JP5857168B2 - ドーパミンd1リガンドとしての複素芳香族化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
[式中、
X1は、OまたはSであり、
Y1は、O、S、またはNRNであり、
Q1は、N含有5〜10員ヘテロシクロアルキル、N含有5〜10員ヘテロアリール、またはフェニルであり、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR7で置換されていてもよく、フェニルは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR7aで置換されていてもよく、
RT1およびRT2は、H、C1〜3アルキル、C1〜3フルオロアルキル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、−C(=O)−O−(C1〜3アルキル)、および−C(=O)OHからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R1は、H、F、−C(=O)OH、−C(=O)−O−(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキル、C1〜3フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、およびC3〜6フルオロシクロアルキルからなる群から選択され、前記C3〜6シクロアルキルは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、H、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、またはI)、−CN、−OH、C(=O)OH、C(=O)−O−(C1〜3アルキル)、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、−N(R8)(R9)、C1〜3アルキル、C1〜3フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6フルオロシクロアルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルからなる群から選択され、前記C3〜6シクロアルキルは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R3およびR4は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−CN、C3〜6シクロアルキル、−C(=O)OH、C(=O)−O−(C1〜4アルキル)、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、−N(R8)(R9)、−N(R10)(C(=O)R11)、−C(=O)−N(R8)(R9)、−C(=O)−R12、−C(=O)−OR12、および−OR13からなる群からそれぞれ独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−N(R14)(R15)、−N(R16)(C(=O)R17)、−C(=O)−OR18、−C(=O)H、−C(=O)R18、−C(=O)N(R14)(R15)、および−OR19からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいか、
またはR5およびR3は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒に、ハロ、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい縮合N含有5員または6員ヘテロアリール、縮合N含有5員または6員ヘテロシクロアルキル、縮合5員または6員シクロアルキル、または縮合ベンゼン環を形成しており、
R7およびR7aは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、−CH=N−O−(C1〜3アルキル)、−N(R14)(R15)、−N(R16)(C(=O)R17)、−S(=O)2N(R14)(R15)、−C(=O)N(R14)(R15)、−C(=O)−R12、−C(=O)−OR18、および−OR19からなる群からそれぞれ独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、C6〜10アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R14)(R15)、−S−(C1〜3アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、アリールオキシ、1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよいアリールアルキルオキシ、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5員または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよいか、
または2個の隣接するR7aは、それらが結合している2個の炭素原子と一緒に、1、2、3、または4個のR7bでそれぞれ置換されていてもよい縮合5員または6員シクロアルキル、縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル、または縮合ベンゼン環を形成しており、各R7bは、ハロ、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピリジン−1−イル、OH、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
R8およびR9は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、−OH、−CN、C1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3ヒドロキシルアルキル、−S−C1〜3アルキル、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜3アルキル、−C(=O)−O−C1〜3アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜3アルキル)2、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよいか、
またはR8およびR9は、それらが結合しているN原子と一緒に、ハロゲン、−OH、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜3アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜3アルキル)2、−CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシルアルキル、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成しており、
R10は、H、C1〜3アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R11は、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、オキソ、−S−C1〜3アルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R12は、Hであるか、またはハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−C(=O)OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R13は、ハロゲン、−N(R14)(R15)、−C(=O)N(R14)(R15)、−N(R16)(C(=O)R17)、−C(=O)H、−C(=O)N(R16)(OR18)、−C(=O)−R18、−C(=O)−OR18、−O−C(=O)R18、−CF3、−CN、−OH、−O−(C1〜6ヒドロキシルアルキル)、C1〜6アルキル、オキソ、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R14およびR15は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、−OH、−CN、オキソ、−NHC(=O)−(C1〜3アルキル)、−C(=O)N(C1〜3アルキル)2、−O−(C1〜6ヒドロキシルアルキル)、−S(=O)2−C1〜3アルキル、−S−C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3ヒドロキシルアルキル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいか、
またはR14およびR15は、それらが結合しているN原子と一緒に、ハロゲン、オキソ、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C1〜3ヒドロキシルアルキル、C2〜4アルコキシアルキル、オキソ、5〜6員ヘテロアリール、−NH2、−N(C1〜3アルキル)2、−S(=O)2−C1〜3アルキル、−S−C1〜3アルキル、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、および−C(=O)−C1〜3アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成しており、
R16は、H、C1〜3アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R17は、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R18は、Hであるか、またはハロゲン、−CF3、−CN、−OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R19は、ハロゲン、−N(R14)(R15)、−C(=O)N(R14)(R15)、−N(R16)(C(=O)R17)、−C(=O)−R18、−C(=O)−OR18、−CF3、−CN、−OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
RNは、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6フルオロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアリールアルキルからなる群から選択され、前記C3〜6シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアリールアルキルはそれぞれ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよい]。
(i)式Iの化合物がカルボン酸官能基を含有するとき、これが、適切に代謝不安定な基(エステル、カルバマートなど)に官能化される例;
(ii)式Iの化合物がアルコール官能基を含有するとき、これが、適切に代謝不安定な基(エーテル、エステル、ホスホナート、スルホナート、カルバマート、アセタール、ケタールなど)に官能化される例;および
(iii)式Iの化合物が第一級もしくは第二級アミノ官能基またはアミドを含有するとき、これが、適切に代謝不安定な基、例えば、加水分解可能な基(アミド、カルバマート、尿素など)に官能化される例が含まれる。
mが、それぞれ独立に、0、1、2、または3である式Iの化合物である。
各R7Nが、HまたはC1〜3アルキルであり、C1〜3アルキルは、ハロゲン(例えば、F)、OH、C1〜4アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、および−N(R14)(R15)からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、R14およびR15は、それらが結合しているN原子と一緒に、ハロゲン、オキソ、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびC1〜4ヒドロキシルアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキルを形成している式Iの化合物である。さらなる実施形態では、各R7Nは、HまたはC1〜3アルキルであり、C1〜3アルキルは、ハロゲン(例えば、F)、OH、C1〜4アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、およびピリジン−1−イルからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよい。
4−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
2−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−フルオロ−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
(+)−5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
(−)−5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
(+)−5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン;
(−)−5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン;
5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン;
4−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−フルオロフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
4−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
(−)−6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピラジン−2(1H)−オン;
(+)−6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピラジン−2(1H)−オン;
6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピラジン−2(1H)−オン;
6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピリミジン−2(1H)−オン;
4−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−2,4,6−トリメチルピリダジン−3(2H)−オン;
5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−4−メチルピリダジン−3(2H)−オン;
(+)−4−[4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
(−)−4−[4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
4−[4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
4−[4−(3,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリル;
(−)−4−[4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メトキシフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
(+)−4−[4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メトキシフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
4−[4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メトキシフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(−)−6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(+)−6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;および
6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
からなる群から選択される式Iの化合物もしくはそのN−オキシド、または当該化合物もしくは当該N−オキシドの薬学的に許容できる塩に関する。
(i)塩酸ドネペジル(ARICEPT、MEMAC)などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬;またはPreladenant(SCH 420814)またはSCH 412348などのAdenosine A2A受容体アンタゴニスト;
(ii)pan HLA DR結合エピトープ(PADRE)にコンジュゲートしたAβ1−15およびACC−001(Elan/Wyethなどのアミロイド−β(またはその断片);
(iii)バピヌズマブ(AAB−001としても知られている)およびAAB−002(Wyeth/Elan)などのアミロイド−β(またはその断片)に対する抗体;
(iv)コロストリニンおよびビスノルシムセリン(bisnorcymserine)(BNCとしても知られている)などのアミロイド低下性(amyloid−lowering)または阻害性薬剤(アミロイド産生、蓄積、原線維化を減少させるものを含む)および;
(v)クロニジン(CATAPRES)などのα−アドレナリン受容体アゴニスト;
(vi)カルテオロールなどのβ−アドレナリン受容体遮断薬(β遮断薬);
(vii)アミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP)などの抗コリン作動薬;
(viii)カルバマゼピン(TEGRETOL、CARBATROL)などの抗痙攣薬;
(ix)ルラシドン(SM−13496としても知られている;Dainippon Sumitomo)などの抗精神病薬;
(x)ニルバジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬(ESCOR、NIVADIL);
(xi)トルカポン(TASMAR)などのカテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害薬;
(xii)カフェインなどの中枢神経系刺激薬;
(xiii)プレドニゾン(STERAPRED、DELTASONE)などのコルチコステロイド;
(xiv)アポモルヒネ(APOKYN)などのドーパミン受容体アゴニスト;
(xv)テトラベナジン(NITOMAN、XENAZINE)などのドーパミン受容体アンタゴニスト;
(xvi)マレイン酸ノミフェンシン(MERITAL)などのドーパミン再取り込み阻害薬;
(xvii)バクロフェン(LIORESAL、KEMSTRO)などのγ−アミノ酪酸(GABA)受容体アゴニスト;
(xviii)シプロキシファン(ciproxifan)などのヒスタミン3(H3)アンタゴニスト;
(xix)酢酸グラチラマーなどの免疫調節薬(コポリマー−1;COPAXONEとしても知られている);
(xx)メトトレキサート(TREXALL、RHEUMATREX)などの免疫抑制薬;
(xxi)インターフェロンβ−1a(AVONEX、REBIF)およびインターフェロンβ−1b(BETASERON、BETAFERON)を含めたインターフェロン;
(xxii)単独か、またはDOPAデカルボキシラーゼ阻害薬(例えば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA))と組み合わせたレボドパ(またはそのメチルまたはエチルエステル);
(xxiii)メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)などのN−メチル−D−アスパルタート(NMDA)受容体アンタゴニスト;
(xxiv)セレギリン(EMSAM)などのモノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害薬;
(xxv)塩化ベタネコール(DUVOID、URECHOLINE)などのムスカリン様受容体(詳細には、M1サブタイプ)アゴニスト;
(xxvi)2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−オンオキシムなどの神経保護薬;
(xxvii)エピバチジンなどのニコチン受容体アゴニスト;
(xxviii)アトモキセチン(STRATTERA)などのノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取り込み阻害薬;
(xxix)BAY 73−6691(Bayer AG)などのPDE9阻害薬;
(xxx)(a)PDE1阻害薬(例えば、ビンポセチン)、(b)PDE2阻害薬(例えば、エリスロ−9−(2−ヒドロキシ−3−ノニル)アデニン(EHNA))、(c)PDE4阻害薬(例えば、ロリプラム)、および(d)PDE5阻害薬(例えば、シルデナフィル(VIAGRA、REVATIO))を含めたホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬;
(xxxi)キニン(その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、およびグルコン酸塩を含む)などのキノリン;
(xxxii)WY−25105などのβ−セクレターゼ阻害薬;
(xxxiii)LY−411575(Lilly)などのγ−セクレターゼ阻害薬;
(xxxiv)スピペロンなどのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体アンタゴニスト;
(xxxv)PRX−03140(Epix)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体アゴニスト;
(xxxvi)ミアンセリン(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体アンタゴニスト;
(xxxvii)アラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)などのセロトニン(5−HT)再取り込み阻害薬;
(xxxviii)神経成長因子(NGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF;ERSOFERMIN)、ニューロトロフィン−3(NT−3)、カルジオトロフィン−1、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューブラスチン、メテオリン、およびグリア由来神経栄養因子(GDNF)などの栄養因子、ならびにプロペントフィリンなどの栄養因子の産生を刺激する薬剤
などが含まれる。
(i)式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法;
(ii)式Iの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる方法、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法;または
(iii)式Iの化合物の1つの塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
4−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(1)
ジメチルスルホキシド(1.56L)中の4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン(120g、781mmol)の溶液に、炭酸セシウム(509g、1.56mol)および4−ブロモ−3−メチルフェノール(161g、861mmol)を加え、反応物を16時間にわたって125℃に加熱した。この時点において、反応混合物を室温に冷却し、水(5L)に注ぎ、酢酸エチル(2×2.5L)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2.5L)で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液(2.5L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル中2%酢酸エチル)により精製して、生成物を淡黄色の固体として得た。収量:205g、674mmol、86%。LCMS m/z 304.0, 306.0 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.00 (d, J=6.2Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.55
(d, J=8.3Hz, 1H), 7.20 (dd, J=5.8, 0.8Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.9Hz, 1H), 6.93 (dd,
J=8.5, 2.7Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.5, 0.8Hz, 1H), 2.41 (s, 3H).
1,4−ジオキサン(1.02L)中の4−(4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)フロ[3,2−c]ピリジン(C1)(50.0g、164mmol)の撹拌溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(41.76g、164.4mmol)、酢酸カリウム(64.6g、658mmol)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.0g、8.2mmol)を加え、反応混合物を16時間にわたって85℃において加熱した。室温に冷却した後に、これをセライトのパッドで濾過し、そのバッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル中2%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:40.0g、114mmol、70%。LCMS m/z 352.2 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.1Hz,
1H), 7.19 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.34 (s,
12H).
4−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C2)(250mg、0.712mmol)、5−ブロモ−4,6−ジメチルピリミジン(160mg、0.855mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(95%、26.9mg、0.142mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(79.9mg、0.285mmol)、およびリン酸カリウム(302mg、1.42mmol)を、1,4−ジオキサンおよび水の3:1混合物(12mL)中で混合し、120℃において5時間にわたって、マイクロ波反応器内で照射した。反応混合物をセライトで濾過し;濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、シリカゲル(1g)で濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)により精製して、生成物を無色のオイルとして得た。収量:123mg、0.371mmol、52%。LCMS m/z 332.1 (M+H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.2Hz, 1H),
7.25-7.27 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.24 (br d, J=2.4Hz, 1H), 7.19 (br dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 7.08
(d, J=8.3Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.2, 1.0Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.04 (s, 3H).
5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチル−[8−2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(2)
6−ブロモ−5−メチルピラジン−2−アミン(N.Sato、J.Heterocycl.Chem.1980、171、143〜147の方法に従って調製することができる)(2.40g、12.8mmol)、4−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C2)(4.48g、12.8mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(95%、466mg、0.383mmol)を圧力管内で混合し、1,4−ジオキサン(60mL)およびエタノール(20mL)に溶かした。炭酸ナトリウムの溶液(水中2.0M、19.1mL、38.2mmol)を加え、アルゴンを反応混合物に15分間にわたって気泡導入した。管を密封し、次いで、16時間にわたって140℃において加熱した。反応混合物を、後処理のために、第2の同一の反応混合物と合わせた。合わせた反応混合物を濾過し;反応容器内に残っている固体を水中でスラリー化し、濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄した。有機濾液をすべて、セライトのパッドに通し、そのセライトパッドをエタノールで洗浄した。これらの濾液を真空中で濃縮し、その結果生じた固体を水中でスラリー化し、濾過し、水で洗浄した。次いで、固体を1:1のヘプタン/ジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:6.774g、20.38mmol、80%。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47
(dd, J=5.8, 0.9Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.15 (br d, J=2.4Hz, 1H), 7.09
(br dd, J=8.2, 2.4Hz, 1H), 7.06 (dd, J=2.2, 0.7Hz, 1H), 6.18 (br s, 2H), 2.12
(s, 3H), 2.07 (br s, 3H).
N−ブロモスクシンイミド(95%、609mg、3.25mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−5−メチルピラジン−2−アミン(C3)(900mg、2.71mmol)の溶液に加え、反応混合物を45分間にわたって60℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、少量の水でクエンチした。シリカゲル上で吸着した後に、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜50%酢酸エチル)により精製した。精製した物質を酢酸エチルに溶解し、1:1の水/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、残留しているN,N−ジメチルホルムアミドを除去した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量:700mg、1.71mmol、63%。LCMS m/z 412.9 (M+H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 8.14 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.48
(dd, J=5.9, 1.0Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.17 (br d, J=2.3Hz, 1H), 7.11
(br dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 7.07 (dd, J=2.2, 0.9Hz, 1H), 6.51 (br s, 2H), 2.13
(s, 3H), 2.09 (br s, 3H).
3−ブロモ−6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−5−メチルピラジン−2−アミン(C4)(575mg、1.40mmol)を、穏やかに加温しながら2H4−メタノールおよび2H6−アセトンの混合物に溶かした。溶液を10分間にわたって放置し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を1:1のテトラヒドロフラン/2H4−メタノール(30mL)および2H4−メタノール中のナトリウムジュウテロオキシド溶液(3mM、1.5当量)に溶かし、5psiの2H2下で2.5時間にわたって室温において、炭素上の10%パラジウム触媒(5%負荷)を使用して水素化した。次いで、反応混合物を濾過して、触媒を除去し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。この固体を少量の酢酸エチル中でスラリー化し、濾過し、酢酸エチルですすいで、生成物を黄色の固体として得た。濾液は、LCMS分析により、追加の生成物を含有することが見出された。濾液を真空中で濃縮して、黄色の固体を得、これを酢酸エチルで洗浄し;その結果生じた白色の沈澱物を濾過により除去し、廃棄した。濾液を、初めに収集した黄色の固体と合わせ、追加の酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中20%〜100%酢酸エチル)により精製した。黄色の固体が得られ;酢酸エチルへの溶解を試みると、白色の固体が形成し、これを濾過して、生成物を白色の固体として得た。収量:207mg、0.621mmol、44%。LCMS m/z 334.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 8.14 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.47
(dd, J=5.9, 1.0Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.15 (br d, J=2.4Hz, 1H),
7.07-7.11 (m, 1H), 7.06 (dd, J=2.2, 1.1Hz, 1H), 6.18 (br s, 2H), 2.11 (s, 3H),
2.07 (br s, 3H).
クロロアセトアルデヒド(水中55%、1.28mL、10.9mmol)を、水(2.5mL)中の6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−5−メチル−[3−2H]−ピラジン−2−アミン(C5)(182mg、0.546mmol)の混合物に加え、反応混合物を1時間にわたって100℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水(15mL)および酢酸エチル(15mL)で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5〜10mL)で処理した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜5%メタノール)により、生成物を固体として得た。収量:158mg、0.442mmol、81%。LCMS m/z 358.0 (M+H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 8.18 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.08 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.77
(d, J=1.0Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.8, 0.9Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.40 (br
d, J=2.4Hz, 1H), 7.30 (br dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.12
(dd, J=2.2, 1.0Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (br s, 3H).
(+)−5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチル−[8−2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(3)および(−)−5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチル−[8−2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(4)
1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.23-7.27 (m, 1H, 仮定; 溶媒ピークにより部分的に不明瞭), 6.96 (dd, J=2.2, 1.0 Hz,
1H), 2.44 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。化合物4:1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.18
(d, J=2.3Hz, 1H), 8.08 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.53 (dd,
J=5.8, 0.9Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.30 (dd,
J=8.2, 2.6Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.12 (dd, J=2.2, 0.8Hz, 1H), 2.27 (s,
3H), 2.00 (s, 3H).
1−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(5)
エタノール(250mL)中の4−メトキシ−2−メチルアニリン(23.8g、173mmol)、4−クロロ−3−ニトロピリジン(25g、160mmol)、およびトリエチルアミン(33.0mL、237mmol)の溶液を室温において16時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)に溶かし、シリカゲルの厚いパッド(溶離液:酢酸エチル、1L)で濾過した。濾液を真空中で濃縮して、生成物を紫色のオイルとして得たが、これは放置すると固化した。この物質を、さらに精製することなく使用した。収量:41g、160mmol、100%。LCMS m/z 260.1(M+H)。
炭素上のパラジウム(10%、3×2.12g)を、メタノール(3×100mL)中のN−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−ニトロピリジン−4−アミン(C6)(それぞれ約10g;合計31g、120mmol)の3つのバッチのそれぞれに加えた。3つの懸濁液を独立に、45psiの水素下で、室温において、Parrシェーカー上で24時間にわたって水素化した。3つの反応混合物を合わせ、セライトのパッドで濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[勾配:ジクロロメタン中2%〜10%(メタノール中1.7Mアンモニア)]により精製して、生成物を薄茶色の固体として得た。収量:24.0g、105mmol、88%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.84
(br d, J=2.8Hz, 1H), 6.78 (br dd, J=8.6, 3.0Hz, 1H), 6.34 (d, J=5.5Hz, 1H),
5.66 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H).
N4−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピリジン−3,4−ジアミン(C7)(3.95g、17.2mmol)、無水酢酸(1.96mL、20.7mmol)、およびオルト酢酸トリエチル(99%、15.9mL、86.4mmol)の混合物を、145℃において1時間にわたって、次いで、100℃において48時間にわたって加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中2%〜5%メタノール)により精製して、生成物を明ピンク色のオイルとして得た。収量:4.10g、16.2mmol、94%。LCMS m/z 254.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.07 (br d, J=0.8Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.6Hz,
1H), 6.89-6.97 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.94 (br s, 3H).
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M溶液、44.1mL、44.1mmol)を、−78℃においてジクロロメタン(150mL)中の1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(C8)(3.72g、14.7mmol)の溶液に滴下で添加した。反応混合物を−78℃において15分間にわたって撹拌し、次いで、冷却浴を外し、反応混合物を室温に徐々に加温した。室温においての20時間の後に、反応混合物を−78℃に再冷却し、メタノール(20mL)でゆっくりとクエンチした。この時点において、冷却浴を外し;混合物を周囲温度にし、次いで、15分間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、メタノール(100mL)を加え、混合物を30分間にわたって還流において加熱した。減圧下で濃縮した後に、その結果生じた固体をそのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 240.1(M+H)。
ジメチルスルホキシド(100mL)中の3−メチル−4−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェノール(C9)(先行するステップから、≦14.7mmol)、4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン(2.37g、15.4mmol)、および炭酸セシウム(99%、19.3g、58.6mmol)の混合物を16時間にわたって140℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を水、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の1:1混合物(4×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中2%〜10%メタノール)により精製して、黄色の固体を得、これを、tert−ブチルメチルエーテル(500mL)に溶かし、活性炭(5g)で処理し、40℃に加熱した。混合物を濾過して、無色の溶液を得、これを、混濁するまで還流において濃縮した(残留したtert−ブチルメチルエーテル約150mL)。室温に徐々に冷却すると、沈澱物が形成した。濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物を自由流動性の白色の固体として得た。収量:2.02g、5.67mmol、2ステップで39%。LCMS m/z 357.1 (M+H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.08 (d, J=1.0Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.08 (d, J=5.9Hz,
1H), 7.71 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.30 (dd, J=5.9, 1.0Hz, 1H),
7.28-7.29 (m, 2H), 7.00 (dd, J=5.5, 1.1Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.2, 1.0Hz, 1H),
2.48 (s, 3H), 1.99 (br s, 3H).
4−[3−メトキシ−4−(3−メチルピラジン−2−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(6)
J=8.0Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.88 (dd, J=2.2, 0.8Hz, 1H), 3.79 (s, 3H),
2.50 (s, 3H).黄色の画分を再精製して、追加の生成物を得た:55mg、全体収量:75%。
4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]チエノ[3,2−c]ピリジン(7)
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(94%、19.0mL、134mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の1−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]エタノン(15.32g、67.71mmol)の溶液に加え、反応混合物を18時間にわたって還流において加熱した。この時点において、還流凝縮器を蒸留ヘッドに交換し、留出物の温度が140℃に達するまで、蒸留を実施した。反応ポット中の物質を室温に冷却し、メチルヒドラジン(98%、7.4mL、136mmol)で処理し、3時間にわたって75℃において加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、5%塩化ナトリウム水溶液で4回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中2%〜10%酢酸エチル)により精製して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:13.79g、52.17mmol、77%。LCMS m/z 265.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
特徴的ピーク, δ 3.81 (s, 3H), 5.17
(s, 2H), 6.31 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8Hz, 2H).
5−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール(C11)(13.49g、51.04mmol)を炭素上の10%パラジウム(水中約50%、1.46g)で混合し、エタノール(125mL)に溶かした。反応混合物を、室温および1気圧の水素において18時間にわたって水素化し、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタンで摩砕して、生成物を無色の固体として得た。収量:8.74g、50.2mmol、98%。LCMS m/z 175.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 9.73 (br s, 1H), 7.40 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.31 (br d,
J=8.7Hz, 2H), 6.86 (br d, J=8.7Hz, 2H), 6.26 (d, J=1.9Hz, 1H), 3.79 (s, 3H).
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノール(C12)(123mg、0.706mmol)および4−クロロチエノ[3,2−c]ピリジン(100mg、0.590mmol)を1−メチルピロリジン−2−オン(2mL)中で混合した。炭酸セシウム(99%、388mg、1.18mmol)を加え、反応混合物を24時間にわたって135℃に加熱した。水(30mL)を加えた後に、層を分離し、水性層を1:1のジエチルエーテル/ヘキサン(4×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液(1N、2×20mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮した後に、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン中30%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:78mg、0.25mmol、42%。LCMS m/z 308.3 (M+H). 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.74 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.69 (dd, J=5.7,
0.7Hz, 1H), 7.65 (dd, J=5.5, 0.8Hz, 1H), 7.55 (br d, J=8.7Hz, 2H), 7.51 (d,
J=2.0Hz, 1H), 7.32 (br d, J=8.7Hz, 2H), 6.39 (d, J=2.0Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
4−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]スルファニル}フロ[3,2−c]ピリジン、トリフルオロ酢酸塩(8)
炭酸セシウム(99%、522mg、1.59mmol)を、ジメチルスルホキシド(3mL)中の4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン(146mg、0.951mmol)および4−ブロモベンゼンチオール(150mg、0.793mmol)の混合物に加え;反応混合物を脱気し、次いで、16時間にわたって80℃において加熱した。水(30mL)を加え、抽出を1:1の酢酸エチル/ヘキサン(4×30mL)で実施した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中5%〜10%酢酸エチル)により精製して、無色のオイル(220mg)を得;これを、ジエチルエーテル(20mL)に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液(1N、3×15mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、生成物を得、1H NMR分析により、異物のフロ[3,2−c]ピリジル活性で汚染されていることを決定した。これを、さらに精製することなく次のステップに入れた。LCMS m/z 308.3 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) 生成物のピークのみ, δ 8.32 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.2Hz,
1H), 7.47 (br AB四重線, JAB=8.7Hz, ΔνAB=31.2Hz, 4H), 7.29 (dd, J=5.8,
1.0Hz, 1H), 6.58 (dd, J=2.3, 1.0Hz, 1H).
4−[(4−ブロモフェニル)スルファニル]フロ[3,2−c]ピリジン(C13)(先行するステップからの210mg)、(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ボロン酸(104mg、0.826mmol)、トリフェニルホスフィン(21.5mg、0.0819mmol)、および炭酸カリウム(190mg、1.37mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)および水(2mL)中で混合し、混合物を窒素で20分間にわたって脱気した。酢酸パラジウム(II)(98%、4.8mg、0.021mmol)を加え、反応混合物を18時間にわたって80℃において加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水(15mL)で希釈し、1:1の酢酸エチル/ヘキサン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。精製を、初めにシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン中80%酢酸エチル)により、続いて、HPLC(カラム:Waters XBridge C18、5μm;移動相A:トリフルオロ酢酸調整剤を含有する水;移動相B:トリフルオロ酢酸調整剤を含有するアセトニトリル;勾配:40%〜100%B)により行って、生成物を白色の固体として得た。収量:30mg、0.071mmol、2ステップで9%。LCMS m/z 308.0 (M+H). 1H NMR (400MHz, CD3OD) d
8.29 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.61 (br d, J=8.6Hz, 2H), 7.53
(br d, J=8.7Hz, 2H), 7.51 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.8, 1.0Hz, 1H), 6.66
(dd, J=2.3, 1.1Hz, 1H), 6.42 (d, J=2.0Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
2−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(9)
1H−イミダゾール(2.14g、31.4mmol)を0℃のテトラヒドロフラン(56.5mL)中の2−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾニトリル(5.65g、28.5mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(4.52g、30.0mmol)の溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を室温において2時間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。濾液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。収量:8.87g、28.4mmol、99.6%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 0.98
(s, 9H), 0.22 (s, 6H).
2−ブロモ−5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ベンゾニトリル(C14)(8.00g、25.6mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(6.83g、26.9mmol)、および酢酸カリウム(10.06g、102.5mmol)を、脱気した1,4−ジオキサン(160mL)中で混合した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.05g、1.28mmol)を加えた後に、反応混合物を4時間にわたって80℃に加熱した。冷却後に、これをセライトで濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中20%〜50%酢酸エチル)により精製して、生成物を無色の粘稠性オイルとして得た。収量:5.60g、15.6mmol、61%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (br d, J=8.3Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.4, 0.3Hz, 1H), 7.02 (dd,
J=8.3, 2.3Hz, 1H), 1.38 (s, 12H), 0.98 (s, 9H), 0.22 (s, 6H).
5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(C15)(4.05g、11.3mmol)を、2−メチルテトラヒドロフラン(20.2mL)および水(16.2mL)中の5−ブロモ−4,6−ジメチルピリミジンヒドロブロミド(7.16g、26.7mmol)およびリン酸カリウム(7.03g、33.1mmol)と混合した。[2’−(アザニジル−κN)ビフェニル−2−イル−κC2](クロロ)[ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)−λ5−ホスファニル]パラジウム(S.L.Buchwaldら、J.Am.Chem.Soc.2010、132、14073〜14075の手順に従い、ビフェニル−2−アミンおよびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスファン(S−Phos)から調製)(0.20g、0.28mmol)を加え、反応混合物を18時間にわたって還流に加熱した。次いで、これを、室温に冷却し、有機層を塩酸水溶液(2N、2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を、2M水酸化ナトリウム水溶液で約6〜7のpHに調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。これらの合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた固体を、温ヘプタンと共に摩砕して、生成物を淡褐色の固体として得た。収量:1.86g、8.26mmol、73%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.31 (d,
J=2.5Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 2.18 (s, 6H).
2−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−5−ヒドロキシベンゾニトリル(C16)(1.00g、4.44mmol)、4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン(750mg、4.88mmol)、酢酸パラジウム(II)(49.8mg、0.222mmol)、1,1’−ビナフタレン−2,2’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(96%、288mg、0.444mmol)、および炭酸セシウム(99%、2.92g、8.87mmol)を、1,4−ジオキサン(25mL)中で混合し、窒素を混合物に15分間にわたって気泡導入した。次いで、反応混合物を18時間にわたって100℃において加熱し、室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチルおよび水に分配し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中75%〜100%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を粘稠性の黄色のオイルとして得、これは、放置するとゆっくりと固化した。さらなる精製を、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Princeton 2−エチルピリジン、5μm;溶離液:4:1の二酸化炭素/メタノール)を使用して行った。収量:1.5g、4.4mmol、99%。LCMS m/z 343.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.78 (br d, J=2.5Hz, 1H), 7.72
(d, J=2.2Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.4, 2.5Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.4, 0.4Hz, 1H),
7.33 (dd, J=5.7, 1.0Hz, 1H) 6.97 (dd, J=2.2, 1.0Hz, 1H), 2.36 (s, 6H).
4−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−5−メチルピリダジン−3(2H)−オン、二塩酸塩(10)
テトラヒドロフラン(2L)中の4,5−ジクロロピリダジン−3−オール(42g、250mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(168g、2.00mol)およびパラ−トルエンスルホン酸(8.8g、51mmol)の混合物を、2日間にわたって還流した。室温に冷却した後に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中3%〜5%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:42g、170mmol、68%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 6.01 (br d, J=11Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 3.70-3.79
(m, 1H), 1.99-2.19 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 4H).
1,4−ジオキサン(500mL)および水(50mL)の混合物中の4,5−ジクロロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(C17)(40g、0.16mol)、メチルボロン酸(9.6g、0.16mol)、および炭酸セシウム(155g、0.476mol)の混合物に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5g、7mmol)を加えた。反応混合物を110℃において2時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中3%〜5%酢酸エチル)により精製して、生成物C18を淡黄色の固体(収量:9g、40mmol、25%)、また生成物C19を淡黄色の固体(収量:9.3g、41mmol、26%)として得た。LCMS m/z 250.8 (M+Na+). 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.71 (s, 1H), 6.07 (dd, J=10.7, 2.1Hz, 1H), 4.10-4.18
(m, 1H), 3.71-3.81 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.98-2.19 (m, 2H), 1.53-1.81 (m, 4H).
C19: LCMS m/z 250.7 (M+Na+). 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.77 (s, 1H), 6.02 (dd, J=10.7, 2.1Hz, 1H), 4.10-4.17
(m, 1H), 3.71-3.79 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.99-2.22 (m, 2H), 1.51-1.79 (m, 4H).
4−クロロ−5−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(C18)(457mg、2.00mmol)、4−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C2)(702mg、2.00mmol)、および[2’−(アザニジル−κN)ビフェニル−2−イル−κC2](クロロ)[ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)−λ5−ホスファニル]パラジウム(29mg、0.040mmol)の混合物を、3ラウンドの真空排気、続く、窒素の導入に掛けた。脱気したテトラヒドロフラン(4mL)を、続いて、脱気したリン酸カリウム水溶液(0.5M、8.0mL、4.0mmol)を加え、反応混合物を室温において23時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(20mL)および水(8mL)に分配した;有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中20%〜70%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。NMRにより、これは、テトラヒドロピラニル基によるジアステレオ異性体混合物からなることが決定された。収量:588mg、1.41mmol、70%。LCMS m/z 418.0 (M+H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.3Hz,
1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.16-7.17 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 6.79-6.81 (m,
1H), 6.10 (dd, J=10.6, 2.2Hz, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H),
2.15-2.25 (m, 1H, 推定; メチル基により一部不明確), 2.14および2.15 (2 s, 計3H), 2.01-2.08 (m, 1H, 推定; メチル基により一部不明確), 2.03および2.04 (2 s, 計3H), 1.71-1.82 (m, 3H), 1.55-1.63 (m, 1H).
4−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−5−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(C20)(580mg、1.39mmol)をメタノール(3mL)に溶かし、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(4M、5.0mL、20mmol)で処理し、室温において3時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を、二塩酸塩であると推定される淡黄色の固体として得た。収量:550mg、1.35mmol、97%。LCMS m/z 334.0(M+H)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (br s, 1H), 8.15 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.02 (d, J=5.8Hz, 1H),
7.89 (s, 1H), 7.48 (dd, J=5.8, 1.1Hz, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.08-7.12 (m,
3H), 2.06 (br s, 3H), 1.95 (s, 3H).
4−[4−(3−クロロ−5−メチルピリダジン−4−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(11)
(dd, J=5.9, 0.9Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.2, 0.8Hz,
1H), 2.19 (s, 3H), 2.08 (br s, 3H).
4−[4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(12)
J=5.9, 0.9Hz, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.19 (br dd, ABXパターンの半分, J=8.3, 2.1Hz, 1H), 7.15 (d, ABパターンの半分,
J=8.3Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.2, 1.0Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.03 (s,
3H).
(+)−4−[4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(13)および(−)−4−[4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(14)
(br d, J=5.8Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.19 (br dd, ABXパターンの半分, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.14 (d, AB四重線の半分,
J=8.2Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).第2に溶離するアトロプ鏡像異性体:14[その観察された回転データにより(−)−アトロプ異性体と指定]、収量:132mg、42%。LCMS m/z 332.3 (M+H). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 7.99 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.38
(dd, J=6.0, 1.0Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.19 (br dd, ABXパターンの半分, J=8.3, 2.2Hz, 1H), 7.15 (d, AB四重線の半分,
J=8.2Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2.2, 1.0Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.02 (s,
3H).
4−[4−(1−tert−ブチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(15)
ジクロロメタン(200mL)中の1−メトキシ−3−メチルベンゼン(12.2g、100mmol)および塩化プロパノイル(18.5g、200mmol)の混合物に、塩化アルミニウム(26.5g、199mmol)を1回で加え、反応混合物を室温において4時間にわたって撹拌した。反応物を塩酸水溶液(1N、100mL)でクエンチし、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:3.87g、21.7mmol、22%。
三臭化ホウ素(5.57g、22.2mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中の1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)プロパン−1−オン(C21)(3.87g、21.7mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温において4時間にわたって撹拌した。水(20mL)を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。収量:3.77g、>100%。
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)プロパン−1−オン(C22)(1.64g、<10.0mmol)、4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン(1.53g、9.96mmol)、および炭酸カリウム(2.76g、20.0mmol)の混合物を8時間にわたって還流に加熱した。反応混合物を水(50mL)および酢酸エチル(150mL)に分配し;有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得、これを、さらに精製することなく使用した。収量:2.97g、>100%。
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物中の1−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]プロパン−1−オン(C23)(2.87g、<10.7mmol)を30分間にわたって還流に加熱した。溶媒を減圧下で除去した後に、残渣を酢酸エチルで洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.76g、5.23mmol、>49%。LCMS m/z 337.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.35 (dd, J=5.9,
1.0Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.00 (br dd, J=8.1,
2.4Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.3, 1.0Hz, 1H), 3.15 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s,
3H).
エタノール(0.125M、0.600mL、0.075mmol)中の3−(ジメチルアミノ)−1−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパ−2−エン−1−オン(C24)の溶液を、0.2M塩酸水溶液中のtert−ブチルヒドラジンの溶液(0.128M、0.700mL、0.090mmol)と混合した。酢酸(0.05mL、0.9mmol)を加え、反応混合物を100℃において3時間にわたって振盪した。溶媒を真空中で除去し、残渣をHPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、5μm;移動相A:水酸化アンモニウム水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル;勾配:70%〜90%B)により精製して、生成物を得た。LCMS m/z 362(M+H)。保持時間:3.056分(カラム:Welch XB−C18、2.1×50mm、5μm;移動相A:水中0.0375%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトニトリル中0.01875%トリフルオロ酢酸;勾配:0.50分間は25%B、3.0分かけて25%〜100%B;流速:0.8mL/分)。
5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)アニリン(16)
この反応を、2つの同一のバッチにおいて実施した。ジメチルスルホキシド(200mL)中の3−アミノ−4−ブロモフェノール(13g、69mmol)、炭酸セシウム(45g、140mmol)、および4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン(7.0g、46mmol)の混合物を18時間にわたって130℃に加熱した。2つのバッチを室温に冷却し、合わせ、混合物を氷水(800mL)に注ぎ、酢酸エチル(5×1200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中17%〜25%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:25g、82mmol、89%。
この反応を、2つの同一のバッチにおいて実施した。トルエン(250mL)中の2−ブロモ−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)アニリン(C25)(10.9g、35.7mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.3g、3.6mmol)、およびビフェニル−2−イル(ジシクロヘキシル)ホスファン(1.3g、3.7mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10.9g、108mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(13.8g、108mmol)を加え、反応混合物を18時間にわたって還流に加熱した。2つのバッチを室温に冷却し、合わせ、次いで、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をメタノールに溶かし、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中9%〜25%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:13.5g、38.3mmol、54%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.00 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.47 (dd, J=5.9, 0.8Hz,
1H), 7.40 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2.4, 0.8Hz, 1H), 6.36 (d, J=2.0Hz, 1H),
6.28 (dd, J=8.2, 2.4Hz, 1H), 5.65 (br s, 2H), 1.29 (s, 12H).
この反応を2つの同一のバッチにおいて実施した。2−メチルテトラヒドロフラン(50mL)および水(10mL)中の5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(C26)(4.5g、13mmol)、リン酸カリウム三水和物(9.6g、36mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.1g、1.3mmol)、および5−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン(3.8g、19mmol)の混合物を18時間にわたって75℃に加熱した。2つのバッチを室温に冷却し、合わせた。濾過した後に、濾過ケークを水で洗浄し、合わせた濾液を酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を濾過ケークと合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中2%〜5%メタノール)により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:4.2g、12mmol、46%。LCMS m/z 342.9 (M+H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 8.14 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.06 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.60
(br d, J=9.0Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.50 (dd, J=5.9, 0.8Hz, 1H), 7.33
(dd, J=9.0, 6.8Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.19 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.07 (dd,
J=2.2, 0.9Hz, 1H), 6.89 (br dd, J=6.8, 0.7Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.50
(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 5.17 (br s, 2H).
N−[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)−3−メチルフェニル]フロ[3,2−c]ピリジン−4−アミン(17)
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチル−4−ニトロフェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(390mg、1.48mmol)、5−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン(243mg、1.23mmol)、炭酸カリウム(683mg、4.94mmol)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(90mg、0.12mmol)の混合物を120℃において1時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中2%メタノール)により精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。収量:320mg、1.26mmol、100%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.27 (br s, 1H), 8.22 (br d, J=8.5Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.0Hz, 1H),
7.66 (br s, 1H), 7.56 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.0, 7.0Hz, 1H), 7.05 (s,
1H), 6.75 (d, J=6.5Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
エタノール(9mL)および水(3mL)中の5−(2−メチル−4−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(C27)(300mg、1.18mmol)、鉄(199mg、3.56mmol)、および塩化アンモニウム(253mg、4.73mmol)の混合物を1時間にわたって還流において加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し;シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、生成物を固体として得た。収量:224mg、1.00mmol、85%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (br d, J=9Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.19
(br s, 1H), 7.12 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.74 (br d, J=6.5Hz, 1H), 6.67-6.69 (m, 1H),
6.64 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 2.01 (s, 3H).
1,4−ジオキサン(8mL)中の4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)−3−メチルアニリン(C28)(185mg、0.828mmol)、4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン(127mg、0.827mmol)、炭酸セシウム(810mg、2.49mmol)、酢酸パラジウム(II)(28mg、0.12mmol)、および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス、72mg、0.12mmol)の混合物を120℃において2時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過した後に、濾液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:157mg、0.461mmol、56%。LCMS m/z 341.3 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 4H), 7.29 (d, J=8.0Hz, 1H),
7.25-7.36 (br m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.21 (br s, 1H), 7.09 (br d, J=6Hz, 1H), 6.92-7.03 (br m, 1H),
6.72-6.80 (br m, 2H), 2.11 (s, 3H).
4−[4−(4−クロロ−6−メチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(18)
5滴の水を含有する1,4−ジオキサン(30mL)中の4−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C2)(4.0g、11mmol)、5−ブロモ−4−メトキシ−6−メチルピリミジン(Z.Wangら、Synthesis 2011、1529〜1531)(2.0g、10mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.1g、1.4mmol)、および炭酸カリウム(4.0g、29mmol)の混合物を2時間にわたって120℃において加熱した。濾過し、減圧下で濾液を濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル中33%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.8g、5.2mmol、52%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.07 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.25
(dd, J=5.9, 0.9Hz, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 6.88 (dd, J=2.3,
0.8Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
三臭化ホウ素(20g、80mmol)を、−60℃においてジクロロメタン(150mL)中の4−[4−(4−メトキシ−6−メチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C29)(1.8g、5.2mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温に加温し、18時間にわたって撹拌した。次いで、メタノール(150mL)を加え、固体の炭酸水素ナトリウムを加えることにより、pHを6に調整した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。この残渣をアセトンと混合し、再び濾過し;濾液を濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.5g、4.5mmol、87%。
5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチルピリミジン−4−オール(C30)(1.5g、4.5mmol)およびオキシ塩化リン(100g、65mmol)の混合物を2時間にわたって還流において加熱した。減圧下で濃縮した後に、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)でゆっくりと処理した。その結果生じた混合物を酢酸エチル(4×100mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:750mg、2.13mmol、47%。LCMS m/z 352.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 7.99 (br d, J=5.9Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.38
(dd, J=5.9, 0.9Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, AB四重線の半分, J=8.2Hz, 1H), 7.16 (br dd, ABXパターンの半分,
J=8.3, 2.2Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.3, 1.0Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (br s, 3H).
5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−オール(19)
7.43 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.40 (br d, J=5.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.22
(dd, J=8.3, 2.5Hz, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 2.16 (s, 3H),
2.07 (s, 3H).
[2−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]メタノール(20)
四塩化炭素(80mL)中の4−(4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)フロ[3,2−c]ピリジン(C1)(4.00g、13.2mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(2.34g、13.2mmol)および2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN、108mg、0.658mmol)を室温において加えた。反応混合物を3時間にわたって還流に加熱し、室温に冷却し、水(150mL)で処理した。混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の生成物を得た。収量:5.04g、13.2mmol、100%。LCMS m/z 383.7(M+H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の4−[4−ブロモ−3−(ブロモメチル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C31)(5.04g、13.2mmol)の溶液に、室温において酢酸ナトリウム(5.40g、65.8mmol)を加えた。反応混合物を3時間にわたって80℃に加熱し、次いで、冷却し、水(150mL)およびジクロロメタン(200mL)に分配した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し;その結果生じた残渣をメタノール(40mL)に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液(1N、13.1mL、13.1mmol)で処理した。1時間にわたって室温において撹拌した後に、反応混合物を水(100mL)およびジクロロメタン(100mL)に分配した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得た。収量:4.2g、13.1mmol、99%。LCMS m/z 321.7(M+H)。
[2−ブロモ−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]メタノール(C32)(230mg、0.718mmol)、ピリジン(170mg、2.15mmol)、および塩化アセチル(113mg、1.44mmol)を室温においてテトラヒドロフラン(5mL)中で混合した。反応混合物を、60℃において40分間にわたってマイクロ波照射に掛け、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)に注いだ。ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した後に、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た。収量:260mg、0.718mmol、100%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5Hz,
1H), 7.32 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.23 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H),
6.90-6.93 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
1,4−ジオキサン(6mL)中の2−ブロモ−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンジルアセタート(C33)(260mg、0.718mmol)に、室温において4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(237mg、0.933mmol)、酢酸カリウム(211mg、2.15mmol)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(157mg、0.215mmol)を加えた。混合物を80℃に加熱し、3時間にわたって撹拌し、次いで、冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。収量:164mg、0.401mmol、56%。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.39 (d, J=6.0Hz, 1H),
7.20-7.23 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.1 (s,
3H), 1.36 (s, 12H).
1,4−ジオキサン(10mL)中の5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルアセタート(C34)(82mg、0.20mmol)の溶液に、室温において5−ブロモ−4,6−ジメチルピリミジン(41mg、0.22mmol)、炭酸カリウム(83mg、0.6mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(44mg、0.060mmol)、および水(5滴)を加えた。反応混合物を窒素で5分間にわたって脱気し、次いで、120℃において50分間にわたってマイクロ波照射に掛けた。反応混合物を濾過した後に、濾液を真空中で濃縮し;精製を、分取薄層クロマトグラフィーにより実施して、生成物を得た。収量:28mg、0.072mmol、36%。LCMS m/z 389.9(M+H)。
水酸化ナトリウム水溶液(1N、0.36mL、0.36mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中の2−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンジルアセタート(C35)(28mg、0.072mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温において18時間にわたって撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物をテトラヒドロフラン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。収量:19mg、0.055mmol、76%。LCMS m/z 347.9 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 8.96 (s, 1H), 8.03 (d, J=5.5Hz, 1H),
7.67 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.21-7.34 (m, 2H, 推定;
溶媒ピークにより一部不明確), 7.10 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H),
4.33 (s, 2H), 2.26 (s, 6H).
4−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−(フルオロメチル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(21)
7.49-7.52 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.29 (dd, J=5.9, 0.6Hz, 1H), 7.18 (br d,
J=8.0Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.0, 0.7Hz, 1H), 5.04 (d, JHF=47.4Hz, 2H),
2.28 (s, 6H).
4−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]−3−メチルフロ[3,2−c]ピリジン(22)
化合物C36を、実施例1における4−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C2)を合成するための一般手順に従って、1−ブロモ−4−メトキシ−2−メチルベンゼンから調製した。生成物を固体として得た。収量:15g、60mmol、80%。
生成物を、実施例1のステップ3において記載した一般手順に従って、2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(C36)および5−ブロモ−4,6−ジメチルピリミジンから調製した。生成物を固体として得た。収量:3.5g、15mmol、75%。
三臭化ホウ素(3.8mL、40mmol)を、−70℃においてジクロロメタン(150mL)中の5−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−4,6−ジメチルピリミジン(C37)(3.0g、13mmol)の溶液に滴下で添加した。反応混合物を室温において16時間にわたって撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH8に調整した。水性層をジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中60%〜90%酢酸エチル)により、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.2g、5.6mmol、43%。LCMS m/z 215.0 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.80
(dd, J=8.3, 2.5Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.96 (s, 3H).
3−ブロモ−4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン(C39、Y.Miyazakiら、Bioorg.Med.Chem.Lett.2007、17、250〜254の方法に従って調製;430mg、1.85mmol)、4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノール(C38)(396mg、1.85mmol)、および炭酸セシウム(1.21g、3.71mmol)をジメチルスルホキシド(8.0mL)中で混合し、3時間にわたって120℃において加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、セライトパッドを酢酸エチルで十分にすすぎ、合わせた濾液を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の1:1混合物で2回洗浄し、次いで、1N水酸化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(勾配:ヘプタン中50%〜90%酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:404mg、0.985mmol、53%。LCMS m/z 412.0 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.26-7.28 (m,
1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.25
(d, J=5.9Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.09 (br d, J=8.2Hz, 1H), 2.28 (s, 6H),
2.05 (br s, 3H).
3−ブロモ−4−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C40)(89.0mg、0.217mmol)、メチルボロン酸(98%、27mg、0.44mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15mg、0.013mmol)を、1,4−ジオキサン(2.4mL)およびエタノール(0.78mL)の混合物中で混合し、混合物を、それに窒素を気泡導入することにより脱酸素した。炭酸ナトリウム水溶液(2M、0.34mL、0.68mmol)を加え、反応混合物を、120℃において2時間にわたってマイクロ波照射に掛けた。出発物質が、GCMSによりこの時点において観察されたので、追加のメチルボロン酸(2当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.06当量)を加え、反応混合物を再び、窒素でパージし、次いで、さらに12時間にわたって120℃においてマイクロ波条件に掛けた。混合物を0.45μmフィルタで濾過し、次いで、これを、酢酸エチルですすぎ;合わせた濾液を真空中で濃縮し、HPLC(カラム:Phenomenex Lux セルロース−2、5μm;移動相A:ヘプタン;移動相B:エタノール;勾配:5%〜100%B)により精製した。生成物を、黄色からオレンジ色の固体として得た。収量:10.1mg、0.0292mmol、13%。LCMS m/z 345.9 (M+H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.01 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.23 (br d,
J=2.1Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.2Hz, 1H),
2.44 (d, J=1.3Hz, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.04 (s, 3H).
4−{[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−1H−インドール−7−イル]オキシ}フロ[3,2−c]ピリジン(23)
化合物C41を、使用される反応溶媒が1,4−ジオキサン中6%水であったことを除いて、実施例1における4−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C2)を合成するための一般手順に従って、4−ブロモ−7−メトキシ−1H−インドールから調製した。この場合における精製を、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中90%〜100%ジクロロメタン)により実施して、生成物を暗黄色の固体として得た。収量:371mg、1.36mmol、62%。GCMS m/z 273 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.10
(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
化合物C42を、実施例1における4−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(1)を合成するための一般手順に従って、7−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(C41)から調製して、生成物を黄色のオイルとして得た。収量:70mg、0.28mmol、24%。GCMS m/z 253(M+)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 7.54 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.94 (AB四重線, JAB=8.1Hz, ΔνAB=24.6Hz, 2H), 6.01 (d, J=3.7Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.23 (s, 6H).
化合物C43を、実施例5における3−メチル−4−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェノール(C9)を合成するための一般手順に従って、4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−7−メトキシ−1H−インドール(C42)から調製した。粗製の生成物を酢酸エチルと共に摩砕して、多少の不純物を含有するマスタード色から黄色の固体を得た。収量:53mg、<0.22mmol、<88%。LCMS m/z 240.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, CD3OD), 生成物のピークのみ: δ 9.29 (s, 1H), 7.29 (d, J=3.1Hz, 1H),
6.75 (AB四重線, JAB=7.8Hz, ΔνAB=38.4Hz, 2H), 6.04 (d, J=3.1Hz, 1H),
2.49 (s, 6H).
4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−1H−インドール−7−オール(C43)(50mg、0.21mmol)、4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン(32mg、0.21mmol)、および炭酸セシウム(136mg、0.417mmol)を、ジメチルスルホキシド(1mL)中で混合し、反応混合物を19時間にわたって120℃に加熱した。室温に冷却した後に、混合物をセライトで濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルですすぎ、合わせた濾液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液の1:1混合物で2回洗浄し、次いで、1N水酸化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中50%〜100%酢酸エチル)により精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:3mg、0.008mmol、4%。LCMS m/z 357.2 (M+H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.07 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.68 (d,
J=2.2Hz, 1H), 7.29 (br d, J=5.7Hz, 1H), 7.22 (dd, J=2.9, 2.7Hz, 1H), 7.17 (d,
J=7.8Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.86-6.87 (m, 1H), 6.12 (dd, J=2.9, 2.2Hz,
1H), 2.31 (s, 6H).
4−[4−(4−エトキシ−6−メチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(24)
水(0.50mL)中の二フッ化水素カリウム(124mg、1.59mmol)の溶液を、メタノール(0.50mL)およびアセトン(0.30mL)中の4−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C2)(186mg、0.530mmol)の混合物に加えた。1時間後に、反応混合物の体積を真空中で低減し、その結果生じた固体を濾過により単離し、少量のメタノールですすいだ。生成物を白色の固体として得た。収量:110mg、0.332mmol、63%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.2Hz,
1H), 7.47 (dd, J=5.9, 1.0Hz, 1H), 7.04 (dd, J=2.2, 1.0Hz, 1H), 7.03 (br d,
J=2.4Hz, 1H), 6.98 (br dd, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
5−ブロモ−4−クロロ−6−メチルピリミジン(65mg、0.31mmol)、トリフルオロ[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]ホウ酸カリウム(C44)(110mg、0.332mmol)、炭酸カリウム(130mg、0.941mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.40mg、0.0018mmol)、およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスファン(1.20mg、0.0029mmol)を、窒素パージされたエタノールに溶かし、反応混合物を66時間にわたって85℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物をメタノールおよび酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜70%酢酸エチル)により精製して、生成物を無色のオイルとして得た。収量:24mg、0.066mmol、21%。LCMS m/z 362.4 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.23
(d, J=5.9Hz, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.13 (dd, ABXパターンの半分, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 7.09 (d, ABパターンの半分,
J=8.2Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 4.32-4.52 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H),
1.28 (t, J=7.0Hz, 3H).
(+)−5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(25)および(−)−5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(26)
1,4−ジオキサン(200mL)および水(10mL)中の4−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C2)(13.5g、38.4mmol)の溶液に、室温において5−ブロモ−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(C45、A.R.Harrisら、Tetrahedron 2011、67、9063〜9066を参照されたい)(8.15g、38.4mmol)、炭酸カリウム(15.9g、115mmol)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.8g、3.8mmol)を加えた。反応混合物を、5分間にわたって窒素で脱気し、次いで、10時間にわたって還流において撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し;濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜50%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:12.4g、34.8mmol、91%。LCMS m/z 357.0 (M+H). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.00 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.0Hz, 1H),
7.79-7.80 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.41 (dd, J=6.0,
1.0Hz, 1H), 7.36 (br d, J=2.0Hz, 1H), 7.28 (br dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.02-7.05 (m,
1H), 2.38 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(C46)を、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiralpak AD−H、5μm;溶離液:3:1 二酸化炭素/メタノール)を使用して、そのアトロプ鏡像異性体に分離した。実施例25[その観察された回転データにより(+)−アトロプ異性体と指定]が、第1に溶離する異性体であり、実施例26が続いた。実施例26[その観察された回転データにより(−)−アトロプ異性体と指定]を、振動円偏光二色性(VCD)分光法[Chiral IR(商標)VCD分光計(BioTools,Inc.)]により検査し、この作業に基づき、実施例26の絶対配置を(R)と割り当てた。
実施例25:LCMS m/z 357.1 (M+H). 1H
NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.08 (d,
J=5.8Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H),
7.26-7.30 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.16-7.18 (m, 1H), 6.95 (dd, J=2.2, 1.0Hz, 1H), 2.38 (s, 3H),
2.07 (br s, 3H).
実施例26:LCMS m/z 357.1 (M+H). 1H
NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.09 (d,
J=5.8Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H),
7.26-7.31 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.16-7.18 (m, 1H), 6.95 (dd, J=2.2, 0.9Hz, 1H), 2.38 (s, 3H),
2.07 (br s, 3H).
5−[2−フルオロ−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン(27)
3−オキソペンタン酸エチル(D.Kalaitzakisら、Tetrahedron:Asymmetry 2007、18、2418〜2426の方法に従った)をメチル化して、2−メチル−3−オキソペンタン酸エチルを得;その後、クロロホルム中の1当量の臭素で処理して、4−ブロモ−2−メチル−3−オキソペンタン酸エチルを得た。この粗製の物質(139g、586mmol)を0℃の水(700mL)中の水酸化カリウム(98.7g、1.76mol)溶液にゆっくりと加えると;当初の反応温度が、添加の間に30℃に上昇した。反応混合物を、氷浴内で4時間にわたって激しく撹拌し、その時点で、これを、濃塩酸をゆっくりと加えることにより酸性化した。酢酸エチルで抽出した後に、水層を固体の塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルでさらに3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オイルおよび固体の混合物(81.3g)を得た。この物質をクロロホルム(200mL)に懸濁させ;固体を濾過し、次いで、クロロホルム(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、ヘプタンおよびジエチルエーテル(300mL)の3:1混合物で処理した。オイルの一部が固化し始めるまで、混合物を激しくかき混ぜ、次いで、減圧下で濃縮して、油性の固体(60.2g)を得た。ヘプタンおよびジエチルエーテルの3:1混合物(300mL)を加え、10分間にわたって激しく撹拌した後に、濾過して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:28.0g、219mmol、37%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.84 (br q, J=6.8Hz, 1H), 1.74 (br s, 3H), 1.50 (d, J=6.8Hz, 3H).
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(23.7mL、140mmol)を、−20℃において、内部反応温度を−10℃未満に維持する速度において、ジクロロメタン(500mL)中の4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフラン−2(5H)−オン(C47)(15.0g、117mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(99%、24.8mL、140mmol)の溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を−20℃において撹拌し、次いで、5時間かけて0℃に徐々に加温した。反応混合物をシリカゲルプラグに通し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過し;濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜17%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を淡黄色のオイルとして得た。収量:21.06g、80.94mmol、69%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.09-5.16 (m, 1H), 1.94-1.96 (m, 3H), 1.56 (d, J=6.6Hz, 3H).
4−ブロモ−3−フルオロフェノールを4−ブロモ−3−メチルフェノールの代わりに使用することを除いて、実施例1において4−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C2)のために記載した方法を使用して、化合物C49を合成した。生成物を、オフホワイト色の固体として得た。収量:22.5g、63.3mmol、2ステップで39%。LCMS m/z 356.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.2, 6.9Hz, 1H), 7.65 (d,
J=2.3Hz, 1H), 7.25 (dd, J=5.8, 0.9Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H), 6.94
(dd, J=10.2, 2.1Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.3, 1.0Hz, 1H), 1.37 (s, 12H).
1,4−ジオキサン(80mL)中の4−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C49)(3.20g、9.01mmol)および2,4−ジメチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルトリフルオロメタンスルホナート(C48)(2.46g、9.45mmol)の溶液を、5分間にわたって窒素でパージした。テトラブチルアンモニウムクロリド(99%、127mg、0.452mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(99%、128mg、0.452mmol)、および酢酸パラジウム(II)(101mg、0.450mmol)の混合物を、続いて、炭酸カリウムの水溶液(3M、9.0mL、27.0mmol)を加え、反応混合物を18時間にわたって50℃において加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を減圧下で除去し、続いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の15%〜50%酢酸エチル)により精製して、生成物を淡褐色のオイルとして得、これは、放置すると、ゆっくりと固化した。収量:1.55g、4.57mmol、51%。LCMS m/z 340.3 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H),
7.31 (dd, J=5.9, 1.0Hz, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 6.94 (dd, J=2.2, 0.9Hz, 1H),
5.43-5.51 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 3H), 1.38 (d, J=6.6Hz, 3H).
テトラヒドロフラン(200mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の4−[2−フルオロ−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−3,5−ジメチルフラン−2(5H)−オン(C50)(5.0g、15mmol)の溶液を、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(6.61mL、44.2mmol)で処理し、酸素で10分間にわたってパージした。わずかに陽圧の酸素をフラスコに導入し、反応混合物を、激しく撹拌しながら5時間にわたって50℃において加熱した。加熱すると、わずかな追加の圧力増加が、ゴム隔膜の検査により、フラスコ内で認められた。LCMS分析は、約6%の残留出発物質を示し;フラスコを室温に冷却し、酸素をふたたび装入し、さらに18時間にわたって50℃において加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、塩酸水溶液(0.25M、175mL)および水(150mL)で逐次洗浄した。合わせた水層のpHを、pH3から約pH4〜5に調整し、水性層を酢酸エチル(300mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜40%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の泡として得た。収量:4.20g、11.8mmol、79%。LCMS m/z 356.4 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.31 (br d, J=5.8Hz, 1H),
7.11-7.17 (m, 2H), 6.93-6.94 (m, 1H), 3.95 (br s, 1H), 1.86-1.88 (m, 3H), 1.64
(s, 3H).
無水ヒドラジン(98.5%、1.88mL、59.0mmol)を、1−ブタノール(75mL)中の4−[2−フルオロ−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフラン−2(5H)−オン(C51)(4.20g、11.8mmol)の溶液に加え、反応混合物を、2時間にわたって110℃において加熱した。室温に冷却し、この温度で18時間にわたって撹拌した後に、反応混合物を冷蔵庫内で66時間にわたって貯蔵した。その結果生じた懸濁液を濾過して、灰色の固体を得、これを温エタノール(150〜175mL)に溶かし、ナイロンシリンジフィルターで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量:1.30g、3.70mmol、31%。LCMS m/z 352.2 (M+H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.89 (br s, 1H), 8.17 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.06 (d,
J=5.8Hz, 1H), 7.54 (br d, J=5.8Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.25 (br dd, J=8.4,
2.2Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン(28)
実施例27において4−[2−フルオロ−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−3,5−ジメチルフラン−2(5H)−オン(C50)を合成するために記載したとおり、2,4−ジメチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルトリフルオロメタンスルホナート(C48)を4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C52)[これは、実施例1における4−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C2)と同様の手法で調製することできる]と反応させることにより、生成物をオフホワイト色の固体として調製した。収量:760mg、2.36mmol、80%。LCMS m/z 322.2 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.40 (br AB四重線, JAB=8.8Hz, ΔνAB=27.3Hz, 4H), 7.26-7.29 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.93 (dd, J=2.2, 1.0Hz, 1H), 5.43 (qq, J=6.7, 1.8Hz, 1H), 2.09
(d, J=1.8Hz, 3H), 1.43 (d, J=6.6Hz, 3H).
実施例27において5−[2−フルオロ−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン(27)を合成するために記載した手法と同様の手法で、4−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−3,5−ジメチルフラン−2(5H)−オン(C53)を生成物に変換した。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中40%酢酸エチル)に掛け、次いで、エタノールから再結晶化させて、表題生成物を白色の固体として得た。収量:270mg、0.810mmol、2ステップで35%。LCMS m/z 334.0 (M+H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.79 (br s, 1H), 8.15 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.03 (d,
J=5.9Hz, 1H), 7.50 (dd, J=5.9, 1.0Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 4H), 7.09 (dd, J=2.2,
1.0Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
4−[3,5−ジメチル−4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(29)
δ 8.57 (br s, 1H), 8.49 (br d, J=4.8Hz, 1H), 8.13 (d,
J=2.2Hz, 1H), 8.02 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.47 (dd, J=5.8, 1.0Hz, 1H), 7.10 (br d,
J=4.8Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2.2, 0.9Hz, 1H), 7.02-7.04 (m, 2H), 1.97 (s, 3H),
1.89 (s, 6H).
4−{[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)ナフタレン−1−イル]オキシ}フロ[3,2−c]ピリジン、トリフルオロ酢酸塩(30)
8.15 (br d, J=8.0Hz, 1H), 8.10 (br d, ABパターンの半分, J=9Hz,
1H), 7.99-8.01 (m, 2H), 7.89 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.70 (br
d, J=2Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.1, 1.0Hz, 1H), 7.61 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.2Hz, 1H),
7.56 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.2Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H),
7.20 (dd, J=2.2, 1.0Hz, 1H).
調製例P1〜P15では、特定の本発明の化合物を調製するために使用される一部の出発物質または中間体の調製を記載する。
調製例P1
5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−(3−メチルピラジン−2−イル)フェノール(P1)
(d, J=5.8Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.25-7.28 (m,
1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.95
(d, J=2.5Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.3, 1.0Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H),
2.87 (s, 3H).
4−(6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)フェノール、臭化水素酸塩(P2)
生成物を、実施例6の方法を使用して、C55(5−ブロモ−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンおよび5−クロロ−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの1:1混合物、A.R. Harrisら、Tetrahedron 2011、67、9063〜9066を参照されたい)(210mg、1.00mmol)および(4−メトキシフェニル)ボロン酸(116mg、0.765mmol)から調製した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜40%[ジクロロメタン中20%メタノール])により、生成物を得た。収量:159mg、0.667mmol、87%。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.14
(d, J=9.3Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.5Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.13 (s,
3H).
調製例P8において6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1,5−ジメチルピラジン−2(1H)−オン(P8)を合成するために記載したとおりに、生成物を、5−(4−メトキシフェニル)−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(C56)(159mg、0.667mmol)から調製した。この場合は、メタノールの第2の添加の後に、混合物を真空中で濃縮し、次いで、ヘプタンと共に共沸して、生成物を茶色の固体として得た。収量:193mg、0.63mmol、95%。LCMS m/z 225.0 (M+H). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.83 (br d, J=9.4Hz,
1H), 7.54 (dd, J=2.2, 0.7Hz, 1H), 7.36 (br d, J=8.6Hz, 2H), 7.08 (br d,
J=8.8Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
7−クロロ−6−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(P3)
プロパン酸メチル(44g、0.50mol)を、F.Kidoら、Tetrahedron 1987、43、5467〜5474の方法に従って、ギ酸メチル(55.5g、0.75mol)と反応させた。蒸留により精製して(70〜104℃)、化合物C57を無色の液体として得た。収量:23g、0.20mol、40%。1H NMR (400MHz, CDCl3), アルデヒド体およびエノール体の約1:1混合物: δ 11.24 (d,
J=11.5Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 6.99 (d, J=10.5Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.41 (q,
J=7Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.36 (d, J=7Hz, 3H).
エタノール(300mL)および酢酸(150mL)の混合物中のメチル3−ヒドロキシ−2−メチルプロパ−2−エノアート(C57)(95g、0.82mol)および1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(100g、1.19mol)の溶液を、12時間にわたって還流に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過して、生成物を白色の固体として得た。収量:41g、27mmol、33%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 2.00 (s, 3H).
撹拌されているオキシ塩化リン(500mL)中の6−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール(C58)(105g、0.699mol)の懸濁液に、室温において、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(100mL)を滴下で添加し、反応混合物を110分間にわたって還流に加熱した。混合物を周囲温度に冷却した後に、これを、真空中でほぼ乾燥するまで濃縮し、氷水に注ぎ、炭酸カリウムを加えることにより、pH9に調整した。その結果生じた溶液をジクロロメタン(800mL)で3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中17%〜33%酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:55g、330mmol、47%。LCMS m/z 169.2 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 2.54 (s, 3H).
3−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(P4)
ピラジン−2−アミン(1g、10mmol)をエタノール(15mL)に溶かし、1−クロロプロパン−2−オン(1.2mL、14mmol)を加えた。その結果生じた溶液を還流において2時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、混合物をクロロホルム(20mL)で3回抽出し;合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中0%〜50%メタノール)により、C59をオレンジ色の固体として得た。収量:122mg、0.916mmol、9%。LCMS m/z 133.9 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.98 (br s, 1H), 7.99 (dd, J=4.6, 1.5Hz, 1H), 7.83 (br d, J=4.5Hz,
1H), 7.46 (br s, 1H), 2.53 (s, 3H).
2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(C59)(122mg、0.916mmol)をクロロホルム(2mL)に溶かし、N−ブロモスクシンイミド(189mg、1.1mmol)で処理した。その結果生じた混合物を周囲温度において1.5時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中33%〜100%酢酸エチル)により、多少のスクシンイミドをなお含有する生成物を得た。この物質をジクロロメタン(25mL)に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液(0.5M、3×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:125mg、0.59mmol、64%。LCMS m/z 213.9 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 7.96 (br s, 2H), 2.51 (s, 3H).
4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(P5)
1H), 7.55 (br d, J=2.2Hz, 1H), 7.39 (br dd, J=8.2, 2.3Hz, 1H), 7.25 (dd, J=5.9,
1.0Hz, 1H), 6.87 (dd, J=2.2, 1.0Hz, 1H), 1.38 (s, 12H).
2,5−ジメチル−4−(6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−5−イル)フェノール(P6)
6−ブロモ−5−メチルピラジン−2−アミン(C60、A.R.Harrisら、Tetrahedron 2011、67、9063〜9066を参照されたい;111mg、0.590mmol)、(4−メトキシ−2,5−ジメチルフェニル)ボロン酸(127mg、0.708mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(95%、40mg、0.033mmol)を圧力管内で混合し、1,4−ジオキサン(2mL)および水(0.6mL)に溶かした。炭酸ナトリウムの水溶液(2.0M、0.885mL、1.77mmol)を加え、反応を、実施例2における6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−5−メチルピラジン−2−アミン(C3)の合成と類似の様式で行った。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜75%酢酸エチル)により、生成物を得た。収量:116mg、0.477mmol、81%。LCMS m/z 244.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 7.83 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.93 (br s, 2H), 3.83 (s,
3H), 2.15 (br s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (br s, 3H).
クロロアセトアルデヒド(水中55%溶液、0.28mL、2.38mmol)を、水(3.6mL)中の6−(4−メトキシ−2,5−ジメチルフェニル)−5−メチルピラジン−2−アミン(C61)(116mg、0.477mmol)の混合物に加えた。反応混合物を、2時間にわたって、マイクロ波反応器内で115℃に加熱し、次いで、室温に冷却したら、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)により、生成物を得た。収量:115mg、0.43mmol、90%。LCMS m/z 268.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 9.45 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04
(s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H), 2.03 (br s, 3H).
5−(4−メトキシ−2,5−ジメチルフェニル)−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(C62)(115mg、0.43mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶かし、反応混合物を−78℃に冷却した。三臭化ホウ素の溶液(ジクロロメタン中1M、2.58mL、2.58mmol)をゆっくりと滴下で添加し、その結果生じた混合物を15分間にわたって撹拌し;次いで、冷却浴を外し、反応混合物を室温において18時間にわたって撹拌した。メタノール(5mL)を加え、その結果生じた混合物を、30分間にわたって穏やかな還流に加熱した。溶媒を真空中で除去し、その結果生じた黄色の残渣を、酢酸エチル(10mL)で3回摩砕して、生成物を得た。収量:104mg、0.410mmol、95%。LCMS m/z 254.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.40 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.11 (s,
1H), 6.91 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (br s, 3H), 1.98 (br s, 3H).
3−クロロ−4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)フェノール(P7)
4,6−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(C63、実施例1、ステップ2の方法を使用して、5−ブロモ−4,6−ジメチルピリミジンから調製)(750mg、3.2mmol)および1−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシベンゼン(1.46g、6.41mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、リン酸カリウム水溶液(0.5M、12.8mL)を加えた。窒素を反応混合物に10分間にわたって気泡導入した。[2’−(アザニジル−κN)ビフェニル−2−イル−κC2](クロロ)[ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)−λ5−ホスファニル]パラジウム(116mg、0.161mmol)を加え、次いで、窒素気泡導入を数分間にわたって継続した。反応容器を密封し、70℃において18時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン中25%酢酸エチル)により精製して、生成物を薄黄色のオイルとして得、これは、放置すると固化した。収量:320mg、1.29mmol、40%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 7.05 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.90
(dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.21 (s, 6H).
実施例18における5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチルピリミジン−4−オール(C30)を合成するための一般手順に従って、5−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−4,6−ジメチルピリミジン(C64)(310mg、1.25mmol)を、生成物に変換した。生成物を、オレンジ色の固体として得た。収量:280mg、1.19mmol、95%。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.85
(dd, J=8.4, 2.3Hz, 1H), 2.20 (s, 6H).
6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1,5−ジメチルピラジン−2(1H)−オン(P8)
ジクロロメタン(2.5L)中の1−メトキシ−3−メチルベンゼン(85.5g、0.700mol)および塩化アルミニウム(138.6g、1.04mol)の混合物を氷浴内で冷却し;塩化プロパノイル(97.1g、1.05mol)を30分かけて滴下で添加した。氷浴を外し、その結果生じた混合物を室温において20分間にわたって撹拌し、次いで、氷浴内で再冷却した。水(150mL)を滴下で添加し、続いて、さらなる水(500mL)を加えた。有機相を分離し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中3%酢酸エチル)により、生成物を無色のオイルとして得、これは、室温において放置すると白色の固体になった。NMRによると、生成物は、少量の別の異性体で汚染されていた。収量:100g、0.56mol、80%。1H NMR (400MHz, CDCl3), 生成物のピーク: δ 7.73 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.73-6.78 (m,
2H), 3.84 (s, 3H), 2.91 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.19 (t, J=7.3Hz, 3H).
テトラヒドロフラン(2.5L)中の1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)プロパン−1−オン(C65)(100g、0.56mol)の混合物に、亜硝酸イソアミル(131g、1.12mol)および塩化水素(1,4−ジオキサン中4N、200mL)をゆっくりと加えた。混合物を室温において24時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中3%〜10%酢酸エチル)により、粗製の生成物(120g)を得、これを、室温において30分間にわたって石油エーテル(1L)および酢酸エチル(100mL)の混合物中でスラリー化することによりさらに精製した。混合物を濾過して、生成物を固体として得た。収量:75g、0.36mol、64%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98-8.12 (br m, 1H), 7.46 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H),
3.84 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
水(720mL)中の2−(ヒドロキシイミノ)−1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)プロパン−1−オン(C66)(37.5g、181mmol)の混合物に、ホルムアルデヒド溶液(450mL)および濃塩酸(270mL)をゆっくりと加えた。反応物の第2のバッチを、同じ手法で調製した。両方の混合物を室温において18時間にわたって撹拌した。2つのバッチを合わせ、酢酸エチル(3×2L)で抽出し;合わせた有機抽出物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中5%酢酸エチル)により、生成物を黄色のオイルとして得た。収量:60g、310mmol、86%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.75-6.83 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s,
3H), 2.51 (s, 3H).
1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)プロパン−1,2−ジオン(C67)(4.0g、21mmol)および酢酸グリシンアミド(2.79g、20.8mmol)をメタノール(40mL)に溶かし、−10℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液(12N、3.5mL、42mmol)を加え、その結果生じた混合物を室温にゆっくりと加温した。3日間にわたって撹拌した後に、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、pHが約7になるまで、1N塩酸水溶液を加えた。水性相を酢酸エチルで複数回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果生じた残渣を3:1の酢酸エチル/ヘプタンでスラリー化し、5分間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)により、生成物を淡褐色の固体として得、これは、15%の不所望の位置異性体を含有した;この物質をさらに精製することなく使用した。収量:2.0g、8.7mmol、<41%。LCMS m/z 231.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3), 生成物のピーク: δ 8.09 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.2Hz, 1H),
6.82-6.87 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
6−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−5−メチルピラジン−2(1H)−オン(C68)(先行するステップから、1.9g、<8.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶かした。臭化リチウム(0.86g、9.9mmol)およびナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(95%、1.91g、9.89mmol)を加え、反応混合物を30分間にわたって撹拌した。ヨウ化メチル(0.635mL、10.2mmol)を加え、その結果生じた溶液を室温において18時間にわたって撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1N塩酸水溶液をゆっくりと少量ずつ加えることにより、約7のpHにした。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル層を、水で複数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中75%〜100%酢酸エチル)により、生成物を粘稠性のオレンジ色のオイルとして得た。収量:1.67g、6.84mmol、2ステップで33%。LCMS m/z 245.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.03 (br d, J=8Hz, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 3.86 (s,
3H), 3.18 (s, 3H), 2.08 (br s, 3H), 2.00 (s, 3H).
冷却(−78℃)されているジクロロメタン中の6−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1,5−ジメチルピラジン−2(1H)−オン(C69)(1.8g、7.37mmol)の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液(1M、22mL、22mmol)を加えた。30分後に、冷却浴を外し、反応混合物を室温に加温し、18時間にわたって撹拌した。反応物を−78℃に冷却し、メタノール(10mL)をゆっくりと加え;その結果生じた混合物を室温にゆっくりと加温した。反応混合物を真空中で濃縮し、メタノール(20mL)を加え、混合物を再び減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)および水(200mL)で希釈し、その結果生じた水層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液を少量ずつ加えることにより、pH7にした。混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を薄い淡褐色の固体として得た。収量:1.4g、6.0mmol、81%。LCMS m/z 231.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.85 (br
dd, J=8.2, 2.5Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.06 (br s, 3H), 2.03 (s, 3H).
3−メチル−4−(3−メチルイミダゾ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−4−イル)フェノール(P9)
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)プロパン−1,2−ジオン(C67)(1.0g、5.2mmol)および2−ヒドラジニル−1H−イミダゾール塩酸塩(1.05g、7.8mmol)の混合物を、マイクロ波反応器内で20分間にわたって100℃に加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより評価した後に、混合物を20分間にわたって120℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(30mL)および水(10mL)に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、pHを約8に調整した。水性層を追加の酢酸エチル(30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中50%〜100%酢酸エチル)により、生成物を薄黄色の固体として得た.収量:587mg、2.31mmol、44%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.1Hz,
1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.03 (br s, 3H).
調製例P8において記載したとおり、ジクロロメタン(5mL)中の4−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−メチルイミダゾ[2,1−c][1,2,4]トリアジン(C70)(587mg、2.31mmol)を三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M、13.1mL、13.1mmol)と反応させた。生成物を、淡褐色の固体として得た。収量:543mg、2.25mmol、97%。LCMS m/z 241.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 9.99 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.43 (d,
J=1.2Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.89 (br d, J=2.2Hz, 1H), 6.83 (br dd,
J=8.3, 2.4Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.91 (br s, 3H).
7−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−2−メチル−2H−インダゾール−4−オール(P10)
ジクロロメタン中の4−ブロモ−3−フルオロフェノール(1.22g、6.39mmol)、ベンジルクロロメチルエーテル(60%、2.22mL、9.58mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(2.23mL、12.8mmol)の溶液を、2時間にわたって還流において加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中15%〜40%酢酸エチル)により精製して、生成物を無色のオイルとして得た。収量:2.35g、>100%。1H NMR (400MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ 7.48 (dd, J=8.9, 8.1Hz, 1H), 6.95 (dd,
J=10.6, 2.7Hz, 1H), 6.84 (ddd, J=8.9, 2.8, 1.1Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.70 (s,
2H).
テトラヒドロフラン(20mL)中の4−[(ベンジルオキシ)メトキシ]−1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(C71)(先行するステップから、525mg、<1.69mmol)の溶液を、15分間にわたって−78℃に冷却した。次いで、リチウムジイソプロピルアミド(1.60M、1.58mL、2.53mmol)を、15分かけて滴下で添加した。−78℃における1時間の後に、テトラヒドロフラン(5mL)中のN,N−ジメチルホルムアミド(0.197mL、2.53mmol)を加えた。反応混合物を−78℃において30分間にわたって撹拌し、50%飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)でクエンチし、次いで、室温にした。反応混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中15%〜40%酢酸エチル)により精製して、生成物を薄黄色のオイルとして得た。収量:397mg、1.17mmol、2ステップで82%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.36 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.66 (dd, J=9.2, 7.6Hz, 1H), 7.29-7.38 (m,
5H), 7.04 (dd, J=9.1, 1.5Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.75 (s, 2H).
6−[(ベンジルオキシ)メトキシ]−3−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(C72)(1.40g、4.13mmol)およびメチルヒドラジン(8.69mL、165mmol)の混合物を、圧力容器内で1,4−ジオキサン(8mL)に溶かし、4時間にわたって110℃において、次いで、16時間にわたって120℃において加熱した。混合物を、90分間にわたって150℃においてマイクロ波照射に掛けた。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中15%〜40%酢酸エチル)により精製して、C73を無色のオイルとして、またC74を黄色のオイルとして得た。収量:C73、801mg、2.31mmol、56%;C74、296mg、0.852mmol、21%。C73:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 6.67 (d,
J=8.2Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.41 (s, 3H). C74: 1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ 8.06 (br s, 1H), 7.38 (d,
J=7.9Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 6.59 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.76 (s,
2H), 4.26 (br s, 3H).
4,6−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(C63)(152mg、0.649mmol)、4−[(ベンジルオキシ)メトキシ]−7−ブロモ−2−メチル−2H−インダゾール(C74)(150mg、0.432mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)、およびリン酸カリウム水溶液(0.5M、2.59mL、1.30mmol)の混合物を、2分間にわたって窒素でパージし、その後、[2’−(アザニジル−κN)ビフェニル−2−イル−κC2](クロロ)[ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)−λ5−ホスファニル]パラジウム(31mg、0.043mmol)を加えた。反応混合物を40時間にわたって70℃において加熱し、次いで、セライトの薄層で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中5%〜10%メタノール)により精製して、生成物を暗色のオイルとして得た。収量:63mg、0.17mmol、39%。LCMS m/z 375.2 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 6.96 (d, J=7.6Hz,
1H), 6.76 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 2.31 (s,
6H).
メタノール(2mL)中の塩化アセチル(98%、0.122mL、1.68mmol)の溶液に、メタノール(2mL)中の4−[(ベンジルオキシ)メトキシ]−7−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−2−メチル−2H−インダゾール(C75)(63mg、0.17mmol)の溶液を加えた。16時間の後に、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中5%〜10%メタノール)により精製して、生成物をガラス状の固体として得た。収量:37mg、0.14mmol、82%。LCMS m/z 255.2 (M+H). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.97 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.47 (d,
J=7.6Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.25 (s, 6H).
7−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−4−オール(P11)
δ 10.40 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.96
(d, J=7.6Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.8Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.15 (s, 6H).
5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)安息香酸(P12)
1,4−ジオキサン(70mL)中の2−ブロモ−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(実施例7におけるステップ3の方法により2−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾニトリルおよび4−ヨードフロ[3,2−c]ピリジンから調製;4−ヨードフロ[3,2−c]ピリジンは、アセトニトリル中で塩化アセチルおよびヨウ化ナトリウムと共に4−クロロフロ[3,2−c]ピリジンから合成した)(7.0g、22mmol)の溶液に、ヘキサメチルジスタンナン(21.8g、66.6mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.28g、1.11mmol)を加えた。その結果生じた混合物を18時間にわたって120℃において加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製の残渣を得、これらをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:400:1の石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:6.0g、15mmol、67%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.1Hz,
1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.42 (dd, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 7.26 (dd, J=5.8, 0.9Hz,
1H), 6.93 (dd, J=2.2, 0.9Hz, 1H), 0.47 (s, 9H).
テトラヒドロフラン(160mL)中の5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−(トリメチルスタンニル)ベンゾニトリル(C76)(8.3g、21mmol)の溶液に、5−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン(3.9g、20mmol)、塩化リチウム(0.67g、15.8mmol)、臭化銅(I)(0.57g、4.0mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.27g、2.0mmol)を加えた。混合物を48時間にわたって還流に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製の生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中7%〜20%酢酸エチル)により精製して、生成物を茶色の固体として得た。収量:5g、13mmol、68%。LCMS m/z 353.0 (M+H). 1H NMR (400MHz, CD3OD, 濃HCl), 特徴的ピーク: δ
8.23-8.26 (m, 1H), 8.12 (br d, AB四重線の半分, J=8Hz, 1H),
8.06 (br d, AB四重線の半分, J=8Hz, 1H), 7.93 (br d, J=6Hz,
1H), 7.77-7.81 (m, 1H).
水酸化ナトリウムの水溶液(15%w/v、25mL)に、5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)ベンゾニトリル(C77)(4.35g、12.3mmol)およびエタノール(25mL)を加え、反応混合物を18時間にわたって還流に加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出した。水層を、3N塩酸水溶液でpH7に調整し;その結果生じた混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.9g、5.1mmol、42%。LCMS m/z 371.9 (M+H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ 8.17 (d, J=2.4Hz,
1H), 8.04 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.9Hz, 1H), 6.72 (br d, J=6.7Hz, 1H).
4−{[7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]オキシ}フロ[3,2−c]ピリジン(P13)
アセトニトリル(10mL)中の3−メトキシベンゼン−1,2−ジオール(578mg、4.12mmol)の混合物に、0℃において、アセトニトリル(5mL)中のN−ブロモスクシンイミド(95%、811mg、4.33mmol)をゆっくりと加えた。0℃においての2時間の後に、チオ硫酸ナトリウム水溶液(1M、2mL)を加えた。10分の後に、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中20%〜40%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:858mg、0.3.92mmol、95%。LCMS m/z 216.8 (M-H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.43 (d, J=9.0Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.48
(s, 1H), 3.89 (s, 3H).
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の3−ブロモ−6−メトキシベンゼン−1,2−ジオール(C78)(420mg、1.92mmol)の溶液に、ジヨードメタン(0.170mL、2.11mmol)および炭酸セシウム(690mg、2.1mmol)を加えた。反応混合物を100℃において1時間にわたって撹拌し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈した。固体を濾過により除去し、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。濾液を50%飽和塩化ナトリウム水溶液(4×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中20%〜40%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:335mg、1.45mmol、76%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.92 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.46 (d, J=9.1Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.90
(s, 3H).
アセトニトリル(5mL)中の4−ブロモ−7−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソール(C79)(186mg、0.805mmol)の溶液に、ヨウ化トリメチルシリル(0.343mL、2.42mmol)を加えた。反応混合物を18時間にわたって85℃において加熱し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中30%〜40%酢酸エチル)により精製して、生成物をオイルとして得た。収量:59mg、0.27mmol、34%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.86 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.44 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.05 (s, 2H).
ジメチルスルホキシド(2mL)中の7−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−4−オール(C80)(59mg、0.27mmol)、4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン(62.7mg、0.408mmol)、および炭酸セシウム(224mg、0.687mmol)の混合物を、4時間にわたって140℃において加熱した。反応混合物を室温に冷却し、C80 16mgで実施した同様の反応と合わせた。酢酸エチルを加え、固体を濾過により除去した。濾液を50%飽和塩化ナトリウム水溶液(3×15mL)で洗浄し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中10%〜30%酢酸エチル)により精製して、生成物をオイルとして得た。収量:61mg、0.182mmol、53%。LCMS m/z 335.9(M+H)。
4−[(7−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)オキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C81)(61mg、0.18mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(99%、70.3mg、0.274mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(50%、26.3mg、0.018mmol)、および酢酸カリウム(55mg、0.55mmol)の混合物を、アセトニトリル(3mL)中で混合した。5分間にわたって、反応混合物に窒素を気泡導入した後に、これを18時間にわたって80℃において加熱した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(20mL)で洗浄してセライトの薄層で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を水(15mL)および酢酸エチル(20mL)に分配した。水性層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し;合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中15%〜50%酢酸エチル)により精製して、生成物を薄黄色のゴムとして得た。収量:25mg、0.066mmol、37%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4Hz,
1H), 7.21 (dd, J=5.8, 1.0Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.2, 0.9Hz, 1H), 6.80 (d,
J=8.5Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 1.37 (s, 12H).
8−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)イソキノリン−5−オール(P14)
酢酸(15mL)中の5−メトキシイソキノリン(1.48g、9.30mmol)の溶液に、酢酸(5mL)中の臭素(2.1g、13mmol)の溶液を加えた。室温においての3日間の後に、反応混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中5%〜33%酢酸エチル)により精製して、生成物を固体として得た。収量:1.72g、7.22mmol、78%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.64 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.99 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.90
(d, J=8.5Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
1,4−ジオキサン(75mL)および水(5mL)中の8−ブロモ−5−メトキシイソキノリン(C82)(1.72g、7.22mmol)の溶液に、4,6−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(C63)(2.20g、9.40mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(659mg、0.72mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(403mg、1.44mmol)、およびリン酸カリウム(3.07g、14.46mmol)を加えた。反応混合物を窒素で5分間にわたって脱気し、次いで、6時間にわたって120℃において撹拌した。さらなる4,6−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(C63)(1.1g、4.7mmol)を加えた。反応混合物を7時間にわたって120℃において撹拌し、次いで、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0.5%〜2.5%メタノール)により精製して、生成物を固体として得た。収量:1.0g、3.8mmol、53%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.56-8.60 (m, 2H), 8.07 (dd, J=5.8, 0.8Hz, 1H), 7.51
(d, J=7.8Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.08 (s, 6H).
ジクロロメタン(60mL)中の8−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−5−メトキシイソキノリン(C83)(1.0g、3.8mmol)の溶液に、−78℃において三臭化ホウ素(4.7g、19mmol)をゆっくりと加えた。混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、その後、−20℃においてメタノールでクエンチした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し;水性層をジクロロメタン(5×50mL)および酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0.5%〜5%メタノール)により精製して、生成物を固体として得た。収量:300mg、1.19mmol、31%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.49-8.55 (m, 2H), 8.04 (br d,
J=6Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.8Hz, 1H), 2.07 (s, 6H).
4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メトキシフェノール(P15)
1,4−ジオキサン(250mL)中の4−クロロ−5−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(C18)(30g、130mmol)、(2,4−ジメトキシフェニル)ボロン酸(26g、140mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.69g、10.6mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(7.5g、27mmol)、およびリン酸カリウム一水和物(69g、300mmol)の混合物を、3時間にわたって還流において加熱し、次いで、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中9%〜17%酢酸エチル)により、生成物を黄色の固体として得た。収量:40g、120mmol、92%。1H NMR (400MHz, CDCl3), ジアステレオマーの混合物, 特徴的ピーク: δ 7.76および7.77 (2 s, 計1H), [7.10 (d, J=8.3Hz)および7.07 (d, J=8.3Hz), 計1H], 6.51-6.59 (m, 2H),
6.06-6.12 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74および3.76 (2 s, 計3H), 1.99および2.00 (2 s, 計3H).
4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(C84)(30g、91mmol)をオキシ塩化リン(158mL)に溶かし、混合物を、5時間にわたって還流において加熱し、室温に冷却し、氷水に注いだ。反応物を中和するために、炭酸カリウムを慎重に加え、続いて、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中17%〜50%酢酸エチル)により、生成物をオレンジ色の固体として得た。収量:20g、76mmol、83%。LCMS m/z 264.7 (M+H). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.53
(dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
1,4−ジオキサン(300mL)中の3−クロロ−4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−メチルピリダジン(C85)(18g、68mmol)、メチルボロン酸(17g、280mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5.2g、70mmol)、および炭酸セシウム(46g、140mmol)の混合物を、2.5時間にわたって還流において加熱し、次いで、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中17%〜50%酢酸エチル)により、生成物をオレンジ色の固体として得た。収量:14g、57mmol、84%)。LCMS m/z 245.0(M+H)。
ヨウ化トリメチルシリル(58g、290mmol)を、アセトニトリル(100mL)中の4−(2,4−ジメトキシフェニル)−3,5−ジメチルピリダジン(C86)(12g、49mmol)の撹拌溶液に加え、混合物を、18時間にわたって還流において加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、メタノールでゆっくりと希釈し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に分配した。水性層を酢酸エチル(4×150mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中50%〜100%酢酸エチル)により、生成物を黄色の固体として得た。収量:3.0g、13mmol、26%。LCMS m/z 230.7 (M+H). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.53
(dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
方法M1〜M7では、ある種の本発明の化合物を調製するための具体的な方法を記載する。
方法M1:フェノールと4−クロロフロ[3,2−c]ピリジンとのパラジウム触媒反応
ステップ1. 生体触媒の生産
シュードモナス・プチダ(pseudomonas putida)(ATCC 17453)を含有する凍結シードバイアルを、−80℃フリーザーから取り出し、解凍し、3リットル−バッフル付き振盪フラスコ(Corning、#431253)内のIOWA培地(1L;IOWA培地は、グルコース[20g]、塩化ナトリウム[5g]、リン酸水素カリウム[5g]、大豆粉[5g]、および酵母エキス[5g]からなり;混合物はpH7.0に調整され、その後、オートクレーブ内で滅菌された)に接種するために使用した。30℃および160rpmにおいて、2インチの偏心距離を有するオービタルシェーカー上で振盪させながら、培養を2〜4日間にわたって成長させた。細胞を遠心分離により採取し;細胞ペレットを−80℃において凍結した。
シュードモナス・プチダ(pseudomonas putida)(ATCC 17453)の細胞を、緩衝液150mLあたり細胞45gの濃度において、水性リン酸カリウム緩衝液(25mM、pH7.0)に懸濁させた。この懸濁液を、1リットル−バッフル付き振盪フラスコ(Nalge、4116−1000)に加え、ジメチルスルホキシド(3mL)中の基質(30mg)の溶液を、懸濁液に加えた。フラスコを30〜40℃および300rpmにおいて、24〜96時間にわたって、1インチ偏心距離を有するオービタルシェーカー上でインキュベートした。
反応物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。生成物をクロマトグラフィーによる技法を使用して単離した。
6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、トリフルオロ酢酸塩(216)
1−メチル尿素(98%、8.26g、109mmol)およびエチル2−シアノプロパノアート(95%、13.2mL、99.6mmol)をメタノール(75mL)に溶かし、ナトリウムメトキシド(メタノール中25重量パーセント溶液、27mL、120mmol)で処理した。その結果生じた混合物を、18時間にわたって還流において加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、大部分のメタノールを除去した。引き続いて、溶媒を、アセトニトリル(3×50mL)を繰り返し加えることにより交換し、続いて、真空中で濃縮した。その結果生じた固体をアセトニトリル(100mL)および水(100mL)に溶かし、pHが約2に達するまで、6M塩酸水溶液を加えた。この酸性化の間に、白色の沈澱物が形成した。混合物を1時間にわたって撹拌した後に、固体を濾過により収集し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量:15.2g、79.3mmol、80%。LCMS m/z 156.3 [M+H]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 10.37 (br s, 1H), 6.39 (br s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.67
(s, 3H).
アセトニトリルおよび水(60mL)の1:1混合物を、6−アミノ−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、塩酸塩(C87)(5.00g、26.1mmol)、亜硝酸ナトリウム(98%、2.76g、39.2mmol)、および臭化銅(II)(99%、11.8g、52.3mmol){注意:気泡発生およびわずかな発熱が観察される}の混合物に加え、反応混合物を室温において18時間にわたって撹拌した。硫酸水溶液(1N、100mL)および酢酸エチル(100mL)で希釈すると、沈澱物が形成し;これを、濾過により単離し、水および酢酸エチルで洗浄して、生成物を固体(3.65g)として得た。濾液を、真空中で、その元の体積の約25%に濃縮すると、その間に、さらなる沈殿物が観察された。濾過し、この固体を水および酢酸エチルで洗浄して、追加の生成物(0.60g)を得た。総収量:4.25g、19.4mmol、74%。LCMS m/z 219.0, 221.0 [M+H]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.58 (br s, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
6−ブロモ−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(C88)(78.0mg、0.356mmol)、4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン(C52)(60.0mg、0.178mmol)、炭酸カリウム(99%、74.5mg、0.534mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(99%、10.5mg、0.0090mmol)をエタノール(5mL)中で混合し、18時間にわたって80℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、1.0M塩酸水溶液を加えることによりやや酸性にし、酢酸エチルで複数回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中75%〜100%酢酸エチル)、続いて、逆相HPLC(カラム:Waters Sunfire C18、5μm;移動相A:水中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:20%〜100%B)により精製して、生成物を固体として得た。収量:20mg、0.057mmol、32%。LCMS m/z 350.0 [M+H]. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6)
δ 8.14 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.04 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.51
(br d, J=5.9Hz, 1H), 7.42 (br AB四重線, JAB=8.8Hz,
ΔνAB=16.7Hz, 4H),
7.08 (dd, J=2.2, 0.9Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
ヒトD1受容体結合アッセイおよびデータ
本明細書に記載の化合物の親和性を、Ryman−Rasmussenら、「Differential activation of adenylate cyclase and receptor internalization by novel dopamine D1 receptor agonists」、Molecular Pharmacology 68(4):1039〜1048(2005)に記載のものと同様の競合結合アッセイにより決定した。この放射性リガンド結合アッセイでは、D1受容体に結合するときに、放射性リガンドと競合する被験化合物の能力を評価するために、放射性D1リガンドである[3H]−SCH23390を使用した。
D1 cAMP HTRFアッセイおよびデータ
本明細書において使用および記載されているD1 cAMP(環式アデノシン一リン酸)HTRF(均一時間分解蛍光)アッセイは、細胞により産生される天然のcAMPと、XL−665で標識されたcAMPとの競合イムノアッセイである。このアッセイを使用して、被験化合物がD1を作動させる(部分的に作動させることを含む)能力を決定した。Mab抗cAMP標識クリプタートは、トレーサーを可視化する。試料が、ドナー(Eu−クリプタート)およびアクセプター(XL665)実体の近接によって、遊離のcAMPを含有しない場合に、最大シグナルが達成される。したがって、シグナルは、試料中のcAMPの濃度に反比例する。時間分解およびレシオメトリック測定(em665nm/em620nm)は、媒体の干渉を最小化する。cAMP HTRFアッセイは、例えば、Cisbio Bioassays、IBAグループから市販されている。
材料:cAMP Dynamicキットを、Cisbio International(Cisbio 62AM4PEJ)から入手した。Multidrop Combi(Thermo Scientific)を、アッセイ添加のために使用した。Envision(PerkinElmer)リーダーを使用して、HTRFを読み取った。
D1R変異研究
本発明のD1アゴニストが結合している部位をより正確に決定するために、D1Rの14種の異なる潜在的結合部位残基変異を作製した。一般に、既知のカテコール誘導体完全(またはスーパー)D1アゴニストおよび部分アゴニストの倍率変化値と比較した場合、本発明のD1アゴニストの倍率変化値の間には、非常に良好な一致が存在するが、しかしながら、これらの14種の残基のうちの4種(Ser188、Ser198、Ser202、およびAsp103)は、統計的に有意な偏差を示し、代表的な結果を本明細書において示す。
log(倍率変化_下方)=0.3968+1.023×log(倍率変化_上方) (R2=0.92)
β−アレスチン膜動員アッセイおよびTIRF顕微鏡法
β−アレスチンのすべての研究について、ヒトドーパミンD1(D1A)受容体およびヒトβ−アレスチン2−緑色蛍光融合タンパク質(GFP)を同時発現する安定U2OS細胞系を使用した。この細胞系を、Marc G.Caron教授(Duke University、Durham、NC、USA)から入手し、承諾を得た。安定U2OS細胞系は、蛍光顕微鏡などのイメージングに基づく方法(米国特許第7,572,888号および同第7,138,240号)(9)を使用してGPCRシグナル伝達およびGPCR媒介性β−アレスチン膜動員を評価するために使用することができるβ−アレスチン2−GFPの蛍光バイオセンサーを提供する;この技術は現在、Transfluor Assayとして市販されている(Molecular Devices、USA)。U2OS細胞を、選択された抗生物質の下で、10%透析ウシ胎児血清、200mg/mL Gneticin、100mg/mL Zeocin、および100U/mLペニシリン/ストレプトマイシン(すべてInvitrogen製)を補充された25mMグルコースおよび4mM L−グルタミンを含有するDMEM(Invitrogen)中で培養し、37℃において5%二酸化炭素中でインキュベートした。継代4から10の細胞をこれらの実験において使用した。細胞を35mmガラス底イメージング用シャーレ(Mattek Corp)内で成長させた。細胞を1時間にわたって無血清培地(SFM)中でインキュベートし、引き続いて、10分間にわたって37℃において、0.01%DMSO(対照)またはSFMに溶かした1μMのすべての被験化合物で処理し、続いて、氷上で、4%パラホルムアルデヒド/1×リン酸緩衝溶液ですぐに固定した。
cAMPおよび受容体脱感作アッセイ
一次線状体ニューロンを、標準的なニューロン単離手順により、胎生18日目(E18)のラットから得て、35,000細胞/ウェルの密度で、ポリオルニチン/ラミニン被覆された96ウェルプレート(BD Falcon)に播種した。内在性D1様受容体を発現し、かつ神経伝達物質受容体脱感作をインビトロで試験するための生理学的関連組織であるので、線状体ニューロンを選択した。ニューロンを、B27、1×Glutamax、およびペニシリン/ストレプトマイシン(100U/mL)(すべてInvitrogen製)を補充されたニューロバーサル培地中で培養し、アッセイの前に、37℃において、5%二酸化炭素中で、14〜16日間にわたってインキュベートした。D1R脱感作を評価するために、ウェル中のニューロンを、120分間にわたって、無血清培地中0.1%DMSO(対照/SFM)、または無血清ニューロバーサル培地に溶かした10μMの被験化合物で予備処理した。予備処理した後に、細胞を、5分間隔で2回、250μl/ウェルの新鮮なニューロバーサル培地で洗浄した。次いで、シグナル伝達するD1様受容体の能力を、細胞を、30分間にわたって500μMイソブチルメチルキサンチンの存在下で、1μM SKF−81297、カテコール誘導体D1様選択的完全アゴニストで処理することにより試験した。各ウェルに蓄積したcAMPの濃度を、製造者の提案するプロトコルに従ってCisbio HTRF cAMPダイナミックレンジアッセイキット(Cisbio)を使用して決定した。処理ウェルからのcAMP(nM)の濃度を、Graphpad Prism 5.02を使用して、非線形回帰最小二乗分析により、cAMP標準曲線から補間した。cAMP濃度の平均±標準誤差は、4連でそれぞれアッセイされた3つの独立した実験(n=3)にわたって得られた結果から計算した。%脱感作は、対照に対するcAMPの低下百分率として計算した。統計的差違を、Graphpad Prism 5.02を使用して、ダネットのポストテスト分析での一元ANOVAにより比較した。
Claims (13)
- 式Iの化合物:
[式中、
X1は、OまたはSであり、
Y1は、O、S、またはNRNであり、
Q1は、N含有5〜10員ヘテロシクロアルキル、N含有5〜10員ヘテロアリール、またはフェニルであり、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR7で置換されていてもよく、前記フェニルは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR7aで置換されていてもよく、
RT1およびRT2は、H、C1〜3アルキル、C1〜3フルオロアルキル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、−C(=O)−O−(C1〜3アルキル)、および−C(=O)OHからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R1は、H、F、−C(=O)OH、−C(=O)−O−(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキル、C1〜3フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、およびC3〜6フルオロシクロアルキルからなる群から選択され、前記C3〜6シクロアルキルは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、H、ハロゲン、−CN、−OH、C(=O)OH、C(=O)−O−(C1〜3アルキル)、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、−N(R8)(R9)、C1〜3アルキル、C1〜3フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6フルオロシクロアルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルからなる群から選択され、前記C3〜6シクロアルキルは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R3およびR4は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−CN、C3〜6シクロアルキル、−C(=O)OH、C(=O)−O−(C1〜4アルキル)、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、−N(R8)(R9)、−N(R10)(C(=O)R11)、−C(=O)−N(R8)(R9)、−C(=O)−R12、−C(=O)−OR12、および−OR13からなる群からそれぞれ独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−N(R14)(R15)、−N(R16)(C(=O)R17)、−C(=O)−OR18、−C(=O)H、−C(=O)R18、−C(=O)N(R14)(R15)、および−OR19からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいか、
またはR5およびR3は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒に、ハロ、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、縮合N含有5員または6員ヘテロアリール、縮合N含有5員または6員ヘテロシクロアルキル、縮合5員または6員シクロアルキル、または縮合ベンゼン環を形成しており、
R7およびR7aは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、−CH=N−O−(C1〜3アルキル)、−N(R14)(R15)、−N(R16)(C(=O)R17)、−S(=O)2N(R14)(R15)、−C(=O)N(R14)(R15)、−C(=O)−R12、−C(=O)−OR18、および−OR19からなる群からそれぞれ独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、C6〜10アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R14)(R15)、−S−(C1〜3アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、アリールオキシ、1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよいアリールアルキルオキシ、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5員または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよいか、
または2個の隣接するR7aは、それらが結合している2個の炭素原子と一緒に、1、2、3、または4個のR7bでそれぞれ置換されていてもよい、縮合5員または6員シクロアルキル、縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル、または縮合ベンゼン環を形成しており、各R7bは、ハロ、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピリジン−1−イル、OH、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
R8およびR9は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、−OH、−CN、C1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3ヒドロキシルアルキル、−S−C1〜3アルキル、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜3アルキル、−C(=O)−O−C1〜3アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜3アルキル)2、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよいか、
またはR8およびR9は、それらが結合しているN原子と一緒に、ハロゲン、−OH、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜3アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜3アルキル)2、−CN、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシルアルキル、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成しており、
R10は、H、C1〜3アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R11は、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、オキソ、−S−C1〜3アルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R12は、Hであるか、またはハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−C(=O)OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R13は、ハロゲン、−N(R14)(R15)、−C(=O)N(R14)(R15)、−N(R16)(C(=O)R17)、−C(=O)H、−C(=O)N(R16)(OR18)、−C(=O)−R18、−C(=O)−OR18、−O−C(=O)R18、−CF3、−CN、−OH、−O−(C1〜6ヒドロキシルアルキル)、C1〜6アルキル、オキソ、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R14およびR15は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、−OH、−CN、オキソ、−NHC(=O)−(C1〜3アルキル)、−C(=O)N(C1〜3アルキル)2、−O−(C1〜6ヒドロキシルアルキル)、−S(=O)2−C1〜3アルキル、−S−C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3ヒドロキシルアルキル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいか、
またはR14およびR15は、それらが結合しているN原子と一緒に、ハロゲン、オキソ、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、C1〜3ヒドロキシルアルキル、C2−4アルコキシアルキル、オキソ、5〜6員ヘテロアリール、−NH2、−N(C1〜3アルキル)2、−S(=O)2−C1〜3アルキル、−S−C1〜3アルキル、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、および−C(=O)−C1〜3アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい、4〜10員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成しており、
R16は、H、C1〜3アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R17は、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R18は、Hであるか、またはハロゲン、−CF3、−CN、−OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R19は、ハロゲン、−N(R14)(R15)、−C(=O)N(R14)(R15)、−N(R16)(C(=O)R17)、−C(=O)−R18、−C(=O)−OR18、−CF3、−CN、−OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
RNは、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6フルオロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアリールアルキルからなる群から選択され、前記C3〜6シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアリールアルキルのそれぞれは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよい]。 - Y1がOである、請求項1に記載の化合物もしくはそのN−オキシド、または前記化合物もしくは前記N−オキシドの薬学的に許容できる塩。
- X1がOである、請求項1もしくは2に記載の化合物もしくはそのN−オキシド、または前記化合物もしくは前記N−オキシドの薬学的に許容できる塩。
- Q1が、1、2、3、または4個の独立に選択されるR7でそれぞれ置換されていてもよい、キノリニル、イソキノリニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル,イミダゾ[2,1−c][1,2,4]トリアジニル、イミダゾ[1,5−a]ピラジニル,イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、1H−インダゾリル、9H−プリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、1H−ピラゾリル、1H−ピロリル、4H−ピラゾリル、4H−イミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル、1H−イミダゾリル、3−オキソ−2H−ピリダジニル、1H−2−オキソ−ピリミジニル、1H−2−オキソ−ピリジニル、2,4(1H,3H)−ジオキソ−ピリミジニル、および1H−2−オキソ−ピラジニルから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのN−オキシド、または前記化合物もしくは前記N−オキシドの薬学的に許容できる塩。
- Q1が、
各mが、独立に、0、1、2、または3である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのN−オキシド、または前記化合物もしくは前記N−オキシドの薬学的に許容できる塩。 - RT1およびRT2が両方ともHであり、R1がHであり、R2がH、−CN、Br、C1〜3アルキル、またはシクロプロピルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのN−オキシド、または前記化合物もしくは前記N−オキシドの薬学的に許容できる塩。
- R3およびR4が、H、F、Cl、およびC1〜3アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのN−オキシド、または前記化合物もしくは前記N−オキシドの薬学的に許容できる塩。
- R5およびR6の一方がHであり、R5およびR6の他方が、H、−OH、−CN、Cl、F、メチル、エチル、CF3、CH2F、および−OCH3からなる群から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのN−オキシド、または前記化合物もしくは前記N−オキシドの薬学的に許容できる塩。
- R7およびR7aのそれぞれが、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、オキソ、−OH、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、前記C1〜4アルキルが、ハロゲン、OH、C1〜4アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、およびピリジン−1−イルからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよい、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのN−オキシド、または前記化合物もしくは前記N−オキシドの薬学的に許容できる塩。
- 4−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
2−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
5−[2−フルオロ−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
(+)−5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
(−)−5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
(+)−5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン;
(−)−5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン;
5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン;
4−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−フルオロフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
4−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
(−)−6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピラジン−2(1H)−オン;
(+)−6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピラジン−2(1H)−オン;
6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピラジン−2(1H)−オン;
6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピリミジン−2(1H)−オン;
4−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−2,4,6−トリメチルピリダジン−3(2H)−オン;
5−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−4−メチルピリダジン−3(2H)−オン;
(+)−4−[4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
(−)−4−[4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
4−[4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
4−[4−(3,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリル;
(−)−4−[4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メトキシフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
(+)−4−[4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メトキシフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
4−[4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メトキシフェノキシ]フロ[3,2−c]ピリジン;
6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(−)−6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(+)−6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;および
6−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
から選択される、請求項1に記載の化合物もしくはそのN−オキシド、または前記化合物もしくは前記N−オキシドの薬学的に許容できる塩。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのN−オキシド、または前記化合物もしくは前記N−オキシドの薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのN−オキシド、または前記化合物もしくは前記N−オキシドの薬学的に許容できる塩を含む、哺乳動物において障害を処置するための医薬組成物であって、前記障害が、統合失調症、認知障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、衝動性、強迫的ギャンブル、過食、自閉症スペクトラム障害、軽度認知障害(MCI)、加齢性認知低下、認知症、レストレスレッグ症候群(RLS)、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、うつ病、大うつ病性障害(MDD)、治療抵抗性うつ病(TRD)、双極性障害、慢性感情鈍麻、快感消失、慢性倦怠、心的外傷後ストレス障害、季節情動障害、社会不安障害、産後うつ病、セロトニン症候群、物質乱用および薬物依存症、薬物乱用再発、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジア、嗜眠、日中の過剰な眠気、悪液質、不注意、運動障害、治療誘発性運動障害、性機能障害、片頭痛、全身性エリテマトーデス(SLE)、高血糖症、アテローム硬化症、脂質異常症、肥満、糖尿病、敗血症、虚血後尿細管壊死、腎不全、低ナトリウム血症、治療抵抗性浮腫、ナルコレプシー、高血圧、鬱血性心不全、手術後眼低圧、睡眠障害、および疼痛から選択される、医薬組成物。
- 統合失調症の処置が統合失調症における認知および陰性症状の処置であり、認知障害が統合失調症に関連した認知障害、ADに関連した認知障害、PDに関連した認知障害、または薬物療法に関連した認知障害であり、認知症が、老人性認知症、HIV関連認知症、アルツハイマー認知症、レーヴィ小体認知症、血管性認知症、または前頭側頭骨認知症であり、うつ病が、加齢性うつ病であり、運動障害がジスキネジア、チック障害、または振戦であり、治療誘発性運動障害が、治療関連ジスキネジア、または治療関連振戦であり、性機能障害が、勃起機能不全またはSSRI後性機能障害である、請求項12に記載の医薬組成物。
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