CN113549067B - 二氢萘啶类化合物的晶型及其用途 - Google Patents

二氢萘啶类化合物的晶型及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及二氢萘啶类化合物的晶型及其用途。本发明还涉及包含所述晶型的药物组合物，以及所述晶型或所述药物组合物在制备用于治疗和预防醛甾酮过多症、糖尿病肾病、高血压、心力衰竭(包括慢性心力衰竭等)、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭和中风等疾病的药物中的用途。

Description

二氢萘啶类化合物的晶型及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及二氢萘啶类化合物的晶型及其用途，具体涉及4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-环丁基氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的立体异构体及其晶型和用途，进一步涉及包含所述的晶型的药物组合物。
背景技术
盐皮质激素受体(Mineralocorticoid Receptor，MR)是醛甾酮活化的核激素受体，其调节许多涉及电解质体内平衡和心血管疾病的基因的表达。循环醛甾酮的增加，通过其对尿钠排泄的影响而提高血压，同时潜在地对脑、心脏和血管系统造成影响。另外，醛甾酮过多症与许多导致肾和心血管疾病的疾病生理过程有关。尽管醛甾酮过多症通常由产生醛甾酮的腺瘤所引起，但顽固性高血压的患者的醛甾酮水平常常升高，通常称为“醛甾酮逃逸”，这是由于血清钾含量提高或残留的AT1R活性所致。醛甾酮过多症和醛甾酮逃逸典型地导致MR活性提高，已经证明，MR拮抗剂可作为有效的抗高血压剂，并且还可以有效的治疗心力衰竭和原发性醛甾酮过多症。另外，MR拮抗剂在肾病临床前模型中也被证明是有效的，可以与标准疗法组合用于降低肾病患者的蛋白尿，例如慢性肾病，包括糖尿病性肾病。
国际申请WO 2019223629 A1公开了一种二氢嘧啶类化合物，其中，所述化合物具有盐皮质激素受体(MR)拮抗作用，可以用于治疗和预防醛甾酮过多症、糖尿病肾病、高血压、心力衰竭(包括慢性心力衰竭等)、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭和中风等疾病等。具体地，该专利申请公开了化合物4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-环丁基氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(式(Ia)所示化合物)及其立体异构体，但现有技术中并未公开有关该化合物或其立体构型的晶型的信息。
药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药物质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的多晶型问题。
发明内容
现有技术WO 2019223629 A1公开了式(Ia)所示化合物及其制备方法，同时给出了其立体异构体，即，本发明所述的式(I)所示化合物。本发明提供了所述立体异构体的制备方法，同时提供了所述立体异构体的晶型，其中，所述晶型，特别是晶型IV，可以明显改善了化合物的稳定性和药代动力学等性质，从而具有更优良的成药性。
具体而言，本发明涉及式(I)所示化合物及其晶型，以及所述化合物或其晶型或包含所述晶型的药物组合物用作盐皮质激素拮抗剂的用途，和/或在制备用于治疗或预防与盐皮质激素相关的疾病的药物中的用途。本发明的晶型还可以为溶剂化物形式，例如水合物形式。
一方面，本发明提供了式(I)所示化合物：
另一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型，
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII或晶型VIII。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.41°±0.2°,9.67°±0.2°,21.13°±0.2°,21.67°±0.2°,21.98°±0.2°。
在另一些实施方案中，本发明所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.41°±0.2°,9.67°±0.2°,14.60°±0.2°,15.69°±0.2°,15.84°±0.2°,21.13°±0.2°,21.67°±0.2°,21.98°±0.2°,24.47°±0.2°,25.58°±0.2°。
在另一些实施方案中，本发明所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.41°±0.2°,9.67°±0.2°,12.63°±0.2°,14.60°±0.2°,15.69°±0.2°,15.84°±0.2°,19.23°±0.2°,19.90°±0.2°,21.13°±0.2°,21.67°±0.2°,21.98°±0.2°,23.90°±0.2°,24.47°±0.2°,25.58°±0.2°,26.29°±0.2°,26.85°±0.2°,27.34°±0.2°。
在另一些实施方案中，本发明所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.41°±0.2°,9.67°±0.2°,10.50°±0.2°,11.07°±0.2°,12.63°±0.2°,14.60°±0.2°,15.69°±0.2°,15.84°±0.2°,16.36°±0.2°,17.44°±0.2°,19.23°±0.2°,19.90°±0.2°,21.13°±0.2°,21.67°±0.2°,21.98°±0.2°,23.90°±0.2°,24.47°±0.2°,24.92°±0.2°,25.27°±0.2°,25.50°±0.2°,25.58°±0.2°,26.29°±0.2°,26.85°±0.2°,27.34°±0.2°,28.40°±0.2°,29.00°±0.2°,29.73°±0.2°,31.05°±0.2°,31.60°±0.2°,32.09°±0.2°,32.72°±0.2°,33.09°±0.2°,33.50°±0.2°,34.15°±0.2°,34.49°±0.2°,35.27°±0.2°,35.99°±0.2°,36.54°±0.2°,37.15°±0.2°,38.41°±0.2°,38.92°±0.2°,39.12°±0.2°,39.87°±0.2°。
在另一些实施方案中，本发明所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.41°±0.2°,9.67°±0.2°,10.50°±0.2°,11.07°±0.2°,12.63°±0.2°,14.60°±0.2°,15.69°±0.2°,15.84°±0.2°,16.36°±0.2°,17.44°±0.2°,19.23°±0.2°,19.90°±0.2°,21.13°±0.2°,21.67°±0.2°,21.98°±0.2°,23.90°±0.2°,24.47°±0.2°,24.92°±0.2°,25.27°±0.2°,25.50°±0.2°,25.58°±0.2°,26.29°±0.2°,26.85°±0.2°,27.34°±0.2°,28.40°±0.2°,29.00°±0.2°,29.73°±0.2°,31.05°±0.2°,31.60°±0.2°,32.09°±0.2°,32.72°±0.2°,33.09°±0.2°,33.50°±0.2°,34.15°±0.2°,34.49°±0.2°,35.27°±0.2°,35.99°±0.2°,36.54°±0.2°,37.15°±0.2°,38.41°±0.2°,38.92°±0.2°,39.12°±0.2°,39.87°±0.2°,41.01°±0.2°,41.98°±0.2°,42.58°±0.2°,43.03°±0.2°,44.57°±0.2°,44.83°±0.2°。
在另一些实施方案中，本发明所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.41°±0.2°,9.67°±0.2°,10.50°±0.2°,11.07°±0.2°,12.63°±0.2°,14.60°±0.2°,15.69°±0.2°,15.84°±0.2°,16.36°±0.2°,17.44°±0.2°,19.23°±0.2°,19.90°±0.2°,21.13°±0.2°,21.67°±0.2°,21.98°±0.2°,23.90°±0.2°,24.47°±0.2°,24.92°±0.2°,25.27°±0.2°,25.50°±0.2°,25.58°±0.2°,26.29°±0.2°,26.85°±0.2°,27.34°±0.2°,28.40°±0.2°,29.00°±0.2°,29.73°±0.2°,31.05°±0.2°,31.60°±0.2°,32.09°±0.2°,32.72°±0.2°,33.09°±0.2°,33.50°±0.2°,34.15°±0.2°,34.49°±0.2°,35.27°±0.2°,35.99°±0.2°,36.54°±0.2°,37.15°±0.2°,38.41°±0.2°,38.92°±0.2°,39.12°±0.2°,39.87°±0.2°,41.01°±0.2°,41.98°±0.2°,42.58°±0.2°,43.03°±0.2°,44.57°±0.2°,44.83°±0.2°,45.89°±0.2°,48.04°±0.2°,50.02°±0.2°,51.00°±0.2°,53.46°±0.2°,54.05°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的差示扫描量热图包含254.25℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型V，其特征在于，所述晶型V的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.32°,18.96°,21.43°,21.92°,22.04°，其中所述衍射峰存在±0.2°的误差容限。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型V，其特征在于，所述晶型V的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.32°,11.41°,17.80°,18.96°,21.43°,21.92°,22.04°,23.22°,23.57°,25.76°，其中所述衍射峰存在±0.2°的误差容限。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型V，其特征在于，所述晶型V的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.37°,10.16°,11.32°,11.41°,11.51°,11.79°,12.49°,14.27°,14.68°,15.20°,16.04°,17.80°,18.96°,20.23°,21.43°,21.92°,22.04°,22.84°,23.22°,23.57°,24.18°,24.99°,25.68°,25.76°,25.84°,26.33°,27.51°,27.81°,28.16°,28.65°,29.11°,29.54°,30.02°,30.61°,30.93°,31.26°,31.77°,32.61°,32.97°,34.17°,35.25°,36.07°,37.18°,38.33°,39.73°,40.26°,40.53°,41.27°,42.18°,43.18°,43.68°,44.95°,45.97°,47.34°，其中所述衍射峰存在±0.2°的误差容限。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型V，其特征在于，所述晶型V具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型V，其特征在于，所述晶型V的差示扫描量热图包含141.79℃±3℃和254.04℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型V，其特征在于，所述晶型V具有基本上如图4所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：12.50°,18.57°,21.25°,21.74°,23.37°，其中所述衍射峰存在±0.2°的误差容限。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：10.98°,11.33°,11.54°,12.50°,14.74°,18.57°,21.25°,21.74°,23.37°,25.12°，其中所述衍射峰存在±0.2°的误差容限。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.15°,9.61°,10.98°,11.33°,11.54°,12.50°,14.07°,14.30°,14.74°,15.03°,15.36°,17.61°,17.89°,18.57°,18.92°,19.52°,20.57°,21.25°,21.74°,22.53°,23.16°,23.37°,23.61°,24.08°,24.37°,25.12°,25.53°,25.79°,26.53°,26.84°,27.40°,27.76°,28.30°,28.52°,28.81°,28.97°,29.91°,30.34°,30.88°,31.31°,32.37°,33.71°,34.39°,34.88°,35.24°,36.24°,36.82°,37.73°,39.46°,40.49°,41.19°,41.82°,42.53°,43.44°,44.74°,45.11°，其中所述衍射峰存在±0.2°的误差容限。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI的差示扫描量热图包含99.00℃±3℃和253.60℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI具有基本上如图6所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VII，其特征在于，所述晶型VII的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：18.72°,21.53°,21.90°,23.86°,25.81°，其中所述衍射峰存在±0.2°的误差容限。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VII，其特征在于，所述晶型VII的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.09°,12.79°,15.01°,18.72°,21.53°,21.90°,23.86°,23.95°,25.72°,25.81°，其中所述衍射峰存在±0.2°的误差容限。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VII，其特征在于，所述晶型VII的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.21°,9.72°,11.09°,11.63°,11.83°,12.79°,14.36°,15.01°,15.32°,15.52°,15.76°,17.90°,18.08°,18.72°,19.18°,19.46°,19.77°,21.53°,21.90°,22.39°,22.83°,23.49°,23.86°,23.95°,24.36°,24.66°,25.26°,25.72°,25.81°,26.36°,26.65°,27.20°,27.45°,27.97°,28.52°,28.83°,29.26°,29.88°,30.23°,30.61°,30.88°,31.21°,31.76°,32.32°,32.98°,33.20°,33.73°,34.00°,34.33°,35.00°,35.29°,35.73°,36.18°,36.47°,37.17°,38.10°,39.44°,40.12°,40.61°,41.12°,41.72°,42.11°,42.82°,43.80°,45.09°,45.47°，其中所述衍射峰存在±0.2°的误差容限。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VII，其特征在于，所述晶型VII具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VII，其特征在于，所述晶型VII的差示扫描量热图包含123.29℃±3℃和254.67℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VII，其特征在于，所述晶型VII具有基本上如图8所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VIII，其特征在于，所述晶型VIII的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：14.83°,18.72°,21.41°,21.87°,23.56°，其中所述衍射峰存在±0.2°的误差容限。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VIII，其特征在于，所述晶型VIII的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.42°,12.61°,14.83°,17.77°,18.72°,21.41°,21.87°,23.56°,23.74°,25.69°，其中所述衍射峰存在±0.2°的误差容限。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VIII，其特征在于，所述晶型VIII的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.21°,9.75°,11.09°,11.42°,11.61°,12.61°,14.21°,14.40°,14.83°,15.18°,15.55°,17.77°,18.09°,18.72°,19.04°,19.65°,20.80°,21.41°,21.87°,22.79°,23.34°,23.56°,23.74°,24.24°,24.61°,25.34°,25.69°,26.03°,26.72°,27.17°,27.64°,27.97°,28.48°,28.69°,29.13°,29.92°,30.16°,30.58°,31.21°,31.79°,32.74°,33.69°,34.01°,34.71°,35.49°,36.71°,37.07°,38.07°,39.47°,40.51°,41.05°,41.54°,42.07°,42.86°,43.76°,45.01°,45.50°，其中所述衍射峰存在±0.2°的误差容限。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VIII，其特征在于，所述晶型VIII具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VIII，其特征在于，所述晶型VIII的差示扫描量热图包含134.09℃±3℃和254.86℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VIII，其特征在于，所述晶型VIII具有基本上如图10所示的差示扫描量热图。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的式(I)所示化合物或其晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或它们的组合，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种其他活性成分，所述其他活性成分选自ACE抑制剂、肾素抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β-受体阻断剂、乙酰水杨酸、利尿剂、钙拮抗剂、他汀类、洋地黄衍生物、钙敏化剂、硝酸盐和抗血栓形成剂。
一方面，本发明涉及所述的式(I)所示化合物或其晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII或晶型VIII或所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于治疗、预防或减轻患者如下疾病：糖尿病肾病、醛甾酮过多症、高血压、心力衰竭、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭或中风。
另一方面，本发明涉及所述的式(I)所示化合物或其晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII或晶型VIII或所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用作盐皮质激素受体拮抗剂。
本发明一方面涉及预防、治疗或减轻患者疾病的方法，其中，所述疾病为糖尿病肾病、醛甾酮过多症、高血压、心力衰竭、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭或中风；所述方法包括使用本发明所述的式(I)所示化合物或其任一晶型或所述的药物组合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
另一方面，本发明还涉及式(I)所示化合物或其晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII或晶型VIII的制备方法。
本发明所述的式(I)所示化合物或其晶型的制备方法中所使用的溶剂没有特别限制，任何在程度上能溶解起始原料并且不影响其性质的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
本发明所述的式(I)所示化合物或其晶型的制备实验将在实施例部分进行了详细描述。同时，本发明提供了所述晶型的活性测试实验(如药代动力学实验)、溶解度实验、稳定性实验和引湿性实验等。经实验证明，本发明所述的晶型特别是晶型IV具有较好的生物活性，较好的溶解性，较高的稳定性，适合制药用途。
此外，根据引湿性实验结果，本发明所述的晶型IV不易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮存放置。
定义和一般术语
除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。
“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。
“溶剂化物”是指在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂的化合物，所述溶剂可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。
晶型可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备、仪器和几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的吸热峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸热峰存在±3℃的误差容限。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
本发明涉及式(I)所示化合物的新晶型，例如，晶型IV、V、VI、VII或VIII，它们以基本上纯净的结晶形态存在。
“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
XRPD图中的“相对强度”(或“相对峰高”)是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
本发明所述式(I)所示化合物或其晶型的组合物，制剂，给药和用途
本发明的药物组合物的特点包括式(I)所示化合物或其晶型和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的药物组合物中化合物或其晶型的量能有效地可探测地治疗或减轻患者盐皮质激素相关的疾病。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接-受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物或其晶型不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可以是胶囊，片剂，丸剂，粉剂，粒剂和水制悬浮液或溶液；可以通过如下途径给药：口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。
口服给药可以用如下形式给药：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液、糖浆、酏剂等；外用方式给药可以通过如下形式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等。
本发明的式(I)所示化合物或其晶型优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明式(I)化合物或其晶型、或本发明的药物组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物或其晶型的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物或晶型的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物或其晶型联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物或其晶型、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物或其晶型每天以约0.25-1000mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg/kg，较佳地约为2-80mg/kg的活性化合物或其晶型。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约0.25-500mg的活性化合物或其晶型。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。另外，由于治疗状况的不同，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例减少。
本发明涉及的化合物或其晶型、本发明的药物组合物可用于适于预防和/或治疗各种病症和疾病的相关状况，特别是特征在于血浆醛甾酮浓度上升或者血浆醛甾酮浓度相对于血浆肾素浓度变化的病症、或与这些变化相关的病症。可被提及的实例是：自发原发性醛甾酮增多症，与肾上腺增生相关的醛甾酮过多症，肾上腺腺瘤和/或肾上腺癌，肝硬化相关的醛甾酮过多症，与心力衰竭相关的醛甾酮过多症，和与原发性高血压相关的(相对的)醛甾酮过多症等。
具体地，本发明涉及的化合物或其晶型可用于治疗或预防如下疾病：糖尿病肾病、醛甾酮过多症、高血压、心力衰竭、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭或中风。
附图说明
图1为式(I)所示化合物的晶型IV的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为式(I)所示化合物的晶型IV的差示扫描量热(DSC)图。
图3为式(I)所示化合物的晶型V的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图4为式(I)所示化合物的晶型V的差示扫描量热(DSC)图。
图5为式(I)所示化合物的晶型VI的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图6为式(I)所示化合物的晶型VI的差示扫描量热(DSC)图。
图7为式(I)所示化合物的晶型VII的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图8为式(I)所示化合物的晶型VII的差示扫描量热(DSC)图。
图9为式(I)所示化合物的晶型VIII的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图10为式(I)所示化合物的晶型VIII的差示扫描量热(DSC)图。
图11为按照实施例1制备得到的式(I)所示化合物的X射线粉末衍射(XRPD)图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：Empyrean衍射仪，使用Cu-Kα辐射(45KV,40mA)获得X射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°-60°的范围内以0.0167°步长进行分析。使用Data Collector软件收集数据，HighScore Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。
本发明所用差示扫描量热(DSC)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将DSC小室用干燥氮气吹扫。
本发明所用热失重(TGA)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q500模件进行热失重。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约10mg样品准确地称重到铂金样品盘中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将TGA炉室用干燥氮气吹扫。
本发明引湿性采用英国Surface Measurement Systems公司DVS INT-Std型动态水分与气体吸附分析仪测定，湿度测试范围：0％-95％，气流：200mL/min，温度：25℃，测试点：每升5％湿度取一个测试点。
具体实施方法
式(Ia)所示化合物，即4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-环丁基氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的具体合成方法参照国际申请WO 2019223629 A1中的实施例7。
实施例
实施例1(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-环丁基氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(式(I)所示化合物)
称取4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-环丁氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(4.0g)，加入甲醇、乙腈和甲酸(共57mL)，使样品溶解，采用超临界流体色谱法(仪器：Waters SFC；色谱柱：大赛璐AD-H柱子10mm x 250mm 5um；条件：等梯度，30％MeOH+70％CO2；流速：8mL/min；柱温：35℃；背压：100bar；每次进样10μL)进行手性拆分，得到白色固体(1.76g，44.0％)，HPLC纯度：99.53％，ee值：99.93％。
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，所得白色固体产物具有基本上如图11所示的X射线粉末衍射图。
MS(ESI,pos.ion)m/z:405.2(M+1).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.63(s,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.15(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.51(s,1H),5.78(s,1H),5.44(s,1H),5.24–4.86(m,2H),3.99(s,3H),2.50(s,3H),2.45–2.34(m,1H),2.24–2.16(m,1H),2.14(s,3H),2.01–1.89(m,1H),1.72–1.52(m,3H).
实施例2本发明所述晶型IV
1.晶型IV的制备
方法一：
将按照实施例1方法制备得到的式(I)所示化合物(51mg)加入到甲基叔丁基醚(2.0mL)中，室温打浆过夜，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(0.5mL×2)洗涤，然后室温真空干燥5小时，得白色固体(32mg,62.75％)。
方法二：
将按照实施例1方法制备得到的式(I)所示化合物(52mg)加入到水(2.0mL)中，加热至70℃打浆6小时，关闭加热，自然冷至室温，抽滤，滤饼用水(1.0mL×2)洗涤，然后室温真空干燥5小时，得白色固体(24mg,46.15％)。
方法三：
将按照实施例1方法制备得到的式(I)所示化合物(51mg)加入到甲醇(1.0mL)中，室温搅拌至固体溶解，缓慢滴加水(2.0mL)，溶液变浑浊，继续搅拌过夜有固体析出，抽滤，滤饼用水(1.0mL×2)洗涤，然后室温真空干燥6小时，得白色固体(33mg,64.71％)。
方法四：
将按照实施例1方法制备得到的式(I)所示化合物(51mg)加入到二甲基亚砜(0.5mL)中，室温搅拌至固体溶解，缓慢滴加水(1.0mL)，逐渐有固体析出，继续搅拌析晶5小时，抽滤，滤饼用水(1.0mL×2)洗涤，然后室温真空干燥6小时，得白色固体(32mg,62.75％)。
方法五：
将按照实施例1方法制备得到的式(I)所示化合物(50mg)加入到甲酸乙酯(1.0mL)中，室温搅拌至固体溶解，缓慢滴加甲基叔丁基醚(5.0mL)，溶液澄清，继续搅拌1天有固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(0.5mL×2)洗涤，然后室温真空干燥4小时，得白色固体(10mg,20.00％)。
方法六：
将按照实施例1方法制备得到的式(I)所示化合物(52mg)加入到二氯甲烷(1.0mL)中，室温搅拌至固体溶解，缓慢滴加甲基叔丁基醚(5.0mL)，溶液澄清，继续搅拌1天有固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(0.5mL×2)洗涤，然后室温真空干燥4小时，得白色固体(14mg,26.92％)。
2.晶型IV的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的衍射峰：8.41°,9.67°,10.50°,11.07°,12.63°,14.60°,15.69°,15.84°,16.36°,17.44°,19.23°,19.90°,21.13°,21.67°,21.98°,23.90°,24.47°,24.92°,25.27°,25.50°,25.58°,26.29°,26.85°,27.34°,28.40°,29.00°,29.73°,31.05°,31.60°,32.09°,32.72°,33.09°,33.50°,34.15°,34.49°,35.27°,35.99°,36.54°,37.15°,38.41°,38.92°,39.12°,39.87°,41.01°,41.98°,42.58°,43.03°,44.57°,44.83°,45.89°,48.04°,50.02°,51.00°,53.46°和54.05°,存在±0.2°的误差容限。
具体地，本发明所述晶型IV具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含254.25℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。具体地，本发明所述的晶型IV具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。
实施例3本发明所述的晶型V
1.晶型V的制备
将按照实施例1方法制备得到的式(I)所示化合物(49mg)加入到四氢呋喃(1.0mL)中，室温搅拌至固体溶解，随后又迅速析出固体，加热至66℃打浆2小时，关闭加热，自然冷至室温，抽滤，滤饼用四氢呋喃(0.5mL×2)洗涤，然后室温真空干燥6小时，得白色固体(31mg,63.27％)。
2.晶型V的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的衍射峰：7.37°,10.16°,11.32°,11.41°,11.51°,11.79°,12.49°,14.27°,14.68°,15.20°,16.04°,17.80°,18.96°,20.23°,21.43°,21.92°,22.04°,22.84°,23.22°,23.57°,24.18°,24.99°,25.68°,25.76°,25.84°,26.33°,27.51°,27.81°,28.16°,28.65°,29.11°,29.54°,30.02°,30.61°,30.93°,31.26°,31.77°,32.61°,32.97°,34.17°,35.25°,36.07°,37.18°,38.33°,39.73°,40.26°,40.53°,41.27°,42.18°,43.18°,43.68°,44.95°,45.97°和47.34°,存在±0.2°的误差容限。具体地，本发明所述晶型V具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含141.79℃和254.04℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。具体地，本发明所述的晶型V具有基本上如图4所示的差示扫描量热图。
实施例4本发明所述的晶型VI
1.晶型VI的制备
将按照实施例1方法制备得到的式(I)所示化合物(51mg)加入到乙酸乙酯(1.0mL)中，加热至77℃，固体溶解，关闭加热，自然冷至室温，有固体析出，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(0.5mL×2)洗涤，然后室温真空干燥过夜，得白色固体(28mg,54.90％)。
2.晶型VI的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的衍射峰：7.15°,9.61°,10.98°,11.33°,11.54°,12.50°,14.07°,14.30°,14.74°,15.03°,15.36°,17.61°,17.89°,18.57°,18.92°,19.52°,20.57°,21.25°,21.74°,22.53°,23.16°,23.37°,23.61°,24.08°,24.37°,25.12°,25.53°,25.79°,26.53°,26.84°,27.40°,27.76°,28.30°,28.52°,28.81°,28.97°,29.91°,30.34°,30.88°,31.31°,32.37°,33.71°,34.39°,34.88°,35.24°,36.24°,36.82°,37.73°,39.46°,40.49°,41.19°,41.82°,42.53°,43.44°,44.74°和45.11°,存在±0.2°的误差容限。具体地，本发明所述晶型VI具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含99.00℃和253.60℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。具体地，本发明所述的晶型VI具有基本上如图6所示的差示扫描量热图。
实施例5本发明所述的晶型VII
1.晶型VII的制备
将按照实施例1方法制备得到的式(I)所示化合物(52mg)加入到乙酸甲酯(1.0mL)中，室温搅拌至固体溶解，随后又迅速析出固体，继续搅拌析晶过夜，抽滤，滤饼用乙酸甲酯(0.5mL×2)洗涤，然后室温真空干燥5小时，得白色固体(37mg,71.15％)。
2.晶型VII的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的衍射峰：7.21°,9.72°,11.09°,11.63°,11.83°,12.79°,14.36°,15.01°,15.32°,15.52°,15.76°,17.90°,18.08°,18.72°,19.18°,19.46°,19.77°,21.53°,21.90°,22.39°,22.83°,23.49°,23.86°,23.95°,24.36°,24.66°,25.26°,25.72°,25.81°,26.36°,26.65°,27.20°,27.45°,27.97°,28.52°,28.83°,29.26°,29.88°,30.23°,30.61°,30.88°,31.21°,31.76°,32.32°,32.98°,33.20°,33.73°,34.00°,34.33°,35.00°,35.29°,35.73°,36.18°,36.47°,37.17°,38.10°,39.44°,40.12°,40.61°,41.12°,41.72°,42.11°,42.82°,43.80°,45.09°和45.47°,存在±0.2°的误差容限。具体地，本发明所述晶型VII具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含123.29℃和254.67℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。具体地，本发明所述的晶型VII具有基本上如图8所示的差示扫描量热图。
实施例6本发明所述的晶型VIII
1.晶型VIII的制备
将按照实施例1方法制备得到的式(I)所示化合物(51mg)加入到丁酮(1.0mL)中，室温搅拌至固体溶解，随后又迅速析出固体，继续搅拌析晶过夜，抽滤，滤饼用丁酮(0.5mL×2)洗涤，然后室温真空干燥5小时，得白色固体(39mg,76.47％)。
2.晶型VIII的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的衍射峰：7.21°,9.75°,11.09°,11.42°,11.61°,12.61°,14.21°,14.40°,14.83°,15.18°,15.55°,17.77°,18.09°,18.72°,19.04°,19.65°,20.80°,21.41°,21.87°,22.79°,23.34°,23.56°,23.74°,24.24°,24.61°,25.34°,25.69°,26.03°,26.72°,27.17°,27.64°,27.97°,28.48°,28.69°,29.13°,29.92°,30.16°,30.58°,31.21°,31.79°,32.74°,33.69°,34.01°,34.71°,35.49°,36.71°,37.07°,38.07°,39.47°,40.51°,41.05°,41.54°,42.07°,42.86°,43.76°,45.01°和45.50°,存在±0.2°的误差容限。具体地，本发明所述晶型VIII具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含134.09℃和254.86℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。具体地，本发明所述的晶型VIII具有基本上如图10所示的差示扫描量热图。
实施例7药代动力学实验
本发明所述的式(I)所示化合物或其晶型分别灌装胶囊，用于口服给药。
取8-12kg雄性Beagle犬分为2组，每组3只，口服给予装有供试样品的胶囊，剂量为5mg/kg，按时间点0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0和24h采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用AB SCIEX API4000型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中供试样品的浓度，并进行定量分析。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin 6.3软件非房室模型法计算药动学参数。实验结果如表1所示。
表1本发明所述晶型的药代动力学实验数据
供试样品 Tmax(h) Cmax(ng/ml) AUClast(h*ng/ml)
实施例2 1.17 271 610
实验结论：
由表1可知，本发明所述晶型IV在比格犬体内的暴露量较大，具有较好的药代动力学性质。
实施例8本发明所述晶型的稳定性实验
(1)高温实验：取供试样品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，40℃±2℃和/或60℃±2℃温度下放置30天，于第5、10、30天取样按稳定性重点考察项目进行检测，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。
(2)高湿实验：取一批供试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，25℃、RH 90％±5％条件下放置30天，于第5、10、30天取样按稳定性重点考察项目进行检测，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。
(3)光照试验：取一批供试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，敞口置于光照箱内(带紫外灯)，在照度为4500±500lx、紫外光≥0.7w/m2的条件下放置30天，于第5、10和30天取样，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。
(4)加速实验：取一批供试品适量用单层PE包装加铝箔包装，在40±2℃/75％±5％RH条件下放置6个月，于第1、2、3和6月取样，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度，TGA测试水分。
实验结论：
在高温(60℃)、高湿(25℃,RH 90％±5％)、光照条件下，本发明所述晶型IV的外观和纯度均无明显变化；在加速实验条件下，本发明所述晶型IV的外观、纯度和水含量均无明显变化。
综上可知，本发明所述晶型IV在各放样条件下的稳定性较好，适合制药用途。
实施例9本发明所述晶型的引湿性实验
取供试品(即，本发明所述化合物或其晶型)适量，采用动态水分吸附仪测试其引湿性。
结论，本发明所述晶型不易受高湿度影响而潮解。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.41°±0.2°,9.67°±0.2°,21.13°±0.2°,21.67°±0.2°,21.98°±0.2°；
2.根据权利要求1所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.41°±0.2°,9.67°±0.2°,14.60°±0.2°,15.69°±0.2°,15.84°±0.2°,21.13°±0.2°,21.67°±0.2°,21.98°±0.2°,24.47°±0.2,25.58°±0.2°。
3.根据权利要求1或2所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.41°±0.2°,9.67°±0.2°,10.50°±0.2°,11.07°±0.2°,12.63°±0.2°,14.60°±0.2°,15.69°±0.2°,15.84°±0.2°,16.36°±0.2°,17.44°±0.2°,19.23°±0.2°,19.90°±0.2°,21.13°±0.2°,21.67°±0.2°,21.98°±0.2°,23.90°±0.2°,24.47°±0.2°,24.92°±0.2°,25.27°±0.2°,25.50°±0.2°,25.58°±0.2°,26.29°±0.2°,26.85°±0.2°,27.34°±0.2°,28.40°±0.2°,29.00°±0.2°,29.73°±0.2°,31.05°±0.2°,31.60°±0.2°,32.09°±0.2°,32.72°±0.2°,33.09°±0.2°,33.50°±0.2°,34.15°±0.2°,34.49°±0.2°,35.27°±0.2°,35.99°±0.2°,36.54°±0.2°,37.15°±0.2°,38.41°±0.2°,38.92°±0.2°,39.12°±0.2°,39.87°±0.2°。
4.根据权利要求1或2所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
5.根据权利要求1或2所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的差示扫描量热图包含254.25℃±3℃的吸热峰。
6.根据权利要求5所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任意一项所述的晶型IV，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种其他活性成分，所述其他活性成分选自ACE抑制剂、肾素抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β-受体阻断剂、乙酰水杨酸、利尿剂、钙拮抗剂、他汀类、洋地黄衍生物、钙敏化剂、硝酸盐和抗血栓形成剂。
9.权利要求1-6任意一项所述的晶型IV或权利要求7-8任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于治疗、预防或减轻患者如下疾病：糖尿病肾病、醛甾酮过多症、高血压、心力衰竭、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭或中风。
10.权利要求1-6任意一项所述的晶型IV或权利要求7-8任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用作盐皮质激素受体拮抗剂。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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