RU2285693C2 - Производные пиридина и хинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция, применение соединений для лечения заболеваний, ассоциированных с dpp-iv - Google Patents

Производные пиридина и хинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция, применение соединений для лечения заболеваний, ассоциированных с dpp-iv Download PDF

Info

Publication number
RU2285693C2
RU2285693C2 RU2004127578/04A RU2004127578A RU2285693C2 RU 2285693 C2 RU2285693 C2 RU 2285693C2 RU 2004127578/04 A RU2004127578/04 A RU 2004127578/04A RU 2004127578 A RU2004127578 A RU 2004127578A RU 2285693 C2 RU2285693 C2 RU 2285693C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ylamine
aminomethyl
alkyl
dichlorophenyl
optionally
Prior art date
Application number
RU2004127578/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004127578A (ru
Inventor
БЁРИНГЕР Маркус (CH)
БЁРИНГЕР Маркус
Михаэль ЛЁФФЛЕР Бернд (DE)
Михаэль ЛЁФФЛЕР Бернд
ПЕТЕРС Йенс-Уве (DE)
ПЕТЕРС Йенс-Уве
Ример Клаус (DE)
Ример Клаус
ВАЙСС Петер (CH)
ВАЙСС Петер
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2004127578A publication Critical patent/RU2004127578A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2285693C2 publication Critical patent/RU2285693C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Описываются соединения формулы (I)
Figure 00000001
где R1 означает водород; R2 означает фенил или фенил, независимо моно-, дизамещенный группой галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, перфтор(низш.)алкил; R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил, необязательно и независимо моно-, ди- или тризамещенный галогеном, или перфтор(низш.)алкилом, или образуют 5-, 6- или 7-членный насыщенный цикл, необязательно содержащий гетероатом, выбранный из О и S, и необязательно и независимо монозамещенный (низш.)алкилом, причем указанный насыщенный цикл конденсирован в ортоположении с 5-членным ароматическим циклом, необязательно содержащим S в качестве гетероатома, или с фенилом, необязательно и независимо моно-, дизамещенный группой галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси, и их фармацевтически приемлемые соли. Описывается также способ получения соединений, фармацевтическая композиция и применение соединений для лечения и/или профилактики заболеваний, ассоциированных с DPP-IV. Соединения используются для лечения таких заболеваний, как диабет, прежде всего инсулиннезависимый сахарный диабет, и нарушенная толерантность к глюкозе. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридина, к их получению и применению в качестве лекарственных средств. Изобретение прежде всего относится к соединениям формулы (I)
Figure 00000003
где
R1 означает водород или (низш.)алкил,
R2 означает гетероциклил, гетероциклил, независимо моно-, ди- или тризамещенный группой (низш.)алкил, (низш.)алкокси, перфтор(низш.)алкил, амино или галоген, арил или арил, независимо моно-, ди- или тризамещенный группой галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, амино или перфтор(низш.)алкил,
R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил, необязательно и независимо моно-, ди- или тризамещенный группой галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси, или 5-, 6-или 7-членный насыщенный цикл, необязательно содержащий гетероатом, выбранный из N, О и S, и необязательно и независимо моно-, ди- или тризамещенный группой галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси, причем указанный насыщенный цикл конденсирован в ортоположении с 5- или 6-членным ароматическим циклом, необязательно содержащим гетероатом, выбранный из N, О и S, а указанный ароматический цикл необязательно и независимо моно-, ди- или тризамещен заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси,
и к их фармацевтически приемлемым солям.
Фермент дипептидилпептидаза IV (ЕС.3.4.14.5, сокращенно DPP-IV) принимает участие в регуляции активности ряда гормонов. DPP-IV прежде всего эффективно и быстро гидролизует глюкагон-подобный пептид 1 (GLP-1), который является одним из наиболее активных стимуляторов продуцирования и секреции инсулина. При ингибировании DPP-IV происходит стимуляция действия эндогенного GLP-1 и повышение концентрации инсулина. У пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом типа 2 при повышении концентрации инсулина снижается интенсивность гипергликемии и соответственно снижается риск повреждения ткани. Таким образом, ингибиторы DPP-IV предлагается использовать в качестве перспективных лекарственных средств для лечения нарушенной толерантности к глюкозе и сахарного диабета типа 2 (например, Vilhauer, WO 98/19998). Другие документы, относящиеся к уровню техники, включают WO 99/38501, DE 19616486, DE 19834591, WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949, WO 00/34241 и US 6011155.
Нами разработаны новые ингибиторы DPP-IV, которые чрезвычайно эффективно снижают уровень глюкозы в плазме (крови). Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения и/или профилактики диабета, прежде всего инсулиннезависимого сахарного диабета и/или нарушенной толерантности к глюкозе, а также других состояний, при которых лечебное действие оказывается благодаря усилению действия пептида, обычно инактивируемого ферментом DPP-IV. Неожиданно установлено, что соединения по настоящему изобретению могут также применяться для лечения и/или профилактики заболевания пищеварительного тракта, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ожирения и/или метаболического синдрома. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве мочегонных агентов и для лечения и/или профилактики гипертензии. Неожиданно оказалось, что соединения по настоящему изобретению проявляют улучшенные терапевтические и фармакологические свойства по сравнению с другими ингибиторами DPP-IV, известными из уровня техники, например, в контексте фармакокинетических свойств и биодоступности.
Если не указано иное, термины, используемые в описании с целью иллюстрации и определения сущности и объема изобретения, имеют следующие значения.
Термин "низш.", используемый в описании, означает группу, содержащую от одного до шести, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно фтор, бром и хлор, наиболее предпочтительно хлор.
Термин "алкил", используемый отдельно или в комбинации с другими группами, означает разветвленный или прямой одновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода. Термин "(низш.)алкил", используемый отдельно или в комбинации с другими группами, означает разветвленный или прямой одновалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры (низш.)алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, н-гексил, 2-этилбутил и т.п. Предпочтительно (низш.)алкильные остатки означают метил и этил, прежде всего предпочтителен метил.
Термин "перфтор(низш.)алкил" означает (низш.)алкильную группу, где все атомы водорода (низш.)алкильной группы заменены на фтор. Предпочтительные перфтор(низш.)алкильные группы включают трифторметил, пентафторэтил и гептафторпропил, прежде всего предпочтителен трифторметил.
Термин "алкокси" означает группу R'-O-, где R' означает алкил. Термин "(низш.)алкокси" означает группу R'-O-, где R' означает (низш.)алкил. Примерами (низш.)алкоксигрупп являются, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и гексилокси, прежде всего предпочтителен метокси.
Термин "гетероциклил" означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический одновалентный циклический радикал, содержащий по мере один гетероатом, выбранный из атомов азота, серы и кислорода, или их комбинацию. Примерами гетероциклильных остатков являются пиридил, пиримидинил, фурил, тиенил, индолил, бензо[1,3]диоксолил, бензофуранил, бензотиофенил, дибензофуранил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, оксатриазолил, тиатриазолил, пиридазил, пиразинил, пирролидинил, азепанил и морфолино. Указанные гетероциклильные остатки независимо моно-, ди- или тризамещены группой галоген, амино, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкил или (низш.)алкокси, предпочтительно (низш.)алкил или (низш.)алкокси.
Термин "арил" означает ароматический одновалентный моно- или поликарбоциклический радикал, такой как фенил или нафтил, предпочтительно фенил, необязательно и независимо моно-, ди- или тризамещенный группой (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, амино или перфтор(низш.)алкил, предпочтительно (низш.)алкил, (низш.)алкокси и галоген.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли соединений формулы (I) неорганических или органических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, салициловая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и т.п., которые являются нетоксичными в организме пациента. Предпочтительными солями являются формиаты, малеаты, цитраты, гидрохлориды, гидробромиды, метансульфонаты, более предпочтительны гидрохлориды.
В одном варианте настоящего изобретения R означает (низш.)алкил, предпочтительно метил.
В другом варианте R2 означает гетероциклил, необязательно и независимо моно-, ди- или тризамещенный группой (низш.)алкил, (низш.)алкокси или галоген. Предпочтительными гетероциклильными остатками R2 являются незамещенный тиенил и незамещенный бензо[1,3]диоксолил. В предпочтительном варианте R означает арил, предпочтительно фенил, необязательно и независимо орто-, мета- или пара-, предпочтительно орто- и паразамещенный группой (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, амино или перфтор(низш.)алкил, предпочтительно галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси. Наиболее предпочтительно R2 означает 2,4-дихлорфенил.
В другом варианте R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил, необязательно и независимо моно-, ди- или тризамещенный группой галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси. Предпочтительно указанный фенильный остаток незамещен или монозамещен галогеном, предпочтительно хлором, или перфтор(низш.)алкилом, предпочтительно трифторметилом.
В еще одном варианте R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный насыщенный цикл (цикл А), необязательно содержащий гетероатом, выбранный из N, О и S, и необязательно и независимо моно-, ди- или тризамещенный группой галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси, причем указанный насыщенный цикл конденсирован в ортоположении с 5- или 6-членным ароматическим циклом (циклом В), необязательно содержащим гетероатом, выбранный из N, О и S, а указанный ароматический цикл необязательно и независимо моно-, ди- или тризамещен группой галоген, такой как фтор, хлор и бром, (низш.)алкил, такой, как метил, перфтор(низш.)алкил, такой как трифторметил, или (низш.)алкокси, такой как метокси.
Указанный цикл А предпочтительно незамещен или замещен группой (низш.)алкил, такой как метил, цикл В предпочтительно означает фенил или тиенил, прежде всего предпочтителен фенил, необязательно и независимо моно-, ди- или тризамещенный группой галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси.
Предпочтительными примерами этого варианта являются следующие группы:
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
где фенил необязательно замещен, как указано выше, a R' означает (низш.)алкил, предпочтительно метил. Более предпочтительны
Figure 00000006
  
Figure 00000007
Figure 00000008
 и
Figure 00000009
где фенил необязательно замещен, как указано выше, а R' означает (низш.)алкил, предпочтительно метил.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы I, где R1 означает водород, R2 означает фенил, необязательно и независимо орто-, мета- или пара-, предпочтительно орто- и паразамещенный группой (низш.)алкил, такой как метил, галоген, такой как хлор и фтор, (низш.)алкил, такой как метил, перфтор(низш.)алкил, такой как трифторметил, или (низш.)алкокси, такой как метокси, прежде всего предпочтителен 2,4-дихлорфенил, a R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный насыщенный цикл, необязательно и независимо ди- или тризамещенный группой галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси, причем указанный насыщенный цикл конденсирован в ортоположении с 5- или 6-членным ароматическим циклом, необязательно содержащим гетероатом, выбранный из N, О и S, причем ароматический цикл необязательно и независимо моно-, ди- или тризамещен группой галоген, такой как фтор, хлор и бром, (низш.)алкил, такой как метил, перфтор(низш.)алкил, такой как трифторметил, или (низш.)алкокси, такой, как метокси.
Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, включающей
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-5,6-дигидробензо[h]хинолин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-b]пиридин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-7-метокси-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-7,8-диметокси-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)бензо[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-2-иламин,
2-аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-10Н-9-окса-4-азафенантрен-3-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-5,6-дигидротиено[2,3-h]хинолин-2-иламин,
2-аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-6-фтор-10Н-9-окса-4-азафенантрен-3-иламин,
2-аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-10Н-9-тиа-4-азафенантрен-3-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин,
2-аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-9Н-10-тиа-4-азафенантрен-3-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-10-фтор-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-b]пиридин-2-иламин,
2-аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-10Н-9-тиа-4-азафенантрен-3-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин,
2-аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-9Н-10-тиа-4-азафенантрен-3-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-10-фтор-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-b]пиридин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-7-фтор-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-8-метил-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-9-метокси-5,6-дигидро-бензо[b]хинолин-2-иламин,
2-аминометил-6-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)-10Н-9-тиа-4-азафенантрен-3-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-7,9-диметил-5,6-дигидробензо[b]хинолин-2-иламин,
2-аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-10Н-9-окса-4-азафенантрен-3-иламин,
3-аминометил-7-бром-4-(2,4-дихлорфенил)-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин,
3-аминометил-4-паратолилхинолин-2-иламин,
3-аминометил-6-хлор-4-(2-фторфенил)хинолин-2-иламин,
3-аминометил-6-хлор-4-(2-фторфенил)хинолин-2-иламин,
3-аминометил-4-фенил-6-трифторметилхинолин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2-метоксифенил)хинолин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)хинолин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2-хлорфенил)хинолин-2-иламин,
3-аминометил-4-(4-хлорфенил)хинолин-2-иламин,
3-аминометил-4-фенилхинолин-2-иламин, и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы I, где R означает ортозамещенный фенил могут существовать в виде оптически чистых энантиомров или рацематов. Изобретение включает все указанные формы.
Предпочтительными вариантами настоящего изобретения являются соединения формулы (I), а также фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I).
Предполагается, что соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению можно модифицировать по функциональным группам с образованием производных, которые могут превращаться в исходные соединения in vivo.
Соединения по настоящему изобретению получают, как показано ниже на схемах I и II.
Figure 00000013
На схеме I R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный насыщенный цикл, необязательно содержащий гетероатом, выбранный из N, О и S, и необязательно и независимо моно-, ди- или тризамещенный группой галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси, причем указанный насыщенный цикл конденсирован в ортоположении с 5- или 6-членным ароматическим циклом, необязательно содержащим гетероатом, выбранный из N, О и S, и необязательно и независимо моно-, ди- или тризамещеннным группой галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси, а R1 и R2 имеют значения, указанные выше.
Figure 00000014
На схеме II R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильный цикл, необязательно и независимо моно-, ди- или тризамещенный группой галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси, а R1 и R2 имеют значения, указанные выше.
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы I и V. Эти способы включают восстановление нитрилов формулы II и VI с образованием аминов формулы Ia и Ib соответственно. Восстановление проводят известными методами. Например, восстановление можно проводить гидридом металла, таким как гидрид литияалюминия, в инертном растворителе.
Нитрилы формулы II получают известными способами. Одним из таких способов является реакция арилиденмалононитрила III, такого как 2-(2,4-дихлорбензилиден)малононитрил, с кетоном IV, таким как альфа-тетралон. Например, реакцию можно проводить при нагревании в присутствии ацетата аммония в инертном растворителе, таком как метанол.
Нитрилы формулы VI можно получить из 2-амино-4-бромхинолин-3-карбонитрила и арилбороновых кислот способом, известным как "конденсация Сузуки". Например, реакцию проводят при нагревании в присутствии соединения палладия, такого как Pd(OAc)2, основания, такого как К3PO4, и необязательно в присутствии добавок, таких как фосфины, например, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)дифенил, в инертном растворителе. 2-Амино-4-бромхинолин-3-карбонитрил можно получить в несколько стадий из ангидрида изатовой кислоты известными методами.
Соединения формул Ic и Id можно получить из соответствующих соединений формулы Ia и Ib соответственно известным методом алкилирования (например, см. Bar-Haim G., Kol M., Tetrahedron Lett., 39, 2663 (1998)).
Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы (I), указанным выше и полученным описанным выше способом.
Как указано выше, соединения формулы (I) по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, ассоциированных с DPP IV, таких как диабет, прежде всего инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушенная толерантность к глюкозе, заболевание пищеварительного тракта, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром, предпочтительно инсулиннезавимый сахарный диабет и/или нарушенная толерантность к глюкозе. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве мочегонных агентов и для лечения и/или профилактики гипертензии.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение, указанное выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
Кроме того, изобретение относится к вышеуказанным соединениям для применения в качестве терапевтически активных веществ, прежде всего в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, ассоциированных с DPP IV, таких как диабет, прежде всего инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушенная толерантность к глюкозе, заболевание пищеварительного тракта, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром, предпочтительно для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики инсулиннезавимого сахарного диабета и/или нарушенной толерантности к глюкозе. Кроме того, изобретение относится к соединениям, указанным выше, для применения в качестве мочегонных агентов или для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики гипертензии.
В другом варианте изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, ассоциированных с DPP IV, таких как диабет, прежде всего инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушенная толерантность к глюкозе, заболевание пищеварительного тракта, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром, предпочтительно для лечения и/или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета и/или нарушенной толерантности к глюкозе, причем указанный способ включает введение соединения, указанного выше, человеку или животному. Кроме того, изобретение относится к способу лечения и/или профилактики, указанному выше, где заболевание означает гипертензию, где лечебное действие достигается благодаря применению мочегонного агента.
Кроме того, изобретение относится к применению вышеуказанных соединений для лечения и/или профилактики заболеваний, ассоциированных с DPP IV, таких как диабет, прежде всего инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушенная толерантность к глюкозе, заболевание пищеварительного тракта, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром, предпочтительно для лечения и/или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета и/или нарушенной толерантности к глюкозе. Кроме того, изобретение относится к применению, указанному выше, где заболевание означает гипертензию, или к применению в качестве мочегонного агента.
Кроме того, изобретение относится к применению вышеуказанных соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики заболеваний, ассоциированных с DPP IV, таких как диабет, прежде всего инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушенная толерантность к глюкозе, заболевание пищеварительного тракта, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром, предпочтительно для лечения и/или профилактики инсулиннезавимого сахарного диабета и/или нарушенной толерантности к глюкозе. Такие лекарственные средства включают соединение, указанное выше. Кроме того, изобретение относится к применению, указанному выше, где заболевание означает гипертензию, или к применению для получения мочегонных агентов.
В связи с вышеуказанными способами и применениями предпочтительными заболеваниями являются: диабет, прежде всего инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушенная толерантность к глюкозе, ожирение и/или метаболический синдром, предпочтительно инсулиннезависимый сахарный диабет и/или нарушенная толерантность к глюкозе.
Соединения формулы (I) получают по нижеописанным методам, по методам, приведенным в примерах или аналогичными методами. Оптимальные условия отдельных стадий реакции известны специалисту в данной области. Исходные материалы являются коммерческими препаратами или их получают аналогично тому, как описано ниже, указано в примерах или известными методами.
Активность соединений формулы (I) определяют по следующей методике.
Активность ингибиторов DPP-IV определяют при использовании нативного DPP-IV человека, выделенного из плазмы (крови) человека, или рекомбинантного DPP-IV человека. Обработанную цитратом плазму (крови) человека, полученную от различных доноров, объединяют, фильтруют через мембрану с диаметром пор 0,2 мкм в стерильных условиях, аликвотные части объемом 1 мл быстро замораживают и хранят при -120°С до проведения анализа. При колориметрическом анализе в качестве источника фермента DPP-IV используют от 5 до 10 мкл плазмы (крови) человека, а при флуориметрическом анализе 1,0 мкл плазмы (крови) человека, при этом общий объем смеси составляет 100 мкл. кДНК, кодирующую аминокислотную последовательность DPP-IV (31-766), не содержащую N-концевого фрагмента и трансмембранного домена, клонируют в дрожжах (pichia pastoris). DPP-IV человека экспрессируют и выделяют из культуральной среды хроматографией на колонке, включая гельпроникающую, анионо- и катионообменную хроматографию. Степень очистки полученного препарата фермента по результатам электрофореза в ДДС-ПААГ при окрашивании кумаси составляет >95%. При колориметрическом анализе DPP-IV в качестве источника фермента используют 20 нг рекомбинантного DPP-IV человека, а при флуориметрическом анализе 2 нг рекомбинантного DPP-IV человека в общем объеме 100 мкл.
При флуорогенном анализе в качестве субстрата используют ала-про-7-амидо-4-трифторметилкумарин (фирма Calbiochem, кат.№125510). Исходный 20 мМ раствор субстрата в 10% ДМФА/Н2О хранят при -20°С. При определении IC50 конечная концентрация субстрата составляет 50 мкМ. При определении кинетических параметров, таких как Km, Vmax, Ki, концентрация субстрата составляет от 10 до 500 мкМ.
При колориметрическом анализе в качестве субстрата используют ала-про-pNA·HCl (фирма Bachem L-1115). Исходный 10 мМ раствор субстрата в 10% MeOH/H2O хранят при -20°С. При определении IC50 конечная концентрация субстрата составляет 200 мкМ. При определении кинетических параметров, таких как Кm, Vmax, Кi, концентрация субстрата составляет от 100 до 2000 мкМ.
Флуоресценцию измеряют на спектрофлуориметре LS 50 В (фирма Perkin Elmer) при волне возбуждения 400 нм и волне испускания 505 нм, причем измерение проводят каждые 15 с в течение от 10 до 30 мин. Константы исходной скорости рассчитывают методом оптимальной линейной регрессии.
Поглощение pNA, высвождающегося из колориметрического сустрата, определяют на спектрофотометре SrectraCount (фирма Packard) при 405 нм, причем измерение проводят каждые 2 мин в течение от 30 до 100 мин. Константы исходной скорости рассчитывают методом оптимальной линейной регрессии.
Активность DPP-IV определяют в 96-луночных планшетах при 37°С в объеме реакционной смеси 100 мкл. Буферный раствор для анализа включает 50 мМ трис/HCl, рН 7,8, содержащий 0,1 мг/мл БСА и 100 мМ NaCl. Анализируемые соединения растворяют в 100% ДМСО и разбавляют до требуемой концентрации в 10% ДМСО/H2O. Конечная концентрация ДМСО в реакционной смеси составляет 1% (об./об.). При этой концентрации инактивация фермента под действием ДМСО составляет <5%. Соединения анализируют с использованием предварительной инкубации с ферментом (37°С, 10 мин) и без предварительной инкубации. Реакцию инициируют добавлением субстрата с последующим перемешиванием.
Величины IC50 анализируемых соединений рассчитывают методом нелинейной регрессии по результатам ингибирования DPP-IV по меньшей мере при пяти различных концентрациях анализируемого соединения. Кинетические параметры ферментативной реакции рассчитывают по меньшей мере при пяти различных концентрацих субстрата и по меньшей мере при пяти различных концентрациях анализируемого соединения.
Как показано в таблице, предпочтительные соединения по настоящему изобретению характеризуются значениями IC50 от 1 нМ до 10 мкМ, более предпочтительно 1-100 нМ.
Пример № IC50 (мкМ)
7 0,0027
3 0,045
9 0,018
10 0,080
25 1,91
28 1,59
32 0,366
Соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов для энтерального, парентерального и местного введения. Соединения можно вводить, например, пероральным способом, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректальным способом в форме суппозиториев, парентеральным способом, например, в форме инъекционных растворов или растворов для вливания, или местным способом, например, в форме мазей, кремов или масел. Предпочтителен пероральный способ введения.
Фармацевтические препараты получают известным способом, например переработкой указанных соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными соединениями, в смеси с пригодными, нетоксичными, инертными и терапевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и при необходимости фармацевтическими адъювантами, в готовую галеновую форму.
Пригодные носители включают как неорганические, так и органические материалы. Так, например, при получении таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул в качестве носителей используются лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Пригодными носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры и полутвердые или жидкие полиолы (причем в зависимости от природы активного соединения в случае мягких желатиновых капсул обычно не требуется никаких носителей). Пригодными носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар и т.п. Пригодными носителями для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Пригодными носителями для суппозиториев являются, например, твердые или отвержденные масла, воски, жиры и полужидкие или жидкие полиолы. Пригодными носителями для препаратов местного применения являются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрогенированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стеролы, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.
В качестве фармацевтических адъювантов используются различные стабилизаторы, консерванты, смачивающие и эмульгирующие агенты, агенты, улучшающие консистенцию, ароматизаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферные вещества, солюбилизирующие агенты, красители, маскирующие агенты и антиоксиданты.
Дозы соединения формулы I могут варьировать в зависимости от излечиваемого заболевания, возраста и относительного состояния здоровья пациента, способа введения, и должны соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Для взрослых пациентов суточная доза составляет от приблизительно 1 до 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до 100 мг. В зависимости от тяжести заболевания и конкретного фармакокинетического профиля соединение можно вводить в виде одной или нескольких стандартных доз, например, от 1 до 3 стандартных доз.
Фармацевтические препараты обычно содержат приблизительно 1-500 мг, предпочтительно 1-100 мг соединения формулы I.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.
Примеры
Сокращения:
ЯМР - спектроскопия ядерно-магнитного резонанса, МС - масс-спектрометрия, ТГФ - тетрагидрофуран, ДМФА - диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, ТФУ - трифторуксуная кислота, КТ - комнатная температура, tfp.температура возгорания.
Пример 1
Синтез арилметилиденмалононитрилов.
2-(2,4-Дихлорбензилиден)малононитрил
2,4-Дихлорбензальдегид (30,00 г, 171 ммоль) и малононитрил (13,59 г, 206 ммолей) суспендировали в 1-бутаноле (350 мл) в атмосфере аргона и перемешивали в течение 15 мин. Затем при КТ добавляли 8 капель пиперидина и перемешивали в течение еще 3 ч, после чего добавляли диэтиловый эфир. Осадок отделяли фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром и гексаном, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (35,34 г, 92%). МС: m/е 222,8 (М+).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 25°С): (7,45 (m, 1Н), 7,59 (m, 1Н), 8,18 (m, 2Н).
Пример 2
Синтез 2-аминоникотинонитрилов (схема I, способ 1)
2-Амино-4-(2,4-дихлорфенил)-5,6-дигидробензо[h]хинолин-3-карбонитрил
Смесь 2-(2,4-дихлорбензилиден)малононитрила (1,125 г, 5 ммолей), альфа-тетралона (735 мг, 5 ммолей), ацетата аммония (578 мг, 7,5 ммоля) и толуола (5 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь переносили в этилацетат, экстрагировали насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором NaCl, сушили над Na2SO4 и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан, этлацетат), при этом получали указанное в заголовке соединение (868 мг, 47%). МС: m/е 365,9 (М+Н+).
Следующие 2-аминоникотинонитрилы получали аналогично тому, как описано выше:
2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)-5Н-индено[1,2-b]пиридин-3-карбонитрил получали из 1-инданона в виде твердого вещества (322 мг, 18%), МС: m/е 352,0 (M+H+),
2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-b]пиридин-3-карбонитрил получали из 1-бензосуберона в виде твердого вещества (730 мг, 38%), МС: m/е 379,9 (М+),
2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)-7-метокси-5Н-индено[1,2-b]пиридин-3-карбонитрил получали из 5-метокси-1-инданона в виде твердого вещества (715 мг, 37%), МС: m/е 381,8 (М+),
2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)-7,8-диметокси-5Н-индено[1,2-b]пиридин-3-карбонитрил получали из 5,6-диметокси-1-инданона в виде твердого вещества (180 мг, 9%), МС: m/е 412,0 (М+Н+),
2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)бензо[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-3-карбонитрил получали из бензофуран-3(2Н)-она в виде твердого вещества (128 мг, 13%), МС: m/е 354,0 (М+Н+).
Пример 3
Синтез 3-аминометилпиридин-2-иламинов (схема I, способ 2)
3-Аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-5,6-дигидробензо[h]хинолин-2-иламин
Figure 00000015
К суспензии LiAlH4 (162 мг, 4,26 ммоля) в ТГФ (1 мл) в атмосфере аргона медленно добавляли раствор 2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)-5,6-дигидробензо[h]хинолин-3-карбонитрила (200 мг, 0,58 ммоля) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, охлаждали до -20°С и добавляли 0,2 мл воды. Через 15 мин к смеси добавляли этилацетат и фильтровали через декалит. Органическую фазу отделяли, промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: метанол, дихлорметан), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (53 мг, 26%). МС: m/е 369,9 (М+Н+).
Пример 4
3-Аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин
Figure 00000016
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (64 мг, 67%) из 2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)-5Н-индено[1,2-b]пиридин-3-карбонитрила аналогично тому, как описано в примере 3. МС: m/е 355,8 (М+).
Пример 5
3-Аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-b]пиридин-2-иламин
Figure 00000017
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (40 мг, 25%) из 2-амино-4-(2.4-дихлорфенил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-b]пиридин-3-карбонитрила аналогично тому, как описано в примере 3. МС: m/е 383,9 (М+).
Пример 6
3-Аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-7-метокси-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин
Figure 00000018
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (14 мг, 9%) из 2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)-7-метокси-5Н-индено[1,2-b]пиридин-3-карбонитрила аналогично тому, как описано в примере 3. МС: m/е 385,9 (М+).
Пример 7
3-Аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-7,8-диметокси-5Н-индено[1,2-b] пиридин-2-иламин
Figure 00000019
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (9 мг, 6%) из 2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)-7,8-диметокси-5Н-индено[1,2-b]пиридин-3-карбонитрила аналогично тому, как описано в примере 3. МС: m/е 415,9 (М+).
Пример 8
3-Аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)бензо[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-2-иламин
Figure 00000020
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (0,8 мг, 62%) из 2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)бензо[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-3-карбонитрила аналогично тому, как описано в примере 3. МС: m/е 357,8 (М+).
Пример 9
Препаративный синтез 3-аминометилпиридин-2-иламинов из арилметилиденмалононитрилов (схема I, способ 3)
2-Аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-10Н-9-окса-4-азафенантрен-3-иламин
Figure 00000021
2-(2,4-Дихлорбензилиден)малононитрил (95 мг, 0,4 ммоля), хроман-4-он (59 мг, 0,4 ммоля), ацетат аммония (78 мг, 1,2 ммоля) и толуол (4 мл) помещали в реакционный сосуд и встряхивали при 118°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали и фильтровали, фильтрат упаривали в вакуумной центрифуге (45°С), остаток очищали с использованием автоматизированной системы для препаративной ЖХВР (колонка YMC CombiPrep С18, 50×20 мм, элюент: градиент СН3CN/вода + 0,1% ТФУ, от 5 до 95%, скорость элюирования 40 мл/мин, время 6,0 мин, λ 230 нм). Полученное твердое вещество (28 мг) растворяли в ТГФ (1 мл) и при охлаждении (0°С) в атмосфере аргона добавляли в реакционный сосуд с суспензией 100 мг гидрида литияалюминия в 1 мл ТГФ. Реакционную смесь встряхивали при КТ в течение 2 ч, а затем при 40°С в течение 4 ч. После охлаждения к смеси осторожно добавляли воду и смесь фильтровали. Фильтрат выпаривали в вакуумной центрифуге (45°С), остаток растворяли в 1 мл ДМФА и очищали с использованием системы для препаративной ЖХВР (колонка YMC CombiPrep С18, 50×20 мм, элюент: градиент СН3CN/вода + 0,1% ТФУ, от 5 до 95%, скорость элюирования 40 мл/мин, время 6,0 мин, λ 230 нм), при этом получали 11 мг (7%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. МС: m/е 371,9 (М+Н).
Пример 10
3-Аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-5,6-дигидротиено[2,3-h]хинолин-2-иламин
Figure 00000022
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества из 6,7-дигидро-5Н-бензо[b]тиофен-4-она аналогично тому, как описано в примере 9. МС: m/е 376 (М+Н+).
Пример 11
2-Аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-6-фтор-10Н-9-окса-4-азафенантрен-3-иламин
Figure 00000023
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества из 6-фторхроман-4-она аналогично тому, как описано в примере 9. МС: m/е 390,2 (М+Н+).
Пример 12
2-Аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-10Н-9-тиа-4-азафенантрен-3-иламин
Figure 00000024
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества из тиохроман-4-она аналогично тому, как описано в примере 9. МС: m/е 388,2 (М+Н+).
Пример 13
3-Аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-5Н-индено[1,2-h]пиридин-2-иламин
Figure 00000025
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества из 3-метилиндан-1-она аналогично тому, как описано в примере 9. МС: m/е 370,1 (М+Н+).
Пример 14
2-Аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-9Н-10-тиа-4-азафенантрен-3-иламин
Figure 00000026
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества из изотиохроман-4-она аналогично тому, как описано в примере 9. МС: m/е 388,2 (М+Н+).
Пример 15
3-Аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-10-фтор-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-b]пиридин-2-иламин
Figure 00000027
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества из 3-фтор-6,7,8,9-тетрагидробензоциклогептен-5-она аналогично тому, как описано в примере 9. МС: m/е 402,0 (М+Н+).
Пример 16
3-Аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-7-фтор-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин
Figure 00000028
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества из 5-фтор-1-инданона аналогично тому, как описано в примере 9. МС: m/е 374,3 (М+Н+).
Пример 17
3-Аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-8-метил-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин
Figure 00000029
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества из 6-метилиндан-1-она аналогично тому, как описано в примере 9. МС: m/е 370,0 (М+Н+).
Пример 18
3-Аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-9-метокси-5,6-дигидробензо[h]хинолин-2-иламин
Figure 00000030
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества из 7-метокси-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она аналогично тому, как описано в примере 9. МС: m/е 400,3 (М+Н+).
Пример 19
2-Аминометил-6-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)-10Н-9-тиа-4-азафенантрен-3-иламин
Figure 00000031
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества из 6-хлортиохроман-4-она аналогично тому, как описано в примере 9. МС: m/е 422,0 (М+).
Пример 20
3-Аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-7,9-диметил-5,6-дигидробензо[h]хинолин-2-иламин
Figure 00000032
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества из 5,7-диметил-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она аналогично тому, как описано в примере 9. МС: m/е 398,0 (М+Н+).
Пример 21
2-Аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-10Н-9-окса-4-азафенантрен-3-иламин
Figure 00000033
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества из 6-метилхроман-4-она аналогично тому, как описано в примере 9. МС: m/е 386,2 (М+Н+).
Пример 22
3-Аминометил-7-бром-4-(2,4-дихлорфенил)-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин
Figure 00000034
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества из 5-броминдан-1-она аналогично тому, как описано в примере 9. МС: m/е 435,0 (М+Н+).
Пример 23
Синтез хинолин-3-карбонитрилов
а) 2-Амино-4-гидроксихинолин-3-карбонитрил
К раствору малононитрила (10 г, 151,4 ммоля) в ДМФА (210 мл) добавляли раствор гидрида натрия (60%, 6,05 г, 151,3 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем добавляли изатовый ангидрид (22,2 г, 136,1 ммоля) и смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Смесь выливали в 1,4 л смеси лед/вода и фильтровали. Фильтрат подкисляли 37% HCl, перемешивали в течение 1 ч и отделяли осадок. Продукт высушивали при 40°С в вакууме, твердое вещество желтого цвета растворяли в ДМФА (100 мл) и нагревали при 120°С в течение 10 мин. Затем смесь охлаждали до КТ и выливали в воду (1,5 л), осадок отделяли фильтрованием и высушивали при 50°С при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (24,33 г, 96%). МС: m/е 185,1 (М+).
б) 2-Амино-4-бромхинолин-3-карбонитрил
2-Амино-4-гидроксихинолин-3-карбонитрил (6 г, 32,4 ммоля) суспендировали в ацетонитриле (2 л), добавляли трибромид фосфора (33 г, 11,5 мл, 122 ммоля) и бром (19,15 г, 6,15 мл, 120 ммолей) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и смесь переносили в 1 н. NaOH. Продукт отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали, при этом получали указанное в заголовке соединение (5,05 г, 62%). МС: m/е 248,2 (М+).
Пример 24
Синтез 2-амино-4-арилхинолин-3-карбонитрилов (схема II, способ 4)
2-Амино-4-пара-толилхинолин-3-карбонитрил
2-Амино-4-бромхинолин-3-карбонитрил (248 мг, 1 ммоль), 4-метилфенилбороновую кислоту (204 мг, 1,5 ммоля), ацетат палладия (II) (11 мг, 0,05 ммоля), 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)дифенил (39 мг, 0,10 ммоля) и К3РО4 (425 мг, 2 ммоля) суспендировали в 4 мл толуола (в атмосфере аргона) и нагревали при 100°С в течение 21 ч. Затем реакционную смесь переносили в диэтиловый эфир, промывали раствором NaOH, солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель выпаривали, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: градиент дихлометан/метанол, от 100:0 до 85:15), при этом получали указанное в заголовке соединение (46 мг, 18%). МС: m/е 259,9 (М++Н).
Следующие 2-амино-4-арилхинолин-3-карбонитрилы получали аналогично тому, как описано выше:
2-амино-6-хлор-4-(2-фторфенил)хинолин-3-карбонитрил получали в виде твердого вещества (54 мг, 10%) при взаимодействии 2-фторфенилбороновой кислоты и 2-амино-4-бром-6-хлорхинолин-3-карбонитрила, МС: m/е 298,2 (М++Н),
2-амино-6-хлор-4-фенилхинолин-3-карбонитрил получали в виде твердого вещества (60 мг, 11%) при взаимодействии фенилбороновой кислоты и 2-амино-4-бром-6-хлорхинолин-3-карбонитрила, МС: m/е 279,8 (М++Н),
2-амино-6-хлор-4-(2-хлорфенил)хинолин-3-карбонитрил получали в виде твердого вещества (33 мг, 5%) при взаимодействии 2-хлорфенилбороновой кислоты и 2-амино-4-бром-6-хлорхинолин-3-карбонитрила, МС: m/е 313,7 (М++Н),
2-амино-4-(2-фторфенил)-6-фенилхинолин-3-карбонитрил получали в виде твердого вещества (72 мг, 12%) при взаимодействии 2-фторфенилбороновой кислоты и 2-амино-4-бром-6-фенилхинолин-3-карбонитрила, МС: m/е 339,8 (М++Н),
2-амино-4-фенил-6-трифторметилхинолин-3-карбонитрил получали в виде твердого вещества (47 мг, 6%) при взаимодействии фенилбороновой кислоты и 2-амино-4-бром-6-трифторметилхинолин-3-карбонитрила, МС: m/e 313,8 (M++Н),
2-амино-4-(2-метоксифенил)хинолин-3-карбонитрил получали в виде твердого вещества (35 мг, 5%) из 2-метоксифенилбороновой кислоты, МС: m/e 275,5 (М++Н),
2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)хинолин-3-карбонитрил получали в виде твердого вещества (8 мг, 2,4%) из 2,4-дихлорфенилбороновой кислоты, МС: m/e 314,0 (М++Н),
2-амино-4-(2-хлорфенил)хинолин-3-карбонитрил получали в виде твердого вещества (61 мг, 11%) из 2-хлорфенилбороновой кислоты, МС: m/e 279,9 (M++Н),
2-амино-4-(4-хлорфенил)хинолин-3-карбонитрил получали в виде твердого вещества (52 мг, 9%) из 4-хлорфенилбороновой кислоты, МС: m/e 279,9 (М++Н).
Пример 25
Синтез 3-аминометил-4-арилхинолин-2-иламинов (схема II, способ 5)
3-Аминометил-4-паратолилхинолин-2-иламин
Figure 00000035
К суспензии LiAlH4 (67,3 мг, 1,77 ммоля) в ТГФ (1 мл) в атмосфере аргона медленно добавляли раствор 2-амино-4-паратолилхинолин-3-карбонитрила (46 мг, 0,177 ммоля) в ТГФ (0,5 мл) и смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до -20°С, добавляли 0,3 мл воды и перемешивали при КТ течение 15 мин. Смесь переносили в этилацетат и фильтровали через декалит. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток растворяли в 1 мл ДМФА и очищали с использованием автоматихированной системы для препаративной ЖХВР (колонка YMC CombiPrep C18, 50×20 мм, элюент: градиент СН3CN/вода + 0,1% ТФУ, от 5 до 95%, скорость элюирования 40 мл/мин, время 6,0 мин, (230 нм), при этом получали 5 мг (11%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Пример 26
3-Аминометил-6-хлор-4-(2-фторфенил)хинолин-2-иламин
Figure 00000036
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (4 мг, 8%) из 2-амино-6-хлор-4-(2-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила аналогично тому, как описано в примере 25. МС: m/е 302,0 (М++Н).
Пример 27
3-Аминометил-6-хлор-4-фенилхинолин-2-иламин
Figure 00000037
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (4 мг, 7%) из 2-амино-6-хлор-4-фенилхинолин-3-карбонитрила аналогично тому, как описано в примере 25. МС: m/е 283,1 (М++Н).
Пример 28
3-Аминометил-6-хлор-4-(2-хлорфенил)хинолин-2-иламин
Figure 00000038
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (3 мг, 10%) из 2-амино-6-хлор-4-(2-хлорфенил)хинолин-3-карбонитрила аналогично тому, как описано в примере 25. МС: m/е 316,9 (М++Н).
Пример 29
3-Аминометил-4-фенил-6-трифторметилхинолин-2-иламин
Figure 00000039
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (4 мг, 9%) из 2-амино-4-фенил-6-трифторметилхинолин-3-карбонитрила аналогично тому, как описано в примере 25. МС: m/е 317,3 (М++Н).
Пример 30
3-Аминометал-4-(2-метоксифенил)хинолин-2-иламин
Figure 00000040
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (1 мг, 2%) из 2-амино-4-(2-метоксифенил)хинолин-3-карбонитрила аналогично тому, как описано в примере 25. МС: m/е 279,1 (М++Н).
Пример 31
3-Аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)хинолин-2-иламин
Figure 00000041
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (6 мг, 14%) из 2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)хинолин-3-карбонитрила аналогично тому, как описано в примере 25. МС: m/е 317,1 (М++Н).
Пример 32
3-Аминометил-4-(2-хлорфенил)хинолин-2-иламин
Figure 00000042
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (3 мг, 2%) из 2-амино-4-(2-хлорфенил)хинолин-3-карбонитрила аналогично тому, как описано в примере 25. МС: m/е 284,0 (М++Н).
Пример 33
3-Аминометил-4-(4-хлорфенил)хинолин-2-иламин
Figure 00000043
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (2 мг, 6%) из 2-амино-4-(4-хлорфенил)хинолин-3-карбонитрила аналогично тому, как описано в примере 25. МС: m/е 284,0 (М++Н).
Пример 34
3-Аминометил-4-фенилхинолин-2-иламин
Figure 00000044
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,56 г, 12%) из 2-амино-4-фенилбензопиридин-3-карбонитрила аналогично тому, как описано в примере 3. tfp.225-226°C
Примеры галеновых препаратов
Пример А
Таблетки с покрытием следующего состава получают стандартным способом:
Ингредиенты   На 1 таблетку, мг
Ядро;    
Соединение формулы (I) 10,0 200,0
Микрокристаллическая целлюлоза 23,5 43,5
Лактоза гидратированная 60,0 70,0
Povidone K30 12,5 15,0
Натрий гликолят крахмала 12,5 17,0
Стеарат магния 1,5 4,5
Масса ядра 120,0 350,0
Покрытие:    
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,5 7,0
Полиэтиленгликоль 6000 0,8 1,6
Тальк 1,3 2,6
Оксид железа (желтый) 0,8 1,6
Диоксид титана 0,8 1,6
Активное соединение просеивали и смешивали с микрокристаллической целлюлозой, затем смесь гранулировали в смеси с раствором поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивали с натрий гликолятом крахмала и стеаратом магния, прессовали для образования ядер таблеток массой 120 или 350 мг соответственно. Ядра покрывали водным раствором/суспензией указанного состава.
Пример Б
Капсулы следующего состава получают стандартным способом:
Ингредиенты На 1 капсулу, мг
Соединение формулы (I) 25,0
Лактоза 150,0
Кукурузный крахмал 20,0
Тальк 5,0
Компоненты просеивали, смешивали и смесью заполняли капсулы размера 2.
Пример В
Растворы для инъекций следующего состава получают стандартным способом:
Соединение формулы (I) 3,0 мг
Полиэтиленгликоль 400 150,0 мг
Уксусная кислота q.s. до рН 5,0
Вода для инъекции до 1,0 мл
Активный компонент растворяли в смеси полиэтиленгликоля 400 и порции воды для инъекции. Добавляли уксусную кислоту до рН 5,0 и доводили до 1,0 мл добавлением остального количества воды. Раствор фильтровали, разливали во флаконы и стерилизовали.
Пример Г
Мягкие желатиновые капсулы следующего состава получают стандартным способом:
Состав капсулы, мг:
Соединение формулы (I) 5,0
Желтый воск 8,0
Гидрогенизированное соевое масло 8,0
Частично гидрогенизированные растительные  
масла 34,0
Соевое масло 110,0
Масса содержимого капсулы 165,0
Желатиновая капсула:
Желатин 75,0
Глицерин 85% 32,0
Karion 83 8,0 (сухой)
Диоксид титана 0,4
Оксид железа (желтый) 1,1
Активный компонент растворяли в теплой расплавленной смеси других ингредиентов и смесь разливали в мягкие желатиновые капсулы пригодного размера. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывали стандартным способом.
Пример Д
Пакетики следующего состава получают стандартным способом, мг:
Соединение формулы (I) 50,0
Лактоза, тонкодисперсный порошок 1015,0
Микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL РН 102) 1400,0
Карбоксиметилцеллюлоза, натриевая соль 14,0
Поливинилпирролидон К 30 10,0
Стеарат магния 10,0
Ароматизаторы 1,0
Активный компонент смешивали с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы, гранулировали в смеси с раствором поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивали со стеаратом магния и ароматизаторами, а затем расфасовывали в пакетики.

Claims (16)

1. Соединения формулы (I)
Figure 00000045
где R1 означает водород;
R2 означает незамещенный фенил или фенил, независимо моно- или дизамещенный группой галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, перфтор(низш.)алкил;
R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил, необязательно и независимо моно-, ди- или тризамещенный галогеном, или перфтор(низш.)алкилом, либо образуют 5-, 6- или 7-членный насыщенный цикл, необязательно содержащий гетероатом, выбранный из О и S, и необязательно и независимо монозамещенный (низш.)алкилом, причем указанный насыщенный цикл конденсирован в орто-положении с 5-членным ароматическим циклом, необязательно содержащим S в качестве гетероатома, или с фенилом, необязательно и независимо моно-, ди-замещенный группой галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси,
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1, где R2 означает фенил, необязательно и независимо орто-, мета или пара-замещенный группой (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген или перфтор(низш.)алкил.
3. Соединения по п.2, где R2 означает 2,4-дихлорфенил.
4. Соединения по п.1, где R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильный цикл, необязательно и независимо моно-, ди- или тризамещенный группой галоген или перфтор(низш.)алкил.
5. Соединения по п.4, где R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют незамещенный фенильный цикл или фенильный цикл, монозамещенный группой галоген или перфтор(низш.)алкил.
6. Соединения по п.1, где R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный насыщенный цикл, необязательно содержащий гетероатом, выбранный из О и S, и необязательно и независимо монозамещенный (низш.)алкилом, причем указанный насыщенный цикл конденсирован в орто-положении с 5-членным ароматическим циклом, необязательно содержащим S в качестве гетероатома, или с фенилом, необязательно и независимо моно-, ди-замещенный группой галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси.
7. Соединения по п.6, где R3 и R4 вместе означают
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
где фенильный остаток необязательно и независимо моно-, дизамещен группой галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси, а R' означает (низш.)алкил.
8. Соединения по п.6, где R3 и R4 вместе означают
Figure 00000048
  
Figure 00000049
Figure 00000050
 и
Figure 00000051
где фенильный остаток необязательно и независимо моно-, дизамещен группой галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси, а R' означает (низш.)алкил.
9. Соединения по п.1, где R1 означает водород, R2 означает фенил, необязательно и независимо орто-, мета- или пара-замещенный группой (низш.)алкил, галоген, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси, а R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный насыщенный цикл, необязательно содержащий гетероатом, выбранный из О и S, и необязательно и независимо монозамещенный (низш.)алкилом, причем указанный насыщенный цикл конденсирован в орто-положении с 5-членным ароматическим циклом, необязательно содержащим S в качестве гетероатома, или с фенилом, необязательно и независимо моно-, дизамещенный группой галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси.
10. Соединения по п.1, где R1 означает водород, R2 означает фенил, необязательно и независимо орто- и/или пара-замещенный группой (низш.)алкил, галоген или (низш.)алкокси, а R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильный цикл, необязательно монозамещенный группой галоген или перфтор(низш.)алкил, или R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный насыщенный цикл, необязательно содержащий гетероатом, выбранный из О и S, и необязательно и независимо монозамещенный (низш.)алкилом, причем указанный насыщенный цикл конденсирован в орто-положении с 5-членным ароматическим циклом, необязательно содержащим в цикле атом S, или с фенилом, необязательно и независимо моно-, дизамещенный группой галоген, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси.
11. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-5,6-дигидробензо[h]хинолин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-b]пиридин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-7-метокси-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-7,8-диметокси-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)бензо[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-2-иламин,
2-аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-10Н-9-окса-4-азафенантрен-3-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-5,6-дигидротиено[2,3-b]хинолин-2-иламин,
2-аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-6-фтор-10Н-9-окса-4-азафенантрен-3-иламин,
2-аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-10Н-9-тиа-4-азафенантрен-3-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин,
2-аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-9Н-10-тиа-4-азафенантрен-3-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-10-фтор-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-b]пиридин-2-иламин,
2-аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-10Н-9-тиа-4-азафенантрен-3-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин,
2-аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-9Н-10-тиа-4-азафенантрен-3-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-10-фтор-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-b]пиридин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-7-фтор-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-8-метил-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-9-метокси-5,6-дигидро-бензо[b]хинолин-2-иламин,
2-аминометил-6-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)-10Н-9-тиа-4-азафенантрен-3-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)-7,9-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]хинолин-2-иламин,
2-аминометил-1-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-10Н-9-окса-4-азафенантрен-3-иламин,
3-аминометил-7-бром-4-(2,4-дихлорфенил)-5Н-индено[1,2-b]пиридин-2-иламин,
3-аминометил-4-пара-толилхинолин-2-иламин,
3-аминометил-6-хлор-4-(2-фторфенил)хинолин-2-иламин,
3-аминометил-6-хлор-4-фенилхинолин-2-иламин,
3-аминометил-6-хлор-4-(2-хлорфенил)хинолин-2-иламин,
3-аминометил-4-фенил-6-трифторметилхинолин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2-метоксифенил)хинолин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2,4-дихлорфенил)хинолин-2-иламин,
3-аминометил-4-(2-хлорфенил)хинолин-2-иламин,
3-аминометил-4-(4-хлорфенил)хинолин-2-иламин,
3-аминометил-4-фенилхинолин-2-иламин,
и их фармацевтически приемлемые соли.
12. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-11, включающий
(а) восстановление нитрила формулы
Figure 00000055
где R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в пп.1-11, с образованием амина формулы
Figure 00000056
где R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в пп.1-11, или (б) алкилирование амина формулы
Figure 00000056
где R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в пп.1-11, с обазованием соединения формулы
Figure 00000057
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в пп.1-11.
13. Соединения по п.1, полученные способом по п.12.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении дипептидилпептидазы DPP IV, содержащая соединение по любому из пп.1-11 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
15. Соединения по п.1, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ при лечении и/или профилактики заболеваний, ассоциированных с DPP-IV.
16. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве терапевтического средства для лечения и/или профилактики у человека или животного заболеваний, ассоциированных с DPP-IV, таких, как диабет, в частности инсулин-независимый сахарный диабет, нарушенная толерантность к глюкозе, заболевание пищеварительного тракта, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром.
RU2004127578/04A 2002-02-13 2003-02-05 Производные пиридина и хинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция, применение соединений для лечения заболеваний, ассоциированных с dpp-iv RU2285693C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02003115.9 2002-02-13
EP02003115 2002-02-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004127578A RU2004127578A (ru) 2005-08-10
RU2285693C2 true RU2285693C2 (ru) 2006-10-20

Family

ID=27675615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004127578/04A RU2285693C2 (ru) 2002-02-13 2003-02-05 Производные пиридина и хинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция, применение соединений для лечения заболеваний, ассоциированных с dpp-iv

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6800650B2 (ru)
EP (1) EP1476429B1 (ru)
JP (1) JP4216197B2 (ru)
KR (1) KR100618752B1 (ru)
CN (1) CN1308311C (ru)
AR (1) AR038419A1 (ru)
AT (1) ATE309988T1 (ru)
AU (1) AU2003206834B2 (ru)
BR (1) BR0307576A (ru)
CA (1) CA2474460C (ru)
DE (1) DE60302336T2 (ru)
ES (1) ES2252656T3 (ru)
GT (1) GT200300038A (ru)
MX (1) MXPA04007743A (ru)
PA (1) PA8566201A1 (ru)
PE (1) PE20030922A1 (ru)
PL (1) PL372488A1 (ru)
RU (1) RU2285693C2 (ru)
TW (1) TW200303303A (ru)
UY (1) UY27666A1 (ru)
WO (1) WO2003068748A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2462455C2 (ru) * 2010-12-01 2012-09-27 Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) Способ получения гидроксипроизводных стирилхинолинов

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL367527A1 (en) 2001-06-27 2005-02-21 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2003254852A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
DE602004026289D1 (de) 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1867560A (zh) 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
TW200523252A (en) * 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
EP2338490A3 (en) 2003-11-03 2012-06-06 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
AU2005210004B2 (en) 2004-02-05 2010-10-28 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102134231B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
JP2008501714A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101039690A (zh) * 2004-09-09 2007-09-19 霍华德弗洛里实验生理及医药学院 酶抑制剂及其应用
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP4572759B2 (ja) 2005-07-06 2010-11-04 セイコーエプソン株式会社 半導体装置及び電子機器
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
AU2006278039B2 (en) * 2005-08-11 2010-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a DPP-lV inhibitor
EA015169B1 (ru) 2005-09-14 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение ингибиторов дипептидилпептидазы
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007113226A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Novartis Ag Organic compounds
DK1971862T3 (da) 2006-04-11 2011-02-14 Arena Pharm Inc Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
ATE522216T1 (de) * 2006-09-13 2011-09-15 Takeda Pharmaceutical Verwendung von 2-6-(3-amin-piperidin-1-yl)-3- methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1- ylmethyl-4-fluor-benzonitril zur behandlung von diabetes, krebs, autoimmunerkrankungen und hiv- infektionen
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2865670B1 (en) 2007-04-18 2017-01-11 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
WO2009089305A1 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
NZ598685A (en) 2009-09-11 2013-05-31 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
JP2018507914A (ja) 2015-03-09 2018-03-22 インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 非アルコール性脂肪肝疾患および／またはリポジストロフィーの処置のための方法
WO2018187350A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
JP2002501889A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
DE69923587T2 (de) * 1998-12-10 2005-06-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc., La Jolla Nichtpeptidische antagonisten des glp-1 rezeptors und verwendungsmethoden
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6440995B1 (en) * 1999-10-01 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Quinolin-4-yl derivatives
EP1088818B1 (en) * 1999-10-01 2004-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinolin-4-yl derivatives
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
AU2001228309A1 (en) 2000-01-24 2001-08-07 Novo-Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2462455C2 (ru) * 2010-12-01 2012-09-27 Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) Способ получения гидроксипроизводных стирилхинолинов

Also Published As

Publication number Publication date
AR038419A1 (es) 2005-01-12
CA2474460A1 (en) 2003-08-21
TW200303303A (en) 2003-09-01
WO2003068748A9 (en) 2004-10-07
PE20030922A1 (es) 2003-11-08
EP1476429A1 (en) 2004-11-17
BR0307576A (pt) 2005-01-11
ES2252656T3 (es) 2006-05-16
CA2474460C (en) 2009-12-22
MXPA04007743A (es) 2004-10-15
ATE309988T1 (de) 2005-12-15
CN1630639A (zh) 2005-06-22
RU2004127578A (ru) 2005-08-10
CN1308311C (zh) 2007-04-04
DE60302336T2 (de) 2006-08-03
AU2003206834A1 (en) 2003-09-04
JP4216197B2 (ja) 2009-01-28
US20030195188A1 (en) 2003-10-16
UY27666A1 (es) 2003-08-29
GT200300038A (es) 2003-09-23
EP1476429B1 (en) 2005-11-16
US6800650B2 (en) 2004-10-05
PA8566201A1 (es) 2003-12-19
KR20040081788A (ko) 2004-09-22
WO2003068748A1 (en) 2003-08-21
DE60302336D1 (de) 2005-12-22
AU2003206834B2 (en) 2006-10-19
PL372488A1 (en) 2005-07-25
KR100618752B1 (ko) 2006-08-31
JP2005526034A (ja) 2005-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2285693C2 (ru) Производные пиридина и хинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция, применение соединений для лечения заболеваний, ассоциированных с dpp-iv
RU2293731C2 (ru) Производные пиридина и пиримидина, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция и применение
EP0385237A2 (en) 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
WO2004048379A1 (ja) キサンチン化合物
JP2008514729A (ja) スピロ−ヒダントイン化合物の結晶形および製造方法
RU2114845C1 (ru) Производные имидазопиридина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении гистамина (h1)
WO2021055589A1 (en) Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
WO2024040768A1 (zh) 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用
EP2774919A1 (en) Novel sulfonamide TRPA1 receptor antagonists
JPH037257A (ja) ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
CN113480543A (zh) 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用
CN111454229B (zh) 二氢萘并异噁唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
JPS63115865A (ja) デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤
JPWO2004002484A1 (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤
MX2015002310A (es) Nuevas amidas de fenil-piridina/pirazina para el tratamiento de cancer.
JP4816453B2 (ja) 環状アミン化合物
CN115232126B (zh) 一种β-卡波林-1,2,3-三唑化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用
TW201736373A (zh) 作為免疫調節劑的三並環化合物
CN109280028B (zh) 喹啉类化合物及其在dpp-4酶抑制剂的应用
CN117126134A (zh) 新型四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
CN116041300A (zh) 一种2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物及其制备方法和应用
CN117886773A (zh) 联苯羧酸类化合物及其制法和药物用途
HU204256B (en) Process for producing quinoline-2,5-dions and pharmaceutical compositions containing them
CN111484495A (zh) 含二氢蝶啶二酮骨架衍生物的制备方法和用途
KR19990008646A (ko) 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110206