中，并加入二甲基-d6-胺盐酸盐(20g，0.23mol，1.2当量)。于室温下在搅拌下向该溶液中滴加THF(200ml)中的4-溴巴豆酸甲酯(40g，85％纯度，0.19mol，1.00当量)，并使该混合物在室温下反应过夜。过滤所得固体，并减压蒸发滤液以得到黄色油状物。将该油状物溶解于异丙醇(100ml)中，然后向该溶液中加入氯化氢直至达到pH 2.0。形成固体产物，过滤并干燥，得到14.6g标题化合物。MS(ESI)m/z：149(M+1)。
实施例12.(E)-4-(二甲基-d 6 -氨基)丁-2-烯酸盐酸盐的制备
Figure BPA00001481969100321
将氢氧化钠(12.4g，0.31mol，4.1当量)在水(80ml)中的溶液加入到搅拌中的(E)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酸甲酯盐酸盐(14g，0.0755mol，1.00当量)在甲醇(300ml)中的溶液中。将该反应混合物搅拌4小时，然后加入6N盐酸以调节pH至2。减压浓缩该反应混合物，然后加入乙醇(100ml)。通过过滤除去所得固体。减压浓缩滤液以得到浓稠的油状物。使该油状物在异丙醇和丙酮中结晶，得到7.2g产物。MS(ESI)m/z：135(M+1)。
实施例13.(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹 啉基}-4-(二甲基-d 6 -氨基)-2-丁烯酰胺(化合物A)的制备
Figure BPA00001481969100322
将4-N，N-二甲基-d6-氨基巴豆酸盐酸盐(1.28g，0.008mol，1.96当量)在THF(18ml)和催化量的DMF中的溶液冷却至5℃，同时缓慢加入草酰氯(0.67ml，0.007mol，1.84当量)。然后将该混合物温热至室温，并搅拌3小时。在10分钟内滴加4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺]-3-氰基-7-乙氧基-6-氨基喹啉(1.7g，0.004mol，1.00当量)在N-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)中的溶液。在室温下将所得混合物搅拌过夜。用水中止反应，然后加入氢氧化钠水溶液以将pH调节至11。将该混合物再搅拌1小时。将所得沉淀过滤并用水洗涤。使该湿固体在乙腈和THF中重结晶，并干燥，得到1.56g产物。MS(ESI)m/z：563(M+1)。
实施例14.6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-3-腈的制备
将N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(23.2g，0.08mol，1.00当量)、3-乙炔基苯胺(10.1g，0.094mol，1.18当量)、甲磺酸(2.3ml，0.0355mol)在乙醇(600ml)中的混合物在回流下搅拌6小时，然后加入0.6N氯化氢(1000ml，0.6mol)。将该反应混合物加热至80℃并保持19小时，然后冷却至0℃以形成沉淀。将该沉淀过滤并加入到1N碳酸钾(400ml)在甲醇(600ml)中的溶液中，将该混合物搅拌3小时。过滤该反应混合物，用1∶1甲醇/水(500ml)洗涤并干燥，得到21.3g产物。MS(ESI)m/z：563(M+1)。
实施例15.(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二 甲基-d 6 -氨基)丁-2-烯酰胺(化合物B)的制备
Figure BPA00001481969100332
将(E)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(1.38g，0.0076mol，2.1当量)在THF(18ml)和催化量的DMF中的溶液冷却至5℃，同时缓慢加入草酰氯(0.67ml，0.007mol，1.9当量)。然后将所得混合物温热至室温，并搅拌3小时。在10分钟内滴加6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-3-腈(1.2g，0.0037mol，1.00当量)在N-甲基-2-吡咯烷酮(15ml)中的溶液。将该反应混合搅拌过夜，并用水(200ml)中止反应。向所得混合物中加入氢氧化钠水溶液以将pH调节至11。将该混合物搅拌1小时并形成沉淀。将所得沉淀过滤并用水洗涤，干燥该湿固体，得到1.48g产物。MS(ESI)m/z：563(M+1)。
实施例16.(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸甲酯的制备
Figure BPA00001481969100341
将三乙胺(37.5ml，0.27mol，2.8当量)溶解于THF(100ml)中，并加入二甲胺盐酸盐(9.3g，0.114mol，1.2当量)。于室温下在搅拌下向所得溶液中滴加100ml THF中的4-溴巴豆酸甲酯(20g，85％纯度，0.095mol，1.00当量)。使该反应混合物在室温下反应过夜。过滤反应混合物，并减压蒸发滤液以得到黄色油状物。将该油状物溶解于50ml异丙醇中，并加入氯化氢直至达到pH 2.0。形成白色固体，并将其过滤并干燥，得到7.1g产物。MS(ESI)m/z：563(M+1)。
实施例17.(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐的制备
Figure BPA00001481969100342
将氢氧化钠(6.2g，0.155mol，4当量)在水(40ml)中的溶液加入到搅拌中的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸甲酯盐酸盐(7g，0.039mol，1.00当量)在甲醇(150ml)中的溶液中。将该反应混合物搅拌4小时。加入6N盐酸以将pH调节至2。减压浓缩该反应混合物，并加入乙醇(50ml)，并通过过滤除去固体。将滤液减压浓缩成浓稠的油状物。使该油状物在异丙醇和丙酮中结晶，得到3.6g产物。MS(ESI)m/z：563(M+1)。
实施例18.(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二 甲基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物C)的制备
Figure BPA00001481969100343
将(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(1.28g，7.73mmol，2.1当量)在THF(18ml)和催化量的DMF中的溶液冷却至5℃，同时缓慢加入草酰氯(0.67ml，0.007mol，1.9当量)。然后将该反应混合物温热至室温并搅拌3小时。在10分钟内滴加6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-3-腈(1.2g，3.66mmol，1.00当量)在N-甲基-2-吡咯烷酮(15ml)中的溶液。将该混合搅拌过夜，用水(200ml)中止反应。加入氢氧化钠水溶液以将pH调节至11。将该混合物搅拌1小时以形成沉淀。过滤所得沉淀并用水洗涤，并干燥该湿固体，得到1.43g产物。MS(ESI)m/z：563(M+1)。
实施例19.4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯的制备
Figure BPA00001481969100351
搅拌7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯(8.7g，0.037mol)、亚硫酰氯(120ml，1.65mol)和DMF(1ml)的混合物，并加热至55℃，持续6小时。将该混合物冷却至室温，并蒸发亚硫酰氯。将该固体溶解于氯仿中，并用碳酸氢钠和盐水洗涤该溶液，减压蒸发氯仿，得到7.9g灰色产物。MS(ESI)m/z：253(M+1)。
实施例20.4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基-乙酸酯盐酸盐的制 备
Figure BPA00001481969100352
将4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(7.75g，0.0307mol)、3-乙炔基苯胺(4g，0.0342mol，1.11当量)和氯仿(120ml)的混合物回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，并过滤该溶液，得到10.2g产物。MS(ESI)m/z：334(M+1)。
实施例21.4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇的制备
Figure BPA00001481969100361
在室温下将4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐(10g，0.027mol)、甲醇(250ml)和25％氨水(8ml，0.106mol，3.93当量)的混合物搅拌17小时，然后加热至回流，持续1.5小时。冷却该混合物并形成沉淀，并将其分离并干燥，得到5.66g产物。MS(ESI)m/z：307(M+1)。
实施例22.N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺的 制备
Figure BPA00001481969100362
将4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(2.9g，0.01mol)，甲磺酸2-甲氧基乙酯(4.6g，0.03mol，3当量)和碳酸铯(9.9g，0.03mol，3当量)在DMF(100ml)中的溶液加热至60℃，持续12小时。将该反应混合物冷却至室温，并倾入冷水中，过滤该固体并干燥，得到1.5g产物。MS(ESI)m/z：350(M+1)。
实施例23.N-(3-乙炔基-d-苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺 的制备
于0℃下向N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(0.35g，0.001mol)在THF(30ml)中的溶液中加入异丙基氯化镁(2N，THF中，5ml，0.01mol，10当量)。于0℃下将该反应混合物搅拌3小时，并加入CD3OD(5ml，0.12mol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜，并用D2O中止反应并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机提取物，用Na2SO4干燥并蒸发，得到0.21g产物。MS(ESI)m/z：351(M+1)。
实施例24.2-甲氧基-d 3 -乙醇的制备
Figure BPA00001481969100372
在氮气保护下将甲醇-d4(20ml，0.493mol，4当量)、三氟化硼乙醚复合物(0.316g)和环氧乙烷(5.5g，0.125mol，1当量)的混合物搅拌3小时，然后加入氢氧化钾的甲醇-d4溶液以将pH调节至8-9；在大气压下蒸馏甲醇-d4，并于140℃下蒸馏残余物，得到4.2g 2-d3-甲氧基乙醇。MS(ESI)m/z：80(M+1)。
实施例25.甲磺酸2-甲氧基乙酯的制备
于0℃下向2-d3-甲氧基乙醇(1.40g，18.4mmol)和三乙胺(2.40mL)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(2.05g，18.5mmol)，并于0℃下搅拌2h。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤该反应混合物，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到1.01g产物。MS(ESI)m/z：158(M+1)。
实施例26.N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基-d 3 -乙氧基)喹唑啉-4-胺 的制备
Figure BPA00001481969100381
将4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(0.5g，1.7mmol)、甲磺酸2-d3-甲氧基乙酯(0.75g，5.1mmol)和碳酸铯(1.50g，4.6mmol)在DMF(12.5mL)中的溶液加热至60℃，持续12小时。将该反应混合物冷却至室温，并倾入冷水中。过滤该固体并干燥，得到180mg产物。MS(ESI)m/z：353(M+1)。
实施例27.放射性激酶测定
试剂和操作
基础反应缓冲液：20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1％DMSO。
*向每个激酶反应中各自加入所需要的辅因子。
准备在新鲜制备的基础反应缓冲液中的指定的底物；
向上述底物溶液中加入任何需要的辅因子；
向所述底物溶液中加入指定的激酶并温和地混合；
向该激酶反应混合物中加入DMSO中的化合物；
向该反应混合物中加入33P-ATP(比活度为0.01μCi/μl终体积)以引发反应。终反应体积为5μl；
在室温下将激酶反应物温育120min；
将反应物点样到P81离子交换纸(Whatman#3698-915)上；
用0.1％磷酸充分洗涤滤纸；
使用Prism程序(GraphPad Software，Inc.，La Jolla，CA)中的S型剂量反应(变斜率)算法分析IC50生成数据。
激酶信息
EGFR-Genbank登录号#NP_005219.2。重组催化域，氨基酸668-1210，GST标记，纯化自昆虫细胞。通过自磷酸化进行体外活化。测定中的终浓度＝4nM。底物：pEY。肽序列：聚Glu-Tyr，比例为4∶1。测定中的终浓度＝0.2mg.mL。向该反应混合物中加入作为辅因子的2mM MnCl2。
ErbB2/HER2-Genbank登录号#X03363。重组催化域，氨基酸679-1255，GST标记，纯化自昆虫细胞。测定中的终浓度＝50nM。底物：pEY。肽序列：聚Glu-Tyr，比例为4∶1。测定中的终浓度＝0.2mg.mL。向该反应混合物中加入作为辅因子的2mM MnCl2。
生物学评价
在采用高通量放射技术和纳升体积技术的激酶测定(Reaction BiologyCorporation，Malvern PA)中测试本发明实施中的化合物。以从10μM开始的3倍系列稀释的10剂量IC50模式(10-dose IC50mode)测试示例性化合物A(参见实施例13)。结果表明示例性化合物A是EGFR和ErbB2(HER2)二者的强效抑制剂。相似地，我们发现其它本发明化合物例如实施例7、15(化合物B)和18(化合物C)的化合物对EGFR和Her-2测定均具有＜1uM的活性(IC50)。
  激酶   示例性化合物A(IC50)
  EGFR   1.08nM
  ErbB2   4.98nM
在人肿瘤细胞系生长测定中测试本发明化合物。例如，我们发现按照实施例18制备的化合物C在从10μM开始的3倍系列稀释的10剂量IC50模式的条件下抑制数种实体瘤细胞系的生长，所述实体瘤细胞系例如A431(据报道过表达EGFR)；NCI-H1975(据报道表达EGFR突变体L858R/T790M)；NCI-H 1650(据报道表达EGFR突变体E746-A750)；BT-474(据报道过表达ErbB2)；以及SKBR3和A549(据报道过表达EGFR和ErbB2二者)。
  示例性细胞系  化合物C(IC50)
  A431  ＜1mM
  NCI-H1975  ＜10mM
  NCI-H1650  ＜10mM
  BT-474  ＜1mM
  SKBR3  ＜1mM
  A549  ＜1mM
与化合物C相比，我们发现化合物B(化合物C的氘化形式)表现出更好的药代动力学分布。例如，化合物B表现出比化合物C更慢的清除率和延长的T1/2。在向Sprague-Dawley大鼠静脉内(IV)给药后，化合物B和C的平均消除半衰期(T1/2)经计算分别为8.76h和5.37h。化合物B的平均清除率(CL)是2824mL/h/kg，而化合物C的相应值为3580mL/h/kg。
相似地，我们还发现与HKI272相比，示例性化合物A表现出更好的药代动力学分布。例如，在向Sprague-Dawley大鼠静脉内(IV)给药后，化合物A和HKI272的平均消除半衰期(T1/2)经计算分别为6.59h和5.28h。

Claims (25)

1.式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物：
Figure FPA00001481969000011
其中：
R1和R2独立地选自氢、氘、卤素、三氟甲基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氘化烷氧基和任选地被取代的氨基羰基；
X是N或C-CN；
R3-R6独立地是氢(H)或氘(D)；
R7-R10独立地选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D、CHD2、卤素、氰基、三氟甲基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氘化烷氧基、任选地被取代的C2-C6炔基和任选地被取代的氘化C2-C6炔基；且
R11是氢、氘、卤素、三氟甲基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氘化烷氧基、任选地被取代的氨基羰基或脲；
条件是R1-R11含有至少一个氘原子。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地选自任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氘化烷氧基和任选地被取代的氨基羰基。
3.权利要求1的化合物，其中R9和R10独立地选自卤素、任选地被取代的C2-C6炔基和任选地被取代的氘化C2-C6炔基。
4.权利要求1的化合物，其中R11是取代苄氧基或吡啶基甲氧基。
5.式II化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物：
Figure FPA00001481969000021
其中
X是N或C-CN；
R10选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D、CHD2、F、Cl、CF3、CN、乙炔基和乙炔基-d；
R11选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D、CHD2、F、Cl、CF3、3-氟苄氧基和吡啶-2-基甲氧基；
R12选自甲氧基、甲氧基-d3、乙氧基、乙氧基-d3、2-甲氧基乙氧基和2-甲氧基-d3-乙氧基；
R13和R14独立地选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D和CHD2；并且
条件是R10-R14含有至少一个氘原子。
6.权利要求5的化合物，其中R10是Cl、乙炔基或乙炔基-d。
7.权利要求5的化合物，其中R11是3-氟苄氧基或吡啶-2-基甲氧基。
8.权利要求5的化合物，其中R13和R14独立地选自CH3和CD3。
9.式III化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物：
其中
X是N或C-CN；
R15是C1-C6烷基或C1-C6氘化烷基；且
R16是氢或氘。
10.选自以下的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物：
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(甲基-d3-甲基氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(甲基-d3-(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(甲基-d3-(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(甲基-d3-(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(甲基-d3-甲基氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)-4-(甲基-d3-甲基氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺。
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基-d-苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺，和
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基-d-苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺。
11.选自以下的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物：
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基-d-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-甲基-d3-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-甲氧基-d3-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(2-氯-4-(3-氰基-6-(4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰氨基)-7-乙氧基喹啉-4-基氨基)苯基)吡啶酰胺，和
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-吡啶-2-基脲基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺。
12.选自以下的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物：
(E)-4-(二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基-d-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(甲基-d3-(甲基)氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-甲基-d3-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-甲氧基-d3-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(2-氯-4-(6-(4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰氨基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基氨基)苯基)吡啶酰胺、
(E)-N-(7-乙酰氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-吡啶-2-基脲基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺，和
(E)-4-(二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-d5-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物是盐酸盐、苯磺酸盐或甲磺酸盐。
14.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述组合物用于治疗由蛋白激酶调节的疾病。
16.权利要求14的药物组合物，其中所述组合物用于治疗过度增殖性疾病和/或血管发生疾病。
17.权利要求14的药物组合物，其还包含抗肿瘤剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂或它们的组合。
18.权利要求14的药物组合物，其中所述组合物适于口服给药、肠胃外给药或静脉内给药。
19.调节酪氨酸激酶信号转导的方法，其包括向哺乳动物个体给药治疗有效量的权利要求1、5或9的化合物。
20.治疗或预防EGFR和/或ErbB2介导的病症的方法，所述方法包括向哺乳动物个体给药治疗有效量的权利要求1、5或9的化合物。
21.治疗肿瘤的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的权利要求1、5或9的化合物。
22.权利要求21的方法，其中所述肿瘤选自非小细胞肺癌、乳腺癌、白血病、结肠癌、肾细胞癌、胃肠间质癌、实体瘤癌、脑癌、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胰腺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、结直肠癌和前列腺癌。
23.权利要求21的方法，其中所述肿瘤是非小细胞肺癌或乳腺癌。
24.权利要求21的方法，其还包括给药一种或多种抗癌剂。
25.治疗或预防过度增殖性病症和/或血管发生病症的方法，其包括向哺乳动物个体给药治疗有效量的权利要求1、5或9的化合物。
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