ES2317238T3 - Quinolina-tiazolinonas con actividad antiproliferante cdk-1. - Google Patents
Quinolina-tiazolinonas con actividad antiproliferante cdk-1. Download PDFInfo
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Abstract
Un compusto de la fórmula I ** ver fórmula** en la que R1es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, ariloxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxil-alquilo C1-6, -NH2,- [CH2CH2O]vR8 o R2-(X)n-; X se elige entre alquileno C 1-6, cicloalquileno, aril-alquileno C 1-6, carboxi-alquileno C 1-6, hidroxi-alquileno C 1-6, amido-alquileno C1-6, mono- o di-halo-alquileno C1-6, amino-alquileno C1-6, mono- o di(alquilo C1-6)-aminoalquileno C1-6 e imido-alquileno C1-6; R 2 es ** ver fórmula** un anillo arilo, se elige entre un anillo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno; R 5, R 6 y R 7 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidroxi, (alquilo C 1-6)-sulfona, hidroxialquilo C 1-6, hidrógeno, alquilo C 1-6, halógeno, perfluor-alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, amino, mono- o di-(alquilo C1-6)amino o cuando dos de los sustituyentes R5, R6 y R7 están sustituidos en átomos de carbono adyacentes del anillo P, estos dos sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono adyacente al que están unidos para formar un anillo arilo, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un anillo heteroaromático de 4 a 6 eslabones, dicho anillo heterocicloalquilo y dicho anillo heteroaromático contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre; ** ver fórmula** se elige entre un anillo arilo, un anillo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por a oxígeno, azufre y nitrógeno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno; ** ver fórmula** R8, R11, R15, R16, R17 y R18 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6; R 10 R12 R14 es alquilo C1-6; es O o S; se elige entre hidroxialquilo, alquilo C1-6, cicloalquilo, haloalquilo, perfluoralquilo e hidroxialquilo protegido; x, n y k son números enteros de 0 a 1; z es un número entero de 0 a 3; y v es un número entero de 1 a 3; y es un número entero de 1 a 6, o N-óxidos de los compuestos anteriores, en los que R 2 contiene un átomo de nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, y sulfonas en las R 2 contiene un azufre en el anillo heterocicloalquilo o en el anillo heteroaromático; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Quinolina-tiazolinonas con
actividad antiproliferante CDK-1.
El ámbito de esta invención se refiere a
derivados de quinolina disustituida por tiazolinonas, en los que el
anillo de quinolina está disustituido en las posiciones 3 y 4,
dichos derivados poseen actividad antiproliferante CDK1 y son
útiles como agentes anticancerosos.
Las quinasas dependientes de ciclina (CDK) son
proteína-quinasas de serina-treonina
que desempeñan un papel crucial en la regulación de las
transiciones entre las diferentes fases del ciclo celular, por
ejemplo la progresión entre el estadio quiescente de G_{1} (el
lapso entre la mitosis y el inicio de la replicación del DNA para
una nueva ronda de división celular) al S (el período de la síntesis
activa del DNA) o la progresión entre la fase G_{2} y la M, en
las que tienen lugar la mitosis y la división celular (véase, p.ej.
los artículos recopilados en Science 274,
1643-1677 (1996); y Ann. Rev. Cell Dev. Biol.
13, 261-291 (1997)). Los complejos CDK se
forman por asociación de una subunidad reguladora de ciclina (p.ej.
la ciclina A, B1, B2, D1, D2, D3 y E) y una subunidad catalítica de
quinasa (p.ej. CDK1, CDK2, CDK4, CDK5 y CDK6). Tal como indica su
mismo nombre, las CDK sufren una dependencia absoluta de la
subunidad de ciclina con vistas a la fosforilación de sus sustratos
diana y diferentes pares quinasa/ciclina actúan regulando la
progresión a través de fases específicas del ciclo celular.
Tal como se ha mencionado antes, estas
proteína-quinasas son grupo de proteínas (enzimas)
que regulan un gran número de funciones celulares. Esto se lleva a
cabo por la fosforilación de los aminoácidos específicos de los
sustratos proteínicos, que se traducen en una alteración
conformacional de la proteína de sustrato. El cambio conformacional
modula la actividad del sustrato o su capacidad de interaccionar con
otros reactivos de fijación. La actividad de la enzima de la
proteína-quinasa incide en la velocidad con la que
la quinasa se adiciona los grupos fosfato sobre un sustrato. Puede
medirse, por ejemplo, determinando la cantidad de un sustrato que
se convierte en un producto en función del tiempo. La fosforilación
de un sustrato tiene lugar en el sitio activo de una
proteína-quinasa.
En vista de las propiedades anteriores, estas
quinasa desempeñan un papel importante en la propagación de la
señal de transducción del factor de crecimiento que conduce a la
proliferación, diferenciación y migración celulares. Se ha
constatado que el factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) y el
factor de crecimiento de endotelios vasculares (VEGF) son
mediadores importantes de la angiogénesis promovida por tumor. El
VEGF activa las células endoteliales señalizando mediante dos
receptores de alta afinidad, uno de los cuales es el receptor que
contiene el dominio de inserción de la quinasa (KDR) (véase,
Hennequin L. F. y col., J. Med. Chem. 45(6), 1300 (2002). El
FGF activa las células endoteliales señalizando mediante el receptor
FGF (FGFR). Los tumores sólidos dependen de la formación de nuevos
vasos sanguíneos (angiogénesis) para poder crecer. Por consiguiente,
los inhibidores de los receptores FGFR y KDR, que interfieren con
la transducción de señales de crecimiento y, de este modo,
ralentizan o previenen la angiogénesis, son agentes útiles para la
prevención y el tratamiento de los tumores sólidos (véase, Klohs
W.E. y col., Current Opinion in Biotechnology, 10, 544
(1999)).
Dado que las CDK, por ejemplo la CDK1, actúan
como activadores generales de la división celular, los inhibidores
de la CDK1 podrán utilizarse como agentes antiproliferantes. Estos
inhibidores pueden utilizarse para desarrollar la intervención
terapéutica, suprimiendo la progresión de ciclos celulares no
regulados.
Con arreglo a esta invención, se ha descubierto
que el compuesto de la fórmula I
en la
que
- R_{1}
- es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, ariloxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxil-alquilo inferior, -NH_{2}, -[CH_{2}CH_{2}O]_{v}R_{8} o R_{2}-(X)_{n}-;
- X
- se elige entre alquileno inferior, cicloalquileno, aril-alquileno inferior, carboxi-alquileno inferior, hidroxi-alquileno inferior, amido-alquileno inferior, mono- o di-halo-alquileno inferior, amino-alquileno inferior, mono- o di-(alquilo inferior)-amino-alquileno inferior e imido-alquileno inferior;
- R_{2}
- es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
3 se elige entre
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- un anillo arilo,
- \quad
- un anillo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre y
- \quad
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno;
R_{5}, R_{6} y R_{7} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por
hidroxi, (alquilo inferior)-sulfona,
hidroxi-alquilo inferior, hidrógeno, alquilo
inferior, halógeno, perfluor-alquilo inferior,
alcoxi inferior, amino, mono- o di-(alquilo
inferior)-amino
o
- \quad
- cuando dos de los sustituyentes R_{5}, R_{6} y R_{7} están sustituidos en átomos de carbono adyacentes del anillo \code{P}, estos dos sustituyentes pueden tomarse junto con los átomos de carbono adyacentes unidos para formar un anillo arilo,
- \quad
- un anillo cicloalquilo de 3 a 6 eslabones,
- \quad
- un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o
- \quad
- un anillo heteroaromático de 4 a 6 eslabones,
- \quad
- dicho anillo heterocicloalquilo y dicho anillo heteroaromático contienen 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre;
- \quad
-
4 se elige entre
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- un anillo arilo,
- \quad
- un anillo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por a oxígeno, azufre y nitrógeno o
- \quad
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno;
R_{8}, R_{11}, R_{15},
R_{16}, R_{17} y R_{18} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo
inferior;
- R_{10}
- es alquilo inferior;
- R_{12}
- es O o S;
- R_{14}
- se elige entre hidroxialquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, haloalquilo, perfluoralquilo e hidroxialquilo protegido;
x, n y k son números enteros de 0 a
1;
- z
- es un número entero de 0 a 3;
- y
- es un número entero de 1 a 3; y
- v
- es un número entero de 1 a 6, o
- \quad
- los N-óxidos de los compuestos anteriores, en los que R_{2} contiene un nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o en el anillo heteroaromático y
- \quad
- las sulfonas en las que R_{2} contiene un azufre en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático; o
- \quad
- las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, poseen la actividad de la CDK, en particular de la CDK1.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos agentes y las composiciones farmacéuticas
de la invención que contienen tales agentes son útiles para tratar
diversas enfermedades o estados patológicos asociados con la
proliferación celular descontrolada o no deseada, como son el
cáncer, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades víricas, las
enfermedades fúngicas, los trastornos neurodegenerativos y las
enfermedades cardiovasculares.
La inhibición y/o la modulación de la actividad
de las CDK, en particular de la CDK1, hace que estos compuestos de
la fórmula y las composiciones que contienen estos compuestos sean
útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por la
actividad de las quinasas, en particular en calidad de agentes
antitumorales para el tratamiento del cáncer.
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos
de la fórmula I son agentes antiproliferantes potenciales y son
útiles para mediar y/o inhibir la actividad de las CDK, en
particular de la CDK1, proporcionando de este modo agentes
antitumorales para el tratamiento del cáncer o de otras enfermedades
asociadas con la proliferación celular incontrolada o anormal.
Entre los compuestos preferidos de la fórmula I
se hallan los compuestos de la fórmula I-A
en la
que
- R_{1}'
- es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, ariloxi-alquilo inferior, -NH_{2}, hidroxil-alquilo inferior o [CH_{2}CH_{2}O]_{v}R_{8}; y
v, R_{3}, R_{4} y R_{8}
tienen los significados definidos anteriormente;
o
- \quad
- las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la fórmula I son
los compuestos de la fórmula I-B
en la
que
- R_{1}''
- es R'_{2}-(X)_{n}-;
- X
- se elige entre alquileno inferior, cicloalquileno, aril-alquileno inferior, carboxi-alquileno inferior, hidroxi-alquileno inferior, amido-alquileno inferior, mono- o di-halo-alquileno inferior, amino-alquileno inferior, mono- o di-(alquilo inferior)-amino-alquileno inferior e imido-alquileno inferior;
- R_{2}'
- es
- \quad
- en la que
- \quad
-
11 se elige entre
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- un anillo arilo,
- \quad
- un anillo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre,
- \quad
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno; y
R_{5}', R_{6}' y R_{7}' se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por
hidroxi, (alquilo inferior)-sulfona, hidroxi alquilo
inferior, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno,
perfluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, amino,
mono- o di-(alquilo inferior)-amino,
o
- \quad
- los N-óxidos de compuestos en los que R_{2}' contiene un átomo de nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o heteroaromático y
- \quad
- las sulfonas en las que R_{2}' contiene un átomo de azufre en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático;
n, R_{3} y R_{4} tienen los
significados definidos anteriormente
y
- \quad
- las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma preferida de ejecución de la
presente invención, el grupo "arilo" de todos los sustituyentes
arilo de los compuestos de la fórmula I, I-A y
I-B es fenilo.
Otra forma preferida de ejecución de la presente
invención es un compuesto de la fórmula I, I-A y
I-B, en las que
- R_{3}
- es ciano,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R_{4}
- es -O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10}, -O-R_{14}, -S-R_{14}, alquilo inferior o
\vskip1.000000\baselineskip
Entre las formas preferidas de ejecución del
grupo de compuestos de la fórmula I-A se hallan los
compuestos de la fórmula I-A en la que
- R_{1}'
- es -[CH_{2}CH_{2}O]_{v}R_{8} y en el que
R_{8} y v tienen los significados
definidos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos aquellos compuestos
de la fórmula I-A, en los que
- R_{1}'
- es -[CH_{2}CH_{2}O]_{v}R_{8},
- R_{3}
- es ciano, y
R_{8} y v tienen los significados
definidos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula
I-A está formado por aquellos compuestos en los que
R'_{1} es hidrógeno.
Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula
I-A está formado por aquellos compuestos en los
que
R_{1}' es hidrógeno,
R_{3} es ciano y
R_{4} es
-O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10},
-O-R_{14}, -S-R_{14}, alquilo
inferior o
k=0;
y
Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula
I-A está formado por aquellos compuestos, en los que
R_{1}' es un grupo alquilo inferior.
Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula
I-A está formado por aquellos compuestos en los que
R_{1}' es un grupo cicloalquilo.
Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula
I-A está formado por aquellos compuestos en los que
R_{1}' es un resto hidroxil-alquilo inferior,
estando dicho resto alquilo inferior sustituido una o dos veces por
hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula
I-A está formado por aquellos compuestos en los
que
- R_{1}'
- es -[CH_{2}CH_{2}O]_{v}-CH_{3}, cicloalquilo, alquilo inferior o alquilo inferior que está sustituido una o dos veces por hidroxilo;
- R_{3}
- es ciano; y
- R_{4}
- es -O-alquilo inferior, -O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-CH_{3}, -S-alquilo inferior o
v e y tienen los significados
definidos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos aquellos compuestos
en los que R_{1}' es ciclopropilo.
Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula
I-B está formado por aquellos compuestos en los que
R_{2}' es cicloalquilo y n = 0.
Son especialmente preferidos aquellos
compuestos, ya definidos anteriormente, en los que R_{2}' es
ciclopropilo y n = 0.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos aquellos compuestos de la
fórmula I-B, en la que
- R_{2}'
- es cicloalquilo,
- R_{3}
- es ciano y
- R_{4}
- es -O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10}, alquilo inferior, o
n = 0,
y
R_{10}, R_{17}, R_{18} e y k
tienen los significados definidos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula
I-B está formado por aquellos compuestos en los que
n es 1.
Son especialmente preferidos aquellos compuestos
de la fórmula I-B, en la que
- X
- es alquileno inferior, hidroxi-alquileno inferior, cicloalquileno o mono- o di-halo-alquileno inferior;
- R_{3}
- es ciano o -COOR_{11};
- R_{4}
- es alquilo, cicloalquilo o -O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10},
n = 1
y
R_{10}, R_{11} e y tienen los
significados definidos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos I y I-B, en
los que R_{1}, R_{1}'', R_{2}' y X son sustituyentes que
llevan un resto arilo, el resto arilo preferido es el fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos especialmente preferidos los
compuestos de la fórmula:
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxilato
de metilo;
amida del ácido
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxílico;
amida del ácido
6-[2-((R)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico;
amida del ácido
6-[2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico;
6-[2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metoxi-quinolina-3-carboxilato
de metilo;
ácido
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxílico;
ácido
6-[2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico;
(2-dimetilamino-etil)-amida
del ácido
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxílico;
clorhidrato;
4-etoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxilato
de etilo;
dimetilamida del ácido
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxílico;
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxilato
de metilo;
4-etoxi-6-[2-[2-(3-fluor-fenil)-etilamino]-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
2-[2-(3-fluor-fenil)-etilamino]-5-[1-[4-metoxi-3-(5-metil-oxazol-2-il)-quinolin-6-il]-met-(Z)-ilideno]-tiazol-4-ona;
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(4-trifluormetil-piridin-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[2-(2-imidazol-1-il-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(pirazin-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(pirimidin-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-(2,2-difluor-2-piridin-2-il-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etilamino]-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(tiazol-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-{6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-3-ciano-quinolin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(piperidin-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-tert-butilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-{3-ciano-6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
6-(2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil)-4-(piperidin-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo,
clorhidrato;
4-etoxi-6-[2-((S)-2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[2-(R)-2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-tert-butilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-(R)-1-hidroximetil-2-metil-propilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-(R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-(2,3-dihidroxi-propilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetil-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isobutil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo;
compuesto con ácido metanosulfónico;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isobutil-quinolina-3-carbonitrilo;
compuesto con ácido metanosulfónico;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-butil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(3-hidroxi-propilsulfanil)-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propilsulfanil]-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-hexil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-butilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo;
4-isopropoxi-6-[4-oxo-2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-ciclopropil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-hidrazino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
2-amino-5-[1-(3-metanosulfonil-4-fenil-quinolin-6-il)-met-(Z)-ilideno]-tiazol-4-ona;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-piridin-3-il-quinolina-3-carbonitrilo;
compuesto con ácido trifluor-acético;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(1-etil-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isobutilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isobutoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2,2-dimetil-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(1-etil-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isobutoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2,2-dimetil-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-propil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-pentil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metil-quinolina-3-carbonitrilo;
2-ciclopropilamino-5-[1-(4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolin-6-il)-met-(Z)-ilideno]-tiazol-4-ona;
2-amino-5-[1-(4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolin-6-il)-met-(Z)-ilideno]-tiazol-4-ona;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2-metoxi-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
4-butoxi-6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-butoxi-quinolina-3-carbonitrilo
y
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2-metoxi-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "halógeno" incluye los cuatro halógenos, que son el
cloro, el flúor, el bromo y el yodo.
Tal como se utiliza en la descripción, el
término "alquilo inferior", solo o en combinación, significa un
resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o
ramificada, que contiene de uno a seis átomos de carbono, por
ejemplo el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
tert-butilo, n-pentilo,
n-hexilo y simila-
res.
res.
El término "cicloalquilo" significa un
sustituyente cicloalquilo inferior que designa un anillo
hidrocarburo carbocíclico saturado de 3 a 6 eslabones. Entre los
sustituyentes cicloalquilo preferidos se hallan el ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclohexilo, etc.
El término "alcoxi inferior" significa un
grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a
seis átomos de carbono, por ejemplo el metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
tert-butoxi y similares.
El término "arilo" significa un anillo
hidrocarburo aromático monovalente sin sustituir, mono- o
bicíclico, por ejemplo el fenil o el naftilo, siendo preferido el
fenilo.
El término "heterocicloalquilo" significa
un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 eslabones, que contiene de
3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos elegidos entre el
grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre. Entre los grupos
alquilo heterocíclicos preferidos se hallan el morfolinilo,
tetrahidro-tiopiranilo y
tetrahidro-pirani-
lo.
lo.
El término "anillo heteroaromático"
significa un anillo heteroaromático monocíclico monovalente, de 4 a
6 eslabones, que contiene de 4 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno
y azufre. Entre los grupos heteroaromáticos preferidos se hallan el
tiofenilo, tioazol, piridinilo, furanilo,
etc.
etc.
El término "alquileno inferior" designa un
sustituyente hidrocarburo saturado divalente, de cadena lineal o
ramificada, que contiene de uno a seis átomos de carbono.
El término "carboxi-alquileno
inferior" significa un sustituyente alquileno inferior sustituido
ya definido antes, con preferencia monosustituido por un resto
carboxi.
El término "hidroxi-alquileno
inferior" significa un sustituyente alquileno inferior
sustituido, con preferencia monosustituido, por un grupo hidroxi.
Cuando se utiliza un amido-alquileno inferior, esto
significa un sustituyente alquileno inferior ya definido
anteriormente, sustituido con un sustituyente amido.
El término
"hidroxil-alquilo" o
"hidroxil-alquilo inferior" designa un grupo
alquilo inferior ya definido antes, que está sustituido por un
grupo hidroxilo. Tal "hidroxil-alquilo" o
"hidroxil-alquilo inferior" está sustituido
con preferencia una o dos veces por un grupo hidroxilo.
El término "sustituyentes mono- o
di-halo-alquileno inferior"
designa un sustituyente alquileno inferior que está monosustituido
o disustituido sobre uno o dos átomos de carbono de la cadena
alquileno inferior.
El término "haloalquilo" designa un
sustituyente alquilo inferior mono- o
di-substituido por un halógeno.
El término "amino-alquileno
inferior" designa un sustituyente alquileno inferior que está
sustituido, con preferencia monosustituido, por un grupo amino.
El término "amido-alquileno
inferior" designa un sustituyente alquileno inferior ya definido
antes, sustituido en una posición por un grupo amido. El grupo
amino del amino-alquileno inferior puede estar
sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo inferior. En el caso de
sustitución por un grupo alquilo inferior se emplea el término
"mono-alquilo inferior-amino".
En el caso de dos sustituyentes alquilo inferior sobre el átomo de
nitrógeno del grupo amina, el sustituyente es un "grupo
di-alquilo inferior-amino".
El término "ariloxi" designa un
sustituyente ariloxi en el que arilo tiene el significado definido
antes. El grupo arilo preferido es el fenilo y el ariloxi preferido
es el fenoxi.
El término "perfluor-alquilo
inferior" significa cualquier grupo alquilo inferior en el que
todos los hidrógenos del grupo alquilo inferior se han sustituido o
reemplazado por flúor. Entre los grupos
perfluor-alquilo inferior preferidos se hallan el
trifluormetilo, pentafluoretilo, heptafluorpropilo, etc., siendo
preferido en especial el triflurometilo.
El término "protegido" empleado por ejemplo
en "hidroxialquilo protegido" en R_{14} significa que los
grupos funcionales reactivos, que están presentes en los compuestos
de la fórmula I, I-A o I-B o en
compuesto intermedios para formar dichos compuestos, están unidos a
grupos llamados "protectores" con el fin de impedir que
reaccionen. Tales "grupos protectores" son muy conocidos de
los expertos en la materia. Son ejemplos de ello los grupos
tert-butoxi-carbonilo o
trialquilsililo, tales como el
tert-butil-dimetil-sililo
y similares.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" significa las sales de adición de ácido
convencionales o las sales de adición de base, que conservan las
propiedades y la eficacia biológicas de los compuestos originales
de las fórmulas I, II, III, IV y V y se forman con los ácidos
inorgánicos u orgánicos no tóxicos idóneos o las bases orgánicas o
inorgánicas idóneas. Los ejemplos de sales de adición de ácido
incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, por ejemplo del ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y las derivadas de
ácidos orgánicos, por ejemplo del ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Los
ejemplos de sales de adición de base incluyen las derivadas de
hidróxidos de amonio, de potasio, de sodio y de amonio cuaternario,
por ejemplo del hidróxido de tetrametilamonio. La modificación
química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) para
obtener una sal es una técnica bien conocida de los químicos
farmacéuticos, obteniéndose una mejora en la estabilidad física y
química, en la higroscopía, en la fluidez y en la solubilidad de los
compuestos, véase p.ej. H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage
Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed. 1995) en las pp. 196 y
1456-1457.
\vskip1.000000\baselineskip
Con arreglo a esta invención, los compuestos de
la fórmula I pueden obtenerse a partir de un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} y R_{4} tienen
los significados definidos
anteriormente.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
El compuesto de la fórmula II se convierte en el
compuesto de la fórmula I a través del siguiente esquema de
reacción.
en el que R_{1}, R_{3} y
R_{4} tienen los significados definidos
anteriormente.
Con arreglo a esta invención, se hace reaccionar
el compuesto de la fórmula II con el compuesto de la fórmula
III-A (rodanina
(2-tioxo-tiazolin-4-ona))
mediante una reacción de Knoevenagel para obtener el compuesto de
la fórmula IV. Para efectuar esta condensación se pueden aplicar las
condiciones convencionales para llevar a cabo la reacción de
Knoevenagel. En general, esta reacción se realiza a la temperatura
de reflujo en presencia de un acetato de metal alcalino y ácido
acético. En el siguiente paso de esta síntesis se trata la
tiazolidina sustituida resultante de la fórmula IV con un agente
metilante para metilar el grupo tio del compuesto de la fórmula IV
y obtener el compuesto de la fórmula V. El agente metilante
preferido es el yodometano. Esta reacción se lleva a cabo con una
base de tipo amina, por ejemplo la diisopropiletilamina (DIEA). Para
realizar esta reacción no son críticas ni la temperatura y ni la
presión y dicha reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente y
presión atmosférica. De hecho, para efectuar dicha reacción pueden
utilizarse todas las condiciones convencionales idóneas para
metilar un grupo tio.
En el siguiente paso de esta síntesis se hace
reaccionar el compuesto de la fórmula V con el compuesto de la
fórmula VI para obtener el compuesto de la fórmula I. El compuesto
de la fórmula VI es una amina y para llevar a cabo estar reacción
se pueden utilizar los medios convencionales aplicados a la
sustitución por amina del grupo metiltio. Con arreglo a una forma
de ejecución se efectúa esta sustitución por reacción del compuesto
de la fórmula VI con el compuesto de la fórmula V en presencia de un
disolvente convencional, por ejemplo el acetonitrilo. En general,
esta reacción se efectúa en presencia de una base amina, por ejemplo
de la diisopropiletilamina.
Por otro lado se puede obtener el compuesto de
la fórmula I por reacción del compuesto de la fórmula II con un
compuesto de la fórmula:
en la que R_{1} tiene el
significado definido
anteriormente.
La reacción del compuesto de la fórmula VII con
el compuesto de la fórmula II para obtener el compuesto de la
fórmula I se lleva a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo el
benceno o el tolueno, a una temperatura elevada, de 100ºC a 200ºC,
en un sistema cerrado. De este modo se lleva a cabo esta reacción a
una temperatura y presión elevadas. El compuesto de la fórmula VII
puede obtenerse por sustitución directa mediante la reacción del
compuesto de la fórmula
VIR_{1}-NH_{2}
en la que R_{1} tiene el
significado definido
anteriormente,
\global\parskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
III-A. La reacción de sustitución se lleva a cabo
por lo general en presencia de un activador y de una base amina.
Entre los activadores preferidos se halla el cloruro mercúrico. Esta
reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte. Puede
utilizarse cualquier disolvente orgánico inerte convencional, por
ejemplo el acetonitrilo, el cloruro de metileno, etc. Para efectuar
esta reacción se utiliza una base de tipo amina, por ejemplo la
diisopropiletilamina. Para la ejecución de esta reacción no son
críticas ni la temperatura y ni la presión y esta reacción puede
llevarse a cabo a temperatura ambiente y presión atmosférica. Para
la ejecución de esta reacción puede utilizarse cualquier método
convencional destinado a reemplazar el grupo mercapto por una
amina.
En el caso de los compuestos de la fórmula VI,
en la que R_{1} es R_{2}-X- y X es un
hidroxi-alquileno inferior, dichos compuestos
pueden obtenerse a partir de los aminoácidos o ésteres de
aminoácidos correspondientes por reducción con un borhidruro de
metal alcalino. Por otro lado, estos compuestos
hidroxi-alquileno inferior pueden obtenerse a
partir de los correspondientes ésteres de ácidos
ciano-carboxílicos por reducción con hidruro de
litio y aluminio. La reducción convierte el grupo ciano en grupo
amino y el éster en un grupo hidroxi. Esta reducción debería
llevarse a cabo antes de efectuar la reacción del compuesto de la
fórmula VI con el compuesto de la fórmula V.
Por otro lado, en el caso de los compuestos de
la fórmula VI, en la que R_{1} es R_{2}X- y X es un
carboxi-alquileno inferior,
amido-alquileno inferior o
imido-alquileno inferior, dichos compuestos puede
convertirse directamente en compuestos de la fórmula I por reacción
de los correspondientes compuestos de la fórmula VI con los
compuestos de la fórmula V.
Cuando el anillo \code{P} o \code{R} es un
N-óxido de un átomo de nitrógeno de un anillo que contiene nitrógeno
que forma el anillo \code{P} o \code{R}, estos N-óxidos pueden
obtenerse por oxidación de un átomo de nitrógeno terciario de un
anillo. Puede aplicarse cualquier método convencional de oxidación
de un átomo de nitrógeno terciario en un N-óxido. El agente
oxidante preferido es el ácido m-cloroperbenzoico
(MCPBA).
Con arreglo a esta invención, el compuesto de la
fórmula II puede obtenerse a través del siguiente esquema de
reacción:
en el que R_{3} es ciano o
-C(=O)-OR_{11} y R_{4} es
-O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10},
Se condensa el compuesto éter-éster de la
fórmula XI con la yodoanilina, el compuesto de la fórmula X, para
obtener la amina sustituida de la fórmula XII. Esta reacción es una
reacción convencional de condensación, en la que se realiza la
sustitución de un éter
alfa-beta-insaturado por una amina
mediante la condensación de la amina con el éter. Por lo general,
esta reacción se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre 80ºC
a 200ºC, en un disolvente orgánico inerte. Puede utilizarse para
efectuar esta reacción cualquier disolvente orgánico inerte
convencional. Entre los disolventes orgánicos inertes convencionales
que pueden utilizarse para realizar esta reacción se incluyen el
tolueno, benceno, etc. Por lo general, esta reacción se lleva a
cabo mediante reflujo durante largos períodos de tiempo, a saber,
más de cinco horas.
El compuesto de la fórmula XII se convierte en
el compuesto de la fórmula XIII por ciclación del compuesto de la
fórmula XII. Esta ciclación se lleva a cabo por calentamiento del
compuesto de la fórmula XII a una temperatura por lo menos de
200ºC, por lo general una temperatura comprendida entre 200ºC y
300ºC, en presencia de un éter de alto punto de ebullición, por
ejemplo el éter de bifenilo. El compuesto ciclado que lleva un
grupo oxo de la fórmula XIII puede convertirse en el compuesto
halogenado de la fórmula XIV por tratamiento con un agente
halogenante, tal como el oxicloruro de fósforo. De este manera se
mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo para
convertir el grupo oxo en un haluro, con buen rendimiento. Para
ejecutar esta reacción se pueden aplicar las condiciones
convencionales idóneas para convertir el grupo hidroxilo del anillo
aromático en un halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Si se desea obtener compuestos de la fórmula I,
en la que R_{4} es un sustituyente
-O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10},
se convierte el compuesto de la
fórmula XIV en el compuesto de la fórmula XV por reacción de la
posición halogenada del compuesto de la fórmula XIV con una sal
sódica o una sal potásica del sustituyente R_{4} que se pretende
colocar en la posición 4 del compuesto de la fórmula I. Esta
reacción se lleva a cabo calentando la sal y el compuesto de la
fórmula XIV a presión elevada en el correspondiente medio disolvente
alcohol. Para ejecutar estar reacción se utiliza utilizar cualquier
método convencional de reacción de un grupo cloro con una sal
sódica o una sal
potásica.
\vskip1.000000\baselineskip
Si se desea obtener compuestos de la fórmula I
en la que R4 es
se convierte el compuesto de la
fórmula XIV en el compuesto de la fórmula XV por reacción de la
posición halogenada del compuesto de la fórmula XIV con el
correspondiente tiol de la fórmula HS-R. Esta
reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente en presencia de una
base. Para efectuar esta conversión se puede aplicar cualquier
método convencional destinado a sustituir un grupo halógeno por un
grupo
tiol.
\vskip1.000000\baselineskip
En el último paso de esta síntesis se convierte
el compuesto de la fórmula XV en el compuesto de la fórmula II
realizando una reacción de formilación para convertir el grupo yodo
del anillo fenilo en el grupo CHO. Esta reacción puede ejecutarse
tratando el compuesto de la fórmula XV con monóxido de carbono a
presión, en presencia de difenilpropil-fosfina
(dpp), en presencia de una base, utilizando como catalizador el
acetato de paladio, a una temperatura comprendida entre 40ºC y
120ºC. Se aplican en general presiones de 50 a 80 psi para ejecutar
esta reacción. Se puede utilizar cualquier método convencional de la
reacción de formilación para convertir un grupo haluro de un anillo
fenilo mediante la reacción con monóxido de carbono para convertir
el compuesto de la fórmula XV en el compuesto de la fórmula II.
El compuesto de la fórmula II puede obtenerse
también con arreglo al siguiente esquema de reacción si se desea
producir compuestos de la fórmula I en la que R4 es un alquilo
inferior o
R3 = -CN o
-SO_{2}CH_{3}, R4 = alquilo inferior o
El compuesto clorado de la fórmula
XIV-A (sintetizado por el método descrito en el
ejemplo 46c cuando R_{3} = -CN o en el ejemplo 61f
cuando R_{3} = -SO_{2}CH_{3}) se convierte en el
compuesto de la fórmula XV-A aplicando una adición
de Suzuki, siendo R4 el ácido borónico. Esta reacción de formación
de enlace C-C puede llevarse a cabo utilizando un
catalizador de paladio con una base, a una temperatura entre 50ºC y
200ºC. Para convertir el compuesto de la fórmula
XIV-A en el compuesto de la fórmula
XV-A puede utilizarse cualquier método convencional
de formación del enlace C-C.
Se convierte el compuesto de la fórmula
XV-A en el compuesto de la fórmula
XV-B por reducción del grupo éster del compuesto de
la fórmula XV-A en alcohol. En esta reacción se
reduce al mismo tiempo el anillo de quinolina a un anillo de
dihidro-quinolina. Como agente reductor se prefiere
en general utilizar el borhidruro de litio. Para efectuar esta
conversión puede utilizarse cualquier método convencional de
reducción de éster. Se convierte el compuesto de la fórmula
XV-B en el compuesto de la fórmula II por oxidación
del grupo alcohol del compuesto de la fórmula XV-B
a aldehído. Para efectuar esta conversión puede utilizarse cualquier
método convencional de oxidación de un alcohol a aldehído, por
ejemplo el tratamiento con dióxido de manganeso.
Por consiguiente, en otra forma de ejecución en
la que el R_{3} del compuesto de la fórmula XV es
el compuesto de la
fórmula:
en la que R_{4} y R_{11} tienen
los significados definidos
anteriormente.
Este compuesto puede convertirse en el compuesto
de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
por reacción del compuesto de
XV-A con una amina de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener la amida de la
fórmula
Puede utilizarse cualquier método convencional
de reacción de una amina con un ácido carboxílico o con un éster
del mismo para hacer reaccionar la amina con el ácido o con éster de
la fórmula XV-A y obtener la amida de la fórmula
XVI. Se convierte la amida de la fórmula XVI en el compuesto de
XV-B mediante una reacción de ciclación. Esta
ciclación se lleva a cabo empleando el reactivo de Burgess
(hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio, sal
interna) en un microondas. De este modo se obtiene el compuesto de
la fórmula XV-B. Este compuesto puede formilarse
para obtener el compuesto de la fórmula II en la que R_{3} es
y el correspondiente compuesto de
las fórmulas I-A y I-B en las que
R_{3} es este
sustituyente.
Este compuesto XV-A puede
convertirse en el compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
por reacción del compuesto de
XV-A con una amina de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener la amida de la fórmula
XV-C.
Para formar la amida de la fórmula
XV-C puede utilizarse cualquier método convencional
de reacción de una amina con un ácido carboxílico o éster del mismo
que permita reaccionar la amina con el ácido o el éster de la
fórmula XV-A. Este compuesto puede formilarse para
obtener el compuesto de la fórmula II, en la que R_{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y el correspondiente compuesto de
las fórmulas I-A y I-B, en las que
R_{3} es este
sustituyente.
Como ingrediente o principio activo, las
composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener, como
alternativa o además de un compuesto de la fórmula I, profármacos
farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos
y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y
metabolitos. Tales compuestos, profármacos, multímeros, sales y
metabolitos se nombran a veces en la presente descripción de forma
colectiva con el término de "agentes activos" o
"agentes".
En el caso de que los agentes sean sólidos, los
expertos en la materia comprenderán fácilmente que los compuestos y
sales de la invención pueden existir en diferentes formas
cristalinas o polimórficas, todas ellas están incluidas dentro del
alcance de la presente invención y de las fórmulas representadas en
la descripción.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de los
agentes activos de la invención pueden utilizarse para tratar
enfermedades mediadas por la modulación o regulación de la
proteína-quinasa CDK1. Una "cantidad eficaz"
define aquella cantidad de un agente que inhibe de modo
significativo la proliferación y/o previene la
des-diferenciación de una célula eucariota, p.ej.,
una célula de mamífero, de insecto, de planta o de hongo y es
efectiva para la utilidad referida, p.ej. para un tratamiento
terapéutico específico.
La cantidad de un agente determinado que
corresponderá a tal cantidad puede variar en función de factores,
tales como el compuesto particular, el estado patológico concreto y
su gravedad, las peculiaridades (p.ej., el peso) del sujeto u
hospedante que necesita el tratamiento, sin embargo podrá
determinarse de forma rutinaria por métodos ya conocidos en la
técnica con arreglo a las circunstancia particulares que rodean el
caso, incluidos p.ej. el agente específico que se va a administrar,
la vía de administración, el estado patológico a tratar y el sujeto
u hospedante a tratar. "Tratamiento" significa por lo menos la
mitigación de un estado patológico en un sujeto, por ejemplo un
mamífero (p.ej. humano), que está afectado, por lo menos en parte,
por la actividad de la proteína-quinasa CDK1 e
incluye: prevenir el estado patológico impidiendo que se manifieste
en un mamífero, en particular si el mamífero está predispuesto a
tener dicho estado patológico, pero al que todavía no se le ha
diagnosticado que lo tenga; modular y/o inhibir el estado
patológico; y/o aliviar el estado patológico. La presente invención
se refiere además a métodos de modulación o inhibición de la
actividad de la proteína-quinasa CDK1, por ejemplo
en tejidos de mamíferos, por administración del agente de la
invención. La actividad de los agentes
anti-proliferantes se mide fácilmente por métodos
conocidos, por ejemplo utilizando cultivos celulares completos en
un ensayo MTT. La actividad de los agentes de la invención como
moduladores de la actividad de la proteína-quinasa
CDK1 puede medirse por cualquier método que esté al alcance de los
expertos en la materia, incluidos los ensayo "in vivo"
y/o "in vitro". Los ejemplos de de ensayos idóneos para
la medición de la actividad incluyen los descritos en la
publicación internacional nº WO 99/21845; Parast y col.,
Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998);
Connell-Crowley y Harpes, Cell Cycle: Materials and
Methods, (Michele Pagano, ed. Springer, Berlín, Alemania) (1995);
publicación internacional nº WO 97/34876; y publicación
internacional nº WO 96/14843. Estas propiedades pueden evaluarse,
por ejemplo, aplicando uno o varios procedimientos de ensayo
biológico que se describen en los ejemplos que siguen.
Los agentes activos de la invención pueden
formularse en composiciones farmacéuticas que se describen
seguidamente. Las composiciones farmacéuticas de esta invención
contienen una cantidad, efectiva para la modulación, la regulación
y la inhibición, de un compuesto de la fórmula I y un excipiente o
diluyente inerte, farmacéuticamente aceptable. En una forma de
ejecución de las composiciones farmacéuticas, los niveles eficaces
de los agentes de la invención se proporcionan de tal manera que se
consigan los beneficios terapéuticos que implican una capacidad
antiproliferante. Se entiende por "niveles eficaces" aquellos
niveles en los que se inhibe o se controla la proliferación. Estas
composiciones se fabrican en una forma de dosificación unitaria,
apropiada para el modo de administración, p.ej. la administración
parenteral u oral.
Un agente de la invención puede administrarse en
una forma de dosificación convencional, fabricada por combinación
de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente (p.ej. un
compuesto de la fórmula I) en calidad de principio activo junto con
excipientes o diluyentes farmacéuticos apropiados con arreglo a
procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden
consistir en mezclar, granular, comprimir y disolver los
ingredientes apropiados para la fabricación deseada.
El excipiente farmacéutico empleado puede ser
sólido o líquido. Son ejemplos de excipientes sólidos la lactosa,
la sucrosa, el talco, la gelatina, la goma agar, la pectina, la
acacia, el estearato de magnesio, el ácido esteárico y similares.
Son ejemplos de excipientes líquidos los jarabes, el aceite de
cacahuete, el aceite de oliva, el agua y similares. De igual
manera, el excipiente o diluyente puede incluir materiales
retardantes o de liberación retardada, ya conocidos en la técnica,
por ejemplo el monoestearato de glicerilo, el diestearato de
glicerilo, solo o con una cera, la etilcelulosa, la
hidroxipropilmetilcelulosa, el metacrilato de metilo y
similares.
Pueden emplearse un gran número de formas
farmacéuticas. Por ejemplo, cuando se emplea un excipiente sólido,
la fabricación puede ser en forma de tabletas, de cápsulas de
gelatina dura, en forma de polvo en forma de una píldora o
pastilla. La cantidad de excipiente sólido es variable. Si se emplea
un excipiente líquido, la fabricación puede adoptar la forma de
jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución inyectable
estéril o suspensión en una ampolla o vial o de suspensión líquida
no acuosa.
Para lograr una forma de dosificación estable,
soluble en agua, puede disolverse una sal farmacéuticamente
aceptable de un agente de la invención en una solución acuosa de un
ácido orgánico o inorgánico. Si no se dispone de una forma de sal
soluble, el agente puede disolverse en un codisolvente idóneo o en
combinaciones de codisolventes.
Se puede apreciar que las dosificaciones
actuales de los agentes utilizados en las composiciones de esta
invención pueden variar en función del complejo concreto que se
utilice, de la composición particular que se formule, del modo de
administración y del sitio, hospedante o enfermedad concretas que se
vayan a tratar. Los expertos en la materia podrán evaluar las
dosificaciones óptimas tomando en consideración el conjunto de
condiciones presentes y utilizando para ello los ensayos
convencionales de determinación de dosis en base a los datos
experimentales disponibles de un agente.
Las composiciones de la invención pueden
fabricarse por métodos conocidos en general de fabricación de
composiciones farmacéuticas, p.ej., utilizando técnicas
convencionales, como puedan ser el mezclado, la disolución, la
granulación, la fabricación de grageas, la levigación, la emulsión,
el encapsulado, la oclusión y la liofilización. Las composiciones
farmacéuticas pueden formularse de manera convencional empleando uno
o varios excipientes fisiológicamente aceptables así como
auxiliares que faciliten el procesado de los compuestos activos y su
incorporación a las preparaciones que pueden utilizarse desde el
punto de vista farmacéutico.
Para la administración oral se pueden formular
fácilmente los compuestos combinándolos con excipientes
farmacéuticamente aceptables ya conocidos en la técnica. Tales
excipientes permiten que los compuestos de la invención se formulen
en forma de tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles,
jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para la ingestión oral
por parte del paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas
para la administración oral pueden fabricarse utilizando un
excipiente sólido mezclado con el ingrediente (agente) activo,
moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla
granulada después de la adición de los auxiliares idóneos, si se
desea, para obtener las tabletas o los núcleos de grageas.
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Ejemplo
1
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Se agita a 90ºC durante 10 horas una mezcla de
4-yodoanilina (50 g, 0,23 moles) y
etoximetilenomalonato de dietilo (50,3 g, 0,23 mmoles). Se le
añaden 150 ml de etanol y se mantiene la mezcla en reflujo durante 3
h. Se enfría, se recoge el sólido, se lava con hexano y se secan en
una estufa, obteniéndose el
2-[(4-yodo-fenilamino)-metileno]-malonato
de dietilo (81 g, 91%) en forma de sólido blanco.
Se mantiene en reflujo a 240ºC durante 14 h una
mezcla de
2-[(4-yodo-fenilamino)-metileno]-malonato
de dietilo (81 g, 0,21 moles) en éter de difenilo (60 ml). Se
enfría, se añade etanol y se calienta la mezcla a reflujo durante 3
h. Se enfría, se recoge el sólido por filtración, se lava con hexano
y se seca, obteniéndose el
6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxilato
de etilo (59 g, 83%) en forma de sólido amarillo.
Se mantiene en ebullición a reflujo en atmósfera
de N_{2} durante 14 h una mezcla de
6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxilato
de etilo (56 g, 0,16 moles) y oxicloruro de fósforo (180 ml). Se
enfría, se elimina el disolvente en el evaporador rotatorio y
después con una bomba de aceite. Se añade lentamente una solución
saturada de bicarbonato sódico (200 ml). Se recoge el sólido por
filtración, se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico,
agua y se seca, obteniéndose el
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carboxilato
de etilo (58 g, 98%) en forma de sólido amarillo.
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A la suspensión de
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carboxilato
de etilo (14 g, 0,039 moles) en metanol anhidro (180 ml) se le
añade metóxido sódico (4,16 g, 0,07 moles). Se calienta la mezcla a
100ºC en un tubo de presión y se agita durante 10 h. Se enfría a
temperatura ambiente y se le añade agua-hielo. Se
recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca,
obteniéndose el
6-yodo-4-metoxi-quinolina-3-carboxilato
de metilo (12 g, 92%) en forma de sólido amarillo.
EM-LC m/e = 344 (MH^{+}).
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En un tubo de presión se agita en atmósfera de
monóxido de carbono con una presión de 75 psi a temperatura
ambiente durante 10 min una mezcla de
6-yodo-4-metoxi-quinolina-3-carboxilato
de metilo (ejemplo 1d) (1,37 g, 4 mmoles), trietilamina (1,4 ml, 10
mmoles), difenilpropilfosfina (dpp, 45 \mul, 0,2 mmoles) y acetato
de paladio (II) (45 mg, 0,2 mmoles) en
N,N-dimetilformamida seca (30 ml). Después de añadir
el trihexilsilano (2,8 ml, 8 mmoles) se agita la mezcla en
atmósfera de monóxido de carbono a 75 psi a 80ºC durante 3 h. Se
deja enfriar la mezcla reaccionante a 25ºC y después se extrae con
cloruro de metileno (2 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se
lavan sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (3 x 50 ml) y agua (3 x 50 ml), se secan con sulfato sódico,
se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (gel
de sílice 60 de Merck, 70-230 mesh, acetato de etilo
del 0% al 40% en hexanos en 30 min) se obtiene el
6-formil-4-metoxi-quinolina-3-carboxilato
de metilo (0,48 g, 50%) en forma de sólido blanco.
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A una suspensión del clorhidrato de la
(1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamina
(0,85 g, 5 mmoles) y rodanina
(2-tioxo-tiazolin-4-ona)
(0,68 g, 5 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se le añade a
temperatura ambiente la DIEA (diisopropiletilamina) (2,61 ml, 15
mmoles). A continuación se enfría esta solución a 0ºC y se le añade
en dos porciones el cloruro mercúrico (1,35 g, 5 mmoles) en un
período de 10 min. Una vez efectuada la adición se deja calentar la
suspensión a temperatura ambiente y se agita durante 2 días. Se
filtra el sólido negro resultante a través de un cartucho de Celite
y se lava con acetato de etilo (500 ml). Se concentra el líquido
filtrado con vacío y se diluye el residuo en bruto con agua (100
ml) y acetato de etilo (100 ml). Se separan las dos capas y se
extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2X100 ml). Se reúnen
los extractos orgánicos, se lavan con una solución de salmuera y se
secan con sulfato magnésico anhidro. Por filtración del agente
desecante y eliminación del disolvente con vacío se obtiene un
residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna
Biotage a través de gel de sílice, obteniéndose 0,474 g
(rendimiento: 42%) de la
2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-tiazol-4-ona
en forma de sólido blanco amorfo:
EM-EI-HR m/e calculado del
C_{12}H_{12}N_{2}OS (M^{+}) = 232,0670, hallado =
232,0665.
A la suspensión del
6-formil-4-metoxi-quinolina-3-carboxilato
de metilo (ejemplo 1e, 100 mg, 0,4 mmoles) se le añaden la
2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-tiazol-4-ona
(ejemplo 1f, 93 mg, 0,4 mmoles) y ácido benzoico (5 mg, 0,04
mmoles) en tolueno (2 ml) y piperidina (5 \mul, 0,04 mmoles). Se
calienta la mezcla a 150ºC en un microondas durante 20 min. Se
enfría a temperatura ambiente, se recoge el sólido por filtración,
se lava con tolueno y se seca. Por cromatografía flash (gel de
sílice 60 de Merck, 70-230 mesh, metanol del 0% al
10% en cloruro de metileno en 30 min) se obtiene el
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxilato
de metilo (55 mg, 30%) en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM-LC m/e = 460 (MH^{+}).
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Ejemplo
2
En un tubo de presión se calienta a 150ºC
durante 4 días una suspensión de
6-yodo-4-metoxi-quinolina-3-carboxilato
de metilo (ejemplo 1d) (1,7 g, 5 mmoles) en hidróxido amónico (del
28%, 75 ml). Se enfría y se elimina el disolvente en el evaporador
rotatorio. Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se
seca, obteniéndose la amida del ácido
6-yodo-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico
(1,4 g, 88%) en forma de sólido negro. EM-LC m/e =
329 (MH^{+}).
En un tubo de presión y en atmósfera de monóxido
de carbono a 75 psi se agita a temperatura ambiente durante 10 min
una mezcla de la amida del ácido
6-yodo-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico
(ejemplo 1d) (1,3 g, 4 mmoles), trietilamina (1,4 ml, 3,5 mmoles),
difenilpropilfosfina (dpp, 45 \mul, 0,2 mmoles) y acetato de
paladio (II) (45 mg, 0,2 mmoles) en
N,N-dimetilformamida seca (30 ml). Se añade
trihexilsilano (0,29 ml, 8 mmoles), a continuación se agita la
mezcla en atmósfera de monóxido de carbono a 75 psi a 80ºC durante 4
h. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a 25ºC y después se
extrae con cloruro de metileno (2 x 150 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan sucesivamente con agua (3 x 50 ml), se secan con
sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
70-230 mesh, acetato de etilo del 20% al 100% en
hexanos en 30 min) se obtiene la amida del ácido
6-formil-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico
(0,58 g, 64%) en forma de sólido ligeramente amarillo.
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 1g, partiendo de la amida del ácido
6-formil-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico
(ejemplo 2b) y de la
2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-tiazol-4-ona
(ejemplo 1f) se obtiene la amida del ácido
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxílico.
EM-LC m/e = 445 (MH^{+}).
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Ejemplo
3
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 1f, partiendo de la
(R)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamina,
la rodanina
(2-tioxo-tiazolin-4-ona)
y la DIEA (diisopropiletil-amina) se obtiene la
2-(1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-tiazol-4-ona.
EM-LC m/e = 251 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 1g, partiendo de la amida del ácido
6-formil-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico
(ejemplo 2b) y de la
2-(1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-tiazol-4-ona
(ejemplo 3a). Por HPLC (columna C18 en fase inversa, acetonitrilo
del 10% al 90% (con un 0,1% de TFA) en agua en 10 min) se obtiene la
amida del ácido
6-[2-((R)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico,
sal del ácido trifluor-acético.
EM-LC m/e = 463 (MH^{+}).
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Ejemplo
4
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 1f, partiendo de la
(R)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamina,
la rodanina
(2-tioxo-tiazolin-4-ona)
y la DIEA se obtiene la
2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-tiazol-4-ona.
EM-LC m/e = 251 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 1g, partiendo de la amida del ácido
6-formil-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico
(ejemplo 2b) y de la
2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-tiazol-4-ona
(ejemplo 3a) se obtiene la amida del ácido
6-[2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico.
EM-LC m/e = 449 (MH^{+}).
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Ejemplo
5
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 1g, partiendo del
6-formil-4-metoxi-quinolina-3-carboxilato
de metilo (ejemplo 1e) y de la
2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-tiazol-4-ona
(ejemplo 3a) se obtiene el
6-[2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metoxi-quinolina-3-carboxilato
de metilo. EM-LC m/e = 464 (MH^{+}).
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Ejemplo
6
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A una suspensión de
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxilato
de metilo (ejemplo 1) (50 mg, 0,11 mmoles) en metanol (2 ml) se le
añade una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (0,5 ml, 0,5
mmoles). Se agita durante 12 horas, se purifica el producto en bruto
por HPLC (columna C18 en fase inversa, acetonitrilo del 10% al 90%
en agua en 10 min), obteniéndose el ácido
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxílico.
EM-LC m/e = 446 (MH^{+}).
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Ejemplo
7
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 5, partiendo del
6-[2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metoxi-quinolina-3-carboxilato
de metilo (ejemplo 5) se obtiene el ácido
6-[2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico.
EM-LC m/e = 450 (MH^{+}).
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Ejemplo
8
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A una suspensión del
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxilato
de metilo (ejemplo 1) (50 mg, 0,11 mmoles) en cloroformo (5 ml) se
le añade la dimetiletilenodiamina (0,048 ml, 0,44 mmoles). Se agita
la mezcla a 120ºC durante 3 h. Se enfría, se recoge el sólido por
filtración y se lava con cloruro de metileno. Se disuelve el sólido
en acetonitrilo y se añade ácido clorhídrico 1N (0,22 ml, 0,22
mmoles). Se liofiliza la solución resultante, obteniéndose la
(2-dimetilamino-etil)-amida
del ácido
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxílico;
clorhidrato. EM-LC m/e = 516 (MH^{+}).
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Ejemplo
9
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A una suspensión del
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carboxilato
de etilo (ejemplo 1c, 1,5 g, 4,1 mmoles) en etanol anhidro (25 ml)
se le añade etóxido sódico (0,7 g, 10,3 moles). En un tubo de
presión se calienta la mezcla a 100ºC y se agita durante 4 h. Se
enfría a temperatura ambiente y se añade agua-hielo.
Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca,
obteniéndose el
6-yodo-4-etoxi-quinolina-3-carboxilato
de etilo (0,58 g, 38%) en forma de sólido amarillo.
EM-LC m/e = 372 (MH^{+}).
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En un tubo de presión se agita en atmósfera de
monóxido de carbono a 75 psi y a temperatura ambiente durante 10
min una mezcla de
6-yodo-4-etoxi-quinolina-3-carboxilato
de etilo (ejemplo 9a) (0,58 g, 1,56 mmoles), trietilamina (0,54 ml,
3,91 mmoles), difenilpropilfosfina (dpp, 36 \mul, 0,16 mmoles) y
acetato de paladio (II) (35 mg, 0,16 mmoles) en
N,N-dimetilformamida seca (16 ml). Se añade el
trihexilsilano (1,11 ml, 3,13 mmoles), a continuación se agita la
mezcla en atmósfera de monóxido de carbono a 75 psi a 80ºC durante 3
h. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a 25ºC y después se
extrae con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan sucesivamente con una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (3 x 50 ml) y agua (3 x 50 ml), se secan con
sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
70-230 mesh, acetato de etilo del 0% al 40% en
hexanos en 30 min) se obtiene el
6-formil-4-etoxi-quinolina-3-carboxilato
de etilo (0,25 g, 59%) en forma de sólido blanco.
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 1g, partiendo del
6-formil-4-etoxi-quinolina-3-carboxilato
de etilo (ejemplo 9b) y de la
2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-tiazol-4-ona
(ejemplo 1f) se obtiene el
4-etoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxilato
de etilo. EM-LC m/e = 488 (MH^{+}).
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Ejemplo
10
A una suspensión de
6-yodo-4-metoxi-quinolina-3-carboxilato
de metilo (ejemplo 1d) (5,91 g, 17,2 mmoles) en metanol (20 ml) se
le añade lentamente una solución de hidróxido sódico (2,76 g, 69
mmoles) en agua (10 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 3 horas. Se ajusta el pH de la solución a 5,0 utilizando
una solución acuosa de ácido acético. Después se añade más agua, se
recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca,
obteniéndose el ácido
6-formil-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico.
EM-LC m/e = 330 (MH^{+}).
A una mezcla de ácido
6-yodo-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico
(ejemplo 1b) (1,5 g, 4,56 mmoles), dimetilamina 2 M en THF
(tetrahidrofurano) (9,11 ml, 18,2 mmoles), HOBt (0,74 g, 5,5 mmoles)
y DIEA (diisopropiletilamina) (2,38 ml, 13,7 mmoles) en DMF
(N,N-dimetilformamida) (40 ml) se le añade
lentamente una solución de hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU) (2,08 g, 5,47 mmoles) en DMF (10 ml). Se agita a temperatura
ambiente durante 3 horas, se extrae el producto con cloruro de
metileno (2 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(3 x 50 ml) y agua (3 x 50 ml), se secan con sulfato sódico, se
filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (gel de
sílice 60 de Merck, 70-230 mesh, utilizando como
eluyente el acetato de etilo) se obtiene la dimetilamida del ácido
6-yodo-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico
(1,27 g, 78%) en forma de sólido. EM-LC m/e = 357
(MH^{+}).
En un tubo de presión y en atmósfera de monóxido
de carbono a 75 psi se agita a temperatura ambiente durante 10 min
una mezcla de dimetilamida del ácido
6-yodo-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico
(ejemplo 10b) (1,27 g, 3,57 mmoles), trietilamina (1,23 ml, 8,93
mmoles), difenilpropilfosfina (dpp, 81 \mul, 0,36 mmoles) y
acetato de paladio (II) (80 mg, 0,36 mmoles) en
N,N-dimetilformamida seca (20 ml). Se añade
trihexilsilano (2,54 ml, 7,14 mmoles), a continuación se agita la
mezcla en atmósfera de monóxido de carbono a 75 psi a 80ºC durante
3 h. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a 25ºC y después se
extrae con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan sucesivamente con una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (3 x 50 ml) y agua (3 x 50 ml), se secan con
sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
70-230 mesh, acetato de etilo del 0% al 40% en
hexanos en 30 min) se obtiene la dimetilamida del ácido
6-formil-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico
en forma de sólido blanco. EM-LC m/e = 259
(MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 1g, partiendo de la dimetilamida del ácido
6-formil-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico
(ejemplo 9c) y
2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-tiazol-4-ona
(ejemplo 1f) se obtiene la dimetilamida del ácido
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxílico.
EM-LC m/e = 473 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxilato
de metilo (ejemplo 1, 20 mg), acetonitrilo y agua se le añade una
solución acuosa 1N de HCl. Se liofiliza la solución, obteniéndose
el
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxilato
de metilo, sal clorhidrato. EM-LC m/e = 460
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
4-etoxi-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14e) (68 mg, 0,3 mmoles) y
2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-tiazol-4-ona
(ejemplo 1f, 70 mg, 0,3 mmoles) en tolueno (2 ml) se le añade ácido
benzoico (3,5 mg, 0,03 mmoles) y piperidina (35 \mul, 0,03
mmoles). Se calienta la mezcla a 150ºC en un microondas durante 20
min. Se enfría a temperatura ambiente, se recoge el sólido por
filtración, se lava con tolueno y se seca. Por cromatografía flash
(gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, metanol
del 0% al 5% en cloruro de metileno en 30 min) se obtiene el
4-etoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(35 mg, 27%) en forma de sólido ligeramente amarillo:
EM-LC m/e 441 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
13
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 1g, partiendo del
4-etoxi-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14e) y de la
2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-tiazol-4-ona
(ejemplo 3a) se obtiene el
4-etoxi-6-[2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 445 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a reflujo durante 10 horas una mezcla
de 4-yodoanilina (110 g, 0,5 moles) y
etoximetilenocianoacetato de etilo (85 g, 0,5 mmoles) en tolueno
(250 ml). Se enfría a temperatura ambiente y se le añade éter (250
ml). Se recoge el sólido, se lava con éter y se seca en una estufa,
obteniéndose una mezcla de
(Z)-2-ciano-3-(4-yodo-fenilamino)-acrilato
de etilo y
(E)-2-ciano-3-(4-yodo-fenilamino)-acrilato
de etilo (150 g, 88%) en forma de sólido blanco.
EM-LC m/e = 343 (MH^{+}).
Se mantiene en reflujo a 260ºC durante 12 h una
mezcla de
(Z)-2-ciano-3-(4-yodo-fenilamino)-acrilato
de etilo y
(E)-2-ciano-3-(4-yodo-fenilamino)-acrilato
de etilo (ejemplo 14a, 150 g, 0,44 moles) en éter de difenilo (1500
ml). Se enfría y se le añade éter. Se recoge el sólido por
filtración, se lava con éter y se seca, obteniéndose el
6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo
(110,5 g, 85%) en forma de sólido negro. EM-LC m/e =
297 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantiene en ebullición a reflujo en atmósfera
de N2 durante 7 h una mezcla de 6
6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14b) (100 g, 0,34 moles) y oxicloruro de fósforo (300 ml).
Se enfría, se elimina el disolvente en el evaporador rotatorio y
después con una bomba de aceite. Se añaden lentamente una solución
saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y
agua-hielo. Se recoge el sólido por filtración, se
lava con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y se
seca, obteniéndose el
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(58 g, 98%) en forma de sólido amarillo. EM-LC m/e
= 315 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c) (14 g, 0,039 moles) en etanol anhidro (180 ml) se le
añade etóxido sódico (4,16 g, 0,07 moles). En un tubo de presión se
calienta la mezcla a 100ºC y se agita durante 10 h. Se enfría a
temperatura ambiente y se le añade agua-hielo. Se
recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca,
obteniéndose el
4-etoxi-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(12 g, 92%) en forma de sólido amarillo. EM-LC m/e
= 325 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de presión y en atmósfera de monóxido
de carbono a 75 psi se agita a temperatura ambiente durante 10 min
una mezcla de
4-etoxi-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14d, 6,4 g, 20 mmoles), trietilamina (6,9 ml, 50 mmoles),
difenilpropilfosfina (dpp, 0,23 \mul, 1 mmol) y acetato de paladio
(II) (0,22 g, 1 mmol) y N,N-dimetilformamida seca
(120 ml). Se añade el trihexilsilano (14 ml, 40 mmoles), a
continuación se agita la mezcla en atmósfera de monóxido de carbono
a 75 psi a 80ºC durante 3 h. Se deja enfriar la mezcla reaccionante
a 25ºC y después se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se
reúnen las fases orgánicas, se lavan sucesivamente con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 50 ml) y agua (3 x 50
ml), se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con
vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
70-230 mesh, acetato de etilo del 5% al 40% en
hexanos en 30 min) se obtiene el
4-etoxi-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(2,3 g, 51%) en forma de sólido blanco. EM-LC m/e =
227 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
4-etoxi-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14e, 1,13 g, 5 mmoles) y rodanina
(2-tioxo-tiazolin-4-ona)
(1,0 g, 7,5 mmoles) en tolueno anhidro (50 ml) se le añade acetato
amónico (0,77 g, 10 mmoles). Se agita la mezcla en reflujo durante
6 h. Se enfría a temperatura ambiente, se recoge el sólido por
filtración, se lava con agua, tolueno y se seca, obteniéndose el
4-etoxi-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(1,7 g, 100%) en forma de sólido gris. EM-LC m/e =
342 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a temperatura ambiente durante 24 h una
suspensión del
4-etoxi-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14f) (1,7 g, 5 mmoles), yodometano (0,62 ml, 10 mmoles) y
DIEA (diisopropiletilamina) (1,7 ml, 10 mmoles) en etanol anhidro
(25 ml). Se le añade hexano (50 ml), se recoge el sólido por
filtración, se lava con hexano y se seca. Por cromatografía flash
(gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, metanol
del 0% al 5% en cloruro de metileno en 30 min) se obtiene el
4-etoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(1,25 g, 75%) en forma de sólido amarillo. EM-LC
m/e = 356 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a 80ºC durante 4 h una suspensión de
4-etoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14g) (71 mg, 0,2 mmoles),
m-fluorfeniletilamina (28 \mul, 0,22 mmoles) y
DIEA (diisopropiletilamina) (0,11 ml, 0,44 mmoles) en acetonitrilo
(2 ml). Se enfría a temperatura ambiente, se recoge el sólido por
filtración, se lava con un poco de acetonitrilo y se seca. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
230-400 mesh, metanol del 0% al 5% en cloruro de
metileno en 30 min) se obtiene el
4-etoxi-6-[2-[2-(3-fluor-fenil)-etilamino]-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(60 mg, 67%) en forma de sólido ligeramente amarillo:
EM-LC m/e = 447 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
A una suspensión de
4-etoxi-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14e) (45 mg, 0,2 mmoles) y pseudotiohidantoína (35 mg, 0,3
mmoles) en ácido acético (1 ml) se le añade acetato sódico (66 mg,
0,8 moles). Se calienta la mezcla a 110ºC durante 4 h. Se enfría a
temperatura ambiente y se le añade agua-hielo. Se
recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
230-400 mesh, metanol del 0% al 5% en cloruro de
metileno en 30 min) se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo
(30 mg, 47%) en forma de sólido ligeramente amarillo:
EM-LC m/e = 445 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
A una solución de la amida
Boc-glicina de Weinreb (10 g, 46 mmoles) en THF
(tetrahidrofurano) seco (100 ml) se le añade lentamente entre
-15ºC y -5ºC en atmósfera de N_{2} el
cloruro de metil-magnesio 1,4 M en tolueno/THF (72
ml, 100 mmoles). Después de la adición se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante una noche. Se añade una solución
acuosa 1,0N de HCl (115 ml) a 0ºC y se extrae el producto con
acetato de etilo (150 ml). Se lavan las fases orgánicas
sucesivamente con agua (150 ml), se secan con sulfato sódico, se
filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (gel de
sílice 60 de Merck, 70-230 mesh, acetato de etilo
del 0 al 30% en hexano en 30 min) se obtiene el
(2-oxo-propil)-carbamato
de tert-butilo (6,99 g, 88%) en forma de aceite
incoloro.
Al
(2-oxo-propil)-carbamato
de tert-butilo (6,99 mg, 40,4 mmoles) se le añade
HCl 4 N en dioxano (120 ml). Se agita durante 12 h, se elimina el
disolvente y se añade éter. Se recoge el sólido por filtración, se
lava con éter y se seca, obteniéndose el clorhidrato de la
1-amino-propan-2-ona
(4,51 g, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de ácido
6-yodo-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico
(ejemplo 1b) (4 g, 12,2 mmoles), clorhidrato de la
1-amino-propan-2-ona
(3,94 g, 36,5 mmoles), HOBt (1,97 g, 14,6 mmoles) y DIEA
(diisopropiletilamina) (8,5 ml, 48,8 mmoles) en DMF
(N,N-dimetilformamida) (100 ml) se le añade
lentamente una solución de hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU) (5,5 g, 14,6 mmoles) en DMF (10 ml). Se agita a temperatura
ambiente durante 12 horas y se extrae el producto con cloruro de
metileno (2 x 300 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(3 x 150 ml) y agua (3 x 150 ml), se secan con sulfato sódico, se
filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (gel de
sílice 60 de Merck, 70-230 mesh, MeOH del 0 al 10%
en cloruro de metileno) se obtiene la
(2-oxo-propil)-amida
del ácido
6-yodo-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico
(1,63 g, 33%) en forma de sólido amarillo. EM-LC m/e
= 385 (MH^{+}).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta en microondas a 150ºC durante 15 min
una mezcla de
(2-oxo-propil)-amida
del ácido
6-yodo-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico
(ejemplo 16b) (1,3 g, 3,38 mmoles) y el reactivo de Burgess
(hidróxido (metoxicarbonilsulfamoil)-trietilamónico,
sal interna) (2,0 g, 8,5 mmoles) en THF. se elimina el disolvente
en el evaporador rotatorio. Por cromatografía flash (gel de sílice
60 de Merck, 70-230 mesh, acetato de etilo del 0% al
50% en hexanos en 30 min) se obtiene la
6-yodo-4-metoxi-3-(5-metil-oxazol-2-il)-quinolina
(0,49 g, 40%) en forma de sólido blanco. EM-LC m/e =
367 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de presión y en atmósfera de monóxido
de carbono a 75 psi se agita a temperatura ambiente durante 10 min
una mezcla de
6-yodo-4-metoxi-3-(5-metil-oxazol-2-il)-quinolina
(ejemplo 16c) (492 mg, 1,34 mmoles), trietilamina (0,46 ml, 3,35
mmoles), difenilpropilfosfina (dpp, 31 \mul, 0,13 mmoles) y
acetato de paladio (II) (31 mg, 0,13 mmoles) en
N,N-dimetilformamida seca (20 ml). Se añade el
trihexilsilano (1,01 ml, 2,68 mmoles), a continuación se agita la
mezcla en atmósfera de monóxido de carbono a 75 psi a 80ºC durante 5
h. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a 25ºC y después se
extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan sucesivamente con una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (3 x 50 ml) y agua (3 x 50 ml), se secan con
sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
70-230 mesh, acetato de etilo del 0% al 50% en
hexanos en 30 min) se obtiene la
6-formil-4-metoxi-3-(5-metil-oxazol-2-il)-quinolina
(144 mg, 40%) en forma de sólido blanco. EM-LC m/e
= 269 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 1f, partiendo de la
2-(3-fluor-fenil)-etilamina,
rodanina
(2-tioxo-tiazolin-4-ona)
y DIEA se obtiene la
2-[2-(3-fluor-fenil)-etilamino]-tiazol-4-ona.
EM-LC m/e = 239 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 1g, partiendo de la
6-formil-4-metoxi-3-(5-metil-oxazol-2-il)-quinolina
(ejemplo 16d),
2-[2-(3-fluor-fenil)-etilamino]-tiazol-4-ona
(ejemplo 16e), ácido benzoico y piperidina se obtiene la
2-[2-(3-fluor-fenil)-etilamino]-5-[1-[4-metoxi-3-(5-metil-oxazol-2-il)-quinolin-6-il]-met-(Z)-ilideno]-tiazol-4-ona.
EM-LC m/e = 489 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 14h, partiendo del
4-etoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14g),
(piridin-2-ilmetil)-amina
y DIEA se obtiene el
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 416 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 14h, partiendo del
4-etoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14g),
2-hidroxi-2-fenil-etilamina
y DIEA se obtiene el
4-etoxi-6-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 445 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 14h, partiendo del
4-etoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14g),
4-trifluormetil-piridin-2-ilmetilamina
y DIEA se obtiene el
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(4-trifluormetil-piridin-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 484 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 14h, partiendo del
4-etoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14g),
2-imidazol-1-il-etilamina
y DIEA se obtiene el
4-etoxi-6-[2-(2-imidazol-1-il-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 417 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 14h, partiendo del
4-etoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14g),
pirazin-2-ilmetilamina y DIEA se
obtiene el
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(pirazin-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 417 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 14h, partiendo del
4-etoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14g),
pirimidin-2-ilmetilamina y DIEA se
obtiene el
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(pirimidin-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 417 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 14h, partiendo del
4-etoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14g),
2,2-difluor-2-piridin-2-il-etilamina
y DIEA se obtiene el
6-[2-(2,2-difluor-2-piridin-2-il-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 466 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 14h, partiendo del
4-etoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14g), ciclopropilamina y DIEA se obtiene el
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 365 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 14h, partiendo del
4-etoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14g),
2-(2-metoxi-etoxi)-etilamina
y DIEA se obtiene el
6-[2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etilamino]-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 427 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 14h, partiendo de la
4-etoxi-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14g),
(tetrahidro-piran-4-ilmetilamina
y DIEA se obtiene el
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 423 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 14h, partiendo del
4-etoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14g),
tiazol-2-ilmetil-amina
y DIEA se obtiene el
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(tiazol-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 422 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
28
A una solución de monometiléter de
dietilenglicol (0,75 ml, 6,4 mmoles) en DMF (10 ml) se le añade
hidruro sódico (0,26 g, 6,4 mmoles). Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 min y se le añade el
6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c) (1,0 g, 3,18 mmoles). Se agita a temperatura ambiente
durante 30 min más y se añade lentamente agua-hielo
a la mezcla reaccionante. Se extrae la mezcla reaccionante con
cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
y agua, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con
vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
70-230 mesh, acetato de etilo del 0% al 45% en
hexanos en 30 min) se obtiene el
6-yodo-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-quinolina-3-carbonitrilo
(0,59 g, 46%) en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM-LC m/e = 399 (MH^{+}).
En un tubo de presión y en atmósfera de monóxido
de carbono a 75 psi se agita a temperatura ambiente durante 10 min
una mezcla de
6-yodo-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14d) (0,78 g, 1,96 mmoles), trietilamina (6,81 ml, 4,9
mmoles), difenilpropilfosfina (dpp, 44 \mul, 0,2 mmoles) y acetato
de paladio (II) (44 mg, 0,2 mmoles) en DMSO seco (15 ml). Se añade
el trihexilsilano (1,4 ml, 4,0 mmoles), a continuación se agita la
mezcla en atmósfera de monóxido de carbono a 75 psi a 80ºC durante 5
h. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a 25ºC y después se
extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan sucesivamente con una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (3 x 50 ml) y agua (3 x 50 ml), se secan con
sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
70-230 mesh, acetato de etilo del 5% al 50% en
hexanos en 30 min) se obtiene el
6-formil-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-quinolina-3-carbonitrilo
(0,47 g, 81%) en forma de sólido blanco. EM-LC m/e
= 301 (MH^{+}).
Se agita a 130ºC durante 12 h una suspensión de
6-formil-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 28b, 50 mg, 0,17 mmoles), pseudotiohidantoína (19,3 mg,
0,17 mmoles) y acetato sódico (55 mg, 0,68 mmoles) en ácido acético
(180 \mul). Se enfría a temperatura ambiente y se añade agua. Se
recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
70-230 mesh, metanol del 0% al 7% en cloruro de
metileno en 30 min) se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-quinolina-3-carbonitrilo
(16,2 mg, 24%) en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM-LC m/e = 399 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28a, partiendo del
4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c) e hidruro sódico se obtiene el
4-(3-ciano-6-yodo-quinolin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. EM-LC m/e = 480
(MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28b, partiendo del
4-(3-ciano-6-yodo-quinolin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 31a), trietilamina,
difenilpropilfosfina, acetato de paladio (II) y trihexilsilano se
obtiene el
4-(3-ciano-6-formil-quinolin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. EM-LC m/e = 382
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
4-(3-ciano-6-formil-quinolin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, pseudotiohidantoína, acetato sódico
y ácido acético se obtiene el
4-{6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-3-ciano-quinolin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. EM-LC m/e = 480
(MH^{+}).
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Ejemplo
30
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Al
4-{6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-3-ciano-quinolin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 29, 34 mg, 0,071 mmoles) se
le añade HCl 4N en dioxano (3 ml). Se agita durante 30 min, se
elimina el disolvente se añade éter. Se recoge el sólido por
filtración, se lava con éter y se seca, obteniéndose el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(piperidin-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo,
clorhidrato. EM-LC m/e = 480 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
31
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 14h, partiendo del
4-etoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14g), tert-butilamina y DIEA se obtiene el
6-[2-tert-butilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 381 (MH^{+}).
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Ejemplo
32
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\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
6-formil-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 30b), la
2-ciclopropilamino-tiazol-4-ona,
acetato sódico y ácido acético se obtiene el
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 439 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
33
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\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
4-(3-ciano-6-formil-quinolin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 31b),
2-ciclopropilamino-tiazol-4-ona,
acetato sódico y ácido acético se obtiene el
4-{3-ciano-6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. EM-LC m/e = 520
(MH^{+}).
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Ejemplo
34
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\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 30, partiendo del
4-{3-ciano-6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 33) y HCl 4N en dioxano se
obtiene el
6-(2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil)-4-(piperidin-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
clorhidrato. EM-LC m/e = 420 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
35
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 14h, partiendo del
4-etoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14g),
2-((S)-2-hidroxi-2-fenil-etilamina
y DIEA se obtiene el
4-etoxi-6-[2-((S)-2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 445 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 14h, partiendo del
4-etoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14g),
2-((R)-2-hidroxi-2-fenil-etilamina
y DIEA se obtiene el
4-etoxi-6-[2-((R)-2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 445 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
A una suspensión de
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c, 3 g, 9,55 mmoles) en isopropanol anhidro (60 ml) se
le añade isopropóxido sódico (3,2 g, 38,2 mmoles). Se calienta la
mezcla a 120ºC en un tubo de presión y se agita durante 7 h. Se
enfría a temperatura ambiente y se le añade
agua-hielo. Se recoge el sólido por filtración, se
lava con agua y una solución saturada de carbonato sódico y se seca,
obteniéndose el
4-isopropoxi-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(1,63 g, 51%) en forma de sólido amarillo. EM-LC m/e
= 339 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de presión y en atmósfera de monóxido
de carbono a 75 psi se agita a temperatura ambiente durante 10 min
una mezcla de
4-isopropoxi-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 37a, 1,4 g, 4,14 mmoles), trietilamina (1,43 ml, 10,35
mmoles), difenilpropilfosfina (dpp, 95 \mul, 0,41 mmoles) y
acetato de paladio (II) (0,093 g, 0,41 mmoles) en DMSO seco (40
ml). Se añade el trihexilsilano (2,95 ml, 8,3 mmoles), a
continuación se agita la mezcla en atmósfera de monóxido de carbono
a 70 psi a 80ºC durante 4 h. Se deja enfriar la mezcla reaccionante
a 25ºC y después se extrae con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Se
reúnen las fases orgánicas, se lavan sucesivamente con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 50 ml) y agua (3 x 50
ml), se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con
vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
70-230 mesh, acetato de etilo del 0% al 50% en
hexanos en 40 min) se obtiene el
4-isopropoxi-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(0,48 g, 48%) en forma de sólido blanco. EM-LC m/e
= 241 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 1f, partiendo de la ciclopropilamina, rodanina
(2-tioxo-tiazolin-4-ona)
y DIEA se obtiene la
2-ciclopropilamino-tiazol-4-ona.
EM-LC m/e = 157 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita durante 10 min una suspensión de
4-isopropoxi-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 37b, 50 mg, 0,21 mmoles),
2-ciclopropilamino-tiazol-4-ona
(ejemplo 37c, 32,5 mg, 0,21 mmoles) y acetato sódico (68,2 mg, 0,83
mmoles). A la solución anterior se le añade ácido acético (0,12 ml).
Se calienta la mezcla a 130ºC durante 1 h. Se enfría a temperatura
ambiente y se le añade agua-hielo. Se recoge el
sólido por filtración, se lava con agua y se seca. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
230-400 mesh, metanol del 0% al 10% en cloruro de
metileno en 30 min) se obtiene el
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo
(58 mg, 73%) en forma de sólido ligeramente amarillo:
EM-LC m/e 379 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
Se agita durante 10 min una suspensión de
4-isopropoxi-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 37b, 100 mg, 0,42 mmoles), pseudotiohidantoína (65 mg,
0,42 mmoles) y acetato sódico (137 mg, 1,66 mmoles). A la solución
anterior se le añade ácido acético (0,2 ml). Se calienta la mezcla a
130ºC durante 1 h. Se enfría a temperatura ambiente y se le añade
agua-hielo. Se recoge el sólido por filtración, se
lava con agua y una solución saturada de carbonato sódico y se
seca. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
230-400 mesh, metanol del 0% al 10% en cloruro de
metileno en 30 min) se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo
(71 mg, 50%) en forma de sólido ligeramente amarillo:
EM-LC m/e 339 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
A una solución de
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c, 1,0 g, 3,18 mmoles) en DMF anhidra (1 ml) y DIEA
(1,67 ml, 9,54 mmoles) se le añade el
2-metil-2-propanotiol
(0,72 \mul, 6,4 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 4 h. Se extrae la mezcla reaccionante con cloruro
de metileno (2 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
sucesivamente con agua (3 x 50 ml), se secan con sulfato sódico, se
filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (gel de
sílice 60 de Merck, 70-230 mesh, acetato de etilo
del 0% al 50% en hexanos en 30 min) se obtiene el
4-tert-butilsulfanil-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(0,57 g, 48%) en forma de sólido blanco. EM-LC m/e
= 369 (MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 37b, partiendo del
4-tert-butilsulfanil-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 39a), trietilamina, difenilpropilfosfina (dpp), acetato de
paladio (II), monóxido de carbono y trihexilsilano se obtiene el
4-tert-butilsulfanil-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 271 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 38, partiendo del
4-tert-butilsulfanil-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 39b), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-tert-butilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 369 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 39a, partiendo del
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c), DIEA y 2-propanotiol se obtiene el
4-isopropilsulfanil-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 355 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 37b, partiendo del
4-isopropoxi-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 40a), trietilamina, difenilpropilfosfina (dpp), acetato de
paladio (II), monóxido de carbono y trihexilsilano se obtiene el
4-isopropilsulfanil-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 257 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 38, partiendo del
4-isopropilsulfanil-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 40b), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 355 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Se agita durante 10 min una suspensión de
4-isopropoxi-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 37b, 290 mg, 1,21 mmoles), rodanina
(2-tioxo-tiazolin-4-ona)
(161 mg, 1,21 mmoles) y acetato sódico (397 mg, 4,84 mmoles). A la
solución anterior se le añade ácido acético (0,73 ml). Se calienta
la mezcla a 130ºC durante 2 h. Se enfría a temperatura ambiente y
se le añade agua-hielo. Se recoge el sólido por
filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose el
4-isopropoxi-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(0,4 g, 88%) en forma de sólido amarillo. EM-LC m/e
= 356 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a temperatura ambiente durante 24 h una
suspensión de
4-isopropoxi-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 41a, 0,41 g, 1,14 mmoles), yodometano (0,14 ml, 2,3
mmoles) y DIEA (diisopropiletilamina) (0,3 ml, 1,7 mmoles) en
etanol anhidro (4 ml). Se le añade agua (50 ml), se recoge el sólido
por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose el
4-isopropoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(0,26 mg, 62%) en forma de sólido amarillo. EM-LC
m/e = 370 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a 75ºC durante 4 h una suspensión de
4-isopropoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 41b, 37 mg, 0,1 mmoles),
(R)-(-)-2-amino-3-metil-1-butanol
(20 mg, 0,2 mmoles) y DIEA (diisopropiletilamina) (0,052 ml, 0,3
mmoles) en acetonitrilo (2 ml). Se enfría a temperatura ambiente,
por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
230-400 mesh, metanol del 0% al 5% en cloruro de
metileno en 30 min) se obtiene el
6-[2-((R)-1-hidroximetil-2-metil-propilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo
(25 mg, 60%) en forma de sólido ligeramente amarillo:
EM-LC m/e 425 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 41c, partiendo del
4-isopropoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 41b),
(R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamina
y DIEA. Una vez finalizada la reacción se recoge el sólido por
filtración, se lava con un poco de acetonitrilo y se seca. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
230-400 mesh, metanol del 0% al 5% en cloruro de
metileno en 30 min) se obtiene el
6-[2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 459 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Se agita a temperatura ambiente durante 30 min
una solución de hidruro sódico (del 60%, 0,76 g, 19,1 mmoles) en
THF anhidro (90 ml). A la solución anterior se le añade el
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c, 3 g, 9,55 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 h. Se extrae la mezcla reaccionante con cloruro
de metileno (2 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
sucesivamente con agua (3 x 50 ml), se secan con sulfato sódico, se
filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (gel de
sílice 60 de Merck, 70-230 mesh, acetato de etilo
del 0% al 50% en hexanos en 30 min) se obtiene el
6-yodo-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
(1,67 g, 45%) en forma de sólido blanco. EM-LC m/e
= 379 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 37b, partiendo del
6-yodo-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 40a), trietilamina, difenilpropilfosfina (dpp), acetato de
paladio (II), monóxido de carbono y trihexilsilano se obtiene el
6-formil-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 281 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 38, partiendo del
6-formil-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 43b), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 379 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 41c, partiendo del
4-isopropoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 41b),
2,3-dihidroxi-propilamina y DIEA.
Una vez finalizada la reacción, se recoge el sólido por filtración,
se lava con un poco de acetonitrilo y se seca. Por cromatografía
flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh,
metanol del 0% al 5% en cloruro de metileno en 30 min) se obtiene el
6-[2-(2,3-dihidroxi-propilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 429 (MH^{+}).
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Ejemplo
45
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c, 3,14 g, 10 mmoles) y carbonato potásico (5,5 g, 40
mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añade el
1,1,1,3,3,3-hexafluor-propanol. Se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. Se le añade
agua, se recoge el sólido por filtración y se lava con una solución
saturada de carbonato sódico y agua y se seca, obteniéndose el
6-yodo-4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetil-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
(3,7 g, 83%) en forma de sólido marrón. EM-LC m/e =
447 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 37b, partiendo del
6-yodo-4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetil-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 45a), trietilamina, difenilpropilfosfina (dpp), acetato de
paladio (II), monóxido de carbono y trihexilsilano se obtiene el
6-formil-4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetil-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 349 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 38, partiendo del
6-formil-4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetil-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 45b), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetil-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 447 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 150-160ºC durante
5 h una mezcla de ortoformiato de trietilo (33,3 ml, 0,2 moles) y
cianoacetato de etilo (21,3 ml, 0,2 moles) en anhídrido acético (80
ml). Se enfría a temperatura ambiente, se elimina el disolvente a
presión reducida, obteniéndose el
2-ciano-3-etoxiacrilato
de etilo en forma de sólido amarillo (28,5 g, 84%).
Se calienta a 150ºC durante 2 h una mezcla de
2-ciano-3-etoxiacrilato
de etilo (28,5 g, 0,168 moles) y 4-aminobenzoato de
etilo (26,5 g, 0,16 moles), con seguimiento por HPLC. Se enfría la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se seca a presión
reducida, obteniéndose el
4-(2-ciano-2-etoxicarbonil-vinilamino)-benzoato
de etilo en forma de sólido gris. EM-LC m/e = 289
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantiene en reflujo con agitación durante 4 h
una mezcla de
4-(2-ciano-2-etoxicarbonil-vinilamino)-benzoato
de etilo (55 g, 0,19 moles) en éter de difenilo (300 ml). La
cromatografía HPLC indica la desaparición total de los compuestos
de partida. Se enfría la solución a 40ºC y se vierte sobre éter de
petróleo (1000 ml). Se filtra el sólido, se lava con éter de
petróleo, acetato de etilo y se seca, obteniéndose el
3-ciano-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-6-carboxilato
de etilo en forma de sólido marrón (39 g, 85%). La HPLC indica una
pureza del 90%. EM-LC m/e = 243 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se mantiene en reflujo en atmósfera de N_{2}
durante 12 h una mezcla de
6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14b, 100 g, 0,34 moles) en oxicloruro de fósforo (300 ml).
Se enfría, se elimina el disolvente en el evaporador rotatorio y
después con la bomba de aceite. Se añade lentamente
agua-hielo y una solución saturada de bicarbonato
sódico (200 ml) y agua-hielo. Se recoge el sólido
por filtración, se lava con una solución saturada de carbonato
sódico, agua y se seca, obteniéndose el
4-cloro-3-ciano-quinolina-6-carboxilato
de etilo (12,6 g, 97%) en forma de sólido gris.
EM-LC m/e = 261 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a 100ºC durante 2 días una mezcla de
4-cloro-3-ciano-quinolina-6-carboxilato
de etilo (ejemplo 46c, 1,3 g, 5 mmoles), ácido
(2-metilpropil)borónico (1,0 g, 10 mmoles),
carbonato sódico (3,18 g, 30 mmoles) y POPd
(bis[bis(1,1-dimetiletil)ácido
fosfinoso-\kappaP]dicloropaladio, CAS:
391683-95-7) (75 mg, 0,15 mmoles)
en dimetiloxietano (DME) (20 ml). Se enfría a temperatura ambiente,
se extrae el producto con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan sucesivamente con agua, se secan con sulfato
sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía
flash (gel de sílice 60 de Merck, 70-230 mesh,
acetato de etilo del 0% al 50% en hexanos en 30 min) se obtiene el
3-ciano-4-isobutil-quinolina-6-carboxilato
de etilo (1,1 g, 79%) en forma de aceite transparente.
EM-LC m/e = 283 (MH^{+}).
A una suspensión de borhidruro de litio (93 mg,
4,3 mmoles) y metanol (170 \mul, 4,3 mmoles) en éter (20 ml) se
le añade una solución de
3-ciano-4-isobutil-quinolina-6-carboxilato
de etilo (ejemplo 46d, 600 mg, 2,1 mmoles) en éter (5 ml). Se agita
la mezcla a reflujo durante una noche. Se añade una mezcla de agua y
metanol (1/1 en v/v, 40 ml) sobre la solución anterior. A
continuación se añade HCl 1 N (3 ml) para interrumpir la reacción.
Se extrae el producto con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan sucesivamente con agua, se secan con sulfato
sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía
flash (gel de sílice 60 de Merck, 70-230 mesh,
acetato de etilo del 5% al 50% en hexanos en 50 min) se obtiene el
6-hidroximetil-4-isobutil-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo
(220 mg, 43%) en forma de sólido amarillo. EM-LC
m/e = 243 (MH^{+}).
A una solución de
6-hidroximetil-4-isobutil-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo
(200 mg, 0,83 mmoles) en cloroformo (6 ml) se le añade dióxido de
manganeso (300 mg). Se agita la mezcla a reflujo durante 10 h. Se
separan los sólidos por filtración y se concentra el líquido
filtrado con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de
Merck, 70-230 mesh, acetato de etilo del 0% al 30%
en hexanos en 30 min) se obtiene el
6-formil-4-isobutil-quinolina-3-carbonitrilo
(110 mg, 56%) en forma de sólido blanco. EM-LC m/e
= 239 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 38, partiendo del
6-formil-4-isobutil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 46f), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isobutil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 337 (MH^{+}).
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Ejemplo
47
A una solución del
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isobutil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 40c, 30 mg, 0,085 mmoles) en cloruro de metileno (2,5 ml)
y metanol (2,5 ml) se le añade ácido metanosulfónico (13 \mul,
0,196 mmoles) en metanol (1 ml). Se agita durante 10 min y se añade
lentamente éter (20 ml). Se agita la mezcla durante 1 h. Se recoge
el sólido por filtración, se lava con éter y se seca, obteniéndose
el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo,
sal del ácido metanosulfónico, en forma de sólido ligeramente
amarillo (30 mg, 75%). EM-LC m/e = 355
(MH^{+}).
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Ejemplo
48
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 47, partiendo del
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isobutil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 46g) y ácido metanosulfónico se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isobutil-quinolina-3-carbonitrilo,
sal del ácido metanosulfónico. EM-LC m/e = 337
(MH^{+}).
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Ejemplo
49
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 46d, partiendo del
4-cloro-3-ciano-quinolina-6-carboxilato
de etilo, ácido butilborónico, carbonato sódico y POPd se obtiene
el
3-ciano-4-butil-quinolina-6-carboxilato
de etilo en forma de aceite transparente. EM-LC m/e
= 283 (MH^{+}).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 46e, partiendo del
3-ciano-4-butil-quinolina-6-carboxilato
de etilo (ejemplo 49a) y borhidruro de litio se obtiene el
6-hidroximetil-4-butil-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido amarillo. EM-LC m/e = 243
(MH^{+}).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 46f, partiendo del
6-hidroximetil-4-butil-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 49b) y dióxido de manganeso se obtiene el
6-formil-4-isobutil-quinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido blanco. EM-LC m/e = 239
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 38, partiendo del
6-formil-4-butil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 49c), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilideno-metil]-4-butil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e=337 (MH^{+}).
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Ejemplo
50
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 39a, partiendo del
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c), DIEA y
3-mercapto-1-propanol
se obtiene el
4-(3-hidroxi-propilsulfanil)-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 371 (MH^{+}).
A una solución de
4-(3-hidroxi-propilsulfanil)-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 50a, 3,0 g, 8,1 mmoles) e imidazol (2,2 g, 32,4 mmoles) en
DMF (10 ml) se le añade por goteo una solución de cloruro de
tert-butildimetilsililo (TBDMS-Cl,
2,94 g, 19,4 mmoles) en DMF (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante
a temperatura ambiente durante una noche. Se extrae el producto con
acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
sucesivamente con agua, se secan con sulfato sódico, se filtran y
se concentran con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60
de Merck, 70-230 mesh, acetato de etilo del 5% al
30% en hexanos en 50 min) se obtiene el
4-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propilsulfanil]-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(3,41 g, 87%) en forma de sólido amarillo. EM-LC
m/e = 485 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 37b, partiendo del
4-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propilsulfanil]-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 50b), trietilamina, difenilpropilfosfina (dpp), acetato de
paladio (II), monóxido de carbono y trihexilsilano se obtiene el
4-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propilsulfanil]-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 387 (MH^{+}).
Se agita durante 10 min una suspensión de
4-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propilsulfanil]-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 50c, 200 mg, 0,52 mmoles), pseudotiohidantoína (81 mg,
0,52 mmoles) y acetato sódico (170 mg, 2,1 mmoles). A la solución
anterior se le añade ácido acético (0,3 ml). Se calienta la mezcla a
130ºC durante 1 h. Se enfría a temperatura ambiente y se le añade
agua-hielo. Se recoge el sólido por filtración, se
lava con agua y una solución saturada de carbonato sódico y se
seca. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
230-400 mesh, metanol del 0% al 10% en cloruro de
metileno en 30 min) se obtienen dos productos: el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(3-hidroxi-propilsulfanil)-quinolina-3-carbonitrilo
(34 mg, 18%) en forma de sólido ligeramente amarillo:
EM-LC m/e 371 (MH^{+}) y otro producto, el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propilsulfanil]-quinolina-3-carbonitrilo
(90 mg, 36%) en forma de sólido ligeramente amarillo:
EM-LC m/e 485 (MH^{+}).
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Ejemplo
51
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Para la obtención del
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propilsulfanil]-quinolina-3-carbonitrilo
véase el ejemplo 50d.
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Ejemplo
52
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 46d, partiendo del
4-cloro-3-ciano-quinolina-6-carboxilato
de etilo (ejemplo 46c), ácido n-hexilborónico,
carbonato sódico y POPd se obtiene el
3-ciano-4-hexil-quinolina-6-carboxilato
de etilo en forma de aceite transparente. EM-LC m/e
= 311 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 46e, partiendo del
3-ciano-4-hexil-quinolina-6-carboxilato
de etilo (ejemplo 52a) y borhidruro de litio se obtiene el
4-hexil-6-hidroximetil-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido amarillo. EM-LC m/e = 271
(MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 46f, partiendo del
4-hexil-6-hidroximetil-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 52b) y dióxido de manganeso se obtiene el
6-formil-4-hexil-quinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido blanco. EM-LC m/e = 267
(MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 38, partiendo del
6-formil-4-hexil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 52c), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-hexil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 365 (MH^{+}).
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Ejemplo
53
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 39a, partiendo del
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c), butano-1-tiol y DIEA
se obtiene el
4-butilsulfanil-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 369 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 37b, partiendo del
4-butilsulfanil-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 53a), trietilamina, difenilpropilfosfina (dpp), acetato de
paladio (II), monóxido de carbono y trihexilsilano se obtiene el
4-butilsulfanil-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 271 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 38, partiendo del
4-butilsulfanil-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 53b), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-butilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 367 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
54
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 39a, partiendo del
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c), etanotiol y DIEA se obtiene el
4-etilsulfanil-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 341 (MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 37b, partiendo del
4-etilsulfanil-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 54a), trietilamina, difenilpropilfosfina (dpp), acetato de
paladio (II), monóxido de carbono y trihexilsilano se obtiene el
4-etilsulfanil-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 243 (MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 38, partiendo del
4-etilsulfanil-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 54b), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 341 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
55
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 39a, partiendo del
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c), metanotiol y DIEA se obtiene el
6-yodo-4-metilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 327 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 37b, partiendo del
6-yodo-4-metilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 55a), trietilamina, difenilpropilfosfina (dpp), acetato de
paladio (II), monóxido de carbono y trihexilsilano se obtiene el
6-formil-4-metilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 229 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 38, partiendo del
6-formil-4-metilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 55b), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 327 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
56
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 41c, partiendo del
4-isopropoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 41b), 2-tiofenometilamina y DIEA. Una vez
finalizada la reacción, se recoge el sólido por filtración, se lava
con un poco de acetonitrilo y se seca. Por cromatografía flash (gel
de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, metanol del 0%
al 5% en cloruro de metileno en 30 min) se obtiene el
4-isopropoxi-6-[4-oxo-2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 435 (MH^{+}).
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Ejemplo
57
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 46d, partiendo del
4-cloro-3-ciano-quinolina-6-carboxilato
de etilo (ejemplo 46c), ácido ciclopropilborónico, carbonato sódico
y POPd se obtiene el
3-ciano-4-ciclopropil-quinolina-6-carboxilato
de etilo en forma de aceite incoloro. EM-LC m/e =
267 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 46e, partiendo del
3-ciano-4-ciclopropil-quinolina-6-carboxilato
de etilo (ejemplo 57a) y borhidruro de litio se obtiene el
4-ciclopropil-6-hidroximetil-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido amarillo. EM-LC m/e = 227
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 46f, partiendo del
4-ciclopropil-6-hidroximetil-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 57b) y dióxido de manganeso se obtiene el
4-ciclopropil-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido blanco. EM-LC m/e = 223
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 38, partiendo del
4-ciclopropil-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 57c), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-ciclopropil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 321 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 41c, partiendo del
4-isopropoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 41b),
2-amino-propano-1,3-diol
y DIEA. Una vez finalizada la reacción, se recoge el sólido por
filtración, se lava con un poco de acetonitrilo y se seca. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
230-400 mesh, metanol del 0% al 5% en cloruro de
metileno en 30 min) se obtiene el
6-[2-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 413 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-isopropoxi-6-[2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 41b, 73 mg, 0,2 mmoles) y diisopropiletilamina (0,104 ml,
0,6 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) se le añade lentamente hidrazina
anhidra (0,014 ml, 0,4 mmoles) en acetonitrilo (1 ml). Se agita la
mezcla reaccionante resultante a temperatura ambiente durante 1
hora. Una vez finalizada la reacción se elimina el disolvente. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
230-400 mesh, metanol del 0% al 20% en cloruro de
metileno en 40 min) se obtiene el
6-[2-hidrazino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 354 (MH^{+}).
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Ejemplo
60
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A una solución de
6-[2-hidrazino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 59, 15 mg, 0,042 mmoles) en acetonitrilo y agua (8 ml) se
le añade ácido clorhídrico (1N, 0,17 ml). Se completa la reacción
agitando la mezcla anterior a temperatura ambiente durante un corto
período de tiempo. Después se eliminan con vacío los disolventes y
el exceso de ácido clorhídrico y se liofiliza, obteniéndose el
6-[2-hidrazino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo,
sal clorhidrato. EM-LC m/e = 354 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
61
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Se calienta a la temperatura de reflujo durante
5 horas una solución de bromoacetato de etilo (167 g, 1 mol) y
tiometóxido sódico (del 20%, 367,5 g, 1,05 moles) en etanol (500
ml). Se enfría a temperatura ambiente, se evapora la mayor parte
del disolvente a presión reducida y entonces se añade agua. Se
extrae la mezcla resultante con acetato de etilo. Se recogen las
fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se
concentran, obteniéndose el metilsulfanil-acetato de
etilo (73,4 g, 55%) en forma de aceite incoloro.
EM-LC m/e = 135 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
metilsulfanil-acetato de etilo (ejemplo 61a, 73,4 g,
0,547 moles) en cloruro de metileno (1000 ml) se le añade en
porciones el ácido 3-cloroperoxibenzoico
(m-CPBA, 217 g, 1,094 moles) manteniendo la
temperatura por debajo de 10 grados. Una vez finalizada la adición
se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a temperatura
ambiente durante 24 horas. Después de la reacción se filtra el
sólido, se neutraliza el líquido filtrado con carbonato potásico
hasta pH = 7. Se recoge la capa orgánica, se lava con salmuera, se
seca con sulfato sódico y después se concentra con vacío,
obteniéndose el metanosulfonil-acetato de etilo (90
g, 100%) en forma de sólido. EM-LC m/e = 167
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 130-140ºC durante
tres horas una mezcla de metanosulfonil-acetato de
etilo (ejemplo 61b) (90 g, 0,547 moles), ortoformiato de trietilo
(242,9 g, 0,641 moles) y anhídrido acético (227 ml). Se enfría la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se elimina el
disolvente a presión reducida, obteniéndose el
3-etoxi-2-metanosulfonil-acrilato
de etilo (pureza: 50%). Se utiliza el compuesto en bruto para la
reacción siguiente sin más purificación. EM-LC m/e
= 223 (MH^{+}).
Se mezclan el compuesto
3-etoxi-2-metanosulfonil-acrilato
de etilo (ejemplo 61c, 52 g, 0,234 moles) y anilina (38,65 g, 0,234
moles) y se calientan a 140-150ºC con agitación
durante dos horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente y se elimina el disolvente, obteniéndose el
4-(2-etoxicarbonil-2-metanosulfonil-vinilamino)-benzoato
de etilo. Se utiliza el compuesto en bruto para la reacción
siguiente sin más purificación. EM-LC m/e = 342
(MH^{+}).
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A una solución de
4-(2-etoxicarbonil-2-metanosulfonil-vinilamino)-benzoato
de etilo (ejemplo 61d) en oxicloruro de fósforo (700 ml) se le
añade el ácido polifosfórico (PPA, 445 g). Se calienta la mezcla
resultante a 70 grados durante 8 horas con agitación mecánica. Una
vez finalizada la reacción se enfría la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente y entonces se evapora el oxicloruro de fósforo
a presión reducida. Se añade agua al residuo. Se filtra el sólido,
se recoge, se lava a fondo con agua y después se seca. Por
cromatografía de columna se obtiene el
4-hidroxi-3-metanosulfonil-quinolina-6-carboxilato
de etilo (25 g, pureza: 70%). EM-LC m/e = 232
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el
4-hidroxi-3-metanosulfonil-quinolina-6-carboxilato
de etilo (ejemplo 61e, 15 g, 51 mmoles) en oxicloruro de fósforo
(450 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a la temperatura de
reflujo durante 6 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a
temperatura y se evapora el disolvente a presión reducida. Se añade
diclorometano al residuo y se extrae con agua. Se recogen las fases
orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran
con vacío. Por cromatografía de columna se obtiene el
4-cloro-3-metanosulfonil-quinolina-6-carboxilato
de etilo (22 g, pureza: 70%). EM-LC m/e = 250
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-cloro-3-metanosulfonil-quinolina-6-carboxilato
de etilo (ejemplo 61f, 200 mg, 0,64 mmoles) en DME (8 ml) se le
añaden el ácido fenilborónico (116 mg, 0,96 mmoles), una cantidad
catalíticamente suficiente de de
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(147 mg, 0,13 mmoles) y una solución de carbonato sódico (2 M, 1,12
ml, 2,23 mmoles). Se calienta la solución resultante por irradiación
en el microondas hasta 150 grados durante 15 min. Se enfría la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se filtra a través de un
lecho de Celite con DME. Se trata el líquido filtrado con agua y
después se extrae con acetato de etilo. Se recogen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y
después se concentran con vacío. Por cromatografía flash (gel de
sílice 60 de Merck, 70-230 mesh, acetato de etilo
del 30% al 50% en hexano en 15 min, después acetato de etilo al 50%
en hexano durante 9 min) se obtiene el
3-metanosulfonil-4-fenil-quinolina-6-carboxilato
de etilo (159 mg, 70%). EM-LC m/e = 356
(MH^{+}).
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Se enfría a 0ºC el
3-metanosulfonil-4-fenil-quinolina-6-carboxilato
de etilo (ejemplo 61g, 100 mg, 0,28 mmoles) en tetrahidrofurano
anhidro (8 ml). Se añade a la mezcla anterior una primera porción de
hidruro de diisobutil-aluminio en THF (1 M, 930
\mul, 0,93 mmoles) y la reacción sigue su curso a temperatura
ambiente durante 1 h. A continuación se enfría la mezcla
reaccionante a 0ºC y se le añade una segunda porción de hidruro de
diisobutil-aluminio en THF (1 M, 930 \mul, 0,93
mmoles). Se prosigue la reacción a temperatura ambiente durante 45
min más. Se hace el seguimiento de la reacción hasta que se
completa mediante EM-LC. Se añade una porción
adicional de hidruro de diisobutil-aluminio en THF
(1 M, 620 \mul, 0,62 mmoles) y se continúa la reacción durante 30
min más. Se interrumpe la reacción por adición de una solución
saturada de bicarbonato sódico, después se extrae la mezcla
reaccionante con acetato de etilo. Se filtra la solución orgánica a
través de un lecho de Celite con acetato de etilo. Se recoge el
líquido filtrado, se lava con agua, salmuera, se seca con sulfato
sódico, se filtra y después se concentra con vacío. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
70-230 mesh, acetato de etilo al 60% en hexano
durante 10 min, después acetato de etilo del 60% al 100% en hexano
en 13 min) se obtiene el
(3-metanosulfonil-4-fenil-quinolin-6-il)-metanol
(70 mg, 79%). EM-LC m/e = 314 (MH^{+}).
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A una solución de
(3-metanosulfonil-4-fenil-quinolin-6-il)-metanol
(ejemplo 61h, 90 mg, 0,29 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se
le añade óxido de manganeso activado (250 mg, 2,88 mmoles). Se
calienta la mezcla reaccionante a la temperatura de reflujo durante
45 min. Se enfría la mezcla reaccionante a la temperatura ambiente,
se filtra a través de un lecho de Celite con cloruro de metileno.
Se recoge el líquido filtrado y se concentra con vacío,
obteniéndose el
3-metanosulfonil-4-fenil-quinolina-6-carbaldehído.
EM-LC m/e = 312 (MH^{+}).
Se calienta por irradiación en microondas una
mezcla de
3-metanosulfonil-4-fenil-quinolina-6-carbaldehído
(ejemplo 61i, 78 mg, 0,25 mmoles), rodanina (67 mg, 0,50 mmoles),
acetato sódico (82 mg, 1,0 mmoles) y ácido acético (2,5 ml) hasta
160 grados durante 40 min. Se enfría la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente, se filtra y se recoge el sólido, se lava con
agua y se seca, obteniéndose la
5-(3-metanosulfonil-4-fenil-quinolin-6-ilmetileno)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona
(82 mg, 76%) de color amarillo. EM-LC m/e = 427
(MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 41b, partiendo de la
5-(3-metanosulfonil-4-fenil-quinolin-6-ilmetileno)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona
(ejemplo 61j), yodometano y DIEA (diisopropiletilamina) en
acetonitrilo se obtiene la
5-(3-metanosulfonil-4-fenil-quinolin-6-ilmetileno)-2-metilsulfanil-tiazol-4-ona.
EM-LC m/e = 441 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 41c, partiendo de la
5-(3-metanosulfonil-4-fenil-quinolin-6-ilmetileno)-2-metilsulfanil-tiazol-4-ona
(ejemplo 61k) y amoníaco en metanol se obtiene la
2-amino-5-[1-(3-metanosulfonil-4-fenil-quinolin-6-il)-met-(Z)-ilideno]-tiazol-4-ona.
EM-LC m/e = 410 (MH^{+}).
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Ejemplo
62
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 61g, partiendo del
4-cloro-3-ciano-quinolina-6-carboxilato
de etilo (ejemplo 46c), ácido fenilborónico,
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y una
solución de carbonato sódico se obtiene el
3-ciano-4-fenil-quinolina-6-carboxilato
de etilo. EM-LC m/e = 303 (MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 61h, partiendo del
3-ciano-4-fenil-quinolina-6-carboxilato
de etilo (ejemplo 62a) e hidruro de
diisobutil-aluminio se obtiene el
6-hidroximetil-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 261 (MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 61i, partiendo del
6-hidroximetil-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 62b) y óxido de manganeso activado se obtiene el
6-formil-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 259 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 61j, partiendo del
6-formil-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 62c), rodanina, acetato sódico y ácido acético se obtiene
el
6-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 374 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 41b, partiendo del
6-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 62d), yodometano y DIEA (diisopropiletilamina) en
acetonitrilo se obtiene el
6-(2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil)-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 388 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 41c, partiendo del
6-(2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil)-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 62e) y amoníaco en metanol se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 357 (MH^{+}).
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Ejemplo
63
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 61g, partiendo del
4-cloro-3-ciano-quinolina-6-carboxilato
de etilo (ejemplo 46c), ácido
piridina-3-borónico,
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y una solución de
carbonato sódico se obtiene el
3-ciano-4-piridin-3-il-quinolina-6-carboxilato
de etilo. EM-LC m/e = 304 (MH^{+}).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 61h, partiendo del
3-ciano-4-piridin-3-il-quinolina-6-carboxilato
de etilo (ejemplo 63a) e hidruro de
diisobutil-aluminio se obtiene el
6-hidroximetil-4-piridin-3-il-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 262 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 61i, partiendo del
6-hidroximetil-4-piridin-3-il-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 63b) y óxido de manganeso activado se obtiene el
6-formil-4-piridin-3-il-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 260 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 61j, partiendo del
6-formil-4-piridin-3-il-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 63c), rodanina, acetato sódico y ácido acético se obtiene
el
6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-4-piridin-3-il-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 375 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 41b, partiendo del
6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-4-piridin-3-il-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 63d), yodometano y DIEA (diisopropiletilamina) en
acetonitrilo se obtiene el
6-(2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil)-4-piridin-3-il-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 389 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 41c, partiendo del
6-(2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil)-4-piridin-3-il-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 63e) y amoníaco en metanol se obtiene el
6-(2-amino-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil)-4-piridin-3-il-quinolina-3-carbonitrilo.
Por cromatografía flash utilizando una pequeña cantidad de ácido
trifluoracético como codisolvente se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-piridin-3-il-quinolina-3-carbonitrilo;
compuesto con ácido trifluor-acético.
EM-LC m/e = 358 (MH^{+}).
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Ejemplo
64
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28a, partiendo del 3-pentanol,
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c) e hidruro potásico en un sistema de disolvente de THF
se obtiene el
4-(1-etil-propoxi)-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 367 (MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28b, partiendo del
6-yodo-4-(2-metoxi-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 64a), monóxido de carbono, trietilamina,
difenilpropilfosfina, acetato de paladio (II) y trihexilsilano se
obtiene el
4-(1-etil-propoxi)-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 269 (MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
4-(1-etil-propoxi)-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 64b), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(1-etil-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 367 (MH^{+}).
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Ejemplo
65
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28a, partiendo del
2-metil-propano-1-tiol,
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c) e hidruro potásico en un sistema de disolvente de
tetrahidrofurano se obtiene el
6-yodo-4-isobutilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 369(MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28b, partiendo del
6-yodo-4-isobutilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 65a), monóxido de carbono, trietilamina,
difenilpropilfosfina, acetato de paladio (II) y trihexilsilano se
obtiene el
6-formil-4-isobutilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 271 (MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
6-formil-4-isobutilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 65b), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isobutilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 369 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
66
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28a, partiendo del
2-metil-propan-1-ol,
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c) e hidruro potásico en un sistema de disolvente de THF
se obtiene el
6-yodo-4-isobutoxi-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 353(MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28b, partiendo del
6-yodo-4-isobutoxi-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 66a), monóxido de carbono, trietilamina,
difenilpropilfosfina, acetato de paladio (II) y trihexilsilano se
obtiene el
6-formil-4-isobutoxi-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 255 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
6-formil-4-isobutoxi-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 66b), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isobutoxi-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 353 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28a, partiendo del
2,2-dimetil-1-propanol,
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c) e hidruro potásico en un sistema de disolvente de THF
se obtiene el
4-(2,2-dimetil-propoxi)-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 367 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28b, partiendo del
4-(2,2-dimetil-propoxi)-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 67a), monóxido de carbono, trietilamina,
difenilpropilfosfina, acetato de paladio (II) y trihexilsilano se
obtiene el
4-(2,2-dimetil-propoxi)-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 269 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
4-(2,2-dimetil-propoxi)-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 67b), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2,2-dimetil-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 367 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
6-formil-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 64b),
2-ciclopropilamino-tiazol-4-ona
(ejemplo 37c), acetato sódico y ácido acético se obtiene el
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(1-etil-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 407 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
6-formil-4-isobutoxi-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 66b),
2-ciclopropilamino-tiazol-4-ona
(ejemplo 37c), acetato sódico y ácido acético se obtiene el
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isobutoxi-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 393 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
4-(2,2-dimetil-propoxi)-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 67b),
2-ciclopropilamino-tiazol-4-ona
(ejemplo 37c), acetato sódico y ácido acético se obtiene el
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2,2-dimetil-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 407 (MH^{+}).
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Ejemplo
71
En atmósfera de argón se lava dos veces el
hidruro potásico (dispersión al 35% en aceite, 220 mg, 1,91 mmoles)
con hexano recién abierto. A continuación se añade el
tetrahidrofurano anhidro (55 ml) y después el
2-etil-malonato de dietilo (480 mg,
2,54 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 10 min. Seguidamente se añade a la mezcla reaccionante
anterior el
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c, 200 mg, 0,64 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3
ml) y se continúa la reacción a temperatura ambiente durante 30 min
más. Se interrumpe la reacción con agua-hielo y
después se extrae con acetato de etilo. Se recogen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se
filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (gel de
sílice 60 de Merck, 70-230 mesh, acetato de etilo al
20% en hexano durante 25 min) se obtiene el
2-(3-ciano-6-yodo-quinolin-4-il)-2-etil-malonato
de dietilo (250 mg, 85%) en forma de aceite viscoso incoloro.
EM-LC m/e = 467 (MH^{+}).
Se calienta a 180 grados durante 1 hora una
mezcla de
2-(3-ciano-6-yodo-quinolin-4-il)-2-etil-malonato
de dietilo (ejemplo 71a, 250 mg, 0,54 mmoles), cloruro de litio (45
mg, 0,72 mmoles), agua (10 \mul, 0,54 mmoles) y sulfóxido de
dimetilo (10 \mul). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente, se interrumpe la reacción con agua, después se añade
acetato de etilo. Se separa el material insoluble por filtración a
través de un cartucho de Celite con acetato de etilo. Se extrae la
fase acuosa con acetato de etilo dos veces más. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se
filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el producto en
bruto en forma de aceite oscuro viscoso. Por cromatografía flash
(gel de sílice 60 de Merck, 70-230 mesh,
10-20% acetato de etilo en hexano en 30 min) se
obtiene el
6-yodo-4-propil-quinolina-3-carbonitrilo
(40 mg, 23%) en forma de sólido. EM-LC m/e = 323
(MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28b, partiendo del
6-yodo-4-pentil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 71b), trietilamina, difenilpropilfosfina, acetato de
paladio (II) y trihexilsilano se obtiene el
6-formil-4-propil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 225 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
6-formil-4-propil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 71c), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-propil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 323 (MH^{+}).
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Ejemplo
72
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 71a, partiendo del
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c), n-butil-malonato de
dietilo e hidruro potásico se obtiene el
2-butil-2-(3-ciano-6-yodo-quinolin-4-il)-malonato
de dietilo. EM-LC m/e = 495 (MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 71b, partiendo del
2-butil-2-(3-ciano-6-yodo-quinolin-4-il)-malonato
de dietilo (ejemplo 72a), cloruro de litio, agua y sulfóxido de
dimetilo se obtiene el
6-yodo-4-pentil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 351 (MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28b, partiendo de la
6-yodo-4-pentil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 72b), trietilamina, difenilpropilfosfina, acetato de
paladio (II) y trihexilsilano se obtiene el
6-formil-4-pentil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 253 (MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
6-formil-4-propil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 72c), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-pentil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 351 (MH^{+}).
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Ejemplo
73
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 71a, partiendo del
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c), malonato e hidruro potásico se obtiene la
2-(3-ciano-6-yodo-quinolin-4-il)-malonato
de dietilo. EM-LC m/e = 439 (MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 71b, partiendo del
2-(3-ciano-6-yodo-quinolin-4-il)-malonato
de dietilo (ejemplo 73a), cloruro de litio, agua y sulfóxido de
dimetilo se obtiene el
6-yodo-4-metil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 295 (MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28b, partiendo del
6-yodo-4-metil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 73b), trietilamina, difenilpropilfosfina, acetato de
paladio (II) y trihexilsilano se obtiene el
6-formil-4-metil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 197 (MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
6-formil-4-metil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 73c), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 295 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
74
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Se disuelve el
4-cloro-3-metanosulfonil-quinolina-6-carboxilato
de etilo (ejemplo 61f, 7,96 g, 25,4 mmoles) en alcohol anhidro (500
ml) que contiene etóxido sódico (3,45 g, 50,8 mmoles). Se calienta
la mezcla a 60 grados durante 6 horas con agitación. Una vez
finalizada la reacción se evapora el disolvente a presión reducida
y se añade diclorometano. Se filtra y se concentra el líquido
filtrado, obteniéndose el
4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolina-6-carboxilato
de etilo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
EM-LC m/e = 324 (MH^{+}).
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Se enfría a -78 grados una solución
de
4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolina-6-carboxilato
de etilo (ejemplo 74a) en diclorometano anhidro (500 ml) mediante
un baño de acetona e hielo seco. Se añade por goteo el
DIBAL-H en tolueno (1M, 50,8 ml, 50,8 mmoles) a la
solución anterior. Se mantiene la solución en reacción a
-78 grados durante 4 horas. Después se añade metanol a
la mezcla reaccionante. Se agita la mezcla reaccionante resultante
a -78 grados durante 30 min más y después se calienta
lentamente hasta temperatura ambiente. Una vez finalizada la
reacción se evapora el disolvente; al residuo se le añade
diclorometano. Se filtra el material insoluble, se recoge el
líquido filtrado y se concentra, obteniéndose el
(4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolin-6-il)-metanol
que se utiliza en la reacción del paso siguiente sin más
purificación. EM-LC m/e = 282 (MH^{+}).
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A una solución de
(4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolin-6-il)-metanol
(ejemplo 74b, 25,4 mmoles) en diclorometano anhidro (500 ml) se le
añade el óxido de manganeso (13,3 g, 152,4 mmoles). Se agita la
mezcla reaccionante a 25 grados durante 6 horas. Una vez finalizada
la reacción se filtra el sólido; se concentra el líquido filtrado
con vacío. Por cromatografía de columna se obtiene el
4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolina-6-carbaldehído
(3,92 g, 55%). EM-LC m/e = 280 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 61j, partiendo del
4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolina-6-carbaldehído
(ejemplo 74c), acetato sódico y ácido acético se obtiene la
5-(4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolin-6-ilmetileno)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona.
EM-LC m/e = 395 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 41b, partiendo de la
5-(4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolin-6-ilmetileno)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona
(ejemplo 74d), yodometano y DIEA (diisopropiletilamina) en
acetonitrilo se obtiene la
5-(4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolin-6-ilmetileno)-2-etilsulfanil-tiazol-4-ona.
EM-LC m/e = 409 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 41c, partiendo de la
5-(4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolin-6-ilmetileno)-2-etilsulfanil-tiazol-4-ona
(ejemplo 74e), ciclopropilamina y DIEA (diisopropiletilamina) se
obtiene la
2-ciclopropilamino-5-[1-(4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolin-6-il)-met-(Z)-ilideno]-tiazol-4-ona.
EM-LC m/e = 418 (MH^{+}).
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Ejemplo
75
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 41c, partiendo de la
5-(4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolin-6-ilmetileno)-2-etilsulfanil-tiazol-4-ona
(ejemplo 74e), amoníaco en metanol y DIEA (diisopropiletilamina) se
obtiene la
2-amino-5-[1-(4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolin-6-il)-met-(Z)-ilideno]-tiazol-4-ona.
EM-LC m/e = 378 (MH^{+}).
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Ejemplo
76
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28a, partiendo del
4-hidroxi-tetrahidropirano,
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c) e hidruro potásico en un sistema de disolvente de THF
se obtiene el
6-yodo-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 381 (MH^{+}).
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28b, partiendo del
6-yodo-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 76a), monóxido de carbono, trietilamina,
difenilpropilfosfina, acetato de paladio (II) y trihexilsilano se
obtiene el
6-formil-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 283 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
6-formil-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 76b), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 381 (MH^{+}).
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Ejemplo
77
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Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28a, partiendo del
2-metoxi-etanol,
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c) e hidruro potásico en un sistema de disolvente de THF
se obtiene el
6-yodo-4-(2-metoxi-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 355 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28b, partiendo del
6-yodo-4-(2-metoxi-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 77a), monóxido de carbono, trietilamina,
difenilpropilfosfina, acetato de paladio (II) y trihexilsilano se
obtiene el
6-formil-4-(2-metoxi-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 257 (MH^{+}).
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
6-formil-4-(2-metoxi-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 77b), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2-metoxi-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 355 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
6-formil-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 76b),
2-ciclopropilamino-tiazol-4-ona
(ejemplo 37c), acetato sódico y ácido acético se obtiene el
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 421 (MH^{+}).
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Ejemplo
79
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28a, partiendo del butanol,
4-cloro-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 14c) e hidruro potásico en un sistema de disolvente de THF
se obtiene el
4-butoxi-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 352 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28b, partiendo del
4-butoxi-6-yodo-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 79a), monóxido de carbono, trietilamina,
difenilpropilfosfina, acetato de paladio (II) y trihexilsilano se
obtiene el
4-butoxi-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 255 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 41a, partiendo del
4-butoxi-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 79b), acetato sódico y ácido acético se obtiene la
4-butoxi-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 370 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 41b, partiendo del
1-butoxi-7-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-naftaleno-2-carbonitrilo
(ejemplo 79c), yodometano y DIEA (diisopropiletilamina) en
acetonitrilo se obtiene el
4-butoxi-6-(2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 384 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 41c, partiendo del
1-butoxi-7-(2-metilsulfanil-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil)-naftaleno-2-carbonitrilo
(ejemplo 79d), ciclopropilamina y DIEA (diisopropiletilamina) se
obtiene el
4-butoxi-6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 393 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
4-butoxi-6-formil-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 79b), pseudotiohidantoína, acetato sódico y ácido acético
se obtiene el
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-butoxi-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 381 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
81
Se utiliza un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28c, partiendo del
6-formil-4-(2-metoxi-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
(ejemplo 77b),
2-ciclopropilamino-tiazol-4-ona
(ejemplo 37c), acetato sódico y ácido acético se obtiene el
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2-metoxi-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
EM-LC m/e = 395 (MH^{+}).
Ejemplo
82
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de esta invención pueden confirmarse con un gran número de ensayos
farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que siguen
se llevan a cabo con los compuestos de la invención y sus sales.
Los compuestos de la invención poseen actividad de la CDK1/ciclina B
con valores Ki inferiores a 5,0 \muM. Esto demuestra que todos
estos compuestos son activos para inhibir la CDK1/ciclina B.
Para determinar la inhibición de la actividad de
la CDK1 se realiza el ensayo FlashPlate^{TM}
(NEN^{TM}-Life Science Products) o el ensayo
HTRF. Ambos ensayos de quinasa se llevan a cabo empleando un
complejo de CDK1 recombinante humana/ciclina B. El Dr. W. Harper
del Bailor College de Medicina, Houston, TX, suministra la
GST-ciclina B (GST-cycB) y los
clones de CDK1-cDNA en vectores de bacilovirus. Las
proteínas se coexpresan en células de insecto High Five^{TM} y se
purifica el complejo en glutationa-resina de
Sepharose (Pharmacia, Piscataway, NJ) del modo descrito previamente
(Harper, J. W. y col., Cell 1993, 75,
805-816). Como sustrato para el ensayo de la
CDK1/ciclina B se utiliza una forma truncada, marcada con
6x-histidina, de la proteína de retinoblastoma (Rb)
(aminoácidos 386-928) (la Dra. Veronica Sullivan,
Departamento de Virología Molecular, Roche Research Centre, Welwyn
Garden City, Reino Unido, suministra el plásmido de expresión). La
proteína Rb es un sustrato natural para la fosforilación con la
CDK1 (véase Herwig y Strauss, Eur. J. Biochem., vol. 246
(1997), pp. 581-601 y las referencias que allí se
citan). La expresión de la proteína de 62 Kd se realiza bajo el
control de un promotor inducible de IPTG en una cepa M15 de E.
coli. Se lisan las células por ultrasonidos y se efectúa la
purificación fijando los lisados a pH 8,0 sobre una columna de
agarosa quelatada con Ni y pretratada con imidazol 1 mM. A
continuación se lava la resina varias veces con tampones de pH
sucesivamente decreciente hasta pH 6,0 y se eluye con imidazol 500
mM. Se dializa la proteína eluida frente a HEPES 20 mM, pH 7,5, 30%
de glicerina, NaCl 200 mM y DTT 1 mM. Las existencias de proteína de
fusión Rb purificada se cuantifican para determinar la
concentración de proteína, se dividen en partes alícuotas y se
almacenan a -70ºC.
Para el ensayo de quinasa FlashPlate se recubren
placas FlashPlates de 96 hoyos con proteína Rb a razón de 10
\mug/ml, empleando 100 \mul por hoyo. Se incuban las placas a
4ºC durante una noche o a temperatura ambiente durante 3 horas en
un agitador. Para controlar la fosforilación no específica se
recubre una fila de hoyos con 100 \mul/hoyo de tampón de
recubrimiento (HEPES 20 mM, NaCl 0,2 M). A continuación se lavan
las placas dos veces con tampón de lavado (0,01% Tween 20 en
solución salina tamponada con fosfato). Se añaden a los hoyos los
compuestos a ensayar ("compuestos de ensayo") en una cantidad
de 5x la concentración final. Se inician las reacciones con la
adición inmediata de 40 \mul de mezcla de reacción (HEPES 25 mM,
MgCl_{2} 20 mM, 0,002% Tween 20, DTT 2 mM, ATP 1 \muM,
33P-ATP 4 nM) y una cantidad suficiente de enzima
para conseguir cuentas que son por lo menos 10 veces mayores que la
base. Se incuban las placas a temperatura ambiente en un agitador
durante 30 minutos. Se lavan las placas cuatro veces con el tampón
de lavado, se sellan y se realiza el recuento en un aparato
contador de centelleo TopCount (Packard Instrument Co., Downers
Grove, IL]. La inhibición porcentual de la fosforilación de Rb, que
es un índice de la inhibición de la actividad de la CDK, se
determina con arreglo a la fórmula siguiente:
100 x
1-\frac{\text{compuesto de ensayo \ - \ no
específico}}{\text{total \ - \ no
específico}}
en la que "compuesto de
ensayo" significa los recuentos promedio por minuto de los
duplicados de ensayo, "no específico" significa los recuentos
promedio por minuto cuando no se añade la CDK1/ciclina B, etc., y
"total" significa los recuentos promedio por minuto cuando no
se añade compuesto alguno. El valor IC_{50} es la concentración
de compuesto de ensayo que reduce en un 50% la incorporación
inducida por la proteína-quinasa del radiomarcador
en las condiciones de ensayo descritas. El valor de la constante de
inhibidor Ki se calcula del modo siguiente: Ki = IC50/(1 + [S]/Km),
en la que [S] es la concentración de ATP y Km es la constante de
Michaelis.
El ensayo de quinasa llamado Homogeneous Time
Resolved Fluorescence (HTRF) se efectúa en placas de polipropileno
de 96 hoyos (BD Biosciences, Bedford, MA). En primer lugar se
disuelven los compuestos de ensayo en DMSO y después se diluyen en
el tampón 1 de ensayo de quinasa (HEPES 25 mM, pH 7,0, MgCl_{2} 8
mM, DTT 1,5 mM y ATP 162 \muM) con una concentración de DMSO del
15%. Se diluye la enzima CDK1/ciclina B en el tampón 2 de ensayo de
quinasa (HEPES 25 mM, pH 7,0, MgCl_{2} 8 mM, 0,003% Tween 20,
0,045% BSA, DTT 1,5 mM y proteína Rb 0,675 \muM). Para iniciar la
reacción de la quinasa se mezclan 20 \mul de solución de compuesto
con 40 \mul de solución de CDK1/ciclina B en las placas de ensayo
en una concentración final de CDK1/ciclina B y Rb de 0,1 \mug/ml
y 0,225 \muM, respectivamente, y se incuban a 37ºC durante 30 min.
Se añaden 15 \mul de anticuerpo
anti-fosfo-Rb (Ser 780) (Cell
Signaling Technology, Beverly, MA,) con una dilución de anticuerpo
de 1:7692. Se continúa la incubación a 37ºC durante 25 min, después
de lo cual se añaden a los hoyos la IgG anti-conejo
marcada con LANCE Eu-W1024 (1 nM, Perkin Elmer,
Wellesley, MA) y el anticuerpo anti-His conjugado
con SureLight-Allophucocianin (20 nM, PerkinElmer,
Wellesley, MA). Se continúa la incubación a 37ºC durante 40 min
más. Una vez finalizada la incubación se transfieren 35 \mul de
mezcla reaccionante a placas de poliestireno negro frescas de 384
hoyos (Corning Incorporated, Corning, NY) y se leen en un lector de
fluorescencia de placas con una longitud de onda de excitación de
340 nm y una longitud de emisión de 665/615 nm.
Los valores Ki que indican actividad de
Cdk1/ciclina B que se refiere a los compuestos que son objeto de
esta invención se sitúan entre 0,001 \muM y 5,000 \muM. Los
datos específicos correspondientes a algunos ejemplos son los
siguientes:
Claims (68)
1. Un compuesto de la fórmula I
en la
que
- R_{1}
- es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, ariloxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxil-alquilo C_{1-6}, -NH_{2},-[CH_{2}CH_{2}O]_{v}R_{8} o R_{2}-(X)_{n}-;
- X
- se elige entre alquileno C_{1-6}, cicloalquileno, aril-alquileno C_{1-6}, carboxi-alquileno C_{1-6}, hidroxi-alquileno C_{1-6}, amido-alquileno C_{1-6}, mono- o di-halo-alquileno C_{1-6}, amino-alquileno C_{1-6}, mono- o di(alquilo C_{1-6})-amino-alquileno C_{1-6} e imido-alquileno C_{1-6};
- R_{2}
- es
- \quad
-
246 se elige entre
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- un anillo arilo,
- \quad
- un anillo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre y
- \quad
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno;
R_{5}, R_{6} y R_{7} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por
hidroxi, (alquilo
C_{1-6})-sulfona,
hidroxi-alquilo C_{1-6},
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno,
perfluor-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquilo
C_{1-6})amino
o
- \quad
- cuando dos de los sustituyentes R_{5}, R_{6} y R_{7} están sustituidos en átomos de carbono adyacentes del anillo \code{P}, estos dos sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono adyacente al que están unidos para formar un
- \quad
- anillo arilo,
- \quad
- un anillo cicloalquilo de 3 a 6 eslabones,
- \quad
- un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o
- \quad
- un anillo heteroaromático de 4 a 6 eslabones,
- \quad
- dicho anillo heterocicloalquilo y dicho anillo heteroaromático contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre;
- \quad
-
247 se elige entre
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- un anillo arilo,
- \quad
- un anillo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por a oxígeno, azufre y nitrógeno y
- \quad
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno;
R_{8}, R_{11}, R_{15},
R_{16}, R_{17} y R_{18} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
- R_{10}
- es alquilo C_{1-6};
- R_{12}
- es O o S;
- R_{14}
- se elige entre hidroxialquilo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, haloalquilo, perfluoralquilo e hidroxialquilo protegido;
x, n y k son números enteros de 0 a
1;
- z
- es un número entero de 0 a 3;
- y
- es un número entero de 1 a 3; y
- v
- es un número entero de 1 a 6, o
- \quad
- N-óxidos de los compuestos anteriores, en los que R_{2} contiene un átomo de nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, y
- \quad
- sulfonas en las R_{2} contiene un azufre en el anillo heterocicloalquilo o en el anillo heteroaromático; o
- \quad
- las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1 de la
fórmula I-A
en la
que
- R_{1}'
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, alcoxi C_{1-6}, ariloxi-alquilo C_{1-6}, -NH_{2}, hidroxil-alquilo C_{1-6} o [CH_{2}CH_{2}O]_{v}R_{8}; y
v, R_{3}, R_{4} y R_{8}
tienen los significados definidos en la reivindicación 1;
o
- \quad
- las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que
- R_{1}'
- es alcoxi C_{1-6}, ariloxi alquilo C_{1-6}, NH_{2} o hidroxil-alquilo C_{1-6}.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que
- R_{1}'
- es -[CH_{2}CH_{2}O]_{v}R_{8}, y
R_{8} y v tienen los significados
definidos en la reivindicación
1.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que
- R_{3}
- es ciano,
- R_{4}
- es -O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10}, e
y y R_{10} tienen los
significados definidos en la reivindicación
1.
6. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que
- R_{1}'
- es hidrógeno, cicloalquilo o alquilo C_{1-6}.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que R_{3} es ciano.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que
- R_{4}
- es -O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10} e
y y R_{10} tienen los
significados definidos en la reivindicación
1.
9. El compuesto de la reivindicación 7 en el
que dicho
- R_{4}
- es
un anillo
heterocicloalquilo,
y k =
1.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que el anillo contiene un átomo de nitrógeno u oxígeno como único
heteroátomo.
11. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R_{1}' es alquilo C_{1-6}.
12. El compuesto según la reivindicación 1 de
la fórmula I-B
en la
que
- R_{1}''
- es R'_{2}-(X)_{n}-; y
- X
- se elige entre alquileno C_{1-6}, cicloalquileno, aril-alquileno C_{1-6}, carboxi-alquileno C_{1-6}, hidroxi-alquileno C_{1-6}, amido-alquileno C_{1-6}, mono- o di-halo-alquileno C_{1-6}, amino-alquileno C_{1-6}, mono- o di-alquilo C_{1-6} amino-alquileno C_{1-6} o imido alquileno C_{1-6};
- R_{2}'
- es
- \quad
-
256 se elige entre
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- un anillo arilo,
- \quad
- un anillo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre,
- \quad
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno; y
R_{5}', R_{6}' y R_{7}' se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por
hidroxi, (alquilo
C_{1-6})-sulfona, hidroxi alquilo
C_{1-6}, hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, halógeno,
perfluor-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquilo
C_{1-6})-amino,
o
- \quad
- los N-óxidos de compuestos en los que R_{2}' contiene un átomo de nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o en el anillo heteroaromático y
- \quad
- las sulfonas en las que R_{2}' contiene un átomo de azufre en el anillo hetero o en el anillo heteroaromático;
n, R_{3} y R_{4} tienen los
significados definidos en la reivindicación 1
y
- \quad
- las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el
que arilo es fenilo.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en el
que n es 0.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en el
que R_{2}' es un anillo cicloalquilo.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el
que dicho anillo cicloalquilo es ciclopropilo.
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que
- R_{3}
- es ciano y
- R_{4}
- es -O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10} o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que k = 1, o
-R_{12}-R_{14};
y
R_{10}, R_{12}, R_{14},
R_{17}, R_{18} e y tienen los significados definidos en la
reivindicación
1.
18. El compuesto de la reivindicación 17, en el
que R_{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
un anillo heterocicloalquilo que
contiene un átomo de nitrógeno o de oxígeno como único heteroátomo y
k =
1.
19. El compuesto de la reivindicación 13, en el
que n es 1.
20. El compuesto de la reivindicación 19, en el
que X se elige entre alquileno inferior,
hidroxi-alquileno C_{1-6},
cicloalquileno y mono- o
di-halo-alquileno
C_{1-6}.
21. El compuesto de la reivindicación 20 en el
que X es ciclopropileno.
22. El compuesto de la reivindicación 21, en el
que R_{2}' es fenilo.
23. El compuesto de la reivindicación 22, en el
que
- R_{3}
- es ciano o
z = 0 y R_{11} tiene el
significado definido en la reivindicación
1.
24. El compuesto de la reivindicación 23, en el
que
- R_{4}
- es -O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10}, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo o -R_{12}-R14 e
y, R_{10}, R_{12} y R_{14}
tienen los significados definidos en la reivindicación
1.
25. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se elige entre el grupo formado por:
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxilato
de metilo;
ácido
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxílico;
4-etoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxilato
de etilo;
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxilato
de metilo y
4-etoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo.
26. El compuesto de la reivindicación 22, en el
que
- R_{4}
- es -O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10} o -R_{12}-R_{14} y
- R_{3}
- es
en el
que
x, y, R_{10}, R_{12}, R_{14},
R_{15} y R_{16} tienen los significados definidos en la
reivindicación
1.
27. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es:
4-etoxi-6-[2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etilamino]-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(4-trifluormetil-piridin-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-{6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-3-ciano-quinolin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(piperidin-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
4-{3-ciano-6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
6-(2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil)-4-(piperidin-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
amida del ácido
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxílico;
dimetilamida del ácido
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxílico;
y
(2-dimetilamino-etil)-amida
del ácido
4-metoxi-6-[4-oxo-2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carboxílico.
28. El compuesto de la reivindicación 20, en el
que X es hidroxil-alquileno
C_{1-6}.
29. El compuesto de la reivindicación 28, en el
que
- R_{3}
- es ciano,
- R_{4}
- es -O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10} o -R_{12}-R_{14}, y
x, y, R_{10}, R_{12}, R_{14},
R_{11}, R_{15} y R_{16} tienen los significados definidos en
la reivindicación
1.
30. El compuesto de la reivindicación 29, en el
que R_{2}' es fenilo, fenilo sustituido por
perfluor-alquilo C_{1-6} o fenilo
sustituido por halo.
31. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se elige entre el grupo formado por:
6-[2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metoxi-quinolina-3-carboxilato
de metilo;
ácido
6-[2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico;
4-etoxi-6-[2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
amida del ácido
6-[2-((R)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico;
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-tert-butilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
y
amida del ácido
6-[2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metoxi-quinolina-3-carboxílico.
32. El compuesto de la reivindicación 20, en el
que X es alquileno C_{1-6}.
33. El compuesto de la reivindicación 32, en el
que R_{2}' es fenilo, halofenilo, perfluor-alquilo
C_{1-6}-fenilo.
34. El compuesto de la reivindicación 33, en el
que
- R_{3}
- es ciano,
- R_{4}
- es -O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10} o -R_{12}-R_{14}, y
x, y, z R_{10}, R_{11},
R_{12}, R_{14}, R_{15} y R_{16} tienen los significados
definidos en la reivindicación
1.
35. El compuesto de la reivindicación 33, en el
que
- R_{3}
- es
- R_{4}
- es -O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10} o -R_{12}-R_{14} y
k, y, R_{10}, R_{12},
R_{14},R_{17} y R_{18} tienen los significados definidos en la
reivindicación
1.
36. El compuesto de la reivindicación 35, en el
que
es un anillo heteroaromático que
contiene nitrógeno y oxígeno como
heteroátomos.
37. El compuesto de la reivindicación 32, en el
que
- R_{2}'
- es
- \code{P}
- es un anillo heteroaromático que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como único heteroátomo y
R_{5}', R_{6}' y R_{7}'
tienen los significados definidos en la reivindicación
1.
38. El compuesto de la reivindicación 37, en el
que
- R_{3}
- es ciano,
- R_{4}
- es -O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10}, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{1-6} o -R_{12}-R_{14}, y
x, y, z, R_{10}, R_{12},
R_{14}, R_{15} y R_{16} tienen los significados definidos en
la reivindicación
1.
39. El compuesto de la reivindicación 38, en el
que dicho anillo heteroaromático contiene uno o dos átomos de
nitrógeno como únicos heteroátomos.
40. El compuesto de la reivindicación 38, en el
que dicho anillo heteroaromático contiene un átomo de azufre y de
nitrógeno como heteroátomos.
41. El compuesto de la reivindicación 32 en el
que
- R_{2}'
- es
el anillo \code{P} es un anillo
heterocicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
42. El compuesto de la reivindicación 41, en el
que
- R_{3}
- es ciano,
- R_{4}
- es -O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10}, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{1-6} o -R_{12}-R_{14}, y
x, y, z, R_{10}, R_{11},
R_{12}, R_{14}, R_{15 y} R_{16} tienen los significados
definidos en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
43. El compuesto de la reivindicación 20 en el
que X es mono- o
di-halo-alquileno
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
44. El compuesto de la reivindicación 43, en el
que el anillo \code{P} que forma R_{2}' es un anillo
heteroaromático que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como
único heteroátomo.
\vskip1.000000\baselineskip
45. El compuesto de la reivindicación 44, en el
que
- R_{3}
- es ciano,
- R_{4}
- es -O(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-R_{10}, alquilo inferior y cicloalquilo C_{1-6} o -R_{12}-R_{14}, y
x, y, z, R_{10}, R_{11},
R_{12}, R_{14}, R_{15 y} R_{16} tienen los significados
definidos en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
46. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que
- R_{4}
- es -R_{12}-R_{14}, en el que
- R_{12}
- es O y R_{14} tiene el significado definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
47. El compuesto de la reivindicación 46, en el
que R_{14} es alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
48. El compuesto de la reivindicación 47, en el
que dicho compuesto es:
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etoxi]-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(1-etil-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isobutoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2,2-dimetil-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-butoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(1-etil-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isobutoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2,2-dimetil-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
y
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
49. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que
- R_{4}
- es -R_{12}-R_{14}; en el que
- R_{12}
- es S; y R_{14} tiene el significado definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
50. El compuesto de la reivindicación 49, en el
que R_{14} es alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
51. El compuesto de la reivindicación 50, en el
que dicho compuesto es:
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-tert-butilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo;
compuesto con ácido metanosulfónico;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-butilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo
y
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isobutilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
52. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que R_{4} es alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
53. El compuesto de la reivindicación 52, en el
que dicho compuesto es:
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isobutil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-butil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-hexil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-propil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-pentil-quinolina-3-carbonitrilo
y
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-metil-quinolina-3-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
54. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que
- R_{4}
- es
el anillo R, R_{12}, R_{17},
R_{18} y k tienen los significados definidos en la reivindicación
1.
55. El compuesto de la reivindicación 54, en el
que k = 0.
56. El compuesto de la reivindicación 55, en el
que el anillo R es ciclopropilo.
57. El compuesto de la reivindicación 56, en el
que dicho compuesto es:
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-ciclopropil-quinolina-3-carbonitrilo.
58. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es:
6-[2-(2,2-difluor-2-piridin-2-il-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[2-(2-imidazol-1-il-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(pirimidin-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(pirazin-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
2-[2-(3-fluor-fenil)-etilamino]-5-[1-[4-metoxi-3-(5-metil-oxazol-2-il)-quinolin-6-il]-met-(Z)-ilideno]-tiazol-4-ona;
4-etoxi-6-[2-[2-(3-fluor-fenil)-etilamino]-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo
y
4-etoxi-6-[4-oxo-2-[(tiazol-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo.
59. El compuesto de la reivindicación 1,
elegido entre el grupo formado por:
4-etoxi-6-[2-((S)-2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-etoxi-6-[2-(R)-2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-(R)-1-hidroximetil-2-metil-propilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-(R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-(2,3-dihidroxi-propilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropilsulfanil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetil-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(3-hidroxi-propilsulfanil)-quinolina-3-carbonitrilo;
y
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propilsulfanil]-quinolina-3-carbonitrilo.
60. El compuesto de la reivindicación 1,
elegido entre el grupo formado por:
4-isopropoxi-6-[4-oxo-2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-hidrazino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-isopropoxi-quinolina-3-carbonitrilo;
2-amino-5-[1-(3-metanosulfonil-4-fenil-quinolin-6-il)-met-(Z)-ilideno]-tiazol-4-ona;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-piridin-3-il-quinolina-3-carbonitrilo;
compuesto con ácido trifluor-acético;
2-ciclopropilamino-5-[1-(4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolin-6-il)-met-(Z)-ilideno]-tiazol-4-ona;
2-amino-5-[1-(4-etoxi-3-metanosulfonil-quinolin-6-il)-met-(Z)-ilideno]-tiazol-4-ona;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
6-[2-amino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2-metoxi-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
4-butoxi-6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-quinolina-3-carbonitrilo;
y
6-[2-ciclopropilamino-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenometil]-4-(2-metoxi-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
61. Un proceso para la obtención de los
compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
III-A
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para obtener el compuesto de la
fórmula
IV
b) dicho compuesto de la fórmula IV
se hace reaccionar a continuación para obtener el compuesto de la
fórmula
V
c) dicho compuesto de la fórmula V
se hace reaccionar a continuación en presencia de un compuesto de la
fórmula
VI
(VI),R_{1}-NH_{2}
para obtener el correspondiente
compuesto de la fórmula I
que,
d) si se desea, puede convertirse en una sal
farmacéuticamente aceptable; en la que
R_{1}, R_{3} y R_{4} tienen los
significados definidos en la reivindicación 1.
62. Una composición farmacéutica, que contiene
por lo menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1
junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
63. La composición farmacéutica según la
reivindicación 62 para el tratamiento o control del cáncer.
64. La composición farmacéutica según la
reivindicación 62 para el tratamiento o control de tumores
sólidos.
65. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1 para uso en el tratamiento o control del
cáncer.
66. Compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1 para uso en el tratamiento o control de tumores
sólidos.
67. El uso de un compuesto de la fórmula I
según la reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento o control del cáncer.
68. El uso de un compuesto de la fórmula I
según la reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento o control de tumores sólidos.
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