JP2000506880A - シンノリン誘導体及びその使用 - Google Patents

シンノリン誘導体及びその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒトのような温血動物において抗脈管形成作用及び／又は血管透過性を減少させる作用を生じさせる際に使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）： 〔式中、Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−ＣＨ2−を表し；ｍは、１〜５の整数であり；Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルチオ又はＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6及びＲ7は、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ、水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルを表す）を表し；Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メトキシ、アミノ又はニトロを表し；Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又はニトロを表し；Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又は基Ｒ5−Ｘ1（式中、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ8ＣＯ−、−ＣＯＮＲ9−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ11ＳＯ2−又は−ＮＲ12−（前記式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルを表す）を表し、Ｒ5は、置換されていてもよいアルキル、炭素環式基又はヘテロ環式基であり、飽和又は不飽和であってもよく、シンノリンに直接結合していてもよいか又は、連鎖中にヘテロ原子結合基を有していてもよい炭素連鎖を介して結合していてもよい）を表す〕で示されるシンノリン誘導体及びその塩の使用、前記誘導体の製造法、有効成分としての式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に認容性の塩を含有する医薬組成物及び式（Ｉ）の化合物に関するものである。式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に認容性の塩は、ＶＥＧＦの活性を抑制し、癌及びリウマチ様関節炎を含めた多くの疾病状態の治療の際に有用な性質を有している。

Description

【発明の詳細な説明】 シンノリン誘導体及びその使用 本発明は、ヒトのような温血動物の場合に抗脈管透過性効果及び／又は血管透 過性を減少させる効果を生じさせる際の使用のための医薬品の製造におけるシン ノリン誘導体の使用、抗脈管透過性及び／又は血管透過性と関連した疾病状態の 治療のための方法、医薬品において使用するための特定のシンノリン誘導体及び 特定のシンノリン誘導体自体、該シンノリン誘導体の製造法及び有効成分として 該シンノリン誘導体を含有する医薬組成物に関するものである。 通常の脈管形成は、胚成長、傷の治癒及び女性生殖器機能のいくつかの構成要 素を含む種々の過程において重要な役割を果たしている。望ましくないか又は異 常な脈管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ様動脈炎、アテローマ、 カポジ肉腫及び血管腫と関連していた（Fan他、１９９５、Trends Pharmacol．S ci．１６：５７〜６６；Folkman）１９９５、Nature Medicine１：２７〜３１） 。血管透過性の変化は、通常の生理学的プロセスと異常な生理学的プロセスとの 双方で役割を果たしていると考えられている（Cullinan Bove他、１９９３、End ocrinology １３３：８２９〜８３７；Senger他、１９９３、Cancerand Meta stasis Reviews）１２：３０３〜３２4）。試験管内で内皮細胞の増殖を促進す る作用を有するいくつかのポリペプチドは、酸性及び塩基性の線維芽細胞増殖因 子（ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）及び血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含めて同 定されている。ＶＥＧＦの増殖因子活量は、ＦＧＦの増殖因子活量とは異なり、 その受容体の制限された発現により、内皮細胞に向かって、相対的に特異的であ る。最近の証拠によれば、ＶＥＧＦは、通常の脈管形成及び異常な脈管形成の双 方（Jakeman他１９９３、Endocrinology）１３３：８４８〜８５９；Kolch他、 １９９５、Breast Cancer Research and Treatment、３６：１３９〜１５５）及 び血管透過性（Connolly他、１９８９、J．Biol．Chem．２６４：２００１７〜 ２００２４）の重要な刺激であることが判明した。抗体を用いるＶＥＧＦの壊死 巣分離による拮抗作用により、腫瘍増殖の抑制ができることになる（Kim他、１ ９９３、Nature３６２：８４１〜８４４）。 チロシンキナーゼ受容体（ＲＴＫｓ）は、細胞の原形質膜を越えて生化学的信 号を伝達する際に重要である。前記の膜内外分子は、特徴として、原形質膜中の セグメントを介して細胞内のチロシンキナーゼドメインに接続した細胞外の配位 子結合ドメインから構成されている。受容体への配位子の結合は、受容体と関連 するチロシンキナーゼ活性を刺激することになり、こ れにより、受容体及び他の細胞内分子の双方に残留するチロシンキナーゼをリン 酸化させることになる。チロシンリン酸化の際の前記の変化は、種々の細胞に応 答させる信号を発するカスケードを開始する。これまでに、少なくとも１９種の 異なるＲＴＫ亜族が、アミノ酸配列の相同性によって定義されて同定されている 。現在、前記亜族の１つは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ又はＦｌ ｔ１、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体、ＫＤＲ（即ち、Ｆｌｋ−１）及び他の ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ４によって構成されている。前記の関 連したＲＴＫｓ、Ｆｌｔ及びＫＤＲのうちの２つは、ＶＥＧＦを高い親和性をも って結合していることが判明した（De Vries他、１９９２、Science ２５５： ９８９〜９９１；Terman他、１９９２、Biochem．Biophys．Res．Comm．ｌ９９ ２、１８７：１５７９〜1５８６）。異種細胞中で発現した前記受容体へのＶＥ ＧＦの結合は、細胞蛋白質及びカルシウムフラックスのチロシンリン酸化状態の 変化に関連している。 欧州特許第０３２６３３０号明細書は、キノリン、キナゾリン及びシンノリン の植物殺菌剤を開示している。また、前記の植物殺菌剤の特定のものには、殺虫 作用及び殺ダニ作用があることも述べられている。しかしながら、これには、開 示された化合物のいずれもが、ヒトのような動物に何らかの目的で使用できると は記載されていないし、何らの示唆もない。特に、前記欧州特許明細書には、Ｖ ＥＧＦのような増殖因子によって媒介された脈管形成及び／又は増大された血管 透過性に関連する教示は何も含まれていない。 以下に記載した他の多くの文献は、特定のシンノリン誘導体を開示しているが 、しかし、これらの文献には、ＶＥＧＦのような増殖因子によって媒介された脈 管形成及び／又は増大された血管透過性に関連する教示は何も含まれていない。 J．Med．Chem．（１９９５）、３８（１８）、３４８２〜７は、４−（３−ブロ モアニリノ）シンノリンを開示しており、J．Chem．Soc．C（ｌ９６８）、（９ ）、１１５２〜５は、６−クロロ−４−フェノキシシンノリンを開示しており、 J．Karnatak Univ.,Sci．（１９８４）、２９、８２〜６は、４−アニリノシン ノリンを開示しており、Indian J．Chem．（１９７３）、１１（３）、２１１〜 １３は、４−フェニルチオシンノリンを開示している。開示された前記の化合物 の全ては、生理学的活性について試験されているが、しかし、以下に特に名を挙 げた２つの化合物を除く全てが、採用された試験で不活性であることが見出され た。J．Karnatak Univ．、（１９７３）、１８、２５〜３０は、若干の抗菌作用 を示したが、しかし、そのいずれもが、鎮痛作用又は抗ヒスタミン作用を示さな かった特定の４−フェノキシシンノリンを開示している。J．Karnatak Univ.，S ci ．（１９８４）、２９、８２〜６は、２つの化合物：４−（４−メトキシアニリ ノ）−６，７−ジメトキシシンノリン及び４−（３−クロロアニリノ）−６，７ −ジメトキシシンノリンを開示しているが、これらは、試験され、若干の抗炎症 作用及び抗関節炎作用を有することが見出された。以下に挙げられた前記の文献 及び特許には、４位で−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−及び−ＣＨ2−から選択された 基を介して結合したフェニル環を有する特定のシンノリンの合成を記載されてい る：米国特許第５０１７５７９号明細書、同第４９５７９２５号明細書、同第４ ９９４４７４号明細書、欧州特許第０３０２７９３号Ａ２明細書、Arch Pharm（ Weinheim）（１９７Ｏ）、３０３（７）、５６０〜２、J．Med．Chem．（１９６ ８）、１１）１２７０、Indian J．Chem．（１９６８）、６（７）、３５０〜２ 、J．Chem．Soc．C（１９６８）、（９）、１１５６〜８、薬学雑誌（１９６８ ）、８８（１）、９４〜７、Ｊ．Org．Chem．（１９６０）、２５、５７０、J． Org．Chem．（１９５２）、１７、１５７１〜５、J．Org．Chem．（１９５３） 、１８、１７０６〜８、Ｊ．Org．Chem．（１９５４）１９、１１１７〜２３及 びＪ．Am．Pharm．Assoc．（１９５９）、４８、１３５〜９、しかし、これらの 文献及び特許のいずれも、これらに記載されたシンノリンについて有用性を全く 開示していない。 本発明は、驚異的なことに、ＶＥＧＦの活性を抑制する化合物の発見、脈管形 成及び／又は増大した血管透過性と関連する疾病状態、例えば癌、糖尿病、乾癬 、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローマ 、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症及び網膜の血管増殖を伴う眼病の治療の 際の評価の性質に基づくものである。本発明の化合物は、ＶＥＧＦチロシンキナ ーゼ受容体に対しては良好な活性を有しているが、他方、表皮増殖因子（ＥＧＦ ）チロシンキナーゼ受容体に対しては若干の活性を有している。その上更に、本 発明の化合物は、ＥＧＦチロシンキナーゼ受容体又はＦＧＦ Ｒ１チロシンキナ ーゼ受容体に対するよりもＶＥＧＦチロシンキナーゼ受容体に対して十分に高い 効力を有している。従って、試験をした本発明の化合物は、該化合物がＶＥＧＦ チロシンキナーゼ受容体を抑制するのに十分ではあるが、他方、ＥＧＦチロシン キナーゼ受容体又はＦＧＦＲ１チロシンキナーゼ受容体に対する十分な活性を発 揮しない量で使用できる程度に、ＶＥＧＦチロシンキナーゼ受容体に対する活性 を有している。 本発明の１つの実施態様によれば、式Ｉ： ［式中、 Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−ＣＨ2−を表し、 ｍは、１〜５の整数であり、 Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、 Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルチオ又はＮＲ6 Ｒ7（式中、Ｒ6及びＲ7は、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ水素又は Ｃ1〜Ｃ3−アルキルを表す）を表し、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メトキシ、アミノ又はニトロを 表し、 Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、 Ｃ1〜Ｃ3−アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又はニト ロを表し、 Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロ メチル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又は基：Ｒ5−Ｘ1〔式中、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2 −、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ8ＣＯ−、−ＣＯＮＲ9−、−ＳＯ2Ｎ Ｒ10−、−ＮＲ11ＳＯ2−又は−ＮＲ12（この場合、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及び Ｒ12は、互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ− Ｃ2〜Ｃ3−アルキルを表す）を表し、Ｒ5は、以下の１４種の基： １）Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、Ｃ1〜Ｃ5−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ5−フルオロ アルキル、Ｃ1〜Ｃ5−アミノアルキル； ２）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ2ＣＯＲ13〔式中、Ｘ2は、−Ｏ−又はＮＲ14（この場 合、Ｒ14は、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3− アルキルを表す）を表し、Ｒ13は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ＮＲ15Ｒ16又はＯＲ17 （この場合、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ 水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルであ る）を表すが、但し、Ｘ2が、−Ｏ−である場合には、Ｒ13は、ＯＲ17ではない ものとする〕； ３）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ3Ｒ18〔式中、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、Ｓ Ｏ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ19ＣＯ−、−ＣＯＮＲ20−、−ＳＯ2ＮＲ21−、−Ｎ Ｒ22ＳＯ2−又は−ＮＲ23−（この場合、Ｒ19、Ｒ20、R21、Ｒ22及びＲ23は、互 いに独 立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキ ルを表す）を表し、Ｒ18は、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、シクロペンチル、シク ロヘキシル又は、独立に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子を１個又は２ 個有する５員もしくは６員の飽和複素環式基を表し、この場合、Ｃ1〜Ｃ3−アル キル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシから選択さ れた置換基１個又は２個を有していてもよく、環式基は、オキソ、ヒドロキシ、 ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4− アルコキシから選択された置換基を１個又は２個有していてもよい〕； ４）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ4−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ5Ｒ24（式中、Ｘ4及びＸ5は 、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＮＲ25ＣＯ−、−ＣＯＮＲ26−、−ＳＯ2ＮＲ27−、−ＮＲ28ＳＯ2−又 はＮＲ29（この場合、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は、互いに独立に、水素 、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルを表す） を表し、Ｒ24は、水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルを表す）； ５）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＲ30（式中、Ｒ30は、独立に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択さ れたヘテロ原子を１個 又は２個有する５員もしくは６員の飽和複素環式基であり、この場合、複素環式 基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロ キシアルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシから選択された置換基を１個又は２個有 していてもよい）； ６）Ｃ2〜Ｃ5−アルケニルＲ30（式中、Ｒ30は、上記により定義したのと同じで ある）； ７）Ｃ2〜Ｃ5−アルキニルＲ30（式中、Ｒ30は、上記により定義したのと同じで ある）； ８）（ＣＨ2）nＲ31〔式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ31は、フェニル基、 ピリドン基であるか又はＯ、Ｎ及びＳから選択されたヘテロ原子を１〜３個有す る５員もしくは６員の芳香族複素環式基であり、この場合、フェニル、ピリドン 又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜 Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアル コキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ32Ｒ33及びＮＲ34ＣＯＲ35（この場合、 Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びＲ35は、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ水素、 Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルを表す）か ら選択された置換基を５個まで有していてもよい〕； ９）Ｃ2〜Ｃ5−アルケニルＲ31（式中、Ｒ31は、上記により定義したのと同じで ある）； １０）Ｃ2〜Ｃ5−アルキニルＲ31（式中、Ｒ31は、上記により定義したのと同じ である）； １１）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ6Ｒ31〔式中、Ｘ6は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、 −ＳＯ2−、−ＮＲ36ＣＯ−、−ＣＯＮＲ37−、−ＳＯ2ＮＲ38−、−ＮＲ39ＳＯ2 −又は−ＮＲ40−（この場合、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は、互いに独 立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキ ルを表す）を表し、Ｒ31は、上記により定義したのと同じである〕； １２）Ｃ2〜Ｃ5−アルケニルＸ7Ｒ31〔式中、Ｘ7は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ− 、−ＳＯ2−、−ＮＲ41ＣＯ−、−ＣＯＮＲ42−、−ＳＯ2ＮＲ43−、−ＮＲ44Ｓ Ｏ2−又は−ＮＲ45−（この場合、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44及びＲ45は、互いに 独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アル キルを表す）を表し、Ｒ31は、上記により定義したのと同じである〕； １３）Ｃ2〜Ｃ5−アルキニルＸ8Ｒ31〔式中、Ｘ8は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ− 、−ＳＯ2−、−ＮＲ46ＣＯ−、−ＣＯＮＲ47−、−ＳＯ2ＮＲ48−、−ＮＲ49Ｓ Ｏ2−又は−ＮＲ50−（この場合、Ｒ46、Ｒ47、Ｒ48、Ｒ49及びＲ50は、互いに 独立に、 水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルを表 す）を表し、Ｒ31は、上記により定義したのと同じである〕； １４）Ｃ1〜Ｃ3−アルキルＸ9−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルＲ31〔式中、Ｘ9は、−Ｏ− 、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ51ＣＯ−、−ＣＯＮＲ52−、−ＳＯ2Ｎ Ｒ53−、−ＮＲ54ＳＯ2−又は−ＮＲ55−（この場合、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ54 及びＲ55は、互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキ シ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルを表す）を表し、Ｒ31は、上記により定義したのと同じ である〕の１種から選択されている〕］ で示される化合物及びその塩が、ヒトのような温血動物における、抗脈管透過性 及び／又は血管透過性を減少させる効果を生じさせるのに使用するための医薬品 の製造において使用される。 本発明のもう１つの実施態様によれば、上記により定義したのと同じ式Ｉの化 合物又はその製薬学的に認容性の塩の有効量を、温血動物に投与することからな る処置を必要とする温血動物において抗脈管透過性及び／又は血管透過性を減少 させる効果を生じさせるのに使用するための方法が得られる。 Ｚは、好ましくは−Ｓ−、有利に−Ｏ−であるが、殊に−ＮＨ−である。 ｍは、好ましくは、２〜５の整数、有利に２又は３ 、殊に３である。 Ｒ1は、好ましくは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ア ルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ又はトリフルオロメチルである。 Ｒ1は、有利に水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシ、 更に有利に水素、ヒドロキシ、メチル又はメトキシであるが、殊にメトキシであ る。 Ｒ2は、好ましくは水素、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、アミノ又はニト ロである。 Ｒ2は、有利に、水素、アミノ又はニトロであるが、殊に水素である。 本発明の１つの実施態様の場合、Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ3− アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又はニ トロを表す。 本発明の別の実施態様の場合、好ましくは、１個のＲ3置換基は、メタヒドロ キシであり、他の１個以上のものは、それぞれハロゲノ、メチル及びメトキシか ら選択されている。 本発明の別の実施態様の場合、（Ｒ3）mを有するフェニル基は、有利に式ＩＩ ： 〔式中、 Ｒaは、水素、メチル、フルオロ又はクロロ、有利に水素、フルオロ又はクロロ 、殊にフルオロを表し； Ｒbは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ又はクロロを表し； ＲCは、水素又はヒドロキシ、殊にヒドロキシを表し、 Ｒdは、水素、フルオロ又はクロロ、更に有利に水素又はフルオロ、殊にフルオ ロを表す〕 で示されるものである。 本発明の別の実施態様の場合、有利に２個のＲ3置換基は、ハロゲノ、殊に、 オルト，オルト’−ジフルオロであり、他の１個以上のものは、ハロゲノ、ヒド ロキシ及びメチル、更に有利にハロゲノ及びメチルから選択されたものである。 本発明の別の実施態様の場合、更に有利に、（Ｒ3）mを有するフェニル基は、 少なくとも１個の置換基を有しており、この場合、１個は、フルオロ、殊にオル トフルオロである。 本発明の１つの特別な実施態様の場合、（Ｒ3）mを 有するフェニル基は、２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、 ４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル基、４−ブロモ−２，６− ジフルオロフェニル基、４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル基、４−クロ ロ−２−フルオロフェニル基、４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル基、４−ブ ロモ−３−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メチル基又は４−ブロ モ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル基である。 本発明の１つの特別な有利な実施態様の場合、（Ｒ3）mを有するフェニル基は 、２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、４−クロロ−２−フ ルオロ−５−ヒドロキシフェニル基、４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル基、 ４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メチル基又は４ −ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル基である。 有利なＸ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、ＮＲ8ＣＯ−、−ＣＯＮＲ9−、− ＮＲ11ＳＯ2−又は−ＮＲ12−（この場合、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11及びＲ12は、互いに 独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルである）で ある。 好ましいＸ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ8ＣＯ−、−ＮＲ11ＳＯ2−又は−ＮＲ1 2 −（この場合、Ｒ8、Ｒ11及びＲ12は、互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキ ル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルである）である。 有利なＸ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ8ＣＯ−（この場合、Ｒ8は、水素又は メチルを表す）又はＮＨである。 更に有利なＸ1は、−Ｏ−又は−ＮＨＣＯ−、殊に−Ｏ−である。 好ましいＸ2は、−Ｏ−又は−ＮＲ14−（この場合、Ｒ14は、水素、Ｃ1〜Ｃ3 −アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルを表す）を表す。 好ましいＸ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ19ＣＯ−、− ＮＲ22ＳＯ2−又は−ＮＲ23−（この場合、Ｒ19、Ｒ22及びＲ23は、互いに独立 に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルを表す）を表す 。 有利なＸ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ23−（この場 合、Ｒ23は、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルを表す ）を表す。 更に有利なＸ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ2−又は−ＮＲ23−（この 場合、Ｒ23は、水素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルを表 す）、殊に−Ｏ−又は−ＮＲ23−（この場合、Ｒ23は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アル キルを表す）を表す。 好ましいＸ4及びＸ5は、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、− Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −又は−ＮＲ29−（この場合、Ｒ29は、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ2 −アルコキシエチルを表す）を表す。 有利なＸ4及びＸ5は、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ −又は−ＮＲ29−（この場合、Ｒ29は、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ2 −アルコキシエチルを表す）を表す。 更に有利なＸ4及びＸ5は、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、 −Ｓ−又は−ＮＲ29−（この場合、Ｒ29は、水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルを表す ）、殊に−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す。 好ましいＸ6は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ40−（この場合、Ｒ40は、水素、 Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルを表す）を表す。 有利なＸ6は、−Ｏ−又は−ＮＲ40−（この場合、Ｒ40は、水素又はＣ1〜Ｃ2 −アルキルを表す）を表す。 好ましいＸ7は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ45−（この場合、Ｒ45は、水素、 Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルを表す）を表す。 有利なＸ7は、−Ｏ−又は−ＮＲ45−（この場合、Ｒ45は、水素又はＣ1〜Ｃ2 −アルキルを表す）を表す。 好ましいＸ8は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ50（この場合、Ｒ50は、水素、Ｃ1 〜Ｃ2−アルキル又はＣ1 〜Ｃ2−アルコキシエチルを表す）を表す。 有利なＸ8は、−Ｏ−又は−ＮＲ50−（この場合、Ｒ50は、水素又はＣ1〜Ｃ2 −アルキルを表す）を表す。 好ましいＸ9は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ55−（この場合、Ｒ55は、水素、 Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルを表す）を表す。 有利なＸ9は、−Ｏ−又は−ＮＲ55−（この場合、Ｒ55は、水素又はＣ1〜Ｃ2 −アルキルを表す）を表す。 有利なＲ4は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3 −アルキル、シアノ、アミノ又は基：Ｒ5−Ｘ1〔式中、Ｘ1は、上記により定義 したのと同じであり、Ｒ5は、以下の１４種の基： １）Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、Ｃ2〜Ｃ5−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ5−フルオロ アルキル、Ｃ2〜Ｃ5−アミノアルキル； ２）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸＣＯＲ13〔この場合、Ｘ2は、上記により定義したの と同じであり、Ｒ13は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ＮＲ15Ｒ16又はＯＲ17（この場合 、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、同一か又は異なっていてもよく、それぞれＣ1〜Ｃ2− アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルを表す）を表すが、但し、Ｘ2が、− Ｏ−である場合には、Ｒ13は、ＯＲ17ではないものとする〕； ３）Ｃ2〜Ｃ4−アルキルＸ3Ｒ18（この場合、Ｘ3は、上記により定義したのと同 じであり、Ｒ18は、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシ ルを表すか又は、独立に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子を１個又は２ 個有する５員もしくは６員の飽和複素環式基を表し、この場合、Ｃ1〜Ｃ3−アル キル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1〜Ｃ3−アルコキシから選択さ れた置換基を１個又は２個有していてもよく、環式基は、オキソ、ヒドロキシ、 ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ3− アルコキシから選択された置換基を１個又は２個有していてもよい〕； ４）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ4−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ5Ｒ24（この場合、Ｘ4及び Ｘ5は、上記により定義したのと同じであり、Ｒ24は、水素又はＣ1〜Ｃ3−アル キルを表す）； ５）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＲ56（この場合、Ｒ56は、独立に、Ｏ、Ｓ及びＮから選 択されたヘテロ原子を１個又は２個有する５員もしくは６員の飽和複素環式基で あり、この場合、複素環式基は、炭素原子を介してＣ1〜Ｃ5−アルキルに結合し ており、かつ複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ ル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシから選択され た置換基を１個又は２個有していてもよい）又はＣ2〜Ｃ5−アルキルＲ57（この 場合、Ｒ57は、１個がＮであり、他方が、独立に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されて いるヘテロ原子１個又は２個を有する５員もしくは６員の飽和複素環式基であり 、この場合、複素環式基は、窒素原子を介してＣ2〜Ｃ5−アルキルに結合してお り、かつ複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、 Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシから選択された置換基 を１個又は２個有していてもよい）； ６）Ｃ3〜Ｃ4−アルケニルＲ58（この場合、Ｒ58は、上記により定義したのと同 じＲ56又はＲ57を表す）； ７）Ｃ3〜Ｃ4−アルキニルＲ58（この場合、Ｒ58は、上記により定義したのと同 じＲ56又はＲ57を表す）； ８）（ＣＨ2）nＲ31〔この場合、ｎは、０〜４の整数であり、Ｒ31は、フェニル 基、ピリドン基であるか又はＯ、Ｎ及びＳから選択されたヘテロ原子を１〜３個 有する５員もしくは６員の芳香族複素環式基であり、この場合、フェニル、ピリ ドン又は芳香族複素環式基は、上記により定義したのと同じように置換されてい てもよく、好ましくは、上記により定義したのと同じ置換基２個までで置換 されていてもよく、更に有利に、上記により定義したのと同じ置換基のグループ から選択された置換基１個で置換されていてもよい〕； ９）１−Ｒ31−プロプ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ31−ブト−２−エン−４ −イル（この場合、Ｒ31は、上記により定義したのと同じである）； １０）１−Ｒ31−プロプ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ31−ブト−２−イン− ４−イル（この場合、Ｒ31は、上記により定義したのと同じである）； １１）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ6Ｒ31（この場合、Ｘ6及びＲ31は、上記により定義 したのと同じである）； １２）１−（Ｒ31Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（この場合、Ｘ7及びＲ31は、 上記により定義したのと同じである）； １３）１−（Ｒ31Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（この場合、Ｘ8及びＲ31は、 上記により定義したのと同じである）； １４）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ9−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルＲ31（この場合、Ｘ9及びＲ31 は、上記により定義したのと同じである）の１種から選択されている〕である 。 好ましいＲ4は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜 Ｃ3−アルキル、シアノ、アミノ又は基：Ｒ5−Ｘ1〔式中、Ｘ1は、上記により 定義したのと同じであり、Ｒ5は、以下の14種の基： １）Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−フルオロ アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アミノアルキル； ２）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ2ＣＯＲ13〔式中、Ｘ2は、上記により定義したのと同 じであり、Ｒ13は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ＮＲ15Ｒ16又はＯＲ17（前記式中、Ｒ15 、Ｒ16及びＲ17は、同一か又は異なっていてもよく、それぞれＣ1〜Ｃ2−アル キル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルである）を表すが、但し、Ｘ2が、−Ｏ− である場合には、Ｒ13は、ＯＲ17ではない〕； ３）Ｃ2〜Ｃ4−アルキルＸ3Ｒ18（式中、Ｘ3は、上記により定義したのと同じで あり、Ｒ18は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリ ジニル及びピペリジニルを表すが、この基は、炭素原子を介してＸ3に結合して おり、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1〜Ｃ2− アルコキシから選択された置換基を１個又は２個有していてもよく、かつシクロ ペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基は、オキソ、ヒド ロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−ヒドロキシアルキル及びＣ1 〜Ｃ2−アルコキシから選択 された置換基を１個有していてもよい）； ４）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ4−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ5Ｒ24（式中、Ｘ4及びＸ5は 、上記により定義したのと同じであり、Ｒ24は、水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルを 表す）； ５）Ｃ1〜Ｃ4−アルキルＲ59（式中、Ｒ59は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピ ペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル 、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択され た基であるが、この基は、炭素原子を介してＣ1〜Ｃ4−アルキルに結合しており 、かつ前記の基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ2−ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2−アルコキシから選択された置換基を １個又は２個有していてもよい）又はＣ2〜Ｃ4−アルキルＲ60（式中、Ｒ60は、 モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及 びピペリジノから選択された基であるが、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ ゲノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2−アル コキシから選択された置換基を１個又は２個有していてもよい）； ６）Ｃ3〜Ｃ4−アルケニルＲ61（式中、Ｒ61は、上記により定義したのと同じＲ59 又はＲ60を表す）； ７）Ｃ3〜Ｃ4−アルキニルＲ61（式中、Ｒ61は、上記により定義したのと同じＲ59 又はＲ60を表す）； ８）（ＣＨ2）nＲ31（式中、ｎは、１〜３の整数であり、Ｒ31は、ピリドン基で あるか又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されたヘテロ原子を１個又は２個有する５員 もしくは６員の芳香族複素環式基であり、２個のヘテロ原子の１個は、有利にＮ であり、ピリドン又は芳香族複素環式基は、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ2−ヒドロキシア ルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ32Ｒ33及びＮＲ34ＣＯＲ35（前記式中 、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びＲ35は、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ水素 、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルを表す）から選択された 置換基を１個有していてもよい）； ９）１−Ｒ31−ブト−２−エン−４−イル（式中、Ｒ31は、上記により定義した ものと同じである）； １０）１−Ｒ31−ブト−２−イン−４−イル（式中、Ｒ31は、上記により定義し たものと同じである）； １１）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ6Ｒ31（式中、Ｘ6及びＲ31は、上記により定義した ものと同じである）； １２）１−（Ｒ31Ｘ7）−ブト−２−エン−４−イル（式中、Ｘ7及びＲ31は、上 記により定義したの と同じである）； １３）１−（Ｒ31Ｘ8）−ブト−２−イン−４−イル（式中、Ｘ8及びＲ31は、上 記により定義したのと同じである）； １４）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ9−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルＲ31（式中、Ｘ9及びＲ31は 、上記により定義したのと同じである）の１種から選択されている〕である。 有利なＲ4は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3 −アルキル、シアノ、アミノ又は基：Ｒ5−Ｘ1〔式中、Ｘ1は、上記により定義 したのと同じであり、Ｒ5は、以下の８種の基： １）Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ2〜Ｃ3−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ3−フルオロ アルキル、Ｃ2〜Ｃ3−アミノアルキル； ２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイ ド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド ）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメ チルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチル カルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カ ルバモイルオ キシ）プロピル； ３）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ3Ｒ18（式中、Ｘ3は、上記により定義したのと同じで あり、Ｒ18は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリ ジニル又はピペリジニルを表すが、この基は、炭素原子を介してＸ3と結合して おり、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1〜Ｃ2−アルコキ シから選択された置換基を１個又は２個有していてもよく、かつシクロペンチル 、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基は、オキソ、ヒドロキシ、 ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2− アルコキシから選択された置換基を１個有していてもよい）； ４）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ4−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ5Ｒ24（式中、Ｘ4及びＸ5は 、上記により定義したのと同じであり、Ｒ24は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルを 表す）； ５）Ｃ1〜Ｃ2−アルキルＲ62（式中、Ｒ62は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピ ペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル 、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択され た基であるが、この基は、炭素原子を介してＣ1〜Ｃ2−アルキルと結合しており 、かつこの基は、オキソ、 ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−ヒドロキシアルキル及 びＣ1〜Ｃ2−アルコキシから選択された置換基を１個有していてもよい）又はＣ2 〜Ｃ3−アルキルＲ63（式中、Ｒ63は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジ ノ、ピペラジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択された基であるが 、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2− ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2−アルコキシから選択された置換基を１個有し ていてもよい）； ６）（ＣＨ2）nＲ31〔式中、ｎは、１〜３の整数であり、Ｒ31は、ピリドン、ピ リジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリダジニル及びトリアゾリル 基から選択されており、有利にピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル 及びトリアゾリル基から選択されており、更に有利にピリドン、ピリジル、イミ ダゾリル及びトリアゾリル基から選択されており、かつＲ31は、ハロゲノ、Ｃ1 〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2−ヒドロキシアルキル、Ｃ1 〜Ｃ2−ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ32Ｒ33及びＮＲ3 4 ＣＯＲ35（前記式中、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びＲ35は、同一か又は異なっていて もよく、それぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＣ1 〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルを表す）から選択された置換基を１個 有していてもよく、更に有利にハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アル コキシ及びシアノから選択された置換基を１個有していてもよく、殊にハロゲノ 、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル及びシアノから選択された置換基１個で置換されており、 中でも特にクロロ、フルオロ、メチル及びエチルから選択された置換基１個で置 換されている〕； ７）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ6Ｒ31（式中、Ｘ6及びＲ31は、上記により定義したの と同じである）； ８）エチルＸ9メチルＲ31（式中、Ｘ9及びＲ31は、上記により定義したのと同じ である） の１種から選択されている〕である。 更に有利なＲ4は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、アミノを表すか又は基 ：Ｒ5−Ｘ1〔式中、Ｘ1は、上記により定義したのと同じであり、Ｒ5は、メチル 、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロ キシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロ ピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモ イル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ チル、３−（Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２ −ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル） エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル ）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン− ２−ル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２− メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、 ３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミ ノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾ ル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾ ル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２ −（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾ ル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４ −ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピ ル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、 ２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル又は２−チオモル ホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エ チル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチ ル又は３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルである〕を表す。 本発明の別の実施態様によれば、医薬品として使用するための、上記により定 義したのと同じ式Ｉ（但し、ｍは、１であり、Ｒ3は、メタヒドロキシであり、 更に、式Ｉの化合物は、４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−６，７−ジメト キシシンノリンではない）の化合物及びその塩が得られる。 上記のように、医薬品としての使用のための、上記により定義したのと同じ式 Ｉの化合物及びその塩については： ｍは、有利に２〜５の整数、有利に２又は３、殊に３であり； Ｚは、有利に−ＮＨ−であり；及び有利なＲ4は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アル キル、アミノを表すか又は基：Ｒ5−Ｘ1〔式中、Ｘ1は、上記により定義したの と同じであり、Ｒ5は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−ト リフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メト キシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２− （メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル 、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペ リジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル 、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチ ル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イ ル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メト キシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３− （２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ） プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル− ４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾル− １−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（ １，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル− １−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４−ピ リジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、 ２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２− （４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル又は２−チオモルホリ ノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル 、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル又 は３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルである〕を表す。 本発明の別の実施態様によれば、上記により定義したのと同じ式Ｉ（但し、ｍ は、１である場合には、Ｒ3は、メタヒドロキシ基であるものとし、更に、（Ｒ3 ）mを有するフェニル基が、３，４−ジメチルフェニルではないものとし、（Ｒ3 ）mを有するフェニル基が、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェ ニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロ ロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−ブロ モ−４−クロロフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−ブロモ−４− メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−ヒドロキ シフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、３，５−ジクロロ−４−ヒ ドロキシフェニル、２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル又は５−クロロ −２−メチルフェニルである場合には、Ｚは、−ＮＨ−であるものとする）の化 合物及びその塩が得られる。 本発明の別の実施態様によれば、上記により定義したのと同じ式Ｉ（但し、ｍ が、１である場合には、Ｒ3は、メタヒドロキシであるものとし、更に、（Ｒ3）m を有するフェニル基が、３，４−ジメチルフェニルではないものとし、（Ｒ3）m を有するフェニル基が、 ２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェ ニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロ ロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−ブ ロモ−４−クロロフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−ブロモ−４ −メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−ヒドロ キシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、３，５−ジクロロ−４− ヒドロキシフェニル、２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル又は５−クロ ロ−２−メチルフェニルである場合には、Ｚは、−ＮＨ−であるものとする）の 化合物及びその塩が得られる。 上記のように、医薬品としての使用のための、上記により定義したのと同じ式 Ｉの化合物及びその塩については： ｍは、有利に２〜５の整数、有利に２又は３、殊に３であり； Ｚは、有利に−ＮＨ−であり；及び有利なＲ4は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アル キル、アミノを表すか又は基Ｒ5−Ｘ1〔式中、Ｘ1は、上記により定義したのと 同じであり、Ｒ5は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリ フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキ シエチル、３−メトキシプロピル、 ２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（ Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル） エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホ リノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラ ジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロ リジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１，３ −ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル） エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチ ルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒ ドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２− アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチ ル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−１ −イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１ ，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４ −イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４ −ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ） エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒ ドロ−１−ピリジル）エチル又は２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリ ノプロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）エチル又は３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルで ある〕を表す。 本発明の１つの詳細な実施態様の場合、式Ｉａ： 〔式中： Ｚaは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−ＣＨ2−を表し； ｍａは、１〜５の整数であり； Ｒ1aは、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコ キシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルチオ又はＮＲ5aＲ6a（式中、Ｒ5a及びＲ6aは、同一か 又は異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルを表す）を表し ； Ｒ2aは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、アミノ又はニトロを表し； Ｒ3aは、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル 、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル 、シアノ、アミノ又はニトロを表し； Ｘ1aは、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−又はＮＲ7a（式中、Ｒ7aは、水素又はＣ1〜 Ｃ3−アルキルを表す）を表し； Ｒ4aは、以下のもの： １）Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、Ｃ1〜Ｃ5−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ5−フルオロ アルキル、Ｃ1〜Ｃ5−アミノアルキル； ２）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ2aＣＯＲ9a（式中、Ｘ2aは、−Ｏ−又はＮＲ8a（式中 、Ｒ8aは、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−ア ルキルを表す）を表し、Ｒ9aは、ＮＲ10aＲ11a又はＯＲ12a（前記式中、Ｒ10a、 Ｒ11a及びＲ12aは、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ3− アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルを表す）を表すが、但 し、Ｘ2aが、−Ｏ−である場合には、Ｒ9aは、ＯＲ12aではないものとする）； ３）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ3aＲ14a（式中、Ｘ3aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2− 又はＮＲ13a（式中、Ｒ13aは、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコ キシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルを表す）を表し、Ｒ14aは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、シ クロペ ンチル又はシクロヘキシルを表す）； ４）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ4a−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ5aＲ15a（式中、Ｘ4a及び Ｘ5aは、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−であるか又は ＮＲ16a（式中、Ｒ16aは、水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルである）であり、Ｒ15a は、水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルを表す）； ５）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニルＮＲ17aＲ18a（式中、Ｒ17a及びＲ18aは、同 一か又は異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3 −アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルである）； ６）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＲ19a（式中、Ｒ19aは、独立にＯ、Ｓ及びＮから選択さ れたヘテロ原子を１個又は２個有する５員もしくは６員の飽和複素環式基である が、この複素環式基は、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシ アルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシから選択された置換基を１個又は２個有して いてもよい）； ７）（ＣＨ2）naＲ20a（式中、ｎａは、０〜５の整数であり、Ｒ20aは、フェニ ル基であるか又はＯ、Ｎ及びＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を有する５員 もしくは６員の芳香族複素環式基でアルが、このフェニル基又は芳香族複素環式 基は、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ キシ、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルコキシ、 カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ21aＲ22a及びＮＲ23aＣＯＲ24a（前記式中、Ｒ21 a 、Ｒ22a、Ｒ23a及びＲ24aは、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ水素又 はＣ1〜Ｃ4−アルキルを表す）から選択された置換基を５個まで有していてもよ い、 から選択されている〕； で示される化合物及びその塩が、ヒトのような温血動物において抗脈管形成作用 及び／又は血管透過性を減少させる効果を生じさせる際の使用のための医薬品の 製造において使用される。 本発明の１つの詳細な実施態様の場合、上記により定義したのと同じ式Ｉａの 化合物又はその製薬学的に認容性の塩の有効量を、温血動物に投与することから なる治療を必要とする温血動物において抗脈管透過性及び／又は血管透過性を減 少させる効果を生じさせるための方法が得られる。 Ｚaは、好ましくは−Ｓ−、有利に−Ｏ−であるが、しかし殊に−ＮＨ−であ る。 ｍａは、好ましくは２〜５の整数、有利に２又は３、殊に３である。 Ｒ1aは、好ましくは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アル コキシ又はアミノである。 Ｒ1aは、有利に水素、ヒドロキシ、メチル、エチル 、メトキシ又はエトキシ、更に有利に水素、ヒドロキシ、メチル又はメトキシで あるが、しかし殊にメトキシである。 Ｒ2aは、有利に水素、アミノ又はニトロであるが、しかし殊に水素である。 本発明の１つの実施態様の場合、Ｒ3aは、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ3− アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又はニ トロを表す。 好ましくは本発明の別の実施態様の場合、１個のＲ3a置換基は、メタヒドロキ シであり、他の１個以上は、それぞれハロゲノ、メチル及びメトキシから選択さ れている。 本発明の別の実施態様の場合、（Ｒ3a）maを有するフェニル基は、有利に式Ｉ Ｉａａ： 〔式中、 Ｒaaは、水素、メチル、フルオロ又はクロロ、有利に水素、フルオロ又はクロロ 、殊にフルオロを表し； Ｒbaは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ又はクロロを表し； Ｒcaは、水素又はヒドロキシ、殊にヒドロキシを表し ； Ｒdaは、水素、フルオロ又はクロロ、殊にフルオロを表す〕で示されるものであ る。 有利に本発明の別の実施態様の場合、２個のＲ3a置換基は、ハロゲノ、殊にオ ルト，オルト−ジフルオロであり、別の１個以上は、それぞれハロゲノ及びメチ ルから選択されている。 本発明の１つの詳細な実施態様の場合、（Ｒ3a）maを有するフェニル基は、１ −フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、４−クロロ−２−フルオ ロ−５−ヒドロキシフェニル基、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル基、 ４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル基又は４−クロロ−２−フルオロフェ ニル基である。 Ｘ1aは、有利に−Ｏ−である。 有利なＲ4aは、以下の７種の基： １）Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、Ｃ2〜Ｃ5−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ5−フルオロ アルキル、Ｃ2〜Ｃ5−アミノアルキル； ２）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ2aＣＯＲ9a〔式中、Ｘ2aは、−Ｏ−ＮＲ8a（式中、Ｒ8a は、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルを表す）を表 し、Ｒ9aは、ＮＲ10aＲ11a又はＯＲ12a（前記式中、Ｒ10a、Ｒ11a及びＲ12aは、 同一か又は異なっていてもよく、それぞれＣ1〜Ｃ2−ア ルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルである）を表すが、但し、Ｘ2aが、 −Ｏ−である場合には、Ｒ9aは、ＯＲ12aではないものとする〕； ３）Ｃ2〜Ｃ4−アルキルＸ3aＲ14a〔式中、Ｘ3aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ− 、−ＳＯ2−又はＮＲ13a（式中、Ｒ13aは、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜 Ｃ2−アルコキシエチルである）を表し、Ｒ14aは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、シクロ ペンチル又はシクロヘキシルを表す〕； ４）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ4a−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ5aＲ15a〔式中、Ｘ4a及び Ｘ5aは、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−であるか又は ＮＲ16a（式中、Ｒ16aは、水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルである）であり、Ｒ15a は、水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルを表す〕； ５）Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルＮＲ17aＲ18a（式中、Ｒ17a及びＲ18aは、同 一か又は異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ2 −アルコキシエチルである）； ６）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＲ25a（式中、Ｒ25aは、独立にＯ、Ｓ及びＮから選択さ れたヘテロ原子を１個又は２個有する５員もしくは６員の飽和複素環式基である が、この複素環式基は、炭素原子を介してＣ1〜Ｃ5−アルキルと結合しており、 かつこの複素環式基は、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、 Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシから選択された置 換基を１個又は２個有していてもよい）又はＣ2〜Ｃ5−アルキルＲ26a（式中、 Ｒ26aは、ヘテロ原子を１個又は２個有する５員もしくは６員の飽和複素環式基 であるが、この場合、１個は、Ｎであり、もう１個は、独立にＯ、Ｓ及びＮから 選択されており、この複素環式基は、窒素原子を介してＣ2〜Ｃ5−アルキルと結 合しており、かつこの複素環式基は、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4 −ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシから選択された置換基を１個又 は２個有していてもよい）；及び ７）（ＣＨ2）naＲ20a（式中、ｎａは、０〜４の整数であり、Ｒ20aは、フェニ ル基であるか又はＯ、Ｎ及びＳから選択されたヘテロ原子を１〜３個有する５員 もしくは６員の芳香族複素環式基であるが、この場合、有利に１個は、Ｎであり 、、フェニル又は芳香族複素環式基は、上記により定義したように置換されてい てもよく、有利に、上記により定義したのと同じ置換基２個までにより置換され ていてもよく、更に有利に、上記により定義したのと同じ置換基のグループから 選択された置換基１個により置換されていてもよい） の１つから選択されている。 有利なＲ4aは、以下の７種の基： １）Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−フルオロ アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アミノアルキル； ２）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ2aＣＯＲ9a〔式中、Ｘ2aは、−Ｏ−又はＮＲ8a（式中 、Ｒ8aは、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルを表す） を表し、Ｒ9aは、ＮＲ10aＲ11a又はＯＲ12a（前記式中、Ｒ10a、Ｒ11a及びＲ12a は、同一か又は異なっていてもよく、それぞれＣ1〜Ｃ2−アルキル又はＣ1〜Ｃ2 −アルコキシエチルである）を表すが、但し、Ｘ2aが、−Ｏ−である場合には、 Ｒ9aは、ＯＲ12aではないものとする〕； ３）Ｃ2〜Ｃ4−アルキルＸ3aＲ14a〔式中、Ｘ3aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ− 、−ＳＯ2−又はＮＲ13a（式中、Ｒ13aは、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜 Ｃ2−アルコキシエチルである）を表し、Ｒ14aは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、シクロ ペンチル又はシクロヘキシルを表す〕； ４）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ4a−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ5aＲ15a〔式中、Ｘ4a及び Ｘ5aは、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−を表すか又は ＮＲ16a（式中、Ｒ16aは、水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルである）を表し、Ｒ15a は、水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルを表す〕； ５）Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルＮＲ17aＲ18a（式中、Ｒ17a及びＲ18aは、同 一か又は異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ2 −アルコキシエチルである）； ６）Ｃ1〜Ｃ4−アルキルＲ25a（式中、Ｒ25aは、ピロリジニル、ピペラジニル、 ピペリジル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル 、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択され ており、かつＲ25aは、炭素原子を介してＣ1〜Ｃ4−アルキルと結合している） 又はＣ2〜Ｃ4−アルキルＲ26a（式中、Ｒ26aは、モルホリノ、ピロリジン−１− イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択されている）；及び ７）（ＣＨ2）naＲ20a〔式中、ｎａは、１〜３の整数であり、Ｒ20aは、Ｏ、Ｎ 及びＳから選択されたヘテロ原子１個又は２個を有する５員もしくは６員の芳香 族複素環式基であるが、この場合、有利に１個は、Ｎであり、この芳香族複素環 式基は、上記により定義したようにして置換されていてもよく、有利にハロゲノ 、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2−ヒドロキシアルキル 、Ｃ1〜Ｃ2−ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ21aＲ22a及 びＮＲ23aＣＯＲ24a（前記式中、Ｒ21a、Ｒ22a、Ｒ23a及びＲ24aは、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1〜Ｃ2−アル キルを表す）から選択された置換基１個により置換されていてもよい〕 の１つから選択されている。 有利なＲ4aは、以下の７種の基： １）Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ2〜Ｃ3−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ3−フルオロ アルキル、Ｃ2〜Ｃ3−アミノアルキル； ２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイ ド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド ）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメ チルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチル カルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カ ルバモイルオキシ）プロピル； ３）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ3aＲ14a〔式中、Ｘ3aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ− 、−ＳＯ2−又はＮＲ13a（式中、Ｒ13aは、水素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＣ1〜 Ｃ2−アルコキシエチルである）を表し、Ｒ14aは、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、シクロ ペンチル又はシクロヘキシルを表す〕； ４）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ4a−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ5aＲ15a（式中、Ｘ4a及び Ｘ5aは、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、 Ｒ15aは、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルを表す）； ５）Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニルＮＲ17aＲ18a（式中、Ｒ17a及びＲ18aは、同 一か又は異なっていてもよく、それぞれ水素又はメチルである）； ６）Ｃ1〜Ｃ2−アルキルＲ25a（式中、Ｒ25aは、ピロリジニル、ピペラジニル、 ピペリジル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル 、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択され ており、かつＲ25aは、炭素原子を介してＣ1〜Ｃ2−アルキルと結合している） 又はＣ2〜Ｃ3−アルキルＲ26a（式中、Ｒ26aは、モルホリノ、ピペリジノ、ピペ ラジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択されている）；及び ７） （ＣＨ2）naＲ20a〔式中、ｎａは、１〜３の整数であり、Ｒ20aは、ピリ ジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル及びピリダジニル、有利にピリジル 、イミダゾリル及びチアゾリルから選択されており、かつＲ20aは、ハロゲノ、 Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2−ヒドロキシアルキル、 Ｃ1〜Ｃ2−ヒドロキシアルコ キシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ21aＲ22a及びＮＲ23aＣＯＲ24a（前記 式中、Ｒ21a、Ｒ22a、Ｒ23a及びＲ24aは、同一か又は異なっていてもよく、それ ぞれ水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルを表す）から選択された置換基１個により置換 されていてもよく、更に有利にハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル及びシアノから選 択された置換基１個により置換されていてもよく、殊にクロロ、フルオロ、メチ ル及びエチルから選択された置換基１個により置換されていてもよい〕 の１つから選択されている。 更に有利なＲ4aは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリ フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキ シエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（ メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、 ２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、 ２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３− ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン −１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジ ン−１−イル）プロピル、 ２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、３−（１，３−ジオキソラン −２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒ ドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、 ３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イル メチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、４−ピリジルメチル、２−（ ４−ピリジル）エチル又は３−（４−ピリジル）プロピルを表す。 本発明の他の実施態様の場合、医薬品としての使用のための、上記により定義 した式Ｉａ（但し、ｍａが、１である場合には、Ｒ3aは、メタヒドロキシである こととし、更に、式Ｉａの化合物は、４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−６ ，７−ジメトキシシンノリンではないものとする）及びその塩が得られる。 上記のように、医薬品としての使用のための、上記により定義したのと同じ式 Ｉａの化合物及びその塩については： ｍａは、 好ましくは２〜５の整数、有利に２又は３、殊に３であり； Ｚaは、有利に−ＮＨ−であり； Ｘ1aは、有利に−Ｏ−であり；及び 有利なＲ4aは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオ ロエチル、２−ヒドロキシ エチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル 、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２− （Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル ）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル 、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モル ホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペ ラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピ ロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１， ３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル ）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエ チルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２− ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、１ −メチルイミダゾル−２−イルメチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジ ル）エチル又は３−（４−ピリジル）プロピルを表す。 本発明の別の実施態様の場合、上記により定義した式Ｉａ〔但し、ｍａが、１ である場合には、Ｒ3aは、メタヒドロキシであるものとし、更に、（Ｒ3a）maを 有するフェニル基は、３，４−ジメチルフェニルでは ないものとし、（Ｒ3a）maを有するフェニル基が２，５−ジクロロフェニル、３ ，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニ ル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジメチル フェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル 、２−ブロモ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−ク ロロ−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、３，５ −ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル、２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェ ニル又は５−クロロ−２−メチルフェニルである場合には、Ｚaは、−ＮＨ−で あるものとする〕の化合物及びその塩が得られる。 本発明の別の実施態様の場合、式Ｉａ〔但し、ｍａが１である場合には、Ｒ3a は、メタヒドロキシでアルモの年、更に、（Ｒ3a）maを有するフェニル基が、２ ，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニ ル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロ フェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−ブロ モ−４−クロロフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−ブロモ−４− メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−ヒドロキ シフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、３，５−ジクロロ−４−ヒ ドロキシフェニル、２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル又は５−クロロ −２−メチルフェニルである場合には、Ｚaは、−ＮＨ−であるものとする〕の 化合物及びその塩が得られる。 上記のように、上記により定義したのと同じ式Ｉａの化合物及びその塩につい ては： ｍａは、好ましくは２〜５の整数、有利に２又は３、殊に３であり； Ｚaは、有利に−ＮＨ−であり； Ｘ1aは、有利に−Ｏ−であり；及び 有利なＲ4aは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオ ロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチ ル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチル スルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（ Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）エチル、３（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホ リノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノ プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル ）プロピル、２（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル ）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオ キソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２− （２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プ ロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル− ４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、４−ピリジルメチル 、２−（４−ピリジル）エチル又は３−（４−ピリジル）プロピルを表す。 本発明の別の詳細な実施態様の場合、式Ｉｂ： 〔式中、Ｒ1bは、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、有利にメトキシ又はハロゲノ、 有利にクロロであり； Ｒ2bは、水素であり； Ｘ1bは、−Ｏ−であり； Ｒ4bは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、２−（Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ）エチル、ベンジル 、４−ピリジル（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）、モルホリノ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）、 ピロリジノ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）、２−メチルチアゾル−４−イル（Ｃ1〜Ｃ3 −アルキル）、１−メチルイミダゾル−２−イル（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）及び２ −（（Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ）（Ｃ1〜Ｃ3−アルコキ シ））エチルであり； Ｚbは、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり； ｍｂは、２又は３であり；及び （Ｒ3b）mbを有するフェニル基は、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、４− クロロ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−クロ ロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、５−アセトキシ−４−クロロ−２ −フルオロフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル及び ４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルから選択されている〕で示 される化合物及びその塩が得られる。 ＶＥＧＦチロシンキナーゼ受容体活性に対する良好な活性の特徴及び表皮増殖 因子（ＥＧＦ）チロシンキナーゼ受容体に対する顕著な活性の欠落による本発明 の特に有利な化合物には、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メ トキシエトキシ）シンノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ− ７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ− ７−（３−モルホリノプロポキシ）シンノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ− ７−［（２−メチルチアゾル−４−イル）メトキシ］シンノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ− ７−［（１−メチルイミダゾル−２−イル）メトキシ］シンノリン及び殊にこれ らの塩、特にこれらの塩酸塩が含まれる。 他の特に有利な化合物は、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジノプロポキシ）シンノリン、殊 にその塩、特にその塩酸塩である。 殊に有利な化合物は、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルア ニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ− ７−（３−モルホリノプロポキシ）シンノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ− ７−［（２−メチルチアゾル−４−イル）メトキシ］シンノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ− ７−（３−ピロリジノプロポキシ）シンノリン及び殊にこれらの塩、特にこれら の塩酸塩である。 疑問を回避するために、本明細書中では、１つの基は、「上記により定義した 」によって制限されており、前記の基には、初出の最も範囲の広い定義並びにこ れらの基の個々の及び全ての有利な定義が含まれる。 本明細書中では、別記しない限り、「アルキル」という用語には、直鎖状及び 分枝鎖状の２種のアルキル基が含まれるが、しかし、「プロピル」のような個別 のアルキル基については、特に直鎖状のものだけに限られる。同じ規則は、他の 一般的な用語にも当てはまる。別記しない限り、「アルキル」という用語は、好 ましくは炭素原子１〜６個、有利に炭素原子１〜４個を有する連鎖のことである 。本明細書中で使用した「アルコキシ」という用語には、別記しない限り、「ア ルキル」−Ｏ−基が含まれており、この場合、「アルキル」は、上記により定義 したのと同じである。本明細書中で使用した「アリール」という用語には、別記 しない限り、Ｃ6〜Ｃ10−アリール基が含まれており、これは、望ましい場合に は、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びシアノ （この場合、アルキル及びアルコキシは、上記により定義したのと同じである） から選択された置換基を１又は２個有していてもよい。本明細書中で使用した「 アリールオキシ」という用語には、別記しない限り、「アリール」−Ｏ−基が含 まれており、この場合、「アリール」は、上記により定義したのと同じである。 本明細書中で使用した「スルホニルオキシ」という用語は、アルキルスルホニル オキシ及びアリールスルホニルオキシ基のことであり、この場合、「アルキル」 及び「アリール」は、上記により定義したのと同じである。本明細書中で使用し た「アルカノイル」という用語には、別記しない限り、アルキルＣ＝Ｏ基が含ま れており、この場合、「アルキル」は、上記により定義したのと同じであり、例 えばエタノイルは、ＣＨ3Ｃ＝Ｏである。本明細書中で別記しない限り、「アル ケニル」という用語には、直鎖状及び分枝鎖状の２種のアルキル基が含まれるが 、しかし、「２−ブテニル」のような個別のアルケニル基については、特に直鎖 状のものだけに限られる。別記しない限り、「アル ケニル」という用語は、好ましくは炭素原子２〜５個、有利に炭素原子３〜４個 を有する連鎖のことである。本明細書中で別記しない限り、「アルキニル」とい う用語には、直鎖状及び分枝鎖状のアルキニル基が含まれるが、しかし、２−ブ チニルのような個別のアルキニル基については、特に直鎖状のものだけに限られ る。別記しない限り、「アルキニル」という用語は、好ましくは炭素原子２〜５ 個、有利に炭素原子３〜４個を有する連鎖のことである。 上記により定義したのと同じ式Ｉ中では、水素が、シンノリン基の３位及び８ 位に現れることになる。 本発明の範囲内では、式Ｉのシンノリン又はその塩は、互変異性の現象を呈す ることがあり、かつ本明細書中に記載の式は、可能な互変異性形の１種だけを代 表できるにすぎないものとする。本発明には、ＶＥＧＦチロシンキナーゼ受容体 活性を抑制する全ての互変異性形が含まれるが、記載の式の範囲内で用いられ散 る任意の１種の互変異性形のみに制限されるものではないものとする。 また、式Ｉの特定のシンノリン及びその塩は、溶媒和した形並びに溶媒和して いない形、例えば水化物の形で存在していることがあるものとする。本発明には 、ＶＥＧＦチロシンキナーゼ受容体活性を抑制する前記の溶媒和した形のもの全 てが含まれるものとする。 疑問を回避するために、Ｘ1が、例えば式：−ＮＲ8 ＣＯ−で示される基である場合には、Ｒ8基を有する窒素原子は、シンノリン環 に結合しており、かつカルボニル（ＣＯ）基は、Ｒ5に結合しているものとし、 他方、Ｘ1が、例えば式：−ＣＯＮＲ9−で示される基である場合には、カルボニ ル基は、シンノリン環に結合しており、Ｒ9基を有する窒素原子は、Ｒ5に結合し ているものとする。同じ規則は、Ｘ1が、−ＮＲ11ＳＯ2−及び−ＳＯ2ＮＲ10− の様な基に結合している他の２つの原子にも当てはまる。Ｘ1が、−ＮＲ12−で ある場合には、Ｒ12基を有する窒素原子は、シンノリン環及びＲ5に結合してい る。同じ規則は、他の基にも当てはまる。更に、Ｘ1が、−ＮＲ12−を表し、か つＲ12が、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルである場合には、Ｃ2〜 Ｃ3−アルキル成分は、Ｘ1の窒素原子に結合しており、かつ同じ規則は、他の基 にも当てはまるものとする。 疑問を回避するために、式Ｉの化合物中で、Ｒ4が、基：Ｒ5−Ｘ1であり、か つＲ5が、例えば式：（ＣＨ2）nＲ31である場合には、末端の（ＣＨ2）n成分は 、Ｘ1に結合しており、同様にＲ5が、例えば式：Ｃ2〜Ｃ5−アルケニルＲ31で示 される基である場合には、Ｃ2〜Ｃ5−アルケニル成分は、Ｘ1に結合しており、 かつ同じ規則は、他の基にも当てはまるものとする。Ｒ5が、基：１−Ｒ31プロ プ−１−エン−３−イルである場合には、第一の炭素には、Ｒ31が結合してお り、第三の炭素は、Ｘ1に結合しており、かつ同じ規則は、他の基にも当てはま る。 本発明は、上記により定義したのと同じ式Ｉの化合物並びにその塩に関するも のである。医薬組成物中での使用のための塩は、製薬学的に認容性の塩であるが 、しかし他の塩が、式Ｉの化合物及びその製薬学的に認容性の塩の製造の際に有 用なことがある。本発明の製薬学的に認容性の塩には、例えば上記により定義し たのと同じ式Ｉの化合物の酸付加塩が含まれることもあるが、これは、かかる塩 を形成するのに十分に塩基性である。前記の酸付加塩には、例えば製薬学的に認 容性のアニオンを供給する無機酸又は有機酸、例えばハロゲン化水素（殊に塩酸 又は臭化水素酸、そのうち塩酸が有利である）又は硫酸又はリン酸あるいはトリ フルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との塩が含まれる。＾更に、式Ｉの化合 物が、十分に酸性である場合には、製薬学的に認容性の塩は、製薬学的に認容性 のカチオンを供給する無機塩基又は有機塩基により形成されることもある。無機 塩基又は有機塩基との前記の塩には、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム 塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム 塩、アンモニウム塩又は例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミ ン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの 塩が含まれる。 （上記により定義した）本発明の式Ｉの化合物又はその塩及び他の化合物は、 化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られている全ての方法 によって製造することができる。かかる方法には、例えば欧州特許第０５２０７ ２２号明細書、同第０５６６２２６号明細書、同第０６０２８５１号明細書及び ０６３５４９８号明細書中に記載されている方法が含まれる。かかる方法は、本 発明のもう１つの特徴として提供されるものであり、以下に記載されている。必 要な出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得られる。かかる出発物質の 製造は、添付の実施例中に記載してあるが、本発明はそれにより制限されるもの ではない。また、必要な出発物質は、有機化学者の通常の知識の範囲内で、説明 されているものと同様の方法によって得られる。 従って、以下の方法（ａ）〜（ｇ）及び（ｉ）〜（ｖ）は、本発明の他の特徴 を構成するものである。 式Ｉの化合物の合成 （ａ）式Ｉの化合物及びその塩は、式Ｉの化合物及びその塩を得るための、式Ｉ ＩＩ：〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、上記により定義したのと同じであり、Ｌ1は、置換 可能な成分である〕で示される化合物と、式ＩＶ： 〔式中、Ｚ、Ｒ3及びｍは、上記により定義したのと同じである〕で示される化 合物との反応によって製造することができる。有利な置換可能な成分Ｌ1は、例 えばハロゲノ、アルコキシ（有利にＣ1〜Ｃ4−アルコキシ）、アリールオキシ又 はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メタン スルホニルオキシ、トルエン−４−スルホニルオキシである。 前記の反応は、有利に酸又は塩基の存在下に行われる。前記の酸は、例えば無 水無機酸、例えば塩酸である。前記の塩基は、例えば有機アミン塩基、例えばピ リジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチ ルアミン、モルホリン、Ｎ −メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン又は 例えばアルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ金属ヒドロキシド又はアルカリ土類 金属炭酸塩もしくはアルカリ土類金属ヒドロキシド、例えば炭酸ナトリウム、炭 酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。ま た、前記の塩基は、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又は アルカリ金属アミンもしくはアルカリ土類金属アミン、例えばアミドナトリウム 又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。前記の反応は、有利に 、不活性溶剤又は希釈液、例えばアルカノール又はエステル、例えばメタノール 、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチル、ハロゲン化溶剤、例えば塩化 メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素、エーテル、例えばテトラヒドロフ ラン又は１，４−ジオキサン、芳香族炭化水素、例えばトルエン又は双極性の非 プロトン性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ トアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドの存在下 に行われる。好ましくはこの反応は、例えば１０〜１５０℃の範囲内、有利に２ ０〜８０℃の範囲内の温度で行われる。 本発明の化合物は、前記の方法から遊離塩基の形で得ることができるか又は選 択的に式：Ｈ−Ｌ1（式中、Ｌ1は、上記により定義した意味を有する）で示さ れる酸との塩の形で得ることができる。塩から遊離塩基を得ることが望ましい場 合には、該塩は、常法を用いて、上記により定義したのと同じ塩基で処理するこ とができる。 （ｂ）式ＩＩａ： 〔式中、Ｒ3及びｍは、上記により定義したのと同じである〕で示される基が、 ヒドロキシ基を１個以上有するフェニル基を表す場合には、式Ｉの化合物及びそ の塩は、式Ｖ： 〔式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＺは、上記により定義したのと同じであり 、Ｐは、フェノール系ヒドロキシ保護基を表し、ｐ1は、１〜５の整数であり、 かつ保護されたヒドロキシ基の個数に等しく、ｍ−ｐ1は、保護されたヒドロキ シではないＲ3置換基の個数 に等しい〕で示される化合物の脱保護によって得ることができる。フェノール系 ヒドロキシ保護基Ｐの選択は、有機化学者の標準的な知識の範囲内であり、これ らは例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”T．W．Greene及びR．G ．M．Wuts、第２版、Wiley １９９１のような標準的な文献中に記載されており、この場合、エーテル（例 えばメチル、メトキシメチル、アリル及びベンジル）、シリルエーテル（ｔ−ブ チルジフェニルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）、エステル（例えば酢酸 塩及び安息香酸塩）及び炭酸塩（例えばメチル及びベンジルが含まれている。前 記のフェノール系ヒドロキシ保護基の除去は、前記のような標準的な文献中に記 載された反応条件を含む前記の変換について知られている方法のいずれか又は引 用された方法によって行うことができる。有利な反応条件の場合、ヒドロキシ誘 導体は、出発化合物又は生成化合物の範囲内で、別の場所での望ましくない反応 がなく製造することができる。例えば、保護基Ｐがアセテートである場合には、 変換は、有利に、有利にプロトン性溶剤又は補助溶剤、例えば水又はアルコール 、例えばメタノール又はエタノールの存在下で、上記により定義したのと同じで かつアンモニア、そのモノアルキル化誘導体及びジアルキル化誘導体を含めた塩 基を用いるシンノリン誘導体の処理によって行うことができる。前記の反応は、 上記により定義したのと同 じ付加的な不活性溶剤又は希釈液の存在下で、０〜５０℃の範囲内の温度、有利 に約２０℃で行うことができる。 （ｃ）置換基Ｒ4が、Ｒ5−Ｘ1を表し、Ｘ1が、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ12−（ 式中、Ｒ12は、上記により定義したのと同じである）である式Ｉの化合物及びそ の塩の製造は、有利に上記により定義したの同じ塩基の存在下での式ＶＩ：〔式中、ｍ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＺは、上記により定義したのと同じである 〕で示される化合物と、式ＶＩＩ： Ｒ5−Ｌ1 （ＶＩＩ） 〔式中、Ｒ5及びＬ1は、上記により定義したのと同じである〕との反応によって 達成することができるが；Ｌ1は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例 えばブロモ又はメタンスルホニルオキシ基のような置換可能な成分である。この 反応は、有利に、塩基（上記の工程（ａ）中で定義したのと同じ）の存在下及び 好ましくは、不活性溶剤又は希釈液（上記の工程（ａ ）中で定義したのと同じ）の存在下で、好ましくは例えば１０〜１５０℃の範囲 内の温度、有利に約５０℃の温度で行われる。 （ｄ）置換基Ｒ4が、Ｒ5−Ｘ1を表す式Ｉの化合物及びその塩は、式ＶＩＩＩ： で示される化合物と、式ＩＸ： Ｒ5−Ｘ1−Ｈ （ＩＸ） で示される化合物〔前記式中、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｚ、ｍ及びＸ1は、全 て上記により定義したのと同じである〕との反応によって製造することができる 。この反応は、塩基（上記の工程（ａ）中で定義したのと同じ）の存在下及び好 ましくは、不活性溶剤又は希釈液（上記の工程（ａ）中で定義したのと同じ）の 存在下で、好ましくは例えば１０〜１５０℃の範囲内の温度、有利に約１００℃ の温度で行うことができる。 （ｅ）Ｒ4が、Ｒ5−Ｘ1を表し、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＲ64［式中、Ｒ64は 、以下の４種の基： １）Ｘ10−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル〔式中、Ｘ10は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、 ＮＲ65ＣＯ、ＮＲ66ＳＯ2又はＮＲ67（前記式中、Ｒ65、Ｒ66及びＲ67は、それ ぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−ア ルキルを表す）を表す〕； ２）ＮＲ68Ｒ69(式中、Ｒ68及びＲ69は、同一か又は異なっていてもよく、それ ぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキル である）； ３）Ｘ11−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ5Ｒ24〔式中、Ｘ11は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ Ｏ2−、ＮＲ70ＣＯ、ＮＲ71ＳＯ2又はＮＲ72（前記式中、Ｒ70、Ｒ71及びＲ72は 、それぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜 Ｃ3−アルキルを表す）であり、Ｘ5及びＲ24は、上記により定義したのと同じで ある〕； ４）ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリル〔この場合、芳香族 複素環式基は、複素環の窒素原子を介してＣ1〜Ｃ5−アルキル成分に結合してお り、かつ芳香族複素環式基は、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アル コキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルコキシ、カ ルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ73Ｒ74及びＮＲ75ＣＯＲ76（前記式中Ｒ73、Ｒ74、Ｒ75及びＲ76は、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1 〜Ｃ4−アルキルを表す）から選択された置換基を４個まで有していてもよい〕 から選択された芳香族複素環式基又はヘテロ原子を１個又は２個（この場合、１ 個は窒素であり、もう１個は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されていてもよい）有する ５員もしくは６員の飽和複素環式基（この場合、複素環式基は、複素環式基の窒 素原子を介してＣ1〜Ｃ5−アルキル成分に結合しており、かつ複素環式基は、ハ ロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4−ア ルコキシから選択された置換基を１個又は２個有していてもよい）、 の１つから選択されている］である式Ｉの化合物及びその塩は、式Ｉの化合物を 生じさせるために、式Ｘ： 〔式中、Ｌ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ及びｍは、上記により定義したのと同じ であり、Ｒ77は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルである〕で示される化合物と、式ＸＩ： Ｒ64−Ｈ （ＸＩ） 〔式中、Ｒ64は、上記により定義したのと同じである 〕で示される化合物との反応によって製造することができる。この反応は、有利 に塩基（上記の工程（ａ）中で定義したのと同じ）の存在下及び好ましくは、不 活性溶剤又は希釈液（上記の工程（ａ）中で定義したのと同じ）の存在下で、例 えば０〜１５０℃の範囲内の温度、有利に約５０℃で行うことができる。 （ｆ）置換基Ｒ1が、ＮＲ6Ｒ7〔式中、Ｒ6及びＲ7の１つ又は２つがＣ1〜Ｃ3− アルキルである〕によって表される式Ｉの化合物及びその塩の製造は、有利に上 記により定義したのと同じ塩基の存在下で、置換基Ｒ１がアミノ基である式Ｉの 化合物及びアルキル化剤の反応によって行うことができる。前記アルキル化剤は 、上記により定義したのと同じ置換可能な成分を有するＣ1〜Ｃ3−アルキル成分 、例えばＣ1〜Ｃ3−アルキルハロゲン化物、例えばＣ1〜Ｃ3−アルキル塩化物、 Ｃ1〜Ｃ3−アルキル臭化物もしくはＣ1〜Ｃ3−アルキルヨウ化物である。この反 応は、有利に、不活性溶剤又は希釈液（上記の工程（ａ）中で定義したのと同じ ）中で、例えば１０〜１００℃の範囲内の温度、有利にほぼ周囲温度で行われる 。また、前記の工程は、Ｒ5−Ｘ1が、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基で ある化合物を製造するためにも使用できる。 （ｇ）置換基Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の１個以上が、アミノ 基であるか又はＲ5−Ｘ1が、アミノである式Ｉの化合物及びその塩の製造は、シ ンノリン及び／又はフェニル環の相応する位置での置換基が、ニトロ基である式 Ｉの相応する化合物の還元によって行うことができる。この還元は、有利に、以 下の工程（ｉ）中に記載してあるようにして行うことができる。シンノリン及び ／又はフェニル環の相応する位置での置換基が、ニト口基である式Ｉの化合物及 びその塩の還元は、シンノリン及び／又はフェニル環の相応する位置での置換基 がニトロ基である式（Ｉ−ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から選択されたシンノリン化 合物を用いて上記及び下記の工程（ａ〜ｅ）及び（ｉ〜ｖ）の工程によって行う ことができる。 中間生成物の合成 （ｉ） 式ＩＩＩの化合物及びその塩は、本発明のもう１つの特徴を構成するも のである。Ｌ1がハロゲノである化合物は、例えば式ＸＩＩ： 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、上記により定義したのと同じである〕で示される 化合物をハロゲン化するこ とによって製造することができる。 有利なハロゲン化剤には、無機酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、塩化リ ン（ＩＩＩ）、オキシ塩化リン（Ｖ）及び塩化リン（Ｖ）が含まれる。ハロゲン 化反応は、有利に、不活性溶剤又は希釈液、例えばハロゲン化溶剤、例えば塩化 メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素又は芳香族炭化水素溶剤、例えばベ ンゼン又はトルエンの存在下に行われる。この反応は、有利に例えば１０〜１５ ０℃の範囲内、有利に４０〜１００℃の範囲内の温度で行われる。 式ＸＩＩの化合物及びその塩は、本発明のもう１つの特徴を構成するものであ るが、例えば式ＸＩＩＩ：〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＬ1は、上記により定義したのと同じである〕で示される 化合物と、上記により定義したのと同じ式ＩＸの化合物との反応によって製造す ることができる。この反応は、有利に、塩基（上記の工程（ａ）中で定義したの と同じ）の存在下及び好ましくは、不活性溶剤又は希釈液（上記の工程（ａ）中 で定義したのと同じ）の存在下で、好ましくは、例えば１０〜１５０℃の範囲内 の温度、有利に約１００℃ で行うことができる。 式ＸＩＩの化合物及びその塩は、式ＸＩＩの化合物又はその塩を形成させるた めの、式ＸＩＶ： 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、上記により定義したのと同じである〕で示される 化合物の環化によっても製造することができる。この環化は、有利に、無機酸又 は有機酸、例えば硫酸、塩酸又は酢酸あるいはこれらの混合物の存在下で、有利 に２０℃〜１００℃の範囲内、殊に５０〜８０℃の温度で、また望ましい場合に は、ｐＨ調節された条件下で、有利にｐＨ４．０〜８．５で行うことができる。 有利に溶液のｐＨは、６．５〜８．０の範囲内で保持されている。望ましいｐＨ は、有利に不活性塩基の使用によってか又は前記塩基の水溶液の使用によって得 られる。使用できる塩基には、アルカリ金属重炭酸塩、炭酸塩又はヒドロキシド あるいは有機アミン、例えばピリジン又は第三級アミン、例えばトリエチルアミ ン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチル アミノピリジン又はメチルモルホリンが含まれる（例えば米国特許第４６２００ ０（L．R．Denes）又は ドイツ民主共和国特許第２５８８０９号（Hirsch他））。 式ＸＩＶの化合物及びその塩は、本発明のもう１つの特徴を構成するものであ るが、例えば式ＸＶ： 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、上記により定義したのと同じである〕で示される 化合物のジアゾ化によっても製造することができる。このジアゾ化は、有利に、 無機酸、例えば塩酸もしくは硫酸の存在下又は有機酸、例えば酢酸の存在下ある いはこれらの酸の混合物の存在下で、アルカリ金属亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナト リウムの使用によって行うことができる。このジアゾ化は、好ましくは、反応混 合物の凝固点から２０℃の範囲内、有利に０〜２０℃の温度で行われる。 有利に、式ＸＩＩの化合物は、例えばBorsch W．及びHerbert A.によってAnna len der Chemie．５４６、第２９３〜３０３頁に記載されたように式ＸＩＶの生 じた化合物のジアゾ化及びその場での環化によって製造することができる。 式ＸＶの化合物及びその塩は、本発明の１つの特徴を構成するものであるが、 例えば上記により定義した のと同じ式ＸＶの化合物及びその塩を得るための、式ＸＶＩ：〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、上記により定義したのと同じである〕で示される 化合物中のニトロ基の還元によって製造することができる。ニトロ基の還元は、 有利に、かかる変換について知られている方法のいずれかによって行うことがで きる。この還元は、例えば有利にパラジウム又は白金のような金属水素化触媒の 存在下に、上記により定義したのと同じ不活性溶剤又は希釈液の存在下でのニト ロ化合物の溶液の水素化によって行うことができる。他の還元剤は、例えば活性 金属、例えば活性鉄（例えば塩酸のような酸の希釈液で鉄粉を洗浄することによ って製造することができる）である。従って例えば、この還元は、ニトロ化合物 と活性金属との混合物を、水と、アルコール、例えばメタノール又はエタノール との混合物のような溶液又は希釈液の存在下に加熱して、例えば５０〜１５０℃ の範囲内の温度有利に約７０℃にすることによって行うことができる。 還元が、活性鉄の存在下に行われる場合には、これ は、好ましくは、酢酸／水の存在下及び有利に約１００℃で、その場で有利に鉄 、通常鉄粉の使用によって製造することができる。 式ＸＶＩの化合物及びその塩は、本発明の別の特徴を構成するものであるが、 例えば上記により定義したのと同じ式ＸＶＩの化合物又はその塩を得るための、 式ＸＶＩＩ： 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＬ1は、上記により定義したのと同じである〕で示される 化合物と、上記により定義したのと同じ式ＩＸの化合物との反応によって製造す ることができる。式ＸＶＩＩとＩＸの化合物の反応は、有利に上記の工程（ｄ） について記載したのと同じ条件下で行われる。 式ＸＶＩＩの化合物及びその塩は、例えば上記により定義したのと同じ式ＸＶ ＩＩＩの化合物又はその塩を形成させるための、式ＸＶＩＩＩ： 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＬ1は、上記により定義したのと同じである〕で示される 化合物の硝化によって製造することができる。この硝化は、有利に、希釈されて いてもよいか又は濃縮されていてもよいが、しかし、有利に硝酸約７０％である 硝酸の存在下に行われる。この硝化は、有利に、０〜２０℃の範囲内の温度で行 われる。また、硝化は、ルイス酸触媒、例えば塩化錫（ＩＶ）の存在下に行うこ とができる。ルイス酸触媒が使用される場合には、この反応は、好ましくは、低 い温度、有利に−５０℃〜０℃、有利に約−３０℃の温度で、有利に塩化メチレ ンの存在下に行われる。 上記により定義したのと同じ式ＸＶＩの化合物及びその塩は、例えばＬ1成分 がＲ4によって置換されている式ＸＶＩＩＩの化合物の硝化によって得ることが できる。この硝化は、有利に上記のようにして行われる。 上記により定義したのと同じ式ＸＩＩＩの化合物及びその塩は、例えば式ＸＩ Ｖ及びＸＶの化合物から製造することができるが、この場合、Ｒ4基は、成分Ｌ1 によって置換されており、反応は、式ＸＩＶ及びＸＶ の化合物からの式ＸＩＩの化合物の製造についての上記の工程によって行うこと ができる。 Ｒ4が、成分Ｌ1によって置換されている式ＸＶの化合物は、式ＸＶＩＩの化合 物中のニトロ基の還元によって製造することができるが、この還元は、上記によ り定義したのと同様にして行うことができる。 Ｒ4が、Ｒ5−Ｘ1を表す式ＩＩＩの化合物及びその塩は、例えばＬ1が、Ｌ2に よって置換されている式ＩＩＩの化合物を得るための、式ＸＩＸ： 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸ1は、上記により定義したのと同じであり、Ｌ2は、脱離 可能な保護成分を表す〕で示される化合物と、上記により定義したのと同じ式Ｖ ＩＩの化合物との反応によって製造することもできる。 式ＸＩＸの化合物は、有利にＬ2が、望ましい場合には、ハロゲノ、ニトロ及 びシアノから選択された置換基を５個まで、有利に置換基を２個まで有していて もよいフェノキシ基を表すものが使用される。更に有利にＬ２は、クロロである 。この反応は、有利に、上記の工程（ｃ）について記載したのと同じ条件下で行 うことができる。 上記により定義したのと同じ式ＸＩＸの化合物及びその塩は、例えば式ＸＸ： 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｐ、Ｘ1及びＬ2は、上記により定義したのと同じである〕で 示される化合物を脱保護することによって製造することができる。この脱保護は 、文献により十分に知られた技術によって行うことができるが、例えばＰが、ベ ンジル基である場合には、脱保護は、水素化分解によってか又はトリフルオロ酢 酸を用いる処理によって行うことができる。 式ＩＩＩの１つの化合物を、望ましい場合には、成分Ｌ1が異なる式ＩＩＩの 別の化合物に変換することができる。従って例えば、Ｌ1が、ハロゲノ以外、例 えば場合により置換されたフェノキシである式ＩＩＩの化合物を、上記により定 義したのと同じ式ＸＩＩの化合物を得るための、式ＩＩＩ（式中、Ｌ1は、ハロ ゲノ以外である）の化合物の加水分解、引き続き、Ｌ1が、ハロゲンを表す式Ｉ ＩＩの化合物を得るための、こうして得られた上記により定義したのと同じ式Ｘ ＩＩの化合物へのハロゲン化物の導入によって、Ｌ1がハロゲノである式ＩＩＩ の化合物に変換することが できる。 （ｉｉ） 式Ｖの化合物及びその塩は、本発明のもう１つの特徴を構成するもの であるが、例えば上記により定義したのと同じ式Ｖの化合物及びその塩を形成さ せるための、上記により定義したのと同じ式ＩＩＩの化合物と、式ＸＸＩ： 〔式中、Ｒ3、ｍ、ｐ1、Ｐ及びＺは、上記により定義したのと同じである〕で示 される化合物との反応によって製造することができる。上記の工程（ａ）につい て記載したのと同様にして行うことができる。 Ｒ4が、Ｒ5−Ｘ1を表す式Ｖの化合物及びその塩は、上記により定義したのと 同じ式Ｖの化合物及びその塩を形成させるための、式ＸＸＩＩ： 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｚ、Ｒ3、ｍ、ｐ1及びＰは、上記により定義したのと 同じである〕で示される化合物と、上記により定義したのと同じ式ＩＸの化合物 との反応によって製造することもできる。この反応は、例えば上記の工程（ｄ） について記載したのと同様にして行うこともできる。 Ｒ4が、Ｒ5−Ｘ1を表す式Ｖの化合物及びその塩は、上記により定義したのと 同じ式Ｖ及びその塩を形成させるための、式ＸＸＩＩＩ： 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｚ、Ｐ、ｐ1及びｍは、上記により定義したのと 同じである〕で示される化合物と、上記により定義したの同じ式ＶＩＩの化合物 との反応によって製造することもできる。この反応は、例えば上記の工程（ｃ） について記載したのと同様にして行うことができる。 式ＸＸＩＩの化合物及びその塩は、本発明のもう１つの特徴を構成するもので あるが、例えば上記により定義したのと同じ式ＸＸＩＩの化合物及びその塩を形 成させるための、式ＸＸＩＶ： 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＬ1は、上記により定義したのと同じであり、かつ４位及 び７位のＬ1は、同一か又は異なっていてもよい〕で示される化合物と、上記に より定義したのと同じ式ＸＸＩの化合物との反応によって製造することもできる 。この反応は、例えば上記の（ａ）中に記載したのと同様の方法によって行うこ とができる。 式ＸＸ及びＸＸＩＶの化合物は、有利に、公知の方法によって製造することが できるが、しかし、上記により定義したのと同じ成分Ｌ2又はＬ1を、式Ｘ１１の 化合物に相応するが、基Ｒ4が、成分Ｐ−Ｘ1又はＬ1によって置換されている化 合物に導入することによって製造することもできる。この反応は、例えば上記の （ｉ）中に記載したのと同じ式ＸＩＩの化合物からの式ＩＩＩの化合物の製造に ついて記載したのと同様の工程によって行うことができる。 式ＸＸＩＩＩの化合物及びその塩は、本発明のもう１つの特徴を構成するもの であるが、式ＸＸＩＩＩの化合物又はその塩を形成させるための、式ＸＸＶ： 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ、Ｚ、Ｘ1、ｐ1及びｍは、上記により定義したのと 同じである〕で示される化合物の脱保護によって製造することができる。式ＸＸ Ｖの化合物の脱保護は、例えば上記の（ｉ）中に記載したのと同様にして行うこ とができる。 式ＸＸＶの化合物及びその塩は、本発明のもう１つの特徴を構成するものであ るが、例えば上記により定義したのと同じ式ＸＸの化合物と、上記により定義し たのと同じ式ＸＸＩの化合物との反応によって製造することができる。この反応 は、例えば工程（ａ）中に記載したのと同様にして行うことができる。 Ｒ4が、Ｒ5−Ｘ1を表し、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＲ64であり、Ｒ64が、上 記により定義したのと同じである上記により定義したのと同じ式Ｖの化合物及び その塩は、上記の（ｅ）中に記載した条件下で、式ＸＸＶＩ：〔式中、Ｌ1、Ｒ77、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、Ｐ、ｍ及びｐ1は、上記により定 義したのと同じである〕で示される化合物と、上記により定義したのと同じ式Ｘ Ｉの化合物との反応によって製造することもできる。 式ＸＸＶＩの化合物及びその塩は、本発明のもう１つの特徴を構成するもので あるが、例えば上記の（ｃ）中に記載した条件下で、上記により定義したのと同 じ式ＸＸＩＩＩの化合物と、式ＸＸＶＩＩ： Ｌ1−Ｒ77−Ｌ1 （ＸＸＶＩＩ） 〔式中、Ｌ1及びＲ77は、上記により定義したのと同じである〕で示される化合 物との反応によって製造することができる。 （ｉｉｉ） 上記により定義したのと同じ式ＶＩの化合物及びその塩は、本発明 のもう１つの特徴を構成するものであるが、例えば上記の（ｉ）中に記載したの 同様の工程による、式ＸＸＶＩＩＩ： 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ、Ｚ、Ｘ1及びｍは、上記により定義したのと同じで ある〕で示される化合物の脱保護によって製造することができる。 式ＸＸＶＩＩＩの化合物及びその塩は、本発明のもう１つの特徴を構成するも のであるが、例えば好ましくは、上記により定義したのと同じ式ＸＸＶＩＩＩの 化合物又はその塩を生じさせるための、上記の（ａ）中に記載した条件下で、上 記により定義したのと同じ式ＸＸ及びＩＶの化合物の反応によって製造すること ができる。 （ｉｖ） 上記により定義したのと同じ式ＶＩＩＩの化合物及びその塩は、本発 明のもう１つの特徴を構成するものであり、例えば上記により定義したのと同じ 式ＸＸＩＶ及びＩＶの化合物の反応によって製造することができるが、この反応 は、例えば上記の（ａ）中に記載したのと同様の工程によって行うことができる 。 （ｖ） 上記により定義したのと同じ式Ｘの化合物及 びその塩は、本発明のもう１つの特徴を構成するものであり、上記により定義し たのと同じ式ＶＩ及び式ＸＸＶＩＩの化合物の反応によって製造することができ るが、この反応は、上記の（ｃ）中に記載したのと同様の工程によって行うこと ができる。 式Ｘの化合物及びその塩は、例えば上記の（ｂ）中に記載したのと同様の工程 による、上記により定義したのと同じ式ＸＸＶＩの化合物の脱保護によって製造 することもできる。 式Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合には、これは、例え ば常法を用いて前記の化合物と、例えば酸との反応によって得ることができるが 、この場合、該酸は、製薬学的に認容性のアニオンを有している。 本明細書中で定義した中間生成物の多く、例えば式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、Ｘ、Ｘ ＩＩ）ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩＮＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ及びＸ ＸＶＩＩＩのものは、新規のものであり、かつこれらは、本発明のもう１つの特 徴として提供されている。 ＶＥＧＦ受容体、例えばＦｌｔ及び／又はＫＤＲと関連したチロシンキナーゼ 活性を強力に抑制し、かつ脈管形成及び／又は増大した血管透過性を抑制する化 合物の同定は、好ましく、かつ本発明の眼目である。前記の性質は、例えば以下 の方法の１つ以上を用いて評価することができる： （ａ） 試験管内でのチロシンキナーゼ受容体抑制試 験 この評価は、チロシンキナーゼ活性を抑制する試験化合物の能力を決定するも のである。ＶＥＧＦ又は表皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体細胞質ドメインをコード するＤＮＡは、全遺伝子合成（Edwards M、International Biotechnology Lab ５（３）、１９〜２５、１９８７）又はクロ−ニングによって得ることができる 。次に、前記ＤＮＡは、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを得るため の適当な発現系において発現することができる。例えば昆虫の細胞中の組換え蛋 白質の発現によって得られたＶＥＧＦ及びＥＧＦ受容体細胞質ドメインは、内因 性チロシンキナーゼ活性を示すことが見出された。ＶＥＧＦ受容体Ｆｌｔ（遺伝 子バンク寄託番号Ｘ５１６０２号）の場合、シブヤ他によって記載された（Onco gene、１９９０、５：５１９〜５２４）、メチオニン７８３で開始し、かつ終止 コドンを含む細胞質ドメインの大部分をコードする１．７ｋｂＤＮＡフラグメン トは、ｃＤＮＡから単離され、かつバキュロウイルス置換べクター（Baculoviru s transplacement vector）（例えばｐＡｃＹＭ１（The Baculovirus Expressio n System：A Laboratory Guid、L．A．King及びR．D．Possee、Chapman及びHall 、１９９２を見よ）又はｐＡｃ３６０又はｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Invitrogen Corporatonから入手 可能））の中に複製されていた。前記の組換え構造は、組換えバキュロウイルス を調製するためのウイルスＤＮＡ（例えばPharmingen BaculoGold）を有する昆 虫の細胞（例えばSpodoptera Frugiperda ２１（Ｓｆ２１））の中に同時導入さ れていた。（組換えＤＮＡ分子の集合のための方法及び組換えバキュロウイルス の製造及び使用についての詳細は、標準的な文献中、例えばSambrook他、１９８ ９、Molecular cloning−A Laboratory Manual、第２版、Cold Spring Harbour Laboratory Press及び O'Reilly他、１９９２、Baculovirus Expression Vector s−A Laboratory Manual,．W．H．Freeman Co、ニューヨーク中に見出すことが できる）。評価において使用するための別のチロシンキナーゼについては、メチ オニン８０６（ＫＤＲ、遺伝子バンク寄託番号Ｌ０４９４７号）及びメチオニン ６６８（ＥＧＦ受容体、遺伝子バンク寄託番号Ｘ００５８８号）から出発する細 胞質フラグメントを複製することができ、かつ同様にして発現することができる 。 ｃＦｌｔチロシンキナーゼ活性の発現については、Ｓｆ細胞を、感染多重度３ でプラークピュアなｃＦｌｔ組換えウイルスで感染させ、かつ４８時間後に収穫 した。氷冷却し、リン酸塩で緩衝した食塩水（ＰＢＳ）（１０ｍＭのリン酸ナト リウム、ｐＨ７．４、１３８ｍＭのＮａＣｌ）２．７ｍＭのＫＣｌ）で、収穫し た細胞を洗浄し、次に、氷冷却したＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭのヘペス（He pes）、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％ｖ／ｖグリセロル、１％ｖ ／ｖ triton Ｘ １００、１．５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのエチレングリコー ル−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧ ＴＡ）、１ｍＭのＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフロリド）；ＰＭＳＦは 、メタノール中の新たに製造された１００ｍＭの溶液から使用の直前に添加され る）中に再懸濁させるが、この場合、細胞１０００００００個当たり１ｍｌのＨ ＮＴＧ／ＰＭＳＦを使用する。この懸濁液を、４℃で、１３０００ｒｐｍで１０ 分間遠心分離させ、上清（酵素ストック）を除去し、かつアリコートを−７０℃ で貯蔵した。ストック酵素のそれぞれの新しいバッチを、評価の際に、酵素希釈 液（１００ｍＭのヘペス、ｐＨ７．４、０．２ｍＭのＮａ3ＶＯ4、０．１％ｖ／ ｖ Triton Ｘ１００、０．２ｍＭのジチオトレイトール）を用いる希釈によっ て滴定した。代表的なバッチについては、ストック酵素は、酵素希釈液で２００ ０分の１に希釈されており、希釈酵素50μｌが、それぞれの評価ウェルに使用さ れている。 基質溶液のストックを、チロシンを含有するランダムコポリマー、例えばポリ （Glu，Ala，Tyr）６：３：１（Sigma P3899）から製造し、ＰＢＳ中１ｍｇ／ ｍｌのストックとして−２０℃で貯蔵し、プレートコーティングのためにＰＢＳ で５００分の１に希釈した。 評価の前日に、希釈した基体溶液１００μｌを、評価プレートの全てのウェル （Nunc Maxisorp ９６個のイムノプレート）の中に分配し、密封し、かつ４℃で 一晩放置した。 評価の日に、基体溶液を廃棄し、かつ評価プレートウェルを、ＰＢＳＴ（０． ０５％ｖ／ｖのTween 20を含有するＰＢＳ）で１回洗浄し、５０ｍＭのヘペス、 ｐＨ７．４で１回洗浄した。 試験化合物を、１０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、かつ希 釈化合物２５μｌを、洗浄した評価プレート中のウェルに移動させた。「トータ ル」対照ウェルには、化合物の代わりに１０％のＤＭＳＯを収容させた。８μＭ のアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する４０ｍＭのＭｎＣｌ2の２ ５μｌを、ＡＴＰを除いてＭｎＣｌ2を収容した「ブランク」対照ウェルを除く 全ての試験ウェルに入れた。反応を開始させるために、新たに希釈した酵素５０ μｌを、それぞれのウェルに入れ、かつプレートを室温で２０分間培養した。次 にこの液体を廃棄し、かつウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．５％ｗ／ｖの 牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳＴで６０００分の１に希釈したマ ウスＩｇＧ抗ホスホチロシ ン抗体（Upstate Biotechnology Inc.の製品０５−３２１）１００μｌを、それ ぞれのウェルに入れ、プレートを室温で１時間培養してから液体を廃棄し、かつ ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．５％ｗ／ｖＢＳＡを含有するＰＢＳＴで ５００分の１に希釈したワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）に結合したヒツジ抗 マウスＩｇ抗体（Amershamの製品ＮＸＡ９３１）１００μｌを入れ、かつプレー トを室温で１時間培養してから液体を廃棄し、かつウェルをＰＢＳＴで２回洗浄 した。新たに製造した５０ｍＭのリン酸塩−クエン酸塩緩衝液、ｐＨ５．０＋０ ．０３％過ホウ酸ナトリウム（蒸留水１００ｍｌ当たり、過ホウ酸ナトリウムを 有するリン酸クエン酸緩衝液１カプセル（Sigma Ｐ４９２２を用いて製造した） ５０ｍｌ中の５０ｍｇのＡＢＴＳタブレット（Boehringer１２０４ ５２１）１ 個を用いて新たに製造した２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾリ ン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液１００μｌを、それぞれのウェルに入れ た。次に、プレートを、「トータル」対照ウェルの光学濃度値になるまで室温で ２０〜６０分間培養し、プレート読取り分光光度計を用いて４０５ｎｍで測定し たところ、ほぼ１．０であった。「ブランク」 （ＡＴＰなし）及び「トータル 」（化合物なし）の対照値を、酵素活性の５０％の抑制を生じた試験化合物の希 釈範囲を定めるために使用した。 （ｂ） 試験管内でのＨＵＶＥＣ増殖評価 この評価は、増殖因子に刺激されたヒトの臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増 殖を抑制する試験化合物の能力を決定するものである。 ＨＵＶＥＣ細胞を、ＭＣＤＢ１３１（Gibco BRL）＋７．５％ｖ／ｖのウシ胎 児血清（ＦＣＳ）中で単離し、かつ９６個のウェルプレート中、ＭＣＤＢ１３１ ＋２％ｖ／ｖＦＣＳ＋３μｇ／ｍｌヘパリン−１μｇ／ｍｌヒドロコルチゾン中 で、ウェル１個当たり細胞１０００個の濃度で培養した（継代培養２〜８）。最 低４時間後に、これらに適当な増殖因子（即ちＶＥＧＦ３ｎｇ／ｍｌ、ＥＧＦ３ ｎｇ／ｍｌ又はｂ−ＦＧＦ０．３ｎｇ／ｍｌ）及び化合物を投与した。次に、培 養基を、７．５％のＣＯ2と一緒に３７℃で４日間培養した。４日目に、培養基 に、トリチウムチミジン（Amershamの製品ＴＲＡ６１）をウェル１個当たり１μ Ｃｉで適用し、かつ４時間培養した。細胞を、９６個のウェルプレート収穫期（ Tomtek）を用いて収穫し、次に、トリチウムの取り込みについてベータプレート カウンタを用いて評価した。細胞中への放射能の取り込みを、ｃｐｍとして表し 、増殖因子により刺激された細胞増殖の、化合物による抑制を測定するために使 用した。 （ｃ） 生体内でのラットの子宮水腫評価 この試験は、エストロゲン刺激に続く最初の４〜６時間で発生するラットの子 宮の重量の急激な増大を減少させる化合物の能力を測定するものである。子宮の 重量の前記の早期の増大は、子宮血管の増大した透過性によって引き起こされる 水腫のためであることが知られて久しく、最近では、Cullinan-Bove及びKoos （Endocrinology）１９９３、１３３：８２９〜８３７）が、子宮中のＶＥＧＦ ｍＲＮＡの発現の増大との緊密な時間的関係を実証した。出願人らは、ＶＥＧ Ｆに対する中和単一クローン性抗体を用いるラットの予備処置が、子宮の重量の 急激な増大を減少させることを見出し、この場合、重量の増大が、ＶＥＧＦによ って実質的に媒介されていることを確認した。 生後２０〜２２日のラットのグループを、溶剤中の安息香酸エストラジオール （２．５μｇ／ラット）又は溶剤のみの単独皮下投与により処置した。溶剤のみ を投与した方は、刺激されていない対照として供された。試験化合物を、安息香 酸エストラジオールの投与の前に種々の回数経口投与した。安息香酸エストラジ オールの投与の４時間後に、ラットを、人道的に犠牲にし、その子宮を、切開し 、ブロッティングし、かつ計量した。試験化合物及び安息香酸エストラジオール で処置したグループ及び安息香酸ジオールだけで処置したグループの子宮の重量 の増大を、スチューデントのｔ検定を用いて比較した。安息香酸エストラジオー ルの活性の抑制は、ｐ＜０．０５である場合に顕著であった。 本発明のもう１つの実施態様によれば、上記により定義したのと同じ式Ｉの化 合物又はその製薬学的に認容性の塩と、製薬学的に認容性の賦形剤又は担持剤と を含有する医薬組成物が得られる。 該組成物は、経口投与のための適当な形、例えば錠剤又はカプセル剤、腸管外 注射（静脈内、皮下、筋内、血管内又は点滴を含める）のための適当な形、例え ば滅菌溶液、懸濁液又は乳濁液、局所投与のための適当な形、例えば軟膏剤又は クリーム剤あるいは直腸内投与のための適当な形、例えば坐剤であってもよい。 通常、上記の組成物は、常用の賦形剤を用いる常法により製造することができる 。 本発明の組成物は、好ましくは単位投与形で提供される。該化合物は、通常、 動物の体表面積１平方メートル当たり５〜５０００ｍｇの範囲内、即ち、ほぼ０ ．１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位用量で温血動物に投与されることになる。例えば １〜１００ｍｇ／ｋｇ、有利に１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えら れるが、これは、通常、治療有効量を提供する。錠剤又はカプセル剤のような単 位投与形は、通常例えば、有効成分１〜２５０ｍｇを含有していることになる。 本発明のもう１つの実施態様によれば、治療によるヒト又は動物の身体の処置 法における使用のための、 上記により定義したのと同じ式Ｉの化合物又はその製薬学的に認容性の塩が得ら れる。 出願人らは、本発明の化合物が、ＶＥＧＦチロシンキナーゼ受容体活性を抑制 し、従って、抗脈管形成作用及び／又は血管透過性を減少させる能力にとって重 要であることを見出した。 従って、本発明のもう１つの実施態様によれば、ヒトのような温血動物におい て抗脈管形成作用及び／又は血管透過性を減少させる作用を生じさせるのに使用 するための医薬品の製造の際に式Ｉの化合物又はその製薬学的に認容性の塩が使 用される。 本発明のもう１つの特徴によれば、上記により定義したのと同じ式Ｉの化合物 又はその製薬学的に認容性の塩の有効量を温血動物に投与することからなる処置 を必要とする、ヒトのような温血動物において抗脈管形成作用及び／又は血管透 過性を減少させる作用を生じさせるための方法が得られる。 上記のように、個々の疾病状態の治療処置又は予防処置のために必要とされる 用量の程度は、処置されるホスト、投与の経路及び処置される病気の重さに応じ て、必然的に変動することになる。有利に、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の日用 量が採用される。しかしながら、この日用量は、処置されるホスト、投与の個々 の経路及び処置される病気の重さに応じて、必然的に変動することになる。従っ て、最適用量は、任意の個 別の患者を治療している開業医によって決定されてもよい。 上記により定義した抗脈管形成処置及び／又は血管透過性を減少させる処置は 、単独の治療として適用することができるか又は本発明の化合物以外に、１種以 上の別の物質及び／又は処置を含むことがある。かかる連帯処置は、処置の個々 の構成要素の同時、順次又は別個の適用によって達成することができる。医療腫 瘍学の分野では、癌のそれぞれの患者を治療するための処置の異なる形式の組合 せを用いることは、通常の診療である。医療腫瘍学の場合、上記により定義した 抗脈管形成処置及び／又は血管透過性を減少させる処置以外に、かかる連結処置 の他の構成要素は、外科手術、放射線療法又は化学療法であってもよい。前記の 化学療法は、治療薬の主な３つのカテゴリーを範囲に含めている： （ｉ）上記により定義したものとは異なるメカニズムによって作用する他の抗脈 管形成剤（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３活性の抑制剤、アンギオスタ チン、ラゾキシン、タリドミド)； （ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、トレ ミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲス トゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ抑制剤（例えばアナストロ ゾール、 レトラゾール、ボラゾール、エクセメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アン ドロゲン（例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン） 、ＬＨＲＨ作動物質及び拮抗物質（例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド）、テス トステロ ン５α−ジヒドロレダクターゼ（例えばフィナステリド）、抗浸透剤（例えばメ タロプロテナーゼ抑制剤様マリマステート及びウロキナーゼプラスミノゲン活性 剤受容体活性）及び増殖因子の抑制剤（この増殖因子には、例えば血小板由来増 殖因子及び肝細胞増殖因子が含まれ、抑制剤には増殖因子抗体、増殖因子受容体 抗体、チロシンキナーゼ抑制剤及びセリン／トレオニンキナーゼ抑制剤が含まれ る）；及び （ｉｉｉ）医療腫瘍学において使用されているような抗増殖／抗腫瘍薬及びこれ らの組合せ物、例えば代謝拮抗剤（例えば抗葉酸様メトトレキセート、フルオロ ピリミジン様５−フルオロウラシル、プリン及びアデノシン類似体、シトシンア ラビノシト）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアントラシクリン様ドキソルビシン、 ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクノ マイシン、ミトラマイシン）、白金誘導体（例えばシスプラチン、カルボプラチ ン）；アルキル化剤（例えば窒素マスタード、メルファラン、 クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、 ニトロソウレア、チオテパ）；細胞分裂抑制剤（例えばビンカアルカロイド様ビ ンクリシチン及びタキソイド様タキソール、タキソテレ）；トポイソメラーゼ抑 制剤（例えばエピポドフィロトキシン様エトポシド及びテニポシド、アムサクリ ン、トポテカン）。 上記のように、本発明中で定義した化合物は、その抗脈管形成作用及び／又は 血管透過性を減少させる作用について重要である。本発明の前記化合物は、癌、 糖尿病、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害 、アテローマ、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症及び網膜の血管増殖を伴 う眼病を含む疾病状態の広い範囲で有用であることが期待されている。特に、本 発明の前記化合物は、有利に、結腸、乳房、前立腺、肺及び皮膚の原発性及び再 発性の充実性腫瘍の増殖を遅らせることが期待されている。更に詳細には、本発 明の前記化合物は、ＶＥＧＦが関与している前記の原発性及び再発性の充実性腫 瘍、殊に例えば結腸、乳房、前立腺、肺、外陰及び皮膚の特定の腫瘍を含めた、 腫瘍の増殖及び浸潤がＶＥＧＦに著しく左右されている腫瘍の増殖を抑制するこ とが期待されている。 治療薬における使用以外に、式Ｉの化合物及びその製薬学的に認容性の塩は、 試験管内及び生体内試験シ ステムの開発及び標準化の際に、新規治療薬の調査の一環として、ネコ、イヌ、 ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物におけるＶＥＧＦチロシンキ ナーゼ受容体活性の抑制の効果の評価のための薬理学的道具としても有用である 。 「エーテル」という用語が本明細書中のいずれかにおいて使用されている場合 には、これはジエチルエーテルのことである。 本発明は、以下の実施例につき説明されることになるが、これによって制限さ れるものではなく、この場合、別記しない限り以下の通りである： ［（ｉ）蒸発を、真空中で回転蒸発器によって実施し、かつ後処理を、乾燥剤の ような残留固体の濾別後に実施した： （ｉｉ）作業を、周囲温度、即ち、１８〜２５℃及びアルゴンのような不活性ガ ス雰囲気下で実施した： （ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）及び中圧液体クロ マトグラフィー（ＭＰＬＣ）を、メルク社（E．Merck）、ドイツ連邦共和国、ダ ルムシュタット在から得られる、Merck Kieselgel silica（製品番号９３８５） 又はMerck Lichroprep ＲＰ−１８（製品番号９３９３）の逆相シリカにより実 施した： （ｉｖ）収量は、説明のためにのみ記載してあるが、最大値に達する必要はない ： （ｖ）融点は、較正していないが、メットラー（Mettler）ＳＰ６２自動融点測 定装置、油浴装置又はコッフラーホットプレート（Koffler hot Plate）装置を 用いて測定した： （ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）（通常プロトン）及 び質量分光分析技術によって確認し；プロトンＮＭＲケミカルシフト値を、δ値 により測定し、ピーク多重度は、以下のように示した：ｓ、一重項；ｄ、二重項 ；ｔ、三重項；ｍ、多重項；ｂｒ、幅広；ｑ、四重項： （ｖｉｉ）中間生成物は、一般に完全に特性決定しなかったが、純度を、薄層ク ロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外 線（ＩＲ）又はＮＭＲ分析によって評価した： （ｖｉｉｉ）石油エーテルは、画分が４０〜６０℃で沸騰しているものである： （ｉｘ）以下の略符号を使用した： ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＦＡ トリフルオロ酢酸］ 例 １ ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシシンノリン塩酸塩（ ０．６ｇ、２．３ミリモル）と、３−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（０．４ ２５ｇ、２．５ミリモル）とトリエチルアミン（８０００μｌ、６ミリモル）と の溶液を１時間還流させた。この溶液を冷却させ、かつDiaion（三菱の登録商標 ）HP20SSカラムに直接注ぎ込み、かつ溶離をアセトニトリル／水（４／６）を用 いて実施して、溶剤の蒸発後に、クリーム色の固体としての４−（３−ヒドロキ シ−４−メチルアニリノ）−６，７−ジメトキシシンノリン（２２０ｍｇ、３１ ％）を生じさせた。 融点２４０〜２４４℃ ＭＳ−ＥＳＩ：３１２［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ62.2 Ｈ5.8 Ｎ13.1 C17H17N3O3 0.9H2O 理論値Ｃ62.3 Ｈ5.8 Ｎ12.8％ 出発物質、４−クロロ−６，７−ジメトキシシンノリン塩酸塩を、ＤＭＦ（２ 滴）を含有する塩化チエニル（２０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−６，７−ジメト キシシンノリン（１ｇ、４．８ミリモル）の溶液を３ 時間還流下に加熱することによって得た。冷却及び過剰稜の塩化チオニルの蒸発 後に、固体をエーテルで粉砕し、かつ濾過して、４−クロロ−６，７−ジメトキ シシンノリン塩酸塩（１．２ｇ、定量的）を生じさせた。 出発物質、４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシシンノリンを、２０℃以下の 温度を維持する程度の速度で、亜硝酸ナトリウム（１．９ｇ、２７ミリモル）の 溶液を酢酸（９０ｍｌ）及び硫酸（１５ｍｌ）中の２−アミノ−４，５−ジメト キシアセトフェノン（５ｇ、０．０２５ミリモル）の溶液に添加することによっ て得た。この混合物を、８０℃で９０分間加熱した。冷却及び溶液をその当初の 容量の半分に濃縮後に、残分をエーテル（８００ｍｌ）の中に注ぎ込んだ。固体 を濾過によって捕集し、水（２００ｍｌ）中に懸濁させた。水酸化ナトリウムで ｐＨ７に調節した後に、固体を濾過し、水と、メタノールと塩化メチレンとで洗 浄して、４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシシンノリン（４．５ｇ、８７％） を生じさせた。 例 ２ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキ シ）シンノリン（０．４ｇ、１．５ミリモル）と３−ヒドロキシ−４−メチルア ニリン（０．２ｇ）１．６ミリモル）との溶液を、１ ５０℃で２０分間加熱した。冷却後に、イソプロパノール（１５ｍｌ）を添加し 、生じた残分を濾別し、イソプロパノールで洗浄し、かつ真空下で乾燥させて、 塩酸塩としての４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ− ７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン（黄色の固体、５３７ｍｇ、９１％） を生じさせた。 ＭＳ−ＥＳＩ：３５６［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ58.4 Ｈ5.9 Ｎ10.9 C19H21N3O4 1HCl 理論値Ｃ58.2 Ｈ5.7 Ｎ10.7％ 出発物質４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シンノリ ンを、ＤＭＦ（０．８ｍｌ）を含有する塩化チオニル（１３０ｍｌ）中の４−ヒ ドロキシ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン（７．８ｇ 、０．０３１モル）の溶液を８０℃で２時間加熱することによって得た。トルエ ンを用いる希釈後に、この混合物を蒸発させて乾燥物にした。生じた固体を濾別 し、エーテルで洗浄し、次に酢酸エチル中に溶解させた。酢酸エチル溶液を、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に塩水で洗 浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ溶剤を蒸発させた。残分を、溶離剤として 塩化メチレン／酢酸エチル（１／９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに よって精製して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シ ンノリン（６．２ｇ、７４％）を生じさせた。 融点１７１−１７３℃ 出発物質４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シン ノリンを、水（５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（３．９ｇ、０．０５６モル）の 溶液を、酢酸（１８０ｍｌ）及び硫酸（３０ｍｌ）中の２−アミノ−４−（２− メトキシエトキシ）−５−メトキシアセトフェノン（１２．１８ｇ、０．０５モ ル）の溶液に滴加することによって得た。８０℃で９０分間の撹拌後に、この溶 液をその当初の容量の半分に濃縮し、かつエーテル（８００ｍｌ）の中に注ぎ込 んだ。固体を濾過によって捕集し、かつ水（４００ｍｌ）中に懸濁させた。２Ｍ の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．６に調節した後に、生じた固体を濾別し、 かつエーテルで洗浄して、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ エトキシ）シンノリン（８ｇ、６２％）を生じさせた。 融点２３２〜２３４℃ 出発物質、２−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）−５−メトキシアセト フェノンを、加熱して１０ ０℃にしておいた酢酸（８０ｍｌ）中の２−ニトロ−４−（２−メトキシエトキ シ）−５−メトキシアセトフェノン（１７．３ｇ、０．０６４モル）の溶液に少 量ずつ鉄粉を添加することによって得た。１００℃で３０分間の撹拌後、この混 合物を冷却させ、かつ水（２０ｍｌ）を添加した。この混合物を酢酸エチルを用 いて抽出し、合わせた抽出物を、水と、飽和炭酸ナトリウム溶液と塩水とで洗浄 し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化 メチレン／酢酸エチル（８／２〜７５／２５）を用いるフラッシュクロマトグラ フィーによって精製して、２−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）−５−メ トキシ−アセトフェノン（１２．５２ｇ、８１％）を生じさせた。 融点９９〜１０１℃ 出発物質、２−ニトロ−４−（２−メトキシエトキシ）−５−メトキシアセト フェノンを、冷却して２℃にした６９．５％の硝酸（１６３ｍｌ）の溶液に５０ 分間に亘って少量ずつ３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）アセトフェ ノン（１８．１ｇ、０．０８モル）を添加することによって得た。周囲温度で２ 時間の撹拌後に、この反応混合物を氷の上に注ぎ込み、かつ酢酸エチルを用いて 抽出した。有機層を見ずと塩水とで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ溶剤 を蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレン／ 酢酸エチル（９５／５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し て、パールイエローの固体としての２−ニトロ−４−（２−メトキシエトキシ） −５−メトキシアセトフェノン（１７．４ｇ、８０％）を生じさせた。 融点１２０〜１２４℃ 出発物質、３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）アセトフェノンを、 炭酸カリウム（４９．８ｇ、０．３６モル）を含有するＤＭＦ（４００ｍｌ）中 の４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（２０ｇ、０．１２モル）と、 ブロモメチルメチルエーテル（１２．４ｍｌ、０．１３モル）との溶液を５０℃ で一晩加熱することによって得た。冷却後に、この反応混合物を見ずで希釈し、 かつｐＨ２に調節した。酢酸エチルを用いる抽出後に、有機層を塩水で洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として石油エーテル ／酢酸エチル（６／４〜１／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによっ て精製して、３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）アセトフェノン（２ １．８ｇ、８１％）を生じさせた。 融点８４〜８６℃ 例 ３ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ− ７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン（０．４ｇ、１．５ミリモル）（例２ 中の出発物質について記載したのと同様にして製造した）と４−クロロ−２−フ ルオロアニリン（２８２μｌ、２．５ミリモル）との溶液を、例２中で記載した のと同様にして処理して、塩酸塩としての４−（４−クロロ−２−フルオロアニ リノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン（４５０ｍｇ 、７２％）を生じさせた。融点２７９〜２８１℃ ＭＳ−ＥＳＩ：３７８［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ52.1 Ｈ4.5 Ｎ10.2 C18H17N3O3ClF 1HCl 理論値Ｃ52.2 Ｈ4.4 Ｎ10.1％ 例 ４ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン（０． ３ｇ）１．１ミリモル）（例２中の出発物質について記載したのと同様にして製 造した）を、加熱して１５０℃にしておいた２，４−ジヒドロキシトルエン（１ ｇ、８ミリモル）と水酸化カリウム（７２ｍｇ、１．３ミリモル）との溶液に添 加した。１５０℃で１０分間の撹拌後に、この混合物 を冷却させ、次に酢酸エチルと水とに分配した。ｐＨを６に調節し、有機層を水 と塩水とで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。固体を濾別し、 エーテルで洗浄し、かつ真空下で乾燥させて、４−（３−ヒドロキシ−４−メチ ルフェノキシ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シンノリンと４ −（３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）−６−メトキシ−７−（２−メト キシエトキシ）シンノリンとの１／１混合物（１５０ｍｇ、３８％）を生じさせ た。ＭＳ−ＥＳＩ：３５７［ＭＨ］+ ３７９［ＭＮａ］+ 元素分析： 実測値Ｃ64.2 Ｈ5.9 Ｎ7.7 C19H20N2O5 理論値Ｃ64.0 Ｈ5.7 Ｎ7.9％ 出発物質２，４−ジヒドロキシトルエンを、ペンタン（１０ｍｌ）中の２，４ −ジメトキシトルエン（１ｇ、６．５ミリモル）の溶液に−７０℃で三臭化ホウ 素（３．１ｍｌ、３．２ミリモル）を添加することによって製造した。この反応 混合物を昇温させて周囲温度にし、かつこの混合物を更に２時間撹拌した。次に 、氷水及び酢酸エチルを添加し、かつ水層を、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で 塩基性にして、ｐＨ９．５にした。１０分間の撹拌後に、有機層を分離し、かつ 水層を酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥 させ（ＭｇＳＯ4）、かつ溶剤を蒸発によって除去した。残分を、塩化メチレン ／酢酸エチル（９／１）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによっ て精製して、白色の固体としての２，４−ジヒドロキシトルエン（７５９ｍｇ、 ９４％）を生じさせた。 例 ５ ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエ トキシ）シンノリン（０．２ｇ、０．７４ミリモル）（例２中の出発物質につい て記載したのと同様にして製造した）と４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１ ５５ｍｇ、０．８２ミリモル）との溶液を、１５０℃で４５分間加熱した。冷却 して周囲温度にした後、この混合物を例３中に記載したのと同様にして処理して 、塩酸塩としての４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ− ７−（２−メトキシエトキシ）シンノリンを生じさせた（１５０ｍｇ、４４％） 。 融点２７８〜２８１℃ ＭＳ−ＥＳＩ：４２２［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ47.3 Ｈ4.1 Ｎ8.9 C18H17N3O3BrF 1HCl 理論値Ｃ47.1 Ｈ4.0 Ｎ9.2％ 例 ６ ＤＭＦ（４２ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシシン ノリン塩酸塩（３．４ｇ、１０ミリモル）と４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒ ドロキシアニリン（欧州特許第０６１７４１号Ａ２明細書中に記載されたのと同 様にして製造した）（１．８４ｇ、１１ミリモル）との溶液を、１３０℃で２０ 分間加熱した。生じた固体を濾別し、イソプロパノールとエーテルとで洗浄し、 かつ真空下で乾燥させて、塩酸塩としての７−ベンジルオキシ−４−（４−クロ ロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシシンノリン（黄色 の固体、３．５ｇ、７５％）を生じさせた。 融点２８０〜２８４℃ ＭＳ−ＥＳＩ：４２６［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ57.4 Ｈ4.2 Ｎ9.5 C22H17N3O3ClF 1HCl 理論値Ｃ57.2 Ｈ3.9 Ｎ9.1％ 出発物質、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシシンノリン塩酸塩 を、ＤＭＦ（１ｍｌ）を含有する塩化チオニル（１８０ｍｌ）中の７−ベンジル オキシ−４−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（１１ｇ、３９ミリモル）の 溶液を還流下に１時間加熱することによって得た。冷却後に、過剰量の塩化チオ ニルを蒸発により除去し、かつトルエンと共沸させた。残分をエーテルで粉砕し 、濾別し、エーテルで洗浄し、かつ真空下で乾燥させて、クリーム色の固体とし ての７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシシンノリン塩酸塩（１３． ６ｇ、定量的）を生じさせた。 出発物質７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリンを、 酢酸（２５０ｍｌ）及び７０％の硫酸（７．３ｍｌ）中の２−アミノ−４−ベン ジルオキシ−５−メトキシアセトフェノン（１６．３ｇ、０．０６モル）の溶液 へ水（１０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４．９ｇ、０．０７２モル）の溶液を 滴加することによって得た。３０分間の撹拌後に、トリエチルアミン（２５ｍｌ ）を添加し、かつ撹拌を６時間継続した。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ ３．２に調節した後に、固体を濾別し、水とエーテル とで洗浄し、かつ真空下で乾燥させて、褐色の固体としての７−ベンジルオキシ −４−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（１２．７６ｇ、７５％）を生じさ せた。 融点２６２〜２６４℃ 出発物質２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシアセトフェノンを、 加熱して１００℃にしておいた酢酸（５ｍｌ）中の２−ニトロ−４−ベンジルオ キシ−５−メトキシアセトフェノン（１ｇ）３．３ミリモル）の溶液へ鉄粉（５ ２０ｍｇ、９．３ミリモル）を添加することによって得た。３０分後に、この反 応混合物を冷却して周囲温度にし、かつ水で希釈した。酢酸エチルを用いる抽出 後に、有機層を水と塩水とで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ溶剤を蒸発 させた。残分を、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（３／１）を用いるフ ラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体としての２−アミノ −４−ベンジルオキシ−５−メトキシアセトフェノン（６２９ｍｇ、７０％）を 生じさせた。 融点１３９〜１４１℃ 出発物質２−ニトロ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシアセトフェノンを、 冷却して−３５℃にしておいた塩化メチレン（４００ｍｌ）中の４−ベンジルオ キシ−３−メトキシアセトフェノン（２８．９ｇ、０．１１モル）の溶液への塩 化メチレン（１１０ｍｌ） 中の塩化スズ（ＩＶ）（１５．８ｍｌ）０．１３モル）と６９．５％の硝酸（９ ．１ｍｌ、０．２モル）との懸濁液を２０分間かけて滴加することによって得た 。 −２５℃で２０分間の撹拌後に、この混合物を昇温させて周囲温度にし、かつ 氷／水（１リットル）の上に注ぎ込んだ。塩化メチレンを用いる抽出後に、有機 層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ溶剤を蒸発させた。残分を、 溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（７／３）を使用するフラッシュクロマ トグラフィーによって精製して、黄色の固体としての２−ニトロ−４−ベンジル オキシ−５−メトキシアセトフェノン（２７ｇ、７６％）を生じさせた。 融点１３４〜１３６℃ 出発物質、４−ベンジルオキシ−３−メトキシアセトフェノンを、ＤＭＦ（４ ００ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（２０ｇ、０．１ ２モル）と、臭化ベンジル（１５．７ｍｌ、０．１３モル）と炭酸カリウム（４ ９．８ｇ、０．３６モル）との溶液を４０℃で一晩加熱することによって得た。 冷却後に、この混合物を水で希釈し、酸性にしてほぼｐＨ３にし、かつ酢酸エチ ルを用いて抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ溶 剤を蒸発させた。残分を、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（８／２〜６ ５／３５）を用いるフラッ シュクロマトグラフィーによって精製して、４−ベンジルオキシ−３−メトキシ アセトフェノン（３０．３ｇ、９９％）生じさせた。 融点８６〜８８℃ 例 ７ 無水酢酸（９２０μｌ、９．７ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（ ８０ｍｇ、０．６５ミリモル）を、ピリジン（５０ｍｌ）中の７−ベンジルオキ シ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキ シシンノリン（３ｇ、６．５ミリモル）（例６中に記載したのと同様にして製造 した）の懸濁液に添加した。１１０℃で２５分間の加熱後に、固体を濾別し、水 とエーテルとで洗浄し、かつ真空下で乾燥させた。この固体を、２Ｍのエーテル 性塩化水素中に懸濁させ、かつ揮発成分を蒸発によって除去して、塩酸塩として の４−（５−アセトキシ−４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ベンジル オキシ−６−メトキシシンノリン（黄色の固体、３．１ｇ、９４％）を生じさせ た。 融点２４０〜２４７℃ ＭＳ−ＥＳＩ：４６８［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ56.8 Ｈ4.2 Ｎ8.2 C24H19N3O4ClF 1HCl 理論値Ｃ57.2 Ｈ4.0 Ｎ8.3％ 例 ８ ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ７−（２−メトキシエト キシ）シンノリン（０．２ｇ、０．７４ミリモル）（例２中の出発物質について 記載したのと同様にして製造した）と、４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロ キシアニリン（１３２ｍｇ、０．８２ミリモル）（欧州特許第０６１７４１号Ａ ２明細書中に記載されたのと同様にして製造した）との溶液を、１４０℃で４５ 分間加熱した。例６中に記載したのと同様にして後処理し、かつ塩酸塩としての ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン（黄色の固体、１５７ｍｇ、４９％） を生じさせた。 融点２９６〜２９９℃ ＭＳ−ＥＳＩ：３９４［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ50.1 Ｈ4.4 Ｎ9.8 C18H17N3O4ClF 1HCl 理論値Ｃ50.3 Ｈ4.2 Ｎ9.8％ 例 ９ ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキ シ）シンノリン（０．１ｇ、０．３７ミリモル）（例２中の出発物質について記 載したのと同様にして製造した）と４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ アニリン（８４ｍｇ、０．４ミリモル）との溶液（欧州特許第０６１７４１号Ａ ２明細書中に記載されたのと同様にして製造した）との溶液を、１４０℃で１時 間加熱した。最終化合物の製造について例６中に記載したのと同様にして後処理 し、かつ塩酸塩としての４−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニ リノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン（黄色の固体 、１２７ｍｇ、７２％）を生じさせた。 融点２８８〜２８９℃ ＭＳ−ＥＳＩ：４３８［ＭＨ］+ 元素分折： 実測値Ｃ45.8 Ｈ4.0 Ｎ8.9 C18H17N3O4BrF 1HCl 理論値Ｃ45.5 Ｈ3.8 Ｎ8.9％ 例 １０ ２−ペンタノール（３．５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（４− ピリジルメトキシ）シンノリン塩酸塩（０．１７ｇ、０．４５ミリモル）と４− クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（１０２ｍｇ、０．６３ミリモ ル）（欧州特許第０６１７４１号Ａ２明細書中に記載されたのと同様にして製造 した）との懸濁液を、還流下に一晩加熱した。冷却後に、イソプロパノールを添 加した。形成された固体を濾別し、イソプロパノールとエーテルとで洗浄し、真 空下で乾燥させて、塩酸塩としての４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒド ロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−ピリジルメトキシ）シンノリン（ 黄色の固体、１９４ｍｇ、８６％）を生じさせた。 融点２４３〜２５１℃ ＭＳ−ＥＳＩ：４２７［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ49.6 Ｈ3.9 Ｎ10.8 C21H16N4O3ClF 1.3H2O 1.65HCl 理論値Ｃ49.4 Ｈ4.0 Ｎ11.0％ 出発物質、４−クロロ−６−メトキシ−７−（４− ピリジルメトキシ）シンノリン塩酸塩を、塩化メチレン（６ｍｌ）中のトリ（ｎ −ブチル）ホスフィン（６４０μｌ）２．５ミリモル）の溶液に、４−クロロ− ７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（２００ｍｇ、０．９５ミリモル）、 次に４−ヒドロキシメチルピリジン（１０８ｍｇ、１ミリモル）及び１，１’− （アゾジカルボニル）ジピペリジン（６４７ｍｇ、２．５ミリモル）を少量ずつ 添加することによって得た。周囲温度で１時間の撹拌後に、イソプロパノール中 の７Ｍの塩酸の溶液（３００μｌ、２．１ミリモル）を添加した。生じた固体を 濾別し、塩化メチレンとエーテルとで洗浄して、固体としての４−クロロ−６− メトキシ−７−（４−ピリジルメトキシ）シンノリン塩酸塩（１９６ｍｇ、５５ ％）を生じさせた。 出発物質、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリンを、ＴＦＡ （３０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシシンノリン塩 酸塩（３．０６ｇ、９ミリモル）（例６中の出発物質について記載したのと同様 にして製造した）の溶液を還流下に５時間加熱することによって得た。溶剤の蒸 発後に、残分を、水中に懸濁させ、かつ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７ に調節した。生じた固体を濾別し、水とエーテルとで洗浄し、真空下で乾燥させ て、黄色の固体としての４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン （１．７８ｇ、９４％）を 生じさせた。 例 １１ ２−ペンタノール（２．５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−’２− メトキシエトキシ）シンノリン（０．２ｇ、０．７４ミリモル）（例２中の出発 物質について記載したのと同様にして製造した）と２−フルオロ−５−ヒドロキ シ−４−メチルアニリン（１２６ｍｇ、０．８９ミリモル）との懸濁液を還流下 に７．５時間加熱した。冷却後に、イソプロパノールを添加し、かつ固体を濾別 し、イソプロパノールとエーテルとで洗浄し、かつ真空下で乾燥させて、塩酸塩 としての４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メ トキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン（黄色の固体、１９６ｍｇ、 ６４％）を生じさせた。 融点２８３〜２９０℃ＭＳ−ＥＳＩ：３７４［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ55.5 Ｈ5.5 Ｎ10.0 C19H20N3O4F 0.1H2O 1HCl 理論値Ｃ55.4 Ｈ5.2 Ｎ10.2％ 出発物質、２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリンを以下のよう にして得た： クロロギ酸メチル（６．８ｍｌ、８８ミリモル）を、６％の水酸化ナトリウム 水溶液中の４−フルオロ−２−メチルフェノール（１０ｇ、７９ミリモル）の溶 液に０℃で３０分間かけて添加した。この混合物を２時間撹拌し、次に酢酸エチ ル（１００ｍｌ）を用いて抽出した。酢酸エチルの過剰量を水（１００ｍｌ）で 洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ溶剤を蒸発により除去して、油状物とし ての４−フルオロ−２−メチルフェニルメチル炭酸塩（１１．４ｇ、７８％）を 生じさせた。 濃硝酸（６ｍｌ）と濃硫酸（６ｍｌ）との混合物を、濃硫酸（６ｍｌ）中の４ −フルオロ−２−メチルフェニルメチル炭酸塩（１１．３４ｇ、６２ミリモル） の溶液に緩徐に添加して、反応混合物の温度を５０℃以下に保持した。この混合 物を２時間撹拌し、次に凍り／水を添加し、沈殿した生成物を濾過によって捕集 した。粗製生成物を、徐々に極性混合物を経てメタノール／塩化メチレン（１／ １９）になっていく塩化メチレン／ヘキサンを用いて溶離するシリカ上でのクロ マトグラフィーによって精製して、固体としての４−フルオロ−２−メチル−５ −ニトロフェノール（２．５ｇ、２２％）を生じさせた。 ＭＳ：１７１［ＭＨ］+ 水（４０ｍｌ）中の４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェノール（２． １ｇ、１３ミリモル）と、鉄粉（１ｇ、１８ミリモル）と硫酸鉄（ＩＩ）（１． ５ｇ、１０ミリモル）との混合物を、還流下に４時間加熱した。この反応混合物 を冷却させ、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で中和させ、かつ酢酸エチル（１０ ０ｍｌ）を用いて抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ 溶剤を蒸発により除去して、固体としての２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４− メチルアニリン（０．８ｇ、４７％）を生じさせた。 ＭＳ：１４２［ＭＨ］+ 例 １２ ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を含有する２−ペンタノール（５ｍｌ）中の４−クロロ −６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）シンノリン塩酸塩（８３ｍ ｇ、０．２ミリモル）と４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（ ４２ｍｇ、０．２５ミリモル）（欧州特許第０６１７４１号Ａ２明細書中に記載 されたのと同様にして製造した）との溶液を、１２０℃で２．５時間加熱した。 後処理の方法は、例１１中の最終生成物の合成と同じであり、かつ塩酸塩として の４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ −７−（３−モルホリノプロポキシ）シンノリン（７０ｍｇ、６５％）を生じた 。 融点２１８〜２２５℃ＭＳ−ＥＳＩ：４６３［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ46.1 Ｈ5.2 Ｎ9.5 C22H24N4O4ClF 2H2O 1.9HCl 理論値Ｃ46.5 Ｈ5.3 Ｎ9.9％ 出発物質４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）シン ノリン塩酸塩を、炭酸カリウム（３２７ｍｇ、２．３ミリモル）及びヨウ化カリ ウム（１５ｍｇ、０．０９５ミリモル）を含有するＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−ク ロロ−７−ヒドロキシ−６ −メトキシシンノリン（０．２ｇ、０．９５ミリモル）（例１０中の出発物質に ついてに記載したのと同様にして製造した）の懸濁液に、１−クロロ−３−モル ホリノプロパン（１９０ｍｇ、０．９５ミリモル）（米国特許第４００４００７ 号明細書中に記載されたのと同様にして製造した）を添加することによって得た 。８０℃で２時間の加熱後に、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７ミリモル）及 び１−クロロ−３−モルホリノプロパン（９５ｍｇ、０．４７ミリモル）を添加 した。８０℃で４時間の撹拌後に、この反応混合物を冷却し、かつイソプロパノ ール中の７Ｍの塩酸（４０７μl）を添加した。この溶液を、水／メタノール（ 勾配として１００／０〜０／１００）を使用するDiaion（三菱の登録商標）HP20 SSカラムの上に注ぎ込み、塩酸塩としての４−クロロ−６−メトキシ−７−（３ −モルホリノプロポキシ）シンノリン（１７５ｍｇ、４４％）を生じさせた。 例 １３ ２−ペンタノール（５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ７−（３−ピリジ ノプロポキシ）シンノリン塩酸塩（０．１ｇ、０．２５ミリモル）と４−クロロ −２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（５７ｍｇ、０．３５ミリモル）（欧 州特許第０６１７４１号Ａ２明細書中に記載されたのと同様にして製造した）と の溶液を、１２０℃で２．５時間加熱した。固体を濾別し、イソプロパノールと 、次にエーテルとで洗浄し、真空下で乾燥させて、塩酸塩としての４−（４−ク ロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−ピ ロリジノプロポキシ）シンノリン（黄色の固体、９４ｍｇ、７２％）を生じさせ た。 融点２４０〜２４５℃ ＭＳ−ＥＳＩ：４４７［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ49.9 Ｈ5.2 Ｎ10.5 C22H24N4O3ClF 0.5H2O 1.95HCl 理論値Ｃ50.1 Ｈ5.2 Ｎ10.6％ 出発物質、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジノプロポキシ）シ ンノリン塩酸塩を、炭酸カリウム（４９１ｍｇ、３．５ミリモル）及びヨウ化カ リウム（２４ｍｇ、０．１４ミリモル）を含有するＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−ピ ロリジノプロピルクロリド（２７５ｍｇ、１．５ミリモル）（J．Amer．Chem．S oc．１９５５、７７、２２７２中に記載されたのと同 様にして製造した）の溶液に、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシシン ノリン（０．３ｇ、１．４ミリモル）（例１０中の出発物質について記載したの と同様にして製造した）を添加することによって得た。８０℃で３時間の撹拌後 に、炭酸カリウム（９８ｍｇ、０．７ミリモル）及び３−ピロリジノプロピルク ロリド（１３７ｍｇ、０．７ミリモル）を添加した。３０分後に、この混合物を 冷却し、かつイソプロパノール中の７Ｍの塩酸（４０７μｌ）を添加した。この 溶液を、水／メタノール（勾配として１００／０〜０／１００）を用いて溶離す るDiaion（三菱の登録商標）HP20SS TMカラムの上に注ぎ込んだ。溶剤の蒸発後 に、生成物を、水／メタノール（勾配として１００／０〜８０／２０）を用いて 溶離する逆相Ｃ１８カラムを用いる調製用ＨＰＬＣによって精製して、濃縮後に 、黄色の固体としての４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジノプロポ キシ）シンノリン塩酸塩（２６５ｍｇ、４８％）を生じさせた。 例 １４ ２−ペンタノール（５ｍｌ）中の４−クロロ−７−メトキシシンノリン塩酸塩 （１９６ｍｇ、０．８５ミリモル）と３−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（１ ２３ｍｇ、１ミリモル）との懸濁液を、還流下に２時間加熱した。冷却後に、固 体を濾別し、イソプロパノ ールとエーテルとで洗浄し、真空下で乾燥させて、塩酸塩としての４−（３−ヒ ドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−メトキシシンノリン（黄色の固体、２１ ５ｍｇ、８０％）を生じさせた。 融点２７０〜２７５℃ ＭＳ−ＥＳＩ：２８１［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ59.7 Ｈ5.4 Ｎ13.0 C16H15N3O2 0.14H2O 1HCl 理論値Ｃ60.0 Ｈ5.1 Ｎ13.1％ 出発物質４−クロロ−７−メトキシシンノリン塩酸塩を、ＤＭＦ（２０μｌ） を含有する塩化チオニル（３．５ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−７−メトキシシン ノリン（３５２ｍｇ、２ミリモル）（J．Chem．Soc.１９５５、２１００中に記 載されたのと同様にして製造した）の溶液を、還流下に１時間加熱することによ って得た。蒸発による過剰量の塩化チオニルの除去及びトルエンとの共沸後に、 残分をエーテルで粉砕し、濾別し、かつエーテルで洗浄して、黄色の固体として の４−クロロ−７−メトキシシンノリン塩酸塩（４５０ｍｇ、９７％）を生じさ せた。 例 １５ イソプロパノール中の７Ｍの塩酸（９滴）を含有する２−ペンタノール（２． ５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）シ ンノリン塩酸塩（１３２ｍｇ）０．３３ミリモル）（例１２中の出発物質につい て記載したのと同様にして製造した）と２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メ チルアニリン（５６ｍｇ、０．３９ミリモル）（例１１中の出発物質について記 載したのと同様にして製造した）との溶液を、還流下に３０分間加熱した。冷却 後に、固体を濾別し、イソプロパノールとエーテルとで洗浄し、真空下で乾燥さ せて、塩酸塩としての４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリ ノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）シンノリン（黄色の固 体、１４３ｍｇ、８４％）を生じさせた。 ＭＳ−ＥＳＩ：４４３［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ53.0 Ｈ6.0 Ｎ10.2 C23H27N4O4F 0.5H2O 2.8HCl 理論値Ｃ53.6 Ｈ6.0 Ｎ10.6％ 0.2イソプロパノール 例 １６ ２−ペンタノール（５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロ リジノプロポキシ）シンノリン塩酸塩（１５８ｍｇ、０．４ミリモル）（例１３ 中の出発物質について記載したのと同様にして製造した）と２−フルオロ−５− ヒドロキシ−４−メチルアニリン（６７ｍｇ、０．４８ミリモル）（例１１中の 出発物質について記載したのと同様にして製造した）を、還流下に１時間加熱し た。冷却後に、固体を濾別し、イソプロパノールとエーテルとで洗浄し、かつ真 空下で乾燥させて、塩酸塩としての４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４− メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジノプロポキシ）シンノリ ンを生じさせた（黄色の固体、５５ｍｇ、２７％）。融点２４７〜２５３℃ ＭＳ−ＥＳＥＩ：４２７［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ53.6 Ｈ6.1 Ｎ10.4 C23H27N4O3F 1H2O 1.95HCl 理論値Ｃ53.6 Ｈ6.1 Ｎ10.9％ 例 １７ ２−ペンタノール（３ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−［（２−メ チルチアゾル−４−イル）メトキシ］シンノリン（１５０ｍｇ、０．４６ミリモ ル）と２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（７８ｍｇ、０．５ ６ミリモル）（例１１中の出発物質について記載したのと同様にして製造した） との懸濁液及びイソプロパノール（１０５μｌ）中の塩酸の５Ｍの溶液を、還流 下に９０分間加熱した。得られた固体を濾別し、イソプロパノールと次にエーテ ルとで洗浄して、パールイエローの固体としての４−（２−フルオロ−５−ヒド ロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−［（２−メチルチアゾル− ４−イル）メトキシ］シンノリン塩酸塩（１９０ｍｇ、８２％）を生じさせた。ＭＳ−ＥＳＩ：４２７［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ50.7 Ｈ4.4 Ｎ11.0 C21H19N4O3SF 0.5H2O 1.65HCl 理論値Ｃ50.9 Ｈ4.4 Ｎ11.3％ 出発物質４−クロロ−６−メトキシ−７−［（２−メチルチアゾル−４−イル ）メトキシ］シンノリンを、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−クロロ−７−ヒドロキ シ−６−メトキシシンノリン（０．４ｇ）１．９ｇミリモル）（例１０中の出発 物質について記載したのと同様にして製造した）の懸濁液に、炭酸カリウム（７ ８６ｇ、５．７ミリモル）と、次に４−クロロメチル−２−メチルチアゾール（ ３０８ｍｇ、２ミリモル）とを添加することによって得た。６０℃で４．５時間 の撹拌後に、この反応混合物を水で希釈し、かつ２Ｍの塩酸で酸性にしてｐＨ４ にした。酢酸エチルを用いる抽出後に、有機層を水と、次に塩水とで洗浄し、乾 燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ溶剤を蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチ レン／酢酸エチル（２／８）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精 製して、固体としての４−クロロ−６−メトキシ−７−［（２−メチルチアゾル −４−イル）メトキシ］シンノリン（２９３ｍｇ、４８％）を生じさせた。 例 １８ ２−ペンタノール（３ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−［（１−メ チルイミダゾル−２−イル）メトキシ］シンノリン（１０９ｍｇ，０．３５ミリ モル）と２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル アニリン（７０ｍｇ）０．５ミリモル）（例１１中の出発物質について記載した のと同様にして製造した）との懸濁液、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）及びイソプロパノ ール中の塩酸の５Ｍの溶液（７４μｌ、０．３５ミリモル）を、還流下に３時間 加熱した。次に、この溶液を冷却して０℃にし、生じた固体を濾別し、かつエー テルで洗浄して、黄色の固体としての４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４ −メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−［（１−メチルイミダゾル−２−イル ）メトキシ］シンノリン塩酸塩（１２４ｍｇ）７３％）を生じさせた。 融点２１５〜２２１℃ ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ：４１０［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ51.3 Ｈ4.9 Ｎ13.7 C21H20N5O3F 0.9H2O 1.8HCl 理論値Ｃ51.3 Ｈ4.8 Ｎ14.3％ 出発物質、４−クロロ−６−メトキシ−７−［（１−メチルイミダゾル−２− イル）メトキシ］シンノリンを、ＤＭＦ（６ｍｌ）中の４−クロロ−７−ヒドロ キシ−６−メトキシシンノリン（２７０ｍｇ、１．２ ８ミリモル）（例１０中の出発物質について記載したのと同様にして製造した） の懸濁液に、炭酸カリウム（５３１ｍｇ、３．８ミリモル）と、次に２−クロロ メチル−１−メチルイミダゾル（２３２ｍｇ、１．４ミリモル）とを添加するこ とによって得た。４０℃で一晩の撹拌後に、この混合物を水で希釈し、かつｐＨ ７に調節した。酢酸エチルを用いる抽出後に、有機層を水と、次に塩水とで洗浄 し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ溶剤を蒸発させた。残分を、溶離剤として塩 化メチレン／メタノール（９８／２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに よって精製して、４−クロロ−６−メトキシ−７−［（１−メチルイミダゾル− ２−イル）メトキシ］シンノリン（１１１ｍｇ、２９％）を生じさせた。 例 １９ ２−ペンタノール（６ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（４−ピリ ジルメトキシ）シンノリン塩酸塩（２６８ｍｇ、０．７１ミリモル）（例１０中 の出発物質について記載したのと同様にして製造した）と２−フルオロ−５−ヒ ドロキシ−４−メチルアニリン（１０９ｍｇ、０．７７ミリモル）（例１１中の 出発物質について記載したのと同様にして製造した）との溶液を、還流下に４時 間加熱した。イソプロパノールで希釈後に、固体を濾別し、イソプロパノールと 、次にエーテルとで洗浄して、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチ ルアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−ピリジルメトキシ）シンノリン塩酸塩 （９２ｍｇ、２９％）を生じさせた。 融点２４４〜２５２℃ ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ：４０７［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ58.0 Ｈ4.8 Ｎ12.3 C22H19N4O3F 0.4H2O 1.1HCl 理論値Ｃ58.2 Ｈ4.6 Ｎ12.4％ 例 ２０ 木炭上の１０％のパラジウム触媒（１００ｍｇ）を含有するメタノール（９ｍ ｌ）とＤＭＦ（１０．５ｍｌ）との混合物中の４−（５−ベンジルオキシ−２フ ルオロ−４−メチルフェノキシ）−６−メトキシ−’−（２−メトキシエトキシ ）シンノリン（２４２ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液を、水素雰囲気下に５気圧 で９時間撹拌した。触媒を濾別し、かつ溶剤を蒸発させた。残分をメタノールと エタノールとで洗浄し、かつ真空下で乾燥させて、白色の固体としての４−（２ −フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン（８７ｍｇ、４４ ％）を生じさせた。 融点２６７〜２７３℃ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ：３７５［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ58.9 Ｈ5.3 Ｎ7.5 C19H19N2O5F 0.7H2O 0.06DMF 理論値Ｃ58.9 Ｈ5.4 Ｎ7.4％ 出発物質、４−（５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルフェノキシ ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シンノリンを、ピリジン（６ ｍｌ）中の５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルフェノール（３１４ ｍｇ）１．３ミリモル）と４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエト キシ）−シンノリン（２８０ｍｇ）１ミリモル)(例２中の出発物質について記載 したのと同様にして製造した）との溶液を、還流下に１５時間加熱することによ って得た。溶剤の蒸発後に、残分を酢酸エチルと、水とに分配し、ｐＨ７に調節 した。有機層を分離し、水と、次に塩水とで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、 かつ溶剤を蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化 メチレン／エーテル（４／６〜３／７）を用いるフラッシュクロマトグラフィー によって精製して、白色の固体としての４−（５−ベンジルオキシ−２−フルオ ロ−４−メチルフェノキシ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シ ンノリン（２４７ｍｇ）５３％）を生じさせた。 出発物質５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルフェノールを、冷却 して１０℃にした酢酸（８２ｍｌ）及び７０％の硫酸（３．１５ｍｌ）中の５− ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルアニリン（４．７ｇ、２０ミリモル ）の溶液に、水（３．５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１．６８ｇ、２４ミリモ ル）の溶液を添加することによって得た。この混合物を２０分間強力に撹拌し、 次に水（７９０ｍｌ）中の硝酸銅三水和物（４８１ｇ、２モル）の溶液を添加し 、次に酸化銅（ＩＩ）（３ｇ、１９ミリモル）を添加した。３時間の撹拌後に、 混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、水と、次に塩水とで洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ溶剤を蒸発させた。生じた油状物を、溶離剤とし て石油エーテル／エーテル （８５／１５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オレ ンジ色の油状物としての５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルフェノ ール（１．２５ｇ、２７％）を生じさせた。 出発物質、５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルアニリンを、周囲 温度で、酢酸（３３ｍｌ）及び水（５．７ｍｌ）中５−ベンジルオキシ−２−フ ルオロ−４−メチルニトロベンゼン（４．８ｇ、１８ミリモル）の溶液に、少量 ずつ鉄粉（２．８８ｇ、５１ミリモル）を添加することによって得た。この混合 物を加熱し、１００℃で１０分間の撹拌後に、該混合物を冷却し、かつ酢酸エチ ルと水とに分配した。有機層を、水と、飽和炭酸ナトリウム水溶液と、次に塩水 とで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ溶剤を蒸発させた。残分を、溶離剤 として石油エーテル／酢酸エチル（８／２）を用いるフラッシュクロマトグラフ ィーによって精製して、５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルアニリ ン（３．６５ｇ、８７％）を生じさせた。 出発物質５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルニトロベンゼンを、 炭酸カリウム（９．５ｇ、６８ミリモル）を含有するＤＭＦ（７０ｍｌ）中の２ −フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルニトロベンゼン（３．９２ｍｇ、２３ ミリモル）の溶液に臭化ベンジル（３ｍｌ、２５ミリモル）を添加することによ って得た。６０℃で３時間の撹拌後に、この混合物を水で希釈し、かつｐＨ２に 調節した。酢酸エチルを用いる抽出後に、有機層を水と、次に塩水とで洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ溶剤を蒸発させた。固体を濾別し、ヘキサンで洗 浄し、かつ真空下で乾燥させて、５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチ ルニトロベンゼン（４．８３ｇ、８０％）を生じさせた。 出発物質２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルニトロベンゼンを、冷却 して０℃にしたメタノール（７０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−メトキシカルボ ニルオキシ−４−メチルニトロベンゼン（６ｇ、２６ミリモル）（欧州特許第３ ０７７７７号明細書中に記載されたのと同様にして製造した）の溶液に２Ｍの水 酸化ナトリウム水溶液（１３．１ｍｌ）を滴加することによって得た。３０分間 の撹拌後に、この混合物を蒸発によって濃縮した。水を用いる希釈後に、この溶 液をｐＨ２に調節し、かつ酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、水と、次に 塩水とで洗浄し、かんそうさせ（ＭｇＳＯ4）、かつ溶剤を蒸発させて、黄色の 固体としての２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルニトロベンゼン（４ｇ 、９０％）を生じさせた。 例 ２１ ２−ペンタのル（５ｍｌ）中の４−クロロ−６，７ −ジメトキシシンノリン塩酸塩（２６１ｍｇ、１ミリモル）（例１中の出発物質 の製造について記載したのと同様にして製造した）と、２−フルオロ−５−ヒド ロキシ−４−メチルアニリン（１７０ｍｇ、１．２ミリモル）（例１１中の出発 物質の製造について記載したのと同様にして製造した）との溶液を、１２０℃で ３時間加熱した。冷却し、固体を濾別し、イソプロパノールとエーテルとで洗浄 し、かつ真空下で乾燥させて、塩酸塩としての４−（２−フルオロ−５−ヒドロ キシ−４−メチルアニリノ）−６，７−ジメトキシシンノリン（３０１ｍｇ、８ ２％）を生じさせた。 融点２５１〜２５３℃ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ：３３０［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ55.2 Ｈ4.8 Ｎ11.1 C17H16N3O3F 0.1H2O 1HCl 理論値Ｃ55.6 Ｈ4.7 Ｎ11.4％ 例 ２２ ４−クロロ−６，７−ジメトキシシンノリン塩酸塩（２６１ｍｇ、１ミリモル ）（例１中の出発物質について記載したのと同様にして製造した）及び４−クロ ロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（１９３ｍｇ、１．２ミリモル）（ 欧州特許第０６１７４１号明細書中に記載されたのと同様にして製造した）を、 塩酸塩としての４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）− ６，７−ジメトキシシンノリン（３１５ｍｇ、８２％）を生じさせるために例２ １中に記載したのと同じ方法で処理した。 融点２５５〜２５６℃ ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ：３５０［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ49.5 Ｈ3.8 Ｎ10.5 C16H13N3O3ClF 1HCl 理論値Ｃ49.8 Ｈ3.7 Ｎ10.9％ 例 ２３ イソプロパノール中の５Ｍの塩酸（２滴）を含有する２−ペンタノール（３ｍ ｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−［２−（２−メトキシエトキシ）エト キシ］シンノリン（１３０ｍｇ、０．４１ミリモル）と２−フルオロ−５−ヒド ロキシ−４−メチルアニリン（７０ｍｇ、０．５ミリモル）（例１１中の出発物 質について記載したのと同様にして製造した）との溶液を、還流下に４５分間加 熱した。冷却後に、固体を 濾別し、イソプロパノールと、次にエーテルとで洗浄し手、塩酸塩としての４− （２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７− ［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］シンノリン（１５９ｍｇ、８８％） を生じさせた。 融点２５０〜２５６℃ ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ：４１８［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ55.2 Ｈ5.7 Ｎ8.8 C21H24N3O5F 0.2H2O 1HCl 理論値Ｃ55.1 Ｈ5.6 Ｎ9.2％ 出発化合物４−クロロ−６−メトキシ−７−［２−（２−メトキシエトキシ） エトキシ］シンノリンを、窒素雰囲気下でかつ冷却して０℃にした塩化メチレン （１２ｍｌ）中の４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（０． ４ｇ、１．９ミリモル）（例１０中の出発物質について記載したのと同様にして 製造した）の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（９９５ｍｇ、３．８ミリモル ）と、次にジエチレングリコール（２７１μｌ、２．２ミリモル）とジエチルア ゾジカルボキシレート（５９８μｌ、３．８ミリモル）とを滴加することによっ て得た。１時間の撹拌後に、溶剤を蒸発させ、かつ残分を、溶離剤として塩化メ チレン／酢酸エチル（５／５〜４／６）を用いるフラッシュクロマトグラフィー によって精製して、４−クロロ−６−メトキシ−７−［２−（２−メトキシエト キシ）エトキシ］シンノリン（３６６ｍｇ、９１％）を生じさせた。 例 ２４ ７Ｍのイソプロパノール性塩酸（２滴）を含有する２−ペンタノール（４ｍｌ ）中の４，６−ジクロロシンノリン（２００ｍｇ、１ミリモル）と２−フルオロ −５−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（１６９ｍｇ、１．２ミリモル）（例１ １中の出発物質について記載したのと同様にして製造した）の溶液を、還流下に ４５分間加熱した。冷却後に、固体を濾別し、イソプロパノールと、次にエーテ ルとで洗浄して、６−クロロ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチ ルアニリノ）シンノリン塩酸塩（３２６ｍｇ、９５％）を生じさせた。 ＭＳ−ＥＳＩ：３０４［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ53.4 Ｈ4.0 Ｎ11.9 C15H11N3OFCl 0.95HCl 0.1H2O 理論値Ｃ53.0 Ｈ3.6 Ｎ12.4％ 出発物質を以下のようにして製造した： 塩化チオニル（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．１ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−６ −クロロシンノリン（１ｇ、５．５ミリモル）（J．Chem．Soc．１９６１、１８ ２８）の溶液を、還流下に２０分間加熱した。トルエンを添加し、かつ揮発成分 を蒸発により除去した、固体を、酢酸エチルと水とに分配し、水層を炭酸水素ナ トリウムを用いてｐＨ７に調節した。有機層を、水と塩水とで洗浄し、乾燥させ （ＭｇＳＯ4）、かつ褌発成分を蒸発により除去した。残分を、塩化メチレン／ エーテル（９５／５）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製 して、４，６−ジクロロシンノリン（８０４ｍｇ、７３％）を生じさせた。 融点１１１〜１１３℃ＭＳ−ＥＩ：１９９［ＭＨ］+ 元素分折： 実測値Ｃ48.5 Ｈ2.1 Ｎ14.0 C8H4N2Cl2 理論値Ｃ48.3 Ｈ2.0 Ｎ14.1％ 例 ２５ ２−ペンタノール（４ｍｌ）及び５Ｍのイソプロパノール性塩酸（１ｍｌ）中 の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）シンノリン塩 酸塩（１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）（例１２中の出発物質について記載した のと同様にして製造した）の溶液を、１２０℃で１時間加熱した。この混合物を 冷却させ、かつイソプロパノールを添加した。生じた沈殿物を濾過によって捕集 し、水で洗浄し、かつ真空下で乾燥させて、４−（４−クロロ−２−フルオロア ニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）シンノリン塩酸塩 （１８５ｍｇ、９８％）を生じさせた。 ＭＳ−ＥＳＩ：４４７［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ50.0 Ｈ5.2 Ｎ10.2 C22H24N4O2FCl 1.95HCl 0.5H2O 理論値Ｃ50.1 Ｈ5.1 Ｎ10.6％ 例 ２６ ２−ペンタノール（４ｍｌ）及び５Ｍのイソプロパノール性塩酸（１ｍｌ）中 の４−クロロ−６−メトキ シ−７−（３−ピロリジノプロポキシ）シンノリン塩酸塩（１３０ｍｇ、０．３ ２ミリモル）（例１３中の出発物質について記載したのと同様にして製造した） と４−クロロ−２−フルオロアニリン（７０ｍｇ）０．４８ミリモル）との溶液 を、１２０℃で２．５時間加熱した。固体を濾別し、イソプロパノールと、次に エーテルとで洗浄し、かつ真空下で乾燥させて４−（４−クロロ−２−フルオロ アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジノプロポキシ）シンノリン塩酸 塩（１１０ｍｇ、６６％）を生じさせた。 ＭＳ−ＥＳＩ：４３１［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ51.2 Ｈ5.4 Ｎ10.3 C22H24N4O2FCl 1.9HCl 1.1H2O 理論値Ｃ50.8 Ｈ5.4 Ｎ10.8％ 例 ２７ ２−ペンタノール（８ｍｌ）及び５Ｍのイソプロパノール性塩酸（１ｍｌ）中 の４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン（１５６ｍｇ）０．６ ５ミリモル）と２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４− メチルアニリン（１１１ｍｇ、０．７８ミリモル）（例１１中の出発物質につい て記載したのと同様にして製造した）との溶液を、１２０℃で２．５時間加熱し た。固体を濾別し、イソプロパノールと、次に得てるとで洗浄し、かつ真空下で 乾燥させて、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７ −（２−メトキシエトキシ）シンノリン塩酸塩（２０７ｍｇ、８４％）を生じさ せた。ＭＳ−ＥＳＩ：３４４［ＭＨ］+ 元素分析： 実測値Ｃ57.1 Ｈ5.4 Ｎ11.3 C18H18N3O3F 0.15H2O 0.95HCl 理論値Ｃ56.8 Ｈ5.1 Ｎ11.0％ 出発物質を以下のようにして製造した： ジエチルアゾジカルボキシレート（３４９μｌ、２．２ミリモル）を、冷却し て１０℃にした塩化メチレン（６ｍｌ）中の４−クロロ−７−ヒドロキシシンノ リン（２００ｍｇ、１．１ミリモル）と、トリフェニルホスフィン（５８０ｍｇ 、２．２ミリモル）と２−メトキシエタノール（１０５μｌ、１．３ミリモル） との懸濁液に滴加した。この混合物を３０分間撹拌し 、更にトリフェニルホスフィン（１４５ｍｇ）と、２−メトキシエタノール（２ ０μｌ）とジエチルアゾジカルボキシレート（８８μｌ）とを添加した。この混 合物を昇温させて周囲温度にし、かつ３０分間撹拌した。揮発成分を蒸発により 除去し、かつ残分を酢酸エチル／石油エーテル（７／３）を用いて溶離するカラ ムクロマトグラフィーと、次にシクロヘキサン／酢酸エチル（３５／６５）を用 いて溶離するカラムクロマトグラフィーとによって精製して、４−クロロ−７− （２−メトキシエトキシ）シンノリン（１５８ｍｇ、６０％）を生じさせた。 三塩化アルミニウム（２．６ｇ、１９ミリモル）を、ベンゼン（１５ｍｌ）中 の４−クロロ−７−メトキシシンノリン（０．９ｇ、３．８ミリモル）（J．Che m．Soc．１９５５、２１００）の懸濁液に少量ずつ添加し、かつこの混合物を還 流下に１時間加熱した。溶剤を蒸発により除去し、かつ残分を氷／水と酢酸エチ ルとに分配した。飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、かつ有機層を分離した。 この有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ溶剤を蒸発により除 去した。残分をエーテルで粉砕し、捕集し、濾過し、 かつ真空下で乾燥させて、４−クロロ−７−ヒドロキシシンノリン（３６８ｍｇ 、５３％）を生じさせた。 例 ２８ 以下に、ヒトの場合に治療又は予防に使用するための、式Ｉの化合物又はその 製薬学的に認容性の塩（これ以降、化合物Ｘと呼称する）を含有する代表的な製 剤投与形を説明する： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １００ ラクトース １８２．７５ （Lactose Ph．Eur.） クロスカルメロースナトリウム １２．０ （Croscarmellose sodium） トウモロコシデンプンペースト ２．２５ （５％ｗ／ｖペースト） ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトース ２２３．７５ （Lactose Ph．Eur.） クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン １５．０ ポリビニルピロリドン ２．２５ （５％ｗ／ｖペースト） ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １．０ ラクトース ９３．２５ （Lactose Ph．Eur.） クロスカルメロースナトリウム ４．０ （Croscarmellose sodium） トウモロコシデンプンペースト ０．７５ （５％ｗ／ｖペースト） ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 化合物Ｘ １０ ラクトース ４８８．５ （Lactose Ph．Eur.） ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｅ）注射液Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ １Ｎの 水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｗ／ｖ ０．１Ｍの塩酸 （ｐＨ値を７．６に調節するため） ポリエチレングリコール400 ４．５％ｗ／ｖ １００％にするための注射液用の水 （ｆ）注射液ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ３．６％ｗ／ｖ ０．１Ｎの 水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｗ／ｖ １００％にするための注射液用の水 （ｇ）注射液ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、 緩衝してｐＨ６にした） 化合物Ｘ ０．１％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ２．２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール400 ３．５％ｗ／ｖ １００％にするための注射液用の水 註 上記の処方物は、製薬業においてよく知られた常法によって得ることができる 。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを得る ために常法によって腸溶性の被覆が施されていてもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ローラン フランソワ アンドレ ヘンネ カン フランス国 51689 ランス セデックス ２ブワト ポスタール 1050 シュマン ド ヴリリ ゼド．ア．ラ ポムペル サ ント ル デ レシェルシェ ゼネカ フ ァルマ ソシエテ アノニム 【要約の続き】 （Ｉ）の化合物及びその製薬学的に認容性の塩は、ＶＥ ＧＦの活性を抑制し、癌及びリウマチ様関節炎を含めた 多くの疾病状態の治療の際に有用な性質を有している。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−ＣＨ2−を表し、 ｍは、１〜５の整数であり、 Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ ル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルチオ又は ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6及びＲ7は、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ水素 又はＣ1〜Ｃ3−アルキルを表す）を表し、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メトキシ、アミノ又はニト ロを表し、 Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキ シ、Ｃ1〜Ｃ3−アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又は ニトロを表し、 Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロ メチル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又は基：Ｒ5−Ｘ1〔式中、Ｘ1は、Ｏ−、−ＣＨ2− 、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ8ＣＯ−、−ＣＯＮＲ9−、−ＳＯ2ＮＲ10 −、−ＮＲ11ＳＯ2−又は−ＮＲ12（この場合、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ1 2 は、互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2 〜Ｃ3−アルキルを表す）を表し、Ｒ5は、以下の１４種の基の１種から選択され ている： １）Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、Ｃ1〜Ｃ5−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ5−フルオロ アルキル、Ｃ1〜Ｃ5−アミノアルキル； ２）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ2ＣＯＲ13〔式中、Ｘ2は、−Ｏ−又はＮＲ14(この場 合、Ｒ14は、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3− アルキルを表す）を表し、Ｒ13は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ＮＲ15Ｒ16又はＯＲ17 （この場合、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ 水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルであ る）を表すが、但し、Ｘ2が、−Ｏ−である場合には、Ｒ13は、ＯＲ17ではない ものとする〕 ； ３）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ3Ｒ18〔式中、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、Ｓ Ｏ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ19ＣＯ−、−ＣＯＮＲ20−、−ＳＯ2ＮＲ21−、−Ｎ Ｒ22ＳＯ2−又は−ＮＲ23−（この場合、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は、 互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3 −アルキルを表す）を表し、Ｒ18は、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、シクロペンチ ル、シクロヘキシル又は、独立に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子を１ 個又は２個有する５員もしくは６員の飽和複素環式基を表し、この場合、Ｃ1〜 Ｃ3−アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシ から選択された置換基１個又は２個を有していてもよく、環式基は、オキソ、ヒ ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル及び Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシから選択された置換基を１個又は２個有していてもよい〕 ； ４）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ4−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ5Ｒ24(式中、Ｘ4及びＸ5は 、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＮＲ25ＣＯ −、−ＣＯＮＲ26−、−ＳＯ2ＮＲ27−、−ＮＲ28ＳＯ2−又はＮＲ29（この場合 、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は、互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキ ル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルを表す）を表し、Ｒ24は、水 素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルを表す）； ５）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＲ30（式中、Ｒ30は、独立に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択さ れたヘテロ原子を１個又は２個有する５員もしくは６員の飽和複素環式基であり 、この場合、複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ ル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシから選択された置 換基を１個又は２個有していてもよい）； ６）Ｃ2〜Ｃ5−アルケニルＲ30（式中、Ｒ30は、上記により定義したのと同じで ある）； ７）Ｃ2〜Ｃ5−アルキニルＲ30（式中、Ｒ30は、上記により定義したのと同じで ある）； ８）（ＣＨ2）nＲ31〔式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ31は、フェニル基、 ピリドン基であるか又はＯ、Ｎ及びＳから選択されたヘテロ原子を１〜３個有す る５員もしくは６員の芳香族複素環式基であり、この場合、フェニ ル、ピリドン又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4−アル キル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒド ロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ32Ｒ33及びＮＲ34ＣＯＲ35（ この場合、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びＲ35は、同一か又は異なっていてもよく、それ ぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキル を表す）から選択された置換基を５個まで有していてもよい〕； ９）Ｃ2〜Ｃ5−アルケニルＲ31（式中、Ｒ31は、上記により定義したのと同じで ある）； １０）Ｃ2〜Ｃ5−アルキニルＲ31（式中、Ｒ31は、上記により定義したのと同じ である）； １１）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ6Ｒ31〔式中、Ｘ6は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、 −ＳＯ2−、−ＮＲ36ＣＯ−、−ＣＯＮＲ37−、−ＳＯ2ＮＲ38−、−ＮＲ39ＳＯ2 −又は−ＮＲ40−（この場合、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は、互いに独 立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキ ルを表す）を表し、Ｒ31は、上記により定義したの同じである〕； １２）Ｃ2〜Ｃ5−アルケニルＸ7Ｒ31〔式中、Ｘ7 は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2− 、−ＮＲ41ＣＯ−、−ＣＯＮＲ42 −、−ＳＯ2ＮＲ43−、−ＮＲ44ＳＯ2−又は−ＮＲ45−（この場合、Ｒ41、Ｒ42 、Ｒ43、Ｒ44及びＲ45は、互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜 Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルを表す）を表し、Ｒ31は、上記によ り定義したのと同じである〕； １３）Ｃ2〜Ｃ5−アルキニルＸ8Ｒ31〔式中、Ｘ8は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ− 、−ＳＯ2−、−ＮＲ46ＣＯ−、−ＣＯＮＲ47−、−ＳＯ2ＮＲ48−、−ＮＲ49Ｓ Ｏ2−又は−ＮＲ50−（この場合、Ｒ46、Ｒ47、Ｒ48、Ｒ49及びＲ50は、互いに 独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アル キルを表す）を表し、Ｒ31は、上記により定義したのと同じである〕； １４）Ｃ1〜Ｃ3−アルキルＸ9−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルＲ31〔式中、Ｘ9は、−Ｏ− 、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ51ＣＯ−、−ＣＯＮＲ52−、−ＳＯ2Ｎ Ｒ53−、−ＮＲ54ＳＯ2−又は−ＮＲ55−（この場合、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ54 及びＲ55は、互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキ シ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルを表す）を 表し、Ｒ31は、上記により定義したのと同じである〕〕］ で示される化合物及びその塩の、ヒトのような温血動物における、抗脈管透過性 効果及び／又は血管透過性を減少させる効果を生じさせるのに使用するための医 薬品の製造における使用。 ２．医薬品として使用するための、ｍが、１であり、Ｒ3は、メタヒドロキシで あり、更に式Ｉの化合物が、４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−６，７−ジ メトキシシンノリンではないものとする、請求項１中で定義したのと同様の式Ｉ の化合物及びその塩。 ３．ｍが、１であり、Ｒ3は、メタヒドロキシであり、更に（Ｒ3）mを有するフ ェニル基が、３，４−ジメチルフェニルではなく、かつ（Ｒ3）mを有するフェニ ル基が、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジク ロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６ −ジクロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェ ニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−ブロモ−４−メチルフェニル、２ −クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、３−ク ロロ−４−ヒドロキシフェニル、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル、 ２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル又は５−クロロ−２−メチルフェニ ルである場合には、Ｚは、−ＮＨ−であるものとする、請求項１中で定義したの と同様の式Ｉの化合物及びその塩。 ４．Ｒ2が、水素である、請求項３に記載のシンノリン誘導体。 ５．Ｚが、−ＮＨ−である、請求項３又は４に記載のシンノリン誘導体。 ６．Ｒ1が、メトキシである、請求項３から５までのいずれか１項に記載のシン ノリン誘導体。 ７．（Ｒ3）mを有するフェニル基が、２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチ ルフェニル、４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、４−クロロ −３−ヒドロキシフェニル、４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロ キシ−４−メチルフェニル又は４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェ ニル基である、請求項３から６までのいずれか１項に記載のシンノリン誘導体。 ８．Ｒ4が、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3− アルキル、シアノ、アミノ又は基Ｒ5−Ｘ1〔式中、Ｘ1は、上記により定義した のと同じであり、Ｒ5は、以下の１４種： １）Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−ヒドロキシ アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−フルオロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アミノアルキル； ２）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ2ＣＯＲ13〔式中、Ｘ2は、請求項１中で定義したのと 同じであり、Ｒ13は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ＮＲ15Ｒ16又はＯＲ17（式中、Ｒ15 、Ｒ16及びＲ17は、同一か又は異なっていてもよく、それぞれＣ1〜Ｃ2−アルキ ル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルである）を表すが、但し、Ｘ2が、−Ｏ−で ある場合には、Ｒ13は、ＯＲ17ではないものとする〕； ３）Ｃ2〜Ｃ4−アルキルＸ3Ｒ18（式中、Ｘ3は、請求項１中で定義したのと同じ であり、Ｒ18は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロ リジニル及びピペリジニルを表すが、この基は、炭素原子を介してＸ3に結合し ており、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1〜Ｃ2 −アルコキシから選択された置換基を１個又は２個有していてもよく、かつシク ロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基は、オキソ、ヒ ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−ヒドロキシアルキル及び Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシから選択された置換基を１個有していても よい）； ４）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ4−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ5Ｒ24（式中、Ｘ4及びＸ5は 、請求項１中で定義したのと同じであり、Ｒ24は、水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキル を表す）； ５）Ｃ1〜Ｃ4−アルキルＲ59(式中、Ｒ59は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピ ペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル 、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択され た基であるが、この基は、炭素原子を介してＣ1〜Ｃ4−アルキルに結合しており 、かつ前記の基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ2−ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2−アルコキシから選択された置換基を １個または２個有していてもよい）又はＣ2〜Ｃ4−アルキルＲ60(式中、Ｒ60は 、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル 及びピペリジノから選択された基であるが、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハ ロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ2−ア ルコキシから選択された置換基を１個または２個有していてもよい）； ６）Ｃ3〜Ｃ4−アルケニルＲ61（式中、Ｒ61は、上記により定義したのと同じＲ59 又はＲ60を表す）； ７）Ｃ3〜Ｃ4−アルキニルＲ61（式中、Ｒ61は、上記により定義したのと同じＲ59 又はＲ60を表す）； ８） （ＣＨ2）ｎＲ31（式中、ｎは、１〜３の整数であり、Ｒ31は、ピリドン 基であるかまたは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されたヘテロ原子を１個または２個有 する５員もしくは６員の芳香族複素環式基であり、２個のヘテロ原子の１個は、 Ｎであり、ピリドンまたは芳香族複素環式基は、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル 、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ2−ヒドロキ シアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ32Ｒ33及びＮＲ34ＣＯＲ35(前記 式中、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びＲ35は、同一か又は異なっていてもよく、それぞれ 水素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシエチルを表す）から選択さ れた置換基を１個有していてもよい）； ９） １−Ｒ31−ブト−２−エン−４−イル（式中、Ｒ31は、上記により定義し たものと同じである）； １０） １−Ｒ31−ブト−２−イン−４−イル（式中、Ｒ31は、上記により定義 したものと同じである）； １１）Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＸ6Ｒ31（式中、Ｘ6は、上記により定義したものと同 じであり、Ｒ31は、上記により定義したものと同じである）； １２）１−（Ｒ31Ｘ7)−ブト−２−エン−４−イル（式中、Ｘ7は、請求項１中 で定義したのと同じであり、Ｒ31は、上記により定義したのと同じである）； １３）１−（Ｒ31Ｘ8)−ブト−２−イン−４−イル（式中、Ｘ8は、請求項１中 で定義したのと同じであり、Ｒ31は、上記により定義したのと同じである）； １４）Ｃ2〜Ｃ3−アルキルＸ9−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルＲ31（式中、Ｘ9は、請求項 １中で定義したのと同じであり、Ｒ31は、上記により定義したのと同じである） の基の１種から選択されている〕 である、請求項３から７までのいずれか１項に記載のシンノリン誘導体。 ９．Ｒ4が、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、アミノであるか又は基Ｒ−Ｘ5〔 式中、Ｘ1は、請求項１中で定義したのと同じであり、Ｒ5は、メチル 、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロ キシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロ ピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２（Ｎ−メチルスルファモイ ル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ ル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モ ルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピ ペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１ ，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イ ル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシ エチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２ −ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、 ２−アセトアミドチアゾル−４−ルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメ チル、２−（イミダゾリル−１−イル）エチル、２−（1，２，３−トリアゾル −１−イル）エチル 、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリ アゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル 、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プ ロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチ ル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル又は２−チオ モルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（２−メトキシエトキシ ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル又は３−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）プロピルである〕である、請求項３から８までのいず れか１項に記載のシンノリン誘導体。 １０．Ｒ4が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオ ロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチ ル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチル スルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（ Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モ ルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエ チル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３− （ピロリジン−１−イル）プロピル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル） メチル、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシ エチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２ −メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロ ピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イル メチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル又は３−（４−ピリ ジル）プロピルである、請求項３から９までのいずれか１項に記載のシンノリン 誘導体。 １１．Ｒ4が、基Ｒ5−Ｘ1〔式中、Ｒ5は、請求項１中で定義したのと同じであり 、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ8ＣＯ−（式中、Ｒ8は、水素又はメチルを表 す）又はＮＨを表す〕である、請求項３から７までのいずれか１項に記載のシン ノリン誘導体。 １２．式Ｉｂ： 〔式中、Ｒ1bは、水素、１，３−アルコキシ又はハロゲノであり；Ｒ2bは、水素 であり；Ｘ1bは、−Ｏ−であり；Ｒ4bは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、２−（Ｃ1〜Ｃ3 −アルコキシ）エチル、ベンジル、４−ピリジル（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）、モル ホリノ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）、ピロリジノ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）、２−メチ ルチアゾル−４−イル（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）、１−メチルイミダゾル−２−イ ル（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）又は２−（（Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ）（Ｃ1〜Ｃ3−ア ルコキシ））エチルであり；Ｚbは、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり；ｍｂは、２又 は３であり；（Ｒ3b）mbを有するフェニル基は、３−ヒドロキシ−４−メチルフ ェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニ ル、４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、５−アセトキシ−４ −クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル フェニル又は４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルから選択され ている〕 で示される化合物及びその塩。 １３． ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メ トキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン、４−（４−ブロモ−２−フ ルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキ シ）シンノリン、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ） −６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン、４−（２−フルオ ロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）シンノリン、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチ ルアニリノ）−６−メトキシ−７−［（２−メチルチアゾル−４−イル）メトキ シ］シンノリン、４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ） −６−メトキシ−７−（３−ピロリジノプロポキシ）シンノリンから選択された 、請求項１に記載のシンノリン誘導体及びその塩。 １４．製薬学的に認容性の塩の形の、請求項３から１３までのいずれか１項に記 載のシンノリン誘導体。 １５．請求項３に記載の式Ｉのシンノリン誘導体又はその塩を製造するための方 法において、 （ａ）式Ｉの化合物及びその塩を得るための、式 ＩＩＩ：〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、請求項１中で定義したのと同じであり、Ｌ1は、置 換可能な成分である〕で示される化合物と、 式ＩＶ： 〔式中、Ｚは、請求項１中で定義したのと同じであり、Ｒ3は、請求項３中で定 義したのと同じである〕で示される化合物との反応； （ｂ）式ＩＩａ： 〔式中、Ｒ3は、請求項３中で定義したのと同じである〕で示される基が、１個 また はそれ以上のヒドロキシ基を有するフェニル基を表す式Ｉの化合物及びその塩の 製造のための、式Ｖ：〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＺは、請求項１中で定義したのと同じであり、ｍは 、請求項３で定義したのと同じであり、Ｐは、フェノール系ヒドロキシ保護基を 表し、ｐ1は、１〜５の整数でありかつ保護されたヒドロキシ基の数に等しく、 ｍ−ｐ1は、保護されていないヒドロキシであるＲ3置換基の数に等しい〕で示さ れる化合物の脱保護； （ｃ）Ｒ4が、Ｒ5−Ｘ1〔式中、Ｒ5は、請求項１中で定義したのと同じであり、 Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ12−（式中、Ｒ12は、請求項１で定義したの と同じである）である〕を表す式Ｉの化合物及びその塩を製造するための、式Ｖ Ｉ： 〔式中、Ｘ1は、上記により定義したのと同じであり、Ｒ1、Ｒ2及びＺは、請求 項１中で定義したのと同じであり、Ｒ3及びｍは、請求項３中で定義したのと同 じである〕で示される化合物と、式ＶＩＩ： Ｒ5−Ｌ1 （ＶＩＩ） 〔式中、Ｒ5は、請求項１中で定義したのと同じであり、Ｌ1は、上記により定義 したのと同じである〕で示される化合物との反応； （ｄ）Ｒ4が、Ｒ5−Ｘ1を表す式Ｉの化合物及びその塩を製造するための、 式ＶＩＩＩ：で示される化合物と、式ＩＸ： Ｒ5−Ｘ1−Ｈ （ＩＸ） で示される化合物との反応〔上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｚ及びＸ1は、全て請求 項１中で定義したのと同じであり、Ｒ3は、請求項３中で定義したのと同じであ り、Ｌ1は、上記により定義したのと同じである〕； （ｅ）Ｒ4が、Ｒ5−Ｘ1｛式中、Ｘ1は、請求項１中で定義したのと同じであり、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルＲ64〔式中、Ｒ64は、以下の４種の基： １）Ｘ10Ｃ1〜Ｃ3−アルキル（式中、Ｘ10は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、Ｎ Ｒ65ＣＯ、ＮＲ66ＳＯ2又はＮＲ67（前記式中、Ｒ65、Ｒ66及びＲ67は、それぞ れ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アル キルを表す）を表す）； ２）ＮＲ68Ｒ69(式中、Ｒ68及びＲ69は、同一かまたは湖となっていてもよく、 それぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アル キルである）； ３）Ｘ11Ｃ1〜Ｃ5−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキル（式中、Ｘ11は、−Ｏ−、 −Ｓ−、−ＳＯ2−、ＮＲ70ＣＯ、ＮＲ71ＳＯ2又はＮＲ72（前記式中、Ｒ7０、 Ｒ71及びＲ72は、それぞれ独立にＣ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシ −Ｃ2〜Ｃ3−アルキルを表す）であり、Ｘ5及びＲ24は、請求項１中で定義した のと同じである）；及び ４）ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリルから選択された芳香 族複素環式基（芳香族複素環式基は、複素環の窒素原子を介して、Ｃ1〜Ｃ5−ア ルキル成分と結合しており、かつ芳香族複素環式基は、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4−ア ルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒ ドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ73Ｒ74及びＮＲ75ＣＯＲ76 （前記式中、Ｒ73、Ｒ74、Ｒ75及びＲ76は、同一か又は異なっていてもよく、そ れぞれ水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルを表す）から選択された置換基を４個まで有 していてもよい）又はヘテロ原子を１個又は２個（この場合、１個が窒素であり 、他方が、独立にＯ、Ｓ及びＮから選択さ れていてもよい）有する５員もしくは６員の飽和複素環式基（複素環式基は、複 素環の窒素原子を介してＣ1〜Ｃ5−アルキル成分に結合しており、かつ複素環は 、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ4 −アルコキシから選択された置換基を１個または２個有していてもよい）〕の１ つから選択されている｝ を表す式Ｉの化合物及びその塩の製造のための、 式Ｘ： 〔式中、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2及びＺは、請求項１中で定義したのと同じであり、Ｒ3及 びｍは、請求項３で定義したのと同じであり、Ｌ1は、上記により定義したのと 同じであり、Ｒ77は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルである〕で示される化合物と、式ＸＩ ： Ｒ64−Ｈ （ＸＩ） 〔式中、Ｒ64は、上記により定義したのと同じである〕で示される化合物との反 応、式Ｉのシンノリン誘導体の塩が必要である場合には、得られた化合物と望ま しい塩を得るための酸又は塩基との反応からなることを特徴とする、請求項３に 記載の式Ｉのシンノリン誘導体又はその塩の製造法。 １６．有効成分としての、請求項３から１４までのいずれか１項に記載の式Ｉの シンノリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩と、製薬学的に認容性の賦形剤 又は担持剤とを含有する医薬組成物。 １７．温血動物に、式Ｉの化合物又はその製薬学的に認容性の塩の有効量を投与 することからなる請求項１に記載の治療を必要とする温血動物における、抗脈管 透過性効果及び／又は血管透過性を減少させる効果を生じさせるための方法。
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