TWI670266B - 二氫嘧啶類化合物及其製備方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種如式(I)所示的二氫嘧啶類化合物或其可藥用鹽或互變異構體或鏡像異構體或非鏡像異構體，其中R1、R2、R3、R和A如說明書和申請專利範圍所定義。本發明還提供式(I)化合物的製備方法及其用於治療或者預防B型肝炎病毒感染的疾病的藥物中的用途。

Description

二氫嘧啶類化合物及其製備方法和用途
本發明涉及一種二氫嘧啶類化合物及其作為藥物的用途。這類化合物具有治療和預防B型肝炎的作用，特別是作為B型肝炎病毒(HBV)抑制劑，透過靶向HBV衣殼治療HBV感染。本發明還涉及這類化合物的製備方法。
B型病毒性肝炎是由B肝病毒(HBV)引起的、以肝臟炎性病變為主，並可引起多器官損害的一種疾病。B型肝炎病毒簡稱B肝病毒，是一種DNA病毒，屬於嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae)。它可引起急性的或持續/漸進的慢性病。B肝廣泛流行於世界各國，有超過4億人患病，特別是在亞太地區。其中少數患者可轉化為肝硬化或肝癌。目前市場上的抗B肝病毒核苷(酸)類藥物包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯、克拉夫定等。這類藥物的缺點是：療程不固定、易發生病毒耐藥、停藥後易復發等的缺點。這些缺點導致患者無法得到根治。
Deres等報導了以Bay41-4109、Bay3905493為代表的雜芳環取代的二氫嘧啶類(HAP)化合物，該類化合物能夠透過阻止正常核衣殼的形成起到抑制HBV複製的作用。Bay41-4109在臨床研究中表現了較好的藥物代謝參數(Deres K.等人，Science,299(2003),893-896)。對其作用機理的研究發現，雜芳環取代的二氫嘧啶類化合物透過與核心蛋白的113-143氨基酸殘基作用，改變了形成核衣殼的二聚體之間的夾角，導致形成不穩定的膨脹核衣殼，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003),2273-2279)。
目前仍然需要有新的能夠有效地抗病毒的化合物，尤其是用作治療和/或預防B型肝炎的藥物。
本發明提供了式(I)所表示的化合物，或其可藥用鹽或互變異構體或鏡像異構體或非鏡像異構體：
其中：R1為苯基，其中所述苯基任選進一步被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基的取代基所取代；R2選自氫或C1-4烷基；A為一個鍵、-O-、-S-或-N(R5)-；R5為氫或C1-4烷基；R3選自雜芳基，優選噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻吩基、苯基或吡啶基，所述雜芳基可以進一步被一個或多個選自鹵素、亞甲基(=CH2)、氧代(=O)、烷基、烷氧基、氰基、羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、鹵代烷基、烷基磺醯基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺醯基的取代基所取代；R為以下所示的基團： R6各自獨立地為-(CR7R7a)m-OH、-(CR7R7a)n-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)n-C(=O)-NH-S(O)2-R9、-(CR7R7a)n-C(O)-NR10R10a、-(CR7R7a)n-C(=O)O-(CR7R7a)n-OC(=O)O-R8、-S(=O)pOR8、-(CR7R7a)n-S(=O)pN(R8)2、-(CR7R7a)n-C(=O)O-(CR7R7a)n-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)n-C(=O)O-(CR7R7a)n-C(=O)O-R8、-(CR7R7a) n-N(R8)2、或-(CR7R7a)n-C(=O)N(R8)2；R7和R7a各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基，其中所述的烷基、鹵代烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、亞甲基(=CH2)、氧代(=O)、烷基、烷氧基、氰基、羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺醯基的取代基所取代，或R7和R7a和與之相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基；R8各自獨立地為氫、羥基、烷基、烷氧基、烷基-S(=O)p-、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜環基-S(=O)p-、雜芳基-S(=O)p-、環烷基-S(=O)p-或芳基-S(=O)p-，其中所述的烷基、烷氧基、烷基-S(=O)p-、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜環基-S(=O)p-、雜芳基-S(=O)p-、環烷基-S(=O)p-或芳基-S(=O)p-任選進一步被一個或多個選自鹵素、亞甲基(=CH2)、氧代(=O)、烷基、烷氧基、氰基、羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺醯基的取代基所取代；R9為烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基或芳基烷基；R10和R10a各自獨立地為氫、鹵代烷基、環烷基、烷基或羥烷基，或R10和R10a和與之相連的氮原子一起形成雜環基；m各自獨立地為1、2、3、4；n各自獨立地為0、1、2、3、4；p各自獨立地為1或2。
在本發明的一個實施方案中，R優選為以下所示的子結構式： 在本發明的一個實施方案中，R優選自：
在本發明的一個實施方案中，R1優選自苯基，所述苯基任選進一步被一個或多個鹵素所取代。
在本發明的另一個實施方案中，R2優選為甲基或乙基。
在本發明的另一個實施方案中，A優選為-O-。
在本發明的另一個實施方案中，R3優選為噻唑基、咪唑基或吡啶基，其中所述的噻唑基、咪唑基或吡啶基任選進一步被一個或多個選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基磺醯基、環烷基的取代基所取代。
在本發明的另一個實施方案中，R1優選為2個鹵素取代的苯基；R2優選為甲基或乙基；A優選為-O-；R3優選自噻唑基、咪唑基或吡啶基，其中所述的噻 唑基、咪唑基或吡啶基任選進一步被一個或多個選自鹵素、亞甲基(=CH2)、氧代(=O)、烷基、烷氧基、氰基、羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、鹵代烷基、烷基磺醯基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺醯基的取代基所取代；R優選為以下所示的基團： R6各自獨立地為-(CR7R7a)n-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)n-C(=O)O-(CR7R7a)n-OC(=O)-R8或-(CR7R7a)n-C(=O)O-(CR7R7a)n-C(=O)O-R8；R7和R7a各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基，其中所述的烷基、鹵代烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、亞甲基(=CH2)、氧代(=O)、烷基、烷氧基、氰基、羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺醯基的取代基所取代，或R7和R7a和與之相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基；R8各自獨立地為氫、羥基、烷基、烷氧基、烷基-S(=O)p-、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜環基-S(=O)p-、雜芳基-S(=O)p-、環烷基-S(=O)p-或芳基-S(=O)p-，其中所述的烷基、烷氧基、烷基-S(=O)p-、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜環基-S(=O)p-、雜芳基-S(=O)p-、環烷基-S(=O)p-或芳基-S(=O)p-任選進一步被一個或多個選自鹵素、亞甲基(=CH2)、氧代(=O)、烷基、烷氧基、氰基、羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺醯基的取代基所取代；n各自獨立地為0、1、2、3、4，優選為0； p各自獨立地為1或2。
更優選地，本發明所述的化合物式(I)選自：
(1)4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(2)(S)-5-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,4- 二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸；(3)4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(嗎啉-4-羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(4)(S)-5-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸；(5)4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3,5-氟吡啶-2-基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(6)4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3,5-氟吡啶-2-基)-6-((S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(7)4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯；(8)4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((環丙基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯；(9)4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(異丙基氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(10)(S)-5-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸；(11)(S)-5-(((R)-6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸；(12)(R)-甲基-4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(13)(1R，3S，5R)-2-(((R)-6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸；(14)(1R，3S，5R)-2-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2- (4-甲基噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸；(15)(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(異丙基氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(16)(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((1R，3S，5R)-3-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(17)(S)-5-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸；(18)(R)-甲基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(((S)-6-((環丙基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(19)(1S，2S，5R)-3-(((R)-6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-羧酸；(20)(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(羥甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻吡啶-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(21)(R)-甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(22)(S)-5-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸；(23)(1S，2S，5R)-3-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-羧酸；(24)(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯； (25)(R)-甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-6-(((S)-6-((苯基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(26)(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(甲基氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(27)(R)-甲基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(((S)-6-(二甲基氨基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻吡啶-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(28)(S)-5-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸；(29)(S)-((異丙氧基羰基)氧基)甲基5-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯；(30)(S)-(新戊醯氧基)甲基5-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯。
本發明的第二方面，提供一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有有效劑量的式(I)化合物或其可藥用鹽或互變異構體或鏡像異構體或非對應異構體。
本發明的又一方面提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或互變異構體或鏡像異構體或非鏡像異構體，或其藥物組合物在製備用於治療或者預防B型肝炎病毒感染的疾病的藥物中的應用。
本發明的又一方面提供了式(I)化合物的製備方法。所述方法包括：式d所示化合物與R-H化合物或其鹽在鹼存在下反應得到式(I)化合物： 其中，R1、R2、R3、R和A如上所定義；其中所述鹼優選為有機鹼，更優選為三乙胺。
其中式d化合物透過以下方法進行製備，包括： 步驟(1)：式a所示的化合物與式b所示的化合物反應得到式c所示的化合物： 步驟(2)：式c所示的化合物與溴化試劑反應得到式d所示的化合物： 其中，R1、R2、R3、R和A如上所定義；步驟(2)所述溴化試劑優選為N-溴丁二醯亞胺。
現在詳細描述本發明的某些實施方案，本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和均等技術方案，它們均包括在如申請專利範圍定義的本發明範圍內。本領域技術人員應該認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用於實現本發明。本發明絕不限於本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包含但不限於所定義的術語、術語應用、所描述的技術等等)，以本發明為準。
如無特別定義，本發明中所使用的術語具有本領域普遍所接受的含義，進一步地，本發明所使用的部分術語定義如下：術語“包括”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方 面的內容。
本發明所使用的術語“患者”可以包括人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。
“烷基”是指直鏈或者帶有支鏈的飽和脂肪烴基團。本申請中的烷基優選地為C1-6烷基，即表示包括1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基；本申請中特別優選的烷基是C1-4烷基，即1至4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基和叔丁基等。
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基團。其中，烷基如上所定義。優選的烷氧基是C1-6烷氧基，特別優選的烷氧基是C1-4烷氧基。術語C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基等。
術語“環烷基”表示包含3至12個碳原子、特別是3至6個碳原子的飽和碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。特別是，“環烷基”是環丙基、環戊基、環己基。
“鹵代烷基”或“鹵代烷氧基”表示烷基或烷氧基基團被一個或多個相同或不同的鹵素原子所取代。優選的烷基或烷氧基如上面所定義。實例包括，但不限於：三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧氣基。
“環烷基烷基”表示烷基基團被一個或多個環烷基基團所取代。實例包括，但不限於：環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基等。
“芳基”表示含有6-14個環原子的單環、雙環和三環的碳環體系、其中，至少一個環體系是芳香族的、其中，每一個環體系包含3-7個原子組成的環，且有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連。實例包括，但不限於：苯基、奈基、蒽等。優選地，所述芳基為6-10個或6-7個環原子的碳環體系。
“雜芳基”表示含有5-14個環原子的單環、雙環和三環體系，其中，至少一個環體系是芳香族的，且至少一個環體系包含一個或多個選自氮、氧、硫的雜原子，其中每一個環體系包含5-7個原子組成的環，且有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳環”或“雜芳族化合物”交換使 用。實例包括，但不限於：呋喃基、咪唑基、2-吡啶基、3吡啶基、噻唑基、嘌呤基、喹啉基。優選地，所述雜芳基為5-10個環原子的環體系。
“雜芳基烷基”表示雜芳基基團透過烷基基團與分子的其餘部分相連。實例包括，但不限於：吡啶-2-乙基、噻唑-2-甲基、嘧啶-2-丙基等。
術語“氨基”是指伯(-NH2)、仲(-NH-)或叔氨基()。
術語“羧基“是指基團-COOH。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。特別地，鹵素是指氟、氯或溴。
術語“氰基”是指基團-CN。
術語“羥基”是指基團-OH。
術語“磺醯基”是指基團-S(O)2-。
術語“羰基”是指基團-C(=O)-。
術語“C1-6烷氧基羰基”是指基團C1-6烷氧基-C(O)-，其中所述“C1-6烷氧基”如上文所定義。
術語“氨基羰基”是指基團氨基-C(O)-，其中所述“氨基”如上文所定義。
術語“C1-6烷基磺醯基”是指基團C1-6烷基-S(O)2-，其中所述“C1-6烷基”如上文所定義。
術語“氨基磺醯基”是指基團氨基-S(O)2-，其中所述“氨基”如上文所定義。
術語“雜環基”是指包括3-12個環原子的，非芳香族的飽和或部分不飽和的單環、雙環或三環體系、其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。其中，所述雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。除非另外說明，雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。優選地，所述雜環基為3-10個、3-6個環原子的，非芳香族的飽和或部分不飽和的單環、雙環或三環體系、其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。
術語“羥烷基”是指羥烷基透過碳原子與分子其餘部分相連，其中，所述烷基 如上所定義。所述羥烷基優選為包括具有1-10個碳原子且被一個或多個羥基取代的直鏈或支鏈烷基。更優選的羥基烷基是具有1-6個碳原子或1-4個碳原子和一個或多個羥基的低級羥基烷基，例如羥甲基(-CH2OH)、羥乙基(-CH2CH2OH)和羥丙基(-CH2CH2CH2OH)等。
術語“互變異構體”是指透過稱為互變異構化的化學反應容易相互轉化的有機化合物的結構異構體。該反應通常導致氫原子或質子的形式遷移，伴隨單鍵和相鄰雙鍵的轉換，例如通式(I)的化合物及其互變異構體
術語“對掌性”是指具有與其鏡像不能重疊性質的分子；而“非對掌性”是指與其鏡像可以重疊的分子。
術語“鏡像異構體”是指一個化合物的兩個不能重疊但互為鏡像關係的異構體。
術語“非鏡像異構體”是指有兩個或多個對掌中心並且其分子不互為鏡像的立體異構體。非鏡像異構體通常具有不同的物理性質，如熔點、沸點、光譜性質和反應性。非鏡像異構體混合物可透過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。
像本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，本發明的具體化合物，或像實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。應瞭解術語“任選取代的”與術語“取代或非取代的”可以交換使用。一般而言，術語“取代的”，表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以在基團的各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不知有一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地 在各個位置取代。其中的取代基可以是，但並不限於：氟、氯、溴、碘、氧代(=O)、亞甲基(=CH2)、烷基、烷氧基、氰基、羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺醯基等。
此外，術語“藥學上可接受的鹽”是指上述化合物能保持原有生物活性並且適合於醫藥用途的某些鹽類。式(I)所表示的化合物藥學上可接受的鹽可以為與合適的酸形成的鹽，合適的酸包括無機酸和有機酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優選的是鹽酸、磷酸或硫酸。
以下反應一般是在氮氣正壓下操作的。反應瓶上都塞上合適的橡皮塞，底物可透過注射器打入。玻璃器皿均是經過乾燥的。色譜柱是使用矽膠柱。核磁共振資料透過Bruker Advance 400核磁共振儀來測定，以CDCl3,d6-DMSO或CD3OD為溶劑(報導以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標準。當出現多重峰時，使用如下縮寫：s(singlet，單峰)，s,s(singlet,singlet，單峰，單峰)，d(doublet，雙峰)，t(triplet，三重峰)，br(broadened，寬峰)，dd(doublet of doublets，四重峰)，ddd(doublet of doublet of doublets，雙雙二重峰)，ddt(doublet of doublet of triplets，雙雙三重峰)，dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，雙雙雙二重峰)，td(triplet of doublets，三雙重峰)，brs(broadened singlet，寬單峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。
低解析度質譜(MS)資料透過Agilent 1100系列LC-MS的光譜儀來測定的。ESI源應用於LC-MS光譜儀。
化合物純度是透過Agilent 1100系列高效液相色譜(HPLC)來評價的，其 中UV檢測在210nm和254nm處，Zorbax SB-C18柱子，規格為2.1X30mm,4μm,10分鐘，流速為0.6ml/min,5-95%的(0.1%甲酸乙腈溶液)的(0.1%甲酸水溶液)，柱溫保持在40℃。
下面簡寫詞的使用貫穿本發明： hr*ng/mL 血藥濃度*時間
本發明的起始原料和試劑均來自市售，其供應商為Aldrich Chemical Company,Alfa Chemical Company，國藥集團，臨安青山化工試劑廠，江蘇華達化工集團和杭州化學試劑有限公司。除非另有指明，市售原料和試劑均不經進一步純化直接使用。本發明所描述的實施例，除非另有指明，所有溫度為攝氏溫度(℃)。
實施例1：4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的製備
步驟1)化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的合成
將化合物2-(2-氯-4-氟苄基)-3-氧代丁酸甲酯(5.3g,20.7mmol)，2-噻唑甲脒鹽酸鹽(2.6g,15.9mmol)溶於三氟乙醇(70ml)，加入乙酸鉀(3.1g,31.8mmol)，氮氣置換3次，80℃加熱回流反應過夜。反應結束後，冷卻，抽濾，濃縮反應液，殘餘物經柱層析分離純化(正庚烷/乙酯(v/v)=9/1)得到黃色固體4-(2- 氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(4.4g,76%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：367[M+H]+；
步驟2)化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
無水操作下，將4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(500mg,1.37mmol)溶於CCl4(15ml)，加入NBS(244mg,1.37mmol)，室溫反應1h。反應結束後，濃縮反應液，殘餘物經柱層析分離純化(正庚烷/乙酯(v/v)=4/1)得到黃色固體(350mg,57%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：444，446[M+H]+；
步驟3)化合物(S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸(1.49g,6.18mmol)溶於THF(40ml)，加入CDI(2.2g,13.6mmol)，室溫攪拌反應1h，加入甲基磺醯胺(2.35g,24.7mmol)，DBU(2.35g,15.5mmol)，70℃加熱反應5h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物加入DCM(50ml)溶解，分別用1N HCl(50ml×2)，飽和食鹽水(50ml×2)先後洗滌，濃縮有機相，殘餘物經柱層析分離純化(DCM/EA(v/v)=4/1)得到白色固體(S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(1.57g,80%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：319[M+H]+；
步驟4)化合物(S)-N-(甲基磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽的合成
冰浴條件下，向THF(50ml)中通入HCl氣體(3.6g,98.7mmol)，將化合物(S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(1.57g,4.94mmol)溶於上述溶液中，室溫攪拌反應過夜。反應結束後，濃縮反應液得到白色固體(S)-N-(甲基磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(0.95g,88%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：219[M+H-HCl]+；
步驟5)化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的合成
將化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(240mg,0.539mmol)溶於CHCl3(5ml)中，加入化合物(S)-N-(甲基磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(176mg,0.809mmol)，三乙胺(436mg,4.31mmol)，50℃加熱反應5h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA/MeOH(v/v)=19/1)得到黃色固體4-(2- 氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(70mg,22%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：583[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.47(br,1H),7.90(s,1H),7.61(s,s,1H),7.34(m,1H),7.21(m,1H),7.16(m,1H),7.04(m,1H),6.16(s,s,1H),4.34(m,2H),3.69(s,3H),3.14(s,s,3H),2.22(m,2H),1.98(m,1H),1.34(m,2H),0.69(m,4H).
實施例2：(S)-5-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸的製備
步驟1)化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
將2-(2-氯-4-氟苄基)-3-氧代丁酸乙酯(4.2g,15.8mmol)，2-噻唑甲脒鹽酸鹽(2.0g,12.1mmol)溶於三氟乙醇(40ml)，加入乙酸鉀(2.4g,24.3mmol)， 氮氣置換3次，80℃加熱回流反應過夜。反應結束後，冷卻，抽濾，濃縮反應液，殘餘物經柱層析分離純化(正庚烷/乙酯(v/v)=9/1)得到黃色固體4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯(2.6g，43%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：381[M+H]+-
步驟2)化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
將4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(600mg,1.6mmol)溶於CCl4(5ml)，加入NBS(282mg,1.58mmol)，在氮氣保護下，室溫反應1h。反應結束後，濃縮反應液，殘餘物經柱層析分離純化(正庚烷/乙酯(v/v)=1/1)得到黃色固體4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(460mg，63%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：458，460[M+H]+
步驟3)化合物(S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸(5.0g,20.7mmol)溶於50ml的THF中，在冰水浴的條件下，向THF(50ml)中通入HCl氣體(8.5g,232.9mmol)室溫攪拌反應過夜。反應結束後，濃縮反應液得到白 色固體(S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸鹽酸鹽(3.5g，95%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：142[M+H-HCl]+
步驟4)化合物(S)-5-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸的合成
將化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(100mg,0.218mmol)溶於5ml的CHCl3中，加入化合物(S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸鹽酸鹽(87mg,0.489mmol)，三乙胺(476mg,1.75mmol)，40℃加熱反應5h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA/MeOH(v/v)=9/1)得到黃色固體(S)-5-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸(70mg，62%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：520[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ ppm8.12(m,2H),7.55(m,1H),7.25(m,1H),7.12(m,1H),6.21(s,s,1H),4.05(m,2H),3.84(m,1H),3.52(m,1H),2.90(m,1H),2.48(m,1H),2.19(m,1H),2.00(m,1H),1.28(m,2H),1.14(m,3H),0.72(m,4H).
實施例3：4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(嗎啉-4-羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的製備
將化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(200mg,0.45mmol)溶於CHCl3(5ml)中，加入化合物(S)-嗎啉(5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-基)乙酮鹽酸鹽(189mg,0.90mmol)，三乙胺(365mg,3.6mmol)，45℃加熱反應1h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法以EA為展開劑分離純化得到黃色固體4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(嗎啉-4-羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(70mg,22%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：575[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 10.24(br,1H),7.95(m,1H),7.43(m,2H),7.15(m,1H),6.95(m,1H),6.23(s,s,1H),4.19(m,1H),3.86-3.50(m,12H),2.98-2.70(m,1H),2.22(m,1H),1.93(m,1H),1.52(m,2H),0.69(m,4H).
實施例4：(S)-5-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸的製備
將化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(70mg,0.157mmol)溶於CHCl3(5ml)中，加入化合物(S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸鹽酸鹽(42mg,0.236mmol)，三乙胺(127mg,1.26mmol)，50℃加熱反應8h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA/MeOH(v/v)=9/1)得到黃色固體(6S)-5-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸(25mg,32%)
MS(ESI,pos.ion)m/z：506[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)：δ ppm 8.19(m,2H),7.47(m,1H),7.28(m,1H),7.14(m,1H),6.20(s,1H),3.68(s,3H),3.58(m,2H),2.90(m,1H),2.54(m,1H),2.22(m,1H),2.00(m,1H),1.40(m,2H),0.78(m,4H).
實施例5：4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3,5-氟吡啶-2-基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的製備
將化合物6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(150mg,0.32mmol)溶於CHCl3(5ml)中，加入化合物(S)-N-(甲基磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(70mg,0.32mmol)，三乙胺(259mg,2.56mmol)，40℃加熱反應4h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA/MeOH(v/v)=19/1)得到黃色固體4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3,5-氟吡啶-2-基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(65mg,33%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：613[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.17(m,1H),8.34(m,1H),7.96(m,1H),7.56(m,1H),7.36(m,1H),7.16(m,1H),6.22(s,s,1H),4.12(m,1H),3.70(m,5H),3.24(s,s,3H),2.83(m,1H),2.42(m,1H),2.05(m,1H),1.29(m,2H),0.69(m,4H).
實施例6：4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3,5-氟吡啶-2-基)-6-((S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的製備
將化合物6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(100mg,0.21mmol)溶於CHCl3(5ml)中，加入化合物(S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸鹽酸鹽(49mg,0.27mmol)，三乙胺(170mg,1.68mmol)，室溫攪拌反應5h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA/MeOH(v/v)=9/1)得到黃色固體4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3,5-氟吡啶-2-基)-6-((S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(90mg,80%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：536[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 11.65(br,1H),8.32(m,1H),7.37(m,1H),7.29(m,1H),7.16(m,2H),6.99(m,1H),6.16(s,s,1H),4.12(m,1H),3.80(m,1H),3.63(s,3H),2.42(m,2H),2.02(m,1H),1.32(m,2H),0.69(m,4H).
實施例7：4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯的製備
將化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯(100mg,0.22mmol)溶於CHCl3(5ml)中，加入化合物(S)-N-(甲基磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(62mg,0.28mmol)，三乙胺(176mg,1.75mmol)，室溫攪拌反應6h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA/MeOH(v/v)=9/1)得到黃色固體4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯(60mg,46%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：597[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.17(s,1H),8.51(s,s,1H),7.63(s,s,1H),7.22(m,1H),7.16(m,1H),7.01(m,1H),6.05(s,s,1H),4.14(m,2H),3.67(m,1H),3.48(m,1H),3.16(s,s,3H),2.72(m,1H),2.43(m,1H),2.12(m,1H),1.34(m,2H),1.15(m,3H),0.69(m,4H).
實施例8：4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((環丙基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯的製備
將化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯(100mg,0.22mmol)溶於CHCl3(5ml)中，加入化合物(S)-N-(環丙基磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(69mg,0.28mmol)，三乙胺(176mg,1.75mmol)，室溫攪拌反應6h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA/MeOH(v/v)=19/1)得到黃色固體4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((環丙基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯(70mg,51%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：623[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.50(br,1H),8.57(s,s,1H),7.60(s,s,1H),7.27(m,1H),7.14(m,1H),7.03(m,1H),6.07(s,s,1H),4.14(m,2H),3.80-3.12(m,2H),2.80(m,1H),2.43(m,1H),2.20(m,1H),1.32(m,2H),1.21(m,3H),0.95(m,4H),0.71(m,4H).
實施例9：4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(異丙基氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的製備
將化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(100mg,0.23mmol)溶於CHCl3(5ml)中，加入化合物(S)-N-異丙基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(197mg,0.90mmol)，三乙胺(365mg,3.6mmol)，45℃加熱反應1h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法以EA為展開劑分離純化得到黃色固體4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(異丙基氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(30mg,24%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：547[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.24(br,1H),7.95(m,1H),7.43(m,2H),7.15(m,1H),6.95(m,1H),6.23(s,s,1H),4.39(m,1H),4.13-3.95(m,2H),3.75(s,3H),2.98-2.70(m,1H),2.22(m,1H),1.93(m,1H),1.22(m,6H),1.12(m,2H),0.74(m,4H).
實施例10：(S)-5-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸的製備
將化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(80mg,0.18mmol)溶於CHCl3(5ml)中，加入化合物(S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸鹽酸鹽(64mg,0.36mmol)，三乙胺(146mg,1.44mmol)，45℃加熱反應5h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA/MeOH(v/v)=9/1)得到黃色固體(20mg,22%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H]+=520；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 11.33(br,1H),7.64(s,1H),7.33(m,1H),7.31(m,1H),7.03(m,1H),6.17(s,1H),5.16(m,1H),4.58(m,1H),3.79(s,3H),3.52(m,1H),2.46(s,3H),2.19(m,1H),2.00(m,1H),1.28(m,2H),0.84(m,4H).
實施例11：(S)-5-(((R)-6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸的製備
將化合物6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(80mg,0.18mmol)溶於CHCl3(15ml)中，加入化合物(S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸鹽酸鹽(48mg,0.27mmol)，三乙胺(146mg,1.44mmol)，45℃加熱反應1h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA：MeOH=9：1)得到黃色固體(S)-5-(((R)-6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸(10mg,11%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H]+=506；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 8.17(m,2H),7.37(m,1H),7.29(m,2H),6.31(s,1H),4.56(m,1H),3.87(m,1H),3.69(s,3H),3.52(m,1H),2.90(m,1H),2.51(m,1H),1.28(m,2H),0.79(m,4H)。
實施例12：(R)-甲基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的製備
將化合物6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(80mg,0.18mmol)溶於CHCl3(15ml)中，加入化合物(S)-N-(甲基磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(92mg,0.36mmol)，三乙胺(146mg,1.44mmol)，45℃加熱反應1h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA：MeOH=9：1)得到黃色固體(R)-甲基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(30mg,29%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H]+=583；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.46(br,1H),7.99(m,1H),7.64(m,1H),7.26(m,1H),7.15(m，2H),6.34(s,1H),4.88(m,1H),3.80(m,1H),3.63(s,3H),3.02(s,3H),2.76(m,1H)，2.41(m,1H),2.23(m,1H),1.24(m,2H),0.79(m,4H).
實施例13：(1R，3S，5R)-2-(((R)-6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸的製備
將化合物6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(80mg,0.18mmol)溶於CHCl3(5ml)中，加入化合物(1R，3S，5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸鹽酸鹽(44mg,0.27mmol)，三乙胺(146mg,1.44mmol)，加熱45℃攪拌反應5h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA/MeOH(v/v)=9/1)得到黃色固體(1R，3S，5R)-2-(((R)-6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸(15mg,17%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H]+=492；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.15(br,1H),7.90(m,1H),7.83(m,1H),7.51(m,1H),7.38(m,2H),7.23(m,1H),6.27(s,1H),3.65(s,3H),3.44(m,1H),2.55(m,1H),2.22(m,1H),1.78(m,2H),0.91(m,1H),0.78(m,2H).
實施例14：(1R，3S，5R)-2-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸的製備
將化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(80mg,0.18mmol)溶於CHCl3(5ml)中，加入化合物(1R，3S，5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸鹽酸鹽(59mg,0.36mmol)，三乙胺(146mg,1.44mmol)，加熱45℃攪拌反應5h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA/MeOH(v/v)=9/1)得到黃色固體A(10mg,11%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H]+=506；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.59(s,1H),7.51(m,1H),7.25(m,1H),7.10(m,1H),6.14(s,1H),3.79(m,1H),3.64(s,3H),3.36(m,1H),2.61(s,3H),2.55(m,1H),2.22(m,1H),1.78(m,2H),0.91(m,1H)0.78(m,2H).
實施例15：(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(異丙基氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的製備
將化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(80mg,0.18mmol)溶於CHCl3(5ml)中，加入化合物(S)-N-異丙基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(197mg,0.90mmol)，三乙胺(365mg,3.6mmol)，45℃加熱反應1h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法以EA為展開劑分離純化得到黃色固體(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(異丙基氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(20mg,24%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：561[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.20(br,1H),8.02(br,1H),7.43(s,1H),7.15(m,1H),6.95(m,2H),6.12(s,1H),4.39(m,1H),4.13-3.95(m,2H),3.75(s,3H),2.98-2.70(m,1H),2.47(s,3H),2.22(m,1H),1.93(m,1H),1.22(m,6H),1.12(m,2H),0.74(m,4H).
實施例16：(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((1R，3S，5R)-3-((甲 基磺醯基)氨基甲醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的製備
將化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(180mg,0.41mmol)溶於CHCl3(10ml)中，加入化合物(1R，3S，5R)-N-(甲基磺醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺鹽酸鹽(195mg,0.81mmol)，三乙胺(332mg,3.28mmol)，加熱45℃攪拌反應5h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法以EA為展開劑分離純化得到黃色固體(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((1R，3S，5R)-3-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(37mg,16%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：568[M+H]+=569；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.70(br,1H),8.22(m,1H),7.73(m,1H),7.34(m,2H),7.02(m,1H),6.11(s,1H),4.64(m,1H),3.66(s,3H),3.22(m,1H),3.05(s,3H),2.48(m,2H),1.43(m,2H),0.96(m, 1H),0.87(m,1H),0.50(m,1H).
實施例17：(S)-5-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸的製備
將化合物6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(80mg,0.18mmol)溶於CHCl3(5ml)中，加入化合物(S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸鹽酸鹽(140mg,0.64mmol)，三乙胺(200mg,1.98mmol)，45℃加熱反應5h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA：MeOH=9：1)得到黃色固體(20mg,18%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H]+=503；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.49(m,1H),7.42(m,1H),7.37(m,1H),7.28(m,1H),7.11(m,1H),6.20(s,1H),4.22(m,1H),3.90(s,3H),3.79(m,1H),3.74(s,3H),3.56(m,1H),2.55(m,1H),2.22(m,1H),1.28(m,2H),0.88(m,4H).
實施例18：(R)-甲基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(((S)-6-((環丙基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的製備
將化合物6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(80mg,0.18mmol)溶於CHCl3(15ml)中，加入化合物(S)-N-(環丙基磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(96mg,0.36mmol)，三乙胺(146mg,1.44mmol)，45℃加熱反應1h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA：MeOH=9：1)得到黃色固體(R)-甲基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(((S)-6-((環丙基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(15mg,15%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H]+=609；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.57(br,1H),8.22(m,1H),7.54(m,1H),7.24(m,1H),7.14(m,2H),6.32(s,1H),4.84(m,1H),3.81(m,1H),3.77(s,3H)3.12(m,1H),2.80(m,1H),2.43(m, 1H),2.20(m,1H),1.76(m,1H),1.32(m,2H),0.97(m,4H),0.79(m,4H).
實施例19：(1S，2S，5R)-3-(((R)-6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-羧酸的製備。
將化合物6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(70mg,0.16mmol)溶於CHCl3(5ml)中，加入化合物(1S，2S，5R)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-羧酸鹽酸鹽(53mg,0.32mmol)，DIPEA(203mg,1.60mmol)，50℃加熱反應3h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA：MeOH=9：1)得到黃色固體(1S，2S，5R)-3-(((R)-6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-羧酸(10mg,13%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H]+=491；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.96(m,1H),7.82(m,1H),7.34-7.11(m,3H),6.20(s,1H),4.59(m,1H),4.40(m,1H),3.98(m,1H),3.61(s,3H),2.33(m,1H),2.0(m,1H),1.81(m,1H),1.34(m,2H),0.93(m,2H).
實施例20：(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(羥甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻吡啶-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的製備
將化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(330mg,0.74mmol)溶於CHCl3(15ml)中，加入化合物(S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-基甲醇鹽酸鹽(242mg,1.48mmol)，三乙胺(603mg,5.92mmol)，加熱50℃攪拌反應3h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA)得到黃色固體(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(羥甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻吡啶-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(45mg,12%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：491[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 7.85(m,1H),7.48(s,1H),7.31(m,1H),7.15(m,1H),6.94(m,1H),6.18(s,1H),4.48(m,1H),4.27(m,1H),3.84(m,3H),3.78(s,3H),3.34(m,1H),3.18(m,1H),2.92(m,1H)2.09(m,2H),0.88(m,4H).
實施例21：(R)-甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的製備
將化合物4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(500mg,0.99mmol)溶於CHCl3(25ml)中，加入化合物(S)-N-(甲基磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(427mg,1.68mmol)，三乙胺(800mg,8mmol)，加熱45℃攪拌反應5h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA)得到黃色固體(R)-甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(250mg,39%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：639,641[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 7.43(m,3H),7.08(m,1H),6.15(s,1H),4.35(m,1H),4.11(m,1H),3.81(m,1H),3.65(s,3H),3.53(m,1H),3.05(s,3H),2.71(s,3H),2.62(m,2H),2.45(m,1H),1.80(m,1H),0.73(m,4H).
實施例22：(S)-5-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸的製備
將化合物4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(500mg,0.99mmol)溶於CHCl3(25ml)中，加入化合物(S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸鹽酸鹽(352mg,2mmol)，三乙胺(800mg,8mmol)，加熱50℃攪拌反應5h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA/MeOH(v/v)=19/1)得到黃色固體(S)-5-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸(120mg,21%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：562,564[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 7.77(s,1H),7.49(m,2H),7.21(m,1H),6.25(s,1H),3.74(m,2H),3.67(s,3H),3.61(m,2H),2.87(m,1H),2.69(s,3H),2.53(m,1H),2.02(m,2H),0.90-0.64(m,4H).
實施例23：(1S，2S，5R)-3-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基 羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-羧酸的製備
將化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(100mg,0.22mmol)溶於CHCl3(8ml)中，加入化合物(1S，2S，5R)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-羧酸鹽酸鹽(100mg,0.61mmol)，三乙胺(178mg,1.76mmol)，加熱50℃攪拌反應3h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA/MeOH(v/v)=19/1)得到黃色固體(1S，2S，5R)-3-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-羧酸(10mg,9%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：492[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δppm 8.17(m,1H),7.25(m,2H),7.12(m,2H),6.25(s,1H),4.63(m,1H),3.98(m,1H),3.61(s,3H),2.33(m,1H),2.0(m,1H),1.81(m,1H),1.34(m,2H),0.93(m,2H).
實施例24：(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6 -(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的製備
將化合物(S)-N-(甲基磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(36mg,0.12mmol)，溶於CHCl3(5ml)中，加入4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(27mg,0.06mmol)，三乙胺(49mg,0.48mmol)，45℃加熱反應5h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA：MeOH=9：1)得到黃色固體(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(8mg,23.5%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：580[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 7.38(m，1H),7.36(m,2H),7.33(m,2H),6.24(s，1H),4.35(m,1H),4.11(m,1H),3.81(m,1H),3.65(s,3H),3.53(m,1H),3.05(s,3H),2.71(s,3H),2.62(m,2H),2.45(m,1H),1.80(m,1H),0.83(m,4H).
實施例25：(R)-甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-6-(((S)-6-((苯基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的製備
將化合物(S)-N-(苯基磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(204mg,0.64mmol)，溶於CHCl3(10ml)中，加入4-(2溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(200mg,0.40mmol)，三乙胺(324mg,3.2mmol)，50℃加熱反應5h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA/MeOH(v/v)=19/1)得到黃色固體(R)-甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-6-(((S)-6-((苯基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(90mg,32%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：702,704[M+H]+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 8.90(br,1H),7.77(m,2H),7.45(m,1H),7.40(m,2H),7.35(s,1H),7.27(m,2H),6.82(m,1H),6.08(s,1H),4.29(m,1H),4.18(m,1H),3.78(m,1H),3.64(s,3H),3.44(m,1H),2.79(s,3H),2.50(m,1H),2.44(m,1H),2.03(m,2H),0.72(m,4H).
實施例26：(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(甲基氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的製備
將化合物(S)-N-(甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(380mg,1.99mmol)溶於CHCl3(15ml)中，加入4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(360mg,0.81mmol)，N,N-二異丙基乙胺(1.4ml)，45℃加熱反應1h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA)得到黃色固體(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(甲基氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4- 二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(125mg,30%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：518[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 9.13(br,1H),7.85(m,1H),7.54(m,2H),7.17(m,1H),6.97(m,1H),6.20(s,1H),4.36(m,1H),4.03(m,1H),3.60(s,3H),2.90-2.70(m,5H),2.45(m,2H),1.92(m,2H),0.64(m,4H).
實施例27：(R)-甲基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(((S)-6-(二甲基氨基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻吡啶-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的製備
將化合物(S)-N-(二甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(130mg,0.77mmol)，溶於CHCl3(6ml)中，加入4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(115mg,0.26mmol)，N,N-二異丙基乙胺(0.45ml)，45℃加熱反應1h。反應結束後，冷卻，洗滌、濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化(EA)得到黃色固體(R)-甲基4-(2-氯-3-氟苯基) -6-(((S)-6-(二甲基氨基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻吡啶-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(42mg,30%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：533[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 7.88(m,1H),7.40(m，1H),7.21(m,1H),7.03(m,1H),6.99(m,1H),6.26(s,1H),4.44(m,1H),3.96(m,1H),3.82(m,1H),3.62(s,3H),3.07(s,3H),3.01(s,3H),2.69(m,1H),2.25(m,1H),1.94(m,2H),0.62(m,4H).
實施例28：(S)-5-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸的製備
將化合物(S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸鹽酸鹽(360mg,2.03mmol)溶於CHCl3(20ml)中，加入4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(496mg,1.01mmol)，三乙胺(816mg,8.08mmol)，45℃加熱反應8h。反應結束後，冷卻，濃縮反應液，殘餘物經薄層色譜法分離純化 (EA/MeOH(v/v)=9/1)得到黃色固體(S)-5-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸(150mg，22%)
MS(ESI,pos.ion)m/z：548,550[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)：δppm 7.96(m,1H),7.86(m,1H),7.55(m,1H),7.50(m,1H),7.20(m,1H),6.15(s,1H),4.59(m，1H),4.48(m，1H),3.73(m，1H),3.64(s,3H),3.46(m,1H),2.69(m,1H),2.14(m,2H),0.84(m,4H).
實施例29：(S)-((異丙氧基羰基)氧基)甲基5-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯的製備
將化合物(S)-5-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸(1.0g,1.9mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入碳酸鉀(1.3g,9.4mmol)和催化量的碘化納，氮氣置換3 次，室溫攪拌30分鐘。向反應瓶中加入氯甲基異丙基碳酸酯(1.5g，9.8mmol)升溫至55℃反應5個小時。反應結束後，冷卻，過濾，濃縮反應液，殘餘物經柱層析分離純化(正庚烷/乙酯(v/v)=4/1)得到黃色固體(S)-((異丙氧基羰基)氧基)甲基5-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯(750mg,60.9%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：621[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 9.75(s,1H),8.15(m,1H),7.92(m,1H),7.41(m,2H),7.18(m,1H),6.01(s,1H),5.75(m,1H),5.67(m,1H),4.80(m,1H),4.30(m,1H),4.10(m,1H),3.96(m,1H),3.50(s,3H),2.95(m,1H),2.76(m,1H),2.30(m,1H),1.98(m,1H),1.22(m,6H),0.60(m,4H).
實施例30：(S)-(新戊醯氧基)甲基5-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯的製備
將化合物(S)-5-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸(0.2g,0.39mmol)溶於 乙腈(2mL)中，加入碳酸鉀(0.269g,1.95mmol)和催化量的碘化納，氮氣置換3次，室溫攪拌30分鐘。向反應瓶中加入氯甲基新戊酸酯(0.298g，1.98mmol)升溫至55℃反應5個小時。反應結束後，冷卻，過濾，濃縮反應液，殘餘物經柱層析分離純化(正庚烷/乙酯(v/v)=4/1)得到黃色固體(S)-(新戊醯氧基)甲基5-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯(180mg,73.4%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：619[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 9.84(s,1H),8.00(m,1H),7.94(m,1H),7.43(m,2H),7.20(m,1H),6.03(s,1H),5.82(m,1H),5.64(m,1H),,4.31(m,1H),4.11(m,1H),3.91(m,1H),3.61(s,3H),2.95(m,1H),2.75(m,1H),2.36(m,1H),1.98(m,1H),1.10(s,9H),0.62(m,4H).
藥效學檢測實驗
用HBV HepG2.2.15細胞株進行體外抗HBV藥效活性檢測實驗
1、實驗方法：qPCR檢測細胞培養液病毒DNA含量並計算化合物對病毒抑制一半時的濃度(EC50)，具體實驗方法如下：接種HepG2.2.15細胞到24孔細胞培養板(200，000細胞/孔)，第二天加入含有不同濃度待測化合物的細胞培養液處理細胞(化合物最高濃度為5μM，5倍梯度稀釋，6個稀釋點)。第五天更換含待測藥物的培養液，第八天收集培養上清，離心。
定量PCR：參照B型肝炎病毒核酸定量測定試劑盒(PCR-螢光探針法)。在PCR反應管中加入核酸釋放劑，再于各管中加入已稀釋好的標準品範本(標準品範本最高濃度為4X107IU/mL，十倍稀釋4個點，最低濃度為4X104IU/mL)；加入樣本範本；按照PCR體系配置反應混合液，加入到反應管中；蓋上PCR反應管蓋；按照設定程式運行定量PCR儀。
化合物對HBV複製抑制百分率計算：% Inh.=【1-加化合物處理HBV DNA總量/對照處理HBV DNA總量】X100。
計算化合物對HBV複製的EC50值：應用GraphPad Prism5分析軟體，選用“四參數邏輯斯諦方程”計算出EC50值。
2、實驗結果：見表1：
活性區間：a(0.001<a0.20μmol)。
實驗結果顯示，本發明化合物有較強的抗HBV病毒的作用，因此適用於治療因HBV病毒感染引起的各類疾病。
毒性檢測實驗
用HepG2細胞株進行體外毒性CC50檢測實驗
1、實驗方法：發光法細胞活力檢測試劑盒檢測HepG2細胞活率並計算化合物對HepG2細胞活率抑制一半時的濃度(CC50)，具體實驗方法如下：接種HepG2細胞到96孔細胞培養板(4，000細胞/孔)，第二天加入含有不同濃度待測化合物的細胞培養液處理細胞(化合物最高濃度為200μM，10倍梯度稀釋，6個稀釋點)。第五天用發光法細胞活力檢測試劑盒檢測細胞活率。
化合物對HepG2細胞活率抑制百分率計算：% Inh.=【1-加化合物處理HepG2細胞活率/對照處理HepG2細胞活率】X100。
計算化合物對HepG2細胞活率的CC50值：應用GraphPad Prism5分析軟體， 選用“四參數邏輯斯諦方程”計算出CC50值。
2、實驗結果：見表2： 備註：對照化合物的結構式如下式所示，其製備方法參見WO2014037480實例2。
毒性檢測實驗結果顯示，本發明化合物毒性較小。與對照化合物(鼠LD50>600毫克)相比，有些化合物，例如，實施例4化合物(鼠LD50>1000毫克)，顯示出比對照化合物更小的毒性，有更好的安全性。
藥代動力學檢測實驗
測試化合物在Beagle犬體內的藥代動力學研究
1、實驗方法1： Beagle犬經前肢靜脈注射2mg/kg的測試化合物。
給藥後按時間點(0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小時)經頸靜脈采血，收集於加有EDTA-K2的抗凝管中。血樣經過5500rpm離心10min後取得血漿。血漿樣品經液液萃取後，在LC-MS/MS上，以多重反應離子監測(MRM)方式進行定量分析。採用WinNonlin6.3軟體用非房室模型法計算藥動力學參數。
2、數據：見表3：
藥代動力學檢測實驗
測試化合物在Beagle犬體內的藥代動力學研究
1、實驗方法2：Beagle犬經口服10mg/kg的測試化合物。
給藥後按時間點(0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小時)經頸靜脈采血，收集於加有EDTA-K2的抗凝管中。血樣經過5500rpm離心10min後取得血漿。血漿樣品經液液萃取後，在LC-MS/MS上，以多重反應離子監測(MRM)方式進行定量分析。採用WinNonlin6.3軟體用非房室模型法計算藥動力學參數。
2、數據：見表4：
表3和表4結果顯示：Beagle犬IV或PO給藥後，與對照化合物相比，實施例4化合物大多數指標如藥時曲線下面積(AUC0-t)，藥時曲線下面積(AUC0-inf)，生物利用度(F%)清除率(CL)和穩態表現分部容積(Vss)均遠遠好於對照化合物的藥時曲線下面積(AUC0-t)，藥時曲線下面積(AUC0-inf)，生物利用度(F%)清除率(CL)和穩態表現分部容積(Vss)。
綜上所述，本發明化合物有較強的抗HBV病毒的作用；且本發明化合物具有更有利的藥代測試結果和良好的毒性檢測結果，這將使其更有可能成為有效的和安全的藥物。尤其是實施例4化合物具有中等清除率(4.99mL/kg/min)和較好的生物利用度(48%)，良好的毒性檢測結果(CC50為132μmol)，這預示著實施例4化合物在抗HBV病毒方面的應用前景非常好。

Claims (14)

  1. 一種式(I)所表示的化合物，或其可藥用鹽或互變異構體或鏡像異構體或非鏡像異構體： 其中：R1為苯基，其中所述苯基任選進一步被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基的取代基所取代；R2選自氫或C1-4烷基；A為一個鍵、-O-、-S-或-N(R5)-；R5為氫或C1-4烷基；R3選自雜芳基，優選噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻吩基、苯基或吡啶基，所述雜芳基可以進一步被一個或多個選自鹵素、亞甲基(=CH2)、氧代(=O)、烷基、烷氧基、氰基、羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、鹵代烷基、烷基磺醯基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺醯基的取代基所取代；R為以下所示的基團： R6各自獨立地為-(CR7R7a)m-OH、-(CR7R7a)n-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)n-C(=O)-NH-S(O)2-R9、-(CR7R7a)n-C(=O)-NR10R10a、-(CR7R7a)n-C(=O)O-(CR7R7a) n-OC(=O)O-R8、-S(=O)pOR8、-(CR7R7a)n-S(=O)pN(R8)2、-(CR7R7a)n-C(=O)O-(CR7R7a)n-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)n-C(=O)O-(CR7R7a)n-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)n-N(R8)2或-(CR7R7a)n-C(=O)N(R8)2；R7和R7a各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基，其中所述的烷基、鹵代烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、亞甲基(=CH2)、氧代(=O)、烷基、烷氧基、氰基、羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺醯基的取代基所取代，或R7和R7a和與之相連的碳原子一起形成環烷基；R8各自獨立地為氫、羥基、烷基、烷氧基、烷基-S(=O)p-、芳基、環烷基、芳基烷基、環烷基-S(=O)p-或芳基-S(=O)p-，其中所述的烷基、烷氧基、烷基-S(=O)p-、芳基、環烷基、芳基烷基、環烷基-S(=O)p-或芳基-S(=O)p-任選進一步被一個或多個選自鹵素、亞甲基(=CH2)、氧代(=O)、烷基、烷氧基、氰基、羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺醯基的取代基所取代；R9為烷基、烷氧基、芳基、環烷基或芳基烷基；R10和R10a各自獨立地為氫、鹵代烷基、環烷基、烷基或羥烷基；m各自獨立地為1、2、3、4；n各自獨立地為0、1、2、3、4；p各自獨立地為1或2。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中，R1為苯基，其中所述苯基任選進一步被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基的取代基所取代；R2選自氫或C1-4烷基；A為一個鍵、-O-、-S-或-N(R5)-； R5為氫或C1-4烷基；R3選自雜芳基，優選噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻吩基、苯基或吡啶基，所述雜芳基可以進一步被一個或多個選自鹵素、亞甲基(=CH2)、氧代(=O)、烷基、烷氧基、氰基、羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、鹵代烷基、烷基磺醯基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺醯基的取代基所取代；R為以下所示的基團： R6各自獨立地為-(CR7R7a)m-OH、-(CR7R7a)n-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)n-C(=O)-NH-S(O)2-R9、-(CR7R7a)n-C(=O)-NR10R10a、-(CR7R7a)n-C(=O)O-(CR7R7a)n-OC(=O)O-R8、-S(=O)pOR8、-(CR7R7a)n-S(=O)pN(R8)2、-(CR7R7a)n-C(=O)O-(CR7R7a)n-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)n-C(=O)O-(CR7R7a)n-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)n-N(R8)2或-(CR7R7a)n-C(=O)N(R8)2；R7和R7a各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基，其中所述的烷基、鹵代烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、亞甲基(=CH2)、氧代(=O)、烷基、烷氧基、氰基、羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺醯基的取代基所取代，或R7和R7a和與之相連的碳原子一起形成環烷基；R8各自獨立地為氫、羥基、烷基、烷氧基、烷基-S(=O)p-、芳基、環烷基、芳基烷基、環烷基-S(=O)p-或芳基-S(=O)p-，其中所述的烷基、烷氧基、烷基-S(=O)p-、芳基、環烷基、芳基烷基、環烷基-S(=O)p-或芳基-S(=O)p-任選進一步被一個或多個選自鹵素、亞甲基(=CH2)、氧代(=O)、烷基、烷氧基、氰基、 羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺醯基的取代基所取代；R9為烷基、烷氧基、芳基、環烷基或芳基烷基；R10和R10a各自獨立地為氫、鹵代烷基、環烷基、烷基或羥烷基；m各自獨立地為1、2、3、4；n各自獨立地為0、1、2、3、4；p各自獨立地為1或2。
  3. 如請求項1或2所述的化合物，其中，R2為甲基或乙基。
  4. 如請求項1或2所述的化合物，其中，A為-O-。
  5. 如請求項1或2所述的化合物，其中，R3為噻唑基、咪唑基或吡啶基，其中所述的噻唑基、咪唑基或吡啶基任選進一步被一個或多個選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基磺醯基、環烷基的取代基所取代。
  6. 如請求項1或2所述的化合物，其中，R選自：
  7. 如請求項1所述的化合物，其中：R1為2個鹵素取代的苯基；R2為甲基或乙基；A為-O-；R3選自噻唑基、咪唑基或吡啶基，其中所述的噻唑基、咪唑基或吡啶基任選進一步被一個或多個選自鹵素、亞甲基(=CH2)、氧代(=O)、烷基、烷氧基、氰基、羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、鹵代烷基、烷基磺醯基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺醯基的取代基所取代； R為以下所示的基團： R6各自獨立地為-(CR7R7a)n-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)n-C(=O)O-(CR7R7a)n-OC(=O)-R8或-(CR7R7a)n-C(=O)O-(CR7R7a)n-C(=O)O-R8；R7和R7a各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基，其中所述的烷基、鹵代烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、亞甲基(=CH2)、氧代(=O)、烷基、烷氧基、氰基、羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺醯基的取代基所取代，或R7和R7a和與之相連的碳原子一起形成環烷基；R8各自獨立地為氫、羥基、烷基、烷氧基、烷基-S(=O)p-、芳基、環烷基、芳基烷基、環烷基-S(=O)p-或芳基-S(=O)p-，其中所述的烷基、烷氧基、烷基-S(=O)p-、芳基、環烷基、芳基烷基、環烷基-S(=O)p-或芳基-S(=O)p-任選進一步被一個或多個選自鹵素、亞甲基(=CH2)、氧代(=O)、烷基、烷氧基、氰基、羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺醯基的取代基所取代；n各自獨立地為0、1、2、3、4，優選為0；p各自獨立地為1或2。
  8. 如請求項1所述的化合物，其中所述的化合物式(I)選自： (1)4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(2)(S)-5-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,4- 二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸；(3)4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(嗎啉-4-羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(4)(S)-5-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸；(5)4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3,5-氟吡啶-2-基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(6)4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3,5-氟吡啶-2-基)-6-((S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(7)4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯；(8)4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((環丙基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯；(9)4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(異丙基氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(10)(S)-5-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸；(11)(S)-5-(((R)-6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸；(12)(R)-甲基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(13)(1R，3S，5R)-2-(((R)-6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸；(14)(1R，3S，5R)-2-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2- (4-甲基噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸；(15)(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(異丙基氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(16)(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((1R，3S，5R)-3-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(17)(S)-5-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸；(18)(R)-甲基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(((S)-6-((環丙基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(19)(1S，2S，5R)-3-(((R)-6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-羧酸；(20)(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(羥甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻吡啶-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(21)(R)-甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(22)(S)-5-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸；(23)(1S，2S，5R)-3-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-羧酸；(24)(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(((S)-6-((甲基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯； (25)(R)-甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-6-(((S)-6-((苯基磺醯基)氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(26)(R)-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-6-(甲基氨基甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(27)(R)-甲基4-(2-氯-3-氟苯基)-6-(((S)-6-(二甲基氨基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-(噻吡啶-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯；(28)(S)-5-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸；(29)(S)-((異丙氧基羰基)氧基)甲基5-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯；(30)(S)-(新戊醯氧基)甲基5-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯。
  9. 一種藥物組合物，其中包括有效劑量的請求項1~8中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽或互變異構體或鏡像異構體或非鏡像異構體。
  10. 如請求項1~8中任一項所述的化合物或如請求項9所述的藥物組合物在製備用於治療或者預防B型肝炎病毒感染的疾病的藥物中的應用。
  11. 一種製備如請求項1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或互變異構體或鏡像異構體或非鏡像異構體的方法，所述方法包括：式d所示化合物與R-H化合物或其鹽在鹼存在下反應得到式(I)化合物： 其中，R1、R2、R3、R和A如請求項1所定義。
  12. 如請求項11所述的製備方法，其中所述鹼為有機鹼，優選為三乙胺。
  13. 如請求項11所述的製備方法，其中式d化合物透過以下方法進行製備得到，包括：步驟(1)：式a所示的化合物與式b所示的化合物反應得到式c所示的化合物： 步驟(2)：式c所示的化合物與溴化試劑反應得到式d所示的化合物： 其中，R1、R2、R3、R和A如請求項1所定義。
  14. 如請求項11所述的製備方法，其中，步驟(2)所述溴化試劑為N-溴丁二醯亞胺。
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