ES2301066T3 - Nuevas azaindol-tiazolinonas como agentes anti-cancerosos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula: (Ver fórmula) en donde R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-(alquilo inferior), cicloalquilo, (alcoxi inferior)-(alquilo inferior) y R2-(X)n; X se selecciona de alquileno inferior, hidroxi-(alquileno inferior), cicloalquileno, (alcoxi inferior)-(alquileno inferior) y (alcanoiloxi C2-C6)-(alquileno inferior); R2 es (Ver fórmula) y (Ver fórmula) se selecciona de un anillo arilo, un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contienen de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; R5 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, hidroxi-(alquilo inferior), hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, perfluoro-(alquilo inferior) y alcoxi inferior; n es un número entero de 1 a 2; y los N-óxidos de los compuestos donde R2 contiene un nitrógeno en el anillo heteroaromático, las sulfonas, donde R2 contienen un azufre en el anillo heterocicloalquilo o el anillo heteroaromático; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde el término inferior significa un grupo que contiene de 1 a 6 átomo de carbono.
Description
Nuevas azaindol-tiazolinonas
como agentes anti-cancerosos.
El campo de esta invención se refiere a los
derivados de azaindol-tiazolinona que demuestran
actividad anti-proliferativa de CDK1 y CDK2 y son
útiles como agentes anti-cancerosos.
Las cinasas dependientes de la ciclina (CDKs)
son cinasas proteicas de serina-treonina que juegan
papeles críticos en la regulación de las transiciones entre las
diferentes fases del ciclo celular, tales como la progresión desde
un estado en reposo en G_{1} (el lapso entre la mitosis y el
inicio de la replicación del ácido desoxirribonucleico (DNA, por
sus siglas en inglés) para una nueva ronda de división celular)
hasta S (el período de síntesis activo del DNA), o la progresión de
la fase G_{2} a la fase M, en la cual ocurre la mitosis activa y
la división celular. (Ver, por ejemplo los artículos recopilados en
Science, 274: 1643-1677 (1996); y Ann. Rev.
Cell Dev. Biol., 13: 261-291 (1997)). Los complejos
de CDK son formados a través de la asociación de una subunidad de
ciclina reguladora (por ejemplo, ciclina A, B1, B2, D1, D2, D3 y E)
y una subunidad de cinasa catalítica (por ejemplo, CDK1, CDK2,
CDK4, CDK5 y CDK6). Como lo implica el nombre, las CDKs muestran
una dependencia absoluta sobre la subunidad de ciclina con el fin de
fosforilar sus sustratos objetivo, y diferentes pares de
cinasa-ciclina funcionan para regular la progresión
a través de las fases específicas del ciclo celular.
Como se observó anteriormente, estas cinasas
proteicas son una clase de proteínas (enzimas) que regulan una
variedad de funciones celulares. Esto es logrado por la
forforilación de los aminoácidos específicos sobre sustratos
proteicos que dan como resultado alteración conformacional. El
cambio conformacional modula la actividad de los sustratos o su
habilidad para interactuar con otros socios de enlace. La actividad
enzimática de la proteína cinasa se refiere a la velocidad a la
cual la cinasa agrega grupos fosfato a un sustrato. Ésta puede ser
medida por ejemplo, mediante la determinación de la cantidad de un
sustrato que es convertida a un producto como una función del
tiempo. La fosforilación de un sustrato ocurre en el sitio activo de
una proteína cinasa.
En vista de las propiedades anteriores, estas
cinasas juegan una parte importante en la propagación de la
transducción de señales del factor de crecimiento, que conduce a
proliferación, diferenciación y migración celulares. El factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) han sido reconocidos como mediadores
importantes de la angiogénesis promovida por tumores. VEGF activa
las células endoteliales mediante señalización a través de dos
receptores de alta afinidad, uno de los cuales es el receptor que
contiene el dominio de inserto de cinasa (KDR). (Ver, Hennequin L.
F. et al., J. Med. Chem. 45(6): 1.300 (2002). FGF
activa las células endoteliales mediante señalización a través del
receptor de FGF (FGFR). Los tumores sólidos depende de la formación
de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) para desarrollarse. En
consecuencia, los inhibidores de los receptores FGFR y KDR que
interfieren con la transducción de la señal de crecimiento, y de
este modo retardan o previenen la angiogénesis, son agentes útiles
en la prevención y tratamiento de los tumores sólidos. (Ver, Klohs
W. E. et al., Current Opinión in Biotechnology, 10: 544
(1999).
Debido a que las CDKs tales como CDK1 y CDK2
sirven como activadores generales de la división celular, los
inhibidores de CDK1 y CDK2 pueden ser utilizados como agentes
antiproliferativos. Estos inhibidores pueden ser utilizados para
desarrollar la intervención terapéutica en la supresión de la
progresión desregulada del ciclo celular.
De acuerdo con esta invención, se ha descubierto
que el compuesto de la fórmula I
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en
donde
- R_{1}
- se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-(alquilo inferior), cicloalquilo, (alcoxi inferior)-(alquilo inferior) y R_{2}-(X)_{n};
- X
- se selecciona de alquileno inferior, hidroxi-(alquileno inferior), cicloalquileno, (alcoxi inferior)-(alquileno inferior) y (alcanoiloxi inferior)-(alquileno inferior);
{}\hskip0.4cm R_{2} es 2
{}\hskip0.4cm3 se selecciona
de un anillo arilo,
un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros
que contienen de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos
seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre,
y
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que
contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste
de oxígeno, azufre y nitrógeno;
R_{5} y R_{6} son
independientemente seleccionados del grupo que consiste de
hidroxilo, hidroxi-(alquilo inferior), hidrógeno, alquilo inferior,
halógeno, perfluoro-(alquilo inferior) y alcoxi
inferior;
- n
- es un número entero de 0 a 1; y
los N-óxidos de los compuestos donde R_{2}
contiene un nitrógeno en el anillo heteroaromático, las sulfonas, en
donde R_{2} contienen un azufre en el anillo heterocicloalquilo o
el anillo heteroaromático; o
las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, inhiben la actividad de las CDKs, particularmente, CDK1 y
CDK2.
Estos agentes de la invención y las
composiciones farmacéuticas que contienen tales agentes son útiles
en el tratamiento de diversas enfermedades o trastornos asociados
con la proliferación celular descontrolada o no deseada, tales como
el cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales,
enfermedades por hongos, trastornos
neuro-degenerativos y enfermedades
cardiovasculares.
La inhibición y/o modulación de la actividad de
las CDKs, particularmente CDK1 y CDK2, hace a estos compuestos de
la fórmula I y a las composiciones que contienen estos compuestos,
útiles en el tratamiento de las enfermedades mediadas por la
actividad de cinasa, particularmente como agentes antitumorales en
el tratamiento de los cánceres, más particularmente para el
tratamiento de tumores sólidos tales como cáncer de mama, cáncer de
pulmón, cáncer de colon y cáncer de próstata.
Como se señala en la presente, los compuestos de
la fórmula I son agentes antiproliferativos potenciales y son
útiles para mediar y/o inhibir la actividad de la CDKs,
particularmente CDK1, proporcionando de este modo agentes
antitumorales para el tratamiento del cáncer u otras enfermedades
asociadas con la proliferación celular descontrolada o anormal.
Entre los compuestos preferidos de la fórmula I,
están los compuestos de la fórmula:
En donde R_{1}' es hidrógeno, alquilo
inferior, hidroxi-(alquilo inferior), (alcoxi inferior)-(alquilo
inferior) o cicloalquilo; o
las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos; y los compuestos de la fórmula:
en
donde
R_{1}'' es R_{2}-(X)_{n}, y
R_{2}, X y n son como se definieron anteriormente; o
los N-óxidos de los compuestos donde R_{2}
contiene nitrógeno en el anillo heteroaromático, las sulfonas donde
R_{2} contiene azufre en el anillo heterocicloalquilo o el anillo
heteroaromático; o
las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En los compuestos I y I-B, donde
R_{2} y X son sustituyentes que contienen una porción arilo, la
porción arilo preferida es fenilo.
En una modalidad preferida de la presente
invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula
I-A, en donde
R_{1}' es hidrógeno, hidroxi-(alquilo de 1 a 6
átomos de carbono) o ciclopropilo.
En otra modalidad preferida de la presente
invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula
I-B, en donde n es 1,
X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxi-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono), (alcanoiloxi de 1 a
6 átomos de carbono)-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) o
ciclopropileno; y
R_{5} y R_{6} son independientemente
seleccionados de hidrógeno, halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono.
Como se utiliza en la presente, el halógeno
incluye los cuatro halógenos tales como cloro, flúor, bromo y yodo.
El flúor y el cloro son especialmente preferidos.
Como se utiliza en la especificación, el término
"alquilo inferior" solo o en combinación, significa un grupo
hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada,
mono-valente, que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
isobutilo, ter-butilo, n-pentilo,
n-hexilo y similares.
El término "cicloalquilo" significa un
sustituyente ciclo-(alquilo inferior), el cual designa un anillo de
hidrocarburo saturado de 3 a 6 miembros, no sustituido, monovalente.
Entre los sustituyentes cicloalquilo preferidos están ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclohexilo, etc., con el ciclopropilo que es
especialmente preferido.
El término "alcoxi inferior" significa un
grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada, formado a
partir del alquilo inferior que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, ter-butoxi y
similares.
El término "arilo" significa un anillo
hidrocarburo aromático, monovalente, mono- o bicíclicos, no
sustituido, tal como fenilo o naftilo, con el fenilo que es el
preferido.
El término "heterocicloalquilo" se refiere
a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene de
3 a 5 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo
que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre. Entre los grupos
alquilo heterocíclicos preferidos están incluidos morfolinilo,
tiopiranilo y tetrahidropiranilo.
El término "anillo heteroaromático" se
refiere a un anillo heteroaromático monocíclico, monovalente, de 5
ó 6 miembros que contiene de 4 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno,
nitrógeno o azufre. Entre los grupos heteroaromáticos preferidos
están incluidos el tiofenilo, trioazolilo, piridinilo, furanilo,
etc.
El término "alquileno inferior" designa un
sustituyente hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado,
divalente, que contiene de 1 a 5 átomos de carbono.
El término "alcanoiloxi inferior" designa
un residuo monovalente de un ácido carboxílico alifático saturado
que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, donde el átomo de hidrógeno
sobre la porción carboxilo (-COOH) ha sido eliminada. Entre los
grupos alcanoiloxi inferior preferidos están incluidos acetiloxi,
propanoiloxi y butiriloxi.
El término "cicloalquileno" designa un
ciclo(alquileno inferior) divalente el cual es un anillo
hidrocarburo carboxílico saturado, de 3 a 6 miembros no sustituido,
divalente. Entre los sustituyentes cicloalquileno preferidos están
el ciclopropilo divalente y el ciclobutilo divalente.
El término "(alcanoiloxi inferior)-(alquileno
inferior)" designa un sustituyente alquileno inferior sustituido,
preferentemente monosustituido, con un grupo alcanoiloxi inferior,
donde el alcanoiloxi inferior es como se define anteriormente.
El término "(alcoxi inferior)-(alquileno
inferior)" denota un sustituyente alquileno inferior, como se
designa anteriormente en la presente, sustituido, preferentemente
monosustituido, con un grupo alcoxi inferior, donde el alcoxi
inferior es como se definió anteriormente.
El término "hidroxi-(alquileno inferior)"
designa un sustituyente alquileno inferior sustituido,
preferentemente monosustituido, con un grupo hidroxilo.
El término "ariloxi" designa un
sustituyente ariloxi donde el arilo es como se definió
anteriormente. El grupo arilo preferido es fenilo y el grupo
ariloxi preferido es fenoxi.
El término "perfluoro-(alquilo inferior)"
significa cualquier grupo alquilo inferior en donde todos los
hidrógenos del grupo alquilo inferior están sustituidos o
reemplazados con flúor. Entre los grupos perfluoro-(alquilo
inferior) preferidos están trifluorometilo,
pentafluoro-etilo, heptafluoropropilo, etc., con el
trifluorometilo que es especialmente preferido.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a las sales por adición de ácido o las
sales por adición de base que conservan la efectividad biológica y
las propiedades de los compuestos de las fórmula I,
I-A y I-B, son formadas a partir de
ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, adecuados, o las bases
orgánicas o inorgánicas. Las sales por adición de ácido de
ejemplares incluyen aquellas derivadas de los ácidos inorgánicos
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico,
ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico,
y aquellas derivadas de los ácidos orgánicos tales como ácido
p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido
metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido
maleico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Las sales por
adición de base de muestra incluyen aquellas derivadas de los
hidróxidos de amonio, de potasio, de sodio y de amonio cuaternario,
tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La
modificación química de un compuesto farmacéutico (por ejemplo, un
fármaco) en una sal, es una técnica bien conocida para los químicos
farmacéuticos, para obtener estabilidad física y química mejorada,
higroscopicidad, capacidad de flujo y solubilidad mejoradas de los
compuestos. Ver por ejemplo, H. Ansel et al., Pharmaceutical
Dosage forms and Drug Delivery Systems (6^{th} Ed. 1995) at pp.
196 y 1456-1457.
De acuerdo con esta invención, los compuestos de
la fórmula I pueden ser preparados a partir del compuesto de la
fórmula II
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El compuesto de la fórmula II es convertido al
compuesto de la fórmula I vía el siguiente Esquema de Reacción 1,
en donde R_{1} es como se definió anteriormente.
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Esquema de reacción
1
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De acuerdo con esta invención, el compuesto de
la fórmula II se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula
III-A [rodanina
(2-tio-4-tiazolin-4-ona)]
vía una reacción de Knoevenegel para producir el compuesto de la
fórmula IV. Cualquiera de las condiciones convencionales para llevar
a cabo la reacción de Knoevenegel pueden ser utilizadas para llevar
a cabo esta condensación. En general, esta reacción es llevada a
cabo a temperatura de reflujo en presencia de acetato de metal
alcalino y ácido acético. En el siguiente paso de esta síntesis, la
tiazolidina sustituida resultante de la fórmula IV es tratada con un
agente de metilación para metilar el grupo tío sobre el compuesto
de la fórmula IV, para producir el compuesto de la fórmula V. El
agente de metilación preferido es el yodometano. Esta reacción es
llevada a cabo en una base de amina orgánica tal como
diisopropiletilamina (DIEA). Al llevar a cabo esta reacción, la
temperatura y la presión no son críticas y esta reacción puede ser
llevada a cabo a temperatura ambiente y a presión atmosférica. De
hecho, al llevar a cabo esta reacción, pueden ser utilizadas
cualquiera delas condiciones convencionales en la metilación de un
grupo tío.
En el siguiente paso de esta síntesis, el
compuesto de la fórmula V se hace reaccionar con el compuesto de la
fórmula VI para producir el compuesto de la fórmula I. El compuesto
de la fórmula VI es una amina y pueden ser utilizados cualesquiera
medios convencionalmente utilizados en la sustitución de amina del
grupo metilito, para llevar a cabo esta reacción. De acuerdo con
una modalidad, esta sustitución es llevada a cabo al hacer
reaccionar el compuesto de la fórmula VI con el compuesto de la
fórmula V en presencia de un solvente convencional tal como
acetonitrilo. En general, esta reacción es llevada a cabo en
presencia de una base de amina tal como diisopropiletilamina.
Por otra parte, el compuesto de la fórmula I
puede ser preparado mediante la reacción del compuesto de la
fórmula II con un compuesto de la fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} es como se define
anteriormente.
La reacción del compuesto de la fórmula VII con
el compuesto de la fórmula II para producir el compuesto de la
fórmula I, es llevada a cabo en un solvente orgánico de alto punto
de ebullición, tal como benceno o tolueno a alta temperatura desde
50ºC hasta 200ºC en un sistema cerrado. De esta manera, esta
reacción es llevada a cabo bajo altas temperatura y presión.
Además, esta reacción es idealmente adecuada para producir el
compuesto de la fórmula I donde R_{1} es hidrógeno. El compuesto
de la fórmula VII puede ser directamente formado mediante
reemplazo directo a través de la reacción del compuesto de la
fórmula
en donde R_{1} es como se define
anteriormente,
con un compuesto de la fórmula
III-A. La reacción de reemplazo es en general
llevada a cabo en presencia de un activador para el grupo tienilo
en el compuesto tienilo de la fórmula IX y en presencia de una base
de amina. Entre los activadores preferidos está el cloruro de
mercúrico. Esta reacción es llevada a cabo en un solvente orgánico
inerte. Cualquier solvente orgánico inerte convencional tal como
acetonitrilo, cloruro de metileno, etc. puede ser utilizado. Al
llevar a cabo esta reacción, se utiliza una base de amina tal como
diisopropiletilamina. Al llevar a cabo esta reacción, la temperatura
y la presión no son críticas y esta reacción puede ser llevada a
cabo a temperatura ambiente y a presión atmosférica. Al llevar a
cabo esta reacción, puede ser utilizado cualquier método
convencional de reemplazo de un grupo tienilo con una amina.
En el compuesto de la fórmula VI donde R_{1}
es X, n es 1 y X es un hidroxi-(alquileno inferior), estos
compuestos pueden ser preparados a partir de los aminoácidos o
ésteres de aminoácido correspondientes, mediante reducción con un
borohidruro de metal alcalino. Por otra parte, estos compuestos de
hidroxi-(alquileno inferior) pueden ser preparados para los ésteres
de ácido cianocarboxílico correspondientes mediante reducción con
hidruro de litio y aluminio. La reducción reduce el grupo ciano a
un grupo amino y el éster a un grupo hidroxilo. Esta reducción debe
tener lugar antes de la reacción del compuesto de la fórmula VI con
el compuesto de la fórmula V.
Donde el anillo \code{P} es un N-óxido de un
átomo de nitrógeno en un anillo que contiene nitrógeno, el cual
forma los anillos \code{P}, estos N-óxidos pueden ser formados a
partir de un átomo de nitrógeno de anillo terciario mediante
oxidación. Cualquier método convencional de oxidar un átomo de
nitrógeno terciario a un N-óxido puede ser utilizado. El agente de
oxidación preferido es el ácido
metacloro-perbenzoico (MCPBA).
El compuesto de la fórmula I-A
incluye los compuestos en donde R_{1}' es hidrógeno. Otra clase
más de compuestos de la fórmula I-A son aquellos
donde R_{1}' es ciclo(alquilo inferior), preferentemente
ciclopropilo. Otra clase más de compuestos de la fórmula 1A son
aquellos donde R_{1}' es hidroxi-(alquilo inferior) o (alcoxi
inferior)-(alquilo inferior) con hidroxi-(alquilo inferior) que es
especial-mente preferido.
En los compuestos de la fórmula
I-B, donde R_{1}'' es R_{2}-(X)_{n}, n
puede ser 0 ó 1. Donde n es 0, una clase preferida de compuestos
son aquellos compuestos donde \code{P} es fenilo. La clase
preferida de compuestos donde n es 0 y R_{2} es fenilo son
aquellos compuestos donde R_{5} y R_{6} son ya sea ambos
hidrógeno o uno de R_{5} y R_{6} es hidrógeno y el otro es
alcoxi inferior o alquilo inferior.
Por otra parte, otra clase preferida de
compuestos dela fórmula I-B son aquellos donde
R_{1}'' es R_{2}-(X)_{n} y n es 1. Incluidos dentro de
esta clase de compuestos están aquellos compuestos donde X es
ciclo(alquileno inferior), preferentemente ciclopropileno.
Con respecto a esta clase de compuestos en donde n es 1 y X es
ciclo-(alquileno inferior), están incluidos aquellos compuestos
donde \code{P} es fenilo y son R_{5} y R_{6}, y son ambos
hidrógeno o uno de R_{5} y R_{6} es hidrógeno y el otro es
alquilo inferior. Otra clase más de los compuestos de la fórmula
I-B donde R_{2} es fenilo, son aquellos compuestos
donde R_{5} y R_{6} son hidrógeno o halógeno, con al menos uno
de R_{5} y R_{6} que es halógeno. Otra clase más de la fórmula
I-B donde n es 1 son aquellos compuestos donde X es
(alcanoiloxi inferior)-(alquileno inferior). Con respecto a esta
clase de compuestos donde R_{1}'' es R_{2}-(X)_{n} y n
es 1 y X es (alcanoiloxi inferior)-(alquileno inferior), son
aquellos compuestos donde R_{2} es 10 y
\code{P} es fenilo, son aquellos compuestos donde R_{5} y
R_{6} son ambos hidrógeno o uno de R_{5} y R_{6} es hidrógeno
y el otro es alquenilo inferior o halógeno. De acuerdo con otra
modalidad más de la invención, son aquellos compuestos preferidos
de la fórmula I-B donde n es 1 y X es alquenilo
inferior. Entre las modalidades preferidas de esta clase de
compuestos están los compuestos donde R_{2} es \code{P} y el
11 es fenilo. Con respecto a esta modalidad de la
invención, las modalidades preferidas son aquellos compuestos donde
R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno, o R_{5} y R_{6} son
hidrógeno o alquilo inferior o halógeno con al menos uno de R_{5}
y R_{6} que es diferente de hidrógeno. Otra clase más de
compuestos de la fórmula I-B donde n es 1 y X es
alquileno inferior, son aquellos compuestos donde \code{P} es un
anillo heteroaromático que contiene de 1 a 2 heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre.
Entre los compuestos preferidos de la clase de los compuestos donde
12 es un anillo heteroaromático están aquellos
anillos heteroaromáticos que contienen 1 heteroátomo preferentemente
azufre. En este caso, R_{5} y R_{6} pueden ser ambos nitrógeno
o uno de R_{5} y R_{6} puede ser hidrógeno y el otro halógeno o
alquilo inferior.
En otra clase más de compuestos de la fórmula
I-B donde n es 1 están aquellos compuestos donde X
es hidroxi-(alquileno inferior). Con respecto a esta clase de
compuestos donde X es hidroxi-(alquileno inferior) están aquellos
compuestos donde 13 es un anillo de fenilo.
Incluidos dentro de esta clase de compuestos están aquellos
compuestos donde R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno y aquellos
compuestos donde R_{5} y R_{6} son hidrógeno, alquilo inferior,
alcoxi inferior o halógeno con al menos uno de R_{5} y R_{6} que
es diferente de hidrógeno.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la
invención pueden, alternativamente o en adición a un compuesto de
la fórmula I, comprender como un ingrediente activo los profármacos
farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente
activos, y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuesto
y metabolitos. Estos compuestos, profármacos, multímeros, sales y
metabolitos son algunas veces denominados en la presente
colectivamente como "agentes activos" o "agentes".
En el caso de los agentes que son sólidos, es
comprendido por aquellos expertos en la técnica que los compuestos
de la invención y las sales pueden existir en diferentes formas
cristalinas o polimórficas, todas las cuales se pretende que estén
dentro del alcance de la presente invención y las fórmulas
especificadas.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los
agentes activos de la invención pueden ser utilizadas para tratar
enfermedades mediadas por la modulación o regulación de las
proteínas cinasas CDK1. Una "cantidad efectiva" tiene por
objeto significar aquella cantidad de un agente que inhiba
significativamente la proliferación y/o prevenga la
desdiferenciación de una célula eucariótica, por ejemplo, una célula
de mamífero, de insecto, vegetal o fúngica, y es efectiva para la
utilidad indicada, por ejemplo, tratamiento terapéutico
específico.
La cantidad de un agente dado que corresponderá
a tal cantidad, variará dependiendo de factores tales como el
compuesto particular, la condición de enfermedad y su severidad, la
identidad (por ejemplo, el peso) del sujeto o del huésped, en
necesidad de tratamiento, pero no obstante puede ser rutinariamente
determinada de una manera conocida en la técnica de acuerdo a las
circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por
ejemplo, el agente específico que se administra, la vía de
administración, la condición que se trate, y el sujeto o huésped
que se trate. "Tratar" o "tratamiento" se pretende que
signifique al menos la mitigación de una condición de enfermedad en
un sujeto tal como un mamífero, (por ejemplo, humano), que sea
afectado, al menos en parte, por la actividad de la proteína cinasa
CDK1, que incluye: prevenir que ocurra la condición de enfermedad
en un mamífero, particularmente cuando se encuentra que el mamífero
está predispuesto a tener la condición de enfermedad, pero todavía
no ha sido diagnosticado como poseedor de ésta; modular y/o inhibir
la condición de enfermedad, y/o aliviar la condición de
enfermedad.
La presente invención está además dirigida a los
métodos para modular o inhibir la actividad de la proteína cinasa
CDK1 por ejemplo, en tejidos de mamífero, por la administración del
agente de la invención. La actividad de los agentes como
antiproliferativos es fácilmente medida por métodos conocidos, por
ejemplo, mediante el uso de cultivos de células enteras en un
ensayo de MTT. La actividad de los agentes de la invención como
moduladores de la actividad de la proteína cinasa CDK1 puede ser
medida mediante cualquiera de los métodos disponibles por aquellos
expertos en la técnica incluyendo ensayos in vivo e in
vitro. Los ejemplos de ensayos adecuados para las mediciones de
actividad incluyen aquellos descritos en la Publicación
Internacional Nº WO 99/21845; Parast et al., Biochemistry,
37, 16788-16801 (1998);
Connell-Crowley and Harpes, Cell Cycle; Materials
and Methods, (Michele Pegano, ed. Springer, Berlín Alemania)(1995);
Publicación Internacional Nº WO 97/34876; y Publicación
Internacional Nº WO 96/14843. Estas propiedades pueden ser
evaluadas, por ejemplo, mediante el uso de uno o más procedimientos
de prueba biológicos descritos en los ejemplos siguientes.
Los agentes activos de la invención pueden ser
formulados en composiciones farmacéuticas como se describen más
adelante. Las composiciones farmacéuticas de esta invención
comprenden una cantidad moduladora, reguladora o inhibitoria
efectiva de un compuesto de la fórmula I y un portador diluyente,
inerte, farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de las
composiciones farmacéuticas, son proporcionados los niveles eficaces
de los agentes de la invención para proporcionar así beneficios
terapéuticos que involucran la actividad
anti-proliferativa. Por "niveles eficaces" se
entiende los niveles en los cuales es inhibida o controlada la
proliferación. Estas composiciones son preparadas en forma de dosis
unitaria apropiada para el modo de la administración, por ejemplo,
la administración parenteral u oral.
Un agente inventivo puede ser administrado en
forma de dosis convencional, preparada al combinar una cantidad
terapéuticamente efectiva de un agente (por ejemplo, un compuesto de
la fórmula I) como un ingrediente activo con portadores o
diluyentes farmacéuticos apropiados, de acuerdo a los procedimientos
convencionales. Estos procedimientos pueden involucrar el mezclado,
granulación y comprensión o disolución de los ingredientes como sea
apropiado, para la preparación deseada.
El portador farmacéutico empleado puede ser un
sólido o líquido. Los ejemplos de portadores sólidos son lactosa,
sucrosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de
magnesio, ácido esteárico y similares. Los portadores líquidos
ejemplares son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y
similares. Similarmente, el portador o diluyente puede incluir un
material de retraso en el tiempo o de liberación en el tiempo,
conocido en la técnica, tales como monoestearato de glicerilo o
diestearato de glicerilo, solos o con una cera, etilcelulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa, metacrilato de metilo y
similares.
Puede ser empleada una variedad de formas
farmacéuticas. De este modo, si es utilizado un portador sólido, la
preparación puede ser adoptar forma de comprimidos, colocada en una
cápsula de gelatina dura, en forma de polvo o de pellas o en la
forma de una pastilla o trocisco. La cantidad del portador sólido
puede variar. Si se utiliza un portador líquido, la preparación
adoptará la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina
suave, solución inyectable estéril o suspensión en una ampolla o
frasco o una suspensión líquida no acuosa.
Para obtener una forma de dosis soluble en agua,
estable, una sal farmacéuticamente aceptable de un agente inventivo
puede ser disuelta en una solución acuosa de un ácido orgánico o
inorgánico. Si no está disponible una forma de sal soluble, el
agente puede ser disuelto en un cosolvente adecuado o en
combinaciones de cosolventes.
Se apreciará que la dosis efectiva de los
agentes utilizados en las composiciones de esta invención variará
de acuerdo al complejo particular que se utilice, a la composición
particular formulada, al modo de administración y al sitio
particular, al huésped y la enfermedad que se trate. Las dosis
óptimas para un grupo dado de condiciones pueden ser averiguadas
por aquellos expertos en la técnica utilizando pruebas
convencionales de determinación de dosis, en vista de los datos
experimentales para un agente.
Las composiciones de la invención pueden ser
fabricadas de las formas en general conocidas para preparar
composiciones farmacéuticas, por ejemplo, utilizando técnicas
convencionales tales como mezclado, disolución, granulación,
elaboración de grageas, pulverización, emulsificación,
encapsulamiento, atrapamiento o liofilización. Las composiciones
farmacéuticas pueden ser formuladas de una manera convencional
utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables, los
cuales pueden ser seleccionados de los excipientes y auxiliares que
facilitan el procesamiento de los compuestos activos en
preparaciones que puedan ser utilizadas farmacéuticamente.
Para la administración oral, los compuestos
pueden ser formulados fácilmente mediante la combinación de los
compuestos con portadores farmacéuticamente aceptables conocidos en
la técnica. Estos portadores hacen posible que los compuestos de la
invención sean formulados como comprimidos, píldoras, grageas,
cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones y similares, para
la ingestión oral por un paciente que ha de ser tratado. Las
preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden ser obtenidas
utilizando un excipiente sólido, en mezcla con el ingrediente
activo (agente), opcionalmente moliendo la mezcla resultante y
procesando la mezcla de gránulos después de agregar auxiliares
adecuados, si se desea, para obtener comprimidos, o núcleos de
gragea.
La invención es ahora adicionalmente ilustrada
por los siguientes ejemplos, los cuales no deben limitar el alcance
de la presente invención. En dichos ejemplos, a no ser que se
indique explícitamente de otro modo, las temperaturas son indicadas
en grados centígrados (ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
a) Preparación de la
3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 7-azaindol (5
g, 42,2 mmol) en 400 ml de THF se agregaron primeramente la
N-bromosuccinimida sólida (8 g, 45,0 mmol) luego 20
gotas de ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente.
Mientras que se agitaba se formó cierta suspensión durante 2 días.
La mezcla fue diluida con solución saturada de cloruro de amonio y
las dos capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con
acetato de etilo (4 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro. La filtración del agente de secado y la
eliminación del solvente a vacío dieron el sólido amarillo crudo.
Este sólido fue disuelto en aproximadamente 100 ml de acetato de
etilo en caliente y luego se almacenó en el refrigerador toda la
noche. Los sólidos fueron recolectados mediante filtración y lavados
con acetato de etilo. Después del secado al aire, se aislaron 6,2 g
(75% de rendimiento) de la
3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
como un sólido amarillo: EI-HRMS m/e calculado para
C_{7}H_{5}BrN_{2} (M^{+})195.9636, encontrado
195.9636.
b) Preparación del
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de la
3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(9,85 g, 50,0 mmol) en 300 ml de THF se agregó gota a gota una
solución 2,5 M de n-butil-litio en
hexanos (42 ml, 105,0 mmol, 2,1 equiv.) a -70ºC. La temperatura de
la mezcla de reacción se elevó a -60ºC durante la adición y se
volvió una solución clara. La solución color rojo ladrillo
resultante fue lentamente dejada calentar hasta -10ºC durante un
período de 1 hora y luego se agitó por 4 horas a esta temperatura.
Nuevamente, la mezcla se enfrió a -70ºC y se agregó gota a gota una
solución de dimetilformamida (8,5 ml, 110,0 mmol) en 30 ml de THF.
Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente y se agitó por 15 horas. Luego, la mezcla se
diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y las dos capas
se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x
150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución
de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La
filtración del agente de secado la eliminación del solvente a vacío
dio el sólido café crudo que se disolvió en aproximadamente 70 ml
de acetato de etilo en condición caliente y luego se almacenó en el
refrigerador toda la noche. Los sólidos se recolectaron mediante
filtración y se lavaron con acetato de etilo. Después del secado al
aire, se aislaron 6,05 g (83% de rendimiento) de
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
como un sólido amarillo: EI-HRMS m/e calculado para
C_{8}H_{6}N_{2}O (M^{+}) 146.0480, encontrado 146.0478.
c) Preparación en un paso del
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de la
1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(11,80 g, 100 mmol) en agua que contenía 200 ml de ácido acético al
33% se agregó hexametilentetramina (16,8 g, 120 mmol) a temperatura
ambiente. Esta solución se calentó a 110-120ºC
(temperatura del baño de aceite) y se agitó por 15 horas. Luego la
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y durante este
período se formó un lote de sólidos. Esta suspensión fue vaciada en
un recipiente de 2 litros que contenía hielo y el matraz se enjuagó
con 50 ml de agua. Éste se neutralizó luego con solución saturada
de bicarbonato desoído lentamente. Después de la neutralización, los
sólidos fueron recolectados mediante filtración y lavados con agua.
Después del secado en aire, se aislaron 9,5 g (65% de rendimiento)
del
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
como un sólido blanco: EI-HRMS m/e calculado para
C_{8}H_{6}N_{2}O (M^{+}) 146.0480, encontrado 146.0478.
d) Preparación de la
2-[(tiofen-2-il-metil)-amino]-tiazol-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de la
tiofen-2-il-metilamina
(22,63 g, 200 mmol) y rodanina (13,32 g, 100 mmol) en 200 ml de
acetonitrilo se agregó diisopropiletilamina (DIPEA) (34,8 ml, 45,0
mmol) a temperatura ambiente. Luego, dentro de 2 minutos ésta dio
una solución clara y esta solución se enfrió a 0ºC. A ésta se agregó
cloruro mercúrico (27,15 g, 100 mmol) en tres porciones dentro de
un período de 15 minutos. Después de la adición, la suspensión se
dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 2 días.
Los sólidos negros resultantes se filtraron a través de un tapón de
celite y se lavaron con 500 ml de diclorometano y 1 litro de
metanol. Los solventes combinados se eliminaron a vacío y el
residuo crudo se diluyó con 250 ml de agua y 250 ml de acetato de
etilo. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con
diclorometano (2 x 250 ml). Los dos extractos orgánicos se lavaron
separadamente con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro. La filtración del agente de secado y la
eliminación del solvente a vacío dieron el sólido crudo. Este
sólido fue disuelto en aproximadamente 100 ml de acetonitrilo en
caliente y luego se almacenó en el refrigerador toda la noche. Los
sólidos se recolectaron mediante filtración y se lavaron con
acetonitrilo frío. Después del secado al aire, se aislaron 12,32 g
(rendimiento 58%) de la
2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona
como un sólido amorfo blanco: EI-HRMS m/e calculado
para C_{8}H_{8}N_{2}OS_{2} (M^{+}) 212.0078, encontrado
212.0083.
e) Preparación de la
5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de la
2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona
(225 mg, 1,06 mmol) y del
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
(193,6 mg, 1,35 mmol) en 2 ml de tolueno en un tubo para microondas
se agregó ácido benzoico (13 mg, 0,11 mmol) y piperidina (11
\mul, 0,11 mmol) a temperatura ambiente. El tubo para microondas
fue sellado y calentado a 150ºC en un horno de microondas cerrado
por 1 hora. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
diluyó con tolueno. Los sólidos se recolectaron mediante filtración
y se lavaron con tolueno. Después del secado al aire, se aislaron
330 mg (91,5% de rendimiento) de la
5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona
como un sólido blanquecino: pf 243-246ºC; HRES(+)
m/e calculado para C_{16}H_{12}N_{4}OS_{2}
(M+H)^{+} 341.0526, encontrado 341.0528.
\newpage
Ejemplo
2
A una suspensión de la
5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona
(50 mg, 0,15 mmol) en 2 ml de metanol se agregó gota a gota
trimetilclorosilano (19 \mul, 0,15 mmol) a temperatura ambiente.
La mezcla dio una solución clara después de 1 hora, y se agitó por
otras 2 horas. Luego, la mezcla se diluyó con 10 ml de éter
metílico de t-butilo. Los sólidos resultantes se
recolectaron mediante filtración y se lavaron con éter metílico de
ter-butilo. Después del secado al aire, se aislaron
40 mg (73% de rendimiento) de la
5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona
como la sal de clorhidrato, como un sólido amorfo: HRES(+) m/e
calculado para C_{16}H_{12}N_{4}OS_{2} (M+H)^{+}
341.0526, encontrado 341.0528.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
a) Preparación de la
2-(2-(R)-hidroxi-1-fenil-etil-amino)-tiazol-4-ona.
A una suspensión de
(R)-(-)-2-fenilglicinol (15,34 g,
111,82 mmol) y rodanina (14,65 g, 110 mmol) en 200 ml de
acetonitrilo se agregó DIPEA (20,03 ml, 115 mmol) a temperatura
ambiente. Luego, ésta dio una solución clara dentro de 2 minutos y
esta solución se enfrió a 0ºC. A ésta, se agregó cloruro mercúrico
(31,22 g, 115 mmol) en tres porciones, dentro de un período de 15
minutos. Después de la adición, la suspensión se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente y se agitó por 2 días. Los sólidos
negros resultantes se filtraron a través de un tapón de celite y se
lavaron con 500 ml de diclorometano y 1 litro de metanol. Los
solventes combinados se eliminaron a vacío y el residuo crudo se
diluyó con 250 ml de agua y 250 ml de acetato de etilo. Las dos
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2
x 250 ml). Los dos extractos orgánicos se lavaron separadamente con
solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro.
La filtración del agente de secado y la eliminación del solvente a
vacío dio el sólido amarillo crudo. Este sólido fue disuelto en
aproximadamente 100 ml de acetonitrilo en caliente, y luego se
almacenó en el refrigerador toda la noche. Los sólidos se
recolectaron mediante filtración y se lavaron con 20 ml de
acetonitrilo frío. Después de secar al aire, se aislaron 12,00 g
(50% de rendimiento) de la
2-(2-(R)-hidroxi-1-fenil-etilamino)-tiazol-4-ona
como un sólido amorfo blanco: EI-HRMS m/e calculado
para C_{11}H_{12}N_{2}O_{2}S (M-H_{2}O)
218.0514, encontrado 218.0511.
b) Preparación de la
2-(2-hidroxi-1-(R)-fenil-etilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona
A una suspensión de la
2-(2-(R)-hidroxi-1-fenil-etilamino)-tiazol-4-ona
(100 mg, 0,43 mmol) y
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
(77,3 mg, 0,53 mmol) en 2 ml de tolueno en un tubo para microondas
se agregó ácido benzoico (5,2 mg, 0,043 mmol) y piperidina (4,3
\mul 0,043 mmol) a temperatura ambiente. El tubo para microondas
fue sellado y calentado a 150ºC en un horno de microondas cerrado
por 1 hora. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
diluyó con tolueno. Los sólidos se recolectaron mediante filtración
y se lavaron con tolueno. Después del secado al aire, se aislaron
135 mg (87,5% de rendimiento) de la
2-(2-hidroxi-1-(R)-fenil-etilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona
como un sólido amarillo: pf 317-319ºC; HRES(+) m/e
calculado para C_{16}H_{12}N_{4}OS_{2} (M+H)^{+}
365.1067, encontrado 365.1070.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
a) Preparación de la
2-(3-cloro-4-fluorobencilamino)-tiazol-4-ona.
A una suspensión de
3-cloro-4-fluorobencilamina
(2,5 g, 15,66 mmol) y rodanina (2 g, 15 mmol) en 50 ml de
acetonitrilo se agregó DIPEA (5,57 ml, 32 mmol) a temperatura
ambiente. Luego, esta solución se enfrió a 0ºC y se agregó cloruro
mercúrico (4,34 g, 16 mmol) en dos porciones dentro de un período de
10 minutos. Después de la adición, la suspensión se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente y se agitó por 2 días. Os sólidos
negros resultantes se filtraron a través de un tapón de celite y se
lavaron con 200 ml de diclorometano y 500 ml de metanol. Los
solventes combinados se eliminaron a vacío y el residuo crudo se
diluyó con 150 ml de agua y 150 ml de acetato de etilo. Las dos
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 2 porciones de
100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro. La filtración del agente de secado y la
eliminación del solvente parcial a vacío dio una gran cantidad de
sólidos. Después de enfriar en el refrigerador, los sólidos fueron
recolectados mediante filtración y lavados con acetato de etilo
frío. Después de secar al aire, se aislaron 2,5 g (65% de
rendimiento) de la
2-(3-cloro-4-fluorobencilamino)-tiazol-4-ona
como un sólido amorfo blanco: EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{8}ClFN_{2}OS (M^{+}) 258.0030, encontrado
258.0029.
b) Preparación de la
2-(3-cloro-4-fluorobencilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
A una suspensión de la
2-(3-cloro-4-fluorobencilamino)-tiazol-4-ona
(100 mg, 0,39 mmol) y
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
(71 mg, 0,48 mmol) en 2 ml de tolueno en un tubo para microondas se
agregó ácido benzoico (4,8 mg, 0,39 mmol) y piperidina (3,9 \mul,
0,039 mmol) a temperatura ambiente. El tubo para microondas se selló
y se calentó a 150ºC en un horno de microondas cerrado, por 1 hora.
Luego, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
diluyó con tolueno. Los sólidos se recolectaron mediante filtración
y se lavaron con tolueno. Después del secado al aire, se aislaron
145 mg (97% de rendimiento) de la
2-(3-cloro-4-fluorobencilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona
como un sólido amarillo: pf 318-320ºC; HRES (+) m/e
calculado para C_{16}H_{12}N_{4}OS_{2} (M+H)^{+}
387.0477, encontrado 387.0477.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
a) Preparación de la
2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropil-amino)-tiazol-4-ona
A una suspensión del clorhidrato de
(1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamina
(0,85 g, 5 mmol) y rodanina (0,68 g, 5 mmol) en 20 ml de
acetonitrilo se agregó DIPEA (2,61 ml, 15 mmol) a temperatura
ambiente. Luego, esta solución se enfrió a 0ºC y se agregó cloruro
mercúrico (1,35 g, 5 mmol) en dos porciones dentro de un período de
10 minutos. Después de la adición, la suspensión se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó por 2 días. Los sólidos negros
resultantes se filtraron a través de un tapón de celite y se lavaron
con 500 ml de acetato de etilo. El solvente se eliminó a vacío y el
residuo crudo se diluyó con 100 ml de agua y 100 ml de acetato de
etilo. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 2
porciones de 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro. La filtración del agente de secado y la
eliminación del solvente a vacío dieron el residuo crudo el cual se
purificó mediante el uso de una cromatografía en columna sobre gel
de sílice de biotage para obtener 0,474 g (42% de rendimiento) de
la
2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropil-amino)-tiazol-4-ona
que se aisló como un sólido amorfo blanco: EI-HRMS
m/e calculado para C_{12}H_{12}N_{2}OS (M^{+}) 232.0670,
encontrado 232.0665.
b) Preparación de la
2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
A una suspensión de la
2-((1R,2S)-2-fenil-ciclo-propilamino)-tiazol-4-ona
(225 mg, 1,06 mmol) y el
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
(193,6 mg, 1,35 mmol) en un tubo para microondas se agregó ácido
benzoico (13 mg, 11 mmol) y piperidina (11 \mul, 0,11 mmol) a
temperatura ambiente. El tubo para microondas se selló y se calentó
a 150ºC en un horno de microondas errado, por 1 hora. Luego, la
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con tolueno.
Los sólidos se recolectaron mediante filtración y se lavaron con
tolueno. Después del secado en aire, se aislaron 330 mg (91,5% de
rendimiento) de la
2-((1R)-2-fenil-ciclopropilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona
como un sólido café oscuro: pf 308-310ºC; HRES(+)
m/e calculado para C_{20}H_{16}N_{4}OS (M+H)^{+}
361.1118, encontrado 361.1122.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
a) Preparación de la
2-(1-(R)-hidroximetil-2-metilpropilamino)-tiazol-4-ona.
A una suspensión de (R)-valinol
(1 g, 9,69 mmol) y rodanina (1,3 g, 9,69 mmol) en 40 ml de
acetonitrilo se agregó DIPEA (5,06 ml, 29 mmol) a temperatura
ambiente. Luego, esta solución se enfrió a 0ºC y se agregó cloruro
mercúrico (2,72 g, 10 mmol) en dos porciones dentro de un período de
10 minutos. Después de la adición, la suspensión se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente y se agitó por 2 días. Los sólidos
negros resultantes se filtraron a través de un tapón de celite y se
lavaron con 500 ml de acetato de etilo. El filtrado se eliminó a
vacío y el residuo crudo se diluyó con 100 ml de agua y 100 ml de
acetato de etilo. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo con 2 porciones de 50 ml de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera y se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente
de secado y la eliminación del solvente a vacío dieron el residuo
crudo que se purificó mediante el uso de una cromatografía en
columna de gel de sílice Biotage para obtener 0,82 g (42% de
rendimiento) de la
2-(1-(R)-hidroximetil-2-metilpropilamino)-tiazol-4-ona
que se aisló como un sólido amorfo blanco: EI-HRMS
m/e calculado para C_{8}H_{14}N_{2}O_{2}S (M^{+})
202.0776, encontrado 202.0778.
b) Preparación de la
(1-(R)-hidroximetil-2-metilpropil-amino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
A una suspensión de la
2-(1-(R)-hidroximetil-2-metilpropilamino)-tiazol-4-ona
(70 mg, 0,35 mmol) y
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
(63 mg, 0,43 mmol) en 700 \mul de tolueno en un tubo para
microondas se agregó ácido benzoico (4,3 mg, 0,035 mmol) y
piperidina (3,5 \mul, 0,035 mmol) a temperatura ambiente. El tubo
para microondas se selló y se calentó a 150ºC en un horno de
microondas cerrado por 1 hora. Luego, la mezcla se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos se
recolectaron mediante filtración y se lavaron con tolueno. Los
sólidos resultantes se trataron con diclorometano y metanol para
eliminar algo del color y otras impurezas. La filtración de los
sólidos y el secado al aire proporcionaron 14 mg (36,7% de
rendimiento) de la
2-(1-(R)-hidroximetil-2-metilpropilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona
como un sólido amarillo, Pf 269-271ºC; HRES(+) m/e
calculado para C_{16}H_{18}N_{4}O_{2}S (M^{+}) 331.1223,
encontrado 331.1226.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Preparación del éster
2-[4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-(R)-fenil-etílico
del ácido
acético
A una solución de la
2-(2-(R)-hidroxi-1-fenil-etilamino)-tiazol-4-ona
(6,37 g, 26,9 mmol) en 200 ml de diclorometano se agregó
trietilamina (7,52 ml, 54 mmol) y luego, se agregó cloruro de
acetilo (2,3 ml, 32,28 mmol) a 5ºC. Después de la adición, la
solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó
por 2 días. Esta solución se transfirió a un embudo de separación y
se lavó con una solución de salmuera y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. La filtración del agente de secado y la
eliminación del solvente a vacío dieron el aceite amarillo crudo el
cual se purificó mediante el uso de una columna de cromatografía en
gel de sílice biotage de 40 m para proporcionar 4,6 g (61,5% de
rendimiento) del éster
2-[4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-(R)-fenil-etílico
del ácido acético, deseado, como un sólido amorfo blanco:
ES-LRMS m/e calculado para
C_{13}H_{14}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 279.33, encontrado
279.1.
b) Preparación del éster
2-[4-oxo-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetilen)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-(R)-fenil-etílico
del ácido acético.
A una suspensión del éster
2-[4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-(R)-fenil-etílico
del ácido acético (400 mg, 1,43 mmol) y
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
(77,3 mg, 0,53 mmol) en 5 ml de tolueno en un tubo para microondas
se agregó ácido benzoico (17,64 mg, 0,144 mmol) y piperidina (14,5
\mul, 0,144 mmol) a temperatura ambiente. El tubo para microondas
se selló y se calentó a 150ºC en un horno de microondas cerrado por
1 hora. Luego, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y
se diluyó con tolueno. Los sólidos se recolectaron mediante
filtración y se lavaron con tolueno y diclorometano. Después de
secar en aire, se aislaron 313 mg (53,6% de rendimiento) del éster
2-[4-oxo-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetilen)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-(R)-fenil-etílico
del ácido acético como un sólido blanco: pf
243,7-246,8ºC; HRES(+) m/e calculado para
C_{21}H_{18}N_{4}O_{3}S (M+H)^{+} 407.1173,
encontrado 407.1172.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
a) Preparación de la
2-(2-cloro-bencilamino)-tiazol-4-ona.
A una suspensión de la
2-clorobencilamina (7,88 g, 55 mmol) y rodanina
(6,65 g, 50 mmol) en 150 ml de acetonitrilo se agregó DIPEA (19,15
ml, 110 mmol) a temperatura ambiente. Luego, esta solución se enfrió
a 0ºC y se agregó cloruro mercúrico (13,5 g, 50 mmol) en tres
porciones dentro de un período de 15 minutos. Después de la adición,
la suspensión se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se
agitó por 3 días. Los sólidos negros resultantes se filtraron a
través de un tapón de celite y se lavaron con 1 litro de
diclorometano y 500 l de metanol. Los solventes combinados se
eliminaron a vacío y el residuo crudo se diluyó con 150 ml de agua y
150 ml de acetato de etilo. Después de la agitación, se formó un
lote de sólidos que se recolectó por filtración para obtener 1,25 g
del producto deseado. Luego, las dos capas se separaron y la capa de
acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Después de la filtración, la solución de acetato
de etilo fue retirada parcialmente y luego ésta se almacenó en el
refrigerador. Los sólidos resultantes se recolectaron mediante
filtración para proporcionar 2,67 g del producto deseado. Luego, la
capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). Los
extractos de diclorometano fueron lavados con solución de salmuera y
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del
agente de secado y la eliminación del solvente a vacío dieron el
residuo crudo que se purificó mediante el uso de una columna de
cromatografía de gel de sílice Biotage de 40 metros para obtener
4,2 g (producto total 8,12 g, 67,5% de rendimiento) de la
2-(2-clorobencilamino)-tiazol-4-ona
como un sólido amorfo blanco: EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{9}ClN_{2}OS (M^{+}) 240.0124, encontrado
240.0122.
b) Preparación de la
2-(2-clorobencilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de la
2-(2-clorobencilamino)-tiazol-4-ona
(120 mg, 0,5 mmol) y
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
(88 mg, 0,6 mmol) en 3 ml de tolueno en un tubo para microondas se
agregó ácido benzoico (7,5 mg, 0,06 mmol) y piperidina (5,9 \mul,
0,06 mmol) a temperatura ambiente. El tubo para microondas se selló
y se calentó a 150ºC en un horno de microondas cerrado, por 30
minutos. Luego, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente
se diluyó con tolueno. Los sólidos se recolectaron mediante
filtración y se lavaron con tolueno. Éste se suspendió en 15 ml de
metanol y se calentó con pistola de calor. Éste se disolvió
completamente, no obstante se enfrió a temperatura ambiente y los
sólidos se recolectaron mediante filtración y se lavaron con
metanol. Después del secado en aire, se aislaron 175 mg (95% de
rendimiento) de la
2-(2-clorobencilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona
como un sólido amarillo, HRES(+) m/e calculado para
C_{18}H_{13}ClN_{4}OS (M+H)^{+} 369.0572, encontrado
369.0574.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a) Preparación de la
2-(2-cloro-6-metilbencilamino)-tiazol-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la
2-cloro-6-metilbencilamina
(650 mg, 4,2 mmol) y rodanina (559 mg, 4,2 mmol) en 25 ml de
acetonitrilo se agregó DIPEA (1,74 ml, 10 mmol) a temperatura
ambiente. Luego, esta solución se enfrió a 0ºC y se agregó cloruro
mercúrico (1,22 g, 4,5 mmol) en una porción. Después de la adición,
la suspensión se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se
agitó por 3 días. Los sólidos negros resultantes se filtraron a
través de un tapón de celite y se lavaron con 500 ml de
diclorometano y 250 ml de metanol. Los solventes combinados se
eliminaron a vacío y el residuo crudo se disolvió en 25 ml de
acetato de etilo en caliente, y se almacenaron en el refrigerador
toda la noche. Luego, los sólidos se recolectaron mediante
filtración y se lavaron con acetato de etilo. Después de secar al
aire, se aislaron 305 mg (28,5% de rendimiento) de la
2-(2-cloro-6-metilbencilamino)-tiazol-4-ona
como un sólido amorfo blanco: EI-HRMS m/e calculado
para C_{11}H_{11}ClN_{2}OS (M^{+}) 254.0281, encontrado
254.0282.
b) Preparación de la
2-(2-cloro-6-metilbencilamino)-5-([1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de la
2-(2-cloro-6-metilbencilamino)-tiazol-4-ona
(63 mg, 0,25 mmol) y
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
(44 mg, 0,3 mmol) en 2 ml de tolueno en un tubo para microondas se
agregó ácido benzoico (3,8 mg, 0,03 mmol) y piperidina (3 \mul,
0,03 mmol) a temperatura ambiente. El tubo para microondas se selló
y se calentó a 150ºC en un horno de microondas cerrado, por 30
minutos. Luego, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y
se diluyó con tolueno. Los sólidos se recolectaron mediante
filtración y se lavaron con tolueno. Estos sólidos se suspendieron
en 10 ml de metanol y se calentaron con una pistola de calor. Aunque
no se disolvió completamente, no obstante ésta fue enfriada hasta
la temperatura ambiente y los sólidos se recolectaron mediante
filtración y se lavaron con metanol. Después del secado al aire, se
aislaron 58 mg (61% de rendimiento) de la
2-(2-cloro-6-metilbencilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona
como un sólido verde claro. HRES(+) m/e calculado para
C_{19}H_{15}ClN_{4}OS (M+H)^{+} 383.0730, encontrado
383.0728.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
a) Preparación de la
2-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-metil-tiofen-2-ilmetilamina
(700 mg, 5,5 mmol) y Rodanina (732 mg, 5,5 mmol) en acetonitrilo
(30 l) se adicionó DIPEA (1,91 ml, 11 mmol) a temperatura ambiente.
Luego se enfrió esta solución hasta 0ºC y se adicionaron de una vez
(1,52 g, 5,6 mmol) de cloruro mercúrico. Después de la adición se
dejó calentar la suspensión hasta la temperatura ambiente y se
agitó durante 3 días. Se filtraron los sólidos negros resultantes a
través de un tapón de celite y se lavaron con 200 ml de acetonitrilo
y 250 ml de acetato de etilo. Los solventes combinados se
eliminaron a vacío y el residuo crudo se disolvió en 150 ml de
diclorometano y se lavó con 100 ml de agua y salmuera. Después de
secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el filtrado se eliminó a
vacío y el residuo se disolvió en 10 ml de diclorometano y se
diluyó con 10 ml de hexanos. Después del enfriamiento en el
refrigerador toda la noche, los sólidos se recolectaron mediante
filtración y se lavaron con diclorometano. Después de secar al
aire, se aislaron 390 mg (31,5% de rendimiento) de la
2-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona
como un sólido amorfo amarillo claro: EI-HRMS m/e
calculado para C_{9}H_{10}N_{2}OS_{2} (M^{+}) 226.0235,
encontrado 226.0232.
b) Preparación de la
2-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de la
2-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona
(57 mg, 0,25 mmol) y
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
(44 mg, 0,3 mmol) en 2 ml de tolueno en un tubo para microondas se
agregó ácido benzoico (3,8 mg, 0,03 mmol) y piperidina (3 ml, 0,03
mmol) a temperatura ambiente. El tubo para microondas se selló y se
calentó a 150ºC en un horno de microondas cerrado, por 30 minutos.
Luego, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
diluyó con 2 ml de tolueno y 2 ml de acetonitrilo y la mezcla se
calentó con una pistola de calor. Después de enfriar hasta la
temperatura ambiente, los sólidos se recolectaron mediante
filtración y se lavaron con tolueno. Estos sólidos se suspendieron
en 10 ml de metanol y se calentaron con una pistola de calor.
Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, los sólidos
se recolectaron mediante filtración y se lavaron con metanol.
Después del secado al aire, se aislaron 35 mg (39,5% de rendimiento)
de la
2-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona
como un sólido amarillo amorfo. HRES(+) m/e calculado para
C_{17}H_{14}N_{4}OS (M+H)^{+} 355.0682, encontrado
355.0686.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
a) Preparación de la
2-(2-cloro-4-fluoro-bencilamino)-tiazol-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la
2-cloro-4-fluoro-bencilamina
(4,5 mg, 28,19 mmol) y rodanina (3,75 mg, 28,2 mmol) en 170 ml de
acetonitrilo se agregó DIPEA (9,82 ml, 56,4 mmol) a temperatura
ambiente. Luego, esta solución se enfrió a 0ºC y se agregó cloruro
mercúrico (8,42 g, 31,02 mmol) en dos porciones dentro de 10
minutos. Después de la adición, la suspensión se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente y e agitó por 3 días. Los sólidos
negros resultantes se filtraron a través de un tapón de celite y se
lavaron con 1 litro de acetonitrilo y 500 ml de acetato de etilo.
Los solventes combinados se eliminaron a vacío y el residuo crudo se
disolvió en 150 ml de acetato de etilo y se lavó con 100 ml de agua
y 100 ml de solución de salmuera. Después de secar sobre sulfato de
magnesio, el filtrado se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en
50 ml de acetato de etilo. Después de enfriar en el refrigerador
toda la noche, los sólidos se recolectaron mediante filtración y se
lavaron con hexanos. Después del secado al aire, se aislaron 1,2 g
(16,5% de rendimiento) de la
2-(2-cloro-4-fluoro-bencilamino)-tiazol-4-ona
como un sólido amorfo blanco: EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{8}FN_{2}OS_{2} (M^{+}) 258.0030, encontrado
258.0027.
b) Preparación de la
2-(2-cloro-4-fluoro-bencilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de la
2-(2-cloro-4-fluoro-bencil-amino)-tiazol-4-ona
(130 mg, 0,5 mmol) y
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
(88 mg, 0,6 mmol) en 4 ml de tolueno en un tubo para microondas se
agregó ácido benzoico (7,5 mg, 0,06 mmol) y piperidina (6 \mul,
0,06 mmol) a temperatura ambiente. El tubo para microondas se selló
y se calentó a 150ºC en un horno de microondas cerrado por 30
minutos. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
diluyó con 2 ml de tolueno y 2 ml de acetonitrilo, y la mezcla se
calentó con una pistola de calor. Después del enfriamiento hasta la
temperatura ambiente, los sólidos se recolectaron mediante
filtración y se lavaron con tolueno. Estos sólidos se disolvieron
en 5 ml de DMSO en caliente y se diluyeron con 25 ml de
acetonitrilo. Después de enfriar en el refrigerador toda la noche,
los sólidos se recolectaron mediante filtración y se lavaron con
acetonitrilo. Después del secado al aire, se aislaron 69 mg (36% de
rendimiento) de la
2-(2-cloro-4-fluoro-bencilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona
como un sólido verde amorfo. HRES(+) m/e calculado para
C_{18}H_{12}ClFN_{4}OS (M+H)^{+} 387.0477,
encontrado 387.0476.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
a) Preparación de la
2-[(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la
2-(aminometil)-5-metil-pirazina
(3,69 g, 30 mmol) y rodanina (3,59 g, 27 mmol) en 100 ml de
acetonitrilo se agregó DIPEA (10,45 ml, 60 mmol) a temperatura
ambiente. Luego, esta solución se enfrió a 0ºC y se agregó cloruro
mercúrico (8,15 g, 30 mmol) en dos porciones dentro de 10 minutos.
Después de la adición, la suspensión se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente y se agitó por 3 días. Los sólidos negros
resultantes se filtraron a través de un tapón de celite y se lavaron
con 1 litro de acetonitrilo y 500 ml de acetato de etilo. Los
solventes combinados se eliminaron a vacío y el residuo crudo se
disolvió en 25 ml de acetonitrilo en caliente. Después del
enfriamiento en el refrigerador toda la noche, los sólidos se
recolectaron mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo.
Después del secado en aire, se aislaron 1,5 g (25% de rendimiento)
de la
2-[(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amino]-tiazol-2-ona
como un sólido blanco: HRES(+) m/e calculado para
C_{9}H_{10}N_{4}OS (M+H)^{+} 223.0648, encontrado
223.0648.
b) Preparación de la
2-[(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amino]-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de la
2-[(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona
(112 mg, 0,5 mmol) y
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
(88 mg, 0,6 mmol) en 4 ml de tolueno en un tubo para microondas se
agregó ácido benzoico (7,5 mg, 0,06 mmol) y piperidina (6 \mul,
0,06 mmol) a temperatura ambiente. El tubo para microondas se selló
y se calentó a 150ºC en un horno de microondas cerrado, por 30
minutos. Luego, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y
se diluyó con 2 ml de tolueno y 2 ml de acetonitrilo y la mezcla se
calentó con una pistola de calor. Después del enfriamiento hasta la
temperatura ambiente, los sólidos se recolectaron mediante
filtración y se lavaron con tolueno. Después del secado al aire, se
aislaron 80 mg (45,7% de rendimiento) de la
2-[(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amino]-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona
como un sólido verde amorfo. HRES(+) m/e calculado para
C_{17}H_{14}N_{6}OS (M+H)^{+} 351.1023, encontrado
351.1021.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
a) Preparación de la
2-[2-(3-fluorofenil)-etilamino]-tiazol-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la
3-fluoro-fenetilamina (3,06 g, 22
mmol) y rodanina (2,66 g, 20 mmol) en 70 ml de acetonitrilo se
agregó DIPEA (7,66 ml, 44 mmol) a temperatura ambiente. Luego, esta
solución se enfrió a 0ºC y se agregó cloruro mercúrico (5,97 g, 22
mmol) en dos porciones dentro de 10 minutos. Después de la adición,
la suspensión se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se
agitó por 2 días. Los sólidos negros resultantes se filtraron a
través de un tapón de celite y se lavaron con 1 litro de
acetonitrilo y 500 ml de acetato de etilo. Los solventes combinados
se separaron a vacío y el residuo crudo se disolvió en 100 ml de
acetato de etilo y 100 ml de agua. Las dos capas se separaron y la
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los
extractos combinados se lavaron con solución de salmuera y se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración
del agente de secado, el filtrado se separó a vacío, y el residuo
crudo se disolvió en 25 ml de acetonitrilo en caliente. Después del
enfriamiento en el refrigerador toda la noche, los sólidos se
recolectaron mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo.
Después del secado en aire, se aislaron 3,65 g (76,6% de
rendimiento) de la
2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-tiazol-4-ona
como un sólido blanco: HRES(+) m/e calculado para
C_{11}H_{11}FN_{2}OS (M+H)^{+} 239.0649, encontrado
239.0647.
b) Preparación de la
2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de la
2-[2-(3-fluoro-fenil)-etil-amino]-tiazol-4-ona
(120 mg, 0,5 mmol) y
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
(88 mg, 0,6 mmol) en 4 ml de tolueno en un tubo para microondas se
agregó ácido benzoico (7,5 mg, 0,06 mmol) y piperidina (6 \mul,
0,06 mmol) a temperatura ambiente. El tubo para microondas se selló
y se calentó a 150ºC en un horno de microondas cerrado por 30
minutos. Luego, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y
se diluyó con 2 ml de tolueno y 2 ml de acetonitrilo y la mezcla se
calentó con una pistola de calor. Después de enfriar a temperatura
ambiente, los sólidos se recolectaron mediante filtración y se
lavaron con acetonitrilo. Después de secar en aire, se aislaron 170
mg (93% de rendimiento) de la
2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona
como un sólido amarillo. HRES(+) m/e calculado para
C_{19}H_{15}FN_{4}OS
(M+H)^{+} 367.1024, encontrado 367.1021.
(M+H)^{+} 367.1024, encontrado 367.1021.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
a) Preparación de la
2-metilsulfanil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La suspensión del
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbal-dehído
(Ejemplo 1b, 1,2 g, 8,22 mmol), rodanina (1,09 g, 8,22 mmol) y
acetato de sodio (2,69 g, 32,8 mmol) en 12 ml de ácido acético se
agitó bajo reflujo por 12 horas. Después de enfriar a la
temperatura ambiente, se agregaron 150 ml de agua. El sólido se
recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para
obtener la
5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetilen)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona
(2,2 g, 100%) como un sólido café. LC-MS m/e 262
(MH^{+}).
La suspensión de
5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il-metilen)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona
(2,2 g, 8,22 mmol), yodometano (1,05 ml, 16,8 mmol) y DIEA (3,0 ml,
16,8 mmol) en 110 ml de etanol anhidro se agitó a 100ºC por 2 horas.
Después de agregar 200 ml de agua, el sólido se recolectó mediante
filtración, se lavó con agua y se secó para obtener la
2-metilsulfanil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona
(1,48 g, 60,8%) como un sólido gris. LC-MS m/e 276
(MH^{+}).
b) Preparación de la
2-metilsulfanil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona.
La suspensión de
2-metilsulfanil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona
(55 mg, 02 mmol, Ejemplo 14a), ciclopropilamina (23 mg, 0,4 mmol) y
diisopropil-etilamina (DIEA) (70 \mul, 0,4 mmol)
en 1 ml de acetonitrilo se agitó a 80ºC por 12 horas. Después de
enfriar a la temperatura ambiente, el sólido se recolectó mediante
filtración, se lavó con un poco de acetonitrilo y se secó. La
cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, malla
230-400, 0% a 10% de metanol en cloruro de metileno
en 30 minutos) proporcionó la
2-ciclopropilamino-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-iliden]-tiazol-4-ona
(40 mg, 71%) como un sólido amarillo claro. LC-MS
m/e 285
(MH^{+}).
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La suspensión de
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbal-dehído
(Ejemplo 1b, 200 mg, 1,4 mmol), pseudotiohidantoina (150 mg, 1,4
mmol) y acetato de sodio (459 mg, 5,6 mmol) en 2 ml de ácido acético
se agitó a reflujo por 12 horas. Después de enfriar a la
temperatura ambiente, se agregó agua. El sólido se recolectó
mediante filtración, se lavó con agua y se secó para obtener la
2-amino-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)-met-(Z)-iliden]-tiazol-4-ona
(280 mg, 82%) como un sólido amarillo claro. LC-MS
m/e 245 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó un procedimiento similar a aquel
descrito en el Ejemplo 14b, comenzando a partir de la
2-metilsulfanil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona
(Ejemplo 14a),
2-((R)-1-hidroximetil-3-metil-butilamina
y DIEA para dar la
2-((R)-1-hidroximetil-3-metil-butilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-iliden]-tiazol-4-ona,
LC-MS m/e 345 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
a) Preparación de la
(R)-2-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-metil-etilamina.
A la solución de borohidruro de sodio (0,54 g,
14,2 mmol) en 10 ml de THF se agregó
D-4-fluorofenilglicina (1,0 g, 5,9
mmol), Después de enfriar a 0º, se agregó gota a gota una solución
de yodo (1,5 g, 5,9 mmol) en 10 ml de THF. La mezcla se agitó a
reflujo por 18 horas, después del enfriamiento hasta la temperatura
ambiente, se agregaron 7 ml de metanol para detener la reacción.
Después de la separación del solvente, se agregaron 50 ml de
hidróxido de potasio al 20%. La mezcla se agitó por 4 horas y se
extrajo con 3 porciones de 50 ml de cloruro de metileno. Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron
y se concentraron a vacío. La cromatografía instantánea (gel de
sílice Merck 60, malla 70-230, 0% a 10% de metanol
hasta 0% a 5% de metanol en cloruro de metileno en 30 minutos,
proporcionó la
(R)-2-(4-fluoro-fenil)-1-hidroximetil-etilamina
(0,63 g, 60%).
b) Preparación de la
2-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-5-[1-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-iliden]-tiazol-4-ona.
Se utilizó un procedimiento similar al que se
describe en el Ejemplo 14b, comenzando a partir de la
2-metil-sulfanil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona
(Ejemplo 14a),
2-[(R)-1-(4-.fluoro-fenil)-2-hidroxi-etilamina
y DIEA para dar la
2-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-iliden]-tiazol-4-ona.
LC-MS m/e 383 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el procedimiento similar a aquel
descrito en el Ejemplo 14b, comenzando a partir de la
2-metilsulfanil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona
(ejemplo 14a),
2-(2-metoxi)-fenilamina y DIEA para
dar la
2-(2-metoxi-fenilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-iliden]-tiazol-4-ona.
KC-MS m/e 351 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de esta invención pueden ser confirmadas por un número de ensayos
farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que siguen
han sido llevados a cabo con los compuestos de acuerdo a la
invención y sus sales. Los compuestos de la invención mostraron
actividad de CDK1/ciclina B y CDK2/ciclina E con valores de Ki
menores de 5,0 \muM. Esto demuestra que todos los compuestos
fueron activos para inhibir CDK1/ciclina B y CDK2/ciclina E.
Para determinar la inhibición de la actividad de
CDK1, fue realizado ya sea el ensayo FlashPlate^{MR}
(NEN^{TM}-Life Science Products) o el ensayo
HTRF. Ambos tipos de ensayos de cinasa fueron llevados a cabo
utilizando el complejo de CDK1 humano recombinante/ciclina B. Los
clones de cDNA de GST-ciclina B
(GST-cysB) y CDK1 en vectores baculovirales fueron
proporcionados por el Dr. W. Harper en el Colegio Baylor de
Medicina, Houston, Texas. Las proteínas fueron coexpresadas en
células de insecto High Five^{MR} y el complejo fue purificado
sobre resina de glutatión-Sepharose (Pharmacia,
Piscataway, NJ) como se describió previamente (Harper, J.W. et
al. Cell 1993, 75, 805-816). Una forma truncada
marcada con 6x-histidina de la proteína de
retinoblastoma (Rb) (aminoácidos 386-928) se
utilizó como el sustrato para el ensayo de CDK1/ciclina B (el
plásmido de expresión fue proporcionado por la Dra. Verónica
Sullivan, Departamento de Virología Molecular, Centro de
Investigación Roche, Welwyn Garden City, Reino Unido). La proteína
Rb es un sustrato natural para la fosforilación de CDK1 (ver Herwig
y Strauss Eur. J. Biochem. Vol. 246 (1997) páginas
581-601 y las referencias citadas en la presente).
La expresión de la proteína de 62Kd estuvo bajo el control de un
promotor inducible por IPTG en una cepa de E. coli M15. Las
células fueron lisadas mediante sonicación y la purificación fue
llevada a cabo mediante el enlace de los lisados a pH 8,0 a una
columna de agarosa quelada con níquel, pre-tratada
con imidazol 1 mM. La resina fue luego lavada varias veces con
amortiguadores de pH cada vez menor hasta pH 6,0, y eluida con
imidazol 500 mM. La proteína eluida fue dializada contra HEPES 20 mM
pH 7,5, 30% de glicerol, cloruro de sodio 200 mM, y DTT 1 mM. Las
reservas de proteína de fusión Rb purificadas fueron cuantificadas
para la concentración de las proteínas, repartidas en alícuotas y
almacenadas
a -70ºC.
a -70ºC.
Para el ensayo de cinasa FlashPlate, las placas
FlashPlates de 96 pozos fueron recubiertas con la proteína Rb a 10
\mug/ml, utilizando 100 \mul por pozo. Las placas fueron
incubadas a 4ºC toda la noche y a temperatura ambiente por 3 horas
sobre un agitador. Para controlar la fosforilación no específica,
una hilera de los pozos fue recubierta con 100 \mul/pozo del
amortiguador de recubrimiento (HEPES 20 mM, cloruro de sodio 0,2 M).
Las placas fueron luego lavadas dos veces con amortiguador de
lavado (0,01% de Tween 20 en solución salina amortiguada con
fosfato). Los compuestos que van a ser probados ("compuestos de
prueba") fueron agregados a los pozos a una concentración final
de 5x. Las reacciones fueron iniciadas mediante adición inmediata de
40 \mul de la mezcla de reacción (HEPES 25 mM, cloruro de
magnesio 20 mM, 0,02% de Tween 20, DTT 2 mM, ATP 1 \muM,
^{33}P-ATP 4 nM) y una cantidad suficiente de
enzima para dar cuentas que estuvieron al menos 10 veces por arriba
del antecedente. Las placas fueron incubadas a temperatura ambiente
sobre un agitador por 30 minutos. Las placas fueron lavadas cuatro
veces con el amortiguador de lavado, selladas y contadas sobre el
contador de cintilación TopCount (Packard Instrument Co., Downers
Grove, IL). La inhibición porcentual de la fosforilación de Rb, que
es una medida de la inhibición de la actividad de CDK, fue
determinada de acuerdo a la siguiente fórmula:
100 \ x \ 1 -
\frac{\text{compuesto de prueba - no específico}}{\text{total - no
específico}}
donde "compuesto de prueba" se
refiere a las cuentas promedio por minuto de los duplicados de
prueba, "no específico" se refiere a las cuentas promedio por
minuto cuando no se agregó CDK1/ciclina B, etc., y "total" se
refiere a las cuentas promedio por minuto cuando no se agregó el
compuesto. El valor de IC_{50} es la concentración del compuesto
de prueba que reduce en un 50% la incorporación inducida por la
proteína-cinasa del radiomarcador, bajo las
condiciones de prueba descritas. El valor de la constante del
inhibidor Ki es calculado por lo siguiente: Ki = IC50/(1+[S]/Km),
donde [S] es la concentración de ATP y Km es la constate de
Michaelis.
El ensayo de cinasa de Fluorescencia Homogénea
resulta en el Tiempo (HTRF por sus siglas en inglés) fue llevado a
cabo en placas de polipropileno de 96 pozos (BD Biosciences,
Bedford, MA). Los compuestos de prueba fueron primeramente
disueltos en DMSO, y luego diluidos en el amortiguador 1 de ensayo
de cinasa (HEPES 25 mM, pH 7,0, cloruro de magnesio 8 mM, DTT 1,5
mM, y ATP 162 \muM) con la concentración de DMSO al 15%. La enzima
CDK1/ciclina B fue diluida en el amortiguador de ensayo de cinasa 2
(HEPES 25 mM, pH 7,0, cloruro de magnesio 8 mM, 0,003% de Tween 20,
0,45% de BSA, DTT 1,5 mM y proteína Rb 0,338 \muM). Para iniciar
la reacción de cinasa, se mezclaron 20 \mul de la solución del
compuesto con 40 \mul de la solución de CDK1/ciclina B en placas
de ensayo con concentración final de CDK1/ciclina B y Rb a 0,1
\mug/ml y 0,113 \muM, respectivamente, y se incubaron a 37ºC
por 30 minutos. 15 \mul del anticuerpo
anti-fosfo-Rb (Ser 780) (Cell
Signaling Technology, Beverly, MA) se agregaron con una dilución de
1:7692 del anticuerpo. La incubación fue continuada a 37ºC por 25
minutos, después de lo cual se agregaron a los pocos la IgG
anti-conejo marcada con LANCE
Eu-W1024 (1 nM, Perkin Elmer, Wllesley, MA) y en
anticuerpo anti-His conjugado a
SureLight-Alofucocianina (20 nM, Perkin Elmer,
Wellesley, MA). La incubación fue continuada a 37ºC por otros 40
minutos. A la terminación de la incubación, se transfirieron 35
\mul de la mezcla de reacción a las placas de poliestireno negras
de 384 pozos, frescas (Corning Incorporated, Corning, NY) y se
leyeron sobre un lector de placas fluorescentes a una longitud de
onda de excitación de 340 nm y una longitud de onda de emisión de
665/615 nm.
Para determinar la inhibición de la actividad de
CDK2, se utilizó un procedimiento similar al que se describe
anteriormente en el ensayo de CDK1/ciclina B para la actividad de
CDK2/ciclina E, excepto que se utilizó el complejo de CDK2/ciclina
E en el ensayo.
Los valores de Ki que muestran actividades de
CDK1/ciclina B y CDK2/ciclina E se aplicaron a los compuestos de la
materia de interés de esta invención, están en el intervalo de 0,001
\muM hasta aproximadamente 5.000 \muM. Los datos específicos
para algunos ejemplos son como sigue:
Claims (52)
1. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R_{1}
- se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-(alquilo inferior), cicloalquilo, (alcoxi inferior)-(alquilo inferior) y R_{2}-(X)_{n};
- X
- se selecciona de alquileno inferior, hidroxi-(alquileno inferior), cicloalquileno, (alcoxi inferior)-(alquileno inferior) y (alcanoiloxi C_{2}-C_{6})-(alquileno inferior);
R_{2} {}\hskip0.45cm es
62
un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros
que contienen de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos
seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre,
y
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que
contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste
de oxígeno, azufre y nitrógeno;
R_{5} y R_{6} son
independientemente seleccionados del grupo que consiste de
hidroxilo, hidroxi-(alquilo inferior), hidrógeno, alquilo inferior,
halógeno, perfluoro-(alquilo inferior) y alcoxi
inferior;
- n
- es un número entero de 1 a 2; y
los N-óxidos de los compuestos donde R_{2}
contiene un nitrógeno en el anillo heteroaromático, las sulfonas,
donde R_{2} contienen un azufre en el anillo heterocicloalquilo o
el anillo heteroaromático; o
las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en donde el término inferior significa un grupo
que contiene de 1 a 6 átomo de carbono.
\newpage
2. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula
I-A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R_{1}'
- se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-(alquilo inferior), (alcoxi inferior)-(alquilo inferior) o cicloalquilo; o
las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
3. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 2, en donde R_{1}' es hidrógeno o alquilo
inferior.
4. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 3, en donde dicho compuesto es
2-amino-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-iliden]-tiazol-4-ona.
5. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 3, en donde R_{1}' es cicloalquilo.
6. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 5, en donde el compuesto es
2-ciclopropilamino-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-iliden]-tiazol-4-ona.
7. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 2, en donde R_{1}' es hidroxi-(alquilo inferior o
(alcoxi inferior)-(alquilo inferior).
8. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 7, en donde el compuesto es
2-((R)-1-hidroximetil-3-metil-butilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-iliden]-tiazol-4-ona.
9. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 7, en donde el compuesto es
2-(1-(R)-hidroximetil-2-metilpropilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
10. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la fórmula
I-B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R_{1}''
- es R_{2}-(X)_{n}, y
- R_{2},
- X y n son como se definieron de conformidad con la reivindicación 1; o
las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
11. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 10, en donde arilo es fenilo.
12. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 11, en donde n es1.
13. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 12, en donde X es cicloalquileno.
14. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 13, en donde cicloalquileno es ciclopropileno.
15. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 14, en donde
R_{2} {}\hskip0.45cm es
65
R_{5} y R_{6} tienen los
siguientes dados de conformidad con la reivindicación
1.
16. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 15, en donde el compuesto es
2-((1R,2S)-2-fenil-ciclo-propilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
17. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 12, en donde X es (alcanoiloxi
C_{2}-C_{6})-(alquileno inferior).
18. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 17, en donde
R_{2} {}\hskip0.45cm es
67
R_{5} y R_{6} tienen los
significados dados de conformidad con la reivindicación
1.
19. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 18, en donde el compuesto de éster
2-[4-oxo-5-(1H-pirrolo
[2,3-b]piridin-3-ilmetilen)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-(R)-fenil-etílico
del ácido acético.
20. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 12, en donde x es alquileno inferior.
21. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 20, en donde
R_{2} {}\hskip0.45cm es
69
R_{5} y R_{6} tienen los
significados dados de conformidad con la reivindicación
1.
22. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 21, en donde R_{5} y R_{6} son hidrógeno.
23. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 21, en donde
- R_{5}
- es independientemente halógeno, trifluorometilo o alquilo inferior; y
- R_{6}
- es hidrógeno, halógeno, trifluorometil o alquilo inferior.
24. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 23, en donde el compuesto de
2-(2-clorobencilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
25. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 23, en donde el compuesto es
2-(2-cloro-6-metilbencilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
26. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 23, en donde el compuesto es
2-(3-cloro-4-fluoro-bencilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
27. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 23, en donde el compuesto es
2-(2-cloro-4-fluoro-bencilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
28. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 23, en donde el compuesto es
2-[2-(3-fluoro-fenil)-etil-amino]-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
29. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 20, en donde
R_{2} {}\hskip0.45cm es
71
R_{5} y R_{6} tienen los
mismos significados dados de conformidad con la reivindicación
1
30. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 29, en donde el anillo heteroaromático contiene 1
heteroátomo.
31. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 30, en donde el heteroátomo es azufre.
32. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 30, en donde
R_{5} y R_{6} son hidrógeno o
alquilo
inferior.
33. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 32, en donde el compuesto es
5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)met-(Z)-ilidin]-2-[(tiofen-2-il-metil)-amino]-tiazol-4-ona.
34. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 32, en donde el compuesto
es2-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
35. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 29, en donde el anillo heteroaromático contiene dos
heteroátomos.
36. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 34, en donde los heteroátomos son nitrógeno.
37. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 36, en donde
R_{5} y R_{6} se seleccionan individualmente
del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior.
38. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 37, en donde el compuesto es
2-[(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amino]-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
39. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 12, en donde X es hidroxi-(alquileno inferior).
40. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 39, en donde
R_{2} {}\hskip0.45cm es
73
R_{5} y R_{6} tienen los mismos significados
dados de conformidad con la reivindicación 1.
41. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 40, en donde
R_{5} y R_{6} son individualmente
seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidrógeno y alquilo
inferior.
42. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 41, en donde el compuesto es
2-(2-hidroxi-1-(R)-fenil-etilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]met-(Z)-ilidin]-tiazol-4-ona.
43. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 41, en donde el compuesto es
2-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-iliden]-tiazol-4-ona.
44. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 11, en donde n es 0; y
R_{2} {}\hskip0.45cm es
75
R_{5} y R_{6} tienen los significados dados
de conformidad con la reivindicación 1.
45. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 44, en donde
R_{5} y R_{6} son individualmente
seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior.
46. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 45, en donde el compuesto es
2-(2-metoxi-fenilamino)-5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-met-(Z)-iliden]-tiazol-4-ona.
47. El proceso para la fabricación de un
compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1,
en donde
a) un compuesto de la formula II
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
se hace reaccionar en presencia de
un compuesto de la fórmula
III-A
para dar un compuesto de la fórmula
IV,
b) dicho compuesto de fórmula IV se
hace reaccionar luego en presencia de un agente metilante para dar
el compuesto de fórmula
V
c) dicho compuesto de formula V se
hace reaccionar luego en presencia de una amina de la fórmula
VU
VIR_{1}-NH_{2}
en donde R_{1} tiene el
significado dado en la reivindicación 1, para dar el compuesto
respectivo de fórmula I,
y
d) se aísla dicho compuesto de fórmula I de la
mezcla reaccional y, si se desea, se vuelve en una sal
farmacéuticamente aceptable.
48. El proceso de conformidad con la
reivindicación 47, en donde el agente metilante de la etapa de
reacción b) es yodometano.
49. Un compuesto de fórmula I, de conformidad
con la reivindicación 1 para el tratamiento de cáncer, en
particular, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon y
cáncer de pulmón.
50. El uso de un compuesto de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de
medicamentos para el tratamiento del cáncer, en particular cáncer de
mama, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer de pulmón.
51. Una composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I
de conformidad con la reivindicación 1, junto con adyuvantes
farmacéuticamente aceptables.
52. La composición farmacéutica de conformidad
con la reivindicación 51, caracterizada porque es para el
tratamiento del cáncer, en particular cáncer de mama, cáncer de
próstata, cáncer de colon y cáncer de pulmón.
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