JP4816453B2 - 環状アミン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規な環状アミン化合物、その溶媒和物、その医薬上許容される塩、及び医薬に関する。
α２アドレノセプターは、３つのサブタイプ（α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃ）に分けられる。近年、α２アドレノセプターのサブタイプ遺伝子を過剰発現および欠損させた動物が作られ、α２Ｃ遺伝子を欠損した動物において、明らかな抗うつ作用が認められた。また、α２Ｃ遺伝子を過剰に発現した動物では、その逆の効果が認められた。すなわち、α２Ｃ受容体が、うつ作用発現と密接に関係していることが明らかにされた（非特許文献１）。
現在セロトニンやノルアドレナリンなどの神経伝達物質の取り込み阻害剤は、うつ病の治療薬として広く使用されている。これらのうち幾つかのものは、その薬効発現をα２アドレノセプターの拮抗作用によることが示唆されている（非特許文献２，３）。α２アドレノセプターを遮断すると、ノルアドレナリンおよびセロトニンの遊離が増加し、うつ病に治療的に働き、また、アセチルコリンおよびドーパミン神経系に対する作用も、うつ病に有益な効果をもたらすことが示唆されている。
これまで抗うつ剤への応用が検討されたα２アドレノセプター拮抗薬の中では、ミルタザピン、ミアンセリンなどが臨床上使用されている。しかしながら、これらの薬剤は、種々の薬理作用を有するので、副作用の頻度が少なくない。これらのことから、α２Ｃアドレノセプター阻害化合物は、有効性が高く副作用の少ないストレス性精神疾患治療薬として有用であると考えられる。
一方、非定型抗統合失調症薬とされるクロザピンは、従来の治療薬に比較して治療効果に優れ、最も有効性の高い治療薬とされている。クロザピンの作用は、Ｄ２レセプター遮断による中脳辺縁ドーパミン神経系の活性抑制によると考えられている。クロザピンの優れた有効性は、５−ＨＴ２Ａレセプター、Ｄ４レセプターあるいはα２アドレノセプターの遮断作用によることが示唆されている。また、クロザピンの他、リスペリドンなどの非定型抗統合失調症薬についても、α２アドレノセプターの拮抗作用が統合失調症治療に関与することが報告されている（非特許文献４）。
また、動物実験において、Ｄ２レセプター拮抗薬によっては、内側前頭前野皮質からの顕著なドーパミン遊離は認められなかったが、αアドレノセプター拮抗薬を併用した場合は、著しいドーパミン遊離が内側前頭前野皮質において選択的に認められ、また、錐体外路系への副作用が消失したことが報告されている（非特許文献５）。更に、臨床的にも、α２アドレノセプター拮抗薬が、うつ病や統合失調症の治療に有効であることが報告されている（非特許文献６，７）。
Ｄ２レセプター遮断によるカタレプシーの惹起は、α２Ｃアドレノセプターへの親和性を有する化合物により抑制される（非特許文献８）。更に、クロザピンがα２Ｃサブタイプに高い親和性を持つことなどから、α２のサブタイプの中でも特にα２Ｃアドレノセプターに対して遮断作用を有する化合物は、陰性症状の緩解作用および難治性疾患への有効性を有する新規な統合失調症治療薬になり得ると考えられる。
現在までに幾つかの環状アミン化合物が報告されている（非特許文献９，１０，１１，１２，１３：特許文献１，２，３，４，５）。非特許文献９及び１０はＤ２レセプター及び５−ＨＴ２Ａレセプターに対する作用、非特許文献１１及び１２は抗アンフェタミン作用についてそれぞれ報告しており、α２受容体への作用についてはいずれも記載されていない。また、非特許文献１３、特許文献１、２、３、４及び５はα２受容体拮抗作用について報告している。特許文献１〜５に開示されている化合物の一部については、α２受容体各サブタイプに対する阻害作用が非特許文献１３に記載されているが、そのα２Ｃ／２Ａ選択性は殆ど認められない。
ＷＯ ９８／４５２９７ ＷＯ ００／２０４２１ ＷＯ ００／２０４２２ ＷＯ ００／２０４２３ ＷＯ ００／３７４６６ Ｓａｌｌｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，（１９９９），４（５），４４３−４５２ Ｐｏｔｔｅｒ ａｎｄ Ｍａｎｊｉ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，（１９９４），４０（２），２７９−２８７ Ｓｕｓｓｍａｎ ａｎｄ Ｓｔａｈｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，（１９９６），１０１（６Ａ），２６Ｓ−３６Ｓ Ｈｅｒｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（１９９７），１７（１），４４−５５ Ｈｅｒｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９９），２８６（５４３７），１０５−１０７ Ｖａｎ Ｄｏｒｔｈ，Ａｃｔａ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｕｐｐｌ．，（１９８３），３０２，７２−８０ Ｌｉｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，（１９９６），１６８（５），５７１−５７９ Ｋａｌｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９８），１２４（７），１５５０−１５５６ Ａｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７），３０，１１００−１１０５ Ａｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７），３０，１８１８−１８２３ Ｈａｒｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８０），２３，６３５−６４３ Ｈａｒｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９８０），１７，３８−４２ Ｋｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（２０００），１０，７１−７４
上記に説明したとおり、α２Ｃ受容体への強力な結合阻害作用を有し、α２Ｃ受容体に起因する障害、例えば、うつ病、不安症、統合失調症などの疾患の予防及び治療に有用である新規な環状アミン化合物は、未だ提供されていない。そこで、そのような環状アミン化合物の開発が望まれている。
本発明者らは上記の課題を解決するため鋭意研究を行った結果、特定の環状アミン化合物が、α２Ｃ受容体に対して強力かつサブタイプ選択的な阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の環状アミン化合物、その溶媒和物、又はその医薬上許容される塩、α２Ｃ受容体への結合阻害剤、うつ病、不安症、統合失調症などのα２Ｃ受容体に起因する疾患の予防及び治療に用いられる医薬組成物などを提供するものである。
［１］ 式（１）
（式（１）中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ２（式中、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル基、又はＣ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基である。）を示し；
Ｒ１は、ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２の場合、水素原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル基、ニトロ基、又はヒドロキシル基を示し、ＸがＮＲ２（式中、Ｒ２は前記と同義である。）の場合、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル基、ニトロ基、又はヒドロキシル基を示し；
Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なって、「ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ２６アラルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ２４ジアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ１２環状アミノ基、アミノ基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基及びフェノキシ基」からなる群から任意に選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を示すか、又は、Ａｒ１及びＡｒ２は、隣接する炭素原子と共に下記式（ａ）〜（ｅ）のいずれかによって表される基：
（式中、環Ｓ及び環Ｔは、同一又は異なって、「ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ２６アラルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ２４ジアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ１２環状アミノ基、アミノ基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基及びフェノキシ基」からなる群から任意に選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、又はピリダジン環を示し、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル基又はＣ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基である。）である。）を示し；
環Ｂは、「ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ２６アラルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ２４ジアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ１２環状アミノ基、アミノ基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基及びフェノキシ基」からなる群から任意に選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はピリダジン環を示し；
ｎは、１から１０までの整数を示し；そして、
ｐ及びｑは、同一又は異なって、１又は２の整数を示す。）
で表される環状アミン化合物、その溶媒和物又はその医薬上許容される塩。
［２］ Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２を示し；
Ｒ１は、水素原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ７環状アミノカルボニル基、ニトロ基、又はヒドロキシル基を示し；
Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なって、「ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ２４ジアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ１２環状アミノ基、アミノ基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基及びフェノキシ基」からなる群から任意に選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基又はイミダゾリル基を示すか、又はＡｒ１及びＡｒ２は、隣接する炭素原子と共に下記式（ｆ）〜（ｊ）のいずれかによって表される基：
（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ２４ジアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ１２環状アミノ基、アミノ基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基又はフェノキシ基を示し、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子又はＣ１〜Ｃ１２アルキル基である。）である。）を示し；
環Ｂは、「ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ２４ジアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ１２環状アミノ基、アミノ基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基及びフェノキシ基」からなる群から任意に選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環又はイミダゾール環を示し；
ｎは、１から５までの整数を示し；そして、
ｐ及びｑは、異なって１又は２の整数で表される上記［１］に記載の環状アミン化合物、その溶媒和物又はその医薬上許容される塩。
［３］ Ｘは、ＮＲ２（式中、Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ１２アルキル基である。）を示し；
Ｒ１は、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ７環状アミノカルボニル基、ニトロ基、又はヒドロキシル基を示し；
Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なって、「ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ２４ジアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ１２環状アミノ基、アミノ基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基及びフェノキシ基」からなる群から任意に選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基又はイミダゾリル基を示すか、又は、Ａｒ１及びＡｒ２は、隣接する炭素原子と共に下記式（ｆ）〜（ｊ）のいずれかによって表される基：
（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ２４ジアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ１２環状アミノ基、アミノ基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基又はフェノキシ基を示し、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子又はＣ１〜Ｃ１２アルキル基である。）である。）を示し、
環Ｂは、「ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ２４ジアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ１２環状アミノ基、アミノ基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基及びフェノキシ基」からなる群から任意に選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環又はイミダゾール環を示し；
ｎは、１から５までの整数を示し；そして、
ｐ及びｑは、異なって１又は２の整数で表される上記［１］に記載の環状アミン化合物、その溶媒和物又はその医薬上許容される塩。
［４］ Ｘは、Ｏ又はＳを示し；
Ｒ１は、水素原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、又はカルバモイル基を示し；
Ａｒ１とＡｒ２は、同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を示すか、Ａｒ１及びＡｒ２は、隣接する炭素原子と共に９Ｈ−キサンテン−９−イル基を示し；
環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、又はトリフルオロメトキシ基により１つの水素原子が置換されていてもよいベンゼン環を示し；
ｎは、２〜４の整数を示し；そして、
ｐ及びｑは、異なって１又は２の整数で表される上記［１］に記載の環状アミン化合物、その溶媒和物又はその医薬上許容される塩。
［５］ Ｘは、ＮＲ２（式中、Ｒ２は、水素原子、メチル基、又はエチル基である。）を示し；
Ｒ１は、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、又はカルバモイル基を示し；
Ａｒ１とＡｒ２は、同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を示し；
環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、又はトリフルオロメトキシ基により１つの水素原子が置換されていてもよいベンゼン環を示し；
ｎは、２〜４の整数を示し；そして、
ｐ及びｑは、異なって１又は２の整数で表される上記［１］に記載の環状アミン化合物、その溶媒和物又はその医薬上許容される塩。
［６］ 上記［１］〜上記［５］のいずれかに記載の環状アミン化合物、その溶媒和物又はその医薬上許容される塩を含有するα２Ｃ受容体の結合阻害剤。
［７］ 上記［１］〜上記［５］のいずれかに記載の環状アミン化合物、その溶媒和物又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
［８］ うつ病、不安症、又は統合失調症の予防、又は治療のために用いる上記［７］に記載の医薬組成物。
本発明によれば、α２Ｃ受容体への結合阻害作用を有し、α２Ｃ受容体に起因する障害、例えば、うつ病、不安症、統合失調症に有効な新規環状アミン化合物、その溶媒和物、又はその医薬上許容される塩を提供することができる。
本発明の好ましい態様によれば、α２Ｃ／２Ａ選択性の高い新規な環状アミン化合物、その溶媒和物、又はその医薬上許容される塩を提供することができる。
また、本発明の好ましい態様によれば、α２Ｃ受容体への結合阻害剤、うつ病、不安症、統合失調症などのα２Ｃ受容体に起因する疾患の予防剤、及び治療剤をも提供することができる。
（本発明の環状アミン化合物）
本発明の環状アミン化合物は、下記式（１）で表される。
式（１）中のＸは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ２（式中、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル基又はＣ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基である。）である。これらの中で、好ましいＸとしては、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ２（式中、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基である。）であり、好ましくは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ２（式中、Ｒ２は、水素原子、メチル基、又はエチル基である。）である。
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２の場合、式（１）中のＲ１は、水素原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル基、ニトロ基又はヒドロキシル基である。ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２の場合、好ましいＲ１は、水素原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、又はＣ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基である。
ＸがＮＲ２（式中、Ｒ２は前記と同義である。）の場合、式（１）中のＲ１は、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル基、ニトロ基又はヒドロキシル基である。ＸがＮＲ２（式中、Ｒ２は前記と同義である。）の場合、好ましいＲ１は、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、又はＣ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基である。
式（１）中のＡｒ１及びＡｒ２は、同一でも異なってもよい。Ａｒ１及びＡｒ２は、「ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ２６アラルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ２４ジアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ１２環状アミノ基、アミノ基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基及びフェノキシ基」からなる群から任意に選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基があげられる。Ａｒ１及びＡｒ２におけるアリール基又はヘテロアリール基の置換基は、好ましくは１個又は０個である。
Ａｒ１及びＡｒ２におけるアリール基又はヘテロアリール基の好ましい置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ２６アラルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、又はフェノキシ基である。
また、Ａｒ１及びＡｒ２は、隣接する炭素原子と共に下記式（ａ）〜（ｅ）によって表される基を構成してもよい。なお、式（ａ）〜（ｅ）で表される基の中では、式（ｂ）で表される基が好ましい。
式（ａ）〜（ｅ）中、環Ｓ及び環Ｔは、同一でも異なってもよい。式（ａ）〜（ｅ）中、環Ｓ及び環Ｔは、「ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ２６アラルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ２４ジアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ１２環状アミノ基、アミノ基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基及びフェノキシ基」からなる群から任意に選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はピリダジン環である。式（ａ）〜（ｅ）中、環Ｓ及び環Ｔは、置換基が１つ又は非置換のものが好ましい。
式（ａ）〜（ｅ）中、環Ｓ及び環Ｔは、より好ましくは置換基が１個又は非置換のベンゼン環である。なお、この場合、式（ａ）〜（ｅ）で表される基は、それぞれ後述する式（ｆ）〜（ｊ）で表される基となる。
式（ａ）〜（ｅ）中、好ましい環Ｓ及び環Ｔの置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基及びフェノキシ基である。
式（ｂ）及び式（ｃ）におけるＹは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル基又はＣ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基である。）である。式（ｂ）及び式（ｃ）における好ましいＹは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子、又はＣ１〜Ｃ１２アルキル基である。）である。
先に説明したとおり、式（ａ）〜（ｅ）で表される基は、好ましくは式（ｆ）〜（ｊ）で表される基である。すなわち、式（１）中のＡｒ１及びＡｒ２は、隣接する炭素原子と共に下記式（ｆ）〜（ｊ）によって表される基を構成してもよい。なお、式（ｆ）〜（ｊ）で表される基の中では、式（ｇ）で表される基が好ましい。
式（ｆ）〜（ｊ）中、Ｒ４及びＲ５は、同一でも異なってもよい。式（ｆ）〜（ｊ）中、Ｒ４及びＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ２４ジアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ１２環状アミノ基、アミノ基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基又はフェノキシ基である。式（ｆ）〜（ｊ）中、好ましいＲ４及びＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、又はＣ１〜Ｃ８ハロアルキル基であり、より好ましくは水素原子、又はハロゲン原子である。
式（ｆ）〜（ｊ）中のＹは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子又はＣ１〜Ｃ１２アルキル基である。）であり、好ましくはＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＮＨであり、より好ましくはＯである。
（式（１）の環Ｂ）
式（１）における環Ｂは、「ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ２６アラルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ２４ジアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ１２環状アミノ基、アミノ基、Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基及びフェノキシ基」からなる群から任意に選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はピリダジン環である。
式（１）における環Ｂの置換基の数は、好ましくは１個又は０個である。式（１）における環Ｂは、好ましくはベンゼン環、ピロール環、フラン環、ピリジン環、ピリミジン環、又はピラジン環である。
式（１）における環Ｂにおける好ましい置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基及びフェノキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基である。
式（１）におけるｎは、１〜１０までの整数であり、好ましくは１〜５までの整数であり、より好ましくは２〜４までの整数である。
式（１）におけるｐ及びｑは、同一でも異なっても良い。式（１）におけるｐ及びｑとしては、１又は２があげられ、好ましくはｐが１でｑが２であるか、又はｐが２でｑが１である。
（置換基などの説明）
以下では、本明細書において用いられる各置換基などについて説明する。「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基」とは、炭素数１〜１２個の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基又はドデシル基である。好ましいＣ１〜Ｃ１２アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基）である。
「Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル基」とは、炭素数２〜８個の直鎖状、分枝状又は環状のアルカノイル基を示し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、シクロプロパンカルボニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンチリル基、イソペンチリル基、カプロイル基、エナンチル基、オクチリル基、又はシクロヘキサンカルボニル基である。好ましいＣ２〜Ｃ８アルカノイル基は、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基）である。
「Ｃ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基」とは、炭素数１〜１２個の直鎖状、分枝状又は環状のアルコキシ基で置換されたカルボニル基を示し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基又はドデシルオキシカルボニル基である。これらの中で、好ましいＣ２〜Ｃ１３アルコキシカルボニル基は、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、又はエトキシカルボニル基）である。
「Ｃ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基」とは、炭素数１〜１２個の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を示し、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、シクロプロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基、ネオペンチルアミノカルボニル基、ヘキシルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、オクチルアミノカルボニル基、デシルアミノカルボニル基又はドデシルアミノカルボニル基である。好ましいＣ２〜Ｃ１３アルキルアミノカルボニル基は、Ｃ２〜Ｃ７アルキルアミノカルボニル基である。
「Ｃ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基」とは、同一又は異なった炭素数１〜１２個の直鎖状、分枝状又は環状の２つのアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を示し、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジシクロプロピルアミノカルボニル基、ブチルプロピルアミノカルボニル基、ヘプチルメチルアミノカルボニル基、ジオクチルアミノカルボニル基又はジドデシルアミノカルボニル基である。好ましいＣ３〜Ｃ２５ジアルキルアミノカルボニル基は、Ｃ３〜Ｃ１３ジアルキルアミノカルボニル基である。
「Ｃ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基」とは、炭素数２〜１２個の環状アミノ基が結合したカルボニル基を示し、例えば、１−アジリジルカルボニル基、１−アゼチジルカルボニル基、１−ピロリジルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、１−ペルヒドロアゼピニルカルボニル基、１−ペルヒドロアゾシルカルボニル基、１−ペルヒドロアゾニルカルボニル基、１−イミダゾリジニルカルボニル基、１−ピラゾリジニルカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基、３−オキサゾリジニルカルボニル基又はモルホリノカルボニル基である。好ましいＣ３〜Ｃ１３環状アミノカルボニル基は、Ｃ３〜Ｃ７環状アミノカルボニル基である。
「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基」とは、炭素数１〜１２個の直鎖状、分枝状又は環状のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基又はドデシルオキシ基である。好ましいＣ１〜Ｃ１２アルコキシ基はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である。
「Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ基」とは、炭素数１〜８個の直鎖状、分枝状又は環状のアルキルチオ基を示し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、シクロヘキシルチオ基又はオクチルチオ基である。好ましいＣ１〜Ｃ８アルキルチオ基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基である。
「Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル基」とは、炭素数１〜８個の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基で置換されたスルフィニル基を示し、例えば、メタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基、プロパンスルフィニル基、イソプロパンスルフィニル基、シクロプロパンスルフィニル基、ブタンスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル基、ペンタンスルフィニル基、ネオペンタンスルフィニル基、ヘキサンスルフィニル基、シクロヘキサンスルフィニル基又はオクタンスルフィニル基である。好ましいＣ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基である。
「Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基」とは、炭素数１〜８個の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基で置換されたスルホニル基を示し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、シクロプロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ネオペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基、シクロヘキサンスルホニル基又はオクタンスルホニル基である。好ましいＣ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である。
「Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基」とは、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８個の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基を示し、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、３−クロロプロピル基又は４−ブロモブチル基である。好ましいＣ１〜Ｃ８ハロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基である。
「Ｃ７〜Ｃ２６アラルキル基」とは、同一又は異なって１〜３個のフェニル基又はピリジル基で置換された炭素数１〜８個の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基を示し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、４，４−ジフェニルブチル基、２−ピコリル基、３−ピコリル基、４−ピコリル基又はトリチル基である。好ましいＣ７〜Ｃ２６アラルキル基は、Ｃ７〜Ｃ１３アラルキル基である。
「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基」とは、炭素数２〜８個の直鎖状、分枝状又は環状のアルケニル基を示し、例えば、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、シクロブテニル基、ヘキサジエニル基又はオクテニル基である。好ましいＣ２〜Ｃ８アルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基である。
「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基」とは、炭素数２〜８個の直鎖状、分枝状又は環状のアルキニル基を示し、例えば、エチニル基、プロピニル基、ペンタンジイル基、ヘキシニル基又はオクチニル基である。好ましいＣ２〜Ｃ８アルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基である。
「Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基」とは、例えば１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８個の直鎖状、分枝状又は環状のアルコキシ基を示し、例えば、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、４，４，４−トリフルオロブトキシ基、３−クロロプロポキシ基又は４−ブロモブトキシ基である。好ましいＣ１〜Ｃ８ハロアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基である。
「Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ基」とは、炭素数１〜１２個の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、オクチルアミノ基、デシルアミノ基又はドデシルアミノ基である。好ましいＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基である。
「Ｃ２〜Ｃ２４ジアルキルアミノ基」とは、同一又は異なった炭素数１〜１２個の直鎖状、分枝状又は環状の２つのアルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、ブチルプロピルアミノ基、ヘプチルメチルアミノ基、ジオクチルアミノ基又はジドデシルアミノ基である。好ましいＣ２〜Ｃ２４ジアルキルアミノ基は、Ｃ２〜Ｃ１２ジアルキルアミノ基である。
「Ｃ２〜Ｃ１２環状アミノ基」とは、炭素数２〜１２個の環状のアミノ基を示し、例えば、１−アジリジル基、１−アゼチジル基、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、１−ペルヒドロアゼピニル基、１−ペルヒドロアゾシル基、１−ペルヒドロアゾニル基、１−イミダゾリジニル基、１−ピラゾリジニル基、１−ピペラジニル基、３−オキサゾリジニル基又はモルホリノ基である。好ましいＣ２〜Ｃ１２環状アミノ基は、Ｃ２〜Ｃ６環状アミノ基である。
「アリール基」とは、芳香族炭化水素の環に結合する水素原子が１個遊離して生ずる基を示し、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基であり、これらの中で好ましくは、フェニル基又はナフチル基である。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から任意に選ばれる１〜４個の元素を環内に有する単環あるいは縮合芳香環を示し、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３，４−テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基又はナフチリジニル基である。
（本発明の環状アミン化合物の具体例）
本発明の環状アミン化合物の具体的な例として、以下のものがあげられる。すなわち、
化合物１：５−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）ペンタノイック酸メチル、
化合物２：５−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）ペンタノイック酸、
化合物３：５−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）ぺンタノイック酸アミド、
化合物４：５−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）ペンタンニトリル、
化合物５：５−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニルペンタンニトリル、
化合物６：５−（３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［２，３−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニル−ペンタンニトリル、
化合物７：５−（３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニル−ペンタンニトリル、
化合物８：２，２−ジフェニル−５−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−ペンタンニトリル、
化合物９：５−（５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフェニル−ペンタンニトリル、
化合物１０：５−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニル−ペンタンニトリル、
化合物１１：５−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニル−ペンタンニトリル、
化合物１２：５−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニル−ペンタンニトリル、
化合物１３：５−（８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニル−ペンタンニトリル、
化合物１４：２，２−ジフェニル−５−（８−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−ペンタンニトリル、
化合物１５：２−（４，４−ジフェニルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン、
化合物１６：９−［３−（３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−プロピル］−９Ｈ−キサンテン−カルボニトリル、
化合物１７：４−（３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニル−ブチロニトリル、
化合物１８：６−（３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリルがあげられる。
本発明の環状アミン化合物は、その溶媒和物、又はその医薬上許容される塩であっても良い。以下、本発明の環状アミン化合物、その溶媒和物、及びその医薬上許容される塩を含めて、「本発明の化合物」ともいう。
本明細書において、溶媒和物としては、水和物など医薬上許容される溶媒和物があげられる。本発明の環状アミン化合物は、大気にさらされ、又は再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明の環状アミン化合物の溶媒和物は、そのような水和物をも含む。
本明細書において、医薬上許容される塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、あるいはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩又はアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩であり得、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又はトリエチルアミン塩があげられ、好ましくはナトリウム塩、塩酸塩又は硫酸塩であり、より好ましくは塩酸塩である。なお、本明細書において、本発明の化合物には、生体内において代謝されて本発明の化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグも含まれる。
本発明の環状アミン化合物は、シス体、トランス体などの異性体が存在することがある。本発明の環状アミン化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。本発明の環状アミン化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体又は配置のものが存在する。したがって、本発明の化合物は、（＋）および（−）の別々の光学活性体として、およびラセミ体又は（±）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の環状アミン化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。
（本発明の化合物を製造する方法）
本発明の化合物は、公知の有機化学的手法によって製造することができ、例えば、下記の反応式による方法に従って製造できる。
下記反応式１〜５において、Ａｒ１、Ａｒ２、ｎ、Ｘ、ｐ、ｑ及び環Ｂは前記と同義である。また、Ｒ６はＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ２４ジアルキルアミノ基又はＣ２〜Ｃ１２環状アミノ基を示し、Ｒ７は一般的なアルコールの保護基を示し、Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、又はメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。
（反応式１）
以下、反応式１で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（２）から本発明の化合物（８）を製造するための工程である。
（工程１）
工程１は、化合物（２）の水酸基をカルボキシル基に置換し、化合物（３）を得るための工程である。化合物（２）は、例えば、文献記載（Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８５，１７３３−１７３４）の方法に従って、化合物（３）に導くことができる。なお、化合物（２）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。
（工程２）
工程２は、化合物（３）を、エステル化、又はアミド化して、化合物（４）を得るための工程である。工程２におけるエステル化の方法としては、一般的なカルボン酸のエステル化の条件があげられ、例えば、（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に記載の方法に従ってエステル化できる。また、工程２におけるアミド化の方法としては、一般的なカルボン酸のアミド化の条件があげられ、例えば、カルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物をアミンと反応させる方法、カルボン酸を１−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸を脱水縮合剤存在下アミンと反応させる方法等があげられる。これらの反応は、全て塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で行うことができる。
工程２で脱水縮合剤を用いる場合、用いられる脱水縮合剤としては、例えば、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等を用いることができ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。
工程２で塩基を用いる場合、用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類；炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類があげられる。
工程２で用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒等があげられる。
（工程３）
工程３は、化合物（４）を、塩基の存在下、不活性溶媒中で化合物（５）と反応させた後、保護基Ｒ７を脱保護して化合物（６）を得るための工程である。化合物（５）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。化合物（５）におけるＲ７は、一般的なアルコールの保護基であり、例えば、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基又はベンゾイル基があげられる。
工程３で用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基類；ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリルアミド）、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類；ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコラート類；トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類があげられる。
工程３で用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒等があげられる。
工程３における脱保護は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ：Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）に記載の方法に従って行うことができる。
（工程４）
工程４は、化合物（６）を、化合物（７）と縮合反応させ、本発明の化合物（８）を得るための工程である。化合物（７）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物であり、例えば、（Ｃａｔｔａｎａｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），（１９７１），５３−６０；Ｃａｐｐｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５３），７５，６９７−６９９；Ｊａｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７），２４，１３１７−１３１９；Ｃａｍｐａｉｇｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９７９），１６（７），１３２１−１３２４）に記載の方法に従って合成できる。
工程４における縮合反応としては、例えば、化合物（６）とハロゲン化剤又はスルホニル化剤を塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中で反応させ、水酸基を適当な脱離基へ変換した後、塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で行う方法があげられる。また、必要に応じて、例えば、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を加えることができる。
工程４でハロゲン化剤を用いる場合、ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等があげられる。
工程４でスルホニル化剤を用いる場合、スルホニル化剤としては、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等があげられる。
工程４で塩基を用いる場合、塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類；炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類があげられる。
工程４で用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒等があげられる。
（工程４の別様態−１）
また、化合物（８）は、化合物（６）をトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物及びジエチルアゾビスカルボキシレート、ジｔ−ブチルアゾビスカルボキシレート等と不活性溶媒中で反応させることによっても得ることができる。ここで不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等があげられる。
（工程４の別様態−２）
また、化合物（８）は、化合物（６）の水酸基を不活性溶媒中で酸化することによってアルデヒドへ変換した後、酸の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で還元剤と反応させることによっても、得ることができる。ここで酸化としては、一般的なアルコールのアルデヒドへの酸化の条件があげられ、ジメチルスルホキシドと活性化剤（塩化オキザリル、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）による反応、過ルテニウム酸（ＶＩＩ）テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムとＮ−メチルモルホリンオキシドを用いる方法、デス−マーチン試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン）等の過ヨウ素酸類を用いる方法等、例えば、（Ｓ．Ｄ．Ｂｕｒｋｅ ａｎｄ Ｒ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ Ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ）に記載の方法に従って酸化できる。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及び燐酸等の無機酸類；ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸等の有機酸類があげられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等のホウ素系還元剤等があげられる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等があげられる。
（本発明の化合物の置換基の変換−１）
本発明の化合物は、公知の方法により置換基を変換し、別の本発明の化合物を得ることができる。例えば、式（１）におけるＲ１がアルコキシカルボニル基である場合、公知の方法に従って、アルコキシカルボニル基をカルボキシル基に変換し、式（１）におけるＲ１がカルボキシル基である本発明の化合物を得ることができる。
式（１）におけるＲ１のアルコキシカルボニル基をカルボキシル基に変換するためには、例えば、式（１）におけるＲ１がアルコキシカルボニル基である本発明の化合物を酸又は塩基を用いて加水分解すればよい。加水分解に用いられる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、希硫酸、濃硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸類；トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸類があげられる。加水分解に用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類；ｔ−ブトキシカリウム等の有機塩基類があげられる。
（本発明の化合物の置換基の変換−２）
また、例えば、式（１）におけるＲ１がカルボキシル基である場合、公知の方法に従って、カルボキシル基をカルバモイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基又は環状アミノカルボニル基に変換することにより、式（１）におけるＲ１がカルバモイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基又は環状アミノカルボニル基である本発明の化合物を得ることができる。
式（１）におけるＲ１のカルボキシル基をカルバモイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基又は環状アミノカルボニル基に変換するためには、例えば、式（１）におけるＲ１がカルボキシル基である本発明の化合物のカルボキシル基をアミド化すればよい。アミド化の方法としては、一般的なカルボン酸のアミド化を採用でき、工程２において説明した方法を採用できる。
（反応式２）
以下、反応式２で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（９）（本発明の化合物）のカルバモイル基をシアノ基に変換し、本発明の化合物（１０）を製造するための工程である。
（工程５）
すなわち、化合物（９）を、塩基の存在下もしくは非存在下、不活性溶媒中で脱水剤と反応することによって、本発明の化合物（１０）を得ることができる。
工程５で塩基を用いる場合、用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類；炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類があげられる。
工程５で用いられる脱水剤としては、例えば、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水安息香酸、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五酸化リン等があげられる。
工程５で用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等があげられる。
（反応式３）
以下、反応式３で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（２）、又は化合物（４）から本発明の化合物（１０）を製造するための工程である。
（工程６）
工程６は、化合物（２）を、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム又はシアン化銅等の金属シアン化物と縮合反応させることによって、化合物（１１）を得るための工程である。
工程６で用いられる縮合反応としては、例えば、化合物（２）とハロゲン化剤又はスルホニル化剤を塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中で反応させ、水酸基を適当な脱離基へ変換した後、塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で行う方法があげられる。また、必要に応じて、例えば、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を加えることができる。
工程６でハロゲン化剤を用いる場合、用いられるハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等があげられる。
工程６でスルホニル化剤を用いる場合、用いられるスルホニル化剤としては、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等があげられる。
工程６で塩基を用いる場合、用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類；炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類があげられる。
工程６で用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒等があげられる。
（工程７）
工程７は、Ｒ６＝ＮＨ２である化合物（４）を、化合物（１１）に導くための工程である。工程７では、反応式２中の工程５と同様の条件を採用できる。
（工程８）
工程８は、化合物（１１）を、化合物（１２）に導くための工程である。工程８では、反応式１中の工程３と同様の条件（例えば、参考文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，１６２１−１６２８に開示された条件）を採用できる。
（工程９）
工程９は、化合物（１２）を、化合物（７）と反応させることによって、本発明の化合物（１０）を得るための工程である。工程９では、反応式１中の工程４と同様の条件を採用できる。
（反応式４）
以下、反応式４で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（１３）から本発明の化合物（８）を製造するための工程である。
（工程１０）
工程１０は、化合物（１３）を、塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で化合物（７）と反応させることによって、化合物（１４）を得るための工程である。なお、化合物（１３）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。
工程１０で塩基を用いる場合、用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類；炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類があげられる。
工程１０で用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒等があげられる。
（工程１１）
工程１１は、化合物（１４）を、不活性溶媒中でリチウム試薬又はグリニャール試薬（１６）と反応させることによって、本発明の化合物（１５）を得るための工程である。
工程１１で用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒等があげられる。
工程６でリチウム試薬を用いる場合、用いられるリチウム試薬とは、式Ａｒ１−Ｌｉで表される試薬（Ａｒ１は前記と同義である）を示し、例えば、フェニルリチウム、４−フルオロフェニルリチウム、３−フルオロフェニルリチウム、２−フルオロフェニルリチウム、４−メチルフェニルリチウム、３，４−ジクロロフェニルリチウム、４−メトキシナフチルリチウム又は４−ピリジルリチウム等があげられる。
工程６でグリニャール試薬を用いる場合、用いられるグリニャール試薬とは、式Ａｒ１−ＭｇＷで表される試薬（Ａｒ１は前記と同義であり、Ｗは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である）を示し、例えば、フェニルマグネシウムブロマイド、４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド、３−フルオロフェニルマグネシウムクロライド、２−フルオロフェニルマグネシウムアイオダイド、４−メチルフェニルマグネシウムブロマイド、３，４−ジクロロフェニルマグネシウムクロライド、４−メトキシナフチルマグネシウムアイオダイド又は４−ピリジルマグネシウムブロマイド等があげられる。
（工程１２）
工程１２は、化合物（１５）を、本発明の化合物（８）に導くための工程である。工程１２の条件は、反応式１中の工程１および工程２と同様の条件を採用できる。
（反応式５）
以下、反応式５で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（１６）と化合物（７）とを縮合反応させて、本発明の化合物（１７）を製造するための工程である。
（工程１３）
すなわち、化合物（１６）と化合物（７）を、塩基の存在下もしくは非存在下、不活性溶媒中で縮合反応させることによって、本発明の化合物（１７）を得ることができる。なお、化合物（１６）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。
工程１３で塩基を用いる場合、塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類；炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類があげられる。
工程１３で用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒等があげられる。
上記の各工程においては、反応に用いられる化合物及び溶媒の量、反応時間、系の温度及び圧力等は、それぞれの工程に応じたものとすればよい。また、各工程で得られた化合物を、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィーを用いる精製など公知の精製方法によって精製しても良い。
（本発明の化合物の医薬としての使用）
本発明の化合物は、後述の実施例により示されるとおり、α２Ｃ受容体への強力な結合阻害作用を有し、本発明の化合物の好ましい態様では、高いα２Ｃ／α２Ａ選択性を有し、α２Ｃ受容体に起因する障害、例えば、うつ病、不安症、統合失調症などの疾患の予防及び治療に有効に使用できる。すなわち、本発明の化合物は、α２Ｃ受容体への結合阻害剤；上記疾患の予防剤、又は治療剤などの医薬として利用できる。本発明の化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。すなわち、本発明の化合物をα２Ｃ受容体への結合阻害剤、上記疾患の予防剤、又は治療剤として使用する場合は、本発明の化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、注射による静脈内投与があげられる。
上記の剤を経口投与する場合は、希釈剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、界面活性剤、可塑剤、着色剤、矯味矯臭剤などを混合して、本発明の化合物を有効成分として含む顆粒剤、カプセル剤、錠剤、薬用ドロップ、トローチ、硬質キャンディ、粉末剤、噴霧剤、などの製剤として投与されてもよい。また、適宜に甘味付け、又は香味付けを行っても良い。上記の剤を非経口投与する場合は、本発明の化合物を有効成分として含む注射剤、点滴剤、点眼剤、クリーム、膏薬、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液などの製剤として投与されてもよい。製剤化する際には、通常の製剤化の方法を使用できる。
賦形剤としては、例えばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、白糖、乳糖、結晶セルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、りん酸水素カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリドなどがあげられる。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム・Ａ型（アクチゾル）、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなどがあげられる。
結合剤としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファー化デンプン、寒天、タラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルなどがあげられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、サラシミツロウなどがあげられる。
抗酸化剤としては、例えばジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、クエン酸などがあげられる。
コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ポリビニルアセテートフタレート、セラックなどがあげられる。
界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなどがあげられる。
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セタノールなどがあげられる。着色剤としては、例えばタール色素、酸化チタンなどがあげられる。矯味矯臭剤としては、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、メントールなどがあげられる。
本発明の化合物を経口投与する場合、例えば１回につき１ｍｇ〜２０００ｍｇ投与でき、例えば１日当り１回〜６回投与すればよい。本発明の化合物を非経口投与する場合、例えば１回につき０．１ｍｇ〜５００ｍｇ投与でき、例えば１日当り１回〜６回投与すればよい。本発明の化合物の投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜調整することができる。
（実施例、参考例、及び試験例）
以下に、参考例、実施例、及び試験例を示して本発明を具体的に説明する。しかしながら、本発明は以下の実施例などに限られるものではない。
参考例１
ビス（４−フルオロフェニル）メタノールの合成
４−フルオロブロモベンゼン（１９．２６ｇ）のテトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液；４２ｍＬ）を撹拌しつつ１０分以上かけて滴下した。反応混合物をこの温度のまま１時間撹拌した後、溶液を撹拌しつつ４−フルオロベンズアルデヒド（１２．４２ｇ）を１０分以上かけて滴下した。この温度のまま２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。テトラヒドロフランを減圧下除去し、得られた残渣を酢酸エチルにて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（８．２８ｇ）を得た。
参考例２
２，２−ビス（４−フルオロフェニル）酢酸の合成
氷浴下濃硫酸（４４０ｍＬ）に、参考例１で得られたビス（４−フルオロフェニル）メタノール（１０．９７ｇ）をゆっくり加え、続いてギ酸（１２０ｍＬ）を５０分かけて滴下した。その後、室温まで昇温して１７時間放置し、反応混合物を氷（５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサンで固化して表題化合物（６．３６ｇ）を得た。
参考例３
２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイック酸メチルの合成
（１）参考例２で得られた２，２−ビス（４−フルオロフェニル）酢酸（６．２ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（１．５ｍＬ）を加えて３０分撹拌した。反応混合物を氷にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、乾燥して２，２−ビス（４−フルオロフェニル）酢酸メチル（６．５３ｇ）を得た。
（２）水素化ナトリウム（０．６０ｇ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加えて懸濁液とし、（１）で得られた２，２−ビス（４−フルオロフェニル）酢酸メチル（３．９３ｇ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液を室温にて撹拌下滴下した。その後、２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．３５ｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を室温にて撹拌下滴下し、そのまま１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタノイック酸メチル（４．４５ｇ）を得た。
（３）（２）で得られた２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタノイック酸メチル（４．０４ｇ）にメタノール（２５ｍＬ）を加えて溶液とし、ｐ−トルエンスルホン酸（０．５０ｇ）を加えて３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（３．０５ｇ）を得た。
実施例１
５−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）ペンタノイック酸メチル（化合物１）の合成
（１）参考例３で得られた２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイック酸メチル（３．０ｇ）にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えて溶液とし、撹拌下四臭化炭素（３．１４ｇ）を加えて５分撹拌した。その後、更にトリフェニルホスフィン（２．４８ｇ）を加えて３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ブロモペンタノイック酸メチル（２．４６ｇ）を得た。
（２）（１）で得られた２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ブロモペンタノイック酸メチル（１．７２ｇ）にイソプロパノール（７ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｇ）及び１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［３，２−Ｃ］ピリジン塩酸塩（０．９４ｇ）を加え、１１０℃にて１５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．７７ｇ）を得た。
得られた化合物のＮＭＲを測定した。ＮＭＲの測定結果は、以下のとおりであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．１８（ｍ，６Ｈ）７．０２−６．９５（ｍ，４Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．４９（ｓ，２Ｈ）２．８２−２．７９（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）２．５８（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）２．４４−２．３９（ｍ，２Ｈ）１．３９−１．３４（ｍ，２Ｈ）
実施例２
５−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）ペンタノイック酸（化合物２）塩酸塩の合成
実施例１で得られた５−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）ペンタノイック酸メチル（１．０ｇ）に濃塩酸（１５ｍＬ）を加え、１５０℃にて３時間３０分撹拌した。反応混合物を室温にて放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、メタノール（５ｍＬ）を加えて溶液とし、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（１．５ｍＬ）を加え、撹拌後減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにて結晶化して表題化合物（０．１８ｇ）を得た。
実施例３
５−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）ペンタノイック酸アミド（化合物３）塩酸塩の合成
（１）実施例２で得られた５−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）ペンタノイック酸塩酸塩（０．３ｇ）にジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えて懸濁液とし、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５ｇ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（０．１５ｇ）を加え、室温にて１５分撹拌した。その後、２８％アンモニア水（０．０５ｇ）を加え、更に１時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、析出した固体を濾取した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）ペンタノイック酸アミド（０．１９ｇ）を得た。
（２）（１）で得られた５−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）ペンタノイック酸アミド（０．０６ｇ）に酢酸エチル（２ｍＬ）を加えて溶液とし、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（０．０７ｍＬ）を加え、撹拌後減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにて結晶化して表題化合物（０．０１７ｇ）を得た。
実施例４
５−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）ペンタンニトリル（化合物４）塩酸塩の合成
実施例３で得られた５−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）ペンタノイック酸アミド（０．１ｇ）に１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）及びピリジン（０．０４ｇ）を加え、氷浴にて０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（０．０５ｇ）を撹拌下滴下した。その後３０分かけて室温まで昇温し、更に１５分撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、酢酸エチル（３ｍＬ）を加えて溶液とし、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（０．１ｍＬ）を加え、撹拌後減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにて結晶化して表題化合物（０．１３４ｇ）を得た。
実施例５
５−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニルペンタンニトリル（化合物５）塩酸塩の合成
５−ブロモ−２，２−ジフェニルペンタンニトリル（１．０８ｇ）及び１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（０．７２ｇ）をメタノール（１．７２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（１．１１ｇ）を加えて４０時間撹拌下加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、エタノール（５ｍＬ）を加えて溶液とし、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（０．７３ｍＬ）を加え、撹拌後減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール（４ｍＬ）にて結晶化して表題化合物（０．８５ｇ）を得た。
（実施例６〜１８）
実施例５と同様にして、化合物６〜化合物１８又はその塩（下記表１参照）を得た。
すなわち、化合物６：５−（３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［２，３−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニル−ペンタンニトリル、
化合物７：５−（３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチエノ「３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニル−ペンタンニトリル（塩酸塩）、
化合物８：２，２−ジフェニル−５−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−ペンタンニトリル（塩酸塩）、
化合物９：５−（５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフェニル−ペンタンニトリル（塩酸塩）、
化合物１０：５−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニル−ペンタンニトリル、
化合物１１：５−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニル−ペンタンニトリル（塩酸塩）、
化合物１２：５−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニル−ペンタンニトリル（塩酸塩）、
化合物１３：５−（８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニル−ペンタンニトリル（塩酸塩）、
化合物１４：２，２−ジフェニル−５−（８−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−ペンタンニトリル（塩酸塩）、
化合物１５：２−（４，４−ジフェニルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン（塩酸塩）、
化合物１６：９−［３−（３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−プロピル］−９Ｈ−キサンテン−カルボニトリル（塩酸塩）、
化合物１７：４−（３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニル−ブチロニトリル、及び
化合物１８：６−（３，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾフロ［３，２−Ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリルを製造した。
それぞれの実施例で得た化合物の構造式、及び物性などを下記表１に示す。
試験例１： α２受容体結合試験
（１）α２Ｃ受容体結合試験
α２Ｃ受容体結合実験は、（Ｕｈｌｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９４），１５５８−１５６５）に掲載された方法を改良して行った。ヒトα２Ｃ受容体を発現させたＣＯＳ−１細胞を１２．５ｍＭ塩酸マグネシウムおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００ｘｇで２０分間、４℃にて２回遠心分離した。沈査をタンパク質濃度１５０μｇ／ｍＬとなるように１２．５ｍＭ塩酸マグネシウムおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、粗膜標品として結合実験に用いた。粗膜標品（０．５ｍＬ、７５μｇタンパク）を［３Ｈ］ＭＫ９１２（最終濃度０．０８ｎＭ）と２５℃で６０分間反応させた。反応終了後、反応液をレセプター結合実験用セルハーベスターを用い、０．３％ポリエチレンイミンに２時間浸したＧＦ／Ｂガラス繊維濾紙上に吸引濾過した。濾紙を８ｍＬのアクアゾール２を入れたガラスバイアルに入れ、放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。１０μＭのラウウォルシン存在下における結合量を非特異的結合とし、１０μＭラウウォルシン非存在下での総結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とした。被検薬は１００％ジメチルスルホキシド溶液に溶解し、［３Ｈ］ＭＫ９１２と同時に膜標品に添加した。０．１ｎＭ〜１μＭの濃度での抑制曲線からＩＣ５０値を算出した。結果を下記表２に示した。
（２）α２Ａ受容体結合試験
α２Ａ受容体結合実験は（Ｕｈｌｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９４），１５５８−１５６５）に掲載された方法を改良して行った。ヒトα２Ａ受容体を発現させたＣＯＳ−７細胞を１２．５ｍＭ塩酸マグネシウムおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００ｘｇで２０分間、４℃にて２回遠心分離した。沈査をタンパク質濃度２００μｇ／ｍＬとなるように１２．５ｍＭ塩酸マグネシウムおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、粗膜標品として結合実験に用いた。粗膜標品（０．１ｍＬ、２０μｇタンパク、反応用量０．２ｍＬ）を［３Ｈ］ＭＫ９１２（最終濃度１ｎＭ）と２５℃で６０分間反応させた。反応終了後、反応液をフィルターメイトハーベスターを用い、０．３％ポリエチレンイミンに２時間浸したＧＦ／Ｃガラス繊維プレート上に吸引濾過した。プレートに４０μＬのマイクロシンチ−０を入れ、放射活性をトップカウント（パーキンエルマー社製）にて測定した。１０μＭのラウウォルシン存在下における結合量を非特異的結合とし、１０μＭラウウォルシン非存在下での総結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とした。被検薬は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解し、［３Ｈ］ＭＫ９１２と同時に膜標品に添加した。１ｎＭ〜１０μＭの濃度での抑制曲線からＩＣ５０値を算出した。結果を下記表２に示した。
表１、及び表２から本発明の化合物は、α２Ｃ受容体への高い選択的結合阻害作用を有することがわかる。
本発明の化合物は、新規な環状アミン化合物、その溶媒和物、その医薬上許容される塩などとして化学的、及び薬学的に利用され得る。
本発明の化合物は、特にα２Ｃ受容体への結合阻害作用を有するので、α２Ｃ受容体に起因する障害、例えば、うつ病、不安症、統合失調症などの疾患の予防剤、及び治療剤として有効に利用され得る。

Claims (6)

  1. 式(１)
    （式（１）中、
    Xは、O、S又はNR2（式中、R2は、水素原子又はメチル基である。）を示し;
    R1は、XがO又はSの場合、水素原子、シアノ基、カルボキシル基、C2〜C 7 アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基を示し、XがNR2（式中、R2は前記と同義である。）の場合、シアノ基、カルボキシル基、C2〜C 7 アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基を示し;
    Ar1及びAr2は、同一又は異なって、無置換又は１個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示すか、又は、Ar1及びAr2は、隣接する炭素原子と共に下記式（ｂ）によって表される基：
    （式中、環S及び環Tはベンゼン環を示し、YはOを示し；
    環Bは、無置換又は１個のハロゲン原子、C1〜C 6 アルキル基、C1〜C 6 アルコキシ基又はC1〜C 4 ハロアルコキシ基で置換されたベンゼン環を示し；
    nは、２から４までの整数を示し；
    ｐは２を示し；そして
    ｑは１を示す。）
    で表される環状アミン化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. Xは、O又はSを示し；
    R1は、水素原子、シアノ基、カルボキシル基、C2〜C 7 アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基を示し；
    Ar1及びAr2は、同一又は異なって、無置換又は１個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示すか、又はAr1及びAr2は、隣接する炭素原子と共に下記式（ｇ）によって表される基：
    （式中、R4及びR5は水素原子を示し、YはOである。）を示し；
    環Bは、無置換又は１個のハロゲン原子、C1〜C 6 アルキル基、C 1〜C 6 アルコキシ基又はC 1〜C 4 ハロアルコキシ基で置換されたベンゼン環を示し；
    nは、２から４までの整数を示し；
    ｐは２を示し；そして
    ｑは１を示す、請求項１に記載の環状アミン化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. Xは、NR2（式中、R2は、水素原子又はメチル基である。）を示し；
    R1は、シアノ基、カルボキシル基、C2〜C 7 アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基を示し；
    Ar1及びAr2は、同一又は異なって、無置換又は１個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示すか、又は、Ar1及びAr2は、隣接する炭素原子と共に下記式（ｇ）によって表される基：
    （式中、R4及びR5は水素原子を示し、YはOである。）を示し、
    環Bは、無置換又は１個のハロゲン原子、C1〜C 6 アルキル基、C 1〜C 6 アルコキシ基又はC 1〜C 4 ハロアルコキシ基で置換されたベンゼン環を示し；
    nは、２から４までの整数を示し；
    ｐは２を示し；そして
    ｑは１を示す、請求項１に記載の環状アミン化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. 請求項１〜請求項３のいずれかに記載の環状アミン化合物又はその医薬上許容される塩を含有するα２Ｃ受容体の結合阻害剤。
  5. 請求項１〜請求項３のいずれかに記載の環状アミン化合物又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
  6. うつ病、不安症、又は統合失調症の予防、又は治療のために用いる請求項５に記載の医薬組成物。
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