ES2252656T3 - Nuevos derivados de piridina y quinolina. - Google Patents
Nuevos derivados de piridina y quinolina.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridina, su elaboración y su uso como medicamentos. En particular, la invención se refiere a compuestos de la **fórmula**, en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es un heterociclilo; heterociclilo mono, di, o trisustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoro alquilo inferior, amino o halógeno; arilo; o arilo mono, di, o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino o perfluoro alquilo inferior; R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de fenilo el cual puede ser opcionalmente mono, di o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxilo inferior; o un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo saturado puede estar opcionalmente mono, di o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxilo inferior, estando dicho anillo saturado unido en orto a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros el cual puede opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo aromático puede estar opcionalmente mono, di o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Description
Nuevos derivados de piridina y quinolina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de piridina, su elaboración y su uso como medicamentos. En
particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{2}
- es un heterociclilo; heterociclilo mono, di, o trisustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoro alquilo inferior, amino o halógeno; arilo; o arilo mono, di, o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino o perfluoro alquilo inferior;
R^{3} y R^{4} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de fenilo
el cual puede ser opcionalmente mono, di o trisustituido,
independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro
alquilo inferior o alcoxilo inferior; o un anillo saturado de 5, 6 ó
7 miembros el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo
seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo saturado puede estar
opcionalmente mono, di o trisustituido, independientemente, por
halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxilo
inferior, estando dicho anillo saturado unido en orto a un anillo
aromático de 5 ó 6 miembros el cual puede opcionalmente contener un
heteroátomo seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo aromático puede
estar opcionalmente mono, di o trisustituido, independientemente,
por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o
alcoxilo
inferior;
y sales farmacéuticamente
aceptables de las
mismas.
El enzima dipeptidil peptidasa IV (EC,3,4,14,5,
abreviado a continuación como DPP-IV) está implicada
en la regulación de las actividades de diversas hormonas. En
particular DPP-IV es degradado eficientemente y
rápidamente por el péptido del tipo glucagón I
(GLP-I), el cual es uno de los más potentes
estimuladores de la producción y secreción de insulina. Inhibiendo
DPP-IV se potenciaría el efecto del
GLP-1 endógeno, y conduce a unas concentraciones
mayores de insulina en plasma. En pacientes que padecen disminución
de la tolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2, elevadas
concentraciones en plasma de insulina podrían moderar el peligro de
hiperglucemia y consecuentemente reducir el riesgo de daño tisular.
En consecuencia, se han sugerido inhibidores de
DPP-IV como candidatos fármacos para el tratamiento
de afectados a tolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2
(por ejemplo Vilhauer, WO98/19998). Otros estados referidos de la
materia pueden ser encontrados en WO 99/38501, DE 19616486, DE
19834591, WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949, WO 00/34241 y
US6011155.
Nosotros hemos encontrado nuevos inhibidores de
la DPP-IV que muy eficientemente disminuyen los
niveles de glucosa en plasma. En consecuencia, los compuestos de la
presente invención son útiles para el tratamiento y/o prevención de
diabetes, particularmente la diabetes mellitus no dependiente de
insulina, y/o disminución de la tolerancia a la glucosa, así como
otras condiciones en donde la amplificación de la acción de un
péptido normalmente inactivado por DPP-IV dan un
beneficio terapéutico. Sorprendentemente, los compuestos de la
presente invención pueden también ser usados en el tratamiento y/o
prevención de la enfermedad de Bowl, Colitis Ulcerosa, enfermedad de
Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico. Además, los compuestos de
la presente invención pueden ser usados como agentes diuréticos y
para el tratamiento y/o prevención de la hipertensión.
Inesperadamente, los compuestos de la presente invención muestran
mejores propiedades terapéuticas y farmacológicas a otros
inhibidores DPP IV conocidos en la materia, tales como por ejemplo
en el contexto de farmacocinética y biodisponibilidad.
A menos que se indique de otra manera, las
siguientes definiciones están en adelante definidas para ilustrar y
definir el significado y ámbito de los distintos términos usados
para describir esta invención.
En esta solicitud el término "inferior" se
usa para denotar un grupo constituido de uno a seis, preferiblemente
de uno a cuatro átomo(s) de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo e yodo, con flúor, bromo y cloro siendo los preferidos.
El halógeno más preferido es cloro.
El término "alquilo", sólo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático
saturado de cadena lineal o cadena ramificada de uno a veinte átomos
de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono,
más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono. El término
"alquilo inferior", sólo o en combinación con otros grupos, se
refiere a un radical alquilo monovalente de cadena lineal o
ramificada de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente de uno
a cuatro átomos de carbono. Este término es además ejemplificado por
radicales tales como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, s-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-pentilo,
3-metilobutilo, n-hexilo,
2-etilobutilo y similares. Residuos alquilo inferior
preferidos son metilo y etilo, con el metilo siendo especialmente
preferido.
El término "perfluoro alquilo inferior" se
refiere a un grupo alquilo inferior en donde todos los hidrógenos
del grupo alquilo inferior son sustituidos o remplazados por flúor.
Entre los grupos perfluoro alquilo inferior son preferidos
trifluorometilo, pentafluoroetilo y heptafluoropropilo, con
trifluorometilo siendo especialmente preferido.
El término "alcoxilo" se refiere el grupo
R'-O-, en donde R' es alquilo. El término
"alcoxilo inferior" se refiere al grupo R'-O-,
en donde R' es alquilo inferior. Ejemplos de grupos alcoxilo
inferior son por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo,
isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo y hexiloxilo, con metoxilo
siendo especialmente preferido.
El término "heterociclilo" se refiere a un
radical cíclico monovalente aromático, insaturado o saturado que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, azufre y
oxígeno, o un combinado de los mismos. Ejemplos de residuos
heterocíclicos son piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo,
indolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, dibenzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo,
isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazilo,
pirazinilo, pirrolidinilo, azepanilo y morfolino. Dichos residuos
heterocíclicos pueden ser mono, di o trisustituidos,
independientemente, por halógeno, amino, perfluoro alquilo inferior,
alquilo inferior o alcoxilo inferior, preferiblemente por alquilo
inferior o alcoxilo
inferior.
inferior.
El término "arilo" se refiere a un radical
mono- o policarbocíclico monovalente aromático, tal como fenilo y
naftilo, preferiblemente fenilo, el cual puede estar opcionalmente
mono, di o tri sustituido, independientemente, por alquilo inferior,
alcoxilo inferior, halo, amino o perfluoro alquilo inferior,
preferiblemente por alquilo inferior, alcoxilo inferior y
halógeno.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula (I) con
ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico,
ácido salicílico, ácido p-toluenosulfónico y
similares, los cuales no son tóxicos para organismos vivos. Sales
preferidas con ácidos son formiatos, maleatos, citratos,
hidrocloruros, hidrobromuros y sales del ácido metanosulfónico, con
hidrocloruros siendo especialmente preferidos.
En una realización de la presente invención,
R^{1} es alquilo inferior, con metilo siendo preferido. En una
realización preferida, R^{1} es hidrógeno.
En otra realización, R^{2} es arilo,
preferiblemente fenilo, opcionalmente orto-, meta- o
para-, preferiblemente orto- y para-
sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo
inferior, halógeno, amino o perfluoro alquilo inferior,
preferiblemente por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo
inferior o alcoxilo inferior. El residuo más preferible R^{2} es
2,4-dicloro-fenilo.
En una realización, R^{3} y R^{4} junto con
los átomos de carbono a los cuales ellos están unidos forman un
anillo de fenilo el cual puede opcionalmente estar mono, di o tri
sustituido, independientemente, por halógeno, perfluoro alquilo
inferior, alquilo inferior o alcoxilo inferior. Preferiblemente, el
nombrado residuo fenilo sin sustituir o monosustituido por halógeno,
preferiblemente cloro, o perfluoro alquilo inferior, preferiblemente
trifluorometilo.
Todavía en otra realización, R^{3} y R^{4}
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros (anillo A) el cual puede
opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de O, N y S, y
cuyo anillo saturado puede opcionalmente estar mono, di o
trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior,
perfluoro alquilo inferior o alcoxilo inferior, el nombrado anillo
saturado estando orto unido a un anillo de aromático de 5 ó 6
miembros (anillo B) el cual puede opcionalmente contener un
heteroátomo seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo aromático puede
opcionalmente estar mono, di o tri sustituido, independientemente,
por halógenos tales como flúor, cloro y bromo, alquilo inferior
tales como metilo, perfluoro alquilo inferior tales como
trifluorometilo o alcoxilo inferior tal como metoxilo.
El anillo A anterior está preferiblemente no
sustituido o sustituido por alquilo inferior tal como metilo, el
anillo B es preferiblemente fenilo o tienilo, con fenilo siendo
especialmente preferido, opcionalmente mono, di o tri sustituido,
independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro
alquilo inferior o alcoxilo inferior.
\newpage
Ejemplos preferibles de esta realización son los
siguientes:
en donde la fracción fenilo puede
opcionalmente estar sustituido como se definió anteriormente y R' es
alquilo inferior, preferiblemente metilo. Más preferibles
son
en donde la fracción fenilo puede
opcionalmente estar sustituido como se definió anteriormente y R' es
alquilo inferior, preferiblemente
metilo.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención son aquellos compuestos de fórmula I, en donde
R^{1} es hidrógeno; R^{2} es fenilo, opcionalmente orto-,
meta- o para-, preferiblemente orto- y
para- sustituido, independientemente, por alquilo inferior
tales como metilo, halógeno tales como cloro y flúor, alquilo
inferior tales como metilo, perfluoro alquilo inferior tales como
trifluorometilo o alcoxilo inferior tal como metoxilolo, con
2,4-dicloro-fenilo siendo
especialmente preferidos; y R^{3} y R^{4} junto con los átomos
de carbono a los que están unidos y forma un anillo saturado de 5, 6
ó 7 miembros el cual puede opcionalmente contener un heteroátomo
seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo saturado puede opcionalmente
estar mono, di o trisustituido, independientemente, por halógeno,
alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxilo inferior, el
nombrado anillo estando fusionado en orto a un anillo
aromático de 5 ó 6 miembros el cual puede opcionalmente contener a
heteroátomo seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo aromático puede
opcionalmente estar mono, di o trisustituido, independientemente,
por halógeno tales como flúor, cloro y bromo, alquilo inferior tales
como metilo, perfluoro alquilo inferior tales como trifluorometilo o
alcoxilo inferior tal como metoxilo.
Los compuestos preferidos de fórmula general (I)
son aquellos seleccionados del grupo constituido por:
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-5,6-dihidro-benzo[h]quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-5H-indeno[1,2-b]piridina-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]piridina-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-7-metoxi-5H-indeno[1,2-b]piridina-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-7,8-dimetoxi-5H-indeno[1,2-b]piridina-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-benzo[4,5]furo-[3,2-b]piridina-2-ilamina,
2-Aminometil-1-(2,4-dicloro-fenil)-10H-9-oxa-4-aza-fenantreno-3-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-5,6-dihidro-tieno[2,3-h]quinolin-2-ilamina,
2-Aminometil-1-(2,4-dicloro-fenil)-6-fluoro-10H-9-oxa-4-aza-fenantreno-3-ilamina,
2-Aminometil-1-(2,4-dicloro-fenil)-10H-9-tia-4-aza-fenantreno-3-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-5H-indeno[1,2-b]piridina-2-ilamina,
2-Aminometil-1-(2,4-dicloro-fenil)-9H-10-tia-4-aza-fenantreno-3-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-10-fluoro-6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]piridina-2-ilamina,
2-Aminometil-1-(2,4-dicloro-fenil)-10H-9-tia-4-aza-fenantreno-3-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-5H-indeno[1,2-b]piridina-2-ilamina,
2-Aminometil-1-(2,4-dicloro-fenil)-9H-10-tia-4-aza-fenantreno-3-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-10-fluoro-6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]piridina-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-7-fluoro-5H-indeno[1,2-b]piridina-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-8-metil-5H-indeno[1,2-b]piridina-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-9-metoxi-5,6-dihidro-benzo[h]quinolin-2-ilamina,
2-Aminometil-6-cloro-1-(2,4-dicloro-fenil)-10H-9-tia-4-aza-fenantreno-3-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-7,9-dimetil-5,6-dihidro-benzo[h]quinolin-2-ilamina,
2-Aminometil-1-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-10H-9-oxa-4-aza-fenantreno-3-ilamina,
3-Aminometil-7-bromo-4-(2,4-dicloro-fenil)-5H-indeno[1,2-b]piridina-2-ilamina,
3-Aminometil-4-p-tolilo-quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-6-cloro-4-(2-fluoro-fenil)-quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-6-cloro-4-fenil-quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-4-fenilo-6-trifluorometilo-quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2-metoxi-fenil)-quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2-cloro-fenil)-quinolin-2-ilamina
y
3-Aminometil-4-(4-cloro-fenil)-quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-4-fenilo-quinolin-2-ilamina,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Compuestos de fórmula I en donde R^{2} es
fenilo orto-sustituido puede existir en la forma de
enantiomeros ópticamente puros o como racémicos. La invención
comprende la mayoría de estas formas.
\newpage
Compuestos de fórmula (I) representan una
realización preferida de la presente invención y sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I)
individualmente también representan una realización preferida de la
presente invención.
Se apreciará, que los compuestos de fórmula
general (I) en esta invención pueden ser derivados en los grupos
funcionales para proporcionar derivados que son capaces de volver a
convertirse en los compuestos originales in vivo.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados como se esquematiza en los esquemas de la reacción I
y II posteriores:
Esquema de reacción
I
En el esquema de reacción I, R^{3} y R^{4}
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturados, el cual puede opcionalmente
contener un heteroátomo seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo
saturado puede opcionalmente estar mono, di o trisustituido,
independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro
alquilo inferior o alcoxilo inferior, el nombrado anillo saturado
estando fusionado en orto a un anillo aromático de 5 ó 6
miembros el cual puede opcionalmente contener un heteroátomo
seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo aromático puede
opcionalmente estar mono, di o trisustituido, independientemente,
por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o
alcoxilo inferior; y R^{1} y R^{2} son como se definieron
anteriormente.
Esquema de reacción
II
En el Esquema de reacción II, R^{3} y R^{4}
junto con los átomos de carbono a los que está unido y forman un
anillo de fenilo el cual puede opcionalmente estar mono, di o
trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior,
perfluoro alquilo inferior o alcoxilo inferior; y R^{1} y R^{2}
es como se definieron anteriormente.
La presente invención también se refiere un
proceso para la producción de compuestos de fórmula I y V. Estos
procesos comprenden la reducción de nitrilos de fórmula II y VI a
aminas de fórmula Ia y Ib, respectivamente. Esta reducción puede
realizarse de acuerdo a los métodos conocidos en el campo. Por
ejemplo, la reducción puede ser realizada usando un hidruro metálico
tal como hidruro de aluminio litio en un disolvente inerte.
Nitrilos de fórmula II pueden ser preparados por
procesos conocidos en el campo. Un proceso así es la reacción de un
arilideno de malononitrilo III tales como
2-(2,4-Dicloro-bencilideno)-malononitrilo
y una cetona IV tales como alfa-tetralona. Por
ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo por calentamiento con
acetato de amonio en un disolvente inerte tal como metanol.
Nitrilos de fórmula VI pueden ser preparados a
partir de
2-Amino-4-bromo-quinolina-3-carbononitrilo
y ácidos arilbóricos por un proceso conocido en el campo como
acoplamiento de "Suzuki". Por ejemplo, la reacción puede
realizarse por calentamiento con un compuesto de paladio tales como
Pd(OAc)_{2},una base tal como K_{3}PO_{4}, y
aditivos opcionales tales como compuestos de fosfina, por ejemplo
2-Diciclohexilofosfino-2'-(N,N-dimetiloamino)bifenilo
en un disolvente inerte.
2-Amino-4-bromo-quinolina-3-carbonitrilo
puede obtenerse en varios pasos a partir de anhídruro isatóico por
procesos conocidos en el campo.
Compuestos de fórmula Ic y Id pueden ser
preparados a partir de compuestos correspondientes de fórmula Ia y
Ib, respectivamente, por un proceso de alquilación conocido en el
campo (por ejemplo Bar-Haim, G.; Kol, M. Tetrahedron
Lett. 1998, 39, 2663).
La invención posterior se refiere a compuestos de
fórmula (I) como se definió anteriormente, cuando se producen de
acuerdo a un proceso que se definió anteriormente.
Como se describió anteriormente, los compuestos
de fórmula (I) de la presente invención pueden ser usados como
medicamentos para el tratamiento y /o prevención de enfermedades las
cuales se asocian con DPP IV tales como diabetes, particularmente
diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la
glucosa, enfermedad de Bowl, Colitis Ulcerosa, enfermedad de Chron,
obesidad, y/o síndrome metabólico, preferiblemente diabetes mellitus
no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia a la
glucosa. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser
usados como agentes diuréticos o para el tratamiento y/o prevención
de hipertensión.
Por lo tanto la invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas comprendiendo un compuesto como se
definió anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o
coadyuvante.
Además, la invención se refiere a compuestos como
se definió anteriormente para su uso como sustancias activas
terapéuticas, particularmente como sustancias activas
terapéuticamente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
las cuales están asociadas a DPP IV tales como diabetes,
particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina,
disminución de la tolerancia a la glucosa, Enfermedad de Bowl,
Colitis ulcerosa, Enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome
metabólico, preferiblemente para uso como sustancias activas
terapéuticamente para el tratamiento y/o prevención de diabetes
mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia
a la glucosa. Además, la invención se refiere a compuestos como se
definió anteriormente para su uso como agentes diuréticos o para su
uso como sustancias activas terapéuticamente para el tratamiento y/o
prevención de hipertensión.
Además, la invención se refiere al uso de
compuestos como se definió anteriormente para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las
cuales están asociadas a DPP IV tales como diabetes,
particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina,
disminución de la tolerancia a la glucosa, Enfermedad de Bowl,
Colitis ulcerosa, Enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome
metabólico, preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de
diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la
tolerancia a la glucosa. Tales medicamentos comprenden un compuesto
como se definió anteriormente. Además, la invención se refiere al
uso como se definió anteriormente, en donde la enfermedad es
hipertensión o el uso para la preparación de agentes
diuréticos.
En el contexto con los métodos y usos definidos
anteriormente, las siguientes enfermedades se refieren a una
realización preferida: diabetes, particularmente diabetes mellitus
no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la
glucosa, obesidad, y/o síndrome metabólico, preferiblemente diabetes
mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia
a la glucosa.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser
elaborados por los métodos dados a continuación, por los métodos
dados en los Ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de
reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales son
conocidas por personas experimentadas en el campo. Materiales de
partida están tanto disponibles comercialmente o pueden ser
preparados por métodos análogos a los métodos dados posteriormente o
en los Ejemplos o por métodos conocidos en el campo.
Los siguientes ensayos fueron realizados con el
fin de determinar la actividad de los compuestos de fórmula I.
La actividad de los inhibidores
DPP-IV se ensaya con DPP-IV humana
natural derivada de un fondo de plasma humano o con
DPP-IV recombinante humana. Plasma de citrato
humano de diferentes donantes se reúne, se filtra a través de una
membrana de 0,2 micrones bajo condiciones estériles y alícuotas de 1
ml son congelados y guardadas a -120ºC hasta su uso. En el ensayo
colorimétrico DPP-IV 5 a 10 \mu plasma humano y en
el ensayo fluorométrico 1,0 \mul de plasma humano en un volumen de
ensayo total a 100 \mul es usado como una fuente de enzimas. EL
cDNA de la secuencia humana DPP-IV de aminoácido 31
al 766, restringida por el N-terminal y el dominio
transmembrana, se clona dentro de pichia pastoris. La
DPP-IV humana se expresó y purificó del medio de
cultivo usando la cromatografía en columna convencional incluyendo
exclusión por tamaño y cromatografía de anión y catión. La pureza de
la preparación del enzima decisivo de Coomassie blue
SDS-PAGE es > 95%. En el ensayo colorimétrico
DPP-IV 20 ng rec.-h DPP-IV y en el
ensayo fluorométrico 2 ng rec-h
DPP-IV en un volumen total de ensayo de 100 \mul
se usa como un recurso enzimático.
En el ensayo fluorogénico
Ala-Pro-7-amido-4-trifluorometilocoumarina
(Calbiochem No 125510) se usa como un sustrato. 20 mM de solución
estoc en 10% DMF/H_{2}O es almacenado a -20ºC hasta su uso. Se usa
en determinaciones de la IC50 una concentración de sustrato final
de 50 \muM. En ensayos para determinar parámetros cinéticos como
Km, Vmax, Ki, la concentración de sustrato varía entre 10 \muM y
500 \muM.
En el ensayo colorimétrico
H-Ala-Pro-pNA.HCl
(Bachem L-1115) se usa como sustrato. Una solución
10 mM de estoc en 10% MeOH/H_{2}O se almacena a -20ºC hasta su
uso. En determinaciones IC50 se usa una concentración de sustrato
final de 200 \muM. En ensayos para determinar parámetros cinéticos
como Km, Vmax, Ki, la concentración de sustrato varía entre 100
\muM y 2000 \muM.
La fluorescencia se detecta en un espectrómetro
de Luminiscencia Perkin Elmer LS 50B a una longitud de onda de
excitación de 400 nm y a una longitud de onda de emisión de 505 nm
continuadamente cada 15 segundos durante de 10 a 30 minutos. Las
constantes de tasa inicial son calculadas para mejorar la regresión
lineal bien ajustada.
La absorción de pNA que se libera del sustrato
colorimétrico se detecta en un Packard SpectraCount a 405 nM
continuadamente cada 2 minutos durante de 30 a 120 minutos. Las
constantes de tasa inicial son calculadas por la regresión lineal
que mejor ajuste.
Los ensayos de actividad DPP-IV
se realizan en placas de 96 pocillos a 37ºC en un volumen de ensayo
total de 100 \mul. El tampón ensayo consiste en 50 mM Tris/HCl pH
7,8 conteniendo 0,1 mg/ml BSA y 100 mM NaCl. Los compuestos del
ensayo se disolvieron en 100% DMSO, se diluyen a la deseada
concentración en 10% DMSO/H_{2}O. La concentración final de DMSO
en el ensayo es 1% (v/v). A esta concentración la inactivación del
enzima por DMSO es <5%. Los compuestos están con (10 minutos a
37ºC) y sin preincubación con el enzima. Las reacciones enzimáticas
se empezaron con la aplicación del sustrato seguido de mezcla
inmediata.
Las determinaciones de IC50 de los compuestos a
ensayar se calcularon por la mejor regresión no lineal que mejor se
ajusta a la inhibición DPP-IV de al menos 5
concentraciones de compuestos diferentes. Parámetros cinéticos de la
reacción enzimática son calculados al menos a 5 concentraciones
diferentes de sustratos y al menos a 5 concentraciones diferentes
de compuestos a ensayar diferentes.
Los compuestos preferidos de la presente
invención exhiben valores IC50 de 1 nM a 10 \muM, más
preferiblemente de 1 - 100 mM, como se muestra en la siguiente
tabla.
| Ejemplo | IC50 [\muM] |
| 7 | 0,0027 |
| 3 | 0,045 |
| 9 | 0,018 |
| 10 | 0,080 |
| 25 | 1,91 |
| 28 | 1,59 |
| 32 | 0,366 |
Los compuestos de fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos,
por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para
administración enteral, parenteral o tópica. Ellos pueden ser
administrados, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina
blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente,
por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo
en forma de soluciones inyectables o soluciones de infusión, o
tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. La
administración oral es la preferida.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
pueden ser efectuadas de una manera la cual será familiar a la de
cualquier persona experimentada en el campo llevando los compuestos
descritos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables,
opcionalmente en combinación con otras sustancias valiosas
terapéuticamente, dentro de una forma de administración galénica
junto con materiales vehículos líquidos o sólidos compatibles
terapéuticamente, inertes, no tóxicos, si se desea, usuales
coadyuvantes farmacéuticos.
Materiales vehículos adecuados no son sólo
materiales vehículos inorgánicos, también materiales vehículos
orgánicos. De ese modo, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o
derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales pueden
ser usadas como materiales vehículos para comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Materiales vehículos adecuados para cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, polioles
líquidos y semisólidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente
activo se podrá dar el caso que no se necesiten vehículos en el caso
de cápsulas de gelatina blanda). Materiales vehículos adecuados para
la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Materiales
vehículos adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo,
agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Materiales
vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites
naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles líquidos o
semilíquidos. Materiales vehículos adecuados para preparaciones
tópicas son glicéridos, glicéridos sintéticos y semisintéticos,
aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes
grasos líquidos, esteroles, glicoles de polietileno y derivados de
celulosa.
Estabilizantes usuales, conservantes, agentes
emulsionantes y humectantes, agentes mejoradores de la consistencia,
agentes mejoradores del sabor, sales para la variación de la presión
osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y agentes
enmascarantes y antioxidantes entran en consideración como
coadyuvantes farmacéuticos.
La dosis de los compuestos de fórmula I puede
variar dentro de amplios límites dependiendo que la enfermedad a
controlar, la edad y la condición individual del paciente y el modo
de administración, y será ajustada por supuesto, a los
requerimientos individuales en cada caso. Para pacientes adultos una
dosis diaria de aproximadamente 1 a 1000 mg, especialmente cerca de
1 a 100 mg, entran en consideración. Dependiendo de la gravedad de
cada enfermedad y del perfil de farmacocinética preciso del
compuesto podría ser administrado con una o varias unidades de
dosis diarias por ejemplo de 1 a 3 unidades de dosis.
Las preparaciones farmacéuticas convenientemente
contienen cerca de 1-500 mg, preferiblemente
1-100 mg, de un compuesto de fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención en más detalle. Sin embargo, éstos no intentan
limitar su alcance de ningún modo.
RMN = espectroscopía de resonancia magnética
nuclear, MS = espectroscopia de masas, ac = acuosa, THF =
tetrahidrofurano, DMF = dimetilformamida, DMSO = dimetilosulfóxido,
TFA = ácido trifluoroacético, satd. = saturado, T.A. = temperatura
ambiente, fp. = punto flash.
Bajo una atmósfera de argón,
2,4-diclorobenzaldehido (30,00 g, 171 mmol) y
malononitrilo (13,59 g, 206 mmol) se suspendieron en
1-butanol (350 ml). Después de agitación durante 15
min, se añadieron 8 gotas de piperidina a temperatura ambiente.
Después de agitación durante 3h, se añadió dietiléter. El
precipitado se filtró y lavó con dietiléter y hexano para dar el
compuesto del título, MS: m/e = 222,8 (M^{+}), en forma de un
sólido incoloro (35,34 g, 92%).
^{1}H-RMN (300 mHz,
d^{6}-DMSO, 25ºC): \delta(ppm) = 7,45
(1H, m), 7,59 (1H, m), 8,18 (2H, m).
(Proceso 1 en el Esquema de
reacción
I)
Una mezcla de
2-(2,4-dicloro-benziliden)-malononitrilo
(1,125 g, 5 mmol), alfa-tetralona (735 mg, 5 mmol),
acetato amónico (578 mg, 7,5 mmol), y tolueno (5 ml) se agitaron
durante 3h a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla se recogió sobre acetato de etilo y se extrajo con.
NaHCO_{3}, agua, y satd. NaCl, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
El disolvente después se evaporó y el compuesto del título (868 mg,
47%), MS: m/e = 365,9 (M+H^{+}), se aisló del residuo por columna
cromatográfica (sílica gel, hexanos, acetato de etilo).
Los siguientes
2-amino-nicotinonitrilos se
prepararon en analogía al proceso descrito anteriormente:
2-Amino-4-(2,4-dicloro-fenil)-5H-indeno[1,2-b]-piridina-3-carbonitrilo,
MS: m/e = 352,0 (M+H^{+}), se preparó a partir de
1-indano como sólido (322 mg, 18%).
2-Amino-4-(2,4-dicloro-fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]piridina-3-carbonitrilo,
MS: m/e =
379,9 (M^{+}), se preparó a partir de 1-benzosuberona como sólido (730 mg, 38%).
379,9 (M^{+}), se preparó a partir de 1-benzosuberona como sólido (730 mg, 38%).
2-Amino-4-(2,4-dicloro-fenil)-7-metoxi-5H-indeno[1,2-b]piridina-3-carbonitrilo,
MS: m/e = 381,8 (M^{+}), se preparó a partir de
5-metoxi-1-indano
como sólido (715 mg, 37%).
2-Amino-4-(2,4-dicloro-fenilo)-7,8-dimetoxi-5H-indeno[1,2-b]piridina-3-carbonitrilo,
MS: m/e = 412,0 (M+H^{+}), se preparó a partir
5,6-dimetoxi-1-indano
como sólido (180 mg, 9%).
2-Amino-4-(2,4-dicloro-fenilo)-benzo[4,5]furo[3,2-b]piridina-3-carbonitrilo,
MS: m/e = 354,0 (M+H^{+}), se preparó a partir
benzofuran-3(2H)ona sólida (128 mg,
13%).
(Proceso 2 en el Esquema de
reacción
I)
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Bajo una atmósfera de argón, una solución de
2-amino-4-(2,4-dicloro-fenilo)-5,6-dihidro-benzo[h]quinolina-3-carbonitrilo
(200 mg, 0,58 mmol) en THF (1 ml) se añadió lentamente a una
suspensión de LiAlH_{4} (162 mg, 4,26 mmol) en THF (1 ml). Durante
2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a -20ºC
y se añadió agua (0,2 ml).Después de 15 min, se añadió acetato de
etilo y la mezcla se filtró a través de Decalite. La fase orgánica
se separa después, se lava con agua, y seca sobre sulfato sódico.
Purificación por cromatografía flash (sílica gel, metanol,
diclorometano) proporcionó el compuesto del título MS: m/e = 369,9
(M+H^{+}), como un sólido amarillo claro (53 mg, 26%).
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El compuesto del título, MS: m/e = 355,8
(M^{+}), se preparó a partir de
2-amino-4-(2,4-dicloro-fenilo)-5H-indeno[1,2-b]piridina-3-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 3 como un sólido (64
mg, 67%).
El compuesto del título, MS: m/e = 383,9
(M^{+}), se preparó a partir
2-amino-4-(2,4-dicloro-fenilo)-6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]piridina-3-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 3 como un sólido (40
mg, 25%).
El compuesto del título, MS: m/e = 385,9
(M^{+}), se preparó a partir de
2-amino-4-(2,4-dicloro-fenil)-7-metoxi-5H-indeno[1,2-b]piridina-3-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en Ejemplo 3 como un sólido (14 mg,
9%).
El compuesto del título, MS: m/e = 415,9
(M^{+}), se preparó a partir de
2-amino-4-(2,4-dicloro-fenil)-7,8-dimetoxi-5H-indeno[1,2-b]piridina-3-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 3 como un sólido (9
mg, 6%).
El compuesto del título, MS: m/e = 357,8
(M^{+}), se preparó a partir de
2-amino-4-(2,4-dicloro-fenilo)-benzo[4,5]furo[3,2-b]piridina-3-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en Ejemplo 3 como un sólido (0,8
mg, 62%).
(Proceso 3 en el Esquema de
reacción
I)
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2-(2,4-dicloro-bencilideno)-malononitrilo
(95 mg, 0,4 mmol), croman-4-ona (59
mg, 0,4 mmol), acetato amónico (78 mg, 1,2 mmol), y tolueno (4 ml)
se colocaron en un vial de reacción y agitado durante toda la noche
a 118ºC. Bajo enfriamiento y filtración, la solución se evaporó en
una centrífuga al vacío (45ºC) y el residuo se purificó por HPLC
automatizado, preparativa (YMC CombiPrep C18 columna de 50x20 mm,
gradiente disolvente 5-95% CH_{3}CN en 0,1% TFA
(ac) durante 6,0 min, \lambda = 230 nm, flujo constante de 40
ml/min). El sólido obtenido (28 mg) se disolvió en THF (1 ml) y se
añadió, bajo una atmósfera de Argón, a una suspensión enfriada (0ºC)
de 100 mg de hidruro de aluminio de litio en 1 ml THF en un vial de
reacción. La mezcla de reacción se agitó primero durante 2 h a T.A.
y posteriormente durante 4h a 40ºC. Después de enfriar, se añadió
agua cuidadosamente y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó en
una centrífuga de vacío (45ºC). La purificación del residuo
redisuelto (DMF, 1 ml) por HPLC automatizado, preparativa HPLC (YMC
CombiPrep C18 columna 50x20 mm, gradiente disolvente
5-95% CH_{3}CN en 0,1% TFA(ac) durante 6,0
min, \lambda = 230 nm, flujo constante a 40 ml/min) dio 11 mg (7%)
del compuesto del título, MS: m/e = 371,9 (M+H^{+}), como un
sólido.
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El compuesto del título, MS: m/e = 376,0
(M+H^{+}), se preparó a partir
6,7-Dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-un
en analogía al proceso descrito en Ejemplo 9 como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 390,2
(M+H^{+}), se preparó a partir
6-fluoro-croman-4-ona
en analogía al proceso descrito en Ejemplo 9 como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 388,2
(M+H^{+}), se preparó a partir
tiocroman-4-ona en analogía al
proceso descrito en el Ejemplo 9 como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 370,1
(M+H^{+}), se preparó a partir de
3-metil-indan-1-ona
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 9 como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 388,2
(M+H^{+}), se preparó a partir
isotiocroman-4-ona en analogía al
proceso descrito en Ejemplo 9 como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 402,0
(M+H^{+}), se preparó a partir de
3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 9 como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 374,3
(M+H^{+}), se preparó a partir de
5-fluoro-1-indano en
analogía al proceso descrito en el Ejemplo 9 como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 370,0
(M+H^{+}), se preparó a partir de
6-metilo-indan-1-ona
en analogía al proceso descrito en Ejemplo 9 como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 400,3
(M+H^{+}), se preparó a partir de
7-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 9 como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 422,0
(M^{+}), se preparó a partir
6-cloro-tiocroman-4-un
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 9 como un sólido.
El compuesto del título, MS: m/e = 398,0
(M+H^{+}), se preparó a partir
5,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
en analogía al proceso descrito en Ejemplo 9 como un sólido.
El compuesto del título, MS: m/e = 386,2
(M+H^{+}), se preparó a partir
6-metil-croman-4-ona
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 9 como un sólido.
El compuesto del título, MS: m/e = 435,0
(M+H^{+}), se preparó a partir
5-bromo-indan-1-ona
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 9 como un sólido.
Hidruro sódico (60%, 6,05 g, 151,3 mmol) se
añadió a una solución de Malononitrilo (10 g, 151,4 mmol) en DMF
(210 ml). Después de agitación durante 30 min a T.A., se añadió
anhídrido isatoico (22,2 g, 136,1 mmol) la mezcla se agitó durante
30 min a 60ºC. La mezcla se vertió dentro de 1,4 l de hielo/agua y
se filtró. El filtrado se acidificó con HCl 37%, agitó durante 1 h,
y el precipitado se aisló. Después de secar a 40ºC bajo presión
reducida, el sólido amarillo se disolvió en DMF (100 ml) y calentó a
120ºC durante 10 min. Después del enfriar aT.A., la mezcla se virtió
dentro de agua (1,5 l), el compuesto del título (24,33 g, 96%), MS:
m/e = 185,1 (M^{+}), se aisló como un sólido amarillo por
filtración y se secó bajo presión reducida a 50ºC.
2-Amino-4-hidroxi-quinolina-3-carbonitrilo
(6 g, 32,4 mmol) se suspendió en acetonitrilo (2 l). Tribromuro de
fósforo (33 g, 11,5 ml, 122 mmol) y bromo (19,15 g, 6,15 ml, 120
mmol) se añadieron y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la
noche. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo
se recogió en 1 N NaOH. El compuesto del título (5,05 g, 62%), MS:
m/e = 248,2 (M^{+}), se aisló por filtración,se lavó con agua, y
se secó.
(Proceso 4 en Esquema de reacción
II)
2-Amino-4-bromo-quinolina-3-carbonitrilo
(248 mg, 1 mmol), ácido 4-Metilfenilbórico (204 mg,
1,5 mmol), acetato de paladio (II) (11 mg, 0,05 mmol),
2-Diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetiloamino)bifenilo
(39 mg, 0,10 mmol), y K_{3}PO_{4} (425 mg, 2 mmol) se
suspendieron en 4 ml de tolueno (atmósfera Argón) y se calentaron a
100ºC durante 21 h. La mezcla de reacción se cubrió con dietiléter,
se lavó con ac. NaOH y salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
El disolvente se evaporó y el compuesto del título (46 mg, 18%),
MS: m/e = 259,9 (M^{+}+H), se aisló del residuo por columna
cromatográfica (sílica gel, Diclorometano/Metanol = 100:0 -
85:15).
Los siguientes
2-Amino-4-arilo-quinolina-3-carbonitrilos
se prepararon en analogía al proceso descrito anteriormente:
2-Amino-6-cloro-4-(2-fluoro-fenilo)-quinolina-3-carbonitrilo,
MS: m/e = 298,2 (M^{+}+H), se preparó a partir de ácido
2-fluorofenilbórico y
2-amino-4-bromo-6-cloro-quinolina-3-carbonitrilo
como un sólido (54 mg, 10%).
2-Amino-6-cloro-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo,
MS: m/e = 279,8 (M^{+}+H), se preparó a partir de ácido
2-fluorofenilbórico y
2-amino-4-bromo-6-cloro-quinolina-3-carbonitrilo
como un sólido (60 mg, 11%).
2-Amino-6-cloro-4-(2-cloro-fenilo)-quinolina-3-carbonitrilo,
MS: m/e = 313,7 (M^{+}+H), se preparó a partir ácido
2-clorofenilbórico y
2-amino-4-bromo-6-cloro-quinolina-3-carbonitrilo
como un sólido (33 mg, 5%).
2-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-6-fenilo-quinolina-3-carbonitrilo,
MS: m/e = 339,8 (M^{+}+H), se preparó a partir 2-ácido
fluorofenilbórico y
2-amino-4-bromo-6-fenilo-quinolina-3-carbonitrilo
como un sólido (72 mg, 12%).
2-Amino-4-fenilo-6-trifluorometil-quinolina-3-carbonitrilo,
MS: m/e = 313,8 (M^{+}+H), se preparó a partir ácido fenilbórico
y
2-amino-4-bromo-6-trifluorometil-quinolina-3-carbonitrilo
como un sólido (47 mg, 6%).
2-Amino-4-(2-metoxi-fenil)-quinolina-3-carbonitrilo,
MS: m/e = 275,7 (M^{+}+H), se preparó a partir de ácido
2-metoxifenilbórico como un sólido (35 mg, 5%).
2-Amino-4-(2,4-dicloro-fenilo)-quinolina-3-carbonitrilo,
MS: m/e = 314,0 (M^{+}+H), se preparó a partir ácido
2,4-diclorofenilbórico como un sólido (8 mg,
2,4%).
2-Amino-4-(2-cloro-fenilo)-quinolina-3-carbonitrilo,
MS: m/e = 279,9 (M^{+}+H), se preparó a partir ácido
2-clorofenilbórico como un sólido (61 mg, 11%).
2-Amino-4-(4-cloro-fenilo)-quinolina-3-carbonitrilo,
MS: m/e = 279,9 (M^{+}+H), se preparó a partir ácido
4-clorofenilbórico como un sólido (52 mg, 9%).
(Proceso 5 en el Esquema de
reacción
II)
Una solución de
2-amino-4-p-tolilo-quinolina-3-carbonitrilo
(46 mg, 0,177 mmol) en THF (0,5 ml) se añadió lentamente a una
suspensión de LiAlH_{4} (67,3 mg, 1,77 mmol) en THF (1 ml) bajo
una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 2 h a 40ºC.
Después de enfriar a -20ºC, se añadió 0,3 ml de agua y la agitación
se continuó durante 15 min a T.A. La mezcla se cubrió con acetato de
etilo y se filtró a través de dicalite. El filtrado se lavó con agua
y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó. La
purificación del residuo re-disuelto (DMF, 1 ml)
por HPLC automática preparativa (YMC CombiPrep C18 columna 50x20 mm,
gradiente de disolvente 5-95% CH_{3}CN en 0,1%
TFA(ac) durante 6,0 min, \lambda = 230 nm, flujo constante
40 ml/min) dio 5 mg (11%) del compuesto del título como un
sólido.
El compuesto del título, MS: m/e = 302,0
(M^{+}+H), se preparó a partir
2-amino-6-cloro-4-(2-fluoro-fenil)-quinolina-3-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 25 como un sólido (4
mg, 8%).
El compuesto del título, MS: m/e = 283,1
(M^{+}+H), se preparó a partir
2-amino-6-cloro-4-fenilo-quinolina-3-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 25 como un sólido (4
mg, 7%).
El compuesto del título, MS: m/e = 316,9
(M^{+}+H), se preparó a partir de
2-amino-6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-quinolina-3-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en Ejemplo 25 como un sólido (3 mg,
10%).
El compuesto del título, MS: m/e = 317,3
(M^{+}+H), se preparó a partir
2-amino-4-fenilo-6-trifluorometilo-quinolina-3-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en Ejemplo 25 como un sólido (4 mg,
9%).
El compuesto del título, MS: m/e = 279,1
(M^{+}+H), se preparó a partir
2-amino-4-(2-metoxi-fenilo)-quinolina-3-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en Ejemplo 25 como un sólido (1 mg,
2%).
El compuesto del título, MS: m/e = 317,1
(M^{+}+H), se preparó a partir
2-amino-4-(2,4-dicloro-fenilo)-quinolina-3-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en Ejemplo 25 como un sólido (6 mg,
14%).
El compuesto del título, MS: m/e = 284,0
(M^{+}+H), se preparó a partir
2-amino-4-(2-cloro-fenilo)-quinolina-3-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en Ejemplo 25 como un sólido (3 mg,
2%).
El compuesto del título, MS: m/e = 284,0
(M^{+}+H), se preparó a partir
2-amino-4-(4-cloro-fenil)-quinolina-3-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en Ejemplo 25 como un sólido (2 mg,
6%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, pf.:
225-226ºC, se preparó a partir de
2-amino-4-fenilo-benzopiridina-3-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en Ejemplo 3 como un sólido amarillo
claro (0,56 g, 12 %).
Comprimidos recubiertos por película que
contienen los ingredientes siguientes pueden ser fabricados de
manera convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingredientes | Por comprimido | |
| Núcleo: | ||
| \hskip0,5cm Compuesto de fórmula (I) | 10,0 mg | 200,0 mg |
| \hskip0,5cm Celulosa microcristalina | 23,5 mg | 43,5 mg |
| \hskip0,5cm Lactosa hidratada | 60,0 mg | 70,0 mg |
| \hskip0,5cm Povidona K30 | 12,5 mg | 15,0 mg |
| \hskip0,5cm Celulosa del almidón sódico | 12,5 mg | 17,0 mg |
| \hskip0,5cm Esterato magnésico | 1,5 mg | 4,5 mg |
| \hskip0,5cm (Peso del núcleo) | 120,0 mg | 350,0 mg |
| Película de recubrimiento: | ||
| \hskip0,5cm Hidroxipropilmetilcelulosa | 3,5 mg | 7,0 mg |
| \hskip0,5cm Polietilenglicol 6000 | 0,8 mg | 1,6 mg |
| \hskip0,5cm Talco | 1,3 mg | 2,6 mg |
| \hskip0,5cm Óxido de hierro (amarillo) | 0,8 mg | 1,6 mg |
| \hskip0,5cm dióxido de titanio | 0,8 mg | 1,6 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo es tamizado y mezclado con
celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con glicolato
de almidón sódico y estearato magnésico y se comprimió para obtener
unos núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos son
laqueados con una solución ac./suspensión de la película de
recubrimiento mencionada anteriormente.
Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes pueden ser producidas de una manera convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingredientes | Por cápsula |
| Compuesto de fórmula (I) | 25,0 mg |
| Lactosa | 150,0 mg |
| Almidón de maíz | 20,0 mg |
| Talco | 5,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes son tamizados y mezclados y
llenados dentro de cápsulas de tamaño 2.
Soluciones inyectables pueden tener la siguiente
composición:
| Compuesto de fórmula (I) | 3,0 mg |
| Polietilenglicol 400 | 150,0 mg |
| Ácido acético | c.s. ad pH 5,0 |
| Agua para soluciones inyectables | ad 1,0 ml |
El ingrediente activo se disuelve en una mezcla
de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (part). El pH se
ajusta a 5,0 por ácido acético. El volumen se ajusta a 1,0 ml por
adición de la cantidad residual de agua. La solución se filtra, se
llena dentro de viales usando un dispositivo apropiado y
esterilizado.
Cápsulas de gelatina blanda que contienen los
siguientes ingredientes pueden ser producidas de una manera
convencional:
| Compuesto de fórmula (I) | 5,0 mg |
| Cera amarilla | 8,0 mg |
| Aceite de semilla de soja hidrogenado | 8,0 mg |
| Aceites de vegetales parcialmente higrogenados | 34,0 mg |
| Aceite de semilla de soja | 110,0 mg |
| Peso de los contenidos de las cápsulas | 165,0 mg |
| Cápsula de gelatina | |
| Gelatina | 75,0 mg |
| Glicerol 85% | 32,0 mg |
| Karion 83 | 8,0 mg (mat. seca) |
| Dióxido de titanio | 0,4 mg |
| Óxido de hierro amarillo | 1,1 mg |
El ingrediente activo se disuelve en una fusión
caliente de los otros ingredientes y la mezcla se rellena dentro de
cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Las cápsulas de
gelatina blanda llenas se tratan de acuerdo a los procedimientos
normales.
Sachets que contienen los siguientes ingredientes
pueden ser producidos de manera convencional:
| Compuesto de fórmula (I) | 50,0 mg |
| Lactosa, polvo fino | 1015,0 mg |
| Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) | 1400,0 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica | 14,0 mg |
| Polivinilpirrolidona K 30 | 10,0 mg |
| Esterato magnésico | 10,0 mg |
| Aditivos aromatizantes | 1,0 mg |
El ingrediente activo es mezclado con lactosa,
celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y granulada
con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es
mezclado con estearato magnésico y los aditivos aromatizantes y
llenados dentro de sachets.
Claims (17)
1. Compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{2}
- es heterocíclilo; heterocíclilo mono, di, o trisustituido, independientemente, por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, perfluoro alquilo C_{1}-C_{6}, amino o halógeno; arilo; o arilo mono, di, o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, amino o perfluoro alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{4} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de fenilo
el cual puede opcionalmente estar mono, di o trisustituido,
independientemente, por halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, perfluoro alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxilo
C_{1}-C_{6}; o un anillo saturado de 5, 6 ó 7
miembros los cuales pueden opcionalmente contener un heteroátomo
seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo saturado puede
opcionalmente estar mono, di o trisustituido, independientemente,
por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoro
alquilo C_{1}-C_{6}, o alcoxilo
C_{1}-C_{6}, dicho anillo saturado es unido en
orto a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros el cual puede
opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de O, N y S, y
cuyo anillo aromático puede opcionalmente estar mono, di o
trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, perfluoro alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxilo
C_{1}-C_{6};
C_{1}-C_{6};
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
2. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 1,
en donde R^{1} es hidrógeno.
3. Compuestos de acuerdo cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en donde R^{2} es fenilo, opcionalmente
orto, meta o parasustituido,
independientemente, por alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxilo C_{1}-C_{6}, halógeno, amino o
perfluoro alquilo C_{1}-C_{6};
4. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 3,
en donde R^{2} es
2,4-dicloro-fenilo.
5. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, en donde R^{3} y R^{4} junto con los
átomos de carbono a los cuales está unido forman un anillo de
fenilo el cual puede opcionalmente estar mono, di o trisustituido,
independientemente, por halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, perfluoro alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxilo
C_{1}-C_{6}.
6. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 7,
en donde R^{3} y R^{4} junto con los átomos de carbono a los que
están unidos forman un anillo de fenilo no sustituido o un anillo de
fenilo monosustituido por halógeno o perfluoro alquilo
C_{1}-C_{6}.
7. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{3} y R^{4} junto con los
átomos de carbono a los que está unido forman un anillo saturado de
5, 6 ó 7 miembros los cuales pueden opcionalmente contener un
heteroátomo seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo saturado puede
opcionalmente estar mono, di o trisustituido, independientemente,
por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoro
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo
C_{1}-C_{6}, estando dicho anillo saturado
fusionado en orto a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros el
cual puede opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de O,
N y S, y cuyo anillo aromático puede opcionalmente estar mono, di o
trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, perfluoro alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxilo
C_{1}-C_{6}.
C_{1}-C_{6}.
\newpage
8. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 9,
en donde R^{3} y R^{4} juntos son
en donde la porción fenilo puede
opcionalmente estar mono, di o trisustituido, independientemente,
por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoro
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo
C_{1}-C_{6} y R' es alquilo
C_{1}-C_{6}.
9. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 7,
en donde R^{3} y R^{4} juntos son
en donde la porción fenilo puede
opcionalmente estar mono, di o trisustituido, independientemente,
por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoro
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo
C_{1}-C_{6} y R' es alquilo
C_{1}-C_{6}.
10. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde R^{1} es hidrógeno; R^{2} es
fenilo, opcionalmente orto, meta o para
sustituido, independientemente, por alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, perfluoro alquilo
C_{1}-C_{6}, o alcoxilo
C_{1}-C_{6}; y R^{3} y R^{4} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo saturado
de 5, 6 ó 7 miembros el cual puede opcionalmente contener un
heteroátomo seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo saturado puede
opcionalmente estar mono, di o trisustituido, independientemente,
por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoro
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo
C_{1}-C_{6}, dicho anillo saturado se fusiona
en orto a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros los cuales
pueden opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de O, N y
S, y cuyo anillo aromático puede opcionalmente estar mono, di o
trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, perfluoro alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxilo
C_{1}-C_{6}.
11. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde R^{1} es hidrógeno; R^{2} es
fenilo, opcionalmente orto y/o para sustituido,
independientemente, por alquilo C_{1}-C_{6},
halógeno, o alcoxilo C_{1}-C_{6}; y R^{3} y
R^{4} junto con los átomos de carbono a los que están unidos
forman un anillo de fenilo el cual puede opcionalmente estar
monosustituido por halógeno o perfluoro alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo saturado
de 5, 6 ó 7 miembros el cual puede opcionalmente contener un
heteroátomo seleccionado de O y S, y cuyo anillo saturado puede
opcionalmente estar monosustituido de alquilo
C_{1}-C_{6}, dicho anillo saturado estando unido
en orto a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros el cual puede
opcionalmente contener un átomo de azufre en la estructura del
anillo, y cuyo anillo aromático puede opcionalmente estar mono o
disustituido, independientemente, por halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, perfluoro alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxilo
C_{1}-C_{6}.
12. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, seleccionado del grupo constituido de:
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-5,6-dihidro-benzo[h]quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-5H-indeno[1,2-b]piridina-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]piridina-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-7-metoxi-5H-indeno[1,2-b]piridina-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-7,8-dimetoxi-5H-indeno[1,2-b]piridina-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-benzo[4,5]furo[3,2-b]piridina-2-ilamina,
2-Aminometil-1-(2,4-dicloro-fenil)-10H-9-oxa-4-aza-fenantreno-3-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-5,6-dihidro-tieno[2,3-h]quinolin-2-ilamina,
2-Aminometil-1-(2,4-dicloro-fenil)-6-fluoro-10H-9-oxa-4-aza-fenantreno-3-ilamina,
2-Aminometil-1-(2,4-dicloro-fenilo)-10H-9-tia-4-aza-fenantreno-3-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenilo)-5-metilo-5H-indeno[1,2-b]piridina-2-ilamina,
2-Aminometil-1-(2,4-dicloro-fenil)-9H-10-tia-4-aza-fenantreno-3-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-10-fluoro-6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]piridina-2-ilamina,
2-Aminometil-1-(2,4-dicloro-fenil)-10H-9-tia-4-aza-fenantreno-3-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilo-5H-indeno[1,2-b]piridina-2-ilamina,
2-Aminometil-1-(2,4-dicloro-fenil)-9H-10-tia-4-aza-fenantreno-3-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-10-fluoro-6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]piridina-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-7-fluoro-5H-indeno[1,2-b]piridina-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-8-metilo-5H-indeno[1,2-b]piridina-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-9-metoxi-5,6-dihidro-benzo[h]quinolin-2-ilamina,
2-Aminometil-6-cloro-1-(2,4-dicloro-fenil)-10H-9-tia-4-aza-fenantreno-3-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-7,9-dimetil-5,6-dihidro-benzo[h]quinolin-2-ilamina,
2-Aminometil-1-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-10H-9-oxa-4-aza-fenantreno-3-ilamina,
3-Aminometil-7-bromo-4-(2,4-dicloro-fenil)-5H-indeno[1,2-b]piridina-2-ilamina,
3-Aminometil-4-p-tolil-quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-6-cloro-4-(2-fluoro-fenil)-quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-6-cloro-4-fenilo-quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-6-cloro-4-(2-cloro-fenilo)-quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-4-fenilo-6-trifluorometil-quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2-metoxi-fenil)-quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2-cloro-fenilo)-quinolin-2-ilamina
y
3-Aminometil-4-(4-cloro-fenilo)-quinolin-2-ilamina,
3-Aminometil-4-fenil-quinolin-2-ilamina,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. Un proceso para la producción de compuestos
de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, cuyo proceso comprende:
(a) reducción de un nitrilo de fórmula
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se define en alguna de las reivindicaciones 1 a
14;
a una amina de fórmula
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14;
o
(b) alquilando una amina de fórmula
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
14;
a un compuesto de fórmula
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones
1 a
12.
14. Composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y
un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.
15. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 para su uso como sustancias activas
terapéuticamente.
16. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 para su uso como sustancias activas
terapéuticamente para el tratamiento y/o prevención de diabetes,
diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la
tolerancia a la glucosa, Enfermedad de Bowl, Colitis ulcerosa,
Enfermedad de Crohn, hipertensión, enfermedades en donde un agente
diurético tiene un efecto beneficioso, obesidad, y/o síndrome
metabólico.
17. El uso de compuestos de acuerdo a cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de medicamentos
para el tratamiento y/o prevención de diabetes, diabetes mellitus no
dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa,
enfermedad de Bowl, Colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn,
hipertensión, enfermedades en donde un agente diurético tiene un
efecto beneficioso, obesidad, y/o síndrome metabólico.
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