JP6239149B2 - 複素芳香族化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 - Google Patents
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Description
[式中、
L1は、O、S、NRN、C(=O)、CH(OH)、またはCH(OCH3)であり、
Q1は、N含有5〜10員ヘテロアリール、N含有4〜12員ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルのそれぞれは、1個のR9で置換されていてもよく、かつ1、2、3、または4個のR10でさらに置換されていてもよく、
X1は、NまたはC−T1であり、
X2は、NまたはC−T2であり、
X3は、NまたはC−T3であり、
X4は、NまたはC−T4であり、
X5は、NまたはC−T5であるが、
ただし、X2、X3、X4、およびX5の最高2個は、Nであり、
T1、T2、T3、T4、およびT5のそれぞれは、H、−OH、ハロゲン、−CN、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC3〜4シクロアルキル、および置換されていてもよいシクロプロピルメチル、および置換されていてもよいC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択され、
T6は、H、−OH、ハロゲン、−CN、または置換されていてもよいC1〜2アルキルであり、
RNは、H、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、または−C1〜2アルキル−C3〜4シクロアルキルであり、
R1およびR2のそれぞれは、H、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、およびC3〜6シクロアルキルからなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R3およびR4のそれぞれは、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−CN、−SF5、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−OC(=O)R8、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−OR8、−C(=O)H、−C(=O)R8、−C(=O)N(R5)(R6)、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはR1およびR3は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒に、縮合N含有5または6員ヘテロアリール、縮合N含有5または6員ヘテロシクロアルキル、縮合5または6員シクロアルキル、または縮合ベンゼン環を形成しており、それぞれは、ハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり、
R6は、Hであるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、群からの選択肢のそれぞれは、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CN、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、−S−C1〜4アルキル、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR5およびR6は、それらが結合しているN原子と一緒に、4〜10員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、ハロゲン、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、群からの選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、オキソ、−S−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R9およびR10のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合しているQ1上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよく、
各R10aは、ハロゲン、−OH、−N(R5)(R6)、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−SF5、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択される]。
各R10は、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合しているQ1上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよい。
Q1は、
Z1およびZ2のそれぞれは、独立に、CまたはNであり、
R9は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、−N(R5)(R6)、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、またはC3〜7シクロアルコキシであり、C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−N(R5)(R6)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
各R10は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C2〜4アルケニル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C2〜4アルケニル−のそれぞれは、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合している環Q1a上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよく、
各R10aは、ハロゲン、−OH、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、(C1〜2アルコキシ)−C1〜4アルキル−、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
mは、0、1、2、3、または4である。
部分M1は、
部分M1は、
R11は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(C1〜2アルコキシ)−C1〜4アルキル−、またはC3〜7シクロアルキルである。一部のさらなる実施形態では、R11は、C1〜4アルキル(例えば、メチル)である。
[式中、
L1は、OまたはSであり、
Q1は、N含有5〜6員ヘテロアリールまたはN含有5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、1個のR9で置換されていてもよく、1、2、3、または4個のR10でさらに置換されていてもよく、
X1は、NまたはC−T1であり、
X2は、NまたはC−T2であり、
X3は、NまたはC−T3であり、
X4は、NまたはC−T4であり、
X5は、NまたはC−T5であるが、
ただし、X2、X3、X4、およびX5の最高2個は、Nであり、
T1、T2、T3、T4、およびT5のそれぞれは、H、ハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜4シクロアルキル、C3〜4ハロシクロアルキル、シクロプロピルメチル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
T6は、H、F、Cl、メチル、またはC1フルオロアルキルであり、
RNは、H、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、または−C1〜2アルキル−C3〜4シクロアルキルであり、
R1およびR2のそれぞれは、H、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−C(=O)OH、およびC(=O)−O−(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R3およびR4のそれぞれは、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−CN、−SF5、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−OC(=O)R8、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−OR8、−C(=O)H、−C(=O)R8、−C(=O)N(R5)(R6)、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはR1およびR3は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒に、縮合N含有5または6員ヘテロアリール、縮合N含有5または6員ヘテロシクロアルキル、縮合5または6員シクロアルキル、または縮合ベンゼン環を形成しており、それぞれは、ハロ、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり、
R6は、Hであるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、群の選択肢のそれぞれは、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、−S−C1〜4アルキル、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR5およびR6は、それらが結合しているN原子と一緒に、4〜10員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、ハロゲン、−OH、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、群の選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、オキソ、−S−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R9は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−CN、−SF5、−N(R5)(R6)、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルコキシ、またはC3〜7シクロアルキルであり、C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−N(R5)(R6)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
各R10は、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合しているQ1上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよく、
各R10aは、ハロゲン、−OH、−N(R5)(R6)、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−SF5、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択される]。
Q1は、
Z1およびZ2のそれぞれは、独立に、CまたはNであり、
R9は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、−N(R5)(R6)、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、またはC3〜7シクロアルコキシであり、C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−N(R5)(R6)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
各R10は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C2〜4アルケニル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C2〜4アルケニル−のそれぞれは、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合している環Q1a上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよく、
各R10aは、ハロゲン、−OH、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、(C1〜2アルコキシ)−C1〜4アルキル−、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
mは、0、1、2、3、または4である。
部分M1は、
部分M1は、
R11は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(C1〜2アルコキシ)−C1〜4アルキル−、またはC3〜7シクロアルキルである。一部のさらなる実施形態では、R11は、C1〜4アルキル(例えば、メチル)である。
1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
(+)−4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
(−)−4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
4,6−ジメチル−5−[4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
6−[4−(イソキノリン−1−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
8−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]−1,7−ナフチリジン;
1,5−ジメチル−6−[4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−(2,7−ナフチリジン−1−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−(ピリド[3,4−b]ピラジン−5−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−(1,6−ナフチリジン−5−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
5−[4−(イソキノリン−1−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
5−{4−[(7−メトキシイソキノリン−1−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
1−[4−(3,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)−3−メチルフェノキシ]イソキノリン−7−カルボニトリル;および
1−[4−(3,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)−3−メチルフェノキシ]イソキノリン−8−カルボニトリル
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
(i)塩酸ドネペジル(ARICEPT、MEMAC)などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬;またはPreladenant(SCH 420814)またはSCH 412348などのAdenosine A2A受容体アンタゴニスト;
(ii)pan HLA DR結合エピトープ(PADRE)にコンジュゲートしたAβ1−15およびACC−001(Elan/Wyeth)などのアミロイド−β(またはその断片);
(iii)バピヌズマブ(AAB−001としても知られている)およびAAB−002(Wyeth/Elan)などのアミロイド−β(またはその断片)に対する抗体;
(iv)コロストリニンおよびビスノルシムセリン(bisnorcymserine)(BNCとしても知られている)などのアミロイド低下性(amyloid−lowering)または阻害性薬剤(アミロイド産生、蓄積、原線維化を減少させるものを含む)および;
(v)クロニジン(CATAPRES)などのα−アドレナリン受容体アゴニスト;
(vi)カルテオロールなどのβ−アドレナリン受容体遮断薬(β遮断薬);
(vii)アミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP)などの抗コリン作動薬;
(viii)カルバマゼピン(TEGRETOL、CARBATROL)などの抗痙攣薬;
(ix)ルラシドン(SM−13496としても知られている;Dainippon Sumitomo)などの抗精神病薬;
(x)ニルバジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬(ESCOR、NIVADIL);
(xi)トルカポン(TASMAR)などのカテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害薬;
(xii)カフェインなどの中枢神経系刺激薬;
(xiii)プレドニゾン(STERAPRED、DELTASONE)などのコルチコステロイド;
(xiv)アポモルヒネ(APOKYN)などのドーパミン受容体アゴニスト;
(xv)テトラベナジン(NITOMAN、XENAZINE、クエチアピンなどのドーパミンD2アンタゴニスト)などのドーパミン受容体アンタゴニスト;
(xvi)マレイン酸ノミフェンシン(MERITAL)などのドーパミン再取り込み阻害薬;
(xvii)バクロフェン(LIORESAL、KEMSTRO)などのγ−アミノ酪酸(GABA)受容体アゴニスト;
(xviii)シプロキシファン(ciproxifan)などのヒスタミン3(H3)アンタゴニスト;
(xix)酢酸グラチラマーなどの免疫調節薬(コポリマー−1;COPAXONEとしても知られている);
(xx)メトトレキサート(TREXALL、RHEUMATREX)などの免疫抑制薬;
(xxi)インターフェロンβ−1a(AVONEX、REBIF)およびインターフェロンβ−1b(BETASERON、BETAFERON)を含めたインターフェロン;
(xxii)単独か、またはDOPAデカルボキシラーゼ阻害薬(例えば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA))と組み合わせたレボドパ(またはそのメチルまたはエチルエステル);
(xxiii)メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)などのN−メチル−D−アスパルタート(NMDA)受容体アンタゴニスト;
(xxiv)セレギリン(EMSAM)などのモノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害薬;
(xxv)塩化ベタネコール(DUVOID、URECHOLINE)などのムスカリン様受容体(詳細には、M1サブタイプ)アゴニスト;
(xxvi)2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−オンオキシムなどの神経保護薬;
(xxvii)エピバチジンなどのニコチン受容体アゴニスト;
(xxviii)アトモキセチン(STRATTERA)などのノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取り込み阻害薬;
(xxix)ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬、例えば、BAY 73−6691(Bayer AG)などのPDE9阻害薬およびパパベリンなどのPDE10(例えば、PDE10A)阻害薬;
(xxx)(a)PDE1阻害薬(例えば、ビンポセチン)、(b)PDE2阻害薬(例えば、エリスロ−9−(2−ヒドロキシ−3−ノニル)アデニン(EHNA))、(c)PDE4阻害薬(例えば、ロリプラム)、および(d)PDE5阻害薬(例えば、シルデナフィル(VIAGRA、REVATIO))を含めた他のPDE阻害薬;
(xxxi)キニン(その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、およびグルコン酸塩を含む)などのキノリン;
(xxxii)WY−25105などのβ−セクレターゼ阻害薬;
(xxxiii)LY−411575(Lilly)などのγ−セクレターゼ阻害薬;
(xxxiv)スピペロンなどのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体アンタゴニスト;
(xxxv)PRX−03140(Epix)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体アゴニスト;
(xxxvi)ミアンセリン(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体アンタゴニスト;
(xxxvii)アラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)などのセロトニン(5−HT)再取り込み阻害薬;
(xxxviii)神経成長因子(NGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF;ERSOFERMIN)、ニューロトロフィン−3(NT−3)、カルジオトロフィン−1、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューブラスチン、メテオリン、およびグリア由来神経栄養因子(GDNF)などの栄養因子、ならびにプロペントフィリンなどの栄養因子の産生を刺激する薬剤
などが含まれる。
(i)式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法;
(ii)式Iの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる方法、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法;または
(iii)式Iの化合物の1つの塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
1,5−ジメチル−6−[1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(1)
メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(4.4M、27mL、119mmol)を、メタノール(75mL)中のエチル2−シアノプロパノアート(95%、13.2mL、99.6mmol)および1−メチル尿素(98%、8.26g、109mmol)の溶液に加え、反応混合物を還流において18時間にわたって加熱し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣を減圧下でアセトニトリル(3×50mL)と共に繰り返し蒸発させ、次いで、アセトニトリル(100mL)および水(100mL)に分配した。pHが約2に達するまで、6M塩酸水溶液をゆっくりと添加し;その結果生じた混合物を1時間にわたって撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量:15.2g、79.3mmol、80%。LCMS m/z 156.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 10.38 (br s, 1H), 6.39 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.67
(s, 3H).
アセトニトリルおよび水の1:1混合物(120mL)を、C1(9.50g、49.6mmol)、亜硝酸ナトリウム(5.24g、76mmol)、および臭化銅(II)(22.4g、100mmol)の混合物に加え{警告:発泡および多少の発熱!}、反応混合物を、室温において66時間にわたって撹拌した。硫酸水溶液(1N、200mL)および酢酸エチル(100mL)を加えて、沈殿物を得、これを、濾過により収集し、水および酢酸エチルで洗浄して、生成物を薄黄色の固体(7.70g)として得た。濾液の有機層をよりわずかな体積まで濃縮し、その間に、追加の沈殿物が形成し;これを濾過により単離し、1:1の酢酸エチル/ヘプタンで洗浄して、追加の生成物(0.4g)を得た。総収量:8.1g、37mmol、75%。GCMS m/z 218, 220 [M+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.58 (br s, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、98%、5.57mL、36.5mmol)を、アセトニトリル(80mL)中のC2(4.00g、18.3mmol)および4−(クロロメチル)−1,2−ジメトキシベンゼン(5.16g、27.6mmol)の懸濁液に加え、反応混合物を18時間にわたって60℃において加熱した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中25%〜50%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:5.70g、15.4mmol、84%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.08-7.12 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.88 (s,
3H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
炭酸カリウム(3.0M、14mL、42mmol)の水溶液を、C3(5.00g、13.5mmol)、(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸(4.12g、27.1mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン錯体(98%、1.13g、1.36mmol)、および1,4−ジオキサン(120mL)の混合物に加えた。反応混合物を100℃において18時間にわたって加熱した後に、これを室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、珪藻土を通して濾過した。濾液からの有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中25%〜75%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を白色の泡として得た。収量:2.71g、6.84mmol、51%。LCMS m/z 397.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H),
6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 6.76-6.80
(m, 1H), 5.16 (AB四重線, JAB=13.3 Hz, ΔνAB=19.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87
(s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.11 (br s, 3H), 1.66 (s, 3H).
化合物C4(518mg、1.31mmol)を、1,4−ジオキサン(20mL)中の8−クロロ−1,7−ナフチリジン(280mg、1.70mmol)、炭酸セシウム(1.28g、3.92mmol)、酢酸パラジウム(II)(58.6mg、0.261mmol)、およびジ−tert−ブチル[3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(126mg、0.262mmol)の混合物に加えた。反応物を110℃において20時間にわたって加熱した後に、これを室温に冷却し、珪藻土を通して濾過した。フィルターパッドを酢酸エチルですすぎ、合わせた有機濾液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中50%〜100%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物をオレンジ色の固体として得た。収量:380mg、0.73mmol、55%。LCMS m/z 525.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.17 (m, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.15 (d, J=5.7 Hz,
1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.45 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.24 (d,
J=2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84 (d,
J=8.2 Hz, 1H), 5.18 (AB四重線, JAB=13.5 Hz, ΔνAB=23.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88
(s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).
トリフルオロ酢酸(8mL)を、C5(380mg、0.73mmol)およびアニソール(0.39mL、3.6mmol)の混合物に加えた。反応混合物を120℃で12時間にわたって加熱した後に、これを室温に冷却し、トリフルオロ酢酸(6mL)およびアニソール(0.50mL、4.62mmol)を、反応混合物に加えた。反応混合物を125℃で12時間にわたって加熱した後に、これを室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中50%〜100%酢酸エチル)を使用して精製し、続いて、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:IC 250mm×21.2mm 5u;溶離液:45%メタノール/55%二酸化炭素、流速:15mL/分)を使用してさらに精製して、生成物を固体として得た。収量:35mg、93μmol、13%。LCMS m/z 375.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.11 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.21
(dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.2, 4.1 Hz, 1H),
7.41 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.08 (s,
3H), 2.22 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).
(+)−4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン(2)および(−)−4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン(3)
D.Kalaitzakisら、Tetrahedron:Asymmetry 2007、18、2418〜2426の方法に従って、エチル3−オキソペンタノアートをメチル化して、エチル2−メチル−3−オキソペンタノアートを得;その後、クロロホルム中の1当量の臭素で処理して、エチル4−ブロモ−2−メチル−3−オキソペンタノアートを得た。この粗製の物質(139g、586mmol)を、水(700mL)中の水酸化カリウム(98.7g、1.76mol)の0℃溶液にゆっくりと加えた。内部反応温度が、添加の間に30℃に上昇した。次いで、反応混合物を、氷浴中で4時間にわたる激しい撹拌に掛け、この時点で、濃塩酸をゆっくり加えることにより、酸性化した。酢酸エチルで抽出した後に、水性層を固体塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルでさらに3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物および固体の混合物(81.3g)を得た。この物質を、クロロホルム(200mL)に懸濁させ;固体を濾過により除去し、クロロホルム(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、ヘプタンおよびジエチルエーテルの3:1混合物(300mL)で処理した。混合物を、油状物の一部が固化し始めるまで、激しく撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、油状の固体(60.2g)を得た。ヘプタンおよびジエチルエーテルの3:1混合物(300mL)を加え、10分間にわたって激しく撹拌した後に、濾過して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:28.0g、219mmol、37%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.84 (br q, J=6.8Hz, 1H), 1.74 (br s, 3H), 1.50 (d, J=6.8Hz, 3H).
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(23.7mL、140mmol)を、ジクロロメタン(500mL)中のC6(15.0g、117mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(99%、24.8mL、140mmol)の溶液に−20℃において、内部反応温度を−10℃未満に維持するために十分な速度で少しずつ加えた。反応混合物を、5時間かけて、−20℃から0℃へと徐々に加温した。次いで、これを、シリカプラグゲルに通し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過し;濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜17%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を淡黄色油状物として得た。収量:21.06g、80.94mmol、69%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.09-5.16 (m, 1H), 1.94-1.96 (m, 3H), 1.56 (d, J=6.6Hz, 3H).
1,4−ジオキサン(500mL)中のベンジル4−ブロモ−3−メチルフェニルエーテル(19.0g、68.6mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(7.5g、10mmol)、酢酸カリウム(26.9g、274mmol)、および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(20g、79mmol)の混合物を還流において2時間にわたって加熱した。次いで、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜1%酢酸エチル)により、生成物を黄色のゲルとして得た。収量:15g、46mmol、67%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 6.76-6.82 (m, 2H), 5.08
(s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
化合物C7(5.0g、19mmol)、C8(7.48g、23.1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.22g、1.92mmol)、および炭酸ナトリウム(4.07g、38.4mmol)を、1,4−ジオキサン(100mL)および水(5mL)中で合わせ、還流において2時間にわたって加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:10:1、次いで、5:1の石油エーテル/酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:5.8g、19mmol、100%。NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33-7.49
(m, 5H), 6.98 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.94 (br d, J=2.5Hz, 1H), 6.88 (br dd, J=8.3,
2.5Hz, 1H), 5.20 (qq, J=6.7, 1.8Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.78 (d,
J=1.8Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 3H).
アセトニトリル(100mL)中のC9(5.4g、18mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(13.3g、87.4mmol)の溶液を、−60℃に冷却した。酸素を、反応混合物に20分間にわたって−60℃において吹き込み;次いで、溶液を50℃において18時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:5:1の石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量:3.5g、11mmol、61%。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.33-7.49 (m, 5H), 6.92-6.96 (m, 1H),
6.88 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
n−ブタノール(60mL)中のC10(3.5g、11mmol)およびヒドラジン水和物(水中85%、1.9g、32mmol)の混合物を還流において18時間にわたって加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した後に、残渣を酢酸エチル(20mL)と共に30分間にわたって撹拌し、その後、濾過により、生成物を白色の固体として得た。収量:2.0g、6.2mmol、56%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.93 (br s, 1H), 7.33-7.51 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.88-6.94 (m,
2H), 5.10 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
テトラヒドロフラン(800mL)中のC11(17.8g、55.6mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(233g、2.77mol)、およびp−トルエンスルホン酸一水和物(2.1g、11mmol)の混合物を還流において18時間にわたって加熱した。トリエチルアミン(10mL、72mmol)を加え、混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜25%酢酸エチル)により、その1H NMRスペクトルからジアステレオ異性アトロプ異性体の混合物であると推定される生成物を固体として得た。収量:20g、49mmol、88%。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.32-7.50 (m, 5H), 6.82-6.96 (m, 3H),
6.15 (br d, J=10.3Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H),
2.28-2.41 (m, 1H), 2.01および2.04 (2 s, 計3H), 1.97および1.98 (2 s, 計3H), 1.89および1.89 (2 s, 計3H).
パラジウム(炭素上10%、1.16g、1.09mmol)を、メタノール(30mL)および酢酸エチル(10mL)中のC12(1.47g、3.63mmol)の溶液に加え、混合物をParrシェーカー上で、18時間にわたって室温において水素化した(50psi)。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルですすぎ;合わせた濾液を真空中で濃縮し、ヘプタンで摩砕して、生成物を、その1H NMRスペクトルからジアステレオ異性アトロプ異性体の混合物であると判断される白色の固体として得た。収量:1.01g、3.21mmol、88%。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 6.74-6.85 (m, 3H), 6.12-6.17 (m, 1H),
4.15-4.23 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 1H), 1.99および2.01 (2 s, 計3H), 1.97および1.98 (2 s, 計3H), 1.89および1.89 (2 s, 計3H).
炭酸セシウム(1.74g、5.33mmol)を、ジメチルスルホキシド(12mL)中の8−クロロ−1,7−ナフチリジン(220mg、1.3mmol)およびC13(400mg、1.33mmol)の溶液に加えた。反応物を120℃において4.5時間にわたって加熱した後に、反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過した。フィルターパッドを酢酸エチルですすぎ、合わせた有機濾液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の50%〜100%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:394mg、0.890mmol、67%。LCMS m/z 443.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ 9.11 (dd, J=4.3, 1.8
Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.4,
4.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 1H),
6.16-6.14 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H),
2.11および2.08 (2 s, 計3H), 2.04および2.03 (2 s, 計3H), 1.96および1.95 (2 s, 計3H).
塩化水素(1,4−ジオキサン中4M溶液、7.5mL)を、1,4−ジオキサン(20mL)およびジクロロメタン(20mL)中のC14(394mg、0.890mmol)の溶液に加えた。12時間後に、反応物を真空中で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OJ−H、5μm;溶離液:1:4のメタノール/二酸化炭素)を使用して精製して、生成物を淡褐色の固体として得た。第1に溶離するアトロプ鏡像異性体は、プラスの(+)回転を示し、実施例2として指定された;したがって、マイナスの(−)回転を示した第2に溶離するアトロプ鏡像異性体は、実施例3として割り当てられた。収量:2、150mg、0.42mmol;3、150mg、0.42mmol;94%。LCMS、2および3の混合物: m/z 359.1 [M+H]+. 2: 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク: δ 9.02 (dd, J=4.3, 1.4
Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.4,
4.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s,
3H), 1.93 (s, 3H). 3: 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ 9.02 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dd,
J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.57
(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
4,6−ジメチル−5−[4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン(4)
8−クロロ−1,7−ナフチリジン(55mg、0.33mmol)を、ジメチルスルホキシド(3.0mL)中のC15(C13と同様に調製したが、ベンジル4−ブロモ−3−メチルフェニルエーテルではなく、ベンジル4−ブロモフェニルエーテルで開始した)(100mg、0.33mmol)の溶液に加えた。この混合物に、炭酸セシウム(434mg、1.33mmol)を加えた。反応混合物を、120℃において4.5時間にわたって加熱した後に、これを室温に冷却し、珪藻土を通して濾過した。フィルターパッドを酢酸エチルですすぎ、合わせた有機濾液を水/飽和塩化ナトリウム水溶液(1:1、v:v)で洗浄し、2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中50%〜100%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:126mg、0.294mmol、88%。LCMS m/z 429.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.01 (dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.4, 1.6
Hz, 1H), 8.09 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H),
7.39 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.16 (dd, J=10.9, 2.2 Hz, 1H), 4.19 (m,
1H), 3.81 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 3H), 2.02 (s, 3H),
1.8-1.74 (m, 3H).
塩化水素(1,4−ジオキサン中4M溶液、2.5mL)を、1,4−ジオキサン(4mL)およびジクロロメタン(4mL)中のC16(126mg、0.295mmol)の溶液に加えた。12時間後に、反応混合物を真空中で濃縮し、粗製の残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで摩砕して、生成物を固体として得た。収量:69mg、0.20mmol、68%。LCMS m/z 345.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 9.05 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=8.4, 1.6
Hz, 1H), 8.07 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=5.9
Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
6−[4−(イソキノリン−1−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(5)
炭酸セシウム(987mg、3.03mmol)を、ジメチルスルホキシド(3.8mL)中の1−クロロイソキノリン(124mg、0.76mmol)およびC4(300mg、0.758mmol)の溶液に加えた。反応混合物を24時間にわたって100℃において加熱し、次いで、120℃に加温した。2.5時間後に、追加の1−クロロイソキノリンを、反応混合物(124mg、0.758mmol)に加え;120℃における追加の4時間の後に、反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を淡黄色の泡として得た。LCMS m/z 524.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.85
(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J=8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J=8.3, 7.0,
1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H),
6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.18 (AB四重線, JAB=13.6
Hz, ΔνAB=23.8 Hz,
2H) 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
トリフルオロ酢酸(2mL)を、C17(100mg、0.19mmol)およびアニソール(0.10mL、0.96mmol)の混合物に加えた。反応混合物を72時間にわたって120℃において加熱した後に、これを室温に冷却し、トリフルオロ酢酸(6mL)およびアニソール(0.50mL、4.62mmol)で処理し、12時間にわたって125℃において加熱し、その後、これを室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:60mg、0.16mmol、84%。LCMS m/z 374.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.46 (br s, 1H), 8.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.02-7.99
(m, 2H), 7.87 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.1 Hz,
1H), 7.58 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.17 (s, 3H),
1.51 (s, 3H).
4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノール(P1)
調製例P1では、本発明の化合物の特定の例を調製するために出発物質として使用することができるP1の調製を記載する。
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体(5g、6mmol)を、1,4−ジオキサン(300mL)および水(150mL)中の2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(30g、120mmol)、5−ブロモ−4,6−ジメチルピリミジン(22.5g、120mmol)、およびリン酸カリウム(76.3g、359mmol)の脱気混合物に加えた。反応混合物を還流において4時間にわたって加熱し、その後、これを濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の酢酸エチル)により精製して、生成物を茶色の固体として得た。収量:25g、110mmol、92%。LCMS m/z 229.3 [M+H+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.84 (dd,
J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.99 (s, 3H).
三臭化ホウ素(3.8mL、40mmol)を、ジクロロメタン(150mL)中のC18(3.0g、13mmol)の溶液に−70℃において滴下で加えた。反応混合物を室温で16時間にわたって撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調節した。水層をジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中60%〜90%酢酸エチル)により、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.2g、5.6mmol、43%。LCMS m/z 215.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.80
(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.96 (s, 3H).
ヒトD1受容体結合アッセイおよびデータ
本明細書に記載の化合物の親和性を、Ryman−Rasmussenら、「Differential activation of adenylate cyclase and receptor internalization by novel dopamine D1 receptor agonists」、Molecular Pharmacology 68(4):1039〜1048(2005)に記載のものと同様の競合結合アッセイにより決定した。この放射性リガンド結合アッセイでは、D1受容体に結合するときに、放射性リガンドと競合する被験化合物の能力を評価するために、放射標識されたD1リガンドである[3H]−SCH23390を使用した。
D1 cAMP HTRFアッセイおよびデータ
本明細書において使用および記載されているD1 cAMP(環式アデノシン一リン酸)HTRF(均一時間分解蛍光)アッセイは、細胞により産生される天然のcAMPと、XL−665で標識されたcAMPとの競合イムノアッセイである。このアッセイを使用して、被験化合物がD1を作動させる(部分的に作動させることを含む)能力を決定した。Mab抗cAMP標識クリプタートは、トレーサーを可視化する。試料が、ドナー(Eu−クリプタート)およびアクセプター(XL665)実体の近接によって、遊離のcAMPを含有しない場合に、最大シグナルが達成される。したがって、シグナルは、試料中のcAMPの濃度に反比例する。時間分解およびレシオメトリック測定(em665nm/em620nm)は、媒体の干渉を最小化する。cAMP HTRFアッセイは、例えば、Cisbio Bioassays、IBAグループから市販されている。
材料:cAMP Dynamicキットを、Cisbio International(Cisbio 62AM4PEJ)から入手した。Multidrop Combi(Thermo Scientific)を、アッセイ添加のために使用した。EnVision(PerkinElmer)リーダーを使用して、HTRFを読み取った。
Claims (26)
- 哺乳動物においてD1媒介性(D1関連)障害の処置のための医薬の製造における、式Iの化合物:
[式中、
L1は、O、S、NRN、C(=O)、CH(OH)、またはCH(OCH3)であり、
Q1は、N含有5〜10員ヘテロアリール、N含有4〜12員ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルのそれぞれは、1個のR9で置換されていてもよく、かつ1、2、3、または4個のR10でさらに置換されていてもよく、
X1は、NまたはC−T1であり、
X2は、NまたはC−T2であり、
X3は、NまたはC−T3であり、
X4は、NまたはC−T4であり、
X5は、NまたはC−T5であるが、
ただし、X2、X3、X4、およびX5の最高2個は、Nであり、
T1、T2、T3、T4、およびT5のそれぞれは、H、−OH、ハロゲン、−CN、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC3〜4シクロアルキル、置換されていてもよいシクロプロピルメチル、および置換されていてもよいC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択され、
T6は、H、−OH、ハロゲン、−CN、または置換されていてもよいC1〜2アルキルであり、
RNは、H、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、または−C1〜2アルキル−C3〜4シクロアルキルであり、
R1およびR2のそれぞれは、H、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、およびC3〜6シクロアルキルからなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R3およびR4のそれぞれは、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−CN、−SF5、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−OC(=O)R8、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−OR8、−C(=O)H、−C(=O)R8、−C(=O)N(R5)(R6)、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはR1およびR3は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒に、縮合N含有5または6員ヘテロアリール、縮合N含有5または6員ヘテロシクロアルキル、縮合5または6員シクロアルキル、または縮合ベンゼン環を形成しており、それぞれは、ハロ、−CN、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり、
R6は、Hであるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、前記群からの前記選択肢のそれぞれは、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CN、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、−S−C1〜4アルキル、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR5およびR6は、それらが結合しているN原子と一緒に、4〜10員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、ハロゲン、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、前記群からの前記選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、オキソ、−S−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R9は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−CN、−SF5、−N(R5)(R6)、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルコキシ、またはC3〜7シクロアルキルであり、前記C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−N(R5)(R6)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
各R10は、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合しているQ1上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよく、
各R10aは、ハロゲン、−OH、−N(R5)(R6)、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−SF5、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択されるが、
ただし、
(a)L1が、NRNである場合、Q1は、非置換ピロリジニル、非置換ピペリジニル、または非置換モルホリニルではなく、
(b)X1が、Nである場合、Q1は、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロインドリジニル、およびヘキサヒドロピロリジニルから選択される置換されていてもよい二環式ヘテロシクロアルキルではない]、
ここで、D1媒介性(D1関連)障害が、統合失調症、統合失調型パーソナリティ障害、認知障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、衝動性、強迫的ギャンブル、過食症、自閉症スペクトラム障害、軽度認知障害(MCI)、加齢性認知低下、認知症、レストレスレッグ症候群(RLS)、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、うつ病、大うつ病性障害(MDD)、治療抵抗性うつ病(TRD)、双極性障害、慢性感情鈍麻、快感消失、慢性倦怠、心的外傷後ストレス障害、季節情動障害、社会不安障害、産後うつ病、セロトニン症候群、物質乱用および薬物依存症、薬物乱用再発、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジア、嗜眠、日中の過剰な眠気、悪液質、不注意、性機能障害、片頭痛、全身性エリテマトーデス(SLE)、高血糖症、アテローム硬化症、脂質異常症、肥満、糖尿病、敗血症、虚血後尿細管壊死、腎不全、低ナトリウム血症、治療抵抗性浮腫、ナルコレプシー、高血圧、鬱血性心不全、手術後眼低圧、睡眠障害、および疼痛から選択される。 - Q1が、
環Q1aが、N含有5〜6員ヘテロアリールまたはN含有5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
Z1およびZ2のそれぞれが、独立に、CまたはNであり、
R9が、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、−N(R5)(R6)、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、またはC3〜7シクロアルコキシであり、前記C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルのそれぞれが、ハロゲン、−N(R5)(R6)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
各R10が、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれが、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合している環Q1a上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよく、
各R10aは、ハロゲン、−OH、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
mが、0、1、2、3、または4である、請求項1から2のいずれか一項に記載の使用。 - 式Iの化合物:
[式中、
L1は、OまたはSであり、
Q1は、N含有5〜6員ヘテロアリールまたはN含有5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、1個のR9で置換されていてもよく、1、2、3、または4個のR10でさらに置換されていてもよく、
X1は、NまたはC−T1であり、
X2は、NまたはC−T2であり、
X3は、NまたはC−T3であり、
X4は、NまたはC−T4であり、
X5は、NまたはC−T5であるが、
ただし、X2、X3、X4、およびX5の最高2個は、Nであり、
T1、T2、T3、T4、およびT5のそれぞれは、H、ハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜4シクロアルキル、C3〜4ハロシクロアルキル、シクロプロピルメチル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
T6は、H、F、Cl、メチル、またはC1フルオロアルキルであり、
RNは、H、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、または−C1〜2アルキル−C3〜4シクロアルキルであり、
R1およびR2のそれぞれは、H、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−C(=O)OH、およびC(=O)−O−(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R3およびR4のそれぞれは、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−CN、−SF5、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−OC(=O)R8、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−OR8、−C(=O)H、−C(=O)R8、−C(=O)N(R5)(R6)、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはR1およびR3は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒に、縮合N含有5または6員ヘテロアリール、縮合N含有5または6員ヘテロシクロアルキル、縮合5または6員シクロアルキル、または縮合ベンゼン環を形成しており、それぞれは、ハロ、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり、
R6は、Hであるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、前記群の前記選択肢のそれぞれは、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、−S−C1〜4アルキル、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR5およびR6は、それらが結合しているN原子と一緒に、4〜10員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、ハロゲン、−OH、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、前記群の前記選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、オキソ、−S−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R9は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−CN、−SF5、−N(R5)(R6)、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルコキシ、またはC3〜7シクロアルキルであり、前記C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−N(R5)(R6)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
各R10は、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合しているQ1上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよく、
各R10aは、ハロゲン、−OH、−N(R5)(R6)、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−SF5、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
ただし、
(1)X1が、Nである場合、Q1は、置換されていてもよい単環式5員環ではなく、
(2)X1が、Nである場合、Q1は、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロインドリジニル、およびヘキサヒドロピロリジニルから選択される置換されていてもよい二環式ヘテロシクロアルキルではなく、
(3)X1が、Nである場合、Q1の環形成原子のそれぞれは、窒素または炭素原子であり、
(4)X1が、Nであり、Q1が、置換されていてもよい2−オキソ−1H−ピリジン−1−イルである場合、Q1は、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、または−C(=O)−OR8により置換されてなく、
(5)Q1が、置換されていてもよい4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルである場合、Q1は、−N(R5)(R6)により置換されていない]。 - L1が、Oである、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- T1、T2、T3、T4、およびT5のそれぞれが、H、F、Cl、Br、−CN、メトキシ、C1フルオロアルコキシ、メチル、およびC1フルオロアルキルからなる群から独立に選択される、請求項4または5に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- X1が、CT1であり、
T1が、Hであり、
T6が、Hである、請求項4から6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩が、式I−aの化合物またはその薬学的に許容できる塩である、請求項4から8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R1およびR2のそれぞれが、独立に、Hまたはハロゲンであり、R3およびR4のそれぞれが、独立に、H、ハロゲン、−CN、メチル、C1ハロアルキル、メトキシ、またはC1ハロアルコキシである、請求項4から9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R1およびR2のそれぞれが、Hであり、R3が、Hであり、R4が、H、ハロゲン、−CN、メチル、またはC1ハロアルキルである、請求項4から10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Q1が、
環Q1aが、N含有5〜6員ヘテロアリールまたはN含有5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
Z1およびZ2のそれぞれが、独立に、CまたはNであり、
R9が、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、−N(R5)(R6)、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、またはC3〜7シクロアルコキシであり、前記C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルのそれぞれが、ハロゲン、−N(R5)(R6)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
各R10が、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれが、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合している環Q 1a 上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよく、
各R10aは、ハロゲン、−OH、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
mが、0、1、2、3、または4である、
請求項4から11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 部分M1が、キノリニル、イソキノリニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[2,1−c][1,2,4]トリアジニル、イミダゾ[1,5−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、1H−インダゾリル、9H−プリニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル、イソオキサゾロ[5,4−c]ピリダジニル、イソオキサゾロ[3,4−c]ピリダジニル、および[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニルからなる群から選択され、それぞれが、1、2、または3個のR10で置換されていてもよく、1または2個のR10aでさらに置換されていてもよいか;または部分M1が、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、1H−ピラゾリル、1H−ピロリル、4H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1H−イミダゾリル、3−オキソ−2H−ピリダジニル、1H−2−オキソ−ピリミジニル、1H−2−オキソ−ピリジニル、2,4(1H,3H)−ジオキソ−ピリミジニル、および1H−2−オキソ−ピラジニルからなる群から選択され、それぞれが、R9で置換されており、1、2、または3個のR10でさらに置換されていてもよい、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R9が、C1〜4アルキルまたは−CNであり、
各R10が、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(C1〜2アルコキシ)−C1〜4アルキル−、−CN、および−N(R5)(R6)からなる群から独立に選択され、R5およびR6のそれぞれが、独立に、Hであるか、もしくはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択されるか;またはR5およびR6が、4〜7員ヘテロシクロアルキルまたは5員ヘテロアリールを形成しており、それぞれが、それらが結合しているN原子と一緒に、ハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい、請求項4から12、15および16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
(+)−4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
(−)−4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
4,6−ジメチル−5−[4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
6−[4−(イソキノリン−1−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
8−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]−1,7−ナフチリジン;
1,5−ジメチル−6−[4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−(2,7−ナフチリジン−1−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−(ピリド[3,4−b]ピラジン−5−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−(1,6−ナフチリジン−5−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
5−[4−(イソキノリン−1−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
5−{4−[(7−メトキシイソキノリン−1−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
1−[4−(3,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)−3−メチルフェノキシ]イソキノリン−7−カルボニトリル;および
1−[4−(3,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)−3−メチルフェノキシ]イソキノリン−8−カルボニトリル
からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンである化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- (+)−4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オンである化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- (−)−4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オンである化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- 4,6−ジメチル−5−[4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オンである化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- 8−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]−1,7−ナフチリジンである化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- 1,5−ジメチル−6−[4−(1,7−ナフチリジン−8−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンである化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- 請求項4から24のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- D1媒介性(D1関連)障害の処置のための医薬の製造における、請求項4から24のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用、
ここで、D1媒介性(D1関連)障害が、統合失調症、統合失調型パーソナリティ障害、認知障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、衝動性、強迫的ギャンブル、過食症、自閉症スペクトラム障害、軽度認知障害(MCI)、加齢性認知低下、認知症、レストレスレッグ症候群(RLS)、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、うつ病、大うつ病性障害(MDD)、治療抵抗性うつ病(TRD)、双極性障害、慢性感情鈍麻、快感消失、慢性倦怠、心的外傷後ストレス障害、季節情動障害、社会不安障害、産後うつ病、セロトニン症候群、物質乱用および薬物依存症、薬物乱用再発、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジア、嗜眠、日中の過剰な眠気、悪液質、不注意、性機能障害、片頭痛、全身性エリテマトーデス(SLE)、高血糖症、アテローム硬化症、脂質異常症、肥満、糖尿病、敗血症、虚血後尿細管壊死、腎不全、低ナトリウム血症、治療抵抗性浮腫、ナルコレプシー、高血圧、鬱血性心不全、手術後眼低圧、睡眠障害、および疼痛から選択される。
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