KR20150079959A - 도파민 d1 리간드로서의 헤테로방향족 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 부분적으로, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 상기의 N-옥시드; 그의 제조 방법; 그의 제조에 사용되는 중간체; 및 이러한 화합물, 염 또는 N-옥시드를 함유하는 조성물, 및 예를 들어, 정신분열증 (예를 들어, 그의 인지 및 음성 증상), 인지 장애 (예를 들어, 정신분열증, AD, PD, 또는 약물요법 요법과 연관된 인지 장애), ADHD, 충동성, 강박 도박, 과식, 자폐증 스펙트럼 장애, MCI, 연령-관련 인지 저하, 치매, RLS, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 불안, 우울증, MDD, TRD, 및 양극성 장애를 포함하는 D1-매개 (또는 D1-연관) 장애를 치료하기 위한 그의 용도를 제공한다.
<화학식 I>

Description

도파민 D1 리간드로서의 헤테로방향족 화합물 {HETEROAROMATIC COMPOUNDS AS DOPAMINE D1 LIGANDS}

본 발명은 일반적으로, 도파민 D1 리간드, 예를 들어 도파민 D1 효능제 또는 부분 효능제인 헤테로방향족 화합물에 관한 것이다.

도파민은 도파민 수용체의 2종의 패밀리인 D1-유사 수용체 (D1R) 및 D2-유사 수용체 (D2R)를 통해 뉴런에 작용한다. D1-유사 수용체 패밀리는 뇌의 많은 영역에서 발현되는 D1 및 D5 수용체로 이루어진다. D1 mRNA는, 예를 들어 선조체 및 중격의지핵에서 발견되었다. 예를 들어, 문헌 [Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG "Dopamine receptors: from structure to function", Physiological Reviews 78:189-225 (1998)]을 참조한다. 약리학적 연구는 D1 및 D5 수용체 (D1/D5), 즉 D1-유사 수용체가 아데닐릴 시클라제의 억제와 연관되어 있는 반면에, D2, D3, 및 D4 수용체, 즉 D2-유사 수용체는 cAMP 생성의 억제와 연관되어 있는 것으로 보고되었다.

도파민 D1 수용체는 다수의 신경약리학적 및 신경생물학적 기능과 관련되어 있다. 예를 들어, D1 수용체는 상이한 유형의 기억 기능 및 시냅스 가소성과 연관되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Goldman-Rakic PS et al., "Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction", Psychopharmacology 174(1):3-16 (2004)]을 참조한다. 또한, D1 수용체는 다양한 정신, 신경계, 신경발달, 신경변성, 기분, 동기, 대사, 심혈관, 신장, 안과, 내분비, 및/또는 본원에 기재된 다른 장애, 예컨대 정신분열증 (예를 들어, 정신분열증에서의 인지 및 음성 증상), D2 길항제 요법과 연관된 인지 장애, ADHD, 충동성, 자폐증 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애 (MCI), 연령-관련 인지 저하, 알츠하이머 치매, 파킨슨병 (PD), 헌팅톤 무도병, 우울증, 불안, 치료-저항성 우울증 (TRD), 양극성 장애, 만성 무감동, 무쾌감증, 만성 피로, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정동 장애, 사회 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 물질 남용 및 약물 의존, 투렛 증후군, 지연성 이상운동증, 졸음, 성 기능장애, 편두통, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 고혈당증, 이상지혈증, 비만, 당뇨병, 패혈증, 허혈후 세뇨관 괴사, 신부전, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심부전, 수술후 저안압증, 수면 장애, 통증, 및 포유동물에서의 다른 장애와 관련되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Goulet M, Madras BK "D(1) dopamine receptor agonists are more effective in alleviating advanced than mild parkinsonism in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-treated monkeys", Journal of Pharmacology and Experimental Therapy 292(2):714-24 (2000); Surmeier DJ et al., "The role of dopamine in modulating the structure and function of striatal circuits", Prog. Brain Res. 183:149-67 (2010)]을 참조한다.

본원에 기재된 것들과 같은 D1의 조절이상 활성화와 연관된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 신규하고 보다 효과적인 제약을 개발하기 위해, D1을 조절하는 (예컨대, 효능화하거나 또는 부분적으로 효능화하는) 신규 또는 개선된 작용제가 요구된다.

본 발명은 부분적으로, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

X¹은 N 또는 CT⁴이고;

Q¹은 N-함유 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 1개의 R⁹로 임의로 치환되고 1, 2, 3, 또는 4개의 R¹⁰으로 추가로 임의로 치환되고;

각각의 T¹, T², T³, 및 T⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 시클로프로필, 플루오로시클로프로필, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 및 -C(=O)-O-(C_1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-6 시클로알킬, -C(=O)OH, 및 -C(=O)-O-(C_1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-6 시클로알킬은 할로, -OH, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, 및 C_1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NO₂, -CN, -SF₅, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸, -N(R⁷)(S(=O)₂R⁸), -S(=O)₂-N(R⁵)(R⁶), -SR⁸, 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, -CN, -OH, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_3-6 시클로알킬, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -C(=O)-OR⁸, -C(=O)H, -C(=O)R⁸, -C(=O)N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(S(=O)₂R⁸), -S(=O)₂-N(R⁵)(R⁶), -SR⁸, 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁵는 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 또는 C_3-7 시클로알킬이고;

R⁶은 H이거나 또는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 군으로부터의 선택물 각각은 -OH, -CN, C_1-4 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-4 히드록실알킬, -S-C_1-4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-O-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나;

또는 R⁵ 및 R⁶은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로겐, -OH, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 히드록실알킬, C_1-4 할로알킬, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁷은 H, C_1-4 알킬, 및 C_3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁸은 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 군으로부터의 선택물 각각은 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, 옥소, -S-C_1-4 알킬, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_1-4 알콕시, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁹는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -CN, -SF₅, -N(R⁵)(R⁶), C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 시클로알콕시, 또는 C_3-7 시클로알킬이고, 여기서 각각의 C_1-4 알킬 및 C_3-7 시클로알킬은 할로겐, -N(R⁵)(R⁶), C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-4 알콕시, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -NO₂, 옥소, 티오노 ("=S"), C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록실알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 시클로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -S(=O)₂N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸, -SR⁸, 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-은 할로겐, OH, -CN, -NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 히드록실알킬, C_1-4 알콕시, -N(R⁵)(R⁶), -S-(C_1-4 알킬), -S(=O)₂-(C_1-4 알킬), C_6-10 아릴옥시, [1 또는 2개의 C_1-4 알킬로 임의로 치환된 (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬옥시-], 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)O-C_1-4 알킬, -C(=O)NH₂, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C_1-4 알킬), C_3-7 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C_1-4 할로알킬, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나;

또는 R⁹ 및 인접한 R¹⁰은 이들이 부착되어 있는 Q¹ 상의 2개의 고리 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 R^10a로 임의로 치환되고;

각각의 R^10a는 독립적으로 할로겐, -OH, -N(R⁵)(R⁶), -C(=O)OH, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, -CN, -SF₅, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 히드록실알킬, C_1-4 할로알킬, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;

단, 화학식 I의 화합물은 4-(4-이미다졸-1-일-페녹시)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘이 아니다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 (그의 N-옥시드, 및 화합물 또는 N-옥시드의 제약상 허용되는 염 포함)을 포함하는 조성물을 또한 제공한다.

화학식 I의 화합물 (그의 N-옥시드, 및 화합물 또는 N-옥시드의 제약상 허용되는 염 포함)은 D1 조절제 (예를 들어, D1 효능제 또는 부분 효능제)이다. 따라서, 본 발명은 D1-매개 (또는 D1-연관) 장애 (예를 들어, 인지 장애, 예컨대 정신분열증과 연관된 인지 장애 또는 알츠하이머병과 연관된 인지 장애; 정신분열증; 알츠하이머병; 또는 파킨슨병)의 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 D1을 조절하는데 (예를 들어, 효능화하거나 또는 부분적으로 효능화하는데) 유효한 양의 화학식 I의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 또는 화합물 또는 염의 N-옥시드 포함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

고리 구조 상의 2개의 치환기의 상대 위치를 기재하는데 있어서 본원에 사용된 용어 "인접한"은 동일한 고리의 2개의 고리-형성 원자에 각각 부착되어 있는 2개의 치환기를 지칭하며, 여기서 2개의 고리-형성 원자는 화학 결합을 통해 직접 연결된다. 예를 들어, 각각의 하기 구조에서, 2개의 R⁷⁰ 기 중 어느 하나는 R⁶⁰의 인접한 기이다.

본원에 사용된 용어 "n-원" (여기서 n은 정수임)은 전형적으로 모이어티 내 고리-형성 원자의 개수를 기재하며, 여기서 고리-형성 원자의 개수는 n이다. 예를 들어, 피리딘은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 티오펜은 5-원 헤테로아릴 기의 예이다.

본 명세서의 다양한 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 군으로 또는 범위로 개시되어 있다. 이는 구체적으로 본 발명이 이러한 군 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C_1-6 알킬"은 구체적으로 C₁ 알킬 (메틸), C₂ 알킬 (에틸), C₃ 알킬, C₄ 알킬, C₅ 알킬 및 C₆ 알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 또 다른 예로는, 용어 "5- 내지 10-원 헤테로아릴 기"는 구체적으로 임의의 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로아릴 기를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 포함하는 것으로 정의된다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 예를 들어, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 " C_{1 -6} 알킬" 뿐만 아니라 본원에 지칭된 다른 기의 알킬 모이어티 (예를 들어, C_1-6 알콕시)는 1개 이상 (예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 라디칼 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실)을 지칭한다. 용어 "C_1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 쇄 (즉, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸)를 의미한다. 용어 "C_1-3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 쇄를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함하는, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C_2-6 알케닐"은 1 내지 5개의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환된, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 불포화 라디칼을 의미한다. 화학식 I의 화합물이 알킬렌 기를 함유하는 경우에, 알케닐 기는 순수한 E 형태, 순수한 Z 형태, 또는 그의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함하는, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C_2-6 알키닐"은 1개 이상 (예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환된, 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 알키닐 라디칼을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 1개 이상 (예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환된, 포화 또는 불포화, 비-방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예컨대, 비시클릭) 탄화수소 고리 (예를 들어, 모노시클릭, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 또는 스피로, 융합된 또는 가교된 시스템을 포함하는 비시클릭, 예컨대 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 비시클로[5.2.0]노나닐, 데카히드로나프탈레닐 등)를 지칭한다. 시클로알킬 기는 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서 시클로알킬은 임의로 1, 2개 또는 그 초과의 비-누적 비-방향족 이중 또는 삼중 결합 및/또는 1 내지 3개의 옥소 기를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비시클로알킬 기는 6 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C_3-7 시클로알킬"은 3 내지 7개의 고리-형성 탄소 원자의 포화 또는 불포화, 비-방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예컨대, 비시클릭) 탄화수소 고리 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 비시클로[1.1.1]펜타닐)를 지칭한다. 또 다른 예로는, 용어 "C_3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 고리-형성 탄소 원자의 포화 또는 불포화, 비-방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예컨대, 비시클릭) 탄화수소 고리를 지칭한다. 또 다른 예로는, 용어 "C_3-4 시클로알킬"은 시클로프로필 또는 시클로부틸을 지칭한다. 시클로알킬 고리에 융합된 1개 이상의 방향족 고리 (아릴 및 헤테로아릴 포함)를 갖는 모이어티, 예를 들어 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산의 벤조 또는 티에닐 유도체 등 (예를 들어, 2,3-디히드로-1H-인덴-1-일, 또는 1H-인덴-2(3H)-온-1-일)은 시클로알킬의 정의에 또한 포함된다. 시클로알킬 기는 1개 이상 (예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 공액 파이-전자 시스템을 갖는 모든-탄소 모노시클릭 또는 융합된-고리 폴리시클릭 방향족 기를 지칭한다. 아릴 기는 고리(들) 내에 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖는다. 가장 통상적으로는, 아릴 기는 고리 내에 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C_6-10 아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 라디칼, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 아릴 기는 1개 이상 (예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리 내에 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자 고리원 (고리-형성 원자)을 갖는 모노시클릭 또는 융합된-고리 폴리시클릭 방향족 헤테로시클릭 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 14개의 고리-형성 원자, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리-형성 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는 또한 1 내지 3개의 옥소 또는 티오노 기를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8개의 고리-형성 원자를 갖는다. 모노시클릭 헤테로아릴의 예는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5개의 고리-형성 원자를 갖는 것들, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 6개의 고리-형성 원자를 갖는 것들을 포함한다. 융합된 비시클릭 헤테로아릴의 예는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 2개의 융합된 5- 및/또는 6-원 모노시클릭 고리를 포함한다.

헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴 (예를 들어, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-티아디아졸릴), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,5-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-인다졸릴, 9H-퓨리닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 이속사졸로[5,4-c]피리다지닐, 이속사졸로[3,4-c]피리다지닐, 피리돈, 피리미돈, 피라지논, 피리미디논, 1H-이미다졸-2(3H)-온, 1H-피롤-2,5-디온, 3-옥소-2H-피리다지닐, 1H-2-옥소-피리미디닐, 1H-2-옥소-피리디닐, 2,4(1H,3H)-디옥소-피리미디닐, 1H-2-옥소-피라지닐 등을 포함한다. 헤테로아릴 기는 1개 이상 (예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "N-함유"는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬과 관련하여 사용되는 경우에 적어도 1개의 고리-형성 질소 (N) 원자, 및 임의로 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 의미한다. 용어 "N-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리-형성 질소 (N) 원자, 및 임의로 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기 (모노시클릭 또는 비시클릭 시스템을 포함함)를 지칭한다. 용어 "N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리-형성 질소 (N) 원자, 및 임의로 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기를 지칭한다. N-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴 (예를 들어, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-티아디아졸릴), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,5-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-인다졸릴, 9H-퓨리닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 이속사졸로[5,4-c]피리다지닐, 이속사졸로[3,4-c]피리다지닐, 피리돈, 피리미돈, 피라지논, 피리미디논, 1H-이미다졸-2(3H)-온, 1H-피롤-2,5-디온, 3-옥소-2H-피리다지닐, 1H-2-옥소-피리미디닐 (예를 들어, 1H-2-옥소-피리미딘-6-일), 1H-2-옥소-피리디닐, 2,4(1H,3H)-디옥소-피리미디닐, 1H-2-옥소-피라지닐 등을 포함한다. N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴 (예를 들어, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-티아디아졸릴), 3-옥소-2H-피리다지닐, 1H-2-옥소-피리미디닐 (예를 들어, 1H-2-옥소-피리미딘-6-일), 1H-2-옥소-피리디닐, 2,4(1H,3H)-디옥소-피리미디닐 및 1H-2-옥소-피라지닐을 포함한다. N-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1개 이상 (예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 1 내지 14개의 고리-형성 탄소 원자, 및 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 [스피로, 융합된 또는 가교된 시스템을 포함하는, 함께 융합된 2개 이상의 고리, 예를 들어 비시클릭 고리 시스템 포함], 포화 또는 불포화, 비-방향족 4- 내지 15-원 고리계 (예컨대, 4- 내지 14-원 고리계, 4- 내지 10-원 고리계, 5- 내지 10-원 고리계, 4- 내지 7-원 고리계, 또는 5- 내지 6-원 고리계)를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 포화 또는 불포화, 비-방향족 4- 내지 10-원 고리계를 지칭한다. 또 다른 예로는, 용어 "4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 포화 또는 불포화, 비-방향족 4- 내지 7-원 고리계를 지칭한다. 또 다른 예로는, 용어 "5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는, 모노시클릭, 포화 또는 불포화, 비-방향족 5-내지 6-원 고리계를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상 (예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환된다. 헤테로시클로알킬 기는 또한 1 내지 3개의 옥소 또는 티오노 기를 포함할 수 있다.

이러한 헤테로시클로알킬 고리의 예는 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티아지닐, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로디아지닐, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤족사지닐, 2-아자비시클로[2.2.1]헵타노닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 고리의 추가의 예는 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 1,4-옥사제판-1-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-티아지난-3-일, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 1,4-옥사진-4-일, 옥사졸리디노닐, 2-옥소-피페리디닐 (예를 들어, 2-옥소-피페리딘-1-일) 등을 포함한다. 비방향족 헤테로시클로알킬 고리에 융합된 1개 이상의 방향족 고리 (아릴 및 헤테로아릴 포함)를 갖는 모이어티, 예를 들어 비방향족 헤테로시클로알킬 고리의 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 피라졸릴, 프탈리미딜, 나프탈이미딜, 및 벤조 유도체가 또한 헤테로시클로알킬의 정의에 포함된다. 이러한 방향족-융합된 헤테로시클로알킬 기의 예는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌린-1-온-3-일, 5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일, 5,6-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-7(4H)-온-5-일, 1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-일, 및 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온-3-일 기를 포함한다. 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상 (예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환된다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리 및 9- 또는 10-원 융합된 비시클릭 고리를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "N-함유 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 적어도 1개의 고리-형성 질소 (N) 원자, 및 임의로 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 용어 "N-함유 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬"은 적어도 1개의 고리-형성 질소 (N) 원자, 및 임의로 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. N-함유 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 기의 예는 아제티디닐, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 1,3-티아지난-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-일 및 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온-3-일을 포함한다. N-함유 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기의 예는 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 1,3-티아지난-3-일 및 모르폴리노를 포함한다. N-함유 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상 (예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐" 기는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 포함하는 것으로 정의된다.

본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 기 (퍼할로알킬까지, 즉 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체되었음)를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C_1-6 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 C_1-6 알킬 기 (퍼할로알킬까지, 즉 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체되었음)를 지칭한다. 용어 "C_1-4 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 C_1-4 알킬 기 (퍼할로알킬까지, 즉 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체되었음)를 지칭한다. 용어 "C_1-3 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 C_1-3 알킬 기 (퍼할로알킬까지, 즉 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체되었음)를 지칭한다. 용어 "C₁ 할로알킬"은 1, 2, 또는 3개의 할로겐 치환기를 갖는 메틸 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 CF₃, C₂F₅, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CH₂Cl 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 용어 "C_1-6 알콕시" 또는 "C_1-6 알킬옥시"는 -O-(C_1-6 알킬) 기를 지칭한다. 용어 "C_1-4 알콕시" 또는 "C_1-4 알킬옥시"는 -O-(C_1-4 알킬) 기를 지칭한다. 용어 "C_1-3 알콕시" 또는 "C_1-3 알킬옥시"는 -O-(C_1-3 알킬) 기를 지칭한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), tert-부톡시 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬 기를 지칭한다. 용어 "C_1-6 할로알콕시"는 -O-(C_1-6 할로알킬) 기를 지칭한다. 용어 "C_1-4 할로알콕시"는 -O-(C_1-4 할로알킬) 기를 지칭한다. 용어 "C_1-3 할로알콕시"는 -O-(C_1-3 할로알킬) 기를 지칭한다. 용어 "C₁ 할로알콕시"는 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환기를 갖는 메톡시 기를 지칭한다. 할로알콕시 기의 예는 -OCF₃ 또는 -OCHF₂이다.

본원에 사용된 용어 "시클로알콕시" 또는 "시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬 기를 의미한다. 용어 "C_3-7 시클로알콕시" 또는 "C_3-7 시클로알킬옥시"는 -O-(C_3-7 시클로알킬) 기를 지칭한다. 시클로알콕시의 예는 C_3-7 시클로알콕시 (예를 들어, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시 등)를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "C_6-10 아릴옥시"는 -O-(C_6-10 아릴) 기를 지칭한다. C_{6 -10} 아릴옥시 기의 예는 -O-페닐 [즉, 페녹시]이다.

본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 치환기를 갖는 알킬 기 (퍼플루오로알킬까지, 즉 알킬 기의 모든 수소 원자가 플루오린에 의해 대체되었음)를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C_1-6 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 치환기를 갖는 C_1-6 알킬 기 (퍼플루오로알킬까지, 즉 C_1-6 알킬 기의 모든 수소 원자가 플루오린에 의해 대체되었음)를 지칭한다. 용어 "C₁ 플루오로알킬"은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 치환기를 갖는 C₁ 알킬 기 (즉, 메틸)를 지칭한다. 플루오로알킬 기의 예는 CF₃, C₂F₅, CH₂CF₃, CHF₂, CH₂F 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "플루오로알콕시"는 -O-플루오로알킬 기를 지칭한다. 용어 "C₁ 플루오로알콕시"는 1, 2, 또는 3개의 플루오린 치환기를 갖는 메톡시 기를 지칭한다. C₁ 플루오로알콕시 기의 예는 -OCF₃ 또는 -OCHF₂이다.

본원에 사용된 용어 "플루오로시클로프로필"은 1개 이상의 플루오린 치환기를 갖는 시클로프로필 기 (퍼플루오로시클로프로필까지, 즉 시클로프로필 기의 모든 수소 원자가 플루오린에 의해 대체되었음)를 지칭한다. 플루오로시클로프로필의 예는 2-플루오로-시클로프로판-1-일 또는 2,3-디플루오로시클로프로판-1-일을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "히드록실알킬" 또는 "히드록시알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C_1-6 히드록실알킬" 또는 "C_1-6 히드록시알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C_1-6 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C_1-4 히드록실알킬" 또는 "C_1-4 히드록시알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C_1-4 알킬 기를 지칭한다. 히드록실알킬 기의 예는 -CH₂OH 및 -CH₂CH₂OH를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O를 지칭한다. 옥소가 탄소 원자 상에서 치환되는 경우에, 이들은 함께 카르보닐 모이어티 [-C(=O)-]를 형성한다. 옥소가 황 원자 상에서 치환되는 경우에, 이들은 함께 술피닐 모이어티 [-S(=O)-]를 형성하고; 2개의 옥소 기가 황 원자 상에서 치환되는 경우에, 이들은 함께 술포닐 모이어티 [-S(=O)₂-]를 형성한다.

본원에 사용된 용어 "티오노"는 =S를 지칭한다. 티오노가 탄소 원자 상에서 치환되는 경우에, 이들은 함께 -C(=S)-의 구조를 갖는 모이어티를 형성한다.

본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 치환이 임의적인 것을 의미하고, 따라서 비치환 및 치환된 원자 및 모이어티를 둘 다 포함한다. "치환된" 원자 또는 모이어티는 지정된 원자 또는 모이어티 상의 임의의 수소가 제시된 치환기로부터 선택된 것으로 대체될 수 있으며 (지정된 탄소 또는 모이어티 상의 모든 수소 원자가 제시된 치환기로부터 선택된 것으로 대체되는 정도까지), 단 지정된 원자 또는 모이어티의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환이 안정한 화합물을 생성한다. 예를 들어, 메틸 기 (즉, CH₃)가 임의로 치환되는 경우에, 이때 탄소 원자 상의 3개까지의 수소 원자는 치환기로 대체될 수 있다.

명시되지 않는 한, 본원에 사용된 치환기의 부착 지점은 치환기의 임의의 적합한 위치로부터일 수 있다. 예를 들어, 피페리디닐은 피페리딘-1-일 (피페리디닐의 N 원자를 통해 부착됨), 피페리딘-2-일 (피페리디닐의 2-위치의 C 원자를 통해 부착됨), 피페리딘-3-일 (피페리디닐의 3-위치의 C 원자를 통해 부착됨), 또는 피페리딘-4-일 (피페리디닐의 4-위치의 C 원자를 통해 부착됨)일 수 있다. 또 다른 예로는, 피리디닐 (또는 피리딜)은 2-피리디닐 (또는 피리딘-2-일), 3-피리디닐 (또는 피리딘-3-일), 또는 4-피리디닐 (또는 피리딘-4-일)일 수 있다.

치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하여 제시되는 경우에, 이때 이러한 치환기는 그 고리 내의 치환가능한 임의의 고리-형성 원자에 결합될 수 있다 (즉, 1개 이상의 수소 원자에 결합될 수 있음). 예를 들어, 하기 화학식 a-101에 제시된 바와 같이, R¹⁰은 각각이 수소 원자를 보유하는 2개의 고리 탄소 원자 중 어느 하나에 결합될 수 있다. 또 다른 예로는, 하기 모이어티 M¹에 제시된 바와 같이, R¹⁰은 치환가능한 임의의 고리-형성 원자에 결합될 수 있다 (즉, 1개 이상의 수소 원자에 결합될 수 있음; 예를 들어, C 또는 N 고리-형성 원자). 또 다른 예로는, 하기 화학식 a-102 (치환된 이미다조[1,2-a]피라진 고리)에 제시된 바와 같이, R¹⁰은 피라진 고리 내의 2개의 고리 탄소 원자 (이들 각각은 수소 원자를 보유함) 중 어느 하나에 결합될 수 있고, R^10a는 이미다조 고리 내의 2개의 고리 탄소 원자 (이들 각각은 수소 원자를 보유함) 중 어느 하나에 결합될 수 있다.

치환되거나 또는 임의로 치환된 모이어티가, 이러한 모이어티가 치환기에 결합되도록 하는 원자를 나타내지 않으면서 기재되는 경우에, 이때 치환기는 이러한 모이어티의 임의의 적절한 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들어, 치환된 아릴알킬에서, 아릴알킬 [예를 들어, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-] 상의 치환기는 아릴알킬의 알킬 부분 상 또는 아릴 부분 상의 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 오직 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.

상기 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예컨대 산 부가염 및/또는 염기 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염(들)"은 달리 나타내지 않는 한 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 산 부가염 또는 염기 염을 포함한다.

화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 그의 산 부가염 및 염기 염을 포함한다.

적합한 산 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염을 포함한다.

적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.

산 및 염기의 헤미염이 또한 형성될 수 있으며, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이다.

적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다.

본원에 사용된 용어 "화학식 I", "화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염", "화합물의 제약상 허용되는 염 또는 [화학식 I의] 염"은 수화물, 용매화물, 이성질체 (예를 들어, 회전 입체이성질체 포함), 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체, 대사물, 및 그의 전구약물을 포함하는 화학식 I의 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다.

통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 아민 화합물 (즉, 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 것들), 예를 들어 3급 아민은, N-옥시드 (또한 아민 옥시드 또는 아민 N-옥시드로 공지됨)를 형성할 수 있다. N-옥시드는 (R¹⁰⁰R²⁰⁰R³⁰⁰)N⁺-O^-의 화학식을 가지며, 여기서 모 아민 (R¹⁰⁰R²⁰⁰R³⁰⁰)N은, 예를 들어 3급 아민 (예를 들어, 각각의 R¹⁰⁰, R²⁰⁰, R³⁰⁰은 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 등임), 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 아민 [예를 들어, (R¹⁰⁰R²⁰⁰R³⁰⁰)N은 함께 1-알킬피페리딘, 1-알킬피롤리딘, 1-벤질피롤리딘 또는 피리딘을 형성함]일 수 있다. 예를 들어, 이민 질소, 특히 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 이민 질소, 또는 피리딘-유형 질소 (

) 원자 [예컨대, 피리딘, 피리다진, 또는 피라진 내의 질소 원자]는 N-산화되어 기 (

)를 포함하는 N-옥시드를 형성할 수 있다. 따라서, 1개 이상의 질소 원자 (예를 들어, 이민 질소 원자), 예를 들어 화학식 I의 Q¹의 부분을 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 그의 N-옥시드 (예를 들어, 안정한 N-옥시드를 생성하기에 적합한 질소 원자의 개수에 따라 모노-N-옥시드, 비스-N-옥시드 또는 멀티-N-옥시드, 또는 그의 혼합물)를 형성할 수 있다. 예를 들어, Q¹이 임의로 치환된 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐, 또는 피리다지닐인 화학식 I의 화합물은 (예를 들어, 적합한 산화 시약, 예컨대 m-클로로퍼옥시벤조산의 존재 하에 또는 적합한 효소의 존재 하에) 산화되어 Q¹이 그의 상응하는 N-옥시드 형태로 전환된 그의 상응하는 N-옥시드를 형성할 수 있다. 또 다른 예로는, Q¹이 Q¹-101인 화학식 I의 화합물은 산화되어 Q¹-101이 Q¹-102로 전환된 그의 상응하는 N-옥시드를 형성할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "N-옥시드(들)"는 모든 가능한, 및 특히 모든 안정한, 본원에 기재된 아민 화합물 (예를 들어, 1개 이상의 이민 질소 원자를 포함하는 화합물)의 N-옥시드 형태, 예컨대 모노-N-옥시드 (아민 화합물의 1개 초과의 질소 원자가 모노-N-옥시드를 형성할 수 있는 경우에, 상이한 이성질체를 포함함) 또는 멀티-N-옥시드 (예를 들어, 비스-N-옥시드), 또는 임의의 비의 그의 혼합물을 지칭한다.

화학식 I의 화합물은, 예를 들어 적합한 용매 중 적합한 산화 시약의 존재 하에 (예를 들어, 메탄올 중 과산화수소의 존재 하에 또는 디클로로메탄 중 m-클로로퍼옥시벤조산의 존재 하에) 또는 효소 (예를 들어, 대사물로서 그의 N-옥시드를 형성함)의 존재 하에 그의 N-옥시드로 임의로 전환될 수 있다. 통상의 기술자는 N-산화 반응을 수행하기에 적합한 반응 조건을 쉽게 인지할 것이다.

본원에 기재된 화학식 I의 화합물 (본 발명의 화합물)은 그의 N-옥시드, 및 화합물 또는 N-옥시드의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 N-옥시드의 예는 화학식 I의 Q¹ (예를 들어, 임의로 치환된 피리미디닐, 예컨대 Q¹-101)이 그의 N-옥시드를 형성할 수 있는 것들을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 완전 무정형으로부터 완전 결정질에 이르는 범위의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 '무정형'은 물질이 분자 수준에서 장거리 질서가 결핍되고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로 이러한 물질은 특유의 X선 회절 패턴을 제공하지 않고, 고체의 특성을 나타내는 반면에, 보다 형식적으로 액체로서 기재된다. 가열시, 명백한 고체로부터 액체 특성을 갖는 물질로의 변화가 일어나며, 이는 상태의 변화에 의해, 전형적으로 2차 ('유리 전이')로 특성화된다. 용어 '결정질'은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 갖고, 정의된 피크를 갖는 특유의 X선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 충분히 가열되는 경우에, 이러한 물질은 또한 액체의 특성을 나타낼 것이지만, 고체로부터 액체로의 변화는 상 변화에 의해, 전형적으로 1차 ('융점')로 특성화된다.

화학식 I의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도와 관계없이 잘 규정된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 따라 달라질 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 일반적일 것이다.

화학식 I의 화합물은 클라트레이트 또는 다른 복합체 (예를 들어, 공-결정)로서 존재할 수 있다. 클라트레이트, 약물 및 호스트가 화학량론 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 약물-호스트 봉입 복합체와 같은 복합체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한 화학량론 또는 비-화학량론적 양일 수 있는, 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 화학식 I의 화합물의 복합체가 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 공-결정은 전형적으로 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합되어 있는 중성 분자 구성성분의 결정질 복합체로서 정의되지만, 또한 중성 분자와 염과의 복합체일 수 있다. 공-결정은 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있으며; 문헌 [O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun. 2004, 17, 1889-1896]을 참조한다. 멀티-성분 복합체의 개략적 검토를 위해, 문헌 [J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975, 64, 1269-1288]을 참조한다.

본 발명의 화합물은 또한 적합한 조건에 적용되는 경우에 준결정 상태 (중간상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 진성 결정질 상태와 진성 액체 상태 (용융물 또는 용액) 사이의 중간체이다.

온도의 변화의 결과로서 발생하는 준결정현상은 '열방성'으로서 기재되어 있고, 물 또는 또 다른 용매와 같은 제2 성분의 첨가로부터의 생성물은 '액방성'으로서 기재되어 있다. 액방성 중간상을 형성하는 가능성을 갖는 화합물은 '친양쪽성'으로 기재되어 있고 이온성 (예컨대, -COO^-Na⁺, -COO^-K⁺, 또는 -SO₃ ^-Na⁺) 또는 비-이온성 (예컨대, -N^-N⁺(CH₃)₃) 극성 머리기를 갖는 분자로 이루어진다. 더 많은 정보를 위해, 문헌 [Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4^th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서 그 자체로는 약리학적 활성이 적거나 없을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체가 신체 내로 또는 신체에 투여되는 경우에, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 목적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로서 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella), and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다.

본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 문헌 [Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이, 예를 들어 통상의 기술자에게 '전구-모이어티'로서 공지된 특정 모이어티를 사용하여 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 대체함으로써 제조될 수 있다.

또한, 화학식 I의 특정 화합물은 그 자체가 다른 화학식 I의 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 대사물, 즉 약물의 투여시 생체내에서 형성된 화합물이 본 발명의 범위 내에 또한 포함된다. 화학식 I의 화합물의 대사물의 예는 화학식 I의 Q¹이 그의 N-옥시드를 형성할 수 있는 것인 화학식 I (예를 들어, 여기서 Q¹은 임의로 치환된 피리미디닐, 예컨대 4,6-디메틸피리미딘-5-일임)의 화합물의 N-옥시드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 그의 N-옥시드, 및 화합물 또는 N-옥시드의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 모든 입체이성질체 및 호변이성질체를 포함한다. 화학식 I의 입체이성질체는 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애이성질체, 및 형태 이성질체; 및 그의 혼합물 (예컨대, 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)을 포함한다. 반대이온이 D-락테이트 또는 L-리신과 같이 광학 활성인, 또는 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌과 같이 라세미인 산 부가염 또는 염기 부가염이 또한 포함된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선 (

), 쐐기형 실선 (

), 또는 쐐기형 점선 (

)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 상기 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어, 특정한 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 고체 또는 쐐기형 점선의 사용은 오직 제시된 입체이성질체만이 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물이 1개 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있는 것이 가능하다. 상기 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체가 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서, 또는 라세미체 및 그의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물의 1개 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용, 및 동일한 화합물의 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재함을 나타내는 것으로 의도된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 회전장애이성질체 (예를 들어, 1종 이상의 회전장애거울상이성질체)로 존재하고/거나 그로서 단리될 수 있다. 통상의 기술자는 회전장애이성질현상이 2개 이상의 방향족 고리를 갖는 화합물 (예를 들어, 단일 결합을 통해 연결된 2개의 방향족 고리) 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Freedman, T. B. et al., Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism. Chirality 2003, 15, 743-758; 및 Bringmann, G. et al., Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 5384-5427]을 참조한다.

임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 상이한 유형의 결정이 가능하다. 하나의 유형은 하나의 균일한 형태의 결정이 생성된, 거울상이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 또 다른 유형은 단일 거울상이성질체를 각각 포함하는 2가지 형태의 결정이 등몰량 또는 상이한 몰량으로 생성된 라세미 혼합물 또는 집합체이다.

화학식 I의 화합물은 호변이성질현상 및 구조 이성질현상의 현상을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태를 포함하는 여러 호변이성질체 형태 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 화학식 I의 화합물의 범위 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액 중에서 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재할 수 있다. 고체 형태에서는, 통상적으로 1종의 호변이성질체가 우세하다. 1종의 호변이성질체가 기재될 수 있다 하더라도, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 하기 2종의 호변이성질체 중 1종이 본원의 실험 섹션에 개시되는 경우에, 통상의 기술자는 본 발명이 또한 다른 것을 포함함을 쉽게 인지할 것이다.

본 발명은 화학식 I의 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화합물을 포함하며, 여기서 1개 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연계에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자에 의해 대체된다.

본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 ²H 및 ³H, 탄소의 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C, 염소의 동위원소, 예컨대 ³⁶Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 ¹⁸F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 ¹²³I 및 ¹²⁵I, 질소의 동위원소, 예컨대 ¹³N 및 ¹⁵N, 산소의 동위원소, 예컨대 ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O, 인의 동위원소, 예컨대 ³²P, 및 황의 동위원소, 예컨대 ³⁵S를 포함한다.

화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C가 혼입의 용이성 및 검출의 용이한 수단의 측면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.

보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 ²H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.

양전자-방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.

화학식 I의 동위원소-표지된 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화합물의 N-옥시드 또는 염)은 일반적으로 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태는 X¹이 N인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 한 실시양태는 X¹이 CT⁴인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 한 실시양태는 각각의 T¹, T², T³, 및 T⁴가 독립적으로 H, F, -CN, 메톡시, C₁ 플루오로알콕시, 메틸, 및 C₁ 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, T¹은 H이다. 추가 실시양태에서, T²는 H이다. 추가 실시양태에서, T³은 H, 메틸 또는 -CN이다. 추가 실시양태에서, T³은 H이다. 추가 실시양태에서, T⁴는 H이다.

본 발명의 한 실시양태는 T³이 H인 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, T²는 H이고, T³은 H이다.

본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물이다.

<화학식 Ia>

<화학식 Ib>

본 발명의 한 실시양태는 화학식 Ia의 화합물인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 한 실시양태는 화학식 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 한 실시양태는

각각의 R¹ 및 R²가 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 및 C_3-4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R³ 및 R⁴가 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_3-4 시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, -N(R⁵)(R⁶), 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 H이거나 또는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 및 C_3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는 R⁵ 및 R⁶이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각이 할로겐, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_3-6 시클로알킬, C_1-4 할로알킬, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁸이 C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 할로겐, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-6 시클로알킬, C_1-4 알콕시, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인

화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다.

본 발명의 한 실시양태는 각각의 R¹ 및 R²가 독립적으로 H 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R¹ 및 R²는 독립적으로 H 또는 F이다. 추가 실시양태에서, R¹은 H이고, R²는 H 또는 F이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R¹ 및 R²는 H이다.

본 발명의 한 실시양태는 각각의 R³ 및 R⁴가 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시, 또는 C₁ 할로알콕시인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, 또는 C₁ 할로알킬이다. 추가 실시양태에서, R³은 H이고, R⁴는 H, F, Cl, -CN, 메틸, 또는 C₁ 할로알킬이다. 추가 실시양태에서, R³은 H이고, R⁴는 H, F, 또는 메틸이다. 추가 실시양태에서, R³은 H이고, R⁴는 메틸이다.

본 발명의 한 실시양태는 R¹이 H이고; R²가 H 또는 F이고; R³이 H이고, R⁴가 H, F, Cl, -CN, 메틸, 또는 C₁ 할로알킬인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R¹, R², 및 R³은 H이고, R⁴는 H, 또는 메틸이다. 추가 실시양태에서, R⁴는 메틸이다.

본 발명의 한 실시양태는 각각의 R² 및 R⁴가 H인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다.

본 발명의 한 실시양태는

Q¹이

의 모이어티 ("모이어티 M¹")이고;

고리 Q^1a가 N-함유 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고;

이 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

각각의 Z¹ 및 Z²가 독립적으로 C 또는 N이고;

R⁹가 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, -CN, -N(R⁵)(R⁶), C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 또는 C_3-7 시클로알콕시이고, 여기서 각각의 C_1-4 알킬 및 C_3-7 시클로알킬이 할로겐, -N(R⁵)(R⁶), C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-4 알콕시, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R¹⁰이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO₂, 옥소, 티오노, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록실알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 시클로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_2-4 알케닐-, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -S(=O)₂N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸, 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_2-4 알케닐-이 할로겐, OH, -CN, -NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 히드록실알킬, C_1-4 알콕시, -N(R⁵)(R⁶), -S-(C_1-4 알킬), -S(=O)₂-(C_1-4 알킬), C_6-10 아릴옥시, 1 또는 2개의 C_1-4 알킬로 임의로 치환된 (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬옥시-, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)O-C_1-4 알킬, -C(=O)NH₂, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C_1-4 알킬), C_3-7 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C_1-4 할로알킬, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나;

또는 R⁹ 및 인접한 R¹⁰이 이들이 부착되어 있는 고리 Q^1a 상의 2개의 고리 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 R^10a로 임의로 치환되고;

각각의 R^10a가 독립적으로 할로겐, -OH, -C(=O)OH, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 히드록실알킬, C_1-4 할로알킬, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m이 0, 1, 2, 3, 또는 4인

화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다.

본 발명의 한 실시양태는 Q¹이 모이어티 M¹이고 Z¹이 C인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다.

본 발명의 한 실시양태는 Q¹이 모이어티 M¹이고 Z¹이 N인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다.

본 발명의 한 실시양태는 Q¹ 또는 고리 Q^1a (Q¹이 모이어티 M¹인 경우에)이 임의로 치환된 N-함유 6-원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다. 추가 실시양태에서, 각각의 6-원 헤테로아릴의 고리-형성 원자는 독립적으로 N 및 C로부터 선택된다.

본 발명의 한 실시양태는 Q¹ 또는 고리 Q^1a (Q¹이 모이어티 M¹인 경우에)가 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다. 추가 실시양태에서, Q¹ 또는 고리 Q^1a는 임의로 치환된 피리미디닐이다. 추가 실시양태에서, Q¹ 또는 고리 Q^1a는 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 (예를 들어, CH₃)로 치환된 피리미디닐이다.

본 발명의 한 실시양태는 Q¹이 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,5-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-인다졸릴, 9H-퓨리닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐, 이속사졸로[5,4-c]피리다지닐, 이속사졸로[3,4-c]피리다지닐, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티 M¹이고, 이들 각각이 1, 2, 또는 3개의 R¹⁰으로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R^10a로 추가로 임의로 치환되거나; 또는 여기서 모이어티 M¹이 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐, 피리다지닐, 1H-피라졸릴, 1H-피롤릴, 4H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 3-옥소-2H-피리다지닐, 1H-2-옥소-피리미디닐, 1H-2-옥소-피리디닐, 2,4(1H,3H)-디옥소-피리미디닐, 및 1H-2-옥소-피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 R⁹로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R¹⁰으로 추가로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다.

추가 실시양태에서, 모이어티 M¹은 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐, 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 R⁹로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R¹⁰으로 추가로 임의로 치환된다. 추가 실시양태에서, 모이어티 M¹은 R⁹로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R¹⁰으로 추가로 임의로 치환된 피리미디닐이다.

본 발명의 한 실시양태는 Q¹이 3-옥소-2H-피리다지닐, 2,4(1H,3H)-디옥소-피리미디닐, 및 1H-2-옥소-피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티 M¹이고, 이들 각각이 R⁹로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R¹⁰으로 추가로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다.

본 발명의 한 실시양태는

Q¹이

,

,

,

,

, 또는

인 모이어티 M¹이고; R^10a가 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 또는 C_3-7 시클로알킬이고; t가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다.

본 발명의 한 실시양태는 Q¹이

인 모이어티 M¹인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다.

본 발명의 한 실시양태는 Q¹이

또는

인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다. 추가 실시양태에서, Q¹은

이다. 추가 실시양태에서, Q¹은 4,6-디메틸피리미딘-5-일이다.

본 발명의 한 실시양태는

Q¹이

,

, 또는

인 모이어티 M¹이고;

R¹¹이 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 또는 C_3-7 시클로알킬인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R⁹ 및 R¹⁰ (또는 R¹¹)은 독립적으로 C_1-4 알킬 (예를 들어, CH₃)이다.

본 발명의 한 실시양태는 Q¹이 3-옥소-4,6-디메틸-(2H)피리다진-5-일인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다.

본 발명의 한 실시양태는 Q¹이 2-옥소-1,5-디메틸-(1H)피라진-6-일인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다.

본 발명의 한 실시양태는 Q¹이 2,4-디옥소-1,5-디메틸-(1H,3H)피리미딘-6-일인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다.

본 발명의 한 실시양태는 R⁹가 C_1-4 알킬 또는 -CN인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다. 추가 실시양태에서, R⁹는 메틸, 에틸, 또는 -CN이다. 추가 실시양태에서, R⁹는 메틸 또는 -CN이다. 추가 실시양태에서, R⁹는 메틸이다.

본 발명의 한 실시양태는 각각의 R¹⁰이 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -CN, 및 -N(R⁵)(R⁶)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 H이거나 또는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 및 C_3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R⁵ 및 R⁶이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각이 할로겐, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_3-6 시클로알킬, C_1-4 할로알킬, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 메틸, 에틸, 및 -N(R⁵)(R⁶)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R⁵ 및 R⁶은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐을 형성하고, 이들 각각은 할로겐, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_3-6 시클로알킬, C_1-4 할로알킬, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 추가 실시양태에서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 메틸, 에틸, 및 아제티딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아제티딘-1-일은 1, 2, 또는 3개의 할로겐 (예를 들어, F)으로 임의로 치환된다.

본 발명의 한 실시양태는 각각의 R¹⁰이 독립적으로 C_1-4 알킬인 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R¹⁰은 메틸이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 본 출원의 실시예 섹션에서의 실시예 1-47로서 기재된 1종 이상의 화합물, 그의 N-옥시드, 및 화합물 또는 N-옥시드의 제약상 허용되는 염을 또한 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는

4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-플루오로페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;

(+)-4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;

(-)-4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;

4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;

4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;

4,6-디메틸-5-[4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;

(-)-1,5-디메틸-6-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;

4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온, ENT-1;

4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온, ENT-2;

4-[4-(4,6-디메틸-1-옥시도피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;

6-메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]이미다조[1,2-a]피라진;

4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;

2-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-5-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)벤조니트릴;

4-[3-클로로-4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;

(-)-1,5-디메틸-6-[2-메틸-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피라진-2(1H)-온;

4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-플루오로페녹시]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;

4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-메톡시페녹시]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;

4-[3-클로로-4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)페녹시]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;

(+)-1,5-디메틸-6-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피라진-2(1H)-온;

4,6-디메틸-5-[4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온; 및

1,5-디메틸-6-[4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 (그의 N-옥시드, 또는 화합물 또는 N-옥시드의 제약상 허용되는 염 포함)을 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)을 또한 제공한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 (치료 유효량의) 화학식 I의 화합물 (그의 N-옥시드, 또는 화합물 또는 N-옥시드의 제약상 허용되는 염)을 포함하고, 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 한 실시양태에서, 본 발명은 (치료 유효량의) 화학식 I의 화합물 (그의 N-옥시드, 또는 화합물 또는 N-옥시드의 제약상 허용되는 염)을 포함하고, 임의로 제약상 허용되는 담체, 임의로, 적어도 1종의 추가의 의약 또는 제약 작용제 (예컨대, 하기 기재된 항정신병제 또는 항정신분열증제)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 추가의 의약 또는 제약 작용제는 하기 기재된 바와 같은 항정신분열증제이다.

제약상 허용되는 담체는 임의의 통상적인 제약 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매 (예컨대, 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 원하는 경우에, 제약 조성물은 추가의 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트, 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석이 종종 타정의 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐에 또한 사용될 수 있다. 따라서, 물질의 비제한적 예는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 바람직한 경우에, 그 안의 활성 화합물이 다양한 감미제 또는 향미제, 색소 또는 염료, 및 원하는 경우에, 유화제 또는 현탁화제와 함께 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 그의 조합물이 배합될 수 있다.

제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액, 또는 현탁액과 같은 경구 투여, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사, 연고 또는 크림과 같은 국소 투여, 또는 좌제와 같은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다.

예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 원하는 경우에 적합하게 완충될 수 있다.

제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 통상의 기술자는 다중 용량이 고려되도록 조성물이 치료 투여량 미만으로 제제화될 수 있음을 인지할 것이다.

한 실시양태에서 조성물은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-옥시드, 또는 화합물 또는 N-옥시드의 제약상 허용되는 염) 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.

화학식 I의 화합물 (그의 N-옥시드, 및 화합물 또는 N-옥시드의 제약상 허용되는 염 포함)은 D1 조절제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 D1 효능제이다 [즉, D1 수용체와 결합 (친화도를 가짐)하고 이를 활성화함]. 참조 완전 D1 효능제로서 도파민을 사용하는 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 초효능제 (즉, D1 수용체에 대해 내인성 D1 효능제인 도파민보다 더 큰 최대 반응을 발생시킬 수 있고, 따라서 약 100% 초과, 예를 들어 120%의 효능을 나타내는 화합물)이다. 참조 완전 효능제로서 도파민을 사용하는 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 완전 D1 효능제 (즉, 도파민의 효능에 비해 약 100%, 예를 들어 90%-100%의 효능을 나타냄)이다. 참조 완전 D1 효능제로서 도파민을 사용하는 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 부분 효능제 [즉, D1 수용체와 결합하고 이를 활성화할지라도, 완전 효능제인 도파민에 비해 D1 수용체에서 오직 부분 효능 (즉, 100% 미만, 예를 들어 10%-80% 또는 50%-70%)만을 갖는 화합물]이다. D1 효능제 (초효능제, 완전 효능제 및 부분 효능제 포함)는 D1의 활성을 효능화하거나 또는 부분적으로 효능화할 수 있다. 일부 실시양태에서, D1과 관련하여 화학식 I의 화합물의 EC₅₀은 약 10 μM, 5 μM, 2 μM, 1 μM, 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 2, 또는 1 nM 미만이다.

본 발명은 D1 수용체를 화학식 I의 화합물 (예컨대, 실시예 1-47로부터 선택된 1종), 또는 그의 N-옥시드, 또는 화합물 또는 N-옥시드의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것 (인큐베이팅을 포함함)을 포함하는, D1 수용체 (시험관내 또는 생체내)의 활성을 조절하는 (예컨대, 효능화하거나 또는 부분적으로 효능화하는) 방법을 추가로 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 D1-매개 (또는 D1-연관) 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 D1을 조절하는데 (예를 들어, 효능화하거나 또는 부분적으로 효능화하는데) 유효한 양의 화학식 I의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 또는 화합물의 N-옥시드 또는 염 포함)을 투여하는 것을 포함하는, D1-매개 (또는 D1-연관) 장애를 치료하는 방법을 포함한다.

D1-매개 장애의 치료에 사용된 화학식 I의 화합물은 또한 그의 N-옥시드, 또는 화합물 또는 N-옥시드의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

D1-매개 (또는 D1-연관) 장애는 신경계 장애 [예컨대, 투렛 증후군; 지연성 이상운동증; 파킨슨병 (예를 들어, PD와 연관된 인지 장애 포함); 인지 장애 {기억상실, 연령-관련 인지 저하, 치매 [예를 들어, 노인성 치매, 알츠하이머-연관 치매, HIV-연관 치매, 헌팅톤-연관 치매, 루이 소체 치매, 혈관성 치매, 전두측두엽 치매, 약물-관련 치매 (예를 들어, 약물요법 요법, 예컨대 D2 길항제 요법과 연관된 치매)], 섬망, 및 인지 장애 (예를 들어, AD와 연관된 인지 장애 또는 PD와 연관된 인지 장애), 및 경도 인지 장애}; 헌팅톤 무도병/ 질환; 및 하지 불안 증후군 (RLS)]; 정신 장애 [예컨대, 인지 장애 (예를 들어, 정신분열증과 연관된 인지 장애 또는 약물요법 요법 (예를 들어, D2 길항제 요법)과 연관된 인지 장애); 불안 (급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 및 강박 장애 포함); 인위성 장애 (급성 환각성 조증 포함); 충동 조절 장애/충동성 (강박 도박 및 간헐성 폭발 장애 포함); 기분 장애 (제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 조증, 혼합형 정동 상태, 우울증 {예를 들어, 연령-관련 우울증, 주요 우울증, 만성 우울증, 계절성 우울증, 정신병적 우울증, 산후 우울증, 및 치료 저항성 우울증 (TRD)}; 정신운동 장애; 정신병적 장애 [정신분열증 (예를 들어, 정신분열증에서의 인지 및 음성 증상 포함), 분열정동 장애, 정신분열형, 및 망상 장애 포함]; 물질 남용 및 약물 의존 (마약 의존, 알콜중독, 암페타민 의존, 코카인 중독, 니코틴 의존, 및 약물 금단 증후군 포함); 약물 남용 재발, 섭식 장애 (식욕부진, 폭식증, 폭식 장애, 과식, 과식증, 및 냉식증 포함); 자폐증 스펙트럼 장애 (예를 들어, 자폐증); 만성 무감동, 무쾌감증, 만성 피로, 계절성 정동 장애, 및 소아 정신 장애 (주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 행동 장애, 및 자폐증 포함)], 내분비 장애 (예컨대, 고프로락틴혈증), 또는 다른 장애, 예컨대 졸음, 과다 주간 졸림증, 악액질, 부주의, 성 기능장애 (예를 들어, 발기 기능장애, SSRI 복용후 성 기능장애), 통증, 편두통, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 고혈당증, 아테롬성동맥경화증, 이상지혈증, 비만, 당뇨병, 패혈증, 허혈후 세뇨관 괴사, 신부전, 저나트륨혈증, 저항성 부종, 기면증, 심혈관 질환 (예를 들어, 고혈압), 울혈성 심부전, 수술후 저안압증, 수면 장애, 및 세로토닌 증후군을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물에서 신경계 장애 [예컨대, 투렛 증후군; 지연성 이상운동증; 파킨슨병; 인지 장애 {기억상실, 노인성 치매, HIV-연관 치매, 알츠하이머-연관 치매, 헌팅톤-연관 치매, 루이 소체 치매, 혈관성 치매, 약물-관련 치매 (예를 들어, D2 길항제 요법과 연관된 인지 장애), 섬망, 및 경도 인지 장애)}; RLS; 및 헌팅톤 무도병/ 질환], 정신 장애 [예컨대, 불안 (급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 및 강박 장애 포함); 인위성 장애 (급성 환각성 조증 포함); 충동 조절 장애/충동성 (강박 도박 및 간헐성 폭발 장애 포함); 기분 장애 (제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 조증, 혼합형 정동 상태, 주요 우울증, 만성 우울증, 계절성 우울증, 정신병적 우울증, 및 산후 우울증 포함); 정신운동 장애; 정신병적 장애 (정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열형, 및 망상 장애 포함); 약물 의존 (마약 의존, 알콜중독, 암페타민 의존, 코카인 중독, 니코틴 의존, 및 약물 금단 증후군 포함); 섭식 장애 (식욕부진, 폭식증, 폭식 장애, 과식증, 및 냉식증 포함); 및 소아 정신 장애 (주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 행동 장애, 및 자폐증 포함)], 또는 내분비 장애 (예컨대, 고프로락틴혈증)를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 정신분열증 (예를 들어, 정신분열증에서의 인지 및 음성 증상), 인지 장애 [예를 들어, 정신분열증과 연관된 인지 장애, AD와 연관된 인지 장애, PD와 연관된 인지 장애, 약물요법 요법 (예를 들어, D2 길항제 요법)과 연관된 인지 장애, 및 경도 인지 장애], 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 충동성, 강박 도박, 섭식 장애 (예를 들어, 식욕부진, 폭식증, 폭식 장애, 과식, 과식증, 및 냉식증), 자폐증 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애 (MCI), 연령-관련 인지 저하, 치매 (예를 들어, 노인성 치매, HIV-연관 치매, 알츠하이머 치매, 루이 소체 치매, 혈관성 치매, 또는 전두측두엽 치매), 하지 불안 증후군 (RLS), 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 불안, 우울증 (예를 들어, 연령-관련 우울증), 주요 우울 장애 (MDD), 치료 저항성 우울증 (TRD), 양극성 장애, 만성 무감동, 무쾌감증, 만성 피로, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정동 장애, 사회 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 물질 남용 및 약물 의존, 약물 남용 재발, 투렛 증후군, 지연성 이상운동증, 졸음, 과다 주간 졸림증, 악액질, 부주의, 성 기능장애 (예를 들어, 발기 기능장애 또는 SSRI 복용후 성 기능장애), 편두통, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 고혈당증, 아테롬성동맥경화증, 이상지혈증, 비만, 당뇨병, 패혈증, 허혈후 세뇨관 괴사, 신부전, 저나트륨혈증, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심부전, 수술후 저안압증, 수면 장애, 및 통증으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 정신분열증 (예를 들어, 정신분열증에서의 인지 및 음성 증상, 또는 정신분열증과 연관된 인지 장애) 또는 정신병을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 정신분열증 (예를 들어, 정신분열증에서의 인지 및 음성 증상, 또는 정신분열증과 연관된 인지 장애)을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 인지 장애 [예를 들어, 정신분열증과 연관된 인지 장애, AD와 연관된 인지 장애, 또는 PD와 연관된 인지 장애]를 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 AD (예를 들어, AD와 연관된 인지 장애), PD (예를 들어, PD와 연관된 인지 장애), RLS, 우울증, 또는 MDD를 치료하는 방법을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 치료될 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도로 완화시킬, 투여될 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 또는 화합물의 N-옥시드 또는 염 포함)의 양을 지칭한다. D1-매개 장애 (예를 들어, 정신분열증)의 치료와 관련하여, 치료 유효량은 D1-매개 장애 (예를 들어, 정신분열증, 또는 정신분열증에서의 인지 및 음성 증상, 또는 정신분열증과 연관된 인지 장애)와 연관된 하나 이상의 증상을 어느 정도로 완화시키는 (또는, 예를 들어 제거함) 효과를 갖는 양을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "치료하는"은 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 반전시키거나, 경감시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 달리 나타내지 않는 한, 본원에 "치료하는"이 정의되어 있는 바와 같이 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 아주반트 및 네오-아주반트 치료를 포함한다.

화학식 I의 화합물의 투여는 작용 부위로의 화합물의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 비강내 경로, 흡입 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구 경로에 의해 투여/실시될 수 있다.

투여 요법은 최적의 목적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 또는 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 바와 같이 용량이 비례적으로 감소되거나 또는 증가될 수 있다. 비경구 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료받을 포유동물 대상체를 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 바람직한 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태를 위한 사양은 다양한 인자, 예컨대 치료제의 고유 특성 및 특히 달성될 치료 또는 예방 효과에 의해 좌우된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간을 치료하는데 사용될 수 있다.

투여량 값은 경감될 상태의 유형 및 중증도에 따라 변할 수 있고, 단일 또는 다중 투여를 포함할 수 있음을 주목해야 한다. 또한, 임의의 특정한 대상체에 대해, 특정 투여 요법은 개별적인 필요성, 및 조성물을 투여하거나 조성물의 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하고, 본원에 설명된 투여량 범위는 단지 예시적이고, 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않음을 이해해야 한다. 예를 들어, 용량은 약동학적 및 약역학적 파라미터를 기준으로 하여 조정될 수 있는데, 이는 독성 효과 및/또는 실험실 값과 같은 임상 효과를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 환자내 용량-점증 요법을 포괄한다. 화학요법제의 적절한 투여량 및 투여 요법의 결정은 관련 업계에 익히 공지되어 있고, 이는 일단 본원에 개시된 교시가 제공되었다면 통상의 기술자에 의해 포괄되는 것으로 이해해야 할 것이다.

투여되는 화학식 I의 화합물의 양은 치료받을 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여율, 화합물의 성질, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 유효 투여량은 1일에 체중 1 kg당 약 0.0001 내지 약 50 mg, 예를 들어 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/일의 범위의 단일 또는 분할 용량이다. 70 kg 인간의 경우, 약 0.007 mg 내지 약 3500 mg/일, 예를 들어 약 0.7 mg 내지 약 700 mg/일의 양일 것이다. 일부 경우에서, 상기 범위의 하한치 미만인 투여량 수준이 보다 적절할 수 있고, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 용량이 어떠한 해로운 부작용도 유발하지 않으면서 사용될 수 있으며, 단 이러한 더 많은 용량은 먼저 하루에 걸쳐 수회의 적은 용량으로 분할되어 투여된다.

본원에 사용된 용어 "조합 요법"은 화학식 I의 화합물과 함께 적어도 1종의 추가의 제약 또는 의약 작용제 (예를 들어, 항정신분열증제)를 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 지칭한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가의 제약 활성제(들)의 조합물의 사용을 포함한다. 활성제의 조합물이 투여되는 경우에, 이때 이들은 순차적으로 또는 동시에, 개별 투여 형태로, 또는 단일 투여 형태로 조합되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물 (그의 N-옥시드, 또는 화합물 또는 N-옥시드의 제약상 허용되는 염 포함)을 포함하는 제1 작용제; (b) 제2 제약 활성제; 및 (c) 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제의 양을 포함하는 제약 조성물을 또한 포함한다.

다양한 제약 활성제는 화학식 I의 화합물과 관련하여 사용하기 위해, 치료될 질환, 장애 또는 상태에 따라 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물과 조합하여 사용될 수 있는 제약 활성제는 하기를 비제한적으로 포함한다:

(i) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 히드로클로라이드 (아리셉트(ARICEPT), 메막(MEMAC)); 또는 아데노신 A_2A 수용체 길항제, 예컨대 프렐라데난트 (SCH 420814) 또는 SCH 412348;

(ii) 아밀로이드-β (또는 그의 단편), 예컨대 범 HLA DR-결합 에피토프(PADRE)에 접합된 Aβ_{1 -15} 및 ACC-001 (엘란/와이어쓰(Elan/Wyeth));

(iii) 아밀로이드-β (또는 그의 단편)에 대한 항체, 예컨대 바피뉴주맙 (또한 AAB-001로 공지됨) 및 AAB-002 (와이어쓰/엘란);

(iv) 아밀로이드-강하제 또는 -억제제 (아밀로이드 생산, 축적 및 원섬유화를 감소시키는 것들을 포함함), 예컨대 콜로스트리닌 및 비스노르심세린 (또한 BNC로 공지됨);

(v) 알파-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 클로니딘 (카타프레스(CATAPRES));

(vi) 베타-아드레날린성 수용체 차단제 (베타 차단제), 예컨대 카르테올롤;

(vii) 항콜린제, 예컨대 아미트립틸린 (엘라빌(ELAVIL), 엔뎁(ENDEP));

(viii) 항경련제, 예컨대 카르바마제핀 (테그레톨(TEGRETOL), 카르바트롤(CARBATROL));

(ix) 항정신병제, 예컨대 루라시돈 (또한 SM-13496; 다이니폰 스미토모(Dainippon Sumitomo)로 공지됨);

(x) 칼슘 채널 차단제, 예컨대 닐바디핀 (에스코르(ESCOR), 니바딜(NIVADIL));

(xi) 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 예컨대 톨카폰 (타스마르(TASMAR));

(xii) 중추 신경계 자극제, 예컨대 카페인;

(xiii) 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 (스테라프레드(STERAPRED), 델타손(DELTASONE));

(xiv) 도파민 수용체 효능제, 예컨대 아포모르핀 (아포킨(APOKYN));

(xv) 도파민 수용체 길항제, 예컨대 테트라베나진 (니토만(NITOMAN), 제나진(XENAZINE), 도파민 D2 길항제, 예컨대 퀘티아핀);

(xvi) 도파민 재흡수 억제제, 예컨대 노미펜신 말레에이트 (메리탈(MERITAL));

(xvii) 감마-아미노부티르산 (GABA) 수용체 효능제, 예컨대 바클로펜 (리오레살(LIORESAL), 켐스트로(KEMSTRO));

(xviii) 히스타민 3 (H₃) 길항제, 예컨대 시프록시판;

(xix) 면역조절제, 예컨대 글라티라머 아세테이트 (또한 공중합체-1; 코팍손(COPAXONE)으로 공지됨);

(xx) 면역억제제, 예컨대 메토트렉세이트 (트렉살(TREXALL), 류마트렉스(RHEUMATREX));

(xxi) 인터페론 베타-1a (아보넥스(AVONEX), 레비프(REBIF)) 및 인터페론 베타-1b (베타세론(BETASERON), 베타페론(BETAFERON))를 포함하는 인터페론;

(xxii) 단독으로 또는 도파 데카르복실라제 억제제 (예를 들어, 카르비도파 (시네메트(SINEMET), 카르빌레브(CARBILEV), 파르코파(PARCOPA)))와 조합된 레보도파 (또는 그의 메틸 또는 에틸 에스테르);

(xxiii) N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다(NAMENDA), 악수라(AXURA), 에빅사(EBIXA));

(xxiv) 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제, 예컨대 셀레길린 (엠삼(EMSAM));

(xxv) 무스카린성 수용체 (특히 M1 하위유형) 효능제, 예컨대 베타네콜 클로라이드 (두보이드(DUVOID), 우레콜린(URECHOLINE));

(xxvi) 신경보호 약물, 예컨대 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-온 옥심;

(xxvii) 니코틴성 수용체 효능제, 예컨대 에피바티딘;

(xxviii) 노르에피네프린 (노르아드레날린) 재흡수 억제제, 예컨대 아토목세틴 (스트라테라(STRATTERA));

(xxix) 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예를 들어 PDE9 억제제, 예컨대 BAY 73-6691 (바이엘 아게(Bayer AG)) 및 PDE 10 (예를 들어, PDE10A) 억제제, 예컨대 파파베린;

(xxx) (a) PDE1 억제제 (예를 들어, 빈포세틴), (b) PDE2 억제제 (예를 들어, 에리트로-9-(2-히드록시-3-노닐)아데닌 (EHNA)), (c) PDE4 억제제 (예를 들어, 롤리프람), 및 (d) PDE5 억제제 (예를 들어, 실데나필 (비아그라(VIAGRA), 레바티오(REVATIO)))를 포함하는 다른 PDE 억제제;

(xxxi) 퀴놀린, 예컨대 퀴닌 (그의 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트 및 글루코네이트 염 포함);

(xxxii)β-세크레타제 억제제, 예컨대 WY-25105;

(xxxiii)γ-세크레타제 억제제, 예컨대 LY-411575 (릴리(Lilly));

(xxxiv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 1A (5-HT_1A) 수용체 길항제, 예컨대 스피페론;

(xxxv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 4 (5-HT₄) 수용체 효능제, 예컨대 PRX-03140 (에픽스(Epix));

(xxxvi) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 6 (5-HT₆) 수용체 길항제, 예컨대 미안세린 (토르볼(TORVOL), 볼비돈(BOLVIDON), 노르발(NORVAL));

(xxxvii) 세로토닌 (5-HT) 재흡수 억제제, 예컨대 알라프로클레이트, 시탈로프람 (셀렉사(CELEXA), 시프라밀(CIPRAMIL));

(xxxviii) 영양 인자, 예컨대 신경 성장 인자 (NGF), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF; 에르소페르민(ERSOFERMIN)), 뉴로트로핀-3 (NT-3), 카디오트로핀-1, 뇌 유래 신경영양 인자 (BDNF), 뉴블라스틴, 메테오린, 및 신경교세포-유래 신경영양 인자 (GDNF), 및 영양 인자의 생성을 자극하는 작용제, 예컨대 프로펜토필린;

및 기타.

화학식 I의 화합물은 임의로 또 다른 활성제와 조합되어 사용된다. 이러한 활성제는, 예를 들어 비정형 항정신병제 또는 항파킨슨병제 또는 항알츠하이머제일 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 (그의 N-옥시드, 또는 화합물 또는 N-옥시드의 제약상 허용되는 염 포함)을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하고, 또 다른 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, D1-매개 장애 (예를 들어, D1과 연관된 신경계 및 정신 장애)를 치료하는 방법을 제공한다.

본원에 사용된 용어 "또 다른 활성제"는 대상체 장애의 치료에 유용한, 화학식 I의 화합물 (그의 N-옥시드, 또는 화합물 또는 N-옥시드의 제약상 허용되는 염 포함) 이외의 임의의 치료제를 지칭한다. 추가의 치료제의 예는 항우울제, 항정신병제 (예컨대, 항정신분열증), 항통증제, 항파킨슨병제, 항-LID (레보도파-유발 이상운동증)제, 항알츠하이머제 및 항불안제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 조합되어 사용될 수 있는 항우울제의 특정한 부류의 예는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), NK-1 수용체 길항제, 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 모노아민 옥시다제 (RIMA)의 가역적 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, α-아드레날린수용체 길항제, 및 비정형 항우울제를 포함한다. 적합한 노르에피네프린 재흡수 억제제는 3급 아민 트리시클릭 및 2급 아민 트리시클릭을 포함한다. 적합한 3급 아민 트리시클릭 및 2급 아민 트리시클릭의 예는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 도티에핀, 부트립틸린, 이프린돌, 로페프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 데시프라민 및 마프로틸린을 포함한다. 적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 예는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 및 세르트랄린을 포함한다. 모노아민 옥시다제 억제제의 예는 이소카르복스아지드, 페넬진, 및 트라닐시클로프라민을 포함한다. 모노아민 옥시다제의 적합한 가역적 억제제의 예는 모클로베미드를 포함한다. 본 발명에서의 사용에 적합한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제의 예는 벤라팍신을 포함한다. 적합한 비정형 항우울제의 예는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진을 포함한다. 항알츠하이머제의 예는 디메본, NMDA 수용체 길항제, 예컨대 메만틴; 및 콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 및 갈란타민을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 항불안제의 적합한 부류의 예는 벤조디아제핀 및 세로토닌 1A (5-HT1A) 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 효능제, 및 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제를 포함한다. 적합한 벤조디아제핀은 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 및 프라제팜을 포함한다. 적합한 5-HT1A 수용체 효능제 또는 길항제는 부스피론, 플렉시녹산, 게피론, 및 입사피론을 포함한다. 적합한 비정형 항정신병제는 팔리페리돈, 비페프루녹스, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸, 올란자핀, 및 퀘티아핀을 포함한다. 적합한 니코틴 아세틸콜린 효능제는 이스프로니클린, 바레니클린 및 MEM 3454를 포함한다. 항통증제는 프레가발린, 가바펜틴, 클로니딘, 네오스티그민, 바클로펜, 미다졸람, 케타민 및 지코노티드를 포함한다. 적합한 항파킨슨병제의 예는 L-도파 (또는 그의 메틸 또는 에틸 에스테르), 도파 데카르복실라제 억제제 (예를 들어, 카르비도파 (시네메트, 카르빌레브, 파르코파), 아데노신 A_2A 수용체 길항제 [예를 들어, 프렐라데난트 (SCH 420814) 또는 SCH 412348], 벤세라지드 (마도파르(MADOPAR)), α-메틸도파, 모노플루오로메틸도파, 디플루오로메틸도파, 브로크레신, 또는 m-히드록시벤질히드라진), 도파민 효능제 [예컨대, 아포모르핀 (아포킨), 브로모크립틴 (팔로델(PARLODEL)), 카베르골린 (도스티넥스(DOSTINEX)), 디히드렉시딘, 디히드로에르고크립틴, 페놀도팜 (콜로팜(CORLOPAM)), 리수리드 (도페르진(DOPERGIN)), 페르골리드 (페르맥스(PERMAX)), 피리베딜 (트리바스탈(TRIVASTAL), 트라스탈(TRASTAL)), 프라미펙솔 (미라펙스(MIRAPEX)), 퀸피롤, 로피니롤 (레큅(REQUIP)), 로티고틴 (뉴프로(NEUPRO)), SKF-82958 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 및 사리조탄], 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제 [예컨대, 셀레길린 (엠삼), 셀레길린 히드로클로라이드 (L-데프레닐, 엘데프릴(ELDEPRYL), 젤라파르(ZELAPAR)), 디메틸셀레길린, 브로파로민, 페넬진 (나르딜(NARDIL)), 트라닐시프로민 (파르네이트(PARNATE)), 모클로베미드 (오로릭스(AURORIX), 마네릭스(MANERIX)), 베플록사톤, 사피나미드, 이소카르복스아지드 (마르플란(MARPLAN)), 니알아미드 (니아미드(NIAMID)), 라사길린 (아질렉트(AZILECT)), 이프로니아지드 (마르실리드(MARSILID), 이프로지드(IPROZID), 이프로니드(IPRONID)), CHF-3381 (키에시 파마슈티시(Chiesi Farmaceutici)), 이프로클로지드, 톨록사톤 (휴모릴(HUMORYL), 페레눔(PERENUM), 비페멜란, 데스옥시페가닌, 하르민 (또한 텔레파틴 또는 바나스테린으로 공지됨), 하르말린, 리네졸리드 (지복스(ZYVOX), 지복시드(ZYVOXID)), 및 파르길린 (유다틴(EUDATIN), 수피르딜(SUPIRDYL))], 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제 [예컨대, 톨카폰 (타스마르), 엔타카폰 (콤탄(COMTAN)), 및 트로폴론], N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제 [예컨대, 아만타딘 (심메트렐(SYMMETREL))], 항콜린제 [예컨대, 아미트립틸린 (엘라빌, 엔뎁), 부트립틸린, 벤즈트로핀 메실레이트 (코젠틴(COGENTIN)), 트리헥시페니딜 (아르탄(ARTANE)), 디펜히드라민 (베나드릴(BENADRYL)), 오르페나드린 (노르플렉스(NORFLEX)), 히오시아민, 아트로핀 (아트로펜(ATROPEN)), 스코폴라민 (트랜스덤-스콥(TRANSDERM-SCOP)), 스코폴라민 메틸브로마이드 (파르민(PARMINE)), 디시클로베린 (벤틸(BENTYL), 바이클로민(BYCLOMINE), 디벤트(DIBENT), 딜로민(DILOMINE), 톨테로딘 (데트롤(DETROL)), 옥시부티닌 (디트로판(DITROPAN), 라이리넬 엑스엘(LYRINEL XL), 옥시트롤(OXYTROL)), 펜티에네이트 브로마이드, 프로판텔린 (프로-반틴(PRO-BANTHINE)), 시클리진, 이미프라민 히드로클로라이드 (토프라닐(TOFRANIL)), 이미프라민 말레에이트 (수르몬틸(SURMONTIL)), 로페프라민, 데시프라민 (노르프라민(NORPRAMIN)), 독세핀 (시네콴(SINEQUAN), 조나론(ZONALON)), 트리미프라민 (수르몬틸), 및 글리코피롤레이트 (로비눌(ROBINUL))], 또는 그의 조합을 포함한다. 항정신분열증제의 예는 지프라시돈, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 아세나핀, 블로난세린 또는 일로페리돈을 포함한다.

상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 (그의 N-옥시드, 및 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 염)은 본원에 기재되어 있는 1종 이상의 추가의 항정신분열증제와 조합되어 사용될 수 있다. 조합 요법이 사용되는 경우에, 1종 이상의 추가의 항정신분열증제는 본 발명의 화합물과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 추가의 항정신분열증제는 본 발명의 화합물의 투여 전에 포유동물 (예를 들어, 인간)에 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 항정신분열증제는 본 발명의 화합물의 투여 후에 포유동물에 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 항정신분열증제는 본 발명의 화합물 (또는 그의 N-옥시드 또는 상기의 제약상 허용되는 염)의 투여와 동시에 포유동물 (예를 들어, 인간)에 투여된다.

본 발명은 1종 이상 (예를 들어, 1 내지 3종)의 항정신분열증제, 예컨대 지프라시돈, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 아세나핀, 블로난세린, 또는 일로페리돈과 조합된 상기 정의된 바 (상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 용매화물 및 다형체 포함)와 같은 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-옥시드, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)의 양을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 정신분열증을 치료하는 제약 조성물을 또한 제공하고, 여기서 활성제 및 조합물의 양은 전체적으로 고려할 때, 정신분열증을 치료하기에 치료상 유효한 양이다.

본 발명은 1종 이상 (예를 들어, 1 내지 3종)의 항파킨슨병제, 예컨대 L-도파와 조합된 상기 정의된 바 (상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 용매화물 및 다형체 포함)와 같은 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-옥시드, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)의 양을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 파킨슨병 (PD와 연관된 인지 장애 포함)을 치료하는 제약 조성물을 또한 제공하고, 여기서 활성제 및 조합물의 양은 전체적으로 고려할 때, 파킨슨병을 치료하기에 치료상 유효한 양이다.

상기 도시된 화학식 I의 화합물이 제시된 특정한 거울상이성질체에 제한되지 않는 것 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 할 것이다.

N-옥시드, 및 화합물 또는 N-옥시드의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조할 수 있고, 다수의 가능한 합성 경로 중 어떠한 것에 따라서도 합성할 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 적합한 용매는 반응을 수행하는 온도, 즉 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도의 범위일 수 있는 온도에서, 출발 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 제시된 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매를 통상의 기술자에 의해 선택할 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정할 수 있다. 보호기의 화학이론은, 예를 들어 그 전문이 본원에 참조로 도입된 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾아볼 수 있다.

반응은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 생성물의 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광분석법 (예를 들어, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광분석법, 분광광도측정법 (예를 들어, UV-가시광선), 질량 분광측정법에 의해, 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링할 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 그의 중간체는 하기 반응식 및 첨부된 논의에 따라 제조할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식 및 논의 내의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹,T¹, T², T³, Q¹, 및 X¹, 및 구조 화학식 I은 상기 정의된 바와 같다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 특히 본원에 함유된 설명에 비추어 볼 때, 화학업계에 공지된 것들과 유사한 방법을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 중간체의 제조를 위한 특정한 방법이 본 발명의 추가 특징으로서 제공되고, 하기 반응식에 의해 예시된다. 다른 방법은 실험 섹션에 기재되어 있다. 본원에 제공된 반응식 및 실시예 (상응하는 설명 포함)는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니라, 단지 예시만을 위한 것이다.

반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 1과 관련하여, 화학식 1-1 [여기서 Lg¹은 적합한 이탈기, 예컨대 할로 (예를 들어, Cl 또는 Br)이고, Pg¹은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (Boc), [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 (SEM), 또는 2-테트라히드로피라닐 (THP)임] 및 1-2 [여기서 Z¹은 할로겐 (Cl, Br, 또는 I)]의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 통상의 기술자에게 익히 공지된 다른 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 1-3의 화합물은 화학식 1-1의 화합물과 화학식 1-2의 화합물을 적합한 조건 하에서 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 커플링은, 예를 들어 화학식 1-1의 화합물과 화학식 1-2의 화합물의 혼합물은 적절한 용매, 예컨대 DMSO 중에서 염기, 예컨대 Cs₂CO₃의 존재 하에 가열함으로써 달성할 수 있다. 대안적으로, 금속-촉매 (예컨대, 팔라듐 또는 구리 촉매를 사용함) 커플링을 사용하여 상기 커플링을 달성할 수 있다. 커플링의 이러한 변형에서, 화학식 1-1의 화합물 및 화학식 1-2의 화합물의 혼합물을 적절한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 염기 (예컨대, Cs₂CO₃), 금속 촉매 [예컨대, 팔라듐 촉매, 예를 들어 [Pd(OAc)₂], 및 리간드 (예컨대, BINAP)의 존재 하에 가열할 수 있다. 화학식 1-3의 화합물을 후속적으로 금속-촉매 (예컨대, 팔라듐 촉매를 사용함) 커플링 반응에 의해 화학식 Q¹-Z² [여기서 Z²는 Br; B(OH)₂; B(OR)₂일 수 있고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이거나, 또는 여기서 2개의 (OR) 기는 이들이 부착되어 있는 B 원자와 함께, 1개 이상의 C_1-6 알킬; 트리알킬주석 모이어티 등으로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성함]의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 Q¹-Z²의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 본원에 기재된 방법에 의해 또는 화학업계에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 1-3의 화합물을 화학식 1-4 (여기서 Z²는 상기 기재된 바와 같음)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 1-3 (여기서 Z¹은 할로겐, 예컨대 Br임)의 화합물을 본원에 기재된 방법 또는 통상의 기술자에게 익히 공지된 다른 방법에 의해 화학식 1-4 [여기서 Z²는 B(OH)₂; B(OR)₂이고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이거나, 또는 여기서 2개의 (OR) 기는 이들이 부착되어 있는 B 원자와 함께, 1개 이상의 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성함]의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 실시예에서, 이 반응은, 예를 들어 화학식 1-3 (여기서 Z¹은 할로겐, 예컨대 Br임)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란, 적합한 염기 (예컨대, 아세트산칼륨), 및 팔라듐 촉매 {예컨대, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)}와 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 화학식 1-3 (여기서 Z¹은 할로겐, 예컨대 Br임)의 화합물을 본원에 기재된 대안적 방법 또는 통상의 기술자에게 익히 공지된 다른 방법에 의해 화학식 1-4 (여기서 Z²는 트리알킬주석임)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 실시예에서, 이 반응은, 예를 들어 화학식 1-3 (여기서 Z¹은 할로겐, 예컨대 Br임)의 화합물과 헥사알킬디스탄난 (예컨대, 헥사메틸디스탄난)을 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 팔라듐 촉매 [예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)]의 존재 하에 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 이어서, 화학식 1-4의 화합물을 금속-촉매 (예컨대, 팔라듐 촉매를 사용함) 커플링 반응에 의해 화학식 Q¹-Z¹ (여기서 Z¹은 상기와 같이 정의됨)의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 Q¹-Z¹의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 본원에 기재된 방법에 의해 또는 화학업계에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 사용된 반응의 유형은 Z¹ 및 Z²의 선택에 따라 달라진다. 예를 들어, Z¹이 할로겐 또는 트리플레이트이고 Q¹-Z² 시약이 보론산 또는 보론산 에스테르인 경우에, 스즈키 반응을 사용할 수 있다 [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028]. 일부 구체적 실시양태에서, 화학식 1-3의 방향족 아이오다이드, 브로마이드, 또는 트리플레이트를 적합한 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 화학식 Q¹-Z²의 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보론산 에스테르, 및 적합한 염기, 예컨대 인산칼륨과 합한다. 팔라듐 촉매, 예컨대 S-Phos 전촉매 {또한 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II) - tert-부틸 메틸 에테르 부가물로도 공지됨}를 첨가하고, 반응 혼합물을 가열한다. 대안적으로, Z¹이 할로겐 또는 트리플레이트이고 Z²가 트리알킬주석인 경우에, 스틸 커플링을 사용할 수 있다 [V. Farina et al., Organic Reactions 1997, 50, 1-652]. 보다 구체적으로는, 화학식 1-3 (여기서 Z¹은 브로마이드, 아이오다이드 또는 트리플레이트임)의 화합물을 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)의 존재 하에 Q¹-Z² (여기서 Q¹-Z² 화합물은 Q¹ 스탄난 화합물임)의 화합물과 합할 수 있고, 반응물을 가열할 수 있다. Z¹이 Br, I, 또는 트리플레이트이고 Z²가 Br 또는 I인 경우에, 네기시 커플링을 사용할 수 있다 [E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]. 보다 구체적으로는, 화학식 1-3 (여기서 Z¹은 브로마이드, 아이오다이드, 또는 트리플레이트임)의 화합물을 -80℃ 내지 -65℃의 범위의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 1 내지 1.1 당량의 알킬리튬 시약에 이어서, 1.2 내지 1.4 당량의 염화아연의 용액으로 처리하여 금속교환반응시킬 수 있다. 10℃ 내지 30℃의 온도로 가온 후, 반응 혼합물을 화학식 Q¹-Z² (여기서 Z²는 Br 또는 I임)의 화합물로 처리하고, 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하면서 50℃ 내지 70℃에서 가열할 수 있다. 반응을 1 내지 24시간의 시간 범위 동안 수행할 수 있다. 이어서, 화학식 1-5의 화합물을 Pg¹ 기의 선택에 따라 적절한 조건을 사용하여 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 많은 다른 조건들이 사용될 수 있는 것과 같이, 이들 반응 중 어떠한 것도 상기 기재된 용매, 염기, 촉매, 또는 리간드를 제한하지 않는다.

<반응식 1>

반응식 2는 또한 화학식 I의 화합물의 제조법을 나타낸다. 반응식 2와 관련하여, 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 기재된 것들과 유사하지만, 단계의 상이한 순서를 갖는 화학 변형을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 2-1 [여기서 Pg²는 적합한 보호기, 예컨대 메틸, 벤질, THP, 또는 트리이소프로필실릴 (TIPS)임]의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 통상의 기술자에게 익히 공지된 다른 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 2-1의 화합물을 직접적으로, 또는 반응식 1에 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 화학식 2-3의 화합물로의 전환 후에 화학식 2-2의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 화학식 2-2의 화합물을 Pg² 기의 선택에 따라 적절한 조건을 사용하여 탈보호시켜 화학식 2-4의 화합물을 수득할 수 있으며, 이는 다시 반응식 1의 화학식 1-1의 화합물과 커플링시켜 화학식 1-5의 화합물을 수득할 수 있다. 사용된 커플링 조건은 반응식 1의 화학식 1-3의 화합물의 제조에 대해 기재된 것들과 유사할 수 있다. 이어서, 화학식 1-5의 화합물은 Pg¹ 기의 선택에 따라 적절한 조건을 사용하여 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.

<반응식 2>

반응식 3은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체/출발 물질로서 반응식 2에 사용될 수 있는 화학식 3-3 (여기서 A¹은 상기 정의된 바와 같은 Pg² 또는 화학식 A^1a의 모이어티임)의 화합물의 제조법을 나타낸다. 반응식 3과 관련하여, 화학식 3-1의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 통상의 기술자에게 익히 공지된 다른 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 3-1의 화합물을 4-클로로-3-니트로피리딘과 반응시킬 수 있고, 초기 생성물을 후속적으로 환원시켜 화학식 3-2의 화합물을 수득할 수 있다. 4-클로로-3-니트로피리딘과의 화학식 3-1의 화합물의 커플링을 위한 적합한 반응 조건의 예는 적합한 반응 용매, 예컨대 에탄올 중에서 2종의 반응물을 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민과 혼합하는 것을 포함한다. 화학식 3-2의 화합물을 수득하기 위한 니트로 기의 후속적 환원은, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재 하에서의 수소화에 의해 달성할 수 있다. 상기 반응을 위한 적합한 수소 압력은 전형적으로 1 atm 내지 4 atm이다. 이어서, 3-2의 화합물을 아세트산 무수물 및 트리에틸 오르토포르메이트와 함께 가열하여 화학식 3-3의 화합물을 수득할 수 있다.

<반응식 3>

반응식 4는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체/출발 물질로서 반응식 2에 사용될 수 있는 화학식 4-4 또는 4-5 (여기서 R⁹는, 예컨대 C_1-3 알킬, 예를 들어 메틸임)의 화합물의 제조법을 나타낸다. 반응식 4와 관련하여, 화학식 4-1의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 통상의 기술자에게 익히 공지된 다른 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 4-2의 화합물은 화학식 4-1의 아릴케톤을 산 (예컨대, 염산)의 존재 하에 알킬 니트라이트 (예를 들어, 이소아밀 니트라이트)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 4-2의 생성된 옥심은 산 (예컨대, 수성 염산 용액)의 존재 하에서의 포름알데히드 (또는 그의 등가물, 예컨대 메타포름알데히드 또는 폴리포름알데히드)로 처리시, 화학식 4-3의 디케톤으로 전환시킬 수 있다. 화학식 4-3의 디케톤을 염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재 하에 글리신아미드 또는 그의 염 (예컨대, 아세트산 염)과 반응시켜 화학식 4-4의 피라지논을 수득할 수 있다. 화학식 4-5의 화합물을 수득하기 위한 피라지논 질소의 알킬화는 염기 [예컨대, LDA, LHMDS 등] 및 화학식 R¹¹-Z³ [여기서 Z³은 허용되는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, 메탄술포네이트 등이고, R¹¹은, 예를 들어 C_1-3 알킬 (예를 들어, 메틸)임]의 화합물과의 화학식 4-4의 화합물의 처리에 의해 달성할 수 있다. 적합한 반응 용매는 전형적으로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 1,4-디옥산, 또는 THF로부터 선택될 수 있다.

<반응식 4>

대안적으로, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체/출발 물질로서 반응식 2에 사용될 수 있는 화학식 4-5 [여기서 R¹¹은, 예를 들어 H 또는 C_1-3 알킬 (예를 들어, 메틸)임]의 화합물은 반응식 5와 같이 제조할 수 있다. 반응식 5와 관련하여, 화학식 5-1 및 5-2의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 통상의 기술자에게 익히 공지된 다른 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 5-3의 화합물은 화학식 5-1의 화합물을 화학식 5-2의 화합물과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 커플링은 화학식 5-1의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 탄산칼륨), 적합한 촉매 [예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)], 및 적합한 용매 (예컨대, 에탄올)의 존재 하에 화학식 5-2의 화합물과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 화학식 5-3의 화합물을 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중에서 말레산 무수물 및 과산화수소와 반응시켜, N-옥시드 위치이성질체의 혼합물을 함유할 수 있는 화학식 5-4의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 5-5의 화합물은 아세트산 무수물과 가열함으로써 화학식 5-4의 화합물로부터 제조할 수 있고; 초기 생성물은 적합한 극성 용매 (예컨대, 물 또는 메탄올) 중에서 염기 (예컨대, NaOH)를 사용하여 비누화할 수 있다. 화학식 4-5의 화합물은 적합한 염기 (예컨대, LDA, LHMDS 등), 브로민화리튬, 및 화학식 R¹¹-Z³ (여기서 Z³은 허용되는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, 메탄술포네이트 등임)의 화합물과의 반응에 의해 화학식 5-5로부터 제조할 수 있다. 적합한 반응 용매는 전형적으로 극성 비양성자성 용매 (예컨대, DMF, 1,4-디옥산, 또는 THF)로부터 선택될 수 있다.

<반응식 5>

반응식 6은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체/출발 물질로서 반응식 2에 사용될 수 있는 화학식 6-6 [여기서 R^Y는 H 또는 R¹⁰ (예컨대, C_1-3 알킬, 예를 들어 메틸)이고, Pg³은 적합한 보호기, 예컨대 THP임]의 화합물의 제조법을 나타낸다. 반응식 6과 관련하여, 화학식 6-1 및 6-2의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 통상의 기술자에게 익히 공지된 다른 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 6-3의 화합물은 화학식 6-1의 화합물을 화학식 6-2의 엔올 트리플레이트와 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 커플링은 화학식 6-1의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 탄산칼륨), 적합한 촉매 [예컨대, 팔라듐(II) 아세테이트], 적합한 리간드 (예컨대, 트리시클로헥실포스핀), 및 임의로 적합한 상 이동 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 클로라이드의 존재 하에 화학식 6-2의 트리플레이트와 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적합한 반응 용매는 전형적으로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 또는 THF로부터 선택될 수 있다. 화학식 6-3의 화합물을 산소 대기 하에 1 내지 5 당량의 적합한 염기 (예컨대, DBU)와 반응시켜 화학식 6-4의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 반응 용매는 전형적으로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, 1,4-디옥산 또는 THF로부터 선택될 수 있다. 화학식 6-5의 화합물은 화학식 6-4의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 1-부탄올 중에서 히드라진과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 화학식 6-5의 화합물을 본원에 기재된 방법 또는 통상의 기술자에게 익히 공지된 다른 방법을 사용하여 화학식 6-6의 적합하게 보호된 화합물로 전환시킬 수 있다.

<반응식 6>

반응식 7은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체/출발 물질로서 반응식 2에 사용될 수 있는 화학식 7-6 [여기서 R^Y는 H 또는 R¹⁰ (예컨대, C_1-3 알킬, 예를 들어 메틸)임]의 화합물의 제조법을 나타낸다. 반응식 7과 관련하여, 화학식 7-1 및 7-2의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 통상의 기술자에게 익히 공지된 다른 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 7-3의 화합물은 화학식 7-1의 화합물을 화학식 7-2 [여기서 Pg⁴는 적합한 보호기, 예컨대 THP임]의 화합물과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 커플링은 화학식 7-1의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 탄산세슘) 및 적합한 촉매 {예컨대, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)}의 존재 하에 화학식 7-2의 화합물과 가열함으로써 달성할 수 있다. 적합한 반응 용매 전형적으로 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 1,4-디옥산 또는 THF로부터 선택될 수 있다. 화학식 7-4의 화합물은 보호기 Pg⁴를 제거함으로써, 예를 들어 화학식 7-3 (여기서 Pg⁴는, 예를 들어 THP임)의 화합물을 알콜성 용매 (예컨대, 2-프로판올) 중에서 HCl로 처리함으로써 수득할 수 있다. 승온에서의 옥시염화인으로의 화학식 7-4의 처리로 화학식 7-5의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 7-5의 화합물은 화학식 7-6의 화합물을 수득하기 위한 다수의 화학적 변환에서 반응성 중간체일 수 있다. 예를 들어, 화학식 7-5의 화합물을 1,4-디옥산 중에서 트리메틸알루미늄 및 적합한 팔라듐 촉매 [예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)]와 반응시켜 화학식 7-6 (여기서 새로 도입된 R⁹는 메틸임)의 화합물을 수득할 수 있다.

<반응식 7>

반응식 8은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체/출발 물질로서 반응식 2에 사용될 수 있는 화학식 8-3 [여기서 R⁹는, 예를 들어 C_1-3 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; R¹¹은, 예를 들어 H 또는 C_1-3 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; Pg⁵는적합한 보호기 [예를 들어, SEM, Boc, 또는 벤질옥시메틸 아세탈 (BOM)이고]; A²는 H 또는 Pg²이고; Pg²는 적합한 보호기 (예를 들어, 메톡시메틸 (MOM) 또는 벤질)임]의 화합물의 제조법을 나타낸다. 반응식 8과 관련하여, 화학식 8-1 및 8-2의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 통상의 기술자에게 익히 공지된 다른 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 8-3의 화합물은 화학식 8-1의 화합물을 화학식 8-2의 화합물과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 커플링은 화학식 8-1의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 탄산칼륨) 및 적합한 촉매 {예컨대, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)}의 존재 하에 화학식 8-2의 화합물과 가열함으로써 달성할 수 있다.

<반응식 8>

대안적으로, 화학식 I의 화합물은 또한 화학식 I의 관련 화합물의 효소적 개질 (예컨대, 미생물 산화)에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 하기 반응식 9에 제시된 바와 같이, 적합한 완충액 중에서의 24 내지 96시간의 반응 시간 동안의 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida)와의 화학식 I의 화합물 {예를 들어, 여기서 Q¹은 산화될 수 있는 모이어티, 예컨대 화학식 9-1 [여기서 R^Y는 H 또는 R¹⁰ (예컨대 C_1-3 알킬, 예를 들어 메틸)임] 내의 임의로 치환된 피리다지닐임]의 화합물의 인큐베이션으로 화학식 I (예를 들어, 여기서 Q¹은 화학식 9-2의 화합물 내의 임의로 치환된 피리다지닐임)의 화합물의 대안적 화합물을 수득할 수 있다.

<반응식 9>

본 발명의 화합물을 제조하기에 유용한 추가의 출발 물질 및 중간체는 화학물질 판매업체, 예컨대 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich)로부터 얻을 수 있거나 또는 화학업계에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

통상의 기술자는 본원에 기재된 모든 반응식에서, 화합물 구조의 부분 상에 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, Q¹ 등과 같은 관능 (반응성)기가 존재하는 경우에, 적절한 및/또는 바람직한 경우에, 통상의 기술자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 추가 변형이 일어날 수 있음을 인지할 수 있다. 예를 들어, -CN 기는 가수분해되어 아미드 기를 수득할 수 있고; 카르복실산을 아미드로 전환시킬 수 있고; 카르복실산을 에스테르로 전환시킬 수 있고, 이를 다시 알코올로 환원시킬 수 있고, 이를 다시 추가로 변형할 수 있다. 또 다른 예로는, OH 기를 메실레이트와 같은 보다 나은 이탈기로 전환시킬 수 있고, 이는 다시, 예컨대 시아나이드 이온 (CN^-)에 의한 친핵성 치환에 적합하다. 또 다른 예로는, -S-를 -S(=O)- 및/또는 -S(=O)₂-로 산화시킬 수 있다. 또 다른 예로는, 불포화 결합, 예컨대 C=C 또는 C≡C를 수소화에 의해 포화 결합으로 환원시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 1급 아민 또는 2급 아민 모이어티 (치환기, 예컨대 R³, R⁴, R⁹, R¹⁰ 등 상에 존재함)는 이를 적절한 시약, 예컨대 산 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트, 또는 티오이소시아네이트 화합물과 반응시킴으로써 아미드, 술폰아미드, 우레아 또는 티오우레아 모이어티로 전환시킬 수 있다. 통상의 기술자는 추가의 이러한 변형을 인지할 것이다. 따라서, 관능기를 함유하는 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물을 상이한 치환기를 갖는 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.

유사하게, 통상의 기술자는 또한 본원에 기재된 모든 반응식에서, 관능 (반응성)기가 R³, R⁴, R⁹, R¹⁰ 등과 같은 치환기 상에 존재하는 경우에, 이들 관능기를 적절한 및/또는 바람직한 경우에, 본원에 기재된 화학 반응식의 과정 중에 보호/탈보호시킬 수 있음을 인지할 수 있다. 예를 들어, OH 기를 벤질, 메틸 또는 아세틸 기에 의해 보호할 수 있으며, 이를 합성 공정의 추후 단계에서 탈보호하고 OH 기로 역으로 전환시킬 수 있다. 또 다른 예로는, NH₂ 기를 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 또는 Boc 기에 의해 보호할 수 있고; 역으로 NH₂ 기로의 전환을 탈보호를 통한 합성 공정의 추후 단계에서 수행할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "반응시키는" (또는 "반응" 또는 "반응하는")은 시스템으로 초기에 도입된 임의의 것으로부터 상이한 화합물이 생성되는 화학적 변환이 일어나도록 지정된 화학 반응물을 함께 모으는 것을 지칭한다. 반응은 용매의 존재 또는 부재 하에 일어날 수 있다.

화학식 I의 화합물은 입체이성질체, 예컨대 회전장애이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체의 분해를 포함한다. 대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화할 수 있고, 부분입체이성질체 중 1종 또는 둘 다를 통상의 기술자에게 익히 공지된 방법에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환시킬 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 전형적으로 2% 내지 20%인 0% 내지 50%의 2-프로판올, 및 0% 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 디에틸아민을 함유하는, 전형적으로 헵탄 또는 헥산인 탄화수소로 이루어진 이동상을 사용하는 비대칭 수지 상의 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득할 수 있다. 용리액의 농축물로 풍부한 혼합물을 수득한다. 입체이성질체 집성체는 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 분리할 수 있다. 예를 들어, 그의 개시내용의 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994)]을 참조한다. 적합한 입체선택적 기술은 통상의 기술자에게 익히 공지되어 있다.

화학식 I의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 (알킬리덴) 기를 함유하는 경우에, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 시스/트랜스 이성질체는 통상의 기술자에게 익히 공지된 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리할 수 있다. 본 발명의 염은 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.

자연에서 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 동물에 투여하기에 제약상 허용되어야 할 지라도, 이는 종종 실제로 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 제약상 허용되지 않는 염으로서 초기에 단리시킨 다음, 알칼리성 시약으로의 처리에 의해 유리 염기 화합물로 추후에 역으로 전환시키고, 상기 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가염으로 후속적으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기성 화합물의 산 부가염은 염기성 화합물을 수성 용매 매질 중에서 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 후속적으로 등량의 선택된 미네랄 또는 유기 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 용매의 증발시, 목적 고체 염이 수득된다. 목적 산 염은 또한 적절한 미네랄 또는 유기 산을 용액에 첨가함으로써 유기 용매 중 유리 염기의 용액으로부터 침전시킬 수 있다.

본 발명의 화합물이 염기인 경우에, 목적하는 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 이소니코틴산, 락트산, 판토텐산, 비타르트르산, 아스코르브산, 2,5-디히드록시벤조산, 글루콘산, 사카르산, 포름산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 및 파모산 [즉, 4,4'-메탄디일비스(3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산)], 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 에탄술폰산 등으로의 유리 염기의 처리에 의해 제조할 수 있다.

자연에서 산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이들 염은 모두 통상의 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 화학식 I의 산성 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이들 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로의 유기 산의 처리에 의해 제조할 수 있다. 이들 염은 또한 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학상 허용되는 양이온을 함유하는 수성 용액으로 처리한 다음, 생성된 용액을, 예를 들어 감압 하에 증발 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올 용액 및 목적하는 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합한 다음, 생성된 용액을 상기 동일한 방식으로 증발 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 어느 경우에나, 시약의 화학량론적 양은, 예를 들어 반응의 완결 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위한 양으로 사용된다.

화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)은 3가지 방법 중 하나에 의해 제조될 수 있다:

(i) 화학식 I의 화합물을 바람직한 산 또는 염기와 반응시키는 것;

(ii) 적합한 화학식 I의 화합물의 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하는 것, 또는 바람직한 산 또는 염기를 사용하여 적합한 시클릭 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 개환하는 것; 또는

(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해, 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해, 화학식 I의 화합물의 1종의 염을 또 다른 것으로 전환시키는 것.

모든 3가지 반응은 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성된 염은 침전되고 여과에 의해 수집될 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화도의 정도는 완전히 이온화되는 것으로부터 거의 비-이온화되는 것까지 다양할 수 있다.

다형체는 통상의 기술자에게 익히 공지된 기술에 따라, 예를 들어 결정화에 의해 제조될 수 있다.

임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2가지의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 하나의 균질한 형태의 결정이 생성된, 거울상이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 상기 지칭된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 두 형태의 결정이 등몰량으로 생성된, 라세미 혼합물 또는 집성체이다.

라세미 혼합물에 존재하는 결정 형태 둘 다가 거의 동일한 물리적 특성을 갖지만, 이들은 진성 라세미체와 비교하여 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 분리될 수 있으며 - 예를 들어 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994)]을 참조한다.

본 발명은 또한 1개 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된, 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 N-옥시드)은 일반적으로, 다른 경우에 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 문헌 [Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이, 예를 들어 통상의 기술자에게 '전구-모이어티'로서 공지된 특정 모이어티로 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 대체함으로써 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 그의 생물제약 특성, 예컨대 용해도 및 용액 안정성 (pH에 걸쳐), 투과성 등에 대해 평가되어 제안된 적응증의 치료를 위해 가장 적절한 투여량 및 투여 경로를 선택해야 한다.

제약 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해, 예를 들어 고체 플러그, 분말, 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로웨이브 또는 고주파는 이 목적을 위해 사용될 수 있다.

이들은 단독으로 또는 본 발명의 1종 이상의 다른 화합물과 조합하여, 또는 1종 이상의 다른 약물 (또는 그의 임의의 조합물)과 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 회합된 제제로서 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 본원에서 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기재하기 위해 사용된다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 따라 크게 달라질 것이다.

본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 전달에 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 통상의 기술자들에게 쉽게 자명할 것이다. 이러한 조성물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 및 그의 N-옥시드 포함)이 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것, 및/또는 화합물이 구강으로부터 직접 혈류에 들어가는 협측, 설측 또는 설하 투여를 포함할 수 있다.

경구 투여에 적합한 제제는 고체, 반-고체 및 액체 시스템, 예컨대 정제; 다중- 또는 나노-입자, 액체, 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지 (액체-충전형 포함); 츄잉제; 겔; 신속 분산 투여 형태; 필름; 오뷸; 스프레이; 및 협측/점막점착성 패치를 포함한다.

액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스로부터 제조됨) 내의 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제형은 또한 고체의 재구성에 의해, 예를 들어 사쉐로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 예컨대 문헌 [Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11, 981-986]에 기재된 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태로 사용될 수 있다.

정제 투여 형태를 위해, 용량에 따라, 약물은 1 중량% 내지 80 중량%의 투여 형태, 보다 전형적으로 5 중량% 내지 60 중량%의 투여 형태로 구성될 수 있다. 약물에 더하여, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 소듐 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 1 중량% 내지 25 중량%, 예를 들어 5 중량% 내지 20 중량%의 투여 형태를 포함할 것이다.

결합제는 일반적으로 정제 제제에 응집 품질을 부여하는데 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스 (1수화물, 분무-건조된 1수화물, 무수물 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 2수화물을 함유할 수 있다.

정제는 또한 임의로 표면 활성제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제, 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우에, 표면 활성제는 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%를 포함할 수 있고, 활택제는 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.

정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 스테아르산마그네슘과 소듐 라우릴 술페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 예를 들어 0.5 중량% 내지 3 중량%를 포함한다.

다른 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함한다.

예시적인 정제는 약 80% 정도의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.

정제 블렌드는 직접적으로 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 대안적으로 정제화 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융-응결, 또는 압출될 수 있다. 최종 제제는 1개 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 비코팅될 수 있으며; 이는 심지어 캡슐화될 수 있다.

정제의 제제는 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에 논의되어 있다.

인간 또는 수의학적 용도를 위한 소비가능한 경구 필름은 전형적으로 유연한 수용성 또는 수팽윤성 박막 투여 형태이며, 이는 신속하게 용해되거나 또는 점막부착성일 수 있고, 전형적으로 화학식 I의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 함습제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도-개질제 및 용매를 포함한다. 제제의 일부 성분은 하나 초과의 기능을 수행할 수 있다.

화학식 I의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 N-옥시드)은 수용성 또는 불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 전형적으로 20 중량% 내지 50 중량%의 용질을 포함한다. 보다 덜 가용성인 화합물은 조성물의 보다 적은 비율, 전형적으로 30 중량% 정도의 용질을 포함할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 다중미립자 비드의 형태일 수 있다.

필름-형성 중합체는 천연 폴리사카라이드, 단백질 또는 합성 히드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 0.01 내지 99 중량%의 범위, 보다 전형적으로 30 내지 80 중량%의 범위로 존재한다.

다른 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 향미제 및 향미 증진제, 보존제, 타액 자극제, 냉각제, 공-용매 (오일 포함), 에몰리언트, 벌킹제, 소포제, 계면활성제 및 맛-차폐제를 포함한다.

본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리가능한 백킹 지지체 또는 종이 상에 코팅된 얇은 수성 필름의 증발 건조에 의해 제조된다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로 조합된 코팅기 건조기에서, 또는 냉동-건조 또는 진공에 의해 수행될 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형- 및 프로그램형 방출을 포함한다.

본 발명의 목적을 위한 적합한 변형 방출 제제는 미국 특허 번호 6,106,864에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기술, 예컨대 고에너지 분산, 및 삼투 및 코팅 입자의 세부사항은 문헌 [Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 찾아볼 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 사용이 WO 00/35298에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 및 그의 N-옥시드 포함)은 또한 직접적으로 혈류로, 근육으로, 또는 내부 기관으로 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 바늘-무함유 주사기 및 주입 기술을 포함한다.

비경구 제제는 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (예를 들어, 3 내지 9의 pH)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용에 대해서는, 이들은 적합한 비히클, 예컨대 멸균, 발열원-무함유 물과 함께 사용되는 멸균 비-수용액으로서 또는 건조된 형태로서 보다 적합하게 제제화될 수 있다.

예를 들어, 동결건조에 의한 멸균 조건 하에서의 비경구 제제의 제조는 통상의 기술자에게 익히 공지된 표준의 제약 기술을 사용하여 쉽게 수행될 수 있다.

비경구 용액의 제조에 사용된 화학식 I의 화합물의 용해도는 적절한 제제화 기술, 예컨대 용해도-증진제의 혼입에 의해 증가될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다. 따라서 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 주입 데포로서 투여하기 위해 고체, 반고체, 또는 요변성 액체로서 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예는 약물-부하된 폴리(DL-락트산-코글리콜산) (PLGA) 마이크로구체를 포함하는, 약물-코팅된 스텐트 및 반고체 현탁액을 포함한다.

본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 및 그의 N-옥시드 포함)은 또한 피부 또는 점막으로, 국소, 피부(내), 또는 경피 투여될 수 있다. 이 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci. 1999, 88, 955-958]을 참조한다.

국소 투여의 다른 수단은 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 바늘-무함유 (예를 들어, 파우더젝트(Powderject)™, 바이오젝트(Bioject)™) 주사에 의한 전달을 포함한다.

국소 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.

본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 및 그의 N-옥시드 포함)은 또한 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 (단독으로; 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서; 또는 혼합 성분 입자, 예를 들어 포스파티딜콜린과 같은 인지질과의 혼합으로서)의 형태로, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않는, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (예를 들어, 전기유체역학을 사용하여 미세 연무를 생성하는 아토마이저), 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이로서, 또는 점비제로서 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.

가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 또는 네뷸라이저는, 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성물질의 분산, 가용화 또는 방출 연장을 위한 적합한 대안적 작용제, 용매로서의 추진제(들) 및 임의의 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.

건조 분말 또는 현탁액 제제에서 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기 (전형적으로 5 마이크로미터 미만)로 미분화된다. 이는 임의의 적절한 세분 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.

흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물의 분말 믹스, 적합한 분말 염기, 예컨대 락토스 또는 전분, 및 성능 개질제, 예컨대 L-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수이거나 또는 1수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.

전기유체역학을 사용하여 미세 연무를 생성하는 아토마이저에 사용하기에 적합한 용액 제제는 작동당 1 μg 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1 μL 내지 100 μL로 달라질 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신 사용될 수 있는 대안적 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨이 흡입/비강내 투여를 위한 본 발명의 제제에 첨가될 수 있다.

흡입/비강내 투여를 위한 제제는, 예를 들어 PGLA를 사용하여 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.

건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 0.01 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프"를 투여하도록 배열된다. 전체 1일 투여량은 전형적으로 1 μg 내지 200 mg의 범위일 것이며, 이는 단일 용량으로 또는 보다 통상적으로는 하루에 걸친 분할 용량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어 좌제, 페사리, 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질내 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대체물이 사용될 수 있다.

직장/질내 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 전형적으로 등장성, pH-조정된, 멸균 염수 중 미분된 현탁액 또는 용액의 점적약의 형태로, 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안구 및 이내 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 겔, 생분해성 (예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교된 결합 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.

안구/이내 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 또는 프로그램형 방출을 포함한다.

본 발명의 화합물은, 상기 언급된 투여 방식 중 어느 하나에 사용하기 위한 그의 용해도, 용해 속도, 맛-차폐성, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선하기 위해, 시클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 같은 가용성 거대분자체와 조합될 수 있다.

약물-시클로덱스트린 복합체는, 예를 들어 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비-포접 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접 복합에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제, 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이들 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이며, 그의 예는 국제 특허 출원 번호 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 찾아볼 수 있다.

본 발명은 개별적으로 투여될 수 있는 활성 성분들의 조합을 사용하여 본원에 기재된 질환/상태를 치료하는 것에 관한 측면을 갖기 때문에, 본 발명은 또한 개별의 제약 조성물들을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 상기 키트는 2종의 개별의 제약 조성물을 포함한다: 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 염, 상기 기재된 바와 같은 제2 화합물. 상기 키트는 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같이 별개의 조성물을 함유하기 위한 수단을 포함한다. 전형적으로 상기 키트는 별개의 성분의 투여에 대한 지시사항을 포함한다. 키트 형태는 별개의 성분이, 예를 들어 상이한 투여 형태 (예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여되고 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우에, 또는 처방 의사에 의해 조합물의 별개의 성분의 적정이 바람직한 경우에, 특히 유리하다.

이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 익히 공지되어 있고, 제약 단위 투여 형태 (정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮인 비교적 강성 물질의 시트로 이루어진다. 포장 공정 동안, 플라스틱 호일 내에 오목부가 형성된다. 오목부는 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 오목부에 위치되고, 비교적 강성 물질의 시트가 오목부가 형성되는 방향으로부터 반대인 호일면에서 플라스틱 호일에 대면하여 밀봉된다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 오목부에서 밀봉된다. 일부 실시양태에서, 시트의 강도는 오목부 상에 수동으로 압력을 가하여 개구가 오목부 위치의 시트에서 형성되도록 함으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있도록 하는 정도이다. 이어서, 정제 및 캡슐은 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.

키트 상에 기억 보조물을, 예를 들어 정제 또는 캡슐 옆의 숫자의 형태로 제공하는 것이 바람직할 수 있는데, 여기서 숫자는 명시된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 요법의 날짜에 상응하다. 이러한 기억 보조물의 또 다른 예는, 예를 들어 "제1주, 월요일, 화요일 등.... 제2주, 월요일, 화요일,..." 등과 같이 카드 상에 인쇄된 달력이다. 기억 보조물의 다른 변형은 쉽게 자명할 것이다. "1일 용량"은 소정 날짜에 섭취되어야 하는 단일 정제 또는 캡슐, 또는 여러 개의 환제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 화학식 I 화합물의 1일 용량은 1개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, 제2 화합물의 1일 용량은 여러 개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다. 기억 보조물은 이를 반드시 반영해야 한다.

본 발명의 또 다른 구체적 실시양태에서, 그의 의도된 시간 순서대로 1일 용량을 분배하도록 디자인된 분배기가 제공된다. 예를 들어, 분배기는 기억 보조물이 구비되어 요법과의 순응도를 추가로 용이하게 한다. 이러한 기억 보조물의 예는 분배된 1일 용량의 수를 나타내는 기계적 계수기이다. 이러한 기억 보조물의 또 다른 예는 배터리-출력 마이크로-칩 메모리이거나 또는, 예를 들어 최종 1일 용량이 섭취된 날짜를 판독하고/거나 다음 용량이 섭취되는 날짜를 기억하게 하는 가청 리마인더 신호이다.

본 발명은 구체적 예로서 보다 더 자세하게 기재될 것이다. 하기 실시예는 예시적 목적으로 제공되고, 본 발명을 임의의 방식으로 제한하려는 의도는 아니다. 통상의 기술자는 다양한 비-결정적인 파라미터를 변형 또는 수정함으로써 본질적으로 동일한 결과를 얻을 수 있음을 쉽게 인지할 것이다. 하기 실시예 및 제조예에서, "DMSO"는 디메틸 술폭시드를 의미하고, 농도를 지칭하는 "N"은 노르말을 의미하고, "M"은 몰을 의미하고, "mL"는 밀리리터를 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "μmol"은 마이크로몰을 의미하고, "eq."는 당량을 의미하고, "℃"는 섭씨 온도를 의미하고, "MHz"는 메가헤르츠를 의미하고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.

실시예

실험은 특히 산소- 또는 수분-민감성 시약 또는 중간체를 사용하는 경우에, 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 상업용 용매 및 시약은 적절한 경우에, 무수 용매 (일반적으로, 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)로부터의 슈어-실(Sure-Seal)™ 제품)를 포함하여 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다. 생성물은 일반적으로 추가의 반응을 수행하거나 또는 생물학적 시험에 적용시키기 전에 진공 하에 건조시켰다. 질량 분광측정법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 기기로부터 기록하였다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소화 용매로부터의 잔류 피크를 참조로 하여 백만분율 (ppm, δ)로 표시하였다. 일부 예에서, 키랄 분리는 본 발명의 특정 화합물의 회전장애이성질체 (또는 회전장애거울상이성질체)를 분리하기 위해 수행하였다 (일부 실시예에서, 분리된 회전장애이성질체는 그의 용리 순서에 따라 ENT-1 및 ENT-2로서 지정됨). 일부 예에서, 회전장애이성질체의 광회전은 편광계를 사용하여 측정하였다. 그의 관찰된 회전 데이터 (또는 그의 특정 회전 데이터)에 따라, 시계방향 회전을 갖는 회전장애이성질체 (또는 회전장애거울상이성질체)는 (+)-회전장애이성질체 [또는 (+) 회전장애거울상이성질체]로서 지정되었고, 역시계방향 회전을 갖는 회전장애이성질체 (또는 회전장애거울상이성질체)는 (-)-회전장애이성질체 [또는 (-) 회전장애거울상이성질체]로서 지정되었다.

다른 실시예 또는 방법의 합성 참조 절차에 대해, 반응 조건 (반응의 길이 및 온도)이 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응을 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정법에 후속하고, 적절한 경우에 후처리를 수행하였다. 정제는 실험 사이에서 변할 수 있다: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 용매 및 용매 비는 적절한 R_fs 또는 체류 시간이 제공되도록 선택하였다.

제조예

제조예 P1-P8은 본 발명의 특정 화합물의 제조에 사용된 일부 출발 물질 또는 중간체의 제조예를 기재한다.

제조예 P1

4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (P1)

4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (98%, 2.0 g, 13 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (오일 중 60%, 1.03 g, 25.8 mmol)을 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (3.40 mL, 19.3 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 교반을 0℃에서 15분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고; 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 10%에서 20% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.64 g, 9.33 mmol, 72%.

제조예 P2

tert-부틸 4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트 (P2).

디-tert-부틸 디카르보네이트 (99%, 650 mg, 2.95 mmol)를 아세토니트릴 (3 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (300 mg, 1.97 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (97%, 124 mg, 0.984 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 410 mg, 1.62 mmol, 82%.

제조예 P3

4-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (P3)

p-톨루엔술폰산 1수화물 (2.4 g, 13 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (99%, 45 mL, 520 mmol)을 디클로로메탄 (400 mL) 중 4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (20.0 g, 130 mmol)의 현탁액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반되도록 하였으며, 이때 이를 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 10%, 이어서 30%, 이어서 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 27.51 g, 115.7 mmol, 89%.

제조예 P4

4-클로로-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (P4)

단계 1. 4-클로로-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (C1)의 합성.

1,2-디클로로에탄 (200 mL) 중 2,4-디클로로-6-메틸피리딘-3-카르브알데히드 (12 g, 63 mmol)의 용액에 히드라진 1수화물 (9.52 g, 0.190 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 진공 하에서의 용매의 제거 후, 잔류물을 물 (150 mL) 중에 현탁시키고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르 (2 x 250 mL)로 세척한 다음, 클로로포름 (150 mL) 중에 현탁시키고, 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 클로로포름 현탁을 2회 반복하여 생성물을 백색 고체로 수집하였다. 수율: 6.7 g, 40 mmol, 63%.

단계 2. P4의 합성.

p-톨루엔술폰산 1수화물 (29 mg, 0.15 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (99%, 205 μL, 2.39 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 C1 (250 mg, 1.49 mmol) 및 4Å 분자체의 현탁액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였으며, 이때 이를 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 헵탄으로 3회 세척하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 20%에서 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 65 mg, 0.26 mmol, 17%.

제조예 P5

4-클로로-7-메톡시-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (P5)

단계 1. 2-클로로-5-메톡시-3-메틸피리딘 1-옥시드 (C2)의 합성.

3-클로로퍼옥시벤조산 (70%, 695 mg, 2.82 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-클로로-5-메톡시-3-메틸피리딘 (370 mg, 2.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 에틸 아세테이트 중 0%에서 10% 메탄올)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 370 mg, 2.13 mmol, 91%.

단계 2. 2-클로로-5-메톡시-3-메틸-4-니트로피리딘 1-옥시드 (C3)의 합성.

진한 질산 (2.5 mL)을 진한 황산 (2.5 mL) 중 C2 (350 mg, 2.02 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 분쇄된 얼음에 부었다. 생성된 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 6 - 7로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 370 mg, 1.69 mmol, 84%.

단계 3. 2-클로로-5-메톡시-3-메틸피리딘-4-아민 (C4)의 합성.

철 분말 (700 mg, 12 mmol)을 아세트산 (8 mL) 중 C3 (350 mg, 1.60 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트를 통한 및 에틸 아세테이트 및 메탄올로의 필터 패드의 세척을 통한 여과 후, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 50%에서 75% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 240 mg, 1.39 mmol, 87%.

단계 4. 4-클로로-7-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (C5)의 합성.

물 (0.6 mL) 중 아질산나트륨 (98%, 326 mg, 4.63 mmol)의 용액을 아세트산 (8 mL) 중 C4 (200 mg, 1.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 진공 하에 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 25%에서 50% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 140 mg, 0.763 mmol, 66%.

단계 5. P5의 합성.

C5를 제조예 P3에서의 4-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 P3의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 생성물을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시 응고하였다. 수율: 120 mg, 0.448 mmol, 41%.

제조예 P6

4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (P6)

4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 제조예 P1에서의 P1의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 생성물을 백색 고체로서 단리시켰다. 수율: 686 mg, 2.42 mmol, 50%.

제조예 P7

4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 (P7)

단계 1. 4-클로로-3-아이오도-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (C6)의 합성.

N-아이오도숙신이미드 (1.3 g, 5.8 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (0.60 g, 3.9 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 이를 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 900 mg, 3.2 mmol, 82%.

단계 2. 4-클로로-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (C7)의 합성.

N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 및 테트라히드로푸란 (70 mL) 중 C6 (900 mg, 3.2 mmol)의 0℃ 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60%, 168 mg, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (592 mg, 3.55 mmol)를 차가운 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 추가의 수소화나트륨 (56 mg, 1.4 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (197 mg, 1.18 mmol)로 처리하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 650 mg, 1.59 mmol, 50%.

단계 3. P7의 합성.

1,4-디옥산 (40 mL) 중 C7 (1.2 g, 2.9 mmol) 및 시안화구리 (I) (540 mg, 6.0 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (275 mg, 0.300 mmol) 및 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판) (BINAP, 540 mg, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반한 후, 이를 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 5%에서 20% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 380 mg, 1.2 mmol, 41%.

제조예 P8

6-(4-히드록시-2-메틸페닐)-1,5-디메틸피라진-2(1H)-온 (P8)

단계 1. 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)프로판-2-온 (C8)의 합성.

이 실험의 4개의 배치 (4 x 250 g 기질)를 수행하였다. 트리부틸(메톡시)스탄난 (400 g, 1.24 mol), 1-브로모-4-메톡시-2-메틸벤젠 (250 g, 1.24 mol), 프로프-1-엔-2-일 아세테이트 (187 g, 1.87 mol), 아세트산팔라듐 (II) (7.5 g, 33 mmol) 및 트리스(2-메틸페닐)포스판 (10 g, 33 mmol)을 톨루엔 (2 L) 중에서 100℃ 에서 18시간 동안 함께 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 플루오린화칼륨 용액 (4 M, 400 mL)으로 처리하고, 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 톨루엔 (500 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고; 필터 패드를 에틸 아세테이트 (2 x 1.5 L)로 완전히 세척하였다. 합한 여과물로부터의 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 5% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 합한 수율: 602 g, 3.38 mol, 68%.

단계 2. 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)프로판-1,2-디온 (C9)의 합성.

C8 (6.00 g, 33.7 mmol) 및 이산화셀레늄 (7.47 g, 67.3 mmol)을 1,4-디옥산 (50 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.55 g, 13.3 mmol, 39%.

단계 3. 6-(4-메톡시-2-메틸페닐)-5-메틸피라진-2(1H)-온 (C10)의 합성.

C9 (4.0 g, 21 mmol) 및 글리신아미드 아세테이트 (2.79 g, 20.8 mmol)를 메탄올 (40 mL) 중에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 수성 수산화나트륨 용액 (12 N, 3.5 mL, 42 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 3일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 1 N 수성 염산을 pH가 대략 7일 때까지 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 3:1 에틸 아세테이트 / 헵탄으로 슬러리화하고, 5분 동안 교반하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)하여 생성물을 15%의 목적하지 않는 위치이성질체를 함유하는 황갈색 고체로서 수득하였으며; 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 2.0 g.

단계 4. 6-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1,5-디메틸피라진-2(1H)-온 (C11)의 합성

C10 (이전 단계로부터, 1.9 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중에 용해시켰다. 브로민화리튬 (0.86 g, 9.9 mmol) 및 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (95%, 1.91 g, 9.89 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (0.635 mL, 10.2 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하였고, 이는 1 N 수성 염산의 느린 적가에 의해 대략 7의 pH가 되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 수회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 75%에서 100% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 점성 오렌지색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.67 g, 6.84 mmol, 2 단계에 걸쳐 33%.

단계 5. P8의 합성.

디클로로메탄 (40 mL) 중 C11 (1.8 g, 7.37 mmol)의 -78℃ 용액에 디클로로메탄 중 삼브로민화붕소의 용액 (1 M, 22 mL, 22 mmol)을 첨가하였다. 냉각 조를 30분 후에 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 메탄올 (10 mL)을 천천히 첨가하고; 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 메탄올 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 다시 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하였고, 이는 수성 층을 포화 수성 탄산나트륨 용액의 적가를 통해 pH 7이 되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.4 g, 6.0 mmol, 81%.

실시예 1

4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-플루오로페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1)

단계 1. 4-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (C12)의 합성.

1,4-디옥산 (60 mL) 중 P1 (2.9 g, 10 mmol), 4-브로모-3-플루오로페놀 (3.4 g, 18 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (168 mg, 0.748 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스, 0.87 g, 1.5 mmol) 및 탄산세슘 (9.8 g, 30 mmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 10:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.6 g, 3.7 mmol, 37%.

단계 2. 4-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (C13)의 합성.

1,4-디옥산 (20 mL) 중 C12 (1.2 g, 2.7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (1.38 g, 5.43 mmol), 아세트산칼륨 (0.8 g, 8 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (150 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 15:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 수율: 0.94 g, 1.9 mmol, 70%.

단계 3. 4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-플루오로페녹시]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (C14)의 합성.

5 방울의 물을 함유하는 1,4-디옥산 (4 mL) 중 C13 (427 mg, 0.881 mmol), 5-브로모-4,6-디메틸피리미딘 (150 mg, 0.802 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (147 mg, 0.160 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (90 mg, 0.32 mmol) 및 인산칼륨 (341 mg, 1.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 180 mg, 0.387 mmol, 48%.

단계 4. 4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-플루오로페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1)의 합성.

트리플루오로아세트산 (6 mL) 중 C14 (180 mg, 0.387 mmol)의 용액을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중에 용해시켰다. 고체 탄산칼륨 (1 g)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 정제용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C18, 4 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배: 18%에서 28% B)를 통해 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 114 mg, 0.341 mmol, 88%.

실시예 2

4-[4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-메틸페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (2)

단계 1. 4-(4-브로모-3-메틸페녹시)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (C15)의 합성.

P1 (326 mg, 1.15 mmol), 4-브로모-3-메틸페놀 (216 mg, 1.15 mmol), 디-tert-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (97%, 114 mg, 0.230 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (95%, 19.1 mg, 80.8 μmol) 및 탄산세슘 (1.13 g, 3.47 mmol)을 밀봉가능한 튜브 내의 1,4-디옥산 (7 mL) 중에서 합하고, 반응 혼합물을 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)를 통해 2회 정제하였다. 생성물을 페놀 출발 물질의 일부를 함유하는 오일로서 수득하였다. 수율: 395 mg, <0.91 mmol, <79%.

단계 2. 4-[4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-메틸페녹시]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (C16)의 합성.

C15 (100 mg, 0.231 mmol), 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물에 실온에서 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (56 mg, 0.25 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (25.6 mg, 0.0350 mmol) 및 탄산칼륨 (97 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하고; 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 1:1 석유 에테르/ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 적색 오일로서 수득하였다. 수율: 51 mg, 0.11 mmol, 48%.

단계 3. 4-[4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-메틸페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (2)의 합성.

트리플루오로아세트산 (2 mL) 중 C16 (51 mg, 0.11 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 {4-[4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-메틸페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}메탄올 (C17) (38 mg, 100%)을 수득하였으며, 이를 탄산칼륨 (100 mg), 아세토니트릴 (2 mL) 및 물 (0.3 mL)과 합하였다. 이 반응 혼합물을 80 - 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다; 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 1:3 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 16 mg, 50 μmol, 45%.

실시예 3 및 4

(+)-4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온 (3) 및 (-)-4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온 (4)

단계 1. 4-히드록시-3,5-디메틸푸란-2(5H)-온 (C18)의 합성.

문헌 [D. Kalaitzakis et al., Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 2418-2426]의 방법에 따라 에틸 3-옥소펜타노에이트의 메틸화로 에틸 2-메틸-3-옥소펜타노에이트를 수득하였고; 클로로포름 중 1 당량의 브로민의 후속 처리로 에틸 4-브로모-2-메틸-3-옥소펜타노에이트를 수득하였다. 이 조 물질 (139 g, 586 mmol)을 물 (700 mL) 중 수산화칼륨 (98.7 g, 1.76 mol)의 0℃ 용액에 천천히 첨가하였다. 내부 반응 온도를 첨가 동안 30℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 빙조에서 4시간 동안 격렬히 교반하였으며, 이때 이를 진한 염산의 느린 첨가를 통해 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 수성 층을 고체 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추가로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오일 및 고체 (81.3 g)의 혼합물을 수득하였다. 이 물질을 클로로포름 (200 mL) 중에 현탁시키고; 고체를 여과를 통해 제거하고, 클로로포름 (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 헵탄 및 디에틸 에테르의 3:1 혼합물 (300 mL)로 처리하였다. 혼합물을 오일의 일부가 고화될 때까지 격렬히 와류시켰다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시켜 유성 고체 (60.2 g)를 수득하였다. 헵탄 및 디에틸 에테르의 3:1 혼합물 (300 mL)의 첨가 및 10분 동안의 격렬한 교반 후, 고체를 여과에 의해 수집하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 28.0 g, 219 mmol, 37%.

단계 2. 2,4-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (C19)의 합성

트리플루오로메탄술폰산 무수물 (23.7 mL, 140 mmol)을 디클로로메탄 (500 mL) 중 C18 (15.0 g, 117 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (99%, 24.8 mL, 140 mmol)의 용액에 -20℃에서 내부 반응 온도가 -10℃ 미만을 유지하기에 충분한 속도로 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 교반하고, 5시간에 걸쳐 0℃로 서서히 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카 겔의 플러그를 통해 통과시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 여과하고; 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 17% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 21.06 g, 80.94 mmol, 69%.

단계 3. 2-[4-(벤질옥시)-2-메틸페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (C20)의 합성.

벤질 4-브로모-3-메틸페닐 에테르 (19 g, 69 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (7.5 g, 10.2 mmol), 아세트산칼륨 (26.9 g, 274 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (20 g, 79 mmol)을 1,4-디옥산 (500 mL) 중에서 합하고, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 1% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 황색 겔로서 수득하였다. 수율: 15 g, 46 mmol, 67%.

단계 4. 4-[4-(벤질옥시)-2-메틸페닐]-3,5-디메틸푸란-2(5H)-온 (C21)의 합성.

C19 (5.0 g, 19 mmol), C20 (7.48 g, 23.1 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.22 g, 1.92 mmol) 및 탄산나트륨 (4.07 g, 38.4 mmol)을 1,4-디옥산 (100 mL) 및 물 (5 mL) 중에서 합하고, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 10:1, 이어서 5:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.8 g, 19 mmol, 100%.

단계 5. 4-[4-(벤질옥시)-2-메틸페닐]-5-히드록시-3,5-디메틸푸란-2(5H)-온 (C22)의 합성.

아세토니트릴 (100 mL) 중 C21 (5.4 g, 18 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU, 13.3 g, 87.4 mmol)의 용액을 -60℃로 냉각시켰다. 산소를 반응 혼합물로 -60℃에서 20분 동안 버블링한 다음; 용액을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 5:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 3.5 g, 11 mmol, 61%.

단계 6. 5-[4-(벤질옥시)-2-메틸페닐]-4,6-디메틸피리다진-3(2H)-온 (C23)의 합성.

n-부탄올 (60 mL) 중 C22 (3.5 g, 11 mmol) 및 히드라진 수화물 (물 중 85%, 1.9 g, 32 mmol)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 감압 하에서의 휘발성 물질의 제거 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 30분 동안 교반한 다음, 여과로 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.0 g, 6.2 mmol, 56%.

단계 7. 5-[4-(벤질옥시)-2-메틸페닐]-4,6-디메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온 (C24)의 합성.

테트라히드로푸란 (100 mL) 중 C23 (1.04 g, 3.25 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (12.3 g, 1.46 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (59.4 mg, 0.652 mmol)의 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 40% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 ¹H NMR 스펙트럼으로부터 부분입체이성질체성 회전장애이성질체의 혼합물인 것으로 추정되는 검으로서 수득하였다. 수율: 560 mg, 1.38 mmol, 42%.

단계 8. 5-(4-히드록시-2-메틸페닐)-4,6-디메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온 (C25)의 합성.

팔라듐 (탄소상 10%, 1.16 g, 1.09 mmol)을 메탄올 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 C24 (1.47 g, 3.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 파르 진탕기 상에서 실온에서 18시간 동안 수소화 (50 psi)시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 헹구고; 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 헵탄으로 연화처리하여 생성물을 ¹H NMR 스펙트럼으로부터 부분입체이성질체성 회전장애이성질체의 혼합물인 것으로 추정되는 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.01 g, 3.21 mmol, 88%.

단계 9. 4,6-디메틸-5-(2-메틸-4-{[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]옥시}페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온 (C26)의 합성.

탄산세슘 (2.06 g, 6.32 mmol)을 1,4-디옥산 (40 mL) 중 P3 (550 mg, 2.31 mmol) 및 C25 (662 mg, 2.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 아세트산팔라듐 (II) (48 mg, 0.21 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 디-tert-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (97%, 210 mg, 0.42 mmol)을 도입하고, 반응 혼합물을 질소로 짧게 퍼징한 다음, 100℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 셀라이트를 통해 여과한 후, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 완전히 헹구고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 10%, 이어서 30%, 이어서 50%, 이어서 90% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 그의 ¹H NMR 스펙트럼으로부터 부분입체이성질체성 회전장애이성질체의 혼합물인 것으로 추정되는 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 690 mg, 1.34 mmol, 58%.

단계 10. (+)-4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온 (3) 및 (-)-4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온 (4)의 합성.

C26 (807 mg, 1.56 mmol)을 1,4-디옥산 (80 mL) 및 디클로로메탄 (80 mL) 중에 용해시켰다. 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액 (4 M, 39.0 mL, 156 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 진공 하에서의 용매의 제거 후, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르로 연화처리하여 라세미 4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 396 mg, 1.14 mmol, 73%.

초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies), 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 용리액: 1:3 메탄올 / 이산화탄소)를 사용하여 회전장애거울상이성질체로의 분리를 수행하였다. 회백색 고체로서 수득된, 양성 (+) 회전을 나타내는 제1-용리 생성물을 실시예 3의 화합물로서 지정하였다. 수율: 155 mg, 0.446 mmol, 28%.

체류 시간: 5.47분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스, 키랄셀 OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 용리액: 1:3 메탄올 / 이산화탄소; 유량: 2.5 mL/분). 또한 회백색 고체인, 음성 (-) 회전을 나타내는 제2-용리 생성물을 화합물 실시예 4로서 지정하였다. 수율: 159 mg, 0.458 mmol, 29%.

체류 시간: 5.86분 (상기 실시예 3에 사용된 것들과 동일한 HPLC 조건).

실시예 5

4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (5)

단계 1. 5-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4,6-디메틸피리미딘 (C27)의 합성.

1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물 (5 g, 6 mmol)을 1,4-디옥산 (300 mL) 및 물 (150 mL) 중 2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (30 g, 120 mmol), 5-브로모-4,6-디메틸피리미딘 (22.5 g, 120 mmol), 및 인산칼륨 (76.3 g, 359 mmol)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열한 다음, 이를 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 25 g, 110 mmol, 92%.

단계 2. 4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페놀 (C28)의 합성.

삼브로민화붕소 (3.8 mL, 40 mmol)를 디클로로메탄 (150 mL) 중 C27 (3.0 g, 13 mmol)의 용액에 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 60%에서 90% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.2 g, 5.6 mmol, 43%.

단계 3. 4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (C29)의 합성.

C28 (390 mg, 1.82 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)의 혼합물에 P1 (566 mg, 2.0 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (40 mg, 0.18 mmol), 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판) (224 mg, 0.360 mmol) 및 탄산세슘 (1.76 g, 5.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 70:1 디클로로메탄 / 메탄올)하여 생성물을 적색 오일로서 수득하였다. 수율: 620 mg, 1.35 mmol, 74%.

단계 4. {4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}메탄올 (C30)의 합성.

트리플루오로아세트산 (3 mL) 중 C29 (430 mg, 0.93 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 3%에서 9% 메탄올)하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 330 mg, 0.92 mmol, 99%.

단계 5. 4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (5)의 합성

메탄올 (8 mL) 중 C30 (330 mg, 0.92 mmol)의 용액에 에탄-1,2-디아민 (300 mg, 5.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 20:1 디클로로메탄 / 메탄올)를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 256 mg, 0.775 mmol, 84%.

실시예 6

4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (6)

단계 1. 4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (C31)의 합성.

탄산세슘 (1.03 g, 3.16 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (24 mg, 0.11 mmol)을 밀봉가능한 반응 용기 내의 1,4-디옥산 (10 mL) 중 C28 (225 mg, 1.05 mmol) 및 P3 (250 mg, 1.05 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 디-tert-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (97%, 104 mg, 0.210 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 짧게 퍼징하였다. 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고; 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 20%, 이어서 50%, 이어서 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하였다. 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 272 mg, 0.655 mmol, 62%.

단계 2. 4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (6)의 합성.

C31 (172 mg, 0.414 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액 (4 M, 1.04 mL, 4.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45시간 동안 교반되도록 하였다. 진공 하에서의 용매의 제거 후, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 130 mg, 0.392 mmol, 95%.

실시예 7

4,6-디메틸-5-[4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온 (7)

단계 1. tert-부틸 4-{4-[3,5-디메틸-6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-4-일]페녹시}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트 (C32)의 합성.

1,4-디옥산 (15 mL) 중 5-(4-히드록시페닐)-4,6-디메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온 (실시예 3 및 4에서의 C25와 유사한 방식으로 제조됨) (600 mg, 2.00 mmol), P2 (757 mg, 3.00 mmol), 탄산세슘 (1.95 g, 5.99 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (44 mg, 0.20 mmol) 및 디-tert-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (97%, 200 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징한 다음, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 여과한 후, 여과물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 25%에서 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 860 mg, 1.66 mmol, 83%.

단계 2. 4,6-디메틸-5-[4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온 (7)의 합성.

트리플루오로아세트산 (5 mL)을 디클로로메탄 (15 mL) 중 C32 (850 mg, 1.64 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 감압 하에서의 휘발성 물질의 제거 후, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 10분 동안 교반하고, 여과하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 280 mg, 0.842 mmol, 51%.

실시예 8

(-)-1,5-디메틸-6-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (8)

단계 1. 6-아미노-1,5-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 히드로클로라이드 염 (C33)의 합성.

메탄올 중 소듐 메톡시드의 용액 (4.4 M, 27 mL, 119 mmol)을 메탄올 (75 mL) 중 에틸 2-시아노프로파노에이트 (95%, 13.2 mL, 99.6 mmol) 및 1-메틸우레아 (98%, 8.26 g, 109 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 진공 하에서의 용매의 제거 후, 잔류물을 반복해서 감압 하에 아세토니트릴 (3 x 50 mL)로 증발시킨 다음, 아세토니트릴 (100 mL)과 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 6 M 염산을 pH가 대략 2에 도달할 때까지 천천히 첨가하고; 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과를 통해 수집하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 15.2 g, 79.3 mmol, 80%.

단계 2. 6-브로모-1,5-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (C34)의 합성.

아세토니트릴 및 물의 1:1 혼합물 (120 mL)을 C33 (9.50 g, 49.6 mmol), 아질산나트륨 (5.24 g, 76 mmol), 및 브로민화구리 (II) (22.4 g, 100 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반되도록 하였다. 수성 황산 (1 N, 200 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)의 첨가로 침전물을 수득하였으며, 이를 여과를 통해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 생성물을 담황색 고체 (7.70 g)로서 수득하였다. 추가의 침전물이 형성되는 동안, 여과물의 유기 층을 보다 작은 부피로 농축시키고; 이를 여과를 통해 단리시키고, 1:1 에틸 아세테이트 / 헵탄으로 세척하여 추가의 생성물 (0.4 g)을 수득하였다. 총 수율: 8.1 g, 37 mmol, 75%.

단계 3. 6-브로모-3-(3,4-디메톡시벤질)-1,5-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (C35)의 합성.

1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (98%, 5.57 mL, 36.5 mmol)을 아세토니트릴 (80 mL) 중 C34 (4.00 g, 18.3 mmol) 및 4-(클로로메틸)-1,2-디메톡시벤젠 (5.16 g, 27.6 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 진공 하에서의 용매의 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 25%에서 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.70 g, 15.4 mmol, 84%.

다른 적합한 보호기를 또한 C34의 "NH" 기를 보호하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, SEM, BOM, 또는 Boc를 C35에서의 디메톡시벤질 대신 사용할 수 있다.

단계 4. 3-(3,4-디메톡시벤질)-6-(4-히드록시-2-메틸페닐)-1,5-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (C36)의 합성.

탄산칼륨의 수용액 (3.0 M, 3.3 mL, 9.9 mmol)을 C35 (1.20 g, 3.25 mmol), (4-히드록시-2-메틸페닐)보론산 (988 mg, 6.50 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착물 (98%, 271 mg, 0.325 mmol) 및 1,4-디옥산 (30 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 66시간 동안 가열한 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물로부터의 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 25%에서 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다. 수율: 650 mg, 1.64 mmol, 50%.

대안적으로, (4-히드록시-2-메틸페닐)보론산을 C35와 커플링시키기 전에, (4-히드록시-2-메틸페닐)보론산의 유리 OH 기를 적합한 보호기 (예를 들어, MOM 또는 벤질)에 의해 보호할 수 있다. 이러한 경우에, 커플링 반응의 생성물을 탈보호시켜 C36을 수득할 수 있다.

단계 5. 3-(3,4-디메톡시벤질)-1,5-디메틸-6-(2-메틸-4-{[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (C37)의 합성.

C36을 실시예 3 및 4에서의 C26의 합성에 사용된 방법을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 이 경우에, 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 필터 패드를 헹군 후, 합한 여과물의 유기 층을 물로 세척하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 50%에서 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 490 mg, 0.820 mmol, 63%.

단계 6. (-)-1,5-디메틸-6-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (8)의 합성.

C37 (490 mg, 0.820 mmol), 트리플루오로아세트산 (8 mL) 및 메톡시벤젠 (0.446 mL, 4.10 mmol)을 압력 튜브에서 합하고; 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 120℃에서 42시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (10 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (10 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 65%에서 100% 에틸 아세테이트) 한 후, 생성물을 키랄 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피를 수행하였다. 1종의 회전장애거울상이성질체를 수집하여 생성물을 고체로서 수득하였고; 이 물질은 음성 (-) 회전을 나타내었다. 수율: 95 mg, 0.26 mmol, 32%.

실시예 9 및 10

4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온, ENT-1 (9) 및 4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온, ENT-2 (10)

단계 1. 4,6-디메틸-5-{2-메틸-4-[(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)옥시]페닐}-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온 (C38)의 합성.

C25를 실시예 6에서의 C31의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 P1과 반응시켰다. 그의 ¹H NMR 스펙트럼에 근거하여 부분입체이성질체성 회전장애이성질체의 혼합물로서 할당된 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 53 mg, 94 μmol, 27%.

단계 2. 4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온, ENT-1 (9) 및 4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온, ENT-2 (10)의 합성.

트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 C38 (53 mg, 94 μmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하고; 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중에 녹이고, 수산화칼륨 (300 mg, 5.3 mmol)으로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 염화암모늄 용액 사이에 분배하고; 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체 (40 mg)를 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스, 키랄팩 AS-H, 5 μm, 용리액: 7:3 이산화탄소 / 메탄올)로 처리하였다. 고체로서 단리시킨 제1-용리 회전장애거울상이성질체를 화합물 9로서 지정하였다. 수율: 8 mg, 20 μmol, 20%.

체류 시간: 4.07분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스, 키랄팩 AS-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 용리액: 1.0분 동안 이산화탄소 중 5% 메탄올, 이어서 6.0분에 걸쳐 이산화탄소 중 5%에서 50% 메탄올의 구배; 유량: 4.0 mL/분). 화합물 10으로서 지정된 제2-용리 회전장애거울상이성질체를 또한 고체로서 수득하였다. 수율: 8 mg, 20 μmol, 20%.

체류 시간: 5.47분 (화합물 9에 대해 기재된 것들과 동일한 HPLC 조건).

실시예 11 및 12

4-[4-(3,5-디메틸피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, ENT-1 (11) 및 4-[4-(3,5-디메틸피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, ENT-2 (12)

단계 1. 4,5-디클로로-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온 (C39)의 합성.

테트라히드로푸란 (2 L) 중 4,5-디클로로피리다진-3-올 (42 g, 250 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (168 g, 2.00 mol) 및 p-톨루엔술폰산 (8.8 g, 51 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 3%에서 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 42 g, 170 mmol, 68%.

단계 2. 4-클로로-5-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온 (C40) 및 5-클로로-4-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온 (C41)의 합성.

1,4-디옥산 (500 mL) 및 물 (50 mL) 중 C39 (40 g, 0.16 mol), 메틸보론산 (9.6 g, 0.16 mol) 및 탄산세슘 (156 g, 479 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (5 g, 7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 3%에서 6% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 화합물 C40을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 9.0 g, 39 mmol, 24%.

C41이 또한 연황색 고체로서 수득되었다. 수율: 9.3 g, 41 mmol, 26%.

단계 3. 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-5-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온 (C42)의 합성.

탈기된 수성 인산칼륨 용액 (0.5 M, 4.37 mL, 2.18 mmol)을 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 (4-메톡시-2-메틸페닐)보론산 (200 mg, 1.20 mmol), C40 (250 mg, 1.09 mmol), 및 [2'-(아자니딜-κN)비페닐-2-일-κC₂](클로로){디시클로헥실[2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]-λ⁵-포스파닐}팔라듐 (22 mg, 28 μmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고; 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 3:7 에틸 아세테이트 / 헵탄)하여 생성물을 검으로서 수득하였다. 수율: 290 mg, 0.922 mmol, 85%.

단계 4. 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-5-메틸피리다진-3(2H)-온 (C43)의 합성.

C42 (184 mg, 0.585 mmol)를 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액 (4 M, 8 mL)과 혼합하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 진공 하에 농축시켜 생성물을 고체 (140 mg)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

단계 5. 3-클로로-4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-5-메틸피리다진 (C44)의 합성.

C43 (이전 단계로부터, 140 mg) 및 옥시염화인 (1.5 mL, 16 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 진공 하에서의 옥시염화인의 제거 후, 잔류물을 디클로로메탄 (120 mL)과 물 (20 mL) 사이에 분배하고, 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 50 mL) 및 물 (2 x 50 mL)로 순차적으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 검으로서 수득하였다. 수율: 133 mg, 0.535 mmol, 2 단계에 걸쳐 91%.

단계 6. 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3,5-디메틸피리다진 (C45)의 합성.

질소를 1,4-디옥산 (5 mL) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (32 mg, 28 μmol) 및 C44 (133 mg, 0.535 mmol)의 교반 혼합물로 10분 동안 버블링하였다. 이어서, 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M, 0.5 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올의 적가를 통해 켄칭한 다음, 메탄올로 여과하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올)하여 생성물을 오일로서 수득하였다. 수율: 94 mg, 0.41 mmol, 77%.

단계 7. 4-(3,5-디메틸피리다진-4-일)-3-메틸페놀 (C46)의 합성.

삼브로민화붕소 (디클로로메탄 중 1 M 용액, 13.0 mL, 13.0 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 C45 (740 mg, 3.24 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 서서히 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 -78℃로 냉각시키고, 무수 메탄올 (15 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 (20 mL)로 처리하고, 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 1 N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 14로 조정한 다음, 추가의 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 층을 1 N 수성 염산의 첨가에 의해 pH 6 - 7이 되도록 하고, 10분 동안 교반하고; 생성된 침전물을 여과를 통해 단리시켜 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 599 mg, 2.80 mmol, 86%.

단계 8. 4-[4-(3,5-디메틸피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (C47)의 합성.

C46을 실시예 2에서의 C15의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 생성물로 전환시켰다.

이 경우에, 정제를 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상 A: 디클로로메탄; 이동상 B: 80:20:1 디클로로메탄 / 메탄올 / 진한 수산화암모늄 용액; 구배: 0%에서 25% B)를 통해 수행하였다. 생성물을 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 67 mg, 0.15 mmol, 65%.

단계 9. 4-[4-(3,5-디메틸피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, ENT-1 (11) 및 4-[4-(3,5-디메틸피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, ENT-2 (12)의 합성.

테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 1 mL, 1 mmol)를 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 C47 (44.9 mg, 97.5 μmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: 프린스턴 실리카(Princeton Silica), 5 μm; 구배: 헵탄 중 5%에서 100% 에탄올)를 사용하여 정제하고, 이어서 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스, 키랄팩 AS-H, 5 μm; 용리액: 3:1 이산화탄소 / 메탄올)를 통해 회전장애거울상이성질체를 분리하였다. 고체로서 수득된 제1-용리 회전장애거울상이성질체를 화합물 11로서 지정하였다. 수율: 4.1 mg, 12 μmol, 12%.

체류 시간: 4.43분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스, 키랄팩 AS-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 용리액: 3:1 이산화탄소 / 메탄올; 유량: 2.5 mL/분).

화합물 12로서 지정된 제2-용리 회전장애거울상이성질체를 또한 고체로서 수득하였다. 수율: 4.5 mg, 14 μmol, 14%.

체류 시간: 6.74분 (화합물 11에 대해 기재된 것들과 동일한 HPLC 조건).

실시예 13

4-[4-(4,6-디메틸-1-옥시도피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (13)

단계 1. 4-(4,6-디메틸-1-옥시도피리미딘-5-일)-3-메틸페놀 (C48)의 합성.

디클로로메탄 (25 mL) 중 4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페놀 (1.0 g, 4.7 mmol)의 용액에 0℃에서 3-클로로퍼옥시벤조산 (887 mg, 5.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 진공 하에서의 용매의 제거 후, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 742 mg, 3.22 mmol, 69%.

단계 2. 4-[4-(4,6-디메틸-1-옥시도피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (C49)의 합성.

아세토니트릴 (25 mL) 중 C48 (230 mg, 1.0 mmol)의 용액에 P3 (238 mg, 1.00 mmol) 및 탄산세슘 (650 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 여과하고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 5% 메탄올)하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 290 mg, 0.67 mmol, 67%.

단계 3. 4-[4-(4,6-디메틸-1-옥시도피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (13)의 합성.

1,4-디옥산 (10 mL) 중 염화수소의 용액을 0℃에서 C49 (290 mg, 0.67 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 pH가 9에 도달할 때까지 수성 수산화암모늄 용액으로 중화시켰다. 감압 하에서의 용매의 제거 후, 정제를 실리카 겔 상에서의 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 10:1 디클로로메탄 / 메탄올)를 통해 수행하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 70 mg, 0.20 mmol, 30%.

방법 A

N-보호된 4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 또는 4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘과 페놀의 커플링

방법 A는 본 발명의 특정 화합물의 제조를 위한 구체적 방법을 기재하고 있다.

탈기된 1,4-디옥산 (1 mL) 중 Pg¹이 보호기 (예를 들어, P2 또는 P3)인 화학식 ST-1의 N-보호된 화합물 (0.11 mmol)을 2-드램 바이알 내의 화학식 ST-2 (0.1 mmol)의 페놀에 첨가하였다. 탄산세슘 (~98 mg, 0.3 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (~2.5 mg, 10 μmol) 및 디-tert-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (~10 mg, 20 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 순차적인 진공 및 질소 충전을 사용하여 2회 탈기시켰다. 바이알을 진탕시키고, 80℃에서 20시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (1.5 mL)과 에틸 아세테이트 (2.5 mL) 사이에 분배하고, 셀라이트를 통해 여과하고; 유기 층을 황산나트륨으로 충전된 6 mL 고체상 추출 카트리지를 통해 통과시켰다. 수성 층을 동일한 절차를 통해 2회 추출하고, 황산나트륨 카트리지로부터의 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 염화수소 (4 M, 0.5 mL, 2 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 66시간 동안 진탕시킨 다음, 에틸 아세테이트 (2.5 mL)로 희석하고, 수성 수산화나트륨 용액 (6 N, 0.35 mL) 및 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 충전된 6 mL 고체-상 추출 카트리지를 통해 통과시켰다. 수성 층을 동일한 절차를 통해 2회 추출하고, 황산나트륨 카트리지로부터 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 정제를 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% 수산화암모늄 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 수산화암모늄 (v/v); 구배: 10%에서 100% B)를 사용하여 수행하여 생성물을 수득하였다.

<표 1> 실시예 14 - 29

1. 필요물 5-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진을 문헌 [A. R. Harris et al., Tetrahedron 2011, 67, 9063-9066]의 방법을 통해 제조하였다.

2. 끝에서 두번째 단계에서, 커플링을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산나트륨을 사용하여 수행하였다.

3. 최종 탈보호를 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 수행하였다.

4. 필요물 4-(이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페놀을 실시예 5에서의 C28의 합성에 사용된 일반적 방법에 의해 제조하였다.

5. 최종 탈보호를 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행하고, 이어서 탄산칼륨으로 처리하였다.

6. 4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)페놀을 실시예 5에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.

7. 최종 탈보호를 트리플루오로아세트산으로 수행하였다.

8. 5-브로모-4,6-디메틸피리미딘을 실시예 3 및 4에서의 C20의 제조에 대해 기재된 일반적 방법을 사용하여 4,6-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘으로 전환시켰다. 이 화합물을 C28의 합성을 위해 실시예 5에 제시된 일반적 방법에 따라 2-브로모-5-메톡시벤조니트릴과의 스즈키 반응 및 탈보호를 통해 필요물 2-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-5-히드록시벤조니트릴로 전환시켰다.

9. 필요물 4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2,5-디플루오로페놀을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)에 의해 매개되는, (2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)보론산과 5-브로모-4,6-디메틸피리미딘 사이의 스즈키 반응, 이어서 삼브로민화붕소를 사용하는 탈메틸화를 통해 제조하였다.

10. 5-브로모-4,6-디메틸피리미딘과 (2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)보론산 사이의 스즈키 반응을 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 트리시클로헥실포스핀을 통해 매개하고; 삼브로민화붕소로의 탈보호로 필요물 4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2,3-디플루오로페놀을 수득하였다.

11. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 워터스 아틀란티스(Waters　Atlantis) dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 5.0%에서 95% B, 4.0분에 걸쳐 선형; 유량: 2 mL/분.

12. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% 수산화암모늄 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 수산화암모늄 (v/v); 구배: 5.0%에서 95% B, 4.0분에 걸쳐 선형; 유량: 2 mL/분).

13. 라세미 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 용리액: 1:4 메탄올 / 이산화탄소)를 사용하여 분리하였다. 회전장애거울상이성질체 실시예 26은 음성 (-) 회전 및 4.28분의 체류 시간을 나타내는 제1-용리 이성질체였다 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 용리액: 1:4 메탄올 / 이산화탄소; 유량 2.5 mL/분).

14. 라세미 생성물을 각주 13에 기재된 바와 같이 분리하였다. 회전장애거울상이성질체 실시예 27은 양성 (+) 회전 및 4.97분의 체류 시간을 나타내는 제2-용리 이성질체였다 (각주 13에서와 동일한 분석 조건).

15. 화합물 C41을 실시예 5에서의 C27의 제조에 사용된 것들과 유사한 조건을 사용하여 C20과 반응시켰다. 생성물 5-[4-(벤질옥시)-2-메틸페닐]-4-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온을 수소화시켜 5-(4-히드록시-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다.

16. 2-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트를 실시예 3 및 4에서의 C19의 제조를 위해 개략화된 일반적 방법을 사용하여 에틸 4-브로모-3-옥소펜타노에이트로부터 제조하였다.

<표 2> 실시예 30 - 43

1. 끝에서 두번째 단계에서, 커플링을 디-tert-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판보다는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐을 사용하여 수행하였다.

2. 필요물 3-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페놀을 하기 방식으로 제조하였다: 4-클로로-3-니트로피리딘과의 4-메톡시-2-메틸아닐린의 반응으로 N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-니트로피리딘-4-아민을 수득하였다. 니트로 기의 수소화 후, 생성된 아민을 에틸 오르토아세테이트 및 아세트산 무수물로 고리화하여 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였으며, 이를 삼브로민화붕소로 탈메틸화시켰다.

3. 2-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트를 실시예 3 및 4에서의 C19의 제조에 대해 개략화된 일반적 방법을 사용하여 에틸 4-브로모-3-옥소펜타노에이트로부터 제조하였다.

4. 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시벤젠을 실시예 1에서의 C14의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 중간체 5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,6-디메틸피리미딘으로 전환시켰다.

5. 4-브로모-3-메톡시페놀을 그의 [트리(프로판-2-일)]실란 에테르로서 보호하고, 후속적으로 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 촉매를 사용하여 [3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시][트리(프로판-2-일)]실란으로 전환시켰다. 이를 실시예 5에서의 C27의 합성에 대해 기재된 조건을 사용하여 5-브로모-4,6-디메틸피리미딘과 반응시켜 5-(2-메톡시-4-{[트리(프로판-2-일)실릴]옥시}페닐)-4,6-디메틸피리미딘을 수득하고; 테트라에틸암모늄 플루오라이드로의 탈보호로 필요물 4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-메톡시페놀을 수득하였다.

6. 최종 탈보호를 트리플루오로아세트산으로 수행하였고, 이어서 메탄올 중 아세트산나트륨으로 처리하였다.

7. 2-브로모-5-히드록시벤조니트릴을 그의 [트리(프로판-2-일)]실란 에테르로서 보호하였다. 실시예 1에서의 C14의 제조에 사용된 방법에 따라, 4,6-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (실시예 1에서의 C13의 합성에 대해 기재된 조건을 사용하여 5-브로모-4,6-디메틸피리미딘으로부터 제조됨)과의 반응으로 필요물 2-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-5-히드록시벤조니트릴을 수득하였다.

8. 최종 탈보호를 염산으로 수행하였다.

9. 5-브로모-6-메틸피리미딘-4-카르보니트릴을 시안화칼륨 및 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸과의 반응을 통해 5-브로모-4-클로로-6-메틸피리미딘으로부터 제조하였다. 4-브로모-3-플루오로페놀을 각주 5에 개략화된 조건을 사용하여 [3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시] [트리(프로판-2-일)]실란으로 전환시켰다. 이들 2종의 시약으로 각주 5에 기재된 바와 같이 스즈키 반응 및 탈실릴화를 수행하여 5-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-6-메틸피리미딘-4-카르보니트릴을 수득하였다.

10. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 5.0%에서 95% B, 4.0분에 걸쳐 선형; 유량: 2 mL/분.

11. 라세미 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 용리액 : 1:4 메탄올 / 이산화탄소)를 사용하여 분리하였다. 회전장애거울상이성질체 실시예 39는 음성 (-) 회전 및 2.91분의 체류 시간을 나타내는 제1-용리 이성질체였다 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 용리액: 1:4 메탄올 / 이산화탄소; 유량 2.5 mL/분).

12. 라세미 생성물을 각주 11에 기재된 바와 같이 분리하였다. 회전장애거울상이성질체 실시예 40은 양성 (+) 회전 및 3.28분의 체류 시간을 나타내는 제2-용리 이성질체였다 (각주 11에서와 동일한 분석 조건).

13. 끝에서 두번째 단계에서, 커플링을 피리딘 중 아이오딘화구리 (I) 및 탄산세슘을 사용하여 100℃에서 수행하였다.

14. 화합물 C41을 실시예 5에서의 C27의 제조에 사용된 것들과 유사한 조건을 사용하여 C20과 반응시켰다. 생성된 5-[4-(벤질옥시)-2-메틸페닐]-4-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온을 수소화시켜 5-(4-히드록시-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다.

<표 3> 실시예 44 - 47

1. 최종 탈보호를 트리플루오로아세트산으로 수행하고, 이어서 메탄올 중 아세트산나트륨으로 처리하였다.

2. 4-클로로-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 제조예 P3에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.

실시예 AA: 인간 D1 수용체 결합 검정 및 데이터

본원에 기재된 화합물의 친화도를 문헌 [Ryman-Rasmussen et al., "Differential activation of adenylate cyclase and receptor internalization by novel dopamine D1 receptor agonists", Molecular Pharmacology 68(4):1039-1048 (2005)]에 기재된 것들과 유사한 경쟁 결합 검정에 의해 결정하였다. 이 방사성리간드 결합 검정은 방사성표지된 D1 리간드인 [³H]-SCH23390을 사용하여, D1 수용체에 결합하는 경우에, 방사성리간드와 경쟁하는 시험 화합물의 능력을 평가하였다.

D1 결합 검정은 과다-발현 LTK 인간 세포주를 사용하여 수행하였다. 기초적 검정 파라미터를 결정하기 위해, 리간드 농도를 [³H]-SCH23390에 대한 K_d가 1.3 nM인 것으로 밝혀진 포화 결합 연구로부터 결정하였다. 조직 농도 곡선 연구로부터, 조직의 최적량은 0.5 nM의 [³H]-SCH23390을 사용하여 96 웰 플레이트당 1.75 mg/mL인 것으로 결정하였다. 이들 리간드 및 조직 농도를 시간 경과 연구에 사용하여 결합에 대한 선형성 및 평형 상태를 결정하였다. 결합은 37℃에서 30분 동안 명시된 양의 조직과 평형이었다. 이들 파라미터로부터, K_i 값은 2.0 mM MgCl₂를 함유하는 50 mM 트리스 (4℃에서 pH 7.4) 중에 폴리트론을 사용하여 각각의 종에 대해 명시된 양의 조직을 균질화하고, 10분 동안 40,000 x g로 원심분리하여 결정하였다. 펠릿을 검정 완충제 [4 mM MgSO₄ 및 0.5 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스 (pH 7.4@ RT)] 중에 재현탁시켰다. 인큐베이션을 시험 약물 (2.5 μL) 및 0.5 nM [³H]-SCH23390 (50 μL)을 250 μL의 최종 부피로 함유하는 96-웰 플레이트에의 조직 200 μL의 첨가에 의해 개시하였다. 비-특이적 결합은 포화 농도의 D1 길항제인 (+)-부타클라몰 (10 μM)의 존재 하에서의 방사성리간드 결합에 의해 결정하였다. 37℃에서의 30분 인큐베이션 기간 후에, 검정 샘플을 유니필터-96 GF/B PEI-코팅된 필터 플레이트를 통해 신속히 여과하고, 50 mM 트리스 완충제 (4℃에서 pH 7.4)로 헹구었다. 막 결합된 [³H]-SCH23390 수준은 에코룸(Ecolume) 내의 필터플레이트의 액체 섬광 계수에 의해 결정하였다. IC₅₀ 값 (특정 결합의 50% 억제가 일어나는 농도)은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)의 농도-반응 데이터의 선형 회귀에 의해 계산하였다. K_i 값을 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식에 따라 계산하였다:

상기 식에서 [L] = 유리 방사성리간드의 농도이고, K_d = D1 수용체에 대한 방사성리간드의 해리 상수 ([³H]-SCH23390에 대해 1.3 nM)이다.

실시예 BB: D1 cAMP HTRF 검정 및 데이터

본원에 사용되고 기재된 D1 cAMP (시클릭 아데노신 모노포스페이트) HTRF (균질 시간-분해 형광) 검정은 세포에 의해 제조된 천연 cAMP와 XL-665로 표지된 cAMP 사이의 경쟁적 면역검정이다. 이 검정을 사용하여 D1을 길항하는 (부분적으로 길항하는 것을 포함함) 시험 화합물의 능력을 결정하였다. Mab 항-cAMP 표지된 크립테이트는 트레이서를 가시화하였다. 샘플이 공여자 (Eu-크립테이트) 및 수용자 (XL665) 개체의 근접성으로 인해 유리 cAMP를 함유하지 않는 경우에, 최대 신호가 달성되었다. 따라서, 신호는 샘플 내 cAMP의 농도에 반비례한다. 시간-분해 및 비율 측정 (em 665 nm/em 620 nm)은 매질과의 간섭을 최소화하였다. cAMP HTRF 검정은, 예를 들어 아이비에이(IBA) 그룹의 시스바이오 바이오어세이즈(Cisbio Bioassays)로부터 상업적으로 입수가능하다.

물질 및 방법

물질: cAMP 다이나믹 키트(Dynamic kit)는 시스바이오 인터내셔널(Cisbio International) (시스바이오 62AM4PEJ)로부터 입수하였다. 멀티드롭 콤비(Multidrop Combi) (써모 사이언티픽(Thermo Scientific))를 검정 첨가에 사용하였다. 엔비전(EnVision) (퍼킨엘머(PerkinElmer)) 판독기를 HTRF를 판독하는데 사용하였다.

세포 배양: HEK293T/hD1#1 안정한 세포주를 내부적으로 구축하였다 (화이자(Pfizer); 앤 아버). 세포를 37℃ 및 5% CO₂에서 NuncT₅₀₀ 플라스크에서 높은 글루코스 DMEM (인비트로젠(Invitrogen) 11995-065), 투석된 10% 태아 소 혈청 (인비트로젠 26400-044), 1x MEM NEAA (인비트로젠 1140, 25 mM HEPES (인비트로젠 15630), 1x Pen/Strep (인비트로젠 15070-063) 및 500 μg/mL 제넨티신 (인비트로젠 10131-035) 중에서 부착 세포로서 성장시켰다. 72 또는 96시간의 성장후에, 세포를 DPBS로 헹구고, 0.25% 트립신-EDTA를 첨가하여 세포를 제거하였다. 이어서, 배지를 첨가하고, 세포를 원심분리하고, 배지를 제거하였다. 세포 플레이트를 4e7 세포/mL의 밀도에서 세포 배양 동결 배지 (인비트로젠 12648-056) 중에 재현탁시켰다. D1 HTRF 검정에서의 추후 사용을 위해, 1 mL 분취액의 세포를 크리오-바이알에서 제조하고, -80℃에서 동결시켰다.

D1 cAMP HTRF 검정 절차: 동결 세포를 빠르게 녹이고, 50 mL의 따뜻한 배지 중에 재현탁시키고, 실온에서 원심분리 (1000 rpm)하기 전에 5분 동안 정치되도록 하였다. 배지를 제거하고, 세포 플레이트를 PBS/0.5 μM IBMX 중에 재현탁시켜 2e5 세포/mL를 발생시켰다. 멀티드롭 콤비를 사용하여, 5 μL 세포/웰을 5 μL의 시험 화합물이 이미 함유된 검정 플레이트 (그라이너(Greiner) 784085)에 첨가하였다. 화합물 대조군 [5 μM 도파민 (최종) 및 0.5% DMSO (최종)]을 또한 데이터 분석을 위한 모든 플레이트 상에 포함시켰다. 세포 및 화합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. cAMP-D2 및 항-cAMP-크립테이트의 작업 용액을 시스바이오 지시에 따라 제조하였다. 멀티드롭을 사용하여, 5 μL의 cAMP-D2 작업 용액을 시험 화합물 및 세포를 함유하는 검정 플레이트에 첨가하였다. 멀티드롭을 사용하여, 5 μL의 항-cAMP-크립테이트 작업 용액을 시험 화합물, 세포 및 cAMP-D2를 함유하는 검정 플레이트에 첨가하였다. 검정 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 검정 플레이트를 시스바이오 권장 세팅을 사용하여 엔비전 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. cAMP 표준 곡선은 시스바이오 키트에서 제공된 cAMP 원액을 사용하여 생성하였다.

데이터 분석: 데이터 분석은 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 퍼센트 효과를 화합물 대조군으로부터 계산하였다. 비 EC₅₀은 엔비전 판독기로부터의 미가공 비 데이터를 사용하여 결정하였다. cAMP 표준 곡선을 분석 프로그램에 사용하여 미가공 비 데이터로부터 cAMP 농도를 결정하였다. cAMP EC₅₀은 계산된 cAMP 데이터를 사용하여 결정하였다.

<표 4> 실시예 1-47에 대한 생물학적 데이터

본원에 기재된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형은 상기 설명으로부터 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범위 내인 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 각각의 참고문헌 (모든 특허, 특허 출원, 학술지 논문, 책 및 임의의 다른 공개)은 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.

Claims (20)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
   <화학식 I>
   

   

   
   상기 식에서,
   X¹은 N 또는 CT⁴이고;
   Q¹은 N-함유 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 1개의 R⁹로 임의로 치환되고 1, 2, 3, 또는 4개의 R¹⁰으로 추가로 임의로 치환되고;
   각각의 T¹, T², T³, 및 T⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 시클로프로필, 플루오로시클로프로필, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 및 -C(=O)-O-(C_1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   각각의 R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-6 시클로알킬, -C(=O)OH, 및 -C(=O)-O-(C_1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-6 시클로알킬은 할로, -OH, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, 및 C_1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
   각각의 R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NO₂, -CN, -SF₅, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸, -N(R⁷)(S(=O)₂R⁸), -S(=O)₂-N(R⁵)(R⁶), -SR⁸, 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, -CN, -OH, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_3-6 시클로알킬, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -C(=O)-OR⁸, -C(=O)H, -C(=O)R⁸, -C(=O)N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(S(=O)₂R⁸), -S(=O)₂-N(R⁵)(R⁶), -SR⁸, 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
   R⁵는 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 또는 C_3-7 시클로알킬이고;
   R⁶은 H이거나 또는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 군으로부터의 선택물 각각은 -OH, -CN, C_1-4 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-4 히드록실알킬, -S-C_1-4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-O-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나;
   또는 R⁵ 및 R⁶은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로겐, -OH, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 히드록실알킬, C_1-4 할로알킬, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
   R⁷은 H, C_1-4 알킬, 및 C_3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   R⁸은 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 군으로부터의 선택물 각각은 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, 옥소, -S-C_1-4 알킬, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_1-4 알콕시, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
   R⁹는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -CN, -SF₅, -N(R⁵)(R⁶), C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 시클로알콕시, 또는 C_3-7 시클로알킬이고, 여기서 각각의 C_1-4 알킬 및 C_3-7 시클로알킬은 할로겐, -N(R⁵)(R⁶), C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-4 알콕시, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
   각각의 R¹⁰은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -NO₂, 옥소, 티오노, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록실알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 시클로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -S(=O)₂N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸, -SR⁸, 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-은 할로겐, OH, -CN, -NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 히드록실알킬, C_1-4 알콕시, -N(R⁵)(R⁶), -S-(C_1-4 알킬), -S(=O)₂-(C_1-4 알킬), C_6-10 아릴옥시, [1 또는 2개의 C_1-4 알킬로 임의로 치환된 (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬옥시-], 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)O-C_1-4 알킬, -C(=O)NH₂, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C_1-4 알킬), C_3-7 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C_1-4 할로알킬, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나;
   또는 R⁹ 및 인접한 R¹⁰은 이들이 부착되어 있는 Q¹ 상의 2개의 고리 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 R^10a로 임의로 치환되고;
   각각의 R^10a는 독립적으로 할로겐, -OH, -N(R⁵)(R⁶), -C(=O)OH, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, -CN, -SF₅, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 히드록실알킬, C_1-4 할로알킬, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
   단, 화학식 I의 화합물은 4-(4-이미다졸-1-일-페녹시)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘이 아니다.
2. 제1항에 있어서, X¹이 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
3. 제1항에 있어서, X¹이 CT⁴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 T¹, T², T³, 및 T⁴가 독립적으로 H, F, -CN, 메톡시, C₁ 플루오로알콕시, 메틸, 및 C₁ 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, T²가 H이고, T³이 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
   <화학식 Ia>
   

   
7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
   <화학식 Ib>
   

   
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
   각각의 R¹ 및 R²가 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 및 C_3-4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   각각의 R³ 및 R⁴가 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_3-4 시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, -N(R⁵)(R⁶), 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
   각각의 R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 H이거나 또는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 및 C_3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
   또는 R⁵ 및 R⁶이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각이 할로겐, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_3-6 시클로알킬, C_1-4 할로알킬, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
   R⁸이 C_1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 할로겐, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-6 시클로알킬, C_1-4 알콕시, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인
   화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R¹ 및 R²가 독립적으로 H 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 H이고, R⁴가 H, 할로겐, -CN, 메틸, 또는 C₁ 할로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Q¹이 N-함유 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각이 1개의 R⁹로 치환되고 1, 2, 3, 또는 4개의 R¹⁰으로 추가로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q¹이

    

    의 모이어티 ("모이어티 M¹")이고;
    고리 Q^1a가 N-함유 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고;
    

    

    이 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    Z¹이 C이고;
    Z²가 C 또는 N이고;
    R⁹가 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, -CN, -N(R⁵)(R⁶), C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 또는 C_3-7 시클로알콕시이고, 여기서 각각의 C_1-4 알킬 및 C_3-7 시클로알킬이 할로겐, -N(R⁵)(R⁶), C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-4 알콕시, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R¹⁰이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO₂, 옥소, 티오노, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록실알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 시클로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_2-4 알케닐-, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -S(=O)₂N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸, 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_2-4 알케닐-이 할로겐, OH, -CN, -NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 히드록실알킬, C_1-4 알콕시, -N(R⁵)(R⁶), -S-(C_1-4 알킬), -S(=O)₂-(C_1-4 알킬), C_6-10 아릴옥시, 1 또는 2개의 C_1-4 알킬로 임의로 치환된 (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬옥시-, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)O-C_1-4 알킬, -C(=O)NH₂, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C_1-4 알킬), C_3-7 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C_1-4 할로알킬, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R⁹ 및 인접한 R¹⁰이 이들이 부착되어 있는 고리 Q^1a 상의 2개의 고리 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 R^10a로 임의로 치환되고;
    각각의 R^10a가 독립적으로 할로겐, -OH, -C(=O)OH, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 히드록실알킬, C_1-4 할로알킬, 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 0, 1, 2, 3, 또는 4인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q¹ 또는 고리 Q^1a가 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
14. 제12항에 있어서, 모이어티 M¹이 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,5-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-인다졸릴, 9H-퓨리닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐, 이속사졸로[5,4-c]피리다지닐, 이속사졸로[3,4-c]피리다지닐, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 1, 2, 또는 3개의 R¹⁰으로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R^10a로 추가로 임의로 치환되거나; 또는 모이어티 M¹이 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐, 피리다지닐, 1H-피라졸릴, 1H-피롤릴, 4H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-이미다졸릴, 3-옥소-2H-피리다지닐, 1H-2-옥소-피리미디닐, 1H-2-옥소-피리디닐, 2,4(1H,3H)-디옥소-피리미디닐, 및 1H-2-옥소-피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 R⁹로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R¹⁰으로 추가로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
15. 제12항에 있어서,
    모이어티 M¹이

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    , 또는

    

    이고;
    R^10a가 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 또는 C_3-7 시클로알킬이고;
    t가 0 또는 1인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R⁹가 C_1-4 알킬 또는 -CN이고; 각각의 R¹⁰이 독립적으로 C_1-4 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
17. 제1항에 있어서,
    4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-플루오로페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
    (+)-4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    (-)-4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
    4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    4,6-디메틸-5-[4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    (-)-1,5-디메틸-6-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온, ENT-1;
    4,6-디메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온, ENT-2;
    4-[4-(4,6-디메틸-1-옥시도피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    6-메틸-5-[2-메틸-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]이미다조[1,2-a]피라진;
    4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
    2-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-5-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)벤조니트릴;
    4-[3-클로로-4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)페녹시]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
    (-)-1,5-디메틸-6-[2-메틸-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피라진-2(1H)-온;
    4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-플루오로페녹시]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-3-메톡시페녹시]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    4-[3-클로로-4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)페녹시]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    (+)-1,5-디메틸-6-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피라진-2(1H)-온;
    4,6-디메틸-5-[4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온; 및
    1,5-디메틸-6-[4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
19. 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 D1-매개 (또는 D1-연관) 장애를 치료하는 방법.
20. 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 정신분열증 (예를 들어, 정신분열증에서의 인지 및 음성 증상), 인지 장애 [예를 들어, 정신분열증과 연관된 인지 장애, AD와 연관된 인지 장애, PD와 연관된 인지 장애, 약물요법 요법 (예를 들어, D2 길항제 요법)과 연관된 인지 장애], 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 충동성, 강박 도박, 과식, 자폐증 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애 (MCI), 연령-관련 인지 저하, 치매 (예를 들어, 노인성 치매, HIV-연관 치매, 알츠하이머 치매, 루이 소체 치매, 혈관성 치매, 또는 전두측두엽 치매), 하지 불안 증후군 (RLS), 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 불안, 우울증 (예를 들어, 연령-관련 우울증), 주요 우울 장애 (MDD), 치료 저항성 우울증 (TRD), 양극성 장애, 만성 무감동, 무쾌감증, 만성 피로, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정동 장애, 사회 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 물질 남용 및 약물 의존, 약물 남용 재발, 투렛 증후군, 지연성 이상운동증, 졸음, 과다 주간 졸림증, 악액질, 부주의, 성 기능장애 (예를 들어, 발기 기능장애 또는 SSRI 복용후 성 기능장애), 편두통, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 고혈당증, 아테롬성동맥경화증, 이상지혈증, 비만, 당뇨병, 패혈증, 허혈후 세뇨관 괴사, 신부전, 저나트륨혈증, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심부전, 수술후 저안압증, 수면 장애, 및 통증으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법.