TW201604188A - 雜芳族化合物及其作為多巴胺ｄ１配體之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供部分式I之化合物： □ 及其藥學上可接受的鹽類；供其製備的方法；用於其製備的中間物；以及含有如是化合物或鹽類的組成物、以及彼等用於治療D1所媒介的(或與D1有關的)病症，包括，例如，精神分裂症(例如，其認知及負性症狀)、分裂病性人格疾患、認知損傷(例如，與精神分裂症、AD、PD、或藥物治療有關的認知損傷)、ADHD、帕金森氏症、焦慮症、及憂鬱症。

Description

雜芳族化合物及其作為多巴胺D1配體之用途
本發明一般而言係關於雜芳族化合物，彼等乃多巴胺D1配體，例如，多巴胺D1促效劑或部分促效劑。
多巴胺係透過二族群的多巴胺受體，似D1受體(D1Rs)及似D2受體(D2Rs)，作用於神經元。似D1受體族群係由表現於腦內許多區域的D1及D5受體所組成。例如，在紋狀體及依核內發現了D1 mRNA。參見，例如，Missale C,Nash SR,Robinson SW,Jaber M,Caron MG“Dopamine receptors：from structure to function”,Physiological Reviews 78：189-225(1998)。藥理研究反映出，D1及D5受體(D1/D5)，亦即似D1受體係聯結至腺苷酸環化酶，而D2、D3、及D4受體，亦即似D2受體，係聯結至cAMP製造的抑制。
多巴胺D1受體牽涉到許多神經藥理及神經生理功能。例如，D1受體涉及不同類型的記憶功能及突觸 可塑性。參見，例如，Goldman-Rakic PS et al.,“Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia：insights for cognitive dysfunction”,Psychopharmacology 174(1)：3-16(2004)。此外，D1受體已牽涉到各種精神、神經、神經發展、神經退化、心情、動機、新陳代謝、心血管、腎臟、眼、內分泌、及/或本文所敘述之其他病症，包括：精神分裂症(例如，精神分裂症之認知及負性症狀)、分裂病性人格疾患、與D2拮抗劑治療相關聯的認知損傷、ADHD、衝動性、泛自閉症障礙、緩和的認知損傷(MCI)、與年齡有關的認知衰退、阿茲海默氏症型失智症、帕金森氏症(PD)、杭丁頓氏舞蹈症、憂鬱症、焦慮症、難治型憂鬱症(TRD)、雙極性障礙、慢性冷漠、失樂症、慢性疲勞、創傷後精神壓力障礙、季節性情感疾患、社交焦慮症、產後憂鬱症、血清素症候群、物質濫用及藥物依賴、妥瑞氏症候群、遲發性運動障礙、嗜睡症、性功能障礙、偏頭痛、全身性紅斑狼瘡(SLE)、高血糖症、異常血脂症、肥胖症、糖尿病、敗血症、缺血後腎小管壞死、腎衰竭、頑固性水腫、嗜睡病、高血壓、鬱血性心臟衰竭、手術後眼低張症、睡眠障礙、疼痛、以及哺乳動物之其他病症。參見，例如，Goulet M,Madras BK“D(1)dopamine receptor agonists are more effective in alleviating advanced than mild parkinsonism in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-treated monkeys”,Journal of Pharmacology and Experimental Therapy 292(2)：714-24(2000)；Surmeier DJ et al.,“The role of dopamine in modulating the structure and function of striatal circuits”,Prog.Brain Res.183：149-67(2010)。
需要有新穎或改良之調節(諸如，促效或部份促效)D1R的藥劑來研發出新且更有效的藥物，以治療與D1R之失調活化相關聯的疾病或狀況。
US20040167336或WO2002024695發表了具有下式之八氫吲、八氫喹及六氫吡衍生物： 彼等之合成以及彼等用作為組織胺H1及H3拮抗劑供治療，例如，組織胺受體所媒介之病症急狀況的用途。
US20120245172或WO2012126922發表了具有下式的雜環胺衍生物： 彼等係做為用於治療與TAAR有關疾病的TAAR配體。
CN102558147發表了具有下式的吡啶羧醯胺衍生物： 彼等係做為酪胺酸激酶及/或絲胺酸-蘇胺酸激酶的抑制劑，供治療癌症。
US20130123284或WO2011119894發表了具有下式的化合物： 或彼等之N-氧化物、N,N’-二氧化物、N,N’,N”-三氧化物、或藥學上可接受的鹽類，彼等係做為激酶抑制劑，用於治療，例如，淋巴管新生、血管新生及/或腫瘤的生長。
WO2007009524發表了具有下式的2-芳基苯並噻唑類： 彼等係用作為蛋白質激酶抑制劑，供治療，諸如，與細胞異常及過度增生相關聯的疾病。
Kim,Eun-sook et.al,“Design,syntheses and biological evaluations of nonpeptidic caspase 3 inhibitors,” Bulletin of the Korean Chemical Society(2002),23(7),1003-1010發表了非肽凋亡蛋白酶3抑制劑之某些支架結構的設計，諸如，具有下式的化合物：
此外，某些具有下式的化合物已被製備出來， (其中X示H、OCH3、Cl、CN、NO2、或 Ph)。但是，彼等對於凋亡蛋白酶3未顯示出抑制活性。
發明之概要
於第一個方面中，本發明提供了一種治療哺乳動物之D1所媒介(或與D1有關)的病症的方法，該方法包含：將治療有效量之式I化合物或其藥學上可接受的鹽投藥給前述哺乳動物： 其中：L1示O、S、NRN、C(=O)、CH(OH)、或CH(OCH3)；Q1示含N的5-至10-員雜芳基、含N的4-至12-員雜環烷基、或苯基，其中該雜芳基、雜環烷基、或苯基各任意經一個R9所取代且進一步任意經1、2、3、或4個R10所取代；X1示N或C-T1；X2示N或C-T2；X3示N或C-T3；X4示N或C-T4；X5示N或C-T5；先決條件為：X2、X3、X4、及X5中最多有二者示N；T1、T2、T3、T4、及T5各獨立選自：H、-OH、鹵素、-CN、任意經取代的C1-4烷基、任意經取代的C3-4環烷基、任意經取代的環丙基甲基、及任意經取代的C1-4烷氧基；T6示H、-OH、鹵素、-CN、或任意經取代的C1-2烷基； RN示H、C1-4烷基、C3-4環烷基、或-C1-2烷基-C3-4環烷基；R1及R2各獨立選自：H、鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、以及C3-6環烷基，其中前述C1-6烷基及C3-6環烷基各任意經1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；R3及R4各自獨立選自：H、鹵素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、4-至10-員雜環烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、-OC(=O)R8、-N(R7)(S(=O)2R8)、-S(=O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8，其中前述C1-6烷基、C3-7環烷基、及雜環烷基各自任意經1、2、或3個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-6環烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-C(=O)-OR8、-C(=O)H、-C(=O)R8、-C(=O)N(R5)(R6)、-N(R7)(S(=O)2R8)、-S(=O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8；或是R1及R3連同彼等所連接的二個碳原子一起形成稠合之含N的5-或6-員雜芳基、稠合之含N的5-或6-員雜環烷基、稠合的5-或6-員環烷基、或稠合的苯環，各任意經1、2、或3個各自獨立選自下列的取代基所取 代：鹵基、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、及C1-3鹵烷氧基；R5示H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-7環烷基；R6示H或選自以下群組：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、4-至10-員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-，其中該群組內的各個選項任意經1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C3-7環烷基、C1-4羥烷基、-S-C1-4烷基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；或是R5及R6連同彼等所連接的N原子一起形成4-至10-員雜環烷基或5-至10-員雜芳基，各任意經1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、酮基、-C(=O)H、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；R7係選自：H、C1-4烷基、及C3-7環烷基；R8係選自以下群組：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-至14-員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環 烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-，其中該群組內的各個選項任意經1、2、或3個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、酮基、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；R9及R10各獨立選自：鹵素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、酮基、硫酮基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、-SR8、及-OR8，其中前述C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基、及(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-各任意經1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(=O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[任意經1或2個C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-]、酮基、-C(=O)H、-C(=O)- C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NH2、-NHC(=O)H、-NHC(=O)-(C1-4烷基)、C3-7環烷基、5-或6-員雜芳基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；或是R9與相鄰的R10連同彼等所連接之Q1上的二個環原子一起形成稠合的苯環或是稠合的5-或6-員雜芳基，各任意經1、2、3、4、或5個獨立選擇的R10a所取代；且各R10a獨立選自：鹵素、-OH、-N(R5)(R6)、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、-SF5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基。
於某些態樣中，T1、T2、T3、T4、及T5各自獨立選自：H、鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-4環烷基、C3-4鹵環烷基、環丙基甲基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；且T6示H、F、Cl、甲基、或C1氟烷基。於某些態樣中，當L1示NRN且X1示N時，則Q1不為未經取代的吡咯啶基、未經取代的哌啶基、或未經取代的嗎福啉基。
於某些態樣中，當L1示NRN時，則Q1不為未經取代的吡咯啶基、未經取代的哌啶基、或未經取代的嗎福啉基。
於某些態樣中，當L1示NRN時，則Q1不為任意經取代的吡咯啶基、任意經取代的哌啶基、或任意經取代的嗎福啉基環。
於某些態樣中，當X1示N時，則Q1不為未經取代的吡咯啶基、未經取代的哌啶基、或未經取代的嗎福啉基。
於某些態樣中，當X1示N時，則Q1不為任意經取代的吡咯啶基、任意經取代的哌啶基、或任意經取代的嗎福啉基環。
於某些態樣中，Q1不為任意經取代之選自下列的雙環雜環烷基：八氫喹基、八氫吲基、及六氫吡基。於某些態樣中，當X1示N時，則Q1不為任意經取代之選自下列的雙環雜環烷基：八氫喹基、八氫吲基、及六氫吡基。
於某些態樣中，當X1示N時，則L1不為NRN。
於某些態樣中，Q1之各形成環的原子係氮或碳原子(亦即，Q1環不具有O或S雜環作為形成環的原子)。
於某些態樣中，Q1不為任意經取代之選自下列的雙環雜環烷基：八氫喹基、八氫吲基、以及六氫吡基；且當X1示N或L1示NRN時，則Q1不為任意經取代的吡咯啶基、任意經取代的哌啶基、或任意經取代的嗎福啉基。
於某些態樣中，當X1示N時，則Q1不為任意經取代之選自下列的雙環雜環烷基：八氫喹基、八氫吲基、以及六氫吡基；且當X1示N或L1示NRN 時，則Q1不為任意經取代之吡咯啶基、任意經取代的哌啶基、或任意經取代的嗎福啉基環。
於某些態樣中，R9示C1-4烷基、C1-4鹵烷基、-CN、-SF5、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷氧基、或C3-7環烷基，其中C1-4烷基及C3-7環烷基各任意經1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基、以及C1-4鹵烷氧基；且各R10獨立選自：鹵素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、酮基、硫酮基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、-SR8、及-OR8，其中前述C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-各任意經1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(=O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[任意經1或2個C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)- C1-4烷氧基]、酮基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NH2、-NHC(=O)H、-NHC(=O)-(C1-4烷基)、C3-7環烷基、5-或6-員雜芳基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；或是R9及相鄰的R10連同彼等所連接之Q1上的二個環原子一起形成稠合的苯環或稠合的5-或6-員雜芳基，各任意經1、2、3、4、或5個獨立選擇的R10a所取代。
於某些態樣中，欲治療的病症係選自：精神分裂症(例如，精神分裂症之認知及負性症狀)、分裂病性人格疾患、認知損傷[例如，與精神分裂症有關的認知損傷、與AD有關的認知損傷、與PD有關的認知損傷、與藥物治療(例如，D2拮抗劑治療)有關的認知損傷]、注意力不足過動症(ADHD)、衝動性、病態嗜賭、飲食過度、泛自閉症障礙、緩和的認知損傷(MCI)、與年齡有關的認知衰退、失智症(例如，老年失智症、與HIV有關的失智症、阿茲海默氏症型失智症、路易氏體型失智症、血管型失智症、或額顳葉型失智症)、不寧腿症候群(RLS)、帕金森氏症、杭丁頓氏舞蹈症、焦慮症、憂鬱症(例如，與年齡有關的憂鬱症)、重度憂鬱症(MDD)、難治型憂鬱症(TRD)、雙極性障礙、慢性冷漠、失樂症、慢性疲勞、創傷後精神壓力障礙、季節性情感疾患、社交焦慮症、產後憂鬱症、血清素症候群、物質濫用及藥物依賴、藥物濫用復發、妥瑞氏症候群、遲發性運動障礙、嗜睡症、白天過度嗜睡、惡病質、漫不經心、性功能障礙 (例如，勃起功能障礙或SSRI用後性功能障礙)、偏頭痛、全身性紅斑狼瘡(SLE)、高血糖症、動脈粥樣硬化、異常血脂症、肥胖症、糖尿病、敗血症、缺血後腎小管壞死、腎衰竭、低血鈉症、頑固性水腫、嗜睡病、高血壓、鬱血性心臟衰竭、手術後眼低張症、睡眠障礙、及疼痛。
於某些態樣中，L1示O或S。於某些進一步態樣中，L1示O。
於某些態樣中，L1示S。
於某些態樣中，L1示NH。
於某些態樣中，L1示C(=O)、CH(OH)、或CH(OCH3)。於某些進一步態樣中，L1示C(=O)或CH(OH)。
於某些態樣中，T1、T2、T3、T4、及T5各獨立選自：H、鹵素、-CN、甲氧基、C1氟烷氧基、甲基、及C1氟烷基。於某些進一步態樣中，T1、T2、T3、T4、及T5各獨立選自：H、F、Cl、Br、-CN、甲氧基、C1氟烷氧基、甲基、及C1氟烷基。
於某些態樣中，T6示H。
於某些態樣中，X1示CT1。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5之中無任一者示N。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5之中有一者且僅有一者示N。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5之中有二 者示N。
於某些態樣中，X1示CT1；且X2、X3、X4、及X5之中無任一者示N。
於某些態樣中，X1示CT1；且X2、X3、X4、及X5之中有一者且僅有一者示N。
於某些態樣中，X1示CT1；且X2、X3、X4、及X5之中有二者示N。
於某些態樣中，X1示CT1；T1示H；且T6示H。
於某些態樣中，X1示CT1；且L1示O或S。於某些進一步態樣中，L1示O。
於某些態樣中，式I化合物或其藥學上可接受的鹽類係式I-a之化合物： 或其藥學上可接受的鹽類。
於某些態樣中，式I化合物或其藥學上可接受的鹽類係式I-b化合物： 或其藥學上可接受的鹽類。
於某些態樣中，式I化合物或其藥學上可接受的鹽類係式I-c化合物： 或其藥學上可接受的鹽類。
於某些態樣中，式I化合物或其藥學上可接受的鹽類係式I-d化合物： 或其藥學上可接受的鹽類。
於某些態樣中，式I化合物或其藥學上可接 受的鹽類係式I-e化合物： 或其藥學上可接受的鹽類。
在本發明之第一個方面中所敘述的態樣，除非另有指定，包括使用式I、I-a、I-b、I-c、I-d、或I-e之化合物的方法。
於某些態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素。於某些進一步的態樣中，R1及R2各示H。
於某些態樣中，R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。
於某些態樣中，R3示H且R4示H、鹵素、-CN、甲基、或C1鹵烷基。
於某些態樣中，R3示H且R4示甲基。
於某些態樣中，Q1示含N的5-至6-員雜芳基或含N的5-至6-員雜環烷基，各經一個R9所取代且進一步任意經1、2、3、或4個R10所取代。
於某些態樣中： Q1示之部分體(“部分體M1”)； 環Q1a示含N之5-至6-員雜芳基或含N之5-至6-員雜環烷基；示單鍵或雙鍵；Z1及Z2各獨立示C或N；R9示C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、-CN、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基或C-7環烷氧基，其中C1-4烷基及C3-7環烷基各任意經1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；各R10獨立選自：鹵素、-OH、-CN、-NO2、酮基、硫酮基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-員雜芳基)-C2-4烯基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、及-OR8，其中前述C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基、(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-員雜芳基)-C2-4烯基-各任意經1、 2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(=O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、任意經1或2個C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-、酮基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NH2、-NHC(=O)H、-NHC(=O)-(C1-4烷基)、C3-7環烷基、5-或6-員雜芳基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；或是R9與相鄰的R10連同彼等所連接之環Q1a上的二個環原子一起形成稠合的苯環或稠合的5-或6-員雜芳基，各任意經1、2、3、4、或5個獨立選擇的R10a所取代；各R10a獨立選自：鹵素、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、C1-4鹵烷基、以及C1-4鹵烷氧基；且m示0、1、2、3、或4。
於某些態樣中，Q1示部分體M1的部分體且Z1示C。
於某些態樣中，Q1或環Q1a示任意經取代之含N的6-員雜芳基。
於某些態樣中，Q1或環Q1a示任意經取代的吡啶基、嘧啶基、嗒基、或吡基。於某些進一步的態樣中，Q1或環Q1a示任意經取代的嘧啶基、嗒基、或吡 基。
於某些態樣中，Q1或環Q1a示嘧啶基、嗒基、或吡基，彼等各任意經1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：OH、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7環烷基。於某些進一步的態樣中，Q1或環Q1a示嘧啶基、嗒基、或吡基，彼等各任意經1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7環烷基。於又進一步的態樣中，Q1或環Q1a示嘧啶基、嗒基、或吡基，彼等各任意經1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：C1-4烷基及C1-4鹵烷基。
於某些態樣中，部分體M1係選自：喹啉基、異揆啉基、1H-咪唑並[4,5-c]吡啶基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯並[3,2-c]吡啶基、咪唑並[1,2-a]吡基、咪唑並[2,1-c][1,2,4]三基、咪唑並[1,5-a]吡基、咪唑並[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑並[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶基、異唑並[5,4-c]嗒基、異唑並[3,4-c]嗒基、及[1,2,4]三唑並[4,3-b]嗒基，各任意經1、2、或3個R10所取代且進一步經1或2個R10a所取代；或是其中部分體M1係選自：嘧啶基、吡基、吡啶基、嗒基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、1H-咪唑基、3-酮基-2H-嗒基、1H-2-酮基-嘧啶基、1H-2-酮基-吡啶基、2,4(1H,3H)-二酮基-嘧啶基、以及1H-2-酮基-吡基，各經R9所取代且進一步任意經 1、2、或3個R10所取代。
於某些態樣中： 部分體M1示， R10a示C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、或C3-7環烷基；t1示0或1；且t示0或1。
於某些態樣中，部分體M1示
於某些態樣中，部分體M1示 。於某些進一步的態樣中，部分體M1示
於某些態樣中，Q1或環Q1a示任意經取代之含N的6-員雜環烷基，其中該6-員雜環烷基之形成環的原子中有二者係N原子；該6-員雜環烷基之形成環的原子中有四者係C原子；且該含N之6-員雜環烷基任意經1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：酮基、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7環烷基。於某些進一步的態樣中，該含N之6-員雜環烷基任意經1、2、3、或4個各自選自下列的取代基所取代：酮基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7環烷基。
於某些態樣中： 部分體M1示， ，或；且 R11示H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、或C3-7環烷基。於某些進一步的態樣中，R11示C1-4烷基(例如，甲基)。
於某些態樣中，R9示C1-4烷基或-CN。於某些進一步的態樣中，R9示C1-4烷基。於某些更進一步的態樣中，R9示甲基。
於某些態樣中，各R10獨立選自：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、-CN、及-N(R5R6)，其中R5及R6各自獨立示H或選自：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、及C3-7環烷基；或是R5及R6與彼等所連接的N原子一同形成4-至7-員雜環烷基或5-員雜芳基，各任意經1、2、或3個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基。於某些進一步的態樣中，各R10獨立示C1-4烷基。於某些更進一步的態樣中，各R10示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中無任一者示N；Q1示部分體M1；且M1係如本文所提供之態樣中 之一所敘述者(例如，M1-g、M1-k、M1-m、或M1-n)。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於更進一步的態樣中，L1示O。於又進一步的態樣中，R1及R2各自獨立示H或鹵素；且R3及R4各自獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中無任一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各自示H或鹵素；且R3及R4各自獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又進一步的態樣中，R1及R2各自示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中無任一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各自獨立示H或鹵素；且R3及R4各自獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中無任一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-m。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3 及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中無任一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1如本文所提供之態樣中之一者內所記述的(例如，M1-g、M1-k、M1-m、或M1-n)。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷 基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-m。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有二者 示N；Q1示部分體M1；且M1係如本文所提供態樣之一中所敘述者(例如，M1-g、M1-k、M1-m、或M1-n)。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-m。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於 更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中無任一者示N；且M1係如本文所提供態樣之一中所敘述者(例如，M1-g、M1-k、M1-m、或M1-n)。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中無任一者示N；且M1示M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或 C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中無任一者示N；且M1示M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中無任一者示N；且M1示M1-m。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中無任一者示N；且M1示M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及 X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1且M1係如本文所提供態樣之一中所記述者(例如，M1-g、M1-k、M1-m或M1-n)。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1示 M1-m。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1係如本文所提供態樣之一中所記述者(例如，M1-g、M1-k、M1-m或M1-n)。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵 素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-m。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
本發明之第一個方面包括本文所敘述之任何態樣的任何子集。
本發明之第一個方面包括本文所敘述之二或多個態樣的組合、或是彼等之任何子集。
本發明之第一個方面還提供了用於治療本文所敘述之D1所媒介(或與D1有關)之病症的式I化合物或其藥學上可接受之鹽類(包括本文所敘述之所有態樣或是二或多個態樣之組合或是彼等之任何子集)。
本發明之第一個方面還提供了式I化合物或其藥學上可接受之鹽類(包括本文所敘述之所有態樣或是二或多個態樣之組合或是彼等之任何子集)用於治療本文所敘述之D1所媒介(或與D1有關)之病症的用途。
本發明之第一個方面還提供了式I化合物或其藥學上可接受之鹽類(包括本文所敘述之所有態樣或是二或多個態樣之組合或是彼等之任何子集)用於製造供治療本文所敘述之D1所媒介(或與D1有關)之病症的藥劑的用途。
本文所使用之「治療有效量」係指將受治療之病症的一或多個症狀緩解至某些程度之投藥化合物(包括其藥學上可接受之鹽類)的量。就D1所媒介病症(例如，精神分裂症)之治療而言，治療有效量係指具有將D1所媒介病症之一或多個症狀(例如，精神分裂症、或精神分裂症之認知及負性症狀、或與精神分裂有關的認知損傷)緩解至某些程度之功效的量。
本文所用的「治療(treating)」一詞，除非另有說明，意指如是術語所適用之疾患或狀況、如是病症或病況之一或多種症狀之逆轉、減輕、病程的抑制、或預防。本文所用之「療法(treatment)」一詞，除非另有說明，係指本文所定義之「治療」的治療動作。「治療」一詞亦包括患者之輔助性及新輔助性治療。
用於治療本發明之D1所媒介(或與D1有關)之病症的方法的式I化合物或其鹽類係D1R調節劑(例如，D1促效劑，例如，D1部分促效劑)。用於本發明之方法的式I化合物之量或藥學上可接受之量可有效調節(例如，促效或部分促效)D1R。
本發明還提供了一種調節(諸如，促效或部分促效)D1R活性(活體外或活體內)的方法，其包含：含令本文所敘述之式I化合物或其藥學上可接受的鹽類(諸如，選自本文之實施例1-14者)與D1R接觸(或予以培養)。
於第二個方面中，本發明提供了式I化合物： 或其藥學上可接受的鹽類，其中： L1示O或S；Q1示含N之5-或6-員雜芳基或含N之5-至6-員雜環烷基，各任意經一個R9所取代且進一步任意經1、2、3、或4個R10所取代；X1示N或C-T1；X2示N或C-T2；X3示N或C-T3；X4示N或C-T4；X5示N或C-T5；先決條件為：X2、X3、X4、及X5中最多有二者示N；T1、T2、T3、T4、及T5各獨立選自：H、鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-4環烷基、C3-4鹵環烷基、環丙基甲基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基；T6示H、F、Cl、甲基或C1氟烷基；RN示H、C1-4烷基、C3-4環烷基或-C1-2烷基-C3-4環烷基；R1及R2各獨立選自：H、鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-6環烷基、-C(=O)OH、及C(=O)-O-(C1-4烷基)，其中前述C1-6烷基及C3-6環烷基各任意經1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；R3及R4各獨立選自：H、鹵素、-OH、-NO2、-CN、 -SF5、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、4-至10-員雜環烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、-OC(=O)R8、-N(R7)(S(=O)2R8)、-S(=O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8，其中前述C1-6烷基、C3-7環烷基、及雜環烷基各任意經1、2、或3個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-6環烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-C(=O)-OR8、-C(=O)H、-C(=O)R8、-C(=O)N(R5)(R6)、-N(R7)(S(=O)2R8)、-S(=O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8；或是R1及R3與彼等所連接的二個碳原子一起形成稠合的5-或6-員雜芳基、稠合之含N的5-或6-員雜環烷基、稠合的5-或6-員環烷基、或是稠合的苯環，各任意經1、2、或3個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、及C1-3鹵烷氧基；R5示H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-7環烷基；R6示H或選自以下群組：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、4-至10-員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-，其中該群組內的各選項任意經1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-OH、-CN、 C1-4烷基、C3-7環烷基、C1-4羥烷基、-S-C1-4烷基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；或是R5及R6連同彼等所連接的N原子一起形成4-至10-員雜環烷基或5-至10-員雜芳基，各任意經1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-OH、酮基、-C(=O)H、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；R7係選自：H、C1-4烷基、及C3-7環烷基；R8係選自以下群組：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-至14-員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-，其中該群組內之各選項係任意經1、2、或3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-CF3、-CN、-OH、酮基、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；R9示C1-4烷基、C1-4鹵烷基、-CN、-SF5、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷氧基、或是C3-7環烷基，其中C1-4烷基及C3-7環烷基任意經1、2、3、4或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、C1-4烷 氧基、及C1-4鹵烷氧基；各R10獨立選自：鹵素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、酮基、硫酮基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、-SR8、及-OR8，其中前述C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-各任意經1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(=O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[任意經1或2個C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基]、酮基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NH2、-NHC(=O)H、-NHC(=O)-(C1-4烷基)、C3-7環烷基、5-或6-員雜芳基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；或是R9與相鄰的R10連同彼等所連接之Q1上的二個環原子一起形成稠合的苯環或稠合的5-或6-員雜芳基，各任意經1、2、3、4、或5個獨立選擇的R10a所取代； 且各R10a獨立選自：鹵素、-OH、-N(R5)(R6)、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、-SF5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基。
於某些態樣中，當X1示N時，則Q1不為任意經取代之單環的5-員環。
於某些態樣中，當X1示N時，則Q1不為任意經取代的八氫吲基。
於某些態樣中，當X1示N時，則Q1不為任意經取代之選自下列的雙環雜環烷基：八氫喹基、八氫吲基、以及六氫吡基。
於某些態樣中，當X1示N時，則Q1之各形成環的原子係氮或碳原子。
於某些態樣中，當X1示N且Q1係任意經取代的2-酮基-1H-吡啶-1-基時，則Q1不被-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、或-C(=O)-OR8所取代。
於某些態樣中，當Q1係任意經取代之4H-1,2,4-三唑-3-基時，則Q1不被-N(R5)(R6)所取代。
於某些態樣中，Q1不為任意經取代的單環5-員環。
於某些態樣中，Q1不為任意經取代之選自下列的雙環雜環烷基：八氫喹基、八氫吲呻基、以及六氫吡基。
於某些態樣中，Q1之各形成環的原子係氮或碳原子(亦即，Q1環不具有O或S雜原子做為形成環的原子)。
於某些態樣中，Q1之形成環的碳原子係聯結至經式I之R1、R2、R3、及R4所取代的苯環。
於某些態樣中，Q1不為任意經取代的單環5-員環；Q1不為任意經取代之選自下列的雙環雜環烷基：八氫喹基、八氫吲基、以及六氫吡基；Q1之各形成環的原子係氮或碳原子；且Q1之形成環的碳原子係聯結至經式I之R1、R2、R3、及R4所取代的苯環。
於某些態樣中，L1示O。
於某些態樣中，L1示S。
於某些態樣中，T1、T2、T3、T4、及T5各獨立選自：H、鹵素、-CN、甲氧基、C1氟烷氧基、甲基、及C1氟烷基。
於某些態樣中，T1、T2、T3、T4、及T5各獨立選自：H、F、Cl、Br、-CN、甲氧基、C1氟烷氧基、甲基、及C1氟烷基。
於某些態樣中，T6示H。
於某些態樣中，X1示CT1。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中沒有任何一者示N。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有二者示N。
於某些態樣中，X1示CT1；且X2、X3、X4、及X5中沒有任何一者示N。
於某些態樣中，X1示CT1；且X2、X3、X4、及X5中僅有一者示N。
於某些態樣中，X1示CT1；且X2、X3、X4、及X5中有二者示N。
於某些態樣中，X1示CT1；且Q1不為任意經取代的單環5-員環。
於某些態樣中，X1示CT1；且Q1不為任意經取代的單環5-員環；Q1之各形成環的原子係氮或碳原子；且Q1之形成環的碳原子係聯結至經式I之R1、R2、R3、及R4所取代的苯環。
於某些態樣中，X1示CT1；T1示H；且T6示H。
於某些態樣中，式I之化合物或其藥學上可接受的鹽類係式I-a化合物： 或其藥學上可接受的鹽類。
於某些態樣中，式I化合物或其藥學上可接受的鹽類係式I-b化合物： 或其藥學上可接受的鹽類。
於某些態樣中，式I化合物或其藥學上可接受的鹽類係式I-c化合物： 或其藥學上可接受的鹽類。
於某些態樣中，式I化合物或其藥學上可接受的鹽類係式I-d化合物： 或其藥學上可接受的鹽類。
於某些態樣中，式I化合物或其藥學上可接受的鹽類係式I-e化合物： 或其藥學上可接受的鹽類。
在本文中，記述於第二個方面的態樣，除非另有指定，係包括式I、I-a、I-b、I-c、I-d、或I-e化合物。
於某些態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素。於某些進一步的態樣中，R1及R2各示H。
於某些態樣中，R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。
於某些態樣中，R3示H且R4示H、鹵素、-CN、甲基、或C1鹵烷基。於某些進一步態樣中，R3示H且R4示甲基。
於某些態樣中，Q1示含N的5-至6-員雜芳基或含N的5-至6-員雜環烷基，各經一個R9所取代且進一步任意經1、2、3、或4個R10所取代。
於某些態樣中， Q1示的部分體(“部分體M1”)； 環Q1a示含N的5-至6-員雜芳基或含N的5-至6-員雜環烷基；示單鍵或雙鍵；Z1及Z2各獨立示C或N；R9示C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、-CN、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基或C3-7環烷氧基，其中C1-4烷基及C3-7環烷基各任意經1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；各R10獨立選自：鹵素、-OH、-CN、-NO2、酮基、硫酮基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-員雜芳基)-C2-4烯基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、及-OR8，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4 烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-員雜芳基)-C2-4烯基-各任意經1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(=O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、任意經1或2個C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基、酮基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NH2、-NHC(=O)H、-NHC(=O)-(C1-4烷基)、C3-7環烷基、5-或6-員雜芳基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；或是R9與相鄰的R10連同彼等所連接之環Q1a上的二個環原子一起形成稠合的苯環或稠合的5-或6-員雜芳基，各任意經1、2、3、4、或5個獨立選擇的R10a所取代；各R10a獨立選自：鹵素、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；且m示0、1、2、3、或4。
於某些態樣中，Q1示部分體M1之部分體且Z1示C。
於某些態樣中，Q1或環Q1a示任意經取代之含N的6-員雜芳基。
於某些態樣中，Q1或環Q1a示任意經取代的 吡啶基、嘧啶基、嗒基、或吡基。於某些其他的態樣中，Q1或環Q1a示任意取代的嘧啶基、嗒基、或吡基。
於某些態樣中，Q1或環Q1a示嘧啶基、嗒基、或吡基，各任意經1、2、3、或4個各自選自下列的取代基所取代：OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7環烷基。於某些進一步態樣中，Q1或環Q1a示嘧啶基、嗒基、或吡基，彼等各任意經1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7環烷基。於又進一步的態樣中，Q1或環Q1a示嘧啶基、嗒基、或吡基，彼等各任意經1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：-CN、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；於又更進一步的態樣中，各任意經1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：C1-4烷基及C1-4鹵烷基(例如，甲基及C1氟烷基)。
於某些態樣中，部分體M1係選自：喹啉基、異喹啉基、1H-咪唑並[4,5-c]吡啶基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯並[3,2-c]吡啶基、咪唑並[1,2-a]吡基、咪唑並[2,1-c][1,2,4]三基、咪唑並[1,5-a]吡基、咪唑並[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑並[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶基、異唑並[5,4-c]嗒基、異唑並[3,4-c]嗒基、及[1,2,4]三唑並[4,3-b]嗒基，各任意經1、2、或3個R10所取代且進一步經1或2 個R10a所取代；或是其中部分體M1係選自：嘧啶基、吡基、吡啶基、嗒基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、1H-咪唑基、3-酮基-2H-嗒基、1H-2-酮基-嘧啶基、1H-2-酮基-吡啶基、2,4(1H,3H)-二酮基-嘧啶基、以及1H-2-酮基-吡基，各經R9所取代且進一步任意經1、2、或3個R10所取代。
於某些態樣中， 部分體M1係， R10a示C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、或C3-7環烷基；t1示0或1；且 t示0或1。
於某些態樣中，部分體M1示
於某些態樣中，部分體M1示 。於某些態樣中，部分體M1示
於某些態樣中，Q1或環Q1a示任意經取代之含N的6-員雜環烷基，其中該6-員雜環烷基之形成環的原子中有二者係N原子；該6-員雜環烷基之形成環的原子中有四者係C原子；且該含N的6-員雜環烷基任意經1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：酮基、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7環烷基。於某些進一步的態樣中，該含N的6-員雜環烷基任意經1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：酮基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷 氧基)-C1-4烷基-、及C3-7環烷基。
於某些態樣中， 部分體M1示， ，或；且 R11示H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、或C3-7環烷基。於某些進一步的態樣中，R11示C1-4烷基(例如，甲基)。
於某些態樣中，R9示C1-4烷基或-CN。於某些進一步態樣中，R9示C1-4烷基。於某更進一步的態樣中，R9示甲基。
於某些態樣中，各R10獨立選自：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、-CN、及-N(R5)(R6)，其中R5及R6各獨立示H或選自：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、及C3-7環烷基；或是R5及R6連同彼等所連接的N原子一起形成4-至7-員雜環烷基或5-員雜芳基，各任意經1、2、或3個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基。於某些進一步的態樣中，各R10獨立示C1-4烷基。於某些更進一步的態樣中，各R10示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中無任一 者示N；Q1示部分體M1；且M1係如本文所提供態樣之一中所記述者(例如，M1-g、M1-k、M1-m或M1-n)。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中無任一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中無任一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中無任一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-m。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。 於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中無任一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1係如本文所提供態樣之一中所記述者(例如，M1-g、M1-k、M1-m或M1-n)。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷 基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-m。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有二者 示N；Q1示部分體M1；且M1係如本文所提供態樣之一中所記述者(例如，M1-g、M1-k、M1-m或M1-n)。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-m。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於 更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中無一者示N；且M1係如本文所提供態樣之一中所記述者(例如，M1-g、M1-k、M1-m或M1-n)。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中無一者示N；且M1係M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或 C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中無一者示N；且M1係M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中無一者示N；且M1係M1-m。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中無一者示N；且M1係M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及 X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1係如本文所提供態樣之一中所記述者(例如，M1-g、M1-k、M1-m或M1-n)。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1示 M1-m。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有一者且僅有一者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1係如本文所提供態樣之一中所記述者(例如，M1-g、M1-k、M1-m或M1-n)。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵 素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-m。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，X1示CT1；X2、X3、X4、及X5中有二者示N；Q1示部分體M1；且M1示M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-a化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-a化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-a化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-m。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-a化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1 示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-b化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-b化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-b化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-m。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中， R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-b化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-c化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-c化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-c化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-m。於某些 進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-c化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-d化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-d化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷 基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-d化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-m。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-d化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-e化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-g。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-e 化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-k。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-e化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-m。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，式I化合物或其鹽類係式I-e化合物或其鹽類；且Q1示M1；以及M1示M1-n。於某些進一步的態樣中，L1示O或S。於又進一步的態樣中，L1示O。於更進一步的態樣中，R1及R2各獨立示H或鹵素；且R3及R4各獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。於又更進一步的態樣中，R1及R2各示H；R3示H；且R4示甲基。
於某些態樣中，本發明亦提供了在本申請案之實施例部分的實施例1-14內所記述的一或多個化合物、彼等化合物之藥學上可接受的鹽類或彼等化合物或鹽類之N-氧化物。
於某些態樣中，本發明提供了選自下列的化合物：1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮；4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；(+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；4,6-二甲基-5-[4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；6-[4-(異喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；8-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1,7-啶；1,5-二甲基-6-[4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(2,7-啶-1-基氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(吡啶並[3,4-b]吡-5-基氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,6-啶-5-基氧基)苯基]嗒-3-(2H)-酮； 5-[4-(異喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基嗒-3(2H)-酮；5-{4-[(7-甲氧基異喹啉-1-基)氧基]-2-甲基苯基}-4,6-二甲基嗒-3(2H)-酮；1-[4-(3,5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-4-基)-3-甲基苯氧基]異喹啉-7-甲腈；及1-[4-(3,5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-4-基)-3-甲基苯氧基]異喹啉-8-甲腈；或彼等之藥學上可接受的鹽類。
本發明之第二個方面包括本文所敘述之任何態樣的任何子集。
本發明之第二個方面包括本文之前文所述二或多個態樣的組合、或彼等之任何子集。
本發明之第二個方面進一步提供了用於治療本文所敘述之D-1所媒介(或與D1有關)之病症的式I化合物或其藥學上可接受的鹽類(包括本文所敘述之所有態樣及二或多個態樣的組合或彼等之任何子組合)。
本發明之第二個方面進一步提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽類(包括本文所敘述之所有態樣及二或多個態樣的組合或彼等之任何子組合)用於治療D-1所媒介(或與D1有關)之病症的用途。
本發明之第二個方面還提供了提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽類(包括本文所敘述之所有態樣及二或多個態樣的組合或彼等之任何子組合)用於製造 供治療D-1所媒介(或與D1有關)之病症的藥劑的用途。
本發明之第二個方面的式I化合物或其鹽類係D1R調節劑(例如，D1R拮抗劑，譬如，D1R部分促效劑)。因此，本發明之第二個方面還提供了一種調節(諸如，促效或部分促效)D1R之活性(活體外或活體內)的方法，其包含：含令本文所敘述之式I化合物或其藥學上可接受的鹽類(諸如，選自本文之實施例1-14者)與D1R接觸(或予以培養)。
本文所用的「n-員」(其中n示整數)一詞一般係敘述部分體內之形成環之原子的數目，其中形成環之原子的數目為n。例如，吡啶為6-員雜芳基環之一例，而噻吩為5-員雜芳基之一例。
在本說明書的各處，本發明化合物之取代基係以群組或範圍揭示。本發明尤其擬包括了如是群組及範圍之成員之各個及每個子組合。例如，「C1-6烷基」一詞尤其擬包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。另舉一例，「5-至10-員雜芳基基團」一詞尤其擬包括任何5-、6-、7-、8-、9-或10-員雜芳基基團。
本文所用之「烷基」一詞係定義為包含飽和的脂族烴，包括直鏈及支鏈。於某些態樣中，烷基基團具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、1至6個碳原子、或1至4個碳原子。例如，「C1-6烷基」一詞還有本 文所提及其他基團(例如，C1-6烷氧基)的烷基部分體係指具有1至6碳原子的線性或支鏈原子團(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、或正己基)。再另舉一例，「C1-4烷基」一詞係指具有1至4個碳原子之線性或支鏈的脂族烴鏈；「C1-3烷基」係指具有1至3個碳原子之線性或支鏈的脂族烴鏈；「C1-2烷基」一詞係指具有1至2個碳原子之線性或支鏈的脂族烴鏈。烷基基團可任意經一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。
本文所用的「烯基」一詞係指具有至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴，包括具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈及支鏈。於某些態樣中，該烯基基團具有2至20個碳原子、2至10個碳原子、2至6個碳原子、3至6個碳原子、或是2至4個碳原子。例如，本文所用之「C2-6烯基」一詞係指具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈的不飽和原子團(具有至少一個碳-碳雙鍵)，包括(但不侷限於)：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等等。烯基基團可任意經一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。當式I化合物含有烯基基團時，該烯基基團可以純E形式、純Z形式、或彼等之任何混合物存在。
本文所用之「炔基」係指具有至少一個碳-碳參鍵的脂族烴，包括具有至少一個碳-碳參鍵的直鏈及支鏈。於某些態樣中，該炔基基團具有2至20、2至10、2 至6、或3至6個碳原子。例如，本文所用的「C2-6炔基」一詞係指具有2至6個碳原子之如前文所定義之直鏈或支鏈烴鏈炔基原子團。炔基基團可任意經一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。
本文所用的「環烷基」一詞係指飽和或不飽和、非芳族、單環或多環(諸如，雙環)的烴環(例如，單環類，諸如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基；或雙環類，包括螺環接、稠合、或橋聯系統(諸如，雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.2.1]辛烷基或雙環[5.2.0]壬烷基、十氫萘基等等)。該環烷基基團具有3至15個碳原子。於某些態樣中，環烷基可任意含有1、2或多個非累積、非芳族的雙或參鍵及、或1至3個酮基基團。於某些態樣中，雙環烷基基團具有6至14個碳原子。例如，「C3-14環烷基」一詞係指具有3至14個形成環之碳原子的飽和或不飽和、非芳族、單環或多環(諸如，雙環)的烴環(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、或環癸烷基)；且「C3-7烷基」一詞係指具有3至7個形成環之碳原子的飽和或不飽和、非芳族、單環或多環(諸如，雙環)的烴(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷-1-基、或雙環[1.1.1]戊烷-2-基)。另舉一例，「C3-6環烷基」一詞係指具有3至6個形成環的碳原子之飽和或不飽和、非芳族、單環或多環(諸如，雙環)的烴。再另舉一例，「C3-4環烷基」係指環丙基或環丁 基。亦包括在環烷基之定義內的係具有一或多個稠合至環烷基環之一或多個芳族環(包括芳基及雜芳基)的部分體，例如，環戊烷、環戊烯、環己烷等之苯並或噻吩基衍生物(例如，2,3-二氫-1H-茚-1-基、或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。環烷基基團可任意經一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。
本文所用的「芳基」一詞係指具有共軛π電子系統之所有碳單環或稠合環的多環芳族基團。芳基基團在環上具有6或10個碳原子。最普遍的是，芳基基團在環上具有6個碳原子。例如，本文所用之「C6-10芳基」意指含有6至10個碳原子的芳族原子團，諸如，苯基或萘基。芳基基團可任意經一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。
本文所用的「雜芳基」一詞係指在指於至少一個環內帶有一或多個獨立選自O、S及N之雜原子環成員(形成環的原子)的單環或稠合環的多環芳族雜環基團。雜芳基基團具有5至14個形成環的原子，包括1至13個碳原子及1至8個選自O、S及N的雜原子。於某些態樣中，雜芳基基團具有5至10個形成環的原子，包括1至4個雜原子。雜芳基基團亦可含有1至3個酮基或硫酮基(亦即，=S)基團。於某些態樣中，雜芳基基團具有5至8個形成環的原子，包括1、2或3個雜原子。例如，「5-員雜芳基」一詞係指在單環雜芳基環內具有5個形成環之原子的如前文所定義的單環雜芳基基團；「6-員 雜芳基」一詞係指在單環雜芳基環內具有6個形成環之原子的如前文所定義的單環雜芳基基團；且「5-或6-員雜芳基」一詞係指員在單環雜芳基環內具有5或6個形成環之原子的如前文所定義的單環雜芳基基團。另舉一例，「5-或10-員雜芳基」一詞係指在單環或雙環雜芳基環內具有5、6、7、8、9或10個形成環之原子的如前文所定義的單環雜芳基基團。雜芳基基團可任意經一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。單環雜芳基的例子包括有5個形成環之原子(包括1至3個雜原子)者或有6個形成環之原子(包括1、2或3個氮原子雜原子)者。稠合之雙環雜芳基的例子包括二個稠合的5-及/或6-員單環的環(包括1至4個雜原子)。
雜芳基基團的例子包括：吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、噻吩基、呋喃基、嘧唑基、吡咯基、唑基(例如，1,3-唑基、1,2-唑基)、噻唑基(例如，1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、二唑基(例如，1,2,3-二唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、吲哚基、1H-咪唑並[4,5-c]吡啶基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯並[3,2-c]吡啶基、咪唑並[1,2-a]吡基、咪唑並[2,1-c][1,2,4]三基、咪唑並[1,5-a]吡基、咪唑並[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑並[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-b]嗒 基、異唑並[5,4-c]嗒基、異唑並[3,4-c]嗒基、吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、嗒酮、嘧啶酮(pyrimidinone)、1H-咪唑-2-(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、3-酮基-2H-嗒基、1H-2-酮基-嘧啶基、1H-2-酮基-吡啶基、2,4(1H,3H)-二酮基-嘧啶基、1H-2-酮基-嗒基等等。雜芳基基團可任意經一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。
本文所用之「雜環烷基」一詞係指單環或多環[包括2或多個稠合在一起的環，包括螺環接、稠合、或橋聯的系統，例如，雙環的環系統]、飽和或不飽和、非芳族的4-至15-員環系統(諸如，4-至14-員環系統、4-至12-員環系統、5-至10-員環系統、4-至7-員環系統、4-至6-員環系統、或5-至6-員環系統)，包括1至14個形成環的碳原子以及1至10個選自O、S及N之形成環的雜原子。雜環烷基基團亦可任意含有一或多個酮基或硫酮基(亦即，=S)基團。例如，「4-至12-員雜環烷基」係指包含一或多個各自獨立選自O、S及N之形成環之雜原子的單環或多環、飽和或不飽和、非芳族的4-至12-員環系統；且「4-至10-員雜環烷基」一詞係指包含一或多個各自獨立選自O、S及N之形成環之雜原子的單環或多環、飽和或不飽和、非芳族的4-至10-員環系統。另舉一例，「4-至6-員雜環烷基」一詞係指包含一或多個各自獨立選自O、S及N之形成環之雜原子的單環或多環、飽和或不飽和、非芳族的4-至6-員環系統；且「5-至6-員雜 環烷基」一詞係指包含一或多個各自獨立選自O、S及N之形成環之雜原子的單環或多環、飽和或不飽和、非芳族的5-至6-員環系統。亦包括於雜環烷基之定義內者係具有一或多個稠合至非芳族雜環烷基環之芳族環(包括芳基及雜芳基)的部分體，例如，非芳族雜環烷基環的吡啶基、嘧啶基、苯硫基、吡唑基、酞醯亞胺基、萘二甲醯亞胺、以及苯並衍生物。雜環烷基基團可任意經一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。
如是雜環烷基環的例子包括：三亞甲亞胺基、四氫呋喃基、咪唑啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基、硫嗎福啉基、四氫噻基、四氫噻二基、嗎福啉基、環氧丙烷基、四氫二基、基、噻基、啶基、基、異基、苯並基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-酮-2-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷等等。雜環烷基環的進一步例子包括：四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶-4-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌-1-基、哌-2-基、1,3-唑啶-3-基、1,4-氧氮雜環庚-1-基、異四氫噻唑基、1,3-四氫噻唑-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,2-四氫噻-2-基、1,3-噻烷-3-基、1,2-四氫二-2-基、1,3-四氫二-1-基、1,2--4-基、唑烷酮基、2- 酮基-哌啶基(例如，2-酮基-哌啶-1-基)等等。芳族稠合之雜環烷基基團的一些例子包括：吲哚啉基、異吲哚啉基、異吲哚啉-1-酮-3-基、5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基、6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-基、及3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮-3-基基團。雜環烷基基團係任意經一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。雜環烷基基團的例子包括5-或6-員單環的環以及9-或10-員稠合雙環的環。
本文所用的「鹵基」或「鹵素」基團係定義為包括：氟、氯、溴或碘。
本文所用的「鹵烷基」一詞係指具有一或多個鹵素取代基的烷基基團(高達全鹵烷基，亦即，烷基基團的每個氫原子皆被鹵素原子所取代)。例如，「C1-6鹵烷基」一詞係指具有一或多個鹵素取代基的C1-6烷基基團(高達全鹵烷基，亦即，烷基基團的每個氫原子皆被鹵素原子所取代)。另舉一例，「C1-4鹵烷基」一詞係指具有一或多個鹵素取代基的C1-4烷基基團(高達全鹵烷基，亦即，烷基基團的每個氫原子皆被鹵素原子所取代)；「C1-3鹵烷基」一詞係指具有一或多個鹵素取代基的C1-3烷基基團(高達全鹵烷基，亦即，烷基基團的每個氫原子皆被鹵素原子所取代)；且「C1-2鹵烷基」一詞係指具有一或多個鹵素取代基的C1-2烷基基團(亦即，甲基或乙 基)(高達全鹵烷基，亦即，烷基基團的每個氫原子皆被鹵素原子所取代)。再另舉一例，「C1鹵烷基」一詞係指具有1、2、或3個鹵素取代基的甲基基團。鹵烷基基團的例子包括：CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl等等。
本文所用的「鹵環烷基」一詞係指具有一或多個鹵素取代基的環烷基基團(高達全鹵環烷基，亦即，環烷基基團的每個氫原子皆被鹵素原子所取代)。例如，「C3-4鹵環烷基」一詞係指具有一或多個鹵素取代基的環丙基或環丁基基團。鹵環烷基之一例係2-氟環丙烷-1-基。
本文所用的「烷氧基」或「烷基氧基」一詞係指-O-烷基基團。例如，「C1-6烷氧基」或「C1-6烷基氧基」一詞係指-O-(C1-6烷基)基團；且「C1-4烷氧基」或「C1-4烷基氧基」一詞係指-O-(C1-4烷基)基團。另舉一例，「C1-2烷氧基」或「C1-2烷基氧基」一詞係指-O-(C1-2烷基)基團。烷氧基的例子包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基等等。烷氧基或烷基氧基基團可任意經一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。
本文所用的「鹵烷氧基」一詞係指-O-鹵烷基基團。例如，「C1-6鹵烷氧基」一詞係指-O-(C1-6鹵烷基)基團。另舉一例，「C1-4鹵烷氧基」一詞係指-O-(C1-4鹵烷基)基團；且「C1-2鹵烷氧基」一詞係指-O-(C1-2鹵烷基) 基團。再另舉一例，「C1鹵烷氧基」一詞係指具有1、2、或3個鹵素取代基的甲氧基基團。鹵烷氧基之例係-OCF3或-OCHF2。
本文所用的「環烷氧基」或「環烷基氧基」一詞係指-O-環烷基基團。例如，「C3-7環烷氧基」或「C3-7環烷基氧基」一詞係指-O-(C3-7環烷基)基團。另舉一例，「C3-6環烷氧基」或「C3-6環烷基氧基」一詞係指-O-(C3-6環烷基)基團。環烷氧基的例子包括C3-6環烷氧基(例如，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等等)。環烷氧基或環烷基氧基基團可任意經一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。
本文所用的「C6-10芳氧基」一詞係指-O-(C6-10芳基)基團。C6-10芳氧基基團之一例係-O-苯基[亦即，苯氧基]。C6-10芳氧基基團可任意經一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。
本文所用的「氟烷基」一詞係指具有一或多個氟取代基的烷基基團(高達全氟烷基，亦即，烷基基團的每一個氫原子皆被氟所取代)。例如，「C1-2氟烷基」一詞係指具有一或多個氟取代基的C1-2烷基基團(高達全氟烷基，亦即，烷基基團的每一個氫原子皆被氟所取代)。另舉一例，「C1氟烷基」一詞係指具有1、2、或3個氟取代基的C1烷基基團(亦即，甲基)。氟烷基基團的例子包括：CF3、C2F5、CH2CF3、CHF2、CH2F等等。
本文所用的「氟烷氧基」一詞係指-O-氟烷基 基團。例如，「C1-2氟烷氧基」一詞係指-O-C1-2氟烷基基團。另舉一例，「C1氟烷氧基」一詞係指具有1、2、或3個氟取代基的甲氧基基團。C1氟烷氧基之例子係-OCF3或-OCHF2。
本文所用之「羥烷基」一詞係指具有一或多個(例如，1、2、或3個)OH取代基的烷基基團。「C1-6羥烷基」一詞係指具有一或多個(例如，1、2、或3個)OH取代基的C1-6烷基基團。「C1-4羥烷基(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)」一詞係指具有一或多個(例如，1、2、或3個)OH取代基的C1-4烷基基團；「C1-3羥烷基(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)」一詞係指具有一或多個(例如，1、2、或3個)OH取代基的C1-3烷基基團；且「C1-2羥烷基(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)」一詞係指具有一或多個(例如，1、2、或3個)OH取代基的C1-2烷基基團。羥烷基的例子係-CH2OH或-CH2CH2OH。
本文所用的「酮基」一詞係指=O。當酮基取代於碳原子上時，彼等係一起形成羰基部分體[-C(=O)-]。當酮基取代於硫原子上時，彼等係一起形成亞磺醯基部分體[-S(=O)-]；當二個酮基取代於硫原子上時，彼等係一起形成磺醯基部分體[-S(=O)2-]。
本文所用的「硫酮基」一詞係指=S。當硫酮基取代於碳原子上時，彼等係一起形成[-C(=S)-]之部分體。
本文所用之「任意經取代」一詞意指取代係 任意的且因而同時包括未經取代及經取代的原子及部分體。「經取代的」原子或部分體係指在指定原子或部分體上的任何氫可被來自指定取代基群組的選項所取代(高達指定原子或部分體上的每一氫原子皆被來自指定取代基群組之選項所取代)，先決條件為：未超過指定原子或部分體的正常原子價且取代導致安定的化合物。例如，若甲基基團(亦即，CH3)係任意經取代的，則碳原子上有可達3個的氫原子可被取代基基團所取代。
本文所用的「任意經取代之C1-4烷基」一詞係指任意經一或多個(例如，1至5個)各自獨立選自下列之取代基所取代的C1-4烷基：-OH、鹵素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷氧基。
本文所用之「任意經取代之C1-2烷基」一詞係指任意經一或多個(例如，1至5個)各自獨立選自下列之取代基所取代的C1-2烷基：-OH、鹵素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷氧基。
本文所用之「任意經取代之C3-4環烷基」一詞係指任意經一或多個(例如，1至5個)各自獨立選自下列之取代基所取代的C3-4環烷基：-OH、鹵素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基。
本文所用之「任意經取代之環丙基甲基」一 詞係指任意經一或多個(例如，1至5個)各自獨立選自下列之取代基所取代的環丙基甲基：-OH、鹵素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基。
本文所用之「任意經取代之C1-4烷氧基」一詞係指任意經一或多個(例如，1至5個)各自獨立選自下列之取代基所取代的C1-4烷氧基：-OH、鹵素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷氧基。
除非另有指定，本文所用之取代基的附接點可為取代基之任何適當的點。例如，哌啶基可為哌啶-1-基(透過哌啶基的N原子連接)、哌啶-2-基(透過哌啶基之2-位置上的C原子連接)、哌啶-3-基(透過哌啶基之3-位置上的C原子連接)、或是哌啶-4-基(透過哌啶基之4-位置上的C原子連接)。另舉一例，吡啶基可為2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)、或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
當取代基的鍵顯示為越過連接環上之二個原子的鍵時，如是取代基可鍵結至可取代之環的任何形成環的原子(即鍵結至一或多個氫原子)，除非文中另有指明或暗示。例如，如下文的式a-101所示地，R10可鍵結至各帶有氫原子(但未顯示出)之二個環碳原子中的任一者。另舉一例，如下文的式a-102所示，R10可鍵結至各帶有氫原子(但未顯示出)之吡環上的二個環碳原子中 的任一者；且R10a可鍵結至各帶有氫原子(但未顯示出)之咪唑環上的二個環碳原子中的任一者。
當描述經取代或任意經取代之部分體但未指出如是部分體係經由哪個原子鍵結至取代基時，如是取代基可經由如是部分體之任何適當原子鍵結。例如，於經取代的芳基烷基中，芳基烷基[例如，(C6-10芳基)-C1-4烷基-]上的取代基可鍵結至芳基烷基之烷基部分或芳基部分的任何碳原子。取代基及/或變數的組合僅有在如是組合會導致安定化合物的情況下係可允許的。
如前文所提到的，式I化合物可以藥學上可接受之鹽類的形式存在，諸如，式I化合物之酸加成鹽類及/或鹼加成鹽類。本文所用之「藥學上可接受之鹽(類)」的語句，除非另有指定，包括可出現於式I化合物內的酸加成或鹼鹽類。
式I化合物之藥學上可接受的鹽類包括其酸加成及鹼鹽類。
適當的酸加成鹽類係由形成無毒性鹽類之酸所形成的。例子包括有：乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸 鹽、乙二磺酸、乙磺酸(esylate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、2-(4-羥苄基)苯甲酸鹽、氫氯化物/氯化物、氫溴化物/溴化物、氫碘化物/碘化物、2-羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳氫酸鹽、草酸鹽、十六酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥基-2-萘酸鹽鹽類。
適當的鹼鹽類係由形成無毒性鹽類之鹼類所形成的。例子包括有：鋁、精胺酸、苯乙二胺(benzathine)、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、N-甲基葡萄糖胺、乙醇胺、鉀、鈉、三木甲胺及鋅鹽類。
亦可形成酸類及鹼類的半鹽類，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽類。
關於適當鹽類的回顧，可見於“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use”by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)。對於習於此藝之士而言，供製造式I化合物之藥學上可接受鹽類的方法係已知的。
本文所用之「式I」、「式I或其藥學上可接受的鹽類」、「[式I]之化合物或鹽類之藥學上可接受的 鹽類」係定義為包括式I化合物之所有形式，包括彼等之水合物、溶劑化物、異構物(包含，例如，旋轉立體異構物)、晶狀及非晶狀形式、類質同形體、同素異形體、代謝物、及前藥。
如習於此藝之士已知的，胺化合物(亦即，包含一或多個氮原子者)，例如，三級胺類，可形成N-氧化物(亦稱作為胺氧化物或胺N-氧化物)。N-氧化物具有式(R100R200R300)N+-O-，其中主體胺(R100R200R300)N可為，例如，三級胺(例如，R100、R200、R300各獨立示烷基、芳烷基、芳基、雜芳基等等)、雜環或雜芳族胺[例如，(100R200R300)N一起形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯啶、1-苄基吡咯啶、或吡啶]。例如，亞胺氮，尤指雜環或雜芳族亞胺氮、或吡啶類型氮()原子[諸如，吡啶、嗒、或哌內的氮原子]，可N-氧化形成包含基團 ()的N-氧化物。因此，包含一或多個氮原子(例 如，亞胺氮原子)之根據本發明的化合物能夠形成其N-氧化物(例如，單-N-氧化物、雙-N-氧化物或多-N-氧化物、或是彼等之混合物，取決於適合形成安定之N-氧化物的氮原子數目)。
本文所用之「N-氧化物」一詞係指本文所敘述之胺化合物(例如，包含一或多個亞胺氮原子的化合物)之所有可能的(且尤指所有安定的)N-氧化物形式，諸如，單-N-氧化物(包括不同的異構物，當胺化合物之一個以上的氮原子可形成單-N-氧化物時)或多-N-氧化物 (例如，雙-N-氧化物)、或是彼等之任何比例的混合物。
本文所敘述之式I化合物及彼等之鹽類還包括彼等之N-氧化物。
式I化合物(包括彼等之鹽類)可以在完全非晶形至完全晶狀之範圍內的連續固態存在。「非晶形」一詞係指物質在分子層次下缺乏長程有序且視溫度而定，可呈現出固體或液體的物理性質。一般而言，如是物質不會產生區別性的X射線繞射圖型且雖然呈現出固體的性質，但係更正式地被描述為液體。在加熱時，發生了由明顯的固體變為帶有液體性質之物質的變化，特徵在於狀態的變化，通常為二級(「玻璃轉移現象」)。「晶狀」一詞係指其中物質在分子層次具有規則有序的內部結構且產生帶有界定峰之區別性X射線繞射圖型的固相。如是物質在充分加熱時亦會呈現出液體性質，但是由固體至液體的變化係以相變化為特徵，通常為一級(「熔點」)。
式I化合物(包括其鹽類)可以未溶劑化及溶劑化的形式存在。當溶劑或水緊密結合時，錯合物具有與濕度無關之界限分明的化學計量。然而，當該溶劑或水的結合弱時，如在通道溶劑化物(channel solvates)及吸濕化合物的情況下，水/溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在如是情況下，非化學劑量比係為正常的。
式I化合物(包括其鹽類)可以晶籠化合物或其他錯合物(例如，共晶)形式存在。包括在本發明範 圍內者係諸如晶籠化合物之錯合物，藥物-基質(drug-host)包含錯合物，其中，藥物及基質係以化學計量比或非化學計量比的量存在。還包括含有二或多個可呈化學計量比或非化學計量比之有機及/或無機成份之本發明化合物的錯合物。結果所生成的錯合物可為離子化的、部分離子化的、或非離子化的。共晶通常係定義為透過非共價相互作用結合之中性分子組分的晶狀錯合物。共晶可藉由熔融結晶化、藉由自溶劑的結晶析出、或藉由將組成份物理研磨在一起而製備得；參見see O.Almarsson and M.J.Zaworotko,Chem.Commun. 2004,17,1889-1896。關於多組成份錯合物之一般性回顧，可參見J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci. 1975,64,1269-1288。
本發明之化合物(包括其鹽類)在經歷適當的條件時，亦可以介晶狀態(介相或液晶)存在。介晶狀態係於真正的晶態與真正液態之間的中間體(熔體或溶液)。因溫度的變化而造成的介晶現象係描述為「熱致的」，而因添加第二個組成份(諸如，水或另外的溶劑)所造成者係描述為「溶致的」。具有形成溶致性介相之潛力的化合物係稱為「兩親媒性的」且係由具有離子性(諸如，-COO-Na+、-COO-K+、或-SO3 -Na+)或非離子性(諸如，-N-N+(CH3)3)極性頭端基所組成。有關更多的訊息，可參見Crystals and the Polarizing Microscope by N.H.Hartshorne and A.Stuart,4th Edition(Edward Arnold,1970)。
本發明亦關於式I化合物之前藥。因此，本身具有少量藥理活性或無藥理活性之式I化合物的某些衍生物，當投藥至身體內或之上時，例如，可藉由水解性裂解，轉化為具有所要之活性的式I化合物。如是衍生物稱作為「前藥」。有關前藥之使用的進一步資料可見於：Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)and Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(Ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)。
根據本發明之前藥，例如，可藉由使用習於此藝之士已知之稱作為「前部分體(pro-moieties)」之某些部分體(例如，如“Design of Prodrugs”by H.Bundgaard(Elsevier,1985)或Prodrugs：Challenges and Reward,2007 edition,edited by Valentino Stella,Ronald Borchardt,Michael Hageman,Reza Oliyai,Hans Maag,Jefferson Tilley,pages 134-175(Springer,2007)中所記載者，取代任何式I之化合物內所存在的適當官能基而製造得。
此外，某些式I化合物本身可充當其他式I化合物的前藥。
本發明之範圍還包括式I化合物之代謝物，亦即，藥物投藥後於活體內所形成的化合物。
式I化合物(包含其鹽類)包括所有立體異構物及互變異構物。式I之立體異構物包括式I化合物之 順式及反式異構物；光學異構物(諸如，R及S鏡像異構物)；非鏡像異構物；幾何異構物；旋轉異構物；阻轉異構物；以及構形異構物(包括呈現出一種以上異構類型的化合物)；以及彼等之混合物(諸如，消旋物及非鏡像異構對)。還包括其中相對離子具光學活性的酸加成或鹼加成鹽類，例如，D-乳酸鹽或L-離胺酸；或是消旋的酸加成鹽或鹼加成鹽類，例如，DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。
於某些態樣中，式I化合物(包括其鹽類)可具有不對稱的碳原子。在本文中，式I化合物之碳-碳鍵可以實線()、實心的楔形線()、或虛線的楔形線()來描繪。用實線來描繪與不對稱碳原子的鍵結意圖表示該碳原子上的所有可能立體異構物(例如，特定的鏡像異構物、消旋混合物等等)皆包括在內。使用實心或虛線的楔形線來描繪與不對稱碳原子的鍵結旨在表示僅有所顯示的立體異構物意圖被包括在內。式I化合物有可能可含有一個以上的不對稱碳原子。於彼等化合物中，使用實線來描繪與不對稱碳原子的鍵結旨在表示所有可能的立體異構物皆意圖包括在內。例如，除非另有說明，式I化合物擬可以鏡像異構物及非鏡像異構物或是以消旋物及彼等之混合物形式存在。用實線描繪與式I化合物內之一或多個不對稱碳原子的鍵結以及使用實心或虛線的楔形線來描繪與相同化合物內之其他不對稱碳原子之鍵結，旨在說明有非鏡像異構物之混合物存在。
於某些態樣中，式I化合物(包括其鹽類) 可以阻轉異構物形式存在及/或是以阻轉異構物的形式單離出(例如，一或多個阻轉鏡像異構物(atropenantiomer))。習於此藝之士可認知到，阻轉異構現象可存在於具有二或多個芳族環(例如，二個芳族環透過一個單鍵聯結)的化合物。參見，例如，Freedman,T.B.et al.,Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism.Chirality 2003,15,743-758；及Bringmann,G.et al.,Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds.Angew.Chem.,Int.Ed. 2005,44,5384-5427。
當任何消旋物結晶析出時，可能有不同類型的結晶。類型之一係消旋化合物(真正的消旋物)，其中產生了一均質形式的晶體，其含有等莫耳量之二鏡像異構物。另一類型係消旋混合物或晶團(conglomerate)，其中產生了等莫耳量或不同莫耳量之二種形式的晶體，各包含單一鏡像異構物。
式I化合物(包括其鹽類)可呈現出互變及結構上異構的現象。例如，式I化合物可以數種互變異構形式(包括烯醇及亞胺形式、醯胺及醯亞胺酸形式、以及酮及烯胺形式)、幾何異構物及彼等之混合物存在。所有的如是互變形式皆包括在式I化合物的範圍內。互變異構物可以互變異構組於溶液中之混合物的形式存在。在固體形式內，通常有一個互變異構物佔優勢。即使只對一個互變異構物進行說明，本發明包括式I化合物之所有互變異 構物。例如，當下列本發明之二個互變異構體中之一者揭示於本文之實驗部分時，習於此藝之士可輕易地認知到本發明亦包括另一者。
另舉一例，當下列本發明之三個互變異構體中之一者揭示於本文之實驗部分時，習於此藝之士可輕易地認知到本發明亦包括其他互變異構物，諸如，下文所示之另外二者。
本發明包括所有藥學上可接受之經同位素標誌的式I化合物(包括其鹽類)，其中有一或多個原子被原子序相同但原子質量或質量數與自然中常見之原子質量或質量數不同之原子所取代。
適合併入本發明之化合物(包括其鹽類)的同位素例子包括下者的同位素：氫，諸如，2H及3H；碳，諸如，11C、13C及14C；氯，諸如，36Cl；氟，諸如，18F；碘，諸如，123I及125I；氮，諸如，13N及15N； 氧，諸如，15O、17O及18O；磷，諸如，32P；以及硫，諸如，35S。
某些經同位素標誌之式I化合物，例如，併有放射性同位素者，可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即，3H)及碳-14(亦即，14C)由於彼等之易於併入及有現成的偵測裝置，對於此目的而言乃特別較佳者。
經較重之同位素(諸如，氘，亦即，2H)的取代可提供某些因代謝安定性較高所產生之治療上的優點，例如，活體內半衰期增加或所需要的劑量減少，因此，在某些情況下，係較佳的。
經發出正子之同位素(諸如，11C、18F、15O及13N)的取代可用於正子發射斷層攝影(PET)研究，供檢驗受質受體佔有率。
經同位素標誌之式I化合物(包括其鹽類)一般可藉由習於此藝之士已知的習用技術或是藉由與隨附之實施例及製備例所敘述者類似的方法，使用適當之經同位素標誌的試劑取代先前所用之非經同位素標誌的試劑，而製備得。
在本發明的第二個方面中，本發明亦提供了包含式I之新穎化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)的組成物(例如，藥學組成物)。因此，於一態樣中，本發明提供了一種藥學組成物，其包含了(治療有效量之)式I的新穎化合物(或其藥學上可接受的鹽類)且任意包含 了藥學上可接受的載體。於一進一步的態樣中，本發明提供了一種藥學組成物，其包含了(治療有效量之)式I化合物(或其藥學上可接受的鹽類)，任意包含了藥學上可接受的載體以及任意的至少一種其他的藥劑(諸如，下文所敘述的抗精神病藥或抗精神分裂藥劑)。於一態樣中，該其他的藥劑係下文所敘述的抗精神分裂藥劑。
藥學上可接受的載體可包含任何習用的藥用載體或賦形劑。適當的藥用載體包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑(諸如，水合物及溶劑化物)。視需要，藥學組成物可含有其他的成分，諸如，矯味劑、黏合劑、賦形劑以及類似物。因此，就經口投藥而言，含有各種賦形劑(諸如，檸檬酸)的片劑可與各種崩解劑(諸如，澱粉、藻酸及某些錯合的矽酸鹽)以及與黏合劑(諸如，蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起使用。此外，潤滑劑(諸如，硬脂酸鎂、硫酸月桂酯鈉及滑石)常可用於壓片的目的。類似類型的固體組成物亦可用於軟及硬式充填膠囊。因此，材料的非設限例子包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。當水性懸浮液或酏劑用於經口投藥時，其中的活性化合物可與各種甜味料或矯味劑、著色劑或色素以及非必要之乳化劑或懸浮劑，連同稀釋劑(諸如，水、乙醇、丙二醇、甘油或彼等之組合)一起併合。
藥學組成物可，例如，呈適於經口投藥的形式，如片劑、囊劑、丸劑、粉劑、緩釋調配物、溶液或懸浮液；適於非經腸注射的形式，如無菌溶液、懸浮液或乳 液；適於局部投藥的形式，如軟膏或乳膏；或是適於直腸投藥的形式，如栓劑。
範例的非經腸投藥形式包括活性化合物於無菌水溶液的溶液或懸浮液，例如，含水的丙二醇或葡萄糖溶液。視需要，如是劑型可為經適當緩衝的。
藥學組成物可呈單位劑量形式，適合於精確劑量的單次投藥。習於此藝之士可瞭解到，組成物可調配呈不足治療劑量的形式，而預想到有多次劑量。
於一態樣中，組成物包含治療有效量之式I化合物(或其藥學上可接受的鹽類)以及藥學上可接受的載體。
式I化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)係D1R調節劑。於某些態樣中，式I化合物係D1R促效劑[亦即，與D1R受體結合(對其有親和性)且將D1R受體活化]。於某些態樣中，與作為基準的完全D1R促效劑的多巴胺相較之下，式I化合物為超強的促效劑(亦即，對於D1R受體能夠產生比內生的D1R促效劑(多巴胺)大的最大反應的化合物，因而呈現出大於100%的功效，例如，120%)。於某些態樣中，與作為基準的完全D1R促效劑的多巴胺相較之下，式I化合物為完全的D1R促效劑(亦即，與多巴胺的相較之下，具有約100%的功效，例如，90-100%)。於某些態樣中，與作為基準的完全D1R促效劑的多巴胺相較之下，式I化合物為部分的D1R促效劑[亦即，雖然會結合至且活化D1受體但相對於完全 促效劑(多巴胺)，對於D1受體僅有部分功效(亦即，小於100%，例如，10%-80%或50%-70%)的化合物]。D1R促效劑(包括超級促效劑、完全促效劑、以及部分促效劑)可促效或部分促效D1R的活性。於某些態樣中，式I化合物對於D1R的EC50係小於約10μM、5μM、2μM、1μM、500nM、200nM、100nM、50、40、30、20、10、5、2、或1nM。
當引用於一化合物時，本文所用的「D1R調節劑」或「D1R促效劑」(包括超級D1R促效劑、完全D1R促效劑、或部分促效劑)係分別指似D1受體調節劑或似D1受體促效劑(亦即，無需在似D1受體的亞型之間有選擇性)。參見Lewis,JPET 286：345-353,1998。D1Rs包括，例如，人類的D1及D5以及齧齒動物的D1A及D1B。
可藉由任何能夠將化合物遞送至作用部位的方法，來執行式I化合物的投藥。此等方法包括，例如，經腸途徑(例如，經口途徑、經頰途徑、唇下途徑、舌下途徑)、經口途徑、鼻內途徑、吸入途徑、十二指腸內途徑、非經腸途徑(包括靜脈內、皮下、肌內、動脈內或輸液)、脊髓內途徑、硬膜外途徑、腦內途徑、側腦室內途徑、局部、及直腸投藥。
於本發明之一態樣中，式I化合物可藉由經口途徑投藥/生效。
可調整給藥方法以提供最佳之所企求的反 應。例如，可投用單次大劑量，在一段時間內投用多次的攤分劑量或是可藉由治療狀況的緊迫性所指示地，將劑量按比例減少或增加。將非經腸組成物調配於易於投藥且劑量均一之劑量單位形式係有利的。本文所用的劑量單位形式係指適合充作接受治療之哺乳動物患者之單位劑量的物理上分散的單元；各單元含有經過計算可產生所要之治療效果之預定量的活性化合物連同必須的藥學載體。本發明之劑量單位形式的規格係受到各種因素，諸如，治療藥劑之獨特的特徵以及所欲達到之特定治療或預防效果所支配。於本發明之一態樣中，式I化合物可用於治療人類。
應注意到的是，劑量數值可隨著欲緩解之狀況的類型及嚴重性而變化，且可包括單一或多劑量。進一步應瞭解到的是，就任何特定的患者而言，特定的給藥方法應隨著時間的變化，根據個別的需要以及施用或監督組成物投藥之人員的專業判斷，加以調整，且本文所闡述之劑量範圍僅供例示且無意限制請求專利之組成物的範圍或實施。例如，劑量可基於藥物動力學或藥效動力學參數(其可包括臨床效果，諸如，毒性作用及/或實驗值)，加以調整。因此，本發明涵蓋習於此藝之士所決定之同一病患的劑量增量(intra-patient dose-escalation)。化學治療劑投藥之適當劑量及給藥方法的決定係相關技藝上已知者且一旦提供了本文所揭示之教示，應可理解為涵蓋於已知的技藝內。
式I化合物之或其藥學上可接受之鹽類的投 藥量係取決於接受治療的患者、病症或狀況的嚴重性、投藥的速率、化合物之體內配置(disposition)以及開處方醫師的裁量。一般而言，有效劑量係於約0.0001至約50mg/kg(體重)/天的範圍內，例如，約0.01至約10mg/kg/天，單一劑量或攤分劑量。就70kg的人類而言，這等於約0.007mg至約3500mg/天，例如，約0.7mg至約700mg/天。在某些情況下，低於前述範圍之下線的劑量水平就綽綽有餘，然而於某些其他情況下，可採用還更大的劑量，而不會造成任何有害的副作用，先決條件為：如是較大的劑量係先攤分為數個小劑量，於一整天內投藥。
本文所用的「合併療法」一詞係指將式I化合物或其藥學上可接受的鹽類連同至少一種其他的藥劑(例如，抗精神分裂藥劑)依序先後或同時投藥。
本發明包括式I化合物(或其藥學上可接受之鹽類)與一或多個其他藥學活性劑之組合的用途。若投藥活性劑之組合，則彼等可以分開的劑量形式或合併於單一劑量形式，依序先後或同時投藥。因此，本發明亦包括藥學組成物，其包含一定量之：(a)第一個藥劑，包含式I化合物(包括其N-氧化物或是該化合物或該N-氧化物之藥學上可接受的鹽類)；(b)第二個藥學活性劑；以及(c)藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
根據接受治療之疾病、病症、或狀況，可選擇各種藥學活性劑來與式I化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)一起使用。可與本發明之組成物併合使用之藥學 活性劑包括(非設限)：(i)乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如，鹽酸多奈派齊(donepezil hydrochloride)[ARICEPT，MEMAC]；或是腺苷A2A受體拮抗劑，諸如，普拉德納(Preladenant)(SCH 420814)或SCH 412348；(ii)類澱粉蛋白-β(或其斷片)，諸如，共軛至pan HLA DR-結合抗原決定區(PADRE)的A β 1-15及ACC-001(Elan/Wyeth)；(iii)類澱粉蛋白-β(或其斷片)的抗體，諸如，巴平單株抗體(bapineuzumab)(亦稱作為AAB-001)以及AAB-002(Wyeth/Elan)；(iv)類澱粉蛋白降低或抑制劑(包括減少類澱粉的製造、累積及原纖維化者)，諸如，初乳素(colostrinin)及必諾斯林(bisnorcymserine，亦稱為BNC)；(v)α-腎上腺素受體促效劑，諸如，尼可丁(clonidine)(CATAPRES)；(vi)β-腎上腺素受體阻斷劑(β阻斷劑)，諸如，凱特羅(carteolol)；(vii)抗膽鹼劑，諸如，阿米曲替林(amitriptyline)(ELAVIL，ENDEP)；(viii)抗痙攣劑，諸如，卡巴馬平(TEGRETOL，CARBATROL)；(ix)抗精神病藥，諸如，魯拉西酮(lurasidone)(亦稱作為SM-13496；大日本住友)； (x)鈣道阻斷劑，諸如，尼伐地平(nilvadipine)(ESCOR，NIVADIL)；(xi)兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，諸如，托卡朋(tolcapone)(TASMAR)；(xii)中樞神經興奮劑，諸如，咖啡因；(xiii)皮質類固醇，諸如，強體松(prednisone)(STERAPRED，DELTASONE)；(xiv)多巴胺受體促效劑，諸如，變嗎啡鹼(apomorphine)(APOKYN)；(xv)多巴胺受體拮抗劑，諸如，丁苯那(tetrabenazine)[NITOMAN，XENAZINE，多巴胺D2拮抗劑，諸如，喹硫平(Quetiapine)]；(xvi)多巴胺再吸收抑制劑，諸如，順丁烯二酸諾米芬辛(MERITAL)；(xvii)γ-胺基丁酸(GABA)受體促效劑，諸如，巴克樂芬(LIORESAL，KEMSTRO)；(xviii)組織胺3(H3)拮抗劑，諸如，塞普羅西泛(ciproxifan)；(xix)免疫調節劑，諸如，乙酸格拉替雷(亦稱作為共聚物-1；COPAXONE)；(xx)免疫抑制劑，諸如，胺甲喋呤(methotrexate)(TREXALL，RHEUMATREX)；(xxi)干擾素，包括干擾素β-1a(AVONEX，REBIF)及干擾素β-1b(BETASERON，BETAFERON)； (xxii)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，單獨或與DOPA去羧酶抑制劑(例如，碳度巴(carbidopa)[SINEMET，CARBILEV，PARCOPA])併合；(xxiii)N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體拮抗劑，諸如，美金剛(memantine)(NAMENDA，AXURA，EBIXA)；(xxiv)單胺氧化酶(MAO)抑制劑，諸如，辛洁林(selegiline)(EMSAM)；(xxv)蕈毒受體(尤指M1亞型)促效劑，諸如，氯化脲酯膽鹼(DUVOID，URECHOLINE)；(xxvi)神經保護藥物，諸如，2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-酮肟；(xxvii)菸鹼受體促效劑，諸如，止痛毒蛙素(epibatidine)；(xxviii)正腎上腺素再吸收抑制劑，諸如，阿托莫西汀(atomoxetine)(STRATTERA)；(xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如，PDE9抑制劑，諸如，BAY 73-6691(Bayer AG)及PDE 10(例如，PDE10A)抑制劑，諸如，罌粟鹼(papaverine)；(xxx)其他PDE抑制劑，包括：(a)PDE1抑制劑(例如，長春西汀(vinpocetine))；(b)PDE2抑制劑(例如，赤癬型-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA))；(c)PDE4抑制劑(例如，咯利普蘭(rolipram)；以及(d)PDE5抑制劑(例如，習多芬(sildenafil)(VIAGRA,REVATIO))；(xxxi)喹啉類，諸如，奎寧(quinine)(包括其氫氯酸 鹽、二氫氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽及葡萄糖酸鹽類)；(xxxii)β-分泌酵素抑制劑，諸如，WY-25105；(xxxiii)γ-分泌酵素抑制劑，諸如，LY-411575(Lilly)；(xxxiv)血清素(5-羥基色胺)1A(5-HT1A)受體拮抗劑，諸如，螺環哌啶酮(spiperone)；(xxxv)血清素(5-羥基色胺)1A(5-HT4)受體拮抗劑，諸如，PRX-03140(Epix)；(xxxvi)血清素(5-羥基色胺)6(5-HT6)受體拮抗劑，諸如，米塞林(mianserin)(TOLVON、BOLVIDON、NORVAL)；(xxxvii)血清素(5-HT)再吸收抑制劑，諸如，阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普蘭(citalopram)(CELEXA,CIPRAMIL)；(xxxviii)滋養因子，諸如，神經生長因子(NGF)、鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神經滋養素-3(NT-3)、促心激素-1(cardiotrophin-1)、腦衍生的神經營養因子(BDNF)、神經胚素(neublastin)、鎳紋蛋白(meteorin)、以及神經膠衍生的神經營養因子(GDNF)、以及刺激滋養因子之製造的藥劑，諸如，丙戊茶鹼(propentofylline)；以及類似物。
式I化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)可任意與另外的活性劑併用。如是活性劑可為，例如，非典型 抗精神病或抗帕金森氏症藥劑或抗阿茲海默氏症藥劑。因此，本發明之另一態樣提供了治療D1所媒介之病症(例如，與D1有關的的神經及精神病症)的方法，包含：將有效量之式I化合物(包括其N-氧化物或該化合物或該N-氧化物之藥學上可接受之鹽類)投藥給哺乳動物，且還包含：投藥另外的活性劑。
本文所用之「另外的活性劑」係指式I化合物(包括或其藥學上可接受的鹽類)以外的任何的治療劑，其可用於治療主題的病症。另外之治療劑包括：抗抑鬱劑、抗精神病藥(諸如，抗精神分裂症藥)、止痛藥、抗帕金森氏症藥劑、抗LID(左旋多巴所誘發的運動障礙)劑、抗阿茲海默氏症劑及抗焦慮劑。可與本發明之化合物併用之特定種類抗抑鬱劑的例子包括：正腎上腺素再吸收抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs)、NK-1受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAs)、血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRIs)、激腎上腺皮質素釋離因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、以及非典型抗抑鬱劑。適當的正腎上腺再吸收抑制劑包括：三級胺三環藥劑及二級胺三環藥劑。適當的三級胺三環藥劑及二級胺三環藥劑包括：阿米曲替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、多慮平(doxepin)、依米帕明(imipramine)、曲米帕明(trimipramine)、多沙必(dothiepin)、丁替林(butriptyline)、依普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、去甲替 林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、去甲丙咪(desipramine)及馬普替林(maprotiline)。適當的選擇性血清素再吸收抑制劑的例子包括：氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、以及舍曲林(sertraline)。單胺氧化酶抑制劑的例子包括：異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)及苯環丙胺(tranylcyclopramine)。單胺氧化酶的可逆抑制劑的例子包括：嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)。用於本發明之適當血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑的例子包括：維拉法辛(venlafaxine)。適當之非典型抗抑鬱劑的例子包括：安非他酮(bupropion)、鋰(lithium)、奈法唑酮(nefazodone)、妥唑酮(trazodone)及維洛沙(viloxazine)。抗阿茲海默氏症藥劑的例子包括：戴美朋(Dimebon)、NMDA受體拮抗劑(諸如，美金剛[memantine])、以及膽鹼脂酶抑制劑(諸如，多奈派齊[donepezil]及葛蘭他命[galantamine])。可與本發明之化合物併用之適當類別的抗焦慮劑例子包括：苯二氮平類(benzodiazepines)及血清素1A(5-HT1A)促效劑或拮抗劑尤指5-HT1A部分促效劑)，以及激腎上腺皮質素釋離因子(CRF)拮抗劑。適當的苯二氮平類包括：阿普唑侖(alprazolam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、可那氮平(clonazepam)、氯查配特(chlorazepate)、二氮平(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、及普拉西泮(prazepam)。適當的5-HT1A受 體促效劑或拮抗劑包括：丁螺環酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉普隆(gepirone)、及伊沙匹隆(ipsapirone)。適當的非典型抗精神病藥包括：帕利哌酮(paliperidone)、百芬普那(bifeprunox)、齊拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、阿利哌唑(aripiprazole)、奧氮平(olanzapine)、及喹硫平(quetiapine)。適當的菸鹼乙醯膽鹼促效劑包括：艾斯普尼克林(ispronicline)、凡瑞尼克林(varenicline)及MEM 3454。止痛藥包括：普瑞巴林(pregabalin)、巴噴丁(gabapentin)、可尼丁(clonidine)、新斯的明(neostigmine)、巴克樂芬(baclofen)、米達卓蘭(midazolam)、克他明(ketamine)及辛抗寧(ziconotide)。適當之抗帕金森氏症藥劑的例子包括：L-DOPA(或其甲酯或乙酯)；DOPA去羧酶抑制劑(例如，碳度巴(carbidopa)[SINEMET，CARBILEV，PARCOPA]、腺苷A2A受體拮抗劑[例如，普拉德納(Preladenant)(SCH 420814或SCH 412348)]、苄絲肼(benserazide)(MADOPAR)、α-甲基多巴、單氟基甲基多巴、二氟基甲基多巴、溴克利辛(brocresine)、或間羥基苄基肼)；多巴胺促效劑[諸如，變嗎啡鹼(apomorphine)(APOKYN)、溴麥角隱亭(bromocriptine)(PARLODEL)、卡麥角林(cabergoline)(DOSTINEX)、二受體激動劑(dihydrexidine)、二氫麥角隱亭(dihydroergocryptine)、非諾多泮(fenoldopam)(CORLOPAM)、麥角乙脲(lisuride)(DOPERGIN)、培高利特(pergolide)(PERMAX)、吡貝地爾 (piribedil)(TRIVASTAL，TRASTAL)、普拉克索(pramipexole)(MIRAPEX)、喹吡羅(quinpirole)、羅匹尼羅(ropinirole)(REQUIP)、羅替戈汀(rotigotine)(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)、及沙立若坦(sarizotan)]；單胺氧化酶(MAO)抑制劑[諸如，辛洁林(selegiline)(EMSAM)、鹽酸辛洁林(selegiline hydrochloride)(L-迪普寧(L-deprenyl)，ELDEPRYL，ZELAPAR)、二甲基辛洁林(dimethylselegilene)、溴法羅明(rofaromine)、苯乙肼(phenelzine)(NARDIL)、苯環丙胺(tranylcypromine)(PARNATE)、嗎氯苯甲醯胺(AURORIX，MANERIX)、貝氟沙酮(befloxatone)、沙芬醯胺(safinamide)、異卡波肼(isocarboxazid)(MARPLAN)、那拉邁(nialamide)(NIAMID)、雷沙吉蘭(rasagiline)(AZILECT)、異菸鹼異丙醯肼(iproniazide)(MARSILID，IPROZID，IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、異丙氯肼(iproclozide)、濤洛西酮(toloxatone)(HUMORYL，PERENUM)、二苯美倫(bifemelane)、脫氧鴨嘴花鹼(desoxypeganine)、野芸香鹼(harmine)(亦稱為南美卡皮根鹼(telepathine)或巴納特林(banasterine))、駱駝篷鹼(harmaline)、利奈佐立(linezolid)(ZYVOX,ZYVOXID)、以及巴吉林(pargyline)(EUDATIN,SUPIRDYL)]；兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑[諸如，托卡朋(tolcapone)(TASMAR)、恩他卡朋(entacapone)(COMTAN)、以及酚酮(tropolone)]；N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體拮抗劑[諸如，美金剛 (amantadine)(SYMMETREL)]；抗膽鹼劑[諸如，阿米曲替林(amitriptyline)(ELAVIL,ENDEP)、丁替林(butriptyline)、甲磺酸苯托品(benztropine mesylate)(COGENTIN)、三己芬迪(trihexyphenidyl)(ARTANE)、二苯安明(diphenhydramine)(BENADRYL)、鄰甲苯海拉明(orphenadrine)(NORFLEX)、莨菪鹼(hyoscyamine)、阿托平(atropine)(ATROPEN)、東莨菪鹼(scopolamine)(TRANSDERM-SCOP)、東莨菪鹼甲基溴化物(PARMINE)、雙環維林(dicycloverine)(BENTYL，BYCLOMINE，DIBENT，DILOMINE，托特羅定(tolterodine)(DETROL)，奧昔布寧(oxybutynin)(DITROPAN，LYRINEL XL，OXYTROL)、噴噻溴胺(penthienate bromide)、普魯本辛(propantheline)(PRO-BANTHINE)、賽克利(cyclizine)、鹽酸依米帕明(imipramine hydrochloride)(TOFRANIL)、順丁烯二酸依米帕明(imipramine maleate)(SURMONTIL)、洛非帕明(lofepramine)、去甲丙咪(desipramine)(NORPRAMIN)、多慮平(doxepin)(SINEQUAN，ZONALON)、曲米帕明(trimipramine)(SURMONTIL)、以及格隆溴胺(glycopyrrolate)(ROBINUL)]；或彼等之組合。抗精神分裂症藥劑的例子包括：齊拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、阿利哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、布南色林(blonanserin)、或依潘立酮(iloperidone)。某些其他「另外的活性劑」例子包括：利 斯德明(rivastigmine)(Exelon)、來特平(Clozapine)、左旋多巴(Levodopa)、羅替戈汀(Rotigotine)、愛憶欣(Aricept)、派醋甲酯(Methylphenidate)、美金剛(memantine)、米那普倫(milnacipran)、胍法辛(guanfacine)、安非他酮(bupropion)、及阿托莫西汀(atomoxetine)。
如前文所指出者，式I化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)可與本文所述之一或多個其他的抗精神分裂症藥劑合併使用。當採用合併療法時，該一或多個其他的抗精神分裂症藥劑可與本發明之化合物依序先後或同時投藥。於一態樣中，該其他的抗精神分裂症藥劑係於本發明化合物的投藥之前，投藥給哺乳動物(例如，人類)。於另一態樣中，該其他的抗精神分裂症藥劑係於本發明化合物的投藥之後，投藥給哺乳動物。於另一態樣中，該其他的抗精神分裂症藥劑係在本發明化合物(或是其N-氧化物或前者之藥學上可接受的鹽類)投藥的同時，投藥給哺乳動物(例如，人類)。
本發明亦提供用於治療哺乳動物(包括人類)之精神分裂症的藥學組成物，其包含一定量之如前文所定義的式I化合物(或其藥學上可接受的鹽類)(包括該化合物或其藥學上可接受鹽類之水合物、溶劑化物及同素異形體)，連同一或多個(例如，1至3個)抗精神分裂病症藥劑，諸如，齊拉西酮、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿利哌唑、阿塞那平、布南色林、或依潘立酮，其中當活性劑及組合視為一體時的量係可有效治療精神分裂症 的。
本發明亦提供治療哺乳動物(包括人類)之帕金森氏症(包括與PD有關的認知損傷)的藥學組成物，其包含一定量之如前文所定義的式I化合物(或其藥學上可接受的鹽類)(包括該化合物或其藥學上可接受之鹽類的水合物、溶劑化物及同素異形體)，連同一或多個(例如，1至3個)抗帕金森氏症藥劑(諸如，L-DOPA)，其中當活性劑及組合視為一體時的量係可有效治療帕金森氏症的。
應可理解到，前文所描述的式I化合物不侷限於顯示出的特定立體異構物(例如，鏡像異構物或阻轉異構物)，但亦包括彼等之所有立體異構物及混合物。
本發明之化合物(包括該化合物之N-氧化物，以及該化合物或N-氧化物的鹽類)可藉由採用已知的有機合成技術製備得且可根據眾多可能的合成途徑合成的。
供製備本發明化合物的反應可於習於有機合成技藝之士可輕易地加以選擇的適當溶劑內進行。適當的溶劑可在反應進行的溫度下(例如，可在溶劑之凍結溫度至溶劑之沸騰溫度之範圍內的溫度)，與起始物(反應物)、中間物、或是產物實質上不反應。一既定反應可在一個溶劑或一個以上之溶劑的混合物內進行。取決於特定 的反應步驟，習於此藝之士可選擇出適合於特定反應步驟的溶劑。
本發明化合物的製備可涉及各種化學基團的保護及去保護。保護及去保護的需求、以及適當保護基團的選擇可由習於此藝之士輕易地決定。保護基團的化學可見於，例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)，其係以其整體併入本文為參考。
可根據技藝上已知的任何適當方法，來監視反應。例如，產物的形成可藉由光譜法，諸如，核磁共振光譜(例如，1H或13C)、紅外光譜、分光光度法(例如，UV-可見光)、質譜法、或是層析法(諸如，高效能液相層析法(HPLC)或薄層層析法(TLC))，加以監視。
式I化合物及其中間物可依據下面的反應流程及伴隨的討論，而製備得。除非另有指定，下文之反應流程及討論中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、L1、X1、X2、X3、X4、X5、T6、Q1、及式I的結構係如前文所定義的。一般而言，尤指鑒於本文所包含之敘述，本發明之化合物可藉由包括有與化學技藝中已知者類似之程序的方法製備得。某些供製造本發明之化合物及其中間物的程序係提供為本發明之進一步特徵且係例示於下面的反應流程。其他的方法程序係記述於實驗部分。本文所提供的流程及實施例(包括對應的敘述)係僅供例示之用，且無意限制本發明的範圍。
流程1係關於式I化合物的製備。參照流程1，式1-1[其中Lg1示適當的離去基，諸如，鹵基(例如，F、Cl或Br)]及式1-2[其中Z1可為，例如，鹵素(例如，Br或I)或三氟甲烷磺酸根]之化合物可為商品或是可藉由本文所敘述的方法或習於此藝之士熟知的其他方法製得。式1-3化合物可藉由在適當的條件下，將式1-1化合物與式1-2化合物偶合而製備得。該偶合反應可藉由，例如，於鹼(諸如，Cs2CO3)存在下、於適當的溶劑(諸如，二甲亞碸(DMSO))中，加熱式1-1化合物與式 1-2化合物之混合物而完成。另外，可採用金屬催化的(諸如，使用鈀或銅觸媒)偶合反應來完成前述偶合。於此偶合反應的變型中，式1-1化合物與式1-2化合物的混合物可於鹼(諸如，Cs2CO3)、金屬觸媒[諸如，鈀觸媒，例如，Pd(OAc)2]、及配體[諸如，1,1’-二萘-2,2’-二基雙(二苯基磷烷)(BINAP)]存在下，於適當溶劑(諸如，1,4-二烷)中加熱。式1-3之化合物接著可藉由金屬催化的(諸如，使用鈀觸媒)偶合反應，與式Q1-Z2化合物[其中Z2可為Br；B(OH)2；B(OR)2，其中各R獨立示H或C1-6烷基，或是其中二個(OR)基團連同彼等所附接的B原子形成5-至10-員雜環烷基，任意經一或多個C1-6烷基所取代；三烷基錫部分體等等]反應，而得到式1化合物。式Q1-Z2化合物可為商品或是可藉由本文所敘述的方法或是與化學技藝上所敘述者類似的方法製得。另外，式1-3化合物可轉化為式1-4化合物(其中Z2係如前文所定義)。例如，式1-3化合物(其中Z1示鹵素，諸如，Br或I)可藉由本文所敘述的方法或習於此藝之士所熟知的其他方法，轉化為式1-4化合物[其中Z2示B(OH)2；B(OR)2，其中各R獨立示H或C1-6烷基，或其中該二個(OR)基團連同彼等所附接的B原子一起形成5-至10-員雜環烷基或雜芳基，任意經一或多個C1-6烷基所取代]。於此例中，該反應可藉由，例如，令式1-3化合物(其中Z1示鹵素，諸如，Br)與4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧雜硼烷、適當的鹼(諸如，乙酸鉀)、以及鈀 觸媒{諸如，[1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)}於適當的溶劑(諸如，1,4-二烷)反應，來完成。於另一例中，式1-3化合物(其中Z1示鹵素，諸如，Br)可藉由本文所述之替代方法或習於此藝之士熟知的其他方法，轉化為式1-4化合物(其中Z2示三烷基錫部分體)。於此例中，該反應係藉由，例如，令式1-3化合物(其中Z1示鹵素，諸如，Br)與六烷基二錫烷(諸如，六甲基二錫烷)於鈀觸媒[諸如，肆(三苯基膦)鈀(0)]存在下，於適當溶劑(諸如，1,4-二烷)中反應，而完成的。然後，式1-4化合物可藉由金屬催化的(諸如，使用鈀觸媒)偶合反應，與式Q1-Z1化合物(其中Z1如前文所定義)反應，而得到式1化合物。式Q1-Z1化合物可為商品或是可藉由本文所敘述的方法或是與化學技藝上所敘述者類似的方法製得。所採用的反應類型係取決於Z1及Z2的選擇。例如，當Z1示鹵素或三氟磺酸根且Q1-Z2試劑係硼酸或硼酸酯時，可採用鈴木反應[A.Suzuki,J.Organomet.Chem. 1999, 576,147-168；N.Miyaura and A.Suzuki,Chem.Rev. 1995, 95,2457-2483；A.F.Littke et al.,J.Am.Chem.Soc. 2000,122,4020-4028]。於某些特定的態樣中，式1-3之芳族碘化物、溴化物、或三氟磺酸酯可於適當的有機溶劑(諸如，四氫呋喃(THF))中，與式Q1-Z2之芳基或雜芳基硼酸或硼酸酯以及適當的鹼(諸如，磷酸鉀)併合。添加鈀觸媒，諸如，S-Pho前觸媒(precatalyst){亦稱為氯基(2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯基)[2-(2-胺基 乙基苯基)]鈀(II)-第三丁基甲基醚加成物}，並且加熱該反應混合物。另外，當Z1示鹵素或三氟磺酸根且Z2示三烷基錫時，可採用史蒂樂偶合反應(Stille coupling)[V.Farina et al.,Organic Reactions 1997,50,1-652]。更具體而言，式1-3化合物(其中Z1示Br、I、或三氟磺酸根)可在鈀觸媒(諸如，二氯雙(三苯基膦)鈀(II))存在下、於適當的有機溶劑(諸如，甲苯)中，與式Q1-Z2化合物(其中該Q1-Z2化合物係Q1-錫烷化合物)併合，且可加熱該反應。當Z1示Br、I、或三氟甲烷磺酸根且Z2示Br或I時，可採用根岸偶合反應(Negishi coupling)[E.Erdik,Tetrahedron 1992,48,9577-9648]。更具體而言，式1-3化合物(其中Z1示Br、I、或三氟甲烷磺酸根)可於-80℃至-65℃的溫度範圍內，先後藉由1至1.1當量烷基鋰試劑及1.2至1.4當量氯化鋅於適合的溶劑(諸如，THF)內所形成之溶液的處理，進行金屬置換。溫熱至10℃及30℃之間的溫度後，可用式Q1-Z2化合物(其中Z2示Br或I)處理該反應混合物，並且於50℃至70℃下加熱且添加觸媒，諸如，肆(三苯基膦)鈀(0)。該反應可在1至24小時之間的時間進行，而產生式I化合物。
流程2亦係關於式I化合物的製備。參照流程2，式I化合物可利用與流程1所敘述者類似的化學轉換，但採用不同的步驟順序，而製備得。式2-1化合物[其中Pg1示適當的保護基團，諸如，Boc或Cbz(當L1示NH或甲基)、苄基、四氫哌喃基(THP)、或四丁基二甲基(TBS)(當L1示O時)]係商品或是可藉由本文所敘述的方法或習於此藝之士熟知的其他方法製得。式2-1化合物可藉由採用與流程1所敘述者類似的方法，直接或是在轉化為式2-3之後，轉化為式2-2化合物。然後，可採用取決於Pg1基團之選擇的適合條件，將式2-2化合物去保護，而得到式2-4化合物，其進而可與流程1之式1-1化合物偶合，而得到式I化合物。所採用的偶合條件可與流程1中所敘述之供製備式1-3化合物者類似。
流程3係關於式3-5化合物(其中A1示式A1a的部分體或Pg1)的製備。參照流程3，式3-1化合物係商品或是可藉由本文所敘述的方法或習於此藝之士熟知的其他方法製得。式3-2化合物可藉令式3-1之芳基酮與烷基亞硝酸酯(例如，亞硝酸異戊酯)於酸(諸如，氫氯酸)存在下反應，而製備得。藉由在酸(諸如，氫氯酸水溶液)存在下，用甲醛(或其等效物，諸如，三聚甲醛或聚甲醛)處理所得到的式3-2之肟，可將其轉化為式3-3之二酮。式3-3的二酮類可在鹼(諸如，氫氧化鈉)存在下，與甘胺醯胺或其鹽類(諸如，乙酸鹽)反應，得到式3-4之吡酮類。哌酮氮之烷基化為式3-5化合物的反應可藉由使用鹼[諸如，二異丙基醯胺鋰(LDA)、雙(三甲 基矽基)醯胺鋰(LHMDS)等等]及式R11-Z3之化合物[其中Z3示可接受的離去基，諸如，Cl、Br、I、甲烷磺酸根等等且其中R11示，例如，C1-3烷基(例如，甲基)]的處理，來達成。適當的反應溶劑通常係選自極性非質子溶劑，諸如，N,N-二甲基基甲醯胺(DMF)、1,4-二烷、或THF。
另外，式3-5可如流程4所示地製備得，其中L1示O、NH、N(C1-4烷基)及N(C3-6環烷基)。參照流程4，式4-1及4-2化合物係商品或可藉由本文所敘述的方法或習於此藝之士熟知的其他方法製得。式4-3化合物 可藉由式4-1與式4-2化合物偶合而製得。前述偶合反應可藉令式4-1化合物與式4-2化合物在適當的鹼(諸如，碳酸鉀)、適當的觸媒[諸如，肆(三苯基膦)鈀(0)]、及適當的溶劑(諸如，乙醇)存在下反應，而完成。式4-3化合物可與順丁烯二酸酐及過氧化氫於溶劑(諸如，二氯甲烷)內反應，提供式4-4化合物，其可含有N-氧化物位向異構物的混合物。式4-5之化合物可藉由式4-4化合物與乙酸酐反應而製得；可使用鹼(諸如，氫氧化鈉)，於適當的極性溶劑(諸如，水或甲醇)中，將起初的產物皂化。式3-5化合物可藉令式4-5化合物與適當的鹼(諸如，LDA、LHMDS等等)、溴化鋰、及式R11-Z3之化合物(其中Z3示適當的離去基，諸如，Cl、Br、I、甲烷磺酸根等等)反應，而製備得。適當的反應溶劑通常可選自極性非質子溶劑(諸如，DMF、1,4-二烷、或THF)。
流程5係式5-5化合物的製備，其中L1示O、NH、羰基、N(C1-4烷基)及N(C3-6環烷基)且A1示式A1a之部分體或Pg2(諸如，苄基基團)。參照流程5，式5-1及5-2化合物係商品或是可藉由本文所敘述的方法或是習於此藝之士熟知的其他方法製得。式5-3化合物可藉由式5-1化合物與式5-2之三氟甲烷磺酸烯醇酯的偶合而製得。前述偶合反應可藉令式5-1化合物與式5-2之三氟甲烷磺酸酯在適當鹼(諸如，碳酸鉀或碳酸鈉)、適當的觸媒[諸如，乙酸鈀(II)]、任意之適當的配體(諸如，三環己基膦)、以及任意之適當的相轉移觸媒(諸如，氯化四丁基銨)存在下反應，而達成。適當的反應溶劑通常係選自極性質子溶劑，諸如，1,4-二烷或THF。式5-3化合物可與1至5當量的適當鹼[諸如，1,8-二氮雜雙環並 [5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)]，於氧氣氛下反應，而得到式5-4化合物。適當的反應溶劑通常可選自極性質子溶劑，諸如，DMF、1,4-二烷、或THF。式5-5化合物可藉令式5-4化合物與肼於適當溶劑(諸如，1-丁醇)內反應而得到。
流程6係6-5化合物的製備。參照流程6，式6-1化合物可如流程5所敘述者製備得，其中Pg2示適當的保護基團(諸如，苄基)。使用本文所敘述的方法或習於此藝之士熟知的其他方法，可將式6-1化合物轉化為經適當保護的式6-2化合物，其中Pg3示適當的保護基團(諸如，THF)，其可在正交反應條件(orthogonal reaction conditions)下去除，而成為Pg2。式6-3化合物可藉由於適當的去保護條件(取決於Pg2的選擇)下，選擇 性去除Pg2，而製備得。例如，當Pg2示苄基基團時，其可藉由於氫化條件下、適當溶劑(諸如，甲醇及乙酸乙酯)內使用鈀(10%，載於碳上)的處理，而被去除。使用流程1所敘述的前述反應條件，式6-3化合物可與式1-1的試劑偶合，產生式6-4化合物。式6-5化合物可藉由在適當的去保護條件(取決於Pg3的選擇)下去除Pg3而得到。例如，當Pg3示THP時，其可於酸性條件下(諸如，氯化氫)、於適當的溶劑(諸如，二氯甲烷)中被去除。
流程7係7-5化合物的製備，其中R10示，例如，C1-3烷基(例如，甲基)；R10B示，例如，H或C1-3烷基(例如，甲基)；且Pg4示適當的保護基[例如，2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(SEM)、第三丁氧羰基(Boc)、或苄氧基甲基乙醛(BOM)]。參照流程7，化合物2-3及7-1係商品或可藉由本文所敘述的方法或是習於此藝之士所熟 知的其他方法製備得。式7-2之化合物可藉由式2-3化合物與式7-1化合物在適當的鹼(諸如，碳酸鉀)及適當的觸媒{諸如，[1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)}存在下偶合，而製得。式7-3化合物可藉由於適當的去保護條件(取決於Pg2的選擇)下選擇性去除Pg2而製備得。例如，當Pg2示苄基基團時，其可藉由於氫化條件下、適當溶劑(諸如，甲醇及乙酸乙酯)內，用鈀(10%，載於碳上)的處理，而被去除。使用流程1所敘述之前述反應條件，式7-3化合物可與式1-1的試劑偶合，而產生式7-4化合物。另外，式7-4化合物可依循流程1所敘述的偶合條件，由中間物1-4製備得。然後，可於習於此藝之士已知的適當去保護條件下，由式7-4化合物去除Pg4，而得到式7-5化合物。
流程8係式8-5及8-6化合物的製備。參見流程8，式8-1化合物係商品或是可藉由本文所敘述的方法或習於此藝之士熟知的其他方法製備得。式8-1化合物可藉由採用與流程1所敘述者類似的方法，直接或是在轉化為式8-3化合物之後，轉化為式8-2化合物。然後，式8-2化合物的硝基基團可經由在適當觸媒(諸如，鈀[10%，載於碳上])存在下進行的氫化反應，轉化為胺。式8-4化合物接著可與流程1內的式1-1化合物偶合，而產生式8-5化合物。所採用的偶合條件可與流程1內所敘述之供製備式1-3化合物者類似。式8-6化合物可經由採用Y-Z3試劑(其中，Y示C1-4烷基、或C3-6環烷基，且Z3係可 接受的離去基，諸如，Cl、Br、I、甲磺酸根等等)之式8-5化合物的N-烷基化反應而製備得。
流程9係式9-4化合物的製備。參照流程9，經由使用適當的試劑(諸如，三氟甲烷磺酸酐)、於適當的鹼(諸如，三乙胺)存在下所進行之式2-4化合物(流程2)的三氟甲烷磺酸化反應，可製得式9-1化合物。式9-1化合物可藉由於適當金屬觸媒(諸如，參(二苯亞基丙酮)二鈀(0))及適當配體(諸如，(R)-(-)-1-[(S P )-2-(二環己基膦基)鐵莘基]乙基二-第三丁基膦)存在下、適當的溶劑(諸如，甲苯)內與硫乙酸鉀偶合，而轉化為式9-2化合物。然後，式9-2化合物可水解得到式9-3化合物，其隨之可與流程1內的式1-1化合物偶合，形成式9-4化合物。所採用的偶合條件可與流程1內所敘述之供製備式1- 3化合物者類似。然後，可採用適當的條件(取決於Pg1基團的選擇)，將式9-4化合物去保護，而得到式I化合物。
流程10係式10-3化合物的製備[其中A1係如前文所定義的Pg2或式A1a之部分體]，其可用於流程2作為中間物/起始物，供製備式1化合物。參照流程3，式10-1化合物係商品或可藉由本文所敘述的方法或習於此藝之士所熟知的其他方法製備得。式10-1化合物可與4-氯基-3-硝基吡啶反應且起始產物可接著進行還原反應，而得到式10-2化合物。式10-1化合物與4-氯基-3-硝基吡啶之偶合反應的適當反應條件例子包括：於適當的溶劑(諸如，乙醇)內，令該二反應物與適當的鹼(諸如，三乙胺)混合。接著進行之將硝基基團還原而產生式10-2化合物的反應可藉由，例如，在觸媒(諸如，載於碳上的鈀)存在下、於適當的溶劑(諸如，甲醇)中所進行的氫 化反應，而完成。適於前述反應的氫壓通常係於1大氣壓至4大氣壓之間。然後，式10-2化合物可與乙酸酐及原甲酸三酯一起加熱，而得到式10-3化合物。
流程11係式11-1化合物的製備[其中R10可為H或C1-3烷基，例如，甲基]，其為式I化合物之一例。參照流程11，式11-1化合物可藉由流程1所敘述的方法製備得。式11-1化合物可與氯基乙醛在升高的溫度下進行約1小時至24小時的反應，而得到式11-2化合物。
可用於製造本發明化合物之其他起始物及中間物可購自化學廠商(諸如，Sigma-Aldrich)或是可根據化學技藝所敘述的方法製得。
習於此藝之士可認識到，若在化合物結構的一部分上出現有官能(反應)基團，諸如，取代基，例如，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、L1、X1、X2、X3、X4、X5、T6、及Q1等等，則若合適的 話及/或視需要，可使用習於此藝之士熟知的方法，進行進一步的修飾。例如，-CN基團可水解而提供醯胺基團；羧酸可轉化為醯胺；羧酸可轉化為酯，接著還原為醇，再接著進一步修飾。另舉一例，OH基團可轉化為較佳的離去基團(諸如，甲烷磺酸根)，其進而適於進行親核取代反應，諸如，藉由氰離子(CN)來進行。另外一例，-S-可氧化為-S(=O)-及/或-S(=O)2-。再另舉一例，不飽和鍵(諸如，C=C或C≡C)可藉由氫化反應還原為飽和的鍵。於某些態樣中，一級胺或二級胺部分體(出現於取代基基團上，諸如，R3、R4、R9、R10等等)可藉由與適當的試劑(諸如，醯基氯、磺醯氯、異氰酸酯、或硫異氰酸酯化合物)轉化為醯胺、磺醯胺、脲、或硫脲部分體。習於此藝之士可進一步認知到如是的修飾反應。因此，具有含官能基之取代基的式I化合物可轉化為具有不同取代基團的另一式I化合物。
同樣地，習於此藝之士亦可認知到，在本文所敘述的所有流程中，如果有官能(反應)基團出現於取代基(諸如，R3、R4、R9、R10等等)上，則若適當的話及/或是需要，在本文所敘述的合成流程的過程中，此等官能基團可被保護/去保護。例如，OH基團可被苄基、甲基、或乙醯基基團保護，其可在合成過程的後期階段去保護及轉化回OH基團。另舉一例，NH2基團可被苄氧羰基(Cbz)或Boc基團保護；轉化回NH2基團的反應可在合成過程的後期階段，經由去保護反應來進行。
本文所用之「反應」(名詞或動詞)係指將指定的化學反應物聚集在一起，發生化學轉換，產生與任何最初導入反應者不同的化合物。反應可在有或無溶劑存在下進行。
式I化合物可以立體異構物(阻轉異構物、消旋物、鏡像異構物、或非鏡像異構物)存在。供製備/單離個別鏡像異構物的習用技術包括：由適當之光學上純的前驅物所進行的掌性合成，或是使用，例如，掌性高效能層析法(HPLC)所進行的消旋物拆分。另外，消旋物(或是消旋前驅物)可與適當之具光學活性的化合物，例如，醇，或是在化合物含有酸性或鹼性部分體的情況下，酸或鹼(諸如，酒石酸或1-苯基乙基胺)反應。所得到的非鏡像異構混合物可藉由層析法及/或分結晶法加以分離，且非鏡像異構物中之一者或二者可藉由習於此藝之士熟知的方式，轉化為對應的純鏡像異構物。使用層析法，通常為HPLC[在非對稱樹脂上進行，採用由烴(通常為庚烷或己烷)所組成的移動相，含有0%至50%之2-丙醇(通常為2%至20%)、及0%至5%烷基胺(通常為0.1%二乙胺)]，可得到呈富含非鏡像異構物形式的式I之掌性化合物(以及其掌性前驅物)。將洗提物濃縮，得到富集的混合物。立體異構的晶團可藉由習於此藝之士已知的習用技術加以分離。參見，例如，Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel and S.H.Wilen(Wiley,New York,1994)，其揭示內容以其整體並入本文為參考。適合 的立體選擇性技術係習於此藝之士熟知的。
當式I化合物含有烯基或伸烯基(亞烷基)基團時，可能有幾何順式/反式(或Z/E)異構物。順式/反式異構物可藉由習於此藝之士熟知的習用技術(例如，層析法及分結晶法)加以分離。本發明的鹽類可根據習於此藝之士已知的方法製備得。
本質上為鹼性的式I化合物能夠與各種無機及有機酸形成種類廣泛的鹽類。雖然如是鹽類必須對於動物的投藥係藥學上可接受的，但是在實施上，通常需要先自反應混合物將本發明化合物以藥學上不可接受之鹽類的形式單離出，然後，藉由使用鹼性試劑的處理，單純地將後者轉化回自由鹼化合物，並且接著將後者轉化為藥學上可接受的酸加成鹽類。本發明之鹼性化合物的酸加成鹽類可藉由使用實質上等量之選定的無機或有機酸，於水性溶劑介質或於適當的有機溶劑(諸如，甲醇或乙醇)處理該鹼性化合物，而製備得。將溶劑蒸發，可得到所要的固體鹽類。藉由將無機或有機酸添加至該自由鹼於有機溶劑所形成的溶液，亦可自該溶液沉澱析出所要的酸式鹽。
若本發明之化合物係鹼，則所要之藥學上可接受的鹽類可藉由技藝上已知之任何適當的方法製備得，例如，用無機酸處理該自由鹼，諸如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸之類；或是用有機酸處理該自由鹼，諸如，乙酸、順丁烯二酸、琥珀酸、苯乙醇酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、異菸鹼 酸、乳酸、泛酸、雙酒石酸(bitartric acid)、抗壞血酸、2,5-二羥基苯甲酸、葡萄糖酸、葡萄糖二酸、甲酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、以及雙羥萘酸[亦即，4,4’-甲烷二基雙(3-羥基萘-2-羧酸)]、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)[諸如，葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸]、α-羥酸(諸如，檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如，天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如，苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如，乙烷磺酸)、或類似物。
本質為酸性的式I化合物能夠與各種藥理上可接受的陽離子一起形成鹼式鹽類。如是鹽類的例子包括鹼金屬或鹼土金屬鹽類，且尤指鈉及鉀鹽類。此等鹽類皆由習用技術製備得。可用於做為製備本發明之藥學上可接受鹼式鹽類的試劑係可與式I之酸性化合物形成無毒性鹼式鹽類者。此等鹽類可藉由適當的方法，例如，用無機或有機鹼[諸如，胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物、或類似物]處理自由酸，而製備得。此等鹽類亦可藉由用含有所要之藥理上可接受之陽離子的水溶液處理對應的酸性化合物，然後，將所得到的溶液蒸發至乾(例如，於減壓下)，而製備得。另外，彼等亦可藉由將該酸性化合物之低級醇溶液與所要的鹼金屬烷氧化物混合在一起，然後在與前述相同的方式下，將所得到的溶液蒸發至乾，而製備得。無論在哪一個情況下，所採用之試劑之化學劑量的量皆足使反應完全且所要之最終產物達到最大產量。
式I化合物(包括式Ia或Ib之化合物)之藥學上可接受的鹽類可藉由下列三種方法中之一或多者製備得：(i)令式I化合物與所要的酸或鹼反應；(ii)由式I化合物之適當前驅物移除酸-或鹼-不穩定的保護基團，或是使用所要的酸或鹼，對適當的環狀前驅物(例如，內酯或內醯胺)進行開環反應；或是(iii)使用適當的酸或鹼或借助於適當的離子交換管柱，將式I化合物之一鹽類轉化為另一者。
三個反應通常皆係於溶液內進行。所得到的鹽類可沉澱析出且藉由過濾法加以收集或是可藉由將溶劑蒸發，而回收得。所得到之鹽類的離子化程度可在完全離子化至幾乎未離子化之間變動。
同素異形體可根據習於此藝之士熟知的技術，例如，藉由結晶法，製備得。
當任何消旋物結晶時，可能有二種不同類型的結晶。第一種類型係前文提及的消旋化合物(真正的消旋物)，其中產生的係一種均質形式的晶體，含有等莫耳量的二種鏡像異構物。第二種類型係消旋混合物或晶團，其中所產生的是等莫耳量之二種形式的晶體，各包含單一的鏡像異構物。
雖然出現於消旋混合物內的二種晶體形式可具有幾乎相等的物理性質，但是與真正的消旋物比較之下，彼等係具有不同的物理性質的。消旋混合物可藉由習 於此藝之士已知的習用技術加以分離，參見，例如，Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel and S.H.Wilen(Wiley,New York,1994)。
本發明亦可包括經同位素標誌的式I化合物，其中有一或多個原子被具有相同原子序但原子質量或質量數與自然中常見之原子質量或質量數不同之原子所取代。經同位素標誌的式I化合物(或其藥學上可接受的鹽類或彼等之N-氧化物)通常可藉由習於此藝之士已知的習用技術或藉由與本文所敘述者類似的程序，採用適當之經同位素標誌的試劑取代反之欲使用的未標誌試劑。
根據本發明之前藥可，例如，藉由用習於此藝之士已知稱作為「前部分體」的某些部分體，例如，Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所敘述者，來取代出現於式I化合物的適當官能，而製得。
應就式I化合物之生物藥學性質，諸如，溶解性及溶液安定性(橫跨pH值)、滲透性等等，進行評估，以便選擇出供治療所提出之適應症的最適當劑量形式及投藥途徑。
擬供藥學用途之本發明化合物可以晶狀或非晶形產物的形式投藥。彼等可，例如，藉由諸如下列的方法：沉澱析出、結晶作用、冷凍乾燥、噴霧乾燥、或蒸發乾燥，以固體充填物(solid plugs)、粉末、或薄膜的形式得到。微波或無線電頻率乾燥可用於此一目的。
彼等可單獨或是與一或多個本發明之其他化 合物或與一或多個其他藥物合併投藥(或是以彼等之任何組合的形式投藥)。一般而言，彼等可以與一或多種藥學上可接受之賦形劑聯合的調配物形式投藥。本文所用的「賦形劑」一詞係用來敘述除了本發明化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇在很大的程度上係取決於諸如下列的因素：特定的投藥模式、賦形劑對於溶解性及安定性的效應、以及劑量形式的本質。
適用於遞送本發明化合物(或其藥學上可接受的鹽類)的藥學組成物及供彼等之製備的方法乃習於此藝之士顯而易知的。如是組成物及供彼等之製備的方法可見於，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,19th Edition(Mack Publishing Company,1995)。
本發明之化合物(包括彼等之藥學上可接受的鹽類及彼等之N-氧化物)可經口投藥。經口投藥可涉及吞嚥(而使得化合物進入胃腸道)，及/或經頰、舌、或舌下投藥(藉此，化合物直接由嘴直接進入到血流)。
適用於經口投藥的調配物包括：固體、半固體及液態樣統，諸如，片劑；軟或硬囊劑，含有多重-或奈米-微粒、液體、或粉末；菱形錠劑(包括填充液體者)；咀嚼錠；凝膠；快速分散劑型；薄膜；胚珠製劑(ovules)；噴霧劑；以及頰/黏液黏性貼片。
液體調配物包括：懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。如是調配物可用做為軟或硬囊劑(由，例如，明膠或羥丙基甲基纖維素製得)的填充物且通常包含載體，例 如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或適當的油類，以及一或多個乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可由，例如，來自密封小袋之固體的復水而製備得。
本發明之化合物亦可用於快速溶解、快速崩解的劑量形式，諸如，記述於Liang and Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001,11,981-986內的。
就片劑劑型而言，視劑量而定，該藥物可構成該劑型的1重量%至80重量%，更典型為劑型的5重量%至60重量%。除了藥物之外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的例子包括：澱粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低烷基取代的羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑佔該劑型的1重量%至25重量%，例如，5重量%至20重量%。
黏合劑通常係用來賦予片劑調配物黏結性質。適當的黏合劑包括：微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預糊化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑亦可含有稀釋劑，諸如，乳糖(單水合物、噴物乾燥單水合物、無水的以及類似物)、甘露糖醇、木醣醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二元磷酸鈣二水合物。
片劑亦可任意包含：界面活性劑，諸如，月桂基硫酸鈉以及聚山梨糖醇酯80；以及滑動劑，諸如， 二氧化矽及滑石。當存在時，界面活性劑可佔片劑的0.2重量%至5重量%，而滑動劑可佔片劑的0.2重量%至1重量%。
片劑通常亦含有潤滑劑，諸如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉、以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常佔片劑的0.25重量%至10重量%，例如，0.5重量%至3重量%。
其他可能的成分包括：抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑及遮味劑。
範例的片劑含有高達約80重量%藥物、約10重量%至約90重量%黏合劑、約0重量%至約85重量%稀釋劑、約2重量%至約10重量%崩解劑、以及約0.25重量%至約10重量%潤滑劑。
片劑摻合物可直接或是藉由輥壓縮形成片劑。另外，片劑摻合物或是摻合物的部分可在壓片之前，進行乾式-或熔融造粒、熔凝、或擠壓。最終的調配物可包含一或多層且可經塗衣或未塗衣；其甚至可包囊。
片劑的調配係討論於Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1,by H.Lieberman and L.Lachman(Marcel Dekker,New York,1980)。
供人類或獸醫用途的可消耗口服薄膜典型上係可彎曲的水溶性或水可膨脹的薄膜劑型，其可快速溶解或是具黏液黏性的且典型上包含式I化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、塑化劑、安定劑或乳化劑、 黏度改良劑及溶劑。調配物的某些組成分可執行一個以上的功能。
式I化合物(或其藥學上可接受的鹽類或其N-氧化物)可為水溶性的或不溶於水的。水溶性化合物通常包含1重量%至80重量%的溶質，更典型係20重量%至50重量%。較不溶的化合物可佔組成物之較小比例，通常係達溶質之30重量%。另外，式I化合物可呈多重微粒狀珠粒的形式。
成膜聚合物可選自：天然的多醣類、蛋白質、或合成的水膠體且通常係出現在0.01至99重量%的範圍內，更通常係在30至80重量%的範圍內。
其他可能的成分包括：抗氧化劑、著色劑、矯味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油類)、軟化劑、填充劑、消泡劑、界面活性劑以及遮味劑。
根據本發明之薄膜典型上係藉由將塗覆於可剝離之背襯支撐物或紙的薄含水膜蒸發乾燥，而製備得的。這可於乾燥箱或隧道(通常為併合的塗佈機乾燥機)內，或是藉由冷凍乾燥或真空處理，來完成。
供經口投藥的固體調配物可調配為立即及/或調控釋離。調控釋離調配物包括延遲-、持續-、脈衝式-、控制-、靶向及程控式釋離。
供本發明之目的的適當調控釋離調配物記述於美國專利案號6,106,864。其他適當的釋離技術(諸 如，高能量分散體及滲透與塗佈粒子)的詳細資料可見於Verma et al.,Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)。使用口香糖來達到控制釋離的用途敘述於WO 00/35298。
本發明之化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)亦可直接投藥至血液流、肌肉、或內臟。供非經腸投藥之適當的方式包括：靜脈內、動脈內、腹膜內、脊髓內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內及皮下。供非經腸投藥之適當裝置包括：針(包括微針)注射器、無針注射器及輸液技術。
非經腸調配物通常係水溶液，其可含有賦形劑，諸如，鹽類、碳水化合物及緩衝劑(例如，達3至9的pH值)，但是，就某些應用而言，彼等更適合調配為無菌的非水溶液或調配為與適當的媒介物(諸如，無菌、無熱原的水)結合使用的乾燥形式。
於無菌條件下進行之非經腸調配物的製備，例如，藉由冷凍乾燥法，使用習於此藝之士熟知的標準藥學技術，可輕易地完成。
用於製備非經腸溶液之式I化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)的溶解度可藉由使用適當的調配技術(諸如，併入溶解度增加劑)，予以增加。
供非經腸投藥的調配物可調配為立即及/或調控釋離。調控釋離調配物包括延遲-、持續-、脈衝式-、控制-、靶向及程控式釋離。因此，本發明之化合物可調配 為懸浮液或為固體、半固體、或觸變液體，供以提供活性化合物之調控釋離的植入式儲存劑型(implanted depot)投藥。如是調配物的例子包括：塗藥的支架以及包含載藥之聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)微粒球的懸浮液。
本發明之化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)亦可局部、經皮(內)、或是穿皮投藥至皮膚或黏膜。供此目的的典型調配物包括：凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉、敷料、泡沫劑、薄膜、皮膚貼片、粉片、植入物、海綿、纖維、繃帶、以及微乳液。亦可使用微脂粒。典型的載體包括：醇、水、礦油、液態石蠟、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入滲透促進劑。參見，例如，Finnin and Morgan,J.Pharm.Sci. 1999,88,955-958。
其他局部投藥的方式包括藉由點穿孔法、電離子滲入法、超音波促進法、聲波導藥法以及微針或無針(例如，PowderjectTM、BiojectTM等等)注射法的遞送。
供局部投藥的調配物可調配為立即及/或調控釋離。調控釋離調配物包括延遲-、持續-、脈衝式-、控制-、靶向及程控式釋離。
本發明之化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)亦可經鼻或藉由吸入法來投藥，典型上係呈乾粉形式(單獨，或混合物形式，例如，與乳糖所形成之乾燥摻合物)；或是以來自乾粉吸入器之混合的組成份粒子，例如，與磷脂類(諸如，卵磷脂)混合)投藥；或是以來自 加壓容器、喞筒、噴霧器、霧化器(例如，採用電流體動力學來製造細霧的霧化器)、或氣霧器(有或未使用適當的推進劑，諸如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的氣溶膠噴霧；或是呈點鼻液形式。就經鼻使用而言，該粉狀物可包含生物黏附劑，例如，聚葡萄胺糖或環糊精。
該加壓容器、喞筒、噴霧器、霧化器、或氣霧器含有本發明化合物的溶液或懸浮液，其包含，例如，乙醇、含水乙醇、或是適當之供分散、溶解活性物、或延長活性物之釋離的另外試劑、作為溶劑的推進劑。
在用於乾燥粉末或懸浮液調配物之前，該乾燥產物係微粉化至適合藉由吸入法遞送的大小(典型上小於5微米)。這可藉由任合適當的粉碎方法，諸如，螺旋噴流研磨法、流體床噴流研磨法、超臨界流體加工至形成奈米粒子、高壓均質化、或噴霧乾燥，而達成。
供用於吸入器或吹入器的囊劑(由，例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、泡殼劑及藥筒可調配為含有本發明化合物之粉末混合物、適當的粉末基質(諸如，乳糖或澱粉)以及性能修飾劑，諸如，L-白胺酸、甘露糖醇、或硬脂酸鎂。乳糖可為無水的或呈單水合物的形式。其他適當的附形劑包括：聚葡糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
供用於霧化器(採用電流體動力產生細霧)之適當溶液調配物可含有1μg至20mg之本發明化合物 (每一啟動)且啟動體積可在1μL至100μL變動。典型的調配物可包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽類、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可用來取代丙二醇之另外的溶劑包括甘油及聚乙二醇。
適當的風味劑(諸如，甲醇及左旋薄荷醇)、或甜味劑(諸如，糖精或糖精鈉)可添加至擬供吸入/經鼻投藥之本發明調配物。
供吸入/經鼻投藥之調配物可使用，例如，PGLA，調配為立即及/或調控釋離。調控釋離調配物包括延遲-、持續-、脈衝式-、控制-、靶向及程控式釋離。
在乾燥粉末吸入器及氣溶膠的情況下，劑量單位係借助於遞送計量之量的閥來測定。根據本發明之單位通常係經安排來投藥含有0.01至100mg式I化合物之計量之劑量或「噴」。總每日劑量通常可在1μg至200mg範圍內，其可以單一劑量形式或是更通常地，以一整天投藥的攤分劑量的形式，來投藥。
本發明之化合物可經直腸或陰道投藥，例如，呈栓劑、子宮托、或灌腸劑的形式。可可脂係傳統的栓劑基質，但是，可酌情使用各種的替代物。
供經直腸/陰道投藥之調配物可調配為立即及/或調控釋離。調控釋離調配物包括延遲-、持續-、脈衝式-、控制-、靶向及程控式釋離。
本發明之化合物(包括其藥學上可接受之鹽類)亦可直接投藥至眼或耳，通常係呈等滲、pH值經過 調節、無菌之鹽水之微粉懸浮液或溶液的滴劑。其他適供眼部及耳部投藥的調配物包括：軟膏、凝膠、生物可降解(例如，可吸收的凝膠綿、膠原蛋白)以及非生物可降解(例如，聚矽氧)植入物、粉片、鏡片以及微粒或囊泡系統(諸如，非離子型微脂粒(niosomes)或脂質體)。諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、或纖維素聚合物之聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、或甲基纖維素)、或異元多醣聚合物(例如，結冷膠(gelan gum))，可連同防腐劑(諸如，氯化烷基二甲基苄基銨)一起併入。如是調配物亦可藉由電離子透入法來遞送。
供眼部/耳部投藥之調配物可調配為立即及/或調控釋離。調控釋離調配物包括延遲-、持續-、脈衝式-、控制-、靶向及程控式釋離。
本發明之化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)可與可溶性的巨分子個體(諸如，環糊精及其適當的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)併合，俾便改良彼等用於任何前述投藥模式之溶解度、溶解速率、遮味效果、生體可用率及/或安定性。
例如，藥物-環糊精錯合物被發現可普遍地用於大多數劑型及投藥途徑。包容及非包容錯合物皆可使用。作為直接與藥物錯合之另類選擇時，環糊精可用作為輔助添加劑，亦即，作為載體、稀釋劑、或助溶劑。最常用於此等目的者係α-、β-及γ-環糊精，彼等之例可見於國際專利申請案號WO 91/11172、WO 94/02518及 WO 98/55148。
由於本發明具有使用可分別投藥之活性劑之組合來治療本文所敘述之疾病/狀況的方面，因此本發明亦關於將分別的藥學組成物併合於套組形式。該套組包含二個分別的藥學組成物：式I化合物、其前藥或如是化合物或前藥的鹽類以及如前文所敘述之第二個化合物。該套組包含供容納該分別之組成物的裝置(諸如，容器)、分開的瓶子或分開的鋁箔包。通常，該套組包含分別組成分之投藥指示。當分別的組成分，例如，係以不同的劑型(例如，經口及非經腸)投藥、以不同的劑量間隔投藥時，或是當開處方的醫師企求對組合物之個別組成份進行劑量調整時，該套組形式係特別有利的。
如是套組之一例係所謂的泡殼包裝。泡殼包裝在包裝業界係熟知的且已廣泛於於包裝藥學單位劑型(片劑、囊劑等等之類)。泡殼包裝通常係由覆蓋著一層透明塑膠材質箔片之相對較剛硬材質的薄片所組成。在包裝過程期間，在塑膠箔片內形成了凹槽。該凹槽具有待包裝之片劑或囊劑的大小及形狀。接著，該片劑或囊劑係置於凹槽內且該相對較剛硬材質的薄片於與凹槽形成方向相反的箔片面上，對該塑膠箔片密封。結果，該片劑或囊劑被密封於塑膠箔片與薄片之間的凹槽。於某些態樣中，該薄片的強度使得片劑或囊劑可藉由手動施壓於凹槽而在凹槽位置上的薄片形成開口，而自泡殼包裝取出。然後，該片劑或囊劑可經由上述開口取出。
可能會希望在該組套上提供記憶輔助，例如，呈片劑或囊劑旁的數字形式，其中數字係對應於所指明之片劑或囊劑該服用之投藥方案的天數。如是記憶輔助的另一例係印刷在卡片上的日曆，例如，如下：「第一星期，星期一、星期二、...等等，第二星期，星期一、星期二、...」等等。記憶輔助的其他變異係顯而易見的。「每日劑量」可為單一的片劑或囊劑或是在特定一天服用數個丸劑或囊劑。此外，式I化合物的每日劑量可由一個片劑或囊劑所組成，而第二個化合物的每日劑量可由數個片劑或囊劑所組成，反之亦然。這亦應反映在記憶輔助上。
於本發明之另外的特定態樣中，提供了設計用來根據每日劑量之預定用途的順序一次發放一個每日劑量的分配器。較佳的是，該分配器裝配有記憶輔助，以便進一步促進符合給藥方案。如是記憶輔助的一例係機械計數器，其標明已發放之每日劑量的數目。如是記憶輔助之另一例係配上液晶顯示器之電池驅動的微晶片記憶體，或是音響提醒訊號，例如，讀出上一次服用每日劑量的日期及/或提醒何時服用下一個劑量。
茲藉由特定的實施例，對本發明進行詳細說明。下面的實施例係為了例示而提供的，無意以任何方式對本發明設限。習於此藝之士可輕易認知到，可對於各種非關鍵性的參數進行改變或修飾，而得到實質上相同的結果。使用此等實施例所例示的方法(單獨或與技藝上普遍已知的技術併合)，可製備得本發明之範圍內的其他化合 物。於下面的實施例及製備例中，「DMSO」意指二甲亞碸，「N」用於濃度時係意指當量濃度，「M」意指莫耳濃度，「mL」意指毫升，「mmol」意指毫莫耳，「μmol」意指微莫耳，「eq.」意指當量，「℃」意指攝氏度數，「MHz」意指百萬赫，「HPLC」意指高性能液相層析法。
實施例
實驗通常係於惰性氣氛(氮或氬)中進行，特別係指在使用對氧或濕氣敏感之試劑或中間物的情況下。市售的溶劑或試劑未進一步純化即可通常地使用。酌情使用無水溶劑，通常為Acros Organics的AcroSeal®產物或EMD Chemicals的DriSolv®產物。於其他情況下，市售的溶劑係通過裝填4Å分子篩的管柱，直到達到下列之水的QC標準：a)<100ppm，就二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺及四氫呋喃而言；b)<180ppm，就甲醇、乙醇、1,4-二烷及二異丙基胺而言。對於非常敏感的反應，則用金屬鈉、氫化鈣或分子篩進一步處理，並且於即將使用之前進行蒸餾。在進行進一步的反應或提交生物試驗之前，產物通常係於真空中進行乾燥。質譜分析數據係得自液相層析-質譜分析法(LCMS)、大氣壓化學游離法(APCI)或氣相層析-質譜分析法(GCMS)儀器。核磁共振(NMR)數據之化學位移係以參照所採用之氘化溶劑的剩餘峰的百萬分率(ppm，δ)表示。於某些實施例中，進行掌性 分離，以分離本發明之某些化合物的鏡像異構物或阻轉異構物(或阻轉鏡像異構物)(於某些實施例中，分離的阻轉異構物根據彼等溶析的順序指定為ENT-1及ENT-2)。於某些實施例中，使用偏光計來測量鏡像異構物或阻轉異構物之旋光度。根據其觀察到的旋轉數據(或其比旋光度數據)，順時鐘旋轉的鏡像異構物或阻轉異構物(或是阻轉鏡像異構物)係指定為(+)-鏡像異構物或(+)-阻轉異構物[或是(+)阻轉鏡像異構物]且反時鐘旋轉的鏡像異構物或阻轉異構物(或阻轉鏡像異構物)係指定為(-)-鏡像異構物或(-)-阻轉異構物[或是(-)阻轉鏡像異構物]。
透過可偵測之中間體進行的反應通常係藉由LCMS加以追蹤，且於添加後續的試劑之前，令其進行至完全轉化。就參考其他實施例或方法之程序的合成法而言，反應條件(反應時間及溫度)可變動。一般而言，反應係藉由薄層層析法或質譜分析法加以追蹤，且視需要，進行一般性的後處理程序。純化可隨著實驗的不同而有變化：一般而言，用於洗提劑/梯度的溶劑及溶劑比係經過選擇以提供適合的Rfs或滯留時間。
實施例1 1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1,7- 啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1)
步驟1. 6-胺基-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，氫氯酸鹽的合成
將甲醇鈉於甲醇所形成的溶液(4.4M，2.7mL，119mmol)添加至2-氰基丙酸乙酯(95%，13.2mL，99.6mmol)及1-甲基脲(98%，8.26g，109mmol)於甲醇(75mL)所形成的溶液中，並且將該反應混合物加熱回流18小時，然後，予以冷卻至室溫。於真空中去除溶劑後，令殘留物於減壓下與乙腈(3×50mL)反覆蒸發，然後令其分溶於乙腈(100mL)及水(100mL)。緩慢地添加含水 的6M氫氯酸，直到pH值達到約2為止；將結果所得到的混合物攪拌1小時。經由過濾，收集沉澱物並且用第三丁基甲基醚予以清洗，而提供呈白色固體的產物。產量：15.2g，79.3mmol，80%。LCMS m/z 156.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.38(br s,1H),6.39(s,2H),3.22(s,3H),1.67(s,3H)。
步驟2. 6-溴基-1,5-二甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(C2)的合成
將乙腈與水之1：1混合物(120ml)添加至C1(9.50g，49.6mmol)、亞硝酸鈉(5.24g，76mmol)、及溴化銅(II)(22.4g，100mmol)的混合物中{注意：起泡及輕微放熱}，並且於室溫下，將該反應混合物攪拌66小時。添加含水的硫酸(1N，200mL)及乙酸乙酯(100mL)，提供了一沉澱物，經由過濾法予以收集並且用水及乙酸乙酯與以清洗，而得到呈淺黃色固體的產物(7.70g)。將濾液的有機層濃縮至較小的體積，在該期間，有另外的沉澱物形成；經由過濾法予以單離出並且用1：1乙酸乙酯/庚烷清洗，而得到另外的產物(0.4g)。總產量：8.1g，37mmol，75%。GCMS m/z 218,220[M+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.58(br s,1H),3.45(s,3H),1.93(s,3H)。
步驟3. 6-溴基-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1,5-二甲基嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮(C3)的合成
將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，98%，5.57mL，36.5mmol)添加至C2(4.00g，18.3mmol)及4-(氯甲基)-1,2-二甲氧基苯(5.16g，27.6mmol)於乙腈(80mL)所形成的懸浮液中，並且於60℃下，將該反應混合物加熱18小時。於真空中去除溶劑後，經由矽膠層析法(梯度：25%至50%於庚烷內的乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的產物。產量：5.70g，15.4mmol，84%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.08-7.12(m,2H),6.80(d,J=8.0Hz,1H),5.07(s,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.65(s,3H),2.14(s,3H)。
步驟4. 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(4-羥基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C4)的合成
將碳酸鉀(3.0M，14mL，42mmol)的水溶液添加至C3(5.00g，13.5mmol)、(4-羥基-2-甲基苯基)硼酸(4.12g，27.1mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)、二氯甲烷錯合物(98%，1.13g，1.36mmol)及1,4-二烷(120mL)的混合物中。反應混合物於100℃下加熱18小時之後，冷卻至室溫，用乙酸乙酯及水予以稀釋，並且令其過濾通過矽藻土。依序用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗來自濾液的有機層，令其經硫酸鎂乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。使用矽膠層析法(梯度：25%至75%乙酸乙酯(於庚烷中))進行純化， 得到呈白色泡沫的產物。產量：2.71g，6.84mmol，51%。LCMS m/z 397.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22(d,J=2.0Hz,1H),7.19(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),6.80-6.82(m,1H),6.76-6.80(m,1H),5.16(AB四重峰,J AB=13.3Hz,△νAB=19.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.02(s,3H),2.11(br s,3H),1.66(s,3H)。
步驟5. 3-(3,4-二甲氧基苄基)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1,7- 啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C5)的合成
將化合物C4(518mg，1.31mmol)添加至8-氯基-1,7-啶(280mg，1.70mmol)、碳酸銫(1.28g，3.92mmol)、乙酸鈀(II)(58.6mg，0.261mmol)、及二第三丁基[3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三(丙烷-2-基)聯苯-2-基]磷烷(126mg，0.262mmol)於1,4-二烷(20mL)所形成的混合物中。於110℃下，將該反應液加熱20小時後，令其冷卻至室溫並且令其過濾通過矽藻土。用乙酸乙酯淋洗過濾墊，並且用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗合併的有機濾液，令其經硫酸鈉乾燥，予以過濾且於真空中進行濃縮。使用矽膠層析法(梯度：50%至100%乙酸乙酯(於庚烷中))，進行純化，得到呈橙色固體的產物。產量：380mg，0.73mmol，55%。LCMS m/z 525.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.17(m,1H),8.32-8.30(m,1H),8.15 (d,J=5.7Hz,1H),7.81-7.78(m,1H),7.45(d,J=5.7Hz,1H),7.38-7.34(m,2H),7.24(d,J=2.0Hz,1H),7.21(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),5.18(AB四重峰,J AB=13.5Hz,△νAB=23.5Hz,2H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.10(s,3H),2.21(s,3H),1.72(s,3H)。
步驟6. 1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1,7- 啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1)的合成
將三氟乙酸(8mL)添加至C5(380mg，0.73mmol)及苯甲醚(0.39mL，3.6mmol)的混合物中。於120℃下，將該反應混合物加熱12小時之後，令其冷卻至室溫，並且將三氟乙酸(6mL)及苯甲醚(0.50mL，4.62mmol)添加至該反應混合物中。於125℃下，將該反應混合物加熱12小時之後，令其冷卻至室溫並且於真空中進行濃縮。用乙酸乙酯稀釋粗製的殘留物，依序用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水、及飽和的氯化鈉水溶液予以清洗，令其經硫酸鎂乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。先使用矽膠層析法(梯度：50%至100%乙酸乙酯(於庚烷中)進行純化，接著藉由使用超臨界液體層析法(管柱：IC 250mm×21.2mm 5μ；洗提劑：45%甲醇/55%二氧化碳，流速：15mL/分鐘)進行純化，得到呈固體的產物。產量：35mg，93μmol，13%。LCMS m/z 375.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.11(dd,J=4.3,1.8Hz,1H), 8.35(br s,1H),8.21(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),8.11(d,J=5.7Hz,1H),7.71(dd,J=8.2,4.1Hz,1H),7.41(d,J=5.9Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),3.08(s,3H),2.22(s,3H),1.70(s,3H)。
實施例2及3 (+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7- 啶-8-基氧基)苯基]嗒 -3(2H)-酮(2)及(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7- 啶-8-基氧基)苯基]嗒 -3(2H)-酮(3)
步驟1. 4-羥基-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C6)的合成
根據D.Kalaitzakis et al.,Tetrahedron：Asymmetry 2007,18,2418-2426的方法，進行3-酮基戊酸乙酯的甲基化，得到2-甲基-3-酮基戊酸乙酯；接著用1當量溴(於氯仿中)進行處理，提供了4-溴基-2-甲基-3-酮基戊酸乙酯。將此粗製物(139g，586mmol)緩慢地添加至氫氧化鉀(98.7g，1.76mol)於水(700mL)所形成的0℃溶液中。在添加期間，內部溫度上升至30℃。然後，於冰浴中，將該反應混合物激烈攪拌4小時，在該時點，經由緩慢添加濃鹽酸，予以酸化。在用乙酸乙酯萃取之後，用固體的氯化鈉使水層飽和並且用乙酸乙酯予以萃取另外三次。用飽和的氯化鈉水溶液清洗合併的有機層，令其經硫酸鎂乾燥，進行過濾，並且於減壓下濃縮，而得到一油狀物與固體的混合物(81.3g)。將該物質懸浮於氯仿(200mL)；經由過濾去除固體並且用氯仿(2×50mL)予以清洗。於真空中，將合併的濾液濃縮並且用庚烷與乙醚的3：1混合物(300mL)予以處理。令混合物激烈地渦旋直到某些油狀物開始固化為止，於是令其於減壓下濃縮，而得到含油的固體(60.2g)。在添加了庚烷與乙醚之3：1混合物(300mL)且激烈攪拌10分鐘之後，進行過濾，而得到呈灰白色固體的產物。產量：28.0g，219mmol，37%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.84(br q,J=6.8Hz,1H),1.74(br s,3H),1.50(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟2. 三氟甲烷磺酸2,4-二甲基-5-酮基-2,5-二氫呋喃-3-酯(C7)的合成
以將內部反應溫度維持低於-10℃的速率下，將三氟甲烷磺酸酐(23.7mL，140mmol)逐份地添加至C6(15.0g，117mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(99%，24.8mL，140mmol)於二氯甲烷(500mL)所形成之在-20℃下的溶液中。令該反應混合物在5小時期間，逐漸地由-20℃溫熱至0℃。然後，令其通過矽膠充填柱，經硫酸鎂乾燥，並且於真空中濃縮。將殘留物懸浮於乙醚並且進行過濾；於減壓下，將濾液濃縮。使用矽膠層析法(梯度：0%至17%乙酸乙酯(於庚烷中))進行純化，得到淡黃色油狀物的產物。產量：21.06g，80.94mmol，69%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.09-5.16(m,1H),1.94-1.96(m,3H),1.56(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟3. 2-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(C8)的合成
將苄基4-溴基-3-甲基苯基醚(19.0g，68.6mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)(7.5g，10mmol)、乙酸鉀(26.9g，274mmol)及4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(20g，79mmol)於1,4-二烷(500mL)所形成的混合物加熱回流2小時。然後，令該反應混合物過濾通過矽藻土，並且於真空中將濾 液濃縮。矽膠層析法(梯度：0%至1%乙酸乙酯(於石油醚中))提供了呈黃色膠體的產物。產量：15g，46mmol，67%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.46(m,5H),6.76-6.82(m,2H),5.08(s,2H),2.53(s,3H),1.34(s,12H)。
步驟4. 4-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C9)的合成
將化合物C7(5.0g，19mmol)、C8(7.48g，23.1mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(2.22g，1.92mmol)、及碳酸鈉(4.07g，38.4mmol)併合於1,4-二烷(100mL)及水(5mL)中，並且予以加熱回流2小時。將該反應混合物過濾並且於真空中進行濃縮。矽膠層析法(洗提劑：10：1，然後5：1石油醚/乙酸乙酯)提供了呈白色固體的產物。產量：5.8g，19mmol，100%。NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.49(m,5H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),6.94(br d,J=2.5Hz,1H),6.88(br dd,J=8.3,2.5Hz,1H),5.20(qq,J=6.7,1.8Hz,1H),5.09(s,2H),2.21(s,3H),1.78(d,J=1.8Hz,3H),1.31(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟5. 4-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-5-羥基-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C10)的合成
將C9(5.4g，18mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(13.3g，87.4mmol)於乙腈(100mL)所 形成的溶液冷卻至-60℃。於-60℃下，將氧通入該反應混合物20分鐘；然後於50℃下，予以攪拌18小時。於真空中，將該反應混合物濃縮並且經由矽膠層析法(洗提劑：5：1石油醚/乙酸乙酯)進行純化，得到呈無色油狀物的產物。產量：3.5g，11mmol，61%。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特性峰：δ 7.33-7.49(m,5H),6.92-6.96(m,1H),6.88(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),5.09(s,2H),2.20(s,3H),1.73(s,3H)。
步驟6. 5-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基嗒 -3(2H)-酮(C11)的合成
將C10(3.5g，11mmol)及肼水合物(85%，於水中，32mmol)於正丁醇(60mL)所形成的混合物加熱回流18小時。於減壓下將揮發物去除後，令殘留物與乙酸乙酯(20mL)一起攪拌30分鐘，隨後的過濾提供了呈白色固體的產物。產量：2.0g，6.2mmol，56%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.93(br s,1H),7.33-7.51(m,5H),6.96(s,1H),6.88-6.94(m,2H),5.10(s,2H),2.04(s,3H),1.95(s,3H),1.91(s,3H)。
步驟7. 5-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嗒 -3(2H)-酮的合成
將C11(17.8g，55.6mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(233g，2.77mol)及對甲苯磺酸單水合物(2.1g，11 mmol)於四氫呋喃(800mL)所形成的混合物加熱回流18小時。添加三乙胺(10mL，72mmol)，並且於真空中將該混合物濃縮。矽膠層析法(梯度：0%至25%乙酸乙酯(於石油醚內))提供呈固體的產物，由其1H NMR光譜推定其為非鏡像異構之阻轉異構物的混合物。產量：20g，49mmol，88%。1H NMR(400MHz,CDCl3),特性峰：δ 7.32-7.50(m,5H),6.82-6.96(m,3H),6.15(br d,J=10.3Hz,1H),5.08(s,2H),4.14-4.23(m,1H),3.76-3.85(m,1H),2.28-2.41(m,1H),2.01及2.04(2 s,總計3H),1.97及1.98(2 s,總計3H),1.89及1.89(2 s,總計3H)。
步驟8. 5-(4-羥基-2-甲基苯基)-4,6-二甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嗒 -3(2H)-酮(C13)的合成
將鈀(10%，載於碳上，1.16g，1.09mmol)添加至C12(1.47g，3.63mmol)於甲醇(30mL)及乙酸乙酯(10mL)所形成的溶液中，並且於帕氏搖動器上、室溫下，將該混合物氫化(50psi)18小時。令該反應混合物過濾通過矽藻土，並且用乙酸乙酯淋洗過濾墊；於真空中，將合併的濾液濃縮並且用庚烷予以研製。產量：1.01g，3.21mmol，88%。1H NMR(400MHz,CDCl3),特性峰：δ 6.74-6.85(m,3H),6.12-6.17(m,1H),4.15-4.23(m,1H),3.76-3.84(m,1H),2.28-2.41(m,1H),1.99及2.01(2 s,總計3H),1.97及1.98(2 s,總計3H),1.89及1.89(2 s,總計3H)。
步驟9. 4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7- 啶-8-基氧基)苯基]-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嗒 -3(2H)-酮(C14)的合成
將碳酸銫(1.74g，5.33mmol)添加至8-氯基-1,7-啶(220mg，1.3mmol)及C13(400mg，1.33mmol)於二甲亞碸(12mL)所形成的溶液中。在反應液於120℃下加熱4.5小時之後，將該反應混合物冷卻至室溫並且令其過濾通過矽藻土。用乙酸乙酯淋洗過濾墊，並且用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗有機濾液，令其經硫酸鎂乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮。使用矽膠層析法(梯度：50%至100%乙酸乙酯(於庚烷中))，進行純化，得到呈黃色油狀物的產物。產量：394mg，0.890mmol，67%。LCMS m/z 443.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3),特性峰：δ 9.11(dd,J=4.3,1.8Hz,1H),8.20(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),8.11(d,J=5.7Hz,1H),7.11(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),7.39(d,J=5.7Hz,1H),7.30-7.24(m,3H),7.06-7.01(m,1H),6.16-6.14(m,1H),4.23-4.18(m,1H),3.84-3.79(m,1H),2.39-2.34(m,1H),2.11及2.08(2 s,總計3H),2.04及2.03(2 s,總計3H),1.96及1.95(2 s,總計3H)。
步驟10. (+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7- 啶-8-基氧基)苯基]嗒 -3(2H)-酮(2)及(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7- 啶-8-基氧基)苯基]嗒 -3(2H)-酮(3)的合成
將氯化氫(4M之於1,4-二烷中的溶液，7.5 mL)添加至C14(394mg，0.890mmol)於1,4-二烷(20mL)所形成的溶液中。12小時後，於真空中，將該反應液濃縮並且令殘留物分溶於飽和的碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取該混合物並且令合併的有機萃出物經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。使用超臨界流體層析法(管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H,5μm；洗提劑：1：4甲醇/二氧化碳)進行純化，得到呈淺棕色固體的產物。第一個洗提出的阻轉鏡像異構物呈現出正(+)旋轉，且指派為實施例2；因此，第二個洗提出的阻轉鏡像異構物，其產生負(-)選轉，派定為實施例3。產量：2，150mg，0.42mmol；3，150mg，0.42mmol；94%。2及3之混合物的LCMS：m/z 359.1[M+H]+。2： 1H NMR(400MHz,CD3OD),特性峰：δ 9.02(dd,J=4.3,1.4Hz,1H),8.44(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),8.05(d,J=5.7Hz,1H),7.85(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),7.57(d,J=5.7Hz,1H),7.35-7.15(m,3H),2.12(s,3H),2.03(s,3H),1.93(s,3H)。3：1H NMR(400MHz,CD3OD),特性峰：δ 9.02(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),8.44(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),8.05(d,J=5.9Hz,1H),7.85(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),7.57(d,J=5.7Hz,1H),7.35-7.15(m,3H),2.12(s,3H),2.03(s,3H),1.93(s,3H)。
實施例4 4,6-二甲基-5-[4-(1,7- 啶-8-基氧基)苯基]嗒 -3(2H)-酮 (4)
步驟1. 4,6-二甲基-5-[4-(1,7- 啶-8-基氧基)苯基]-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嗒 -3(2H)-酮(C16)的合成
將8-氯基-1,7-啶(55mg，0.33mmol)添加至C15(依與C13類似的方式製備得，但使用苄基4-溴苯基醚開始製備，而非苄基4-溴基-3-甲基苯基醚)(100mg，0.33mmol)於二甲亞碸(3.0mL)所形成的溶液。將碳酸銫(434mg，1.33mmol)添加至該混合物中。該反應混合物於120℃下加熱4.5小時之後，令其冷卻至室溫並過濾通過矽藻土。用乙酸乙酯淋洗過濾墊，並且用水/飽和的氯化鈉水溶液(1：1，v：v)、2N氫氧化鈉水溶液清洗合併的有機濾液，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。使用矽膠層析法(梯度：50%至100%乙酸乙酯(於庚烷中))，進行純化，得到呈黃色固體的產物。產量：126mg，0.294mmol，88%。LCMS m/z 429.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(dd,J=4.1,1.6Hz,1H), 8.20(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),8.09(d,J=5.7Hz,1H),7.71(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),7.43(m,2H),7.39(d,J=5.7Hz,1H),7.19(m,2H),6.16(dd,J=10.9,2.2Hz,1H),4.19(m,1H),3.81(m,1H),2.36(m,1H),2.13(s,3H),2.08-2.04(m,3H),2.02(s,3H),1.8-1.74(m,3H)。
步驟2. 4,6-二甲基-5-[4-(1,7- 啶-8-基氧基)苯基]嗒 -3-(2H)-酮(4)的合成
將氯化氫(於1,4-二烷中的4M溶液，2.5mL)添加至C16(126mg，0.295mmol)於1,4-二烷(4mL)及二氯甲烷(4mL)所形成的溶液中。12小時後，於真空中，將該反應混合物濃縮，並且令粗製的殘留物分溶於飽和的碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取該混合物並且令合併的有機萃出物經硫酸鎂乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。用乙酸乙酯研製殘留物，而得到呈固體的產物。產量：69mg，0.20mmol，68%。LCMS m/z 345.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.05(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),8.48(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),8.07(d,J=5.9Hz,1H),7.89(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),7.59(d,J=5.9Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.39-7.33(m,2H),2.11(s,3H),2.00(s,3H)。
實施例5 6-[4-(異喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮(5)
步驟1. 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-[4-(異喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C17)的合成
將碳酸銫(987mg，3.03mmol)添加至1-氯基異喹啉(124mg，0.76mmol)及C4(300mg，0.758mmol)於二甲亞碸(3.8mL)所形成的溶液中。於100℃下，將該反應混合物加熱24小時，然後，予以溫熱至120℃。2.5小時後，將另外的1-氯基異喹啉添加至該反應混合物(124mg，0.758mmol)；於120℃下另外4小時之後，將該反應混合物冷卻至室溫，添加水，並且用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和的氯化鈉水溶液清洗合併的有機層，令其經硫酸鎂乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。使用矽膠層析法(梯度：0%至100%乙酸乙酯(於庚烷)中)進行純化，得到呈淡黃色泡沫的產物。LCMS m/z 524.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=8.2Hz,1H),8.00(d,J=5.8Hz,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.77(ddd,J=8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.86(ddd,J=8.3,7.0,1.2 Hz,1H),7.40(d,J=5.9Hz,1H),7.28-7.20(m,4H),7.14(d,J=8.2Hz,1H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),5.18(AB四重峰,J AB=13.6Hz,△νAB=23.8Hz,2H)3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.11(s,3H),2.20(s,3H),1.73(s,3H)。
步驟2. 6-[4-(異喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5)的合成
將三氟乙酸(2mL)添加至C17(100mg，0.19mmol)與苯甲醚(0.10mL,0.96mmol)的混合物中。於120℃下，將該反應混合物加熱72小時之後，令其冷卻至室溫，用三氟乙酸(6mL)及苯甲醚(0.50mL，4.62mmol)予以處理，並且於125℃下，予以加熱12小時，隨後，將其冷卻至室溫並且令其於真空中進行濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘留物，依序用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水、及飽和的氯化鈉水溶液清洗，令其經硫酸鎂乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。使用矽膠層析法進行純化，得到呈灰白色固體的產物。產量：60mg，0.16mmol，84%。LCMS m/z 374.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.46(br s,1H),8.37(d,J=8.2Hz,1H),8.02-7.99(m,2H),7.87(ddd,J=8.2,7.0,1.2Hz,1H),7.75(ddd,J=8.3,6.9,1.1Hz,1H),7.58(d,J=5.9Hz,1H),7.35-7.27(m,3H),2.90(s,3H),2.17(s,3H),1.51(s,3H)。
製備例P1 4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基酚(P1)
製備例P1敘述P1的製備，其可用作為製備本發明化合物之某些實施例的起始物。
步驟1. 5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,6-二甲基嘧啶(C18)的合成
將[1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯基鈀(II)-二氯甲烷錯合物(5g，6mmol)添加至2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(30g，120mmol)、5-溴基-4,6-二甲基嘧啶(22.5g，120mmol)、及磷酸鉀(76.3g，359mmol)於1,4-二烷(300mL)及水(150mL)之已脫氣的混合物中。將該反應混合物加熱回流4小時，隨後予以過濾並且令其於真空中濃縮。經由矽膠層析法進行純化(梯度：乙酸乙酯(於石油醚中))，得到呈棕色固體的產物。產量：25g，110mmol，92%。LCMS m/z 229.3[M+H+]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.95(s,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.87-6.89(m,1H),6.84(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),3.86(s,3H),2.21(s,6H),1.99(s,3H)。
步驟2. 4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基酚(P1)的合成
將三溴化硼(3.8mL，40mmol)逐滴地添加至C18(3.0g，13mmol)於二氯甲烷(150mL)所形成之在-70℃下的溶液中。於室溫下，將該反應混合物攪拌16小時，然後，用飽和的碳酸氫鈉水溶液予以調至pH 8。用二氯甲烷(3×200mL)萃取水層，並且令合併的有機層經硫酸鈉乾燥，進行過濾、並且於真空中濃縮。進行矽膠層析(梯度：60%至90%乙酸乙酯(於石油醚中))，得到呈黃色固體的產物。產量：1.2g,5.6mmol,43%。LCMS m/z 215.0[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(s,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=2.3Hz,1H),6.80(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),2.24(s,6H),1.96(s,3H)。
下面的表1列出本發明化合物之某些其他實施例(實施例6-14)，彼等係使用本文所敘述的方法、起始物或中間物、及製備例所製得的。
1.在此情況下，使用微波反應器，令反應於150℃下進行0.5小時。過濾反應混合物並且使用製備HPLC(管柱：Phenomenex Synergi C18,4μm；移動相A：含0.225%甲酸的水；移動相B：含0.225%甲酸的乙腈；梯度：30%至50%B)，進行純化，而得到產物。
實施例AA：人類D1受體結合分析及數據
本文所記述之化合物的親和性係藉由與下列文獻所敘述者類似的競爭結合分析法來測定：Ryman-Rasmussen et al.,“Differential activation of adenylate cyclase and receptor internalization by novel dopamine D1 receptor agonists”,Molecular Pharmacology 68(4)：1039-1048(2005)。此放射性配體結合分析係使用[3H]-SCH23390(一種放射性標誌的D1配體)來評估受試化合物在結合至D1受體時，與放射性配體競爭的能力。
D1結合分析係使用過度表現的LTK人類細胞系來進行。為了測定基本分析參數，茲由飽和結合研究(其中[3H]-SCH23390的Kd經發現為1.3nM)測定出配體濃度。由組織濃度曲線研究，測定出組織的最佳量為1.75mg/ml/96孔平盤(使用0.5nM之[3H]-SCH23390)。將此等配體及組織濃度用於時間歷程研究(time course studies)，來決定結合的線性度及平衡條件。於37℃下，使用特定量的組織，結合係於30分鐘內呈平衡狀態。由此等參數，藉由將各試樣之特定量的組織均化於含 有2.0mM MgCl2之50mM Tris(pH 7.4，於4℃下)(採用Polytron且於離心機內，在40,000 x g之下旋轉10分鐘)之中，來測定Ki值。將丸狀物再懸浮於分析緩衝液[50mM Tris(pH 7.4@ RT)，含有4mM硫酸鎂及0.5mM EDTA]。將200μL組織添加至96孔平盤[含有受試藥物(2.5μL)及0.5nM[3H]-SCH23390(50μL)]，達250μL之最終體積，來啟始培養。藉由放射性配體於飽和濃度之(+)-布他拉莫(Butaclamol)(10μM)，D1拮抗劑存在下的結合，測定出非專一性結合。在37℃下的30分鐘培養期間之後，令分析試樣快速過濾通過經Unifilter-96 GF/B PEI塗覆的濾板並且用50mM Tris緩衝液(pH 7.4，於4℃下)予以淋洗。藉由於Ecolume中進行濾板的液體閃爍計數，測定出細胞膜結合[3H]-SCH23390量位。藉由Microsoft Execl之濃度-反應數據的線性回歸，計算出IC50值(專一性結合之50%抑制發生時的濃度)。根據Cheng-Prusoff方程式，計算出Ki值： 其中，[L]=放射性配體的濃度且K d =D1受體之放射性配體的解離常數(1.3nM，對[3H]-SCH23390而言)。
實施例BB：D1 cAMP HTRF分析及數據
本文所使用及敘述之D1 cAMP(環腺苷單磷酸)HTRF(均質時間解析螢光)分析係細胞所產生之天 然cAMP與標誌有XL-665之cAMP之間的競爭免疫分析。此分析係用於測定受試化合物促效(包括部分促效)D1的能力。Mab抗-cAMP標誌之穴狀化合物使示蹤劑可視化。若試樣基於供體(銪-穴狀化合物)及受體(XL665)實體的近接而不含自由的cAMP，則達到最大的訊號。因此，訊號係與試樣內的cAMP濃度成反比。時間解析且比率的測量(em 665nm/em 620nm)使介質的干擾最小化。cAMP HTRF係可購得的，例如，購自Cisbio Bioassays，IBA group。
材料及方法
材料：cAMP Dynamic套組係得自Cisbio International(Cisbio 62AM4PEJ)。Multidrop Combi(Thermo Scientific)係用於分析附加。使用EnVision(PerkinElmer)讀數器來讀取HTRF。
細胞培養：A HEK293T/hD1#1安定細胞系係內部構築的(Pfizer Ann Arbor)。細胞系於NuncT500燒瓶內，在高葡萄糖DMEM(Invitrogen 11995-065)、10%經透析的胎牛血清(Invitrogen 26400-044)、1x MEM NEAA(Invitrogen 1140)、25mM HEPES(Invitrogen 15630)、1x Pen/Strep(Invitrogen 15070-063)及500μg/mL Genenticin(Invitrogen 10131-035)中、37℃及5% CO2下，以貼壁式細胞的形式生長。於生長後72或96小時，用DPBS淋洗細胞，並且添加0.25%胰蛋白酶-EDTA，使 細胞移位。然後，添加培養基並且將細胞離心且移除培養基。以4e7細胞/mL的密度，將細胞丸狀物再懸浮於Cell Culture Freezing Medium(Invitrogen 12648-056)。於低溫小瓶內製作1mL之細胞的等分試樣並且冷凍於-80℃下，供未來用於D1 HTRF分析。
D1 cAMP HTRF分析程序：將冷凍的細胞快速解凍，再懸浮於50mL溫熱的培養基內，且在離心(1000rpm)之前，於室溫下靜置5分鐘。移除培養基並且將細胞丸狀物再懸浮於PBS/0.5μM IBMX，產生2e5細胞/mL。使用Multidrop Combi，將5μL細胞/孔添加至分析平盤(Greiner 784085)，其已含有5μL受試化合物。亦將化合物對照組[5μM多巴胺(最終)及0.5%DMSO(最終)]收入於每一平盤供數據分析。於室溫下，將細胞及化合物培養30分鐘。根據Cisbio指示，製備cAMP-D2及抗-cAMP-穴狀化合物的工作溶液。使用Multidrop，將5μL cAMP-D2工作溶液添加至含有受試化合物及細胞的分析平盤。使用Multidrop，將5μL抗-cAMP-穴狀化合物工作溶液添加至含有受試化合物、細胞及cAMP-D2的分析平盤。於室溫下，將分析平盤培養1小時。使用Cisbio建議的設定，於EnVision平盤讀數器上，對分析平盤進行讀數。使用Cisbio套組內所提供的cAMP儲備液，產生cAMP標準曲線。
數據分析：使用電腦軟體進行數據分析。由化合物對照組計算出百分比效果。使用來自EnVision讀 數器的原始比率數據，測定出比率EC50。cAMP標準曲線係用於分析程式，由原始比率數據，確定出cAMP濃度。使用計算出的cAMP數據，決定出cAMP EC50。
a.呈報的Ki值係5個測定的幾何平均值。
b. Ki值係來自單一的測定。
除了本文所敘述者之外，本發明之各種變型係習於此藝之士由前文之敘述可顯而易知的。如是變型亦擬屬於附屬申請專利範圍之範圍內。本申請案所引證的各參考資料(包括所有專利、專利申請案、期刊文章、書籍、及任何其他出版物)茲以彼等之整體併入為參考。

Claims (27)

  1. 一種式I化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途： 其係用於製造供治療哺乳動物之D1所媒介(或與D1有關)之病症的藥劑，其中：L1示O、S、NRN、C(=O)、CH(OH)、或CH(OCH3)；Q1示含N的5-至10-員雜芳基、含N的4-至12-員雜環烷基、或苯基，其中該雜芳基、雜環烷基、或苯基各任意經一個R9所取代且進一步任意經1、2、3、或4個R10所取代；X1示N或C-T1；X2示N或C-T2；X3示N或C-T3；X4示N或C-T4；X5示N或C-T5；先決條件為：X2、X3、X4、及X5中最多有二者示N；T1、T2、T3、T4、及T5各獨立選自以下群組：H、-OH、鹵素、-CN、任意經取代的C1-4烷基、任意經取代 的C3-4環烷基、任意經取代的環丙基甲基、及任意經取代的C1-4烷氧基；T6示H、-OH、鹵素、-CN、或任意經取代的C1-2烷基；RN示H、C1-4烷基、C3-4環烷基、或-C1-2烷基-C3-4環烷基；R1及R2各獨立選自以下群組：H、鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、以及C3-6環烷基，其中前述C1-6烷基及C3-6環烷基各任意經1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；R3及R4各自獨立選自以下群組：H、鹵素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、4-至10-員雜環烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、-OC(=O)R8、-N(R7)(S(=O)2R8)、-S(=O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8，其中前述C1-6烷基、C3-7環烷基、及雜環烷基各自任意經1、2、或3個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-6環烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-C(=O)-OR8、-C(=O)H、-C(=O)R8、-C(=O)N(R5)(R6)、-N(R7)(S(=O)2R8)、-S(=O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8； 或是R1及R3連同彼等所連接的二個碳原子一起形成稠合之含N的5-或6-員雜芳基、稠合之含N的5-或6-員雜環烷基、稠合的5-或6-員環烷基、或稠合的苯環，各任意經1、2、或3個各自獨立選自以下群組的取代基所取代：鹵基、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、及C1-3鹵烷氧基；R5示H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-7環烷基；R6示H或選自以下群組：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、4-至10-員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-，其中該群組內的各個選項任意經1、2、3、或4個各自獨立選自以下群組的取代基所取代：-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C3-7環烷基、C1-4羥烷基、-S-C1-4烷基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；或是R5及R6連同彼等所連接的N原子一起形成4-至10-員雜環烷基或5-至10-員雜芳基，各任意經1、2、3、4、或5個各自獨立選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、酮基、-C(=O)H、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4 羥烷基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；R7係選自以下群組：H、C1-4烷基、及C3-7環烷基；R8係選自以下群組：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-至14-員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-，其中該群組內的各個選項任意經1、2、或3個各自獨立選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、酮基、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；R9示C1-4烷基、C1-4鹵烷基、-CN、-SF5、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷氧基、或C3-7環烷基，其中C1-4烷基及C3-7環烷基各任意經1、2、3、4、或5個各自獨立選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；各R10獨立選自以下群組：鹵素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、酮基、硫酮基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、 -S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、-SR8、及-OR8，其中前述C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基、及(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-各任意經1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(=O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[任意經1或2個C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-]、酮基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NH2、-NHC(=O)H、-NHC(=O)-(C1-4烷基)、C3-7環烷基、5-或6-員雜芳基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；或是R9與相鄰的R10連同彼等所連接之Q1上的二個環原子一起形成稠合的苯環或是稠合的5-或6-員雜芳基，各任意經1、2、3、4、或5個獨立選擇的R10a所取代；且各R10a獨立選自以下群組：鹵素、-OH、-N(R5)(R6)、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、-SF5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基，先決條件為：(a)當L1示NRN時，則Q1不為未經取代的吡咯啶基、未經取代的哌啶基、或未經取代的嗎福啉基；且 (b)當X1示N時，則Q1不為任意經取代之選自下列的雙環雜環烷基：八氫喹基、八氫吲基、以及六氫吡基。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該病症係選自：精神分裂症(例如，精神分裂症之認知及負性症狀)、分裂病性人格疾患、認知損傷[例如，與精神分裂症有關的認知損傷、與AD有關的認知損傷、與PD有關的認知損傷、與藥物治療(例如，D2拮抗劑治療)有關的認知損傷]、注意力不足過動症(ADHD)、衝動性、病態嗜賭、飲食過度、泛自閉症障礙、緩和的認知損傷(MCI)、與年齡有關的認知衰退、失智症(例如，老年失智症、與HIV有關的失智症、阿茲海默氏症型失智症、路易氏體型失智症、血管型失智症、或額顳葉型失智症)、不寧腿症候群(RLS)、帕金森氏症、杭丁頓氏舞蹈症、焦慮症、憂鬱症(例如，與年齡有關的憂鬱症)、重度憂鬱症(MDD)、難治型憂鬱症(TRD)、雙極性障礙、慢性冷漠、失樂症、慢性疲勞、創傷後精神壓力障礙、季節性情感疾患、社交焦慮症、產後憂鬱症、血清素症候群、物質濫用及藥物依賴、藥物濫用復發、妥瑞氏症候群、遲發性運動障礙、嗜睡症、白天過度嗜睡、惡病質、漫不經心、性功能障礙(例如，勃起功能障礙或SSRI用後性功能障礙)、偏頭痛、全身性紅斑狼瘡(SLE)、高血糖症、動脈粥樣硬化、異常血脂症、肥胖症、糖尿病、敗血症、缺血後腎小管壞死、腎衰竭、低血鈉症、頑固性水腫、嗜睡 病、高血壓、鬱血性心臟衰竭、手術後眼低張症、睡眠障礙、及疼痛。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中式I化合物或其藥學上可接受的鹽類係式I-a、I-b、I-c、I-d、或I-e之化合物： 或彼等之藥學上可接受的鹽類。
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中： Q1示之部分體(“部分體M1”)； 環Q1a示含N之5-至6-員雜芳基或含N之5-至6-員雜環烷基；示單鍵或雙鍵；Z1及Z2各獨立示C或N；R9示C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、-CN、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、或C-7環烷氧基，其中C1-4烷基及C3-7環烷基各任意經1、2、3、4、或5個各自獨立選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；各R10獨立選自以下群組：鹵素、-OH、-CN、-NO2、酮基、硫酮基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-員雜芳基)-C2-4烯基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、及-OR8，其中前述C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)- C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基、(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-員雜芳基)-C2-4烯基-各任意經1、2、3、或4個各自獨立選自以下群組的取代基所取代：鹵素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(=O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、任意經1或2個C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-、酮基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NH2、-NHC(=O)H、-NHC(=O)-(C1-4烷基)、C3-7環烷基、5-或6-員雜芳基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；或是R9與相鄰的R10連同彼等所連接之環Q1a上的二個環原子一起形成稠合的苯環或稠合的5-或6-員雜芳基，各任意經1、2、3、4、或5個獨立選擇的R10a所取代；各R10a獨立選自以下群組：鹵素、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、C1-4鹵烷基、以及C1-4鹵烷氧基；且m示0、1、2、3、或4。
  5. 一種式I所示之化合物： 或其藥學上可接受之鹽類，其中：L1示O或S；Q1示含N之5-或6-員雜芳基或含N之5-至6-員雜環烷基，各任意經一個R9所取代且進一步任意經1、2、3、或4個R10所取代；X1示N或C-T1；X2示N或C-T2；X3示N或C-T3；X4示N或C-T4；X5示N或C-T5；先決條件為：X2、X3、X4、及X5中最多有二者示N；T1、T2、T3、T4、及T5各獨立選自以下群組：H、鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-4環烷基、C3-4鹵環烷基、環丙基甲基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基；T6示H、F、Cl、甲基或C1氟烷基；RN示H、C1-4烷基、C3-4環烷基、或-C1-2烷基-C3-4環烷基；R1及R2各獨立選自以下群組：H、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-6環烷基、-C(=O)OH、及C(=O)-O-(C1-4烷基)，其中前述C1-6烷基及C3-6環烷基各任意經1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；R3及R4各獨立選自以下群組：H、鹵素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、4-至10-員雜環烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、-OC(=O)R8、-N(R7)(S(=O)2R8)、-S(=O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8，其中前述C1-6烷基、C3-7環烷基、及雜環烷基各任意經1、2、或3個各自獨立選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-6環烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-C(=O)-OR8、-C(=O)H、-C(=O)R8、-C(=O)N(R5)(R6)、-N(R7)(S(=O)2R8)、-S(=O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8；或是R1及R3與彼等所連接的二個碳原子一起形成稠合之含N的5-或6-員雜芳基、稠合之含N的5-或6-員雜環烷基、稠合的5-或6-員環烷基、或是稠合的苯環，各任意經1、2、或3個各自獨立選自以下群組的取代基所取代：鹵基、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、及C1-3鹵烷氧基；R5示H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-7環烷基； R6示H或選自以下群組：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、4-至10-員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-，其中該群組內的各選項任意經1、2、3、或4個各自獨立選自以下群組的取代基所取代：-OH、-CN、C1-4烷基、C3-7環烷基、C1-4羥烷基、-S-C1-4烷基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；或是R5及R6連同彼等所連接的N原子一起形成4-至10-員雜環烷基或5-至10-員雜芳基，各任意經1、2、3、4、或5個各自獨立選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-OH、酮基、-C(=O)H、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；R7係選自以下群組：H、C1-4烷基、及C3-7環烷基；R8係選自以下群組：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-至14-員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-，其中該群組內之各選項係任意經1、2、或3個獨立選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-CF3、-CN、-OH、酮基、 -S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；R6示C1-4烷基、C1-4鹵烷基、-CN、-SF5、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷氧基、或是C3-7環烷基，其中C1-4烷基及C3-7環烷基任意經1、2、3、4或5個各自獨立選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；各R10獨立選自以下群組：鹵素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、酮基、硫酮基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、-SR8、及-OR8，其中前述C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-各任意經1、2、3、或4個各自獨立選自以下群組的取代基所取代：鹵素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(=O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[任意經1或2個C1-4 烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基]、酮基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NH2、-NHC(=O)H、-NHC(=O)-(C1-4烷基)、C3-7環烷基、5-或6-員雜芳基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；或是R9與相鄰的R10連同彼等所連接之Q1上的二個環原子一起形成稠合的苯環或稠合的5-或6-員雜芳基，各任意經1、2、3、4、或5個獨立選擇的R10a所取代；且各R10a獨立選自以下群組：鹵素、-OH、-N(R5)(R6)、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、-SF5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；先決條件為：(1)當X1示N時，則Q1不為任意經取代的單環5-員環；(2)X1示N時，則Q1不為任意經取代之選自下列的雙環雜環烷基：八氫喹呻基、八氫吲基、以及六氫吡基；(3)當X1示N時，則Q1之各形成環的原子係氮或碳原子；(4)當X1示N且Q1示任意經取代之2-酮基-1H-吡啶-1-基時，則Q1不被-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、或-C(=O)-OR8所取代；且(5)當Q1示任意經取代之4H-1,2,4-三唑-3-基時，則 Q1不被-N(R5)(R6)所取代。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中L1示O。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中T1、T2、T3、T4、及T5各自獨立選自以下群組：H、F、Cl、Br、-CN、甲氧基、C1氟烷氧基、甲基、及C1氟烷基。
  8. 如申請專利範圍第5項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中：X1示CT1；T1示H；且T6示H。
  9. 如申請專利範圍第5項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中式I化合物或其藥學上可接受的鹽類係式I-a、I-b、I-c、I-d、或I-e化合物： 或彼等之藥學上可接受的鹽類。
  10. 如申請專利範圍第5至9項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中式I化合物或其藥學上可接受的鹽類係式I-a化合物或其藥學上可接受的鹽類。
  11. 如申請專利範圍第5至9項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中R1及R2各自獨立示H或鹵素；且R3及R4各自獨立示H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基、或C1鹵烷氧基。
  12. 如申請專利範圍第5至9項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中R1及R2各示H；R3示H；且R4示H、鹵素、-CN、甲基、或C1鹵烷基。
  13. 如申請專利範圍第5至9項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中： Q1示的部分體(“部分體M1”)； 環Q1a示含N的5-至6-員雜芳基或含N的5-至6-員雜環烷基；示單鍵或雙鍵；Z1及Z2各獨立示C或N；R9示C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、-CN、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、或C3-7環烷氧基，其中C1-4烷基及C3-7環烷基各任意經1、2、3、4、或5個各自獨立選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基、及C1-4鹵烷氧基；各R10獨立選自以下群組：鹵素、-OH、-CN、-NO2、酮基、硫酮基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-員雜芳基)-C2-4烯基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、及-OR8，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基、4-至10-員雜環烷基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-員雜環烷基)-C1-4 烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-員雜芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-員雜芳基)-C2-4烯基-各任意經1、2、3、或4個各自獨立選自以下群組的取代基所取代：鹵素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(=O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、任意經1或2個C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基、酮基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NH2、-NHC(=O)H、-NHC(=O)-(C1-4烷基)、C3-7環烷基、5-或6-員雜芳基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；或是R9與相鄰的R10連同彼等所連接之環Q1a上的二個環原子一起形成稠合的苯環或稠合的5-或6-員雜芳基，各任意經1、2、3、4、或5個獨立選擇的R10a所取代；各R10a獨立選自以下群組：鹵素、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；且m示0、1、2、3、或4。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中部分體M1係選自以下群組：喹啉基、異喹啉基、1H-咪唑並[4,5-c]吡啶基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯並[3,2-c]吡啶基、咪唑並[1,2-a]吡基、咪唑並[2,1-c][1,2,4]三基、咪唑並[1,5-a]吡基、咪唑並 [1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑並[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶基、異唑並[5,4-c]嗒基、異唑並[3,4-c]嗒基、及[1,2,4]三唑並[4,3-b]嗒基，各任意經1、2、或3個R10所取代且進一步經1或2個R10a所取代；或是其中部分體M1係選自：嘧啶基、吡基、吡啶基、嗒基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、1H-咪唑基、3-酮基-2H-嗒基、1H-2-酮基-嘧啶基、1H-2-酮基-吡啶基、2,4(1H,3H)-二酮基-嘧啶基、以及1H-2-酮基-吡基，各經R9所取代且進一步任意經1、2、或3個R10所取代。
  15. 如申請專利範圍第13項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中：部分體M1示 R10a示C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、或C3-7環烷基；t1示0或1；且t示0或1。
  16. 如申請專利範圍第13項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中部分體M1示，
  17. 如申請專利範圍第13項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中：部分體M1示， ，，，或；且 R11示H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、或C3-7環烷基。
  18. 如申請專利範圍第13項之化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中：R9示C1-4烷基或-CN；且各R10獨立選自以下群組：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、-CN、及-N(R5)(R6)，其中R5及 R6各獨立示H或選自：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、及C3-7環烷基；或是R5及R6連同彼等所連接的N原子一起形成4-至7-員雜環烷基或5-員雜芳基，各任意經1、2、或3個各自獨立選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基。
  19. 如申請專利範圍第5項之化合物，其係選自：1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；(+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；4,6-二甲基-5-[4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；6-[4-(異喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；8-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1,7-啶；1,5-二甲基-6-[4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(2,7-啶-1-基氧基)苯基]嗒 -3(2H)-酮；4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(吡啶並[3,4-b]吡-5-基氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,6-啶-5-基氧基)苯基]嗒-3-(2H)-酮；5-[4-(異喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基嗒-3(2H)-酮；5-{4-[(7-甲氧基異喹啉-1-基)氧基]-2-甲基苯基}-4,6-二甲基嗒-3(2H)-酮；1-[4-(3,5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-4-基)-3-甲基苯氧基]異喹啉-7-甲腈；及1-[4-(3,5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-4-基)-3-甲基苯氧基]異喹啉-8-甲腈；或彼等之藥學上可接受的鹽類。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其係1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、或其藥學上可接受的鹽類。
  21. 如申請專利範圍第19項之化合物，其係(+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮、或其藥學上可接受的鹽類。
  22. 如申請專利範圍第19項之化合物，其係(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮、或其藥學上可接受的鹽類。
  23. 如申請專利範圍第19項之化合物，其係4,6-二 甲基-5-[4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮、或其藥學上可接受的鹽類。
  24. 如申請專利範圍第19項之化合物，其係8-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1,7-啶、或其藥學上可接受的鹽類。
  25. 如申請專利範圍第19項之化合物，其係1,5-二甲基-6-[4-(1,7-啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、或其藥學上可接受的鹽類。
  26. 一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第5至25項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽類、以及藥學上可接受的載體。
  27. 一種申請專利範圍第5至25項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽類的用途，其係用於製造供治療哺乳動物之D-1所媒介(或與D1有關)之病症的藥劑。
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