DE60302336T2 - Neue pyridin- und quinolin-derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Pyridinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00010001
    worin
    R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    R2 Heterocyclyl; Heterocyclyl, das unabhängig durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Perfluorniederalkyl, Amino oder Halogen mono-, di- oder tri-substituiert ist; Aryl; oder Aryl, das unabhängig durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Amino oder Perfluorniederalkyl mono-, di- oder tri-substituiert ist, ist;
    R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring, der gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkoxy mono-, di- oder tri-substituiert ist; oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, enthalten kann, und wobei der gesättigte Ring gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkoxy mono-, di- oder tri-substituiert sein kann, wobei der gesättigte Ring an einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, enthalten kann, orthoanelliert ist, und wobei der aromatische Ring gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkoxy mono-, di- oder tri-substituiert sein kann;
    und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  • Die Enzymdipeptidylpeptidase IV (EC.3.4.14.5, im folgenden abgekürzt als DPP-IV) ist in die Regulierung der Aktivitäten von mehreren Hormonen involviert. Insbesondere baut DPP-IV effizient und schnell Glucagon-like-Peptid 1 (GLP-1) ab, das einer der wirksamsten Stimulatoren der Insulinproduktion und -sekretion ist. Die Inhibierung von DPP-IV würde die Wirkung des endogenen GLP-1 verstärken und zu höheren Plasmainsulinkonzentrationen führen. Bei Patienten, die unter gestörter Glukosetoleranz und Diabetes mellitus vom Typ 2 leiden, würde die höhere Plasmainsulinkonzentration die gefährliche Hyperglykämie mäßigen und folglich das Risiko der Gewebeschädigung verringern. Folglich sind DPP-IV-Inhibitoren als Arzneimittelkandidaten zur Behandlung der gestörten Glukosetoleranz und Diabetes mellitus vom Typ 2 vorgeschlagen worden (beispielsweise Vilhauer, WO98/19998). Andere verwandte Techniken können in WO 99/38501, DE 19616486 , DE 19834591 , WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949 , WO 00/34241 und US 601 1155 gefunden werden.
  • Wir haben neue DPP-IV-Inhibitoren gefunden, die sehr effizient die Plasmaolukoseniveaus verringern. Folglich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes, insbesondere nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, und/oder gestörter Glukosetoleranz sowie anderen Zuständen nützlich, wobei die Amplifikation der Wirkung eines Peptids, das normalerweise durch DPP-IV inaktiviert wird, einen therapeutischen Nutzen verleiht. Überraschenderweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenso bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Darmerkrankung, Colitis Ulcerosa. Morbus Crohn, Fettleibigkeit und/oder metabolischem Syndrom verwendet werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Diuretika und zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertension verwendet werden. Unerwarteterweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen verbesserte therapeutische und pharmakologische Eigenschaften im Vergleich zu anderen DPP-IV-Inhibitoren, die in der Technik bekannt sind, beispielsweise im Zusammenhang mit Pharmakokinetik und Bioverträglichkeit.
  • Wenn nicht anders angegeben, werden die folgenden Definitionen dargestellt, um die Bedeutung und den Umfang der verschiedenen Ausdrücke, die zur Beschreibung der Erfindung hierin verwendet werden, darzustellen und zu definieren.
  • In dieser Beschreibung wird der Ausdruck „nieder" verwendet, um eine Gruppe darzustellen, die aus einem bis sechs, vorzugsweise einem bis vier Kohlenstoffatomen) besteht.
  • Der Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor, Brom und Chlor bevorzugt sind. Das am stärksten bevorzugte Halogen Chlor.
  • Der Ausdruck „Alkyl", allein oder in Kombination mit anderen Gruppen, bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen, einwertigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit ein bis zwanzig Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein bis sechzehn Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt ein bis zehn Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck „Niederalkyl", allein oder in Kombination mit anderen Gruppen, bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen, einwertigen Alkylrest mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein bis vier Kohlenstoffatomen. Dieser Ausdruck wird außerdem durch Reste, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 2-Ethylbutyl und dergleichen, veranschaulicht. Bevorzugte Niederalkylreste sind Methyl und Ethyl, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.
  • Der Ausdruck „Perfluorniederalkyl" bezieht sich auf eine Niederalkylgruppe, worin alle Wasserstoffe der Niederalkylgruppe durch Fluor substituiert oder ersetzt sind. Unter den bevorzugten Perfluorniederalkylgruppen sind Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Heptafluorpropyl, wobei Trifluormethyl besonders bevorzugt ist.
  • Der Ausdruck „Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe R'-O-, worin R' Alkyl ist. Der Ausdruck „Niederalkoxy" bezieht sich auf die Gruppe R'-O-, worin R' Niederalkyl ist. Beispiele von Niederalkoxygruppen sind beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und Hexyloxy, wobei Methoxy besonders bevorzugt ist.
  • Der Ausdruck „Heterocyclyl" bezieht sich auf einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, einwertigen, cyclischen Rest, der mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, oder eine Kombination davon. Beispiele von Heterocyclylresten sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Indolyl, Benzo[1,3]dioxolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Dibenzofuranyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxatriazolyl, Thiatriazolyl, Pyridazyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Azepanyl und Morpholino. Die Heterocyclylreste können unabhängig durch Halogen, Amino, Perfluorniederalkyl, Niederalkyl oder Niederalkoxy, vorzugsweise durch Niederalkyl oder Niederalkoxy, mono-, di- oder trisubstituiert sein.
  • Der Ausdruck „Aryl" bezieht sich auf einen aromatischen, einwertigen mono- oder polycarbocyclischen Rest, wie Phenyl und Naphthyl, vorzugsweise Phenyl, das unabhängig durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Amino oder Perfluorniederalkyl, vorzugsweise durch Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen, mono-, di- oder tri-substituiert sein kann.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" umfaßt Salze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, die für lebende Organismen nicht toxisch sind. Bevorzugte Salze mit Säuren sind Formiate, Maleate, Citrate, Hydrochloride, Hydrobromide und Methansulfonsäuresalze, wobei Hydrochloride besonders bevorzugt sind.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 Niederalkyl, wobei Methyl bevorzugt ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R2 Aryl, vorzugsweise Phenyl, gegebenenfalls unabhängig durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Amino oder Perfluorniederalkyl, vorzugsweise durch Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkoxy ortho-, meta- oder para-, vorzugsweise ortho- und para-substituiert. Am stärksten bevorzugt ist der Rest R2 2,4-Dichlor-phenyl.
  • In einer Ausführungsform bilden R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring, der gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkoxy mono-, di- oder tri-substituiert sein kann. Vorzugsweise ist der Phenylrest unsubstituiert oder durch Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Perfluorniederalkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mono-substituiert.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bilden R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring (Ring A), der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, enthalten kann, und wobei der gesättigte Ring gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkoxy mono-, di- oder tri-substituiert sein kann, wobei der gesättigte Ring an einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring (Ring B), der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, enthalten kann, ortho-anelliert ist, und wobei der aromatische Ring gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, wie Fluor, Chlor und Brom, Niederalkyl, wie Methyl, Perfluorniederalkyl, wie Trifluormethyl, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, mono-, di- oder tri-substituiert sein kann.
  • Der obige Ring A ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Niederalkyl, wie Methyl, substituiert, Ring B ist vorzugsweise Phenyl oder Thienyl, wobei Phenyl besonders bevorzugt ist, gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkoxy mono-, di- oder tri-substituiert.
  • Bevorzugte Beispiele dieser Ausführungsform sind folgendermaßen:
    Figure 00040001
    worin die Phenyleinheit gegebenenfalls substituiert sein kann, wie oben definiert, und R' Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, ist. Stärker bevorzugt sind
    Figure 00040002
    worin die Phenyleinheit gegebenenfalls substituiert sein kann, wie oben definiert, und R' Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, ist.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist; R2 Phenyl ist, das gegebenenfalls unabhängig durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Chlor und Fluor, Niederalkyl, wie Methyl, Perfluorniederalkyl, wie Trifluormethyl, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, ortho-, meta- oder para-, vorzugsweise ortho- und para-substituiert ist, wobei 2,4-Dichlor-phenyl besonders bevorzugt ist; und R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, enthalten kann, und wobei der gesättigte Ring gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkoxy di- oder trisubstituiert sein kann, wobei der gesättigte Ring an einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, enthalten kann, ortho-anelliert ist, und wobei der aromatische Ring gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, wie Fluor, Chlor und Brom, Niederalkyl, wie Methyl, Perfluorniederalkyl, wie Trifluormethyl, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, mono-, di- oder tri-substituiert sein kann.
  • Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5,6-dihydro-benzo[h]chinolin-2-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-b]pyridin-2-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-7-methoxy-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-7,8-dimethoxy-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-2-ylamin,
    2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-10H-9-oxa-4-aza-phenanthren-3-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5,6-dihydro-thieno[2,3-h]chinolin-2-ylamin,
    2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-6-fluor-10H-9-oxa-4-aza-phenanthren-3-ylamin,
    2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-10H-9-thia-4-aza-phenanthren-3-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5-methyl-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin,
    2-Am inomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-9H-10-thia-4-aza-phenanthren-3-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-10-fluor-6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-b]pyridin-2-ylamin,
    2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-10H-9-thia-4-aza-phenanthren-3-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5-methyl-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin,
    2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-9H-10-thia-4-aza-phenanthren-3-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-10-fluor-6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-b]pyridin-2-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-7-fluor-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-8-methyl-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-9-methoxy-5,6-dihydro-benzo[h]chinolin-2-ylamin,
    2-Aminomethyl-6-chlor-1-(2,4-dichlor-phenyl)-10H-9-thia-4-aza-phenanthren-3-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-7,9-dimethyl-5,6-dihydro-benzo[h]chinolin-2-ylamin,
    2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-6-methyl-10H-9-oxa-4-aza-phenanthren-3-ylamin,
    3-Aminomethyl-7-brom-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyrid in-2-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-p-tolyl-chinolin-2-ylamin,
    3-Aminomethyl-6-chlor-4-(2-fluor-phenyl)-chinolin-2-ylamin,
    3-Aminomethyl-6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-chinolin-2-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-chinolin-2-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2-methoxy-phenyl)-chinolin-2-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-chinolin-2-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-(2-chlor-phenyl)-chinolin-2-ylamin und
    3-Aminomethyl-4-(4-chlor-phenyl)-chinolin-2-ylamin,
    3-Aminomethyl-4-phenyl-chinolin-2-ylamin,
    und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  • Verbindungen der Formel I, worin R2 ortho-substituiertes Phenyl ist, können in Form von optisch reinen Enantiomeren oder als Racemate existieren. Die Erfindung umfaßt all diese Formen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) stellen eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar und die pharmazeutisch akzeptablen Salze von Verbindungen der Formel (I) stellen einzeln ebenso eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
  • Es ist denkbar, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in dieser Erfindung an funktionellen Gruppen derivatisiert sein können, um Derivate bereitzustellen, die zur Rückumwandlung zur Elternverbindung in vivo fähig sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, wie in den Reaktionsschemen I und II nachstehend dargestellt, hergestellt werden:
  • Reaktionsschema I
    Figure 00060001
  • In Reaktionsschema I bilden R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, enthalten kann, und wobei der gesättigte Ring gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkoxy mono-, di- oder tri-substituiert sein kann, wobei der gesättigte Ring an einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, enthalten kann, ortho-anelliert ist, und wobei der aromatische Ring gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkoxy mono-, di- oder tri-substituiert sein kann; und R1 und R2 wie oben definiert sind.
  • Reaktionsschema II
    Figure 00060002
  • In Reaktionsschema II bilden R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring, der gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkoxy mono-, di- oder tri-substituiert sein kann; und R1 und R2 wie oben definiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und V. Diese Verfahren umfassen die Reduktion von Nitrilen der Formel II und VI zu Aminen der Formel Ia bzw. Ib. Diese Reduktion kann gemäß den Verfahren, die in der Technik bekannt sind, durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Reduktion unter Verwendung eines Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Nitrile der Formel II können durch Verfahren, die in der Technik bekannt sind, hergestellt werden. Ein solches Verfahren ist die Reaktion eines Arylidenmalononitrils III, wie 2-(2,4-Dichlor-benzyliden)-malononitril, und eines Ketons IV, wie alpha-Tetralon. Beispielsweise kann die Reaktion durch Erhitzen mit Ammoniumacetat in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, durchgeführt werden.
  • Nitrile der Formel VI können aus 2-Amino-4-brom-chinolin-3-carbonitril und Arylboronsäuren durch ein Verfahren, das in der Technik als „Suzuki-Verknüpfung" bekannt ist, hergestellt werden. Beispielsweise kann die Reaktion durch Erhitzen mit einer Palladiumverbindung, wie Pd(OAc)2, einer Base, wie K3PO4, und gegebenenfalls Additiven, wie Phosphinoverbindungen, beispielsweise 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. 2-Amino-4-brom-chinolin-3-carbonitril kann in mehreren Schritten aus Isatonanhydrid durch Verfahren, die in der Technik bekannt sind, erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formeln Ic und Id können aus den entsprechenden Verbindungen der Formeln Ia bzw. Ib durch ein Alkylierungsverfahren, das in der Technik bekannt ist, hergestellt werden (beispielsweise Bar-Haim, G.; Kol, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2663).
  • Die Erfindung bezieht sich außerdem auf Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, wenn sie gemäß einem Verfahren, wie oben definiert, hergestellt werden.
  • Wie oben beschrieben, können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) als Medikamente zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit DPP IV in Verbindung stehen, wie Diabetes, insbesondere nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, gestörter Glucosetoleranz, Darmerkrankung, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, Fettleibigkeit und/oder metabolischem Syndrom, vorzugsweise nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus und/oder gestörter Glucosetoleranz verwendet werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Diuretika oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertension verwendet werden.
  • Die Erfindung bezieht sich deshalb ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung, wie oben definiert, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Zusatzstoff umfassen.
  • Außerdem bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen, wie oben definiert, zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanzen, insbesondere als therapeutisch wirksame Substanzen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit DPP IV in Verbindung stehen, wie Diabetes, insbesondere nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, gestörter Glucosetoleranz, Darmerkrankung, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, Fettleibigkeit und/oder metabolischem Syndrom, vorzugsweise zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanzen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus und/oder gestörter Glucosetoleranz. Außerdem bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen, wie oben definiert, zur Verwendung als Diuretika oder zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanzen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertension.
  • Außerdem bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Verbindungen, wie oben definiert, zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit DPP IV in Verbindung stehen, wie Diabetes, insbesondere nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, gestörter Glucosetoleranz, Darmerkrankung, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, Fettleibigkeit und/oder metabolischem Syndrom, vorzugsweise für die Behandlung und/oder Prophylaxe von nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus und/oder gestörter Glucosetoleranz. Diese Medikamente umfassen eine Verbindung, wie oben definiert. Außerdem bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung, wie oben definiert, wobei die Krankheit Hypertension ist, oder die Verwendung zur Herstellung von Diuretika.
  • Im Kontext mit den oben definierten Verwendungen beziehen sich die folgenden Krankheiten auf eine bevorzugte Ausführungsform: Diabetes, insbesondere nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus, gestörte Glucosetoleranz, Fettleibigkeit und/oder metabolisches Syndrom, vorzugsweise nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus und/oder gestörte Glucosetoleranz.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch die nachstehend angegebenen Verfahren, durch die in den Beispielen angegebenen Verfahren oder durch analoge Verfahren hergestellt werden. Geeignete Reaktionsbedingungen für die einzelnen Reaktionsschritte sind dem Fachmann bekannt. Die Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren, die zu den nachstehend oder in den Beispielen angegebenen Verfahren analog sind, oder durch Verfahren, die in der Technik bekannt sind, hergestellt werden.
  • Die folgenden Tests wurden durchgeführt, um die Aktivität der Verbindungen der Formel I zu bestimmen. Die Aktivität der DPP-IV-Inhibitoren wurde mit natürlichem, menschlichem DPP-IV, das aus menschlichem Plasmapool stammt, oder mit rekombinantem, menschlichem DPP-IV getestet. Menschliches Citratplasma aus unterschiedlichen Spendern wird vereint, durch eine 0,2 μm Membran unter sterilen Bedingungen filtriert und aliquote Teile von 1 ml wurden schockgefroren und bei –120 °C bis zur Verwendung gelagert. In dem kolorimetrischen DPP-IV-Assay wurden 5 bis 10 μl menschliches Plasma und in dem fluorometrischen Assay wurden 1,0 μl menschliches Plasma in einem Gesamtassayvolumen von 100 μl als Enzymquelle verwendet. Die cDNA der menschlichen DPP-IV-Sequenz der Aminosäure 31 bis 766, beschränkt auf den N-Terminus und die Transmembrandomäne, wird zu Pichia pastoris geklont. Menschliches DPP-IV wird exprimiert und aus dem Kulturmedium unter Verwendung konventioneller Säulenchromatographie, einschließlich Größenausschluß- und Anionen- und Kationenchromatographie gereinigt. Die Reinheit des Endenzympräparats aus Coomassie blue SDS-PAGE beträgt > 95 %. In dem kolorimetrischen DPP-IV-Assay werden 20 ng rec.-h DPP-IV und in dem fluorometrischen Assay 2 ng rec-h DPP-IV in einem Gesamtassayvolumen von 100 μl als Enzymquelle verwendet.
  • In dem fluorogenen Assay wird Ala-Pro-7-Amido-4-trifluormethylcoumarin (Calbiochem Nr 125510) als Substrat verwendet. Eine 20 mM Stammlösung in 10 % DMF/H2O wird bei –20 °C bis zur Verwendung gelagert. Bei den IC50-Bestimmungen wird eine Endsubstratkonzentration von 50 μM verwendet. In Assays zur Bestimmung der kinetischen Parameter wie Km, Vmax, Ki variiert die Substratkonzentration zwischen 10 μM und 500 μM.
  • In dem kolorimetrischen Assay wird H-Ala-Pro-pNA·HCl (Bachem L-1115) als Substrat verwendet. Eine 10 mM Stammlösung in 10 % MeOH/H2O wird bei –20 °C bis zur Verwendung gelagert. Bei den IC50-Bestimmungen wird eine Endsubstratkonzentration von 200 μM verwendet. In Assays zur Bestimmung der kinetischen Parameter wie Km, Vmax, Ki variiert die Substratkonzentration zwischen 100 μM und 2000 μM.
  • Die Fluoreszenz wird in einem Perkin Elmer Lumineszenzspektrometer LS 50B bei einer Anregungswellenlänge von 400 nm und einer Emissionswellenlänge von 505 nm kontinuierlich alle 15 Sekunden für 10 bis 30 Minuten nachgewiesen. Die anfänglichen Geschwindigkeitskonstanten werden durch lineare Regression mit optimaler Anpassung berechnet.
  • Die Absorption von pNA, das aus dem kolorimetrischen Substrat freigesetzt wurde, wird in einem Packard SpectraCount bei 405 nM kontinuierlich alle 2 Minuten für 30 bis 120 Minuten detektiert. Die anfänglichen Geschwindigkeits-DPP-IV-Aktivitätsassays werden in 96-Lochplatten bei 37 °C in einem Gesamtassayvolumen von 100 μl durchgeführt. Der Assaypuffer besteht aus 50 mM Tris/HCl pH 7,8, enthaltend 0,1 mg/ml BSA und 100 mM NaCl. Testverbindungen werden in 100 % DMSO gelöst, auf die gewünschte Konzentration in 10 % DMSO/H2O verdünnt. Die End-DMSO-Konzentration in dem Assay beträgt 1 % (V/V). Bei dieser Konzentration beträgt die Enzyminaktivierung durch DMSO < 5 %. Die Verbindungen sind mit (10 Minuten bei 37 °C) und ohne Vorinkubation mit dem Enzym. Die Enzymreaktionen werden mit der Substratapplikation gestartet, gefolgt durch gründliches Mischen.
  • IC50-Bestimmungen der Testverbindungen werden durch nicht-lineare Regression mit optimaler Anpassung der DPP-IV-Inhibierung der Konzentrationen von mindestens 5 unterschiedlichen Verbindungen berechnet. Die kinetischen Parameter der Enzymreaktion werden bei mindestens 5 unterschiedlichen Substratkonzentrationen und mindestens 5 unterschiedlichen Testverbindungskonzentrationen berechnet.
  • Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen IC50-Werte von 1 nM bis 10 μM, stärker bevorzugt 1 bis 100 nM, wie in der folgenden Tabelle gezeigt.
  • Figure 00090001
  • Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können als Medikamente verwendet werden, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung. Sie können beispielsweise peroral, beispielsweise in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, rektal, beispielsweise in Form von Zäpfchen, parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, oder topisch, beispielsweise in Form von Salben, Cremes oder Ölen verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
  • Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in einer Weise durchgeführt werden, die dem Fachmann geläufig sein wird, durch Bringen der beschriebenen-Verbindungen der Formell und/oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Substanzen, in eine galenische Verabreichungsform zusammen mit geeigneten nicht-toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen, festen oder flüssigen Trägermaterialien und, wenn gewünscht, üblichen pharmazeutischen Zusatzstoffen.
  • Geeignete Trägermaterialien sind nicht nur anorganische Trägermaterialien, sondern ebenso organische Trägermaterialien. Daher können beispielsweise Laktose, Maisstärke oder Derivate hiervon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze als Trägermaterialien für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet wer den. Geeignete Trägermaterialien für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette und halbfeste und flüssige Polyole (in Abhängigkeit der Beschaffenheit des Wirkstoffes sind in dem Fall von weichen Gelatinekapseln jedoch keine Träger erforderlich). Geeignete Trägermaterialien zur Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und dergleichen. Geeignete Trägermaterialien für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol und Pflanzenöle. Geeignete Trägermaterialien für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbflüssige oder flüssige Polyole. Geeignete Trägermaterialien für topische Präparate sind Glyceride, halbsynthetische und synthetische Glyceride, hydrierte Öle, flüssige Wachse, flüssige Paraffine, flüssige Fettalkohole, Sterole, Polyethylenglykole und Cellulosederivate.
  • Übliche Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Benetzungsmittel und Emulgatoren, Konsistenzverbesserungsmittel, Geschmacksverbesserungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Löslichmacher, Farbstoffs und Maskierungsmittel und Antioxidationsmittel werden als pharmazeutische Zusatzstoffe in Betracht gezogen.
  • Die Dosis der Verbindungen der Formel I kann innerhalb breiter Grenzen in Abhängigkeit der Krankheit, die behandelt werden soll, des Alters und dem individuellen Zustand des Patienten und der Verabreichungsweise variieren und wird natürlich den individuellen Erfordernissen in jedem speziellen Fall angepaßt. Für erwachsene Patienten wird eine tägliche Dosis von etwa 1 bis 1000 mg, speziell etwa 1 bis 100 mg in Betracht gezogen. In Abhängigkeit der Schwere der Krankheit und dem genauen pharmakokinetischen Profil könnte die Verbindung mit einer oder mehreren täglichen Dosierungseinheiten, beispielsweise in 1 bis 3 Dosierungseinheiten, verabreicht werden.
  • Die pharmazeutischen Präparate enthalten konventionell etwa 1 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, einer Verbindung der Formel I.
  • Die folgenden Beispiele dienen der ausführlichen Darstellung der vorliegenden Erfindung. Sie sollen jedoch ihren Umfang in keiner Weise einschränken.
  • Beispiele
  • Abkürzungen:
    • NMR
      = kernmagnetische Resonanzspektroskopie,
      MS
      = Massenspektrometrie,
      wäss.
      = wässerig,
      THF
      = Tetrahydrofuran,
      DMF
      = Dimethylformamid,
      DMS
      O = Dimethylsulfoxid,
      TFA
      = Trifluoressigsäure,
      ges.
      = gesättigt,
      RT
      = Raumtemperatur,
      Fp.
      = Flammpunkt.
  • Beispiel 1
  • Synthese von Arylmethylidenmalononitrilen
  • 2-(2,4-Dichlor-benzyliden)-malononitril
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 2,4-Dichlorbenzaldehyd (30,00 g, 171 mmol) und Malononitril (13,59 g, 206 mmol) in 1-Buranol (350 ml) suspendiert. Nach dem Rühren für 15 min wurden 8 Tropfen Piperidin bei Raumtemperatur zugegeben. Nach dem Rühren für weitere 3 h wurde Diethylether zugegeben. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Diethylether und Hexan gewaschen, wodurch die Titelverbindung, MS: m/e = 222,8 (M+), als farbloser Feststoff (35,34 g, 92 %) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, 25°C): δ (ppm) = 7,45 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,18 (2H, m).
  • Beispiel 2
  • Synthese von 2-Amino-nicotinonitrilen
  • (Verfahren 1 in Reaktionsschema I)
  • 2-Amino-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5,6-dihydro-benzo[h]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 2-(2,4-Dichlor-benzyliden)-malononitril (1,125 g, 5 mmol), alpha-Tetralon (735 mg, 5 mmol), Ammoniumacetat (578 mg, 7,5 mmol) und Toluol (5 ml) wurde für 3 h unter Rückfluß gerührt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in Ethylacetat aufgenommen und mit ges. NaHCO3, Wasser und ges. NaCl extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann eingedampft und die Titelverbindung (868 mg, 47 %), MS: m/e = 365,9 (M + H+), wurde aus dem Rest durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexane, Ethylacetat) entfernt.
  • Die folgenden 2-Amino-nicotinonitrile wurden analog zu dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt:
    2-Amino-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-3-carbonitril, MS: m/e = 352,0 (M + H+), wurde aus 1-Indanon als Feststoff (322 mg, 18 %) hergestellt.
    2-Amino-4-(2,4-dichlor-phenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-b]pyridin-3-carbonitril, MS: m/e = 379,9 (M+), wurde aus 1-Benzosuberon als Feststoff (730 mg, 38 %) hergestellt.
    2-Amino-4-(2,4-dichlor-phenyl)-7-methoxy-5H-indeno[1,2-b]pyridin-3-carbonitril, MS: m/e = 381,8 (M+), wurde aus 5-Methoxy-1-Indanon als Feststoff (715 mg, 37 %) hergestellt.
    2-Amino-4-(2,4-dichlor-phenyl)-7,8-dimethoxy-5H-indeno[1,2-b]pyridin-3-carbonitril, MS: m/e = 412,0 (M + H+), wurde aus 5,6-Dimethoxy-1-Indanon als Feststoff (180 mg, 9 %) hergestellt.
    2-Amino-4-(2,4-dichlor-phenyl)-benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, MS: m/e = 354,0 (M + H+), wurde aus Benzofuran-3(2H)-on als Feststoff (128 mg, 13%) hergestellt.
  • Beispiel 3 Synthese von 3-Aminomethyl-pyridin-2-ylaminen (Verfahren 2 in Reaktionsschema I) 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5,6-dihydro-benzo[h]chinolin-2-ylamin
    Figure 00110001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung aus 2-Amino-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5,6-dihydrobenzo[h]chinolin-3-carbonitril (200 mg, 0,58 mmol) in THF (1 ml) langsam zu einer Suspension aus LiAlH4 (162 mg, 4,26 mmol) in THF (1 ml) zugegeben. Nach dem Rühren für 2 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf –20 °C abgekühlt und Wasser (0,2 ml) wurde zugegeben. Nach 15 min wurde Ethylacetat zugegeben und das Gemisch wurde durch Decalite filtriert. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, Methanol, Dichlormethan) ergab die Titelverbindung, MS: m/e = 369,9 (M + H+), als hellgelben Feststoff (53 mg, 26 %).
  • Beispiel 4 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin
    Figure 00120001
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 355,8 (M+), wurde aus 2-Amino-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-3-carbonitril analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 3 beschrieben wird, als Feststoff (64 mg, 67 %) hergestellt.
  • Beispiel 5 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-b]pyridin-2-ylamin
    Figure 00120002
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 383,9 (M+), wurde aus 2-Amino-4-(2,4-dichlor-phenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-b]pyridin-3-carbonitril analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 3 beschrieben wird, als Feststoff (40 mg, 25 %) hergestellt.
  • Beispiel 6 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-7-methoxy-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin
    Figure 00120003
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 385,9 (M+), wurde aus 2-Amino-4-(2,4-dichlor-phenyl)-7-methoxy-5H-indeno[1,2-b]pyridin-3-carbonitril analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 3 beschrieben wird, als Feststoff (14 mg, 9 %) hergestellt.
  • Beispiel 7 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-7,8-dimethoxy-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin
    Figure 00130001
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 415,9 (M+), wurde aus 2-Amino-4-(2,4-dichlor-phenyl)-7,8-dimethoxy-5H-indeno[1,2-b]pyridin-3-carbonitril analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 3 beschrieben wird, als Feststoff (9 mg, 6 %) hergestellt.
  • Beispiel 8 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-2-ylamin
    Figure 00130002
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 357,8 (M+), wurde aus 2-Amino-4-(2,4-dichlor-phenyl)-benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 3 beschrieben wird, als Feststoff (0,8 mg, 62 %) hergestellt.
  • Beispiel 9 Hochdurchsatzsynthese von 3-Aminomethyl-pyridin-2-ylaminen aus Arylmethylidenmalononitrilen (Verfahren 3 in Reaktionsschema I) 2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-10H-9-oxa-4-aza-phenanthren-3-yl
    Figure 00130003
  • 2-(2,4-Dichlor-benzyliden)-malononitril (95 mg, 0,4 mmol), Chroman-4-on (59 mg, 0,4 mmol), Ammoniumacetat (78 mg, 1,2 mmol) und Toluol (4 ml) wurden in eine Reaktionsphiole gegeben und über Nacht bei 118 °C geschüttelt. Bei der Abkühlung und Filtration wurde die Lösung in einer Vakuumzentrifuge (45 °C) eingedampft und der Rest wurde durch automatisierte präparative HPLC gereinigt (YMC CombiPrep C18-Säule 50 × 20 mm, Lösungsmittelgradient 5–95 % CH3CN in 0,1 % TFA (wäss.) über 6,0 min, λ = 230 nm, Fließgeschwindigkeit 40 ml/min). Der erhaltene Feststoff (28 mg) wurde in THF (1 ml) gelöst und unter einer Argonatmosphäre zu einer abgekühlten (0 °C) Suspension aus 100 mg Lithiumaluminiumhydrid in 1 ml THF in einer Reaktionsphiole zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst für 2 h bei RT und anschließend für 4 h bei 40 °C geschüttelt. Beim Abkühlen wurde Wasser vorsichtig zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde in einer Vakuumzentrifuge (45 °C) eingedampft. Die Reinigung des wieder gelösten (DMF, 1 ml) Rests durch automatisierte präparative HPLC (YMC CombiPrep C18-Säule 50 × 20 mm, Lösungsmittelgradient 5–95 % CH3CN in 0,1 % TFA (wäss.) über 6,0 min, λ = 230 nm, Fließgeschwindigkeit 40 ml/min) ergab 11 mg (7 %) der Titelverbindung, MS: m/e = 371,9 (M + H+), als Feststoff.
  • Beispiel 10 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5,6-dihydro-thieno[2,3-h]chinolin-2-ylamin
    Figure 00140001
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 376,0 (M + H+), wurde aus 6,7-Dihydro-5H-benzo[b]thiophen-4-on analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 9 beschrieben wird, als Feststoff hergestellt.
  • Beispiel 11 2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-6-fluor-10H-9-oxa-4-aza-phenanthren-3-ylamin
    Figure 00140002
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 390,2 (M + H+), wurde aus 6-Fluor-chroman-4-on analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 9 beschrieben wird, als Feststoff hergestellt.
  • Beispiel 12 2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-10H-9-thia-4-aza-phenanthren-3-ylamin
    Figure 00140003
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 388,2 (M + H+), wurde aus Thiochroman-4-on analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 9 beschrieben wird, als Feststoff hergestellt.
  • Beispiel 13 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5-methyl-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin
    Figure 00150001
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 370,1 (M + H+), wurde aus 3-Methyl-indan-1-on analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 9 beschrieben wird, als Feststoff hergestellt.
  • Beispiel 14 2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-9H-10-thia-4-aza-phenanthren-3-ylamin
    Figure 00150002
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 388,2 (M + H+), wurde aus Isothiochroman-4-on analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 9 beschrieben wird, als Feststoff hergestellt.
  • Beispiel 15 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-10-fluor-6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-b]pyridin-2-ylamin
    Figure 00150003
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 402,0 (M + H+), wurde aus 3-Fluor-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyclohepten-5-on analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 9 beschrieben wird, als Feststoff hergestellt.
  • Beispiel 16 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-7-fluor-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin
    Figure 00160001
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 374,3 (M + H+), wurde aus 5-Fluor-1-indanon analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 9 beschrieben wird, als Feststoff hergestellt.
  • Beispiel 17 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-8-methyl-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin
    Figure 00160002
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 370,0 (M + H+), wurde aus 6-Methyl-indan-1-on analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 9 beschrieben wird, als Feststoff hergestellt.
  • Beispiel 18 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-9-methoxv-5,6-dihydro-benzo[h]chinolin-2-ylamin
    Figure 00160003
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 400,3 (M + H+), wurde aus 7-Methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 9 beschrieben wird, als Feststoff hergestellt.
  • Beispiel 19 2-Aminomethyl-6-chlor-1-(2,4-dichlor-phenyl)-10H-9-thia-4-aza-phenanthren-3-ylamin
    Figure 00160004
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 422,0 (M+), wurde aus 6-Chlor-thiochroman-4-on analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 9 beschrieben wird, als Feststoff hergestellt.
  • Beispiel 20 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-7,9-dimethyl-5,6-dihydro-benzo[h]chinolin-2-ylamin
    Figure 00170001
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 398,0 (M + H+), wurde aus 5,7-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 9 beschrieben wird, als Feststoff hergestellt.
  • Beispiel 21 2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-6-methyl-10H-9-oxa-4-aza-phenanthren-3-ylamin
    Figure 00170002
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 386,2 (M + H+), wurde aus 6-Methyl-chroman-4-on analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 9 beschrieben wird, als Feststoff hergestellt.
  • Beispiel 22 3-Aminomethyl-7-brom-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin
    Figure 00170003
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 435,0 (M + H+), wurde aus 5-Brom-indan-1-on analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 9 beschrieben wird, als Feststoff hergestellt.
  • Beispiel 23
  • Synthese von Chinolin-3-carbonitrilen
  • a) 2-Amino-4-hydroxy-chinolin-3-carbonitril
  • Natriumhydrid (60 %, 6,05 g, 151,3 mmol) wurde zu einer Lösung aus Malononitril (10 g, 151,4 mmol) in DMF (210 ml) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 min bei RT wurde Isatonanhydrid (22,2 g, 136,1 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde für 30 min bei 60 °C gerührt. Das Gemisch wurde in 1,4 l Eis/Wasser gegossen und filtriert. Das Filtrat wurde mit HCl 37 % angesäuert, für 1 h gerührt und der Niederschlag isoliert. Nach dem Trocknen bei 40 °C unter reduziertem Druck wurde der gelbe Feststoff in DMF (100 ml) gelöst und auf 120 °C für 10 min erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in Wasser (1,5 l) gegossen, die Titelverbindung (24,33 g, 96 %), MS: m/e = 185,1 (M+), wurde als gelber Feststoff durch Filtration isoliert und unter reduziertem Druck bei 50 °C getrocknet.
  • b) 2-Amino-4-brom-chinolin-3-carbonitril
  • 2-Amino-4-hydroxy-chinolin-3-carbonitril (6 g, 32,4 mmol) wurde in Acetonitril (2 l) suspendiert. Phosphortribromid (33 g, 11,5 ml, 122 mmol) und Brom (19,15 g, 6,15 ml, 120 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rest wurde in 1N NaOH aufgenommen. Die Titelverbindung (5,05 g, 62 %), MS: m/e = 248,2 (M+), wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Beispiel 24
  • Synthese von 2-Amino-4-aryl-chinolin-3-carbonitril
  • (Verfahren 4 in Reaktionsschema II)
  • 2-Amino-4-p-tolyl-chinolin-3-carbonitril
  • 2-Amino-4-brom-chinolin-3-carbonitril (248 mg, 1 mmol), 4-Methylphenylboronsäure (204 mg, 1,5 mmol), Palladium(II)acetat (11 mg, 0,05 mmol), 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl (39 mg, 0,10 mmol) und K3PO4 (425 mg, 2 mmol) wurden in 4 ml Toluol (Argonatmosphäre) suspendiert und auf 100 °C für 21 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Diethylether aufgenommen, mit wässerigem NaOH und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampfr und die Titelverbindung (46 mg, 18 %), MS: m/e = 259,9 (M+ + H), wurde aus dem Rest durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 100 : 0 bis 85 : 15) isoliert.
  • Die folgenden 2-Amino-4-aryl-chinolin-3-carbonitrile wurden analog zu dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt:
    2-Amino-6-chlor-4-(2-fluor-phenyl)-chinolin-3-carbonitril, MS: m/e = 298,2 (M+ + H), wurde aus 2-Fluorphenylboronsäure und 2-Amino-4-brom-6-chlor-chinolin-3-carbonitril als Feststoff (54 mg, 10 %) hergestellt.
    2-Amino-6-chlor-4-phenyl-chinolin-3-carbonitril, MS: m/e = 279,8 (M+ + H), wurde aus Phenylboronsäure und 2-Amino-4-brom-6-chlor-chinolin-3-carbonitril als Feststoff (60 mg, 11 %) hergestellt.
    2-Amino-6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-chinolin-3-carbonitril, MS: m/e = 313,7 (M+ + H), wurde aus 2-Chlorphenylboronsäure und 2-Amino-4-brom-6-chlor-chinolin-3-carbonitril als Feststoff (33 mg, 5 %) hergestellt
    2-Amino-4-(2-fluor-phenyl)-6-phenyl-chinolin-3-carbonitril, MS: m/e = 339,8 (M+ + H), wurde aus 2-Fluorphenylboronsäure und 2-Amino-4-brom-6-phenyl-chinolin-3-carbonitril als Feststoff (72 mg, 12 %) hergestellt.
    2-Amino-4-phenyl-6-trifluormethyl-chinolin-3-carbonitril, MS: m/e = 313,8 (M+ + H), wurde aus Phenylboronsäure und 2-Amino-4-brom-6-trifluormethyl-chinolin-3-carbonitril als Feststoff (47 mg, 6 %) hergestellt.
    2-Amino-4-(2-methoxy-phenyl)-chinolin-3-carbonitril, MS: m/e = 275,7 (M+ + H), wurde aus 2-Methoxyphenylboronsäure als Feststoff (35 mg, 5 %) hergestellt.
    2-Amino-4-(2,4-dichlor-phenyl)-chinolin-3-carbonitril, MS: m/e = 314,0 (M+ + H), wurde aus 2,4-Dichlorphenylboronsäure als Feststoff (8 mg, 2,4 %) hergestellt.
    2-Amino-4-(2-chlor-phenyl)-chinolin-3-carbonitril, MS: m/e = 279,9 (M+ + H), wurde aus 2-Chlorphenylboronsäure als Feststoff (61 mg, 11 %) hergestellt.
    2-Amino-4-(4-chlor-phenyl)-chinolin-3-carbonitril, MS: m/e = 279,9 (M+ + H), wurde aus 4-Chlorphenylboronsäure als Feststoff (52 mg, 9 %) hergestellt.
  • Beispiel 25 Synthese von 3-Aminomethyl-4-aryl-chinolin-2-ylamin (Verfahren 5 in Reaktionsschema II) 3-Aminomethyl-4-p-tolyl-chinolin-2-ylamin
    Figure 00190001
  • Eine Lösung aus 2-Amino-4-p-tolyl-chinolin-3-carbonitril (46 mg, 0,177 mmol) in THF (0,5 ml) wurde langsam zu einer Suspension aus LiAlH4 (67,3 mg, 1,77 mmol) in THF (1 ml) unter Argonatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h bei 40 °C gerührt. Beim Abkühlen auf –20 °C wurden 0,3 ml Wasser zugegeben und das Rühren für 15 min bei RT fortgesetzt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat aufgenommen und durch Dicalite filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung des wieder gelösten (DMF, 1 ml) Rests durch automatisierte präparative HPLC (YMC CombiPrep C18-Säule 50 × 20 mm, Lösungsmittelgradient 5–95 % CH3CN in 0,1 % TFA (wäss.) über 6,0 min, λ = 230 nm, Fließgeschwindigkeit 40 ml/min) ergab 5 mg (11 %) der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel 26 3-Aminomethyl-6-chlor-4-(2-fluor-phenyl)-chinolin-2-ylamin
    Figure 00200001
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 302,0 (M+ + H), wurde aus 2-Amino-6-chlor-4-(2-fluor-phenyl)-chinolin-3-carbonitril analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 25 beschrieben wird, als Feststoff (4 mg, 8 %) hergestellt.
  • Beispiel 27 3-Aminomethyl-6-chlor-4-phenyl-chinolin-2-ylamin
    Figure 00200002
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 283,1 (M+ + H), wurde aus 2-Amino-6-chlor-4-phenyl-chinolin-3-carbonitril analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 25 beschrieben wird, als Feststoff (4 mg, 7 %) hergestellt.
  • Beispiel 28 3-Aminomethyl-6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-chinolin-2-ylamin
    Figure 00200003
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 316,9 (M+ + H), wurde aus 2-Amino-6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-chinolin-3-carbonitril analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 25 beschrieben wird, als Feststoff (3 mg, 10 %) hergestellt.
  • Beispiel 29 3-Aminomethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-chinolin-2-ylamin
    Figure 00200004
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 317,3 (M+ + H), wurde aus 2-Amino-4-phenyl-6-trifluormethyl-chinolin-3-carbonitril analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 25 beschrieben wird, als Feststoff (4 mg, 9 %) hergestellt.
  • Beispiel 30 3-Aminomethyl-4-(2-methoxy-phenyl)-chinolin-2-ylamin
    Figure 00210001
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 279,1 (M+ + H), wurde aus 2-Amino-4-(2-methoxy-phenyl)-chinolin-3-carbonitril analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 25 beschrieben wird, als Feststoff (1 mg, 2 %) hergestellt.
  • Beispiel 31 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-chinolin-2-ylamin
    Figure 00210002
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 317,1 (M+ + H), wurde aus 2-Amino-4-(2,4-dichlor-phenyl)-chinolin-3-carbonitril analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 25 beschrieben wird, als Feststoff (6 mg, 14 %) hergestellt.
  • Beispiel 32 3-Aminomethyl-4-(2-chlor-phenyl)-chinolin-2-ylamin
    Figure 00210003
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 284,0 (M+ + H), wurde aus 2-Amino-4-(2-chlor-phenyl)-chinolin-3-carbonitril analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 25 beschrieben wird, als Feststoff (3 mg, 2 %) hergestellt.
  • Beispiel 33 3-Aminomethyl-4-(4-chlor-phenyl)-chinolin-2-ylamin
    Figure 00210004
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 284,0 (M+ + H), wurde aus 2-Amino-4-(4-chlor-phenyl)-chinolin-3-carbonitril analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 25 beschrieben wird, als Feststoff (2 mg, 6 %) hergestellt.
  • Beispiel 34 3-Aminomethyl-4-phenyl-chinolin-2-yl
    Figure 00220001
  • Die Titelverbindung, Fp.: 225–226 °C, wurde aus 2-Amino-4-phenyl-benzopyridin-3-carbonitril analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 3 beschrieben wird, als hellgelber Feststoff (0,56 g, 12 %) hergestellt.
  • Galenische Beispiele
  • Beispiel A
  • Film-beschichtete Tabletten, enthaltend die folgenden Bestandteile, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
  • Figure 00220002
  • Der Wirkstoff wird gesiebt und mit mikrokristalliner Cellulose gemischt, und das Gemisch wird mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Das Granulat wird mit Natriumstärkeglycolat und Magnesiumstearat gemischt und gepreßt, wodurch Kerne mit 120 bzw. 350 mg erhalten wurden. Die Kerne wurden mit einer wässerigen Lösung/Suspension aus der obengenannten Filmbeschichtung lackiert.
  • Beispiel B
  • Kapseln, enthaltend die folgenden Bestandteile, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
    Bestandteile Pro Kapsel
    Verbindung der Formel (I) 25,0 mg
    Laktose 150,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    Talk 5,0 mg
  • Die Komponenten wurden gesiebt und gemischt und in Kapseln der Größe 2 gefüllt.
  • Beispiel C
  • Injektionslösungen können die folgende Zusammensetzung aufweisen:
    Verbindung der Formel (I) 3,0 mg
    Polyethylenglykol 400 150,0 mg
    Essigsäure q. s. auf pH 5,0
    Wasser für Injektionslösungen auf 1,0 ml
  • Der Wirkstoff wurde in einem Gemisch aus Polyethylenglykol 400 und Wasser zur Injektion (teilweise) gelöst. Der pH wurde auf 5,0 durch Essigsäure eingestellt. Das Volumen wurde auf 1,0 ml durch die Zugabe der restlichen Menge an Wasser eingestellt. Die Lösung wurde filtriert, in Phiolen unter Verwendung eines geeigneten Überschusses gefüllt und sterilisiert.
  • Beispiel D
  • Weiche Gelatinekapseln, enthaltend die folgenden Bestandteile, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
    Kapselinhalte
    Verbindung der Formel (I) 5,0 mg
    gelbes Wachs 8,0 mg
    Hydriertes Sojabohnenöl 8,0 mg
    teilweise hydrierte Pflanzenöle 34,0 mg
    Sojabohnenöl 110,0 mg
    Gewicht der Kapselinhalte 165,0 mg
    Gelatinekapsel
    Gelatine 75,0 mg
    Glycerol 85 % 32,0 mg
    Karion 83 8,0 mg (Trockensubstanz)
    Titandioxid 0,4 mg
    Eisenoxid gelb 1,1 mg
  • Der Wirkstoff wurde in einer warmen Schmelze der anderen Bestandteile gelöst und das Gemisch wurde in weiche Gelatinekapseln von geeigneter Größe gefüllt. Die gefüllten weichen Gelatinekapseln wurden gemäß den üblichen Verfahren behandelt.
  • Beispiel E
  • Beutelchen, enthaltend die folgenden Bestandteile, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
    Verbindung der Formel (I) 50,0 mg
    Laktose, feines Pulver 1.015,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose (AVICEL PH 102) 1.400,0 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 14,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon K 30 10,0 mg
    Magnesiumstearat 10,0 mg
    Geschmacksadditive 1,0 mg
  • Der Wirkstoff wurde mit Laktose, mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose gemischt und mit einem Gemisch aus Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Das Granulat wurde mit Magnesiumstearat und den Geschmacksadditiven gemischt und in Beutelchen gefüllt.

Claims (17)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00250001
    worin R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist; R2 Heterocyclyl; Heterocyclyl, das unabhängig durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Perfluor-C1-C6-alkyl, Amino oder Halogen mono-, di- oder tri-substituiert ist; Aryl; oder Aryl, das unabhängig durch Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino oder Perfluor-C1-C6-alkyl mono-, di- oder tri-substituiert ist, ist; R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring, der gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, C1-C6-Alkyl, Perfluor-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Alkoxy mono-, di- oder tri-substituiert ist; oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, enthalten kann, und wobei der gesättigte Ring gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, C1-C6-Alkyl, Perfluor-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Alkoxy mono-, di- oder tri-substituiert sein kann, wobei der gesättigte Ring an einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, enthalten kann, orthoanelliert ist, und wobei der aromatische Ring gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, C1-C6-Alkyl, Perfluor-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Alkoxy mono-, di- oder tri-substituiert sein kann; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff ist.
  3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei R' Phenyl ist, das gegebenenfalls unabhängig durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Amino oder Perfluor-C1-C6-alkyl ortho-, metha- oder para-substituiert ist.
  4. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R2 2,4-Dichlor-phenyl ist.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, C1-C6-Alkyl, Perfluor-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy mono-, di- oder tri-substituiert sein kann.
  6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen unsubstituierten Phenylring oder einen Phenylring, der durch Halogen oder Perfluor-C1-C6-alkyl mono-substituiert ist, bilden.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, enthalten kann, und wobei der gesättigte Ring gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, C1-C6-Alkyl, Perfluor-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Alkoxy mono-, di- oder tri-substituiert sein kann, wobei der gesättigte Ring an einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, enthalten kann, ortho-anelliert ist, und wobei der aromatische Ring gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, C1-C6-Alkyl, Perfluor-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Alkoxy mono-, di- oder tri-substituiert sein kann.
  8. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei R3 und R4 zusammen
    Figure 00260001
    sind, worin die Phenyleinheit gegebenenfalls unabhängig durch Halogen. C1-C6-Alkyl, Perfluor-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Alkoxy mono-, di- oder tri-substituiert sein kann und R' C1-C6-Alkyl ist.
  9. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei R3 und R4 zusammen
    Figure 00260002
    sind, worin die Phenyleinheit gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, C1-C6-Alkyl, Perfluor-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Alkoxy mono-, di- oder tri-substituiert sein kann und R' C1-C6-Alkyl ist.
  10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R1 Wasserstoff ist; R2 Phenyl ist, das gegebenenfalls unabhängig durch C1-C6-Alkyl, Halogen, Perfluor-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Alkoxy ortho-, meta- oder para-substituiert ist; und R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, enthalten kann, und wobei der gesättigte Ring gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, C1-C6-Alkyl, Perfluor-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Alkoxy mono-, di- oder tri-substituiert sein kann, wobei der gesättigte Ring an einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, enthalten kann, ortho-anelliert ist, und wobei der aromatische Ring gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, C1-C6-Alkyl, Perfluor-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Alkoxy mono-, di- oder tri-substituiert sein kann.
  11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R1 Wasserstoff ist; R2 Phenyl ist, das gegebenenfalls unabhängig durch C1-C6-Alkyl, Halogen oder C1-C6-Alkoxy ortho- und/oder para-substituiert ist; und R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls durch Halogen oder Perfluor-C1-C6-alkyl mono-substituiert sein kann, oder R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, enthalten kann, und wobei der gesättigte Ring gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl mono-substituiert sein kann, wobei der gesättigte Ring an einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, der gegebenenfalls ein Schwefelatom in der Ringstruktur enthalten kann, ortho-anelliert ist, und wobei der aromatische Ring gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, C1-C6-Alkyl, Perfluor-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Alkoxy mono- oder di-substituiert sein kann.
  12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5,6-dihydro-benzo[h]chinolin-2-ylamin, 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin, 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-b]pyridin-2-ylamin, 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-7-methoxy-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin, 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-7,8-dimethoxy-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin, 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-2-ylamin, 2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-10H-9-oxa-4-aza-phenanthren-3-ylamin, 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5,6-dihydro-thieno[2,3-h]chinolin-2-ylamin, 2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-6-fluor-10H-9-oxa-4-aza-phenanthren-3-ylamin, 2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-10H-9-thia-4-aza-phenanthren-3-ylamin, 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5-methyl-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin, 2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-9H-10-thia-4-aza-phenanthren-3-ylamin, 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-10-fluor-6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-b]pyridin-2-ylamin, 2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-10H-9-thia-4-aza-phenanthren-3-ylamin, 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5-methyl-5H-indeno[1,2-b]pyrid-in-2-ylamin, 2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-9H-10-th ia-4-aza-phenanthren-3-ylamin, 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-10-fluor-6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-b]pyridin-2-ylamin, 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-7-fluor-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin, 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-8-methyl-5H-indeno[1,2-b]pyrid in-2-ylamin, 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-9-methoxy-5,6-dihydrobenzo[h]chinolin-2-ylamin, 2-Aminomethyl-6-chlor-1-(2,4-dichlor-phenyl)-10H-9-thia-4-aza-phenanthren-3-ylamin, 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-7,9-dimethyl-5,6-dihydro-benzo[h]chinolin-2-ylamin, 2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-6-methyl-10H-9-oxa-4-aza-phenanthren-3-ylamin, 3-Aminomethyl-7-brom-4-(2,4-dichlor-phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-2-ylamin, 3-Aminomethyl-4-p-tolyl-chinolin-2-ylamin, 3-Aminomethyl-6-chlor-4-(2-fluor-phenyl)-chinolin-2-ylamin, 3-Aminomethyl-6-chlor-4-phenyl-chinolin-2-ylamin, 3-Aminomethyl-6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-chinolin-2-ylamin, 3-Aminomethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-chinolin-2-ylamin, 3-Am inomethyl-4-(2-methoxy-phenyl)-chinolin-2-ylamin, 3-Aminomethyl-4-(2,4-dichlor-phenyl)-chinolin-2-ylamin, 3-Aminomethyl-4-(2-chlor-phenyl)-chinolin-2-ylamin und 3-Aminomethyl-4-(4-chlor-phenyl)-chinolin-2-ylamin, 3-Aminomethyl-4-phenyl-chinolin-2-ylamin, und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert, wobei das Verfahren: (a) die Reduktion eines Nitrils der Formel
    Figure 00280001
    worin R2, R3 und R4 wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert sind; zu einem Amin der Formel
    Figure 00280002
    worin R2, R3 und R4 wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert sind; oder (b) die Alkylierung eines Amins der Formel
    Figure 00280003
    worin R2, R3 und R4 wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert sind; zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00280004
    worin R1, R2, R3 und R4 wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert sind, umfaßt.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Zusatzstoff
  15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanzen.
  16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanzen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes, nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, gestörter Glucosetoleranz, Darmerkrankung, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, Hypertension, Krankheiten, bei denen ein Diuretikum von Vorteil ist, Fettleibigkeit und/oder metabolischem Syndrom.
  17. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes, nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, gestörter Glucosetoleranz, Darmerkrankung, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, Hypertension, Krankheiten, bei denen ein Diuretikum von Vorteil ist, Fettleibigkeit und/oder metabolischem Syndrom.
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WO (1) WO2003068748A1 (de)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL158923A0 (en) 2001-06-27 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US7547710B2 (en) 2002-08-08 2009-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
EP1625122A1 (de) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer
MXPA06001601A (es) 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
PE20050444A1 (es) * 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
EP1680120A2 (de) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Zusammenstellungen zur behandlung von neuronalen erkrankungen
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101039690A (zh) * 2004-09-09 2007-09-19 霍华德弗洛里实验生理及医药学院 酶抑制剂及其应用
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP4572759B2 (ja) * 2005-07-06 2010-11-04 セイコーエプソン株式会社 半導体装置及び電子機器
WO2007015805A1 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
MX2008001799A (es) * 2005-08-11 2008-04-16 Hoffmann La Roche Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de dipeptidil peptidasa iv.
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP1924567B1 (de) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Verfahren zur herstellung von pyrimidindionderivaten
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2004643A1 (de) 2006-03-31 2008-12-24 Novartis AG Organische verbindungen
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
AR060406A1 (es) 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
CA2663279C (en) * 2006-09-13 2016-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
JP2011509261A (ja) * 2008-01-07 2011-03-24 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連用途向けの化合物
EP2146210A1 (de) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur Verwendung eines AG-Protein-gekoppelten Rezeptors zur Identifikation von Peptid-YY (PPY)-Sekretagogen sowie Verbindungen zur Behandlung durch PYY modulierter Leiden
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2560953B1 (de) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Hemmer der glutaminylzyklase
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
RU2462455C2 (ru) * 2010-12-01 2012-09-27 Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) Способ получения гидроксипроизводных стирилхинолинов
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
AU766219B2 (en) 1998-02-02 2003-10-09 1149336 Ontario Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
AU758968B2 (en) * 1998-12-10 2003-04-03 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide antagonists of GLP-1 receptor and methods of use
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6440995B1 (en) * 1999-10-01 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Quinolin-4-yl derivatives
DK1088818T3 (da) * 1999-10-01 2005-03-14 Hoffmann La Roche Quinolin-4-yl-derivater
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
EP1254113A1 (de) 2000-01-24 2002-11-06 Novo Nordisk A/S N-substituierte 2-cyanopyrrole und -pyrroline die inhibitoren des enzyms ddp-ivsind
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same

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