JP2005526034A - 新規ピリジン及びキノリン誘導体 - Google Patents

新規ピリジン及びキノリン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は本明細書および特許請求の範囲に定義されたとおりである）で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩に関する。これらの化合物は、ＤＤＰ−ＩＶに関連する疾患、例えば、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、及び耐糖能障害を治療及び／又は予防するのに有用である。

Description

本発明は、新規ピリジン誘導体、その製造及び薬剤としてのその使用に関する。特に、本発明は式（Ｉ）：
Figure 2005526034
｛式中、
Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、ヘテロシクリル；低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、アミノ若しくはハロゲンにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されているヘテロシクリル；アリール；又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ若しくはペルフルオロ低級アルキルにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されているアリールであり；
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環（これは、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）を形成するか；又は５員、６員若しくは７員飽和環〔これは、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、またこの飽和環は、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、前記飽和環は、５員又は６員芳香族環（これは、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、またこの芳香族環は、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）にオルト縮合している〕を形成する｝で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩に関する。
酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＥＣ．３．４．１４．５、以下ＤＰＰ−ＩＶと略する）は、いくつかのホルモンの活動を制御することに関わる。特にＤＰＰ−ＩＶは、インスリン産生及び分泌の最も強力な刺激物質の一つである、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）を効率的かつ急速に分解する。ＤＰＰ−ＩＶを抑制することは、内因性ＧＬＰ−１の効果を増強させ、高インスリン血漿濃度を引き起こす。耐糖能障害及びII型糖尿病に罹患している患者では、高インスリン血漿濃度は、危険な高血糖症を緩和し、それにより組織の損傷の危険性を減少させる。したがって、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、耐糖能障害及びII型糖尿病を処置用医薬の候補として提唱されてきた（例えば、Vilhauer、Ｗ０９８／１９９９８）。他の関連する従来技術の状況は、ＷＯ９９／３８５０１、ＤＥ１９６１６４８６、ＤＥ１９８３４５９１、ＷＯ０１／４０１８０、ＷＯ０１／５５１０５、ＵＳ６１１０９４９、ＷＯ００／３４２４１及びＵＳ６０１１１５５で見いだすことができる。
本発明者は、グルコース血漿レベルを極めて効率的に低下させる新規ＤＰＰ−ＩＶインヒビターを見いだした。したがって、本発明の化合物は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害、ならびにＤＰＰＩ−ＩＶにより通常不活性されるペプチドの増幅作用が治療上の利益を与える他の状態の処置及び／又は予防に有用である。驚くべきことに、本発明の化合物は、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満及び／又は代謝性症候群の治療及び／又は予防に使用することもできる。更に、本発明の化合物は、利尿剤として使用することができ、高血圧症の処置及び／又は予防のために使用することができる。予期しないことに、本発明の化合物は、当該技術で既知である他のＤＰＰ−ＩＶインヒビターと比較して、例えば、薬物動態学及び生物学的利用能の文脈において、改良された治療及び薬理学的特性を示す。
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明し、明確にするために記載される。
本明細書において、用語「低級」は１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を言及し、フッ素、臭素及び塩素が好ましい。最も好ましいハロゲンは、塩素である。
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を言及する。用語「低級アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状の一価のアルキル基を言及する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル等の基により更に例示される。好ましい低級アルキル残基は、メチル及びエチルであり、メチルが特に好ましい。
用語「ペルフルオロ低級アルキル」は、低級アルキル基の全ての水素がフルオロで置き換わっているか、又は交換されている低級アルキル基を言及する。そのうち、好ましいペルフルオロ低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びヘプタフルオロプロピルであり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−（ここでＲ′は、アルキルである）を言及する。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−（ここでＲ′は、低級アルキルである）を言及する。低級アルコキシの例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、硫黄及び酸素から選択されるヘテロ原子の少なくとも１個、又はその組み合わせを含有する、飽和、不飽和又は芳香族の一価の環状基を言及する。ヘテロシクリル残基の例は、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、インドリル、ベンゾ〔１，３〕ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼパニル及びモルホリノである。前記ヘテロシクリル残基は、ハロゲン、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキル又は低級アルコキシ、好ましくは低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていることができる。
用語「アリール」は、芳香族の一価のモノ−又はポリ炭素環式基、例えば、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを言及し、これらは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、アミノ又はペルフルオロ低級アルキル、好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい。
用語「薬学的に許容されうる塩」は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機又は有機酸との塩を包含し、これらは生物に対して非毒性である。好ましい酸との塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
本発明の１つの実施態様において、Ｒ1は低級アルキルであり、メチルが好ましい。好ましい実施態様において、Ｒ1は水素である。
別の実施態様において、Ｒ2は、ヘテロシクリル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されている）である。好ましいヘテロシクリル残基Ｒ2は、非置換チエニル及び非置換ベンゾ〔１，３〕ジオキソリルである。好ましい実施態様において、Ｒ2は、アリールであり、好ましくはフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はペルフルオロ低級アルキル、好ましくはハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してオルト−、メタ−又はパラ−、好ましくはオルト−及びパラ−置換されている）である。最も好ましい残基Ｒ2は、２，４−ジクロロ−フェニルである。
１つの実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環（これは、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）を形成する。好ましくは、前記フェニル残基は非置換であるか、又はハロゲン、好ましくは塩素、又はペルフルオロ低級アルキル、好ましくはトリフルオロメチルでモノ−置換されている。
更に別の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員、６員又は７員飽和環（環Ａ）〔これは、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、またこの飽和環は、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、前記飽和環は、５員又は６員芳香族環（環Ｂ）（これは、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、またこの芳香族環は、場合によりフッ素、塩素及び臭素などのハロゲン、メチルなどの低級アルキル、トリフルオロメチルなどのペルフルオロ低級アルキル、又はメトキシなどの低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）にオルト縮合している〕を形成する。
上記環Ａは、好ましくは非置換であるか、又はメチルなどの低級アルキルで置換されており、環Ｂは、好ましくはフェニル又はチエニルであり、フェニル（場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されている）が特に好ましい。
この実施態様の好ましい例は、下記：
Figure 2005526034
であり、ここで、フェニル部分は、上記で定義されたように、場合により置換されていることができ、Ｒ′は低級アルキル、好ましくはメチルである。より好ましくは下記：
Figure 2005526034
であり、ここで、フェニル部分は、上記で定義されたように、場合により置換されていることができ、Ｒ′は低級アルキル、好ましくはメチルである。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）｛式中、Ｒ1は、水素であり；Ｒ2は、フェニル（場合によりメチルなどの低級アルキル、塩素及びフッ素などのハロゲン、メチルなどの低級アルキル、トリフルオロメチルなどのペルフルオロ低級アルキル、又はメトキシなどの低級アルコキシにより独立して、オルト−、メタ−又はパラ−、好ましくはオルト−及びパラ−置換されている）であり、２，４−ジクロロ−フェニルが特に好ましく；そしてＲ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員、６員又は７員飽和環〔これは、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、またこの飽和環は、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、前記飽和環は、５員又は６員芳香族環（これは、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、またこの芳香族環は、場合によりフッ素、塩素及び臭素などのハロゲン、メチルなどの低級アルキル、トリフルオロメチルなどのペルフルオロ低級アルキル、又はメトキシなどの低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）にオルト縮合している〕を形成する｝で示される化合物である。
好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−ベンゾ〔ｈ〕キノリン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔４，５〕フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１０Ｈ−９−オキサ−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−チエノ〔２，３−ｈ〕キノリン−２−イルアミン、
２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−１０Ｈ−９−オキサ−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン、
２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１０Ｈ−９−チア−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９Ｈ−１０−チア−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１０−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１０Ｈ−９−チア−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９Ｈ−１０−チア−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１０−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−フルオロ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−８−メチル−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ〔ｈ〕キノリン−２−イルアミン、
２−アミノメチル−６−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１０Ｈ−９−チア−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７，９−ジメチル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ〔ｈ〕キノリン−２−イルアミン、
２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−１０Ｈ−９−オキサ−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン、
３−アミノメチル−７−ブロモ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４−ｐ−トリル−キノリン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２−メトキシ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン、及び
３−アミノメチル−４−（４−クロロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４−フェニル−キノリン−２−イルアミン
からなる群より選択されるもの、並びに
薬学的に許容されうるその塩である。
Ｒ2が、オルト−置換フェニルである式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体の形態で、又はラセミ化合物として存在することができる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。
式（Ｉ）の化合物は、本発明の好ましい実施態様を代表し、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩も、個別に、本発明の好ましい実施態様を代表する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を官能基において誘導体化して、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供してもよいことは理解される。
本発明の化合物は、下記の反応スキームＩ及びＩＩで概説されているように製造することができる。
Figure 2005526034
反応スキームＩにおいて、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員、６員又は７員飽和環〔これは、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、またこの飽和環は、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、前記飽和環は、５員又は６員芳香族環（これは、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、またこの芳香族環は、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）にオルト縮合している〕を形成し、そしてＲ1及びＲ2は、上記と同義である。
Figure 2005526034
反応スキームＩＩにおいて、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環（これは、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）を形成し、そしてＲ1及びＲ2は、上記と同義である。
本発明は、また、式Ｉ及びＶの化合物の製造方法に関する。これらの方法は、式ＩＩ及びＶＩで示されるニトリルをそれぞれ式Ｉａ及びＩｂで示されるアミンに還元することを含む。この還元は、当該技術に既知の方法に従って実施することができる。例えば、還元は、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物を不活性溶媒中で使用して、実施することができる。
式ＩＩで示されるニトリルは、当該技術で既知の方法により製造することができる。そのような方法の１つは、２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルなどのアリーリデンマロノニトリルＩＩＩと、α−テトラロンなどのケトンＩＶとの反応である。例えば、反応は、酢酸アルミニウムを用いて、メタノールなどの不活性溶媒中で加熱することにより実施できる。
式ＶＩで示されるニトリルは、２−アミノ−４−ブロモ−キノリン−３−カルボニトリル及びアリールボロン酸から、「スズキカップリング」のような当該技術で既知の方法により調製することができる。例えば、反応は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2などのパラジウム化合物、Ｋ3ＰＯ4などの塩基、及びホスフィノ化合物などの任意の添加剤、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを用いて、不活性溶媒中で加熱することにより実施できる。２−アミノ−４−ブロモ−キノリン−３−カルボニトリルを、当該技術に既知の方法により、イサト酸無水物から数工程を経て得ることができる。
式Ｉｃ及びＩｄの化合物は、当該技術に既知のアルキル化工程（例えば、Bar-Haim, G.; Kol, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2663）により、それぞれ対応する式Ｉａ及びＩｂの化合物から製造することができる。
本発明は、更に、上記で定義された方法に従って製造される、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
上記で記載されたように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満及び／又は代謝性症候群などのＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。更に、本発明の化合物は、利尿剤として使用することができるか、又は高血圧症の治療及び／又は予防用に使用することができる。
したがって本発明は、また、上記で定義された化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。
更に本発明は、治療上活性な物質として、特に、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満及び／又は代謝性症候群などのＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療上活性な物質として使用するための、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防用の治療上活性な物質として使用するための、上記で定義された化合物に関する。更に本発明は、利尿剤として使用するための、又は高血圧症の治療及び／又は予防用の治療上活性な物質として使用するための上記で定義された化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満及び／又は代謝性症候群などのＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患を治療及び／又は予防するための、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害を治療及び／又は予防するための方法であって、上記で定義された化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法に関する。更に本発明は、疾患が高血圧症であるか、又は利尿剤が有益な効果をもたらす、上記で定義された治療及び／又は予防するための方法に関する。
本発明は、更に、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満及び／又は代謝性症候群などのＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防するための、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための、上記で定義された化合物の使用に関する。更に本発明は、疾患が高血圧症である上記で定義された使用、又は利尿剤としての使用に関する。
加えて、本発明は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満及び／又は代謝性症候群などのＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防用の、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防用の医薬を調製するための、上記で定義された化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記で定義された化合物を含む。更に本発明は、疾患が高血圧症である上記で定義された使用、又は利尿剤の調製における使用に関する。
上記で定義された方法及び使用の文脈において、次の疾患が好ましい実施態様に関連する：糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肥満及び／又は代謝性症候群、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害。
式（Ｉ）の化合物は、下記で示される方法、実施例で示される方法、又は等価の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に既知である。出発材料は、市販されているか、或いは下記若しくは実施例で示される方法と同等な方法、又は当該技術で既知の方法により製造できるかのいずれかである。
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施された。
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの活性を、ヒト血漿プール由来の天然ヒトＤＰＰ−ＩＶ、又は組換型ヒトＤＰＰ−ＩＶで試験した。異なる供血者からのヒトクエン酸血漿をプールし、無菌条件下、０．２ミクロン膜を通して濾過し、アリコート１mlを急速冷凍し、使用するまで−１２０℃で保存した。合計アッセイ容量１００μlのうち、ＤＰＰ−ＩＶ比色分析では、ヒト血漿５〜１０μlを、蛍光定量分析では、ヒト血漿１．０μlを酵素源として使用した。Ｎ末端及び膜間ドメインで制限されている、ヒトＤＰＰ−ＩＶのアミノ酸３１−７６６の配列のｃＤＮＡを、ピヒア・パストリス（Pichia pastoris）にクローニングした。ヒトＤＰＰ−ＩＶを発現させ、サイズ排除及び陰イオン及び陽イオンクロマトグラフィーを含む従来のカラムクロマトグラフィーを使用して、培地から精製した。クーマシーブル SDS-PAGEの最終酵素調製物の純度は、＞９５％であった。合計アッセイ容量１００μlのうち、ＤＰＰ−ＩＶ比色分析では、組換型ヒトＤＰＰ−ＩＶ ２０ngを、蛍光定量分析では、組換型ヒトＤＰＰ−ＩＶ ２ngを酵素源として使用した。
蛍光発生測定では、Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン（Calbiochem No 125510）を、基質として使用した。１０％ＤＭＦ／Ｈ2Ｏ中の原液２０mMを、使用するまで−２０℃で保存した。ＩＣ50測定では、最終基質濃度５０μMを使用した。動力学的パラメーターＫｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉを測定するアッセイでは、基質濃度を、１０μMと５００μMの間で変化させた。
比色分析では、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ．ＨＣｌ（Bachem L-1115）を基質として使用した。１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中の原液１０mMを、使用するまで−２０℃で保存した。ＩＣ50測定では、最終基質濃度２００μMを使用した。動力学的パラメーターＫｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉを測定するアッセイでは、基質濃度を、１００μMと２０００μMの間で変化させた。
蛍光は、励起波長４００nm及び発光波長５０５nmで、１５秒毎に１０〜３０分間、パーキンエルマー ルミネセンス分光器 LS 50Bにより継続的に検出した。初速度定数は、最適線形回帰適合度により計算した。
比色基質から遊離したｐＮＡの吸収は、４０５nMで２分毎に３０〜１２０分間、パッカードスペクトラカウント（Packard SpectraCount）により継続的に検出した。初速度定数を最適線形回帰適合度により計算した。ＤＰＰ−ＩＶ活性アッセイは、合計アッセイ容量１００μlにおいて、９６ウエルプレート中で３７℃にて実施した。アッセイ緩衝液は、０．１mg/ml ＢＡＳ及び１００mM ＮａＣｌを含有する５０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．８から成る。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏで所望の濃度に希釈した。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％（v/v）であった。この濃度でＤＭＳＯにより不活性化された酵素は、＜５％であった。化合物は、酵素とともに前培養（３７℃で１０分間）されたものと、されていないものがあった。酵素反応は、基質を適用してから直ちに混合すると開始した。
試験化合物のＩＣ50測定は、少なくとも５つの異なる化合物濃度におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害の非線形回帰適合度により計算した。酵素反応の動力学的パラメータを、少なくとも５つの異なる基質濃度、及び少なくとも５つの異なる試験化合物の濃度で計算した。
本発明の好ましい化合物は、下記の表で示すように、１nM〜１０μM、より好ましくは１〜１００nMのＩＣ50値を示した。
Figure 2005526034
式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容されうるその塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与できる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容されうるその塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性の不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒に生薬投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料であるばかりでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然若しくは硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体若しくは液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール並びにセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個々の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個々の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１又は数単位の１日投薬単位、例えば、１〜３単位の投薬単位で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
実施例
略語：
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分析法、ＭＳ＝質量分析法、ａｑ＝水性、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、satd.＝飽和、r.t.＝室温、fp.＝引火点。
実施例１
アリールメチリデンマロノニトリルの合成
２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリル
アルゴン雰囲気下、２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３０．００ｇ、１７１mmol）及びマロノニトリル（１３．５９ｇ、２０６mmol）を１−ブタノール（３５０ml）に懸濁した。１５分間撹拌した後、８滴のピペリジンを室温で加えた。更に３時間撹拌した後、ジエチルエーテルを加えた。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル及びヘキサンで洗浄して、標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝２２２．８（Ｍ+）を、無色の固体（３５．３４ｇ、９２％）として得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, 25°C): δ(ppm) = 7.45 (1H, m), 7.59 (1H, m), 8.18 (2H, m)。
実施例２
２−アミノ−ニコチノニトリルの合成
（反応スキームＩの手順１）
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−ベンゾ〔ｈ〕キノリン−３−カルボニトリル
２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリル（１．１２５ｇ、５mmol）、α−テトラロン（７３５mg、５mmol）、酢酸アンモニウム（５７８mg、７．５mmol）及びトルエン（５ml）の混合物を還流下、３時間撹拌した。室温に冷却して、混合物を酢酸エチルに取り、satd.ＮａＨＣＯ3、水及びsatd.ＮａＣｌで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次に溶媒を蒸発させ、標記化合物（８６８mg、４７％）、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３６５．９（Ｍ＋Ｈ+）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、酢酸エチル）により残渣から単離した。
下記の２−アミノ−ニコチノニトリルは、上記記載の手順と同様にして製造した。
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−３−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３５２．０（Ｍ＋Ｈ+）を、１−インダノンから固体（３２２mg、１８％）として製造した。
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−３−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３７９．９（Ｍ+）を、１−ベンゾスベロンから固体（７３０mg、３８％）として製造した。
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−３−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３８１．８（Ｍ+）を、５−メトキシ−１−インダノンから固体（７１５mg、３７％）として製造した。
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−３−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ/ｅ＝４１２．０（Ｍ＋Ｈ+）を、５，６−ジメトキシ−１−インダノンから固体（１８０mg、９％）として製造した。
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔４，５〕フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３５４．０（Ｍ＋Ｈ+）を、ベンゾフラン−３−（２Ｈ）オンから固体（１２８mg、１３％）として製造した。
実施例３
３−アミノメチル−ピリジン−２−イルアミンの合成
（反応スキームＩの手順２）
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−ベンゾ〔ｈ〕キノリン−２−イルアミン、
Figure 2005526034
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１ml）中の２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−ベンゾ〔ｈ〕キノリン−３−カルボニトリル（２００mg、０．５８mmol）の溶液を、ＴＨＦ（１ml）中のＬｉＡＨ4（１６２mg、４．２６mmol）の懸濁液にゆっくりと加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を−２０℃に冷却し、水（０．２ml）を加えた。１５分後、酢酸エチルを加え、混合物を、デカライト（Decalite）を通して濾過した。次に有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール、ジクロロメタン）により生成して、標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３６９．９（Ｍ＋Ｈ+）を、明黄色の固体（５３mg、２６％）として得た。
実施例４
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３５５．８（Ｍ+）を、２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−３−カルボニトリルから、実施例３に記載の方法と同様に、固体（６４mg、６７％）として製造した。
実施例５
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３８３．９（Ｍ+）を、２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−３−カルボニトリルから、実施例３に記載の方法と同様に、固体（４０mg、２５％）として製造した。
実施例６
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３８５．９（Ｍ+）を、２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−３−カルボニトリルから、実施例３に記載の方法と同様に、固体（１４mg、９％）として製造した。
実施例７
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝４１５．９（Ｍ+）を、２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−３−カルボニトリルから、実施例３に記載の方法と同様に、固体（９mg、６％）として製造した。
実施例８
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔４，５〕フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３５７．８（Ｍ+）を、２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔４，５〕フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−カルボニトリルから、実施例３に記載の方法と同様に、固体（０．８mg、６２％）として製造した。
実施例９
アリールメチリデンマロノニトリルから３−アミノメチル−ピリジン−２−イルアミンの高処理量合成
（反応スキームＩの手順３）
２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１０Ｈ−９−オキサ−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン
Figure 2005526034
２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリル（９５mg、０．４mmol）、クロマン−４−オン（５９mg、０．４mmol）、酢酸アンモニウム（７８mg、１．２mmol）及びトルエン（４ml）を反応バイアル中に置き、１１８℃で一晩振とうした。冷却し、濾過して、溶液を真空遠心分離機（４５℃）で蒸発させ、残渣を自動分取ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18 カラム５０×２０mm、０．１％ＴＦＡ（ａｑ）中５〜９５％の溶媒勾配のＣＨ3ＣＮで６分間、λ＝２３０nm、流速４０ml/min）により精製した。得られた固体（２８mg）をＴＨＦ（１ml）に溶解し、アルゴン雰囲気下、反応バイアル内のＴＨＦ １ml中の水素化アルミニウムリチウム１００mgの冷却した（０℃）懸濁液に加えた。反応混合物を最初にr.t.で２時間、続いて４０℃で４時間振とうした。冷却して、水を注意深く加え、混合物を濾過した。濾液を真空遠心分離機（４５℃）で蒸発させた。再溶解した（ＤＭＦ、１ml）残渣を自動分取ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18 カラム５０×２０mm、０．１％ＴＦＡ（ａｑ）中の溶媒勾配の５〜９５％ＣＨ3ＣＮで６分間、λ＝２３０nm、流速４０ml/min）により精製して、標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３７１．９（Ｍ＋Ｈ+）１１mg（７％）を固体として得た。
実施例１０
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−チエノ〔２，３−ｈ〕キノリン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３７６．０（Ｍ＋Ｈ+）を、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−オンから、実施例９に記載の方法と同様に、固体として製造した。
実施例１１
２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−１０Ｈ−９−オキサ−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３９０．２（Ｍ＋Ｈ+）を、６−フルオロ−クロマン−４−オンから、実施例９に記載の方法と同様に、固体として製造した。
実施例１２
２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１０Ｈ−９−チア−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３８８．２（Ｍ＋Ｈ+）を、チオクロマン−４−オンから、実施例９に記載の方法と同様に、固体として製造した。
実施例１３
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３７０．１（Ｍ＋Ｈ+）を、３−メチル−インダン−１−オンから、実施例９に記載の方法と同様に、固体として製造した。
実施例１４
２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９Ｈ−１０−チア−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３８８．２（Ｍ＋Ｈ+）を、イソチオクロマン−４−オンから、実施例９に記載の方法と同様に、固体として製造した。
実施例１５
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１０−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝４０２．０（Ｍ＋Ｈ+）を、３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプタン−５−オンから、実施例９に記載の方法と同様に、固体として製造した。
実施例１６
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−フルオロ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３７４．３（Ｍ＋Ｈ+）を、５−フルオロ−１−インダノンから、実施例９に記載の方法と同様に、固体として製造した。
実施例１７
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−８−メチル−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３７０．０（Ｍ＋Ｈ+）を、６−メチル−インダン−１−オンから、実施例９に記載の方法と同様に、固体として製造した。
実施例１８
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ〔ｈ〕キノリン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝４００．３（Ｍ＋Ｈ+）を、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンから、実施例９に記載の方法と同様に、固体として製造した。
実施例１９
２−アミノメチル−６−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１０Ｈ−９−チア−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝４２２．０（Ｍ+）を、６−クロロ−チオクロマン−４−オンから、実施例９に記載の方法と同様に、固体として製造した。
実施例２０
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７，９−ジメチル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ〔ｈ〕キノリン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３９８．０（Ｍ＋Ｈ+）を、５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンから、実施例９に記載の方法と同様に、固体として製造した。
実施例２１
２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−１０Ｈ−９−オキサ−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３８６．２（Ｍ＋Ｈ+）を、６−メチル−クロマン−４−オンから、実施例９に記載の方法と同様に、固体として製造した。
実施例２２
３−アミノメチル−７−ブロモ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝４３５．０（Ｍ＋Ｈ+）を、５−ブロモ−インダン−１−オンから、実施例９に記載の方法と同様に、固体とし製造した。
実施例２３
キノリン−３−カルボニトリルの合成
ａ）２−アミノ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボニトリル
水素化ナトリウム（６０％、６．０５ｇ、１５１．３mmol）をＤＭＦ（２１０ml）中のマロノニトリル（１０ｇ、１５１．４mmol）の溶液に加えた。r.t.で３０分間撹拌した後、イサト酸無水物（２２．２ｇ、１３６．１mmol）を加え、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。この混合物を氷／水１．４lに注ぎ、濾過した。濾液をＨＣｌ ３７％で酸性化し、１時間撹拌し、沈殿物を単離した。減圧下、４０℃で乾燥させた後、黄色の固体をＤＭＦ（１００ml）に溶解し、１２０℃に１０分間加熱した。r.t.に冷却した後、混合物を水（１．５l）に注ぎ、標記化合物（２４．３３ｇ、９６％）、ＭＳ：ｍ/ｅ＝１８５．１（Ｍ+）を、濾過により黄色の固体として単離し、減圧下、５０℃で乾燥させた。
ｂ）２−アミノ−４−ブロモ−キノリン−３−カルボニトリル
２−アミノ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボニトリル（６ｇ、３２．４mmol）をアセトニトリル（２l）に懸濁した。三臭化リン（３３ｇ、１１．５ml、１２２mmol）及び臭素（１９．１５ｇ、６．１５ml、１２０mmol）を加え、混合物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１N ＮａＯＨに取った。標記化合物（５．０５ｇ、６２％）、ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４８．２（Ｍ+）を、濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させた。
実施例２４
２−アミノ−４−アリール−キノリン−３−カルボニトリルの合成
（反応スキームＩＩの手順４）
２−アミノ−４−ｐ−トリル−キノリン−３−カルボニトリル
２−アミノ−４−ブロモ−キノリン−３−カルボニトリル（２４８mg、１mmol）、４−メチルフェニルボロン酸（２０４mg、１．５mmol）、酢酸パラジウム（II)（１１mg、０．０５mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３９mg、０．１０mmol）及びＫ3ＰＯ4（４２５mg、２mmol）を、トルエン４mlに懸濁し（アルゴン雰囲気）、１００℃で２１時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテルに取り、ａｑ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、標記化合物（４６mg、１８％）、ＭＳ：ｍ/ｅ＝２５９．９（Ｍ+＋Ｈ）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜８５：１５）により残渣から単離した。
下記の２−アミノ−４−アリール−キノリン−３−カルボニトリルを、上記記載の手順と同様にして製造した。
２−アミノ−６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ/ｅ＝２９８．２（Ｍ+＋Ｈ）は、２−フルオロフェニルボロン酸及び２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロ−キノリン−３−カルボニトリルから固体（５４mg、１０％）として製造した。
２−アミノ−６−クロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７９．８（Ｍ+＋Ｈ）を、フェニルボロン酸及び２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロ−キノリン−３−カルボニトリルから固体（６０mg、１１％）として製造した。
２−アミノ−６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３１３．７（Ｍ+＋Ｈ）を、２−クロロフェニルボロン酸及び２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロ−キノリン−３−カルボニトリルから固体（３３mg、５％）として製造した。
２−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−６−フェニル−キノリン−３−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３３９．８（Ｍ+＋Ｈ）を、２−フルオロフェニルボロン酸及び２−アミノ−４−ブロモ−６−フェニル−キノリン−３−カルボニトリルから固体（７２mg、１２％）として製造した。
２−アミノ−４−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３１３．８（Ｍ+＋Ｈ）を、フェニルボロン酸及び２−アミノ−４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボニトリルから固体（４７mg、６％）として製造した。
２−アミノ−４−（２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７５．７（Ｍ+＋Ｈ）を、２−メトキシフェニルボロン酸から固体（３５mg、５％）として製造した。
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３１４．０（Ｍ+＋Ｈ）を、２，４−ジクロロフェニルボロン酸から固体（８mg、２．４％）として製造した。
２−アミノ−４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７９．９（Ｍ+＋Ｈ）を、２−クロロフェニルボロン酸から固体（６１mg、１１％）として製造した。
２−アミノ−４−（４−クロロ−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７９．９（Ｍ+＋Ｈ）を、４−クロロフェニルボロン酸から固体（５２mg、９％）として製造した。
実施例２５
３−アミノメチル−４−アリール−キノリン−２−イルアミンの合成
（反応スキームＩＩの手順５）
３−アミノメチル−４−ｐ−トリル−キノリン−２−イルアミン
Figure 2005526034
ＴＨＦ（０．５ml）中の２−アミノ−４−ｐ−トリル−キノリン−３−カルボニトリル（４６mg、０．１７７mmol）の溶液を、ＴＨＦ（１ml）中のＬｉＡｌＨ4（６７．３mg、１．７７mmol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ゆっくりと加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。−２０℃に冷却して、水０．３mlを加え、撹拌をr.t.で１５分間続けた。混合物を酢酸エチルに取り、ディカライト（dicalite）を通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。再溶解した（ＤＭＦ、１ml）残渣を自動分取ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18 カラム５０×２０mm、０．１％ＴＦＡ（ａｑ）中の５〜９５％の溶媒勾配のＣＨ3ＣＮで６分間、λ＝２３０nm、流速４０ml/min）により精製して、標記化合物５mg（１１％）を固体として得た。
実施例２６
３−アミノメチル−６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３０２．０（Ｍ＋Ｈ+）を、２−アミノ−６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリルから、実施例２５に記載の方法と同様に、固体（４mg、８％）として製造した。
実施例２７
３−アミノメチル−６−クロロ−４−フェニル−キノリン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝２８３．１（Ｍ＋Ｈ+）を、２−アミノ−６−クロロ−４−フェニル−キノリン−３−カルボニトリルから、実施例２５に記載の方法と同様に、固体（４mg、７％）として製造した。
実施例２８
３−アミノメチル−６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３１６．９（Ｍ＋Ｈ+）を、２−アミノ−６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリルから、実施例２５に記載の方法と同様に、固体（３mg、１０％）として製造した。
実施例２９
３−アミノメチル−４−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３１７．３（Ｍ＋Ｈ+）を、２−アミノ−４−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボニトリルから、実施例２５に記載の方法と同様に、固体（４mg、９％）として製造した。
実施例３０
３−アミノメチル−４−（２−メトキシ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７９．１（Ｍ＋Ｈ+）を、２−アミノ−４−（２−メトキシ−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリルから、実施例２５に記載の方法と同様に、固体（１mg、２％）として製造した。
実施例３１
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝３１７．１（Ｍ＋Ｈ+）を、２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリルから、実施例２５に記載の方法と同様に、固体（６mg、１４％）として製造した。
実施例３２
３−アミノメチル−４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝２８４．０（Ｍ＋Ｈ+）を、２−アミノ−４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリルから、実施例２５に記載の方法と同様に、固体（３mg、２％）として製造した。
実施例３３
３−アミノメチル−４−（４−クロロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、ＭＳ：ｍ/ｅ＝２８４．０（Ｍ＋Ｈ+）を、２−アミノ−４−（４−クロロ−フェニル）−キノリン−３−カルボニトリルから、実施例２５に記載の方法と同様に、固体（２mg、６％）として製造した。
実施例３４
３−アミノメチル−４−フェニル−キノリン−２−イルアミン
Figure 2005526034
標記化合物、fp.：２２５〜２２６℃を、２−アミノ−４−フェニル−ベンゾピリジン−３−カルボニトリルから、実施例３に記載の方法と同様に、明黄色の固体（０．５６ｇ、１２％）として製造した。
製剤例
例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができた。
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
皮膜：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒した。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得た。上記の皮膜の水溶液／懸濁液により核を塗布した。
例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を常法により製造できた。
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填した。
例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができた。
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０になる十分な量
注射剤用水 １．０になる量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物に溶解させた。酢酸によりｐＨを５．０に調整した。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整した。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌した。
例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造できた。
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ロウ ８．０mg
大豆硬化油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
カオリン８３ ８．０mg（乾燥重量）
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
活性成分を、加温溶融した他の成分に溶解させ、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填した。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理した。
例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤を常法により製造できた。
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味料添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒した。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填した。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2005526034
    ｛式中、
    Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ2は、ヘテロシクリル；低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、アミノ若しくはハロゲンにより独立してモノ−、ジ−若しくはトリ−置換されているヘテロシクリル；アリール；又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ若しくはペルフルオロ低級アルキルにより独立してモノ−、ジ−若しくはトリ−置換されているアリールであり；
    Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環（これは、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）を形成するか；又は５員、６員若しくは７員飽和環〔これは、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、またこの飽和環は、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、前記飽和環は、５員又は６員芳香族環（これは、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、またこの芳香族環は、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）にオルト縮合している〕を形成する｝で示される化合物、並びに
    薬学的に許容されうるその塩。
  2. Ｒ1が水素である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ2が、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、インドリル、ベンゾ〔１，３〕ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼパニル及びモルホリノから選択されるヘテロシクリル（このヘテロシクリルは、場合によりハロゲン、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されている）である、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ2が、非置換チエニル又は非置換ベンゾ〔１，３〕ジオキソリルである、請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ2が、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はペルフルオロ低級アルキルにより独立してオルト−、メタ−又はパラ−置換されている）である、請求項１又は２記載の化合物。
  6. Ｒ2が、２，４−ジクロロ−フェニルである、請求項５記載の化合物。
  7. Ｒ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環（これは、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）を形成する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換フェニル環又はハロゲン若しくはペルフルオロ低級アルキルでモノ置換されているフェニル環を形成する、請求項７記載の化合物。
  9. Ｒ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員、６員又は７員飽和環〔これは、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、またこの飽和環は、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、前記飽和環は、５員又は６員芳香族環（これは、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、またこの芳香族環は、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）にオルト縮合している〕を形成する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ3及びＲ4が、一緒になって下記式：
    Figure 2005526034
    （式中、フェニル部分は、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、そしてＲ′は、低級アルキルである）である、請求項９記載の化合物。
  11. Ｒ3及びＲ4が、一緒になって下記式：
    Figure 2005526034
    （式中、フェニル部分は、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、そしてＲ′は、低級アルキルである）である、請求項９記載の化合物。
  12. Ｒ1が、水素であり；Ｒ2が、フェニル（場合により低級アルキル、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してオルト−、メタ−又はパラ−置換されている）であり；そしてＲ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員、６員又は７員飽和環〔これは、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、またこの飽和環は、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、前記飽和環は、５員又は６員芳香族環（これは、場合によりＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、またこの芳香族環は、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）にオルト縮合している〕を形成する、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ1が、水素であり；Ｒ2が、フェニル（場合により低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシにより独立してオルト−及び／又はパラ−置換されている）であり；そしてＲ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環（場合によりハロゲン又はペルフルオロ低級アルキルでモノ置換されていてもよい）を形成するか、又はＲ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員、６員若しくは７員飽和環〔これは、場合によりＯ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、またこの飽和環は、場合により低級アルキルでモノ−置換されていてもよく、前記飽和環は、５員又は６員芳香族環（これは、場合により環構造に硫黄原子を含有してもよく、またこの芳香族環は、場合によりハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシにより独立してモノ−又はジ−置換されていてもよい）にオルト縮合している〕を形成する、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  14. ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−ベンゾ〔ｈ〕キノリン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔４，５〕フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
    ２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１０Ｈ−９−オキサ−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−チエノ〔２，３−ｈ〕キノリン−２−イルアミン、
    ２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−１０Ｈ−９−オキサ−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン、
    ２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１０Ｈ−９−チア−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
    ２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９Ｈ−１０−チア−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１０−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
    ２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１０Ｈ−９−チア−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
    ２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９Ｈ−１０−チア−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１０−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−フルオロ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−８−メチル−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕キノリン−２−イルアミン、
    ２−アミノメチル−６−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１０Ｈ−９−チア−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７，９−ジメチル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ〔ｈ〕キノリン−２−イルアミン、
    ２−アミノメチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−１０Ｈ−９−オキサ−４−アザ−フェナントレン−３−イルアミン、
    ３−アミノメチル−７−ブロモ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−ｐ−トリル−キノリン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−６−クロロ−４−フェニル−キノリン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２−メトキシ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン、及び
    ３−アミノメチル−４−（４−クロロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−フェニル−キノリン−２−イルアミン
    からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、並びに
    薬学的に許容されうるその塩。
  15. 請求項１〜１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    （ａ）下記式：
    Figure 2005526034
    （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１〜１４のいずれかと同義である）で示されるニトリルを、
    下記式：
    Figure 2005526034
    （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１〜１４のいずれかと同義である）で示されるアミンに還元すること、又は
    （ｂ）下記式：
    Figure 2005526034
    （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１〜１４のいずれかと同義である）で示されるアミンを、
    下記式：
    Figure 2005526034
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１〜１４のいずれかと同義である）で示される化合物にアルキル化すること
    を含む方法。
  16. 請求項１５記載の方法により製造される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  17. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
  18. 治療上活性な物質として使用される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  19. ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療上活性な物質として使用される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  20. 糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧症、利尿剤が有益な効果をもたらす疾患、肥満及び／又は代謝性症候群などのＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患を治療及び／又は予防するための方法であって、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
  21. ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
  22. 糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧症、利尿剤が有益な効果をもたらす疾患、肥満及び／又は代謝性症候群の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
  23. ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を調製するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
  24. 糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧症、利尿剤が有益な効果をもたらす疾患、肥満及び／又は代謝性症候群の治療及び／又は予防用の医薬を調製するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
  25. 本明細書中で実質的に記載される新規化合物、工程、方法、ならびにそのような化合物の使用。
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