CN113214248B - 一种1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、药物组合物及其用途 - Google Patents

一种1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、药物组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN113214248B
CN113214248B CN202110397352.5A CN202110397352A CN113214248B CN 113214248 B CN113214248 B CN 113214248B CN 202110397352 A CN202110397352 A CN 202110397352A CN 113214248 B CN113214248 B CN 113214248B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dihydro
inhibitors
pharmaceutical composition
naphthyridine derivative
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110397352.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113214248A (zh
Inventor
王永钢
林寨伟
廖辉
陈海杰
崔柏成
胡双华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GUANGZHOU NANXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Hunan Nanxin Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
GUANGZHOU NANXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Hunan Nanxin Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GUANGZHOU NANXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd, Hunan Nanxin Pharmaceutical Co ltd filed Critical GUANGZHOU NANXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN202110397352.5A priority Critical patent/CN113214248B/zh
Publication of CN113214248A publication Critical patent/CN113214248A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113214248B publication Critical patent/CN113214248B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种1，4‑二氢‑1，6‑萘啶衍生物、药物组合物及其用途，还涉及应用其及其药物组合物治疗和预防治疗心血管、代谢以及肾脏相关疾病的用途，本发明属于医药领域。

Description

一种1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、药物组合物及其用途
发明领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、药物组合物及其用途。更具体地说，本发明涉及所述的化合物制备的方法、包含其的药物组合物及使用其改善血管功能的盐皮质激素(MR)受体调节剂，涉及它们潜在地在治疗和/或预防包括心血管和代谢疾病，例如高血压、心力衰竭、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾病、纤维化、内皮功能障碍和肌肉萎缩等临床病症中的效用，涉及用于它们潜在的治疗用途的方法，涉及包含它们的药物组合物并且涉及用于制备这些化合物的方法。
背景技术
盐皮质激素受体(MR)是类固醇受体家族的一员，它通过调节醛固酮(Aldo)对肾钠处理的影响来调节血压。在过去的十年中，MR在心血管系统中的表达已经变得很清楚，人们对MR在调节血管功能和促进心血管疾病中的直接作用的理解越来越感兴趣。这种兴趣来自于多项临床研究，在这些研究中，降低MR激活的药物也会降低心脏病、中风和死亡率的发生率。在血管平滑肌和内皮细胞中存在功能性的盐皮质激素受体已经被证实，报道的数据支持血管系统是一个醛酮反应组织，血管MR在调节正常血管功能和促进血管疾病中有一定的作用。体外数据、体内动物研究和人类数据均表明MR激活在促进血管氧化应激、抑制血管松弛、促进血管炎症、纤维化和重构方面的作用。MR激活的这些有害血管效应似乎与血压变化无关，与内皮功能障碍或损伤的存在有协同作用。因此，在有潜在心血管疾病或心血管危险因素的人群中，血管MR激活可能促进血管老化和动脉粥样硬化，从而促进心脏病发作、中风甚至高血压的病理生理。进一步探索MR激活有害血管效应的分子机制，将有可能发现新的治疗靶点，以预防或治疗常见的心血管疾病。临床试验数据已经证明，MR拮抗剂在治疗肾疾病(包括糖尿病肾病)中也有益效果(国际肾脏期刊(Kidney International)2011，79，1051)。高钾血症的风险目前正限制着MR拮抗剂的使用并且尤其排斥糖尿病患者。新颖、有效和选择性的MR拮抗剂应该可以扩大在内皮改进和上皮来源的高钾血症之间这种治疗窗口。
WO2006012642涉及吡咯类化合物作为MR拮抗剂用于治疗高血压、心力衰竭和类似疾病。
CN103547577涉及并环类化合物作为MR拮抗剂用于治疗肾损伤、心血管疾病如高血压等疾病。
US62018790涉及苯并噁嗪酮酰胺类化合物作为MR拮抗剂用于治疗心血管和代谢疾病(例如高血压、心力衰竭、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾病、糖尿病、眼部脉管系统疾病)。
尽管上述这些，仍存在着用于治疗以下疾病的替代性/进一步改进的药物的需求：心血管、炎性、代谢和肾脏病症，包括心力衰竭、高血压、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾病、内皮功能障碍、纤维化和肌肉萎缩疾病，例如比先前描述的化合物具有以下优点：它们可以更有效、更小毒性更小、更具选择性、是更有效力、产生更少的副作用、更容易吸收、和/或具有更好的药物代谢动力学特性(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)。
发明内容
本发明提供一种4-芳香基-1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物，其可充当盐皮质激素(MR)受体调节剂，具有较好的药代动力学性能，并可用作潜在药物。本发明还提供了包含它们的药物组合物以及生产它们的合成路线。
一种式I所示的4-芳香基-1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、活性代谢物、多晶体、共晶体、药学上可接受的盐及其前药；
Figure GDA0003523197530000021
其中：
R1、R2、R3、R4独立地选自氢或氘；
附加条件是R1、R2、R3、R4中至少一个是氘。
如式I所述的4-芳香基-1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物，其中所述的化合物包括以下化合物及其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、活性代谢物、多晶体、共晶体、药学上可接受的盐及其前药:
Figure GDA0003523197530000031
在其它方面中，本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本发明的化合物；治疗或预防病症或病况的方法，所述病症或病况选自心血管和代谢疾病，例如高血压、心力衰竭、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾病、纤维化、内皮功能障碍和肌肉萎缩等临床病症中的效用，涉及用于它们潜在的治疗用途的方法，涉及包含它们的药物组合物并且涉及用于制备这些化合物的方法。
本发明中提供的含氘代4-芳香基-1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物的MR拮抗剂可以结合独立地选自以下各项的一种或多种其它的药剂组合使用，用于治疗心血管、代谢以及肾脏疾病。其它的药剂包括心脏治疗药、抗高血压药、利尿药、外周血管扩张药、调脂药、抗糖尿病药、抗炎药、或抗凝血剂。
以上的实例包括但不限于洋地黄糖苷、抗心律失常剂(如胺碘酮、溴苄铵、乙胺碘呋酮)、钙通道拮抗剂(如氨氯地平、非洛地平、硝苯地平缓释片、硝苯地平控释片、拉西地平等)、ACE抑制剂(如卡托普利，依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利、福辛普利等)、血管紧张素II受体阻断剂(如氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦酯)、内皮素受体阻断剂、β-阻断剂(如心得安，氨酰心安，美多心安，心得平，心得舒，心得静等)、噻嗪类利尿剂(如氯噻嗪、氢氯噻嗪(双氢克尿塞)、环戊噻嗪、苄氟噻嗪及氯噻酮等)、髓袢利尿剂(如呋塞米、依他尼酸、布美他尼、吡咯他尼，托拉塞米等)、胆固醇合成抑制剂如他汀类(例如瑞舒伐他汀、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、抗糖尿病药物如胰岛素和类似物、GLP-1类似物、磺胺类药物、二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂、噻唑烷二酮类、SGLT-2抑制剂、二甲双胍和抗炎药物如NSAID和CCR2拮抗剂、抗凝血剂(如低分子肝素钙，依诺肝素，那曲肝素，低分子肝素钠，达肝素钠等)、凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂(如利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯)以及血小板聚集抑制剂(如替格瑞洛、依替巴肽、阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷)。
其药物组合物可用于治疗和/或预防一种或多种类固醇核受体介导或受它影响，或与类固醇核受体活性相关的疾病或病症的药物中的应用，相关疾病如高血压、心力衰竭、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾病、纤维化、内皮功能障碍和肌肉萎缩等临床病症。
本发明化合物或其药学上可接受的盐的纯净形式或适当药物组合物可通过任何可接受的投予起类似效用的药剂的模式投予。本发明药物组合物可通过将本发明化合物与适当药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制成，并且可调配成固体、半固体、液体或气体形式制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、溶液、注射剂、吸入剂、凝胶、微球体和气雾剂。投予所述药物组合物的典型途径包括(但不限于)经口、局部、透皮、吸入、不经肠、舌下、颊、直肠、和鼻内投药。如本文中所使用，术语不经肠包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。本发明药物组合物经调配，以允许在对患者投予组合物后，其中所含活性成分是生物可利用的。将被投予个体或患者的组合物里一种或多种剂量单位的形式，其中，例如片剂可为单剂量单位，而含气雾剂形式的本发明化合物的容器可容纳多个剂量单位。制备所述剂型的实际方法为所属领域技术人员已知，或将为其所知悉。欲投予的组合物在任何情况下都将含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以便根据本发明的示教治疗所关注的疾病或病状。
本发明药物组合物可呈固体或液体形式。一方面，载剂为微粒，以致组合物例如呈片剂或散剂形式。载剂可为液体，而组合物为例如口服糖浆、可注射液体，或适用于例如吸入投药的气雾剂。当欲口服时，药物组合物优选自固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文中视为固体或液体的形式中。对于口服固体组合物，可将药物组合物调配成散剂、颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊、咀嚼片、粉片等形式。此类固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载剂。此外，还可存在一种或多种以下物质粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄瓦胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸纳、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，例如胶状二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酌或甜橙调味剂；和着色剂。
药物组合物为胶囊形式，例如为明胶胶囊时，除上述类型的物质以外，其还可含有液体载剂，例如聚乙二醇或植物油。药物组合物可为液体形式，例如酊剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。此液体可口服，或通过注射递送，作为两个实例。当欲口服时，优选组合物除含有本发明化合物以外，还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和风味增强剂中的一种或多种。在打算通过注射投予的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，提供本申请中所述的合成实施例和生物学实施例以说明本文所提供的化合物、药物组合物、以及方法。以下实施例仅用于对本发明进行示例性说明，但不用于限制本发明，在本发明保护范围内所做的修改、改变、变型等都在本发明的保护范围内。
本文所提供的化合物可以使用下文所阐述的特定合成方案的将为本领域技术人员公知的操作方案，由容易获得的起始物质来制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，可以由本领域技术人员通过常规的优化程序来确定。
下述实施例中，缩写解释：
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DCM：二氯甲烷；
THF：四氢呋喃
MeOH：甲醇
nBuLi：正丁基锂
d7-DMF：7氘-N,N-二甲基甲酰胺
CDCl3：氘代氯仿
Zn(CN)2：氰化锌
Piperidine：哌啶
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
IPA：异丙醇
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
t-Buxphos-Pd G3：[(2-二-叔-丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯
Na2WO4：钨酸钠
SFC：超临界流体色谱
MS：质谱
ESI：电喷雾电离
1H NMR：核磁共振氢谱
TLC：薄层层析
Chiral HPLC：手性高效液相色谱
Prep-HPLC:高压制备液相色谱
LC-MS：液相色谱-质谱联用
Rf：比移值；
min：分钟
g；克
mg：毫克
rt：室温
mol：摩尔
mmol：毫摩尔
mL：毫升
M：摩尔/升
实施例1：(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-二氮杂萘-4-氘-3-甲酰胺(化合物1)的制备：
Figure GDA0003523197530000071
中间体1-3的制备：在3-氧丁酸甲酯(10.0g)的甲苯(100mL)溶液中加入3-羟基丙腈(16.4g)，NBS(5.0g)。将得到的悬浮液在120℃的氮气保护下搅拌过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)表明反应完全。然后加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机层分离，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。经硅胶层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1洗脱)，得到中间体1-3(5.0g,37.4％收率)为黄色油状液体。MS(ESI):m/z 156.06[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.30(s,3H),2.74-2.76(m,2H),3.54(s,2H),4.34-4.38(m,2H)。中间体1-5的制备：将4-溴-1-碘-2-甲氧基苯(2.0g)和d7-DMF(1.0g)在THF(50.0mL)中混合，在-78氮气保护条件下滴加n-BuLi(6.0mL)。在-78℃下搅拌2h,TLC(PE:乙酸乙酯＝20:1)表明反应完全。反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取。有机层被分离，用盐水冲洗。有机层用无水硫酸钠干燥，滤液在真空中浓缩。残渣经硅胶层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1洗脱)得到中间体1-5为白色固体(900mg，收率65.2％)。MS(ESI):m/z 215.97[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(s,3H),7.16-7.20(m,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H)。
中间体1-6的制备：在中间体5(5.5g,)和Zn(CN)2(1.9g)的THF(60mL)和H2O(240mL)的混合物中，在氮气保护下加入t-Buxphos-Pd G3(0.6g,0.7635mmoL)。将混合物在40℃搅拌过夜。薄层色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)表明反应完全。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层分离，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液真空浓缩。残留经硅胶层析纯化(PE:乙酸乙酯＝10:1洗脱)得到中间体1-6为白色固体(3.4g，收率82.4％)。MS(ESI):m/z163.05[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.98(s,3H),7.52-7.54(m,1H),7.79-7.83(m,2H)。
中间体1-7的制备：在中间体1-6(3.4g)和化合物1-3(3.9g)的干二氯甲烷(40mL)溶液中加入乙酸(252mg)和哌啶(357mg)。反应混合物在40℃氮气保护下搅拌过夜。薄层色谱(PE:乙酸乙酯＝3:1)表明反应完全。减压蒸发后残渣经硅胶层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1洗脱)得到中间体1-7为黄色固体(5.0g，收率79％)。MS(ESI):m/z 300.10[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.41(d,J＝34.4Hz,3H),2.85-3.02(m,2H),3.91(d,J＝5.6Hz,3H),4.30-4.43(m,2H),7.40-7.49(m,2H),7.62-7.63(m,1H)。
中间体1-9的制备：将中间体1-7(5g)加入异丙醇(50mL)的搅拌溶液中，加入中间体1-8，4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇(2.1g)。混合物在氮气回流下搅拌过夜。LCMS显示反应完全。将混合物过滤，滤饼干燥，得到中间体1-9为白色固体(4.5g，产率66％)。LCMS:m/z406.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.03(s,3H),2.78-2.82(m,2H),3.75(s,3H),4.03-4.12(m,2H),6.95(s,1H),7.22-7.24(m,1H),7.30-7.32(m,2H),8.18(s,1H),10.76(s,1H)。
中间体1-10的制备：在130℃下，向中间体1-9(1.1g,2.7mmoL)的原乙酸三乙酯(33mL)的溶液中加入浓硫酸(0.33mL)，搅拌16h,LCMS表明反应完成。将混合物倒入饱和碳酸钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层分离，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液真空浓缩。残留经硅胶层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1洗脱)得到中间体1-10为黄色固体(1.0g，收率85.0％)。LCMS:m/z 434.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.12(m,3H),2.16(s,3H),2.41(s,3H),2.76-2.80(m,2H),3.77(s,3H).4.02-4.09(m,4H),7.23-7.26(m,1H),7.31(d,J＝8Hz,2H),7.59(s,1H),8.38(s,1H)。
中间体1-11的制备：向中间体1-10(1.0g,2.3mmoL)二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(15mL)的混合物中加入NaOH(1M,4.6mL)。在室温下搅拌2h,TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)表明反应完全。在混合物中加入了乙醚。分离水相，用6N盐酸酸化。对混合物进行过滤，滤饼干燥，得到中间体1-11为白色固体(605mg，收率68.2％)。LCMS:m/z 381.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.13(m,3H),2.14(s,3H),2.37(s,3H),3.73(s,3H).3.98-4.08(m,2H),7.28(d,J＝22Hz,3H),7.56(s,1H),8.14(s,1H),11.41(s,1H)。
化合物1-12的制备：将中间体1-11(0.4g,1.05mmoL)加到氨气(0.5M四氢呋喃溶液,21mL)溶液中，室温搅拌2h，加入HATU(0.8g,2.1mmoL)，室温搅拌3h,TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)表明反应完成。用乙酸乙酯稀释混合物。水洗水洗净，无水硫酸钠干燥，滤液真空浓缩。经硅胶层析(PE:乙酸乙酯＝1:2)得到化合物1-12为白色固体(300mg，收率75.2％)。LCMS:m/z 380.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.06(m,3H),2.12(s,3H),2.18(s,3H),3.82(s,3H).3.99-4.02(m,2H),6.66-6.76(m,2H),7.14(d,J＝8Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.36(s,1H),7.55(s,1H),7.68(s,1H)。
化合物1的制备：化合物1-12(300mg)，用SFC通过如下方法拆分:操作系统：WatersUPCC(CA-119)超临界流体色谱；色谱柱：
Figure GDA0003523197530000101
AS-3(100*3mm 3μm)；流动相A:超临界二氧化碳；流动相B:甲醇(0.1％二乙胺)；流速：1.5mL/min。SFC拆分显示有两个峰产生，3.478min的峰1对应的(R)体是白色固体化合物(140mg，99％纯度)，4.909min的峰2对应的(S)体(130mg，99.4％纯度)白色固体为化合物1。LCMS:m/z 380.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.07(m,3H),2.12(s,3H),2.19(s,3H),3.82(s,3H),4.00-4.02(m,2H),6.67-6.74(m,2H),7.15(d,J＝8Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),7.37(s,1H),7.55(s,1H),7.69(s,1H)。
实施例2：(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2-甲基-8-三氘代甲基-1,4-二氢-1,6-二氮杂萘-4-氢-3-甲酰胺(化合物2)的制备：
Figure GDA0003523197530000111
中间体2-1的制备：吡啶(16g，200mmol)加入六甲基二硅烷基胺基锂(1M THF溶液，205mL)冷却至0℃，搅拌40min。滴加三氘代碘甲烷(30g，405mmol),滴加完毕后温度提高到30℃,反应5h,冷却至0℃,饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相经过三次乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相与有机相结合，无水硫酸钠干燥，滤液真空浓缩。经硅胶层析(PE:乙酸乙酯＝1:2)得到中间体2-1为白色固体(14.4g，收率75％)。LCMS:m/z 97.02[M+H]+。
中间体2-2的制备：将3-三氘代甲基吡啶(14g，108mmol)、水(70mL)、铁粉(7g)混合，保持混合物温度为60℃，通入氯气，反应完成，静置分层，有机相用水洗，得到中间体2-2(8.5g)。LCMS:m/z 131.05[M+H]+。
中间体2-3的制备：烧瓶中加入2-氯-5-三氘代甲基吡啶(8.5g),纯净水60ml,钨酸钠(0.8g)。滴加浓硫酸(1.1g),加完后搅拌30min。然后升温至65-75℃,滴加H202(18g30％),滴加时间5h。滴加结束后，恒温反应40h,TLC监控，待反应无进度时，温度升至95-100℃继续反应10h。待反应结束后，冷却至室温，pH调至8-9,再用50ml甲苯萃取掉未反应的原料，接着用二氯甲烷萃取产品4-5次。干燥旋干并得中间体2-3深黄色固体产物2-氯-5-三氘代甲基吡啶氮氧化物(8.5g,产率为89.4％)。LCMS:m/z 147.04[M+H]+。
中间体2-4的制备：投入中间体2-3(8g)，低温下滴加浓硫酸7ml,然后升温至70℃,滴加9.3ml浓硫酸和7.7ml发烟硝酸形成的混酸，滴加结束后恒温反应3h左右，反应用TLC监控反应结束后，直接倒入冰水中搅拌，过滤，冰水三次洗涤，烘干得中间体2-4淡黄色固体2-氯-4-硝基-5-三氘代甲基吡啶氮氧化物(6.24g，产率60％)。LCMS:m/z 192.03[M+H]+。
中间体2-5的制备：在烧瓶中依次80％的乙醇20ml和中间体2-4(6g)，升温至60℃,加入浓HCl(5mL),然后分批加入Fe粉(17g)，温度控制在60-65℃，加料结束后，回流反应30min左右，反应用TLC跟踪(乙酸乙酯:二氯甲烷＝l:5)反应结束后，冷却至室温，用4MNaOH溶液调pH＝8,然后过滤，旋干。用4倍体积二氯甲烷升温回流溶解至澄清后，降至室温，加入石油醚得中间体2-5白色产物2-氯-4-氨基-5-三氘代甲基吡啶(3.5g,产率77％)。LCMS:m/z 145.06[M+H]+。
中间体2-6的制备：在烧瓶中依次加入乙二醇(20mL)和中间体2-6(3.5g)，升温至130℃，加入KOH(8g),温度控制在130-135℃,然后升温至150℃搅拌2h，反应用TLC监控反应结束后，用30ml水溶解，然后调pH＝5-6，过滤掉不溶物质，母液用正丁醇萃取4次，油层旋干，经硅胶层析(PE:乙酸乙酯＝1:1得到中间体2-6为白色固体2-羟基-4-氨基-5-三氘代甲基吡啶(2.3g，收率75％)。LCMS:m/z 128.08[M+H]+。
中间体2-8的制备：将化合物2-7(5g)加入异丙醇(50mL)的搅拌溶液中，加入中间体2-6，4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇(2.1g)。混合物在氮气回流下搅拌过夜。LCMS显示反应完全。将混合物过滤，滤饼干燥，得到中间体2-8为白色固体(4.3g，产率63％)。LCMS:m/z408.2[M+H]+。
中间体2-9的制备：在130℃下，向中间体2-8(2.2g)的原乙酸三乙酯(60mL)的溶液中加入浓硫酸(0.66mL)，搅拌16h,LCMS表明反应完成。将混合物倒入饱和碳酸钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层分离，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液真空浓缩。残留经硅胶层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1洗脱)得到化合物2-9为黄色固体(2.1g，收率86.0％)。LCMS:m/z 436.2[M+H]+。
中间体2-10的制备：向中间体2-9(1.0g)二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(15mL)的混合物中加入NaOH(1M,4.5mL)。在室温下搅拌2h,TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)表明反应完全。在混合物中加入了乙醚。分离水相，用6N盐酸酸化。对混合物进行过滤，滤饼干燥，得到中间体2-10为白色固体(605mg，收率70％)。LCMS:m/z 383.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.13(m,3H),2.37(s,3H),3.73(s,3H),3.98-4.08(m,2H),5.58(s,3H)，7.28(d,J＝22Hz,3H),7.56(s,1H),8.14(s,1H),11.41(s,1H)。化合物2-11的制备：将中间体2-10(200mg)加到氨气(0.5M,10mL)四氢呋喃溶液中，室温搅拌2h，加入HATU(200mg)，室温搅拌3h,TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)表明反应完成。用乙酸乙酯稀释混合物。水洗水洗净，无水硫酸钠干燥，滤液真空浓缩。经硅胶层析(PE:乙酸乙酯＝1:2)得到化合物2-11为白色固体(152mg，收率76％)。LCMS:m/z 382.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.08(m,3H),2.18(s,3H),3.82(s,3H)，3.99-4.02(m,2H),5.57(s,3H)，6.66-6.76(m,2H),7.14(d,J＝8Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.36(s,1H),7.55(s,1H),7.68(s,1H)。
化合物2的制备：化合物2-11(150mg)，用SFC通过如下方法拆分:操作系统：WatersUPCC(CA-119)超临界流体色谱；色谱柱：
Figure GDA0003523197530000141
AS-3(100*3mm 3μm)；流动相A:超临界二氧化碳；流动相B:甲醇(0.1％二乙胺)；流速：1.5mL/min。SFC拆分显示有两个峰产生，3.488min的峰1对应的(R)体化合物白色固体(70mg，99％纯度)，4.915min的峰2对应的(S)体(76mg，99.4％纯度)白色固体为化合物2。LCMS:m/z 382.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.07(m,3H),2.19(s,3H),3.82(s,3H),4.00-4.02(m,2H),5.57(s,3H)，6.67-6.74(m,2H),7.15(d,J＝8Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),7.37(s,1H),7.55(s,1H),7.69(s,1H)。实施例3：(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2-甲基-8-三氘代甲基-1,4-二氢-1,6-二氮杂萘-4-氘-3-甲酰胺(化合物3)的制备：
Figure GDA0003523197530000151
中间体3-1的制备：将化合物1-7(4g)加入异丙醇(40mL)的搅拌溶液中，加入中间体2-6，4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇(1.62g)。混合物在氮气回流下搅拌过夜。LCMS显示反应完全。将混合物过滤，滤饼干燥，得到中间体3-1为白色固体(3.5g，产率65％)。LCMS:m/z409.2[M+H]+。
中间体3-2的制备：在130℃下，向中间体3-1(1.8g)的原乙酸三乙酯(50mL)的溶液中加入浓硫酸(0.52mL)，搅拌16h,LCMS表明反应完成。将混合物倒入饱和碳酸钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层分离，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液真空浓缩。残留经硅胶层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1洗脱)得到化合物3-2为黄色固体(1.62g，收率87.0％)。LCMS:m/z 437.2[M+H]+。中间体3-3的制备：向中间体3-2(1.0g)二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(15mL)的混合物中加入NaOH(1M,4.5mL)。在室温下搅拌2h,TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)表明反应完全。在混合物中加入了乙醚。分离水相，用6N盐酸酸化。对混合物进行过滤，滤饼干燥，得到中间体3-3为白色固体(610mg，收率72％)。LCMS:m/z 384.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.13(m,3H),2.37(s,3H),3.73(s,3H).3.98-4.08(m,2H)，7.28(d,J＝22Hz,3H),7.56(s,1H),8.14(s,1H),11.41(s,1H)。
化合物3-4的制备：将中间体2-10(250mg)加到氨气(0.5M,12mL)四氢呋喃溶液中，室温搅拌2h，加入HATU(250mg)，室温搅拌3h,TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)表明反应完成。用乙酸乙酯稀释混合物。水洗水洗净，无水硫酸钠干燥，滤液真空浓缩。经硅胶层析(PE:乙酸乙酯＝1:2)得到化合物2-11为白色固体(180mg，收率74％)。LCMS:m/z 383.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.08(m,3H),2.18(s,3H),3.82(s,3H)，3.99-4.02(m,2H),6.66-6.78(m,2H),7.14(d,J＝8Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.36(s,1H),7.56(s,1H),7.69(s,1H)。
化合物3的制备：化合物3-4(170mg)，用SFC通过如下方法拆分:操作系统：WatersUPCC(CA-119)超临界流体色谱；色谱柱：
Figure GDA0003523197530000161
AS-3(100*3mm 3μm)；流动相A:超临界二氧化碳；流动相B:甲醇(0.1％二乙胺)；流速：1.5mL/min。SFC拆分显示有两个峰产生，3.490min的峰1对应的(R)体化合物白色固体(80mg，99％纯度)，4.915min的峰2对应的(S)体化合物(82mg，99.4％纯度)白色固体为化合物3。LCMS:m/z 383.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.07(m,3H),2.19(s,3H),3.82(s,3H),4.00-4.02(m,2H)，6.67-6.74(m,2H),7.15(d,J＝8Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),7.37(s,1H),7.55(s,1H),7.69(s,1H)。
实施例4：体外盐皮质激素受体拮抗活性测试
盐皮质激素受体拮抗活性测试实验步骤：
1)准备100X梯度稀释的化合物：用DMSO(Sigma,D8418)将参比化合物依普利酮(Eplerenone)和待测化合物从10mM起3倍稀释，每个化合物稀释10个浓度。
2)准备3X梯度稀释化合物：在96孔稀释板(Nunc,249944)中加32.3ul的1X反应缓冲液，向每孔中转移1μL(1)中已梯度稀释好的100X化合物。
3)准备3X阳性对照(10μM依普利酮)和3X阴性对照(3％DMSO)稀释在1X反应缓冲液中。
4)向384孔反应板(Corning,3702)中加入6μL(2)和(3)中准备好的化合物及阳性对照和阴性对照。
5)所有细胞按ATCC推荐的方法培养。HEK293T细胞呈指数生长期。从烧瓶中取出培养基。用PBS冲洗细胞。向烧瓶中加入三倍溶液，使细胞脱离。用完全生长培养基洗涤细胞一次。用PBS洗涤2次，去除酚红，再用培养基悬浮至适当浓度。挑取存活率大于90％的细胞才用于检测。
6)将6×106个HEK293T细胞放入100mm的培养皿中。细胞于37℃、5％CO2气氛下孵育16h。将质粒转染细胞，37℃，5％CO2气氛下孵育5-6h，用Echo655将25nl化合物稀释液转移到384孔试验板。
7)在17000细胞/孔处将HEK293T细胞用1nM醛固酮植入384孔实验板。细胞于37℃、5％CO2气氛下孵育18-20小时。384孔检测板各孔中加入25μlbritelite+荧光素酶检测试剂。在Envision 2105平板阅读器上记录发光值
8)结果分析：计算每口井的RLU信号(LUMcmpd)。
％抑制率计算如下:
Figure GDA0003523197530000171
Signalave_pc:正对照的平均信号横跨板块。
Signalave_vc:阴性对照的平均信号。
9)结果分析：IC50值的计算
使用Graphad 8.0，利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值；Y:化合物活性率。
测试结果如下:
表1.化合物盐皮质激素受体拮抗活性测试结果
化合物编号 IC<sub>50</sub>/nM
依普利酮 363
Finerenone 13
化合物1 18
化合物2 12
化合物3 17
实施例5：体外肝微粒体代谢稳定性试验
1)人肝微粒体(20mg蛋白/ml)和SD大鼠肝微粒体(20mg蛋白/ml)采购于供应商Corning。
2)取化合物适量，先用DMSO配制成5mM的储备液，再用50％甲醇-水稀释成100μM的测试化合物工作溶液，待用。
3)从-80℃冰箱中取出肝微粒体(20mg蛋白/ml)，置于37℃水浴恒温振荡器上预温孵3min，融化待用。
4)按照MgCl2-PB溶液(6mM)，肝微粒体(2.0mg蛋白/ml)，0.8mg蛋白/ml(咪达唑仑)的比例，制备温孵体系混合溶液(不含β-NADPH)。
5)制备100μM的测试化合物工作溶液，备用。
6)对照组(不含β-NADPH)：分别取25μL PB溶液到75μL(4)所述温孵体系混合液中，涡旋30s，混匀，反应总体积100μL，复样。放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育，并开始计时，取样时间点为0min和60min。
7)样品组：分别取25μLβ-NADPH溶液(4mM)加入75μL(2)所述反应体系中，涡旋30s，混匀，反应总体积100μL，复样。放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育，并开始计时，取样时间点为0min、5min、15min、30min、60min。
8)于各个时间点将样品管中取出，加入300μL冷的终止剂(含内标)，终止反应。
9)涡旋5min后，离心10min(5500×g)。
10)取上清液150μL加入150μL水，涡旋混匀，LC-MS/MS进样分析。
11)数据分析
用下列一级动力学公式计算半衰期(t1/2)和清除率(CL)
Ct＝C0*e-kt
Ct＝(1/2)*C0
t1/2＝ln2/k＝0.693/k
Vd＝1/肝微粒体中蛋白含量
CLint(liver)＝CLint(mic)×肝重体重比×每克肝脏中的肝微粒体蛋白浓度
测试结果如下:
表2.化合物肝微粒体稳定性测试结果
Figure GDA0003523197530000191
实施例6：化合物对hERG钾离子通道抑制试验
1)细胞培养：细胞培养在含有5％CO2的37℃细胞培养箱中。
2)细胞准备：HEK-293-hERG细胞传代培养至合适状态后，将细胞用PBS(或DPBS)进行冲洗，用Tryple溶液进行消化分离，用培养基使细胞再次悬浮并存于离心管中，离心后弃去上清，用细胞外液使细胞再次悬浮备用，2-8℃保存。膜片钳记录之前，将细胞滴加于培养皿中，确保细胞具有一定密度且细胞呈单个分离状态。
3)电生理试验：采用全细胞膜片钳技术记录hERG电流。取细胞悬液加于小培养皿中，置于倒置显微镜载物台上。待细胞贴壁后，用细胞外液灌流，推荐流速为1–2mL/min。玻璃微电极由微电极拉制仪两步拉制，充灌电极内液后其入水电阻值为2-5MΩ。
建立全细胞记录模式后，保持钳制电位为-80mV。给予去极化电压至+60mV。
持续850ms，然后复极化至-50mV维持1275ms引出hERG尾电流。这样一组脉冲程序每15秒钟重复一次，贯穿整个实验。
电流稳定后采用从低浓度到高浓度胞外连续灌流给药的方式。从低浓度开始，持续灌流至药效稳定，然后进行下一浓度的灌流。本实验将分别测试供试品和阳性对照对hERG尾电流的阻断效应(N≥2)；具体实际浓度可根据实际溶解度和效应进行调节，不视为方案偏离。
药效稳定的定义为：每个浓度给药阶段的最后5个刺激条电流值变化小于均值的10％(当电流大于等于200pA时)或小于均值的30％(当电流小于200pA时)可认为是稳定的，若不稳定，将不采取该浓度数据。
4)质量控制(接收标准)：电极充灌电极液后电阻为2-5MΩ，封接电阻大于500MΩ，初始电流大于400pA且小于3000pA，串联电阻(Rs)小于10MΩ。分析所取电流为本浓度给药最后5次记录的尾电流峰值的平均值。在钳制电位为-80mV时，绝对的漏电流值必须低于200pA，否则该细胞将被舍去，与其对应的数据将不被采用。
5)数据采集与分析：通过PatchMaster或Clampex 10.6软件进行刺激发放及信号采集；膜片钳放大器放大信号。使用FitMaster或Clampfit 10.6，EXCEL，Graphpad Prism和SPSS 21.0等进行进一步数据分析和曲线拟合。数据均以均值、标准差表示。
在数据处理中，判断对hERG的阻断效应时，将尾电流的峰值和其基线进行校正。用尾流的抑制率(inhibition rate，IR)表示不同浓度下各化合物的作用。所有细胞各个浓度的％IR的SD≤15，作为可接受标准(除异常数据外)。
IR＝100％×(给药前尾电流峰值-给药后尾电流峰值)/给药前尾电流峰值。
IC50数值由Hill方程进行拟合所得(如果适用)，若受试物所有浓度的最大抑制率小于50％，则不计算IC50数值。
Figure GDA0003523197530000211
y：I/Icontrol；max：为100％；min：为0％；[drug]：供试品浓度；nH：Hill斜率；IC50：测试物的最大半数抑制浓度
参照化合物特非那定最终浓度为0.001、0.01、0.1和1μM，细胞外液中DMSO最终浓度为0.3％。特非那定对hERG电流的抑制作用见表3。结果显示，特非那定对hERG钾通道的作用具有浓度依赖性，由Hill方程拟合得出特非那定对hERG电流抑制作用的IC50值为0.050μM(N＝2)，与文献报道相符。
表3.特非那定对hERG电流的抑制作用
Figure GDA0003523197530000212
表4.化合物对hERG电流的抑制作用：实施例化合物在1-30μmol/L条件下的抑制率
化合物 抑制率％
Finerenone 29
化合物1 32
化合物2 27
化合物3 30
实施例化合物对hERG抑制IC50均大于30μmol/L。
实施例7：样品的人全血稳定性实验
实验步骤:
(1).取新鲜人全血置于37℃水浴恒温振荡器上预温孵3min。
(2).加入供试品工作液至全血中，终浓度为1μM，上下颠倒混匀37℃预孵育5min，平行2份。
(3).分别取20μL全血样品加入300μL含内标的乙腈进行蛋白沉淀，取样时间点为0h，2h，4h，6h。
(4).涡旋10min后，离心10min(15700×g)。
(5).取上清液150μL加入150μL水，涡旋混匀，LC-MS/MS进样分析。
数据分析：
化合物稳定性
原药剩余量％＝At/A0×100％
At：孵育时间点待测物与内标峰面积比
A0：0h样品待测物与内标峰面积比
表5.化合物人全血稳定性实验测试结果
Figure GDA0003523197530000221
Figure GDA0003523197530000231
由以上的结果可知，所有测试化合物和Finerenone相比均表现出较好的人全血稳定性效果。
实施例8：大鼠体所内药代动力学试验
<口服吸收性的研究实验材料和方法>
1)使用动物使用SD大鼠。
2)饲养条件使SD大鼠自由摄取固形饲料和纯净水。
3)施与量、分组的设定利用规定的给药量进行口服给药、静脉给药。如以下这定组。(各化合物的给药量有变化)
口服给药10mg/kg(n＝5-6)静脉给药1mg/kg(n＝5-6)
4)给药溶液的制备口服给药为悬浮液、灌胃给药。静脉给药为溶液、尾静脉给药。
5)评价项目经时地采血，使用LC/MS/MS测定血浆中药物浓度。
6)统计分析对于血浆中浓度变化，使用非线性最小二乘法程序算出血浆中浓度时间曲线下面积(AUC),由口服给药组和静脉给药组的AUC算出生物利用度(BA),和并统计静脉给药血药浓度消除半衰期T1/2。
测试结果如下：
表6.化合物大鼠PK测试结果
Figure GDA0003523197530000232
对于本领域技术人员，本公开不只局限于前述说明性实施例，在不脱离其必要属性的情况下能以其它特定形式体现。因此期望认为，所有方面均作为说明性而不是限制性、对所附权利要求进行参考的实施例而不是前述实施例，引用文献只是针对附加的权利要求而不是上述的实例，以及落入权利要求等效性的含义和范围之内的所有变化因此预期包含于此。
本说明书中列举的所有专利、专利申请和文献参考均在此以其全部内容引入作为参考。在不一致的情况下，包括定义的本公开将是有说服力的。

Claims (5)

1.一种1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、其立体异构体或药学上可接受的盐，所述1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物如以下式I所示：
Figure FDA0003523197520000011
其中：
R1、R2、R3、R4独立地选自氢或氘；并且R1、R2、R3、R4中至少一个是氘。
2.根据权利要求1所述的1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物选自以下化合物:
Figure FDA0003523197520000012
3.一种药物组合物，其包含如权利要求1至2中任一项所述的1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述药物组合物可以结合独立地选自以下各项的一种或多种药剂使用:洋地黄糖苷；抗心律失常剂，钙通道拮抗剂；ACE抑制剂；血管紧张素II受体阻断剂；内皮素受体阻断剂；β-阻断剂；噻嗪类利尿剂；髓袢利尿剂；胆固醇合成抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；胆固醇酯转移蛋白抑制剂；抗糖尿病药物；GLP-1类似物；磺胺类药物；二肽基肽酶4抑制剂；噻唑烷二酮类；SGLT-2抑制剂；二甲双胍和抗炎药物；抗凝血剂；凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂；以及血小板聚集抑制剂。
5.根据权利要求1或2所述的1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、其立体异构体或药学上可接受的盐或权利要求3或4所述的药物组合物在制备盐皮质激素受体介导的疾病或病症的药物中的应用。
CN202110397352.5A 2021-04-13 2021-04-13 一种1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、药物组合物及其用途 Active CN113214248B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110397352.5A CN113214248B (zh) 2021-04-13 2021-04-13 一种1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、药物组合物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110397352.5A CN113214248B (zh) 2021-04-13 2021-04-13 一种1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、药物组合物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113214248A CN113214248A (zh) 2021-08-06
CN113214248B true CN113214248B (zh) 2022-04-26

Family

ID=77087079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110397352.5A Active CN113214248B (zh) 2021-04-13 2021-04-13 一种1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、药物组合物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113214248B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022348784A1 (en) * 2021-09-18 2024-04-04 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Substituted 1,4-dihydro-1,6-naphthyridine amide and use thereof
CN114149427A (zh) * 2021-12-18 2022-03-08 上海鼎雅药物化学科技有限公司 非奈利酮及其中间体的合成方法
CN114524812A (zh) * 2022-03-18 2022-05-24 湖南凯铂生物药业有限公司 1,4-二氢-1,6-萘啶化合物的晶型制备以及合成方法
WO2024022481A1 (zh) * 2022-07-29 2024-02-01 苏中药业集团股份有限公司 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其制备与用途
CN117538462B (zh) * 2024-01-10 2024-03-26 地奥集团成都药业股份有限公司 一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3337801T3 (pl) * 2015-08-21 2019-10-31 Bayer Pharma AG Sposób wytwarzania (4S)-4-(4-cyjano-2-metoksyfenylo)-5-etoksy-2,8-dimetylo-1,4-dihydro-1,6-naftyrydyno-3-karboksyamidu i odzyskiwania (4S)-4-(4-cyjano-2-metoksyfenylo)-5-etoksy-2,8-dimetylo-1,4-dihydro-1,6-naftyrydyno-3-karboksyamidu za pomocą metod elektrochemicznych
AU2019272300A1 (en) * 2018-05-22 2020-12-03 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Phenyl-substituted dihydronaphthyridine compound and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN113214248A (zh) 2021-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113214248B (zh) 一种1,4-二氢-1,6-萘啶衍生物、药物组合物及其用途
EP3480199B1 (en) Imidazopyridinamine phenyl derivative and use thereof
RU2285693C2 (ru) Производные пиридина и хинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция, применение соединений для лечения заболеваний, ассоциированных с dpp-iv
JP6889171B2 (ja) Ｔｌｒ７アゴニスト結晶形ａ、その調製方法及び使用
KR20210102328A (ko) THRβ 수용체 효능제 화합물 및 그의 제조 방법 및 용도
WO2016062151A1 (zh) 吡唑并[1，5-a]吡啶类化合物及其应用
KR102393279B1 (ko) Tlr7 작용제 말레에이트 염, 이의 결정형 c, d 및 e, 말레에이트 염 및 결정형의 제조 방법 및 용도
EP1608622A2 (en) Biaryl substituted 6-membered heterocyles as sodium channel blockers
KR102233081B1 (ko) 〔[1-시아노-5-(4-클로로페녹시)-4-하이드록시-아이소퀴놀린-3-카보닐]-아미노〕-아세트산의 결정 형태
KR20120028334A (ko) 바이사이클로-치환된 피라졸론 아조 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 용도
CN110092779B (zh) 一种取代的苯基化合物及其应用
EP1838716B1 (en) Olanzapine pamoate dihydrate
EP3950676A1 (en) Preparation method for amide compound and application thereof in field of medicine
KR20110120941A (ko) 결정 다형성 형태 631
CN112243437A (zh) 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途
CN111217833A (zh) 噻吩并[2,3-d]嘧啶类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
US7388096B2 (en) Crystalline forms of a factor Xa inhibitor
AU2015263980A1 (en) NAMPT inhibitors and methods
WO2022166923A1 (zh) 苯基二氢嘧啶类化合物及其应用
CN107428682B (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN114524812A (zh) 1,4-二氢-1,6-萘啶化合物的晶型制备以及合成方法
JP7266676B2 (ja) チエノピリドン誘導体のカリウム塩一水和物及びその調製方法
EP4223757A1 (en) Fxr small-molecule agonist, and preparation method therefor and use thereof
CN109553604B (zh) 4-氨基嘧啶衍生物作cxcr4抑制剂及其应用
CN107522634B (zh) 联芳基脲类羧酸衍生物或其盐及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant