CN113493413B - 一种取代丁烯酰胺-n-氧化物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种取代丁烯酰胺‑N‑氧化物及其制备方法与应用，该化合物通过化合物(E)‑N‑[4‑(3‑乙炔基苯基)氨基‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基]‑4‑(二甲基氨基)丁‑2‑烯酰胺或其盐在溶剂中氧化反应制得。含有该化合物的药用组合物可作为靶向药物治疗患有肿瘤的患者。与现有技术相比，本发明中N‑氧化物具良好的抗癌作用，为抗癌治疗药物增加了该药物的使用前景，其工艺制备，操作比较简单，且反应时间短三废少，工艺环保友好。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种取代丁烯酰胺-N-氧化物及其制备方法与应用。
背景技术
非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，尽管手术和化疗技术不断提高，但患者的预后仍较差，5年存活率小于20％。目前，以人表皮生长因子受体(epitheliumgrowthfactorrecptor，EGFR)为靶点的分子靶向治疗已成为治疗NSCLC最重要的方式。
EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物，基因定位于第7号染色体上，属于跨膜受体酪氨酸激酶。EGFR与其配体结合后，能激活下游信号通路，调节肿瘤细胞的增殖、分化、血管生成及凋亡抑制，从而调控一系列肿瘤生物学行为。
目前临床上使用的针对EGFR的靶向药物是EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，EGFR-TKI通过抑制EGFR自身磷酸化而阻断EGFR信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖分化，实现靶向治疗。
EGFR突变可以发生在EGFR序列的任何部位。通常，EGFR突变株源自激酶结构域(即EGFR序列中的外显子18-24)或胞外结构域(即EGFR序列中的外显子2-16)的突变。外显子18中的一个或多个点突变包括L688P、V689M、P694L/S、N700D、L703V、E709K/Q/A/G/V、I715S、L718P、G719C/A/S/R或S720P/F。外显子19中的缺失包括delG719、delE746_E749、delE746_A750、delE746_A750insRP、delE746_A750insQP、delE746_T751、delE746_T751insA/I/V、delE746_T751insVA、delE746_S752、delE746_S752insA/V/D、delE746_P53insLS、delL747_E749、delL747_A750、delL747_A750insP、delL747_T751、delL747_T751insP/S/Q、delL747_T751insPI、delL747_S752、delL747_S752insQ、delL747_P753、delL747_P753insS/Q、delL747_L754insSR、delE749_A750、delE749_A750insRP、delE749_T751、delT751_I759、delT751_I759insS/N或delS752_I759。外显子19中的复制包括K739_I44dupKIPVAI。外显子19中的点突变包括L730F、W731Stop、P733L、G735S、V742A、E746V/K、A750P、T751I、S752Y、P753S、A754P或D761Y。外显子20中的框内插入包括D761_E762insEAFQ、A767_S768insTLA、V769_D770insY、V769_D770insCV、V769_D770insASV、D770_N771insD/G、D770_N771insNPG、D770_N771insSVQ、P772_H773insN/V、P772_H773insYNP或V774_C775insHV。外显子20中的缺失包括delM766_A767、delM766_A767insAI、delA767_V769、delD770或delP772_H773insNP。外显子20中的复制包括S768_D770dupSVD、A767_V769dupASV或H773dupH。外显子20中的点突变包括D761N、A763V、V765A/M、S768I、V769L/M、S768I、P772R、N771T、H773R/Y/L、V774M、R776G/H/C、G779S/F、T783A、T784F、L792P、L798H/F、T790M、R803W、K806E或L814P)。外显子21中的点突变包括G810S、N826S、L833V、H835L、L838V、A839T、K846R、T847I、H850N、V851I/A、I853T、L858M/R、A859T、L861Q/R、G863D、A864T、E866K或G873E。
EGFR-TKI的疗效与EGFR基因突变状况密切相关，EGFR基因突变主要集中在外显子18～21上，包括敏感突变和耐药突变。
在中国肺癌患者中，EGFR突变率占30-50％，其中19和21号(L858R,L861I)外显子突变率占总突变率的90％左右，18号外显子突变占总突变率的5％左右，20号外显子上T790M突变占突变率的5％左右。其中，19号外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变，如L861Q，G719X，S768I等。
进一步需要抑制具有EGFR突变的细胞的新方法，治疗与这种突变相关癌症的新疗法将具有深远的利益。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种取代丁烯酰胺-N-氧化物。
本发明还要解决的技术问题是提供上述取代丁烯酰胺-N-氧化物的其制备方法。
本发明最后要解决的技术问题是提供上述取代丁烯酰胺-N-氧化物的应用。
为了解决上述技术问题，本发明公开了如式I所示的一种取代丁烯酰胺-N-氧化物：
其中，所述的取代丁烯酰胺-N-氧化物，其具有反式构型。
上述取代丁烯酰胺-N-氧化物药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药也在本发明的保护范围之内，所述溶剂化合物优选为水合物。
其中，所述的取代丁烯酰胺-N-氧化物药学上可接受的盐优选可药用的酸加成盐。
上述可药用的酸加成盐意味着式Ⅰ所示的化合物能够形成的有治疗活性的酸加成盐的形式。
其中，所述的可药用的酸加成盐可以方便地通过用酸处理该碱的形式得到；其中，所述的酸包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸等。
其中，上述可药用的酸加成盐形式可以加入适当的碱转化成游离碱的形式，该游离碱的形式也在本发明的保护范围之内。
其中，上述的加成盐也包括式Ⅰ所示的化物及其盐能够形成溶剂化物；这些溶剂化物是水合物，醇化物等。
取代丁烯酰胺-N-氧化物的水合物也在本发明的保护范围之内。
式I所示的取代丁烯酰胺-N-氧化物的制备方法为按照将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法制备。
具体的，将化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐在溶剂中氧化反应制得。
其中，所述的(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺盐可以为其马来酸盐，当原料为其马来酸盐时，需要将其置于碱性条件下去除马来酸；其中，所述的碱为无机碱碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等。
其中，所述的氧化反应为将化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺搅拌加入到溶剂中，使其溶于溶剂，降温至0～-10℃，在加入氧化剂，搅拌反应。或直接将碱处理后去除盐的滤液降温至0～-10℃，再加入氧化剂，搅拌反应。
其中，所述的氧化反应，其所用的氧化剂为无机过氧化物或有机过氧化物。
其中，所述的无机过氧化物为过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(优选过氧化钠)；所述的有机过氧化物为过氧乙酸、过氧苯甲酸、卤素取代的过氧苯甲酸或双氧水中的任意一种。其中卤素取代的过氧苯甲酸优选为间氯过氧苯甲酸。
其中，所述的溶剂为惰性溶剂，为水、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、正庚烷或2-丁酮中的任意一种或几种组合。其中，所述的溶剂优选二氯甲烷或三氯甲烷。
其中，化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐1:0.1～10，优选为1:0.5～6，进一步优选为1:1～4。
其中，所述的溶剂与化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的体积摩尔比优选为1～100:1L/mol，进一步优选为2～50:1L/mol，更进一步优选为5～15:1L/mol。。
其中，氧化反应的温度不超过20℃，优选为-20～10℃，进一步优选为-15～5℃，氧化反应的时间为0.1～3小时，优选为0.2～1小时，更优选为0.3～0.8小时。
其中，所述的氧化反应结束后，碱性溶液处理，产生固体，过滤，将滤饼低温真空干燥，得式I所示化合物。其中，所述碱性溶液有无机碱的水溶液，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠的饱和水溶液，用量为使化合物基本析出为宜。
一种药物组合物，其含有权利要求1中式I所示的取代丁烯酰胺-N-氧化物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药，和药学上可接受的辅料，也在本发明的保护范围之内。所述的药物组合物可以制成合适的药物制剂形式进行给药。
本发明使用的药物组合物中，所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、助悬剂、芳香剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或者一种或多种它们的组合。所述药物组合物有助于将所述化合物给药至有机体。在实施本文提供的治疗或使用方法时，以药物组合物的形式将治疗有效量的本文所述化合物给药至患有待治疗的疾病、病症或病况的哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。治疗有效量可随疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其他因素而大幅变化。所述化合物可单独使用或者作为混合物的组分与一种或多种治疗剂组合使用。
本发明所述药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液剂、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、散剂、速释制剂、控释制剂、崩解(fastmelt)制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合型速释和控释制剂。
式I所示的取代丁烯酰胺-N-氧化物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或上述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，以及在(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐作为质量控制的杂质对照品的应用，也在本发明的保护范围之内。
本发明中式Ⅰ所示的取代丁烯酰胺-N-氧化物具有抑制EGFR突变介导的癌症的药理活性，含有该化合物的药用组合物可作为靶向药物治疗患有肿瘤的患者。这使它有望在治疗各种不同的癌症中有很多的应用。这些癌症包括但不仅限于胰腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、腮腺癌、食管癌、头颈癌、卵巢癌、乳腺癌、表皮癌、主要器官的肿瘤，如肾、膀胱、喉、胃、肺、结直肠和前列腺。EGFR突变介导的肿瘤/癌症可出现在任何组织，包括脑、血液、结缔组织、肝、口、肌肉、脾、胃、睾丸和气管。EGFR突变介导的癌症包括非小细胞肺癌(NSCLS)，包括一个或多个鳞状细胞癌、腺癌、腺癌、细支气管肺泡癌(BAC)、局灶侵入性BAC，具有BAC特征的腺癌，以及大细胞癌；神经肿瘤，如胶质母细胞瘤；胰腺癌；头颈癌症(例如，鳞状细胞癌)；乳腺癌；结肠直肠癌；上皮癌，包括鳞状细胞癌；卵巢癌；前列腺癌；腺癌；以及包括EGFR介导的癌症。
本发明所述的EGFR突变介导的癌症进一步的为非小细胞肺癌。
患者给药化合物的量和用本发明的化合物和/或组合物治疗癌症的剂量方案取决于多种因素，包括个体的年龄、体重、性别和医疗状况，疾病类型，疾病的严重性，给药途径和频率以及所使用的具体化合物。因此，剂量方案可大幅度变化，但是能够使用标准方法常规性地确定。在一些实施方案中，约0.01-500mg/kg、有利地约0.01-50mg/kg、更有利地约0.01-30mg/kg、更有利地约0.1-10mg/kg并且甚至更有利地约0.5-3mg/kg体重的日剂量是适当的，并且应对于本文公开的所有使用方法是可用的。该日剂量可以每日1至4次剂量给药。在一些实施方案中，患者给药有效治疗量为50-250mg，优选每日一次100mg，连续给药28天。
患者给药适合的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、眼、肺、经粘膜、经皮、阴道、耳、鼻和局部给药。另外，仅举例而言，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)本发明中取代丁烯酰胺-N-氧化物具良好的抗癌作用，为抗癌治疗药物增加了该药物的使用前景。
(2)本发明中取代丁烯酰胺-N-氧化物的工艺制备，操作比较简单，且反应时间短，半小时可反应完毕，收率高达88.5％，三废少，工艺环保友好。
附图说明
图1为实施例1中式I所示化合物的HNMR图谱。
图2为实施例1中式I所示化合物的HRMS图谱。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
本申请实施例涉及的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺按照WO2010151710所述方法制备得到，(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐按CN104513200A所述方法制备得到，其亦命名为(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐。
实施例1
100mL反应瓶中，加入30mL二氯甲烷，边搅拌边加入2.0g(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(4.55mmol)使其溶于二氯甲烷中，降温至0℃，加入间氯过氧苯甲酸2.0g(11.59mmol)，搅拌反应20min，TLC检测反应完全后，搅拌下加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，有大量固体析出，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，然后10mL二氯甲烷洗涤，25℃干燥24h，得到(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺N-氧化物1.7g，收率82.0％，水分13％，纯度98.87％(面积归一法)。
对所得产物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺-N-氧化物进行检测，其氢谱图如图1所示，质谱图如图2所示。
实施例2
在250mL烧杯中，加入100mL二氯甲烷，50mL纯化水，加入5.7g(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐(10mmol)，室温条件下搅拌，缓慢加入5.5g碳酸钾，溶液逐渐溶清，静置，分液，水相用20mL二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，用30mL水洗涤，静置，分液，20.0g无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，滤液转移至250mL烧瓶中，降温至-10℃，加入间氯过氧苯甲酸2.0g(11.6mmol)，0℃以下搅拌0.5h，自然升温，反应液白色浑浊。
反应液倒入碳酸钾1.65g/200mL水溶液中，搅拌10min，大量白色不溶物，过滤，300mL水洗，打浆，抽滤，滤饼用丙酮：乙腈＝15:1混合溶剂洗涤，超声分散，过滤，滤饼用少量丙酮洗，抽滤，25℃干燥24h，得白色固体粉末4.0g，收率88.5％，水分14％，纯度99.36％(面积归一法)。
实施例3：药效试验
1、目的：应用Mobility shift assay检测实施例1的化合物抑制四个激酶活性达到km时的ATP浓度；应用星形孢菌素E作为阳性对照，起始浓度为10μM，4倍稀释，10个梯度，两个平行。
2、实验材料：
EGFR(Camna,Cat.No 08-115,Lot.No 13CBS-0005M)
EGFR L858R(eurofins,Cat.No 14-626M,Lot.No 31001U)
EGFR(d746-750)(Carna,Cat.No 08-527,Lot.No 11CBS-1129F)
EGFR T790M(Invitrogen,Cat.No PV4804,Lot.No 1691293B)
Peptide FAM-P22(GL Biochem,Cat.No.112393,Lot.No.P1801 16-MJ112393)
ATP(Sigma,Cat.No.A7699-1G,CAS No.987-65-5)
DMSO(Sigma,Cat.No.D2650,Lot.No.474382)
EDTA(Sigma,Cat.No.E5134,CAS No.60-00-4)
96-well plate(Coming,Cat.No.3365,Lot.No.22008026)
384-well plate(Cormning,Cat.No.3573,Lot.No.12608008)
Staurosporine(MCE,Cat.No.HY-15141,Lot.No.21226)
3、实验部分
I.迁移率变动分析
(1)准备1x激酶碱性缓冲液和终止缓冲液
1)1x激酶的碱性缓冲液
50mM HEPES，pH 7.5；0.0015％Brij-35
2)终止缓冲液
100mM HEPES，pH 7.5；0.015％Brij-35；0.2％涂层剂#3；50mM EDTA
(2)准备化合物
1)用100％DMSO将化合物稀释至反应中最终所需的最高抑制剂浓度的50倍，得到稀释液。取100μL稀释液并转移到96孔板中。
例如，如果需要最高抑制剂浓度为10μM。然后在此步骤中制备50μM的DMSO复合溶液。
2)将管内化合物转移到96孔存储板上的一个孔中，将20μL转移到60μL100％DMSO中稀释，连续稀释，以此类推，总共10浓度。
3)两个空白孔空加入100μL的100％DMSO加到两个空孔中，作为无化合物和酶的空白对照。将板标记为源板。
4)准备中间板
从源板转移10μL化合物到新的96孔板作为中间板。
向中间板的每个孔中加入90μL 1x激酶缓冲液。
在摇床上将化合物在中间板上混合10分钟。
(3)准备测定板
1)从96孔板每孔转移5μl液体至384孔板中，两个平行。例如，96孔板的A1转移到384孔板的Aland A2。96孔板的A2为转移到384孔板的A3和A4，依此类推。
(4)激酶反应
l)准备2.5x酶溶液
在1x激酶基本缓冲液中添加激酶。
2)准备2.5倍肽溶液
在1x激酶基础缓冲液中添加FAM标记的肽和ATP。
3)分析板含有溶解在10％DMSO中的化合物5μL。。
4)将2.5x酶溶液转移到测定板上向384孔测定板的每个孔中加入10μL 2.5x酶溶液。
5)在室温下孵育10分钟。
6)将2.5x肽溶液转移到测定板上
在384孔测定板的每个孔中加入10μL 2.5x肽溶液.
7)激酶反应并停止，具体反应条件见表1；
在28℃下孵育指定的时间。
加入25μL终止缓冲液以终止反应。
(5)Caliper读数
(6)曲线拟合
1)从Caliper程序复制转换数据。
2)将转换值转换为抑制值。
抑制百分比＝(max-转化率)/(max-min)*100。
max代表DMSO对照；min代表阴性对照。
3)在XLFit excel附加版本5.4.0.8中拟合数据以获得IC50值。
使用的公式为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)
表1激酶反应条件
4、实验结果：
表2化合物IC50(nM)
| 激酶 | 实施例1化合物 | 阳性对照 |
| EGFR L858R | 0.90 | 29 |
| EGFR(d746-750) | 1.7 | 32 |
| EGFR T790 | 1533 | 0.67 |
| EGFR | 1.1 | 107 |
以上结果表明，本发明的化合物具有良好的EGFR及多种突变良好抑制活性，可以用于向肿瘤的治疗。
本发明提供了一种取代丁烯酰胺-N-氧化物及其制备方法与应用的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (20)
1.如式I所示的取代丁烯酰胺-N-氧化物，或其药学上可接受的盐、互变异构体，
（I）。
2.权利要求1中式I所示的取代丁烯酰胺-N-氧化物的制备方法，其特征在于，化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐在溶剂中氧化反应制得；氧化反应所用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应结束后进一步包括碱性溶液处理。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱性溶液为无机碱的水溶液。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水或有机溶剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、环己烷、正庚烷和2-丁酮中的任意一种或几种组合。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐与氧化剂的摩尔比为1:0.1~10。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐与氧化剂的摩尔比为1:0.5~6。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐与氧化剂的摩尔比为1:1~4。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂与化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的体积摩尔比为1~100:1L/mol。
11.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂与化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的体积摩尔比为2~50:1L/mol。
12.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂与化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的体积摩尔比为5~15:1L/mol。
13.根据权利要求2的所述的制备方法，其特征在于，氧化反应的温度不超过20℃。
14.根据权利要求2的所述的制备方法，其特征在于，氧化反应的温度为-20~10℃。
15.根据权利要求2的所述的制备方法，其特征在于，氧化反应的温度为-15~5℃。
16.根据权利要求2的所述的制备方法，其特征在于，氧化反应的时间为0.1~3小时。
17.根据权利要求2的所述的制备方法，其特征在于，氧化反应的时间为0.2~1小时。
18.根据权利要求2的所述的制备方法，其特征在于，氧化反应的时间为0.3~0.8小时。
19.一种药物组合物，其特征在于，其含有权利要求1中式I所示的取代丁烯酰胺-N-氧化物或其药学上可接受的盐、互变异构体，和药学上可接受的辅料。
20.权利要求1中式I所示的取代丁烯酰胺-N-氧化物或其药学上可接受的盐、互变异构体或权利要求2所述的组合物在制备抑制EGFR突变介导的癌症药物中的应用。
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