ES2557453T3 - Derivados de isoquinolina, quinolina y quinazolina como inhibidores de la señalización de Hedgehog - Google Patents
Derivados de isoquinolina, quinolina y quinazolina como inhibidores de la señalización de Hedgehog Download PDFInfo
- Publication number
- ES2557453T3 ES2557453T3 ES10786788.9T ES10786788T ES2557453T3 ES 2557453 T3 ES2557453 T3 ES 2557453T3 ES 10786788 T ES10786788 T ES 10786788T ES 2557453 T3 ES2557453 T3 ES 2557453T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- pharmaceutically acceptable
- formula
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Un compuesto como se muestra en la Fórmula (B):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquilo C1-C6; 10 R7 se selecciona entre heterociclilo, haloalquilo, NR3C(O)R4, NR3C(O)NR4R5, NR3C(O)[C(R3)(R4)]nO[C(O)]pR4, (CH2)nSO2R3, NR3SO2R4, NR3C(O)-Q-R4, y N(OR3)C(O)R4; n es 1-2; p es 0 ó 1 ; Q es heterociclilo; U se selecciona entre H, halo, alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6, -NR4R5, -OR4 y ciano; V se selecciona entre CH y N; W es CH; Z se selecciona entre H, halo y alquilo C1-C6.
Description
o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que:
R1 representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquiltio, sulfonilo, sulfinilo, cicloalquilo o un heterociclo; 5 L es oxígeno, NR3, NR3CO, NR3 SO, NR3SO2, SO2NR3, NR3CONH, NR3CSNH, CONR3, CSNR3, NR3CHR4, NR3PO
o NR3PO(OH);
El anillo A es arilo, heterociclo, heteroarilo;
10 R2 representa hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltio, sulfonilo, sulfinilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, acilamina, sulfamoílo o sulfonamida;
o R2 es arilo, heterociclo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, nitro, 15 ciano, acilo, alquilo, alcanoílo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxi, carbamoilo, acilamina, sulfamoílo y sulfonamida;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; y m es 0-4.
20 [0028] En una realización particular, los compuestos de la invención tienen la fórmula general Ib:
[0029] Las siguientes definiciones se refieren a los diversos términos utilizados previamente y a lo largo de la 25 divulgación.
[0030] Los compuestos se describen generalmente en el presente documento utilizando la nomenclatura
convencional. Para compuestos que tienen centros asimétricos, ha de entenderse que (a menos que se especifique
lo contrario) se abarcan todos los isómeros ópticos y sus mezclas. Además, los compuestos con dobles enlaces 30 carbono-carbono pueden ocurrir en formas Z-y E-, incluyéndose todas las formas isoméricas de los compuestos en
la presente invención a menos que se especifique lo contrario. Cuando un compuesto existe en diversas formas
tautómeras, un compuesto enumerado no se limita a cualquier tautómero específico, sino más bien se pretende que
abarque todas las formas tautómeras. Ciertos compuestos se describen en este documento utilizando una fórmula
general que incluye variables (por ejemplo, X, Ar.). A menos que se especifique lo contrario, cada variable en tal 35 fórmula se define independientemente de cualquier otra variable, y cualquier variable que aparece más de una vez
en una fórmula se define independientemente en cada ocurrencia.
[0031] El término ʺhaloʺ o ʺhalógenoʺ se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. El término ʺalquiloʺ en el presente
documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical obtenido a partir de un alcano monovalente 40 (hidrocarburo) que contiene de 1 a 12 átomos de carbono a menos que se especifique lo contrario. Un grupo alquilo
sustituido con otro grupo alquilo también se refiere como un ʺgrupo alquilo ramificadoʺ. Los grupos alquilo ejemplares
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, dimetilpentilo,
octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, y dodecilo. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de
los siguientes grupos: alquilo, arilo, halo (tal como F, Cl, Br, I), haloalquilo (tales como CCI3 o CF3), alcoxi, alquiltio, 45 hidroxi, carboxi (-COOH), alquiloxicarbonilo (-C(O)R), alquilcarboniloxi (-OCOR), amino (-NH2), carbamoilo
(NHCOOR-o -OCONHR-), urea (-NHCONHR-) o tiol (-SH).
[0032] El término ʺcicloalquiloʺ en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a anillos de
hidrocarburo totalmente saturados y parcialmente insaturados de 3 a 9, preferentemente de 3 a 7 átomos de 50 carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.
[0033] El término ʺalqueniloʺ en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de
hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace de
carbono a carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 2-metil-1-propenilo, 55 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3
8
benzoxaxolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, dihidroisoindolilo, y tetrahidroquinolinilo.
5 [0047] Preferentemente los grupos heteroarilo tricíclicos incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, y xantenilo.
[0048] El término "heterociclo" o "heterocicloalquilo" en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo cicloalquilo (no aromático) en el que uno de los átomos de carbono en el anillo se sustituye con
10 un heteroátomo seleccionado entre O, S o N. El "heterociclo" tiene de 1 a 3 anillos fusionados, espiro o pendientes, al menos uno de los cuales es un anillo heterocíclico (es decir, uno o más átomos del anillo es un heteroátomo, con los átomos en el anillo restantes que son carbono). Un grupo heterocíclico puede unirse generalmente a través de cualquier anillo o átomo sustituyente, siempre que se produzca resultados de compuesto estable. Los grupos heterocíclicos unidos a N se unen a través de un componente de átomo de nitrógeno.
15 [0049] Típicamente, un anillo heterocíclico comprende 1-4 heteroátomos; en ciertas realizaciones cada anillo heterocíclico tiene 1 ó2 heteroátomos por anillo. Cada anillo heterocíclico contiene generalmente de 3 a 8 miembros en el anillo (se enumeran en ciertas realizaciones anillos que tienen 7 miembros en el anillo), y heterociclos que comprenden anillos fusionados, pendientes o espiro que contienen típicamente de 9 a 14 miembros en el anillo que
20 consiste en átomos de carbono y contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre.
[0050] Los ejemplos de grupos "heterociclo" o "heterocicloalquiloʺ incluyen piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, imidazolidina y tiazolida.
25 [0051] El término "carbamoilo" en el presente documento se refiere a aminocarbonilo que contiene un sustituyente representado por la fórmula C(O)N(R)2 en la que R es H, hidroxilo, alquilo, un carbociclo, un heterociclo, alquilo o alcoxi sustituido en carbociclo, o alquilo o alcoxi sustituido en heterociclo en el que el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclos son como se definen en el presente documento. Los grupos carbomoílo incluyen alquilaminocarbonilo
30 (por ejemplo, etilaminocarbonilo, Et-NH-CO-), arilaminocarbonilo (por ejemplo, fenilaminocarbonilo), aralquilaminocarbonilo (por ejemplo benzoilaminocarbonilo), heterocicloaminocarbonilo (por ejemplo, piperizinilaminocarbonilo), y en particular un heteroarilaminocarbonilo (por ejemplo piridilaminocarbonilo).
[0052] El término "sulfamoílo" en el presente documento se refiere a -SO2-N(R)2 en el que cada R es
35 independientemente H, alquilo, carbociclo, heterociclo, carbocicloalquilo o heterocicloalquilo. Los grupos sulfamoílo particulares son alquilsulfamoílo, por ejemplo metilsulfamoílo (-SO2-NHMe); arilsulfamoílo, por ejemplo fenilsulfamoílo; aralquilsulfamoilo, por ejemplo bencilsulfamoílo.
[0053] El término "sulfinilo" se refiere en el presente documento a -SOR en el que R es alquilo, carbociclo,
40 heterociclo, carbocicloalquilo o heterocicloalquilo. Los grupos sulfinilo particulares son alquilsulfinilo (es decir, -SOalquil), por ejemplo metilsulfinilo; arilsulfinilo (es decir, -SO-arilo), por ejemplo fenilsulfinilo; araquilsulfinilo, por ejemplo bencilsulfinilo.
[0054] El término "sulfoamida" en el presente documento se refiere a -NR-SO2-R en el que cada R es
45 independientemente H, alquilo, carbociclo, heterociclo, carbocicloalquilo o heterocicloalquilo), un carbociclo o un heterociclo. Los grupos sulfonamida particulares son alquilsulfonamida (por ejemplo, -NH-SO2-alquilo), por ejemplo metilsulfonamida; arilsulfonamida (por ejemplo -NH-SO2-arilo), por ejemplo fenilsulfonamida; aralquilsulfonamida, por ejemplo bencilsulfonamida.
50 [0055] El término "sulfonilo" en el presente documento se refiere al grupo -SO2-R en el que R es alquilo, carbociclo, heterociclo, carbocicloalquilo o heterocicloalquilo. Los grupos sulfonilo particulares son alquilsulfonilo (por ejemplo -SO2-alquilo), por ejemplo metilsulfonilo; arilsulfonilo, por ejemplo fenilsulfonilo; aralquilsulfonilo, por ejemplo bencilsulfonilo.
55 [0056] Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión de un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 se une a través del átomo de carbono.
[0057] El término "sustituyente", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un resto molecular que se une covalentemente a un átomo dentro de una molécula de interés. Por ejemplo, un "sustituyente de anillo" puede
60 ser un resto tal como un halógeno, grupo alquilo, grupo haloalquilo u otro grupo discutido en el presente documento que se une covalentemente a un átomo (preferentemente un átomo de carbono o nitrógeno) que es un miembro del anillo.
[0058] El término "opcionalmente sustituido", se refiere a que el arilo o heterociclilo u otro grupo puede sustituirse 65 en una o más posiciones sustituibles con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi,
10
nitro, monoalquilamino (preferentemente con uno a seis carbonos), dialquilamino (preferentemente con uno a seis carbonos), ciano, halo, haloalquilo (preferentemente trifluorometilo), alcanoilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, amido alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi y arilo (preferentemente fenilo), estando dicho arilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo y grupos alcoxi. La
5 sustitución opcional se indica también mediante la frase "sustituido con 0 a X sustituyentes," en la que X es el número máximo de posibles sustituyentes. Ciertos grupos opcionalmente sustituidos se sustituyen con 0 a 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente.
[0059] El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto enumerado en el presente documento es un
10 ácido o sal de base que es adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin excesiva toxicidad o carcinogenicidad, y preferentemente sin irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación. Tales sales incluyen sales de ácidos minerales y orgánicos de residuos básicos tales como aminas, así como sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticas específicas incluyen sales de ácidos tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, málico, glicólico, fumárico,
15 sulfúrico, sulfámico, sulfanílico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, bencenosulfónico, etanodisulfónico, 2hidroxietilsulfónico, nítrico, benzoico, 2-acetoxibenzoico, cítrico, tartárico, láctico, esteárico, salicílico, glutámico, ascórbico, pamoico, succínico, fumárico, maleico, propiónico, hidroximaleico, yodhídrico, fenilacético, alcanoico tal como acético, HOOC-(CH2)n-COOH en el que n es 0-4, y similares. De manera similar, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Los expertos en la materia
20 reconocerán además sales farmacéuticamente aceptables para los compuestos proporcionados en el presente documento. En general, una sal de ácido o base farmacéuticamente aceptable puede sintetizarse a partir de un compuesto original que contiene un resto básico o ácido por cualquier método químico convencional. En resumen, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de
25 los dos; generalmente, se prefiere el uso de medios no acuosos, tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Será evidente que cada compuesto de fórmula B puede, pero no necesita, formularse como un hidrato, solvato o complejo no covalente. Además, las diversas formas cristalinas y polimorfas están dentro del alcance de la presente invención.
30 [0060] Los grupos que están "opcionalmente sustituidos" no se sustituyen o se sustituyen con hidrógeno en una o más posiciones disponibles. Tales sustituyentes opcionales incluyen, por ejemplo, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C 6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, alquil-éter C2-C6, alcanona C3-C6, alquiltio C2-C6, amino, mono-o di-(alquilo C1-C6)amino, haloalquilo C1-C6, -COOH, -CONH2, mono-o di-(alquilo C1-C6)aminocarbonilo, -SO2NH2, y/o mono o di (alquilo C-C6)sulfonamido, así como grupos carbocíclicos y heterocíclicos.
35 [0061] La sustitución opcional también se indica mediante la frase "sustituido con 0 a X sustituyentes," en la que X es el número máximo de posibles sustituyentes. Ciertos grupos opcionalmente sustituidos se sustituyen con 0 a 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente.
40 [0062] Los ejemplos de los compuestos específicos de la presente invención son los compuestos definidos de la siguiente manera:
11
13
43
[0084] En el esquema 7, el compuesto 19 se redujo a amina 20 con el mismo método para la preparación del compuesto 8. En una realización particular, la reacción de reducción se realiza con SnCI2 a aproximadamente
5 temperatura ambiente. El intermedio 20 se hace reaccionar con un ácido activado 21 (en el que R' representa el alquilo (C1-C10) sustituido o insustituido, alquenilo, arilo o heteroarilo (C3-C7)) para proporcionar el compuesto final Ic. En una realización particular, el ácido activado (21) es haluro de ácido (por ejemplo Q es cloruro) o un éster activado (por ejemplo, Q es O-EDC). En una realización particular, la reacción se realiza a aproximadamente 0 ºC a temperatura ambiente.
10
[0085] El intermedio 20 hace reaccionar con el cloruro de sulfonilo apropiado R'-(SO2)CI (21) (en el que R' representa el alquilo (C1-C10) sustituido o insustituido, alquenilo, arilo o heteroarilo (C3-C7)) en presencia de una base 15 no nucleófila tal como TEA o diisopropiletilamina para formar la Id de sulfonamida deseada (Esquema 8).
48
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
fármacos activos y un portador farmacéuticamente aceptable. A este respecto, la invención proporciona una composición para la administración a un sujeto mamífero, que puede incluir un compuesto de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0096] Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las obtenidas a partir de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales de ácidos adecuados incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como oxálico, aunque no son en sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
[0097] Las sales obtenidas a partir de bases apropiadas incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), amonio y sales N+ (alquilo C1-4)4. La presente invención también concibe la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos desvelados en el presente documento. Los productos dispersables o solubles en aceite o en agua pueden obtenerse por dicha cuaternización. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por pulverización para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un reservorio implantado. El término "parenteral" como se utiliza en el presente documento incluye la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
[0098] Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo cápsulas, comprimidos, pastillas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar, suspensiones o soluciones acuosas.
[0099] Las composiciones orales pueden contener ingredientes adicionales tales como: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, almidón de maíz y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; y un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener además un portador líquido tal como un aceite graso. Otras formas unitarias de dosificación pueden contener otros materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, tal como, por ejemplo, un revestimiento. Por lo tanto, los comprimidos o píldoras pueden revestirse con azúcar, goma laca u otros agentes de revestimiento entérico. Un jarabe puede contener, además de los ingredientes activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes, colorantes y sabores.
[0100] Los materiales utilizados para preparar estas composiciones diversas deben ser farmacéuticamente o veterinariamente puros y no tóxicos en las cantidades utilizadas.
[0101] Para los fines de la administración terapéutica parenteral, el ingrediente activo se puede incorporar en una solución o suspensión. Las soluciones o suspensiones pueden incluir también los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o parabenos de metilo; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como el ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de múltiples dosis fabricados de vidrio o plástico.
[0102] Las formas farmacéuticas adecuadas para su uso inyectable incluyen soluciones estériles, dispersiones, emulsiones, y polvos estériles. La forma final debe ser estable en condiciones de fabricación y almacenamiento. Además, la forma farmacéutica final debe protegerse de la contaminación y por tanto debe ser capaz de inhibir el crecimiento de microorganismos tales como bacterias u hongos. Se puede administrar una única dosis intravenosa o intraperitoneal. Alternativamente, puede utilizase una infusión lenta a largo plazo o múltiples infusiones diarias a corto plazo, que duran típicamente de 1 a 8 días. Se puede utilizar dosificaciones en días alternos o también una vez cada varios días.
[0103] Las soluciones estériles inyectables se pueden preparar incorporando un compuesto en la cantidad requerida en uno o más disolventes apropiados a los que pueden añadirse otros ingredientes, enumerados previamente o conocidos por los expertos en la materia, según sea necesario. Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con otros ingredientes según proceda. Los procedimientos de esterilización, tales como filtración, siguen a continuación.
53
Típicamente, las dispersiones se realizan incorporando el compuesto en un vehículo estéril que también contiene el medio de dispersión y los otros ingredientes requeridos como se ha indicado previamente. En el caso de un polvo estéril, los métodos preferentes incluyen secado al vacío o liofilización al que se añade cualquier ingrediente requerido.
5 [0104] Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen agua estéril; solución salina, dextrosa; dextrosa en agua
o solución salina; productos de condensación de aceite de ricino y óxido de etileno combinando aproximadamente 30 a aproximadamente 35 moles de óxido de etileno por mol de aceite de ricino; ácido líquido; alcanoles inferiores; aceites tales como aceite de maíz; aceite de cacahuete, aceite de sésamo con emulsionantes tales como mono-o 10 di-glicérido de un ácido graso, o un fosfátido, por ejemplo, lecitina; glicoles; polialquilenglicoles; medios acuosos en presencia de un agente de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio; alginato de sodio; poli (vinilpirrolidona); solo o con agentes dispersantes adecuados tales como lecitina; y estearato de polioxietileno. El portador también puede contener adyuvantes tales como agentes conservantes estabilizantes, humectantes, agentes emulsionantes junto con el potenciador de penetración. En todos los casos, la forma final, como se ha
15 indicado, debe ser estéril y debe ser capaz de pasar también fácilmente a través de un dispositivo de inyección tal como una aguja hueca. La viscosidad apropiada puede conseguirse y mantenerse mediante la elección apropiada de disolventes o excipientes. Además, se puede utilizar el uso de revestimiento molecular o de partículas tales como lecitina, la selección apropiada del tamaño de partícula en las dispersiones, o el uso de materiales con propiedades tensioactivas.
20 [0105] La presente memoria descriptiva desvela también composiciones que contienen derivados de triazina y métodos útiles para la administración in vivo de derivados de triazina en forma de nanopartículas, que son adecuados para cualquiera de las vías mencionadas de administración.
25 [0106] Las patentes estadounidenses Nº 5.916.596, 6.506.405 y 6.537.579 enseñan la preparación de nanopartículas a partir de los polímeros biocompatibles, tales como albúmina. La presente memoria descriptiva desvela métodos para la formación de nanopartículas mediante una técnica de evaporación de disolvente de una emulsión de aceite en agua preparada en condiciones de altas fuerzas de cizallamiento (por ejemplo, se somete a ultrasonidos, homogeneización a alta presión, o similares).
30 [0107] Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y
35 polietilenglicoles.
[0108] Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también pueden administrarse tópicamente, especialmente cuando la diana del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades oculares, cutáneas o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones
40 tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de esas áreas u órganos.
[0109] La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación en supositorio rectal (véase previamente) o en una formulación en enema adecuada. También se pueden utilizar tópicamente parches transdérmicos.
45 [0110] Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y
50 agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
55 [0111] Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con el pH ajustado o preferentemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica con el pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada tal como vaselina.
60 [0112] Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la materia de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u
65 otros solubilizantes o agentes dispersantes convencionales adecuados.
54
Ejemplo 2 (ejemplo de referencia)
[0131]
5
[0132] Una mezcla de 2-cloro-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-5-nitrobenzamida (3,40 g, 10,60 mmol) con POCI3 (11,86 ml,
127,2 mmol) y P2O5 (17,0 g, 119,8 mmol) en tolueno/xileno (265,0 ml, 1:1) se calentó a reflujo durante 2 d. La
mezcla de reacción se enfrió y a continuación se vertió en agua con hielo seguido de neutralización con solución de 10 NaOH al 10 %. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en
N2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida en gel de sílice (hexano/EtOAc 95:5 a 90:10) seguido de recristalización a partir de
hexano/EtOAc para proporcionar el compuesto deseado (850 mg, 28 %) como cristales amarillos. RMN 1H
(400 MHz, CDCl3): δ 8,66 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,32 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,95 (m, 1H), 15 7,80 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,57 (m, 2H). EM (IEN): Calc. para C15H10ClN2O2: 285, encontrada 285
(M+H)+.
Ejemplo 3 (ejemplo de referencia)
20 [0133]
[0134] Una mezcla de 2 1-(2-cloro-5-nitrofenil)isoquinolina (785 mg, 2,76 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato
25 (2,93 g, 12,97 mmol) en etanol (36,8 ml) se calentó a 70 ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y a continuación se vertió en agua con hielo seguido de neutralización con solución de NaHCO3 saturado. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en N2SO4 anhidro y a continuación se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (650 mg, 92 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,61 (d, J
30 = 5,6 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75-7,67 (m, 3H), 7,53 (m, 1 H), 7,29 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1 H), 6,76 (m, 2H), 3,76 (s a, 2H). EM (IEN): Calc. para C15H12ClN2: 255, encontrada 255 (M+H)+.
Ejemplo 4
35 [0135]
[0136] Se añadió una solución de cloruro de 2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoílo (298 mg, 1,18 mmol) en DCM (3,1 ml) gota a gota a una solución de 4-cloro-3-(isoquinolin-1-il)anilina (100 mg, 0,393 mmol) en DCM (10,0 ml) que contiene 40 piridina (127 µl, 1,57 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió EtOAc y la mezcla se lavó con solución de NaHCO3 saturado y salmuera, respectivamente. La fase orgánica se secó en Na2SO4 anhidro y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (hexano/EtOAc 1:1 a 2:3) para proporcionar el compuesto deseado (86 mg, rendimiento del 46 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz,
58
DMSO-d6): δ 10,98 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 0,4, 1,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,83 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,58 (m, 1 H), 3,33 (s, 3H). EM (IEN): Calc. para C23H17Cl2N2O3S: 471, encontrada 471 (M+H)+.
5 Ejemplo 5 (ejemplo de referencia)
[0137]
10 [0138] Se añadió isocianato de fenilo (29 µl, 0,260 mmol) gota a gota a una solución de 4-cloro-3-(isoquinolin-1il)anilina (60 mg, 0,236 mmol) en DCM (7,87 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (hexano/EtOAc 7:3 a 1:1) para proporcionar el compuesto deseado (36 mg, rendimiento del 41 %)
15 como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,94 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 0,6, 5,8 Hz, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,64 (m 1 H), 7,56 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,96 (m, 1 H). EM (IEN): Calc. para C22H17CIN3O: 374, encontrada 374 (M+H)+.
Ejemplo 6 (ejemplo de referencia) 20
[0139]
25 [0140] Se añadió sal de HCl de cloruro de picolinoilo (63 mg, 0,354 mmol) a una solución de 4-cloro-3-(isoquinolin1-il)anilina (45 mg, 0,177 mmol) en DCM (5,90 ml) que contiene trietilamina (99 µl, 0,708 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió EtOAc y la mezcla se lavó con solución de NaHCO3 saturado y salmuera, respectivamente. La fase orgánica se secó en Na2SO4 anhidro y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel
30 de sílice (hexano/EtOAc 7:3 a 1:1) para proporcionar el compuesto deseado (25 mg, rendimiento del 39 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,94 (s, 1 H), 8,74 (m, 1H), 8,62 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,16-8,04 (m, 5H), 7,95 (dd, J = 0,8, 5,6 Hz, 1 H), 7,82 (m, 1H), 7,70-7,58 (m, 4H). EM (IEN): Calc. para C21H15CIN3O: 360, encontrada 360 (M+H)+.
35 Ejemplo 7 (ejemplo de referencia)
[0141]
[0142] Se añadió una solución de cloruro de 4-cloro-3-nitrobenceno-1-sulfonilo (50 mg, 0,196 mmol) en DCM
59
2. Un compuesto como se muestra en la Fórmula (Ia)
5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: A, R1, R2, L y m son como se definen en el ítem 1.
3. Un compuesto como se muestra en la Fórmula (Ib)
10
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: 15 A, R1, R2, L, y m son como se definen en el artículo 1.
- 4.
- Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: (todos los ejemplos de estructuras).
- 5.
- Un compuesto como se muestra en la Fórmula (A):
20
25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: K se selecciona entre NR3C(O), C(O)NR3, NR3SO2, SO2NR3, y NR4C(O)NR5; A1 se selecciona entre arilo, heterociclilo, y heteroarilo;
30
R1 se selecciona entre H, halo, nitro, -OR4, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, y haloalquilo C1-C6; m = 0-4;
35 R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquilo C1-C6; W se selecciona entre CH y N; Z se selecciona entre H, halo, y alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6, -NR4R5, -OR4, y ciano.
40
63
18. El compuesto del ítem 7, en el que el compuesto es como se muestra en la Fórmula (x):
- 19.
- El compuesto del ítem 7, en el que el compuesto es como se muestra en la Fórmula (xi):
- 20.
- El compuesto del ítem 7, en el que el compuesto es como se muestra en la Fórmula (xii):
- 21.
- El compuesto del ítem 7, en el que el compuesto es como se muestra en la Fórmula (xiii):
68
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18541209P | 2009-06-09 | 2009-06-09 | |
US185412P | 2009-06-09 | ||
PCT/US2010/037986 WO2010144586A1 (en) | 2009-06-09 | 2010-06-09 | Isoquinoline, quinoline, and quinazoline derivatives as inhibitors of hedgehog signaling |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2557453T3 true ES2557453T3 (es) | 2016-01-26 |
Family
ID=43309209
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10786788.9T Active ES2557453T3 (es) | 2009-06-09 | 2010-06-09 | Derivados de isoquinolina, quinolina y quinazolina como inhibidores de la señalización de Hedgehog |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9345699B2 (es) |
EP (1) | EP2440048B8 (es) |
JP (1) | JP2012529530A (es) |
KR (1) | KR20120018224A (es) |
CN (1) | CN102573473B (es) |
AU (1) | AU2010258800B2 (es) |
BR (1) | BRPI1011247A2 (es) |
CA (1) | CA2765053C (es) |
ES (1) | ES2557453T3 (es) |
IL (1) | IL216830A (es) |
WO (1) | WO2010144586A1 (es) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI574687B (zh) * | 2011-01-03 | 2017-03-21 | 古利斯股份有限公司 | 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑 |
US9708299B2 (en) | 2011-01-03 | 2017-07-18 | Genentech, Inc. | Hedgehog antagonists having zinc binding moieties |
CN102558073A (zh) * | 2012-01-19 | 2012-07-11 | 江苏丰山集团有限公司 | 一种喹螨醚的绿色合成方法 |
EP2826474B1 (en) | 2012-03-14 | 2021-05-26 | Sinochem Corporation | Use of substituted diphenylamine compounds in preparing anti-tumour drugs |
MX2015005812A (es) | 2012-11-08 | 2015-09-23 | Pfizer | Compuestos heteroaromaticos y su uso como ligandos de dopamina d1. |
CA2889572C (en) | 2012-11-08 | 2019-03-05 | Pfizer Inc. | Heteroaromatic compounds as dopamine d1 ligands |
SI2935222T1 (sl) | 2012-12-21 | 2019-02-28 | Epizyme Inc. | Inhibitorji PRMT5 in njihove uporabe |
WO2014134391A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors |
TW201444798A (zh) | 2013-02-28 | 2014-12-01 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作爲強效rock1及rock2抑制劑之苯基吡唑衍生物 |
CA2905830C (en) * | 2013-03-12 | 2022-01-18 | Curegenix Inc. | Quinazoline and naphthyridine derivatives useful in the treatment of cancer |
CN103664876B (zh) * | 2013-11-01 | 2016-04-20 | 苏州东南药业股份有限公司 | 喹啉类衍生物及其用途 |
PE20170331A1 (es) * | 2014-03-24 | 2017-04-28 | Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd | Derivados quinolina como inhibidores smo |
WO2015170218A1 (en) | 2014-05-07 | 2015-11-12 | Pfizer Inc. | Tropomyosin-related kinase inhibitors |
US10548908B2 (en) * | 2016-09-15 | 2020-02-04 | Nostopharma, LLC | Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification |
CN107441045B (zh) | 2017-07-21 | 2018-10-19 | 广州源生医药科技有限公司 | 用于递送Wnt信号通路抑制剂的脂质体制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5451596A (en) | 1992-12-29 | 1995-09-19 | Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors |
US6096331A (en) | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US6537579B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
US5916596A (en) | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US5854264A (en) | 1996-07-24 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
BR9814087A (pt) | 1997-10-17 | 2000-10-03 | Aventis Pharm Prod Inc | Processos para mediar a atividade do receptor de ppar-gama, e para tratar uma condição fisiológica em um paciente |
JP2002518368A (ja) | 1998-06-17 | 2002-06-25 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | メタロプロテイナーゼ阻害剤としての環式ヒドロキサム酸類 |
US6933272B1 (en) | 1998-09-22 | 2005-08-23 | Erik Helmerhorst | Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments |
ATE323678T1 (de) | 1999-04-28 | 2006-05-15 | Aventis Pharma Gmbh | Tri-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden |
DE60035682T2 (de) | 1999-04-28 | 2008-04-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Di-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden |
ATE396978T1 (de) | 1999-10-07 | 2008-06-15 | Amgen Inc | Triazin-kinase-hemmer |
AU2001272098A1 (en) | 2000-03-09 | 2001-09-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Therapeutic uses of PPAR mediators |
US20040087798A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-05-06 | Akira Yamada | Novel amide compounds |
AU6118001A (en) | 2000-05-03 | 2001-11-12 | Tularik Inc | Combination therapeutic compositions and methods of use |
DE60138658D1 (de) | 2000-09-29 | 2009-06-18 | Topotarget Uk Ltd | Carbaminsäurederivate enthaltend eine Amidgruppe zur Behandlung von Malaria |
GB0023983D0 (en) | 2000-09-29 | 2000-11-15 | Prolifix Ltd | Therapeutic compounds |
IL156064A0 (en) | 2000-12-28 | 2003-12-23 | Daiichi Seiyaku Co | Vla-4 inhibitors |
US7067539B2 (en) | 2001-02-08 | 2006-06-27 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
US7507767B2 (en) | 2001-02-08 | 2009-03-24 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
WO2002096426A1 (en) | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
AU2002368274A1 (en) | 2001-09-13 | 2004-06-03 | Genesoft, Inc. | Methods of treating infection by drug resistant bacteria |
GB0124931D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124932D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124933D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
WO2003053941A2 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Barbituric acid derivatives as inhibitors of tnf-alpha converting enzyme (tace) and/or matrix metalloproteinases |
ATE404200T1 (de) | 2002-04-22 | 2008-08-15 | Univ Johns Hopkins Med | Modulatoren von hedgehog signalpfaden, zusammensetzungen und verwandte verwendungen |
US20060004010A1 (en) | 2002-07-10 | 2006-01-05 | Hiromu Habashita | Ccr4 antagonist and medical use thereof |
JPWO2004035522A1 (ja) | 2002-08-30 | 2006-02-16 | 株式会社 ビーエフ研究所 | プリオン蛋白蓄積性疾患の診断プローブおよび治療薬ならびにプリオン蛋白の染色剤 |
US7041693B2 (en) | 2002-10-04 | 2006-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE) |
US7211671B2 (en) | 2003-10-01 | 2007-05-01 | Bristol Myers Squibb Company | Substituted 1,3-dihydro-imidazol-2-one and 1,3-dihydro-imidazol-2-thione derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE) |
US20080051414A1 (en) | 2003-10-14 | 2008-02-28 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Protein Kinase Inhibitors |
US20090143399A1 (en) | 2003-10-14 | 2009-06-04 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Protein Kinase Inhibitors |
JP4845736B2 (ja) | 2003-10-14 | 2011-12-28 | アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ ザ ユニバーシティー オブ アリゾナ | プロテインキナーゼ阻害剤 |
US20090099165A1 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-16 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Protein Kinase Inhibitors |
US20050084835A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-21 | The Singing Machine Company, Inc. | Karaoke system with built-in camera |
EP1691818A4 (en) | 2003-11-25 | 2007-01-24 | Univ Rochester | COMPOUNDS FOR DELIVERING AMINO ACIDS OR PEPTIDES WITH ANTIOXIDANT ACTIVITY IN MITOCHONDRIES AND USE THEREOF |
US20060160748A1 (en) | 2003-11-25 | 2006-07-20 | Shey-Shing Sheu | Compounds for delivering amino acids or peptides with antioxidant activity into mitochondria and use thereof |
US20060122267A1 (en) | 2003-11-25 | 2006-06-08 | Brookes Paul S | Compositions and methods for attenuating mitochondria-mediated cell injury |
US20070185152A1 (en) | 2004-03-02 | 2007-08-09 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibitors of akt activity |
CA2565237C (en) | 2004-04-30 | 2012-12-11 | Genentech, Inc. | Quinoxaline inhibitors of hedgehog signalling |
ATE554768T1 (de) * | 2004-05-08 | 2012-05-15 | Novartis Int Pharm Ltd | 1-aryl-4-substituierte isochinoline |
AU2005245401A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Chemocentryx | Aryl sulfonamides |
WO2005118580A2 (en) | 2004-05-12 | 2005-12-15 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health | Tricyclic compounds as inhibitors of the hypoxic signaling pathway |
GB0417905D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
MX2007002584A (es) * | 2004-09-02 | 2007-09-07 | Genentech Inc | Inhibidores de piridilo de senalizacion de hedgehog. |
AU2005301962B2 (en) | 2004-11-03 | 2011-10-20 | Curis, Inc. | Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
WO2006094236A1 (en) | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators |
DE102005023943A1 (de) | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Grünenthal GmbH | Pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
EP1899299B1 (en) | 2005-06-27 | 2010-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
JP2008544988A (ja) | 2005-06-28 | 2008-12-11 | ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド | 眼細胞におけるゼラチナーゼa活性を増大するための、カルボニル部分で置換されたアリールアジンを含む製剤 |
DE102005035741A1 (de) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Merck Patent Gmbh | Quadratsäurederivate |
US20070037865A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
WO2007056016A2 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Kemia, Inc. | Bisamide cytokine inhibitors |
TW200806662A (en) | 2005-12-01 | 2008-02-01 | Organon Nv | 8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives |
US7605170B2 (en) * | 2005-12-01 | 2009-10-20 | N.V. Organon | 8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives |
AU2007221049A1 (en) | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Amgen Inc. | Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors |
US20090099175A1 (en) | 2006-03-01 | 2009-04-16 | Arrington Mark P | Phosphodiesterase 10 inhibitors |
MX2008011257A (es) | 2006-03-08 | 2008-09-25 | Amgen Inc | Derivados de quinolina e isoquinolina como inhibidores de fosfodiesterasa 10. |
MX2009000864A (es) * | 2006-07-28 | 2009-02-03 | Novartis Ag | Quinazolinas 2,4-sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido. |
WO2008026704A1 (fr) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dérivé d'isoquinoline |
US8093245B2 (en) | 2006-12-14 | 2012-01-10 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | 4-amino-1H-pyrimidin-2-one based compounds, compositions comprising them and methods of their use |
BRPI0808772A2 (pt) | 2007-03-14 | 2014-08-12 | Exelixis Inc | Inibidores da via de hedgehog |
DE102007015169A1 (de) | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Universität des Saarlandes Campus Saarbrücken | 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ1-Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen |
CL2008001933A1 (es) | 2007-06-29 | 2009-09-25 | Millennium Pharm Inc | Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros. |
UY31322A1 (es) | 2007-09-05 | 2009-04-30 | Amidas heterocíclicas y sus métodos de uso-975 | |
WO2010027746A2 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-11 | Irm Llc | Hedgehog pathway modulators |
-
2010
- 2010-06-09 BR BRPI1011247A patent/BRPI1011247A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-06-09 CN CN201080032860.3A patent/CN102573473B/zh active Active
- 2010-06-09 EP EP10786788.9A patent/EP2440048B8/en active Active
- 2010-06-09 AU AU2010258800A patent/AU2010258800B2/en active Active
- 2010-06-09 CA CA2765053A patent/CA2765053C/en active Active
- 2010-06-09 ES ES10786788.9T patent/ES2557453T3/es active Active
- 2010-06-09 US US13/376,813 patent/US9345699B2/en active Active
- 2010-06-09 KR KR1020127000654A patent/KR20120018224A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-06-09 WO PCT/US2010/037986 patent/WO2010144586A1/en active Application Filing
- 2010-06-09 JP JP2012515106A patent/JP2012529530A/ja active Pending
-
2011
- 2011-12-07 IL IL216830A patent/IL216830A/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL216830A0 (en) | 2012-02-29 |
US20120270858A1 (en) | 2012-10-25 |
EP2440048A4 (en) | 2012-12-05 |
CN102573473B (zh) | 2015-05-27 |
CN102573473A (zh) | 2012-07-11 |
CA2765053C (en) | 2015-08-18 |
JP2012529530A (ja) | 2012-11-22 |
IL216830A (en) | 2017-05-29 |
BRPI1011247A2 (pt) | 2016-06-21 |
WO2010144586A1 (en) | 2010-12-16 |
CA2765053A1 (en) | 2010-12-16 |
EP2440048B1 (en) | 2015-10-07 |
AU2010258800B2 (en) | 2013-10-10 |
EP2440048A1 (en) | 2012-04-18 |
EP2440048B8 (en) | 2015-12-16 |
US9345699B2 (en) | 2016-05-24 |
KR20120018224A (ko) | 2012-02-29 |
AU2010258800A1 (en) | 2012-01-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2557453T3 (es) | Derivados de isoquinolina, quinolina y quinazolina como inhibidores de la señalización de Hedgehog | |
ES2871027T3 (es) | Inhibidores potentes de la epóxido hidrolasa soluble | |
ES2454966T3 (es) | Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares | |
US8426450B1 (en) | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect | |
JP4521157B2 (ja) | シアノグアニジンプロドラッグ | |
DE60003949T2 (de) | 5-aryl-1h-1,2,4 triazolverbindungen als cyclooxygenase -2 inhibitoren und dieseenthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
ES2219894T3 (es) | Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa. | |
ES2243441T3 (es) | Derivados de imidazolio fundidos. | |
ES2328799T3 (es) | Compuestos de piridilcianoguanidina. | |
ES2691805T3 (es) | Medicamento para el tratamiento de una enfermedad ocular | |
ES2206932T3 (es) | Cianoguanidinas como inhibidores de la proliferacion celular. | |
MX2008008717A (es) | Derivados de sulindaco, utilizacion de los mismos y preparacion de los mismos. | |
CA3075813A1 (en) | Small molecule inhibition of transcription factor sall4 and uses thereof | |
ES2893374T3 (es) | Amidas antimitóticas para el tratamiento de cáncer y de trastornos proliferativos | |
BR112013015604B1 (pt) | Derivado de isoquinolina-6-sulfonamida, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do dito composto para tratar ou prevenir glaucoma, hipertensão ocular ou doença cardiovascular | |
KR20010013026A (ko) | 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘 | |
ES2782113T3 (es) | Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de PI3K/mTor | |
AU2003297364B2 (en) | Inhibitors of TACE | |
KR20110097907A (ko) | 치유적 치료를 위한 hsp90 억제제 | |
ES2206931T3 (es) | Cianoguanidinas como inhibidores de la proliferacion celular. | |
KR101010871B1 (ko) | 시아노구아니딘 프로드럭 | |
ES2572777T3 (es) | Compuestos novedosos de cianoguanidina | |
JP2005531560A (ja) | シアノグアニジンプロドラッグ | |
US10736884B2 (en) | Compositions and methods of Rit1 inhibition | |
AU2011271480B2 (en) | Riminophenazines with 2-(heteroaryl)amino substituents and their anti-microbial activity |