MX2015005506A - Compuestos heteroaromaticos como ligandos d1 de dopamina. - Google Patents

Compuestos heteroaromaticos como ligandos d1 de dopamina.

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Jennifer E Davoren
Amy Beth Dounay
Ivan V Efremov
David L F Gray
Scot R Mente
Steven V O'neil
Bruce N Rogers
Chakrapani Subramanyam
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Abstract

La presente invención proporciona, en parte, compuestos de la Fórmula I: (ver Fórmula) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y N-óxidos de los anteriores; procesos para la preparación de; intermediarios utilizados en la preparación de; y composiciones que contienen dichos compuestos, sales o N-óxidos, y sus usos para el tratamiento de padecimientos mediados por D1 (o asociados con D1) que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia (por ejemplo, sus síntomas cognitivos y negativos), deterioro cognitivo (por ejemplo, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia, AD, PD, o terapia de farmacoterapia), ADHD, impulsividad, ludopatía, comer en exceso, trastorno del espectro autista, MCI, deterioro cognitivo relacionado con la edad, demencia, RLS, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, ansiedad, depresión, MDD, TRD, trastorno bipolar, apatía crónica, anhedonia, fatiga crónica, trastorno por estrés post traumático, trastorno afectivo estacional, trastorno de ansiedad social, depresión post-parto, síndrome de la serotonina, abuso de sustancias y farmacodependencia, recaída en el abuso de fármacos, síndrome de Tourette, disquinesia tardía, somnolencia, somnolencia diurna excesiva, caquexia, falta de atención, disfunción sexual, migraña, SLE, hiperglucemia, ateroesclerosis, dislipidemia, obesidad, diabetes, sepsis, necrosis tubular post-isquémica, insuficiencia renal, hiponatremia, edema resistente, narcolepsia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, hipotonía ocular postoperatoria, trastornos del sueño, y dolor.

Description

COMPUESTOS HETEROAROMÁTICOS COMO LIGANDOS D1 DE DOPAMINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere de manera general a compuestos heteroaromáticos, los cuales son ligandos D1 de dopam ina, por ejem plo agonistas D 1 o agonistas parciales de dopamina .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La dopamina actúa sobre las neuronas a través de dos familias de receptores dopamina, receptores sim ilares a D1 (D 1 Rs) y receptores similares a D2 (D2Rs) . La familia de receptor similar a D1 consta de receptores D 1 y D5 los cuales son expresados en m uchas regiones del cerebro. Se ha encontrado D 1 ARNm , por ejemplo, en el estriato y núcleo accumbens. Véase por ejemplo, Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Carón MG “Dopam ine receptors: from structure to function”, Physiological Reviews 78: 1 89-225 (1998). Los estudios farmacológicos han reportado que los receptores D 1 y D5 (D 1 /D5) , a saber receptores similares a D1 , son enlazados para estimulación de adenilil cielasa, en tanto que los receptores D2, D3, y D4, a saber receptores similares a D2, son enlazados para inhibición de la producción de cAM P.
Los receptores D 1 de dopamina están implicados en numerosas funciones neurofarmacológicas y neurobiológicas. Por ejemplo, los receptores D 1 están involucrados en diferentes tipos de función de la memoria y plasticidad sináptica. Ver ejemplo, Goldman-Rakic PS et al. , “Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction”, Psychopharmacology 174(1 ) :3- 16 (2004). Además, los receptores D 1 han estado im plicados en una variedad de padecimientos psiquiátricos, neurológicos, del neuro-desarrollo, neurodegenerativos, del estado de ánimo, motivacionales, metaból icos, cardiovasculares, renales, oftálmicos, endocrinos, y/u otros descritos en la presente que incluyen esquizofrenia (por ejemplo, síntomas cognitivos y negativos de la esquizofrenia), deterioro cognitivo asociado con terapia de antagonista D2, ADHD, impulsividad, trastorno del espectro autista, deterioro cognitivo moderado (MCI , por sus siglas en ingles) , deterioro cognitivo relacionado con la edad, demencia por Alzheimer, enfermedad de Parkinson (PD, por sus siglas en ing lés) , corea de H untington, depresión, ansiedad , depresión resistente al tratamiento (TRD, por sus siglas en inglés) , trastorno bipolar, apatía crónica, anhedonia, fatiga crónica , trastorno por estrés post-traumático, trastorno afectivo estacional , trastorno de ansiedad social, depresión postparto, síndrome de la serotonina, abuso de sustancias y farmacodependencia, síndrome de Tourette, disqumesia tardía, somnolencia, disfunción sexual, migraña, lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus sig las en inglés) , hiperglucem ia, dislipidemia, obesidad, diabetes, sepsis, necrosis tubular post-isquémica, falla renal, edema resistente, narcolepsia, hipertensión, insuficiencia card íaca congestiva, hipoton ía ocular postoperatoria, trastornos del sueño, dolor y otros trastornos en un mam ífero. Veáse por ejemplo, Goulet M , Madras BK “D( 1 ) dopamine receptor agonists are more effective in alleviating advanced than mild parkinsonísm in 1 -metil-4-phenyl- 1 , 2, 3,6-tetrahídropiridin-treated monkeys”, 10urnal of Pharmacology and Experimental Therapy 292(2): 714-24 (2000); Surmeier DJ et al. , “The role of dopamine in modulating the structure and function of striatal circuíts”, Prog. Brain Res. 183: 149-67 (2010).
Son necesarios agentes nuevos o mejorados que modulen (tal como agonizar o agonizar parcialmente) D1 a fin de desarrollar agents farmacéuticos nuevos y más efectivos para tratar enfermedades o condiciones asociadas con activación desregulada de D 1 , tales como aquellas descritas en la presente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA I NVENCIÓN La presente invención proporciona , en parte, un compuesto de la Fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: X1 es N o CT4; Q1 es un N que contiene un heteroarilo de 5- a 6 miembros o un N que contiene un heterocicloalquilo de 5- a 6 miembros, cada uno sustituido de manera opcional con un R9 y además sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, o 4 R10; cada uno de T1, T2, T3, y T4 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de H, halógeno, -CN, Ci. 4 alquilo, C1.4 haloalquilo, ciclopropilo, fluorociclopropilo, Ci-4 alcoxi, C1.4 haloalcoxi, y -C( = 0)-O-(Ci-4 alquilo); cada uno de R1 y R2 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de H, halógeno, -CN, Ci-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, Ci-6 alcoxi, Ci-6 haloalcoxi, C3-6 cicloalquilo, -C( = 0)0H, y -C( = 0)-0-(Ci-4 alquilo), en donde cada uno del C1-B alquilo y C3-6 cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir de halo, -OH, -CN, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, Ci-4 alcoxi, y Ci_4 haloalcoxi ; cada uno de R3 y R4 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de H, halógeno, -OH, -NO2, -CN, -SF5, Ci-e alquilo, C1-6 haloalquilo, C-i-6 haloalcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alqumilo, C3.7 cicloalquilo, un heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros, -N(R5)(R6), -N(R7)(C( = 0)R8), -C( = 0)-N(R5)(R6), -C( = 0)-R8, -C( = 0)-0R8, -N(R7)(S( = 0)2R8), -S( = 0)2-N(R5)(R6), -SR8, y -OR8, en donde cada uno del Ci-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, y el heterocicloalquilo es sustituido de manera opcional con 1, 2, o 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -CN, -OH, C1-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, Ci-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquilo, -N(R5)(R6), -N(R7)(C( = 0)R8), -C( = 0)-0R8, -C( = 0)H, -C( = 0)R8, -C( = 0)N(R5)(R6), - - - - R5 es H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, o C3-7 cicloalquilo; R6 es H o seleccionado a partir del grupo que consta de C _4 alquilo, C _ haloalquilo, C3-7 cicloalquilo, un heterocicloalquilo de 4-a 10 miembros, C6- o arilo, un heteroarilo de 5- a 10 miembros, C3.7 cicloalquilo)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros)-C1-4 alquilo-, (C6-10 a r i l o ) -C 1 -4 alquilo-, y (heteroarilo de 5- a 10 miembros)-C .4 alquilo-, en donde cada una de las selecciones a partir del grupo es sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de -OH, -CN, C1-4 alquilo, C3-7 cicloalquilo, Ci_ hidroxialquilo, -S-C1-4 alquilo, -C( = 0)H, -C( = 0)-Ci-4 alquilo, -C( = 0)-O-C - alquilo, -C( = 0)-NH2, -C( = 0)-N(C1-4 a I q u i I o ) 2 , C1-4 haloalquilo, C1-4 alcoxi, y C1-4 haloalcoxi; o R5 y R6 junto con el átomo N al cual se unen forman un heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros o a heteroarilo de 5- a 10 miembros, cada uno sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -OH, oxo, -C( = 0)H, - C( = 0)0H, -C( = 0)-C .4 alquilo, -C( = 0)-NH2, -C( = 0)-N(C1.4 alquilo)2, -CN, C1-4 alquilo, C .4 alcoxi, C1-4 hidroxialquilo, C1-4 haloalquilo, and C 1 _ 4 haloalcoxi; R7 es seleccionado a partir del grupo que consta de H, C1-4 alquilo, y C3-7 cicloalquilo; R8 es seleccionado a partir del grupo que consta de Ct-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, un heterocicloalquilo de 4- a 14-miembros, C 6. o arilo, un heteroarilo de 5- a 10 miembros, (C3.7 cicloalquilo)-^. 4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros)-Ci.4 alquilo-, (C6. 10 arilo)-C1-4 alquilo-, y (heteroarilo de 5- a 10 miembros)-C _4 alquilo-, en donde cada una de las selecciones a partir del grupo es sustituido de manera opcional con 1, 2, o 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -CF3, -CN, -OH, oxo, -S-C1-4 alquilo, 01-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alqumilo, C3_7 cicloalquilo, Ci-4 alcoxi, y C1.4 haloalcoxi; R9 es C _4 alquilo, C1-4 haloalquilo, -CN, -SF5, -N(R5)(R6), C .6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C3.7 cicloalcoxi, o C3.7 cicloalquilo, en donde cada uno del C-.4 alquilo y C3.7 cicloalquilo es sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -N(R5)(R6), C - _ 4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C3-7 cicloalquilo, C^.4 alcoxi, y C1.4 haloalcoxi; cada R10 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -OH, -CN, -SF5, -NO2, oxo, tiono (“ = S”), C1-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, C1-6 hidroxialquilo, C -6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C3-7 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alqumilo, C6- o arilo, un heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros, un heteroarilo de 5-a 10 miembros, (C3.7 cicloalquilo)-Ci.4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros)-C1-4 alquilo-, (C6-io arilo)-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5- a 10 miembros)-C1-4 alquilo-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C( = 0)R8), -S( = 0)2N(R5)(R6), -C( = 0)-N(R5)(R6), -C( = 0)-R8, -C( = 0)-OR8, -SR8, y -OR8, en donde cada uno del C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C6- 0 arilo, heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros, heteroarilo de 5- a 10 miembros, (C3-7 cicloalquilo)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros)-C -4 alquilo-, (C6- o arilo)-C -4 alquilo-, y (heteroarilo de 5- a 10 miembros)-C1-4 alquilo- es sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, OH, -CN, -NO2, C -4 alquilo, C1-4 hidroxialquilo, C1-4 alcoxi, -N(R5)(R6), -S-(Ci-4 alquilo), -S( = 0)2-(Ci-4 alquilo), C6-io ariloxi, [(C6-i o arilo)-C1-4 alquiloxi- opcionalmente sustituido con 1 o 2 C .4 alquilo], oxo, -C( = 0)H, -C( = 0)-C1-4 alquilo, -C( = 0)0-C1-4 alquilo, -C( = 0)NH2, -NHC( = 0)H, -NHC( = 0)-(C1-4 alquilo), C3.7 cicloalquilo, un heteroarilo de 5- o 6 miembros, C1-4 haloalquilo, y C1- haloalcoxi; o R9 y un R10 adyacente junto con los dos átomos de anillo en Q1 a los cuales se unen forman un anillo de benceno fusionado o un heteroarilo de 5- o 6 miembros fusionado, cada uno sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, 4, o 5 seleccionados de manera independiente R10a; y cada R1 0a es de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -OH, -N(R5)(R6), -C( = 0)0H , -C( = 0)-C1 4 alquilo, -C( = 0)-NH2, -C ( = 0)- N (C I -4 a I q u i I o) 2 , -CN , -SF5, C1 -4 alquilo, Ci -4 alcoxi, Ci.4 hidroxialquilo, Ci-4 haloalquilo, y Ci-4 haloalcoxi; a condición de que el com puesto de la Fórmula I no sea 4-(4-imidazol-1 -il-fenoxi)-3-metll-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina.
La presente invención proporciona tam bién una com posición (por ejem plo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de la Fórmula I (que incluye un N-óx ido del m ismo o una sal farmacéuticamente aceptable del com puesto o el N-óx ido).
Los compuestos de la Fórmula I (que incluyen N-óx idos de los m ismos y sales farmacéuticamente aceptables de los com puestos o los N-óx idos) son moduladores D1 (por ejemplo, agonistas o agonistas parciales D1 ). En consecuencia , la presente Invención proporciona además un método para tratar un padecimiento Di mediado (o Di -asociado) (por ejem plo, deterioro cognitivo tal como el deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia o el deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; enfermedad de Alzheimer; o enfermedad de Parkinson), que comprende administrar a un mam ífero (por ejemplo, un ser humano) que necesita del mismo una cantidad de un compuesto de la Fórmula I (que incluye una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo o un N-óx ido del compuesto o sal) efectiva en la modulación (por ejemplo, agonización o agonización parcial) de D1 .
Como se utiliza en la presente, el térm ino “adyacente” en la descripción de las posiciones relativas de dos grupos sustituyentes en una estructura de anillo se refiere a dos grupos sustituyentes que están respectivamente unidos a dos átomos formadores de anillo del m ismo anillo, en donde los dos átomos formadores de anillo están conectados de manera directa a traves de un enlace químico. Por ejemplo, en cada una de las siguientes estructuras: cualquiera de los dos grupos R70 es un grupo adyacente de R60.
Como se usa en la presente, el térm ino “de n-miembros” en donde n es un entero describe de manera com ún el número de átomos formadores de anillo en una porción en donde el número átomos formadores de anillo es n. Por ejemplo, la piridina es un anillo heteroarilo de 6-m iembros y el tiofeno es un ejemplo de un grupo heteroarilo de 5-miem bros.
En varias partes de la presente especificación, los sustituyentes de compuestos de la invención están descritos en grupos o en rangos. Se pretende de modo específico que la invención incluya cada una y todas las subcombinaciones individuales de los m iembros de dicho grupos y rangos. Por ejemplo, se pretende de forma específica que el térm ino “C1 -6 alquilo” incluya Ci alquilo (metilo) , C2 alquilo (etilo) , C3 alquilo, C4 alquilo, C5 alq uilo, y C6 alquilo. Para otro ejemplo, se pretende de modo específico que el térm ino “un grupo heteroarilo de 5- a 10 m iembros’’ incluya cualquier grupo heteroarilo de 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o 1 0-m iembros.
Como se usa en la presente, se define el térm ino "alquilo" para inclu ir hidrocarburos alifáticos saturados que incluyen cadenas rectas y cadenas ram ificadas. En ciertas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6, por ejemplo, 1 a 4, átomos de carbono. Por ejem plo, como se usa en la presente, el térm ino "C .e alquilo”, así como las porciones alquilo de otros grupos a los que se hace referencia en la presente (por ejemplo, Ci-6 alcoxi ) se refiere a radicales lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo , íe rf- butilo, n-pentilo, o n-hexilo), sustituidos de manera opcional por 1 o más (tales como 1 a 5) sustituyentes adecuados. El térm ino "Ci-4 alquilo” se refiere a cadenas de hidrocarburo alifático lineal o ram ificado de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, fer-butilo). El térm ino "C1 -3 alquilo” se refiere a cadenas de hidrocarburo alifático li neales o ramificadasde l a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "alquenilo" se refiere a hidrocarburos alifáticos que tienen por lo menos un enlace doble carbono-carbono, que incluyen cadenas rectas y cadenas ramificadas que tienen por lo menos un en lace doble carbono-carbono. En ciertas modalidades, el grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades, el grupo alquen ilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo, como se usa en la presente, el térm ino "C2-6 alquen ilo" representa radicales insaturados de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, que incluyen , aunque no se limitan a, etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil- 1 -propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, y similares, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes adecuados. Cuando los compuestos de la Fórmu la I contienen un grupo alquenilo, el gru po alqueni lo puede existir como la forma E pura , la forma Z pura , o cualquier mezcla de los mismos.
Como se usa en la presente, el término "alqumi lo" se refiere a hidrocarburos a I if áticos que tiene que tiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono, que incluyen cadenas rectas y cadenas ramificadas que tiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. En ciertas modalidades, el grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, como se usa en la presente, el término "C2-6 alquinilo” es utilizado en la presente para representar radicales alquinilo de cadena de hidrocarburo recta o ram ificada como se definieron con anterioridad, que tienen 2 a 6 átomos de carbono y un enlace triple, sustituido de manera opcional por 1 o más (tal como 1 a 5) sustituyentes adecuados.
Como se usa en la presente, el térm ino "cicloalquilo” se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos o policíclicos (tales como bicíclicos) no aromáticos, saturados o no saturados (por ejemplo, monocíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, o bicíclicos que incluyen sistemas espiro, fusionado o con en laces (tales como biciclo[1 .1 .1 ]pentanil , biciclo[2.2.1 ]heptanilo, biciclo[3.2.1 ]octanilo o biciclo[5.2.0]nonanilo, decahidronaftalenilo, etcétera) , sustituidos de modo opcional por 1 o más (tal como 1 a 5) sustituyentes adecuados. El grupo cicloalquilo tiene de 3 hasta 1 5 átomos de carbono. En ciertas modalidades el cicloalquilo puede contener de manera opcional uno, dos o más enlaces dobles o triples no aromáticos, no acum ulativos y/o uno a tres grupos oxo. En ciertas modalidades, el grupo bicicloalquilo tiene de 6 a 15 átomos de carbono. Por ejemplo, el térm ino "C3.7 cicloalquilo” se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos o policíclicos (tales como bicíclicos), no aromáticos, saturados o no saturados de 3 a 7 átomos de carbono formadores de anillo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o b i c i c I o [ 1 .1 .1 jpentanilo). Para otro ejemplo, el término "C3-6 cicloalqui lo” se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos o policícl icos (tales como bicíclicos), no aromáticos, saturados o no saturados de 3 a 6 átomos de carbono formadores de anillo. Para otro ejemplo más, el térm ino "C3-4 cicloalquilo” se refiere a ciclopropilo o ciclobutilo. Tam bién están incluidas en la definición de cicloalquilo las porciones que tienen uno o más anillos aromáticos (que incluyen arilo y heteroarilo) fusionadas al anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, y similares (por ejem plo, 2, 3-dihidro-1 H-inden-1 -ilo, o 1 H-inden-2(3W)-on-1 -ilo). El grupo cicloalquilo es sustituido de manera opcional por 1 o más (tal como 1 a 5) sustituyentes adecuados.
Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a los grupos aromáticos monocíclicos de carbono o policíclicos de anillo fusionado que tienen un sistema de electrón-pi conjugado. El grupo arilo tiene 6 o 1 0 átomos de carbono en el (los) anillo(s). de modo más común , el grupo arilo tiene 6 átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, como se usa en la presente, el término “C6-io arilo” representa radicales aromáticos que contienen desde 6 hasta 10 átomos de carbono tales como fenilo o naftilo. El grupo arilo es sustituido de manera opcional por 1 o más (tal como 1 a 5) sustituyentes adecuados.
Como se usa en la presente, el término “heteroarilo” se refiere a grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado con uno o más miembros de anillo de heteroátomo (átomos formadores de anillo) cada uno seleccionado de manera independiente a partir de O, S y N por lo menos en un anillo. El grupo heteroarilo tiene de 5 hasta 14 átomos formadores de anillo, que incluyen de 1 hasta 13 átomos de carbono, y 1 a 8 heteroátomos seleccionados a partir de O, S, y N . En ciertas modalidades, el grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos formadores de anillo que incluyen de uno hasta cuatro heteroátomos. El grupo heteroarilo puede contener también de uno a tres grupos oxo o tiono. En ciertas modalidades, el grupo heteroarilo tiene de 5 a 8 átomos formadores de anillo q ue incluyen uno, dos o tres heteroátomos. Los ejemplos de heteroarilos monocíclicos incluyen aquellos con 5 átomos formadores de anillo que incluyen de uno a tres heteroátomos o aquellos con 6 átomos formadores de anillo que Incluyen uno, dos o tres heteroátomos de nitrógeno. Los ejemplos de heteroarilos bicíclicos fusionados incluyen dos anillos monocíclicos de 5 y/o 6 miembros fusionados que incluyen uno a cuatro heteroátomos.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1 ,3-oxazolilo, 1 ,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1 ,2-tiazolilo, 1 ,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1 ,2, 3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, 1 H-imidazo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-ajplridinilo, 1H-pirrolo[3, 2- c] piridinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, imidazo[2,1-c][1,2,4]triazinilo, imidazo[1,5-a]pirazinilo, imidazo[1,2-ajpirimidinilo, 1 H-indazolilo, 9 /-/- p u r i n i I o , imidazo[1 ,2-a]pirimidinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-¿>]piridaz¡nilo, isoxazolo[5,4-c]plridazinilo, isoxazolo[3,4-c]piridazinilo, piridona, pirimidona, pirazinona, pirimidinona, 7H-imidazol-2(3H)-ona, 1 H-pirrol-2, 5-diona, 3-oxo-2/-/-piridazinilo, 1 H-2-oxo-pirimidinilo, 1H-2-oxo-piridinilo, 2,4( 1 H,3/-/)-dioxo-pirimidinilo, 1 H-2-oxo-pirazinilo, y similares. El grupo heteroarilo es sustituido de modo opcional por 1 o más (tal como 1 a 5) sustituyentes adecuados.
Como se usa en la presente, el término “que contiene-N” cuando se usa en conexión con un heteroarilo o heterocicloalquilo significa que el heteroarilo o heterocicloalquilo comprende por lo menos un átomo de nitrógeno (N) formador de anillo y de modo opcional uno o más (por ejem plo, 1 , 2, 3, o 4) heteroátomos formado res de anillo cada uno seleccionado de manera independiente a partir de O, S y N . El término “heteroarilo que contiene N de 5- a 10 miem bros” se refiere a un gru po heteroarilo de 5- a 10 m iembros (que incluye sistemas monocíclicos o bicíclicos) que com prende por lo menos un átomo de nitrógeno (N) formador de anillo y de modo opcional uno o más (por ejem plo, 1 , 2, 3, o 4) heteroátomos formadores de anillo cada uno seleccionado de manera independiente a partir de O, S y N . El térm ino “heteroarilo de 5- o 6 miembros que contiene N” se refiere a un grupo heteroarilo de 5- o 6 m iem bros que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno (N) formador de anillo y de manera opcional uno o más (por ejemplo, 1 , 2, 3, o 4) heteroátomos formadores de anillo cada uno seleccionado de manera independiente a partir de O, S y N . Los ejemplos de grupos heteroarilo que contienen N 5- a 1 0 m iembros incluyen piridinilo, pirazinilo, pirimidin ilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1 , 3-oxazolilo, 1 ,2-oxazolilo) , tiazolilo (por ejem plo, 1 , 2-tiazolilo, 1 ,3 -tiazol ilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1 ,2 , 3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo) , oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-oxadiazolilo) , tiadiazolilo (por ejemplo, 1 , 3,4 -tiadiazolilo), qumolilo, isoquinolilo, 1 H-imidazo[4, 5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, 1 H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, imidazo[1 ,2- ajpirazinilo, ¡midazo[2,1-c][1,2,4]triazinilo, imidazo[1,5-a]pirazinilo, imidazo[1 ,2-a]pirimidinilo, 1 /-/-¡ndazolilo, 9 /-/- p u r i n i I o , imidazo[1 ,2-a]pirimidinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-bjpiridazinilo, isoxazolo[5,4-c]piridazinilo, isoxazolo[3,4-c]p¡ridaz¡n¡lo, piridona, pirimidona, pirazinona, pirimidinona, 1 H-imidazol-2(3H)-ona, 7/-/-pirrol-2,5-diona, 3-oxo-2H-piridazinilo, 1H-2-oxo-pirimidinilo (por ejemplo, 1 H-2-oxo-pirimidin-6-ilo), 1/-/-2-oxo-piridinilo, 2,4(1 H,3H)-dioxo-pirimidinilo, 1 /-/-2-oxo-pirazinilo, y similares. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5- o 6 miembros que contienen N incluyen piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (e.g., 1 , 3-oxazo I i I o , 1,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1 ,2-tiazolilo, 1 ,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,3,4-tiadiazolilo), 3-oxo-2/-/-piridazinilo, 1/-/-2-oxo-pirimidinilo (por ejemplo, 1 /-/-2 -o x o-pirimidin-6-ilo), 1H-2-oxo-piridinilo, 2,4(1 H,3/-/)-dioxo-pirimidinilo, y 1 /-/-2-oxo-pirazinilo. El grupo heteroarilo que contiene N de 5- a 10 miembros o el heteroarilo de 5- o 6 miembros que contiene N es sustituido de modo opcional por 1 o más (tal como 1 a 5) sustituyentes adecuados.
Como se utiliza en la presente, el término “heterocicloalquilo” se refiere a un sistema de anillo de 4- a 15 miembros no aromático saturado o insaturado, monocíclico o policíclico [que incluye 2 o más anillos que son fusionados, que incluyen sistemas espiro, fusionados o con enlaces, por ejemplo, un sistema de anillo bicíclico] (tal como un sistema de anillo de 4- a 14-miembros, sistema de anillo de 4- a 10-miembros, sistema de anillo de 5- a 10-miembros, sistema de anillo de 4- a 7-miembros, o sistema de anillo de 5- a 6-miembros), que incluye de 1 a 14 átomos de carbono formadores de anillo y 1 a 10 heteroátomos formadores de anillo cada uno seleccionado de manera independiente a partir de O, S y N. Por ejemplo, el término "heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros” se refiere a un sistema de anillo de 4- a 10 miembros, saturado o no saturado, monocíclico o policíclico que comprende uno o más heteroátomos formadores de anillo cada uno seleccionado de manera independiente a partir de O, S y N. Otro ejemplo, el término " heterocicloalquilo de 4- a 7-miembros” se refiere a un sistema de anillo de de 4- a 7 miembros no aromático, saturado o no saturado, monocíclico o policíclico que comprende uno o más heteroátomos formadores de anillo cada uno seleccionado de manera independiente a partir de O, S y N. Para otro ejemplo más, el término " heterocicloalquilo de 5- a 6-miembros” se refiere a un sistema de anillo de 5- o 6 miembros no aromático, saturado o no saturado, monocíclico que comprende uno o más heteroátomos formadores de anillo cada uno seleccionado de manera independiente a partir de O, S y N. El grupo heterocicloalquilo es sustituido de manera opcional por 1 o más (tal como 1 a 5) sustituyentes adecuados. El grupo heterocicloalquilo puede incluir también de uno a tres grupos oxo o tiono.
Ejemplos de dichos anillos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperid inilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetan ilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxatiazinilo, qumuclidiniio, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo, 2-azabiciclo[2.2.1 Jheptanonilo, 3-azabiciclo[3.1 . Ojhexanilo, 3-azabiciclo[4.1 .0]heptan¡lo y sim ilares. Los ejemplos adicionales de anillos heterocicloalquilo incl uyen tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1 -ilo, ¡m idazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pi rrolidin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin- 1 -ilo, piperidin-2-ilo, pi peridin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, piperazin-2-ilo, 1 , 3-oxazolidin-3-ilo, 1 ,4-oxazepan-1 -ilo, i s o t i a z o I i d i n i I o , 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tiazinan-3-ilo, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 , 3-tetrahidrodiaz¡n-1 -ilo, 1 ,4-oxazin-4-ilo, oxazolidinonilo, 2-oxo-piperidinilo (por ejem plo, 2-oxo-piperidin-1 -ilo), y similares. Dentro de la definición de heterocicloalquilo también están las porciones que tienen uno o más anillos aromáticos (que incluyen arilo y heteroarilo) fusionados al anillo heterocicloalquilo no aromático, por ejemplo derivados piridini lo, pirim idinilo, t i ofe n i I o , pirazolilo, ftalim idilo, naftalimidilo, y benzo de los anillos heterocicloalquilo no aromáticos. Los ejemplos de esos grupos heterocicloalquilo aromáticos-fusionados incluyen grupos indolinilo, isomdolinilo, isoindolin-1 -on-3-ilo, 5, 7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-ó]piridin-6-ilo, 6,7-dihidro-5/-/-pirrolo[3,4-cí]pirimidin-6-ilo, 4,5,6, 7-tetrahidrotien[2,3-c]piridin-5-ilo, 5,6-dihidrotien[2, 3-c]piridin-7(4H)-on-5-ilo, 1 , 4, 5,6- tetrahidropirrolo[3,4-c]p¡razol-5-ilo y 3,4-dihidroisoqumolin- 1 (2H)-on-3- i I o . El grupo heterocicloalquilo es sustituido de modo opcional por 1 o más (tal como 1 a 5) sustituyentes adecuados. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen anillos monocíclicos de 5- o 6-miem bros y anillos bicíclicos fusionados de 9- o 10-miembros.
Como se utiliza en la presente, el térm ino “heterocicloalquilo que contiene N de 4- a 10 miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquilo de 4- a 1 0 miembros que consta de por lo menos un átomo de nitrógeno (N) formador de anil lo y de manera opcional uno o más heteroátomos formadores de anillo cada uno seleccionado de manera independiente a partir de O, S y N . El término “heterocicloalquilo de 5- o 6-m iembros que contiene N” se refieres a un grupo heterocicloalquilo 5- o 6-miem bros que com prende por lo menos un átomo de nitrógeno (N) formador de anillo y de modo opcional uno o más heteroátomos formadores de an illo cada uno seleccionado de manera independiente a partir de O, S y N . Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo 4- a 10-miembros q ue contienen N incluyen azetidinilo, piperidin-1 -ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1 - i lo, 1 , 3-tiazinan-3-ilo, 1 ,4, 5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-5-ilo, y 3,4-dihidroisoquinolin-1 (2/-/)-on-3-ilo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo de 5- o 6-miembros que contienen N incluyen piperidin-1 -ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, 1 , 3-tiazinan-3-ilo, y morfolino. El heterocicloalquilo de 4- a 10-miembros que contiene N o el heterocicloalquilo de 5- o 6-miem bros que contiene N es sustituido de manera opcional por 1 o más (tal como 1 a 5) sustituyentes adecuados.
Como se usa en la presente, el término grupo "halo" o "halógeno" está definido para incluir flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se uti liza en la presente, el término “haloalquilo” se refiere a un grupo alqui lo que tiene uno o más sustituyentes halógeno (hasta perhaloalquilo, es decir, cada átomo de hidrógeno del grupo alquilo ha sido rem plazado por un átomo de halógeno) . Por ejemplo, el término “Ci -6 haloalquilo” se refiere a un grupo C1 -6 alqui lo que tiene uno más sustituyentes halógeno (hasta perhaloalquilo, es decir, cada átomo de hidrógeno del grupo alquilo ha sido remplazado por un átomo de halógeno). El térm ino “Ci -4 haloalquilo” se refiere a un grupo C1 -4 alqu ilo que tiene uno o más sustituyentes halógeno (hasta perhaloalqu ilo, es decir, cada átomo de hidrógeno del grupo alqui lo ha sido remplazado por un átomo de halógeno) . El término “C1 -3 haloalquilo” se refiere a un grupo C1 -3 alquilo que tiene uno o más sustituyentes halógeno (hasta perhaloalquilo, es decir, cada átomo de hidrógeno del grupo alquilo ha sido remplazado por un átomo de halógeno) . El término “C·, haloalquilo” se refiere a un grupo metilo que tiene uno, dos o tres sustituyentes halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CI y sim ilares.
Como se usa en la presente, el término “alcoxi” o “alquiloxi” se refiere a un grupo -O-alquilo. El térmi no “Ci -6 alcoxi ” o “C -6 alquiloxi” se refiere a un grupo -O-(C1 -6 alquilo) . El término “C1 - alcoxi” o “C1 - alquiloxi” se refiere a un grupo -0-(C1 - alquilo). El término “C1- alcoxi” o “C1-3 alquiloxi” se refiere a un grupo -O-(C _3 alquilo). Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), fer-butoxi, y similares.
Como se utiliza aquí, el término “haloalcoxi” se refiere a un grupo -O-haloalquilo. El término “Ci-6 haloalcoxi” se refiere a un grupo -0-(C1-6 haloalquilo). El término “C1-4 haloalcoxi” se refiere a un grupo -0-(C -4 haloalquilo). El término “C^ haloalcoxi” se refiere a un grupo -0-(C _3 haloalquilo). El término “C haloalcoxi” se refiere a un grupo metoxi que tiene uno, dos o tres sustituyentes halógeno. Un ejemplo de un grupo haloalcoxi es -OCF3 o -OCHF2.
Como se utiliza en la presente, el término “cicloalcoxi” o “cicloalquiloxi” se refiere a un grupo -O-cicloalquilo. El término “C3-7 cicloalcoxi” o “C3.7 cicloalquiloxi” se refiere a un grupo -0-(C3-7 cicloalquilo). Los ejemplos de cicloalcoxi incluyen C3-7 cicloalcoxi (por ejemplo, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi , y similares).
Como se emplea aquí, el término “C6-io ariloxi” se refiere a un grupo -O-(C6- 0 arilo). Un ejemplo de un grupo C6- 0 ariloxi es -O-fenilo [por ejemplo, fenoxi].
Como se usa en la presente, el término “fluoroalquilo” se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes flúor (hasta perfluoroalquilo, es decir, cada átomo de hidrógeno del grupo alquilo ha sido remplazado por flúor). Por ejemplo, el término “C1-6 fluoroalquilo” se refiere a un grupo C1-6 alquilo que tiene uno o más sustituyentes flúor (hasta perfluoroalquilo, es decir, cada átomo de hidrógeno del grupo C1-6 alquilo ha sido remplazado por flúor). El térm ino “C-, fluoroalquilo” se refiere a un grupo Ci alquilo (por ejemplo, metilo) que tiene 1 , 2, o 3 sustituyentes flúor). Los ejem plos de grupos fluoroalquilo incluyen CF3, C2F5, CFI2CF3, CH F2, CH2F, y similares.
Como se usa aqu í, el término “fluoroalcoxi ” se refiere a un grupo -O-fluoroalquilo. El término “C1 fluoroalcoxi” se refiere a un grupo metoxi q ue tiene uno, dos o tres sustituyentes flúor. Un ejemplo de un grupo C1 fluoroalcoxi es -OCF3 o -OCH F2.
Como se em plea aqu í, el término “fluorociclopropilo” se refiere a un grupo ciclo pro pilo que tiene uno o más sustituyentes flúor (hasta perfluorociclopropilo, es decir, cada átomo de hidrógeno del grupo ciclopropilo ha sido remplazado por flúor) . Los ejemplos de fluorociclopropilo incluyen 2-fluoro-ciclopropan-1 -ilo o 2, 3-difluorociclopropan-1 -ilo.
Como se utiliza en la presente, el térm ino “hidroxialquilo” o “hidroxialquilo” se refiere a un grupo alquilo que tiene uno más (por ejemplo, 1 , 2 , o 3) sustituyentes OH . El término “C1 -6 hidroxilalq u ilo” o “ C 1.6 hidroxialquilo” se refiere a un grupo Ci -6 alquilo que tiene uno o más (por ejemplo, 1 , 2, o 3) OH sustituyentes. El térm ino “C1 - hidroxilalquilo” o “C1 -4 hidroxialquilo” se refiere a un grupo Ci . alqu ilo que tiene uno o más (por ejemplo, 1 , 2, o 3) sustituyentes OH. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen -CH2OH y -CH2CH2OH .
Como se usa en la presente, el térm ino “oxo” se refiere a =0. Cuando un oxo es sustituido en un átomo de carbono, forman juntos una porción carbonilo [-C( = 0)-] . Cuando un oxo es sustituido en un átomo de azufre, forman juntos una porción sulfinilo [-S( = 0)-]; cuando dos gru pos son sustituidos en un átomo de azufre, forman juntos una porción sulfonilo [-S( = 0)2-] · Como se usa en la presente, el término “tiono” se refiere a =S.
Cuando un tiono es sustituido en un átomo de carbono, forman juntos una porción que tiene la estructura de -C( = S)-.
Como se emplea aqu í, el término “sustituido de manera opcional” significa que la sustitución es opcional e incluye por lo tanto átomos y porciones tanto sustituidos como no sustituidos. Un átomo o porción “sustituído(a)” indica que cualquier hidrógeno en el átomo o porción designada puede ser remplazado con una selección a partir del grupo sustituyente indicado (hasta que cada átomo de hidrógeno en el átomo o porción designada es rem plazado con u na selección a partir del grupo sustituyente) , a condición de que no se exceda la valencia normal del átomo o porción designada, y que la sustitución de cómo resultado un compuesto. Por ejemplo, si un grupo metilo (es decir, CH3) es sustituido de modo opcional, entonces hasta 3 átomos de hidrógeno en el átomo de carbono pueden ser rem plazados con grupos sustituyentes.
Como se utiliza en la presente, a menos de que se especifique, el punto de unión de un sustituyente puede ser desde cualquier posición del sustituyente. Por ejemplo, el piperidinilo puede ser piperidin- 1 -ilo (unido a través del átomo N del piperidinilo), piperidin-2-i lo (unido a través del átomo C en la posición 2 del piperidin ilo), piperidin-3-ilo (unido a través del átomo C en la posición 3 del piperidin ilo), o piperidin-4-ilo (unido a través del átomo C en la posición 4-del piperidinilo) . Para otro ejemplo, el pirid ini lo (o piridilo) puede ser 2-piridinilo (o piridin-2-ilo) , 3-piridinilo (o piridin-3-il), o 4-piridinil (o piridin-4-ilo).
Cuando se m uestra que un enlace a un sustituyente atraviesa un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces el sustituyente puede ser enlazado a cualquiera de los átomos formadores de anillo en ese an illo que son sustituidles (es decir, enlazado a uno o más átomos de hidrógeno). Por ejemplo, como se m uestra en la Fórmula a-101 más adelante, R1 0 puede ser enlazado a cualquiera de los dos átomos de carbono de anillo, cada uno de los cuales tiene un átomo de hidrógeno. Para otro ejemplo, como se muestra en la Porción M1 a continuación , un R1 0 puede ser enlazado a cualquier átomo formador de anillo que sea sustituible (es decir, enlazado a uno o más átomos de hidrógeno; por ejem plo, a un átomo formador de anillo C o N) . Para otro ejemplo más, como se m uestra en la Fórmula a- 102 a continuación (un anillo imidazo[1 , 2-a]pirazina sustituido), R10 puede ser enlazado a cualquiera de los dos átomos de carbono de anillo en el anillo de pirazina (cada uno de los cuales tiene un átomo de hidrógeno) , y R1 0a puede ser enlazado a cualquiera de los dos átomos de carbono de anillo en el anillo imidazo (cada uno de los cuales tiene un átomo de hidrógeno). a-101 M1 a-102 Cuando se describe una porción sustituida o sustitu ida de manera opcional sin indicar el átomo a través del cual dicha porción es enlazada a un sustituyente, se puede en lazar entonces un sustituyente a través de cualquier átomo adecuado en dicha porción. Por ejem plo en un a r i I a I q u i I o sustituido, un sustituyente en el arilalquilo [por ejemplo, (C6-io arilo)-C1.4 alquilo-] puede ser enlazado a cualquier átomo de carbono en la parte alquilo o en la parte arilo del arilalquilo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son perm isibles solamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Como se mencionó con anterioridad , los compuestos de la Fórmula I pueden existir en la forma de sales farmacéuticamente aceptables tales como sales de adición de ácido y/o sales de adición de base de los compuestos de la Fórm ula I . La frase “sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)”, como se utiliza en la presente, a menos de que se indique lo contrario, i ncluye sales de adición de ácido o de base que pueden estar presentes en los compuestos de la Fórmula I .
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórm ula I incluyen las sales de adición de ácido y de base de los mismos.
Las sales de adición de ácido adecuadas se formaron a partir de ácidos que forman sales no-tóxicas. Los ejemplos incluyen sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, alcanforsulfonato, citrato, cielamato, edisi lato , esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, g lucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrógeno/fosfato de dihidrógeno, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales de base adecuadas se formaron a partir de bases que forman sales no-tóxicas. Los ejem plos incluyen las sales de alum inio, arginina , benzatina, calcio, colina , dietilamina, diolamina, glicina, Usina , magnesio, meglumina, olam ina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
Tambien se pueden formar las hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión de las sales apropiadas, véase “Handbook of Pharmaceutical Salís: Properties, Selection , and Use” by Stahl and Wermuth (Wilcy-VCH , 2002) . Los métodos para elaborar las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I son conocidos por alguien con experiencia en la téenica.
Como se usan en la presente, los términos “Formula I”, “Formula I o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas”, “sales farmacéuticamente aceptables del compuesto o la sal [de la Formula I]” están definidos para incluir todas las formas del compuesto de la Fórmula I , que incluyen hidratos, solvatos, isómeros (que incluyen por ejem plo estereoisómeros rotacionales) , formas cristalinas y no cristalinas, isomorfos, polimorfos, metabolitos, y profármacos de los m ismos.
Como lo sabe alguien con experiencia en la técnica, los compuestos de amina (es decir, aquellos que com prenden uno o más átomos de nitrógeno) , por ejemplo am inas terciarias, pueden formar óxidos-N (también conocidos como óxidos de am ina u óxidos-N de amina) . Un óxido-N tiene la fórmula of (R100R200R300) N + -O en donde la amina padre (R1 N puede ser por ejem plo, una am ina terciaria (por ejemplo, cada uno de R1 00, R200, R300 es de manera independiente alquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, o sim ilares) , un am ina heterocíclica o heteroaro ática [por ejemplo, (R100R200R300)N forman juntos 1 -alquilpiperidina, 1 -alquilpirrolidina, 1 -bencilpirrolidina, o piridina] . Por ejemplo, un nitrógeno q ue contiene una fracción de im ina, en especial nitrógeno que contiene una fracción de imina heterocícl ica o nitrógeno que contiene una fracción de imina heteroaromática, o átomo de nitrógeno tipo piridina (^=N-^ ) [tal como un átomo de nitrógeno en piridina, piridazina, o pirazina], puede ser /V-oxidado para formar el N-óxido q ue comprende el grupo o- . Por tanto, un com puesto de acuerdo con la presente invención que comprende uno o más átomos de nitrógeno (por ejemplo, un átomo de nitrógeno que contiene una fracción de imina), por ejemplo, como parte de Q1 de la Fórmula I , puede ser capaz de formar un N-ó ido del mismo (por ejemplo, mono-A/-óxidos, bis -N-óxidos o m ulti-/V-óxidos, o mezclas de los mismos dependiendo del número de átomos de nitrógeno adecuados para formar N-óx idos estables) . Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I en donde Q1 es un pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, o piridazinilo opcionalmente sustituido puede ser oxidado (por ejemplo, en presencia de un reactivo de oxidación adecuado tal como ácido m-cloroperoxibenzóico o en presencia de una enzima adecuada) para formar su correspondiente A/-óxido en donde Q1 es convertido a su forma de A/-óxido correspondiente. Para otro ejemplo, un compuesto de la Fórmula I en donde Q1 es Q1 -1 01 puede ser oxidado para formar su N-óxido correspondiente en donde Q1-1 01 es convertido a Q1 -102.
Q1 - 1 01 Q 1 - 1 02 Como se usa en la presente, el término “N-óx ido(s)” se refiere a todas las formas posibles, y en particular todas las estables, de N- óxido de los compuestos amina (por ejemplo, compuestos que comprenden uno o más átomos de nitrógeno que contienen una fracción imina) descritos en la presente, tales como mono-/\/-óxidos (que incluyen diferentes isómeros cuando más de un átomo de n itrógeno de un compuesto de am ina puede formar un mono-/V-óxido) o multi-A/-óxidos (por ejemplo, b i s- h/-? x idos) , o mezclas de los mismos en cualquier relación.
Los compuestos de la Fórmula I pueden ser convertidos, de manera opcional, en N-óx idos de los m ismos, por ejemplo, en presencia de un reactivo de oxidación adecuado en u n solvente apropiado (por ejemplo, en presencia de peróxido de hidrógeno en metanol o presencia de ácido m-cloroperoxibenzóico en diclorometano) o presencia de una enzima (formando por ejemplo un N-óxido de la m isma como un metabolito) . Alguien con experiencia en la teenica reconocería con facilidad las condiciones de reacción adecuadas para llevar a cabo las reacciones de W-oxidación.
Los compuestos de la Fórmula I descritos en la presente (compuestos de la invención) incluyen N-óx idos de los m ismos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los N-óxidos. Los ejemplos de A/-óxidos de los compuestos de la Fórm ula I incluyen aquellos en donde Q1 de la Fórmula I (por ejemplo, un pirimidinllo sustituido de manera opcional tal como Q 1 - 101 ) pueden ser capaces de formar un N-óx ido de los mismos.
Los compuestos de la Fórmula I pueden existir en una secuencia contin ua de estados sólidos que varían desde totalmente amorfos hasta completamente cristalinos. El térm ino ‘amorfo’ se refiere a un estado en el cual el material carece de un orden a largo plazo en el n ivel molecular y, dependiendo de la temperatura, pueden exhibir las propiedades físicas de u n sólido o un l íquido. De manera com ún dichos materiales no proporcionan patrones de difracción de rayos X distintivos y, en tanto q ue exhiben las propiedades de un sólido, son descritos de manera más formal como un líquido. Al calentamiento, ocurre un cambio de un sólido aparente a un material con propiedades de l íquido, el cual está caracterizado por un cam bio de estado, comúnmente de segundo orden (‘transición vitrea’) . El término ‘cristalino’ se refiere a una fase sólida en la cual el material tiene una estructura interna de orden regular a nivel molecular y da un patrón de difracción de rayos X d istintivo con picos definidos. Cuando d ichos materiales son suficientemente calentados exhibirán también las propiedades de un líq uido, aunque el cambio de sólido a l íquido está caracterizado por un cambio de fase, de manera común de primer orden (‘punto de fusión’) .
Los compuestos de la Fórmula I pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. Cuando el solvente o el agua está enlazado de manera estrecha, el com plejo tendrá una estequiometria bien definida independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el solvente o agua está enlazado de manera débil , como en los solvatos de canal y los com puestos higroscópicos, el contenido de agua/solvente dependerá de las condiciones de h umedad y sequedad . En tales casos, la norma será la falta de estequiometria.
Los compuestos de la Fórm ula I pueden existir como clatratos u otros com plejos (por ejemplo, co-cristales). Inclu idos dentro del alcance de la invención están los com plejos tales como los clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en donde el fármaco y el huésped están presentes cantidades estequiométricas y no estequiométricas. Están incluidos también complejos de los com puestos de la Fórmula I que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos, los cuales pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden ser ionizados, parcialmente ionizados, o no-ionizados. Los co-cristales son definidos de modo común como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros q ue son enlazados j untos a través de interacciones no-covalentes, aunque también podrían ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los co-cristales pueden ser preparados por medio de cristalización por fusión, mediante recristalización a partir de solventes, o por medio de trituración física de los com ponentes en conj unto; véase O. Almarsson y M . J. Zaworotko, Chem. Commun. 2004, 17, 1889-1896. Para una revisión general de los complejos m ulti-componente, véase J . K. Haleblian , J. Pharm. Sci. 1975, 64, 1269-1288.
Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal l íquido) cuando son sometidos a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el verdadero estado cristalino y el verdadero estado l íquido (ya sea fusión o solución). El mesomorfismo que surge como el resultado de un cambio en la tem peratura está descrito como ‘termotrópico’ y el que resulta a partir de la adición de un segundo componente, tal como el agua u otro solvente, está descrito como ‘liotrópico’. Los compuestos que tienen el potencial para formar mesofases liotrópicas están descritos como ‘ amf if í I icos’ y constan de moléculas que poseen un grupo polar principal iónico (tal como -COO Na + , -COO K+, o -S03 Na + ) o no-iónico (tal como -N N + (CH3)3). Para mayor información , véase Crystals and the Polarizing Microscope de N. H . Hartshorne y A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold , 1970) .
La invención se refiere también a profármacos de los compuestos de la Fórmula I . por lo tanto, ciertos derivados de los compuestos de la Fórmula I que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando son administrados dentro del o sobre el cuerpo, ser convertidos en los compuestos de la Fórmula I que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante división hidrol ítica. Esos derivados son referidos como “profármacos”. La información adicional sobre el uso de profármacos se puede encontrar en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol . 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) y Bioreversi ble Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E . B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos de acuerdo con la invención , pueden , por ejemplo, ser producidos mediante el remplazo de las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la Fórm ula I con ciertas porciones conocidas por aquellos con experiencia en la téenica como ‘pro-porciones’ como se describen, por ejem plo, en Design of Prodrugs de H. Bundgaard (Elsevier, 1 985).
Además, ciertos compuestos de la Fórmula I pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de la Fórmula I .
Dentro del alcance de la invención están incluidos también los metabolitos de los compuestos de la Fórmu la I , es decir, com puestos formados in vivo a la adm inistración del fármaco. Los ejemplos de los metabolitos de los compuestos de la Fórmula I incluyen N-óx idos de los compuestos de la Fórmula I en donde Q1 de la Fórmula I puede ser capaz de formar un N-óx ido del mismo (por ejemplo, en donde Q1 es un pirim idinilo sustituido de manera opcional tal como 4, 6-d imetilpirimidin-5-ilo) .
En ciertas modalidades, los com puestos de la Fórmula I incluyen N-óx ¡dos de los m ismos y sales farmacéuticamente aceptables de los com puestos o los N-óx idos.
Los com puestos de la Fórmula I incluyen todos los estereoisómeros y tautómeros. estereoisómeros de la Fórmula I incluyen isómeros cis y trans, isómeros ópticos tales como enantlómeros R y S, diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, atropisómeros, e isómeros de conformación de los compuestos de la Fórmula I , que incluyen compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo; y mezclas de los mismos (tales como racematos y pares diastereoméricos). Se incluyen también las sales de adición de ácido y de adición de base en donde el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racém ico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula I pueden tener átomos de carbono asimétricos. Los enlaces carbono-carbono de los com puestos de la Fórmu la I pueden ser mostrados en La presente uti lizando una línea sólida ( - ) , una cuña sólida ), o una cuña punteada ( . ,IUMI). El uso de una l ínea sólida para mostrar enlaces a átomos de carbono asimétricos está destinado a indicar que están incluidos todos los estereoisómeros posibles (por ejemplo, enantiómeros específicos, mezclas racémicas, etcétera) en ese átomo de carbono. El uso de una cuña sólida o punteada para mostrar en laces a átomos de carbono asimétricos está destinado a indicar que solamente el estereoisómero mostrado está destinado a ser incluido. Es posible que los compuestos de la Fórmula I puedan contener más de un átomo de carbono asimétrico. En esos compuestos, el uso de una línea sólida para mostrar enlaces a átomos de carbono asimétricos está destinado a indicar que están incluidos todos los estereoisómeros posibles. Por ejemplo, a menos de que se indique lo contrario, se pretende que los compuestos de la Fórmula I puedan existir como enantiómeros y diastereómeros o como racematos y mezclas de los mismos. El uso de una l ínea sólida para mostrar enlaces a uno o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de la Fórm ula I y el uso de una cuña sólida o punteada para mostrar en laces a otros átomos de carbono asimétricos en el mismo compuesto está destinado a indicar que está presente una mezcla de diastereómeros.
En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula I pueden existir en y/o ser aislados como atropisómeros (por ejemplo uno o más atropenantiómeros) . Aquellos con experiencia en la téenica reconocerían q ue el atropisómeroismo puede existir en un compuesto que tiene dos o más anillos aromáticos (por ejemplo, dos anillos aromáticos enlazados a través de u n enlace sencillo) . Véase por ejemplo, Freedman , T. B. et al . , Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules i n the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism . Chirality 2003, 75, 743-758; y Bringman n , G . et al . , Atroposelective S íntesis de Axially Chiral Biaryl Compounds. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 5384-5427.
Cuando se cristaliza cualquier racemato, son posibles cristales de diferentes tipos. Un tipo es el compuesto racém ico (racemato verdadero) en donde se produce una forma homogénea de cristal que contiene am bos enantiómeros en cantidades equimolares. Otro tipo es una mezcla racém ica o conglomerado en donde se producen dos formas de cristal en cantidades molares iguales o diferentes cada una que comprende un enantiómero individual.
Los compuestos de la Fórmula I pueden exh ibir los fenómenos de tautomerismo e isomerismo estructural . Por ejemplo, los compuestos de la Fórm ula I pueden existir en varias formas tautoméricas, que incluyen la forma enol e imina, y la forma keto y enamina e isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas esas formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de los compuestos de la Fórmula I . Los tautómeros pueden existir como mezclas de un conjunto tautomerico en solución . En forma sólida, usualmente predomina un tautómero. Aunque se puede describir un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los compuestos de la Fórmu la I . Por ejemplo, cuando se describe uno de los siguientes dos tautómeros de la invención en la sección experimental de la presente, aquellos con experiencia en la téenica reconocerían con facilidad que la invención tam bién incluye el otro.
La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente etiquetados farmacéuticamente aceptables de la Fórmula I en donde uno o más átomos son remplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, aunque una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que predomina en la naturaleza.
Los ejem plos de isótopos adecuados para inclusión en los com puestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 1 1 C , 1 3C y 14C , cloro, tal como 36 C I , flúor, tal como 1 8F, yodo, tales como 1 23l y 1 25l , nitrógeno, tales como 1 3N y 1 5N, oxígeno, tales como 1 50, 170 y 1 80, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S.
Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados de la Fórmula I , por ejemplo, aq uellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución tisular de fármaco y/o sustrato. Los isótopos radioactivos de tritio, por ejemplo, 3H , y carbono-14, es decir, 14C, son de particular utilidad para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y fáciles medios de detección .
Las sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, 2H , puede lograr ciertas ventajas terapéuticas que resultan a partir de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, incrementada vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducidos, y por tanto pueden ser preferidos en ciertas circunstancias.
La sustitución con isótopos em isores de positrones, tales como 1 1 C , 1 8F, 1 50 y 1 3N , pueden ser útiles en los estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET, por sus siglas en inglés) para examinar la ocupación del receptor de sustrato.
Los com puestos isotópicamente etiquetados de la Fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables de los m ismos o N-ó idos de los compuestos o sales) pueden ser preparados de manera general a través de téenicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en la técnica o por medio de procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes utilizando un reactivo isotópicamente etiquetado apropiado en lugar del reactivo no etiquetado empleado previamente.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I en donde X1 es N.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I en donde X1 es CT4.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I en donde cada uno de T1, T 2, T3, y T 4 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de H, F, -CN, metoxi, Ci fluoroalcoxi, metilo, y CT fluoroalquilo. En una modalidad adicional, T1 es H. En una modalidad más, T2 es H. En una modalidad más, T3 es H, metil o -CN. En una modalidad más, T3 es H. En una modalidad más, T4 es H.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I en donde T3 es H. En una modalidad adicional, T2 es H y T3 es H.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula la o Ib: la Ib.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula la.
U na modalidad de la presente invención es un com puesto de la Fórmula I en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula Ib.
Una modalidad de la presente invención es un com puesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórmula la o Ib) en donde: cada uno de R1 y R2 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de H , halógeno, -CN , C . alquilo, C -4 haloalquilo, C1.4 alcoxi , C1 -4 haloalcoxi , y C3-4 cicloalquilo; cada uno de R3 y R4 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de H, halógeno, -OH , -CN , C1 - alquilo, C1 - haloalquilo, Ci-4 haloalcoxi , C3-4 cicloalquilo, un heterocicloalquilo de 4- a 7-m iembros, -N(R5)(R6), y -OR8, cada uno de R5 y R6 es de manera independiente H o seleccionado a partir del grupo que consta de Ci-4 alquilo, C1 -4 haloalquilo, y C3-7 cicloalquilo; o R5 y R6 junto con el átomo N al cual se unen forman un heterocicloalquilo de 4- a 7-miembros o un heteroarilo de 5-m iem bros, cada uno sustituido de manera opcional con 1 , 2, o 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -CN , Ci- alquilo, Ci -4 alcoxi, C3-6 cicloalquilo, C1 -4 haloalquilo, y Ci -4 haloalcoxi; y R8 es seleccionado a partir del grupo que consta de C1 -4 alquilo, C3.6 cicloalquilo, un heterocicloalquilo de 4- a 7-miembros, fenilo, y un heteroarilo de 5- a 6-miembros, cada uno sustituido de manera opcional con 1 , 2, o 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -CN , C1.4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, C1.4 alcoxi, y Ci -4 haloalcoxi; U na modalidad de la presente invención es un com puesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórmula la o Ib) en donde cada uno de R1 y R2 es de manera independiente H o halógeno. En una modalidad adicional, cada uno de R1 y R2 es de manera independiente H o F. En una modalidad más, R1 es H y R2 es H o F. En una modalidad más, cada uno de R1 y R2 es H.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórm ula la o Ib) en donde cada uno de R3 y R4 es de manera independiente H , halógeno, -CN, metilo, C1 haloalquilo, metoxi , o C! haloalcoxi. En una modalidad adicional, cada uno de R3 y R4 es de manera independiente H, halógeno, -CN, metilo, o C1 haloalquilo. En una modalidad más, R3 es H y R4 es H , F, Cl , -CN , metilo, o C1 haloalquilo. En una modalidad más, R3 es H y R4 es H , F, o metilo. En una modalidad más, R3 es H y R4 es metilo.
U na modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórm ula la o Ib) en donde R1 es H ; R2 es H o F; R3 es H y R4 es H, F, Cl , -CN , metilo, o C , haloalquilo. En una modalidad adicional, cada uno de R1 , R2, y R3 es H y R4 es H, o metilo. En una modalidad más, R4 es metilo.
U na modalidad de la presente invención es un com puesto de la Fórmula I (que incluye un com puesto de la Fórmula la o Ib) en donde cada uno de R2 y R4 es H.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórmula la o Ib) en donde: Q1 es una anillo Q1a es un N que contiene un heteroarilo de 5- a 6 miembros o un N que contiene un heterocicloalquilo de 5- a 6 miembros; representa un enlace sencillo o enlace doble; cada uno de Z1 y Z2 es de manera independiente C o N; R9 es C i _ 4 alquilo, Ci-4 haloalquilo, C3-7 cicloalquilo, -CN, -N(RS)(R6), CI-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, o C3-7 cicloalcoxi, en donde cada uno del C1-4 alquilo y C3-7 cicloalquilo es sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -N(RS)(R6), C1.4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C3-7 cicloalquilo, C1-4 alcoxi, y C1-4 haloalcoxi; cada R10 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -OH, -CN, -NO2, oxo, tiono, Ci-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, Ci_6 hidroxialquilo, C1-6 alcoxi, C1-e haloalcoxi, C3.7 cicloalquilo, C2.6 alquenilo, C2-6 alqumilo, C6-io a r i I o , un heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros, un heteroarilo de 5- a 10 miembros, (C3-7 cicloalquilo)-Ci-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros)-Ci-4 alquilo-, (C6-10 arilo)-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5- a 10 miembros)-C -4 alquilo-, (heteroarilo de 5- a 10 m iembros)-C2. 4 alquenilo-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -S( = 0)2N(R5)(R6), -C( = 0)-N(R5)(R6), -C( = 0)-R8, -C( = 0)-0R8, y -OR8, en donde cada uno de dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C6- o arilo, heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros, heteroarilo de 5- a 10 miembros, (C3-7 cicloalquilo)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros)-C1-4 alquilo-, (C6-io arilo)-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5- a 10 m iem bros)-C-i -4 alquilo-, y (heteroarilo de 5- a 10 miembros)-C2-4 alquenilo- es sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, OH, -CN, -NO2, C1 4 alquilo, C1-4 hidroxialquilo, C -4 alcoxi, -N(R5)(RS), -S-(Ci-4 alquilo), -S( = 0)2-( C -4 alquilo), C6. o ariloxi, (C6- o arilo)-C1-4 alquiloxi- sustituido de manera opcional con 1 o 2 Ci-4 alquilo, oxo, -C( = 0)H, -C( = 0)-Ci-4 alquilo, -C( = 0)0-Ci-4 alquilo, -C( = 0)NH2, -NHC( = 0)H, -NHC( = 0)-(C1- 4 alquilo), C3-7 cicloalquilo, un heteroarilo de 5- o 6 miembros, C -4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; o R9 y el R10 adyacente junto con los dos átomos de anillo en el anillo Q1a a los cuales se unen forman un anillo de benceno fusionado o un heteroarilo de 5- o 6 miembros fusionado, cada uno sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, 4, o 5 R10a; seleccionado de manera independiente; cada R10a es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -OH, -C(=0)0H, -C( = 0)-C1-4 alquilo, - C( = 0)-NH2, -C( = 0)-N(CI-4 alquilo)2, -CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 hidroxialquilo, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; y m es 0, 1 , 2, 3, o 4.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórmula la o Ib) en donde Q1 es la Porción M1 y Z1 es C.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórmula la o Ib) en donde Q1 es la Porción M1 y Z1 es N.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórmula la o Ib) en donde Q1 o anillo Q1a (cuando Q1 es la Porción M1) es un heteroarilo de 6-miembros que contiene N sustituido de manera opcional. En una modalidad adicional, cada uno de los átomos formadores de anillo del heteroarilo de 6-miembros es seleccionado de manera independiente a partir de N y C.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórmula la o Ib) en donde Q1 o anillo Q1a (cuando Q1 es la Porción M1) es un piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o pirazinilo sustituido de manera opcional. En una modalidad adicional, Q1 o anillo Q1a es pirimidinilo sustituido de manera opcional. En una modalidad adicional, Q1 o anillo Q1a es pirimidinilo sustituido con 1 o 2 C1-4 alquilo (por ejemplo, CH3).
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórmula la o Ib) en donde Q1 es la Porción M1 que es seleccionado a partir del grupo que consta de qumolinilo, isoquinolinilo, 1 H-imidazo[4, 5-c]piridinilo, im ida zo[1 ,2-a]piridini lo, 1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridin¡lo, imidazo[1 ,2-a] pirazinilo, imidazo[2, 1 -c][1 ,2,4]triazinilo, imidazo[1 , 5-a]pirazinilo, imidazo[1 , 2-a]pirimidinilo, 1 H-indazolilo, 9 /- - p u r i n i I o , [1 ,2,4]triazolo[1 , 5-aJpirimidinilo, isoxazolo[5,4-c]piridazinilo, isoxazolo[3,4-c]piridazin¡lo, y [1 ,2,4]triazolo[4, 3-ó]piridazinilo, cada uno sustituido de manera opcional con 1 , 2, o 3 R1 0 y además sustituido de manera opcional con 1 o 2 R1 0a; o en donde la Porción M1 es seleccionado a partir del grupo que consta de pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo, 1 H-pirazolilo, 1 H-pirrolilo, 4 H-pirazolilo, 1 H-imidazolilo, 3-oxo-2H-piridazinilo, 1 H-2-oxo-pirimid inilo, 1 H-2-oxo-piridinilo, 2,4(1 /-/, 3H)-dioxo-pirimidinilo, y 1 H-2-oxo-pirazinilo, cada uno sustituido con R9 y además sustituido de manera opcional con 1 , 2, o 3 R1 0.
En una modalidad adicional , la Porción M1 es seleccionado a partir del grupo que consta de pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, y piridazinilo, cada uno sustituido con R9 y además sustituido de manera opcional con 1 , 2, o 3 R1 0. En una modalidad más, la Porción M1 es pirimidinilo sustituido con R9 y además sustituido de manera opcional con 1 , 2, o 3 R1 0.
U na modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un com puesto de la Fórmula la o I b) en donde Q1 es la Porción M1 que es seleccionado a partir del grupo que consta de 3-oxo-2F/-piridazinilo, 2,4(1 H, 3 Y)-dioxo-pirimidinilo, y 1 H- 2-oxo-pirazinilo, cada uno sustituido con R9 y además sustituido de manera opcional con 1, 2, o 3 R10.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórmula la o Ib) en Q es la Porción que es es C alquilo, C1.4 haloalquilo, o C3-7 clcloalquilo; y t es 0 o 1.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórmula la o Ib) en donde Q1 es la Porción M1 que Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórmula la o Ib) en donde , , p Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórmula la o Ib) en donde: R11 es H, C1-4 alquilo, Ci-4 haloalquilo, o C 3-7 cicloalquilo. En una modalidad adicional, cada uno de R9 y R10 (o R11) es independiente C1-4 aiqu¡io (por ejemplo, CH3).
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórmula la o Ib) en donde Q1 es 3-oxo-4,6-dimetil-(2/-/)piridazin-5-ilo.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórmula la o Ib) en donde Q1 es 2-oxo-l , 5-d i m et i l - ( 1 H)pirazin-6-ilo.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórm ula l a o Ib) en donde Q1 es 2,4-dioxo- 1 , 5-dimetil-( 1 H,3H)pirimidin-6-Mo.
U na modalidad de la presente invención es un com puesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórm ula la o Ib) en donde R9 es C i . alquilo o -CN . En una modalidad adicional, R9 es metilo, etilo, o -CN . En una modalidad más, R9 es metilo o -CN. En una modalidad más, R9 es metilo.
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórmula la o Ib) en donde cada R1 0 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de C1 -4 alquilo, C1 -4 haloalquilo, -CN , y -N(R5)(R6) , en donde cada uno de R5 y R6 es de manera independiente H o es seleccionado a partir del grupo que consta de Ci_4 alquilo, C1 -4 haloalquilo, y C3-7 cicloalquilo; o R5 y R6 junto con el átomo N al cual se unen forman un heterocicloalquilo de 4- a 7-m iembros o un heteroarilo 5-m iembros, cada uno sustituido de manera opcional con 1 , 2, o 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -CN , Ci- alquilo, C1 - alcoxi , C3-6 cicloalquilo, Ci.4 haloalquilo, y C1 -4 haloalcoxi. En una modalidad adicional, cada R10 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de metilo, etilo, y -N(R5) (R6) , en donde R5 y R6 junto con el átomo N al cual se unen forman azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo, cada uno sustituido de manera opcional con 1 , 2, o 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -CN , C1 -4 alquilo, C1.4 alcoxi, C3-6 cicloalquilo, Ci-4 haloalquilo, y C1 -4 haloalcoxi . En una modalidad más, cada R1 0 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de metilo, etilo, y azetidin- 1 - i I o , en donde el azetidin-1 - i I o es sustituido de manera opcional con 1 , 2, o 3, halógeno (por ejemplo, F).
Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I (que incluye un compuesto de la Fórmula la o Ib) en donde cada R1 0 es independientemente C1 -4 alquilo. En una modalidad adicional, cada R1 0 es metilo.
En una modalidad, la invención proporciona tambien uno o más de los compuestos descritos como Ejem plos 1 -47 en la sección de Ejemplos de la presente solicitud , h/-?c idos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los N-óx idos.
Otra modalidad de la invención se refiere a un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: 4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-fluorofenoxi]-1 H-pirrolo[3, 2-cjpiridina; ( + )-4,6-dimetil-5-[2-metil-4-(1 H-pirazolo[4, 3-c]pir¡din-4-iloxi)fenil]piridazin-3(2/-/)-ona; (-)-4,6-dimetil-5-[2-metil-4-( 1 H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-iloxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]-1 /-/- pirrolo[3,2-cjpiridina ; 4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]-1H-pirazolo[4,3-c]pir¡dina; 4.6-dimetil-5-[4-(1 -/-pirrolo[3,2-c]pirid¡n-4-iloxi)fenil]piridaz¡n-3(2H)-ona; (-)-1,5-dimetil-6-[2-met¡l-4-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-iloxi)fenil]pirimidin-2,4(1H,3H)-dione; 4.6-dimetil-5-[2-metil-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ilox¡)fenil]piridazin-3(2H)-ona, ENT-1; 4.6-dimetil-5-[2-metil-4-(1H-pirrolo[3,2-c]p¡r¡din-4-iloxi)fenil]piridaz¡n-3(2/-/)-ona, ENT-2 4-[4-(4,6-dimetil-1-oxidopirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]-1H-pirazolo[4,3-c]p¡r¡d¡na; 6-met¡l-5-[2-metil-4-(1H-pirrolo[3,2-c]p¡rid¡n-4-iloxi)fenil]im¡dazo[1,2-a]pirazina; 4-[4-(4,6-dimetilpirim¡din-5-il)fenoxi]-1H-pirrolo[3,2-c]pirid¡na; 2-(4,6-dimetilpirimid¡n-5-il)-5-(1/-/-p¡rrolo[3,2-c]pir¡din-4-iloxi)benzonitrilo¡ 4-[3-cloro-4-(4,6-dimetilpirimid¡n-5-il)fenox¡]-1H-pirrolo[3,2-c] p i r ¡ d i n a ; (-)-1,5-dimetil-6-[2-metil-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-iloxi)feni!]piraz¡n-2(1H)-ona; 4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-fluorofenoxi]-1/-/-p¡razolo[4,3-c] pi r i d i n a ; 4-[4-(4,6-d¡metilp¡r¡midin-5-il)-3-metoxifenox¡]-1H-p¡razolo[4,3-c]piridina; 4-[3-cloro-4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)fenoxi]-1 /-/-pirazolo[4, 3-cjpiridina; ( + )- 1 , 5-dimetil-6-[2-met¡l-4-( 1 /-/-pirazolo[4, 3-c]pir¡din-4-ilox¡)fenil]p¡razin-2( 1 /-/)-ona ; 4,6-dimet¡l-5-[4-( 1 H-pirazolo[4, 3-c]pir¡din-4-iloxi)fenil]pir¡dazin- 3(2H)-ona; y 1 , 5-dimetil-6-[4-( 1 H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-iloxi)fenil]pirimidin- 2,4( 1 H, 3H)-d iona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los m ismos.
La presente invención proporciona también com posiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) que comprenden un compuesto de la Fórmula I (que incluye un N-óx ido de los m ismos o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el N-óx ido). En consecuencia, en una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (una cantidad terapéuticamente efectiva de) un compuesto de la Fórmula I (un N-óxido de los m ismos o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el N-óx ido) y comprende de modo opcional un veh ículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (una cantidad terapéuticamente efectiva de) un compuesto de la Fórmula I (un N-óx ido de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el N-óx ido) , que comprende de modo opcional un veh ículo farmacéuticamente aceptable y, de modo opcional , por lo menos un agente medicinal o farmacéutica adicional (tal como un agente anti-psicótico o agente anti-esquizofrenia descrito más adelante) . En una modalidad, el agente medicinal o farmacéutico adicional es un agente anti-esquizofrenia como se describe más adelante.
El veh ículo farmacéuticamente aceptable puede comprender cualquier vehículo o excipiente farmacéutico convencional. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenos inertes, agua y varios solventes orgánicos (tales como hidratos y solvatos). Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contienen ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y sim ilares. Por tanto, para administración oral , se pueden emplear tabletas que contienen varios excipientes, tales como ácido cítrico, junto con varios desintegradores tales como almidón, ácido alg ínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. De manera adicional, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco con frecuencia son útiles para fines de formación de tabletas. Las composiciones sólidas de un tipo sim ilar tam bién pueden ser empleadas en cápsulas de gelatina rellenadas suaves y duras. Los ejemplos no limitantes de materiales, por tanto, incluyen lactosa o azúcar derivada de la leche y los polietilen glicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el compuesto activo en los mismos puede ser combinado con varios agentes edulcorantes o saborizantes, colorantes o tintes y, si se desea, agentes em ulsificadores o agentes de suspensión , junto con diluyentes tales como agua, etanol , propilen glicol, glicerina, o combinaciones de los m ismos.
La composición farmacéutica puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para administración oral como una tableta, cápsula, píldora, polvo, formulación de liberación sostenida, solución o suspensión, para inyección parenteral como una solución estéril, suspensión o emulsión , para administración tópica como un ungüento o crema o para administración rectal como un supositorio.
Las formas de administración parenteral ilustrativas incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilen glicol o dextrosa. Dichas formas de dosificación pueden ser adecuadamente reguladas en su pH , si se desea.
La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración individual de dosificaciones precisas. Alguien con experiencia ordinaria en la téenica apreciaría que la composición puede ser formulada en dosificación sub-terapéutica de modo que se consideran múltiples dosis.
En una modalidad la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I (o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el /V-óxido) y un veh ículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la Fórmula I (que incluyen A/-óxidos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los com puestos o los A/-óxidos) son moduladores D 1 . En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I es un agonista D 1 [es decir, que enlaza (que tiene afinidad para) y que activa los receptores D 1 ] . En ciertas modalidades, el uso de la dopamina como un agonista D 1 completo de referencia , un compuesto de la Fórmula I es un superagonista (es decir, un com puesto que es capaz de producir una mayor respuesta máxima que el agonista D 1 endógeno, dopamina , para un receptor D 1 , y por tanto exhibe una eficacia de más de aproximadamente 100% , por ejemplo 120%) . En ciertas modalidades, el uso de la dopamina como un agonista com pleto de referencia, un com puesto de la Fórmula I es un agonista D1 completo (es decir, que tiene una eficacia de aproximadamente 1 00%, por ejemplo, 90%-1 00%, en comparación con aquel de dopamina). En ciertas modalidades, el uso de la dopamina como un agonista D 1 completo de referencia , un compuesto de la Fórmula I es un agonista parcial [es decir, un compuesto que tiene solamente eficacia parcial (es decir, menos del 1 00% , por ejemplo 10%-80% o 50%-70%) en un receptor D 1 con relación al agonista completo, dopamina , aunque se enlaza y activa un receptor D 1 ] . Un agonista D1 (que incluye superagonista, agonista completo y agonista parcial) puede agonizar o agonizar parcialmente una actividad de D 1 . En ciertas modalidades, el EC50 de un compuesto de la Fórmula I con respecto a D 1 es menor a aproximadamente 10 mM , 5 mM , 2 mM , 1 mM, 500 hM, 200 hM, 100 hM , 50, 40, 30, 20, 10, 5, 2, o 1 hM.
La presente invención proporciona además un método para modular (tal como agonizar o agonizar de manera parcial) una actividad del receptor D 1 (ya sea in vitro o in vivo) , que comprende poner en contacto (q ue incluye incubar) el receptor D 1 con un compuesto de la Fórmula I (tal como uno seleccionado a partir de los Ejemplos 1 -47) , o un A/-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el N-óx ¡do.
Otra modalidad de la invención incluye un método para tratar un padecimiento mediado por D1 (o asociado con D 1 ), que comprende administrar a un mam ífero (por ejemplo, un ser humano) que necesita de la misma una cantidad de un compuesto de la Fórmula I (que incluye una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo o un N-óx ido del compuesto o sal) efectiva en la modulación (por ejemplo, agonización o agonización parcial) de D 1 .
Los compuestos de la Fórmula I usados para el tratamiento de un padecimiento mediado por D 1 incluye también N-óx idos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los com puestos o los N-óx idos.
Los padecimientos mediados por D 1 (o asociados con D 1 ) incluyen trastornos neurológicos [tales como síndrome de Tourette; disqumesia tard ía ; enfermedad de Parkinson (que incluye por ejemplo, deterioro cognitivo asociado con PD) ; trastornos cognitivos {que incluyen amnesia, deterioro cognitivo relacionado con la edad, demencia [por ejemplo, demencia senil, demencia asociada con enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con VI H , demencia asociada con enfermedad de Huntington , demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia frontotem poral, demencia relacionada con fármaco (por ejemplo, demencia asociada con terapia de farmacoterapia tal como terapia de antagonista D2 ) ] , delirio, y deterioro cognitivo (e.g . , deterioro cognitivo asociado con AD o deterioro cognitivo asociado con P D , ) , y deterioro cognitivo moderado}; corea/enfermedad de Huntington; y síndrome de las piernas inquietas (RLS, por sus siglas en inglés)]; trastornos psiquiátricos [tales como deterioro cognitivo (por ejemplo, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia o deterioro cognitivo asociado con terapia de farmacoterapia (por ejemplo, terapia de antagonista D2)) ; ansiedad (que incluye trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, trastorno por estrés post-traumático, y trastorno obsesivo-compulsivo); trastorno facticio (que incluye man ía alucinatoria aguda) ; trastornos de control de impulsos/impulsividad (que incluyen ludopatía y trastorno explosivo intermitente); trastornos del estado de ánimo (que incluyen trastorno bipolar I , trastorno bipolar I I , manía, estado afectivo estado afectivo m ixto, depresión {por ejemplo, depresión relacionada con la edad, depresión grave, depresión crón ica, depresión estacional , depresión psicótica, depresión post-parto, y depresión resistente al tratamiento (TRD, por sus siglas en inglés)}; trastornos psicomotrices; trastornos psicóticos [que incluyen esquizofrenia (que incluye, por ejemplo, síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia) , trastorno esquizoafectivo, psicosis esquizofreniforme, y trastorno delirante]; abuso de sustancias y farmacodependencia (que incluye dependencia de narcóticos, alcoholismo, dependencia de anfetaminas, adicción a la coca ína, dependencia de la nicotina, y síndrome de abstinencia); reca ída en el abuso de fármacos, trastornos alimenticios (que incluyen anorexia, bulimia, trastorno alimentario compulsivo, comer en exceso, hiperfagia, y pagofagia); trastorno de espectro autista (por ejemplo, autismo); apatía crónica, anhedonia, fatiga crónica, trastorno afectivo estacional, y trastornos psiquiátricos pediátricos (que incluyen trastorno por déficit de atención , trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD, por sus sig las en inglés), trastorno de conducta , y autismo)] , trastornos endocrinos (tales como hiperprolactinemia) , u otros trastornos que incluyen somnolencia, somnolencia diurna excesiva, caquexia, falta de atención, disfunción sexual (por ejemplo disfunción eréctil, disfunción sexual post-SSRI), dolor, migraña, lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés) , hiperglucemia , ateroesclerosis, dislipidemia , obesidad, diabetes, sepsis, necrosis tubular post-isquémica, Insuficiencia renal, hiponatremia , edema resistente, narcolepsia , enfermedad cardiovascular (por ejemplo, hipertensión), insuficiencia cardíaca congestiva, hipoton ía ocular postoperatoria, trastornos del sueño, y síndrome de la serotonina.
Otra modalidad de la invención proporciona un método para tratar trastornos neurológicos [tales como síndrome de Tourette; disqumesia tard ía; enfermedad de Parkinson; trastornos cognitivos {que incluyen amnesia, demencia senil, demencia asociada con VI H , demencia asociada con enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con enfermedad de Huntington , demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia relacionada con fármaco (por ejemplo, deterioro cognitivo asociado con terapia antagonista D2) , delirio y deterioro cognitivo moderado)}; RLS; y corea/enfermedad de Huntington], trastornos psiquiátricos [tales como ansiedad (trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad social , trastorno de pánico, trastorno por estrés post-traumático, y trastorno obsesivo-compulsivo) ; trastorno facticio (que incluye manía alucinatoria aguda) ; trastornos de control de ímpulsos/impulsividad (que incluyen ludopatía y trastorno explosivo intermitente) ; trastornos del estado de ánimo (que incluyen trastorno bipolar I , trastorno bipolar I I , manía, estado afectivo estado afectivo m ixto, depresión grave, depresión crónica, depresión estacional, depresión psicótica, depresión post-parto) ; trastornos psicomotrices; trastornos psicóticos [que incluyen esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, psicosis esquizofreniforme, y trastorno delirante); farmacodependencia (que incluye dependencia de narcóticos, alcoholismo, dependencia de anfetam inas, adicción a la cocaína, dependencia de la nicotina, y síndrome de abstinencia); trastornos alimenticios (que incluyen anorexia, bulimia, trastorno alimentario compulsivo, hiperfag ia, y pagofagia); y trastornos psiquiátricos pediátricos (que incluyen trastorno por déficit de atención , trastorno por déficit de atención e hiperactividad, trastorno de conducta , y autismo)], o trastornos endocrinos (tales como hiperprolactinem ia) en mam ífero, por ejemplo un ser humano, que comprende administrar a dicho mam ífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I .
Otra modalidad de la invención incluye un método para tratar un trastorno en un mam ífero (por ejemplo, un ser humano) , cuyo método comprende administrara a dicho mam ífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I , en donde el trastorno es seleccionado a partir de esquizofrenia (por ejemplo, síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia), deterioro cognitivo [por ejemplo, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia, deterioro cognitivo asociado con AD, deterioro cognitivo asociado con PD, deterioro cognitivo asociado con terapia de farmacoterapia (por ejemplo, terapia antagonista D2) , y deterioro cognitivo moderado], trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD) , impulsividad , ludopatía, un trastorno alimenticio (por ejem plo, anorexia , bulim ia , trastorno alimentario compulsivo, comer en exceso, hiperfag ia, y pagofagia), trastorno del espectro autista, deterioro cognitivo moderado (MCI , por sus siglas en inglés), deterioro cognitivo relacionado con la edad, demencia (por ejemplo, demencia senil , demencia asociada con VI H , demencia asociada con enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, o demencia frontotemporal) , síndrome de piernas inquietas (RLS), enfermedad de Parkinson , corea de Huntington , ansiedad, depresión (por ejemplo, depresión relacionada con la edad), trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en ing lés) , depresión resistente al tratamiento (TRD, por sus siglas en inglés), trastorno bipolar, apatía crónica, anhedonia, fatiga crónica, trastorno por estrés post-traumático, trastorno afectivo estacional, trastorno de ansiedad social, depresión post-parto, síndrome de la serotonina, abuso de sustancias y farmacodependencia, recaída en el abuso de fármacos, síndrome de Tourette, disqumesia tard ía, somnolencia, somnolencia diurna excesiva, caquexia , falta de atención, disfunción sexual (por ejemplo, disfunción eréctil o disfunción sexual post-SSRI) , m igra ña, lupus ertem atoso sistém ico (SLE) , hipergl ucem ia , ateroesclerosis, dislipidemia, obesidad, diabetes, sepsis, necrosis tubular post-isquém ica, insuficiencia renal , hiponatrem ia, edema resistente, narcolepsia, hipertensión, insuficiencia card íaca congestiva, hipoton ía ocular postoperatoria, trastornos del sueño, y dolor.
Otra modalidad de la invención incluye un método para tratar la esquizofrenia (por ejem plo, síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia o deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia) o psicosis en un mam ífero, por ejemplo un ser humano, que comprende administrar a dicho mam ífero (por ejemplo, un ser humano) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I .
Otra modalidad de la invención incluye un método para tratar esquizofrenia (por ejemplo, síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia o deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia) en un mam ífero, por ejemplo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I .
Otra modalidad de la invención incluye un método para el tratam iento de deterioro cognitivo [por ejemplo, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia , deterioro cognitivo asociado con AD, o deterioro cognitivo asociado con PD] en un mam ífero, por ejemplo un ser humano, que com prende adm inistrar a dicho mam ífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórm ula I .
Otra modalidad de la invención incluye un método para tratar AD (por ejem plo, tratar el deterioro cognitivo asociado con AD), PD (por ejemplo, tratar el deterioro cognitivo asociado con PD), RLS, depresión, o MDD en un mam ífero, por ejemplo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I .
El térm ino "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente se refiere a aquella cantidad del compuesto (que incluye una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un A/-óxido del compuesto o sal) que es adm inistrada la cual aliviará hasta cierto grado uno más de los síntomas del trastorno que se va a tratar. Con referencia al tratamiento de un padecimiento mediado por D1 (por ejem plo, esquizofrenia), una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad que tiene el efecto de aliviar hasta cierto grado (o, por ejemplo, elim inar) uno o más de los síntomas asociados con un padecim iento mediado por D 1 (e.g . , esquizofrenia, o síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia, o deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia).
El término "tratar", como se utiliza en la presente, a menos de que se indique de otro modo, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o preven ir el trastorno o condición al cual aplica dicho término, o uno o más síntomas de ese trastorno o condición. El térm i no "tratamiento", como se usa en la presente, a menos de que se indique de otro modo, se refiere al hecho de tratar como "que trata" aquí definido. El térm ino “que trata” incluye también tratamiento adyuvante y neo-adyuvante de un sujeto.
La adm inistración de los compuestos de la Fórmula I puede ser efectuada a través de cualquier método que perm ite el suministro de los compuestos hacia el sitio de acción. Estos métodos incluyen rutas orales, rutas intranasales, rutas inhaladas, rutas intraduodenales, inyección parenteral (que incluye intravenosa, subcutánea , intramuscular, intravascular o infusión) , adm inistración tópica y rectal.
En una modalidad de la presente invención , los compuestos de la Fórmula I pueden ser administrados/suministrados a través de rutas orales.
Los reg ímenes de dosificación pueden ser ajustados a fin de proporcionar la respuesta deseada óptima. Por ejemplo, se puede adm inistrar un bolo individual, se pueden administrar varias dosis divididas en el curso del tiempo o la dosis puede ser reducida o incrementada de manera proporcional según lo indican las exigencias de la situación terapéutica. Puede ser ventajoso formular composiciones parenterales en forma de unidad de dosificación para facilidad de la adm inistración y uniform idad de dosificación. La forma de un idad de dosificación, como se usa en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los individuos mam íferos que van a ser tratados; cada unidad que contiene una cantidad predeterm inada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Las especificaciones para las formas de unidad de dosificación de la invención son determ inadas por una variedad de factores tales como las características únicas del agente terapéutico y el efecto terapéutico o profiláctico particular q ue se va a lograr. En una modalidad de la presente invención , los compuestos de la Fórm ula I pueden ser utilizados para tratar a seres humanos.
Se observará que los valores de dosificación pueden variar con el tipo y severidad de la condición que se va a aliviar, y pueden incluir dosis individuales o múltiples. Se comprende además que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos serán aj ustados con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la adm inistración de las composiciones, y que los rangos de dosificación establecidos en la presente son tan sólo ilustrativos y no están destinados a limitar el alcance o la práctica de la com posición reclamada. Por ejemplo, las dosis pueden ser ajustadas en base a parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos, que pueden incluir efectos cl ínicos tales como efectos tóxicos y/o valores de laboratorio. Por tanto, la presente invención com prende el incremento gradual de la dosis intra-paciente según lo determ ine el téen ico experimentado. La determinación de las dosificaciones apropiadas y de los reg ímenes para la adm inistración del agente quim ioterapéutico es bien conocida en la técnica relevante y se entendería que es comprendida por el técnico experimentado una vez proporcionadas las enseñanzas descritas en la presente.
La cantidad del compuesto de la Fórmula I administrada dependerá del sujeto que se trate, la severidad del trastorno o condición , la velocidad de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico que prescribe. De manera general, una dosis efectiva está en el rango de aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal por día , por ejemplo aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg/kg/d ía , en dosis individuales o divididas. Para un ser humano con un peso de 70 kg , ésta sumaría hasta aproximadamente 0.007 mg hasta aproximadamente 3500 mg/d ía, por ejemplo aproximadamente 0.7 mg hasta aproximadamente 700 mg/día. En ciertos casos, los niveles de dosificación por debajo del l ímite inferior del rango mencionado con anterioridad pueden ser más que adecuados, en tanto que en otros casos dosis se pueden emplear aún más grandes sin ocasionar ningún efecto colateral nocivo, a condición de que esas dosis más grandes sean divididas primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día.
Como se usa en la presente, el término “terapia de combinación” se refiere a la administración de un compuesto de la Fórmula I junto con por lo menos un agente farmacéutico o medicinal adicional (por ejemplo, un agente anti-esquizofrenia) , ya sea de manera secuencial o simultánea.
La presente invención incluye el uso de una combinación de un compuesto de la Fórmula I y uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales. Si se admin istra una combinación de agentes activos, pueden ser adm inistrados entonces de manera secuencial o simultánea, en formas de dosificación separadas o combinadas en una forma de dosificación individual. En consecuencia, la presente invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de: (a) un primer agente que comprende un compuesto de la Fórmula I (que incluye un N-óx ido del m ismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el /V-óx ido) ; (b) un segundo agente farmacéuticamente activo; y (c) un veh ículo farmacéuticamente aceptable, excipiente o diluyente.
Se pueden seleccionar varios agentes farmacéuticamente activos para uso en conjunción con los compuestos de la Fórmula I, dependiendo de la enfermedad, trastorno o condición que se va a tratar. Los agentes farmacéuticamente activos que pueden ser utilizados en combinación con las composiciones de la presente invención incluyen , sin limitación: (i) inhibidores de acetilcolinesterasa tales como clorhidrato de donepezil (ARI CEPT, MEMAC) ; o antagonistas de receptor A2A de adenosina tales como Preladenant (SCH 420814) o SCH 412348; (i¡) am iloide-b (o fragmentos del mismo) , tal como A8I _1 5 conj ugado para pan HLA DR- epítope de enlace (PADRE) y ACC-001 (Elan/Wyeth; (iii) anticuerpos para amiloide-b (o fragmentos del mismo), tales como bapineuzumab (también conocido como AAB-001 ) y AAB-002 (Wyeth/Elan) ; (iv) agentes reductores o inhibidores de am iloide (que incluyen aquellos que reducen la producción , acumulación y fibrilación amiloide) tales como colostrinina y bisnorcimserina (también conocida como BNC); (v) agonistas de receptor alfa-adrenérgico tal como clonidina (CATAPRES) ; (vi) agentes bloqueadores de receptor beta-adrenérgico (beta bloqueadores) tal como carteolol ; (vii) anticolinérg icos tal como am itriptilina (ELAVI L, EN DEP); (viii) anticonvulsivos tal como carbamazepina (TEGRETOL, CARBATROL) ; (ix) antipsicóticos, tal como lurasidona (tam bién conocida como SM- 1 3496; Dainippon Sumitomo) ; (x) bloqueadores de canal de calcio tal como nilvadipino (ESCOR, NIVADI L) ; (xi) inhibidores de catecol O-metiltransferasa (COMT) tal como tolcapona (TASMAR); (xii) estimulantes del sistema nervioso central tal como cafeína; (x i i i ) corticosteroides tal como prednisona (STERAPRED, DELTASONE); (xiv) agonistas de receptor de dopam ina tal como apomorfina (APOKYN); (xv) antagonistas de receptor de dopam ina tal como tetrabenazina (N ITOMAN , XENAZI NE, antagonista D2 de dopamina tal como Quetiapine); (xvi) in hibidores de recaptación de dopamina tal como maleato de nomifensina (M ERITAL); (xvii) agonistas de receptor de ácido gamma-am inobutírico (GABA) tal como baclofen (LIORESAL, KEMSTRO) ; (xviii) antagonistas de histamina 3 (H3) tal como ciproxifan; (xix) inmunomoduladores tal como glatiramer acetato (tam bién conocido como copolímero-1 ; COPAXONE); (xx) inmunosupresores tal como metotrexato (TREXALL, RHEUMATREX) ; (xxi) interferones, que incluyen interferon beta- 1 a (AVONEX, REBI F) e interferon beta-1 b (BETAS ERON , BETAFERON); (xx i i ) levodopa (o su éster de metilo o etilo), solo o en combinación con un inhibidor de DOPA descarboxilasa (por ejem plo, carbidopa (SI NEMET, CARBI LEV, PARCOPA)) ; (xxiii) antagonistas de receptor de /V-metil-D-aspartato (NMDA) tal como memantina (NAMENDA, AXU RA, EBIXA) ; (xxiv) inhibidores de monoamina oxidasa (MAO) tal como selegilina (EMSAM) ; (xxv) agonistas de receptor m uscarínico (en particular subtipo M 1 ) tal como cloruro de betanecol (DUVOI D, URECHOLI NE) ; (xxvi) fármacos neuroprotectores tal como 2, 3,4, 9-tetrahidro-1 /-/-carbazol-3-ona oxima ; (xxvii) agonistas de receptor nicotínico tal como epibatidina; (xxviii) inhibidores de recaptación de norepinefrina (noradrenal ina) tal como atomoxetina (STRATTERA); (xxix) inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) , por ejem plo, inhibidores PDE9 tales como BAY 73-6691 (Bayer AG) e inhibidores PDE 10 (por ejemplo PDE 10A) tal como papaverina; (xxx) otros inhibidores PDE que incluyen (a) inhibidores PDE1 (por ejemplo, vinpocetina), (b) inhibidores PDE2 (por ejem plo, eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenina (EHNA)) , (c) inhibidores PDE4 (por ejemplo, rolipram), y (d) inhibidores PDE5 (por ejemplo, sildenafil (VI AG RA, REVATIO)) ; (xxxi) qumolinas tales como quinina (que incluye sus sales de clorh idrato, dicloroh idrato, sulfato, bisulfato y gluconato); (xxxii) inhibidores de b-secretasa tal como WY-25105; (xxxiii) inhibidores de g-secretasa tal como LY-41 1575 (Lilly); (xxxiv) antagonistas de receptor de serotonina (5-hidroxitriptam ina) 1 A (5-HT1 A) tal como espiperona; (xxxv) agonistas de receptor de serotonina (5-hidroxitriptam ina) 4 (5-HT4) tal como PRX-03140 (Epix); (xxxvi) antagonistas de receptor de serotonina (5- hidroxitriptamina) 6 (5-HT6) tal como m íanserina (TORVOL, BOLVI DON , NORVAL) ; (xxxvii) inhibidores de recaptación de serotonina (5-HT) tales como alaproclato, citalopram (CELEXA, CI PRAM I L); (xxxviii) factores tróficos, tales como factor de crecim iento nervioso (NGF) , factor de crecim iento de fibroblasto básico (bFGF; ERSOFERMI N), neurotrofin-3 (NT-3) , cardiotrofin-1 , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés), neublastin, meteorin, y factor neurotrófico glial-derivado (GDNF, por sus siglas en inglés) , y agentes que estimulan la producción de factores tróficos, tal como propentofilina; y similares.
El compuesto de la Fórmula I es utilizado de manera opcional en com binación con otro agente activo. Dicho agente activo puede ser, por ejemplo, un agente antipsicótico atípico o un agente anti enfermedad de Parkinson o un agente anti-enfermedad de Alzheimer. En consecuencia, otra modalidad de la invención proporciona métodos para tratar un padecim iento mediado por D 1 (por ejemplo, un trastorno neurológico y psiquiátrico asociado con D1 ), que comprende adm inistrar a un mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I (que incluye un h/-?c ido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el L/-? x ido) y que comprende además la adm inistración de otro agente activo.
Como se utiliza en la presente, el término “otro agente activo" se refiere a cualquier agente terapéutico, diferente al compuesto de la Fórmula I (que incluye un N-óx ido del m ismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el N-óx ido) que es útil para el tratamiento de un trastorno en un sujeto. Los ejem plos de agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes antidepresivos, antipsicóticos (tal como anti-esquizofrenia), anti-dolor, agentes anti enfermedad de Parkinson , anti-LID (disqumesia inducida por levodopa) , anti-enfermedad de Alzheimer y anti-ansiedad. Los ejemplos de clases particulares de antidepresivos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen inhibidores de recaptación de norepinefrina , inhibidores de recaptación de serotonina selectivos (SS RIs, por sus sig las en ing lés) , antagonistas de receptor N K-1 , inhibidores de monoam ina oxidasa (MAOls, por sus siglas en inglés) , inhibidores reversibles de monoam ina oxidasa (RI MAs, por sus siglas en ing lés) , inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina (SN RIs, por sus siglas en inglés) , antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF, por sus siglas en inglés), antagonistas de a-adrenoreceptor, y antidepresivos atípicos. Los in hibidores de recaptación de norepinefrina adecuados incluyen tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria. Los ejemplos de tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria adecuados incluyen am itriptilina, clom ipramina, doxepina, im ipramina, trimipram ina, dotiepina, butriptilina, iprindol , lofepramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipram ina y maprotilina. Los ejemplos de inhibidores de recaptación de serotonina selectivos incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, y sertralina. Los ejemplos de inhibidores de monoamina oxidasa incluyen isocarboxazida, fenelzina, y tranilciclopramina. Los ejemplos de inhibidores reversibles de monoamina oxidasa adecuados incluyen moclobemida. Los ejem plos de inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina adecuados de uso en la presente invención incluyen venlafaxina. Los ejemplos de anti-depresivos atípicos adecuados incluyen bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina. Los ejemplos de agentes anti-enfermedad de Alzheimer incluyen Dimebon , antagonistas de receptor NM DA tales como memantina ; y los inhibidores de colinesterasa tales como donepezil y galantamina. Los ejemplos de clases adecuadas de agentes anti-ansiedad que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la invención incluyen benzodiazepinas y agonistas o antagonistas de serotonina 1 A (5-HT1 A), de manera especial agonistas parciales 5-HT1 A, y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) . Las benzodiazepinas adecuadas incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam , clorazepato, diazepam , halazepam, lorazepam , oxazepam , y prazepam . Los agonistas o antagonistas de receptor 5-HT1A adecuados incluyen buspirona, flesinoxan, gepirona, e ipsapirona. Los antipsicóticos atípicos adecuados incluyen paliperidona, bifeprunox, ziprasidona, risperidona, aripiprazol, olanzapina, y quetiapina. Los agonistas de nicotina acetilcolina incluyen isproniclina, vareniclina y MEM 3454. Los agentes anti-dolor incluyen pregabalina, gabapentina, clonidina, neostigmina, baclofen, midazolam, ketamina y ziconotida. Los ejemplos de agente anti-enfermedad de Parkinson adecuados incluyen L-DOPA (o su ester de metilo o etilo), un inhibidor de DOPA descarboxilasa (por ejemplo, carbidopa (SINEMET, CARBI LEV, PARCOPA), un antagonista de receptor A2A de adenosina [por ejemplo, Preladenant (SCH 420814) o SCH 412348], benserazida (MADOPAR), a-metildopa, monofluorometildopa, difluorometildopa, brocresina, o m-hidroxibencilhidrazina), un agonista de dopamina [tal como apomorfina (APOKYN), bromocriptina (PARLODEL), cabergolina (DOSTINEX), dihidrexidina, dihidroergocriptina, fenoldopam (CORLOPAM) , lisurida (DOPERGIN), pergolida (PERMAX), piribedil (TRIVASTAL, TRASTAL), pramipexol (MIRAPEX), qumpirol, ropinirol (REQUIP), rotigotina (NEUPRO), SKF-82958 (GlaxoSmithKIine), y sarizotan], un inhibidor de monoamina oxidasa (MAO) [tal como selegilina (EMSAM), clorhidrato de selegilina (L-deprenil, ELDEPRYL, ZELAPAR), dimetilselegilena, brofaromina, fenelzina (NARDIL), tranilcipromina (PARNATE), moclobemida (AURORIX, MANERIX), befloxatona, safinamida, isocarboxazida (MARPLAN), nialamida (NIAMID), rasagilina (AZILECT), iproniazida (MARSILID, IPROZID, IPRONID), CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici), iproclozida, toloxatona (HUMORYL, PERENUM), bifemelano, desoxipeganina, harmina (también conocida como telepatina o banasterina), harmalina, linezolid (ZYVOX, ZYVOXID), y pargilina (EUDATIN, SUPIRDYL)], un inhibidor de catecol O-metiltransferasa (COMT) [tales como tolcapona (TASMAR), entacapona (COMTAN), y tropolona], un antagonista de receptor de /V-metil-D-aspartato (NMDA) [tal como amantadina (SYMMETREL)], anticolinérgicos [tal como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP), butriptilina, mesilato de benztropina (COGENTIN), tri hexifen id i I (ARTANE), diphenhidramina (BENADRYL), orfenadrina (NORFLEX), hiosciamina, atropina (ATROPEN), escopolamina (TRANSDERM-SCOP), metilbromuro de escopolamina (PARMINE), dicicloverina (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE, tolterodina (DETROL), oxibutinina (DITROPAN, LYRINEL XL, OXITROL), bromuro de pentienato, propantelina (PRO-BANTHINE), ciclizina, clorhidrato de imipramina (TOFRANIL), maleato de imipramina (SURMONTIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL), y glicopirrolato (ROBINUL)], o una combinación de los mismos. Los ejemplos de agentes anti-esquizofrenia incluyen ziprasidona, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, asenapina, blonanserina, o iloperidona.
Como se mencionó con anterioridad, los compuestos de la Fórmula I (que incluyen N-óx idos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o sales) pueden ser utilizados en combinación con uno o más de los agentes anti esquizofrenia adicionales que se describen en la presente. Cuando se utiliza una terapia de combinación, dichos uno o más agentes anti-esquizofrenia adicionales pueden ser administrados de manera secuencial o simultánea con el compuesto de la invención. En una modalidad, el agente anti-esquizofrenia adicional es administrado a un mam ífero (por ejemplo, un ser h umano) antes de la adm inistración del compuesto de la invención . En otra modalidad , el agente anti-esquizofrenía adicional es administrado al mamífero despues de la administración del compuesto de la invención. En otra modalidad, el agente anti-esquizofrenia adicional es administrado al mam ífero (por ejemplo, un ser humano) de manera simultánea con la adm inistración del compuesto de la invención (o un h/-?c ido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior) .
La invención proporciona también una composición farmacéutica para el tratamiento de esquizofrenia en un mam ífero, que incluye un ser humano, la cual comprende una cantidad de un com puesto de la Fórmula I (o un N-óx ido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior) , como se definió antes (que incluye hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del m ismo) , en combinación con uno o más (por ejemplo uno a tres) agentes anti-esquizofrenia tales como ziprasidona, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, asenapina, blonanserina, o iloperidona , en donde las cantidades del agente activo y la combinación cuando se toman como un todo son terapéuticamente efectivas para tratar la esquizofrenia.
La invención proporciona también una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un mam ífero (que incluye deterioro cognitivo asociado con PD), que incluye a un ser humano, la cual comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula I (o un N-óx ido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior) , como se definió antes (que incluye hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo) , en combinación con uno o más (por ejemplo uno a tres) agentes anti-enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA, en donde las cantidades del agente activo y la combinación cuando se toman como un todo son terapéuticamente efectivas para tratar la enfermedad de Parkinson .
Se comprenderá que los compuestos de la Fórmula I antes mostrados no están limitados al enantiómero particular mostrado, sino q ue incluyen todos los estereoisómeros y mezclas de los m ismos.
DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la invención, que incluyen N-?c idos y sales de los compuestos o A/-óxidos, se pueden preparar utilizando téenicas conocidas de síntesis orgánica y se pueden sintetizar de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles.
Las reacciones para preparar los compuestos de la invención se pueden llevar a cabo en solventes adecuados, los cuales pueden ser seleccionados con facilidad por alguien con experiencia en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermediarios, o productos a las temperaturas a las cuales se efectúan las reacciones, es decir, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del solvente hasta la tem peratura de ebullición del solvente. Se puede llevar a cabo u na reacción determinada en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, los solventes adecuados para una etapa de reacción particular pueden ser seleccionados por el téenico experimentado.
La preparación de los compuestos de la invención puede involucrar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores adecuados, puede ser determ inada con facilidad por alguien con experiencia en la técnica. La qu ímica de los grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en T. W. Greene and P. G . M . Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. , Wilcy & Sons, I nc. , New York (1 999), la cual está incorporada a la presente mediante referencia en su totalidad .
Las reacciones pueden ser monitoreadas de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejem plo, la formación de producto puede ser monitoreada a través de medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1 H o 1 3C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible) , espectrometría de masa, o por medio de métodos cromatográficos tales como cromatografía l íquida de alta resolución (H PLC, por sus siglas en inglés) o cromatografía de capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) .
Los compuestos de la Fórmula I y los intermediarios de los mismos se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y descripción acompañante. A menos de que se indique de otro modo, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1 0, R1 1 ,T1 , T2, T3, Q1 , y X1 , y la Fórmu la estructural I en los esquemas de reacción y la descripción q ue les sigue son como se definieron con anterioridad . En general los compuestos de esta invención se pueden elaborar por medio de procesos que incluyen procesos análogos a aquellos conocidos en las téenicas químicas, en particular a la luz de la descripción contenida en la presente. Ciertos procesos para la elaboración de los compuestos de esta invención y los intermediarios de los mismos se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran mediante los siguientes esquemas de reacción . En la sección experimental se describen otros procesos. Los esquemas y ejemplos aqu í proporcionados (que incluyen la descripción correspondiente) son tan sólo para fines de ilustración, y no están destinados a limitar el alcance de la presente invención .
El Esquema 1 se refiere a la preparación de los com puestos de la Fórmula I . Haciendo referencia al Esquema 1 , los compuestos de la Fórm ula 1 -1 [en donde Lg1 es un grupo saliente adecuado tal como halo (por ejemplo, Cl o Br) y Pg1 es un grupo protector adecuado, tal como íer-butoxicarbonilo (Boc), [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM) , o 2-tetrahidropiranilo (THP)] y 1 -2 [en donde Z1 es un halógeno (Cl, Br, o I)] están comercialmente disponibles o pueden ser elaborados a través de los métodos descritos en la presente u otros métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. U n compuesto de la Fórmula 1 -3 puede ser preparado mediante el acoplamiento de un com puesto de la Fórmula 1 -1 con un com puesto de la Fórmula 1 -2 bajo condiciones adecuadas. El acoplamiento se puede lograr, por ejem plo, mediante el calentamiento de una mezcla de un com puesto de la Fórmula 1 -1 con un compuesto de la Fórmula 1 -2 en presencia de una base, tal como Cs2CO3, en un solvente apropiado, tal como DMSO. De manera alternativa, se puede emplear un acoplam iento catalizado con metal (tal como el uso de un catalizador de paladio o cobre) para lograr el acoplamiento antes mencionado. En esta variante del acoplam iento, una mezcla de un compuesto de la Fórm ula 1 -1 y un compuesto de la Fórmula 1 -2 pueden ser calentados en presencia de una base (tal como Cs2C03) , un catalizador metálico [tal como un catalizador de paladio, por ejemplo, [Pd(OAc)2], y un ligando (tal como BINAP) en un solvente apropiado, tal como 1 ,4-dioxano. De manera subsecuente, se puede hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 1 -3 con un com puesto de la Fórmula Q1-Z2 [en donde Z2 puede ser Br; B(OH)2; B(OR)2 en donde cada R es independientemente H o C1 -6 alquilo, o en donde los dos grupos (OR) , junto con el átomo B al cual se unen , forman un heterocicloalquilo de 5- a 10-m íem bros o heteroarilo sustituido de modo opcional con uno o más Ci-6 alq uilo; una porción trimetilo de estaño; o similar] a través de una reacción de acoplam iento catalizada con metal (por ejemplo mediante el uso de un catalizador de paladio) para obtener un compuesto de la Fórmula I . los compuestos de la Fórmula Q1-Z2 están comercialmente disponibles o pueden ser elaborados a través de los métodos descritos en la presente o por métodos análogos a aquellos descritos en la téenica química . De manera alternativa , un compuesto de la Fórm ula 1 -3 puede ser convertido a un compuesto de la Fórmu la 1 -4 (en donde Z2 es como se definió con anterioridad) . Por ejemplo, un com puesto de la Fórm ula 1 -3 (en donde Z1 es halógeno tal como Br) puede ser convertido a un compuesto de la Fórmula 1 -4 [en donde Z2 es B(OH)2; B(OR)2 en donde cada R es independientemente H o Ci -6 alquilo, o en donde los dos grupos (OR) , junto con el átomo B al cual se unen , forman un heterocicloalquilo o heteroarilo de 5- a 10-m iem bros opcionalmente sustituido con uno o más C1 -6 alquilo] a través de los métodos aquí descritos u otros métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. En este ejemplo, esta reacción se puede lograr, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de la Fórm ula 1 -3 (en donde Z1 es halógeno tal como Br) con 4,4,4' ,4' ,5, 5,5' ,5'-octametil-2,2'-bi-1 , 3,2-dioxaborolano, una base adecuada (tal como acetato de potasio), y un catalizador de paladio {tal como [ 1 , 1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (I I)} en un solvente adecuado tal como 1 ,4-dioxano. En otro ejemplo, un compuesto de la Fórmula 1 -3 (en donde Z1 es un halógeno tal como Br) puede ser convertido a un compuesto de la Fórmula 1 -4 (en donde Z2 es una porción trimetilo de estaño) a través de métodos alternos descritos en la presente u otros métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. En este ejemplo, esta reacción se puede lograr, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 1 -3 (en donde Z1 es un halógeno tal como Br) con un hexaalq uildistanano (tal como hexametildistanano) en presencia de un catalizador de paladio [tal como tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0)] en un solvente adecuado tal como 1 ,4-dioxano. Un compuesto de la Fórm ula 1 -4 puede hacerse reaccionar con un compuesto de la Fórmula Q1-Z1 (en donde Z1 está definido como antes) por medio una reacción de acoplam iento catalizada por metal (por ejemplo mediante el uso de un catalizador de paladio) para obtener un compuesto de la Fórmula I . Los compuestos de la Fórmula Q1-Z1 están comercialmente disponibles o pueden ser elaborados a través de los métodos descritos en la presente o mediante métodos análogos a aquellos descritos en la téenica química . El tipo de reacción empleado depende de la selección de Z1 y Z2. Por ejemplo, cuando Z1 es halógeno o triflato y el reactivo Q1-Z2 es un ácido borónico o éster borónico, se puede usar una reacción de Suzuki [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; N . Miyaura y A. Suzuki , Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028] En ciertas modalidades específicas, un yoduro, bromuro o triflato aromático de la Fórmula 1 -3 es combinado con un ácido borónico o éster borónico de arilo o heteroarilo de la Fórmula Q1-Z2 y una base adecuada, tal como fosfato de potasio, en un solvente orgánico adecuado tal como tetrahidrofurano (THF) . Se agrega un catalizador de paladio, tal como precatalizador S-Phos {conocido también como cío ro(2-diciclohexilfosfin-2', 6'-dimetoxi-1 , 1 '- bife n ¡ I ) [2- (2- aminoetilfenil)]paladio(l l)— aducto de fer-butilmetil éter}, y se calienta la mezcla de reacción. De manera alternativa, cuando Z1 es halógeno o triflato y Z2 es trimeti lo de estaño, se puede emplear un acoplam iento de Stille [V. Fariña et al., Organic Reactions 1997, 50, 1 -652]. De modo más específico, un compuesto de la Fórmula 1 -3 (en donde Z1 es bromuro, yoduro o triflato) se puede combinar con un compuesto de la Fórmula Q1-Z2 (en donde el compuesto Q1-Z2 es un compuesto de estanano Q1) en presencia de un catalizador de paladio, tal como diclorobis(trifenilfosfin)paladio(l I), en un solvente orgánico adecuado tal como tolueno, y se puede calentar la reacción. En donde Z1 es Br, I , o triflato y Z2 es Br o I , se puede utilizar un acoplam iento de Neg ishi [E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648] De modo más específico, un compuesto de la Fórmula 1 -3 (en donde Z1 es bromuro, yoduro, o triflato) puede ser sometido a transmetalación a través de tratamiento con 1 a 1 .1 equivalentes de un reactivo de alquil-litio seguido por una solución de 1 .2 a 1 .4 equivalentes de cloruro de zinc en un solvente apropiado tal como TH F a una temperatura q ue varía desde -80°C hasta -65°C. después de calentar hasta una temperatura entre 10°C y 30°C, la mezcla de reacción puede ser tratada con un com puesto de la Fórmula Q1 -Z2 (en donde Z2 es Br o I), y calentada a 50°C hasta 70°C con la adición de un catalizador tal como tetraquis(tr¡fenilfosfin)paladio(0) . La reacción se puede llevar a cabo durante tiempos que varían desde 1 hasta 24 horas. El compuesto de la Fórmula 1 -5 puede entonces ser desprotegido, utilizando las condiciones apropiadas dependiendo de la selección del grupo Pg1 , para obtener un com puesto de la Fórmula I . Ninguna de estas reacciones está lim itada al empleo del solvente, base, catalizador, o ligando antes descritos, ya que se pueden usar muchas otras condiciones.
Esquema 1 - El Esquema 2 se refiere también a una preparación de los compuestos de la Fórmula I . Haciendo referencia al Esquema 2, los compuestos de la Fórm ula I se pueden preparar utilizando transformaciones qu ímicas análogas a aquellas descritas en el Esquema 1 , aunque con un orden de etapas diferente. Los compuestos de la Fórmula 2-1 [en donde Pg2 es un grupo protector adecuado tal como metilo, bencilo, TH P, o triisopropilsililo (T I PS ) ] están comercialmente disponibles o se pueden elaborar a través de los métodos aquí descritos u otros métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la téenica. U n compuesto de la Fórmula 2-1 puede ser convertido a un com puesto de la Fórmula 2-2 ya sea de manera directa o a través de conversión a un compuesto de la Fórmula 2-3 utilizando métodos análogos a aquellos descritos en el Esquema 1 . U n compuesto de la Fórmula 2-2 puede ser desprotegido entonces, utilizando las condiciones apropiadas dependiendo de la selección del grupo Pg2, para obtener un compuesto de la Fórmula 2-4, el cual a su vez puede ser acoplado con un compuesto de la Fórmula 1 -1 en el Esquema 1 para obtener un com puesto de la Fórmula 1 -5. Las condiciones de acoplam iento empleadas pueden ser análogas a aquellas descritas para la preparación de un compuesto de la Fórmula 1 -3 en el Esquema 1 . U n compuesto de la Fórmula 1 -5 puede ser desprotegido entonces, utilizando las condiciones apropiadas dependiendo de la selección del grupo Pg 1 , para obtener un compuesto de la Fórmula I .
Esquema 2 - El Esquema 3 se refiere a una preparación de un compuesto de la Fórmula 3-3 (en donde A1 es Pg2 como se definió con anterioridad o una porción de la Fórmula A1 a), que puede ser usado en el Esquema 2 como intermediario/material de partida para la preparación de los compuestos de la Fórmula I. Haciendo referencia al Esquema 3, los compuestos de la Fórmula 3-1 están comercialmente disponibles o pueden ser elaborados a través de los métodos aquí descritos u otros métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la téenica. Se puede hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 3-1 con 4-cloro-3-nitropiridina y el producto inicial puede ser subsecuentemente reducido para obtener un compuesto de la Fórmula 3-2. Los ejemplos de condiciones de reacción adecuadas para el acoplamiento de un compuesto de la Fórmula 3-1 con 4-cloro-3-nitropiridina incluyen mezclar los dos reactivos con una base apropiada, tal como trietilamina, en un solvente de reacción adecuado como etanol. La reducción subsecuente del grupo nitro para obtener un compuesto de la Fórmula 3-2 se puede lograr, por ejemplo, mediante hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono en un solvente adecuado como metanol. Las presiones de hidrógeno adecuadas para la reacción antes mencionada se encuentran de manera común entre 1 atm y 4 atm . Se puede calentar entonces un compuesto de la Fórmula 3-2 con anhídrido acético y trietil ortoformato para obtener un compuesto de la Fórmula 3-3.
Esquema 3 ' I El Esquema 4 se refiere a una preparación de un compuesto de la Fórmula 4-4 o 4-5 (en donde R9 es tal como C1 -3 alquilo, por ejemplo metilo) , que puede ser utilizado en el Esquema 2 como intermediario/material de partida para la preparación de los compuestos de la Fórmula I. Haciendo referencia al Esquema 4, los compuestos de la Fórmula 4-1 están comercialmente disponibles o se pueden elaborar a través de los métodos aqu í descritos u otros métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la téenica. Se puede preparar un com puesto de la Fórm ula 4-2 al hacer reaccionar una arilcetona de la Fórmula 4-1 con un nitrito de alquilo (por ejemplo, nitrito de isoamilo) en presencia de un ácido (tal como ácido clorh ídrico). La oxima resultante de la Fórmula 4-2 puede ser convertida a la dicetona de la Fórmula 4-3 al momento del tratamiento con formaldeh ído (o su equivalente tal como metaformaldehído o poliformaldeh ído) en presencia de un ácido (tal como una solución de ácido clorhídrico acuoso) . Se puede hacer reaccionar las dicetonas de la Fórmula 4-3 con glicinamida o una sal de la m isma (como una sal de ácido acético) en presencia de una base tal como hidróxido de sodio para obtener pirazinonas de la Fórmula 4-4. La alquilación del nitrógeno de pirazinona para obtener un compuesto de la Fórmula 4-5 se puede lograr por medio del tratamiento de un compuesto de la Fórmula 4-4 con una base [tal como LDA, LFIMDS, y similares] y un compuesto de la fórmula R1 1-Z3 [en donde Z3 es un grupo saliente aceptable tal como Cl , Br, I , metansulfonato, y similares y en donde R1 1 es por ejemplo Ci-3 alquilo (por ejemplo, metilo)] . Los solventes de reacción adecuados pueden ser seleccionados de modo común a partir de solventes apróticos polares tales como N, N- dimetilformamida (DMF) , 1 ,4-dioxano, o THF.
Esquema 4 4-4 4-5 De manera alternativa, se puede preparar un compuesto de la Fórmula 4-5 como en el Esquema 5 [en donde R1 1 es, por ejemplo, H o C i _ 3 alquilo (por ejemplo, metilo)], el cual puede ser usado en el Esquema 2 como intermediario/material de partida para la preparación de los compuestos de la Fórmula I . Haciendo referencia al Esquema 5, los com puestos de la Fórmula 5-1 y 5-2 están comercialmente disponibles o se pueden elaborar a traves de los métodos aqu í descritos u otros métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la téenica . Es posible preparar un com puesto de la Fórmula 5-3 mediante acoplamiento de un compuesto de la Fórmula 5-1 con un com puesto de la Fórmula 5-2. El acoplamiento antes mencionado se puede lograr al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 5-1 con un compuesto de la Fórm ula 5-2 en presencia de una base adecuada (tal como carbonato de potasio), un catalizador adecuado [tal como tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0)], y un solvente apropiado (tal como etanol). Se puede hacer reaccionar un com puesto de la Fórmula 5-3 con anhídrido maléico y peróxido de hidrógeno en un solvente (tal como diclorometano) a fin de proporcionar un compuesto de la Fórmula 5-4, que puede contener una mezcla de regioisómeros de A/-óxido. Se puede preparar un compuesto de la Fórm ula 5-5 a partir de un compuesto de la Fórmula 5-4 mediante calentamiento con anh ídrido acético; el producto inicial puede ser saponificado utilizando una base (tal como NaOH) en un solvente polar adecuado (tal como agua o metanol) . Es posible preparar un compuesto de la Fórmula 4-5 a partir de un compuesto de la Fórmula 5-5 mediante reacción con una base adecuada (tal como LDA, LHMDS y similares), bromuro de litio, y un compuesto de la fórmula R1 1 -Z3 (en donde Z3 es un g rupo saliente aceptable tal como Cl, Br, I , metansulfonato, y sim ilares) . Los solventes de reacción adecuados pueden ser seleccionados de manera común a partir de solventes apróticos polares (tales como DM F, 1 ,4-dioxano, o THF).
Esquema 5 5-1 5-3 5-4 i i , 5-5 4-5 El Esquema 6 se refiere a una preparación de un compuesto de la Fórmula 6-6 [en donde RY es H o R10 (tal como C1 -3 alquilo, por ejemplo metilo) y Pg3 es un grupo protector adecuado, tal como TH P], que puede ser usado en el Esquema 2 como intermediario/material de partida para la preparación de los compuestos de la Fórmula I. Haciendo referencia al Esquema 6, los compuestos de la Fórmula 6-1 y 6-2 están comercialmente disponibles o se pueden elaborar a través de los métodos aquí descritos u otros métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la téenica. Se puede preparar un compuesto de la Fórmula 6-3 mediante acoplamiento de un compuesto de la Fórmula 6-1 con un enol triflato de la Fórmula 6-2. El acoplamiento antes mencionado se puede lograr al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 6-1 con un triflato de la Fórmula 6-2 en presencia de una base adecuada (tal como carbonato de potasio), un catalizador adecuado [tal como acetato de paladio(ll)], un ligando adecuado (tal como triciclohexilfosfina) , y de modo opcional un catalizador de transferencia de fase adecuado tal como cloruro de tetrabutilamonio. Los solventes de reacción adecuados pueden ser seleccionados de manera com ún a partir de solventes apróticos polares tales como 1 ,4-dioxano o THF. Se puede hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 6-3 con 1 a 5 equivalentes de una base adecuada (tal como DBU) bajo una atmósfera de oxígeno para obtener un compuesto de la Fórmula 6-4. Los solventes de reacción adecuados pueden ser seleccionados de manera común a partir de solventes apróticos polares tales como DMF, 1 ,4-dioxano, o TH F. Se puede obtener un compuesto de la Fórmula 6-5 al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 6-4 con hidrazina en un solvente adecuado tal como 1 -butanol. Un com puesto de la Fórmula 6-5 puede ser convertido a un compuesto adecuadamente proteg ido de la Fórmula 6-6 utilizando los métodos aquí descritos u otros métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la téenica.
Esquema 6 El Esquema 7 se refiere a una preparación de un compuesto de la Fórmula 7-6 [en donde RY es H o R10 (tal como C -3 alquilo, por ejem plo metilo)], que puede ser usado en el Esquema 2 como intermediario/material de partida para la preparación de los compuestos de la Fórmula I . Haciendo referencia al Esquema 7, los compuestos de la Fórm ula 7-1 y 7-2 están comercialmente disponibles o se pueden elaborar a través de los métodos aqu í descritos u otros métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la téenica. Se puede preparar un compuesto de la Fórmula 7-3 mediante acoplamiento de un compuesto de la Fórmula 7-1 con un compuesto de la Fórmula 7-2 [en donde Pg4 es un grupo protector adecuado tal como TH P] El acoplamiento antes mencionado se puede lograr mediante calentamiento de un compuesto de la Fórmula 7-1 con un compuesto de la Fórmula 7-2 en presencia de una base adecuada (tal como carbonato de cesio) y un catalizador adecuado {tal como [ 1 , 1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio(l l )}. Los solventes de reacción adecuados pueden ser seleccionados de manera común a partir de solventes apróticos polares tales como 1 ,4-dioxano o THF. Se puede obtener un compuesto de la Fórmula 7-4 mediante remoción del grupo protector Pg4, por ejemplo, mediante tratam iento de un compuesto de la Fórmula 7-3 (en donde Pg4 es, por ejemplo, TH P) con HCI en un solvente alcohólico (tal como 2-propanol) . El tratamiento de un compuesto de la Fórmula 7-4 con oxicloruro de fósforo a tem peratura elevada puede proporcionar un compuesto de la Fórmula 7-5. Un compuesto de la Fórmula 7-5 puede ser un intermediario reactivo en numerosas transformaciones químicas para obtener un compuesto de la Fórm ula 7-6. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar u n compuesto de la Fórmula 7-5 con trimetilaluminio y un catalizador de paladio adecuado [tal como tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0)] en 1 ,4-dioxano para obtener un compuesto de la Fórmula 7-6 (en donde el R9 recién introducido es metilo) .
Esquema 7 i 7-5 7-6 El Esquema 8 se refiere a una preparación de un compuesto de la Fórmula 8-3 [en donde R9 es por ejemplo C1-3 alquilo (por ejemplo, metilo); R11 es por ejemplo H o Ci-3 alquilo (por ejemplo, metilo); y Pg5 es un grupo protector adecuado [por ejemplo, SEM, Boc, o benciloximetil acetal (BOM)]; A2 es H o Pg2; y Pg2 es un grupo protector adecuado (por ejemplo, metoximetilo (MOM) o bencilo)], que se puede usar en el Esquema 2 como intermediario/material de partida para la preparación de los compuestos de la Fórmula I. Haciendo referencia al Esquema 8, los compuestos de la Fórmula 8-1 y 8-2 están comercialmente disponibles o se pueden preparar a través de los métodos aquí descritos u otros métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la téenica. Se puede preparar un compuesto de la Fórmula 8-3 mediante acoplam iento de un compuesto de la Fórmula 8-1 con un compuesto de la Fórmula 8-2. El acoplam iento antes mencionado se puede lograr mediante calentamiento de un compuesto de la Fórmula 8-1 con un compuesto de la Fórmula 8-2 en presencia de una base adecuada (tal como carbonato de potasio) y un catalizador adecuado {tal como [1 , 1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio(l l)}.
Esquema 8 De manera alternativa, un com puesto de la Fórmula I tam bién puede ser preparado a través de modificación enzimática (tal como una oxidación microbial) de un compuesto relacionado de la Fórmula I. Por ejemplo, como se muestra en el Esquema 9, la incubación de un compuesto de la Fórmula I {por ejem plo, en donde Q1 es una porción que puede ser oxidada, tal como un piridazinilo opcionalmente sustituido en un compuesto de la Fórmula 9-1 [en donde RY es H o R1 0 (tal como C1 -3 alquilo, por ejemplo metilo)]} con Pseudomonas putida para un tiem po de reacción entre 24 y 96 horas en una solución reguladora de pH adecuada puede proporcionar un compuesto alterno de la Fórmula I (por ejemplo, en donde Q1 es un piridazinoni lo opcionalmente sustituido en un compuesto de la Fórmula 9-2) .
Esquema 9 Los materiales de partida e intermediarios adicionales útiles para elaborar los compuestos de la presente invención se pueden obtener a partir de proveedores de agentes qu ímicos tales como Sigma-Aldrich o se pueden elaborar de acuerdo con los metodos descritos en la téen ica química.
Aq uellos con experiencia en la técnica pueden reconocer que en todos los Esquemas descritos en la presente, si hay grupos funcionales (reactivos) presentes en una parte de la estructura del compuesto tal como un grupo sustituyente, por ejemplo R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Q1 , etcétera, se puede hacer la modificación adicional si es apropiado y/o deseado, utilizando métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, un grupo -CN puede ser hidrolizado para obtener un grupo amida; un ácido carboxílico puede ser convertido a una amida; un ácido carboxílico puede ser convertido a un áster, el cual a su vez puede ser reducido a un alcohol, el cual a su vez puede ser modificado de manera adicional . Para otro ejemplo, un grupo OH puede ser convertido en un mejor grupo saliente tal como un mesilato, el cual a su vez es adecuado para la sustitución nucleofílica, por ejemplo mediante un ión cianida (CN ) . Para otro ejemplo, un -S- puede ser oxidado a -S( = 0)- y/o -S( = 0)2-. Para otro ejem plo más, un enlace insaturado tal como C = C o CºC puede ser reducido a un enlace saturado mediante h idrogenación . En ciertas modalidades, una am ina primaria o una porción am ina secundaria (presente en un grupo sustituyente tal como R3, R4, R9, R1 0, etcetera) puede ser convertida a una am ida , sulfonam ida , urea, o porción tiourea al hacerla reaccionar con un reactivo apropiado tal como un cloruro ácido, un sulfonil cloruro, un isocianato, o un compuesto tioisocianato. Alguien con experiencia en la téenica reconocerá además tales modificaciones. Por tanto, un compuesto de la Fórmula I que tiene un sustituyente que contiene un grupo funcional puede ser convertido a otro compuesto de la Fórmula I que tiene un grupo sustituyente diferente.
De manera sim i lar, aquellos con experiencia en la técnica pueden reconocer tam bién que en todos los esquemas aqu í descritos, si hay grupos funcionales (reactivos) presentes en un grupo sustituyente tal como R3, R4, R9, R1 0, etcétera, estos grupos funcionales pueden ser protegidos/desproteg idos en el transcurso del esquema sintético descrito en la presente, si es apropiado y/o deseado. Por ejemplo, un grupo OH puede ser protegido mediante un grupo bencilo, metilo, o acetilo, el cual puede ser desprotegido y convertido de nuevo en el grupo OH en una etapa posterior del proceso sintético. Para otro ejemplo, un NH2 grupo puede ser protegido por medio de un grupo benziloxicarbonilo (Cbz) o Boc; la conversión de regreso al grupo N H2 se puede efectuar en una etapa posterior del proceso sintético a través de desprotección .
Como se usa en la presente, el térm ino “que reacciona” (o “reacción” o “q ue reaccionó”) se refiere a colocar juntos los reactivos químicos designados de modo que tiene lugar una transformación quím ica que genera un compuesto diferente a cualquiera de los introducidos inicialmente dentro del sistema . Las reacciones pueden ocurrir en presencia o ausencia de solvente.
Los compuestos de la Fórmula I pueden existir como estereoisómeros, tales como atropisómeros, racematos, enantiómeros, o diastereómeros. Las téenicas convencionales para la preparación/aislam iento de enantiómeros individuales incluye síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro o resolución del racemato utilizando, por ejemplo, cromatografía liquida de alta presión quiral (H PLC). De manera alternativa , se puede hacer reaccionar el racemato (o un precursor racémico) con un compuesto ópticamente activo apropiado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en donde el compuesto contiene una porción ácida o básica , un ácido o base tal como ácido tartárico o 1 -feniletilamina. La mezcla díastereomérica resultante puede ser separada por medio de cromatografía y/o cristalización fraccional y uno o ambos de los diastereoisómeros convertidos al (los) enantiómero(s) puro(s) correspondiente(s) a través de medios bien conocidos por alguien con experiencia en la téenica. Los compuestos quirales de la Fórmula I (y los precursores quirales de los m ismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida utilizando cromatografía, de modo común HPLC, o una resina asimétrica con una fase móvil que consta de un hidrocarburo, comúnmente heptano o hexano, que contiene desde 0% hasta 50% 2-propanol, de modo común desde 2% hasta 20%, y desde 0% hasta 5% de una alquilamina , de manera común 0.1 % dietilam ina. La concentración del eluato otorga la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos pueden ser separados a través de técnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Véase por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel y S . H . Wilen (Wilcy, New York, 1994) , la descripción de la cual está incorporada en la presente mediante referencia en su totalidad. Las técnicas estereoselectivas adecuadas son bien conocidas por aq uellos con experiencia en la técnica.
Cuando un compuesto de la Fórmula I contiene un grupo alquenilo o alquenileno (alquilideno) , son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Los isómeros cis/trans pueden ser separados a través de técnicas convencionales bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccional. Las sales de la presente invención pueden ser preparadas a través de métodos conocidos por aquellos con experiencia en la téen ica.
Los compuestos de la Fórm ula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una am plia variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para adm inistración a animales, con frecuencia es deseable en la práctica aislar de manera inicial el compuesto de la presente invención desde la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir de nuevo ésta última al compuesto de base libre mediante tratam iento con un reactivo alcalino y de manera subsecuente convertir ésta última base libre a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se pueden preparar a través de tratam iento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del mineral o ácido orgánico seleccionado en un medio solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado, como metanol o etanol. A la evaporación del solvente, se obtiene la sal sólida deseda. La sal ácida deseada también puede ser precipitada a partir de una solución de la base libre en un solvente orgánico mediante la adición de un ácido m ineral u orgánico adecuado a la solución .
Si el compuesto de la i nvención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede ser preparada a través de cualqu ier método adecuado disponible en la téenica, por ejemplo, tratam iento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorh ídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido pantotén ico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido 2, 5-dihidroxibenzóico, ácido g lucónico, ácido sacárico, ácido fórm ico, ácido metansulfónico, ácido etansulfón ico, ácido bencenesulfónico, ácido p-toluensulfónico, y ácido pamoico [por ejemplo, ácido 4,4'-metandiilbis(3-hidroxinaftalen-2-carboxílico)], un ácido piranosid ílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa-hidroxi , tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un am ino ácido, tal como ácido aspartico o ácido glutám ico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido etansulfónico, o similares.
Aquellos compuestos de la Fórmula I que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de base con varios cationes farmacológicamente aceptables. Los ejem plos de dichas sales incluyen sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, y en particular las sales de sodio y de potasio. Todas estas sales son preparadas a través de técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos de la Fórmula I . Estas sales pueden ser preparadas a traves de cualquier método adecuado, por ejemplo, tratam iento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria) , un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similar. Estas sales también pueden ser preparadas mediante tratamiento de los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y evaporando después la solución resultante hasta deshidratación, por ejemplo bajo presión reducida. De manera alternativa , también pueden ser preparados a través de mezclado de las soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y evaporando después la solución resultante hasta deshidratación de la misma manera que antes. En cualquier caso, las cantidades estequiométricas de los reactivos se emplean, por ejemplo, a fin de asegurar la totalidad de la reacción y los máximos rendimientos del producto final deseado.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I (que incluyen compuestos de la Fórm ula la o I b) pueden ser preparados a través de uno o más de tres métodos: (i) al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula I con el ácido o base deseada; (ii) al hacer reaccionar un grupo protector lábil al ácido o base a partir de un precursor adecuado del com puesto de la Fórmula I o mediante apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejem plo, una lactona o lactama, utilizando el ácido o base deseada; o (iii) mediante conversión de una sal del compuesto de la Fórmula I a otra mediante reacción con un ácido o base apropiada o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se llevan a cabo de manera común en solución . La sal resultante puede precipitarse y ser recolectada mediante filtración o puede ser recuperada mediante evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada.
Los polimorfos pueden ser preparados de acuerdo con téenicas bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo, mediante cristalización.
Cuando se cristaliza cualquier racemato, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) al que se hace referencia en donde se produce una forma homogénea de cristal que contiene am bos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o cong lomerado en donde se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares cada una que comprende un enantiómero individual .
En tanto que ambas formas de cristal presentes en una mezcla racém ica puede tener propiedades físicas casi idénticas, pueden tener propiedades físicas diferentes en comparación con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas pueden ser separadas a través de téenicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en la técnica - véase por ejemplo, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wilcy, New York, 1994) .
La invención incluye también compuestos isotópicamente etiquetados de la Fórm ula I en donde uno o más átomos son remplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico, aunque una masa atómica o número atóm ico diferente a la masa atóm ica o número atómico usualmente encontrados en la naturaleza. Los com puestos isotópicamente etiquetados de la Fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables de los m ismos o h/-?c idos de los mismos) pueden ser preparados de manera general a través de técnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en la técnica o por medio de procesos análogos a aquellos descritos en la presente, utilizando un reactivo isotópicamente etiquetado adecuado en lugar del reactivo no-etiquetado em pleado de otro modo.
Los profármacos de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden ser producidos mediante remplazo de las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la Fórm ula I con ciertas porciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica como ‘pro-porciones’ como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs by H . Bundgaard (Elsevier, 1985).
Los compuestos de la Fórmula I serán evaluados por sus propiedades biofarmacéuticas, tales como solubilidad y estabilidad de solución (a través del pH), permeabilidad, etcétera, a fin de seleccionar la forma de dosificación más apropiada y la ruta de administración para el tratamiento de la indicación propuesta.
Los com puestos de la invención destinados para uso farmacéutico pueden ser administrados como productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejem plo, como tapones sólidos, polvos, o películas a través de métodos tales como precipitación , cristalización , liofi lización , secado por aspersión , o secado por evaporación. Se puede utilizar el secado por m icroondas o radio frecuencia para este propósito.
Se pueden adm inistrar solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en com binación con uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos) . En general, serán adm inistrados como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término “excipiente” se utiliza en la presente para describir cualquier ingrediente distinto de él o los com puestos de la invención. La selección de excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de adm inistración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación .
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente invención (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para aquellos con experiencia en la téenica. Dichas composiciones y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 191 h Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención (que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los m ismos y N-ó idos de los mismos) pueden ser adm inistrados por vía oral. La adm inistración oral puede involucrar tragado, de modo que el compuesto entra al tracto gastromtestinal, y/o la adm inistración bucal , lingual, o sublingual por medio de la que el compuesto entra al torrente sangu íneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para adm inistración oral incluyen sistemas sólidos, semi-sólidos y l íquidos tales como tabletas; cápsulas suaves o duras que contienen multi- o nano-partículas, líquidos, o polvos; pastillas (que incluyen las rellenadas con l íq uido) ; comprim idos masticables; geles; formas de dosificación de rápida dispersión ; películas; óvulos; aspersiones; y parches bucales/m ucoadhesivos.
Las formulaciones l íquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden ser em pleadas como rellenos en cápsulas suaves o duras (elaboradas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropil metil celulosa) y de manera común comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilen glicol, propilen g licol, metil celulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsificadores y/o agentes de suspensión. Las form ulaciones l íq uidas también pueden ser preparadas mediante la reconstitución de un sólido, por ejem plo, a partir de un pequeño saco.
Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados en formas de dosificación de rápida desintegración , de rápida disolución tales como aquellas descritas por Liang y Chen , Expert Opinión in Therapeutic Patents 2001 , 1 1 , 981 -986.
Para las formas de dosificación de tableta, dependiendo de la dosis, el fármaco puede conformar desde el 1 % en peso hasta 80% en peso de la forma de dosificación , de modo más com ún desde 5 % en peso hasta 60 % en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, las tabletas contienen de manera general un desintegrante. Los ejemplos de desintegrantes incluyen g licolato de alm idón sódico, carboximetil celulosa de sodio, carboximetil celulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulosa , celulosa microcristalina, hidroxiropil celulosa alquilo inferior-sustituida, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. De manera general , el desintegrante comprenderá desde 1 % en peso hasta 25% en peso, por ejemplo, desde 5 % en peso hasta 20 % en peso de la forma de dosificación.
Por lo general los aglutinantes son utilizados para impartir cualidades cohesivas a una formulación de tableta. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa m icrocristalina, gelatina, azúcares, polietilen glicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Las tabletas pueden contener tam bién diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por aspersión , anhidro y similares), manitol , xilitol, dextrosa , sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina , almidón y dihidruro de calcio fosfato dibásico.
Las tabletas pueden comprender también de modo opcional agentes tensioactivos, tal como laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agents tensioactivos pueden comprender desde 0.2 % en peso hasta 5% en peso de la tableta, y los deslizantes pueden comprender desde 0.2 % en peso hasta 1 % en peso de la tableta.
Las tabletas también contienen de manera general lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearil fumarato de sodio, y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes comprenden por lo general desde 0.25% en peso hasta 10% en peso, por ejem plo, desde 0.5% en peso hasta 3% en peso de la tableta.
Otros ingredientes posibles incluyen anti-oxidantes, colorantes, agents saborizantes, conservadores y agents enmascaradores de sabor.
Las tabletas ilustrativa contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, desde aproximadamente 1 0% en peso hasta aproximadamente 90% en peso de aglutinante, desde aproximadamente 0% en peso hasta aproximadamente 85% en peso de diluyente, desde aproximadamente 2% en peso hasta aproximadamente 10% en peso de desintegrante, y desde aproximadamente 0.25% en peso hasta aproximadamente 10% en peso de lubricante.
Las combinaciones de tableta pueden ser comprimidas de manera directa o mediante rodillo para formar tabletas. Las combinaciones de tableta o porciones de combinaciones pueden de manera alternativa ser granuladas en húmedo, en seco, o por fusión , congeladas por fusión o extruidas antes de la formación de tabletas. La formulación final puede comprender una o más capas y puede ser recubierta o no recubierta; puede incluso ser encapsulada.
La formulación de tabletas se describe en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 , by H . Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980) .
Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario com únmente son formas de dosificación de pel ícula delgada soluble en ag ua flexibles o expandibles en agua las cuales se pueden disolver rápidamente o ser mucoadhesivas y com prenden de modo común un compuesto de la Fórmula I, un polímero formador de película, un ag lutinante, un solvente, un humectante, un plastificante, un estabilizador o emulsificante, un agente modificador de viscosidad y un solvente. Ciertos componentes de la form ulación pueden desempeñar más de una función.
El com puesto de la Fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables del mismo o N-óx idos del mismo) pueden ser solubles o insolubles en agua. Un compuesto soluble en agua que comprende típicamente desde 1 % en peso hasta 80% en peso, de modo más común desde 20% en peso hasta 50% en peso, de los solutos. Los compuestos solubles pueden com prender una menor proporción de la composición, de modo común hasta 30% en peso de los solutos. De manera alternativa, el compuesto de la Fórmula I puede estar en la forma de gránulos multipartícula.
El polímero formador de película puede ser seleccionado a partir de polisacáridos naturales, proteínas, o hidrocoloides sintéticos y está presente de modo com ún en el rango desde 0.01 hasta 99% en peso, de modo más común en el rango desde 30 hasta 80% en peso.
Otros ingredientes posibles incluyen anti-oxidantes, colorantes, saborizantes y mejoradores de sabor, conservadores, agents estimuladores de salivación , agentes de enfriamiento, co-solventes (que incluyen aceites), emolientes, agentes espesantes, agentes anti-espumado, agentes tensioactivos y agentes enmascaradores de sabor.
Las pel ículas de acuerdo con la invención son preparados de manera común a través de secado por evaporación de las películas acuosas delgadas recubiertas sobre un soporte o papel de refuerzo desprendible. Esto se puede hacer en un horno o túnel de secado, de modo común un secador de recubrimiento combinado, o por medio de liofilización o aspiración .
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada . Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada-, sostenida-, por impulsos-, controlada-, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 6, 1 06, 864. Los detalles de otras teenolog ías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energ ía y partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1 -14 (2001 ). El uso de goma de mascar para lograr la liberación controlada se describe en WO 00/35298.
Los com puestos de la invención (que incluyen sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y A/-óxidos de los m ismos) también pueden ser adm inistrados de manera directa dentro del torrente sanguíneo, dentro del músculo, o dentro de un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal , intraventricular, intrauretral, intraesternal , intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Los dispositivos adecuados para adm inistración parenteral incluyen inyectores de aguja (que incluyen m icroaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales comúnmente son soluciones acuosas las cuales pueden contener excipientes como sales, carbohidratos y agentes reguladores de pH (por ejemplo hasta un desde 3 hasta 9) , aunque, para algunas aplicaciones, pueden ser formuladas de manera más adecuada como una solución no acuosa estéril o como una forma deshidratada para ser utilizada en conj unción con un vehículo adecuado tal como agua libre de pirógeno, estéril.
La preparación de las formulaciones parenterales bajo condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización , se puede lograr con facilidad utilizando téenicas farmacéuticas estándar bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica .
La solubilidad de los compuestos de la Fórmula I usados en la preparación de las soluciones parenterales se puede incrementar mediante el uso de técnicas de form ulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes mejoradores de solubilidad .
Las formulaciones para administración parenteral pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada-, sostenida-, por impulsos, controlada, dirigida y programada. Por tanto los compuestos de la invención pueden ser formulados como una suspensión o como sólido, sem i-sólido, o l íq uido tixotrópico para adm inistración como un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas form ulaciones incluyen stents recubiertos con fármaco y semi-sólidos y suspensiones que comprenden microesfereas de ácido poli(DL-láctico-cog licólico) (PLGA) cargadas con fármaco.
Los compuestos de la invención (que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y N-ó idos de los mismos) tam bién pueden ser administrados de manera tópica, de manera (intra)dérmica, o transdérmica a la piel o la mucosa. Las formulaciones comunes para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos absorbióles, apósitos, espumas, películas, parches para la piel, obleas, im plantes, esponjas, fibras, vendajes y m icroemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los veh ículos comunes incluyen alcohol , agua , aceite mineral , petrolato líquido, petrolato blanco, glicerina , polietilen glicol y propilen glicol. Se pueden incorporar mejoradores de penetración . Véase por ejem plo, Finnin and Morgan , J. Pharm. Sci. 1999, 88, 955-958.
Otros medios de administración tópica incluyen el suministro por medio de electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con m icroaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc. ).
Las form ulaciones para administración tópica pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada-, sostenida, por impulsos, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención (que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los m ismos y N-ó idos de los m ismos) tam bién pueden ser administrados por vía ¡ntranasal o por medio de inhalación, de manera común en la forma de un polvo deshidratado (ya sea solo; como una mezcla, por ejemplo, en una combinación seca con lactosa; o como una partícula componente mezclada, por ejem plo, mezclada con fosfolípldos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo deshidratado, como una aspersión en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, rociador, atom izador (por ejemplo un atomizador q ue utiliza elementos electrohidrodinámicos para producir una neblina fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano o 1 , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal , el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bom ba, aspersor, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión de el o los compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol , etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersión , solubilización o liberación prolongada del activo, un propelente(s) como solvente y un agente tensioactivo opcional, como sorbitan trioleato, ácido oléico, o un ácido oligoláctico.
Antes del uso en un polvo deshidratado o formulación de suspensión, el producto de fármaco es micronizado hasta un tamaño adecuado para sum inistro mediante inhalación (de manera común menos de 5 m ieras) . Esto se puede lograr a través de cualquier método de trituración apropiado, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro en lecho fluidificado, procesam iento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización de alta presión o secado por aspersión.
Las cápsulas (elaboradas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropil metil celulosa) , bl ísters y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden ser formuladas para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención , una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de rendim iento tal como L-leucina, manitol , o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidro o en la forma del monoh idrato. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa , sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
U na formulación de solución adecuada para uso en un atom izador que utiliza medios electrohidrodinámicos para producir una neblina fina puede contener desde 1 mg hasta 20 mg del compuesto de la invención por activación y el volumen de activación puede variar desde 1 p L hasta 100 p L. Una form ulación común puede comprender un compuesto de la Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, propilen glicol, agua estéril , etanol y cloruro de sodio. Los solventes alternativos que se pueden utilizar en lugar de propilen glicol incluyen glicerol y polietilen glicol.
Los sabores adecuados, como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina de sodio, se pueden agregar a aquellas formulaciones de la invención destinadas para adm inistración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal puede ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por im pulsos, controlada, dirigida y programada .
En el caso de los inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación es determ inada a través de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención están dispuestas de manera común para administrar una dosis medida o “descarga” que contiene desde 0.01 hasta 100 mg del compuesto de la Fórmula I . La dosis diaria general estará, de manera común, en el rango desde 1 mg hasta 200 mg , la cual puede ser administrada en una dosis individual o, de modo más usual, como dosis divididas a lo largo del d ía.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, pesario, o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio común, aunque se pueden utilizar varias alternativas según resulte apropiado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada . Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por impulsos, controlada, dirigida y programada.
Los com puestos de la invención también pueden ser administrados de manera directa al ojo o al oído, de modo común en la forma de gotas de una suspensión o solución micronizada in solución salina estéril, ajustada en pH . Otras formulaciones adecuadas para adm inistración ocular y aural incluyen ungüentos, geles, im plantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbióles, colágeno) y no-biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas en partículas o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico entrelazado, alcohol polivin ílico, ácido hialurónico, un polímero de celulosa, por ejem plo, hidroxipropil metil celulosa , hidroxietil celulosa, o metil celu losa, o un pol ímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano, puede ser incorporado junto con un conservador, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también pueden ser suministradas por medio de iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/aural pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por impulsos, controlada, dirig ida , o programada.
Los compuestos de la invención pueden ser combinados con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la m isma o pol ímeros que contienen polietilen glicol, a fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución , enmascaramiento de sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de adm inistración mencionados con anterioridad .
Se encontró que los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y rutas de administración . Se pueden utilizar tanto complejos de inclusión como sin inclusión. Como una alternativa para dirig ir la formación de complejo con el fármaco, se puede emplear la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, por ejem plo, como un vehículo, diluyente, o solubilizador. Para estos propósitos se utilizan de modo más com ún las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, los ejemplos de los cuales se pueden encontrar en las Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 91 /1 1 172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Ya que la presente invención tiene un aspecto que se relaciona con el tratamiento de la enfermedad/condiciones descritas en la presente con una combinación de ingredientes activos que pueden ser administrados por separado, la invención se refiere tambien a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en una forma de equipo. El equipo comprende dos com posiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de la Fórmula I , un profármaco del m ismo o una sal de dicho compuesto o profármaco y un segundo compuesto como se describió con anterioridad . El equipo contiene medios que contienen las composiciones separadas tales como un recipiente, una botella dividida o un paquete de lámina dividido. De manera común el equipo comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma del equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados son administrados, por ejemplo, en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), son administrados en diferentes intervalos de dosificación , o cuando el médico que prescribe desea la titulación de los componentes individuales de la com binación.
U n ejemplo de dicho equipo es llamado paquete blíster. Los paquetes blíster son bien conocidas en la industria del empaque y son ampliamente utilizados para el empaque de formas farmaceuticas de dosificación unitaria (tabletas, cápsulas, y similares) . Los empaques de blister constan por lo general de una hoja de un material relativamente rígido cubierto con una lámina de un material plástico transparente. Durante el proceso de empaque se forman recesos en la lámina plástica. Los recesos tienen el tamaño y forma de las tabletas o cápsulas que se van a empacar. A continuación , las tabletas o cápsulas son colocadas en los recesos y la hoja de material relativamente rígido es sellada contra la lám ina plástica en la cara de la lámina que es opuesta desde la dirección en la cual se forman los recesos. Como resultado, las tabletas o cápsulas son selladas en los recesos entre la lámina plástica y la hoja. En ciertas modalidades, la resistencia de la hoja es tal que las tabletas o cápsulas pueden ser removidas desde el paquete de blister a través de la aplicación de presión manual sobre los recesos por medio de la cual se forma una apertura en la hoja en el lugar del receso. La tableta o cápsula puede ser removida después a través de dicha apertura.
Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el equipo, por ejemplo en la forma de números junto a las tabletas o cápsulas de modo que los números correspondan con los días del régimen en el cual serán ingeridas las tabletas o cápsulas así especificadas. Otro ejemplo de dicho recordatorio es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue "Primera Semana, Lunes, Martes, etcétera... Segunda Semana, Lunes, Martes, ..." etcétera. Otras variaciones de los recordatorios serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser una tableta o cápsula individual o varias píldoras o cápsulas para ser ingeridas en un día determinado. Asimismo, una dosis diaria del compuesto de la Fórmula I puede consistir en una tableta o cápsula en tanto que una dosis diaria de un segundo com puesto puede consistir en varias tabletas o cápsulas y viceversa. El recordatorio reflejará esta situación.
En otra modalidad específica de la invención, se proporciona un surtidor diseñado para surtir las dosis diarias una a la vez en el orden de su uso pretendido. Por ejemplo, el surtidor está equipado con un recordatorio, para facilitar de modo adicional el cumplimiento del régimen . Un ejemplo de dicho recordatorio es un contador mecánico el cual indica el número de dosis diarias que han sido sum inistradas. Otro ejemplo de dicho recordatorio es una memoria de microcircuito alimentada por bacteria acoplada con una pantalla de cristal líq uido, o señal de recordatorio audible la cual, por ejemplo, marca la fecha en que se ha tomado la última dosis diaria y/o recuerda cuando se va a tomar la siguiente dosis.
Se describirá con mayor detalle la invención por medio de ejemplos específicos. Se ofrecen los siguientes ejemplos para fines ilustrativos, y no están destinados a limitar la invención en modo alguno. Aquellos con experiencia en la téenica reconocerán con facilidad una variedad de parámetros no-criticos que pueden ser cambiados o modificados para producir esencialmente los mismos resultados. En los siguientes Ejemplos y Preparaciones, “DMSO" sig nifica dimetil sulfóxido, “N” cuando se refiere a concentración significa Normal, “M” significa molar, “m L” significa mililitro, “mmol” significa milimols, “pmol” significa micromols, “eq.” significa equivalente, “°C” significa grados Celsius, “MHz” significa megahertz, “HPLC” significa cromatografía de líquidos de alta resolución.
EJ EMPLOS Por lo general los experimentos se llevaron a cabo bajo atmósfera de nitrógeno inerte (nitrógeno o argón), en particular en casos en donde se emplearon reactivos sensibles al oxígeno o la humedad o intermediarios. Los solventes y reactivos comerciales fueron utilizados de modo general sin purificación adicional , incluyendo solventes anhidro cuando fue apropiado (en general los productos Sure-Seal™ de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin) . Por lo general los productos fueron secados al vacío antes de ser llevados a las reacciones adicionales o sometidos a prueba biológica. Se reportaron los datos de espectrometría de masa a partir de la instrumentación de cromatografía de líquidos-espectrometría de masa (LCMS , por sus siglas en inglés), ionización qu ímica a presión atmosférica (APCI , por sus siglas en inglés) o cromatografía de gases-espectrometría de masa (GCMS , por sus siglas en inglés) . Los desplazamientos quím icos para los datos de resonancia magnética nuclear (N M R) son expresados en partes por millón (ppm , 5) referidos a picos residuales a partir de los solventes deuterizados empleados. En ciertos ejemplos, las separaciones quirales se efectuaron para separar los atropisómeros (o atropenantiómeros) de ciertos compuestos de la invención (en ciertos ejemplos, los atropisómeros separados están diseñados como ENT-1 y ENT-2, de acuerdo con su orden de elución) . En ciertos ejemplos, se m idió la rotación óptica de un atropisómero utilizando un polarímetro. De acuerdo a sus datos de rotación observados (o sus datos de rotación específico), se designó un atropisómero (o atropenantiómero) con una rotación dextrógira como el ( + )-atropisómero [o el ( + ) atropenantiómero] y se designó un atropisómero (o atropenantiómero) con rotación levógira como el (-)-atropisómero [o el (-) atropenantiómero].
Las condiciones de reacción pueden variar para las síntesis que hacen referencia a procedimientos en otros Ejem plos o Métodos, condiciones de reacción (longitud de reacción y temperatura). En general, las reacciones fueron seguidas mediante de cromatografía de capa fina o espectrometría de masa, y sometidas a análisis cuando fue apropiado. Las purificaciones pueden variar entre los experimentos: en general, los solventes y las relaciones de solvente usados para eluyentes/gradientes fueron seleccionados a fin de proporcionar Rfs o tiempos de retención apropiados.
PREPARACIONES Las preparaciones P 1 -P8 describen preparaciones de ciertos materiales de partida o intermediarios usados para la preparación de ciertos compuestos de la invención.
Preparación P1 4-Cloro- 1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 1 H-pirrolo[3, 2-c]piridina (PD Una mezcla de 4-cloro-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridina (98%, 2.0 g , 13 mmol) y tetrahidrofurano (20 mL) fue enfriada hasta 0°C. hidruro de sodio (60% en aceite, 1 .03 g, 25.8 mmol) fue agregada en porciones durante 5 minutos, y se perm itió la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos. Después se agregó cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (3.40 m L, 19.3 mmol) mediante goteo durante 5 minutos, y se continuó la agitación a 0°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue desactivada con solución de cloruro de amonio acuosa saturada; la capa acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas, y concentradas in vacuo. La cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 10% hasta 20% acetato de etilo en heptano) generó el producto como un aceite incoloro. Rendimiento: 2.64 g, 9.33 m ol, 72%. LCMS m/z 283.0 [M + H + ] 1H N MR (400 MHz, CDCI3) d 8.13 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 5.8, 0.7 Hz, 1 H) , 7.25 (d, = 3.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.3, 0.7 Hz, 1 H ) , 5.48 (s, 2H), 3.46 (dd, J = 8.2, 8.1 Hz, 2H), 0.89 (dd, J= 8.2, 8.1 Hz, 2 H) , -0.05 (s, 9H).
Preparación P2 tert- B ut i l4-cloro-1 - irro lo [3, 2-c]piridin-1-carboxilato (P2).
Se agregó di-ferf-butildícarbonato (99%, 650 mg, 2.95 mmol) a una solución de 4-cloro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina (300 mg, 1.97 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (97%, 124 mg, 0.984 mmol) en acetonitrilo (3 ml_), y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Los elementos volátiles fueron removidos in vacuo, y el residuo fue purificado a través de cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% hasta 50% acetato de etilo en heptano) para obtener el producto como un sólido de color blanco. Rendimiento: 410 mg, 1.62 mmol, 82%. LCMS m/z 253.0 [M + H + ] 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.24 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.95 (br d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 3.7, 0.8 Hz, 1 H), 1.70 (s, 9H).
Preparación P3 4-cloro-1 -(tetrahidro-2 -piran-2-il)-1 -pirazolo[4, 3-c]piridina (P3) Monohidrato de ácido p-toluensulfónico (2.4 g, 13 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (99%, 45 mL, 520 mmol) fueron agregados de manera secuencial a un suspensión de 4-cloro-1 H-pirazolo[4, 3-c]piridina (20.0 g, 130 mmol) en diclorometano (400 mL). Se permitió la agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas, en cuyo tiempo fue lavada con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada, y concentrada in vacuo. La purificación a través de cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyentes: 10%, después 30%, después 50% acetato de etilo en heptano) generó el producto como un sólido de color blanco. Rendimiento: 27.51 g, 115.7 mmol, 89%. LC S m/z 238.1 [M + H + ]. 1H NMR (400 M Hz, CDCI3) d 8.19 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 0.9 Hz, 1 H) , 7.47 (dd, =6.0, 0.9 Hz, 1H), 5.73 (br dd, J= 9.0, 2.7 Hz, 1H), 3.97-4.04 (m, 1 H) , 3.72-3.80 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.07-2.20 (m , 2 H) , 1 .65- 1 .85 (m , 3H).
Preparación P4 4-cloro-6-metil- 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1 H-pirazolo[4, 3-c]piridina (P4) Etapa 1. Síntesis de 4-cloro-6-metil- 1 H-pirazolo[4, 3-c]piridina (CD A una solución de 2,4-dicloro-6-metilpiridin-3-carbaldehído (12 g , 63 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (200 m L) se agregó monohidrato de hidrazina (9.52 g , 0.190 mol), y la mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante 18 horas. Después de la remoción de solventes in vacuo , el residuo fue suspendido en agua (150 m L) y sometido a agitación durante 30 minutos. El precipitado resultante fue recolectado mediante filtración y lavado con éter de petróleo (2 x 250 mL), suspendido después en cloroformo (150 m L), sometido a agitación durante 30 m inutos y filtrado. La suspensión de cloroformo se repitió dos veces para obtener el producto como un sólido de color blanco. Rendim iento: 6.7 g , 40 mmol, 63% . LCMS m/z 168.1 [M + H + ] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfs) d 13.70 (br s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H) , 2.52 (s, 3H) .
Etapa 2. Síntesis de P4.
Monohidruro de ácido p-toluensulfónico (29 mg, 0.15 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (99%, 205 mI_, 2.39 mmol) fueron agregados de manera secuencial a una suspensión de C1 (250 mg, 1.49 mmol) y tamices moleculares 4A en diclorometano (10 mL). Se permitió la agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, en cuyo tiempo fue filtrada, concentrada in vacuo, y lavada tres veces con heptano. La purificación a través de cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 20% hasta 50% acetato de etilo en heptano) generó el producto como un aceite incoloro. Rendimiento: 65 mg, 0.26 mmol, 17%. LCMS m/z 252.1 [M + H + ] 1H NMR (400 MHz, CDCI3), picos característicos: d 8.08 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 7.26-7.27 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 3.99-4.05 (m, 1 H), 3.71-3.79 (m, 1H), 2.65 (d, =0.8 Hz, 3H), 2.06-2.2 (m, 2H).
Preparación P5 4-cloro-7-metoxi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 -pirazolo[4, 3- cjpiridina (P5) - Etapa 1. Síntesis de 2-cloro-5-metoxi-3-metilpiridina 1-óxido (C2).
Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzóico (70%, 695 mg, 2.82 mmol) a una solución de 2-cloro-5-metoxi-3-metilpir¡dina (370 mg, 2.35 mmol) en diclorometano (10 mL). Después de someter a agitación durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y purificada a través de cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 0% hasta 10% metanol en acetato de etilo) para obtener el producto como un sólido de color blanco. Rendimiento: 370 mg, 2.13 mmol, 91%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.14 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.44 (s, 3H ) .
Etapa 2. Síntesis de 2-cloro-5-metoxi-3-metil-4-nitropiridina 1-óxido (C3).
Se agregó ácido nítrico concentrado (2.5 ml_) mediante goteo a una solución a 0°C de C2 (350 mg , 2.02 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (2.5 mL). La mezcla de reacción fue calentada a 90°C durante 1 hora, enfriada después a temperatura ambiente y vertida sobre hielo triturado. La mezcla resultante fue neutralizada hasta pH 6 - 7 con solución de carbonato de sodio acuosa saturada, y extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa saturada , secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas, y concentradas in vacuo a fin de proporcionar el producto como un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 370 mg , 1 .69 m mol, 84%. LCMS m/z 219.0, 221 .1 [M + H + ] . 1 H NMR (400 M Hz, DMSO-cf6) d 8.65 (s, 1 H) , 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 2-cloro-5-metoxi-3-metilpiridin-4-amina (C4).
Se agregó polvo de hierro (700 mg, 12 mmol) a una solución de C3 (350 mg, 1 .60 mmol) en ácido acético (8 m L), y la mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 1 hora, enfriada después hasta tem peratura ambiente. Después de la filtración a través de Celite y a través de lavado de la almohadilla de filtro con acetato de etilo y metanol, los filtrados combinados fueron concentrados in vacuo. El residuo fue diluido con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y extraído con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas, y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 50% hasta 75% acetato de etilo en heptano) generó el producto como un sólido de color blanco. Rendimiento: 240 mg , 1 .39 mmol, 87% . LCMS m/z 173.0 [M + H + ] . 1 H N MR (400 MHz, CDCI3) d 7.65 (s, 1 H) , 4.38 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H).
Etapa 4. Síntesis de 4-cloro-7-metoxi- 1 -pirazolo[4, 3-c]piridina (C5).
Una solución de nitrito de sodio (98%, 326 mg , 4.63 mmol) en agua (0.6 m L) fue agregada a una solución de C4 (200 mg, 1 .16 mmol) en ácido acético (8 m L) , y la mezcla de reacción fue calentada a 75 °C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se había enfriado hasta temperatura ambiente, fue concentrada in vacuo, diluida con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y extra ída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas, y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía en colum na de gel de sílice (Gradiente: 25% hasta 50% acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto como un sólido de color amarillo. Rendim iento: 140 mg , 0.763 mmol, 66%. LCMS m/z 1 84.0 [M + H + ] 11H N MR (400 MHz, CDCI3) d 8.17 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 4.06 (s, 3H) .
Etapa 5. Síntesis de P5.
C5 fue convertido al producto utilizando el método descrito para la síntesis de 4-cloro- 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H- pirazolo[4,3-c]pir¡dina P3 en la Preparación P3. Se obtuvo el producto como un aceite de color amarillo, el cual solidificó al dejarlo reposar. Rendimiento: 120 mg, 0.448 mmol, 41%. LCMS m/z 268.1 [M + H + ] 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.11-8.12 (m, 1H), 7.72 (s, 1 H), 6.12 (dd, = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.04-4.10 (m, 1 H), 3.69-3.77 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1 H), 1.5-1.8 (m, 3H).
Preparación P6 4-oIqGq-1-{[2-(?G?P?q???3MI)q?oc?]GhqI?I}-1 -p?GbzoIo[4,3-o]r?G?€??h3 (P6) 4-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina fue convertida al producto utilizando el método descrito para la síntesis de P1 en la Preparación P1. El producto fue aislado como un sólido de color blanco. Rendimiento: 686 mg, 2.42 mmol, 50%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 88.24 (d, = 5.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.43 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H) , 3.54-3.60 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
Preparación P7 4-cloro-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-3- carbonitrilo (P7) .
Etapa 1. Síntesis de 4-cloro-3-iodo-1H-pirrolo[3, 2-c]piridina (C6).
Se agregó A/-iodosuccinimida (1.3 g, 5.8 mmol) a una solución a 0°C de 4-cloro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina (0.60 g, 3.9 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL). La mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual fue concentrada in vacuo. La purificación a través de cromatografía en columna de gel de sílice (0% hasta 50% acetato de etilo en éter de petróleo) generó el producto como un sólido de color amarillo. Rendimiento: 900 mg, 3.2 mmol, 82%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.10 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 1 H) .
Etapa 2. Síntesis de 4-cloro-3-iodo-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (C7).
A una solución a 0°C de C6 (900 mg, 3.2 mmol) en N,N- dimetilformamida (3 mL) y se tetrahidrofurano (70 mL) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 168 mg, 4.2 mmol). Después de 5 minutos, se agregó cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (592 mg, 3.55 mmol) a la mezcla fría. La mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, enfriada después hasta 0°C y tratada con hidruro de sodio adicional (56 mg, 1.4 mmol) y cloruro de 2- (trimetilsilil)etoximetilo (197 mg, 1.18 mmol). Después de someter a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción fue diluida con solución de cloruro de sodio acuosa saturada (100 mL) y extraída con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas, filtradas, y concentradas in vacuo. La cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 0% hasta 30% acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto como un aceite de color amarillo. Rendimiento: 650 mg, 1.59 mmol, 50%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) , 7.39 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
Etapa 3. Síntesis de P7.
A una mezcla de C7 (1.2 g, 2.9 mmol) y cianuro de cobre (I) (540 mg, 6.0 mmol) en 1,4-dioxano (40 mL) se agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (275 mg, 0.300 mmol) y 1,1'-binaftalen-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (BINAP, 540 mg, 0.87 mmol). Después de que la mezcla de reacción había sido sometida a agitación a 110°C durante 18 horas, fue filtrada y concentrada bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 5% hasta 20% acetato de etilo en éter de petróleo) generó el producto como un sólido de color amarillo. Rendimiento: 380 mg, 1.2 mmol, 41%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H) , 3.47-3.54 (m, 2H), 0.88-0.95 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
Preparación P8 6-(4-Hidroxi-2-metilfenil)-1 ,5-dimetilpirazin-2(1H)-ona (P8) O - i 1 Etapa 1. Síntesis de 1 -(4-metoxi-2-metilfenil)propan-2-ona (C8).
Se realizaron cuatro lotes para este experimento (4 x 250 g sustrato). Tributil(metoxi)estannano (400 g, 1.24 mol), 1-bromo-4-metoxi-2-metilbenceno (250 g, 1.24 mol), prop-1 -en-2-ilo acetato (187 g, 1.87 mol), acetato de paladio(ll) (7.5 g, 33 mmol) y tri s(2 -metilfenil)fosfano (10 g, 33 mmol) fueron sometidos a agitación juntos en tolueno (2 L) a 100°C durante 18 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue tratada con solución de fluoruro de potasio acuosa (4 M , 400 m l_) y sometida a agitación durante 2 horas a 40°C. La mezcla resultante fue diluida con tolueno (500 m L) y filtrada a través de Celita; la almohadilla de filtro fue lavada com pletamente con acetato de etilo (2 x 1 .5 L). la fase orgánica a partir de los filtrados combinados fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada, y concentrada in vacuo. La purificación a través de cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 0% hasta 5% acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto como un aceite de color amarillo. Rendimiento combinado: 602 g , 3.38 mol, 68% . LCMS m/z 1 79.0 [M + H + ] 1 H NM R (400 MHz, CDCI3) d 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 6.70-6.77 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.65 (s, 2H) , 2 22 (s, 3H) , 2 14 (s, 3H) .
Etapa 2. Síntesis de 1 -(4-metoxi-2-metilfenil)propane- 1 , 2-diona (C9).
C8 (6.00 g , 33.7 mmol) y dióxido de selenio (7.47 g , 67.3 mmol) fueron suspendidos en 1 ,4-dioxano (50 mL) y calentados a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción fue enfriada hasta temperatura am biente y filtrada a través de Celite; el filtrado fue concentrado in vacuo. La cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyente: 10% acetato de etilo en heptano) generó el producto como un aceite de color amarillo brillante. Rendim iento: 2.55 g , 13.3 mmol , 39% . LCMS m/z 193.1 [M + H + ] 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.66 (d , J=8.6 Hz, 1 H) , 6.81 (br d , m itad de cuarteto AB, J= 2.5 Hz, 1 H), 6.78 (br dd, mitad de patrón ABX, J = 8.7, 2.6 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (br s, 3H), 2.51 (s, 3H) .
Etapa 3. Síntesis de 6-(4-metoxi-2-metilfenil)-5-metilpirazin-2(1H)-ona (C10).
C9 (4.0 g , 21 mmol) y acetato de glicinamida (2.79 g , 20.8 mmol) fueron disueltos en metanol (40 m l_) y enfriados hasta - 10°C. Se agregó solución de hidróxido de sodio acuosa (1 2 N , 3.5 mL, 42 mmol) , ya la mezcla resultante fue calentada lentamente hasta temperatura am biente. Después de someter a agitación durante 3 días, la mezcla de reacción fue concentrada in vacuo. El residuo fue diluido con agua, y se agregó 1 N ácido clorhídrico acuoso hasta que el pH fue aproximadamente de 7. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados, y concentrados bajo presión reducida . Se hizo una suspensión del residuo resultante con 3: 1 acetato de etilo/heptano, sometido a agitación durante 5 minutos, filtrado, y concentrado in vacuo. La cromatografía en colum na de gel de sílice (Eluyente: acetato de etilo) proporcionó el producto como un sólido de color marrón que contenía 15% de un regioisómero no deseado; este material fue utilizado sin purificación adicional Rendim iento: 2.0 g . LCMS m/z 231 .1 [M + H+] 1 H N M R (400 MHz, CDCI3) d 8.09 (s, 1 H), 7.14 (d, J= 8.2 Hz, 1 H) , 6.82-6.87 (m , 2H) , 3.86 (s, 3H), 2.20 (s, 3H ) , 2.1 1 (s, 3H) .
Etapa 4. Síntesis de 6-(4-metoxi-2-metilfenil)-1 , 5-dimetilpirazin-2(1 )-ona (C1D C 10 (de la etapa previa, 1.9 g) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (40 mL). Se agregaron bromuro de litio (0.86 g, 9.9 mmol) y bis(trimetilsilil)amida de sodio (95%, 1.91 g, 9.89 mmol), y la solución resultante fue sometida a agitación durante 30 minutos. Se agregó yoduro de metilo (0.635 mL, 10.2 mmol) y se continuo la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción fue diluida después con agua y llevada hasta un pH de aproximadamente 7 mediante adición lenta en porciones de 1 N ácido clorhídrico acuoso. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas varias veces con agua, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas, y concentradas. La cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 75% hasta 100% acetato de etilo en heptano) generó el producto como un aceite viscoso de color anaranjado. Rendimiento: 1.67 g, 6.84 mmol, 33% durante dos etapas. LCMS m/z 245.1 [M + H+] 1H NMR (400 MHz, CDCIa) d 8.17 (s, 1 H) , 7.03 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3 H) , 3.18 (s, 3H), 2.08 (br s, 3H), 2.00 (s, 3H).
Etapa 5. Síntesis de P8.
A una solución a -78°C de C11 (1.8 g, 7.37 mmol) en diclorometano (40 mL) se agregó una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1 M, 22 mL, 22 mmol). El baño de enfriamiento fue retirado después de 30 minutos, y se permitió el calentamiento de la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y la ag itación durante 18 horas. La reacción fue enfriada hasta -78°C, y se agregó lentamente metanol ( 10 mL); la mezcla resultante fue calentada de manera lenta hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo, se agregó metanol (20 m L), y la mezcla fue concentrada de nuevo bajo presión reducida. El residuo fue diluido con acetato de etilo (300 mL) y agua (200 m L) y la capa acuosa fue llevada hasta un pH de 7 a través de adición en porciones de la solución de carbonato de sodio acuosa saturada. La mezcla fue extra ída con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados, y concentrados in vacuo para obtener el producto como un sólido de color marrón claro. Rendimiento: 1 .4 g , 6.0 mmol, 81 % . LCMS m/z 231 .1 [M + H + ] 1 H N M R (400 M Hz, CDCI3) d 8.21 (s, 1 H) , 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.87-6.89 (m , 1 H) , 6.85 (br dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3H), 2.06 (br s, 3H), 2.03 (s, 3H) .
Ejemplo 1 4-[4-(4, 6-Dimetilpirimidin-5-il)-3-fluorofenoxi]- 1 -pirrolo[3, 2- c jpiridina (D i C14 Etapa 1. Síntesis de 4-(4-bromo-3-fluorofenoxi)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[3, 2-c]piridina (C12).
Una mezcla de R1 (2.9 g, 10 mmol), 4-bromo-3-fluorofenol (3.4 g, 18 mmol), acetato de paladio(ll) (168 mg, 0.748 mmol), 4,5-bis(difenilfosfin)-9,9-d¡metllxanteno (Xantphos, 0.87 g, 1.5 mmol) y carbonato de cesio (9.8 g, 30 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml_) fue sometida a agitación a 120°C durante 4 horas. La mezcla fue filtrada, el filtrado fue concentrado in vacuo, y el residuo fue purificado por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyente: 10:1 éter de petróleo/acetato de etilo) a fin de proporcionar el producto como un aceite incoloro. Rendimiento: 1.6 g, 3.7 mmol, 37%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, = 8.5, 8.0 Hz, 1 H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 1 H), 6.68 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.50 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 8.1 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H).
Etapa 2. Síntesis de 4-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) fenoxi]-1 -{[2-(?G?h?b??8?I??)q?oc?]hiba?}-1H-p?GGqIo[3, 2-cjpiridina (C13).
Una mezcla de C12 (1.2 g, 2.7 mmol), 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octametil-2,2'-bi-1 ,3,2-dioxaborolano (1.38 g, 5.43 mmol), acetato de potasio (0.8 g, 8 mmol) y [1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio(ll) (150 mg, 0.20 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml_) fue sometida a agitación a 120°C durante 5 horas Después de la terminación de la reacción, la mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. La purificación utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyente: 15:1 éter de petróleo/acetato de etilo) generó el producto como un aceite de color anaranjado. Rendimiento: 0.94 g, 1.9 mmol, 70%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.92 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.62 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.49 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.36 (S, 12H), 0.90 (t, J = 8.2 Hz, 2H), -0.04 (s, 9 H) .
Etapa 3. Síntesis de 4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-fluorofenoxi]-1 - {[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 1 H-pirrolo[3, 2-c]piridina (C14).
Una mezcla de C13 (427 g , 0.881 mmol) , 5-bromo-4,6-dimetilpirimidina ( 150 mg, 0.802 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (147 g , 0.160 mol), triciclohexilfosfina (90 mg , 0.32 mmol) y fosfato de potasio (341 mg , 1.61 mmol) en 1 ,4-dioxano (4 mL) que contiene 5 gotas de agua fue calentada a 120°C durante 2 horas bajo irradiación de microondas. La mezcla fue filtrada, el filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por medio de cromatografía de capa fina preparatoria en gel de sílice (Eluyente: acetato de etilo) para dar el producto, el cual fue utilizado sin purificación adicional. Rendimiento: 180 mg, 0.387 mmol, 48% . LCMS m/z 465.3 [M + H + ] Etapa 4. Síntesis de 4-[4-(4, 6-dimetilpirimidin-5-il)-3-fluorofenoxi]-1 H-pirrolo[3, 2-c]piridina (D.
Una solución de C 14 ( 1 80 mg , 0.387 mmol) en ácido trifluoroacético (6 mL) fue calentada hasta 90°C durante 2 horas. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en acetonitrilo (5 mL) y agua (1 m L) . Se agregó carbonato de potasio sólido ( 1 g), y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas. La suspensión fue filtrada y el filtrado fue concentrado in vacuo. La purificación a través de cromatografía de líquidos de alta resolución de fase inversa preparatoria (Columna: Phenomenex Synergi C 18, 4 pm; Fase Móvil A: 0.1 % ácido fórm ico en agua; Fase móvil B: 0.1 % ácido fórmico en acetonitrilo; Gradiente: 1 8% hasta 28% B) generó el producto como un sólido de color blanco. Rendimiento: 114 mg, 0.341 mmol, 88%. LCMS m/z 334.9 [M + H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.96 (s, 1H), 8.01 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=6.5 Hz, 1 H) , 7.61 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.41 (br d, J=8.5 Hz, 1 H) , 6.17 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 6H).
Ejemplo 2 4-[4-(1 , 4- Dimetil-1 H- i razo l-5-il)-3-m etilf en oxi]-1H-pirrolo[3, 2- cjpiridina (2) Etapa 1. Síntesis de 4-(4-bromo-3-metilfenoxi)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 1 H-pirrolo[3, 2-c]piridina (C15).
P1 (326 mg, 1.15 mmol), 4-bromo-3-metilfenol (216 mg, 1.15 mmol), di-íer-butil[3,4,5,6-tetrametil-2,,4,,6,-tri(propan-2-il)bifenil-2- i I ]f osf a n o (97%, 114 mg, 0.230 mmol), acetato de p a I a d i o ( 11 ) (95%, 19.1 mg, 80.8 mol) y carbonato de cesio (1.13 g, 3.47 mmol) fueron combinados en 1,4-dioxano (7 ml_) en un tubo sellable, y la mezcla de reacción fue calentada a 130°C durante 18 horas. Se agregó acetato de etilo, y la mezcla fue filtrada a través de Celite, concentrada in vacuo y purificada dos veces a través de cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 0% hasta 50% acetato de etilo en heptano). Se obtuvo el producto como un aceite que aún contenía parte del material de partida de fenol. Rendimiento: 395 mg, <0.91 mmol, <79%. LCMS m/z 434.9 [M + H+] 1 H NMR (500 MHz, CDCI3), product peaks only: d 7.91 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1 H) , 7.19-7.22 (m, 2H), 7.12 (br d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.94 (br dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.69 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.51- 3.56 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 0.92-0.97 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
Etapa 2. Síntesis de 4-[4-(1,4-dimetil-1 -pirazol-5-il)-3-metilfenoxi]-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-pirrolo[3, 2-c]piridina (C16).
A una mezcla de C15 (100 mg, 0.231 mmol), 1,4-dioxano (2 ml_) y agua (0.5 ml_) se agregó 1 ,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 /-/-pirazol (56 mg, 0.25 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio(ll) (25.6 mg, 0.0350 mmol) y carbonato de potasio (97 mg, 0.70 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue sometida a agitación a 120°C durante 1 hora; después enfriada hasta temperatura ambiente, la mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado in vacuo. La purificación a través de cromatografía de capa fina sobre gel de sílice preparatoria (Eluyente: 1:1 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó el producto como un aceite de color rojo. Rendimiento: 51 mg, 0.11 mmol, 48%. 11H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.80 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16 (br d, =2.0 Hz, 1H), 7.08 (br dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (d, = 3.3 Hz, 1 H) , 5.60 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.51-3.57 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H) , 0.85-0.91 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).
Etapa 3. Síntesis de 4-[4-(1,4- dimetil-1 H-pirazol-5-il)-3-metilfenoxi]-1H-pirrolo[3, 2-c]piridina (2).
Una solución de C16 (51 mg, 0.11 mmol) en ácido trifluoroacético (2 mL) fue sometida a agitación a 80°C durante 1 hora Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla fue concentrada in vacuo para obtener {4 - [4 - ( 1 ,4-dimetiM H-pirazol-5-il)-3-metilfenoxi]-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-1 -iljmetanol (C17) (38 mg, 100%), el cual fue combinado con carbonato de potasio (100 mg), acetonitrilo (2 mL) y agua (0.3 mL). Esta mezcla de reacción fue sometida a agitación a 80-85°C durante 24 horas. La mezcla de reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y concentrada bajo presión reducida; la purificación mediante cromatografía de capa fina preparatoria en gel de sílice (Eluyente: 1:3 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó el producto como un sólido de color blanco. Rendimiento: 16 mg, 50 pmol, 45%. LCMS m/z 318.9 [M + H + ] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J = 3.5 Hz, 1 H ) , 7.23 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.20 (d, = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 3.60 ( s , 3H) , 2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
Ejemplos 3 y 4 (+)-4, 6-Dimetil-5-[2-metil-4-(1 -pirazolo[4,3-c]piridin-4- iloxi)fenil]piridazin-3(2Y\)-ona (3) y (-)-4,6-Dimetil-5-[2-metil-4-(1H- pirazolo[4, 3-c] iridin-4-iloxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona (4) Etapa 1. Síntesis de 4-hidroxi-3, 5-dimetilfuran-2(5 )-ona (C18).
La metilación de etil 3-oxopentanoato de acuerdo con el metodo de D. Kalaitzakis et al . , Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 2418-2426, produjo etil 2-metil-3-oxopentanoato; el tratamiento subsecuente con 1 equivalente de bromo en cloroformo proporcionó etil 4-bromo-2-metil-3-oxopentanoato. Este material crudo (139 g, 586 mmol) fue agregado lentamente a una solución a 0°C de hidróxido de potasio (98.7 g , 1 .76 mol) en agua (700 mL). La temperatura de reacción interna se incrementó hasta 30°C durante la adición . La mezcla de reacción fue sometida a agitación vigorosa durante 4 horas en un baño de hielo, en cuyo punto fue acidificada a través de adición lenta de ácido clorhídrico concentrado. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa acuosa fue saturada con cloruro de sodio sólido y extraída tres veces adicionales con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa saturada , secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas, y concentradas bajo presión reducida para obtener una mezcla de aceite y sólido (81 .3 g) . Este material fue suspendido en cloroformo (200 mL); los sólidos fueron removidos a traves de filtración y lavados con cloroformo (2 x 50 m L). Los filtrados combinados fueron concentrados in vacuo y tratados con una mezcla 3: 1 de heptano y éter de dietilo (300 mL). La mezcla fue girada de manera vigorosa hasta que parte del aceite empezó a solidificar. Después fue concentrada bajo presión reducida para obtener un sólido aceitoso (60.2 g). Después de la adición de una mezcla 3: 1 de heptano y éter de dietilo (300 mL) y sometida a agitación vigorosa durante 10 minutos, el sólido fue recolectado mediante filtración para obtener el producto como un sólido blanquecino. Rendim iento: 28.0 g, 219 mmol, 37% . 1 H NMR (400 M Hz, CDCI3) d 4.84 (br q, J = 6.8 Hz, 1 H), 1 .74 (br s, 3H) , 1 .50 (d , J = 6.8 Hz, 3H) .
Etapa 2. Síntesis de 2, 4-dimetil-5-oxo-2, 5-dihidrofuran-3-il trifluorometansulfonato (C19) Se agregó anh ídrido trifluorometansulfónico (23.7 mL, 140 mmol) en porciones a una solución de C18 (1 5.0 g , 1 17 mmol) y N, N-diisopropiletilam ina (99% , 24.8 m L, 140 mmol) en diclorometano (500 mL) a -20°C, a una velocidad suficiente para mantener la temperatura de reacción interna por debajo de -10°C. La mezcla de reacción fue sometida a agitación a -20°C, y se permitió el calentamiento de manera gradual hasta 0°C durante 5 horas. La mezcla de reacción fue pasada a través de un tapón de gel de sílice, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada in vacuo. El residuo fue suspendido en éter de dietilo y filtrado; el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. La purificación utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 0% hasta 17% acetato de etilo en heptano) generó el producto como un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento: 21.06 g, 80.94 mmol, 69%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 5.09-5.16 (m, 1H), 1.94-1.96 (m, 3H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 2-[4-(benciloxi)-2-metilfenil]-4, 4, 5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (C20).
Se combinaron éter de bencil 4-bromo-3-metilfenilo (19 g, 69 mmol), [1 ,1’-bis(difen i Ifosf i n)ferrocen]d icloropalad io(l I) (7.5 g, 10.2 mmol), acetato de potasio (26.9 g, 274 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-b¡-1 ,3,2-dioxaborolano (20 g, 79 mmol) en 1,4-dioxano (500 mL) y calentado a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Celite; el filtrado fue concentrado in vacuo y purificado por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 0% hasta 1% acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener el producto como un gel de color amarillo. Rendimiento: 15 g, 46 mmol, 67%. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.30-7.46 (m, 5H), 6.76-6.82 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.34 (s, 12 H) .
Etapa 4. Síntesis de 4-[4-(benciloxi)-2-metílfenil]-3,5-dimetilfuran-2(5H)-ona (C2D.
C19 (5.0 g, 19 mmol), C20 (7.48 g, 23.1 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (2.22 g, 1.92 mmol) y carbonato de sodio (4.07 g, 38.4 mmol) fueron combinados en 1,4-dioxano (100 mL) y agua (5 mL), y calentados a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado fue concentrado in vacuo. La purificación utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyentes: 10:1, después 5:1 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó el producto como un sólido de color blanco. Rendimiento: 5.8 g, 19 mmol, 100%. NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.33-7.49 (m, 5H) , 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (br d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.88 (br dd, J=8.3 , 2.5 Hz, 1H), 5.20 (qq, J= 6.7, 1.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.78 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Etapa 5. Síntesis de 4-[4-(benciloxi)-2-metilfenil]-5-hidroxi-3, 5-dimetilfuran-2(5H)-ona (C22).
Una solución de C21 (5.4 g, 18 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 13.3 g, 87.4 mmol) en acetonitrilo (100 mL) fue enfriada hasta -60°C. Se burbujeó el oxígeno dentro de la mezcla de reacción durante 20 minutos a -60°C; la solución fue sometida a agitación después a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y purificada a través de cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyente: 5:1 éter de petróleo/acetato de etilo) a fin de proporcionar el producto como un aceite incoloro. Rendimiento: 3.5 g, 11 mmol, 61%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), picos característicos: d 7.33-7.49 (m, 5 H ) , 6.92-6.96 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
Etapa 6. Síntesis de 5-[4-(benciloxi)-2-metilfenil]-4,6-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (C23).
Una mezcla de C22 (3.5 g, 11 mmol) e hidrato de hidrazina (85% en agua, 1.9 g, 32 mmol) en n-butanol (60 mL) fue calentada a reflujo durante 18 horas. Después de la remoción de volátiles bajo presión reducida, el residuo fue sometido a agitación con acetato de etilo (20 mL) durante 30 minutos, después de lo cual la filtración proporcionó el producto como un sólido de color blanco. Rendimiento: 2.0 g, 6.2 mmol, 56%. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.93 (br s, 1H), 7.33-7.51 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 5.10 (s, 2H) , 2.04 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
Etapa 7. Síntesis de 5-[4-(benciloxi)-2-metilfenil]-4,6-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona (C24).
Una mezcla de C23 (1.04 g, 3.25 mmol), 3,4-dihidro-2/7-p¡rano (12.3 g, 1.46 mmol) y ácido p-toluensulfónico (59.4 mg, 0.652 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) fue calentada a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción fue concentrada después in vacuo y separada entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada, y concentrada bajo presión reducida. La cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 0% hasta 40% acetato de etilo en heptano) generó el producto como una goma, que se supone es una mezcla de atropisómeros diastereoméricos a partir del espectro 1H NMR. Rendimiento: 560 mg, 1.38 mmol, 42%. LCMS m/z 405.3 [M + H + ]. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), picos característicos: d 7.33-7.49 (m, 5H), 6.83-6.95 (m, 3H), 6.12-6.17 (m, 1 H ) , 5.09 (s, 2H), 4.15-4.24 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 1 H) , 2.02 and 2.04 (2 s, total 3H), 1.98 and 1.98 (2 s, total 3H), 1.89 and 1.89 (2 s, total 3H).
Etapa 8. Síntesis de 5-(4-hidroxi-2-metilfenil)-4,6-dimetil-2-(tetrahidro-2 -piran-2-íl)piridazin-3(2\i)-ona (C25).
Se agregó paladio (10% en carbono, 1.16 g, 1.09 mmol) a una solución de C24 (1.47 g, 3.63 mmol) en metanol (30 mL) y acetato de etilo (10 mL), y la mezcla fue hidrogenada (50 psi) en un agitador Parr durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Celite, y la almohadilla de filtro fue enjuagada con acetato de etilo; los filtrados combinados fueron concentrados in vacuo y triturados con heptano, obteniendo el producto como un sólido de color blanco, el cual se considera que es una mezcla de atropisómeros diastereoméricos a partir del espectro 1H NMR. Rendimiento: 1.01 g, 3.21 mmol, 88%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), picos característicos: d 6.74-6.85 (m, 3H), 6.12-6.17 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 1H), 1.99 and 2.01 (2 s, total 3H), 1.97 and 1.98 (2 s, total 3H), 1.89 and 1.89 (2 s, total 3H).
Etapa 9. Síntesis de 4,6-dimetil-5-(2-metil-4-{[1 -(tetrahidro-2H-piran-2-¡l)-1W-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-il]oxi}fenil)-2-(tetrahidro-2 -piran-2-il)piridazin-3(2Y\)-ona (C26).
Se agregó carbonato de cesio (2.06 g, 6.32 mmol) a una solución de P3 (550 mg, 2.31 mmol) y C25 (662 mg, 2.10 mmol) en 1,4-dioxano (40 mL). Después de la adición de acetato de paladio(ll) (48 mg, 0.21 mmol), la mezcla de reacción fue purgada con nitrógeno durante 10 minutos. Se introdujo di-/er-butil[3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano (97%, 210 mg, 0.42 mmol), y la mezcla de reacción fue purgada brevemente con nitrógeno, calentada después a 100°C durante 3.5 horas. Después de que la mezcla de reacción había sido enfriada y filtrada a través de Celite, la almohadilla de filtro fue enjuagada completamente con acetato de etilo, y los filtrados combinados fueron concentrados in vacuo. La cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyentes: 10%, después 30%, después 50%, después 90% acetato de etilo en heptano) generó el producto como un sólido de color marrón, el cual se consideró que era una mezcla de atropisómeros diastereoméricos a partir de su espectro 1H NMR. Rendimiento: 690 mg, 1.34 mmol, 58%. LCMS m/z 516.3 [M + H + ]. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), picos característicos: d 8.09 (s, 1 H) , 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.17- 7.24 (m , 2H), [7.04 (d, J= 8.2 Hz) and 7.00 (d, J = 8.2 Hz), total 1H], 6.16 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.16-4.24 (m , 1 H) , 4.03-4.10 (m, 2H), 3.73-3.85 (m, 2H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.29-2.43 (m , 1H), 2.04 (br s, 3H), 1.95 (2 s, total 3H).
Etapa 10. Síntesis de (+)-4,6-dimetil-5-[2-metil-4-(1 -pirazolo[4,3-c]piridin-4-iloxi)fenil]piridazin-3(2 )-ona (3) y (-)-4,6-dimetil-5-[2-metil-4-(1H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-iloxi)fenil]piridazin-3(2 )-ona (4).
C26 (807 mg, 1.56 mmol) fue disuelto en 1,4-dioxano (80 mL) y diclorometano (80 mL). Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 39.0 mL, 156 mmol), y se permitió la agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la remoción de solvente in vacuo, el residuo fue separado entre solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y acetato de etilo. La capa acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas, y concentradas bajo presión reducida. La trituración con éter de dietilo produjo 4,6-dimetil-5-[2-metil-4-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-iloxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona racémica como un sólido de color blanco. Rendimiento: 396 mg, 1.14 mmol, 73%. LCMS m/z 348.1 [M + H + j. La separación en atropenantiómeros se llevó a cabo utilizando cromatografía de fluido supercrítico (Columna: Chiral Technologies, Chiralcel OJ-H, 5 pm; Eluyente: 1:3 metanol/dióxido de carbono). El primer producto de elusión, obtenido como un sólido blanquecino, el cual exhibió una rotación positiva ( + ), fue designado como el compuesto del Ejemplo 3. Rendimiento: 155 mg, 0.446 mmol, 28%. LCMS m/z 348.2 [M + H + ] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.08 (s, 1 H) , 7.86 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.22 (br dd, mitad de patrón ABX, J = 8.2, 2.3 Hz, 1 H) , 7.17 (d, mitad de cuarteto AB, J = 8.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). Tiempo de rotación: 5.47 minutos (Columna: Chiral Technologies, Chiralcel OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5 pm; Eluyente: 1:3 metanol/dióxido de carbono; Velocidad de flujo: 2.5 mL/minuto). El segundo producto de elución, también un sólido blanquecino, el cual exhibió una rotación negativa (-), fue designados como compuesto del Ejemplo 4. Rendimiento: 159 mg, 0.458 mmol, 29%. LCMS m/z 348.2 [M + H+] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.08 (s, 1H), 7.86 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.22 (br dd, mitad de patrón ABX, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, mitad de cuarteto AB, J= 8.2 Hz, 1 H) , 2.11 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). Tiempo de rotación: 5.86 minutos (HPLC condiciones idénticas a aquellas usadas en para el ejemplo 3 anterior).
Ejemplo 5 4-[4-(4, 6-Dimetil irimidin-5-il)-3-metilfenoxi]-1H-pirrolo[3, 2-c]piridina (5) Etapa 1. Síntesis de 5-(4-metoxi-2-metilfenil)-4,6-dimetilpirimidina (027).
Se agregó complejo de 1,1’- Bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio(ll)-diclorometano (5 g, 6 mmol) a una mezcla desgasificada de 2-(4-metoxi-2-metilfenil)-4,4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (30 g, 120 mmol), 5-bromo-4,6-dimetilpirimidina (22.5 g, 120 mmol), y fosfato de potasio (76.3 g, 359 mmol) en 1,4-dioxano (300 mL) y agua (150 ml_). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 4 horas, después de lo cual fue filtrada y concentrada in vacuo. La purificación a través de cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto como un sólido de color café. Rendimiento: 25 g, 110 mmol, 92%. LCMS m/z 229.3 [M + I-G]. 1H N MR (300 MHz, CDCI3) d 8.95 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 6.87-6.89 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.21 ( s , 6H ) , 1.99 (s, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-metilfenol (C28).
Se agregó tribromuro de boro (3.8 mi, 40 mmol) mediante goteo a una solución de C27 (3.0 g, 13 mmol) en diclorometano (150 mL) a -70°C. La mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, ajustada después a pH 8 con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La capa acuosa fue extraída con diclorometano (3 x 200 mL), y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas, y concentradas in vacuo. La cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 60% hasta 90% acetato de etilo en éter de petróleo) generó el producto como un sólido de color amarillo. Rendimiento: 1.2 g, 5.6 mmol, 43%. LCMS m/z 215.0 [M + H + ]. 1H NMR (400 M Hz, CDCI3) 58.98 (s, 1 H) , 6.89 (d, = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.96 (s, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]-1 -{[2-(trimetilsiHI)etoxi]metil}-1 -pirrolo[3, 2-c]piridina (C29).
A una mezcla de C28 (390 mg, 1.82 mmol) y 1,4-dioxano (10 mL) se agregó P1 (566 mg, 2.0 mmol), acetato de paladio(ll) (40 mg, 0.18 mmol), 1 ,1 '-binaftalen-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (224 mg, 0.360 mmol) y carbonato de cesio (1.76 g, 5.40 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a agitación a 120°C durante 2 horas, después de lo cual fue enfriada hasta temperatura ambiente, filtrada, y concentrada in vacuo. La cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyente: 70:1 diclorometano/metanol) proporcionó el producto como un aceite de color rojo. Rendimiento: 620 mg, 1.35 mmol, 74%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.89 (s, 1 H ) , 7.81 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 3.3 Hz, 1 H), 7.39 (br d, J= 6 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.15 (d, mitad de cuarteto AB, J= 8.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, mitad de patrón ABX, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.52-3.58 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 0.85-0.91 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).
Etapa 4. Síntesis de {4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]-1H-pirrolo[3, 2-c] iridin-1-il}metanol (C30).
Una solución de C29 (430 mg, 0.93 mmol) en ácido trifluoroacetico (3 mL) fue sometida a agitación a 80°C durante 1 hora. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 3% hasta 9% metanol en diclorometano) proporcionó el producto como un sólido de color amarillo. Rendimiento: 330 mg, 0.92 mmol, 99%.
Etapa 5. Síntesis de 4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]-1 H-pirrolo[3,2-cJpiridina (5) A una solución de C30 (330 mg, 0.92 mmol) en metanol (8 mL) se agregó etan-1 ,2-diamina (300 mg, 5.0 mmol), y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a 45°C durante 1 hora. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla fue concentrada in vacuo y purificada utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyente: 20:1 diclorometano/ metanol) para obtener el producto como un sólido de color blanco.
Rendimiento: 256 mg, 0.775 mmol, 84%. LCMS m/z 331.1 [M + H + ] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.89 (s, 1H), 7.73 (d, = 5.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.23 (dd, =5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.17 (br d, J= 2 Hz, 1H), 7.13 (d, mitad de cuarteto AB, J= 8.3 Hz, 1H), 7.09 (br dd, mitad de patrón ABX, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=3.3, 0.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.02 (br s, 3H).
Ejemplo 6 4-[4-(4, 6-Dimetilpirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]-1H-pirazolo[4, 3- cjpiridina (6) - Etapa 1. Síntesis de 4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]-1 (tetrahidro-2V\-piran-2-il)-1 -pirazolo[4, 3-c]piridina (C3D.
Se agregaron carbonato de cesio (1.03 g, 3.16 mmol) y acetato de paladio (II) (24 mg, 0.11 mmol) a una solución de C28 (225 mg, 1.05 mmol) y P3 (250 mg, 1.05 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) en un recipiente de reacción sellable, y la solución fue purgada con nitrógeno durante 10 minutos. Se agregó Di-íer-butil[3, 4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfan (97%, 104 mg, 0.210 mmol), y la mezcla de reacción fue purgada brevemente con nitrógeno. El recipiente fue sellado y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla fue filtrada a través de Celite y la almohadilla de filtro fue lavada con acetato de etilo; los filtrados combinados fueron concentrados in vacuo y purificados a través de cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyentes: 20%, después 50%, después 100% acetato de etilo en heptano). Se obtuvo el producto como un sólido blanquecino. Rendimiento: 272 mg, 0.655 mmol, 62%. LCMS m/z 416.5 [M + H + ] 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.99 (s, 1 H) , 8.11 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H, asumido; parcialmente oscurecido por pico de solvente), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1 H ) , 4.04-4.10 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 1H), 2.49-2.59 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.08-2.21 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.66-1.84 (s, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 4-[4-(4, 6-dimetilpirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina (6).
Se disolvió C31 (172 mg, 0.414 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) y diclorometano (5 mL), y se enfrió hasta 0°C. Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 1.04 mL, 4.16 mmol), y se permitió la agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 45 horas. Después de la remoción de solvente in vacuo, el residuo fue separado entre solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y diclorometano. La capa acuosa fue extraída dos veces con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas, y concentradas bajo presión reducida, obteniendo el producto como un sólido blanquecino. Rendimiento: 130 mg, 0.392 mmol, 95%. LCMS m/z 332.3 [M + H + ] ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.00 (s, 1H), 8.20 (br s, 1 H) , 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.05 (s, 3H) .
Ejemplo 7 4, 6-Dimetil-5-[4-(1H- irrolo[3, 2-c]piridin-4-iloxi)fenil]piridazin-3(2 ) ona (7) - Etapa 1. Síntesis de ter-butil4-{4-[3,5-dimetil-6-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 ,6-dihidropiridazin-4-il]fenoxi}-1 -pirrolo[3,2-c]piridin-1 -carboxilato (C32).
Una mezcla de 5-(4-hidroxifenil)-4,6-dimetil-2-(tetrahidro-2 /-/-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona (preparada de una manera análoga a C25 en los Ejemplos 3 y 4) (600 mg, 2.00 mmol), P2 (757 mg, 3.00 mmol), carbonato de cesio (1.95 g, 5.99 mmol), acetato de paladio (II) (44 mg, 0.20 mmol) y di-fer-butil[3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-trl(propan-2-il)blfenil-2-il]fosfano (97%, 200 mg, 0.40 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) fue purgada con nitrógeno durante 10 minutos, y después calentada a 80°C durante 18 horas. Después de la filtración, el filtrado fue diluido con agua y extraído varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas, y concentradas in vacuo. La purificación a través de cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 25% hasta 50% acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto como un sólido de color blanco. Rendimiento: 860 mg, 1.66 mmol, 83%. LCMS m/z 517.1 [M + H + ] 1H NMR (400 MHz, CDCI3), picos característicos: d 8.04 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.80 (br d, J= 5.8 Hz, 1 H) , 7.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 6.75 (dd, J= 3.7, 0.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1H), 4.15-4.21 (m, 1 H), 3.76-3.84 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) , 1.71 (s, 9H).
Etapa 2. Síntesis de 4, 6-dimetil-5-[4-(1 H-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-iloxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona (7).
Se agregó ácido trif luoroacético (5 mL) a una solución de C32 (850 mg , 1 .64 mmol) en diclorometano ( 1 5 mL) , y se permitió la agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la remoción de elementos volátiles bajo presión reducida, el residuo fue disuelto en solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y extraído varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas, y concentradas in vacuo. El material resultante fue suspendido en acetato de etilo, sometido a ag itación durante 10 minutos y filtrado, obteniendo el producto como un sólido de color blanco. Rendimiento: 280 mg , 0.842 mmol , 51 %. LCMS m/z 333.1 [M + H + ] 1 H N MR (400 M Hz, DMSO-d6) d 12.77 (br s, 1 H), 1 1 .69 (br s, 1 H), 7.72 (d, J = 5.8 Hz, 1 H) , 7.43 (dd, J = 3.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.29 (s, 4H) , 7.20 (dd, J= 5.8, 0.9 Hz, 1 H), 6.55 (ddd, J = 3.2, 2.0, 0.9 Hz, 1 H) , 1 .97 (s, 3H) , 1 .83 (s, 3H).
Ejemplo 8 (-)- 1 , 5-Dimetil-6-[2-metil-4-( 1 \-\-pirazolo[4, 3-c]piridin-4- iloxi)fenil]pirimidin-2, 4(1 H, 3H)-diona (8) , - i Etapa 1. Síntesis de 6-amino-1 ,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona, sal de clorhidrato (C33).
Se agregó una solución de metóxido de sodio en metanol (4.4 M, 27 mL, 119 mmol) a una solución de etil 2-cianopropanoato (95%, 13.2 mL, 99.6 mmol) y 1-metilurea (98%, 8.26 g, 109 mmol) en metanol (75 mL), y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 18 horas, enfriada después hasta temperatura ambiente. Después de la remoción de solvente in vacuo, el residuo fue evaporado de manera repetida bajo presión reducida con acetonitrilo (3 x 50 mL), separado después entre acetonitrilo (100 mL) y agua (100 mL). Se agregó lentamente ácido clorhídrico acuoso 6 M hasta que el pH había alcanzado aproximadamente 2; la mezcla resultante fue sometida a agitación durante una hora. El precipitado fue recolectado a través de filtración y lavado con fer-butilmetil éter, obteniendo el producto como un sólido de color blanco. Rendimiento: 15.2 g, 79.3 mmol, 80%. LCMS m/z 156.1 [M + H+] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.38 (br s, 1H), 6.39 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 6-bromo-1 ,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C34).
Se agregó una mezcla 1:1 de acetonitrilo y agua (120 mL) a una mezcla de C33 (9.50 g, 49.6 mmol), nitrito de sodio (5.24 g, 76 mmol), y bromuro de cobre(ll) (22.4 g, 100 mmol), y se permitió la agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 66 horas La adición de ácido sulfúrico acuoso (1 N, 200 mL) y acetato de etilo (100 mL) proporcionó un precipitado, el cual fue recolectado a través de filtración y lavado con agua y acetato de etilo para obtener el producto como un sólido de color amarillo claro (7.70 g). La capa orgánica del filtrado fue concentrada a un menor volumen, tiempo durante el cual se formó un precipitado adicional; éste fue aislado a través de filtración y lavado con 1:1 acetato de etilo/heptano a fin de proporcionar producto adicional (0.4 g). Rendimiento total: 8.1 g, 37 mmol, 75%. LCMS m/z 217.9 [M + H + ] 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) 5 11.58 (br s, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 6-bromo-3-(3,4-dimetoxibencil)-1 ,5-dimetilpirimidin-2,4( 1 ,3 )-diona ( C35).
Se agregó 1 ,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (98%, 5.57 mL, 36.5 mmol) a una suspensión de C34 (4.00 g, 18.3 mmol) y 4-(clorometil)-l ,2-dimetoxibenceno (5.16 g, 27.6 mmol) en acetonitrilo (80 mL), y la mezcla de reacción fue calentada a 60°C durante 18 horas. Despues de la remoción de solvente in vacuo, el residuo fue purificado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 25% hasta 50% acetato de etilo en heptano) para obtener el producto como un sólido de color blanco. Rendimiento: 5.70 g, 15.4 mmol, 84%. 1H N MR (400 MHz, CDCI3) d 7.08-7.12 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3 H ) , 2.14 (s, 3H) .
Se pueden utilizar también otros grupos protectores adecuados a fin de proteger el grupo “NH” de C34. Por ejemplo, se pueden emplear SEM, BOM, o Boc en lugar del dimetoxibencilo en C35.
Etapa 4. Síntesis de 3-(3,4-dimetoxibencil)-6-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1 ,5-dimetilpirimidin-2,4(1 , 3U)-diona (C36).
Se agregó una solución acuosa de carbonato de potasio (3.0 M, 3.3 mL, 9.9 mmol) a una mezcla de C35 (1.20 g, 3.25 mmol), ácido (4-hidroxi-2-metilfenil)borónico (988 mg, 6.50 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio(ll), complejo de diclorometano (98%, 271 mg, 0.325 mmol) y 1,4-dioxano (30 mL). Después que la mezcla de reacción había sido calentada a 100°C durante 66 horas, fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con acetato de etilo y agua, y filtrada a traves de Celite. La capa orgánica a partir del filtrado fue lavada con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, lavada con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y concentrada in vacuo. La purificación utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 25% hasta 50% acetato de etilo en heptano) generó el producto como una espuma de color blanco. Rendimiento: 650 mg, 1.64 mmol, 50%. LCMS m/z 397.2 [M + H + ] 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H) , 6.92 (d, =8.1 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 2H), 6.79 (br dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.17 (cuarteto AB, AB=13.4 HZ, DPAB = 18.8 HZ, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.10 (br s, 3H), 1.66 (s, 3 H ) .
De manera alternativa, el grupo OH libre de ácido (4-hidroxi-2-metilfenil)borónico puede ser protegido por un grupo protector adecuado (por ejemplo, MOM o bencilo) antes de que el ácido (4-hidroxi-2-metilfenil)borónico sea acoplado a C35. En tal caso, el producto de la reacción de acoplamiento puede ser desprotegido para obtener C36.
Etapa 5. Síntesis de 3-(3, 4-d¡metoxibencil)-1 , 5-dimetil-6-(2-metil-4-{[1 -(tetrahidro-2 -piran-2-il)-1H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-il]oxi}phenyl)pirimidin-2, 4(1 H, 3^) -dio na (C37).
C36 fue convertido al producto utilizando el método empleado para la síntesis de C26 en Ejemplos 3 y 4. En este caso, despues de la filtración a través de Celite y enjuague de la almohadilla de filtro con acetato de etilo, la capa orgánica de los filtrados combinados fue lavada con agua, lavada con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, secada sobre sulfato de sodio, filtrada, y concentrada in vacuo. La purificación a través de cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 50% hasta 100% acetato de etilo en heptanos) proporcionó el producto como un sólido de color marrón. Rendimiento: 490 mg, 0.820 mmol, 63%. LCMS m/z 598.3 [M + H + ]. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), picos característicos: d 8.06-8.08 (m, 1H), 7.99 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 6.2, 0.9 Hz, 1H), 7.24 (br d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.21 (br dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.2 Hz, 1 H) , 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.74 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 5.18 (cuarteto AB, JAB=13.4 Hz, DPAB = 19.1 Hz, 2H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.92 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.21 (br s, 3H), 1.71 (s, 3H) .
Etapa 6. Síntesis de (-)-1,5-dimetil-6-[2-metil-4-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-iloxi)fenil]pirimidin-2,4(1 ,3H)-diona (8).
C37 (490 mg, 0.820 mmol), ácido trifluoroacético (8 mL) y metoxibenceno (0.446 mL, 4.10 mmol) se combinaron en un tubo de presión; el tubo fue sellado y la mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 42 horas. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y separada entre acetato de etilo (100 mL) y solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (20 mL). La capa orgánica fue lavada de manera secuencial con agua (10 mL) y con solución de cloruro de sodio acuosa saturada (10 mL), secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y concentrada bajo presión reducida. Después de la cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 65% hasta 100% acetato de etilo en heptano), el producto fue sometido a cromatografía de fluido supercrítico en una columna quiral. Se recolectó un atropenantiómero, proporcionando el producto como un sólido; este material exhibió una rotación negativa (-). Rendimiento: 95 mg, 0.26 mmol, 32%. LCMS m/z 364.2 [M + H + ] 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.33 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.98 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H, asumido; parcialmente oscurecido por pico de solvente), 7.19 (dd, J = 6.1 , 1.0 Hz, 1 H), 7.18 (br d, J = 8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.23 (br s, 3H) , 1.70 (s, 3H) Ejemplos 9 y 10 4, 6-Dimetil-5-[2-metil-4-(1l·\- irrolo[3, 2-c]piridin-4- iloxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona, ENT-1 (9) y 4,6-Dimetil-5-[2-metil-4- (1 -pirrolo[3,2-c]piridin-4-iloxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona, ENT-2 (10) Etapa 1. Síntesis de 4,6-dimetil-5-{2-metil-4-[(1 -{[2-(trimetilsililjetoxiJmetHJ-IH-pirrolofS, 2-c]piridin-4-il)oxi]fenil}-2-(tetrahidro-2 -piran-2-il)piridazin-3(2 )-ona (C38).
Se hizo reaccionar C25 con P1 utilizando el método descrito para la síntesis de C31 en el Ejemplo 6. El producto, asignado como una mezcla de atropisómeros diastereoméricos en base a su espectro 1H NMR, se obtuvo como un sólido. Rendimiento: 53 mg, 94 pmol, 27%. LCMS m/z 561.4 [M + H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), picos característicos: d 7.98 (br d, J = 6 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 6.13-6.18 (m, 1 H) , 5.51 (s, 2H), 4.16-4.24 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 2H), 2.04 (2 s, total 3H), 1.95 (2 s, total 3H), 0.89-0.94 (m, 2H), -0.03 (s, 9 H) .
Etapa 2. Síntesis de 4,6-dimetil-5-[2-metil-4-(1 -pirrolo[3,2-c]piridin- 4-iloxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona, ENT-1 (9) and 4, 6-dimetil-5-[2-metil-4-( 1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-iloxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona, ENT-2 (10).
Se agregó ácido trifluoroacético ( 1 mL) a una solución de C38 (53 mg , 94 pmol) en diclorometano (3 mL) y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución fue separada entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada ; la capa acuosa fue extraída tres veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas fueron com binadas, secadas, filtradas y concentradas in vacuo. El residuo fue disuelto en tetrahidrofurano (5 mL) y agua (1 mL), tratado con hidróxido de potasio (300 mg , 5.3 mmol) , y sometida a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción fue separada después entre acetato de etilo y solución de cloruro de amonio acuosa saturada; la capa acuosa fue extraída tres veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas, filtradas, y concentradas bajo presión reducida. El sólido resultante (40 mg) fue sometido a cromatografía de fluido crítico (Columna: Chiral Technologies, Chiralpak AS-H , 5 miti , Eluyente: 7: 3 dióxido de carbono/metanol). El atropenantiómero de primera elución , aislado como un sólido, fue designado como compuesto 9. Rendim iento: 8 mg, 20 pmol, 20%. LCMS m/z 347.1 [M + H + ] 1 H NM R (400 MHz, CD3OD) d 7.78 (br d, J = 5.8 Hz, 1 H) , 7.36 (d, =3.1 Hz, 1 H), 7.31 (d , J = 6.0 Hz, 1 H), 7.20-7.22 (m, 1 H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.39 (d, J = 3.1 Hz, 1 H) , 2.08 (s, 3H), 2.02 (s, 3H) , 1 .92 (s, 3H).
Tiempo de rotación: 4.07 minutos (Columna: Chiral Technologies, Chiralpak AS-H, 4.6 x 250 mm, 5 pm; Eluyente: 5% metanol en dióxido de carbono durante 1.0 minuto, seguido por un gradiente de 5% hasta 50% metanol en dióxido de carbono durante 6.0 minutos; Velocidad de flujo: 4.0 mL/minuto). El atropenantiómero de segunda elución, designado como compuesto 10, fue obtenido también como un sólido. Rendimiento: 8 mg, 20 pmol, 20%. LCMS m/z 347.2 [M + H + ] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.88 (br d, =6.4 Hz, 1H), 7.47 (br d, J = 6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.34 (br d, J= 2 Hz, 1H), 7.27 (br dd, mitad de patrón ABX, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, mitad de cuarteto AB, J=8.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 3.3, 0.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.92 (s, 3H). Tiempo de rotación: 5.47 minutos (HPLC condiciones idénticas a aquellas descritas para el compuesto 9)- Ejemplos 11 and 12 4- [4- (3, 5-Dimetilpiridazin-4-il)-3-metilfenoxi]- 1 H-pirrolo[3, 2-cjpiridina, ENT-1 (1D y 4-[4-(3,5-Dimetilpiridazin-4-il)-3-metilfenoxi]- 1H-pirrolo[3,2-c]piridina, ENT-2 (12) — l - - - Etapa 1. Síntesis de 4,5-dicloro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona ( C39 ).
Una mezcla de 4,5-dicloropiridazin-3-ol (42 g, 250 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (168 g, 2.00 mol) y ácido p-toluensulfónico (8.8 g, 51 mmol) en tetrahidrofurano (2 L) fue calentada a reflujo durante 2 días. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y purificada mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 3% hasta 5% acetato de etilo en éter de petróleo). Se obtuvo el producto como un sólido de color blanco. Rendimiento: 42 g, 170 mmol, 68%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.84 (s, 1H), 6.01 (br d, J=11 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1 H) , 3.70-3.79 (m, 1H), 1.99-2.19 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 4H).
Etapa 2. Síntesis de 4-cloro-5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona (C40) y 5-cloro-4-metil-2-(tetrahidro-2 -piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona (C4D.
A una mezcla de C39 (40 g, 0.16 mol), ácido metilborónico (9.6 g, 0.16 mol) y carbonato de cesio (156 g, 479 mmol) en 1,4-dioxano (500 ml_) y agua (50 mL) se agregó [1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio(ll) (5 g, 7 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a agitación a 110°C durante 2 horas, después de lo cual fue enfriada hasta temperatura ambiente y concentrada in vacuo. La purificación a través de cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 3% hasta 6% acetato de etilo en éter de petróleo) generó el compuesto C40 como un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 9.0 g, 39 mmol, 24%. LCMS m/z 250.8 [M + Na + ] 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.71 (s, 1H), 6.07 (dd, J=10.7, 2.1 Hz, 1 H), 4.10-4.18 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.98-2.19 (m, 2H), 1.53-1.81 (m, 4H). Se obtuvo también C41, como un sólido de color Amarillo pálido. Rendimiento: 9.3 g, 41 mmol, 26%. LCMS m/z 250.7 [M + Na + ] 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.77 (s, 1H), 6.02 (dd, J = 10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.99-2.22 (m, 2H), 1.51-1.79 (m, 4H).
Etapa 3. Síntesis de 4-(4-metoxi-2-metilfenil)-5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona (C42).
Se agregó una solución de fosfato de potasio acuosa desgasificada (0.5 M, 4.37 mL, 2.18 mmol) a una solución desgasificada de ácido (4-metoxi-2-metilfenil)borón¡co (200 mg, 1.20 mmol), C40 (250 mg, 1.09 mmol), y [2'-(azanidil-KN)bifenil-2-il-KC2](cloro){diciclohexil[2,,4,,6,-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]-A5-fosfaniljpaladio (22 mg, 28 pmol) en tetrahidrofurano (4 mL). Después de 4 horas at temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo; la capa orgánica fue lavada dos veces con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, secada después sobre sulfato de magnesio, filtrada, y concentrada in vacuo. La cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyente: 3:7 acetato de etilo/heptano) generó el producto como una goma. Rendimiento: 290 mg, 0.922 mmol, 85%. LCMS m/z 315.1 [M + H + ] 1H NMR (400 MHz, CDCI3), que se supone es una mezcla de atropisómeros diastereoméricos; d 7.76 y 7.77 (2 s, total 1H), [6.92 (d, J= 8.4 Hz) y 6.93 (d, =8.4 Hz), total 1H], 6.79-6.82 (m, 1H), 6.76 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) , 6.06 (dd, J=10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.09-4.17 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 1H), 2.09-2.26 (m, 1H), 2.08 and 2.08 (2 s, total 3 H) , 1.96-2.05 (m, 1H), 1.93 y 1.94 (2 s, total 3H), 1.63-1.80 (m, 3H), 1.48-1.60 (m, 1 H). ona (C43).
C42 (184 mg, 0.585 mmol) fue mezclado con una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 8 mL) y se permitió la agitación durante 1 hora. La concentración in vacuo proporcionó el producto como un sólido (140 mg), el cual fue llevado de manera directa a la siguiente etapa. LCMS m/z 231.1 [M + H+] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.98 (br s, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (br d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 6.84 (br dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.09 (br s, 3H) , 2.01 (s, 3H).
Etapa 5. Síntesis de 3-cloro-4-(4-metoxi-2-metilfenil)-5-metilpiridazina (C44).
Una mezcla de C43 (a partir de la etapa previa, 140 mg) y oxicloruro de fósforo (1.5 mL, 16 mmol) fue sometida a agitación a 90°C durante 1.5 horas. Despues de la remoción del oxicloruro de fósforo in vacuo, el residuo fue separado entre diclorometano (120 mL) y agua (20 mL) y neutralizado con bicarbonato de sodio. La capa orgánica fue lavada de manera secuencial con solución de bicarbonato de sodio acuosa (2 x 50 mL) y agua (2 x 50 mL), secada después sobre sulfato de magnesio, filtrada, y concentrada bajo presión reducida. Se obtuvo el producto como una goma.
Rendimiento: 133 mg, 0.535 mmol, 91% durante dos etapas. LCMS m/z 249.1 [M + H + ] 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.03 (s, 1H), 6.94 (d, mitad de cuarteto AB, J= 8.2 Hz, 1 H), 6.84-6.91 (m , 2H) , 3.87 (s, 3H), 2. 1 1 (s, 3H), 2.03 (s, 3H) .
Etapa 6. Síntesis de 4-(4-metoxi-2-metilfenil)-3, 5-dimetilpiridazina (C45).
Se burbujeó nitrógeno durante 10 dentro de una mezcla sometida a agitación de tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (32 mg , 28 pmol) y C44 ( 133 mg, 0.535 mmol) en 1 ,4-dioxano (5 mL) . Después se agregó trimetilalum inio (2 M en tolueno, 0.5 mL, 1 .0 mmol) , y la mezcla de reacción fue calentada a 95°C durante 1 .5 horas. Después del enfriam iento, la mezcla de reacción fue desactivada a través de la adición mediante goteo de metanol , diluida después con metanol . La mezcla fue filtrada a través de Celite, y el filtrado fue concentrado in vacuo. La cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyente: 5% metanol en acetato de etilo) generó el producto como un aceite. Rendim iento: 94 mg, 0.41 mmol, 77%. LCMS m/z 229.1 [M + H + ] 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.91 (s, 1 H), 6.78-6.86 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) , 1 .97 (s, 3H) , 1 .91 (s, 3H).
Etapa 7. Síntesis de 4-(3, 5-dimetilpiridazin-4-il)-3-metilfenol (C46).
Se agregó tribromuro de boro ( 1 M solución en diclorometano, 13.0 mL, 13.0 mmol) mediante goteo a una solución a -78°C de C45 (740 mg , 3.24 mmol) en diclorometano (10 mL). Después de someter a agitación a -78°C durante 15 minutos, la mezcla de reacción fue calentada gradualmente a temperatura ambiente durante 1 hora, y sometida a agitación a temperatura am biente durante 2 horas. Fue enfriada a -78°C, desactivada con metanol anhidro ( 15 m L), y se perm itió el calentam iento hasta temperatura ambiente. Los solventes fueron removidos in vacuo, y el residuo fue tratado con metanol (20 mL) y calentada a reflujo durante 30 m inutos. La mezcla de reacción fue enfriada y concentrada bajo presión reducida; el residuo fue particionado entre diclorometano y agua. La capa acuosa fue ajustada hasta un pH de 14 con solución de 1 N hidróxido de sodio acuosa, extraída después con diclorometano adicional . La capa acuosa fue llevada hasta pH 6-7 mediante la adición de ácido clorh ídrico acuoso 1 N y sometida a agitación durante 10 minutos; el precipitado resultante fue aislado a través de filtración , obteniendo el producto como un sólido blanquecino. Rendimiento: 599 mg, 2.80 mmol, 86% . LCMS m/z 215.1 [M + H + ]. 1 H NM R (400 MHz, CD3OD) d 8.97 (s, 1 H), 6.74-6.89 (m , 3H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 3H) , 1 .91 (s, 3H).
Etapa 8. Síntesis de 4-[4-(3, 5-dimetilpiridazin-4-il)-3-metilfenoxi]- 1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 1 H-pirrolo[3, 2-c]piridina (C47).
C46 fue convertido al producto utilizando el método descrito para la síntesis de C15 en el Ejemplo 2. En este caso, la purificación se llevó a cabo a través de cromatografía en colum na de gel de sílice (Fase móvil A: diclorometano; Fase móvil B: 80:20: 1 diclorometano/metanol/solución de hidróxido de amonio concentrada; Gradiente: 0% hasta 25% B). Se obtuvo el producto como una goma de color amarillo. Rendimiento: 67 mg, 0.15 mmol, 65%. LCMS m/z 461.3 [M + H + ] 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.98 (s, 1H), 7.94 (d, J= 5.7 Hz, 1 H) , 7.16-7.26 (m, 4H), 7.00 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.68-6.72 (m, 1 H) , 5.50 (s, 2H), 3.47-3.55 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 0.87-0.95 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
Etapa 9. Síntesis de 4-[4-(3, 5-dimetilpiridazin-4-il)-3-metilfenoxi]-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina, ENT-1 (1D y 4-[4-(3,5-dimetilpiridazin-4-il)-3-metilfenoxi]-1 H-pirrolo[3, 2-c]piridina, ENT-2 (12).
Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1 M solución en tetrahidrofurano, 1 mL, 1 mmol) a una solución de C47 (44.9 mg, 97.5 pmol) en tetrahidrofurano (1 mL), y la mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y extraída con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y con la solución de cloruro de sodio acuosa saturada, secadas después sobre sulfato de magnesio, filtradas, y concentradas in vacuo. La purificación utilizando cromatografía de líquidos de alta resolución (Columna: Princeton Silica, 5 pm; Gradiente: 5% hasta 100% etanol en heptano) fue seguida por separación del atropenantiómero a través de cromatografía de fluido crítico (Columna: Chiral Technologies, Chíralpak AS-H, 5 pm; Eluyente: 3:1 dióxido de carbono/metanol). El atropenantiómero de primera elución fue designado como compuesto 11, obtenido como un sólido. Rendimiento: 4.1 mg, 12 pmol, 12%. LCMS m/z 331.2 [M + H+] 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.99 (s, 1H), 8.72 (br s , 1H), 7.91 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.21 (br dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.8, 0.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 6.72-6.74 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). Tiempo de rotación: 4.43 minutos (Columna: Chira! Technologies, Chiralpak AS-H, 250 x 4.6 mm, 5 pm¡ Eluyente: 3:1 dióxido de carbono/metanol; Velocidad de flujo: 2.5 mL/minuto).
El atropenantiómero de segunda elución, designado como compuesto 12, fue obtenido también como un sólido. Rendimiento: 4.5 mg, 14 pmol, 14%. LCMS m/z 331.2 [M + H + ] 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.99 (s, 1 H) , 8.73 (br s, 1H), 7.91 (d, = 5.9 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2 H) , 7.21 (br dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.9, 1.0 Hz, 1 H) , 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71-6.74 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). Tiempo de rotación: 6.74 minutos (HPLC condiciones idénticas a aquellas descritas para el compuesto 11).
Ejemplo 13 4-[4-(4, 6-Dimetil-1-oxidopirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]-1 -pirazolo[4, 3- cjpiridina (13) i .
Etapa 1. Síntesis de 4-(4,6-dimetil-1 -oxidopirimidin-5-il)-3-metilfenol (C48).
A una solución de 4-(4,6-d¡metilpirim¡din-5-il)-3-met¡lfenol (1.0 g, 4.7 mmol) en diclorometano (25 ml_) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (887 mg, 5.14 mmol) a 0°C. La reacción fue sometida a agitación a 0°C durante 2 horas, después a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de la remoción de solvente in vacuo, la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% hasta 100% acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto. Rendimiento: 742 mg, 3.22 mmol, 69%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.03 (s, 1H), 6.82-6.91 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 4-[4-(4,6-dimetil-1 -oxidopirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]-1 -(tetra hidro-2 -piran-2-il)-1H-pirazolo[4, 3-c]piridina (C49).
A una solución de C48 (230 mg, 1.0 mmol) en acetonitrilo (25 mL) se agregaron P3 (238 mg, 1.00 mmol) y carbonato de cesio (650 mg, 2.0 mmol), y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a 110°C durante 60 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y concentrada in vacuo ; cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 0% hasta 5% metanol en diclorometano) generó el producto como un sólido de color amarillo. Rendimiento: 290 mg, 0.67 mmol, 67%.
Etapa 3. Síntesis de 4-[4-(4,6-dimetil-1 -oxidopirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]- 1 H-pirazolo[4, 3-c]piridina (13).
Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (10 mL) a C49 (290 mg, 0.67 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue sometida a agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, y concentrada después in vacuo. El residuo fue neutralizado con solución de hidróxido de amonio acuosa hasta que el pH llegó a 9. Después de la remoción de solvente bajo presión reducida, la purificación se llevó a cabo a través de cromatografía de capa fina en gel de sílice preparatoria (Eluyente: 10:1 diclorometano/metanol) a fin de proporcionar el producto como un sólido de color blanco. Rendimiento: 70 mg, 0.20 mmol, 30%. LCMS m/z 347.9 [M + H + ]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 9.05 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J=6.0 Hz, 1 H) , 7.33 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
Método A Acoplamiento de 4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridinas N -protegidas o 4- cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridinas con fenoles El Método A describe un método específico para las preparaciones de ciertos compuestos de la invención Un compuesto /V-protegido de la Fórmula ST-1 en donde Pg 1 es un grupo protector (por ejemplo, P2 o P3) (0.1 1 mmol) en 1 ,4-dioxano desgasificado (1 mL) fue agregado a un fenol de la Fórmula ST-2 (0.1 mmol) en un envase de 2-dram . Se agregaron carbonato de cesio (~98 mg , 0.3 m mol) , acetato de paladio (I I) (~2.5 mg, 10 pmol) y di-fer-butil[3,4, 5,6-tetramet¡l-2',4' , 6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-iljfosfano (~10 mg, 20 pmol), y la mezcla de reacción fue desgasificada dos veces utilizando vacío secuencial y relleno de nitrógeno. El envase fue sometido a agitación y calentado a 80°C durante 20 horas, enfriado despues hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue separada entre agua ( 1 .5 m L) y acetato de etilo (2.5 mL) y filtrada a través de Celite; la capa orgánica fue pasada a través de un cartucho de extracción de fase sólida de 6 mL rellenado con sulfato de sodio. La capa acuosa fue extraída dos veces a través del m ismo procedimiento, y los filtrados combinados desde los cartuchos de sulfato de sodio fueron concentrados in vacuo. El residuo fue disuelto en diclorometano (0.5 mL) y tratado con cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (4 M , 0.5 mL, 2 mmol). Esta mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 66 horas, diluida después con acetato de etilo (2.5 m L) y desactivada con solución de hidróxido de sodio acuosa (6 N, 0.35 mL) y agua ( 1 mL). La capa orgánica fue pasada a través de un cartucho de extracción de fase sólida de 6 m L rellenado con sulfato de sodio. La capa acuosa fue extraída dos veces a través del mismo procedim iento, y los filtrados combinados a partir de los cartuchos de sulfato de sodio fueron concentrados in vacuo. La purificación se llevó a cabo utilizando cromatografía de l íquidos de alta resolución de fase inversa (Columna: Waters XBridge C 18, 5 pm¡ Fase móvil A: 0.03% hidróxido de amonio en agua (v/v); Fase móvil B: 0.03% hidróxido de amonio en acetonitrilo (v/v); Gradiente: 10% hasta 100% B) a fin de proporcionar el producto.
Cuadro 1 . Ejemplos 14 - 29 1. La 5-bromo-6-metilim idazo[1 ,2-a]p¡razina de requisito fue preparada a través del Método de A. R. Harris et al. , Tetrahedron 2011 , 67, 9063-9066. 2. En la pen última etapa, el acoplamiento se llevó a cabo utilizando tetraquis(trifen¡lfosfin)paladio(0) y carbonato de sodio. 3. La desprotección final se efectuó con fluoruro de tetrabutilamono. 4. El 4-(im idazo[1 , 2-a]pirazin-5-il)-3-metllfenol de requisito se preparó a través del Método general utilizado para la síntesis de C28 en el Ejem plo 5. 5. La desprotección final se llevó a cabo utilizando ácido trifluoroacético, seguido por el tratamiento con carbonato de potasio. 6. El 4-(4, 6-Dimetilpirimidin-5-il)fenol se preparó utilizando el Método descrito en el Ejemplo 5. 7. La desprotección final se efectuó con ácido trifluoroacético. 8. La 5-Bromo-4,6-dimetilpirimidina fue convertida a 4,6-dimetil-5- (4,4, 5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina empleando el Método general descrito para la preparación de C20 en los Ejemplos 3 y 4. Este com puesto fue convertido al 2-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)- 5-hidroxibenzonitrilo de requisito a través de reacción de Suzuki con 2-bromo-5-metoxibenzonitrilo y desprotección de acuerdo con el Método general proporcionado en el Ejemplo 5 para la síntesis de C28. 9. El 4-(4,6-dimetilpirim idin-5-il)-2, 5-difluorofenol de requisito se preparó a través de reacción de Suzuki entre ácido (2,5-difluoro-4-metoxifenil)borónico y 5-bromo-4,6-dimetilp¡r¡midina, mediada por tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) , seguida por desmetilación utilizando tribromuro de boro. 10. La reacción de Suzuki entre 5-bromo-4,6-dimetilp¡rimidina y ácido (2, 3-dífluoro-4-metoxifenil)borónico fue mediada a través de tris(d¡benci lidenacetona)dipaladio(0) y triciclohexilfosfina; la desprotección con tribrom uro de boro produjo el 4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-2, 3-difluorofenol de requisito. 1 1 . Condiciones para H PLC anal ítica. Columna: Waters Atlantis dC 18, 4.6 x 50 mm, 5 mm ; Fase móvil A: 0.05% ácido trifluoroacético en agua (v/v); Fase móvil B: 0.05% ácido trifluoroacético en acetonitrilo (v/v) ; Gradiente: 5.0% hasta 95% B, lineal durante 4.0 minutos; Velocidad de flujo: 2 mL/m ¡nuto. 12. Condiciones para HPLC anal ítica. Columna: Waters XBridge C18, 4.6 x 50 mm , 5 pm ; Fase móvil A: 0.03% hidróxido de amonio en agua (v/v) ; Fase móvil B: 0.03% hidróxido de amonio en acetonitrilo (v/v) ; Gradiente: 5.0% hasta 95% B, lineal durante 4.0 m inutos; Velocidad de flujo: 2 m L/minuto). 13. El producto racémico fue separado utilizando cromatografía de fluido crítico (Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 mm ; Eluyente: 1 :4 metanol/dióxido de carbono). El atropenantiómero del Ejemplo 26 fue el isómero de primera elución , exhibiendo una rotación negativa (-) , y un tiem po de retención de 4.28 min utos (Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 4.6 x 250 mm , 5 pm¡ Eluyente: 1 :4 metanol/dióxido de carbono; Velocidad de flujo 2.5 m L/min). 14. El producto racémico fue separado como se describió en la nota a pie de página 1 3. El atropenantiómero del Ejemplo 27 fue el isómero de segunda elución, exhibiendo una rotación positiva (+) y un tiem po de retención de 4.97 minutos (condiciones anal íticas idénticas a aquellas de la nota a pie de página 13). 15. Se hizo reaccionar el compuesto C41 con C20, utilizando condiciones similares a aquellas empleadas para la preparación de C27 en el Ejemplo 5. La 5-[4-(benciloxi)-2-metilfenil]-4-metil-2-(tetrahidro-2/-/-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona resultante fue hidrogenada a fin de proporcionar 5-(4-hidroxi-2-metilfenil)-4-metil-2-(tetrahidro-2/-/-piran-2-il)piridazin-3(2/-/)-ona. 16. Se prepare 2-Metil-5-oxo-2, 5-dihidrofuran-3-il trifluorometansulfonato a partir de etil 4-bromo-3-oxopentanoato utilizando los métodos generales descritos para la preparación de C19 en los Ejemplos 3 y 4.
Cuadro 2. Ejemplos 30-43 1. En la penúltima etapa, el acoplamiento se llevó a cabo utilizando 4, 5-bis(d¡fenilfosfm)-9,9-d¡metilxanteno en vez de di-fer-butil[3,4,5, 6- tetrametil-2',4',6'-tri(propan-2-il)b¡fenil-2-il]fosfano. 2. Se preparó el 3-metil-4-(2-metil-1 H-lmidazo[4,5-c]piridin-1 -i l)f eno I de requisito de la siguiente manera: reacción de 4-metoxi-2- metilanllina con 4-cloro-3-nitropiridina proporcionó A/-(4-metoxi-2- metilfen¡l)-3-n itropiridin-4-amina. Después de la hldrogenación del grupo nitro, la am ina resultante fue cielizada con etil ortoacetato y anh ídrido acético para obtener 1 -(4-metoxi-2-meti lfenil)-2-metil-1 AV ¡midazo[4,5-c]pir¡dina , la cual fue desmetilada con tribromuro de boro. 3. Se prepare 2-Metil-5-oxo-2, 5-dihidrofuran-3-il trifluorometansulfonato a partir de etil 4-bromo-3-oxopentanoato utilizando los métodos generales detallados para la preparación de C19 en los Ejemplos 3 y 4. 4. 1 -Bromo-2-fluoro-4-metoxibenceno fue convertido a la 5-(2-fluoro- 4-metoxifenil)-4,6-dimetilp¡rimidina intermediaria empleando el procedim iento descrito para la síntesis de C14 en el Ejemplo 1 . 5. 4-Bromo-3-metoxifenol fue protegido como su [tri(propan-2-i I ) ] s i I a n o eter, y de manera subsecuente convertido a [3-metox¡-4- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi][tri(propan-2-i I ) ] s i I a n o con catalizador de [1 , 1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio(l l ) . Esto se hizo reaccionar con 5-bromo-4, 6-dimetilpirimidina usando las condiciones descritas para la síntesis de C27 en el Ejemplo 5 para obtener 5-(2-metox¡-4-{[tri(propan-2-il)silil]oxi}fenil)-4,6-dimetilpirimidina; la desprotección con fluoruro de tetraetilamonio proporcionó el 4-(4,6-dimetilpirimidin- 5-il)-3-metoxifenol de requisito. 6. La desprotección final se llevó a cabo con ácido trifluoroacético, seguida por tratamiento con acetato de sodio en metanol. 7. 2-Bromo-5-hidroxibenzon itrilo fue proteg ido como su [tri(propan-2-i I ) ] s i I a n o éter. La reacción con 4,6-dimetil-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (preparada a partir de 5-bromo-4, 6-dimetilpirimidina utilizando las condiciones descritas para la síntesis de C13 en el Ejemplo 1 ) de acuerdo con el Método usada para la preparación de C14 en el Ejemplo 1 proporcionó el 2-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-5-hidroxibenzonitrilo de requisito. 8. La desprotección final se llevó a cabo con ácido clorh ídrico. 9. Se preparó 5-Bromo-6-metilpirimidin-4-carbonitrilo a partir de 5-bromo-4-cloro-6-metilpirimidina a través de reacción con cianuro de potasio y 1 ,4,7, 10, 13, 16-hexaoxaciclooctadecano. 4-Bromo-3-fluorofenoi fue convertido a [3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi][tri(propan-2-il)]silano utilizando las condiciones detalladas en la nota a pie de página 5. Estos dos reactivos fueron sometidos a reacción de Suzuki y la destilación como se describió en la nota a pie de página 5, obteniendo 5-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-6-metilpirimidin-4-carbonitrilo. 10. Condiciones para HPLC analítica. Columna: Waters Atlantis dC18, 4.6 x 50 mm, 5 pm; Fase móvil A: 0.05% ácido trifluoroacético en agua (v/v); Fase móvil B: 0.05% ácido trifluoroacético en acetonitrilo (v/v); Gradiente: 5.0% hasta 95% B, lineal durante 4.0 minutos; Velocidad de flujo: 2 mL/minuto. 11. El producto racémico fue separado utilizando cromatografía de fluido crítico (Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 pm; Eluyente: 1:4 metanol/dióxido de carbono). El atropenantiómero del Ejemplo 39 fue el isómero de primera elución, exhibiendo una rotación negativa (-), y un tiempo de retención de 2.91 minutos (Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 4.6 x 250 mm, 5 pm; Eluyente: 1:4 metanol/dióxido de carbono; Velocidad de flujo 2.5 mL/min). 12. El producto racémica fue separado como se describió en la nota a pie de página 11. El atropenantiómero del Ejemplo 40 fue el isómero de segunda elución, exhibiendo una rotación positiva ( + ) y un tiempo de retención de 3.28 minutos (condiciones analíticas idénticas a aquellas en la nota a pie de página 11). 13. En la penúltima etapa, el acoplamiento se llevó a cabo utilizando yoduro de cobre(l) y carbonato de cesio en piridina a 100°C. 14. Se hizo reaccionar el compuesto C41 con C20, utilizando condiciones sim ilares a aquellas empleadas para la preparación de C27 en el Ejemplo 5. La 5-[4-(benciloxi)-2-metilfenil]-4-metil-2- (tetrahidro-2/-/-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona resultante fue hidrogenada a fin de proporcionar 5-(4-hidroxi-2-metilfenil)-4-metil-2- (tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona.
Cuadro 3. Ejemplos 44 - 47 1 . La desprotección final se llevó a cabo con ácido trifluoroacético, seguida por tratamiento con acetato de sodio en metanol . 2. Se preparó 4-cloro-3-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H- pirazolo[4,3-c]piridina utilizando el Método descrito en la Preparación P3.
Ejemplo AA: Ensayo de Enlace y Datos de Receptor D1 Humano La afinidad de los compuestos descritos en la presente se determ inó mediante ensayos de enlace competitivo similares a aquellos descritos en Ryman-Rasmussen et al. , “Differential activation of adenylate cyclase and receptor internalization by novel dopamine D1 receptor agonists”, Molecular Pharmacology 68(4) : 1039- 1048 (2005). Este ensayo de enlace de radioligando utiliza [3H]-SCH23390, un ligando D1 radioetiquetado, para evaluar la habilidad de un compuesto de prueba para competir con el radioligando cuando se enlaza a un receptor D1 .
Los ensayos de enlace D1 se realizaron utilizando líneas de célula humana LTK de sobre-expresión . A fin de determ inar los parámetros de ensayo básicos, se determ inaron las concentraciones de ligando a partir de los estudios de enlace de saturación en donde se encontró que Kd para [3H]-SCH23390 es 1.3 nM . A partir de los estudios de curva de concentración tisular, se determinó que la cantidad óptima tejido es 1 .75 mg/mL por placa de 96 pozos utilizando 0.5 nM de [3H]-SCH23390. Estas concentraciones de ligando y de tejido fueron utilizadas en los estudios de evolución temporal para determinar las condiciones de linealidad y equilibrio para enlace. El enlace estuvo en equilibrio con la cantidad especificada de tejido en 30 m inutos a 37°C. A partir de estos parámetros, se determinaron los valores K mediante homogenización de la cantidad especificada de tejido para cada una de las especies en 50 mM Tris (pH 7.4 a 4°C) que contiene 2.0 mM MgCI2 utilizando un homogenizador Polytron y sometido a rotación en una centrífuga a 40, 000 x g durante 10 minutos. La pella fue suspendida de nuevo en regulador de pH de ensayo [50 mM Tris (pH 7.4@ RT) que contiene 4 m M MgSO4 y 0.5 m M EDTA] Se iniciaron las incubaciones mediante la adición de 200 mL de tejido a placas de 96 pozos que contienen fármacos de prueba (2.5 m L ) y 0.5 nM [3H]-SCH23390 (50 pL) en un volumen final de 250 p L. Se determinó el enlace no específico mediante enlace de radioligando en presencia de una concentración de saturación de ( + )-Butaclamol (1 0 pM) , un antagonista D 1 .
Después de un período de incubación de 30 minutos a 37°C, las muestras de ensayo fueron filtradas rápidamente a través de placas de filtro U nif¡lter-96 GF/B PEI-recubiertas y enjuagadas con regulador de pH 50 m M Tris (pH 7.4 a 4°C). Se determ inaron los niveles de membrana enlazada [3H]-SCH23390 mediante conteo de centelleo líquido de las placas de filtro en Ecolume. Se calculó el valor IC50 (concentración a la cual ocurre el 50% de inhibición de enlace específico) mediante regresión lineal de los datos de concentración-respuesta en Microsoft Excel . Se calcularon los valores K¡ de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prusoff: K, = ICsn 1 + ([L ]/Kd) en donde [L] = concentración de radioligando libre y Kd = constante de disociación de radioligando para receptor D 1 ( 1.3 nM para [3H]-SCH23390).
Ejemplo BB: Ensayo y Datos D1 cAMP HTRF El Ensayo HTRF (Fluorescencia con Resolución Temporal Homogénea) de cAMP (Monofosfato de Adenosina Cíclico) de D 1 usado y descrito en la presente es un inmunoensayo com petitivo entre cAM P nativo producido por las células y cAMP etiquetado con XL-665. Se utilizó este ensayo para determinar la capacidad un compuesto de prueba para agonizar (que incluye agonizar de manera parcial) D 1 . Un Criptato Mab anti-cAM P etiquetado visualiza el trazador. La señal máxima se logra si las muestras no contienen cAMP libre debido a la proxim idad de las entidades donadora (Eu-criptato) y aceptora (XL665) . Por lo tanto, la señal es inversamente proporcional a la concentración de cAMP en la muestra. Una medición con resolución temporal y ratiometrica (em 665 nm/em 620 nm) reduce al m ínimo la interferencia con el medio. Los ensayos HTRF de cAMP están comercialmente disponibles, por ejemplo, a partir de Cisbio Bioassays, grupo I BA.
Materiales y Métodos Materiales: Se obtuvo el equipo cAMP Dynamic a partir de Cisbio I nternational (Cisbio 62AM4PEJ). Se utilizó Multidrop Com bi (Thermo Scientific) para adiciones de ensayo. Se utilizó un lector EnVision (PerkinElmer) para leer la HTRF.
Cultivo Celular: Se construyó una l ínea celular estable H EK293T/h D 1 #1 internamente (Pfizer Ann Arbor). Las células fueron cultivadas como células adherentes en escamas NuncT500 en DMEM con alto contenido de glucosa (I nvitrogen 1 1 995-065), suero bovino fetal al 10% dializado (I nvitrogen 26400-044), 1 x MEM N EAA (I nvitrogen 1 140, 25 mM H EPES (I nvitrogen 15630), 1 x Pen/Strep (I nvitrogen 1 5070-063) and 500 mg/mL Genenticin (I nvitrogen 10131 -035) a 37°C y 5% CO2. A las 72 o 96 horas post-cultivo, las células fueron enjuagadas con DPBS, y se agregó 0.25% Tripsina-EDTA para desplazar las células. Se agregó entonces el medio y las células fueron centrifugadas y se removió el medio. Las pellas celulares fueron suspendidas de Nuevo en Medio de Congelación de Cultivo Celular (Cell Culture Freezing Médium (I nvitrogen 12648-056)) a una densidad de 4e7 células/mL. Se elaboró un m L de alícuotas de las células en crio-viales y fueron congeladas a -80°C para uso futuro en el ensayo HTRF D1 .
Procedimiento de ensayo HTRF cAMP D 1: Las células congeladas fueron descongeladas rápidamente, suspendidas de nuevo en 50 mL de medio tibio y se permitió que asentaran durante 5 minutos antes de la centrifugación ( 1000 rpm) a temperatura am biente. Se removió el medio y la pella celular fue suspendida de nuevo en PBS/0.5 mM I BMX generando 2e5 células/m L. Utilizando un dispositivo Multidrop Combi, se agregaron 5 mL células/pozo a la placa de ensayo (Greiner 784085), la cual ya contenía 5 pL de un compuesto de prueba. Se incluyeron también los controles de compuesto [5 pM dopam ina (final) y 0.5% DMSO (final)] en cada placa para análisis de datos. Las células y los compuestos fueron incubados a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las soluciones de trabajo de CAMP-D2 y de anti-cAMP-criptato fueron preparadas de acuerdo con las instrucciones de Cisbio. Utilizando Multidrop, se agregaron 5 pL de solución de trabajo CAMP-D2 a la placa de ensayo que contiene el compuesto de prueba y las células. Utilizando Multidrop, se agregaron 5 p L de soluciones de trabajo de anti-cAM P-criptato a la placa de ensayo que contiene compuesto de prueba, las células y cAM P-D2. La placa de ensayo fue incubada durante 1 hora a temperatura ambiente. La placa de ensayo fue leída en un lector de placa EnVision utilizando las disposiciones recomendadas Cisbio. Se generó una curva estándar cAM P utilizando una solución madre cAMP proporcionada en el equipo Cisbio.
Análisis de Datos: Se efectuó el análisis de datos utilizando software de computadora. Se calcularon los efectos porcentuales a partir de los controles de compuesto. Se determine la relación EC50 utilizando los datos de relación sin procesar a partir del lector EnVision . Se utilizó la curva estándar cAM P en un programa de análisis para determinar las concentraciones cAMP a partir de datos de relación sin procesar. Se determinó cAMP EC50 utilizando los datos cAMP calculados.
Cuadro 4. Datos Biológicos para Ejemplos 1 -47 a. El valor representa la media geométrica de >7 determinaciones. b. El valor representa una determ inación individual. c. El valor representa la media geométrica de >4 determinaciones.
Varias modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, serán evidentes para aquel los con experiencia en la téenica a partir de la descripción anterior . Dichas modificaciones también están destinadas a quedar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cada referencia (que incluye todas las patentes, solicitudes de patente, artículos de periódico, libros y cualesquiera otras publicaciones) citadas en la presente solicitud están incorporadas en ella mediante referencia en su totalidad .

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X1 es N o CT4; Q1 es un N que contiene un heteroarilo de 5- a 6 miembros o un N que contiene un heterocicloalquilo de 5- a 6 miembros, cada uno sustituido de manera opcional con un R9 y además sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, o 4 R10; cada uno de T1, T2, T3, and T4 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de H, halógeno, -CN, Ci. 4 alquilo, C1-4 haloalquilo, ciclopropilo, fluorociclopropilo, C1-4 alcoxi, Ci.4 haloalcoxi, y -C( = 0)-O-(C -4 alquilo): cada uno de R1 y R2 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de H, halógeno, -CN, C -6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C3-6 cicloalquilo, -C( = 0)0H, y C( = 0)-0-(C1.4 alquilo), en donde cada uno de dicho Ci-6 alquilo y C 3 - 6 cicloalquilo es sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir de halo, -OH, -CN, C1.4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C .4 alcoxi, and C -4 haloalcoxi ; cada uno de R3 y R4 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de H, halógeno, -OH, -NO2, -CN, -SF5, Ci-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, Ci-6 haloalcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alqumilo, C3-7 cicloalquilo, un heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros, -N(R5)(R6), -N(R7)(C( = 0)R8), -C( = 0)-N(R5)(R6), -C( = 0)-R8, -C( = 0)-0R8, -N(R7)(S( = 0)2R8), -S( = 0)2-N(R5)(R6), -SR8, y -OR8, en donde cada uno de dichos C -6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, y heterocicloalquilo es sustituido de manera opcional con 1, 2, o 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -CN, -OH, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, Ci-4 haloalcoxi, C3.6 cicloalquilo, -N(R5)(R6), -N(R7)(C( = 0)R8), -C(=0)-0R8, -C( = 0)H, -C( = 0)R8, -C( = 0)N(R5)(R6), -N(R7)(S( = 0)2R8), -S( = 0)2-N(R5)(R6), -SR8, y -OR8; R5 es H, C1-4 alquilo, C -4 haloalquilo, o C3-7 cicloalquilo; R6 es H o seleccionado a partir del grupo que consta de C1-4 alquilo, C .4 haloalquilo, C3.7 cicloalquilo, un heterocicloalquilo de 4-a 10 miembros, C6- o a r i I o , a heteroarilo de 5- a 10 miembros, (C3-7 cicloalquilo)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros)-C1-4 alquilo-, (C6- o a r i I o ) -C 7 -4 alquilo-, y (heteroarilo de 5- a 10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde cada una de las selecciones a partir del grupo es sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de -OH, -CN, C -4 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C -4 hidroxialquilo, -S-C1-4 alquilo, -C( = 0)H, -C( = 0)-C1-4 alquilo, -C( = 0)-O-C1- alquilo, -C( = 0)-NH2, -C( = 0)-N(C - alquilo)2, C1-4 haloalquilo, C1-4 alcoxi, y C1-4 haloalcoxi; o R5 y R6 junto con el átomo N al cual se unen forman un heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros o un heteroarilo de 5- a 10 miembros, cada uno sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -OH, oxo, -C( = 0)H, -C( = 0)OH , -C( = 0)-C .4 alquilo, -C( = 0)-NH2, -C( = 0)-N(C1-4 a l q u i I o) 2 , -CN, C -4 alquilo, C1- alcoxi, C--4 hidroxialquilo, C -4 haloalquilo, y C _4 haloalcoxi; R7 es seleccionado a partir del grupo que consta de H, C1-4 alquilo, y C3-7 cicloalquilo; R8 es seleccionado a partir del grupo que consta de Ci-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, un heterocicloalquilo de 4- a 14-miembros, C6-io a r i I o , a heteroarilo de 5- a 10 miembros, (C3-7 cicloalquilo)-C -4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros)-C1-4 alquilo-, ( Ce- o a ri I o)-C -4 alquilo-, y (heteroarilo de 5- a 10 miembros)-C1.4 alquilo-, en donde cada una de las selecciones a partir del grupo es sustituido de manera opcional con 1, 2, o 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -CF3, -CN, -OH, oxo, -S-C1-4 alquilo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alqumilo, C3.7 cicloalquilo, C1- alcoxi, y C1-4 haloalcoxi; R9 es C1-4 alquilo, C1- haloalquilo, -CN, -SF5, -N(R5)(R6), C1-6 alcoxi, C .6 haloalcoxi, C3-7 cicloalcoxi , o C3-7 cicloalquilo, en donde cada uno del C -4 alquilo y C3.7 cicloalquilo es sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -N(R5)(R6), Ci-4 alquilo, Ci- haloalquilo, C3-7 cicloalquilo, C . alcoxi, y C1- haloalcoxi; cada R10 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -OH, -CN, -SF5, -NO2, oxo, tiono, C1-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, Ci-6 hidroxialquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C3-7 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alqumilo, C6-10 arilo, un heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros, un heteroarilo de 5- a 10 miembros, (C3.7 cicloalquilo)-C1- alquilo-, (heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros)-C1-4 alquilo-, (C6- o arilo)-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5- a 10 miembros)-Ci_4 alquilo-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C( = 0)R8), -S( = 0)2N(R5)(R6), -C( = 0)-N(R5)(R6), -C( = 0)-R8, -C( = 0)-OR8, -SR8, y -OR8, en donde cada uno de dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C6- o arilo, heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros, heteroarilo de 5- a 10 miembros, (C3-7 cicloalquilo)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros)-C1-4 alquilo, (C6- 0 arilo)-C1-4 alquilo-, y (heteroarilo de 5- a 10 miembros)-C1-4 alquilo- es sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, OH, -CN, -N02, C1-4 alquilo, C1- hidroxialquilo, C1- alcoxi, -N(R5)(R6), -S-(C1- alquilo), -S( = 0)2-(C1 -4 alquilo), C6-io ariloxi, [(C6-i o arilo)-C1-4 a I q u i I o x i - sustituido de manera opcional con 1 o 2 C1-4 alquilo], oxo, - C( = 0)H, -C( = 0)-Ci.4 alquilo, -C( = 0)0-C1-4 alquilo, -C( = 0)NH2, -NHC( = 0)H, -NHC( = 0)-(CI.4 alquilo), C3-7 cicloalquilo, un heteroarilo de 5- o 6 miembros, C -4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi; o R9 y un R10 adyacente junto con los dos átomos de anillo en Q1 a los cuales se unen forman un anillo de benceno fusionado o un heteroarilo de 5- o 6 miembros fusionado, cada uno sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, 4, o 5 R10a seleccionado de manera independiente; y cada R10a es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -OH, -N(R5)(R6), -C( = 0)0H, -C( = 0)-C1-4 alquilo, -C( = 0)-NH2, -C( = 0)-N(C1-4 a I q u il o) 2 , -CN, -SF5, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 hidroxialquilo, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; a condición de que el compuesto de la Fórmula I no sea 4-(4-imidazol-1-il-fenoxi)-3-metil-1/-/-pirazolo[4,3-c]piridina.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque X1 es N.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque X1 es CT4.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque cada uno de T1, T2, T3, y T4 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de H , F, -CN, metoxi , fluoroalcoxi , metilo, y Ci fluoroalquilo,
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque T2 es H y T3 es H.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de la Fórmula la: la.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de la Fórmula Ib: I b.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: cada uno de R1 y R2 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de H, halógeno, -CN, C -4 alquilo, C -4 haloalquilo, C . alcoxi, C -4 haloalcoxi, y C3-4 cicloalquilo; cada uno de R3 y R4 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de H, halógeno, -OH, -CN, C1-4 alquilo, C _4 haloalquilo, C - haloalcoxi, C3-4 cicloalquilo, un heterocicloalquilo de 4- a 7-miembros, -N(RS)(R6), y -OR8, cada uno de R5 y R6 es de manera independiente H o es seleccionado a partir del grupo que consta de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, y C3-7 cicloalquilo; o R5 y R6 junto con el átomo N al cual se unen forman un heterocicloalquilo de 4- a 7-miembros o un heteroarilo de 5-miembros, cada uno sustituido de manera opcional con 1, 2, o 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C 3 _ 6 cicloalquilo, C1-4 haloalquilo, y Ci-4 haloalcoxi; and R8 es seleccionado a partir del grupo que consta de C1- alquilo, C3-6 cicloalquilo, un heterocicloalquilo de 4- a 7-miembros, fenilo y un heteroarilo de 5- a 6-miembros, cada uno sustituido de manera opcional con 1, 2, o 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -CN, C1-4 alquilo, C -4 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, C .4 alcoxi, y Ci-4 haloalcoxi.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo, caracterizado porque cada uno de R1 y R2 es independientemente H o halógeno.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 es H y R4 es H, halógeno, -CN , metilo, o Ci haloalquilo.
1 1 . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque Q1 es un N que contiene un heteroarilo de 5- a 6 miembros o un N q ue contiene un heterocicloalquilo de 5- a 6 m iem bros, cada uno sustituido con un R9 y además sustituido de manera opcional con 1 , 2, 3, o 4 R10.
12. El com puesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo, caracterizado porque: Q1 es una porción de (“Porción M ”) ; anillo 1 a es un N que contiene un heteroarilo de 5- a 6 m iem bros o un N q ue contiene un heterocicloalquilo de 5- a 6 m iem bros ; representa un enlace sencillo o enlace doble; Z1 es C; Z2 es C o N ; R9 es C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C3-7 cicloalquilo, -CN, -N(R5)(R6), C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxl, o C3-7 cicloalcoxi , en donde cada uno del C -4 alquilo y C3-7 cicloalquilo es sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -N(R5)(R6), C1-4 alquilo, C1- haloalquilo, C3_7 cicloalquilo, C1-4 alcoxi, y C1-4 haloalcoxi; cada R10 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -OH, -CN, -NO2, oxo, tiono, Ci-6 alquilo, C-_6 haloalquilo, C1-6 hidroxialquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C3-7 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alqumilo, C6- o a r i I o , un heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros, un heteroarilo de 5- a 10 miembros, (C3.7 cicloalquilo)-C .4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros)-C-.4 alquilo-, (C6- o a r i I o ) -C -4 alquilo-, (heteroarilo de 5- a 10 miembros)-Ci- alquilo-, (heteroarilo de 5- a 10 m¡embros)-C2. 4 alquenilo-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C( = 0)R8), -S( = 0)2N(R5)(R6), -C( = 0)-N(R5)(R6), -C( = 0)-R8, -C( = 0)-OR8, y -OR8, en donde cada uno de dicho Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C6-10 arilo, heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros, heteroarilo de 5- a 10 miembros, (C3-7 cicloalquilo)-C-i-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4- a 10 miembros)-C1-4 alquilo-, (C6-io arilo)-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5- a 10 miembros)-C - alquilo-, y (heteroarilo de 5- a 10 m iem bros)-C2- alquenilo- es sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, OH, -CN, -N02, C -4 alquilo, C i -4 hidroxialquilo, C1-4 alcoxi, -N(R5)(R6), -S-(Ci-4 alquilo), -S( = 0)2-(C -4 alquilo), C6-io ariloxi, (C6.io arilo)-C-i-4 alquiloxi- sustituido de manera opcional con 1 o 2 C1-4 alquilo, oxo, -C( = 0)H, -C( = 0)-C1-4 alquilo, -C( = 0)0-C1-4 alquilo, -C( = 0)NH2, -NHC( = 0)H, -NHC( = 0)-(C1. 4 alquilo), C3-7 cicloalquilo, un heteroarilo de 5- o 6 miembros, Ci-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; o R9 y el R10 adyacente junto con los dos átomos de anillo en el anillo Q1a a los cuales se unen forman un anillo de benceno fusionado o un heteroarilo de 5- o 6 miembros fusionado, cada uno sustituido de manera opcional con 1, 2, 3, 4, o 5 R10a seleccionado de manera independiente; cada R10a es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno, -OH, -C( = 0)0H, -C( = 0)-Ci-4 alquilo, -C( = 0)-NH2, -C( = 0)-N(C1-4 a I q u i I o ) 2 , -CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 hidroxialquilo, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; y m es 0, 1, 2, 3, o 4.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Q1 o anillo Q1a es un piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o pirazinilo sustituido de manera opcional.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque la Porción M1 es seleccionada a partir del grupo que consta de qumolinilo, isoqulnolinilo, 1 /-/-imidazo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-ajpiridinilo, 1 H-pirrolo[3,2-c]pirldinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, imidazo[2,1-c][1,2,4]triazinilo, imidazo[1,5-a]pirazinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 1 H-indazolilo, 9H-purinilo, imidazo[1 ,2-a]pirimidinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, isoxazolo[5, 4- c] piridazinilo, isoxazolo[3,4-c]piridaz¡nilo, y [1,2,4]triazolo[4,3-£>]piridaz¡nilo, cada uno sustituido de manera opcional con 1, 2, o 3 R10 y además sustituido de manera opcional con 1 o 2 R10a; o en donde la Porción M1 es seleccionada a partir del grupo que consta de pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo, 1 H-pyrazolilo, 1 H-pirrolilo, 4 H-p i razo I i I o , 3-oxo-2H-piridazinilo, 1 H-2-oxo-pirimidinilo, 1H-2-oxo-piridinilo, 2,4(1 /-/,3H)-dioxo-pirimidinilo, y 1 /--2-oxo-pi razi n i I o , cada uno sustituido con R9 y además sustituido de manera opcional con 1, 2, o 3 R10.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: la porción M1 es R10a es C1-4 alquilo, Ci-4 haloalquilo, o C3-7 cicloalquilo; y t es O o 1 .
16. El compuesto de conform idad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Q es M que es R1 1 es H , C1 -4 alquilo, C1 -4 haloalquilo, o C3-7 cicloalquilo.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo, en donde R9 es C1 -4 alquilo o -CN; y cada R1 0 es de manera independiente C -4 alquilo.
18. Un compuesto de conform idad con la reivindicación 1 seleccionado a partir de: 4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-fluorofenoxi]-1 H-pirrolo[3, 2-c] p i r i d i n a ; ( + )-4,6-dimetil-5-[2-met¡l-4-(1 H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-iloxi)fenil]piridazin-3(2/-/)-ona; (-)-4,6-dimetil-5-[2-metil-4-(1 /-/-pirazolo[4,3-c]piridin-4-iloxi)fenil]piridazin-3(2/-/)-ona; 4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]-1 H-pirrolo[3,2-c] p i r i d i n a ; 4-[4-(4, 6-dimet¡lp¡rimidin-5-¡l)-3-metil fe noxi]-1 /-/-pi razolo [4, 3- c] p i r i d i n a ; 4.6-dimetil-5-[4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridm-4-iloxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona; (-)-1 ,5-dimetil-6-[2-metil-4-(1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ilox¡)fenil]pir¡midin-2,4(1H,3H)-diona; 4.6-dimetil-5-[2-metil-4-(1H-p¡rrolo[3,2-c]p¡ridin-4-¡loxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona, ENT-1; 4.6-dimetil-5-[2-metil-4-(1H-pirrolo[3,2-c]p¡ridin-4-iloxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona, ENT-2 4-[4-(4,6-dimetil-1-oxidop¡rimidin-5-il)-3-met¡lfenox¡]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina; 6-metil-5-[2-metil-4-(1H-p¡rrolo[3,2-c]p¡ridin-4- ¡loxi)fen¡l]¡midazo[1,2-a]p¡razina; 4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)fenoxi]-1/-/-pirrolo[3,2-c]piridina; 2-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-5-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-iloxi)benzonitrilo; 4-[3 -.cloro -4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il) fe noxi]-1H- pirro l o [ 3 , 2-c] p i r i d i n a ; (-)-1 ,5-dimetil-6-[2-metil-4-(1 /-/- p i rro I o [3 ,2-c]piridin-4-iloxi)fenil]piraz¡n-2(1/-/)-ona; 4-[4-(4,6-dimetilp¡rimidin-5-il)-3-fluorofenoxi]-1 H-p i razo lo [4,3-c]piridina; 4-[4-(4,6-dimet¡lp¡rimid¡n-5-¡l)-3-metoxifenoxi]-1/-/-p¡razolo[4,3-c] p i r i d i n a ; 4-[3-cloro-4-(4,6-dimetilpir¡midin-5-il)fenoxi]-1/-/-pirazolo[4,3- c]pirid¡na; ( + )-1,5-dimetil-6-[2-metil-4-(1H-pirazolo[4,3-c]p¡ridin-4-¡lox¡)fenil]p¡razin-2(1/-/)-ona; 4,6-d¡metil-5-[4-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ilox¡)fenil]piridaz¡n-3(2H)-ona; y 1,5-dimetil-6-[4-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-iloxi)fenil]pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es 4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-fluorofenoxi]-1H-pirrolo[3,2-c] p i r i d i n a o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es 4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]-1H-pirazolo[4,3-c] p i r i d i n a o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es (-)-1,5-dimetil-6-[2-metil-4-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-iloxi)fenil]pirimidin-2,4(1 /-/, 3H)-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 that is 4,6-dimetil-5-[2-metil-4-(1/-/-pirrolo[3,2-c]piridin-4-iloxi)fenil]piridazin- 3(2H)-ona, ENT-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es 4,6-dimetil-5-[2-metil-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-iloxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona, ENT-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es 2-(4,6-dimet¡lpirimidin-5-¡l)-5-(1 H- pirro lo[3, 2-c] piridin-4-iloxi)benzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es ( + )-1 , 5-dimetil-6-[2-metil-4-(1 /-/-pyrazolo[4, 3-c]piridin-4-iloxi)fen¡l]pirazin-2( 1 H)-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. U na composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un veh ículo farmacéuticamente aceptable.
27. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar un padecimiento D 1 -mediado (o D1 -asociado).
28. El uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el padecimiento D 1 -mediado (o Di -asociado) es seleccionado a partir de esquizofrenia, deterioro cognitivo, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD) , impulsividad , ludopatía, comer en exceso, trastorno del espectro autista, deterioro cognitivo moderado (MCI) , deterioro cognitivo relacionado con la edad, demencia, síndrome de piernas inquietas (RLS) , enfermedad de Parkinson, corea de H untington, ansiedad, depresión, trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en inglés), depresión resistente al tratamiento (TRD, por sus siglas en inglés) , trastorno bipolar, apatía crónica, anhedonia, fatiga crónica , trastorno por estrés post-traumátlco, trastorno afectivo estacional , trastorno de ansiedad social , depresión post-parto, síndrome de la serotonina , abuso de sustancias y farmacodependencia, recaída en el abuso de fármacos, síndrome de Tourette, disqumesia tard ía, somnolencia, somnolencia diurna excesiva, caquexia, falta de atención , disfunción sexual , migraña , lupus eritematoso sistémico (SLE) , hiperglucemia , ateroesclerosis, dislipidemia, obesidad, diabetes, sepsis, necrosis tubular post isquémica , insuficiencia renal, hiponatrem ia, edema resistente, narcolepsia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva , hipoton ía ocular postoperatoria, trastornos del sueño, y dolor. RES U ME N La presente invención proporciona, en parte, compuestos de la Fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los m ismos y N-óx idos de los anteriores; procesos para la preparación de; intermediarios utilizados en la preparación de; y composiciones que contienen dichos compuestos, sales o N-óx idos, y sus usos para el tratam iento de padecimientos mediados por D1 (o asociados con D 1 ) que incluyen , por ejemplo, esquizofrenia (por ejemplo, sus síntomas cognitivos y negativos), deterioro cognitivo (por ejemplo, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia, AD, PD, o terapia de farmacoterapia) , ADHD, impulsividad, ludopatía, comer en exceso, trastorno del espectro autista, MCI , deterioro cognitivo relacionado con la edad, demencia, RLS, enfermedad de Parkinson , corea de Huntington , ansiedad , depresión , MDD, TRD, trastorno bipolar, apatía crónica, anhedon ia, fatiga crónica, trastorno por estrés post-traumático, trastorno afectivo estacional, trastorno de ansiedad social , depresión post-parto, síndrome de la serotonina, abuso de sustancias y farmacodependencia , recaída en el abuso de fármacos, síndrome de Tourette, disqumesia tard ía , som nolencia , somnolencia diurna excesiva, caquexia, falta de atención , disfunción sexual, m igraña , SLE, hiperglucemia, ateroesclerosis, dislipidemia, obesidad , diabetes, sepsis, necrosis tubular post-isquémica, insuficiencia renal, hiponatremia, edema resistente, narcolepsia, hipertensión, insuficiencia card íaca congestiva, hipoton ía ocular postoperatoria, trastornos del sueño, y dolor.
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