CN110511219B - 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途 - Google Patents

苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。本发明所述化合物或所述药物组合物可以用作盐皮质激素受体拮抗剂。

Description

苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。所述化合物或所述药物组合物可以用作盐皮质激素受体拮抗剂。
背景技术
盐皮质激素受体(Mineralocorticoid Receptor，MR)是醛甾酮活化的核激素受体，其调节许多涉及电解质体内平衡和心血管疾病的基因的表达。循环醛甾酮的增加，通过其对尿钠排泄的影响而提高血压，同时潜在地对脑、心脏和血管系统造成影响。另外，醛甾酮过多症与许多导致肾和心血管疾病的疾病生理过程有关。尽管醛甾酮过多症通常由产生醛甾酮的腺瘤所引起，但顽固性高血压的患者的醛甾酮水平常常升高，通常称为“醛甾酮逃逸”，这是由于血清钾含量提高或残留的AT1R活性所致。醛甾酮过多症和醛甾酮逃逸典型地导致MR活性提高，已经证明，MR拮抗剂可作为有效的抗高血压剂，并且还可以有效的治疗心力衰竭和原发性醛甾酮过多症。另外，MR拮抗剂在肾病临床前模型中也被证明是有效的，可以与标准疗法组合用于降低肾病患者的蛋白尿，例如慢性肾病，包括糖尿病性肾病。
醛甾酮是形成于肾上腺皮质中的甾类激素。它的产生极大地取决于肾血流量而被间接地调节。肾血流量的任何减少都导致肾中的肾素释放并进入循环血液。这进而激活血管紧张素II的形成，其一方面对动脉血管具有收缩作用，但是另一方面也刺激肾上腺皮质中醛甾酮的形成。由此，肾用作血液循环中血压传感器，和间接用作体积传感器，且经肾素-血管紧张素-醛甾酮体系抵消体积的严重损失，这一方面是通过增加血液压力(血管紧张素II效果)，另一方面通过增加肾中钠和水的再吸收来重新平衡血管系统的填充状态(醛甾酮效果)来实现。该控制系统可能以各种方式受到病理性损害。例如，肾血流量的慢性减少(例如，由于心力衰竭和由此引起的静脉系中血液阻塞)导致过量地释放醛甾酮。继之以血容量的膨胀和由此通过增多地供应血容量至心脏而使心脏虚弱。肺中血液的阻塞、呼吸急促、四肢水肿和腹水和胸膜腔积液可能由此产生；肾血流量进一步下降。另外，过量的醛甾酮效果导致血液和细胞外液中钾浓度减少。在之前已经以其它方式受损的心肌中，如果存在低于临界最小值水平则可能诱发具有致命结果的心律不齐。这很可能是患有心力衰竭的患者中经常出现的心源性猝死的主要起因之一。
另外，醛甾酮也被认为是通常在心力衰竭中观察到的许多心肌重塑过程的原因。因此，醛甾酮过多症是心力衰竭(其最初是由各种类型的损伤例如心肌梗死、心肌炎症或高血压而诱发)的发病机理和预后的关键。这一假设得到如下事实的支持：在对患有慢性心力衰竭和急性心肌梗塞的患者进行的通过使用醛甾酮拮抗剂治疗的广泛临床研究中，患者的整体死亡率显著减少(B.Pitt,F.Zannad,W.J.Remme等，N.Engl.J.Med.ML 709-717(1999)；B.Pitt,W.Remme,F.Zannad等，N.Engl.J.Med 1309-1321(2003))。
另外，在内脏组织中，例如肾和肠管，MR在对醛甾酮响应过程中调节钠潴留、钾排出和水平衡。MR在脑中的表达也似乎起到控制神经元兴奋性、下丘脑-垂体肾上腺轴的负反馈调控和行为表现的认知方面的作用(Castren等人，J.of Neuroendocrinology,3,461-66(1993))。
醛甾酮水平提高或过度刺激盐皮质激素受体与一些生理失调或病理性的疾病状态有关，包括康恩(氏)综合征、原发性和继发性醛甾酮过多症、钠潴留增加、镁和钾排出增加(多尿)、水滞留增加、高血压症(孤立的收缩期高血压症和组合形式的收缩期/舒张期高血压症等)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、巴特氏综合征和与过量的儿茶酚胺水平相关的病症(Hadley,M.E.,ENDOCRINOLOGY,2nd Ed.,pp366-81,(1988)；以及Brilla等人，Journal of Molecular and Cellular Cardiology,25(5),pp563-75(1993))。具有MR拮抗作用的化合物和/或药物组合物对于任何上述病症具有治疗价值。
尽管盐皮质激素受体拮抗剂在治疗高血压症和心力衰竭方面的进展很显著，但护理的现行标准只是接近最佳，并且对于其它治疗/药理干预还存在明显未满足的医学需要。本发明通过提供可以用于治疗或预防糖尿病肾病、高血压症、心力衰竭、其它心血管病症及其它醛甾酮病症的化合物和组合物而解决了那些需要。
发明摘要
本发明提供一种具有盐皮质激素受体(MR)拮抗作用的苯基取代的二氢萘啶类化合物及其药物组合物，以及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防或减轻患者醛甾酮过多症、糖尿病肾病、高血压、心力衰竭(包括慢性心力衰竭等)、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭和中风等疾病。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0002064652290000021
其中，X为CRx或N；
各R1、R2、R3和R4独立地为H、D、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、氨基磺酰基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-8个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基；
R5为氰基、-C(＝O)Rc或-C(＝O)NRaRb；
R6为H、D、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-8个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基；
各R7和Rx独立地为H、D、卤素、氰基、C1-6烷氧基酰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基或氨基磺酰基；
各Ra和Rb独立地为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rc为H、D、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
Y为O或S；
R8为C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、(3-8个原子组成的杂环基)C1-6烷基、(5-6个原子组成的杂芳基)C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基；其中，R8未被取代或被1、2、3或4个Rz取代；
各Rz独立地为＝O、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基酰基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基或C6-10芳基；其中，各Rz独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw取代；
各Rw独立地为＝O、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基酰基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基或C6-10芳基。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物，其为式(Ia)或式(Ib)所示的化合物或式(Ia)或式(Ib)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0002064652290000031
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，各R1、R2、R3和R4独立地为H、D、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、羧基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、氨基酰基、氨基磺酰基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基；
R6为H、D、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基；
各R7和Rx独立地为H、D、卤素、氰基、C1-4烷氧基酰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、氨基酰基或氨基磺酰基；
各Ra和Rb独立地为H、D、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中，各R1、R2、R3和R4独立地为H、D、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、三氟乙基(包括但不限于2,2,2-三氟乙基)、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、羧基、甲基酰基、乙基酰基、甲基磺酰基、氨基酰基或氨基磺酰基；
各Ra和Rb独立地为H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基或三氟乙基(包括但不限于2,2,2-三氟乙基)；
R6为H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、三氟乙基(包括但不限于2,2,2-三氟乙基)、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、环氧乙基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基；
R7为H、D、氰基、甲基酰基、乙基酰基、丙基酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、丙氧基酰基、羧基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、三氟乙基(包括但不限于2,2,2-三氟乙基)、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、甲基氨基或二甲基氨基。
在一些实施方案中，本发明所述化合物可以为式(IIIa)或式(IIIb)所示的化合物或式(IIIa)或式(IIIb)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0002064652290000041
在一些实施方案中，Rx为H、D、氰基、甲基酰基、乙基酰基、丙基酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、丙氧基酰基、羧基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、三氟乙基(包括但不限于2,2,2-三氟乙基)、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、甲基氨基或二甲基氨基。
在一些实施方案中，R8为C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基、C3-6环烷基C1-4烷基、(3-6个原子组成的杂环基)C1-4烷基或(5-6个原子组成的杂芳基)C1-4烷基；其中，R8未被取代或被1、2、3或4个Rz取代；Rz具有本发明所描述的含义。
在另一些实施方案中，R8为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、氮杂环丁基甲基、氮杂环丁基乙基、氧杂环丁基甲基、氧杂环丁基乙基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、四氢呋喃基甲基、四氢呋喃基乙基、四氢噻吩基甲基、四氢噻吩基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、三唑基甲基、三唑基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基或嘧啶基乙基；其中，R8未被取代或被1、2、3或4个Rz取代；Rz具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，各Rz独立地为＝O、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基酰基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基或C6-10芳基；其中，各Rz独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw取代；
各Rw独立地为＝O、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基酰基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基或C6-10芳基。
在一些实施方案中，各Rz独立地为＝O、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基酰基、乙基酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或苯基；其中，各Rz独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw取代；；
在一些实施方案中，各Rw独立地为＝O、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基酰基、乙基酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或苯基。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物；任选地，其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物的至少一种。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含一种或多种其他活性成分，所述其他活性成分选自ACE抑制剂、肾素抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β-受体阻断剂、乙酰水杨酸、利尿剂、钙拮抗剂、他汀类、洋地黄衍生物、钙敏化剂、硝酸盐和抗血栓形成剂。
一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于治疗、预防或减轻患者如下疾病：糖尿病肾病、醛甾酮过多症、高血压、心力衰竭、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭或中风。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用作用作盐皮质激素受体拮抗剂。
本发明详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。同样的，对于描述方式“…独立任选地”中的“独立”，也应做上述广义理解。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，即，该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及不出现的情况。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基；“C1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)和C4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链的一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子，即，C1-6烷基；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子，即C1-4烷基；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子，即C1-3烷基。在一些实施例中，本发明中所述的C1-6烷基包括C1-4烷基；在另一些实施例中，本发明中所述的C1-6烷基包括C1-3烷基。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基，乙基，丙基(包括正丙基和异丙基)，丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，正己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基，3,3-二甲基-2-丁基，正庚基，正辛基，等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基(包括1-丙氧基或2-丙氧基)，丁氧基(包括正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基)等等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基、氯乙基(例如，2-氯乙基)、三氟乙基(包括但不限于，2,2,2-三氟乙基)、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基等。
术语“氨基”表示基团-NH2。术语“羧基”表示基团-COOH。术语“羟基”、“氰基”、“硝基”、“巯基”分别表示基团-OH、-CN、-NO2、-SH。术语“氧代”代表基团＝O。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”表示基团-NH2被一个或两个烷基所取代，即，所述烷氨基或烷基氨基包括一烷基氨基和二烷基氨基；其中所述烷基具有如本发明所述的含义。烷氨基基团的实例包括，但并不限于，甲氨基，乙氨基、甲基乙基氨基、二甲氨基等。
术语“环烷基”表示含有3-12个环碳原子的饱和单环、双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基包含3-10个环碳原子，例如C3-10环烷基；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个环碳原子，例如C3-8环烷基；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个环碳原子，例如C3-6环烷基。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，等等。其中，如本发明所述的，C3-8环烷基包括C3-6环烷基；所述的C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“杂环基”是指包含3-12个环原子的，饱和或部分不饱和的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子；其中，所述杂环基是非芳香性的，且不包含任何芳香环。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。术语“杂环基”可以与术语“杂环”交换使用。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，等等。如本发明所述的，所述杂环基可以由3-8个原子或3-6个原子组成，所述原子为C、N、O或S且至少有一个原子为N、O或S；其中，所述3-8个原子组成的杂环基包括3-6个原子组成的杂环基；所述3-6个原子组成的杂环基包括3-5个原子组成的杂环基；具体地，所述3-6个原子组成的杂环基包括但不限于，环氧乙烷基
Figure BDA0002064652290000071
氮杂环丙烷基
Figure BDA0002064652290000072
氮杂环丁基
Figure BDA0002064652290000073
氧杂环丁基
Figure BDA0002064652290000074
吡咯烷基
Figure BDA0002064652290000075
四氢呋喃基
Figure BDA0002064652290000076
四氢噻吩基
Figure BDA0002064652290000077
噻唑烷基
Figure BDA0002064652290000078
吡唑烷基
Figure BDA0002064652290000079
吡唑啉基
Figure BDA00020646522900000710
恶唑烷基
Figure BDA00020646522900000711
咪唑烷基
Figure BDA00020646522900000712
哌啶基
Figure BDA00020646522900000713
哌嗪基
Figure BDA00020646522900000714
或吗啉基
Figure BDA0002064652290000081
等。所述杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”或“芳环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、2,3-二氢-1H-茚基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外说明，基团“C6-10芳基”表示含有6-10个环碳原子的芳基基团。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含1、2、3或4个选自氮、氧、硫的环杂原子，同时，所述杂芳基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。当杂芳基基团中存在-CH2-基团时，所述的-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。除非另外说明，所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为CH中的C，或者NH中N)连接到分子其余部分(例如通式中的主体结构)上。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。杂芳基的实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，杂芳基为5-10个原子组成的杂芳基，表示杂芳基含有1-9个环碳原子和1、2、3或4个选自O、S和N的环杂原子；在另一些实施方案中，杂芳基为5-6个原子组成的杂芳基，表示杂芳基含有1-5个环碳原子和1、2、3或4个选自O、S和N的环杂原子，5-6个原子组成的杂芳基的实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基等。
术语“j-k个原子组成的(j和k各自独立地为任意非零的自然数，且k>j)”表示所述环状基团由j-k个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子；所述“j-k”包括j、k和两者之间的任意自然数。例如，“3-8个原子组成的”、“5-10个原子组成的”或“5-6个原子组成的”表示所述环状基团由3-8、5-10或5-6个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子。
本发明所述的“3-8个原子组成的杂环基”、“3-6个原子组成的杂环基”是指由3-8个环原子组成的杂环基或3-6个环原子组成的杂环基，其中，所述杂环基含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，并且，所述杂环基中的CH2可以进一步的被氧化从而形成C(＝O)，同样的，所述杂环中的S或N也可以进一步被氧化形成S(＝O)、S(＝O)2或N(＝O)。
本发明所述的“5-10个原子组成的杂芳基”、“5-6个原子组成的杂芳基”是指含有5-10个环原子的杂芳基、含有5-6个环原子的杂芳基，其中，所述杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子。在一些实施例中，本发明所述的“5-10个原子组成的杂芳基”或“5-6个原子组成的杂芳基”的具体的例子包括但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基等。
术语“烷酰基”或“烷基酰基”表示基团-C(＝O)-烷基，其中，所述烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，甲基酰基(-C(＝O)CH3)、乙基酰基(-C(＝O)CH2CH3)等等。
术语“烷氧酰基”表示基团-C(＝O)-R，其中，R为烷氧基，所述烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，甲氧基酰基(-C(＝O)OCH3)、乙氧基酰基(-C(＝O)OCH2CH3)等等。
术语“烷基磺酰基”表示基团-S(＝O)2-烷基，其中，所述烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，甲基磺酰基(-S(＝O)2CH3)、乙基磺酰基(-S(＝O)2CH2CH3)等等。
术语“氨基磺酰基”表示基团-S(＝O)2NH2；术语“氨基酰基”表示基团-C(＝O)NH2。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或类似的不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、特别是在人体中使用的。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液(例如，盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液)优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′sPharmaceutical Sciences”中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“酯”是指含有羟基或羧基的化合物形成的体内可水解的酯。这样的酯是，例如在人或动物体内水解产生母体醇或酸的药学上可接受的酯。本发明式(I)化合物含有羧基，可以与适当的基团形成体内可水解的酯，这样的基团包括，但不限于，烷基、芳基烷基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明中所使用的“本发明的化合物”、“本发明所描述的化合物”、“本发明所述化合物”或类似的表述，指代本发明所述的任意一个通式结构所代表的化合物。例如，本发明的化合物可以指代本发明中式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(II)或式(IIa)或式(IIb)或式(III)或式(IIIa)或式(IIIb)所代表的化合物。本发明的化合物还包含任意一个实施例中的具体化合物。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUBCommission on BiochemicalNomenclature(参见Biochem.1972，11：942-944)。
本发明化合物的描述
本发明提供一种可以竞争性地拮抗醛甾酮受体(MR)的苯基取代的二氢萘啶类化合物及其药物组合物，以及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防或减轻患者糖尿病肾病、醛甾酮过多症、高血压、心力衰竭(包括慢性心力衰竭)、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭和中风等疾病。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0002064652290000111
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为式(Ia)或式(Ib)所示的化合物或式(Ia)或式(Ib)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0002064652290000112
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的R5为氰基(-CN)、-C(＝O)Rc或-C(＝O)NRaRb，其中，Ra、Rb和Rc具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的各Ra和Rb独立地为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，本发明所述的各Ra和Rb独立地为H、D、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中，本发明所述的各Ra和Rb独立地为H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基或三氟乙基(包括但不限于2,2,2-三氟乙基)。
在一些实施方案中，本发明所述的Rc为H、D、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基。在一些实施方案中，本发明所述的Rc为H、D、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或恶唑基。
在一些实施方案中，本发明所述的各R1、R2、R3和R4独立地为H、D、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、氨基磺酰基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-8个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案中，各R1、R2、R3和R4独立地为H、D、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、羧基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、氨基酰基、氨基磺酰基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案中，各R1、R2、R3和R4独立地为H、D、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、三氟乙基(包括但不限于2,2,2-三氟乙基)、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、羧基、甲基酰基、乙基酰基、甲基磺酰基、氨基酰基或氨基磺酰基。
在一些实施方案中，本发明所述的R6为H、D、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-8个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案中，R6为H、D、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案中，R6为H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、三氟乙基(包括但不限于2,2,2-三氟乙基)、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、环氧乙基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)化合物可以为式(II)或式(IIa)或式(IIb)所示的化合物或式(II)或式(IIa)或式(IIb)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0002064652290000121
其中，R7、R8、X和Y具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的X为CRx或N，其中，所述Rx具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的R7为H、D、卤素、氰基、C1-6烷氧基酰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基或氨基磺酰基。
在一些实施方案中，本发明所述的R7为H、D、卤素、氰基、C1-4烷氧基酰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、氨基酰基或氨基磺酰基。
在一些实施方案中，本发明所述的R7为H、D、氰基、甲基酰基、乙基酰基、丙基酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、丙氧基酰基、羧基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、三氟乙基(包括但不限于2,2,2-三氟乙基)、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、甲基氨基或二甲基氨基。
在一些实施方案中，本发明所述的Y为O或S。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物可为式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0002064652290000131
其中，R8和Rx具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物可为式(IIIa)所示的化合物或式(IIIa)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0002064652290000132
其中，R8和Rx具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物可为式(IIIb)所示的化合物或式(IIIb)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0002064652290000133
其中，R8和Rx具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的Rx为H、D、卤素、氰基、C1-6烷氧基酰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基或氨基磺酰基。
在一些实施方案中，本发明所述的Rx为H、D、卤素、氰基、C1-4烷氧基酰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、氨基酰基或氨基磺酰基。
在一些实施方案中，本发明所述的Rx为H、D、氰基、甲基酰基、乙基酰基、丙基酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、丙氧基酰基、羧基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、三氟乙基(包括但不限于2,2,2-三氟乙基)、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、甲基氨基或二甲基氨基。
在一些实施方案中，本发明所述的R8为C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、(3-8个原子组成的杂环基)C1-6烷基、(5-6个原子组成的杂芳基)C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基；其中，R8未被取代或被1、2、3或4个Rz取代；其中，Rz具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，R8为C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基、C3-6环烷基C1-4烷基、(3-6个原子组成的杂环基)C1-4烷基或(5-6个原子组成的杂芳基)C1-4烷基；其中，R8未被取代或被1、2、3或4个Rz取代；其中，Rz具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，R8为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、氮杂环丁基甲基、氮杂环丁基乙基、氧杂环丁基甲基、氧杂环丁基乙基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、四氢呋喃基甲基、四氢呋喃基乙基、四氢噻吩基甲基、四氢噻吩基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、三唑基甲基、三唑基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基或嘧啶基乙基；其中，R8未被取代或被1、2、3或4个Rz取代；其中，Rz具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的各Rz独立地为＝O、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基酰基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基或C6-10芳基；其中，各Rz独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw取代；其中，Rw具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，各Rz独立地为＝O、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基酰基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基或C6-10芳基；其中，各Rz独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw取代；其中，Rw具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，各Rz独立地为＝O、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基酰基、乙基酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或苯基；其中，各Rz独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw取代；其中，Rw具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的各Rw独立地为＝O、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基酰基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基或C6-10芳基。
在一些实施方案中，各Rw独立地为＝O、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基酰基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基或C6-10芳基。
在一些实施方案中，各Rw独立地为＝O、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基酰基、乙基酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或苯基。
在一些实施方案中，本发明所述的R8可以是但不限于如下其中之一的基团：
Figure BDA0002064652290000151
Figure BDA0002064652290000152
在一些实施方案中，本发明所述化合物具有以下其中之一的结构或所述结构的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002064652290000153
Figure BDA0002064652290000161
Figure BDA0002064652290000171
Figure BDA0002064652290000181
Figure BDA0002064652290000191
Figure BDA0002064652290000201
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物任选地进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
在另一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种其他活性成分，所述其他活性成分选自ACE抑制剂、肾素抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β-受体阻断剂、乙酰水杨酸、利尿剂、钙拮抗剂、他汀类、洋地黄衍生物、钙敏化剂、硝酸盐和抗血栓形成剂。
一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于治疗、预防或减轻患者如下疾病：糖尿病肾病、醛甾酮过多症、高血压、心力衰竭(包括慢性心力衰竭等)、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭或中风。
另一方面，本发明还涉及本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用作盐皮质激素受体拮抗剂。
一方面，本发明所述的化合物或药物组合物用于治疗、预防或减轻患者如下疾病：糖尿病肾病、醛甾酮过多症、高血压、心力衰竭(包括慢性心力衰竭等)、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭或中风。
另一方面，本发明所述的化合物或药物组合物可用于拮抗盐皮质激素受体。
一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物治疗、预防或减轻患者如下疾病的方法：糖尿病肾病、醛甾酮过多症、高血压、心力衰竭(包括慢性心力衰竭等)、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭或中风，所述方法包括使用本发明所述的化合物或药物组合物的治疗有效剂量对患者进行治疗。
另一方面，本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物拮抗盐皮质激素受体的方法，所述方法包括使用本发明所述的化合物或药物组合物的有效剂量与生物体(包括体内或体外)接触。
本发明所述化合物或药物组合物竞争性地拮抗醛甾酮受体(MR)，并因此它们可以是治疗和预防与醛甾酮水平提高相关的病症的有用药剂。
本发明所述化合物或药物组合物可用于治疗或预防醛甾酮受体介导的疾病。本发明同样包含治疗或减轻患者的醛甾酮受体介导的疾病，或对这些病症敏感的方法，该方法包含使用本发明化合物或药物组合物的治疗有效量对患者进行治疗。
本发明包含本发明化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗患者与盐皮质激素受体或醛甾酮相关的疾病，包括那些本发明所描述的疾病。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)所代表的化合物与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物的结合所需的有效治疗量。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的水合物、溶剂化物和药学上可接受的盐都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学的，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(II)或式(IIa)或式(IIb)或式(III)或式(IIIa)或式(IIIb)所示化合物的中间体或式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(II)或式(IIa)或式(IIb)或式(III)或式(IIIa)或式(IIIb)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
本发明的化合物的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
本发明化合物的生物活性可通过使用任何常规已知方法评定。适当的检测方法是本领域众所周知的。例如，可以通过适当的常规方法检测本发明化合物的MR拮抗活性、药代动力学活性和/或肝微粒体稳定性等。本发明提供的检测方法仅作为实例呈现且不限制本发明。本发明化合物在至少一种本发明提供的检测方法中具有活性。例如，本发明化合物对醛甾酮受体具有良好的拮抗活性，具有较好的体内药代动力学性质，比如有较好的吸收和暴露量，生物利用度较高；又如，本发明化合物具有较低的毒副作用。
本发明化合物的药物组合物、制剂、给药和用途
另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(II)或式(IIa)或式(IIb)或式(III)或式(IIIa)或式(IIIb)所示的苯基取代的二氢萘啶类化合物，本发明所列出的化合物或实施例1-10的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者的与盐皮质激素受体或醛甾酮相关的疾病。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可直接给药或随同合适的载体或赋形剂以医药组合物或药物形式给药，这是本领域所熟知的。本发明的治疗方法可包含向有需要的个体施以有效的本发明化合物。在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物个体，并且在一些优选实施方案中，所述个体是人类个体。
本发明所述化合物、药物组合物或药物的有效量可通过常规实验容易的测定，最有效和方便的给药途径以及最适当的制剂也可通过常规实验测定。
本发明的化合物的医药剂型可以以速释、控释、缓释或靶药物释放系统形式提供。例如，常用剂型包括溶液和悬浮液、(微)乳液、软膏、凝胶和贴片、脂质体、片剂、糖衣药丸、软壳或硬壳胶囊、栓剂、胚珠、植入物、非晶形或结晶粉末、气溶胶和冻干制剂。视所用的给药途径而定，可能需要特殊装置来施用或给予药物，例如注射器和针、吸入器、泵、注射笔、涂药器或专用瓶(Special flask)。药物剂型常常由药物、赋形剂和容器/密封系统组成。可将一种或多种赋形剂(又称为非活性成分)添加到本发明的化合物中来改善或促进药物的制造、稳定性、给药和安全性，并且可提供获得所需药物释放曲线的方法。因此，添加到药物中的赋形剂类型可视各种因素而定，例如药物的物理和化学特性、给药途径和制备步骤。在该领域中存在药用赋形剂并且包括各种药典中所列的那些。(参见美国药典(U.S.Pharmacopeia,USP)、日本药典(Japanese Pharmacopoeia,JP)、欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia,EP)和英国药典(British pharmacopoeia,BP)；美国食品与药品管理局(the U.S.Food and Drug Administration,www.fda.gov)药物评价与研究中心(Centerfor Drug Evaluation and Research,CEDR)出版物，例如《非活性组分指南》(InactiveIngredient Guide,1996)；Ash和Ash编写的《药物添加剂手册》(Handbook ofPharmaceutical Additives,2002,联合信息资源公司(Synapse Information Resources,Inc.,Endicott NY；etc.)。
本发明化合物的药物剂型可通过本领域中熟知的任一种方法来制造，例如通过常规混合、筛分、溶解、熔化、造粒、制造糖衣药丸、压片、悬浮、挤压、喷雾干燥、研磨、乳化、(纳米/微米级)囊封、包理或冻干工艺。如上文所述，本发明的组合物可包括一种或一种以上生理学上可接受的非活性成分，这些非活性成分会促进活性分子被加工成用于医药用途的制剂。
适当的制剂视所需的给药途径而定。例如，对于静脉注射来说，组合物可配制于水溶液中，必要时使用生理上相容的缓冲剂，包括例如用于调整制剂pH值的磷酸盐、组氨酸或柠檬酸盐，以及诸如氯化钠或右旋糖的张度剂。对于经粘膜或鼻给药来说，可首选半固体、液体制剂或者贴片、可能含有渗透增强剂；所述渗透剂通常为本领域所已知。对于口服给药来说，化合物可配制成液体或固体剂型并作为速释或控释/缓释制剂。用于个体口服摄取的合适剂型包括片剂、药丸、糖衣药丸、硬壳和软壳胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、悬浮液和乳液。化合物也可以被配制在直肠组合物中，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
本发明化合物可全身和/或局部作用。它们可以以适合的方式给药，例如，通过口服给药、经肠胃给药、经肺给药、经鼻给药、舌下给药、经舌给药、含服、直肠给药、真皮给药、经皮给药、结膜给药、耳道给药或作为移植片或支架给药。本发明化合物优选地经口服给药或非经肠给药。
口服给药的适合给药方式如下：根据现有技术工作的方式，迅速释放和/或以改良的方法释放本发明的化合物的给药方式，它们包含结晶和/或无定形和/或溶解的形式的本发明的化合物，例如片剂(未包衣片剂或例如用控制本发明的化合物释放的胃液耐受的或延迟溶解的或不溶性的包衣进行包衣的片剂)、在口腔中迅速碎裂的片剂或薄膜/薄片、薄膜/冻干体、胶囊(例如硬胶囊或软胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气溶胶或溶液。
对于其它给药途径，适合的例子是吸入的药物形式(包括粉体吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液或喷雾剂、用于舌、舌下或含服给药的片剂、薄膜/薄片或胶囊、栓剂、耳或眼制剂、阴道胶囊、水混悬液(洗剂、震荡合剂)、亲脂性混悬剂、软膏、霜剂、经皮治疗体系(例如贴片)、乳剂(Milch)、糊剂、泡沫、喷洒粉剂、植入物或支架。
本发明化合物的治疗有效量应当是以整个混合物约0.1至99.5％，优选约0.5至95％重量的浓度存在于上述药物制剂中。治疗有效剂量可首先使用本领域中熟知的各种方法来估算。用于动物研究的初始剂量可基于细胞培养测定中所确立的有效浓度。适合于人个体的剂量范围例如可使用从动物研究和细胞培养测定所获得的数据来确定。在某些实施方案中，可以将本发明的化合物制备为用于口服的药剂。本发明的化合物在用于口服的药剂中的示例性的剂量是从约0.01至约100mg/kg(其中kg表示受试者的体重)。在一些实施方案中，药剂包括从约0.01至约20mg/kg(其中kg表示受试者的体重)，或者任选地从约0.01至约10mg/kg(其中kg表示受试者的体重)，或者任选地从约0.01至约5.0mg/kg(其中kg表示受试者的体重)。在某些实施例中，本发明化合物经肠胃给药，其有效给药剂量为大约0.001-1mg/kg、优选大约0.01-0.5mg/kg体重。
通常用于口服施用的药剂的给药方案是每周三次、每周两次、每周一次、每日三次、每日两次或者每日一次。在某些实施例中，本发明化合物作为活性成分以每24小时约0.001至约50、优选0.001至10mg/kg体重的总量进行给药，为了获得所需的结果，任选可以采用多个单剂量的形式来进行给药。一个单剂量优选地可以包含用量为约0.001至约30、特别是0.001至3mg/kg体重的本发明化合物。
药剂(例如本发明的化合物)的有效量或治疗有效量或剂量指的是引起个体症状改善或存活延长的药剂或化合物的量。所述分子的毒性和治疗功效可在细胞培养物或实验动物中通过标准医药程序来测定，例如通过测定LD50(使群体的50％致死的剂量)和ED50(对群体的50％治疗有效的剂量)。毒性作用与治疗作用的剂量比是治疗指数，可表示为LD50/ED50。优选显示高治疗指数的药剂。
有效量或治疗有效量是将会引发研究人员、兽医、医生或其它临床医生所探求的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的化合物或医药组合物的量。剂量优选在包括极小毒性或无毒性的ED50的循环浓度的范围内。剂量可在这个范围内变化，视所用的剂型和/或所用的给药途径而定。应根据本领域中已知的方法，考虑个体状况的特殊性来选择正确的制剂、给药途径、剂量和给药间隔时间。
剂量和间隔时间可个别地加以调整以提供足以获得所需效果的活性部分的血浆水平；即最小有效浓度(minimal effective concentration,MEC)。各化合物的MEC将有所不同，但可以例如从体外(in vitro)数据和动物实验估算。获得MEC所必需的剂量将视个体特征和给药途径而定。在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
所施予的药剂或组合物的量可视各种因素而定，包括所治疗个体的性别、年龄和体重、病痛的严重性、给药方式和处方医师的判断。
在需要时，本发明的组合物可以用含有一个或一个以上单位剂型(含有活性成分)的包装或分配装置提供。举例来说，所述包装或装置可包含金属或塑料箔(如发泡包装)或玻璃和橡皮塞。所述包装或分配装置可附有用药说明书。也可以制备包含在相容性医药载体中配制的本发明化合物的组合物，将其置于适当容器中，并且加上用于治疗指定病状的标签。
本发明的化合物适于预防和/或治疗各种病症和疾病的相关状况，特别是特征在于血浆醛甾酮浓度上升或者血浆醛甾酮浓度相对于血浆肾素浓度变化的病症、或与这些变化相关的病症。可被提及的实例是：自发原发性醛甾酮增多症，与肾上腺增生相关的醛甾酮过多症，肾上腺腺瘤和/或肾上腺癌，肝硬化相关的醛甾酮过多症，与心力衰竭相关的醛甾酮过多症，和与原发性高血压相关的(相对的)醛甾酮过多症等。
由于其作用机理，本发明的化合物也适用于预防心源性猝死死亡风险增加的患者的心源性猝死。这些患者尤其是患有如下病症之一的患者：原发性和继发性高血压，伴有或者不伴有充血性心力衰竭的高血压性心脏病，难治性高血压，急性和慢性心力衰竭，冠心病，稳定性和不稳定性心绞痛，心肌缺血，心肌梗死，扩张型心肌病，先天性原发性心肌病(比如Bmgada综合征)，查加斯病引起的心肌病，休克，动脉硬化，心房和心室心律失常，短暂性和缺血性发作，中风，炎性心血管病症，外周和心脏血管病症，外周血流紊乱，动脉闭塞性疾病比如间歇性跛行，无症状的左心室功能障碍，心肌炎，心脏肥大性改变，肺动脉高血压，冠状动脉和外周动脉痉挛，血栓形成，血栓栓塞性病症和血管炎。
本发明的化合物另外可以用于预防和/或治疗水肿形成，例如肺水肿、肾原性水肿或心力衰竭相关的浮肺，和比如在溶栓疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)和冠状动脉成形术(PTCA)、心脏移植和旁路手术之后的再狭窄。
本发明的化合物还适合用作保钾利尿剂和用于治疗电解质紊乱比如高钙血症，高钠血症或低钾血症。
本发明的化合物同样适用于治疗肾病比如急性和慢性肾衰竭，高血压肾病，动脉硬化性肾炎(慢性的和间质性的)，肾硬化，慢性肾衰竭和囊性肾病，用于预防肾损伤(例如由与器官移植有关的免疫抑制剂(例如，环孢菌素A)引起的肾损伤)和用于肾癌。
本发明的化合物可以另外用于预防和/或治疗糖尿病和糖尿病后遗症，比如神经病变和肾病。
本发明的化合物可以进一步用于预防和/或治疗的微白蛋白尿，例如由糖尿病或高血压所引起，和蛋白尿。
本发明的化合物也适合预防和/或治疗与血浆糖皮质激素浓度增加相关或与组织(例如心脏)中糖皮质激素浓度局部增加相关的病症。可被提及的实例是：导致糖皮质激素过度产生的肾上腺功能紊乱(库兴氏综合征，Cushing's syndrome)，导致糖皮质激素过度产生的肾上腺皮质肿瘤，和垂体瘤，其自主产生ACTH(促肾上腺皮质激素)从而导致肾上腺增生和库兴氏病。
本发明的化合物可以另外用于预防和/或治疗肥胖症，代谢综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停。
本发明的化合物可以进一步用于预防和/或治疗例如由病毒，螺旋体，真菌，细菌或分枝杆菌引起的炎性病症，和病因不明的炎性病症，比如多发性关节炎，红斑狼疮，关节周围炎或多动脉炎，皮肌炎，硬皮病和结节病。
本发明的化合物可以进一步用于治疗中枢神经障碍，比如抑郁症，焦虑症和慢性疼痛，特别是偏头痛，和神经退行性病症，比如阿尔茨海默病和帕金森综合征。
本发明的化合物也适用于预防和/或治疗血管损伤，例如在比如经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)，支架植入，冠状动脉血管镜检查，旁路手术后的再闭塞或再狭窄后的血管损伤，和内皮功能障碍，雷诺氏病，血栓闭塞性脉管炎(Buerger's综合征)和耳鸣综合征。
本发明的化合物可以单独使用，或如果需要，可以与其它活性成分组合使用。本发明进一步涉及包括至少一种本发明的化合物和一种或多种其他活性成分(特别是用于治疗和/或预防上述病症)的药物，特别是用于治疗和/或预防本发明所述的疾病的药物的联合使用。用于组合的合适的活性成分包括但并不限于：降低血压的活性成分，例如和优选地选自钙拮抗剂，血管紧张素II受体拮抗剂，ACE抑制剂，内皮素拮抗剂，肾素抑制剂，α-受体阻断剂，β-受体阻断剂和Rho激酶抑制剂；利尿剂，特别是袢利尿药，以及噻嗪类和噻嗪类的利尿剂；具有抗血栓形成作用的试剂，例如和优选地选自血小板聚集抑制剂、抗凝剂或或促纤维蛋白溶解物质；改变脂类代谢的活性成分，例如和优选地选自甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂例如且优选地HMG-辅酶A还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，CETP抑制剂，胆汁酸重吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂；有机硝酸盐和NO供体，比如硝普钠，硝酸甘油，单硝酸异山梨酯，二硝酸异山梨酯，吗多明或SIN-1，和吸入的NO；具有正性肌力作用的化合物，例如强心苷(地高辛)，异丙肾上腺素，肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺和多巴酚丁胺；抑制环-磷酸鸟苷(cGMP)和/或环-磷酸腺苷(cAMP)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5抑制剂(比如昔多芬，伐地那非、他达那非，氨力农和米力农)；利尿钠肽，比如心房利钠肽，B型利钠肽或脑利钠肽，C型利钠肽(CNP)和尿扩张素；钙敏化剂，例如且优选左西孟旦；NO-非依赖性但血红素-依赖性鸟苷酸环化酶刺激剂，特別是WO 00/06568、WO00/06569、WO02/42301和WO03/095451(例如，Riociguat)中描述的化合物；NO-和血红素-非依赖性的鸟苷酸环化酶活化剂，特别是WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 02/070462和WO 02/070510描述的化合物；人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制剂，例如西维来司酮或DX-890(Reltran)；抑制信号转导级联的化合物，例如酪氨酸激酶抑制剂，特別是索拉非尼，伊马替尼，吉非替尼和厄洛替尼；和/或影响心脏能量代谢的化合物，比如乙莫克舍，二氯乙酸盐，雷诺嗪或曲美他嗪。
本发明化合物还可以与上述活性成分以外的其他活性成分组合给药。例如，在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与利尿剂比如腹安酸，布美他尼，托塞米，苄氟噻嗪，克尿塞，双氢氯噻嗪，氢氟甲噻，甲氯噻嗪，泊利噻嗪，三氯噻嗪，氯噻酮，吲达帕胺，美托拉宗，喹乙宗，乙酰唑胺，二氯苯磺胺，醋甲唑胺，甘油，异山梨醇，甘露醇，阿米洛利或氨苯蝶啶组合给药。
一般合成过程
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为摄氏度。除非其他方面表明，试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company andAlfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化；一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱数据通过Bruker Avance 400核磁共振谱仪或Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪来测定，以CDC13,DMSO-d6,CD3OD或Acetone-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),q(quartet，四重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet of doublets，双二重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),dq(doublet of quartets，双四重峰),ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰),dddd(doublet ofdoublet of doublet of doublets，双双双二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1低分辨率质谱流动相的梯度洗脱条件
时间(min) A(CH<sub>3</sub>CN，0.1％HCOOH) B(H<sub>2</sub>O,0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
下面简写词的使用贯穿本发明：
DMSO-d6氘代二甲基亚砜；g克；mg毫克；mol摩尔；mmol毫摩尔；mL毫升；μL微升
下列反应方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。其中，除非另外说明，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和Rx均具有如本发明所述的含义；L为Cl、Br、I、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等离去基团，R0为未取代或取代的C1-6烷基(如甲基、乙基、叔丁基、苯甲基(即，苄基)、氰基乙基、三甲基硅乙基等)。除非另外说明，本发明所述各反应方案中的各反应步骤均在对该反应惰性的溶剂中反应，所述对反应惰性的溶剂包括但不限于本发明实施例中所涉及的溶剂或其替代物。
反应方案
反应方案1
Figure BDA0002064652290000271
式I-A所示的化合物可以按照反应方案1所描述的方法制备得到。其中，式I-1化合物与式I-2化合物在适当的条件下发生羟醛缩合反应得到式I-3所示的化合物，然后与式I-4化合物在适当条件下成环得到式I-5所示化合物。式I-5化合物与化合物L-R8在碱性条件下(例如，在碳酸铯、碳酸钾、碳酸银或氰化钠的存在下)反应得到式I-6所示化合物。式I-6化合物经脱保护(水解或钯碳氢化还原等)得到式I-7所示化合物，然后再经缩合反应得到式I-A所示化合物。
反应方案2
Figure BDA0002064652290000272
式I-A所示的化合物还可以按照反应方案2所描述的方法制备得到。其中，式I-1化合物与式I-8所示化合物在适当的条件下发生羟醛缩合反应得到式I-9所示的化合物，然后与式I-4化合物在适当条件下成环得到式I-10所示化合物。式I-10化合物与化合物L-R8在碱性条件下(例如，在碳酸铯、碳酸钾、碳酸银或氰化钠的存在下)反应得到式I-A所示化合物。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例
实施例1 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环丙基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002064652290000273
步骤1)2-(4-氰基-2-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代丁酸苄酯
将4-氰基-2-甲氧基苯甲醛(10.0g,62.1mmol)、乙酰丙酮苄酯(11.9g,61.9mmol)、哌啶(1.06g,12.4mmol)和醋酸(0.74g,12mmol)加到二氯甲烷(80mL)中，分水回流过夜。冷却至室温，蒸掉溶剂，残渣经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到淡黄色固体(12.9g,62.0％)。
步骤2)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯
将2-(4-氰基-2-甲氧苯亚甲基)-3-氧代丁酸苄酯(12.9g,38.5mmol)和4-氨基-5-甲基-2-羟基吡啶(5.25g,42.3mmol)加到异丙醇(80mL)中，回流反应过夜。冷却至室温，抽滤，用异丙醇(80mL)洗涤，滤饼真空干燥得到淡黄色固体(11.3g,66.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.2(M+1).
步骤3)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环丙基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯
将4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯(5.0g,11mmol)和碳酸铯(5.50g,16.9mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，然后加入溴甲基环丙烷(1.60mL,16.5mmol)，加毕室温反应过夜。倒入水中，乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合并有机相，依次用水(80mL×2)和饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，蒸掉溶剂，残渣经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到淡黄色固体(0.96g,17％)。
步骤4)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环丙基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸
将4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环丙基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯(0.96g,1.9mmol)和10％钯碳(0.10g)加到甲醇(20mL)中，氢气氛围下室温反应1小时。抽滤，蒸掉溶剂，得到淡黄色固体(0.66g,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:406.2(M+1).
步骤5)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环丙基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
将4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环丙基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸(0.65g,1.6mmol)、氯化铵(0.26g,4.9mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，然后0℃下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.79g,2.1mmol)和三乙胺(0.67mL,4.8mmol)，加毕室温反应过夜。加水淬灭，乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相，依次用水(80mL)和饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干，残渣经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)，得到淡黄色固体(0.36g,56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:405.3(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.67(s,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.10(d,J＝0.8Hz,1H),5.79(s,1H),5.50(s,1H),5.32(s,2H),4.09–3.94(m,4H),3.89(dd,J＝11.0,7.3Hz,1H),2.52(s,3H),2.18(s,3H),1.10–1.00(m,1H),0.56–0.40(m,2H),0.25–0.09(m,2H).
实施例2 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002064652290000281
步骤1)(3,3-二氟环丁基)甲基甲磺酸酯
在反应瓶中加入(3,3-二氟环丁基)甲醇(500mg,4.09mmol)、三乙胺(1.14mL,8.20mmol)和二氯甲烷(20mL)，缓慢滴加甲磺酰氯(0.38mL,4.8mmol)，滴毕室温搅拌14小时。加水(40mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得淡黄色液体(819mg,99.91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.28(d,J＝6.5Hz,2H),3.06(s,3H),2.81–2.68(m,2H),2.67–2.54(m,1H),2.51–2.34(m,2H).
步骤2)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯
在反应瓶中加入4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯(500mg,1.13mmol)、碳酸铯(738mg,2.26mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，滴加(3,3-二氟环丁基)甲基甲磺酸酯(340mg,1.70mmol)，滴毕加热到60℃反应11小时。冷却到室温，加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得淡黄色固体(220mg,35.60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:546.2(M+1).
步骤3)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸
在反应瓶中加入4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯(220mg,0.40mmol)和四氢呋喃(10mL)，加入10％钯碳(21mg)，反应体系在室温下搅拌6.5小时。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黄色固体(120mg,65.35％)。
步骤4)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
在反应瓶中加入4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸(120mg,0.256mmol)、氯化铵(69mg,1.29mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(202mg,0.51mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和三乙胺(0.22mL,1.60mmol)，反应体系加热至50℃搅拌15个小时。冷却至室温，加饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1-50/1)，再经(正己烷/乙酸乙酯(20mL/2mL))打浆2小时，过滤，干燥，得白色固体(50mg,42.60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.7(M+1)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.70(s,1H),7.57(s,1H),7.39(s,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),6.84-6.71(m,2H),5.37(s,1H),4.13-4.02(m,2H),3.80(s,3H),2.45-2.40(m,2H),2.35–2.16(m,2H),2.14(d,J＝4.4Hz,6H).
实施例3 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环戊基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002064652290000291
步骤1)环戊基甲基甲磺酸酯
在反应瓶中加入环戊基甲醇(500mg,4.99mmol)、三乙胺(1.39mL,10.0mmol)和二氯甲烷(20mL)，缓慢滴加甲磺酰氯(0.47mL,6.0mmol)，滴毕室温搅拌43小时。加水(40mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得淡黄色液体(830mg,93.28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.12(d,J＝7.1Hz,2H),3.02(s,3H),2.32(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),1.91–1.75(m,2H),1.62(dt,J＝8.0,6.2Hz,4H),1.31(dt,J＝13.7,6.9Hz,2H).
步骤2)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环戊基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯
在反应瓶中加入4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯(500mg,1.13mmol)、碳酸铯(738mg,2.26mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，滴加环戊基甲基甲磺酸酯(302mg,1.69mmol)，反应体系加热到60℃反应17小时。冷却到室温，加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得淡黄色固体(160mg,26.98％)。
步骤3)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环戊基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸
在反应瓶中加入4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环戊基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯(160mg,0.31mmol)和四氢呋喃(10mL)，加入10％钯碳(32mg)，反应体系室温搅拌3小时。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黄色固体(65mg,49.07％)。
步骤4)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环戊基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
在反应瓶中加入4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环戊基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸(65mg,0.15mmol)、氯化铵(40mg,0.75mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(117mg,0.30mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和三乙胺(0.13mL,0.93mmol)，反应体系室温搅拌15个小时。加饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，依次用碳酸氢钠水溶液(5mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1-50/1)，再经(正己烷/乙酸乙酯(20mL/2mL))打浆2小时，过滤，干燥，得白色固体(58mg,89.44％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:433.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.67(s,1H),7.55(s,1H),7.38(s,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.82-6.70(m,2H),5.38(s,1H),3.97-3.93(m,1H),3.87–3.81(m,1H),3.80(s,3H),2.15(s,3H),2.13(s,3H),2.07–1.98(m,1H),1.50-1.45(m,6H),1.11–0.91(m,2H).
实施例4 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002064652290000301
步骤1)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯
在50mL双口瓶中加入4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯(3.0g,6.8mmol)、碳酸铯(4.9g,15mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，然后加入3-碘氧杂环丁烷(1.9g,10mmol)，室温搅拌过夜。加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干，残渣经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝80/1)得到淡黄色固体(0.31g,9.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:498.2(M+1).
步骤2)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸
在50mL单口瓶中加入4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯(0.28g,0.56mmol)和甲醇(12mL)，然后加入10％钯碳(0.10g)，氢气氛围下室温搅拌0.5小时。抽滤，乙酸乙酯(20mL)洗涤，滤液旋干，得到淡黄色固体(0.19g,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.3(M+1).
步骤3)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
在50mL单口瓶中加入4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸(0.090g,0.22mmol)、氯化铵(0.024g,0.45mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，在0℃下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.13g,0.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.67mmol)，室温搅拌过夜。倒入水(20mL)中，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干，残渣经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到白色固体(0.037g,41％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:407.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.76(s,1H),7.51(s,1H),7.40(s,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(d,J＝44.1Hz,2H),5.47(s,1H),5.36–5.28(m,1H),4.77(m,1H),4.65(m,1H),4.44–4.35(m,1H),4.15–4.05(m,1H),3.84(s,3H),2.19(s,3H),2.12(s,3H).
实施例5 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环丁基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002064652290000311
步骤1)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环丁基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯
将4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯(600mg,1.36mmol)、碳酸铯(885mg,2.72mmol)和溴甲基环丁烷(0.3g,2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，升温至60℃搅拌过夜。冷却至室温，加水(50mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，收集有机相，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黄色油状物(320mg,46.21％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:510.1(M+1).
步骤2)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环丁基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸
将4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环丁基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯(320mg,0.63mmol)和10％钯碳(65mg,0.06mmol)溶于甲醇(20mL)中，用氢气置换掉反应瓶内的空气，室温下搅拌5分钟。反应液经硅藻土抽滤，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色透明油状物(120mg,45.55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:420.2(M+1).
步骤3)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环丁基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
氮气保护下，将氯化铵(46mg,0.86mmol)、4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环丁基甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸(120mg,0.29mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(220mg,0.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，室温下搅拌过夜。加水(50mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(30mL×2)洗涤，收集有机相，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得白色固体(40mg,33.41％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:419.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.69(s,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.19–7.15(m,1H),7.09(s,1H),5.81(s,1H),5.43(s,1H),4.16–4.10(m,2H),3.99(s,3H),2.60–2.52(m,1H),2.50(s,3H),2.19(s,3H),2.02–1.85(m,4H),1.70(d,J＝10.2Hz,2H).
实施例6 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002064652290000321
步骤1)2-(4-氰基-2-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代丁酰胺
将4-氰基-2-甲氧基苯甲醛(38.6g,240mmol)、3-氧代丁酰胺(22.0g,218mmol)、哌啶(2.0mL,22mmol)和醋酸(1.25mL,21.8mmol)加到二氯甲烷(150mL)中，分水回流过夜。冷却至室温，抽滤，滤饼依次用二氯甲烷(50mL)、水(100mL×2)和乙醇(100mL)洗涤，真空干燥得淡黄色固体(41.3g,77.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:245.1(M+1).
步骤2)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6-四氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
将2-(4-氰基-2-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代丁酰胺(10.8g,44.2mmol)、醋酸(2.3mL,40mmol)和4-氨基-5-甲基-2-羟基吡啶(5.00g,40.3mmol)加到异丙醇(100mL)中，120℃下封管中反应48小时。冷却至室温，抽滤，得到淡黄色固体(6.31g,44.7％)。
步骤3)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
将4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6-四氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(300mg,0.86mmol)、碳酸铯(557mg,1.71mmol)和3-(溴甲基)氧杂环丁烷(193mg,1.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，升温至60℃，搅拌过夜。冷却至室温，加水(50mL)稀释反应液，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得淡黄色固体(5mg,1.39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:421.6(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.70(s,1H),7.31(s,1H),7.21–7.16(m,1H),7.10(s,1H),5.81(s,1H),5.43(s,1H),4.77–4.68(m,2H),4.43–4.34(m,4H),3.99(s,3H),2.50(s,3H),2.20(s,3H).
实施例7 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-环丁基氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002064652290000331
步骤1)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-环丁基氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯
将4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯(500mg,1.13mmol)、碳酸铯(740mg,2.27mmol)和环丁基溴(0.2mL,2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，升温至65℃，搅拌过夜。冷却至室温，加水(50mL)稀释反应液，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黄色固体(230mg,40.98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:496.2(M+1).
步骤2)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-环丁基氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸
将4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-环丁基氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯(230mg,0.46mmol)和10％钯碳(40mg)溶于四氢呋喃(20mL)中，氢气氛围下室温搅拌6h。反应液经硅藻土抽滤，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得白色固体(150mg,79.73％)。
步骤3)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-环丁基氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
氮气保护下，将氯化铵(60mg,1.12mmol)、4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-环丁基氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸(150mg,0.37mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(270mg,0.71mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，升温至50℃，搅拌6小时。冷却至室温，加水(50mL)稀释反应液，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，得白色固体(130mg,86.86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:405.6(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.66(s,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.10(s,1H),5.80(s,1H),5.46(s,1H),5.07–4.99(m,1H),4.02(s,3H),2.52(s,3H),2.46–2.37(m,1H),2.25–2.19(m,1H),2.17(s,3H),2.03–1.92(m,1H),1.75–1.68(m,1H),1.65–1.55(m,2H).
实施例8 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(环戊基氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002064652290000332
将4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6-四氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(300mg,0.86mmol)、碳酸铯(557mg,1.71mmol)和溴代环戊烷(0.14mL,1.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，升温至60℃，搅拌过夜。冷却至室温，加水(50mL)稀释反应液，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得类白色固体(20mg,5.58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:419.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.70(s,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(s,1H),5.79(s,1H),5.41(s,1H),3.97(s,3H),2.51(s,3H),2.17(s,3H),2.01–1.89(m,1H),1.80–1.67(m,3H),1.64–1.42(m,4H).
实施例9 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-((1-甲基环丁基)甲氧基)-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002064652290000341
步骤1)(1-甲基环丁基)甲醇
取100mL单口瓶，氮气保护、冰浴下将1-甲基环丁烷羧酸(0.67mL,6.57mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，然后缓慢加入氢化铝锂(300mg,7.9mmol)，升温至35℃，搅拌4小时。冷却至室温，加乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，缓慢加入水合硫酸钠(10g)淬灭反应，硅藻土抽滤，乙酸乙酯(30mL×2)洗涤滤饼，减压蒸去溶剂，得淡黄色油状物(420mg,63.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.47(d,J＝2.0Hz,2H),1.96–1.81(m,4H),1.72–1.62(m,2H),1.14(s,3H).
步骤2)(1-甲基环丁基)甲基甲磺酸酯
将(1-甲基环丁基)甲醇(420mg,4.2mmol)和三乙胺(1.2mL,8.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，滴加甲基磺酰氯(0.40mL,5.2mmol)，室温下搅拌过夜。加水(50mL)淬灭反应液，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸去溶剂，得黄色油状物(620mg,82.9％)。
步骤3)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-((1-甲基环丁基)甲氧基)-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯
将4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯(500mg,1.13mmol)、碳酸铯(740mg,2.27mmol)和(1-甲基环丁基)甲基甲磺酸酯(400mg,2.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，升温至60℃，搅拌过夜。冷却至室温，加水(50mL)稀释反应液，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL×2)洗涤，收集有机相，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黄色固体(50mg,8.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:524.3(M+1).
步骤4)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-((1-甲基环丁基)甲氧基)-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸
将4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-((1-甲基环丁基)甲氧基)-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯(60mg,0.12mmol)和10％钯碳(12mg)溶于四氢呋喃(20mL)中，氢气氛围下50℃搅拌过夜。冷却至室温，反应液经硅藻土抽滤，减压蒸去溶剂，得白色固体(48mg,96.6％)。
步骤5)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-((1-甲基环丁基)甲氧基)-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
氮气保护下，将氯化铵(30mg,0.56mmol)、4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-((1-甲基环丁基)甲氧基)-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸(50mg,0.12mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(90mg,0.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，升温至50℃，搅拌过夜。冷却至室温，加水(50mL)稀释反应液，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，收集有机相，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，得白色固体(10mg,20.05％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:433.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.71(s,1H),7.30(s,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(s,1H),5.87(s,1H),5.45(s,1H),4.09(d,J＝10.4Hz,1H),4.00(d,J＝10.4Hz,1H),3.93(s,3H),2.48(s,3H),2.20(s,3H),1.91–1.65(m,6H),1.11(s,3H).
实施例10 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-((1-氰基环丙基)甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002064652290000351
步骤1)(1-氰基环丙基)甲基甲磺酸酯
将1-(羟基甲基)环丙烷甲腈(500mg,5.15mmol)和三乙胺(1.43mL,10.3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，滴加甲基磺酰氯(0.48mL,6.2mmol)，室温下搅拌过夜。加水(50mL)淬灭反应液，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(30mL×2)洗涤，收集有机相，减压蒸去溶剂，得黄色油状物(900mg，99.78％)。
步骤2)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-((1-氰基环丙基)甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯
将4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1,4,5,6-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯(500mg,1.13mmol)、碳酸铯(740mg,2.27mmol)和(1-氰基环丙基)甲基甲磺酸酯(400mg,2.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，升温至60℃，搅拌10小时。冷却至室温，加水(50mL)稀释反应液，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(30mL×2)洗涤，收集有机相，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黄色油状物(240mg,40.71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:521.2(M+1).
步骤3)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-((1-氰基环丙基)甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸
将4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-((1-氰基环丙基)甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸苄酯(240mg,0.46mmol)和10％钯碳(40mg)溶于四氢呋喃(20mL)中，氢气氛围下室温搅拌过夜。反应液经硅藻土抽滤，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得白色固体(80mg,40.31％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:431.4(M+1).
步骤4)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-((1-氰基环丙基)甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺
氮气保护下，将氯化铵(50mg,0.93mmol)、4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-((1-氰基环丙基)甲氧基)-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸(80mg,0.19mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(140mg,0.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，升温至50℃，搅拌过夜。冷却至室温，加水(50mL)稀释反应液，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(30mL×2)洗涤，收集有机相，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，得白色固体(50mg,62.65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:430.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.66(s,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.10(s,1H),5.80(s,1H),5.46(s,1H),5.07–4.99(m,1H),4.02(s,3H),2.52(s,3H),2.46–2.37(m,1H),2.25–2.19(m,1H),2.17(s,3H),2.03–1.92(m,1H),1.75–1.68(m,1H),1.65–1.55(m,2H).
实施例A体外活性测试
实验原理：
利用荧光素酶与底物结合发生化学发光反应的特性，将含有盐皮质激素受体(MR)配体结合结构域(LBD)的Gal4DNA结合结构域(DBD)融合的质粒及Gal4UAS(上游激活序列)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因质粒转染人胚肾细胞(HEK293)。通过萤火虫荧光素酶活性的高低判断刺激前后盐皮质激素受体活性的变化或不同刺激对盐皮质激素受体活性的影响。同时，为了减少内在的变化因素对实验准确度的影响，将带有海肾荧光素酶基因的质粒作为对照质粒转染细胞，提供转录活力的内对照，使测试结果不受实验条件变化的干扰。
实验方法：
1)胰蛋白酶消化后收集HEK293细胞并将细胞密度调整至500,000个/mL；
2)向细胞悬浮液中加入FuGENE HD转染试剂；
3)将上述细胞悬浮液按照100μL/孔接种至96孔细胞培养板中，37℃、5％CO2条件下培养24小时；
4)将一系列浓度的待测化合物溶液及EC80浓度的激动剂醛甾酮加入到各孔中，孵育18小时；
5)通过Promega双重荧光素酶报告基因测试系统检测萤火虫及海肾荧光素酶信号。
结果处理：
1)得到萤火虫荧光素酶信号(F)及海肾荧光素酶信号(R)后，使用海肾荧光素酶信号进行校正，即使用F/R值进行后续抑制率计算；
2)％抑制率＝(Max-X)/(Max-Min)×100％，其中Max为阳性对照孔F/R值，Min为阴性对照孔F/R值，X为不同浓度待测化合物孔F/R值；
3)通过GraphPrism 5.0作图软件进行IC50计算。
实验结果：
表2本发明化合物的体外活性数据
实施例编号 MR IC<sub>50</sub>(nM)
实施例1 19.45
实施例3 28.71
实施例5 17.78
实施例7 3.44
实施例8 7.74
结论：
由表2的实验结果可知，本发明所述化合物具有良好的盐皮质激素受体(MR)拮抗活性，其可作为有效的盐皮质激素受体拮抗剂。
实施例B本发明化合物的药代动力学实验
待测化合物溶液的配制：待测化合物用5％二甲亚砜、5％Solutol HS 15和90％生理盐水配制成溶液，用于口服和静脉注射给药。
取190-250g雄性SD大鼠，随机分为两组，每组3只，一组静脉注射待测化合物，剂量为1.0mg/kg，另一组口服给予待测化合物，剂量为2.5或5.0mg/kg；给药后按时间点0.0833,0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,7.0和24小时采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用AB SCIEX API4000型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中待测化合物的浓度。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin 6.3软件非房室模型法计算药代动力学参数。
实验结论：本发明化合物具有较好的体内药代动力学性质。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (11)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体或药学上可接受的盐，
Figure FDA0003524808750000011
其中，X为CRx；
R1、R3和R4独立地为H；
R2为甲氧基；
R5为-C(＝O)NRaRb；
R6为甲基；
R7为甲基；
Rx为H；
Ra和Rb独立地为H；
Y为O；
R8为C3-8环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(Ia)或式(Ib)所示的化合物或式(Ia)或式(Ib)所示化合物的立体异构体或药学上可接受的盐，
Figure FDA0003524808750000012
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y和R8如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R8为C3-6环烷基。
4.具有以下结构的化合物或所述化合物的立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003524808750000013
5.一种药物组合物，其包含权利要求1-4任意一项所述的化合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的辅剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述辅剂为载体、赋形剂或它们的组合。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述赋形剂是稀释剂。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种其他活性成分，所述其他活性成分选自ACE抑制剂、肾素抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β-受体阻断剂、乙酰水杨酸、利尿剂、钙拮抗剂、他汀类、钙敏化剂、硝酸盐和抗血栓形成剂。
10.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物或权利要求5-9任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于治疗、预防或减轻患者如下疾病：糖尿病肾病、醛甾酮过多症、高血压、心力衰竭、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭或中风。
11.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物或权利要求5-9任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用作盐皮质激素受体拮抗剂。
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