JP2008504323A - 抗増殖活性を有するキノリンチアゾリノン - Google Patents

Abstract

本発明は、チアゾリジン二置換キノリン誘導体に関連し、キノリン環は式(I)の3,4位において二置換されており、式(I)の誘導体は、CDK₁抗増殖活性を示し、ゆえに抗がん剤として有用である。

Description

本発明の分野は、チアゾリノン二置換キノリン誘導体に関連し、ここで当該キノリン環は、3,4-位において二置換されており、その誘導体は、CDK₁抗増殖活性を有し且つ抗がん剤として有用である。

サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、G₁における静止期(有糸分裂と細胞分裂の新たな段階のためのDNA複製の開始の間におけるギャプ)からS(活発なDNA合成の時期)への進行、又はG₂〜M期であって、活性有糸分裂及び細胞分裂が生じる段階への進行など様々な細胞周期の段階の移動を調節する中心的な役割を果たすセリン-スレオニンタンパク質キナーゼである(例えば、the articles complied in Science, 274:1643-677 (1996);及びAnn. Rev. CellDev. Biol, 13:261-291(1997)を参照のこと)。CDK複合体は、調節性サイクリンサブユニット(例えば、サイクリンA、B1、B2、D1、D2、D3及びE)及び触媒性キナーゼサブユニット(例えば、CDK₁、CDK₂、CDK₄、CDK₅及びCDK₆)の会合により形成される。名前があらわすように、CDKは、それらの標的物質をリン酸化するために、サイクリンサブユニットに絶対依存性を示し、そして様々なキナーゼ/サイクリンペアは、細胞周期の特定の段階を通じて進行を調節する機能を果たす。

上記のように、これらタンパク質キナーゼは、様々な細胞機能を調節するクラスのタンパク質(酵素)である。これは、基質タンパク質の構造変化をもたらすタンパク質基上の特異的アミノ酸のリン酸化によって達成される。構造変化基質の活性又はそれが結合パートナーと相互作用する能力を調節する。タンパク質キナーゼの酵素活性とは、キナーゼがリン酸基を基質へ付加する速度を意味する。それは、例えば、時間の関数として、産物へと転換される基質の量を測定することによって測定されて良い。基質のリン酸化は、タンパク質キナーゼの活性部位で生ずる。

上記特性の観点において、これらキナーゼは、細胞の増殖、分化及び移動をもたらす増殖因子シグナル伝達の普及に加わる重要な役割をする。繊維芽細胞増殖因子(FGF)及び血管内皮増殖因子(VEGF)は、腫瘍が促した血管新生の重要な介在物質として認識されている。VEGFは内皮細胞を2つの高親和性レセプターを介するシグナル伝達によって活性化し、そのレセプターの一つはキナーゼ挿入ドメイン依存性レセプター(KDR)である(Hennequln L. F. et. al., J. Med. Chem. 45(6):1300 (2002). FGFはactivates endothelial cellsby signaling through the FGF receptor(FGFR)を参照のこと)。固形腫瘍は、増殖するために新たな血管の形成に依存する(血管新生)。従って、レセプターFGFR及びKDRの阻害物質であって、増殖性シグナル伝達と干渉し、故に血管形成を原則又は予防する物質は固形腫瘍の予防と治療において有用である(Klohs W.E. et. al., Current Opinion in Biotechnology, 10:544 (1999)を参照のこと)。

CDKの例えば、CDK₁は細胞分裂の一般的な活性物質として作用し、CDK₁の阻害物質は、抗増殖剤として使用されて良い。これらの阻害物質は、細胞周期進行を抑制することにおける治療診療を発展させるために使用されて良い。

本発明によれば、式I

(式中、
R₁は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリールオキシ-低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル低級アルキル、-NH₂、-[CH₂CH₂O]_vR₈又はR₂-(X)_n-であり;
Xは低級アルキレン、シクロアルキレン、アリール低級アルキレン、カルボキシ低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキレン、アミド低級アルキレン、モノ-又はジ-ハロ低級アルキレン、アミノ低級アルキレン、モノ-又はジ-低級アルキルアミノ低級アルキレン及びイミド低級アルキレンから選択され;
R₂は、

は、アリール環、
シクロアルキル環(3〜6個の炭素原子を含む)、
4〜6員へテロシクロアルキル環(3〜5個の炭素原子及び1〜2個のヘテロ原子(酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される）を含む）、及び
5又は6員芳香族複素環(1〜2個のヘテロ原子(酸素、イオウ及び窒素からなる群から選択される）を含む）から選択され;
R₅、R₆及びR₇は独立して、ヒドロキシ、低級アルキルスルホン、ヒドロキシ-低級アルキル、水素、低級アルキル、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル, 低級アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-低級アルキル-アミノからなる群から選択される、又は置換基R₅、R₆及びR₇のうちの2つが、環

上の隣接する炭素原子上で置換される場合、これらの2つの置換基は、それらの隣接する、結合している炭素原子と一緒になって、
アリール環、
3〜6員シクロアルキル環、
4〜6員へテロシクロアルキル環、又は
4〜6員芳香族複素環を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル環及び前記芳香族複素環は、1〜2個のヘテロ原子(酸素、窒素又はイオウからなる群から選択される）を含み;

は、
アリール環、
シクロアルキル環(3〜6個の炭素原子を含む）、
4〜6員へテロシクロアルキル環（1〜2個のヘテロ原子（（酸素、イオウ及び窒素からなる群から選択される）を含む）、又は
5〜6員芳香族複素環(1〜2個のヘテロ原子(酸素、イオウ及び窒素からなる群から選択される）を含む）から選択される;
R₃は

であり;
R₄は

であり;
R₈、R₁₁、R₁₅、R₁₆、R₁₇、及びR₁₈は独立して水素又は低級アルキルであり;
R₁₀は低級アルキルであり;
R₁₂はO又はSであり
R₁₄はヒドロキシアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ペルフルオロアルキル及び保護されたヒドロキシアルキルから選択され;
x、n及びkは0〜1の整数であり;
zは0〜3の整数であり;
yは1〜3の整数であり;そして
vは1〜6の整数である）
のCDK、特にCDK₁の活性を阻害する化合物又は上記化合物のN酸化物（式中、R₂は、ヘテロシクロアルキル環又は芳香族複素環中に窒素を含む）及び
スルホン(式中R₂はヘテロシクロアルキル環又は芳香族複素環中にイオウを含む）;
又はその医薬的に許容できる塩、
が開示されている。

これら本発明の剤及びかかる剤を含有する医薬組成物は、様々な疾患及び不都合な細胞増殖、例えばがん、自己免疫疾患、ウィルス性疾患、真菌病、神経変性疾患及び心臓疾患に関連した疾患を治療することにおいて有用である。

CDK、特にCDK₁の活性を阻害及び/又は調節することにより、式のこれら化合物及びこれらの化合物を含有する組成物は、キナーゼ活性が介在する疾患, 特にがんの治療における抗腫瘍剤として有用である。

本明細書中に記載のとおり、式Iの化合物は潜在的な抗増殖剤であり且つCDK、特にCDK₁の活性を介在及び/又は阻害するために有用であり、従って、がん又は他の未制御もしくは異常な細胞増殖に関連した疾患を治療するための抗腫瘍剤を提供する。

とりわけ好適な式1の化合物は、式I-A

(式中、R₁'は水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ-低級アルキル、-NH₂、ヒドロキシル低級アルキル、又は[CH₂CH₂O]_vR₈であり;そして
v、R₃、R₄及びR₈は上に規定のとおりである）;
又は医薬的に許容できるその塩である。

更に好適な式-Iの化合物は、式I-B

(式中、
R''₁はR'₂-(X)_n-であり;
Xは、低級アルキレン、シクロアルキレン、アリール低級アルキレン、カルボキシ低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキレン、アミド低級アルキレン、モノ-又はジ-ハロ低級アルキレン、アミノ低級アルキレン、モノ-又はジ-低級アルキルアミノ低級アルキレン及びイミド低級アルキレンから選択され;
R₂'は、

であり、ここで、

は、
アリール環、
シクロアルキル環(3〜6個の炭素原子を含む）、
4〜6員へテロシクロアルキル環(3〜5個の炭素原子及び1〜2個のヘテロ原子(酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される）を含む）、
5又は6員芳香族複素環(1〜2個のヘテロ原子(酸素、イオウ及び窒素からなる群から選択される）を含む）から選択され;並びに
R5'、R6'及びR7'は独立して、ヒドロキシ、低級アルキルスルホン、ヒドロキシ低級アルキル、水素、低級アルキル、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-低級アルキル-アミノから選択され;
n、R₃及びR₄は上記のとおりである）
の化合物又は上記化合物のN酸化物（式中、R₂'はヘテロシクロアルキル又は芳香族複素環中に窒素原子を含む)及び
スルホネート(式中、R₂'は、ヘテロ環又は芳香族複素環中にイオウ原子を含む）;並びに医薬的に許容できるその塩である。

本発明の好適な実施態様において、式I、I-A及びI-Bの全ての化合物のアリール置換基において、「アリール」基とは、フェニルである。

本発明の他の好適な実施態様は、式I、I-A及びI-B
（式中、
R₃は

であり、そして
R₄は

であり;そして

R₁₀、R₁₁、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、x及びyは上記の意味を有する）
の化合物である。

式I-Aの化合物のクラス中では特に、式I-A、
式中、
R₁'は-[CH₂CH₂O]_VR₈であり、そして
R₈及びvは上記のとおりである化合物が特に好適な実施態様である。

特に好適なクラスの式I-Aの化合物は、
式中、
R'は-[CH₂CH₂O]_VR₈であり、
R₃は、シアノであり、そして
R₈及びvは上記のとおりであるものである。

他の好適な式I-Aの化合物のクラスは、R'が水素である化合物である。

他の好適な式I-Aのクラスの化合物は、
式中、
R'₁が水素であり、
R₃はシアノであり、そして
R₄が

であり;そして

、R₁₀、R₁₄、R₁₇、R₁₈及びyが上記の意味であるものである。

他の好適な式I-Aクラスの化合物は、R₁'が低級アルキル基であるものである。

式I-Aのクラスの他の化合物は、R₁'がシクロアルキル基であるものである。

式I-Aのクラスの他の好適な化合物は、R₁'がヒドロキシル低級アルキル基であるものであり、ここで当該低級アルキル基は、ヒドロキシルにより1又は2回置換されている。

式I-Aのクラスの他の好適な化合物は、
式中、
R₁'が-[CH₂CH₂O]_V-CH₃、シクロアルキル、低級アルキル、又は低級アルキル(ヒドロキシルによって1又は2回置換されている）であり;
R₃がシアノであり;そして
R₄が

であり;そして
v及びyは上記の意味を有する、
化合物である。

特に好適な化合物は、式中、R₁'がシクロプロピルであるものである。

式I-Bのクラスの他の好適な化合物は、式中、R₂'がシクロアルキルであり且つn=oであるものである。

特に好適なものは、上記のとおり、R₂'がシクロプロピルであり且つn=oのものである。

更に好適な式I-Bの化合物は、
式中、
R₂'がシクロアルキルであり、
R₃がシアノであり、そして
R₄が

であり、そして
R₁₀、R₁₇、R₁₈、y及びkは上記のとおりである、ものである。

式I-Bのクラスの他の好適な化合物は、nが1であるものである。

式I-Bの特に好適な化合物は、
式中、
Xが低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキレン、シクロアルキレン、又はモノ-又はジ-ハロ低級アルキレンであり;
R₃がシアノ、又は-COOR₁₁であり;
R₄がアルキル、シクロアルキル又は-O(CH₂CH₂O)y-R₁₀であり、
n=1であり、そして
R₁₀、R₁₁及びyが上記のとおりである化合物である。

化合物I及びI-Bにおいて、式中、R₁、R₁''、R₂'及びXがアリール成分を含有する置換基であり、好適なアリール成分はフェニルである。

特に好適な化合物は、式:
4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル;
4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸アミド;
6-[2-((R)-１-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミド;
6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミド;
6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル;
4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸;
6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-l-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル-キノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド;ヒドロクロリド;
4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル;
4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸 ジメチルアミド;
4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル;
4-エトキシ-6-[2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
4-エトキシ-6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-[-1-[4-メトキシ-3-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-キノリン-6-イル]-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オン;
4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
4-エトキシ-6-[2-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
4-エトキシ-6-[2-(2-イミダゾール-1-イル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(ピラジン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(ピリミジン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-T-チアゾール-(5Z)- イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-(2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
4-エトキシ-6-[2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エチルアミノ]-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カロボニトリル;
4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-キノリン-3-カルボニトリル;
4-｛6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-3-シアノ-キノリン-4-イルオキシ｝-ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-tert-ブチルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-キノリン-3-カルボニトリル;
4-｛3-シアノ-6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-4-イルオキシ｝-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4Η-チアゾール-5-イリデンメチル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリルヒドロクロリド;
4-エトキシ-6-[2-((S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
4-エトキシ-6-[2-(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-tert-ブチルスフファニル-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロピルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-(R)-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4- -イソプロピルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチル-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブチル-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロピルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル;メタンスルホン酸との化合物;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブチル-キノリン-3-カルボニトリル;メタンスルホン酸との化合物;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ブチル-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(3-ヒドロキシ-プロピルスルファニル)-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピルスルファニル]-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ヘキシル-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ブチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エチルスルファニル-キノリン- 3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル;
4-イソプロポキシ-6-[4-オキソ-2-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-シクロプロピル-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-ヒドラジノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
2-アミノ-5-[-1-(3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オン;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-フェニル-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3- カルボニトリル;トリフルオロ酢酸との化合物;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(-1-エチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブトキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4HT-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(-1-エチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブトキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-プロピル-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ペンチル-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メチル-キノリン-3-カルボニトリル;
2-シクロプロピルアミノ-5-[-1-(4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-イル)-1-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オン;
2-アミノ-5-[-1-(4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オン;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
4-ブトキシ-6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ブトキシ-キノリン-3-カルボニトリル及び
6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル
の化合物である。

本明細書中で使用した場合、ハロゲンとは、4つのハロゲンの例えば、塩素、フッ素、臭素、及びヨウ素を含む。

本明細書中で使用した場合、用語「低級アルキル」とは、単独で又は組み合わせにおいて、1〜6個の炭素原子を含む、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどから選択された一価直鎖状又は分岐鎖飽和炭化水素アルキル基を意味する。

用語「シクロアルキル」とは、シクロ低級アルキル置換基を意味し、それは一価未置換3〜6員飽和炭素環式炭化水素環を示す。とりわけ、好適なシクロアルキル置換基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルなどである。

用語「低級アルコキシ」とは、1〜6個の炭素原子を含む低級アルキルから形成された直鎖状又は分鎖状アルコキシ鎖の例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシなどを意味する。

用語「アリール」とは、一価単環又は二環式未置換炭化水素環の例えば、フェニル又はナフチルを意味し、そしてフェニルが特に好適である。

用語「ヘテロシクロアルキル」とは、3〜5炭素原子及び酸素、窒素又はイオウからなる群から選択された1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式飽和環を意味する。特に好適な複素環アルキル基は、モルフォリニル、テトラヒドロ、チオピラニル又はテトラヒドロピラニルである。

用語「芳香族複素環」とは、4〜5個の炭素原子及び酸素、窒素又はイオウからなる群から選択された1〜2個のヘテロ原子を含む一価5又は6員単環芳香族複素環を意味する。とりわけ好適な芳香族複素環基としては、チオフェニル、チアゾール、ピリジニル、フラニルなどが挙げられる。

用語「低級アルキレン」とは、1〜6個の炭素原子を含む二価飽和直鎖状又は分鎖状炭化水素置換基を示す。

用語「カルボキシ低級アルキレン」とは、本明細書中先に記載の低級アルキレン置換基を意味し、好適には、カルボキシ基で一置換されている。

用語「ヒドロキシ低級アルキレン」とは、好適に、ヒドロキシ基で一置換された、低級アルキレン置換基を示す。アミド低級アルキレンが使用される場合、これは、本明細書中先に記載のように、アミド置換基で置換されている低級アルキレン置換基を意味する。

用語「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシル低級アルキル」とは、上記のように低級アルキル基を示し、それはヒドロキシル基で置換されている。好適に、かかる「ヒドロキシルアルキル」又は「ヒドロキシル低級アルキル」は、ヒドロキシル基で1又は2回置換されている。

用語「モノ-又はジ-ハロ低級アルキレン置換基」とは、低級アルキル鎖中の1もしくは複数の炭素原子上で一置換されているかあるいは二置換されている低級アルキレン置換基を示す。

用語「ハロアルキル」とは、ハロゲンによって一置換又は二置換された低級アルキルを示す。

用語「アミノ低級アルキレン」とは、置換された、好適にはアミノ基で一置換された低級アルキレン置換基を示す。

用語「アミド低級アルキレン」とは、本明細書中先に規定したとおり、アミド基により一つの位置で置換された低級アルキレン置換基を示す。アミノ低級アルキレン上のアミノ基は、1又は2つの低級アルキル基で置換されていて良い。一つの低級アルキル置換の場合、用語「モノ低級アルキルアミノ」が使用される。アミン基の窒素原子上での2低級アルキル置換基の場合、置換基は、「ジ低級アルキルアミノ基」である。

用語「アリールオキシ」とは、アリールオキシ置換基を示し、ここでアリールとは上記のとおりである。好適なアリール基は、フェニルであり且つ好適なアリールオキシはフェノキシである。

用語「ペルフルオロ低級アルキル」とは、任意の低級アルキル基を意味し、ここで低級アルキル基の全窒素がフッ素によって置換されている又は置き換わっている。とりわけ、好適なペルフルオロ低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等であり、そしてトリフルオロメチルが特に好適である。

用語「保護された」とは、例えば、R₁₄における「保護されたヒドロキシアルキル」のように、式I、I-AもしくはI-B、又は当該化合物を形成する中間体中に存在する官能基がそれらの反応を避けるためにいわゆる「保護基」を加えられることを意味する。かかる「保護基」は当業者に周知である。例としては、tert-ブトキシカルボニル又はトリルアルキルシリル基の例えばtert-ブチル-ジメチル-シリルなどが挙げられる。

用語「医薬的に許容できる塩」とは、式I、II、III、IV及びVの化合物の生物学的効果及び特性を維持する常用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味し、そして適切な無毒性有機もしくは無機酸、又は有機もしくは無機塩基から形成される。酸付加塩の例としては、無機酸の例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から誘導されたもの、並びに有機酸の例えば、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などから誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び、第四アンモニウム水酸化物の例えばテトラメチルアミノアンモニウムヒドロキシドから誘導されるものが挙げられる。医薬化合物(即ち、薬物)を塩への化学修飾は、当該化合物の向上した化学的及び物理的安定性、吸湿性、流動性及び可溶性を獲得するために当業者に周知である。例えば、H. Anselら, Pharmaceut-1-cal Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196及び1456-1457を参照のこと。

本発明によれば、式Iの化合物は、式:

(式中、R₃及びR₄は上記のとおりである)
の化合物から調製されて良い。

式IIの化合物は、以下の反応スキームにより式Iの化合物へ転換される。

(式中、R₁、R₃及びR₄は上記のとおりである)
。

本発明によれば、式IIの化合物は、式III-Aの化合物(ローダミン(2-チオキソ-チアゾリン-4-オン))と、Knoevenegel反応を介して反応して、式IVの化合物を生産する。Knoevenegel反応を常用に行う任意の条件は、この縮合を行うことにおいて利用されて良い。一般に、この反応は、アルカリ金属酢酸塩及び酢酸の存在下で還流温度において行われる。この合成の次の段階において、生ずる式IVの置換されたチアゾリジンは、式IVの化合物上のチオ基をメチル化するメチル化剤で処理され、式Vの化合物を生産する。好適なメチル化剤は、ヨードメタンである。この反応は有機アミン塩基の例えばジイソプロピルエチルアミン(DIEA)中で行われる。この反応を行う場合は、温度及び圧力は重要ではなく且つこの反応は、室温及び大気圧下で行われて良い。実際に、この反応を行う際、チオ基をメチル化する際の常用の条件が使用されて良い。

この合成の次の段階において、式Vの化合物は、式VIの化合物と反応させられて式Iの化合物を生産する。式VIの化合物はアミンであり且つ任意に、この反応を行う際に使用されて良いメチルチオ基のアミン置換において常用に使用される全てを意味する。一つの実施態様において、この置換は、常用の溶媒の例えば、アセトニトリルの存在下で式VIの化合物と式Vの化合物を反応させることによって行われる。一般にこの反応は、アミン塩基のジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。

他方、式Iの化合物は、式IIの化合物と式

（式中、R₁は上記のとおりである）
を反応させることによって調製されている。

式Iの化合物を生産する式Iの化合物と式VIIの化合物の反応は、有機溶媒の例えば、ベンゼン又はトルエン中、100℃〜200℃の高温において閉鎖系で行われる。この方法において、この反応は、高温高圧で行われる。式VIIの化合物は、式

の化合物と式III-Aの化合物を反応させることによる直接置換により直接形成されて良い。この置換反応は一般に、アクチベーターとアミン塩基の存在下で行われる。とりわけ、好適なアクチベーターは、塩化第二水銀である。この反応は、 不活性有機溶媒中で行われる。任意の常用の不活性有機溶媒の例えば、アセトニトリル、塩化メチレンなどが使用されて良い。この反応を行う際、アミン塩基の例えば、ジイソプロピルエチルアミンが使用される。この反応を行う場合は、温度及び圧力は重要ではなく且つこの反応は、室温及び大気圧下で行われて良い。実際にこの反応を行う際、メルカプト基をアミンで置換する際の常用の条件が使用されて良い。

式VI(式中、R₁はR₂-X-であり且つXはヒドロキシ低級アルキレンである）の化合物において、これらの化合物は、対応するアミノ酸又はアミノ酸エステルから、アルカリ金属ホウカ水素による還元によって調製されて良い。他方、これらのヒドロキシ低級アルキレン化合物は、リチウムアルミニウム水素化物による還元によって対応するシアノカルボン酸から調製されて良い。還元によりシアノ基がアミノ基へ還元され且つエステルがヒドロキシ基へ還元される。この反応は式VIの化合物と式Vの化合物を反応させる前に行われるべきである。

他方、式VI(R₁がR₂X-であり且つXがカルボキシ低級アルキレン、アミド低級アルキレン又はイミド低級アルキレンである)の化合物において、これらの化合物は式Iの化合物へ、対応するVIの化合物と式Vの化合物を反応させることによって転換される。

環

が環

を形成する環を含む窒素における窒素原子のN酸化物である場合、これらのN-酸化物は、酸化によってtert環窒素原子から形成されて良い。Tert窒素原子をN酸化物へ酸化する任意の常用の方法が使用されて良い。好適な酸化剤は、m-クロロ過安息香酸(MCPBA)である。

本発明によれば、式IIの化合物は以下の反応スキームによって生産されて良い。

（式中、R₃はシアノ又は-C(=O)-OR₁₁であり且つR₄は

である）

式XIのエーテルエステルはヨードアニリン、式Xの化合物を縮合し、式XIIの置換されたアミンを生産する。この反応は常用の縮合反応であり、ここで、αβ不飽和エーテルのアミンによる置換が、アミンとエーテルの縮合により達成される。一般に、この反応は、80℃〜200℃の温度で不活性有機溶媒で行われる。この反応において使用されて良い任意の常用の不活性有機溶媒としては、トルエン、ベンゼンなどが挙げられる。一般に、この反応は、長時間還流することによって、即ち、5時間超還流することによって行われる。

式XIIの化合物は、式XIIの化合物の環状化によって式XIIの化合物へ転換される。この環状化は、式XIIの化合物を、200℃以上、高沸騰性エーテルの例えばビフェニルエーテルの存在下で、一般に200〜300℃の温度で加熱することによって行われる。式XIIIのオキソ基を含む環状化した化合物は、ハロゲン化剤の例えば、オキシ塩化リンで処理することによって式XIXのハロゲン化化合物へ転換されて良い。この方法において、反応混合物は、オキソ基をハロゲン化物へ良好な収率を伴い転換するために還流されて良い。芳香族環上のヒドロキシル基をハロゲンへ転換する任意の条件がこの反応において使用されて良い。

式Ｉ
(式中、R₄は

である）
の化合物を生産することが望ましいなら、式XIVの化合物は、式XVの化合物へ、式XIVの化合物のハロゲン化された部位を、当業者が式Iの化合物の4位で配置することを望むR₄置換基のナトリウム塩又はカリウム塩と反応させることによって転換されて良い。この反応は、当該塩及び式XIVの化合物を高圧下でそれらの対応するアルコール溶媒媒体の中で加熱することによって行われる。塩素基とナトリウム塩又はカリウム塩と反応させる常用の方法が、この反応を行うために使用されて良い。

式Ｉ
(式中、R₄は

である）
の化合物を生産することが望ましいなら、式XIVの化合物は、式XVの化合物へ、式XIVの化合物のハロゲン化された部位を、当業者が式HS-Rの対応するチオールと反応させることによって転換されて良い。この反応は、塩基中、室温で行われる。ハロゲン基のチオール基による常用の置換方法がこの転換を行うために使用されて良い。

この合成の最後の段階において、式XVの化合物は、式IIの化合物へ、ヨード基をフェニル環上のCHO基へ転換するホルミル化反応を使用することで転換される。この反応は、式XVの化合物と一酸化炭素を、40℃〜120℃の温度で触媒として酢酸パラジウムを使用する塩基の存在下、ジフェニルプロピルフォスフィン(dpp)の存在下で反応させることによって行われて良い。一般に、50〜80psiの圧力が、反応を行うために使用される。フェニル環上のハロゲン化物基を、一酸化炭素による反応によって転換するホルミル化反応の方法も、式IIの化合物へ式XVの化合物を転換させるために使用されて良い。

または、式IIの化合物は、式I(式中、R₄は低級アルキル又は

である）
の化合物を生産することが望ましいなら、以下の反応スキーム：

（R₃=-CN又は-SO₂CH₃、R₄=低級アルキル又は

である）
によって生産されて良い。

式XTV-A(実施例46(R₃=-CNである場合)又は実施例61f(R₃=-SO₂CH₃である場合))の化合物はR₄ボロン酸によるSuzukiカップリングを使用することで式XVの化合物へ転換される。このような、C-C結合形成反応は、塩基を伴い、パラジウム触媒を使用することで50℃〜200℃で行われて良い。C-C結合の形成の任意の常用の方法が、式XIV-Aの化合物を式XV-Aの化合物へ転換するために使用されて良い。

式XV-Aの化合物は、式XV-Bの化合物へ、式XV-Aの化合物のエステル基をアルコールへ還元することによって転換されて良い。この反応において、キノリン環は、一時的にジヒドロキノリン環へと還元される。一般に、還元剤として、水素化ホウ素リチウムを使用することが好適である。エステルを還元する常用の方法が、この転換を行うために使用されて良い。式XV-Bの化合物は、式IIの化合物へ、式XV-Bの化合物アルコール基をアルデヒドへ酸化することによって転換される。アルコールをアルデヒドへ酸化するための任意の常用の方法、例えば二酸化マンガンが、この反応を起こすために使用されて良い。

他の実施態様に従えば、式XVの化合物中のR₃は、

であり、式:

(式中、R₄及びR₁₁は上記のとおりである）
である。

この化合物は、式XV-A

の化合物へ、式XV-Aの化合物と式

のアミンを反応させることによって式

のアミドを生産するために転換されて良い。

アミンとカルボン酸又はそのエステルを反応させる任意の常用の方法が、アミンと式XVAの酸又はエステルを反応させて式XVIのアミドを形成するために使用されて良い。式XVIのアミドは、環状化反応によってXVBの化合物へ転換される。この環状化は、Burgess試薬((メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド、不活性塩)をマイクロ波の下で使用することによって行われる。この態様において、式XV-Bの化合物が生産される。この化合物は、式II(式中R₃は、

である)
の化合物及び対応する式I-A及び式I-B(式中、R₃はこの置換基である）
の化合物を生産するためにホルミル化される。

この化合物XV-Aは、式

の化合物へ、式XV-Aの化合物と式

のアミンを反応させることによって、式XV-Cのアミドを生産するために転換されて良い。

アミンとカルボン酸又はそのエステルを反応させる任意の常用の方法が、式XV-Aの酸又はエステルを反応させて式XV-Cのアミドを形成することにおいて使用できうる。この化合物は、式II(式中、R₃は、

である）の化合物及び式I-A及び式I-B(式中、R₃はこの置換基である)を生産するためにホルミル化されて良い。

本発明の医薬組成物は、式Iの化合物の代替的に又は加えて、活性医薬成分として、医薬的に許容できるプロドラッグ、医薬的に活性のある代謝物質、及びかかる代謝物質の医薬的に許容できる塩を含んで成る。かかる化合物、プロドラッグ、マルチマー、塩、及び代謝物質は、ある場合、本明細書中で、「活性剤」又は「剤」と呼ばれている。

固体である剤の場合、本発明の化合物及び塩は、異なる結晶質又は多型形態において存在しうることを理解するだろうし、その全ては、本発明及び特定の式の範囲内であることを意図される。

本発明の活性製剤の治療上有効な量は、タンパク質キナーゼ CDK₁の調節又は制御が介在する疾患を治療するために使用されて良い。「有効な量」とは、真核細胞の例えば、哺乳類、昆虫、植物又は真菌細胞の有意に増殖を阻害し/又は脱分化を予防し且つ目的とした使用、例えば、特異的治療処置のために有効である量を意味する。

かかる量に対応するだろう剤の量は、要因の例えば、特定の化合物、疾患症状及びその感度、治療が必要な対象者又は宿主の同一性(例えば、重量)に依存して変化するだろうが、とりもなおさず、通常は、当該ケースを取り囲む状況、例えば、投与される特定の剤、投与の経路、治療される症状、及び治療される対象者又は宿主において決定されるだろう。「治療する」とは、CDK₁タンパク質キナーゼの活性によって、少なくとも一部、影響を受ける対象者の例えば哺乳動物(例えば、ヒト)の疾患症状の緩和を意味し、特に、哺乳動物が疾患症状を有する傾向があると発見されたがまだそれを有するとは診断されていない場合、当該疾患から哺乳動物を予防すること;疾患症状を調節及び/又は阻害する;並びに/又は当該疾患症状を改善することを意味する。本発明はさらに、タンパク質キナーゼCDK₁活性を、例えば、哺乳類動物組織において、本発明の剤を投与することによって調節又は阻害する方法に関連する。抗増殖剤としての前記剤の活性は、公知の方法、例えば、MTTアッセイにおける全細胞培養を使用することによって容易に測定されて良い。本発明の剤の、CDK₁タンパク質キナーゼ活性のモジュレーターとしての活性は、当業者が使用できる任意の方法、例えば、in vivo及び/又はin vitroアッセイによって測定されて良い。活性測定のための適切な例としては、International Publication No. WO 99/21845; Parast et al., Biochemistry, 37, 16788−16801 (1998); Connell-Crowley and Harpes, 細胞周期: Materials and Methods, (Michele Pagano, ed. Sp環er, ' Berl-1-n, Germany)(i995); International Publication No. WO 97/34876; and -1-nternational Publ-1-cation No. WO 96/-1-4843に記載のものが挙げられる。これらの特性は、以下の例に開示された1又は複数の生物学的手順を使用することによって評価されて良い。

本発明の活性剤は、下に記載のように医薬組成物へ処方されて良い。本発明の医薬組成物は、有効な調節、制御、又は阻害量の式1の化合物及び不活性な、医薬的に許容できる担体又は希釈剤を含んで成る。医薬組成物の一つの実施態様において、有効なレベルの本発明の剤が、抗増殖能を伴う治療上の利点を提供するように提供されている。「有効なレベル」とは、増殖が阻害される、又はコントロールされるレベルを意味する。これらの組成物は、投与の態様、例えば、非経口投与のために適切単位形態で調製されている。

本発明の剤は、活性成分として治療上有効な量の剤(例えば、式1の化合物)と適切な医薬担体又は希釈剤を常用の手段に従って組み合わせることによって調製される常用の投与形態において投与されて良い。これらの手順は、所望の製剤に適するように活性成分を混合、顆粒化及び圧縮又は溶解させることを伴う。

用いられる医薬的に許容できる担体は、固体又は液体のいずれにおいて使用されて良い。固体担体の例としては、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸塩、ステアリン酸などが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などが挙げられる。類似して、担体又は希釈剤としては、遅延又は時限放出物質の、例えば単独又はワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートとの組み合わせにおけるステアリン酸グリセリル又はステアリン酸ジグリセリルが挙げられる。

様々な医薬形態が使用されて良い。従って、もしも、固形担体が使用されれば、製剤は、粉末もしくはペレット形態又はトローチもしくはロゼンジの形態中の硬質ゼラチンカプセル中に配置された錠剤であって良い。固形担体の量は多彩であって良い。もしも、液体担体が使用されれば、製剤は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、無菌注射可能溶液又はアンプルもしくはバイアル中の懸濁又は非水性液体懸濁であって良い。

安定な水溶性投与形態を獲得するために、本発明の剤の医薬的に許容できる塩が有機酸又は無機酸の水性溶液中で溶解されて良い。もし可溶性塩形態が入手不可能であるならば、剤は、適切な溶媒中又はその共溶媒との組み合わせに溶かされて良い。

本発明の組成物中で使用される剤の実際の投与量は、使用される特定の複合体、特に処方される組成物、投与の態様及び特定の部位、宿主及び治療される疾患に従い多彩であろう。症状のはじめに与えられる最適な投与量は、剤の実験データの観点からの投与量決定試験を使用することで当業者によって確認されて良い。

本発明の組成物は、医薬組成物を調製するための一般に公知の方法、例えば、混合、溶解、顆粒化、ドラジェー調製、レビゲーション、エマルション化、封入(encapsulating)、封入(entrapping)又は凍結乾燥において製造されて良い。医薬組成物は、医薬的に使用されて良い製剤への活性化合物の加工を促す賦形剤及び助剤から選択された1又は複数の医薬的に許容できる担体を使用する常用の方法において処方されて良い。

経口投与のために、処方された化合物は、当該化合物と当業者に公知の医薬的に許容できる担体を組み合わせることによって容易に処方されて良い。かかる単体は、本発明の化合物を、錠剤、ピル、ドラジェー、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁などへ、治療される患者の経口摂取のために処方することを可能にする。経口使用のための医薬製剤は、活性成分(剤)との混合物中の固形賦形剤を使用することで、任意に生ずる混合物を粉砕し、そして顆粒の混合物を、もし必要なら、適切な助剤を加えた後処理し、錠剤又はドラジェーのコアを獲得するために使用されて良い。

実施例
実施例1
4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル

a)2-[(4-ヨード-フェニルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステルの調製

4-ヨードアニリン(50g,0.23mol)とジエチルエトキシメチレンマロネートの混合物(50.3g,0.23mmol)を90℃で10時間に渡り攪拌した。150mLのエタノールを加えてこの混合物を3時間に渡り還流した。冷却後、固体を回収し、ヘキサンで洗浄してオーブンにより乾燥させて2-[(4-ヨード-フェニルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステル(81g,91%)を白色固体として獲得した。

b)6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステルの調製

2-[(4-ヨード-フェニルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステル(81g,0.21mol)のジフェニルエーテル(60ml)中の混合物(50.3g,0.23mmol)を240℃で14時間に渡り攪拌した。冷却後、エタノールを加えて混合物を加熱して3時間に渡り還流した。冷却後、固体をろ過により回収し、ヘキサンで洗浄して乾燥させて6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル(59g,83%)を黄色固体として獲得した。

5c)4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボン酸エチルエステルの調製

6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル(56g,0.16mol)のオキシ塩化リン(180mL)中の混合物(50.3g,0.23mmol)をN₂下、還流温度で14時間に渡り攪拌した。冷却後、溶媒をロータリエバポレーターついでオイルポンプにより回収した。飽和重炭酸ナトリウム(200mL)を徐々に加えた。固体をろ過によって回収し、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル(58g,98%)を黄色固体として獲得した。

d)6-ヨード-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステルの調製

4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル(14g,0.039mol)の無水メタノール(180mL)中の懸濁へ、ナトリウムメトキシド(4.16g,0.07 mol)を加えた。この混合物を100℃へ圧力管の下で加熱して10時間に渡り攪拌した。室温へ冷却後、冷水を加えた。固体をろ過によって回収し、水で洗浄して6-ヨード-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル(12g,92%)を黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 344 (MH⁺)

e)6-ホルミル-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステルの調製

圧力管中の6-ヨード-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル(実施例1d)(1.37g,4mmol)、トリエチルアミン(1.4mL,10mmol)、ジフェニルプロピルフォスフィン(dpp, 45μL, 0.2mmol)及びパラジウム(II)アセテート(45mg,0.2mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物を一酸化炭素の下75psiで室温で10分に渡り攪拌した。次いで、この混合物を、トリヘキシルシラン(2.8mL,8mmol)の添加後、一酸化炭素下、75psiで80℃で3時間に渡り攪拌した。この反応を250℃へ冷却し、塩化メチレン(2×100mL)で抽出した。組み合わさった有機層を連続的に飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(3×50mL)及び水(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60, 70-230メッシュ、ヘキサン中0%-40%酢酸エチル、30分)により、6-ホルミル-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル(0.48g,50%)を白色固体として獲得した。

f)2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-チアゾール-4-オンの調製

(1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミンヒドロクロリド(0.85g,5mmol)及びロダニン(2-チオキソ-チアゾリン-4-オン)(0.68g,5mmol)のアセトニトリル(20mL)中の懸濁に、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)(2.61mL,15mmol)を室温で加えた。次いで、この溶液を0℃へ冷却し、塩化第二水銀(1.35g,5mmol)を2回小分けにして10分内に加えた。添加後、この懸濁を、室温へ加熱して2日に渡り攪拌した。生ずる黒色固体をセライトの塊からろ過して酢酸エチル(500mL)で洗浄した。ろ過物を真空下で除去し組成残留物を水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)で希釈した。2層が分離し、そして水性層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。この組み合わさった有機抽出物を塩水溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤のろ過及び溶媒の真空下での除去によりBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製された組成の残留物が得られ、0.474g(収率42%)の2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-チアゾール-4-オンを白色非晶質:EI-HRMS m/e C₁₂H₁₂N₂OS (M⁺)計算値232.0670、実測値232.0665として獲得した。

g)4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸メチルエステルの調製

6-ホルミル-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル(実施例1e、100mg、0.4mmol)、2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-チアゾール-4-オン(実施例1f、93mg、0.4mmol)及び安息香酸(5mg、0.04mmol)のトルエン(2mL)中の懸濁へ、ピペリジン(5uL、0.04mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波によって20分に渡り150℃へ加熱した。室温へ冷却した後、固体をろ過によって獲得し、トルエンで洗浄して乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(Merck シリカゲル60, 70-230メッシュ, 塩化メチレン中0%-10%メタノール、30分)により4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル(55mg、30%)を黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 460(MH⁺)。

実施例2
4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸アミドの調製

a)6-ヨード-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミドの調製

6-ヨード-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル(実施例1d)(1.7g,5mmol)の水酸化アンモニウム(28%,75mL)中の懸濁を減圧管中、150℃で4日に渡り加熱した。冷却後、溶媒をロータリエバポレーターにより除去した。固体をろ過によって回収し、水で洗浄して乾燥させて6-ヨード-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミド(1.4g,88%)を黒色固体として獲得した。LC-MS m/e 329 (MH⁺).

b)6-ホルミル-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミドの調製

6-ヨード-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミド(実施例1d)(1.3g,4mmol)、トリ-エチルアミン(1.4mL,3.5mmol)、ジフェニルプロピルフォスフィン(dpp,45μL,0.2mmol)及びパラジウム(II)アセテート(45mg,0.2mmol)の無水N,Nジメチルホルムアミド(30mL)の圧力管中の混合物を一酸化窒素下75psiで室温で10分に渡り攪拌した。次いで、この混合物を、トリヘキシルシラン(0.29mL,8mmol)の添加後、一酸化窒素下で75psiで80℃で4時間に渡り攪拌した。この反応を25℃に冷却して塩化メチレン(2×1〜50mL)で抽出した。組み合わさった有機層を連続的に水(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、in vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60,70-230メッシュ、ヘキサン中20%〜100%酢酸エチル、30分)により、6-ホルミル-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミド(0.58g,64%)を明黄色固体として獲得した。

c)4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸アミドの調製

実施例1gに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミド(実施例2b)及び2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-チアゾール-4-オン(実施例1-f)から出発して、4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸アミドを獲得した。LC-MS m/e 445(MH⁺)を獲得した。

実施例3
6-[2-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩

a)2-(-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-チアゾール-4-オンの調製

実施例1fに記載の手順と類似する方法を使用した。(R)-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミンから出発して、ロダニン(2-チオキソ-チアゾリン-4-オン)及びDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)から出発して、2-(-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-チアゾール-4-オンを獲得した。LC-MS m/e 251(MH⁺)。

c)6-[2-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩の調製
実施例1-gに記載の類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミド(実施例2b)及び2-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-チアゾール-4-オンから出発した(実施例3a)。HPLC(逆相C18, 水中10%-90%アセトニトリル(0.1%TFA)、10分)により、6-[2-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩を獲得した。LC-MS m/e 463(MH⁺).

実施例4
6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミド

a)2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-チアゾール-4-オンの調製

実施例1fに記載の手順と類似する手順を使用した。(R)-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミン、ロダニン(2-チオキソ-チアゾリン-4-オン)及びDIEAから出発して2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-チアゾール-4-オンを獲得した。LC-MS m/e 251(MH⁺).

b)6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミドの調製。
実施例1gに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミド(実施例2b)及び2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-チアゾール-4-オン(実施例3a)から出発して6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミドを獲得した。LC-MS m/e 449(MH⁺).

実施例5
6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]- 4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル

実施例1-gに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル(実施例1e)及び2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-チアゾール-4-オン(実施例3a)から出発して、6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステルを獲得した。LC-MS m/e 464(MH⁺).

実施例6
4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸

4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル(実施例1)(50mg,0.11mmol)のメタノール(2mL)中の混合物へ1N水性水酸化ナトリウム溶液(0.5mL,0.5mmol)を加えた。12時間に渡り攪拌した後、粗製産物をHPLC(逆相C18,水中10%-90%アセトニトリル、10分)により、4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)- イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸を精製した。LC-MS m/e 446(MH⁺).

実施例7
6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]- 4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸

実施例5に記載した手順と類似する手順を使用した。6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル(実施例R)から出発して、6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3- カルボン酸を獲得した。LC-MS m/e 450(MH⁺).

実施例8
4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド;ヒドロクロリド

4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル(実施例1)(50mg,0.11mmol)のクロロホルム(5mL)中の懸濁にジメチルエチレンジアミン(0.048mL,0.44mmol)を加えた。この混合物を120℃で3時間に渡り攪拌した。冷却後、固体をろ過によって回収して塩化メチレンで洗浄した。固体をアセトニトリル中に溶かして1Nの塩酸(0.22mL,0.22mmol)を加えた。生ずる溶液を凍結乾燥して4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸(2-ジエチルアミノ-エチル)-アミド;ヒドロクロリドを加えた。LC-MS m/e 516(MH⁺).

実施例9
4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル

a)6-ヨード-4-エトキシ-キノリン-3-カルボン酸 エチルエステル

4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル (実施例1c,1.5g,4.1mmol)の無水エタノール(25mL)中の懸濁へ、ナトリウムエトキシド(0.7g,10.3mol)を加えた。この混合物を100℃へ、圧力管中で4時間に渡り攪拌しながら加えた。室温へ冷却した後、冷水を加えた。固体をろ過によって回収し、水で洗浄して6-ヨード-4-エトキシ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル(0.58g,38%)を黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 372(MH⁺)

b)6-ホルミル-4-エトキシ-キノリン-3-カルボン酸 エチルエステルの調製

6-ヨード-4-エトキシ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル(実施例9a)(0.58g,1.56mmol)、トリエチルアミン(0.54mL,3.91mmol)、ジプロピルフェニルフォスフィン(dpp,36μL,0.16mmol)及び酢酸パラジウム(II)(35mg,0.16mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(16mL)中の圧力管中の混合物を一酸化炭素下75psiで室温で10分に渡り攪拌した。トリヘキシルシラン(1.11mL,3.13mmol)の添加後、次いで、この混合物を、一酸化炭素下75psiで80℃で3時間に渡り攪拌した。反応を25℃へ冷却して塩化メチレン(2×100mL)で抽出した。この組み合わさった有機層を連続的に飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(3×50mL)及び水(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で洗浄し、ろ過してin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60,70-230メッシュ,ヘキサン中0%-40%酢酸エチル、30分)により6-ホルミル-4-エトキシ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル(0.25g,59%)を白色固体として獲得した。

c)4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸 エチルエステルの調製

実施例1gに記載した手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-エトキシ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル(実施例9b)及び2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-チアゾール-4-オン(実施例1f)から出発して4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸エチルエステルを獲得した。LC-MS m/e488(MH⁺).

実施例 10
4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸ジメチルアミド

a)6-ホルミル-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の調製

6-ヨード-4--メトキシ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル(実施例1d)(5.91g,17.2mmol)のメタノール(20mL)中の懸濁へ、水中(10mL)の水酸化ナトリウム(2.76g,69mmol)の溶液を徐々に加えた。この混合物を室温で3時間に渡り攪拌した。溶液を水性酢酸溶液を使用することでpH=5.0に調整した。更なる水を加えた後、固体をろ過によって回収して、水で洗浄して乾燥させ6-ホルミル-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸を獲得した。LC-MS m/e 330(MH⁺).

b)6-ヨード-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸ジメチルアミドの調製

6-ヨード-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸(実施例1b)(1.5g,4.56mmol)、2MのジメチルアミンのTHF(テトラヒドロフラン)(9.11mL,18.2mmol)中の、DMF (N,N-ジメチルホルムアミド)(40mL)中のHOBt(0.74g,5.5mmol)及びDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)(2.38mL,13.7mmol)中の混合物へ、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N'N'-テトラメチルウロニウムヘキサルオロフォスフェート(HBTU)(2.08g, 5.47mmol)のDMF(10 mL)中の溶液を加えた。室温で3時間に渡り攪拌した後、産物を塩化メチレン(2×100mL)で抽出した。組み合わさった有機層を連続的に飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(3×50mL)及び水(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、in vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60, 70-230メッシュ,溶離液として酢酸エチルを使用する)により6-ヨード-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸ジメチルアミド(1.27g,78%)を固体として獲得した。LC-MS m/e 357(MH⁺).

c)6-ホルミル-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸ジメチルアミドの調製

6-ヨード-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸ジメチルアミド(実施例1b)(1.27g,3.57mmol)、トリエチルアミン(1.23mL,8.93mmol)、ジプロピルフェニルフォスフィン(dpp,81μL,0.36mmol)及び酢酸パラジウム(II)(80mg,0.36mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の圧力管中の混合物を一酸化炭素下、75psiで室温で10分に渡り攪拌した。次いで、この混合物をトリヘキシルシラン(2.54mL,7.14mmol)の添加後、一酸化炭素下、75psiで800℃で3時間に渡り攪拌した。反応を250℃に冷却し、塩化メチレン(2×100mL)で抽出した。組み合わさった有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(3×50mL)及び水(3×50mL)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60,70-230メッシュ、ヘキサン中0%-40%酢酸エチル、30分)により6-ホルミル-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸ジメチルアミドを白色固体として獲得した。LC-MS m/e 259(MH⁺).

d)4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル] -キノリン-3-カルボン酸ジメチルアミドの調製

実施例1gに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸ジメチルアミド(実施例9c)及び2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-チアゾール-4-オン(実施例1f)から出発して4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸ジメチルアミドを獲得した。LC-MS m/e 473(MH⁺).

実施例11
4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル塩酸塩の調製

4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル(実施例1,20mg)アセトニトリル及び水の溶液へ1N HCl水性溶液を加えた。この溶液を凍結乾燥して4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル塩酸塩を獲得した。LC-MS m/e 460(MH⁺).

実施例12
4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル

4-エトキシ-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14e)(68mg,0.3mmol)及び2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-チアゾール-4-オン(実施例1f,70mg,0.3mmol)のトルエン(2mL)中の安息香酸(3.5mg,0.03mmol)及びピペリジン(35μL,0.03mmol)を加えた。この混合物を150℃へマイクロ波によって20分に渡り加熱した。室温へ冷却した後、固体をろ過によって回収し、トルエンで洗浄して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60,230-400メッシュ,塩化メチレン中0%-5%メタノール、30分)により4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(35mg,27%)を黄色固体: LC-MS m/e 441(MH⁺)として獲得した。

実施例13
4-エトキシ-6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル

実施例1gに記載の手順と類似する手順を使用した。4-エトキシ-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14e)及び2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-チアゾール-4-オン(実施例3a)から出発して、4-エトキシ-6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 445(MH⁺).

実施例14
4-エトキシ-6-[2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル

a)2-シアノ-3-(4-ヨード-フェニルアミノ)-アクリル酸エチルエステル及び(E)-2-シアノ-3-(4-ヨード-フェニルアミノ)-アクリル酸エチルエステルの調製

4-ヨードアニリン(110g,0.5mol)及びエチルエトキシメチレンシアノアセテート(85g,0.5mmol)のトルエン(250mL)中の混合物を還流温度で10時間に渡り攪拌した。室温へ冷却した後、エーテル(250mL)を加えた。固体を回収し、エーテルで洗浄してオーブン上で乾燥させて(Z)-2-シアノ-3-(4-ヨード-フェニルアミノ)-アクリル酸エチルエステルと(E)-2-シアノ-3-(4-ヨード-フェニルアミノ)-アクリル酸 エチルエステル(150g,88%)の混合物を白色固体として獲得した。LC-MS m/e 343(MH⁺).

b)6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリルの調製

(Z)-2-シアノ-3-(4--ヨード-フェニルアミノ)-アクリル酸エチルエステルと(E)-2-シアノ-3-(4--ヨード-フェニルアミノ)-アクリル酸エチルエステル(実施例14a,150g,0.44mol)のジフェニルエーテル(1500mL)中の混合物を260℃で12時間に渡り還流した。冷却後、エーテルを加えた。固体をろ過によって回収し、エーテルで洗浄して乾燥させて6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリル(110.5g,85%)を黒色固体として獲得した。LC-MS m/e 297(MH⁺).

c)4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリルの調製

66-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14b)(100g,0.34mol)のオキシ塩化リン(300mL)の混合物をN₂下で7時間に渡り還流した。冷却後、溶媒をロータリーエバポレータによって除去しそして油ポンプによって除去した。飽和重炭酸ナトリウム(200mL)及び冷水を徐々に加えた。固体をろ過によって回収し、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、そして乾燥させて4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(58g,98%)を黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 315(MH⁺).

d)4-エトキシ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリルの調製

4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c)(14g,0.039mol)の無水エタノール(180mL)中の懸濁へナトリウムエトキシド(4.16g,0.07mol)を加えた。この混合物を圧力管下で100℃に加熱して10時間に渡り攪拌した。室温へ冷却後、冷水を加えた。固体をろ過によって回収し、水で洗浄して乾燥させて4-エトキシ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(12g,92%)を黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 325(MH⁺).

e)4-エトキシ-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

4-エトキシ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14d,6.4g,20mmol)、トリエチルアミン(6.9mL,50mmol)、ジプロピルフェニルフォスフィン(dpp,0.23μL,1mmol)及び酢酸パラジウム(II)(0.22g,1mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(120mL)の圧力管中の混合物を一酸化炭素下75psiで 室温で10分に渡り攪拌した。この混合物を、トリヘキシルシラン(14mL,40mmol)の添加後、一酸化炭素下75psiで80℃で3時間に渡り攪拌した。反応を25℃へ冷却し、次いで酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。この組み合わさった有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(3×50mL)及び水(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60,70-230メッシュ,ヘキサン中5%-40%酢酸エチル、30分)により4-エトキシ-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(2.3g,51%)を白色固体として獲得した。LC-MS m/e 227(MH⁺).

f)4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルの調製

4-エトキシ-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14e,113g,5mmol)及びローダニン(2-チオキソ-チアゾリン-4-オン)(1.0g,7.5mmol)の無水トルエン(50mL)中の懸濁へ酢酸アンモニウム(0.77g,10mmol)を加えた。この混合物を6時間に渡り還流した。室温へ冷却後、固体をろ過によって回収し、水、トルエンで洗浄して乾燥させ4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(1.7g,100%)を灰色固体として獲得した。LC-MS m/e 342(MH⁺).

g)4-エトキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)- イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルの調製

4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14f)(1.7g,5mmol)、ヨードメタン(0.62mL,10mmol)及びDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)(1.7mL,10mmol)の無水エタノール(25mL)中の懸濁を室温で24時間に渡り攪拌した。ヘキサン(50mL)の添加後、固体をろ過によって回収し、ヘキサンで洗浄して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60,230-400メッシュ,塩化メチレン中0%-5%メタノール、30分)により4-エトキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(1.25 g, 75%)を黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 356(MH⁺).

h)4-エトキシ-6-[2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-4-オキソ-4H-チアゾール- (5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルの調製
4-エトキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14g)(71mg,0.2mmol)、m-フルオロフェニルエチルアミン(28μl,0.22mmol)及びDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)(0.11mL,0.44mmol)のアセトニトリル(2mL)中の懸濁を80℃で4時間に渡り 攪拌した。室温へ冷却後、固体をろ過によって回収し、微量のアセトニトリルで洗浄して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60,230-400メッシュ、塩化メチレン中0%-5%メタノール30分)により4-エトキシ-6-[2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(60mg,67%)を黄色固体:LC-MS m/e 447(MH⁺)として獲得した。

実施例15
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリル

4-エトキシ-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14e)(45mg,0.2mmol)及びシュードチオヒダントイン(35mg,0.3mmol)の酢酸(1mL)中の懸濁へ、酢酸ナトリウム(66mg,0.8mol)を加えた。この混合物を110℃へ4時間に渡り加熱した。室温へ冷却後、冷水を加えた。固体をろ過によって回収し、水で洗浄して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60, 230-400メッシュ,塩化メチレン中0%-5%メタノール30分)により6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリル(30mg,47%)を明黄色固体:LC-MS m/e 445(MH⁺)として獲得した。

実施例16
2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-[-1-[4-メトキシ-3-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)- キノリン-6-イル]-メタ(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オン

a)1-アミノ-プロパン-2-オンヒドロクロリド

Boc-グリシンWeinrebアミド(10g,46mmol)の無水THF(テトラヒドロフラン)(100mL)中の溶液へ、トルエン/THF(72mL,100mmol)中の1.4Mのメチルマグネシウムクロリドを-15℃〜-5℃でN₂下で加えた。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。水性1.0NのHCl溶液(115mL)を0℃で加えた後、産物を酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を連続的に水(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60,70-230メッシュ,ヘキサン中0-30%酢酸エチル、30分)により(2-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(6.99g,88%)を無色油として獲得した。

(2-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(6.99mg,40.4mmol)へジオキサン中の4N HCl(120mL)を加えた。12時間攪拌して溶媒を除去した後、エーテルを加えた。固体をろ過によって回収し、そしてエーテルで洗浄して乾燥させて1-アミノ-プロパン-2-オンヒドロクロリド(4.51g,100%)を獲得した。

b)6-ヨード-4--メトキシ-キノリン-3-カルボン酸(2-オキソ-プロピル)-アミドの調製

6-ヨード-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸(実施例1b)(4g,12.2mmol)、1-アミノ-プロパン-2-オンヒドロクロリド(3.94g,36.5mmol)、HOBt(1.97g,14.6mmol)及びDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)(8.5mL,48.8mmol)のDMF(N,N-ジメチルホルムアミド)(100mL)中の混合物に対して、DMF(10mL)中のO-ベンゾトリアゾール-1-イル-ヘキサフルオロフォスフェート(HBTU)(5.5g,14.6mmol)を加えた。室温で12時間に渡る攪拌後、産物を塩化メチレン(2×300mL)で抽出した。組み合わさった有機層を連続的に飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(3×150mL)及び水(3×150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60,70-230メッシュ,塩化メチレン中0-10% MeOH)により6-ヨード-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸(2-オキソ-プロピル)-アミド(1.63g,33%)を黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 385(MH⁺).

c)6-ヨード-4-メトキシ-3-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-キノリンの調製

6-ヨード-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸(2-オキソ-プロピル)-アミド(実施例16b)(1,3g,3.38mmol)及びBurgess試薬((メトキシカルボニルスルファモイル)-トリエチルアミノアンモニウムヒドロキシド、不活性塩)(2.0g，8.5mmol)のTHF中の混合物を150℃へマイクロ波により15分に渡り加熱した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60, 70-230メッシュ, ヘキサン中0%-50%酢酸エチル、30分)により、6-ヨード-4-メトキシ-3-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-キノリン(0.49g,40%)を白色固体として獲得した。LC-MS m/e 367(MH⁺).

d)6-ホルミル-4-メトキシ-3-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-キノリンの調製

6-ヨード-4-メトキシ-3-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-キノリン(実施例 16c)(492mg,1.34mmol)、トリエチルアミン(0.46mL、3.35mmol)、ジプロピルフェニルフォスフィン(dpp,31μL、0.13mmol)及び酢酸パラジウム(II)(31mg, 0.13mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の圧力管中の混合物を一酸化炭素下75psiで室温で10分に渡り攪拌した。この混合物を、トリヘキシルシラン(1.01mL,2.68mmol)の添加後、一酸化炭素下75psiで80℃で5時間に渡り攪拌した。反応を25℃へ冷却して酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。組み合わさった有機層を連続的に飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(3×50mL)及び水(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60,70-230メッシュ,ヘキサン中0%-50%酢酸エチル、30分)により6-ホルミル-4-メトキシ-3-(5-メチル-オキサゾール-2-yl)-キノリン(144mg,40%)を白色固体として獲得した。 LC-MS m/e 269(MH⁺).

e)2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-チアゾール-4-オンの調製

実施例1fに記載した手順と類似する手順を使用した。2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン、ロダニン(2-チオキソ-チアゾリン-4-オン)及びDIEAから出発して2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-チアゾール-4-オンを獲得した。LC-MS m/e 239(MH⁺).

f)2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-[-1-[4-メトキシ-3-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-キノリン-6-イル]-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オン
実施例に記載した手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-メトキシ-3-(5-メチル-オキサゾール-2-yl)-キノリン(実施例16d)、2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-チアゾール-4-オン(実施例16e)、ベンゾリック(benzolic)及びピペリジンから出発して、2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-[-1-[4-メチル-オキシ-3-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-キノリン-6-イル]-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オンを獲得した。LC-MS m/e 489(MH⁺).

実施例17
4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル

実施例14hに記載の手順と類似する手順を使用した。4-エトキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14g)、(ピリジン-2-イルメチル)-アミン及びDIEAから出発して4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 416(MH⁺).

実施例18
4-エトキシ-6-[2-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル

実施例14bに記載の手順と類似する手順を使用した。4-エトキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カロボニトリル(実施例14g)、2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミン及びDIEAから出発して4-エトキシ-6-[2-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 445(MH⁺).

実施例19
4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール- (5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル

実施例14bに記載の手順と類似する手順を使用した。4-エトキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14g)、4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチルアミン及びDIEAから出発して4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 484(MH⁺).

実施例 20
4-エトキシ-6-[2-(2-イミダゾール-1-イル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル

実施例14bに記載の手順と類似する手順を使用した。4-エトキシ-6- [2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14g)、2-イミダゾール-1-イル-エチルアミン及びDIEAから出発して、4-エトキシ-6-[2-(2-イミダゾール-1-イル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 417(MH⁺).

実施例21
4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(ピラジン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル

実施例14hに記載の手順と類似する手順を使用した。4-エトキシ-6- [2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14g)、ピラジン-2-イルメチルアミン及びDIEAから出発して4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[Cピラジン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 417(MH⁺).

実施例22
4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(ピリミジン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)- イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル

実施例14hに記載の手順と類似する手順を使用した。4-エトキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14g)、ピリミジン-2-イルメチルアミン及びDIEAから出発して4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(ピリミジン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 417(MH⁺).

実施例23
6-[2-(2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリル

実施例14hに記載の手順と類似する手順を使用した。4-エトキシ-6-[2-メチルブチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14g)、2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミン及びDIEAから出発して6-[2-(2,2- ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 466(MH⁺).

実施例24
6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン- 3-カルボニトリル

実施例14hに記載の手順と類似する手順を使用した。4-エトキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14g)、シクロプロピルアミン及びDIEAから出発して6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 365(MH⁺).

実施例25
6-[2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エチルエミノ]-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリル

実施例14hに記載の手順と類似する手順を使用した。4-エトキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14g)、2-(2-メトキシ-エトキシ)-エチルアミン及びDIEAから出発して6-[2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エチルアミノ]-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 427(MH⁺).

実施例26
4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル

実施例14hに記載の手順と類似する手順を使用した。4-エトキシ-6- [4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14g)、(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチルアミン)及びDIEAから出発して4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 423(MH⁺).

実施例27
4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]- キノリン-3-カルボニトリル

実施例14hに記載の手順と類似する手順を使用した。4-エトキシ-6- [2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14g)、チアゾール-2-イルメチル-アミン及びDIEAから出発して4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 422(MH⁺).

実施例28
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-キノリン-3-カルボニトリル

a)6-ヨード-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-キノリン-3-カルボニトリル

ジエチレングリコールモノメチルーテル(0.75mL,6.4mmol)のDMF(10mL)中の溶液へ、水酸化ナトリウム(0.26g,6.4mmol)を加えた。室温で30分に渡り攪拌した後、6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c)(1.0g,3.18mmol)をこの混合物へ加えた。室温で更に30分に渡り攪拌した後、冷水をこの反応へ徐々に加えた。反応を塩化メチレンで抽出した。組み合わさった有機層を連続的に飽和水性重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60, 70-230メッシュ,ヘキサン中0%-45%酢酸エチル,30分)により6-ヨード-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-キノリン-3-カルボニトリル(0.59g,46%)を明黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 399(MH⁺).

b)6-ホルミル-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-キノリン-3-カルボニトリル

6-ヨード-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14d)(0.78g,1.96mmol)、トリエチルアミン(6.81mL,4.9mmol)、ジプロピルフェニルフォスフィン(dpp,44μL,0.2mmol)及び酢酸パラジウム(II)(44mg,0.2mmol)の無水DMSO(15mL)中圧力管中の混合物を一酸化炭素下75psiで室温で10分に渡り攪拌した。この反応を25℃へ冷却して酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。組み合わさった有機層を連続的に飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(3×50mL)及び水(3×50mL), 硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60,70-230メッシュ,ヘキサン中5%-50%酢酸エチル、30分)により6-ホルミル-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-キノリン-3-カルボニトリル(0.47g,81%)を白色固体として獲得した。LC-MS m/e 301(MH⁺).

c)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-[2-(2- メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-キノリン-3-カルボニトリル

6-ホルミル-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例28b,50mg,0.17mmol)、シュードチオヒダントイン(19.3mg,0.17mmol)、及び酢酸ナトリウム(55mg,0.68mmol)の酢酸(180μL)中の懸濁を130℃で12時間に渡り攪拌した。室温へ冷却後、水を加えた。固体をろ過によって回収し、水で洗浄して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60, 70-230 メッシュ, 塩化メチレン中0%-7%メタノール、30分)により6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-キノリン-3-カルボニトリル(16.2mg,24%)を明黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 399(MH⁺).

実施例29
4-｛6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-3-シアノ-キノリン-4-イルオキシ｝-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル

a)4-(3-シアノ-6-ヨード-キノリン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製

実施例28aに記載した手順と類似する手順を使用した。4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル (実施例14c)及び水素化ナトリウムから出発して4-(3-シアノ-6-ヨード-キノリン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを獲得した。LC-MS m/e 480(MH⁺).

b)4-(3-シアノ-6-ホルミル-キノリン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製

実施例28bに記載の手順と類似する手順を使用した。4-(3-シアノ-6-ヨード-キノリン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例 31a)、トリエチルアミン、ジフェニルプロピルフォスフィン、酢酸パラジウム(II)及びトリヘキシルシランから出発して4-(3-シアノ-6-ホルミル-キノリン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを獲得した。LC-MS m/e 382(MH⁺).

c)4-｛6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-3-シアノ-キノリン-4-イルオキシ｝-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。4-(3-シアノ-6-ホルミル-キノリン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して、4-｛6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-3-シアノ-キノリン-4-イルオキシ｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを獲得した。LC-MS m/e 480(MH⁺).

実施例30
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリルヒドロクロリド

4-｛6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-3-シアノ-キノリン-4-イルオキシ｝-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例29,34mg,0.071mmol)へジオキサン中の4N HCl(3mL)を加えた。30分に渡り攪拌して溶媒を除去した後、エーテルを加えた。固体をろ過によって回収し、エーテルで洗浄して乾燥させて6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリルヒドロクロリドを獲得した。LC-MS m/e 480(MH⁺).

実施例31
6-[2-tert-ブチルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリル

実施例に記載の手順と類似する手順を使用した。4-エトキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14g)、tert-ブチルアミン及びDIEAから出発して6-[2-tert-ブチルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 381(MH⁺).

実施例32
6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-キノリン-3-カルボニトリル

実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例30b)、2-シクロプロピルアミノ-チアゾール-4-オン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 439(MH⁺).

実施例33
4-｛3-シアノ-6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-4-イルオキシ｝-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル

実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。4-(3-シアノ-6-ホルミル-キノリン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例31b)、2-シクロプロピルアミノ-チアゾール-4-オン、 酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して4-｛3-シアノ-6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-4-イルオキシ｝-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを獲得した。LC-MS m/e 520(MH⁺).

実施例34
6-(2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-5-イリデンメチル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;ヒドロクロリド

実施例30に記載の手順と類似する手順を使用した。4-｛3-シアノ-6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-4-イルオキシ｝-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例 33)及び4NのHCl/ジオキサンから出発して6-(2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-5-イリデンメチル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;ヒドロクロリドを獲得した。LC-MS m/e 420(MH⁺)。

実施例35
4-エトキシ-6-[2-((S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル

実施例14hに記載の手順と類似する手順を使用した。4-エトキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14g)、2-((S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミン及びDIEA から出発して4-エトキシ-6-[2-((S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 445(MH⁺).

実施例36
4-エトキシ-6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル

実施例14hに記載の手順と類似する手順を使用した。4-エトキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14g)、2-((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミン及びDIEAから出発して4-エトキシ-6- [2-((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]- キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 445(MH⁺).

実施例37
6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ- キノリン-3-カルボニトリル

a)4-イソプロポキシ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリルの調製

4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c,3g,9.55mmol)の無水イソプロパノール(60mL)中の懸濁へ、ナトリウムイソプロポキシド(3.2g,38.2mmol)を加えた。この混合物を120℃へ圧力管下で加熱し、そして7時間に渡り攪拌した。室温へ冷却後、冷水を加えた。固体をろ過によって回収し、水及び飽和炭酸ナトリウムで洗浄して乾燥させ4-イソプロポキシ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(1.63g,51%)を黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 339(MH⁺).

b)4-イソプロポキシ-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

4-イソプロポキシ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例37a,1.4g,4.14mmol)、トリエチルアミン(1.43mL,10.35mmol)、ジプロピルフェニルフォスフィン(dpp,95μL,0.41mmol)及び酢酸パラジウム(II)(0.093g,0.41mmol)の無水DMSO(40mL)中、圧力管中の混合物を一酸化炭素下75psiで 室温で10分に渡り攪拌した。この混合物を、トリヘキシルシラン (2.95mL,8.3mmol)の添加後、一酸化炭素下70psiで80℃で4時間に渡り攪拌した。反応を25℃へ冷却して塩化メチレン(2×100mL)で抽出した。組み合わさった有機層を連続的に飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(3×50mL)及び水(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル 60, 70-230メッシュ、ヘキサン中0%-50% 酢酸エチル、40分)により4-イソプロポキシ-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(0.48 g, 48%)を白色固体として獲得した。LC-MS m/e 241(MH⁺).

c)2-シクロプロピルアミノ-チアゾール-4-オンの調製

実施例1fに記載した手順と類似する手順を使用した。シクロプロピルアミン、ロダニン(2-チオキソ-チアゾリン-4-オン)及びDIEAから出発して2-シクロプロピルアミノ-チアゾール- 4-オンを獲得した。LC-MS m/e 157(MH⁺).

d)6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリルの調製。
4-イソプロポキシ-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例37b,50mg,0.21mmol)、2-シクロプロピルアミノ-チアゾール-4-オン(実施例37c、32.5mg、0.21mmol)及び酢酸ナトリウム(68.2mg、0.83mmol)を10分に渡り攪拌した。上記溶液に対して酢酸(0.12mL)を加えた。この混合物を130℃へ1時間に渡り加熱した。室温へ冷却後、冷水を加えた。固体をろ過によって回収し、水で洗浄して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60, 230-400メッシュ, 塩化メチレン中0%-10%メタノール、30分)により6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル(58mg,73%)を黄色固体として獲得した: LC-MS m/e 379(MH⁺)。

実施例38
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル

4-イソプロポキシ-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例37b,100mg, 0.42mmol)、シュードチオヒダントイン(65mg,0.42mmol)及び酢酸ナトリウム(137mg,1.66mmol)を10分に渡り攪拌した。上記溶液へ酢酸(0.2mL)を加えた。この混合物を130℃へ1時間に渡り加熱した。室温へ冷却後、冷水を加えた。固体をろ過によって回収し、水及び飽和炭酸ナトリウムで洗浄して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60, 230-400メッシュ, 塩化メチレン中0%-10%メタノール、30分)により6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル(71mg,50%)を黄色固体として獲得した:LC-MS m/e 339(MH⁺).

実施例39
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-tert-ブチルスフファニル-キノリン- 3-カルボニトリル

a)4-tert-ブチルスフファニル-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル

4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c,1.0g,3.18mmol)の無水DMF(1mL)及びDIEA(1.67mL,9.54mmol)中の溶液へ2-メチル-2-プロパンチオール(0.72μl,6.4mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間に渡り攪拌した。反応を塩化メチレン(2×100mL)で抽出した。この組み合わさった有機層を連続的に水(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60, 70-230 メッシュ, ヘキサン中0%-50%酢酸エチル、30分)により4-tert-ブチルスフファニル-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(0.57g,48%)を白色固体として獲得した。LC-MS m/e 369(MH⁺).

b)4-tert-ブチルスフファニル-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル

実施例37bに記載の手順と類似する手順を使用した。4-tert-ブチルスフファニル-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例39a)、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン(dpp)、酢酸パラジウム(II)、一酸化炭素及びトリヘキシルシランから出発して4-tert-ブチルスフファニル-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 271(MH⁺).

c)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-tert-ブチルスフファニル-キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例38に記載の手順と類似する手順を使用した。4-tert-ブチルスフファニル-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例39b)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-tert-ブチルスフファニル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 369(MH⁺).

実施例40
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-tert-ブチルスフファニル-キノリン- 3-カルボニトリル

a)4-イソプロピルスルファニル-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例39aに記載の手順と類似する手順を使用した。4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c)、DIEA及び2-プロパンチオールから出発して4-イソプロピルスルファニル-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 355(MH⁺).

b)4-イソプロピルスルファニル-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例37bに記載の手順と類似する手順を使用した。4-イソプロポキシ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例40a)、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン(dpp)、酢酸パラジウム(II)、一酸化炭素及びトリヘキシルシランから出発して、4-イソプロピルスルファニル-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 257(MH⁺).

c)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロピルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例38に記載の手順と類似する手順を使用した。4-イソプロピルスルファニル-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例40b)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロピルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 355(MH⁺).

実施例41
6-[2-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)- イリデンメチル]-4--イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル

a)4-イソプロポキシ-6-[4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルの調製

4-イソプロポキシ-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例37b,290mg,1.21mmol)、ローダニン(2-チオキソ-チアゾリン-4-オン)(161mg,1.21mmol)及び酢酸ナトリウム(397mg,4.84mmol)の懸濁を10分に渡り攪拌した。上記溶液に対して、酢酸(0.73mL)を加えた。この混合物を2時間に渡り130℃へ加熱した。室温へ冷却後、冷水を加えた。固体をろ過によって回収し、水で洗浄して乾燥させ、4-イソプロポキシ-6-[4-オキソ-2-チオキソ- チアゾリジン-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(0.4g,88%)を黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 356(MH⁺).

b)4-イソプロポキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)- イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルの調製

4-イソプロポキシ-6-[4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-(5Z)-イリデンメチル]- キノリン-3-カルボニトリル(実施例41a,0.41g,1.14mmol)、ヨードメタン(0.14mL,2.3mmol)及びDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)(0.3mL,1.7mmol) 無水エタノール(4mL)を室温で24時間に渡り攪拌した。水(50mL)を加えた後、固体をろ過によって回収し、水で洗浄して乾燥させ4 -イソプロポキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(0.26mg,62%)を黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 370(MH⁺).

c)6-[2-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリルの調製
4-イソプロポキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例41b,37mg,0.1mmol)、(R)-(-)-2-アミノ-3-メチル-1-ブタノール(20mg,0.2mmol)及びDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)(0.052mL,0.3mmol)のアセトニトリル(2mL)中の懸濁を 75℃で4時間に渡り攪拌した。室温へ冷却後、フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230-400メッシュ、塩化メチレン中0%-5%メタノール30分)により6-[2-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル(25mg,60%)を黄色固体として獲得した: LC-MS m/e 425(MH⁺)。

実施例42
6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]- 4--イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル

実施例41cに記載の手順と類似する手順を使用した。4-イソプロポキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例41b)、(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミン及びDIEAから出発する。反応が終了後、固体をろ過によって回収し、少量のアセトニトリルで洗浄して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー (Merckシリカゲル60,230-400メッシュ,塩化メチレン中0%-5%メタノール、30分)により6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 459(MH⁺).

実施例43
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)- キノリン-3-カルボニトリル

a)6-ヨード-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリルの調製

水素化ナトリウム(60%、0.76g、19.1 mmol)の無水THF(90mL)中の溶液を室温で30分に渡り攪拌した。この溶液へ、4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c、3g、9.55mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間に渡り攪拌した。反応を塩化メチレン(2×100mL)で抽出した。組み合わさった有機層を連続的に水(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60, 70-230メッシュ、ヘキサン中0%-50%酢酸エチル30分)により6-ヨード-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル(1.67g,45%)を白色固体として獲得した。LC-MS m/e 379(MH⁺).

b)6-ホルミル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例37bに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ヨード-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル(実施例40a)、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン(dpp)、酢酸パラジウム(II)、一酸化炭素及びトリヘキシルシランから出発して6-ホルミル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 281(MH⁺).

c)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例に記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル(実施例43b)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して、6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリを獲得した。LC-MS m/e 379(MH⁺).

実施例44
6-[2-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロピルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル

実施例41cに記載の手順と類似する手順を使用した。4-イソプロポキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例41b)、2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミン及びDIEAから出発した。反応が終了後、固体をろ過によって回収し、少量のアセトニトリルで洗浄して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル 60,230-400メッシュ,塩化メチレン中0%-5%メタノール、30分)により6-[2-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロピルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 429(MH⁺).

実施例45
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチル-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル

a)6-ヨード-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチル-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリルの調製

4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c,3.14g,10mmol)及び炭酸カリウム(5.5g,40mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液へ、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパノールを加えた。この混合物を室温で2日に渡り攪拌した。水を加えた後、固体をろ過によって回収し、そして飽和炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、そして乾燥させて6-ヨード-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチル-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル(3.7g,83%)を茶色固体として獲得した。LC-MS m/e 447(MH⁺).

b)6-ホルミル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチル-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例37bに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ヨード-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチル-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル(実施例45a)、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン(dpp)、酢酸パラジウム(II)、一酸化炭素及びトリヘキシルシランから出発して6-ホルミル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチル-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 349(MH⁺).

c)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチル-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル
実施例38に記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチル-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル(実施例45b)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチル-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 447(MH⁺).

実施例46
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブチル-キノリン-3-カルボニトリル

a)4-(2-シアノ-2-エトキシカルボニル-ビニルアミノ)-安息香酸エチルエステルの調製

トリエチルオルトホルメート(33.3mL、0.2mol)及びエチルシアノアセテート(21.3mL、0.2mol)の無水酢酸(80 mL)中の混合物を150〜160℃で5時間に渡り加熱した。室温へ冷却後、溶媒を減圧下で除去して2-シアノ-3-エトキシアクリレートを黄色固体(28.5g,84%)として獲得した。2-シアノ-3-エトキシアクリレート(28.5g,0.168mol)及び4-アミノ安息香酸エチルエステル(26.5g,0.16mol)の混合物を150℃で2時間に渡り加熱し、HPLCによって検出した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下で乾燥させて4-(2-シアノ-2-エトキシカルボニル-ビニルアミノ)-安息香酸 エチルエステルを灰色固体として獲得した。LC-MS m/e 289(MH⁺).

b)3-シアノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステルの調製

4-(2-シアノ-2-エトキシカルボニル-ビニルアミノ)-安息香酸エチルエステル(55g、0.19mol)のジフェニルエーテル(300mL)中の混合物を減圧下4時間に渡り還流せしめた。HPLCにより全ての出発物質が消滅したこをが確認された。40℃へ冷却後、溶液を石油エーテル(1000mL)へ注いだ。固体をろ過し、石油エーテル、酢酸エチルで洗浄し乾燥させて3-シアノ-4-オキソ-1-,4-ジヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステルを茶色固体(39g,85%)として獲得した。HPLCにより90%純度が確認された。LC-MS m/e 243(MH⁺).

c)4-クロロ-3-シアノ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステルの調製

6,6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14b,100g,0.34mol)のオキシ塩化リン(300mL)中の混合物をN₂下で12時間に渡り還流させた。冷却後、溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、そして油ポンプによって除去した。冷水及び飽和重炭酸ナトリウム(200mL)及び冷水を徐々に加えた。固体をろ過によって回収し、飽和炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、4-クロロ-3-シアノ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル(12.6g,97%)を灰色固体として獲得した。LC-MS m/e 261(MH⁺).

d)3-シアノ-4-イソブチル-キノリン-6-カルボン酸 エチルエステルの調製

4-クロロ-3-シアノ-キノリン-6-カルボン酸 エチルエステル(実施例46g,1.3g,5mmol)、(2-メチルプロピル)ボロン酸(1.0g,10mmol)、炭酸ナトリウム(3.18g,30mmol)及びPOPd(ビス[ビス(1,1-ジメチルエチル)亜フォスフィン酸-κP]ジクロロパラジウム, CAS: 39-1-683-95-7)(75mg,0.15mmol)のジメチルオキシエタン(DME)(20mL)を100℃で2日に渡り攪拌した。室温へ冷却後、産物を酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層を連続的に水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60, 70-230 メッシュヘキサン中0%-50%酢酸エチル、30分)により3-シアノ-4-イソブチル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル(1.1g,79%)を透明な油として獲得した。LC-MS m/e 283(MH⁺).

e)6-ヒドロキシメチル-4-イソブチル-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリルの調製

水素化ホウ素リチウム(93mg,4.3mmol)及びメタノール(170μL,4.3mmol)のエーテル(20mL)中の混合物へエーテル(5mL)中の3-シアノ-4-イソブチル-キノリン-6-カルボン酸 エチルエステル(実施例46d,600mg,2.1mmol)を加えた。この混合物を一晩還流温度で攪拌した。水及びメタノール(v/v1:1,40mL)の混合物を上記溶液へ加えた。次いで、1NのHCl(3mL)を加えて反応を抑えた。産物を酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層を連続的に水、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60,70-230 メッシュ,ヘキサン中5%-50%酢酸エチル、50分)により6-ヒドロキシメチル-4-イソブチル-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリル(220mg,43%)を黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 243(MH⁺).

f)6-ホルミル-4-イソブチル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

6-ヒドロキシメチル-4-イソブチル-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリル(200mg,0.83 mmol)のクロロホルム(6mL)中の溶液へ、二酸化マンガン(300mg)を加えて10時間に渡り還流温度で攪拌した。固体をろかによって除去した後、ろ過物をin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60, 70-230メッシュ,ヘキサン中0%-30%酢酸エチル、30分)により6-ホルミル-4-イソブチル-キノリン-3-カルボニトリル(110mg,56%)を白色固体として獲得した。LC-MS m/e 239(MH⁺).

g)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブチル-キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例38に記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-イソブチル-1-キノリン-3-カルボニトリル(実施例46)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブチル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 337(MH⁺).

実施例47
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロピルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリルメタンスルホン酸塩

6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブチル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例40c,30mg,0.085mmol)の塩化メチレン(2.5mL)及びメタノール(2.5mL)中の溶液へ、メタノール(1 mL)中のメタノール中のメタンスルホン酸(13μL,0.196mmol)を加えた。当該管を10分に渡り攪拌した後、エーテル(20mL)を徐々に加えた。この混合物を1時間に渡り攪拌した。固体をろ過によって回収し、そしてエーテルで洗浄して乾燥させて6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロピルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリルメタンスルホン酸を黄色固体(30mg,75%)として獲得した。LC-MS m/e 355(MH⁺).

実施例48
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4--イソブチル-キノリン-3- カルボニトリル メタンスルホン酸塩

実施例47に記載の手順と類似する手順を使用した。6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブチル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例46g)及びメタンスルホン酸により6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブチル-キノリン-3-カルボニトリルメタンスルホン酸塩を獲得した。LC-MS m/e 337(MH⁺).

実施例49
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ブチル-キノリン-3-カルボニトリル

a)3-シアノ-4-ブチル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステルの調製

実施例46aに記載の手順と類似する手順を使用した。4-クロロ-3-シアノ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル、ブチルボロン酸、炭酸ナトリウム及びPOPdから出発して3-シアノ-4-ブチル-キノリン-6-カルボン酸 エチルエステルを透明な油として獲得した。LC-MS m/e 283(MH⁺).

b)6-ヒドロキシメチル-4-ブチル-1-,4-ジヒドロ-キノリン-3-カロボニトリルの調製

実施例46eに記載の手順と類似する手順を使用した。3-シアノ-4-ブチル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例49a)及び水素化ホウ素リチウムから出発して、6-ヒドロキシメチル-4-ブチル-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリルを黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 243(MH⁺).

c)6-ホルミル-4-ブチル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例46fに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ヒドロキシメチル-4-ブチル-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリル(実施例49b)及び二酸化マンガンから出発して6-ホルミル-4-イソブチル-キノリン-3-カルボニトリルを白色固体として獲得した。LC-MS m/e 239 (MH⁺).

d)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブチル- キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例38に記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-ブチル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例49c)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ブチル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 337(MH⁺).

実施例50
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(3-ヒドロキシ-プロピルスルファニル)-キノリン-3-カルボニトリル

a)4-(3-ヒドロキシ-プロピルスルファニル)-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例39aに記載の手順と類似する手順を使用した。4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c)、DIEA及び3-メルカプト-1-プロパノーから出発して、4-(3-ヒドロキシ-プロピルスルファニル)-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 371(MH⁺).

b)4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピルスルファニル]-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル

4-(3-ヒドロキシ-プロピルスルファニル)-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例50a,3.0g,8.1mmol)及びイミダゾール(2.2g,32.4mmol)のDMF(10mL)中の溶液へ、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(TBDMS-Cl,2.94g,19.4mmol)のDMF(10mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。産物を酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層を連続的に水、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60, 70-230メッシュ,ヘキサン中5%-30%酢酸エチル、50分)により4-[3-(tert-ブチル- ジメチル-シラニルオキシ)-プロピルスルファニル]-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(3.41g,87%)を黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 485(MH⁺).

c)4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピルスルファニル]-6-ホルミル- キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例37bに記載の手順と類似する手順を使用した。4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピルスルファニル]-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例50b)、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン(dpp)、酢酸パラジウム(II)、一酸化炭素及びトリヘキシルシランから出発して4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピルスルファニル-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 387(MH⁺).

d)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(3-ヒドロキシ-プロピルスルファニル)-キノリン-3-カルボニトリルの調製
4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピルスルファニル]-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例50c,200mg,0.52 mmol)、シュードチオヒダントイン(81mg、0.52mmol)及び酢酸ナトリウム(170mg,2.1mmol)の懸濁を10分に渡り攪拌した。上記溶液へ酢酸(0.3mL)を加えた。この混合物を130℃へ1時間に渡り加熱した。室温へ冷却後、冷水を加えた。固体をろ過によって回収し、水及び飽和炭酸ナトリウムで洗浄して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60, 230-400メッシュ, 塩化メチレン中0%-10%メタノール、30分)により、2つの産物:6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(3-ヒドロキシ-プロピルスルファニル)-キノリン-3-カルボニトリル(34mg,18%)を明黄色固体として: LC-MS m/e 371(MH⁺)及び他の産物6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピルスルファニル]-キノリン-3-カルボニトリル(90mg,36%)を明黄色固体として:LC-MS m/e 485(MH⁺)を獲得した。

実施例51
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピルスルファニル]-キノリン-3-カルボニトリル

実施例50aを6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピルスルファニル]-キノリン-3-カルボニトリルの調製のために参照のこと。

実施例52
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ヘキシル-キノリン-3-カルボニトリル

a)3-シアノ-4-ヘキシル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステルの調製

実施例46dに記載した手順と類似する手順を使用した。4-クロロ-3-シアノ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例46c)、n-ヘキシルボロン酸、炭酸ナトリウム及びPOPdから出発して3-シアノ-4-ヘキシル-キノリン-6- カルボン酸 エチルエステルを透明油として獲得した。LC-MS m/e 311(MH⁺).

b)4-ヘキシル-6-ヒドロキシメチル-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例46eに記載の手順と類似する手順を使用した。3-シアノ-4-ヘキシル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例 52a)及び水素化ホウ素リチウムから出発して4-ヘキシル-6-ヒドロキシメチル-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリルを黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 271(MH⁺).

c)6-ホルミル-ヘキシル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例46fに記載の手順と類似する手順を使用した。4-ヘキシル-6-ヒドロキシメチル-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリル(実施例52b)及び二酸化マンガンから出発して、6-ホルミル-4-ヘキシル-キノリン-3-カルボニトリルを白色固体として獲得した。LC-MS m/e 267(MH⁺).

d)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ヘキシル- キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例38に記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-ヘキシル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例52c)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ヘキシル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 365(MH⁺).

実施例53
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ブチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル

a)4-ブチルスフファニル-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル

実施例39aに記載の手順と類似する手順を使用した。4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c)、ブタン-1-チオール及びDIEAから出発して、4-ブチルスフファニル-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 369(MH⁺).

b)4-ブチルスフファニル-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例37bに記載の手順と類似する手順を使用した。4-ブチルスフファニル-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例53a)、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン(dpp)、酢酸パラジウム(II)、一酸化炭素及びトリヘキシルシランから出発して、4-ブチルスフファニル-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 271(MH⁺).

c)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ブチルスフファニル-キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例38に記載の手順と類似する手順を使用した。4-ブチルブチルスルファニル-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例53b)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ブチルスフファニル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 367(MH⁺).

実施例54
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル

a)4-エチルスルファニル-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル

実施例39aに記載の手順と類似する手順を使用した。4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c)、エタンチオール及びDIEAから出発して4-エチル-スルファニル-1-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 341(MH⁺).

b)4-エチルスルファニル-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例37bに記載の手順と類似する手順を使用した。4-エチルスルファニル-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例54a)、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン(dpp)、酢酸パラジウム(II)、一酸化炭素及びトリヘキシルシランから出発して4-エチルスルファニル-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 243(MH⁺).

c)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル
実施例38に記載の手順と類似する手順を使用した。4-エチルスルファニル-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例54b)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して、6-[2-アミノ-4-オキソ-4-1-T- チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 341(MH⁺).

実施例55
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル

a)6-ヨード-4-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル

実施例39aに記載の手順と類似する手順を使用した。4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c)、メタンチオール及びDIEAから出発して、6-ヨード-4-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 327(MH⁺).

b)6-ホルミル-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例37bに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ヨード-4-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例55a)、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン(dpp)、酢酸パラジウム(II)、一酸化炭素及びトリヘキシルシランから出発して、6-ホルミル-4-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 229(MH⁺).

c)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例38に記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4- メチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例55b)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して、6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 327(MH⁺).

実施例56
4-イソプロポキシ-6-[4-オキソ-2-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル

実施例41cに記載の手順と類似する手順を使用した。4-イソプロポキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例41b)、2-チオフェンメチルアミン及びDIEAから出発した。反応が完了後、固体をろ過によって回収し、少量のアセトニトリルで洗浄して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル 60, 230-400メッシュ,塩化メチレン中0%-5%メタノール、30分)により4-イソプロポキシ-6-[4-オキソ-2- [(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 435(MH⁺).

実施例 57
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-シクロプロピル-キノリン-3-カルボニトリル

a)3-シアノ-4-シクロプロピル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステルの調製

実施例46dに記載した手順と類似する手順を使用した。4-クロロ-3-シアノ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例 46c)、シクロプロピルボロン酸、炭酸ナトリウム及びPOPdから出発して3-シアノ-シクロプロピル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステルを無色油として獲得した。LC-MS m/e 267(MH⁺).

b)4-シクロプロピル-6-ヒドロキシメチル-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例46eに記載の手順と類似する手順を使用した。3-シアノ-4-シクロプロピル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例57a)及び水素化ホウ素リチウムから出発して4-シクロプロピル-6-ヒドロキシメチル-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリルを黄色固体として獲得した。LC-MS m/e 227(MH⁺).

c)4-シクロプロピル-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例46fに記載の手順と類似する手順を使用した。4-シクロプロピル-6-ヒドロキシメチル-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリル(実施例57b)及び二酸化マンガンから出発して4-シクロプロピル-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルを白色固体として獲得した。LC-MS m/e 223(MH⁺).

d)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-シクロプロピル-キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例38に記載の手順と類似する手順を使用した。4-シクロプロピル-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例57c)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-シクロプロピル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 321(MH⁺).

実施例58
6-[2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル

実施例41cに記載の手順と類似する手順を使用した。4-イソプロポキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カロボニトリル(実施例41b)、2-アミノ-プロパン-1,3-ジオール及びDIEAから出発した。反応が終了した後、固体をろ過によって回収し、少量のアセトニトリルで洗浄して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230-400メッシュ、塩化メチレン中0%-5%メタノール、30分)により6-[2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 413(MH⁺).

実施例59
6-[2-ヒドラジノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル

4-イソプロポキシ-6-[2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)- イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル(実施例41b,73mg,0.2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.104mL,0.6mmol)のアセトニトリル(3mL)中の溶液へ、アセトニトリル(1mL)中の無水ヒドラジン(0.014mL,0.4mmol)を徐々に加えた。もたらされた反応混合物を室温で1時間に渡り攪拌した。反応が完了した後、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60, 230-400メッシュ, 塩化メチレン中0%-20%メタノール、40分)により6-[2-ヒドラジノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 354(MH⁺).

実施例60
6-[2-ヒドラジノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリルヒドロクロリド塩

6-[2-ヒドラジノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル(実施例59,15mg,0.042mmol)のアセトニトリル及び水(8mL)の溶液へ、塩酸(1N,0.17mL)を加えた。反応は、上記混合物を室温で短時間に渡り攪拌することによって完了した。次いで、溶媒及び過剰の塩酸を真空及び凍結乾燥により除去し6-[2-ヒドラジノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリルヒドロクロリド塩を獲得した。LC-MS m/e 354(MH⁺).

実施例61
2-アミノ-5-[-1-(3-メタンスルフォニル-1-4-フェニル-キノリン-6-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オン

a)メチルスルファニル-酢酸エチルエステルの調製

ブロモ酢酸エチル(167g,1mol)及びナトリウムチオメトキシド(20%,367.5g,1.05mol)のエタノール(500mL)中の溶液を還流温度で5時間に渡り加熱した。室温へ冷却後、溶媒は減圧下で蒸発させ、そして水を加えた。生じる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮してメチルスルファニル-酢酸エチルエステル(73.4g、55%)を無色油として獲得した。LC-MS m/e 135(MH⁺).

b)メタンスルフォニル-酢酸エチルエステルの調製

メチルスルファニル-酢酸エチルエステル(実施例61a,73.4g,0.547mol)の塩化メチレン(1000mL)中の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(m-CPBA,217g,1.094mol)を小分けににて加え温度を10℃下に維持した。添加後、この反応混合物を、室温で約24時間に渡り攪拌した。反応後、固体をろ過し、ろ過物を炭酸カリウムによりpH=7へ中和した。有機層を回収して、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、in vacuoで濃縮してメタンスルフォニル-酢酸エチルエステル(90 g,100%)を固体として獲得した。LC-MS m/e 167(MH⁺).

c)3-エトキシ-2-メタンスルフォニル-アクリル酸エチルエステルの調製

メタンスルフォニル-酢酸エチルエステル(実施例61b)(90g,0.547mol)、トリエチルオルトホルメート(242.9g,0.641mol)、及び無水酢酸(227mL)の混合物を130〜140℃で3時間に渡り加熱した。反応を室温へ冷却後、溶媒を減圧下で除去して3-エトキシ-2-メタンスルフォニル-アクリル酸エチルエステル(純度50%)を獲得した。組成の化合物を、更なる精製を伴わずに以下の反応において使用した。LC-MS m/e 223(MH⁺).

d)4-(2-エトキシカルボニル-2-メタンスルフォニル-ビニルアミノ)-安息香酸 エチルエステルの調製

3-エトキシ-2-メタンスルフォニル-アクリル酸エチルエステル(実施例61c,52g,0.234mol）アニリン(38.65g,0.234mol)を混合して140〜150℃で2時間に渡り攪拌しながら加熱した。反応を室温へ冷却後、溶媒を除去して4-(2-エトキシカルボニル-2-メタンスルフォニル-ビニルアミノ)-安息香酸エチルエステルを獲得した。組成の化合物を、更なる精製を伴わずに以下の反応において使用した。LC-MS m/e 342(MH⁺).

e)4-ヒドロキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-カルボン酸 エチルエステルの調製

4-(2-エトキシカルボニル-2-メタンスルフォニル-ビニルアミノ)-安息香酸エチルエステル(実施例61d)のオキシ塩化リン(700mL)中の溶液へ、ポリリン酸(PPA,445g)を加えた。生じた混合物を70℃で8時間に渡り機械攪拌下で加熱した。反応後、反応混合物を室温へ冷却し、次いでオキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。残留物へ水を加えた。固体をろ過し、回収し、水で全体的に洗浄して乾燥させた。カラムクロマトグラフィーにより4-ヒドロキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-カルボン酸 エチルエステル(25g,純度70%)を獲得した。LC-MS m/e 232(MH⁺).

f)4-クロロ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-カルボン酸 エチルエステルの調製

4-ヒドロキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例61e,15g,51mmol)をオキシ塩化リン(450mL)中に溶かした。次いで、反応混合物を還流温度へ6時間に渡り還流させた。反応を約室温へ冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタンを残留物へ加え、しかる後に水で抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより4-クロロ-3- メタンスルフォニル-キノリン-6-カルボン酸 エチルエステル(22g,純度70%)を獲得した。LC-MS m/e 250 (MH⁺).

g)3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステルの調製

4-クロロ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例61f,200mg,0.64mmol)のDME(8mL)中の溶液へ、フェニルボロン酸（phenylboronic acid)(116mg,0.96mmol)、触媒量のテトラキス(トリフェニルフォウフィン)パラジウム(o)(147mg,0.13mmol)、及び炭酸ナトリウム溶液(2M,1.12ml,2.23mmol)を加えた。生じた溶液をマイクロ波放射の下で150℃で15分に渡り加熱した。反応混合物を室温へ冷却後、セライト床を通じてDMEにより抽出した。ろ過物を水で冷却し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、in vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60,70-230メッシュ,ヘキサン中30%-50%酢酸エチル、15分、次いでヘキサン中50%酢酸エチル、9分)により3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-カルボン酸 エチルエステル(159 mg,70%)を獲得した。LC-MS m/e 356(MH⁺).

h)(3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-イル)-メタノール

3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例61g,100mg,0.28 mmol)の無水テトラヒドロフラン(8 mL)中の溶液を0℃へ冷却した。第一部のTHF中のジイソブチルアミニウムヒドロクロリド(1M, 930μL,0.93mmol)を上記混合物へ加え、そして反応を1時間に渡り約室温にした。反応を冷却して0℃にし、そして第二部のTHF中ジイソブチルアミニウムヒドロクロリド(1M,930μL,0.93mmol)を加えた。反応を更に45分に渡り約室温で続けた。反応の完了をLC-MSを使用することでモニタリングした。THF中の更なる部のジイソブチルアミニウムヒドロクロリド(1M,620μL,0.62mmol)を加え、そして反応を更に30分に渡り進めた。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で冷やして、しかる後に酢酸エチルで抽出した。有機溶液をセライト床により酢酸エチルを伴いろ過した。ろ過物を回収し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル 60, 70-230 メッシュ,ヘキサン中60%酢酸エチル、10分、次いでヘキサン中60%-100%酢酸エチル、13分)により(3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-イル)-メタノール(70mg,79%)を獲得した。LC-MS m/e 314(MH⁺).

i)3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-カルボアルデヒドの調製

(3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-イル)-メタノール(実施例61h, 90mg,0.29mmol)の塩化メチレン(10ml)中の溶液へ、活性化したマンガン酸化酵素(250mg,2.88mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で45分に渡り加熱した。室温へ冷却後、反応混合物を セライト床により酢酸エチルを伴いろ過した。ろ過物を回収し、そしてin vacuoで濃縮して3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-カルボアルデヒドを加えた。LC-MS m/e 312(MH⁺).

j)5-(3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-イルメチレン)-2-チオキソ- チアゾリジン-4-オンの調製

3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-カルボアルデヒド(実施例61h,78mg,0.25mmol)、ロダニン(67mg,0.50mmol)、酢酸ナトリウム(82mg,1.0mmol)、及び酢酸(2.5mL)の混合物をマイクロ波放射下1〜60℃で40分に渡り加熱した。反応混合物を約室温へ冷却後ろ過し、そして固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させ黄色の5-(3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-イルメチレン)-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オン(82mg,76%)を獲得した。LC-MS m/e 427(MH⁺).

k)5-(3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-イルメチレン)-2-メチルスルファニル-チアゾール-4-オンの調製

実施例41bに記載した手順と類似する手順を使用した。5-(3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-イルメチレン)-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オン(実施例61j)、ヨードメタン、及びDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)のアセトニトリル中の混合物から出発して5-(3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-イルメチレン)-2-メチルスルファニル-チアゾール-4-オンを獲得した。LC-MS m/e 441(MH⁺).

l)2-アミノ-5-[-1-(3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-yl)-メタ-(Z)-イリデン] -チアゾール-4-オンの調製
実施例41cに記載した手順と類似する手順を使用した。5-(3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-イルメチレン)-2-メチルスルファニル-チアゾール-4-オン(実施例61k)、及びメタノール中のアンモニアから出発して2-アミノ-5-[-1-(3-メタンスルフォニル-4-フェニル-キノリン-6-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オンを獲得した。LC-MS m/e 410(MH⁺).

実施例62
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-フェニル-キノリン-3-カルボニトリル

a)3-シアノ-4-フェニル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステルの調製

実施例61gに記載の手順と類似する手順を使用した。4-クロロ-3-シアノ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例46c)、フェニルブロン酸、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(o)、及び炭酸ナトリウム溶液から出発して、3-シアノ-4-フェニル-キノリン-6-カルボン酸 エチルエステルを獲得した。LC-MS m/e 303(MH⁺).

b)6-ヒドロキシメチル-4-フェニル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例61hに記載の手順と類似する手順を使用した。3-シアノ-4-フェニル-キノリン-6-カルボン酸 エチルエステル(実施例62a)、ジイソブチルアミニウムヒドロクロリドから出発して6-ヒドロキシメチル-4-フェニル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 261(MH⁺).

c) 6-ホルミル-4-フェニル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例61iに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ヒドロキシメチル-4-フェニル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例62b)、及び活性化したマンガン酸化酵素から出発して6-ホルミル-4-フェニル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 259(MH⁺).

d)6-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-4-フェニル-キノリン-3- カルボニトリルの調製

実施例61jに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-フェニル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例62c)、ロダニン、酢酸ナトリウム、及び酢酸から出発して6-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-4-フェニル-キノリン-3- カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 374(MH⁺).

e)6-(2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-5-イリデンメチル)-4-フェニル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例41bに記載の手順と類似する手順を使用した。アセトニトリル中の6-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-4-フェニル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例62d)、ヨードメタン、及びDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)から出発して6-(2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-5-イリデンメチル)-4-フェニル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 388(MH⁺).

f)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-フェニル- キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例41cに記載の手順と類似する手順を使用した。メタノール中6-(2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-5-イリデンメチル)-4-フェニル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例62e)、及びアンモニアから出発して6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-フェニル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 357(MH⁺).

実施例63
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3- カルボニトリル;リフルオロ酢酸を伴う化合物

a)3-シアノ-4-ピリジン-3-イル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステルの調製

実施例61gに記載した手順と類似する手順を使用した。4-クロロ-3-シアノ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例46c)、ピリジン-3-ブロン酸、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(o)、及び炭酸ナトリウム溶液から出発して、3-シアノ-4-ピリジン-3-イル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステルを獲得した。LC-MS m/e 304(MH⁺).

b)6-ヒドロキシメチル-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例61hに記載の手順と類似する手順を使用した。3-シアノ-4-ピリジン-3-イル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例63a)、及びジイソブチルアミニウムヒドロクロリドから出発して、6-ヒドロキシメチル-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 262(MH⁺).

c)6-ホルミル-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例に記載の手順と類似する手順を使用した。6-ヒドロキシメチル-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例63b)、及び活性化したマンガン酸化酵素から出発して6-ホルミル-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 260(MH⁺).

d)6-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例61jに記載した手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例63c)、ロダニン、酢酸ナトリウム、及び酢酸から出発して6-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 375(MH⁺).

e)6-(2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-5-イリデンメチル)-4-ピリジン- 3-イル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例41bに記載の手順と類似する手順を使用した。アセトニトリル中6-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例63d)、ヨードメタン、及びDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)から出発して6-(2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-5-イリデンメチル)-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 389(MH⁺).

f)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3-カルボニトリル;トリフルオロ酢酸を伴う化合物
実施例41cに記載した手順と類似する手順を使用した。メタノール中6-(2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-5-イリデンメチル)-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例63e)、及びアンモニアから出発して6-(2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-5-イリデンメチル)-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。少量のトリフルオロ酢酸を共溶媒として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3-カルボニトリル;トリフルオロ酢酸を伴う化合物を獲得した。LC-MS m/e 358(MH⁺).

実施例64
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(-1-エチル-プロポキシ)-キノリン- 3-カルボニトリル

a)4-(-1-エチル-プロポキシ)-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル

実施例28aに記載の手順と類似する手順を使用した。THFの溶媒系における3-ペンタノール、4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c)及び水酸化カリウムから出発して4-(-1-エチル-プロポキシ)-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 367(MH⁺).

b)4-(1-エチル-プロポキシ)-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル

実施例28bに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ヨード-4-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル(実施例64a)、一酸化炭素、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン、酢酸パラジウム(II)及びトリヘキシルシランから出発して、4-(-1-エチル-プロポキシ)-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 269(MH⁺).

c)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(-1-エチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。4-(-1-エチル-プロポキシ)-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例64b)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(-1-エチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 367(MH⁺).

実施例65
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブチルスフファニル-キノリン-3-カルボニトリル

a)6-ヨード-4-イソブチルスフファニル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例28aに記載の手順と類似する手順を使用した。テトラヒドロフランの溶媒系中の2-メチル-プロパン-1-チオール、4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c)及び水酸化カリウムから出発して6-ヨード-4-イソブチルスフファニル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 369(MH⁺).

b)6-ホルミル-イソブチルスフファニル-キノリン-3-カルボニトリル

実施例28bに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ヨード-4-イソブチルスフファニル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例65a)、一酸化炭素、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン、酢酸パラジウム(II)及びトリヘキシルシランから出発して6-ホルミル-4-イソブチルスフファニル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 271(MH⁺).

c)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブチルスフファニル-キノリン-3-カルボニトリル

実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-イソブチルスフファニル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例65b)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブチルスフファニル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 369(MH⁺).

実施例66
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブトキシ-キノリン-3-カルボニトリル

a)6-ヨード-4-イソブトキシ-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例28aに記載の手順と類似する手順を使用した。THFの溶媒系における2-メチル-プロパン-1-オール、4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c)及び水酸化カリウムから出発して6-ヨード-4-イソブトキシ-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 353(MH⁺).

b)6-ホルミル-イソブトキシ-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例28bに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ヨード-4-イソブトキシ-キノリン-3-カルボニトリル(実施例66a)、一酸化炭素、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン、酢酸パラジウム(II)及びトリヘキシルシランから出発して、6-ホルミル-4-イソブトキシ-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 255(MH⁺).

c)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブトキシ-キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-イソブトキシ-キノリン-3-カルボニトリル(実施例66b)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して、6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブトキシ-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 353(MH⁺).

実施例67
6-[2-アミノ-4-オキソ-4U-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリル

a)4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例28aに記載の手順と類似する手順を使用した。THFの溶媒系中の2,2-ジメチル-1-プロパノール、4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c)及び水酸化カリウムから出発して4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 367(MH⁺).

4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例28bに記載の手順と類似する手順を使用した。4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例67a)、一酸化炭素、トリエチルアミン、ジフェニルプロピルフォスフィン、酢酸パラジウム(II)及びトリヘキシルシランから出発して、4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 269(MH⁺).

c)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2- ジメチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例67b)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 367(MH⁺).

実施例67
6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(-1-エチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリル

実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリル(実施例64b)、2-シクロプロピルアミノ-チアゾール-4-オン(実施例37c)、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して、6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(-1-エチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 407(MH⁺).

実施例69
6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブトキシ-キノリン-3-カルボニトリル

実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-イソブトキシ-キノリン-3-カルボニトリル(実施例66b)、2-シクロプロピルアミノ-チアゾール-4-オン(実施例37c)、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して、6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブトキシ-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 393(MH⁺).

実施例70
6-[2-(-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリル

実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例67b)、2-シクロプロピルアミノ-チアゾール-4-オン(実施例37c)、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 407(MH⁺).

実施例71
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-プロピル-キノリン-3-カルボニトリル

a)2-(3-シアノ-6-ヨード-キノリン-4-イル)-2-エチル-マロン酸ジエチルエステル

水素化カリウム(35%油分散,220mg,1.91mmol)を新たに開放したヘキサンでアルゴン下2回に渡り洗浄した。次いで、無水テトラヒドロフラン(55mL)を加え、しかる後に2-エチル-マロン酸エチルエステル(480mg,2.54mmol)を加えた。反応混合物を室温で約10分に渡り攪拌した。次いで、無水テトラヒドロフラン中の(3mL)4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c,200 mg,0.64mmol)を上記反応混合物へ加え、次いで反応を室温で更に30分に渡り続けた。反応を冷水で冷まし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60,70-230メッシュ,ヘキサン中20% 酢酸エチル、25分)により、2-(3-シアノ-6-ヨード-キノリン-4-イル)-2-エチル-マロン酸エチルエステル(250mg,85%)を無色粘性油として獲得した。LC-MS m/e 467(MH⁺).

b)6-ヨード-4-プロピル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

2-(3-シアノ-6-ヨード-キノリン-4-イル)-2-エチル-マロン酸エチルエステル(実施例71a,250mg,0.54mmol)、塩化リチウム(45mg,0.72mmol)、水(10μL,0.54mmol)、及びジメチルスルホキシド(10μL)を180℃で1時間に渡り加熱した。室温へ冷却後、反応を水で冷却し、しかる後に酢酸エチルで抽出した。不溶性物質を、酢酸エチルを伴いセライトの塊を介して抽出した。水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。有機層を組み合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮して粗製産物を暗色粘性油として獲得した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル 60, 70-230 メッシュ、ヘキサン中20%酢酸エチル、30分)により6-ヨード-4-プロピル-キノリン-3-カルボニトリル(40 mg,23%)を固体として獲得した。LC-MS m/e 323(MH⁺).

c)6-ホルミル-4-プロピル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例28bに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ヨード-4-ペンチル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例71b)、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン、酢酸パラジウム(II)及びトリヘキシルシランから出発して6-ホルミル- 4-プロピル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 225(MH⁺).

d)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-プロピル- キノリン-3-カルボニトリル
実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-プロピル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例71c)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-プロピル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 323(MH⁺).

実施例72
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ペンチル-キノリン-3-カルボニトリル

a)2-ブチル-2-(3-シアノ-6-ヨード-キノリン-4-イル)-マロン酸ジエチルエステルの調製

実施例71aに記載した手順と類似する手順を使用した。4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c)、ジエチルn-ブチルマロネート、及び水素化カリウムから出発して、2-ブチル-2-(3-シアノ-6-ヨード-キノリン-4-yl)-マロン酸ジエチルエステルを獲得した。LC-MS m/e 495(MH⁺).

6-ヨード-4-ペンチル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例71bに記載の手順と類似する手順を使用した。2-ブチル-2-(3-シアノ-6-ヨード-キノリン-4-イル)-マロン酸ジチルエステル(実施例72a)、塩化リチウム、水、及びジメチルスルホキシドから出発して、6-ヨード-4--ペンチル-キノリン-3- カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 351(MH⁺).

c)6-ホルミル-4-ペンチル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例28bに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ヨード-4-ペンチル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例72b)、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン、酢酸パラジウム(II)及びトリヘキシルシランから出発して6-ホルミル- 4-ペンチル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 253(MH⁺).

d)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ペンチル- キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-プロピル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例72c)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して、6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ペンチル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 351(MH⁺).

実施例73
6-[2-アミノ-4-オキソ-4ff-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メチル-キノリン-3-カルボニトリル

a)2-(3-シアノ-6-ヨード-キノリン-4-イル)-マロン酸ジエチルエステル

実施例71aに記載した手順と類似する手順を使用した。4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c)、マロン酸塩、及び水素化カリウムから出発して、2-(3-シアノ-6-ヨード-キノリン-4-イル)-マロン酸ジエチルエステルを獲得した。LC-MS m/e 439(MH⁺).

b)6-ヨード-4-メチル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例71bに記載の手順と類似する手順を使用した。2-(3-シアノ-6-ヨード-キノリン-4-イル)-マロン酸エチルエステル(実施例73a)、塩化リチウム、水、及びジメチルスルホキシドから出発して、6-ヨード-4-メチル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 295(MH⁺).

c) 6-ホルミル-4-メチル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例28bに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ヨード-4-メチル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例73b)、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン、酢酸パラジウム(II)及びトリヘキシルシランから出発して、6-ホルミル- 4-メチル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 197(MH⁺).

d)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メチル- キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4-メチル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例73c)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して、6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4- メチル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 295(MH⁺).

実施例74
2-シクロプロピルアミノ-5-[-1-(4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オン

a)4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル

4-クロロ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例61f,7.96g,25.4mmol)を無水アルコール(500mL)(ナトリウムエトキシド(3.45g,50.8mmol)を含む)へ溶かした。この混合物を60℃で6時間に渡り攪拌下で加熱した。反応後、溶媒を減圧下でろ過し、次いでジクロロメタンを加えた。ろ過後、ろ過物を濃縮して4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステルを獲得し、それを更なる精製を伴わずに使用した。LC-MS m/e 324(MH⁺).

b)(4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-イル)-メタノールの調製

無水ジクロロメタン中の4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例74a)(500mL)をアセトン及び乾燥氷浴によって-78℃に冷却した。トルエン中のDIBAL-H(1M,50.8mL,50.8mmol)を上記溶液へ滴下して加えた。溶液を4時間に渡り-78℃で攪拌した。次いで、メタノールを反応混合物へ加えた。生じた反応混合物を-78℃で更に30分に渡り攪拌し、次いで室温へ徐々に加熱した。反応後、溶媒を蒸発させ;ジクロロメタンを残留物へ加えた。不溶性物質をろ過した後、ろ過物を回収し、そして濃縮して(4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-イル)-メタノールを獲得し、それを更なる精製を伴わずに次の反応で使用した。LC-MS m/e 282(MH⁺).

c)4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-カルボアルデヒドの調製

(4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-イル)-メタノール(実施例74b,25.4mmol)の無水ジクロロメタン(500mL)中の溶液へ、マンガン酸化酵素(13.3g,152.4mmol)を加えた。反応混合物を25℃で6時間に渡り攪拌した。反応後、固体をろ過し;ろ過物をin vacuoで濃縮した。カラムクロマトグラフィー により4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6- カルボアルデヒド(3.92g,55%)を獲得した。LC-MS m/e 280(MH⁺).

d)5-(4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-イルメチレン)-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オンの調製

実施例61jに記載した手順と類似する手順を使用した。4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-カルボアルデヒド(実施例74c)、酢酸ナトリウム、及び酢酸から出発して、5-(4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-イルメチレン)-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オンを獲得した。LC-MS m/e 395(MH⁺).

e)5-(4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-イルメチレン)-2-エチルスルファニル-チアゾール-4-オンの調製

実施例41bに記載の手順と類似する手順を使用した。アセトニトリル中の5-(4-エトキシ-3-メタン-1-キノリン-6-イルメチレン)-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オン(実施例74d)、ヨードメタン、及びDIEA (ジイソプロピルエチルアミン)から出発して、5-(4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-イルメチレン)-2-エチルスルファニル-チアゾール-4-オンを獲得した。LC-MS m/e 409(MH⁺).

f)2-シクロプロピルアミノ-5-[-1-(4-エトキシ-3-メタンスルホニル-キノリン-6- yl)-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オン
実施例41cに記載した手順と類似する手順を使用した。5-(4-エトキシ- 3-メタンスルフォニル-キノリン-6-イルメチレン)-2-エチルスルファニル-チアゾール-4-オン(実施例74e)、シクロプロピルアミン、及びDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)から出発して、2-シクロプロピルアミノ-5-[-1-(4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-yl)-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オンを獲得した。LC-MS m/e 418(MH⁺).

実施例75
2-アミノ-5-[-1-(4-エトキシ-3-メタンスルフォニル-キノリン-6-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オン

実施例41cに記載の手順と類似する手順を使用した。5-(4-エトキシ- 3-メタンスルフォニル-キノリン-6-イルメチレン)-2-エチルスルファニル-チアゾール-4-オン(実施例74e)、メタノール中アンモニア、及びDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)から出発して、2-アミノ-5-[-1-(4-エトキシ-3-メタンスルホニル-キノリン-6-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オンを獲得した。LC-MS m/e 378(MH⁺).

実施例76
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)- キノリン-3-カルボニトリル

6-ヨード-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例28aに記載の手順と類似する手順を使用した。THFの溶媒系における4-ヒドロキシテトラヒドロピラン、4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c)及び水素化カリウムから出発して6-ヨード-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 381(MH⁺).

6-ホルミル-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例28bに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ヨード-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリル(実施例76a)、一酸化炭素、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン、酢酸パラジウム(II)及びトリヘキシルシランから出発して6-ホルミル-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-キノリン-3- カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 283(MH⁺).

c)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4- (テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリル(実施例76b)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して、6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 381(MH⁺).

実施例77
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル

6-ヨード-4-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例28aに記載の手順と類似する手順を使用した。2-メトキシ-エタノール、THFの溶媒系中の4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c)及び水素化カリウムから出発して6-ヨード-4-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 355(MH⁺).

6-ホルミル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例28bに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ヨード-4-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル(実施例77a)、一酸化炭素、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン、酢酸パラジウム(II)及びトリヘキシルシランから出発して、6-ホルミル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 257(MH⁺).

c)6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2-メトキシ- エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4- (2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル(実施例77b)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 355(MH⁺).

実施例78
6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(テトラヒドロ-ピラン- 4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリル

実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4- (テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリル(実施例76b)、2-シクロプロピルアミノ-チアゾール-4-オン(実施例37c)、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して、6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カロボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 421(MH⁺).

実施例79
4-ブトキシ-6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン- 3-カルボニトリル

a)4-ブトキシ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例28aに記載の手順と類似する手順を使用した。THFの溶媒系中のブタノール、4-クロロ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例14c)及び水素化カリウムから出発して、4-ブトキシ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 352(MH⁺).

b)4-ブトキシ-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例に記載の手順と類似する手順を使用した。4-ブトキシ-6-ヨード-キノリン-3-カルボニトリル(実施例79a)、一酸化炭素、トリエチルアミン、ジプロピルフェニルフォスフィン、酢酸パラジウム(II)及びトリヘキシルシランから出発して4-ブトキシ- 6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 255(MH⁺).

c)4-ブトキシ-6-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)- キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例41aに記載の手順と類似する手順を使用した。4-ブトキシ-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例79b)、酢酸ナトリウム、及び酢酸から出発して、4-ブトキシ-6-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-キノリン-3- カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 370(MH⁺).

d)4-ブトキシ-6-(2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-5-イリデンメチル)-キノリン-3-カルボニトリルの調製

実施例41bに記載の手順と類似する手順を使用した。1-ブトキシ-7-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-2-カルボニトリル (実施例79c)、ヨードメタン、及びアセトニトリル中のDIEA (ジイソプロピルエチルアミン)から出発して、4-ブトキシ-6-(2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-5-イリデンメチル)-キノリン-3- カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 384(MH⁺).

e)4-ブトキシ-6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリルの調製
実施例41cに記載の手順と類似する手順を使用した。1-ブトキシ-7-(2-メチルスルファニル-4-オキソ-4H-チアゾール-5-イリデンメチル)-ナフタレン-2-カルボニトリル(実施例79d)、シクロプロピルアミン、及びDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)から出発して、4-ブトキシ-6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3- カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 393(MH⁺).

実施例80
6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ブトキシ-キノリン-3-カルボニトリル

実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。4-ブトキシ-6-ホルミル-キノリン-3-カルボニトリル(実施例79b)、シュードチオヒダントイン、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して、6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ブトキシ-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 381(MH⁺).

実施例81
6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル

実施例28cに記載の手順と類似する手順を使用した。6-ホルミル-4- (2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル(実施例77b)、2-シクロプロピルアミノ-チアゾール-4-オン(実施例37c)、酢酸ナトリウム及び酢酸から出発して、6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリルを獲得した。LC-MS m/e 395(MH⁺).

実施例82
本発明の化合物の薬理特性は、多くの薬理学的アッセイによって確認されうる。例となる以下の薬理学的アッセイは、本発明の化合物及びそれらの塩で行われる。本発明の化合物は、Ki値が5.0μM未満のCDK₁/サイクリンB活性を示した。このことは、これらの化合物、CDKi/サイクリンBを阻害する活性があることを証明している。

キナーゼアッセイ
CDK₁活性の阻害を特定するために、FlashPlate(登録商標)(NEN(登録商標)-Life Science Products)アッセイ又はHTRFアッセイを行った。両方の種類のキナーゼアッセイを、組換えヒトCDK₁/サイクリンB複合体を使用することで行った。バキュロウィルスベクターにおけるGST-サイクリンB(GST-cycB)及びCDK₁ cDNAクローンはDr. W. Harper at the Baylor College of Medicine, Houston, TXから提供された。タンパク質はともにHigh Five^TM 昆虫細胞中で発現し且つ複合体をグルタチオンSepharose樹脂(Pharmacia, Piscataway, NJ)上で先に記載のとおり(Harper, J. W. et al. Cell 1993, 759 805-816)精製した。レチノブラストーマ(Rb) タンパク質(アミノ酸 386-928)の6x-ヒスチジン標識したトランケーション形態をCDK₁/サイクリンB アッセイ(発現プラスミドは、Dr. Veronica Sullivan, Department of Molecular Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, United Kingdomから供給された)のための基質として使用した。Rbタンパク質は、CDK₁によるリン酸化のための天然基質(Herw-1-g and Strauss Eur. J. Biochem. Vol. 246 (1997) pp. 581-601及びそこに記載の引例を参照のこと)である。62Kdタンパク質の発現はM15大腸菌(E.coli)株のIPTG誘導プロモーターの制御下であった。細胞を超音波により溶解させ且つ精製を、溶解物をpH8.0で Ni-キレートしたアガロースカラム(1mMイミダゾールで処理済)へ結合させることによって行った。次いで樹脂を、バッファーで数回(徐々にpHを6.0まで下げた)洗浄し、そして500mMのイミダゾールで溶出させた。溶出したタンパク質を20mM HEPES pH7.5,30%グリセロール、200mM NaCl、及び1mM DTTに対して透析した。精製したRb融合タンパク質ストックをタンパク質濃縮のために定量化し、アリコートにして、-70℃で保存した。

FlashPlateキナーゼアッセイのために、96-ウェルFlashプレートをRbタンパク質(10μg/ml)で、100μl/ウェルでコーティングした。プレートを4℃で一晩又は室温で3時間に渡りシェーカーでインキュベートした。非特異的リン酸化を制御するために、ウェルの１列を100μl/ウェルコーティングバッファー(20mM HEPES, 0.2M NaCl)でコーティングした。次いで、プレートを2回、バッファー(リン酸緩衝生理食塩水中0.01% Tween 20)で洗浄した。試験される化合物(「試験化合物」)を5倍の最終濃度でウェルへ加えた。反応は、40μlの反応混合物(25mM HEPES,20mM MgCl₂,0.002%Tween20,2mM DTT,1μM ATP,4nM 33P-ATP)及びバックグランドよりも少なくとも１０倍高いカウントを得るために十分な量の酵素を加えることですぐに始まった。プレートをシェーカー上室温で30分に渡りインキュベートした。プレートを洗浄バッファーで4回洗浄し、密封し、そしてTopCount シンチレーションカウンター(Packard instrument Co., Downers Grove, IL]上でカウントした。Rbリン酸化の阻害の％(これはCDK活性の阻害の基準である)を以下の式により決定した。

(式中、「試験化合物」とは、2回の試験の平均カウント/分であり、「非特異的」とは、CDK₁/サイクリンBなどを加えなかった場合の平均カウント/分を意味し、そして「合計」とは、化合物を加えなかった場合の平均カウント/分を意味する）
IC₅₀値とは、記載の試験条件下で放射性標識のタンパク質キナーゼ誘導導入を50%減らす化合物の濃度を意味する。阻害物質定数Kiの値は、以下の:Ki= IC₅₀/CL+[S]/Km)(式中、[S]とは、ATP濃度であり且つKmとは、ミカエリス定数である)を意味する。

均一時間分解蛍光(HTRF) キナーゼアッセイを96-ウェルポリプロピレンプレート(BD Biosciences, Bedford, MA)で行った。試験化合物を最初、DMSO中に溶かし、次いでキナーゼアッセイバッファー1(25mM HEPES,pH7.0,8mM MgCl₂,1.5mM DTT5及び162μM ATP)で、DMSO濃度15%を伴い希釈した。CDK₁/サイクリンB酵素をキナーゼアッセイバッファー2(25mM HEPES,pH7.0,8mM MgCl₂,0.003% Tween 20,0.045%BSA,1.5mM DTT, 及び0.675μM Rbタンパク質)で希釈した。キナーゼ反応を開始するために、20μLの化合物溶液を、最終濃度のCDK₁/サイクリンB及びRbをそれぞれ0.1μg/mL及び0.225μMで伴うアッセイプレートにおいて40μLのCDK₁/サイクリンBと混合し、そして37℃で30分に渡りインキュベートした。15μLの抗-フォスフォ-Rb(Ser780)抗体(Cell Signaling Technology, Beverly, MA,)へ1:7692希釈抗体を加えた。インキュベーションを37℃で25分に渡り続け、その後、LANCE Eu-W1024標識抗ウサギIgG(1nM, Perk-1-nElmer, Wellesley, MA)及び抗His抗体(SureLight-Allophucocyanin (20nM, PerkinElmer, Wellesley, MA)と結合した)をウェルへ加えた。インキュベーションを37℃で更に40分に渡り続けた。インキュベーション後、35μLの反応混合物を新鮮384-ウェル黒色ポリスチレンプレート(Corning incorporated, Corning, NY)へ加え且つ蛍光プレートリーダー上、励起波長340nm及び放射波長665/615 nmで読み込んだ。

Ki値は、本発明の対象化合物にあてはまるCdk1/サイクリンB活性を示すki値は、約0.001μM〜約5.000μMで変わる。いくつかの実施例に関する特異的データは以下のとおりである。

Claims (69)

1. 式1
   

   

   (式中、
   R₁は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリールオキシ-低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル低級アルキル、-NH₂、-[CH₂CH₂O]_vR₈又はR₂-(X)_n-であり;
   Xは低級アルキレン、シクロアルキレン、アリール低級アルキレン、カルボキシ低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキレン、アミド低級アルキレン、モノ-又はジ-ハロ低級アルキレン、アミノ低級アルキレン、モノ-又はジ-低級アルキルアミノ低級アルキレン及びイミド低級アルキレンから選択され;
   R₂は、
   

   

   であり、そして
   

   

   は、アリール環、
   シクロアルキル環(3〜6個の炭素原子を含む）、
   4〜6員へテロシクロアルキル環(3〜5個の炭素原子及び1〜2個のヘテロ原子(酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される）を含む）及び、
   5又は6員芳香族複素環(1〜2個のヘテロ原子(酸素、イオウ及び窒素からなる群から選択される）を含む）から選択され;
   R₅、R₆及びR₇は独立して、ヒドロキシ、低級アルキルスルホン、ヒドロキシ-低級アルキル、水素、低級アルキル、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-低級アルキル-アミノからなる群から選択される、又は置換基R₅、R₆及びR₇のうちの2つが、環
   

   

   上の隣接する炭素原子上で置換される場合、これらの2つの置換基は、それらの隣接する、結合している炭素原子と一緒になって、
   アリール環、
   3〜6員シクロアルキル環、
   4〜6員へテロシクロアルキル環、又は
   4〜6員芳香族複素環を形成し、
   前記ヘテロシクロアルキル環及び前記芳香族複素環は、1〜2個のヘテロ原子(酸素、窒素又はイオウからなる群から選択される）を含み;
   

   

   は、
   アリール環、
   シクロアルキル環（3〜6個の炭素原子を含む）、
   4〜6員へテロシクロアルキル環（1〜2個のヘテロ原子（酸素、イオウ及び窒素からなる群から選択される）を含む）、又は
   5〜6員芳香族複素環(1〜2個のヘテロ原子(酸素、イオウ及び窒素からなる群から選択される）を含む）であり;
   R₃は
   

   

   であり;
   R₄は、
   

   

   であり;
   R₈、R₁₁、R₁₅、R₁₆、R₁₇、及びR₁₈、は独立して水素又は低級アルキルであり;
   R₁₀は低級アルキルであり;
   R₁₂はO又はSであり;
   R₁₄はヒドロキシアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ペルフルオロアルキル及び保護されたヒドロキシアルキルから選択され;
   x、n及びkは0〜1の整数であり;
   zは0〜3の整数であり;
   yは1〜3の整数であり;そして
   vは1〜6の整数である）
   又は上記化合物のN酸化物
   （式中、R₂は、ヘテロシクロアルキル環又は芳香族複素環中に窒素を含む）及び、
   スルホン
   (式中R₂はヘテロシクロアルキル環又は芳香族複素環中にイオウを含む）;又は
   その医薬的に許容できる塩。
2. 式I-Aの化合物
   

   

   (式中、R₁'は水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ-低級アルキル、-NH₂、ヒドロキシル低級アルキル、又は[CH₂CH₂O]_vR₈であり;そして
   v、R₃、R₄及びR₈は請求項１に規定のとおりである）;
   の請求項１に記載の化合物；又は
   医薬的に許容できるその塩。
3. R₁'が低級アルコキシ、アリールオキシ低級アルキル、NH₂又はヒドロキシ低級アルキルである、請求項２に記載の化合物。
4. R’が-[CH₂CH₂O]_vR₈であり、そして
   R₈及びvが請求項1に記載の意味を有する、
   請求項2に記載の化合物。
5. R₃がシアノであり、
   R₄が-O[CH₂CH₂O]_y-R₁₀であり、そして
   y及びR₁₀は上記1に記載の意味を有する、
   請求項４に記載の化合物。
6. R'が水素、シクロアルキル又は低級アルキルである、
   請求項２に記載の化合物。
7. R₃がシアノである、請求項６に記載の化合物。
8. R₄が-O[CH₂CH₂O]_y-R₁₀であり、そして
   y及びR₁₀は上記1に記載の意味を有する、
   請求項７に記載の化合物。
9. R₄が
   

   

   であり、そして環
   

   

   がヘテロアルキル環でありk＝1である、
   請求項７に記載の化合物。
10. 前記環が窒素原子又は酸素原子を、ヘテロ原子としてのみ含む、請求項９に記載の化合物。
11. 前記R'₁が低級アルキルである、請求項３に記載の化合物。
12. 式I-B
    

    

    (式中、
    R''₁はR'₂-(X)_n-であり;そして
    Xは、低級アルキレン、シクロアルキレン、アリール低級アルキレン、カルボキシ低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキレン、アミド低級アルキレン、モノ-又はジ-ハロ低級アルキレン、アミノ低級アルキレン、モノ-又はジ-低級アルキルアミノ低級アルキレン又はイミド低級アルキレンから選択され;
    R₂'は、
    

    

    であり、
    

    

    は、
    アリール環、
    シクロアルキル環(3〜6個の炭素原子を含む）、
    4〜6員へテロシクロアルキル環(3〜5個の炭素原子及び1〜2個のヘテロ原子(酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される）を含む）、
    5又は6員芳香族複素環(1〜2個のヘテロ原子(酸素、イオウ及び窒素からなる群から選択される）から選択され;並びに
    R₅'、R₆'及びR₇'は独立して、ヒドロキシ、低級アルキルスルホン、ヒドロキシ低級アルキル、水素、低級アルキル、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-低級アルキルアミノであり;
    R₃及びR₄は上記のとおりである）
    の請求項1に記載の化合物又は
    N酸化物（式中、R₂'はシクロアルキル又は芳香族複素環中に窒素原子を含む)、及び
    スルホン(式中、R₂'は、ヘテロ環又は芳香族複素環中にイオウ原子を含む）、並びに
    その医薬的に許容できる塩。
13. アリールがフェニルである請求項１２に記載の化合物。
14. nがoである、請求項１３に記載の化合物。
15. R₂'がシクロアルキル環である、請求項１４に記載の化合物。
16. 前記シクロアルキル環がシクロプロピルである、請求項１５に記載の化合物。
17. 請求項１６に記載の化合物であって、式中、
    R₃がシアノであり、
    R₄が
    

    

    であり；そして
    R₁₀、R₁₂、R₁₄、R₁₇、R₁₈、及びR_yは請求項１に記載のとおりである化合物。
18. 請求項１７に記載の化合物であって、式中、
    R₄が
    

    

    であり；そして環
    

    

    は、窒素又は酸素原子をヘテロ原子としてのみ含み、k＝1である化合物。
19. n＝1である、請求項１３に記載の化合物。
20. Xが、低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキレン、シクロアルキレン、及びモノ-又はジ-ハロ低級アルキレンから選択される、請求項１９に記載の化合物。
21. Xがシクロプロピレンである、請求項２０に記載の化合物。
22. R'がフェニルである、請求項２１に記載の化合物。
23. R₃が
    

    

    であり且つz=oであり、そしてR₁₁は請求項1に記載のとおりである、請求項２２に記載の化合物。
24. R₄が-O[CH₂CH₂O]_y-R₁₀、低級アルキル及びシクロアルキル、又は
    -R₁₂-R₁₄であり、そして
    y、R₁₀、R₁₂及びR₁₄が請求項１と同じ意味を有する、請求項２３に記載の化合物。
25. 4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル;
    4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸アミド;
    4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル;
    4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル;及び
    4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸アミド
    からなるぐんから選択される請求項１に記載の化合物。
26. R₄が-O[CH₂CH₂O]_y-R₁₀又は-R₁₂-R₁₄であり、そして
    R₄が
    

    

    x、y、R₁₀、R₁₂、R₁₄、R₁₅及びR₁₆が請求項１に記載のとおりである、請求項２２に記載の化合物。
27. 4-エトキシ-6-[2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エチルアミノ]-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-キノリン-3-カルボニトリル;
    4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
    4-｛6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-3-シアノ-キノリン-4- イルオキシ｝-ピペリジン-カルボン酸tert-ブチルエステル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
    4-｛3-シアノ-6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-4-イルオキシ｝-ピペリジン-カルボン酸tert-ブチルエステル;
    6-(2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-5-イリデンメチル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
    4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸アミド;
    4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸ジメチルアミド;及び
    4-メトキシ-6-[4-オキソ-2-((1R,2S)-2-フェニル-シクロプロピルアミノ)-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド
    から選択される請求項１に記載の化合物。
28. Xがヒドロキシ低級アルキレンである、請求項２０に記載の化合物。
29. R₃が
    

    

    であり、そして
    R₄が-O[CH₂CH₂O]_y-R₁₀又は-R₁₂-R₁₄であり、そして
    x、y、R₁₀、R₁₂、R₁₄、R₁₅及びR₁₆が請求項１に記載のとおりである、請求項２８に記載の化合物。
30. R₂’がフェニル、ペルフルオロ低級アルキル置換フェニル又はハロ置換フェニルである、請求項２９に記載の化合物。
31. 前記化合物が、
    6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル;
    6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)- イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
    4-エトキシ-6"[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
    4-エトキシ-6-[2-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミド;
    6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-tert-ブチルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリル;及び
    6-[2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
32. Xが低級アルキレンである、請求項２０に記載の化合物。
33. R₂'がフェニル、ハロフェニル、ペルフルオロ低級アルキルフェニルである、請求項３２に記載の化合物。
34. R₃が
    

    

    であり、
    R₄が-O[CH₂CH₂O]_y-R₁₀又は-R₁₂-R₁₄であり、そして
    x、y、R₁₀、R₁₂、R₁₄、R₁₅及びR₁₆が請求項１に記載の意味を有する、請求項３３に記載の化合物。
35. R₃が
    

    

    であり、
    R₄が-O[CH₂CH₂O]_y-R₁₀又は-R₁₂-R₁₄であり、そして
    x、y、R₁₀、R₁₂、R₁₄、R₁₅及びR₁₆が請求項１に記載の意味を有する、請求項３３に記載の化合物。
36. 

    がヘテロ原子として窒素及び酸素をヘテロ原子として含むヘテロ芳香族環である、請求項３５に記載の化合物。
37. R₂'が
    

    

    であり、そして
    

    

    が1又は2個の窒素原子をヘテロ原子として含み且つR'₅、R'₆及びR'₇が請求項１に記載の意味を有するヘテロ芳香族環である、請求項３２に記載の化合物。
38. R₃が
    

    

    であり、
    R₄が-O[CH₂CH₂O]_y-R₁₀、低級アルキル及びシクロ低級アルキル又は-R₁₂-R₁₄であり、そして
    x、y、R₁₀、R₁₂、R₁₄、R₁₅及びR₁₆が請求項１に記載の意味を有する、請求項３７に記載の化合物。
39. 前記ヘテロ芳香族環が1又は2個の窒素原子をヘテロ原子としてのみ含む、請求項38に記載の化合物。
40. 前記へテロ芳香族環がイオウ原子及び窒素原子をヘテロ原子として含む、請求項３８に記載の化合物。
41. R'₂が
    

    

    であり、そして
    環
    

    

    がヘテロアルキル環である、請求項３２に記載の化合物。
42. R₃が
    

    

    であり、
    R₄が-O[CH₂CH₂O]_y-R₁₀、低級アルキル及びシクロ低級アルキル又は-R₁₂-R₁₄であり、そして
    x、y、z、R₁₀、R₁₂、R₁₄、R₁₅及びR₁₆が請求項１に記載の意味を有する、請求項３２に記載の化合物。
43. Xがモノ又はジハロ低級アルキレンである、請求項２０に記載の化合物。
44. R₂'を構成する環
    

    

    がヘテロ原子としてのみ1又は2個の窒素原子を含む、請求項４３に記載の化合物。
45. R₃が
    

    

    であり、
    R₄が-O[CH₂CH₂O]_y-R₁₀、低級アルキル及びシクロ低級アルキル、又は-R₁₂-R₁₄であり、そして
    x、y、R₁₀、R₁₂、R₁₄、R₁₅及びR₁₆が請求項１に記載の意味を有する、請求項４４に記載の化合物。
46. R₄が-R₁₂-R₁₄であり、
    式中、R₁₂がOであり、そしてR₁₄が請求項１に記載の意味を有する、請求項７に記載の化合物。
47. R₁₄がアルキルである、請求項４６に記載の化合物。
48. 前記化合物が
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ]-キノリン-3- カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(1-エチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブトキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ブトキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(1-エチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブトキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリル、及び
    6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリル.
    である請求項４７に記載の化合物。
49. R₄が-R₁₂-R₁₄であり、
    式中、R₁₂がSであり、そしてR₁₄が請求項１に記載の意味を有する、請求項７に記載の化合物。
50. R₁₄がアルキルである、請求項４９に記載の化合物。
51. 前記化合物が
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-tert-ブチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロピルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロピルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル;メタンスルホン酸との化合物;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ブチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル及び
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソブチルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル
    である請求項５０に記載の化合物。
52. R₄がアルキルである、請求項７に記載の化合物。
53. 前記化合物が、
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル3-4-イソブチル-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ブチル-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ヘキシル-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-プロピル-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ペンチル-キノリン-3-カルボニトリル;及び
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-メチル-キノリン-3-カルボニトリル
    である請求項５２に記載の化合物。
54. R₄が
    

    

    であり、そして
    環R、R₁₂、R₁₇、及びR₁₈が請求項１に記載の意味を有する、請求項７に記載の化合物。
55. k=oである、請求項５４に記載の化合物。
56. 環Rがシクロプロピルである、請求項５５に記載の化合物。
57. 前記化合物が、
    である、請求項５６に記載の化合物。
58. 前記化合物が、
    6-[2-(2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
    4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
    4-エトキシ-6-[2-(2-イミダゾール-1-イル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
    4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
    4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(ピリミジン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
    4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(ピラジン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
    2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-[1-[4-メトキシ-3-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-キノリン-6-イル]-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オン;
    4-エトキシ-6-[2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;及び
    4-エトキシ-6-[4-オキソ-2-[(チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)- イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル
    である請求項１に記載の化合物。
59. 4-エトキシ-6-[2-((S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
    4-エトキシ-6-[2-(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-(R)-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4- イソプロピルスルファニル-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチル-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(3-ヒドロキシ-プロピルスルファニル)-キノリン-3-カルボニトリル;及び
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピルスルファニル]-キノリン-3-カルボニトリル
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
60. 4-イソプロポキシ-6-[4-オキソ-2-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-ヒドラジノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-イソプロポキシ-キノリン-3-カルボニトリル;
    2-アミノ-5-[1-(3-メタンスルホニル-4-フェニル-キノリン-6-イル)-メタ-(Z)-イリデンメチル]-チアゾール-4-オン;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-フェニル-キノリン-3- カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-ピリジン-3-イル-キノリン-3- カルボニトリル;トリフルオロ酢酸との化合物;
    2-アシクロアミノ-5-[1-(4-エトキシ-3-メタンスルホニル-キノリン-6-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オン;
    2-アミノ-5-[1-(4-エトキシ-3-メタンスルホニル-キノリン-6-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾール-4-オン;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
    6-[2-アミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル;
    4-ブトキシ-6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-キノリン-3-カルボニトリル;及び
    6-[2-シクロプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チアゾール-(5Z)-イリデンメチル]-4-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
61. 請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
    a)式II
    

    

    の化合物を式III-A
    

    

    の化合物と反応させて、式IV
    

    

    の化合物を調製し、そして
    b)式IVの化合物を更に反応させて式V
    

    

    の化合物を獲得し、そして
    c)前記式Vの化合物を更に式IV
    R₁-NH₂ (VI)
    の化合物の存在下で反応させて式Iのそれぞれの化合物を獲得し、それは
    d)もし所望されれば、医薬的に許容できる塩へ転換されて良く；式中、R₁、R₃、及びR₄が請求項１に記載の意味を有する、方法。
62. 請求項１に記載の式Iの化合物を1種類以上、医薬的に許容できるアジュバントと一緒に含む、医薬組成物。
63. がんを治療又は制御するための請求項６２に記載の医薬組成物。
64. 固形腫瘍を治療又は制御するための請求項６２に記載の医薬組成物。
65. がんを治療又は制御するための請求項１に記載の医薬組成物。
66. 固形腫瘍を治療又は制御するための請求項１に記載の医薬組成物。
67. がんを治療又は制御するための医薬の製造における請求項１に記載の式Iの化合物の使用。
68. 固形腫瘍を治療又は制御するための医薬の製造における請求項１に記載の式Iの化合物の使用。
69. 本明細書中、前記全ての発明。