KR100875870B1

KR100875870B1 - 항암제로서의 신규 아자인돌 티아졸리논

Info

Publication number: KR100875870B1
Application number: KR1020077008500A
Authority: KR
Inventors: 샤오칭 천; 아키타라오 시두리
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2004-10-14
Filing date: 2005-10-05
Publication date: 2008-12-26
Also published as: CA2582986A1; DE602005005211D1; RU2391342C2; EP1805175A1; CN101039943A; US7247727B2; PL1805175T3; CN100569773C; EP1805175B1; ATE388149T1; AU2005293831A1; MX2007004273A; BRPI0518158A; AU2005293831B2; US20060084674A1; JP2008516903A; RU2007117764A; WO2006040049A1; ES2301066T3; KR20070053342A

Abstract

본 발명은 CDK1 및 CDK2 항증식 활성을 나타내고, 항암제로서 유용한 화학식 (I) 의 아자인돌 티아졸리논 유도체; 상기 화합물의 제조 방법 및 이를 함유하는 의약을 기재한다.

[화학식 I]

Description

항암제로서의 신규 아자인돌 티아졸리논 {NOVEL AZAINDOLE THIAZOLINONES AS ANTI-CANCER AGENTS}

본 발명의 분야는 CDK1 및 CDK2 항증식 활성을 나타내고, 항암제로서 유용한 아자인돌 티아졸리논 유도체에 관한 것이다.

사이클린-의존성 키나아제 (CDK) 는 세포-주기의 상이한 기 사이의 이행, 예컨대 G₁ 기 중의 휴지 단계 (유사 분열과 세포 분열의 신규 순회를 위한 DNA 복제의 개시 사이의 간격) 로부터 S 기 (활성 DNA 합성의 기간) 로의 진행, 또는 G₂ 기로부터 활성 유사 분열 및 세포-분열이 일어나는 M 기로의 진행을 조절하는데 중요한 역할을 하는 세린-트레오닌 단백질 키나아제이다. (참조, 예, Science, 274:1643-1677 (1996); 및 Ann . Rev . Cell Dev . Biol ., 13:261-291 (1997) 에 수록된 논문). CDK 복합체는 조절성 사이클린 서브유닛 (예, 사이클린 A, B1, B2, D1, D2, D3 및 E) 및 촉매적 키나아제 서브유닛 (예, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5 및 CDK6) 의 결합을 통해 형성된다. 이름에서 내포되어 있듯이, CDK 는 그들의 표적 기질을 인산화시키기 위해 사이클린 서브유닛에 절대적 의존성을 나타내고, 상이한 키나아제/사이클린 쌍이 세포-주기의 특정 단계에 걸쳐 진행을 조절하기 위해 작용한다.

상기 제시된 바와 같이, 이러한 단백질 키나아제는 다양한 세포 작용을 조절하는 단백질 (효소) 의 계열이다. 이것은 기질 단백질의 형태학적 변화를 야기하는 단백질 기질 상의 특정 아미노산의 인산화에 의해 달성된다. 형태학적 변화는 기질의 활성 또는 그것이 다른 결합 파트너와 상호작용하는 능력을 조정한다. 단백질 키나아제의 효소 활성은 키나아제가 기질에 인산기를 첨가하는 비율을 말한다. 이것은 예를 들어, 생성물로 전환되는 기질의 양을 시간의 함수로서 측정하여 측정할 수 있다. 기질의 인산화는 단백질 키나아제의 활성화-부위에서 일어난다.

상기 특성의 관점에서, 이러한 키나아제는 세포 증식, 분화 및 이동을 야기하는 성장 인자 신호 전달의 전파에 중요한 역할을 한다. 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 는 종양 촉진된 혈관신생의 중요한 매개자로서 인지되어 왔다. VEGF 는 2 개의 높은 친화성 수용체 (이 중 하나는 키나아제 삽입 도메인-함유 수용체 (KDR) 임) 를 통한 신호에 의해 내피 세포를 활성화시킨다 (참조, Hennequin L. F. et. al., J. Med . Chem. 45(6):1300 (2002). FGF 는 FGF 수용체 (FGFR) 를 통한 신호에 의해 내피 세포를 활성화시킨다. 고형 종양은 성장하는 신규 혈관 (혈관신생) 의 형성에 좌우된다. 따라서, 성장 신호 전달을 간섭하여, 혈관신생을 늦추거나 예방하는 수용체 FGFR 및 KDR 의 억제제는, 고형 종양의 예방 및 치료에 유용한 작용제이다 (참조, Klohs W.E. et. al., Current Opinion in Biotechnology, 10:544 (1999).

CDK (예컨대, CDK1 및 CDK2) 가 세포 분열의 일반적 활성자로서 역할을 하기 때문에, CDK1 및 CDK2 의 억제제를 항증식제로서 사용할 수 있다. 상기 억제제는 탈조절된 세포 주기 진행을 억제하는데 치료적 중재를 개발하기 위해 사용할 수 있다 .

본 발명에 따르면, CDK, 특히, CDK1 및 CDK2 의 활성을 억제하는 하기 화학식 I 의 화합물:

[화학식 I]

[식 중,

R₁ 은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 및 R₂-(X)_n 으로부터 선택되고;

X 는 저급 알킬렌, 히드록시-저급 알킬렌, 시클로알킬렌, 저급 알콕시-저급 알킬렌 및 저급 알카노일옥시-저급 알킬렌으로부터 선택되고;

R₂ 는

이고;

는 아릴 고리,

탄소수 3 내지 5 이고, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2 의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 6 원 헤테로시클로알킬 고리, 및

산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2 의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고;

R₅ 및 R₆ 은 히드록시, 히드록시-저급 알킬, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 퍼플루오로 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

n 은 0 내지 1 의 정수임]; 또는

R₂ 가 헤테로방향족 고리 중에 질소를 함유하는 화합물의 N-산화물, R₂ 가 헤테로시클로알킬 고리 또는 헤테로방향족 고리 중에 황을 함유하는 술폰; 또는

그의 약학적으로 허용가능한 염을 발견하였다.

본 발명의 작용제 및 이러한 작용제를 함유하는 약학 조성물은 비조절된 또는 원하지 않는 세포 증식과 관련된 다양한 질환 또는 장애 상태, 예컨대 암, 자가면역 질환, 바이러스성 질환, 진균성 질환, 신경변성 장애 및 심혈관 질환의 치료에 유용하다.

CDK, 특히 CDK1 및 CDK2 의 활성을 억제 및/또는 조정하는 것은, 상기 화학식의 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 조성물을 키나아제 활성에 의해 매개되는 질환의 치료, 특히 암, 더욱 특히, 유방암, 전립선암, 결장암 및 폐암의 치료에서 항-종양제로서 유용하게 한다.

본원에서 지적된 바와 같이, 화학식 I 의 화합물은 잠재적인 항증식 작용제이고, CDK, 특히 CDK1 의 활성을 매개 및/또는 억제하므로, 비조절된 또는 비정상 세포 증식과 관련된 암 또는 기타 질환의 치료를 위한 항-종양제를 제공하기에 유용하다.

바람직한 화학식 I 의 화합물 중에는, 하기 화학식 I-A 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

[화학식 I-A]

[식 중,

R₁' 는 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 또는 시클로알킬임]; 및

하기 화학식 I-B 의 화합물:

[화학식 I-B]

[식 중,

R₁" 는 R₂-(X)_n- 이고, R₂, X 및 n 은 상기와 같음]; 또는

그의 약학적으로 허용가능한 염이 있다.

R₂ 및 X 가 아릴 부분을 함유하는 치환기인 화합물 I 및 I-B 에서, 바람직한 아릴 부분은 페닐이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, R₁' 가 수소, 히드록시-(C₁-C₆)알킬 또는 시클로프로필인 화학식 I-A 의 화합물이 제시된다.

본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, n 이 1 이고,

X 가 (C₁-C₆)알킬렌, 히드록시-(C₁-C₆)알킬렌, (C₁-C₆)알카노일옥시-(C₁-C₆)알킬렌 또는 시클로프로필렌이고;

R₂ 가 티오페닐, 피라지닐 또는 페닐이고;

R₅ 및 R₆ 이 수소, 할로겐 및 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I-B 의 화합물이 제시된다.

본원에 사용되는 바와 같은 할로겐에는 4 가지 할로겐, 예컨대 염소, 불소, 브롬 및 요오드가 포함된다. 불소 및 염소가 특히 바람직하다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "저급 알킬" 은, 단독 또는 조합으로, 탄소수 1 내지 6 의 1가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 의미한다.

용어 "시클로알킬" 은 1가 미치환 3- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 탄화수소 고리인 시클로-저급 알킬 치환기를 의미한다. 바람직한 시클로알킬 치환기 중에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 (시클로프로필이 특히 바람직함) 등이 있다.

용어 "저급 알콕시" 는 탄소수 1 내지 6 의 저급 알킬로부터 형성된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시 등을 의미한다.

용어 "아릴" 은 1가 모노- 또는 비시클릭 미치환 방향족 탄화수소 고리, 예컨대 페닐 또는 나프틸 (페닐이 바람직함) 을 의미한다.

용어 "헤테로시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 5 이고, 산소, 질소 또는 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 6 원 모노시클릭 포화 고리를 말한다. 바람직한 헤테로시클릭 알킬기에는 모르폴리닐, 티오피라닐 및 테트라히드로피라닐이 포함된다.

용어 "헤테로방향족 고리" 는 탄소수 4 내지 5 이고, 산소, 질소 또는 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2 의 헤테로 원자를 함유하는 1가 5 또는 6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리를 말한다. 바람직한 헤테로방향족기에는 티오페닐, 티오아졸릴, 피리디닐, 푸라닐 등이 포함된다.

용어 "저급 알킬렌" 은 탄소수 1 내지 6 의 2가 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 표시한다.

용어 "저급 알카노일옥시" 는 카르복시 (-COOH) 부분 상의 수소 원자가 제거된 탄소수 2 내지 6 의 포화 지방족 카르복실산의 1가 잔기를 표시한다. 바람직한 저급 알카노일옥시기에는 아세틸옥시, 프로파노일옥시 및 부티릴옥시가 포함된다.

용어 "시클로알킬렌" 은 2가 미치환 3 내지 6 원 포화 카르보시클릭 탄화수소 고리인 2가 시클로-저급 알킬렌을 표시한다. 바람직한 시클로알킬렌 치환기에는 2가 시클로프로필 및 2가 시클로부틸이 있다.

용어 "저급 알카노일옥시 저급 알킬렌" 은 저급 알카노일옥시가 상기와 같이 정의된 저급 알카노일옥시기로 치환된, 바람직하게는 단치환된 저급 알킬렌 치환기를 표시한다.

용어 "저급 알콕시-저급 알킬렌" 은 저급 알콕시가 상기와 같이 정의된 저급 알콕시기로 치환된, 바람직하게는 단치환된, 상기 지정된 바와 같은 저급 알킬렌 치환기를 표시한다.

용어 "히드록시-저급 알킬렌" 은 히드록시기로 치환된, 바람직하게는 단치환된 저급 알킬렌 치환기를 표시한다.

용어 "아릴옥시" 는 아릴이 상기와 같은 아릴옥시 치환기를 표시한다. 바람직한 아릴기는 페닐이고, 바람직한 아릴옥시는 페녹시이다.

용어 "퍼플루오로-저급 알킬" 은 저급 알킬기의 모든 수소가 불소로 치환 또는 대체된 임의의 저급 알킬기를 의미한다. 바람직한 퍼플루오로-저급 알킬기에는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 등이 있고, 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I, I-A 및 I-B 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유한 통상의 산-부가염 또는 염기-부가염을 말하고, 적합한 비독성 유기 또는 무기산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된다. 샘플 산-부가염에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래된 것들, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산으로부터 유래된 것들 등이 포함된다. 샘플 염기-부가염에는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 4 차 암모늄 히드록시드, 예컨대 예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록시드로부터 유래된 것들이 포함된다. 약학 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 개선된 물리 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위해 약학 화학자에게 잘 공지된 기술이다. 참조, 예, [H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) pp. 196 및 1456-1457].

본 발명에 따르면, 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식 II 의 화합물로부터 제조할 수 있다:

[화학식 II]

화학식 II 의 화합물은 하기 반응 도식 1 (여기서 R₁ 은 상기와 같음) 에 따라 화학식 I 의 화합물로 전환된다:

본 발명에 따르면, 화학식 II 의 화합물을 크노에벤겔 (Knoevenegel) 반응을 통해 화학식 III-A 의 화합물 [로다닌 (2-티오-4-티아졸린-4-온)] 과 반응시켜 화학식 IV 의 화합물을 생성한다. 크노에벤겔 반응을 수행하는데 통상적인 임의의 조건은 상기 축합을 수행하는데 사용할 수 있다. 일반적으로, 본 반응은 알칼리 금속 아세테이트 및 아세트산의 존재하의 환류 온도에서 수행한다. 상기 합성의 다음 단계에서, 수득되는 화학식 IV 의 치환된 티아졸리딘을 메틸화제로 처리하여 화학식 IV 의 화합물 상의 티오기를 메틸화하여, 화학식 V 의 화합물을 생성한다. 바람직한 메틸화제는 요오도메탄이다. 상기 반응은 유기 아민 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 에서 수행한다. 상기 반응을 수행하는데 있어, 온도 및 압력은 결정적이지 않으므로, 상기 반응은 실온 및 대기압에서 수행할 수 있다. 사실 상기 반응을 수행하는데 있어, 티오기를 메틸화시키는 데 통상적인 임의의 조건을 사용할 수 있다.

상기 합성의 다음 단계에서, 화학식 V 의 화합물을 화학식 VI 의 화합물과 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 생성한다. 화학식 VI 의 화합물은 아민이고, 메틸티오기의 아민 치환에서 통상적으로 사용되는 임의의 수단을 상기 반응을 수행하는데 사용할 수 있다. 한 구현예에 따라, 본 치환은 통상적 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 화학식 VI 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시켜 수행한다. 일반적으로, 상기 반응을 아민 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 수행한다.

반면, 화학식 I 의 화합물은 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식 VII 의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:

[화학식 VII]

[식 중, R₁ 은 상기와 같음].

화학식 I 의 화합물을 생성하기 위한 화학식 VII 의 화합물과 화학식 II 의 화합물의 반응은, 밀폐 시스템 내에서 50℃ 내지 200℃ 의 고온에서 고비등 유기 용매, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔 중에서 수행한다. 본 방법에서, 상기 반응은 고온 및 고압하에서 수행한다. 또한, 본 반응은 이상적으로는 화학식 I 의 화합물 (식 중 R₁ 은 수소임) 을 제조하는데 적합하다. 화학식 VII 의 화합물은 하기 화학식 VI 의 화합물

[화학식 VI]

[식 중 R₁ 은 상기와 같음] 과, 화학식 III-A 의 화합물과의 반응을 통한 직접 대체에 의해 직접 형성할 수 있다. 대체 반응은 일반적으로 화학식 IX 의 티에닐 화합물의 티에닐기에 대한 활성화제의 존재하에서, 그리고 아민 염기의 존재하에서 수행한다. 바람직한 활성화제에는 염화제2수은이 있다. 상기 반응은 비활성 유기 용매 중에서 수행한다. 임의의 통상적인 비활성 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 염화메틸렌 등을 이용할 수 있다. 상기 반응의 수행에 있어서, 아민 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민을 사용한다. 상기 반응의 수행에 있어서, 온도 및 압력은 결정적이지 않으므로, 상기 반응은 실온 및 대기압에서 수행할 수 있다. 상기 반응의 수행에 있어서, 티에닐기를 아민으로 대체하는 임의의 통상적인 방법을 이용할 수 있다.

화학식 VI 의 화합물 (식 중, R₁ 은 X 이고, n 은 1 이고, X 는 히드록시 저급 알킬렌임) 에서, 상기 화합물은 알칼리 금속 보로히드리드로의 환원에 의해 해당하는 아미노산 또는 아미노산 에스테르로부터 제조할 수 있다. 반면, 상기 히드록시 저급 알킬렌 화합물은 리튬 알루미늄 히드리드로의 환원에 의해 해당하는 시아노 카르복실산 에스테르를 제조할 수 있다. 환원은 시아노기를 아미노기로 에스테르를 히드록시기로 환원시킨다. 상기 환원은 화학식 VI 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시키기 전에 일어나야만 한다.

고리

가 고리

를 형성하는 질소 함유 고리 중의 질소 원자의 N-산화물인 경우, 상기 N-산화물은 산화에 의해 3차 고리 질소 원자로부터 형성될 수 있다. 3차 질소 원자를 N-산화물로 산화시키는 임의의 통상적인 방법을 이용할 수 있다. 바람직한 산화제는 메타클로로퍼벤조산 (MCPBA) 이다.

화학식 I-A 의 화합물에는 R₁' 가 수소인 화합물이 포함된다. 화학식 I-A 의 화합물의 또다른 계열의 화합물은 R₁' 가 시클로 저급 알킬, 바람직하게는 시클로프로필인 화합물이다. 화학식 I-A 의 화합물의 또다른 계열의 화합물은 R₁' 가 히드록시 저급 알킬 또는 저급 알콕시 저급 알킬 (히드록시 저급 알킬이 특히 바람직함) 인 화합물이다.

화학식 I-B 의 화합물에서, R₁" 는 R₂-(X)_n 이고, n 은 0 또는 1 일 수 있다. n 이 0 인 경우 바람직한 계열의 화합물은

가 페닐인 화합물이다. n 이 0 이고, R₂ 가 페닐인 바람직한 계열의 화합물은 R₅ 및 R₆ 이 둘 다 수소이거나, R₅ 및 R₆ 중 하나가 수소이고 다른 하나가 저급 알콕시 또는 저급 알킬인 화합물이다.

반면, 화학식 I-B 의 화합물의 또다른 바람직한 계열은 R₁" 가 R₂-(X)_n 이고, n 은 1 인 화합물이다. 상기 계열의 화합물에 포함되는 것은 X 가 시클로 저급 알킬렌, 바람직하게는 시클로프로필렌인 화합물이다. n 이 1 이고, X 가 시클로-저급 알킬렌인 상기 계열의 화합물에 대해,

가 페닐이고, R₅ 및 R₆ 이 둘 다 수소이거나, R₅ 및 R₆ 중 하나가 수소이고 다른 하나가 저급 알킬인 화합물이 포함된다. R₂ 가 페닐인 화학식 I-B 의 화합물의 또다른 계열은 R₅ 및 R₆ 이 수소 또는 할로겐 (R₅ 및 R₆ 중 하나 이상이 할로겐임) 인 화합물이다. n 이 1 인 화학식 I-B 의 화합물의 또다른 계열은 X 가 저급 알카노일옥시 저급 알킬렌인 화합물이다. R₁" 가 R₂-(X)_n 이고, n 이 1 이고, X 가 저급 알카노일옥시 저급 알킬렌인 상기 계열의 화합물에 대해, R₂ 가

이고,

가 페닐인 화합물이 있고, R₅ 및 R₆ 이 둘 다 수소이거나, R₅ 및 R₆ 중 하나가 수소이고 다른 하나가 저급 알케닐 또는 할로겐인 화합물이 있다. 본 발명의 또다른 구현예에 따르면, n 이 1 이고 X 가 저급 알케닐인 화학식 I-B 의 바람직한 화합물이 있다. 상기 계열의 화합물의 바람직한 구현예 중에는 R₂ 가

이고,

가 페닐인 화합물이 있다. 본 발명의 상기 구현예에 대해, 바람직한 구현예에는 R₅ 및 R₆ 이 둘 다 수소이거나, R₅ 및 R₆ 이 수소 또는 저급 알킬, 또는 할로겐 (R₅ 및 R₆ 중 하나 이상은 수소가 아님) 인 화합물이 있다. n 이 1 이고, X 가 저급 알킬렌인 화학식 I-B 의 화합물의 또다른 계열은

가 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2 의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로방향족 고리인 화합물이다.

가 헤테로방향족 고리인 화합물의 계열의 바람직한 화합물에는 1 의 헤테로 원자 (바람직하게는 황) 를 함유하는 헤테로 방향족 고리인 화합물이 있다. 상기 경우, R₅ 및 R₆ 이 둘 다 수소이거나, R₅ 및 R₆ 중 하나는 수소, 다른 하나는 할로겐 또는 저급 알킬일 수 있다.

n 이 1 인 화학식 I-B 의 화합물의 또다른 계열은 X 가 히드록시-저급 알킬렌인 화합물이다. X 가 히드록시-저급 알킬렌인 상기 계열의 화합물에 대해,

가 페닐 고리인 화합물이 있다. 상기 바람직한 계열의 화합물에는 R₅ 및 R₆ 이 둘 다 수소인 화합물 및 R₅ 및 R₆ 이 수소 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐 (R₅ 및 R₆ 중 하나 이상은 수소가 아님) 인 화합물이 포함된다.

본 발명에 따른 약학 조성물은, 대안적으로는 또는 화학식 I 의 화합물 외에, 활성 성분으로서 약학적으로 허용가능한 프로드러그, 약학적으로 활성인 대사산물, 및 이러한 화합물 및 대사산물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 이러한 화합물, 프로드러그, 다중체, 염 및 대사산물은 종종 본원에서 집합적으로 "활성제" 또는 "작용제" 로서 언급된다.

고체 작용제의 경우, 당업자에게는 본 발명의 화합물 및 염이 상이한 결정 또는 다형 형태로 존재할 수 있는 경우, 상기 모두가 본 발명의 범주 및 구체화된 화학식 있는 것으로 의도됨이 이해되어야만 한다.

본 발명의 활성제의 치료학적 유효량은 단백질 키나아제 CDK1 의 조정 또는 조절에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다. "유효량" 은 진핵 세포, 예를 들어, 포유류, 곤충, 식물 또는 진균 세포의 증식을 뚜렷하게 억제하고/하거나 탈-분화를 방해하고, 표시된 유용성, 예를 들어, 특정 치료학적 처리에 유효한 양을 의미하는 것으로 의도된다.

그러한 양에 해당할 제공되는 작용제의 양은 요인, 예컨대 특정 화합물, 질환 상태 및 그의 경중도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 숙주의 정체성 (예, 중량) 에 따라 다를 것이나, 그렇지 않으면 예를 들어, 투여되는 특정 작용제, 투여 경로, 치료되는 상태 및 치료되는 대상 또는 숙주를 포함하는, 경우를 둘러싸는 특정 상황에 따라 당업계에 공지된 방법으로 일상적으로 결정될 수 있다. "치료" 는 CDK1 단백질 키나아제의 활성에 의해 얼마간, 영향을 받는 대상, 예컨대 포유류 (예, 인간) 에서의 질환 상태의 적어도 완화를 의미하는 것으로 의도되고, 이에는: 포유류에서 발생하는 질환 상태, 특히 포유류가 질환 상태를 갖기 쉬운 것으로 발견되나, 아직 질환 상태를 가진 것으로 진단되지 않은 경우, 이를 예방하는 것; 질환 상태를 조정 및/또는 억제하는 것; 및/또는 질환 상태를 경감시키는 것이 포함된다.

또한, 본 발명은 예를 들어 포유류 조직에서의, 본 발명의 작용제의 투여에 의한 단백질 키나아제 CDK1 활성의 조정 또는 억제 방법에 관한 것이다. 항-증식제로서의 작용제의 활성은 공지된 방법에 의해, 예를 들어 MTT 분석법에서 전체 세포 배양물을 사용하여 손쉽게 측정한다. CDK1 단백질 키나아제 활성의 조정제로서의 본 발명의 작용제의 활성은 생체 내 및/또는 시험관 내 분석법을 포함하는, 당업자에게 이용가능한 임의의 방법에 의해 측정할 수 있다. 활성 측정을 위한 적합한 분석법의 예에는 국제 공개 번호 WO 99/21845; Parast et al., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998); Connell-Crowley and Harpes, Cell Cycle: Materials and Methods, (Michele Pagano, ed. Springer, Berlin, Germany)(1995); 국제 공개 번호 WO 97/34876; 및 국제 공개 번호 WO 96/14843 에 기재된 것들이 포함된다. 상기 특성은 예를 들어, 하기 예에서 언급되는 하나 이상의 생물학적 시험 절차를 사용하여 평가할 수 있다.

본 발명의 활성제는 하기 기재되는 바와 같이 약학 조성물로 제형화할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 유효하게 조정, 조절 또는 억제하는 양의 화학식 I 의 화합물 및 비활성의, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액을 포함한다. 약학 조성물의 한 구현예에서, 유효한 수준의 본 발명의 작용제를 제공하여, 항-증식성 능력을 포함하는 치료학적 이득을 제공하도록 한다. "유효한 수준" 이라는 용어는 증식이 억제, 또는 제어되는 수준을 의미한다. 상기 조성물은 투여 방식, 예를 들어, 비경구 또는 경구 투여에 적합한 단위-투여량 형태로 제조한다.

본 발명의 작용제는 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 작용제 (예, 화학식 I 의 화합물) 를 통상적인 절차에 따라 적합한 약학 담체 또는 희석액과 함께 조합하여 제조되는 통상 투여 형태로 투여할 수 있다. 상기 절차에는 원하는 제제에 적합하도록 성분을 혼합, 과립화 및 압착 또는 용해하는 것이 포함될 수 있다.

사용되는 약학 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 예시적인 고체 담체는 락토오스, 수크로오스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 예시적인 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게는, 담체 또는 희석액에는 당업계에 공지된 서방성 또는 지효성 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 왁스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸 메타크릴레이트 등과 함께 포함될 수 있다.

다양한 약학 형태를 사용할 수 있다. 그러므로, 고체 담체를 사용하는 경우, 제제는 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣어 또는 트로키 또는 마름모꼴 정제의 형태로 정제화 할 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있다. 액체 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽, 에멀션, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플 또는 바이알 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.

안정한 수용성 투여 형태를 수득하기 위해서는, 본 발명의 작용제의 약학적으로 허용가능한 염을 유기 또는 무기 산의 수용액에 용해할 수 있다. 가용성 염 형태가 가능하지 않은 경우, 작용제는 적합한 조용매 또는 조용매의 조합에 용해할 수 있다.

본 발명의 조성물에서 사용되는 작용제의 실제 투여량은 사용되는 특정 복합체, 제형화되는 특정 조성물, 투여 방식 및 특정 부위, 치료되는 숙주 및 질환에 따라 다를 것이라는 것이 인정될 것이다. 제시된 세트의 상태에 대한 적정 투여량은 작용제에 대한 실험적 데이타의 관점에서 통상적인 투여량 결정 시험을 사용하여 당업자에 의해 확정될 수 있다.

본 발명의 조성물은 일반적으로 약학 조성물의 제조에 공지된 방법, 예를 들어, 통상적인 기술, 예컨대 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조를 사용하여 제조할 수 있다. 약학 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 통상적인 방법으로 제형화할 수 있고, 이것은 활성 화합물을 약학적으로 사용할 수 있는 제제로의 제조를 용이하게 하는 부형제 및 보조제로부터 선택할 수 있다.

경구 투여를 위해, 조성물은 화합물을 당업계에 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 손쉽게 제형화할 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물을 치료되는 환자에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화할 수 있다. 경구용 약학 제제는 혼화물 중의 고체 부형제를 활성 성분 (작용제) 과 사용하고, 임의로 수득된 혼합물을 빻고, 원한다면, 정제 또는 당의정 코어를 수득하기 위해, 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 수득할 수 있다.

이제 본 발명은 하기 수반되는 실시예로 더욱 예증되며, 이것은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되는 것은 결코 아니다. 다르게 구체적으로 언급되지 않는다면, 온도는 섭씨 (℃) 로 나타낸다.

실시예 1

5-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메트 -(Z)- 일리딘] -2-[(티오펜-2-일 메틸 )-아미노]-티아졸-4-온

a) 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조.

THF (400 mL) 중의 7-아자인돌 (5 g, 42.2 mmol) 의 용액에 먼저 고체 N-브로모숙신이미드 (8 g, 45.0 mmol), 그 다음 20 방울의 농축, 황산을 실온에서 첨가하였다. 교반하는 동안, 일부 현탁액이 2 일 사이에 형성되었다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (4 × 150 mL) 로 추출하였다. 수합된 유기 추출물을 염수로 세척하 고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 건조제의 여과 및 진공하 용매의 제거로 미정제 황색 고체를 산출하였다. 상기 고체를 뜨거운 조건에서 에틸 아세테이트 (∼100 mL) 에 용해한 다음, 냉장고에서 밤새 저장하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 6.2 g (75% 수율) 을 황색 고체로서 단리하였다: C₇H₅BrN₂ (M⁺) 에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 195.9636, 관측치 195.9636.

b) 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드의 제조.

THF (300 mL) 중의 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (9.85 g, 50.0 mmol) 의 현탁액에 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액 (42 mL, 105.0 mmol, 2.1 equiv.) 을 -70℃ 에서 적가하였다. 첨가하는 동안 반응 혼합물의 온도를 -60℃ 로 올렸고, 맑은 용액이 되었다. 수득된 벽돌색 용액을 1 시간 동안 -10℃ 로 천천히 가온시킨 다음, 상기 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 다시, 혼합물을 -70℃ 로 냉각시키고, THF (30 mL) 중의 디메틸포름아미드의 용액 (8.5 mL, 110.0 mmol) 을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 150 mL) 로 추출하였다. 수합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 건조제의 여과 및 진공하 용매의 제거로 미정제 갈색 고체를 산출하고, 이것을 뜨거운 조건에서 에틸 아세테이트 (-70 mL) 에 용해한 다음, 냉장고에서 밤새 저장하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 6.05 g (83% 수율) 을 황색 고체로서 단리하였다: C₈H₆N₂O (M⁺) 에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 146.0480, 관측치 146.0478.

c) 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드의 1 단계 제조.

물 함유 33% 아세트산 (200 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (11.80 g, 100 mmol) 의 현탁액에 헥사메틸렌테트라아민 (16.8 g, 120 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 110-120℃ (오일 배쓰 온도) 로 가열하고, 15 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 식혔고, 이 기간 동안 다량의 고체가 형성되었다. 상기 현탁액을 얼음이 담긴 비이커 (2 L) 에 붓고, 플라스크를 물 (50 mL) 로 헹구었다. 그 다음 이것을 포화 중탄산나트륨 용액으로 천천히 중화시켰다. 중화 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 9.5 g (65% 수율) 을 백색 고체로서 단리하였다: C₈H₆N₂O (M⁺) 에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 146.0480, 관측치 146.0478.

d) 2-[(티오펜-2-일-메틸)-아미노]-티아졸-4-온의 제조.

아세토니트릴 (200 mL) 중의 티오펜-2-일-메틸아민 (22.63 g, 200 mmol) 및 로다닌 (13.32 g, 100 mmol) 의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (34.8 mL, 45.0 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 그 다음, 이것은 2 분 내에 맑은 용액이 되었고, 상기 용액을 0℃ 로 냉각하였다. 여기에, 염화제2수은 (27.15 g, 100 mmol) 을 15 분 내에 3 부분으로 첨가하였다. 첨가 후, 현탁액을 실온으로 가온시키고, 2 일 동안 교반하였다. 수득된 검은색 고체를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (500 mL) 및 메탄올 (1.0 L) 로 세척하였다. 수합된 용매를 진공하 제거하고, 미정제 잔류물을 물 (250 mL) 및 에틸 아세테이트 (250 mL) 로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (2 × 250 mL) 으로 추출하였다. 2 개의 유기 추출물을 염수로 개별적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 건조제의 여과 및 진공하 용매의 제거로 미정제 고체를 산출하였다. 상기 고체를 뜨거운 조건에서 아세토니트릴 (∼100 mL) 에 용해한 다음, 냉장고에서 밤새 저장하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉각 아세토니트릴로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 2-[(티오펜-2-일 메틸)-아미노]-티아졸-4-온 12.32 g (58% 수율) 을 백색 비결정 고체로서 단리하였 다: C₈H₈N₂OS₂ (M⁺) 에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 212.0078, 관측치 212.0083.

e) 5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-2-[(티오펜-2-일 메틸)-아미노]-티아졸-4-온의 제조.

마이크로파 튜브 내 톨루엔 (2 mL) 중의 2-[(티오펜-2-일 메틸)-아미노]-티아졸-4-온 (225 mg, 1.06 mmol) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (193.6 mg, 1.35 mmol) 의 현탁액에 벤조산 (13 mg, 0.11 mmol) 및 피페리딘 (11 uL, 0.11 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 마이크로파 튜브를 밀봉하고, 밀폐된 마이크로파에서 150℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 식히고, 톨루엔으로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔으로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-2-[(티오펜-2-일 메틸)-아미노]-티아졸-4-온 330 mg (91.5% 수율) 을 회백색 고체로서 단리하였다: mp 243-246℃; C₁₆H₁₂N₄OS₂ (M+H)⁺ 에 대한 HRES(+) m/e 계산치 341.0526, 관측치 341.0528.

실시예 2

5-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메트 -(Z)- 일리딘] -2-[(티오펜-2-일 메 틸 )-아미노]-티아졸-4-온 염산염

메탄올 (2 mL) 중의 5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-2-[(티오펜-2-일 메틸)-아미노]-티아졸-4-온 (50 mg, 0.15 mmol) 의 현탁액에 트리메틸클로로실란 (19 uL, 0.15 mmol) 을 실온에서 적가하였다. 혼합물은 1 시간 후 맑은 용액이 되었고, 추가 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 t-부틸 메틸 에테르 (10 mL) 로 희석하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, t-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 염산염으로서 5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-2-[(티오펜-2-일 메틸)-아미노]-티아졸-4-온 40 mg (73% 수율) 을 비결정 고체로서 단리하였다: C₁₆H₁₂N₄OS₂ (M+H)⁺ 에 대한 HRES(+) m/e 계산치 341.0526, 관측치 341.0528.

실시예 3

2-(2-히드록시-1-(R)- 페닐 - 에틸아미노 )-5-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-메트-(Z)- 일리딘] -티아졸-4-온

a) 2-(2-(R)-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-티아졸-4-온의 제조.

아세토니트릴 (200 mL) 중의 (R)-(-)-2-페닐글리시놀 (15.34 g, 111.82 mmol) 및 로다닌 (14.65 g, 110 mmol) 의 현탁액에 DIPEA (20.03 mL, 115 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 그 다음, 이것은 2 분 내에 맑은 용액이 되었고, 상기 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. 여기에, 염화제2수은 (31.22 g, 115 mmol) 을 15 분 내에 3 부분으로 첨가하였다. 첨가 후, 현탁액을 실온으로 가온시키고, 2 일 동안 교반하였다. 수득된 검은색 고체를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (500 mL) 및 메탄올 (1.0 L) 로 세척하였다. 수합된 용매를 진공하 제거하고, 미정제 잔류물을 물 (250 mL) 및 에틸 아세테이트 (250 mL) 로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (2 × 250 mL) 으로 추출하였다. 2 개의 유기 추출물을 염수로 개별적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 건조제의 여과 및 진공하 용매의 제거로 미정제 황색 고체를 산출하였다. 상기 고체를 뜨거운 조건에서 아세토니트릴 (∼100 mL) 에 용해한 다음, 냉장고에서 밤새 저장하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉각 아세토니트릴로 세척하였다 (20 mL). 공기 중에서 건조 후, 2-(2-(R)-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-티아졸-4-온 12.99 g (50% 수율) 을 백색 비결정 고체로서 단리하였다: C₁₁H₁₂N₂O₂S (M-H₂O) 에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 218.0514, 관측치 218.0511.

b) 2-(2-히드록시-1-(R)-페닐-에틸아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온의 제조.

마이크로파 튜브 내 톨루엔 (2 mL) 중의 2-(2-(R)-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-티아졸-4-온 (100 mg, 0.43 mmol) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (77.3 mg, 0.53 mmol) 의 현탁액에 벤조산 (5.2 mg, 0.043 mmol) 및 피페리딘 (4.3 uL, 0.043 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 마이크로파 튜브를 밀봉하고, 밀폐된 마이크로파에서 150℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 식히고, 톨루엔으로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔으로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 2-(2-히드록시-1-(R)-페닐-에틸아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온 135 mg (87.5% 수율) 을 황색 고체로서 단리하였다: mp 317-319℃; C₁₆H₁₂N₄OS₂ (M+H)⁺ 에 대한 HRES(+) m/e 계산치 365.1067, 관측치 365.1070.

실시예 4

2-(3- 클로로 -4- 플루오로벤질아미노 )-5-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메트 -(Z)- 일리딘] -티아졸-4-온

a) 2-(3-클로로-4-플루오로벤질아미노)-티아졸-4-온의 제조.

아세토니트릴 (50 mL) 중의 3-클로로-4-플루오로벤질아민 (2.5 g, 15.66 mmol) 및 로다닌 (2 g, 15 mmol) 의 현탁액에 DIPEA (5.57 mL, 32 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 그 다음, 상기 용액을 0℃ 로 냉각하고, 염화제2수은 (4.34 g, 16 mmol) 을 10 분 내에 2 부분으로 첨가하였다. 첨가 후, 현탁액을 실온으로 가온시키고, 2 일 동안 교반하였다. 수득된 검은색 고체를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (200 mL) 및 메탄올 (500 mL) 로 세척하였다. 수합된 용매를 진공하 제거하고, 미정제 잔류물을 물 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL) 로 추출하였다. 수합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 건조제의 여과 및 진공하 일부 용매의 제거로 다량의 고체를 산출하였다. 냉장고에서 식힌 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉각 에틸 아세테이트로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 2-(3-클로로-4-플루오로벤질아미노)-티아졸-4-온 2.5 g (64% 수율) 을 백색 비결정 고체로서 단리하였 다: C₁₀H₈ClFN₂OS (M⁺) 에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 258.0030, 관측치 258.0029.

b) 2-(3-클로로-4-플루오로벤질아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온의 제조.

마이크로파 튜브 내 톨루엔 (2 mL) 중의 2-(3-클로로-4-플루오로벤질아미노)-티아졸-4-온 (100 mg, 0.39 mmol) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (71 mg, 0.48 mmol) 의 현탁액에 벤조산 (4.8 mg, 0.39 mmol) 및 피페리딘 (3.9 uL, 0.039 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 마이크로파 튜브를 밀봉하고, 밀폐된 마이크로파에서 150℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 식히고, 톨루엔으로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔으로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 2-(3-클로로-4-플루오로벤질아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온 145 mg (97% 수율) 을 황색 고체로서 단리하였다: mp 318-320℃; C₁₆H₁₂N₄OS₂ (M+H)⁺ 에 대한 HRES(+) m/e 계산치 387.0477, 관측치 387.0477.

실시예 5

2-((1R,2S)-2- 페닐 - 시클로프로필아미노 )-5-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메트 -(Z)- 일리딘] -티아졸-4-온

a) 2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-티아졸-4-온의 제조.

아세토니트릴 (20 mL) 중의 (1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아민 히드로클로라이드 (0.85 g, 5 mmol) 및 로다닌 (0.68 g, 5 mmol) 의 현탁액에 DIPEA (2.61 mL, 15 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 그 다음, 상기 용액을 0℃ 로 냉각하고, 염화제2수은 (1.35 g, 5 mmol) 을 10 분 내에 2 부분으로 첨가하였다. 첨가 후, 현탁액을 실온으로 가온시키고, 2 일 동안 교반하였다. 수득된 검은색 고체를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 세척하였다. 용매를 진공하 제거하고, 미정제 잔류물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL) 로 추출하였다. 수합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 건조제의 여과 및 진공하 용매의 제거로 미정제 잔류물을 산출하고, 이것을 Biotage 실리카겔 컬럼 크로마토그래피을 사용하여 여과하여, 2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-티아졸-4-온 0.474 g (42% 수율) 을 백색 비결정 고체로서 수득하였다: C₁₂H₁₂N₂OS (M⁺) 에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 232.0670, 관측치 232.0665.

b) 2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온의 제조

마이크로파 튜브 내 톨루엔 (2 mL) 중의 2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-티아졸-4-온 (225 mg, 1.06 mmol) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (193.6 mg, 1.35 mmol) 의 현탁액에 벤조산 (13 mg, 0.11 mmol) 및 피페리딘 (11 uL, 0.11 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 마이크로파 튜브를 밀봉하고, 밀폐된 마이크로파에서 150℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 식히고, 톨루엔으로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔으로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온 330 mg (91.5% 수율) 을 암갈색 고체로서 단리하였다: mp 308-310℃; C₂₀H₁₆N₄OS (M+H)⁺ 에 대한 HRES(+) m/e 계산치 361.1118, 관측치 361.1122.

실시예 6

2-(1-(R)- 히드록시메틸 -2- 메틸프로필아미노 )-5-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메트 -(Z)- 일리딘] -티아졸-4-온

a) 2-(1-(R)-히드록시메틸-2-메틸프로필아미노)-티아졸-4-온의 제조.

아세토니트릴 (40 mL) 중의 (R)-발리놀 (1 g, 9.69 mmol) 및 로다닌 (1.3 g, 9.69 mmol) 의 현탁액에 DIPEA (5.06 mL, 29 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 그 다음, 상기 용액을 0℃ 로 냉각하고, 염화제2수은 (2.72 g, 10 mmol) 을 10 분 내에 2 부분으로 첨가하였다. 첨가 후, 현탁액을 실온으로 가온시키고, 2 일 동안 교반하였다. 수득된 검은색 고체를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 세척하였다. 여과액을 진공하 제거하고, 미정제 잔류물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL) 로 추출하였다. 수합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 건조제의 여과 및 진공하 용매의 제거로 미정제 잔류물을 산출하고, 이것을 Biotage 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 여과하여, 2-(1-(R)-히드록시메틸-2-메틸프 로필아미노)-티아졸-4-온 0.82 g (42% 수율) 을 수득하고 백색 비결정 고체로서 단리하였다: C₈H₁₄N₂O₂S (M⁺) 에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 202.0776, 관측치 202.0778.

b) 2-(1-(R)-히드록시메틸-2-메틸프로필아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3,b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온의 제조.

마이크로파 튜브 내 톨루엔 (700 uL) 중의 2-(1-(R)-히드록시메틸-2-메틸프로필아미노)-티아졸-4-온 (70 mg, 0.35 mmol) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (63 mg, 0.43 mmol) 의 현탁액에 벤조산 (4.3 mg, 0.035 mmol) 및 피페리딘 (3.5 uL, 0.035 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 마이크로파 튜브를 밀봉하고, 밀폐된 마이크로파에서 150℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 식히고, 톨루엔으로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔으로 세척하였다. 수득된 고체를 디클로로메탄 및 메탄올로 처리하여 일부 색상 및 기타 불순물을 제거하였다. 고체의 여과 및 공기 중에서의 건조로 2-(1-(R)-히드록시메틸-2-메틸프로필아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온 14 mg (36.7% 수율) 을 황색 고체로서 산출하였다: mp 269-271℃; C₁₆H₁₈N₄O₂S (M⁺) 에 대한 HRMS m/e 계산치 331.1223, 관측치 331.1226.

실시예 7

아세트산 2-[4-옥소-5-(1H- 피롤로[2,3,b]피리딘 -3- 일메틸렌 )-4,5- 디히드로 - 티아졸-2- 일아미노 ]-2-(R)- 페닐 -에틸 에스테르

a) 아세트산 2-[4-옥소-4,5-디히드로-티아졸-2-일아미노]-2-(R)-페닐-에틸 에스테르의 제조.

디클로로메탄 (200 mL) 중의 2-(2-(R)-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-티아졸-4-온 (6.37 g, 26.9 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (7.52 mL, 54 mmol) 및 그 다음, 염화아세틸 (2.3 mL, 32.28 mmol) 을 5℃ 에서 첨가하였다. 첨가 후, 용액을 실온으로 가온시키고, 2 일 동안 교반하였다. 상기 용액을 분리용 깔대기로 옮기고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 건조제의 여과 및 진공하 용매의 제거로 미정제 황색 오일을 산출하고, 이것을 Biotage (40 m) 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 목적하는 아세트산 2-[4-옥소-4,5-디히드로-티아졸-2-일아미노]-2-(R)-페닐-에틸 에스테르 4.6 g (61.5% 수율) 을 백색 비결정 고체로서 산출하였다: C₁₃H₁₄N₂O₃S (M⁺) 에 대한 ES-LRMS m/e 계산치 279.33, 관측치 279.1.

b) 아세트산 2-[4-옥소-5-(1H-피롤로[2,3,b]피리딘-3-일메틸렌)-4,5-디히드로-티아졸-2-일아미노]-2-(R)-페닐-에틸 에스테르의 제조.

마이크로파 튜브 내 톨루엔 (5 mL) 중의 아세트산 2-[4-옥소-4,5-디히드로-티아졸-2-일아미노]-2-(R)-페닐-에틸 에스테르 (400 mg, 1.43 mmol) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (77.3 mg, 0.53 mmol) 의 현탁액에 벤조산 (17.64 mg, 0.144 mmol) 및 피페리딘 (14.5 uL, 0.144 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 마이크로파 튜브를 밀봉하고, 밀폐된 마이크로파에서 150℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 식히고, 톨루엔으로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 아세트산 2-[4-옥소-5-(1H-피롤로[2,3,b]피리딘-3-일메틸렌)-4,5-디히드로-티아졸-2-일아미노]-2-(R)-페닐-에틸 에스테르 313 mg (53.6% 수율) 을 백색 고체로서 단리하였다: mp 243.7-246.8℃; C₂₁H₁₈N₄O₃S (M+H)⁺ 에 대한 HRES(+) m/e 계산치 407.1173, 관측치 407.1172.

실시예 8

2-(2- 클로로벤질아미노 )-5-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메트 -(Z)- 일리딘 ]-티아졸-4-온

a) 2-(2-클로로-벤질아미노)-티아졸-4-온의 제조.

아세토니트릴 (150 mL) 중의 2-클로로벤질아민 (7.88 g, 55 mmol) 및 로다닌 (6.65 g, 50 mmol) 의 현탁액에 DIPEA (19.15 mL, 110 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 그 다음, 상기 용액을 0℃ 로 냉각하고, 염화제2수은 (13.5 g, 50 mmol) 을 15 분 내에 3 부분으로 첨가하였다. 첨가 후, 현탁액을 실온으로 가온시키고, 3 일 동안 교반하였다. 수득된 검은색 고체를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (1 L) 및 메탄올 (500 mL) 로 세척하였다. 수합된 용매를 진공하 제거하고, 미정제 잔류물을 물 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 희석하였다. 진탕 후, 다량의 고체가 형성되었고, 이것을 여과에 의해 수집하여 목적하는 생성물 1.25 g 을 수득하였다. 그 다음, 두 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 여과 후, 에틸 아세테이트 용액을 부분적으로 제거한 다음, 냉장고에서 저장하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하여 목적하는 생성물 2.67 g 을 산출하였다. 그 다음, 수성층을 디클로로메탄 (2 × 150 mL) 으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 건조제의 여과 및 진공하 용매의 제거로 미정제 잔류물을 산출하고, 이것을 Biotage (40 m) 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 2-(2-클로로벤질아미노)-티아졸-4-온 4.2 g (총 생성물 8.12 g, 67.5% 수율) 을 백색 비결정 고체로서 수득하였다: C₁₀H₉ClN₂OS (M⁺) 에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 240.0124, 관측치 240.0122.

b) 2-(2-클로로벤질아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온의 제조.

마이크로파 튜브 내 톨루엔 (3 mL) 중의 2-(2-클로로벤질아미노)-티아졸-4-온 (120 mg, 0.5 mmol) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (88 mg, 0.6 mmol) 의 현탁액에 벤조산 (7.5 mg, 0.06 mmol) 및 피페리딘 (5.9 uL, 0.06 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 마이크로파 튜브를 밀봉하고, 밀폐된 마이크로파에서 150℃ 로 30 분 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 식히고, 톨루엔 으로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔으로 세척하였다. 이것을 메탄올 (15 mL) 에 현탁시키고, 히트 건 (heat gun) 으로 가열하였다. 이것은 완전히 용해되지는 않았지만, 이것을 실온으로 식히고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 2-(2-클로로벤질아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온 175 mg (95% 수율) 을 황색 고체로서 단리하였다. C₁₈H₁₃ClN₄OS (M+H)⁺ 에 대한 HRES(+) m/e 계산치 369.0572, 관측치 369.0574.

실시예 9

2-(2- 클로로 -6- 메틸벤질아미노 )-5-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메트 -(Z)-일 리딘] -티아졸-4-온

a) 2-(2-클로로-6-메틸벤질아미노)-티아졸-4-온의 제조.

아세토니트릴 (25 mL) 중의 2-클로로-6-메틸벤질아민 (650 mg, 4.2 mmol) 및 로다닌 (559 mg, 4.2 mmol) 의 용액에 DIPEA (1.74 mL, 10 mmol) 를 실온에서 첨가 하였다. 그 다음, 상기 용액을 0℃ 로 냉각하고, 염화제2수은 (1.22 g, 4.5 mmol) 을 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 현탁액을 실온으로 가온시키고, 3 일 동안 교반하였다. 수득된 검은색 고체를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (500 mL) 및 메탄올 (250 mL) 로 세척하였다. 수합된 용매를 진공하 제거하고, 미정제 잔류물을 뜨거운 조건에서 에틸 아세테이트 (25 mL) 에 용해하고, 냉장고에서 밤새 저장하였다. 그 다음, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 2-(2-클로로-6-메틸벤질아미노)-티아졸-4-온 305 mg (28.5% 수율) 을 백색 비결정 고체로서 단리하였다: C₁₁H₁₁ClN₂OS (M⁺) 에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 254.0281, 관측치 254.0282.

b) 2-(2-클로로-6-메틸벤질아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온의 제조.

마이크로파 튜브 내 톨루엔 (2 mL) 중의 2-(2-클로로-6-메틸벤질아미노)-티아졸-4-온 (63 mg, 0.25 mmol) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (44 mg, 0.3 mmol) 의 현탁액에 벤조산 (3.8 mg, 0.03 mmol) 및 피페리딘 (3 uL, 0.03 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 마이크로파 튜브를 밀봉하고, 밀폐된 마이크로파에서 150℃ 로 30 분 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 식히고, 톨루엔으로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔으로 세척하였다. 상기 고체를 메탄올 (10 mL) 에 현탁시키고, 히트 건으로 가열하였다. 비록, 이것은 완전히 용해되지는 않았지만, 이것을 실온으로 식히고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 2-(2-클로로-6-메틸벤질아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온 58 mg (61 % 수율) 을 밝은 녹색 고체로서 단리하였다. C₁₉H₁₅ClN₄OS (M+H)⁺ 에 대한 HRES(+) m/e 계산치 383.0730, 관측치 383.0728.

실시예 10

2-[(3- 메틸 -티오펜-2- 일메틸 )-아미노)-5-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-메트-(Z)- 일리딘] -티아졸-4-온

a) 2-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온의 제조.

아세토니트릴 (30 mL) 중의 3-메틸-티오펜-2-일메틸아민 (700 mg, 5.5 mmol) 및 로다닌 (732 mg, 5.5 mmol) 의 용액에 DIPEA (1.91 mL, 11 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 그 다음, 상기 용액을 0℃ 로 냉각하고, 염화제2수은 (1.52 g, 5.6 mmol) 을 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 현탁액을 실온으로 가온시키고, 3 일 동안 교반하였다. 수득된 검은색 고체를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 아세토니트릴 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (250 mL) 로 세척하였다. 수합된 용매를 진공하 제거하고, 미정제 잔류물을 디클로로메탄 (150 mL) 에 용해하고, 물 (100 mL) 및 염수로 세척하였다. 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 후, 여과액을 진공하 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해하고, 헥산 (10 mL) 으로 희석하였다. 냉장고에서 밤새 식힌 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 2-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온 390 mg (31.5% 수율) 을 담황색 비결정 고체로서 단리하였다: C₉H₁₀N₂OS₂ (M⁺) 에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 226.0235, 관측치 226.0232.

b) 2-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온의 제조.

마이크로파 튜브 내 톨루엔 (2 mL) 중의 2-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온 (57 mg, 0.25 mmol) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (44 mg, 0.3 mmol) 의 현탁액에 벤조산 (3.8 mg, 0.03 mmol) 및 피페리딘 (3 uL, 0.03 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 마이크로파 튜브를 밀봉하고, 밀폐된 마이크로파에서 150℃ 로 30 분 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 식히고, 톨루엔 (2 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 로 희석하고, 혼합물을 히트 건으로 가열하였다. 실온으로 식힌 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔으로 세척하였다. 상기 고체를 메탄올 (10 mL) 에 현탁시키고, 히트 건으로 가열하였다. 실온으로 식힌 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 2-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온 35 mg (39.5% 수율) 을 비결정 황색 고체로서 단리하였다. C₁₇H₁₄N₄OS (M+H)⁺ 에 대한 HRES(+) m/e 계산치 355.0682, 관측치 355.0686.

실시예 11

2-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤질아미노 )-5-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-메트-(Z)- 일리딘] -티아졸-4-온

a) 2-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-티아졸-4-온의 제조.

아세토니트릴 (170 mL) 중의 2-클로로-4-플루오로-벤질아민 (4.5 g, 28.19 mmol) 및 로다닌 (3.75 g, 28.2 mmol) 의 용액에 DIPEA (9.82 mL, 56.4 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 그 다음, 상기 용액을 0℃ 로 냉각하고, 염화제2수은 (8.42 g, 31.02 mmol) 을 10 분 내에 2 부분으로 첨가하였다. 첨가 후, 현탁액을 실온으로 가온시키고, 3 일 동안 교반하였다. 수득된 검은색 고체를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 아세토니트릴 (1.0 L) 및 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 세척하였다. 수합된 용매를 진공하 제거하고, 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 에 용해하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세척하였다. 마그네슘 술페이트로 건조 후, 여과액을 진공하 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 에 용해하였다. 냉장고에서 밤새 식힌 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 2-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-티아졸-4-온 1.2 g (16.5% 수율) 을 백색 비결정 고체로서 단리하였다: C₁₀H₈FN₂OS₂ (M⁺) 에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 258.0030, 관측치 258.0027.

b) 2-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온의 제조.

마이크로파 튜브 내 톨루엔 (4 mL) 중의 2-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미 노)-티아졸-4-온 (130 mg, 0.5 mmol) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (88 mg, 0.6 mmol) 의 현탁액에 벤조산 (7.5 mg, 0.06 mmol) 및 피페리딘 (6 uL, 0.06 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 마이크로파 튜브를 밀봉하고, 밀폐된 마이크로파에서 150℃ 로 30 분 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 식히고, 톨루엔 (2 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 로 희석하고, 혼합물을 히트 건으로 가열하였다. 실온으로 식힌 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔으로 세척하였다. 상기 고체를 뜨거운 조건에서 DMSO (5 mL) 에 용해하고, 아세토니트릴 (25 mL) 로 희석하였다. 냉장고에서 밤새 식힌 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 2-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온 69 mg (36 % 수율) 을 비결정 밝은 고체로서 단리하였다. C₁₈H₁₂ClFN₄OS (M+H)⁺ 에 대한 HRES(+) m/e 계산치 387.0477, 관측치 387.0476.

실시예 12

2-[(5- 메틸 -피라진-2- 일메틸 )-아미노]-5-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-메트-(Z)- 일리딘] -티아졸-4-온

a) 2-[(5-메틸-피라진-2-일메틸)-아미노)-티아졸-4-온의 제조.

아세토니트릴 (100 mL) 중의 2-(아미노메틸)-5-메틸-피라진 (3.69 g, 30 mmol) 및 로다닌 (3.59 g, 27 mmol) 의 용액에 DIPEA (10.45 mL, 60 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 그 다음, 상기 용액을 0℃ 로 냉각하고, 염화제2수은 (8.15 g, 30 mmol) 을 10 분 내에 2 부분으로 첨가하였다. 첨가 후, 현탁액을 실온으로 가온시키고, 3 일 동안 교반하였다. 수득된 검은색 고체를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 아세토니트릴 (1.0 L) 및 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 세척하였다. 수합된 용매를 진공하 제거하고, 미정제 잔류물을 뜨거운 조건에서 아세토니트릴 (25 mL) 에 용해하였다. 냉장고에서 밤새 식힌 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 2-[(5-메틸-피라진-2-일메틸)-아미노)-티아졸-4-온 1.5 g (25% 수율) 을 백색 고체로서 단리하였다: C₉H₁₀N₄OS (M+H)⁺ 에 대한 HRES(+) m/e 계산치 223.0648, 관측치 223.0648.

b) 2-[(5-메틸-피라진-2-일메틸)-아미노]-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온의 제조.

마이크로파 튜브 내 톨루엔 (2 mL) 중의 2-[(5-메틸-피라진-2-일메틸)-아미노)-티아졸-4-온 (112 mg, 0.5 mmol) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (88 mg, 0.6 mmol) 의 현탁액에 벤조산 (7.5 mg, 0.06 mmol) 및 피페리딘 (6 uL, 0.06 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 마이크로파 튜브를 밀봉하고, 밀폐된 마이크로파에서 150℃ 로 30 분 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 식히고, 톨루엔 (2 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 로 희석하고, 혼합물을 히트 건으로 가열하였다. 실온으로 식힌 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔으로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 2-[(5-메틸-피라진-2-일메틸)-아미노]-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온 80 mg (45.7 % 수율) 을 비결정 녹색 고체로서 단리하였다. C₁₇H₁₄N₆OS (M+H)⁺ 에 대한 HRES(+) m/e 계산치 351.1023, 관측치 351.1021.

실시예 13

2-[2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-5-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-메트-(Z)- 일리딘] -티아졸-4-온

a) 2-[2-(3-플루오로페닐)-에틸아미노]-티아졸-4-온의 제조.

아세토니트릴 (70 mL) 중의 3-플루오로 페네틸아민 (3.06 g, 22 mmol) 및 로다닌 (2.66 g, 20 mmol) 의 용액에 DIPEA (7.66 mL, 44 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 그 다음, 상기 용액을 0℃ 로 냉각하고, 염화제2수은 (5.97 g, 22 mmol) 을 10 분 내에 2 부분으로 첨가하였다. 첨가 후, 현탁액을 실온으로 가온시키고, 2 일 동안 교반하였다. 수득된 검은색 고체를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 아세토니트릴 (1.0 L) 및 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 세척하였다. 수합된 용매를 진공하 제거하고, 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 에 용해하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL) 로 추출하였다. 수합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 건조제 여과 후, 여과액을 진공하 제거하고, 미정제 잔류물을 뜨거운 조건에서 아세토니트릴 (25 mL) 에 용해하였다. 냉장고에서 밤새 식힌 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-티아졸-4-온 3.65 g (76.6% 수율) 을 백색 고체로서 단리하였다: C₁₁H₁₁FN₂OS (M+H)⁺ 에 대한 HRES(+) m/e 계산치 239.0649, 관측치 239.0647.

b) 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온의 제조.

마이크로파 튜브 내 톨루엔 (4 mL) 중의 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-티아졸-4-온 (120 mg, 0.5 mmol) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (88 mg, 0.6 mmol) 의 현탁액에 벤조산 (7.5 mg, 0.06 mmol) 및 피페리딘 (6 uL, 0.06 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 마이크로파 튜브를 밀봉하고, 밀폐된 마이크로파에서 150℃ 로 30 분 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 식히고, 톨루엔 (2 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 로 희석하고, 혼합물을 히트 건으로 가열하였다. 실온으로 식힌 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 공기 중에서 건조 후, 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온 170 mg (93 % 수율) 을 황색 고체로서 단리하였다. C₁₉H₁₅FN₄OS (M+H)⁺ 에 대한 HRES(+) m/e 계산치 367.1024, 관측치 367.1021.

실시예 14

2- 시클로프로필아미노 -5-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-티아졸-4-온

a) 2-메틸술파닐-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-티아졸-4-온의 제조

아세트산 (12 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (실시예 1b, 1.2 g, 8.22 mmol), 로다닌 (1.09 g, 8.22 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (2.69 g, 32.8 mmol) 의 현탁액을 환류하 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 물 (150 mL) 을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여, 5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온 (2.2 g, 100%) 을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 262 (MH⁺).

무수 에탄올 (110 mL) 중의 5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온 (2.2 g, 8.22 mmol), 요오도메탄 (1.05 mL, 16.8 mmol) 및 DIEA (3.0 mL, 16.8 mmol) 의 현탁액을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL) 의 첨가 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여, 2-메틸술파닐-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일-메틸렌)-티아졸-4-온 (1.48 g, 60.8%) 을 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 276 (MH⁺).

b) 2-메틸술파닐-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-티아졸-4-온의 제조

아세토니트릴 (1.0 mL) 중의 2-메틸술파닐-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-티아졸-4-온 (55 mg, 02 mmol, 실시예 14a), 시클로프로필아민 (23 mg, 0.4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA) (70 uL, 0.4 mmol) 의 현탁액을 80℃ 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 소량의 아세토니트릴로 세척하고, 건조하였다. 속성 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 230-400 메쉬, 염화메틸렌 중의 0%-10% 메탄올, 30 분) 로 2-시클로프로필아미노-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온 (40 mg, 71 %) 을 담황색 고체로서 산출하였다. LC-MS m/e 285 (MH⁺).

실시예 15

2-아미노-5-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-티아졸-4-온

아세트산 (2 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (실시예 1b, 200 mg, 1.4 mmol), 슈도티오하이단토인 (159 mg, 1.4 mmol), 및 나트륨 아세 테이트 (459 mg, 5.6 mmol) 의 현탁액을 환류하 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여, 2-아미노-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온 (280 mg, 82%) 을 연한 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 245 (MH⁺).

실시예 16

2-((R)-1- 히드록시메틸 -3- 메틸 - 부틸아미노 )-5-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-티아졸-4-온

실시예 14b 에서 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여, 2-메틸술파닐-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-티아졸-4-온 (실시예 14a), 2-((R)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸아민 및 DIEA 로부터 출발하여, 2-((R)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온을 산출하였다. LC-MS m/e 345 (MH⁺).

실시예 17

2-[(R)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-히드록시- 에틸아미노 ]-5-[1-(1H- 피롤로[2,3- b]피리딘 -3-일)- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-티아졸-4-온

a) (R)-2-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아민의 제조

THF (10 mL) 중의 나트륨 보로히드리드 (0.54 g, 14.2 mmol) 의 용액에 D-4-플루오로페닐글리신 (1.0 g, 5.9 mmol) 을 첨가하였다. 0℃ 로 식힌 후, THF (10 mL) 중의 요오드 (1.5 g, 5.9 mmol) 의 용액을 적가하였다. 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 메탄올 (7 mL) 을 첨가하여, 반응을 중단시켰다. 용매의 제거 후, 20% 수산화칼륨 (50 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 염화메틸렌 (3 × 50 mL) 으로 추출하였다. 수합된 유기 상을 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 속성 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 염화메틸렌 중의 0%-5% 메탄올 0%-10% 메탄올, 30 분) 로 (R)-2-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아민 (0.63 g, 69%) 을 산출하였다.

b) 2-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온의 제조

실시예 14b 에서 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여, 2-메틸술파닐-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-티아졸-4-온 (실시예 14a), 2-[(R)-1-(4-플루오 로-페닐)-2-히드록시-에틸아민 및 DIEA 로부터 출발하여, 2-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온을 산출하였다. LC-MS m/e 383 (MH⁺).

실시예 18

2-(2- 메톡시 - 페닐아미노 )-5-[1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-티아졸-4-온

실시예 14b 에서 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여, 2-메틸술파닐-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-티아졸-4-온 (실시예 14a), 2-(2-메톡시-페닐아민 및 DIEA 로부터 출발하여, 2-(2-메톡시-페닐아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온을 산출하였다. LC-MS m/e 351 (MH⁺).

실시예 19

약물 분석법

본 발명의 화합물의 약물학적 특성을 다수의 약물 분석법에 의해 확인할 수 있다. 하기 예시적인 약물 분석법을 본 발명에 따른 화합물 및 그의 염으로 수행하였다. 본 발명의 화합물은 Ki 값이 5.0 μM 미만인 CDK1/사이클린 B 및 CDK2/사이클린 E 활성을 나타내었다. 이것은 모든 상기 화합물이 CDK1/사이클린 B 및 CDK2/사이클린 E 를 억제하는데 활성이었다는 것을 나타낸다.

CDK1 활성의 억제를 측정하기 위해, FlashPlate™ (NEN™-Life Science Products) 분석법 또는 HTRF 분석법을 수행하였다. 두 가지 유형의 키나아제 분석법을 재조합 인간 CDK1/사이클린 B 복합체를 사용하여 수행하였다. 배큘로바이러스 벡터 내의 GST-사이클린 B (GST-cycB) 및 CDK1 cDNA 클론을 Dr. W. Harper [Baylor College of Medicine, Houston, TX] 에게 제공받았다. High Five™ 곤충 세포 내에서 단백질을 함께 발현시키고, 상기 기재된 바와 같이 (Harper, J. W. et al. Cell 1993, 75, 805-816) 글루타티온 Sepharose 수지 (Pharmacia, Piscataway, NJ) 에서 복합체를 정제하였다. 레티노블라스토마 (Rb) 단백질의 6×-히스티딘 태깅된 절단된 형태 (아미노산 386-928) 를 CDK1/사이클린 B 분석법에 대한 기질로서 사용하였다 (발현 플라스미드는 Dr. Veronica Sullivan [Department of Molecular Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, United Kingdom] 에게 제공받았다). Rb 단백질은 CDK1 에 의한 인산화에 대한 천연 기질이다 (참조, [Herwig and Strauss Eur. J. Biochem. Vol. 246 (1997) pp. 581-601] 및 그곳에 언급된 참조문헌). 62Kd 단백질의 발현은 M15 E. coli 균주에서 IPTG 유도가능 프로모터의 조절 하에 있다. 세포를 초음파 분쇄에 의해 용출시키고, pH 8.0 에서 1 mM 이미다졸로 예비처리한 Ni-킬레이트된 아가로오스 컬럼에 용출물을 결합시켜 정제를 수행하였다. 그 다음 수지를 pH 6.0 으로 점차적으로 감소하는 pH 완충제로 여러번 세척하고, 500 mM 이미다졸 로 용리하였다. 용리된 단백질을 20 mM HEPES pH 7.5, 30% 글리세롤, 200 mM NaCl, 및 1 mM DTT 에 대해 투석하였다. 정제된 Rb 융합 단백질 스탁을 단백질 농축에 의해 정량화하고, 분취하고, -70℃ 에서 저장하였다.

FlashPlate 키나아제 분석법으로는, 96-웰 FlashPlate 를 Rb 단백질 10 ㎍/ml, 웰 당 100 ㎕ 를 사용하여 코팅하였다. 플레이트를 4℃ 에서 밤새 또는 실온에서 3 시간 동안 쉐이커 위에서 인큐베이션하였다. 비특이적 인산화를 통제하기 위해, 웰 한 열을 코팅 완충액 (20 mM HEPES, 0.2 M NaCl) 100 ㎕/웰로 코팅하였다. 그 다음 플레이트를 세척 완충액 (인산-완충된 식염수 중의 0.01% Tween 20) 으로 2 회 세척하였다. 시험할 화합물 ("시험 화합물") 을 웰에 5x 최종 농도로 첨가하였다. 40 ㎕ 반응 믹스 (25 mM HEPES, 20 mM MgCl₂, 0.002% Tween 20, 2 mM DTT, 1 μM ATP, 4 nM 33P-ATP) 및 충분한 양의 효소의 즉각 첨가에 의해 반응을 시작하여, 상기 백그라운드의 10-배 이상의 계수를 산출하였다. 플레이트를 실온에서 쉐이커 위에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 4 회 세척하고, 밀봉하고, TopCount 섬광 계수기 (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL] 에서 계수하였다. CDK 활성의 억제의 측정인 Rb 인산화의 억제% 는, 하기 식에 따라 측정하였다:

(식 중 "시험 화합물" 은 시험 2 회 반복의 분 당 평균 계수를 말하고, "비특이적" 은 CDK1/사이클린 B 등이 첨가되지 않은 경우 분 당 평균 계수를 말하고, "총" 은 화합물이 첨가되지 않은 경우 분 당 평균 계수를 말한다). IC₅₀ 값은 기재된 시험 조건 하에서 방사능 표지된 단백질-키나아제 유도된 혼입이 50% 감소하는 시험 화합물의 농도이다. 억제제 상수 Ki 의 값은 하기에 의해 계산된다: Ki = IC50/(1 + [S]/Km), 식 중 [S] 는 ATP 농도이고, Km 은 Michaelis 상수이다.

균등 시간분해 형광 분광기 (Homogeneous Time Resolved Fluorescence :HTRF) 키나아제 분석법을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트 (BD Biosciences, Bedford, MA) 에서 수행하였다. 시험 화합물을 먼저 DMSO 에 용해한 다음, DMSO 농도가 15% 인 키나아제 분석법 완충액 1 (25 mM HEPES, pH 7.0, 8 mM MgCl₂, 1.5 mM DTT, 및 162 μM ATP) 에 희석하였다. CDK1/사이클린 B 효소를 키나아제 분석법 완충액 2 (25 mM HEPES, pH 7.0, 8 mM MgCl₂, 0.003% Tween 20, 0.045 % BSA, 1.5 mM DTT, 및 0.675 μM Rb 단백질) 에 희석하였다. 키나아제 반응을 개시하기 위해, 분석법 플레이트에서 화합물 용액 20 μL 를 CDK1/사이클린 B 용액 40 μL 와 혼합하여 CDK1/사이클린 B 및 Rb 의 최종 농도가 각각 0.1 μg/mL 및 0.225 μM 이 되게 하고, 37℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 항-포스포-Rb (Ser 780) 항체 (Cell Signaling Technology, Beverly, MA) 15 μL 을 항체의 1:7692 희석물로 첨가하였다. 37℃ 에서 25 분 동안 인큐베이션을 지속한 후, LANCE Eu-W1024 표지된 항-토끼 IgG (1 nM, PerkinElmer, Wellesley, MA) 및 SureLight-Allophucocyanin (20 nM, PerkinElmer, Wellesley, MA) 에 컨쥬게이션된 항-His 항체를 웰에 첨가하였다. 37℃ 에서 추가 40 분 동안 인큐베이션을 지 속하였다. 인큐베이션 완료시, 반응 혼합물 35 μL 을 새로운 384-웰 블랙 폴리스티렌 플레이트 (Corning Incorporated, Corning, NY) 로 옮기고, 여기 파장 340 nm 및 방출 파장 665/615 nm 에서 형광 플레이트 판독기에서 판독하였다.

CDK2 활성의 억제를 측정하기 위해, CDK2/사이클린 E 복합체를 본 분석법에 사용하였던 것을 제외하고는 CDK2/사이클린 E 활성에 대해 CDK1/사이클린 B 분석법에서 상기 기재한 바와 같은 유사한 절차를 사용하였다.

본 발명의 주제의 화합물에 적용되는 CDK1/사이클린 B 및 CDK2/사이클린 E 활성을 나타내는 Ki 값은 약 0.001 μM 내지 약 5.000 μM 의 범위이다. 일부 실시예에 대한 구체적인 데이타는 다음과 같다:

Claims

하기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

[화학식 I]

식 중,

R₁ 은 수소, C_1-6 알킬, 히드록시-C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬 및 R₂-(X)_n 으로부터 선택되고;

X 는 C_1-6 알킬렌, 히드록시-C_1-6 알킬렌, C_3-6 시클로알킬렌, C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬렌 및 C_2-6 알카노일옥시-C_1-6 알킬렌으로부터 선택되고;

R₂ 는
이고;

[식 중,

는 페닐 또는 나프틸 고리,

탄소수 3 내지 5 이고, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2 의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 6 원 헤테로시클로알킬 고리, 및

산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2 의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고;

R₅ 및 R₆ 은 히드록시, 히드록시-C_1-6 알킬, 수소, C_1-6 알킬, 할로겐, 퍼플루오로 C_1-6 알킬 및 C_1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨];

n 은 0 내지 1 의 정수이고; 또는

R₂ 가 헤테로시클로알킬 고리 또는 헤테로방향족 고리 중에 황을 함유하는 술폰임.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 I-A 를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

[화학식 I-A]

[식 중,

R₁' 는 수소, C_1-6 알킬, 히드록시 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬 및 C_3-6 시클로알킬로부터 선택됨].
제 2 항에 있어서, R₁' 가 수소 또는 C_1-6 알킬인 화합물.
제 3 항에 있어서, 상기 화합물이 2-아미노-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온인 화합물.
제 3 항에 있어서, R₁' 가 C_3-6 시클로알킬인 화합물.
제 5 항에 있어서, 상기 화합물이 2-시클로프로필아미노-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온인 화합물.
제 2 항에 있어서, R₁' 가 히드록시-C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시 C_1-6 알킬인 화합물.
제 7 항에 있어서, 상기 화합물이 2-((R)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온인 화합물.
제 7 항에 있어서, 상기 화합물이 2-(1-(R)-히드록시메틸-2-메틸프로필아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온인 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 I-B 를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

[화학식 I-B]

[식 중,

R₁" 는 R₂-(X)_n- 이고;

R₂, n 및 X 는 제 1 항에서 정의된 바와 같음].
제 10 항에 있어서,
가 페닐인 화합물.
제 11 항에 있어서, n 이 1 인 화합물.
제 12 항에 있어서, X 가 C_3-6 시클로알킬렌인 화합물.
제 13 항에 있어서, 상기 C_3-6 시클로알킬렌이 시클로프로필렌인 화합물.
제 14 항에 있어서,

R₂ 가
이고;

가 페닐이고;

R₅ 및 R₆ 이 제 1 항에서 제시된 의미를 갖는 화합물.
제 15 항에 있어서, 상기 화합물이 2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온인 화합물.
제 12 항에 있어서, X 가 C_2-6 알카노일옥시-C_1-6 알킬렌인 화합물.
제 17 항에 있어서,

R₂ 가
이고;

가 페닐이고;

R₅ 및 R₆ 이 제 1 항에서 제시된 의미를 갖는 화합물.
제 18 항에 있어서, 상기 화합물이 아세트산 2-[4-옥소-5-(1H-피롤로[2,3,b]피리딘-3-일메틸렌)-4,5-디히드로-티아졸-2-일아미노]-2-(R)-페닐-에틸 에스테르인 화합물.
제 12 항에 있어서, X 가 C_1-6 알킬렌인 화합물.
제 20 항에 있어서,

R₂ 가
이고;

가 페닐이고;

R₅ 및 R₆ 이 제 1 항에서 제시된 의미를 갖는 화합물.
제 21 항에 있어서, R₅ 및 R₆ 이 수소인 화합물.
제 21 항에 있어서,

R₅ 가 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C_1-6 알킬이고;

R₆ 이 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C_1-6 알킬인 화합물.
제 23 항에 있어서, 상기 화합물이 2-(2-클로로벤질아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온인 화합물.
제 23 항에 있어서, 상기 화합물이 2-(2-클로로-6-메틸벤질아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온인 화합물.
제 23 항에 있어서, 상기 화합물이 2-(3-클로로-4-플루오로벤질아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온인 화합물.
제 23 항에 있어서, 상기 화합물이 2-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온인 화합물.
제 23 항에 있어서, 상기 화합물이 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온인 화합물.
제 20 항에 있어서,

R₂ 가
이고;

가 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2 의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로방향족 고리이고;

R₅ 및 R₆ 이 제 1 항에서 제시된 의미를 갖는 화합물.
제 29 항에 있어서, 상기 헤테로방향족 고리가 1 의 헤테로 원자를 함유하는 화합물.
제 30 항에 있어서, 상기 헤테로 원자가 황인 화합물.
제 30 항에 있어서,

R₅ 및 R₆ 이 수소 또는 C_1-6 알킬인 화합물.
제 32 항에 있어서, 상기 화합물이 5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-2-[(티오펜-2-일-메틸)-아미노]-티아졸-4-온인 화합물.
제 32 항에 있어서, 상기 화합물이 2-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온인 화합물.
제 29 항에 있어서, 상기 헤테로방향족 고리가 2 의 헤테로 원자를 함유하는 화합물.
제 35 항에 있어서, 상기 헤테로 원자 둘 다가 질소인 화합물.
제 36 항에 있어서,

R₅ 및 R₆ 이 수소 및 C_1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 개별적으로 선택되는 화합물.
제 37 항에 있어서, 상기 화합물이 2-[(5-메틸-피라진-2-일메틸)-아미노]-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온인 화합물.
제 12 항에 있어서, X 가 히드록시-C_1-6 알킬렌인 화합물.
제 39 항에 있어서,

R₂ 가
이고;

가 페닐이고;

R₅ 및 R₆ 이 제 1 항에서 제시된 의미를 갖는 화합물.
제 40 항에 있어서,

R₅ 및 R₆ 이 할로겐, 트리플루오로메틸, 수소 및 C_1-6 알킬로부터 개별적으로 선택되는 화합물.
제 41 항에 있어서, 상기 화합물이 2-(2-히드록시-1-(R)-페닐-에틸아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리딘]-티아졸-4-온인 화합물.
제 41 항에 있어서, 상기 화합물이 2-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온인 화합물.
제 11 항에 있어서, n 이 0 이고;

R₂ 가
이고;

가 페닐이고;

R₅ 및 R₆ 이 제 1 항에서 제시된 의미를 갖는 화합물.
제 44 항에 있어서,

R₅ 및 R₆ 이 수소, C_1-6 알킬 및 C_1-6 알콕시로부터 개별적으로 선택되는 화합물.
제 45 항에 있어서, 상기 화합물이 2-(2-메톡시-페닐아미노)-5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온인 화합물.
하기와 같은 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:

a) 하기 화학식 II 의 화합물을

하기 화학식 III-A 의 화합물의 존재하에서 반응시켜

하기 화학식 IV 의 화합물을 산출하고,

b) 상기 화학식 IV 의 화합물을 메틸화제의 존재하에서 추가 반응시켜 하기 화학식 V 의 화합물을 산출하고,

c) 상기 화학식 V 의 화합물을 하기 화학식 VI 의 아민의 존재하에서 추가 반응시켜,

(식 중 R¹ 은 제 1 항에서 제시된 의미를 가짐) 화학식 I 의 각 화합물을 산출하고;

d) 상기 화학식 I 의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리함.
제 47 항에 있어서, 반응 단계 b) 의 메틸화제가 요오도메탄인 방법.
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제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는, 암의 치료를 위한 약학 조성물.
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제 51 항에 있어서, 암이 유방암, 전립선암, 결장암 및 폐암인 약학 조성물.