JP2002544195A - Ｍｅｋ酵素の阻害薬としてのキノリン誘導体 - Google Patents

Ｍｅｋ酵素の阻害薬としてのキノリン誘導体

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JP2002544195A
JP2002544195A JP2000617180A JP2000617180A JP2002544195A JP 2002544195 A JP2002544195 A JP 2002544195A JP 2000617180 A JP2000617180 A JP 2000617180A JP 2000617180 A JP2000617180 A JP 2000617180A JP 2002544195 A JP2002544195 A JP 2002544195A
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alkyl
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alkoxy
hydrogen
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ギブソン，ケイス・ホプキンソン
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Abstract

(57)【要約】 医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物： 【化１】 またはその医薬的に許容できる塩［式中：ｎは０〜１であり；Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は炭素原子１〜６個のアルキルであり；Ｒ5は、クロロまたはブロモであり；Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は炭素原子１〜６個のアルキルであり；Ｒ6は特定した各種の置換基で置換されていてもよい特定した環式基であるか、あるいはＲ6は基−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9である］。本発明化合物はＭＥＫ酵素の阻害に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、特定の新規キノリン誘導体、および医薬としての、特に特定のキナ
ーゼ酵素、殊にＭＥＫ酵素の阻害薬としてのそれらの使用に関する。本発明の他
の態様には、医薬組成物、およびそれらの化合物を用いる癌などの増殖性疾患の
処置方法（ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）が含まれる。
【０００２】 癌は細胞が無制御に増殖および分裂する疾患である。この無制御な増殖は、正
常細胞が種々の信号伝達分子に応答して細胞の増殖および分裂を調節するために
用いている信号伝達経路の異常により起きる。正常細胞は、付近の細胞または組
織に由来する、細胞の外側にある特異的な信号伝達分子により増殖刺激されない
限り、増殖しない。増殖因子は、固有の酵素活性をもつ特異的受容体を介して細
胞膜に結合する。これらの受容体は、一連の信号伝達タンパク質を介して増殖信
号を細胞へ中継する。癌の場合、明らかに信号伝達経路に多数の欠陥がある。た
とえば、癌細胞はそれらに独自の増殖因子を産生することができ、これらの因子
がそれらのコグネイト受容体に結合してオートクリンループを生じ、あるいは受
容体が変異または過剰発現して増殖信号を増大、連続させる。さらに、細胞増殖
の負の調節物質が失われることもある。
【０００３】 癌遺伝子（ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ）は、しばしば異常な形態の信号経路成分、た
とえば受容体チロシンキナーゼ、セリン−トレオニンキナーゼをコード、または
下流信号伝達分子をコードする癌関連遺伝子、たとえばｒａｓ遺伝子であり、こ
れらは結合したグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）を加水分解してグアノシン二リン
酸（ＧＤＰ）にする近縁の低分子グアニンヌクレオチド結合性タンパク質類をコ
ードする。ｒａｓタンパク質はＧＴＰに結合した場合は細胞の増殖および形質転
換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を促進する活性をもち、ＧＤＰに結合した
場合は不活性である。ｐ２１ｒａｓの形質転換変異体はそれらのＧＴＰａｓｅ活
性を欠損し、したがって活性ＧＴＰ結合状態を維持する。ｒａｓ癌遺伝子は特定
の癌において不可欠な役割をもつことが知られており、ヒトの癌の全症例のうち
２０％以上の形成に関与していることが認められた。
【０００４】 細胞分裂誘起反応（ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）に関連する細胞
表面受容体、たとえば増殖因子受容体がリガンドにより活性化されると、ｒａｓ
におけるグアニンヌクレオチド交換活性を活性化する反応連鎖を開始する。ｒａ
ｓの活性ＧＴＰ結合状態で、多数のタンパク質が原形質膜にあるｒａｓと直接に
相互作用し、幾つかの別個の経路を経て信号伝達する。最もよく解明されている
エフェクタータンパク質は、ｒａｆ癌原遺伝子の生成物である。ｒａｆとｒａｓ
の相互作用が細胞増殖制御の鍵となる調節工程である。ｒａｓ仲介によるｒａｆ
セリン−トレオニンキナーゼの活性化により、次いで二重特異性ＭＥＫ（ＭＥＫ
１およびＭＥＫ２）が活性化される。これはマイトジェン活性化型プロテインキ
ナーゼ（ＭＡＰＫ：細胞外信号調節プロテインキナーゼまたはＥＲＫ１およびＥ
ＲＫ２として知られる）の即上流（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｕｐｓｔｒｅａｍ）ア
クチベーターである。最近の報文によりＭＥＫが他の上流シグナルプロテイン、
たとえばＭＥＫキナーゼまたはＭＥＫＫ１およびＰＫＣによって活性化される場
合もあることが示されたが、ＭＡＰＫ以外のＭＥＫ基質は現在まで同定されてい
ない。活性化型ＭＡＰＫは核内に転位して蓄積し、ここでＥｌｋ−１およびＳａ
ｐ １ａなどの転写因子をリン酸化および活性化して、ｃ−ｆｏｓ遺伝子などの
遺伝子の発現を高めることができる。
【０００５】 ｒａｓ依存性ｒａｆ−ＭＥＫ−ＭＡＰＫカスケード（ｃａｓｃａｄｅ）は、細
胞表面から核へのマイトジェン信号（ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）を
伝達および増幅し、その結果遺伝子発現および細胞死を変化させるのに関与する
重要な信号伝達経路のひとつである。この遍在性経路は正常な細胞増殖にとって
必須であると思われ、この経路の構成性活性化は細胞の形質転換を誘導するのに
十分である。ｐ２１ｒａｓのトランスフォーミング変異体は構成性活性であり、
ｒａｆ、ＭＥＫおよびＭＡＰＫ活性ならびに形質転換を生じる。アンチセンスｒ
ａｆ、優性ネガティブＭＥＫ変異体または選択的阻害薬ＰＤ０９８０５９を用い
てＭＥＫ活性を阻害すると、ｒａｓ形質転換した線維芽細胞の増殖および形態変
化が遮断されることが示された。
【０００６】 ｒａｆ、ＭＥＫおよびＭＡＰＫの活性化機序は、特異的なセリン、トレオニン
またはチロシン残基に対するリン酸化による。活性化型ｒａｆおよび他のキナー
ゼが、Ｓ２１８上のＭＥＫ１、またはＳ２２２およびＳ２２６上のＭＥＫ２をリ
ン酸化する。これによりＭＥＫは活性化され、次いで二重特異性ＭＥＫによりＴ
１９０およびＹ１９２上のＥＲＫ１、ならびにＴ１８３およびＹ１８５上のＥＲ
Ｋ２がリン酸化および活性化される。ＭＥＫは多数のプロテインキナーゼにより
活性化され、活性ＭＡＰＫは転写因子および他のプロテインキナーゼを含めた多
数の基質タンパク質をリン酸化および活性化する。しかし、ＭＥＫはＭＡＰＫの
特異的かつ唯一のアクチベーターであると思われ、交差カスケード調節のための
焦点として作用している可能性がある。ＭＥＫ１およびＭＥＫ２イソ形は異例の
特異性を示し、触媒性サブドメインＩＸとＸの間にプロリンに富む挿入配列をも
含む。この配列は、他の既知ＭＥＫファミリーのメンバーにいずれにも存在しな
い。ＭＥＫと他のプロテインキナーゼの間のこれらの相異、および増殖信号伝達
におけるＭＥＫの既知の役割から、増殖性疾患に使用するための療法薬としての
選択的ＭＥＫ阻害薬を見出して使用できる可能性のあることが示唆される。
【０００７】 ＷＯ９８／４３９６０には、一連の３−シアノキノリン化合物、および癌の処
置におけるそれらの使用が開示されている。ある種の化合物は上皮増殖因子受容
体キナーゼ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔ
ｏｒ Ｋｉｎａｓｅ）の阻害薬であり、癌細胞増殖を阻害することが示された。
ＶＥＧＦなどの増殖因子の作用を阻害する他のキノリン誘導体がＷＯ９８／１３
３５０に記載されている。
【０００８】 本発明は、ＭＥＫのキナーゼ活性の阻害薬であり、したがって増殖性疾患、特
に癌の処置において療法上有用な作用を生じることができる化合物を提供する。 本発明によれば、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物：
【０００９】
【化５】
【００１０】 またはその医薬的に許容できる塩が提供される： 式中： ｎは０〜１であり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は
炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ5は、クロロまたはブロモであり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は
炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ6は、炭素原子３〜７個のシクロアルキルであり、これは炭素原子１〜６個
のアルキル基１個以上で置換されていてもよく；あるいはピリジニル、ピリミジ
ニルまたはフェニル環であり；これらピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル
環は下記よりなる群から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよ
く：ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、
炭素原子２〜６個のアルキニル、アジド、炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキ
ル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素原子２〜７個のア
ルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子１〜６個の
アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ
、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルキル、
フェニル、ベンゾイル、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、炭素原子
２〜１２個のジアルキルアミノ、炭素原子１〜６個のアルカノイルアミノ、炭素
原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルキノイルアミノ、
およびベンゾイルアミノ；あるいはこれらフェニル、ピリジルまたはピリミジニ
ル環上の２つの隣接置換基が互いに連結して縮合環を形成していてもよく、この
環は芳香族性または非芳香族性のいずれであってもよく、さらに異種原子を含ん
でいてもよく； あるいは Ｒ6は、基−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9であり； ここでＲ8は、炭素原子３〜７個の二価シクロアルキルであり、これは炭素原
子１〜６個のアルキル基１個以上でさらに置換されていてもよく；あるいは二価
のピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であり；これらピリジニル、ピリ
ミジニルまたはフェニル環は下記のものから選択される１個以上の基でさらに置
換されていてもよく：ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６
個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アジド、炭素原子１〜６個の
ヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素
原子２〜７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭
素原子１〜６個のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニ
トロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、炭素原子２〜７個の
カルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジ
ル、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、炭素原子２〜１２個のジアル
キルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１〜６個のアルカノイ
ルアミノ、炭素原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルキ
ノイルアミノ、およびベンゾイルアミノ； Ｘは、ＣＨ2、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＨ2または−ＮＲ5−から選択さ
れ、ここでＲ5は炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ9は、基（ＣＨ2）mＲ10であり、ここでｍは０または１〜３の整数であり、
Ｒ10は最高１０個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリールまたは置換
されていてもよいシクロアルキル環であるか、あるいはＲ10は１または２個の酸
素原子を含み、かつ１個以上の置換基を含んでいてもよい複素環式環であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して下記のものから選択される：水
素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アル
キル、−ＮＲ11Ｒ12（Ｒ11およびＲ12は同一でも異なってもよく、それぞれ水素
またはＣ1-3アルキルを表す）、または基Ｒ13−Ｘ1−（ＣＨ2）x：ここでｘは０
〜３であり、Ｘ1は−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−Ｓ
Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ14ＣＯ−、−ＣＯＮＲ15−、−ＳＯ2ＮＲ16−、−ＮＲ 17 ＳＯ2−または−ＮＲ18−を表し（Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、そ
れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
す）、Ｒ13は下記の１６種類の基のうちの１つから選択される： １）Ｃ1-5アルキル；置換されていなくてもよく、あるいはヒドロキシ、フル
オロおよびアミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよい； ２）Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ19（Ｘ2は−Ｏ−または−ＮＲ20−を表し（Ｒ20
は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ19
は−ＮＲ21Ｒ22−または−ＯＲ23−を表し（Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、同一でも
異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3ア
ルキルを表す））； ３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ24（Ｘ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−
ＯＣＯ−、−ＮＲ25ＣＯ−、−ＣＯＮＲ26−、−ＳＯ2ＮＲ27−、−ＮＲ28ＳＯ2 −または−ＮＲ29−を表し（Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28およびＲ29は、それぞれ独
立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ2 4 は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または独立してＯ
、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個の異種原子を含む５もしくは６員飽
和複素環式基を表し、このＣ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノお
よびＣ1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基を保有することがで
き、環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシ
アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基を保有す
ることができる）； ４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ30（Ｘ4およびＸ5は同一でも異なっ
てもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ31ＣＯ−、
−ＣＯＮＲ32−、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ34ＳＯ2−または−ＮＲ35−を表し（
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル
またはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ30は水素またはＣ1-3アルキ
ルを表す）； ５）Ｃ1-5アルキルＲ36（Ｒ36は独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１も
しくは２個の異種原子を含む５または６員飽和複素環式基であり、この複素環式
基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル
およびＣ1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基を保有することが
できる）； ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ37（ｑは０〜５の整数であり、Ｘ6は直接結合、−Ｏ−、
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ38ＣＯ−、−ＣＯＮＲ39−、−ＳＯ2ＮＲ 40 −、−ＮＲ41ＳＯ2−または−ＮＲ42−を表し（Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41およ
びＲ42はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3
アルキルを表す）、Ｒ37はフェニル基、ピリドン基、またはＯ、ＳおよびＮから
選択される１〜３個の異種原子を含む５もしくは６員芳香族複素環式基であり、
これらフェニル、ピリドンまたは芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、
アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ヒ
ドロキシアルコキシ、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、カルボキシ
、シアノ、ＣＯＮＲ43Ｒ44および−ＮＲ45ＣＯＲ46から選択される最高５個の置
換基を保有することができる（Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は同一でも異なって
もよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを
表す））； ７）Ｃ2-6アルケニルＲ36（Ｒ36は前記に定義したものである）； ８）Ｃ2-6アルキニルＲ36（Ｒ36は前記に定義したものである）； ９）Ｘ7Ｒ47（Ｘ7は−ＳＯ2−、−Ｏ−または−ＣＯＮＲ48Ｒ49−であり（Ｒ4 8 およびＲ49は同一でもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコ
キシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ47はＣ1-5アルキルを表し、これは置換されてい
なくてもよく、あるいはヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選択される１個
以上の基で置換されていてもよい）、ただし、Ｘ7が−ＳＯ2−である場合にはＸ 1 は−Ｏ−であり、Ｘ7が−Ｏ−である場合にはＸ1はカルボニルであり、Ｘ7が−
ＣＯＮＲ48Ｒ49−である場合にはＸ1は−Ｏ−またはＮＲ18であり（Ｒ48、Ｒ49
およびＲ18は前記に定義したものである）； １０）Ｃ2-6アルケニルＲ37（Ｒ37は前記に定義したものである）； １１）Ｃ2-6アルキニルＲ37（Ｒ37は前記に定義したものである）； １２）Ｃ2-6アルケニルＸ8Ｒ37（Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＮＲ50ＣＯ−、−ＣＯＮＲ51−、−ＳＯ2ＮＲ52−、−ＮＲ53ＳＯ2−または
−ＮＲ54−を表し（Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53およびＲ54は、それぞれ独立して水
素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ37は前記
に定義したものである）； １３）Ｃ2-6アルキニルＸ9Ｒ37（Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＮＲ55ＣＯ−、−ＣＯＮＲ56−、−ＳＯ2ＮＲ57−、−ＮＲ58ＳＯ2−または
−ＮＲ59−を表し（Ｒ55、Ｒ56、Ｒ57、Ｒ58およびＲ59は、それぞれ独立して水
素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ37は前記
に定義したものである）； １４）Ｃ1-3アルキルＸ10Ｃ1-3アルキルＲ37（Ｘ10は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ2−、−ＮＲ60ＣＯ−、−ＣＯＮＲ61−、−ＳＯ2ＮＲ62−、−ＮＲ63 ＳＯ2−または−ＮＲ64−を表し（Ｒ60、Ｒ61、Ｒ62、Ｒ63およびＲ64はそれぞ
れ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す
）、Ｒ37は前記に定義したものである）； １５）Ｒ36（Ｒ36は前記に定義したものである）；および １６）Ｃ1-3アルキルＸ10Ｃ1-3アルキルＲ36（Ｘ10およびＲ36は前記に定義し
たものである）。
【００１１】 特に、本発明は医薬として使用するための、下記の前記式（Ｉ）の化合物また
はその医薬的に許容できる塩を提供する： ｎは０〜１であり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は
炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ5は、クロロまたはブロモであり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は
炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ6は、炭素原子３〜７個のシクロアルキルであり、これは炭素原子１〜６個
のアルキル基１個以上で置換されていてもよく；あるいはピリジニル、ピリミジ
ニルまたはフェニル環であり；これらピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル
環は下記よりなる群から選択される置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換され
ていてもよく：ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のア
ルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アジド、炭素原子１〜６個のヒドロ
キシアルキル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素原子２
〜７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子
１〜６個のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、
カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、炭素原子２〜７個のカルボ
アルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、ア
ミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、炭素原子２〜１２個のジアルキルア
ミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１〜６個のアルカノイルアミ
ノ、炭素原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルキノイル
アミノ、およびベンゾイルアミノ； あるいは Ｒ6は、基−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9であり； ここでＲ8は、炭素原子３〜７個の二価シクロアルキルであり、これは炭素原
子１〜６個のアルキル基１個以上でさらに置換されていてもよく；あるいは二価
のピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であり；これらピリジニル、ピリ
ミジニルまたはフェニル環は下記のものから選択される１個以上の基でさらに置
換されていてもよく：ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６
個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アジド、炭素原子１〜６個の
ヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素
原子２〜７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭
素原子１〜６個のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニ
トロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、炭素原子２〜７個の
カルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジ
ル、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、炭素原子２〜１２個のジアル
キルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１〜６個のアルカノイ
ルアミノ、炭素原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルキ
ノイルアミノ、およびベンゾイルアミノ； Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＨ2または−ＮＲa−から選択され、ここ
でＲaは炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ9は、基（ＣＨ2）mＲ10であり、ここでｍは０または１〜３の整数であり、
Ｒ10は最高１０個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリールまたは置換
されていてもよいシクロアルキル環であるか、あるいはＲ10は１または２個の酸
素原子を含み、かつ１個以上の置換基を含んでいてもよい複素環式環であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して下記のものから選択される：水
素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アル
キル、−ＮＲ11Ｒ12（Ｒ11およびＲ12は同一でも異なってもよく、それぞれ水素
またはＣ1-3アルキルを表す）、または基Ｒ13−Ｘ1−（ＣＨ2）x：ここでｘは０
〜３であり、Ｘ1は−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−Ｓ
Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ14ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ16−、−ＮＲ17ＳＯ2−または
−ＮＲ18−を表し（Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、それぞれ独立して水
素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ13は前記
に定義した１６種類のうちの１つから選択される。
【００１２】 式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる適切な塩類には、酸付加塩、たとえば
メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイ
ン酸塩、ならびにリン酸および硫酸と形成される塩類が含まれる。医薬的に許容
できる好ましい塩は塩酸塩である。
【００１３】 アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイ
ルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホ
ンアミド、カルボアルコキシ、カルボアルキル、アルカノイルアミノ、アミノア
ルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、
ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキル置換基のアルキル部分には、直
鎖および分枝鎖の両方の炭素鎖が含まれる。Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキル
アミノアルキルおよびＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル置換基のシクロ
アルキル部分には、単純な炭素環およびアルキル置換基を含む炭素環の両方が含
まれる。アルケニル、アルケニルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニル
スルホンアミド置換基のアルケニル部分には、直鎖および分枝鎖の両方の炭素鎖
、ならびに１以上の不飽和部位が含まれる。アルキニル、アルキノイルオキシメ
チル、アルキニルスルホンアミド、アルキニルオキシ置換基のアルキニル部分に
は、直鎖および分枝鎖の両方の炭素鎖、ならびに１以上の不飽和部位が含まれる
。カルボキシは、−ＣＯ2Ｈ基と定義される。炭素原子２〜７個のカルボアルコ
キシは−ＣＯ2Ｒ”基と定義され、ここでＲ”は炭素原子１〜６個のアルキル基
である。カルボアルキルは−ＣＯＲ”基と定義され、ここでＲ”は炭素原子１〜
６個のアルキル基である。アルカノイルオキシは−ＯＣＯＲ”基と定義され、こ
こでＲ”は炭素原子１〜６個のアルキル基である。アルカノイルオキシメチルは
Ｒ”ＣＯ2ＣＨ2−基と定義され、ここでＲ”は炭素原子１〜６個のアルキル基で
ある。アルコキシメチルはＲ”ＯＣＨ2−基と定義され、ここでＲ”は炭素原子
１〜６個のアルキル基である。アルキルスルフィニルはＲ”ＳＯ−基と定義され
、ここでＲ”は炭素原子１〜６個のアルキル基である。アルキルスルホニルはＲ
”ＳＯ2−基と定義され、ここでＲ”は炭素原子１〜６個のアルキル基である。
アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミ
ドはＲ”ＳＯ2ＮＨ−基と定義され、ここでＲ”はそれぞれ炭素原子１〜６個の
アルキル基、炭素原子２〜６個のアルケニル基、または炭素原子２〜６個のアル
キニル基である。Ｎ−アルキルカルバモイルはＲ”ＮＨＣＯ−基と定義され、こ
こでＲ”は炭素原子１〜６個のアルキル基である。Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモ
イルはＲ”Ｒ’ＮＣＯ−基と定義され、ここでＲ”は炭素原子１〜６個のアルキ
ル基であり、Ｒ’は炭素原子１〜６個のアルキル基であり、Ｒ’とＲ”は同一で
も異なってもよい。Ｘが置換されている場合、それはモノ−、ジ−またはトリ−
置換されていることが好ましく、モノ置換が最も好ましい。置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ 3 およびＲ4のうち少なくとも１つは水素であることが好ましく、２または３つが
水素であることが最も好ましい。アザシクロアルキル−Ｎ−アルキル置換基は、
直鎖または分枝鎖アルキル基で置換された窒素原子を含む単環式複素環を表す。
モルホリノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子において直鎖または分枝鎖アルキ
ル基で置換されたモルホリン環である。ピペリジノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒
素原子のひとつにおいて直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されたピペリジン環
である。Ｎ−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキル置換基は、一方の窒素原子に
おいて直鎖または分枝鎖アルキル基で置換され、他方の窒素原子において直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基で置換されたたピペラジン環である。
【００１４】 いずれかの基がアルキル部分を含む場合、そのアルキル部分は好ましくは１〜
６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、特にメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルま
たはｔ−ブチルである。いずれかの基がアルケニルまたはアルキニル部分を含む
場合、そのアルケニルまたはアルキニル部分は好ましくは２〜６個の炭素原子、
より好ましくは２〜４個の炭素原子を含む。
【００１５】 本明細書中で用いる用語”アリール”には、芳香族炭素環式化合物、たとえば
炭素原子６〜２０個のもの、たとえばフェニルまたはナフチルが含まれる。用語
”複素環式”は、適切には５〜２０原子の大きさの環構造を表し、それらのうち
最高４個は異種原子、たとえば酸素、硫黄および窒素である。環構造は単環式、
二環式または三環式であってよく、芳香族性または非芳香族性であってよく、環
系の一部が芳香族性をもち、他の部分が芳香族性をもたない可能性も含まれる。
【００１６】 本発明の化合物は、不斉炭素を含むことができる。そのような場合、本発明の
化合物はラセミ体ならびに個々のＲおよびＳ鏡像異性体を包含し、１より多い不
斉炭素がある場合、個々のジアステレオマー、それらのラセミ体、および個々の
鏡像異性体を包含する。
【００１７】 好ましくはＹは−ＮＨ−である。 好ましくはＲ5はクロロである。 適切には、Ｒ6はフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、好ましくは
前記の定義に従って置換されていてもよいフェニルである。適切な置換基には、
ハロ、たとえばクロロもしくはフルオロ、ヒドロキシまたはベンゾイルが含まれ
る。
【００１８】 フェニル、ピリジルまたはピリミジニル環上の２つの隣接置換基が互いに結合
して縮合環を形成した場合、環は適切には５または６員芳香環、好ましくは５員
環であり、少なくとも１個の異種原子、たとえば窒素を含む。基Ｒ6の具体例は
インドール、ベンゾイミダゾールまたはインダゾールである。
【００１９】 好ましい態様において、基Ｒ6は基−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9であり、ここでＲ8、Ｘおよ
びＲ9は前記に定義したものである。適切には、Ｘは酸素である。 好ましくはｎは０である。
【００２０】 基Ｒ10の任意置換基の例には、ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；カルボキ
シ；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ 2-6 アルケニルオキシ；Ｃ2-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルキル；アミノ
；モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ；Ｃ1-6アルキルもしくはオキソで置
換されていてもよい複素環；Ｃ（Ｏ）Ｒa；Ｃ（Ｏ）ＯＲa；Ｓ（Ｏ）dＲa；ＮＲ a Ｃ（Ｏ）Ｒb；Ｃ（Ｏ）ＮＲaＳ（Ｏ）dＲb；Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa；ＮＲaＣ（Ｏ）
ＮＲbＲc；ＮＲaＳ（Ｏ）dＲbまたはＮ（Ｓ（Ｏ）dＲb）Ｓ（Ｏ）dＲcから選択
される１個以上の基が含まれ、これらにおいて、ｄは０、１または２であり、Ｒ a 、ＲaおよびＲcは独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、Ｃ3-6シクロアル
キルまたは複素環から選択され、Ｒ10の置換基に含まれるアルキル、アルケニル
またはアルキニル基または部分は、それ自体が下記のものから選択される１個以
上の基で置換されていてもよい：ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキ
シ；炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルキ
ルもしくはオキソで置換されていてもよい複素環；Ｃ（Ｏ）Ｒd；Ｃ（Ｏ）ＯＲd ＮＲdＲe；Ｓ（Ｏ）eＲd；ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe；Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe；ＮＲdＣ（Ｏ
）ＮＲeＲf；ＮＲdＳ（Ｏ）eＲe；これらにおいて、ｅは０、１または２であり
、Ｒd、ＲeおよびＲfは独立して水素またはＣ1-6アルキルから選択され、このＣ 1-6 アルキルは下記のものから選択される１個以上の基で置換されていてもよい
：ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；炭素原子２〜７個のカルボ
アルコキシ；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルキルもしくはオキソで置換されて
いてもよい複素環；Ｃ（Ｏ）Ｒg；Ｃ（Ｏ）ＯＲgＮＲgＲh；Ｓ（Ｏ）eＲg；ＮＲ h Ｃ（Ｏ）Ｒg；Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲh；ＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲhＲi；ＮＲgＳ（Ｏ）eＲh ；これらにおいて、ｅは前記に定義したものであり、Ｒg、ＲhおよびＲiは独立
して水素またはＣ1-6アルキルから選択される。あるいは、隣接原子上の２個の
置換基が結合して二環式環系の第２環を形成していてもよく、この第２環はＲ10 について前記に挙げた１個以上の基で置換されていてもよく、かつ１個以上の異
種原子を含むことができる。
【００２１】 ある態様において、基Ｒ10上の置換レベルは複雑な置換基で置換された鎖であ
る。たとえば、置換基は補助式（ｉ）の基のように異種原子で中断されていても
よいアルキル鎖を含むことができる： −Ｘa−Ｒ70−（Ｘb−Ｒ71）q−（Ｘc）s−Ｒ72 （ｉ） 式中、Ｘa、ＸbおよびＸcは独立して、Ｘ1について前記に挙げた基のいずれか
より選択され； Ｒ70およびＲ71は独立してＣ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレンまたはＣ2-6
アルキニレン基から選択され、これらはいずれもヒドロキシ；シアノ；ニトロ；
ハロ；カルボキシ；炭素原子２〜７個のカルボアルコキシまたはＣ3-6シクロア
ルキルで置換されていてもよく； Ｒ72は水素またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニル基
であり、これらはいずれもヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシまた
はＣ3-6シクロアルキルで置換されていてもよく； ｑおよびｓは独立して０または１である。
【００２２】 基Ｒ10の具体例には、フェニル、または炭素原子３〜８個、好ましくは６個の
シクロアルキルが含まれ、これらはα位においてアルコキシ基、特にメトキシ基
で置換されている。
【００２３】 Ｒ10が置換されたフェニルまたはシクロアルキルである場合、ｍは好ましくは
０である。 複素環式環Ｒ10の例には、３〜７員環が含まれ、これらのうち最高２個は酸素
原子であってよい。そのような基には下記のものが含まれる：
【００２４】
【化６】
【００２５】 これらの式中、各Ｒ65はそれぞれ独立して水素またはＣ1-6アルキルから選択
され、特にメチルである。そのような化合物において、ｍは適切には１、２また
は３である。
【００２６】 Ｒ8に適した他の置換基には、ピリジル、ピリミジニルおよびフェニル基Ｒ6に
ついて前記に挙げたものが含まれる。 したがって、好ましいサブグループの式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合
物である：
【００２７】
【化７】
【００２８】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記に定義したものであり、Ｒ66はＣ1 -6 アルキル、特にメチルであり、Ｒ67は、水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個の
アルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、ア
ジド、炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子２〜７個
のアルコキシメチル、炭素原子２〜７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子
１〜６個のアルコキシ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルコ
キシ、炭素原子２〜７個のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノ
キシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、炭
素原子２〜１２個のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素
原子１〜６個のアルカノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルケノイルアミノ、
炭素原子３〜８個のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノから選択され
る。
【００２９】 好ましくは、Ｒ67は水素である。 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4に好ましい基の例は、ＷＯ９８／１３３５０に示され
ている。好ましくはｘは０である。好ましくは、Ｒ13は下記の１６種類の基うち
の１つから選択される： １）置換されていなくてもよく、または１個以上のフッ素原子で置換されてい
てもよいＣ1-5アルキル、あるいは置換されていなくてもよく、またはヒドロキ
シおよびアミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ2-5アル
キル； ２）Ｃ2-3アルキルＸ2ＣＯＲ19（Ｘ2は前記に定義したものであり、Ｒ19は−
ＮＲ21Ｒ22−または−ＯＲ23−を表し（Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、同一でも異な
ってもよく、それぞれ水素、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシエチルを表す
））； ３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ24（Ｘ3は前記に定義したものであり、Ｒ24は水素、
Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または独立してＯ、Ｓおよ
びＮから選択される１もしくは２個の異種原子を含む５もしくは６員飽和複素環
式基を表し、このＣ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-3 アルコキシから選択される１または２個の置換基を保有することができ、環式基
はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキルお
よびＣ1-3アルコキシから選択される１または２個の置換基を保有することがで
きる）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ30（Ｘ4およびＸ5は前記に定義した
ものであり、Ｒ30は水素またはＣ1-3アルキルを表す）； ５）Ｃ1-5アルキルＲ70（Ｒ70は独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１も
しくは２個の異種原子を含む５または６員飽和複素環式基であり、この複素環式
基は炭素原子によりＣ1-5アルキルに結合し、この複素環式基はオキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキルおよびＣ1-3アルコ
キシから選択される１または２個の置換基を保有することができる）；またはＣ 2-5 アルキルＲ71（Ｒ71は、１もしくは２個の異種原子を含み、これらの一方は
Ｎであり、他方は独立してＯ、ＳおよびＮから選択される５または６員飽和複素
環式基であり、この複素環式基は窒素原子によりＣ2-5アルキルに結合し、この
複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシ
アルキルおよびＣ1-3アルコキシから選択される１または２個の置換基を保有す
ることができる）； ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ37（Ｘ6は前記に定義したものであり；Ｘ6が直接結合で
ある場合にはｑは０〜４の整数であり、Ｘ6が直接結合以外のものである場合に
はｑは０、２または３であり；Ｒ37はフェニル基、ピリドン基、またはＯ、Ｓお
よびＮから選択される１〜３個の異種原子を含む（これらのうち好ましくは１つ
はＮである）５もしくは６員芳香族複素環式基であり、これらフェニル基、ピリ
ドン基または芳香族複素環式基は前記の定義に従って置換されていてもよく、有
利には前記に定義した最高２個の置換基で置換されていてもよく、より好ましく
は前記に定義した置換基群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい
）； ７）Ｃ4-5アルケニルＲ72（Ｒ72は前記に定義したＲ70またはＲ71を表す）； ８）Ｃ4-5アルキニルＲ73（Ｒ73は前記に定義したＲ70またはＲ71を表す）； ９）Ｘ7Ｒ47（Ｘ7は前記に定義したものであり、Ｒ47はＣ1-3アルキルを表し
、これは置換されていなくてもよく、あるいはヒドロキシ、フルオロおよびアミ
ノから選択される１個以上の基で置換されていてもよい）； １０）Ｃ3-5アルケニルＲ37（Ｒ37は前記に定義したものである）； １１）Ｃ3-5アルキニルＲ37（Ｒ37は前記に定義したものである）； １２）Ｃ4-5アルケニルＸ8Ｒ37（Ｘ8およびＲ37は前記に定義したものである
）； １３）Ｃ4-5アルキニルＸ9Ｒ30（Ｘ9およびＲ30は前記に定義したものである
）； １４）Ｃ1-3アルキルＸ10Ｃ1-3アルキルＲ37（Ｘ10およびＲ37は前記に定義し
たものである）； １５）Ｒ36（Ｒ36は前記に定義したものである）；および １６）Ｃ1-3アルキルＸ11Ｃ1-3アルキルＲ36（Ｘ11およびＲ36は前記に定義し
たものである）。
【００３０】 有利には、Ｒ13は下記の１１種類の基うちの１つから選択される： １）置換されていなくてもよく、または１個以上のフッ素原子で置換されてい
てもよいＣ1-4アルキル、あるいは置換されていなくてもよく、またはヒドロキ
シおよびアミノから選択される１または２個の基で置換されていてもよいＣ2-4
アルキル； ２）Ｃ2-3アルキルＸ2ＣＯＲ19（Ｘ2は前記に定義したものであり、Ｒ19は−
ＮＲ21Ｒ22−または−ＯＲ23−を表し（Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、同一でも異な
ってもよく、それぞれ水素、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシエチルを表す
））； ３）Ｃ2-3アルキルＸ3Ｒ24（Ｘ3は前記に定義したものであり、Ｒ24はＣ1-3ア
ルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよびピペリジニルか
ら選択される基であり、この基は炭素原子によりＸ3に結合し、Ｃ1-3アルキル基
はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-2アルコキシから選択される１また
は２個の置換基を保有することができ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロ
リジニルまたはピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキ
ル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択される１個の置換
基を保有することができる）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ30（Ｘ4およびＸ5は前記に定義した
ものであり、Ｒ30は水素またはＣ1-2アルキルを表す）； ５）Ｃ1-4アルキルＲ70（Ｒ70はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル
、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−
ジチオラン−２−イルおよび１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であ
り、この基は炭素原子によりＣ1-4アルキルに結合し、この基はオキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキルおよびＣ1-2アルコ
キシから選択される１または２個の置換基を保有することができる）；またはＣ 2-4 アルキルＲ71（Ｒ71はモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル
、ピペラジン−１−イルおよびピペリジノから選択される基であり、この基はオ
キソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキルおよび
Ｃ1-2アルコキシから選択される１または２個の置換基を保有することができる
）； ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ37（Ｘ6は前記に定義したものであり；Ｘ6が直接結合で
ある場合にはｑは１〜３の整数であり、Ｘ6が直接結合以外のものである場合に
はｑは２または３であり；Ｒ37はフェニル基、ピリドン基、またはＯ、Ｓおよび
Ｎから選択される１〜２個の異種原子を含む（これらのうち好ましくは１つはＮ
である）５もしくは６員芳香族複素環式基であり、これらフェニル基、ピリドン
基または芳香族複素環式基は前記の定義に従って置換されていてもよく、好まし
くはヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2ヒドロキ
シアルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ43Ｒ4 4 および−ＮＲ45ＣＯＲ46から選択される１個の置換基で置換されていてもよい
（Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は同一でも異なってもよく、それぞれ水素または
Ｃ1-2アルキルを表す））； ７）Ｃ4-5アルケニルＲ71（Ｒ71は前記に定義したものである）； ８）Ｃ4-5アルキニルＲ71（Ｒ71は前記に定義したものである）； ９）Ｃ1-3アルキルＸ10Ｃ1-3アルキルＲ37（Ｘ10およびＲ37は前記に定義した
ものである）； １０）Ｒ36（Ｒ36は前記に定義したものである）；および １１）Ｃ1-3アルキルＸ11Ｃ1-3アルキルＲ36（Ｘ11およびＲ36は前記に定義し
たものである）。
【００３１】 好ましくは、Ｒ13は下記の９種類の基うちの１つから選択される： １）置換されていなくてもよく、または１個以上のフッ素原子で置換されてい
てもよいＣ1-3アルキル、あるいは置換されていなくてもよく、またはヒドロキ
シおよびアミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ2-3アル
キル； ２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレ
イド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイ
ド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチ
ルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（
カルバモイルオキシ）プロピル； ３）Ｃ2-3アルキルＸ3Ｒ24（Ｘ3は前記に定義したものであり、Ｒ24は水素、
Ｃ1-2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよびピペリ
ジニルから選択される基であり、この基は炭素原子によりＸ3に結合し、Ｃ1-2ア
ルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-2アルコキシから選択され
る１または２個の置換基を保有することができ、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ピロリジニルまたはピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1- 2 アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択される１
個の置換基を保有することができる）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ32（Ｘ4およびＸ5は前記に定義した
ものであり、Ｒ30は水素またはＣ1-2アルキルを表す）； ５）Ｃ1-2アルキルＲ70（Ｒ70はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル
、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−
ジチオラン−２−イルおよび１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であ
り、この基は炭素原子によりＣ1-2アルキルに結合し、この基はオキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキルおよびＣ1-2アルコ
キシから選択される１個の置換基を保有することができる）；またはＣ2-3アル
キルＲ59（Ｒ59はモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−
イルおよびピロリジン−１−イルから選択される基であり、この基はオキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキルおよびＣ1-2ア
ルコキシから選択される１または２個の置換基を保有することができる）； ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ37（Ｘ6は前記に定義したものであり；Ｘ6が直接結合で
ある場合にはｑは１〜３の整数であり、Ｘ6が直接結合以外のものである場合に
はｑは２または３であり；Ｒ37はフェニル、ピリドン基、ピリジル、イミダゾリ
ル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびピリダジニルから選択される基
、好ましくはフェニル、ピリドン基、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリルおよ
びトリアゾリルから選択される基であり、これらの基はヒドロキシ、ハロゲノ、
Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル、Ｃ1-2ヒドロキシ
アルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ43Ｒ44および−ＮＲ45ＣＯＲ46から
選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46 は前記に定義したものである）； ７）Ｃ1-3アルキルＸ10Ｃ1-3アルキルＲ37（Ｘ10およびＲ37は前記に定義した
ものである）； ８）Ｒ36（Ｒ36は前記に定義したものである）；および ９）Ｃ1-3アルキルＸ11Ｃ1-3アルキルＲ36（Ｘ11およびＲ36は前記に定義した
ものである）。
【００３２】 より好ましくは、Ｒ13は下記のものを表す：２−メチルチアゾール−４−イル
メチル、２−アセトアミドチアゾール−４−イルメチル、１−メチルチアゾール
−２−イルメチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（
４−ピリジル）プロピル、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルス
ルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロ
ピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４
−ピリジル）アミノ）エチル、２−（４−オキシドモルホリノ）エチル、３−（
４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１
−ピリジル）エチル、３−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）プ
ロピル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、（１，３
−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒド
ロキシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）
エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、３−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾール−４
−イル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、３−（４−ピリジルオ
キシ）プロピル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、３−（４−ピリジルアミ
ノ）プロピル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、３−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）エチル、３−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロピル、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル、
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロ
ピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル
、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペ
ラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピ
ロリジン−１−イル）プロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、
２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−１
−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、３−（
イミダゾール−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロピル、２−チ
オモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチ
オモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２
−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）
エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスル
フィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（メチルスルフ
ィニル）エチル、ベンジル、２−スルファモイルエチルまたは２−（メチルスル
ホニル）エチル。
【００３３】 特にＲ13は下記のものを表す：メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２
，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、
２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチ
ル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル
）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチ
ル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエ
チル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（
ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−
（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチ
ル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチ
ルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メ
トキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル
、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−
イルメチル、１−メチルイミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−
１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−
（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル
、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プ
ロピル、３−（３−ピリジル）プロピル、ベンジル、２−（４−ピリジルオキシ
）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチルまたは２−（４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル。
【００３４】 殊にＲ13は下記のものを表す：メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２
，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、
２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチ
ル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル
）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチ
ル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエ
チル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（
ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−
（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチ
ル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチ
ルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メ
トキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル
、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−
イルメチル、１−メチルチアゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１
−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（
１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、
４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロ
ピル、ベンジル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミ
ノ）エチルまたは２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル
。
【００３５】 特にＲ1およびＲ4は、適切には水素である。 Ｒ2に好ましい基の例には、Ｃ1-6アルコキシまたはシアノ、好ましくはＣ1-6
アルコキシ、たとえばメトキシである。
【００３６】 基Ｒ3は、適切には水素またはＣ1-6アルコキシ、たとえばメトキシから選択さ
れる。 好ましくはＲ2とＲ3の両方がＣ1-6アルコキシ、好ましくはメトキシである。
【００３７】 式（Ｉ）の化合物の具体例を表１に挙げる。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表３】
【００４１】
【表４】
【００４２】
【表５】
【００４３】 式（Ｉ）の特定の化合物は新規であり、これらは本発明の他の態様を提供する
。本発明は特に、Ｒ5がブロモである場合、Ｒ6がフェニル、メチル置換フェニル
またはジハロ置換フェニル以外のものである式（Ｉ）の化合物を含む、式（ＩＡ
）の化合物を提供する。
【００４４】 式（ＩＡ）の化合物の例は、Ｒ5がクロロである式（Ｉ）の化合物である。 式（ＩＡ）の他の化合物は、Ｒ5がブロモであり、Ｒ6が炭素原子３〜７個のシ
クロアルキルであり、これは炭素原子１〜６個のアルキル基１個以上で置換され
ていてもよく；あるいはピリジニル、ピリミジニル環であり；これらピリジニル
、ピリミジニルまたはフェニル環は下記のものから選択される１、２または３個
の基で置換されていてもよく：ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原
子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アジド、炭素原子１
〜６個のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチ
ル、炭素原子２〜７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコ
キシ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シ
アノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、炭素原子２
〜７個のカルボアルキル、フェニル、ベンゾイル、アミノ、炭素原子１〜６個の
アルキルアミノ、炭素原子２〜１２個のジアルキルアミノ、炭素原子１〜６個の
アルカノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原子３〜８
個のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノ；あるいはこれらピリジルま
たはピリミジニル環上の２つの隣接置換基が互いに連結して縮合環を形成してい
てもよく、この環は芳香族性または非芳香族性のいずれであってもよく、さらに
異種原子を含んでいてもよく；あるいはＲ6は、基−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9であり；ここ
でＲ8、ＸおよびＲ9は前記に定義したものである。
【００４５】 式（ＩＡ）のさらに他の化合物は、Ｒ6がフェニルであり、これは下記のもの
から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく：ハロゲン、炭素
原子２〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個の
アルキニル、アジド、炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭
素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素原子２〜７個のアルカノイルオキシメ
チル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、ヒド
ロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個
のカルボアルコキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルキル、フェニル、ベンゾイ
ル、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、炭素原子２〜１２個のジアル
キルアミノ、炭素原子１〜６個のアルカノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアル
ケノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルア
ミノ；あるいはフェニル環上の２つの隣接置換基が互いに連結して縮合環を形成
していてもよく、この環は芳香族性または非芳香族性のいずれであってもよく、
さらに異種原子を含んでいてもよい。
【００４６】 式（ＩＡ）の好ましい化合物群には、式（Ｉ）に関して前記に挙げたものが含
まれる。 式（Ｉ）の化合物は、適切には式（ＩＩＩ）の化合物：
【００４７】
【化８】
【００４８】 （式中：Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'はそれぞれ式（Ｉ）に関して定義したＲ1、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4またはその前駆体を表し、Ｒ5は式（Ｉ）に関して定義したも
のであり、Ｚ’は脱離基である）を、式（ＩＶ）の化合物： Ｈ−Ｙ（ＣＨ2）nＲ6' （ＩＶ） （式中：Ｙ、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ6'は式（
Ｉ）に関して定義したＲ6またはその前駆体である）と反応させ；次いで必要ま
たは希望があれば前駆基Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＲ6'をそれぞれ式Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6の基に変換し、あるいは基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ 6 を異なるそれらの基に変換することにより製造される。
【００４９】 Ｚ’に適した脱離基には、ハロゲン、たとえばブロモもしくはクロロ、または
メシラートもしくはトシラート基が含まれる。特にＺ’はクロロである。 この反応は、適切にはアルコール、たとえばプロパノール、シクロヘキサノー
ルなどの有機溶媒中、高められた温度、たとえば５０〜１５０℃、たとえば約１
０５〜１１０℃で実施される。
【００５０】 前駆基Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'をそれぞれ式Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4に変
換し、あるいは基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4を異なるそれらの基に変換する変換反
応は、文献記載の常法により実施できる。具体的な前駆基Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'およ
びＲ4'は、式Ｒ13'−Ｘ1−（ＣＨ2）xの基であり、ここでｘおよびＸ1は前記に
定義したものであり、Ｒ13'はフルオロ以外のハロ、特にクロロまたはブロモで
置換されたＣ1-5アルキルである。クロロ基は請求項１に関して定義した他の多
数の基Ｒ13に容易に変換できる。そのような化合物は新規であり、本発明のさら
に他の態様をなす。それらは式（Ｉ）の化合物自体と同様な活性をもつので、式
（Ｉ）の化合物の代わりに使用できる。
【００５１】 本発明はさらに、式（ＩＢ）の化合物を提供する：
【００５２】
【化９】
【００５３】 式中、Ｙ、ｎ、Ｒ5およびＲ6は前記に定義したものであり、Ｒ1"、Ｒ2"、Ｒ3" またはＲ4"のうち少なくとも１つは基13'−Ｘ1−（ＣＨ2）xであり、ここでＸ1
およびｘは前記に定義したものであり、Ｒ13'はフルオロ以外のハロ、特にクロ
ロまたはブロモで置換されたＣ1-5アルキルであり；残りはそれぞれ基Ｒ1、Ｒ2
、Ｒ3およびＲ4である。
【００５４】 同様に、基Ｒ6'を伴う変換反応も常法により実施できる。たとえば基Ｒ6上の
置換基を、たとえば酸からエステルまたはアミドなどへの変換により変換できる
。
【００５５】 Ｒ6が基−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9である式（Ｉ）の化合物を製造するための他の例は、
式（Ｖ）の化合物：
【００５６】
【化１０】
【００５７】 （式中：Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'はそれぞれ式（ＩＩＩ）に関して定義したも
のであり、Ｒ8、Ｘ、Ｙおよびｎは式（Ｉ）に関して定義したものである）を、
式（ＶＩ）の化合物： Ｒ9'−Ｚ （ＶＩ） （式中：Ｒ9'は式（ＩＶ）に関して定義した基Ｒ9またはその前駆体であり、
Ｚ”は脱離基である）と反応させ；次いで必要または希望があれば前駆基Ｒ1'、
Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＲ9'をそれぞれ式Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ9の基に
変換し、あるいは基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ9を異なるそれらの基に変換す
ることにより製造される。適切な脱離基Ｚ”には、ハロゲン、たとえばブロモも
しくはクロロ、またはメシラートもしくはトシラート基が含まれる。変換反応は
前記に従って実施される。
【００５８】 この反応は、適切には有機溶媒、たとえばＤＭＦ中、高められた温度、たとえ
ば４０〜１２０℃、たとえば約８０℃で実施される。 しかし、好ましくはＲ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＲ6'はそれぞれ基Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6であり、したがって後続処理は必要ない。
【００５９】 式（ＩＩＩ）の特定の化合物はＷＯ９８／１３３５０に開示されており、他は
既知化合物から類似方法により製造できる。たとえばそれらは適切には、式（Ｖ
）の化合物：
【００６０】
【化１１】
【００６１】 （式中：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式（Ｉ）に関して定義したものであ
る）を、式（ＶＩ）の化合物： Ｚ’−Ｒ20 （ＶＩ） （式中：Ｚ’は前記に定義したものであり、Ｒ20はさらに脱離基、たとえばス
ルホニルクロリドである）と反応させることにより製造される。式（ＶＩ）の化
合物の具体例は塩化チオニルである。
【００６２】 この反応は、適切には有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中、高められ
た温度、たとえば５０〜１５０℃、簡便には溶媒の還流温度で実施される。 式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物：
【００６３】
【化１２】
【００６４】 （式中：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉ）に関して定義したものである）の
塩素化または臭素化により製造される。 ハロゲン化は既知のハロゲン化剤、たとえばＮ−ハロスクシンイミドを用いて
実施できる。この反応は適切には有機溶媒、たとえば四塩化炭素中で行われる。
この反応は有利にはラジカル開始剤、たとえばアゾビスイソブチロニトリルの存
在下で実施できる。４０〜７６℃の高められた温度を用いるのが適切である。Ｒ 5 が臭素である場合、この反応は臭素を用いて水溶液中で、塩基、たとえば水酸
化ナトリウムの存在下に行うこともできる。そのような反応に適切な温度は、２
０〜２５℃である。
【００６５】 式（ＶＩＩ）の化合物は既知化合物である（たとえばＷＯ９９／００３７２お
よびＷＯ９８／４７８７３参照）か、あるいはそれらは既知化合物から常法によ
り製造できる。式（ＩＶ）の化合物も既知化合物である（たとえばＲｅｖ．Ｃｈ
ｉｍ．（Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ（１９８８），３９（６），４７７−８２，ＤＤ１
１０６５１：７４．０１．０５）か、あるいはそれらは既知化合物から常法によ
り製造できる。
【００６６】 本発明の化合物はＭＥＫ酵素活性の阻害に有用であり、増殖性疾患の処置に使
用できる。それらは適切には、医薬的に許容できるキャリヤーと組み合わせた医
薬組成物の形であろう。そのような組成物は本発明の他の態様をなす。
【００６７】 本発明の組成物は、経口用（たとえば錠剤、トローチ、硬もしくは軟カプセル
剤、水性もしくは油性懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ
剤またはエリキシル剤）、局所用（たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、また
は水性もしくは油性液剤もしくは懸濁液剤）、吸入投与用（たとえば微細に分割
された散剤または液体エアゾル剤）、吹入投与用（たとえば微細に分割された散
剤）、または非経口投与用（たとえば静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用
の無菌の水性もしくは油性液剤として、あるいは直腸投与用坐剤として）に適し
た剤形であってよい。
【００６８】 本発明の組成物は、常法により、当技術分野で周知の一般的医薬賦形剤を用い
て得ることができる。たとえば経口用組成物は、たとえば１種類以上の着色剤、
甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
【００６９】 錠剤配合物用の医薬的に許容できる適切な賦形剤には、たとえば不活性希釈剤
、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、造
粒および崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、たとえば
デンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタ
ルク；保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル；ならび
に酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸が含まれる。錠剤配合物は、コーティン
グされないか、あるいは錠剤の崩壊およびその後の消化管内での有効成分吸収を
改変するために、あるいはそれらの安定性および／または外観を改善するために
、コーティングされてもよく、いずれの場合も当技術分野で周知の一般的なコー
ティング剤およびコーティング方法が用いられる。
【００７０】 経口用組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤、あるいは有効
成分を水、または油、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ
油と混合した軟ゼラチンカプセル剤の形であってもよい。
【００７１】 水性懸濁液剤は、一般に微粉末状の有効成分を、１種類以上の沈殿防止剤、た
とえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチン、
アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（たとえばポリオキシエチレンステアラー
ト）またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（たとえばヘプタ
デカエチレンオキシセタノール）またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシ
トールから誘導された部分エステルとの縮合物（たとえばポリオキシエチレンソ
ルビトールモノエステル）またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮
合物（たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール）またはエチレンオキシド
と脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物（たとえば
ポリオキシエチレンソルビトールモノエステル）またはエチレンオキシドと脂肪
酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合物（たとえば
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）と共に含有する。水性懸濁液剤
は、１種類以上の保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピ
ル）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、着香剤および／または
甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）をも含有してもよ
い。
【００７２】 油性懸濁液剤は、有効成分を植物油（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴ
マ油またはヤシ油）、または鉱油（たとえば流動パラフィン）に懸濁することに
より調製できる。油性懸濁液剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンま
たはセチルアルコールをも含有してもよい。風味の良い経口製剤を得るために、
たとえば前記の甘味剤、および着香剤を添加してもよい。これらの組成物は、酸
化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存処理することができる。
【００７３】 水の添加により水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性の散剤および顆粒剤
は、一般に有効成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および１種類以上の保存
剤と共に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は前記に既に述
べたものにより例示される。追加の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色
剤も存在してもよい。
【００７４】 本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形であってもよい。油相は植
物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パ
ラフィン、あるいはこれらのいずれかの混合物であってもよい。適切な乳化剤は
、たとえばアラビアゴムもしくはトラガカントゴムなどの天然ゴム、天然ホスフ
ァチド、たとえば大豆レシチン、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導
された部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）、およびそれらの部
分エステルとエチレンオキシドの縮合物（たとえばポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレエート）であってよい。乳剤は甘味剤、着香剤および保存剤をも含有
してもよい。
【００７５】 シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレ
ングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖を用いて調製でき、
粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤をも含有してもよい。
【００７６】 医薬組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁液剤の形であってもよく、こ
れらは既知の方法で、前記の１種類以上の適切な分散剤または湿潤剤および沈殿
防止剤を用いて調製できる。無菌の注射用製剤は、無毒性の非経口用希釈剤また
は溶剤中の無菌注射用液剤または懸濁液剤、たとえば１，３−ブタンジオール中
の液剤であってもよい。
【００７７】 坐剤配合物は、有効成分を、常温では固体であるが直腸内温度では液体であり
、したがって直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合す
ることにより調製できる。適切な賦形剤には、たとえばカカオ脂およびポリエチ
レングリコールが含まれる。
【００７８】 局所用配合物、たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、および水性または油性
の液剤または懸濁液剤は、一般に有効成分を、当技術分野で周知の常法により、
一般的な局所用として許容できるビヒクルまたは希釈剤と配合することにより得
ることができる。
【００７９】 吹入れにより投与するための組成物は、たとえば３０μまたはそれよりはるか
に小さな平均直径の粒子を含む微細に分割された粉末の形であってよく、粉末自
体は有効成分単独であるか、または生理学的に許容できる１種類以上のキャリヤ
ー、たとえば乳糖で希釈されてもよい。次いで吹入れ用粉末を、既知薬剤クロモ
グリカル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）の吹入れに
用いられるようなターボインヘラー器具により使用するために、たとえば１〜５
０ｍｇの有効成分を入れたカプセル内に保持させるのが好都合である。
【００８０】 吸入により投与するための組成物は、微細に分割された固体または液滴を含有
するエアゾル剤として有効成分を分配するように調整された、一般的な加圧エア
ゾル剤の形であってよい。一般的なエアゾル用噴射剤、たとえばフッ素化炭化水
素または炭化水素を使用でき、エアゾル用器具は計量された量の有効成分を分配
するように調整するのが好都合である。
【００８１】 配合に関する詳細な情報についてはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃ
ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５，２５．２章（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓ
ｃｈ；編集長），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９０を参照されたい。
【００８２】 １種類以上の賦形剤と混和して単一剤形を製造する有効成分の量は、処置され
る宿主および個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえばヒトに
経口投与するための配合物は、一般にたとえば適切かつ好都合な量の賦形剤と配
合された０．５ｍｇ〜２ｇの有効薬剤を含有し、賦形剤の量は全組成物の約５〜
約９８重量％の範囲であってよい。投与単位剤形は、一般に約１〜約５００ｍｇ
の有効成分を含有するであろう。投与経路および投与方式に関する詳細な情報に
ついてはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
Ｖｏｌ．５，２５．３章（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集長），Ｐｅｒｇａ
ｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９０を参照されたい。
【００８３】 治療または予防のための式Ｉの化合物の用量は、もちろんその状態の程度、動
物または患者の性別、および投与経路に応じて、周知の医療原則に従って変更さ
れるであろう。前記のように式Ｉの化合物は、専らまたは一部がＭＥＫ酵素の作
用に起因する疾患または医学的状態の処置に有用である。
【００８４】 式Ｉの化合物を治療または予防のために使用する際、それは一般に０．５〜７
５ｍｇ／体重ｋｇの１日量が与えられるように、必要ならば分割量で投与される
。一般に、非経口経路を用いる場合は低い方の用量が投与されるであろう。たと
えば静脈内投与のためには、一般に０．５〜３０ｍｇ／体重ｋｇが用いられるで
あろう。同様に、吸入による投与にはたとえば０．５〜２５ｍｇ／体重ｋｇが用
いられるであろう。ただし経口投与の方が好ましい。
【００８５】 他の態様において本発明は、前記式（Ｉ）の化合物または前記の医薬組成物を
投与することによる、増殖性疾患の処置方法を提供する。 さらに他の態様において本発明は、ＭＥＫ酵素活性の阻害、特に癌などの増殖
性疾患の処置に用いるための医薬の製造における、前記式（Ｉ）の化合物の使用
を提供する。
【００８６】 本発明を実施例によって具体的に記載する。 実施例１ 表１の化合物の製造 工程１ Ｎ−クロロスクシンイミド（１．８ｇ）およびアゾビスイソブチロニトリル（
０．１ｇ）を、四塩化炭素（１００ｍり）中における６，７−ジメトキシ−４−
キノロン（２．０５ｇ）の懸濁液に添加した。この混合物を６時間、撹拌および
加熱還流した。混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、次いで乾燥させた。こう
して３−クロロ−６，７−ジメトキシ−４−キノロン（１．６ｇ，６６％）を得
た； 質量スペクトル ｍ／ｅ ２４０（Ｍ+＋Ｈ）． ＮＭＲスペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，ｄ値）３．８５（ｓ，６Ｈ），７．０
（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）。
【００８７】 工程２ 工程１の生成物（１．６ｇ）、塩化チオニル（２５ｍｌ）およびＤＭＦ（３滴
）の混合物を５時間、撹拌および加熱還流した。塩化チオニルを蒸発させた。残
留物をトルエンで処理し、次いでこれを蒸発させた。この操作を繰り返した。こ
うして３，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１．６５ｇ，９５％）
を得た； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，ｄ値）４．１５（ｓ，３Ｈ），４．２（ｓ，
３Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】 工程３ ３，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキノリン（２５８ｍｇ）および４−（
２−メトキシフェノキシ）アニリン（２４３ｍｇ）の、１−プロパノール（１５
ｍｌ）中における混合物を、１００℃で１８時間、加熱撹拌した。混合物を周囲
温度に冷却させ、次いで濾過した。結晶を少量の１−プロパノールで洗浄し、次
いで乾燥させて、４−（２−メトキシフェノキシ）アニリノ−３−クロロ−６，
７−ジメトキシキノリン（表１の化合物１）（２４３ｍｇ，５１％）を得た。
【００８９】 実施例２ 実施例１と同様な方法で、ただし別のアニリンを用いて、下記の化合物を製造
した： 表１の化合物Ｎｏ．３−（２−フルオロアニリンから） 表１の化合物Ｎｏ．４−（４−クロロ−２−フルオロ−アニリンから） 表１の化合物Ｎｏ．５−（３，４−ジクロロアニリンから） 表１の化合物Ｎｏ．６−（４−フェノキシアニリンから）。
【００９０】 実施例３ 表１の化合物２の製造 工程１ Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．９ｇ）およびアゾビスイソブチロニトリル（
０．２ｇ）を、四塩化炭素（２００ｍｌ）中における６，７−ジメトキシ−４−
キノロン（４．１ｇ）の懸濁液に添加した。この混合物を６時間、撹拌および加
熱還流した。混合物を濾過した。固体を水に懸濁し、次いで濾過し、次いで乾燥
させた。こうして３−ブロモ−６，７−ジメトキシ−４−キノロン（３．２ｇ，
５６％）を得た； 質量スペクトル ｍ／ｅ ２８４／２８６（Ｍ+＋Ｈ）． ＮＭＲスペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，ｄ値）３．８（ｓ，３Ｈ），３．８５
（ｓ，３Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）
。
【００９１】 工程２ 工程１で得た生成物（３．２ｇ）、塩化チオニル（５０ｍｌ）およびＤＭＦ（
５滴）の混合物を２時間、撹拌および加熱還流した。塩化チオニルを蒸発させた
。残留物をトルエンで処理し、次いでこれを蒸発させた。この操作を繰り返した
。こうして粗製３−ブロモ−４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３．８
ｇ）を得た； ＮＭＲスペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，ｄ値）３．９（ｓ，６Ｈ），７．４（
ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ）。
【００９２】 工程３ ３−ブロモ−４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３０２ｍｇ）および
４−（２−メトキシフェノキシ）アニリン（２３６ｍｇ）の、シクロヘキサノー
ル（５ｍｌ）中における混合物を、１３０℃で２４時間、加熱撹拌した。混合物
を周囲温度に冷却させ、次いで濾過した。結晶をまずメタノール、次いでジエチ
ルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させて、４−（２−メトキシフェノキシ）アニ
リノ−３−ブロモ−６，７−ジメトキシキノリン（化合物２）（１８０ｍｇ，３
７％）を得た。
【００９３】 実施例４ 実施例３と同様な方法で、ただし別のアニリンを用いて、下記の化合物を製造
した： 表１の化合物Ｎｏ．７−（アニリンから） 表１の化合物Ｎｏ．８−（２−フルオロアニリンから） 表１の化合物Ｎｏ．９−（４−クロロ−２−フルオロ−アニリンから） 表１の化合物Ｎｏ．１０−（３，４−ジクロロアニリンから） 表１の化合物Ｎｏ．１１−（４−フェノキシアニリンから）。
【００９４】 実施例５ 表１の化合物Ｎｏ．１２の製造 工程１ 次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０％塩素，７．５ｍｌ）を、水酸化ナトリウム
溶液（２Ｍ，１５ｍｌ）中における６−シアノ−４−キノロン（１．７ｇ）の懸
濁液に滴加した。混合物を撹拌し、氷中で冷却して温度を＜２５℃に維持した。
混合物を１８時間放置し、次いで追加量の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０％塩
素，３ｍｌ）を滴加した。水（２５ｍｌ）を混合物に添加した。混合物を濾過し
、濾液を酢酸で酸性にした。沈殿した固体を濾過により採集し、水で洗浄した。
こうして３−クロロ−６−シアノ−４−キノロン（１．２５ｇ，６１％）を得た
； 質量スペクトル ｍ／ｅ ２０５（Ｍ+＋Ｈ）． ＮＭＲスペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，ｄ値）７．７（ｄ，１Ｈ），８．０（
ｍ，１Ｈ），８．５（ｍ，２Ｈ）。
【００９５】 工程２ 工程１で得た生成物（１．２ｇ）、塩化チオニル（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（
２滴）の混合物を１８時間、撹拌および加熱還流した。塩化チオニルを蒸発させ
た。残留物をトルエンで処理し、次いでこれを蒸発させた。こうして粗製３，４
−ジクロロ−６−シアノキノリン（１．３ｇ）を得た； ＮＭＲスペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，ｄ値）８．１５（ｍ，１Ｈ），８．２
５（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）。
【００９６】 工程３ ３，４−ジクロロ−６−シアノキノリン（２３０ｍｇ）およびアニリン（１１
２ｍｇ）の、１−プロパノール（５ｍｌ）中における混合物を、１００℃で２４
時間、加熱撹拌した。混合物を周囲温度に冷却させた。、次いで濾過した。生成
物を溶液から結晶化させ、濾過により採集し、１−プロパノールで洗浄した。こ
うして４−アニリノ−３−クロロ−６−シアノキノリン（１０２ｍｇ，３６％）
を得た。
【００９７】 実施例６ 実施例５と同様な方法で、ただし別のアニリンを用いて、下記の化合物を製造
した： 表１の化合物Ｎｏ．１３−（２−フルオロアニリンから） 表１の化合物Ｎｏ．１４−（４−クロロ−２−フルオロ−アニリンから） 表１の化合物Ｎｏ．１５−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリンから
） 表１の化合物Ｎｏ．１６−（４−ヒドロキシアニリンから） 表１の化合物Ｎｏ．１７−（４−ベンゾイルアニリンから） 表１の化合物Ｎｏ．２２−（５−アミノインドールから） 表１の化合物Ｎｏ．２３−（６−アミノインダゾールから）。
【００９８】 実施例７ 表１の化合物Ｎｏ．１８の製造 工程１ 臭化カリウム（３０ｇ）を含有する水（１００ｍｌ）に臭素（１６ｇ）を溶解
することにより、臭素溶液を調製した。この臭素含有溶液（５４ｍｌ）を、水酸
化ナトリウム溶液（２Ｍ，６０ｍｌ）中における６−シアノ−４−キノロン（５
．１ｇ）の懸濁液に滴加した。混合物を撹拌し、氷中で冷却して温度を約２０℃
に維持した。混合物を４時間撹拌し、次いで温度を２５℃より低く維持しながら
追加量の臭素溶液（１５ｍｌ）を滴加した。混合物をさらに１時間撹拌し、次い
で濾過した。こうして３−ブロモ−６−シアノ−４−キノロン（５．８５ｇ，７
８％）を得た； 質量スペクトル ｍ／ｅ ２４９／２５１（Ｍ+＋Ｈ）． ＮＭＲスペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，ｄ値）７．７（ｄ，１Ｈ），７．９５
（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）。
【００９９】 工程２ 工程１で得た生成物（５．８ｇ）、塩化チオニル（１００ｍｌ）およびＤＭＦ
（１０滴）の混合物を９０℃で１８時間、加熱撹拌した。塩化チオニルを蒸発さ
せた。残留物をトルエンで処理し、次いでこれを蒸発させた。こうして粗製３−
ブロモ−４−クロロ−６−シアノキノリン（６．５８ｇ）を得た； ＮＭＲスペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，ｄ値）８．２（ｓ，１Ｈ），８．２５
（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。
【０１００】 工程３ ３−ブロモ−４−クロロ−６−シアノキノリン（２６７ｍｇ）およびアニリン
（１８６ｍｇ）の、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中における混合物を、１２
０℃のヒーター内で２２時間、加熱撹拌した。混合物を周囲温度に冷却させた。
１，４−ジオキサンを蒸発させた。残留物をジクロロメタン（５ｍｌ）、テトラ
メチルグアニジン（０．１２５ｍｌ）で処理し、次いでまずジクロロメタン、次
いでメタノール／ジクロロメタン混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。生成物をエタノールに溶解した。この溶液をジエチル
エーテル中の塩化水素溶液（１．０Ｍ）の添加によりｐＨ１〜２の酸性にし、生
成物を濾過により単離した。こうして４−アニリノ−３−ブロモ−６−シアノキ
ノリン（１０４ｍｇ，２８％）を得た。
【０１０１】 実施例８ 実施例７に記載したものと同様な方法で、ただし別のアニリンを用いて、下記
の化合物を製造した： 表１の化合物Ｎｏ．１９−（２−フルオロアニリンから） 表１の化合物Ｎｏ．２０−（４−クロロ−２−フルオロ−アニリンから） 表１の化合物Ｎｏ．２１−（３，４−ジクロロアニリンから）。
【０１０２】 生物学的結果： ＭＡＰキナーゼ経路の阻害薬のアッセイ ＭＡＰＫ経路阻害薬を評価するために、阻害薬の存在下または不存在下で、基
質中に存在するセリン／トレオニン残基のリン酸化を測定する結合アッセイを実
施した。ヒトｐ４５ＭＥＫ１（ＧＳＴ−ＭＥＫ）を含有する組換えグルタチオン
Ｓ−トランスフェラーゼ融合タンパク質をｃ−ｒａｆ（ｃ−ｒａｆ／ｒａｓ／ｌ
ｃｋによる三重バキュロウイルス感染により得たＳｆ９昆虫細胞溶解物）で活性
化し、このアッセイに用いた。まず活性ＧＳＴ−ＭＥＫを用いて、ｐ４４ＭＡＰ
キナーゼ（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）を含有する組換えグルタチオンＳ−トランスフェ
ラーゼ融合タンパク質を、ＡＴＰおよびＭｇ2+の存在下で、有効阻害薬の存在下
または不存在下に、室温で６０分間活性化した。次いでこの活性化ＧＳＴ−ＭＡ
ＰＫを、基質としてのミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）と共に、ＡＴＰ、Ｍ
ｇ2+および33Ｐ−ＡＴＰの存在下に室温で１０分間インキュベートした。２０％
ｖ／ｖリン酸の添加により反応を停止した。基質をフィルターマットに捕獲し、
洗浄し、シンチレーション法で計数することにより、ミエリン塩基性タンパク質
への33Ｐの取込みを測定した。非処理対照との比較により阻害度を判定した。
【０１０３】 最終アッセイ溶液は、反応体積６０μｌ中に、１０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５
、０．０５ｍＭのＥＧＴＡ、８．３３μＭの［γ33Ｐ］ＡＴＰ、８．３３ｍＭの
Ｍｇ（ＯＡｃ）2、０．５ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、０．０５％ｗ／
ｖのＢＳＡ、６．５ｎｇのＧＳＴ−ＭＥＫ、１μｇのＧＳＴ−ＭＡＰＫおよび１
６．５μｇのＭＢＰを含有していた。
【０１０４】 本発明の被験化合物は、一般に２０μＭ未満のＩＣ50結果を示した。たとえば
実施例２の化合物Ｎｏ．５は１．５３μＭのＩＣ50結果を与えた。 インビトロＭＡＰキナーゼアッセイ 化合物がＧＳＴ−ＭＥＫまたはＧＳＴ−ＭＡＰＫを阻害するかを判定するため
に、ＭＡＰＫ活性の直接アッセイ法を用いた。２点変異（Ｓ２１７Ｅ、Ｓ２２１
Ｅ）を含む構成性活性ＧＳＴ−ＭＥＫ融合タンパク質により、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ
を活性化し、有効阻害薬の存在下または不存在下でのアッセイに用いた。この活
性化ＧＳＴ−ＭＡＰＫを基質（ＭＢＰ）と共に、ＡＴＰ、Ｍｇ2+および33Ｐ−Ａ
ＴＰの存在下に室温で６０分間インキュベートした。２０％ｖ／ｖリン酸の添加
により反応を停止した。基質をフィルターマットに捕獲し、洗浄し、シンチレー
ション法で計数することにより、ミエリン塩基性タンパク質への33Ｐの取込みを
測定した。
【０１０５】 最終アッセイ溶液は、反応体積６０μｌ中に、１２ｍＭのトリス、ｐＨ７．５
、０．０６ｍＭのＥＧＴＡ、３０μＭの［γ33Ｐ］ＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇ（Ｏ
Ａｃ）2、０．６ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、０．０６％ｗ／ｖのＢＳ
Ａ、２８ｎｇのＧＳＴ−ＭＡＰＫおよび１６．５μｇのＭＢＰを含有していた。
【０１０６】 本発明化合物はこのスクリーニングにおいて活性を示した。 細胞増殖アッセイ 細胞をマルチウェルプレート（ｍｕｌｔｉ−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅｓ）に５％
ＦＣＳ含有増殖培地中２００００〜４００００個／ｍｌで接種し、３７℃で一夜
インキュベートした。化合物を新鮮な培地中に適宜な濃度で調製し、細胞を入れ
たウェルに添加した。次いでこれらをさらに７２時間インキュベートした。次い
で細胞をトリプシン／ＥＤＴＡと共にインキュベートすることによりウェルから
取り出してコールターカウンターで計数するか、あるいはＰＢＳＡ中のＸＴＴ／
ＰＭＳで処理し、４５０ｎＭで光学濃度を読み取った。本発明の被験化合物は一
般に３０μＭ未満のＩＣ50結果を示した。実施例１の化合物Ｎｏ．１は、ＨＴ２
９ヒト結腸腫瘍細胞において３．４μＭのＩＣ50を与えた。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年６月１５日（２００１．６．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 またはその医薬的に許容できる塩 ［式中： ｎは０〜１であり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は
炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ5は、クロロまたはブロモであり； Ｒ6は、炭素原子３〜７個のシクロアルキルであり、これは炭素原子１〜６個
のアルキル基１個以上で置換されていてもよく；あるいはピリジニル、ピリミジ
ニルまたはフェニル環であり；これらピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル
環は下記よりなる群から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよ
く：ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、
炭素原子２〜６個のアルキニル、アジド、炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキ
ル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素原子２〜７個のア
ルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子１〜６個の
アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ
、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルキル、
フェニル、ベンゾイル、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、炭素原子
２〜１２個のジアルキルアミノ、炭素原子１〜６個のアルカノイルアミノ、炭素
原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルキノイルアミノ、
およびベンゾイルアミノ；あるいはこれらフェニル、ピリジルまたはピリミジニ
ル環上の２つの隣接置換基が互いに連結して縮合環を形成していてもよく、この
環は芳香族性または非芳香族性のいずれであってもよく、さらに異種原子を含ん
でいてもよく； あるいは Ｒ6は、基−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9であり； ここでＲ8は、炭素原子３〜７個の二価シクロアルキルであり、これは炭素原
子１〜６個のアルキル基１個以上でさらに置換されていてもよく；あるいは二価
のピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であり；これらピリジニル、ピリ
ミジニルまたはフェニル環は下記のものから選択される１個以上の基でさらに置
換されていてもよく：ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６
個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アジド、炭素原子１〜６個の
ヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素
原子２〜７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭
素原子１〜６個のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニ
トロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、炭素原子２〜７個の
カルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジ
ル、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、炭素原子２〜１２個のジアル
キルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１〜６個のアルカノイ
ルアミノ、炭素原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルキ
ノイルアミノ、およびベンゾイルアミノ； Ｘは、ＣＨ2、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＨ2または−ＮＲ5−から選択さ
れ、ここでＲ5は炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ9は、基（ＣＨ2）mＲ10であり、ここでｍは０または１〜３の整数であり、
Ｒ10は最高１０個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリールまたは置換
されていてもよいシクロアルキル環であるか、あるいはＲ10は１または２個の酸
素原子を含み、かつ１個以上の置換基を含んでいてもよい複素環式環であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して下記のものから選択される：水
素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アル
キル、−ＮＲ11Ｒ12（Ｒ11およびＲ12は同一でも異なってもよく、それぞれ水素
またはＣ1-3アルキルを表す）、または基Ｒ13−Ｘ1−（ＣＨ2）x：ここでｘは０
〜３であり、Ｘ1は−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−Ｓ
Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ14ＣＯ−、−ＣＯＮＲ15−、−ＳＯ2ＮＲ16−、−ＮＲ 17 ＳＯ2−または−ＮＲ18−を表し（Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、そ
れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
す）、Ｒ13は下記の１６種類の基のうちの１つから選択される： １）Ｃ1-5アルキル；置換されていなくてもよく、あるいはヒドロキシ、フル
オロおよびアミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよい； ２）Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ19（Ｘ2は−Ｏ−または−ＮＲ20−を表し（Ｒ20
は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ19
は−ＮＲ21Ｒ22−または−ＯＲ23−を表し（Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、同一でも
異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3ア
ルキルを表す））； ３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ24（Ｘ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−
ＯＣＯ−、−ＮＲ25ＣＯ−、−ＣＯＮＲ26−、−ＳＯ2ＮＲ27−、−ＮＲ28ＳＯ2 −または−ＮＲ29−を表し（Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28およびＲ29は、それぞれ独
立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ2 4 は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または独立してＯ
、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個の異種原子を含む５もしくは６員飽
和複素環式基を表し、このＣ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノお
よびＣ1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基を保有することがで
き、環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシ
アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基を保有す
ることができる）； ４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ30（Ｘ4およびＸ5は同一でも異なっ
てもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ31ＣＯ−、
−ＣＯＮＲ32−、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ34ＳＯ2−または−ＮＲ35−を表し（
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル
またはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ30は水素またはＣ1-3アルキ
ルを表す）； ５）Ｃ1-5アルキルＲ36（Ｒ36は独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１も
しくは２個の異種原子を含む５または６員飽和複素環式基であり、この複素環式
基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル
およびＣ1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基を保有することが
できる）； ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ37（ｑは０〜５の整数であり、Ｘ6は直接結合、−Ｏ−、
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ38ＣＯ−、−ＣＯＮＲ39−、−ＳＯ2ＮＲ 40 −、−ＮＲ41ＳＯ2−または−ＮＲ42−を表し（Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41およ
びＲ42はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3
アルキルを表す）、Ｒ37はフェニル基、ピリドン基、またはＯ、ＳおよびＮから
選択される１〜３個の異種原子を含む５もしくは６員芳香族複素環式基であり、
これらフェニル、ピリドンまたは芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、
アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ヒ
ドロキシアルコキシ、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、カルボキシ
、シアノ、ＣＯＮＲ43Ｒ44および−ＮＲ45ＣＯＲ46から選択される最高５個の置
換基を保有することができる（Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は同一でも異なって
もよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを
表す））； ７）Ｃ2-6アルケニルＲ36（Ｒ36は前記に定義したものである）； ８）Ｃ2-6アルキニルＲ36（Ｒ36は前記に定義したものである）； ９）Ｘ7Ｒ47（Ｘ7は−ＳＯ2−、−Ｏ−または−ＣＯＮＲ48Ｒ49−であり（Ｒ4 8 およびＲ49は同一でもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコ
キシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ47はＣ1-5アルキルを表し、これは置換されてい
なくてもよく、あるいはヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選択される１個
以上の基で置換されていてもよい）、ただし、Ｘ7が−ＳＯ2−である場合にはＸ 1 は−Ｏ−であり、Ｘ7が−Ｏ−である場合にはＸ1はカルボニルであり、Ｘ7が−
ＣＯＮＲ48Ｒ49−である場合にはＸ1は−Ｏ−またはＮＲ18であり（Ｒ48、Ｒ49
およびＲ18は前記に定義したものである）； １０）Ｃ2-6アルケニルＲ37（Ｒ37は前記に定義したものである）； １１）Ｃ2-6アルキニルＲ37（Ｒ37は前記に定義したものである）； １２）Ｃ2-6アルケニルＸ8Ｒ37（Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＮＲ50ＣＯ−、−ＣＯＮＲ51−、−ＳＯ2ＮＲ52−、−ＮＲ53ＳＯ2−または
−ＮＲ54−を表し（Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53およびＲ54は、それぞれ独立して水
素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ37は前記
に定義したものである）； １３）Ｃ2-6アルキニルＸ9Ｒ37（Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＮＲ55ＣＯ−、−ＣＯＮＲ56−、−ＳＯ2ＮＲ57−、−ＮＲ58ＳＯ2−または
−ＮＲ59−を表し（Ｒ55、Ｒ56、Ｒ57、Ｒ58およびＲ59は、それぞれ独立して水
素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ37は前記
に定義したものである）； １４）Ｃ1-3アルキルＸ10Ｃ1-3アルキルＲ37（Ｘ10は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ2−、−ＮＲ60ＣＯ−、−ＣＯＮＲ61−、−ＳＯ2ＮＲ62−、−ＮＲ63 ＳＯ2−または−ＮＲ64−を表し（Ｒ60、Ｒ61、Ｒ62、Ｒ63およびＲ64はそれぞ
れ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す
）、Ｒ37は前記に定義したものである）； １５）Ｒ36（Ｒ36は前記に定義したものである）；および １６）Ｃ1-3アルキルＸ10Ｃ1-3アルキルＲ36（Ｘ10およびＲ36は前記に定義し
たものである）］。
【化２】 ［式中：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１に定義したものであり、Ｒ6 6 はＣ1-6アルキルであり、Ｒ67は、水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキ
ル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アジド、
炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアル
コキシメチル、炭素原子２〜７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６
個のアルコキシ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、
炭素原子２〜７個のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、
ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、炭素原子
２〜１２個のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１
〜６個のアルカノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原
子３〜８個のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノから選択される］。
【化３】 ［式中：Ｙ、ｎ、Ｒ5およびＲ6は請求項１に定義したものであり、Ｒ1"、Ｒ2" 、Ｒ3"またはＲ4"のうちの少なくとも１つは基Ｒ13'−Ｘ1−（ＣＨ2）xであり、
ここでＸ1およびｘは請求項１に定義したものであり、Ｒ13'はクロロまたはブロ
モで置換されたアルキルであり；残りはそれぞれ請求項１に定義した基Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4である］。
【化４】 （式中：Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'はそれぞれ請求項１に定義したＲ1、Ｒ2、Ｒ 3 およびＲ4またはその前駆体を表し、Ｒ5は請求項１に定義したものであり、Ｚ
’は脱離基である）を、式（ＩＶ）の化合物： Ｈ−Ｙ（ＣＨ2）nＲ6' （ＩＶ） （式中：Ｙ、Ｘおよびｎは請求項１に定義したものであり、Ｒ6'は請求項１に
定義したＲ6またはその前駆体である）と反応させ；次いで必要または希望があ
れば前駆基Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＲ6'をそれぞれ式Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 およびＲ6の基に変換し、あるいは基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6を異なるそれ
らの基に変換することを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】 ＷＯ９８／４３９６０には、一連の３−シアノキノリン化合物、および癌の処
置におけるそれらの使用が開示されている。ある種の化合物は上皮増殖因子受容
体キナーゼの阻害薬であり、癌細胞増殖を阻害することが示された。ＶＥＧＦな
どの増殖因子の作用を阻害する他のキノリン誘導体がＷＯ９８／１３３５０に記
載されている。 特定のジキノリルスルフィドのコンホメーションがＮＭＲにより調べられ、Ｗ
ｙｓｚｏｍｉｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｐｈｕｒ
ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ，１９９４，ｖｏｌ．９５−９６，ｐｇ．４１５−４
１６に報告された。特定のキノリン誘導体の製造方法が、Ａｔｋｉｎｓ ｅｔ
ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖ
ｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９７，ｖｏｌ．１，ｐ．１８５−１９７に記載されてい
る。胃（Ｈ+／Ｋ+）−ＡＴＰａｓｅ阻害薬として、および殺真菌薬としての特定
のキノリン誘導体の使用が、それぞれＩｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，１９９２，ｖｏｌ．３５，ｐｇ．３４１３−３４２２およびＥＰ３２６
３３０に記載されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物： 【化１】 またはその医薬的に許容できる塩 ［式中： ｎは０〜１であり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は
    炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ5は、クロロまたはブロモであり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は
    炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ6は、炭素原子３〜７個のシクロアルキルであり、これは炭素原子１〜６個
    のアルキル基１個以上で置換されていてもよく；あるいはピリジニル、ピリミジ
    ニルまたはフェニル環であり；これらピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル
    環は下記よりなる群から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよ
    く：ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、
    炭素原子２〜６個のアルキニル、アジド、炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキ
    ル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素原子２〜７個のア
    ルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子１〜６個の
    アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ
    、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルキル、
    フェニル、ベンゾイル、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、炭素原子
    ２〜１２個のジアルキルアミノ、炭素原子１〜６個のアルカノイルアミノ、炭素
    原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルキノイルアミノ、
    およびベンゾイルアミノ；あるいはこれらフェニル、ピリジルまたはピリミジニ
    ル環上の２つの隣接置換基が互いに連結して縮合環を形成していてもよく、この
    環は芳香族性または非芳香族性のいずれであってもよく、さらに異種原子を含ん
    でいてもよく； あるいは Ｒ6は、基−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9であり； ここでＲ8は、炭素原子３〜７個の二価シクロアルキルであり、これは炭素原
    子１〜６個のアルキル基１個以上でさらに置換されていてもよく；あるいは二価
    のピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であり；これらピリジニル、ピリ
    ミジニルまたはフェニル環は下記のものから選択される１個以上の基でさらに置
    換されていてもよく：ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６
    個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アジド、炭素原子１〜６個の
    ヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素
    原子２〜７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭
    素原子１〜６個のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニ
    トロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、炭素原子２〜７個の
    カルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジ
    ル、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、炭素原子２〜１２個のジアル
    キルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１〜６個のアルカノイ
    ルアミノ、炭素原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルキ
    ノイルアミノ、およびベンゾイルアミノ； Ｘは、ＣＨ2、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＨ2または−ＮＲ5−から選択さ
    れ、ここでＲ5は炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ9は、基（ＣＨ2）mＲ10であり、ここでｍは０または１〜３の整数であり、
    Ｒ10は最高１０個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリールまたは置換
    されていてもよいシクロアルキル環であるか、あるいはＲ10は１または２個の酸
    素原子を含み、かつ１個以上の置換基を含んでいてもよい複素環式環であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して下記のものから選択される：水
    素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アル
    キル、−ＮＲ11Ｒ12（Ｒ11およびＲ12は同一でも異なってもよく、それぞれ水素
    またはＣ1-3アルキルを表す）、または基Ｒ13−Ｘ1−（ＣＨ2）x：ここでｘは０
    〜３であり、Ｘ1は−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−Ｓ
    Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ14ＣＯ−、−ＣＯＮＲ15−、−ＳＯ2ＮＲ16−、−ＮＲ 17 ＳＯ2−または−ＮＲ18−を表し（Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、そ
    れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
    す）、Ｒ13は下記の１６種類の基のうちの１つから選択される： １）Ｃ1-5アルキル；置換されていなくてもよく、あるいはヒドロキシ、フル
    オロおよびアミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよい； ２）Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ19（Ｘ2は−Ｏ−または−ＮＲ20−を表し（Ｒ20
    は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ19
    は−ＮＲ21Ｒ22−または−ＯＲ23−を表し（Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、同一でも
    異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3ア
    ルキルを表す））； ３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ24（Ｘ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−
    ＯＣＯ−、−ＮＲ25ＣＯ−、−ＣＯＮＲ26−、−ＳＯ2ＮＲ27−、−ＮＲ28ＳＯ2 −または−ＮＲ29−を表し（Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28およびＲ29は、それぞれ独
    立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ2 4 は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または独立してＯ
    、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個の異種原子を含む５もしくは６員飽
    和複素環式基を表し、このＣ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノお
    よびＣ1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基を保有することがで
    き、環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシ
    アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基を保有す
    ることができる）； ４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ30（Ｘ4およびＸ5は同一でも異なっ
    てもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ31ＣＯ−、
    −ＣＯＮＲ32−、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ34ＳＯ2−または−ＮＲ35−を表し（
    Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル
    またはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ30は水素またはＣ1-3アルキ
    ルを表す）； ５）Ｃ1-5アルキルＲ36（Ｒ36は独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１も
    しくは２個の異種原子を含む５または６員飽和複素環式基であり、この複素環式
    基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル
    およびＣ1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基を保有することが
    できる）； ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ37（ｑは０〜５の整数であり、Ｘ6は直接結合、−Ｏ−、
    −Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ38ＣＯ−、−ＣＯＮＲ39−、−ＳＯ2ＮＲ 40 −、−ＮＲ41ＳＯ2−または−ＮＲ42−を表し（Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41およ
    びＲ42はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3
    アルキルを表す）、Ｒ37はフェニル基、ピリドン基、またはＯ、ＳおよびＮから
    選択される１〜３個の異種原子を含む５もしくは６員芳香族複素環式基であり、
    これらフェニル、ピリドンまたは芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、
    アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ヒ
    ドロキシアルコキシ、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、カルボキシ
    、シアノ、ＣＯＮＲ43Ｒ44および−ＮＲ45ＣＯＲ46から選択される最高５個の置
    換基を保有することができる（Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は同一でも異なって
    もよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを
    表す））； ７）Ｃ2-6アルケニルＲ36（Ｒ36は前記に定義したものである）； ８）Ｃ2-6アルキニルＲ36（Ｒ36は前記に定義したものである）； ９）Ｘ7Ｒ47（Ｘ7は−ＳＯ2−、−Ｏ−または−ＣＯＮＲ48Ｒ49−であり（Ｒ4 8 およびＲ49は同一でもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコ
    キシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ47はＣ1-5アルキルを表し、これは置換されてい
    なくてもよく、あるいはヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選択される１個
    以上の基で置換されていてもよい）、ただし、Ｘ7が−ＳＯ2−である場合にはＸ 1 は−Ｏ−であり、Ｘ7が−Ｏ−である場合にはＸ1はカルボニルであり、Ｘ7が−
    ＣＯＮＲ48Ｒ49−である場合にはＸ1は−Ｏ−またはＮＲ18であり（Ｒ48、Ｒ49
    およびＲ18は前記に定義したものである）； １０）Ｃ2-6アルケニルＲ37（Ｒ37は前記に定義したものである）； １１）Ｃ2-6アルキニルＲ37（Ｒ37は前記に定義したものである）； １２）Ｃ2-6アルケニルＸ8Ｒ37（Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
    、−ＮＲ50ＣＯ−、−ＣＯＮＲ51−、−ＳＯ2ＮＲ52−、−ＮＲ53ＳＯ2−または
    −ＮＲ54−を表し（Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53およびＲ54は、それぞれ独立して水
    素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ37は前記
    に定義したものである）； １３）Ｃ2-6アルキニルＸ9Ｒ37（Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
    、−ＮＲ55ＣＯ−、−ＣＯＮＲ56−、−ＳＯ2ＮＲ57−、−ＮＲ58ＳＯ2−または
    −ＮＲ59−を表し（Ｒ55、Ｒ56、Ｒ57、Ｒ58およびＲ59は、それぞれ独立して水
    素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ37は前記
    に定義したものである）； １４）Ｃ1-3アルキルＸ10Ｃ1-3アルキルＲ37（Ｘ10は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
    −、−ＳＯ2−、−ＮＲ60ＣＯ−、−ＣＯＮＲ61−、−ＳＯ2ＮＲ62−、−ＮＲ63 ＳＯ2−または−ＮＲ64−を表し（Ｒ60、Ｒ61、Ｒ62、Ｒ63およびＲ64はそれぞ
    れ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す
    ）、Ｒ37は前記に定義したものである）； １５）Ｒ36（Ｒ36は前記に定義したものである）；および １６）Ｃ1-3アルキルＸ10Ｃ1-3アルキルＲ36（Ｘ10およびＲ36は前記に定義し
    たものである）］。
  2. 【請求項２】 医薬として使用するための請求項１に記載の化合物またはその
    医薬的に許容できる塩であって、下記のものである請求項１に記載の式（Ｉ）の
    化合物： ｎは０〜１であり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は
    炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ5は、クロロまたはブロモであり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は
    炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ6は、炭素原子３〜７個のシクロアルキルであり、これは炭素原子１〜６個
    のアルキル基１個以上で置換されていてもよく；あるいはピリジニル、ピリミジ
    ニルまたはフェニル環であり；これらピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル
    環は下記よりなる群から選択される置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換され
    ていてもよく：ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のア
    ルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アジド、炭素原子１〜６個のヒドロ
    キシアルキル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素原子２
    〜７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子
    １〜６個のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、
    カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、炭素原子２〜７個のカルボ
    アルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、ア
    ミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、炭素原子２〜１２個のジアルキルア
    ミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１〜６個のアルカノイルアミ
    ノ、炭素原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルキノイル
    アミノ、およびベンゾイルアミノ； あるいは Ｒ6は、基−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9であり； ここでＲ8は、炭素原子３〜７個の二価シクロアルキルであり、これは炭素原
    子１〜６個のアルキル基１個以上でさらに置換されていてもよく；あるいは二価
    のピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であり；これらピリジニル、ピリ
    ミジニルまたはフェニル環は下記のものから選択される１個以上の基でさらに置
    換されていてもよく：ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６
    個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アジド、炭素原子１〜６個の
    ヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素
    原子２〜７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭
    素原子１〜６個のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニ
    トロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、炭素原子２〜７個の
    カルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジ
    ル、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、炭素原子２〜１２個のジアル
    キルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１〜６個のアルカノイ
    ルアミノ、炭素原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルキ
    ノイルアミノ、およびベンゾイルアミノ； Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＨ2または−ＮＲa−から選択され、ここ
    でＲaは炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ9は、基（ＣＨ2）mＲ10であり、ここでｍは０または１〜３の整数であり、
    Ｒ10は最高１０個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリールまたは置換
    されていてもよいシクロアルキル環であるか、あるいはＲ10は１または２個の酸
    素原子を含み、かつ１個以上の置換基を含んでいてもよい複素環式環であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して下記のものから選択される：水
    素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アル
    キル、−ＮＲ11Ｒ12（Ｒ11およびＲ12は同一でも異なってもよく、それぞれ水素
    またはＣ1-3アルキルを表す）、または基Ｒ13−Ｘ1−（ＣＨ2）x：ここでｘは０
    〜３であり、Ｘ1は−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−Ｓ
    Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ14ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ16−、−ＮＲ17ＳＯ2−または
    −ＮＲ18−を表し（Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、それぞれ独立して水
    素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ13は請求
    項１に定義した１６種類の基のうちの１つから選択される。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む式（ＩＡ）の化合物
    であって、ただしＲ5がブロモである場合、Ｒ6はフェニル、メチル置換フェニル
    またはジハロ置換フェニル以外のものである化合物。
  4. 【請求項４】 Ｙが−ＮＨ−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ6が基−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9であり、ここでＲ8、ＸおよびＲ9は請
    求項１に定義したものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式（ＩＩ）の化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記
    載の化合物： 【化２】 ［式中：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１に定義したものであり、Ｒ6 6 はＣ1-6アルキルであり、Ｒ67は、水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキ
    ル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アジド、
    炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアル
    コキシメチル、炭素原子２〜７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６
    個のアルコキシ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロ
    メチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、
    炭素原子２〜７個のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、
    ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、炭素原子
    ２〜１２個のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１
    〜６個のアルカノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原
    子３〜８個のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノから選択される］。
  7. 【請求項７】 式（ＩＢ）の化合物： 【化３】 ［式中：Ｙ、ｎ、Ｒ5およびＲ6は請求項１に定義したものであり、Ｒ1"、Ｒ2" 、Ｒ3"またはＲ4"のうちの少なくとも１つは基Ｒ13'−Ｘ1−（ＣＨ2）xであり、
    ここでＸ1およびｘは請求項１に定義したものであり、Ｒ13'はクロロまたはブロ
    モで置換されたアルキルであり；残りはそれぞれ基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4である］
    。
  8. 【請求項８】 医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤と組み合わせた請
    求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】 ＭＥＫ仲介疾患を伴う哺乳動物においてＭＥＫを阻害するため
    の医薬の製造に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式
    （ＩＩＩ）の化合物： 【化４】 （式中：Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'はそれぞれ請求項１に定義したＲ1、Ｒ2、Ｒ 3 およびＲ4またはその前駆体を表し、Ｒ5は請求項１に定義したものであり、Ｚ
    ’は脱離基である）を、式（ＩＶ）の化合物： Ｈ−Ｙ（ＣＨ2）nＲ6' （ＩＶ） （式中：Ｙ、Ｘおよびｎは請求項１に定義したものであり、Ｒ6'は請求項１に
    定義したＲ6またはその前駆体である）と反応させ；次いで必要または希望があ
    れば前駆基Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＲ6'をそれぞれ式Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 およびＲ6の基に変換し、あるいは基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6を異なるそれ
    らの基に変換することを含む方法。
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