KR20110097907A - 치유적 치료를 위한 hsp90 억제제 - Google Patents
치유적 치료를 위한 hsp90 억제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20110097907A KR20110097907A KR1020117014766A KR20117014766A KR20110097907A KR 20110097907 A KR20110097907 A KR 20110097907A KR 1020117014766 A KR1020117014766 A KR 1020117014766A KR 20117014766 A KR20117014766 A KR 20117014766A KR 20110097907 A KR20110097907 A KR 20110097907A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- substituted
- phenyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 208000015325 multicentric Castleman disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims abstract 11
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims abstract 6
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims abstract 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims abstract 6
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims abstract 6
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims abstract 6
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims abstract 2
- -1 1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 363
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 74
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 58
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 44
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 23
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 23
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 18
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 claims description 11
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 10
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- YYVZNVJHYCNNAS-OAHLLOKOSA-N (7r)-2-amino-7-[2-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)[C@@H]2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=N1 YYVZNVJHYCNNAS-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 6
- WSMQUUGTQYPVPD-OAHLLOKOSA-N (7r)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)[C@@H]2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=N1 WSMQUUGTQYPVPD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- DLNWCRBCHRJDGM-LJQANCHMSA-N (7r)-2-amino-6-(3-aminopropyl)-7-[4-fluoro-2-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)[C@@H]2N(C(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)CCCN)=N1 DLNWCRBCHRJDGM-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- ONRFWULCWWVRFP-RNODOKPDSA-N (7r)-2-amino-7-(2-bromo-4-fluorophenyl)-6-[(1s)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H](C)N1C(=O)C2=C(C)N=C(N)N=C2C[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1Br ONRFWULCWWVRFP-RNODOKPDSA-N 0.000 claims description 3
- NZOTWZDDEWKZQF-CQSZACIVSA-N (7r)-2-amino-7-[2-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical group C1([C@H]2CC=3N=C(N)N=C(C=3C(=O)N2)C)=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1F NZOTWZDDEWKZQF-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- NEBIQJIIOIAQDK-CQSZACIVSA-N (7r)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1([C@H]2CC=3N=C(N)N=C(C=3C(=O)N2)C)=CC=C(F)C=C1C1=CC=CN=C1F NEBIQJIIOIAQDK-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- IAKZMEKRMJBGOI-CQSZACIVSA-N (7r)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC(C=2C(=CC=C(F)C=2)[C@@H]2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=N1 IAKZMEKRMJBGOI-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- XRFHWSYKRFEPRA-CYBMUJFWSA-N (7r)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxypyrazin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CN=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)[C@@H]2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=N1 XRFHWSYKRFEPRA-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- UXILBYKFHRNDKO-QFIPXVFZSA-N (7s)-2-amino-6-benzyl-7-[4-fluoro-2-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1([C@@H](CC=2N=C(N)N=C(C=2C1=O)C)C=1C(=CC(F)=CC=1)C=1C(=NC=CC=1)F)CC1=CC=CC=C1 UXILBYKFHRNDKO-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- VLQPWLSCOSREFC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(2-bromo-4-fluorophenyl)-4-methyl-6-(2-methyl-2-morpholin-4-ylpropyl)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)Br)N1CC(C)(C)N1CCOCC1 VLQPWLSCOSREFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXAVANFIFOFYHS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(4-fluoro-2-isoquinolin-4-ylphenyl)-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC(F)=CC=C3C3CC=4N=C(N)N=C(C=4C(=O)N3)C)=CN=CC2=C1 FXAVANFIFOFYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RQEOWHDYQJQZCH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(4-fluoro-2-pyridin-3-ylphenyl)-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CN=C1 RQEOWHDYQJQZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DVMJXLNSOIVORZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(4-fluoro-2-pyrimidin-5-ylphenyl)-4-methyl-6-(2-methyl-2-morpholin-4-ylpropyl)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)C=2C=NC=NC=2)N1CC(C)(C)N1CCOCC1 DVMJXLNSOIVORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PRGHXJMHSDQVHH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(4-fluoro-2-pyrimidin-5-ylphenyl)-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CN=CN=C1 PRGHXJMHSDQVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OHOBYWNLUGGBQO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[2-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-fluorophenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=NC(OC)=NC=C1C1=CC(F)=CC=C1C1NC(=O)C2=C(C)N=C(N)N=C2C1 OHOBYWNLUGGBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SBYNSECSXUAJLJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[2-(2-chloropyridin-3-yl)-4-fluorophenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CN=C1Cl SBYNSECSXUAJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYWINELJUCHHQD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[2-(2-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1NC(=O)C2=C(C)N=C(N)N=C2C1 OYWINELJUCHHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSINDXFLLKUCRI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[2-(4-chloropyridin-3-yl)-4-fluorophenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CN=CC=C1Cl QSINDXFLLKUCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KVFSDPAXFWZEOO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[2-(6-methoxypyrazin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CN=CC(C=2C(=CC=CC=2)C2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=N1 KVFSDPAXFWZEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WPAKYFRRJKSQHA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[2-[3-(dimethylamino)phenyl]-4-fluorophenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=C1 WPAKYFRRJKSQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JFEZWANDJWKPAJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C=1C=NNC=1 JFEZWANDJWKPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NWKNBEFKUXQRIO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=C1F NWKNBEFKUXQRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LUNWZWXZXHKXOA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-4-methylphenyl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C1=CC(F)=CC=C1C1NC(=O)C2=C(C)N=C(N)N=C2C1 LUNWZWXZXHKXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TYKDHJXHXTVSAO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluorophenyl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CC=C1F TYKDHJXHXTVSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVZCGRBRAASWEV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-4,6-dimethyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1C2=NC(N)=NC(C)=C2C(=O)N(C)C1C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CN=C1F PVZCGRBRAASWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RHHRRWJSNDAWBM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-methoxyphenyl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC(F)=CC=C1C1NC(=O)C2=C(C)N=C(N)N=C2C1 RHHRRWJSNDAWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QHIUOZOVMVJQHE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-4-methyl-6-(2-methyl-2-morpholin-4-ylpropyl)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1=CC(F)=CC=C1C1N(CC(C)(C)N2CCOCC2)C(=O)C2=C(C)N=C(N)N=C2C1 QHIUOZOVMVJQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WMSAAXRBCSCNCY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1=CC(F)=CC=C1C1NC(=O)C2=C(C)N=C(N)N=C2C1 WMSAAXRBCSCNCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UAWTYVQSIYQXFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(3-fluorophenyl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CC(F)=C1 UAWTYVQSIYQXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PHNNBFXVXJNABN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(3-methoxyphenyl)phenyl]-4-methyl-6-(2-methyl-2-morpholin-4-ylpropyl)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C2N(C(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)CC(C)(C)N2CCOCC2)=C1 PHNNBFXVXJNABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YJAZXDXAFAHDLS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(3-methoxyphenyl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=C1 YJAZXDXAFAHDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODWGWFUIIPKUTD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C1=CC(F)=CC=C1C1NC(=O)C2=C(C)N=C(N)N=C2C1 ODWGWFUIIPKUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OZACUDKBIIQWNT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(5-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CN=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=C1 OZACUDKBIIQWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KIGITIURLJJEQT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=C(F)N=C1 KIGITIURLJJEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVIKWYBDIQVJLH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxypyrazin-2-yl)phenyl]-4,6-dimethyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CN=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C2N(C(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)C)=N1 GVIKWYBDIQVJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RIDDHTUWCLPYQB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-4,6-dimethyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C2N(C(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)C)=N1 RIDDHTUWCLPYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSMQUUGTQYPVPD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=N1 WSMQUUGTQYPVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IDKVDSGENDULKC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(furan-3-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C=1C=COC=1 IDKVDSGENDULKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LEIGCVNYIDSHIJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F LEIGCVNYIDSHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 9
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims 5
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 abstract description 9
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 abstract 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 abstract 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 142
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 36
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 26
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 21
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 16
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 16
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 16
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 16
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 16
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 14
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 13
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 13
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 13
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 12
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 12
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 12
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 12
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 12
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 12
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 12
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 12
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 12
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 12
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 12
- 206010035603 Pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 12
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 12
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 12
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 201000005179 adrenal carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 12
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 12
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 11
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 11
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 11
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 11
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 11
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 10
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 10
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 10
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000306 component Substances 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 9
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000005748 Aggressive Fibromatosis Diseases 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 201000006827 desmoid tumor Diseases 0.000 description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 7
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 6
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 4
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 4
- RRXSYZFVDIRTFB-UHFFFAOYSA-N C[CH]C1=CC=C(OC)C=C1 Chemical group C[CH]C1=CC=C(OC)C=C1 RRXSYZFVDIRTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 4
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 4
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- YGZGRLXWBRUDRT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C=1C=NN(C)C=1 YGZGRLXWBRUDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSBPQHGADOHBPJ-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=NC=C2C(=O)NC=CC2=N1 CSBPQHGADOHBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039328 Endoplasmin Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000005355 Hall effect Effects 0.000 description 1
- 102100026973 Heat shock protein 75 kDa, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010072039 Histidine kinase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710204707 Transforming growth factor-beta receptor-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 1
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010017007 glucose-regulated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000004992 haloalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005959 oncogenic signaling Effects 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
본 발명은 방광, 결장, 간, 폐, 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위, 위장관, 전립선, 두경부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계 및/또는 혈액의 암, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군, 다중심성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료를 위한 Hsp90 억제제의 용도에 관한 것이다.
Description
본 출원은 전문이 본원에 참조로 포함되는 2008년 11월 28일자로 출원된 유럽 출원 번호 08170284.7을 우선권으로 주장한다.
<발명의 분야>
본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 Hsp 90 억제제의 용도에 관한 것이다.
열 쇼크 단백질 90 (Hsp90)은 새로운 항-암 표적으로서 인식된다. Hsp90은 클라이언트 단백질 (client protein)의 형태 안정성, 형상 및 기능을 보장하기 위한 분자 샤페론으로서 기능하는, 편재성이며 매우 풍부한 (전체 세포 단백질의 1-2%) 필수 단백질이다. Hsp90의 그의 고유 ATPase 활성의 억제는 Hsp90-클라이언트 단백질 상호작용을 중단시켜, 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통한 그의 분해를 유발한다. Hsp90 클라이언트 단백질의 아류, 예컨대 Raf, AKT, CDK4, 및 ErbB2를 비롯한 EGFR 족은 세포 성장, 분화 및 아팝토시스에 결정적으로 관여하는 발암성 (oncogenic) 신호전달 분자이며, 근본적으로 이러한 과정은 암 세포에서 중요하다. 다수의 종양단백질의 동시 분해가 Hsp90 억제제로 관찰되는 항-종양 효과를 생성하는 것으로 여겨진다.
샤페론의 Hsp90 족은 4개의 구성원으로 이루어져 있다: Hsp90α 및 Hsp90β (둘 모두 시토졸에 위치함), GRP94 (소포체에 위치함), 및 TRAP1 (미토콘드리아에 위치함) (문헌 [Csermely et al., 1998]). Hsp90은 전체 단백질의 약 1% 내지 2%를 차지하는 가장 풍부한 세포 샤폐론이다 (문헌 [Jakob and Buchner, 1994]). 스트레스 단백질 중에서, Hsp90은 독특한데, 대부분의 폴리펩티드의 생물발생에 필요하지 않기 때문이다 (문헌 [Nathan et al., 1997]). 클라이언트 단백질로도 불리는 그의 세포 표적은 성장 조절, 세포 생존 및 조직 발생에서 중요한 역할을 담당하는 형태적으로 불안정한 신호 전달자 (signal transducer)이다 (문헌 [Pratt and Toft, 2003]).
Hsp90 샤페론 (그의 N-말단 도메인에 보존된 ATP-결합 부위를 가짐) (문헌 [Chene, 2002])은 DNA 자이레이스, Hsp90, 히스티딘 키나제 및 MutL (GHKL) 하위 족으로도 알려진 소형 ATPase 하위 족에 속한다 (문헌 [Dutta and Inouye, 2000]). Hsp90의 샤페론화 (접힘 (folding)) 활성은 단리된 효소에 대해 약한 그의 ATPase 활성에 의존한다. 그러나, Hsp90의 ATPase 활성은 보조-샤페론으로도 알려진 단백질과의 결합 시에 증진되는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Kamal et al., 2003]). 따라서, 생체내에서, Hsp90 단백질은 거대한 동적 단백질 복합체의 서브유닛으로서 작동한다. Hsp90은 진핵 세포 생존에 필수적이며, 여러 종양에서 과발현된다.
<발명의 개요>
본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물로 증식성 질환, 예컨대 암을 치료하는 것에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
(1) 수소,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는
(1) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(5) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, Ra가 아미노인 경우에, Rb는 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐이 아니다.
본 발명의 Hsp90 억제제 화합물은 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예를 들어 방광의 암종, 결장의 암종, 직장의 암종, 간의 암종, 폐의 암종, 예를 들어 흉막 중피종, 예를 들어 비 소세포 암종, 예를 들어 소세포 암종, 유방의 암종, 질의 암종, 난소의 암종, 자궁의 암종, 췌장의 암종, 신장의 암종, 위의 암종, 위장관의 암종, 예를 들어 위장관계 기질성 종양, 예를 들어 소장의 암종, 예를 들어 식도의 암종, 예를 들어 담관의 암종, 전립선의 암종, 고환의 암종, 두경부의 암종, 복막강의 암종, 갑상선의 암종, 골의 암종, 뇌의 암종, 중추신경계의 암종, 예를 들어 교모세포종, 예를 들어 신경모세포종, 신경섬유종증, 척색종, 흉선종, 아데노이드 낭성 암종, 공격성 섬유종증, 골수섬유증, 결합조직형성 소세포 원형 종양, 및/또는 피부의 암종, 예를 들어 흑색종, 및/또는 내분비계의 암종, 예를 들어 갑상선의 암종, 부신의 암종, 및/또는 혈액의 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 림프성 백혈병, 예를 들어 급성 림프성 백혈병, 예를 들어 다발성 골수종, 예를 들어 림프종의 치료에 유용하고/거나, 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군 (von Hippel-Lindau syndrome), 다중심성 캐슬만 질환 (multicentric Castleman disease) 및/또는 건선의 치료에서의 사용에 유용하고; 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예를 들어 방광의 암종, 결장의 암종, 직장의 암종, 간의 암종, 폐의 암종, 예를 들어 흉막 중피종, 예를 들어 비 소세포 암종, 예를 들어 소세포 암종, 유방의 암종, 질의 암종, 난소의 암종, 자궁의 암종, 췌장의 암종, 신장의 암종, 위의 암종, 위장관의 암종, 예를 들어 위장관계 기질성 종양, 예를 들어 소장의 암종, 예를 들어 식도의 암종, 예를 들어 담관의 암종, 전립선의 암종, 고환의 암종, 두경부의 암종, 복막강의 암종, 갑상선의 암종, 골의 암종, 뇌의 암종, 중추신경계의 암종, 예를 들어 교모세포종, 예를 들어 신경모세포종, 신경섬유종증, 척색종, 흉선종, 아데노이드 낭성 암종, 공격성 섬유종증, 골수섬유증, 결합조직형성 소세포 원형 종양, 및/또는 피부의 암종, 예를 들어 흑색종, 및/또는 내분비계의 암종, 예를 들어 갑상선의 암종, 부신의 암종, 및/또는 혈액의 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 림프성 백혈병, 예를 들어 급성 림프성 백혈병, 예를 들어 다발성 골수종, 예를 들어 림프종, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군, 다중심성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료에서의 Hsp90 억제제의 사용에 유용하며; 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예를 들어 방광의 암종, 결장의 암종, 직장의 암종, 간의 암종, 폐의 암종, 예를 들어 흉막 중피종, 예를 들어 비 소세포 암종, 예를 들어 소세포 암종, 유방의 암종, 질의 암종, 난소의 암종, 자궁의 암종, 췌장의 암종, 신장의 암종, 위의 암종, 위장관의 암종, 예를 들어 위장관계 기질성 종양, 예를 들어 소장의 암종, 예를 들어 식도의 암종, 예를 들어 담관의 암종, 전립선의 암종, 고환의 암종, 두경부의 암종, 복막강의 암종, 갑상선의 암종, 골의 암종, 뇌의 암종, 중추신경계의 암종, 예를 들어 교모세포종, 예를 들어 신경모세포종, 신경섬유종증, 척색종, 흉선종, 아데노이드 낭성 암종, 공격성 섬유종증, 골수섬유증, 결합조직형성 소세포 원형 종양, 및/또는 피부의 암종, 예를 들어 흑색종, 및/또는 내분비계의 암종, 예를 들어 갑상선의 암종, 부신의 암종, 및/또는 혈액의 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 림프성 백혈병, 예를 들어 급성 림프성 백혈병, 예를 들어 다발성 골수종, 예를 들어 림프종, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군, 다중심성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료가 필요한 동물에 유효 용량의 Hsp90 억제제를 투여하여, 상기 질환을 앓는 인간을 비롯한 온혈 동물의 치료 방법에 유용하다.
방광의 암종, 결장의 암종, 직장의 암종, 간의 암종, 폐의 암종, 예를 들어 흉막 중피종, 예를 들어 비 소세포 암종, 예를 들어 소세포 암종, 유방의 암종, 질의 암종, 난소의 암종, 자궁의 암종, 췌장의 암종, 신장의 암종, 위의 암종, 위장관의 암종, 예를 들어 위장관계 기질성 종양, 예를 들어 소장의 암종, 예를 들어 식도의 암종, 예를 들어 담관의 암종, 전립선의 암종, 고환의 암종, 두경부의 암종, 복막강의 암종, 갑상선의 암종, 골의 암종, 뇌의 암종, 중추신경계의 암종, 예를 들어 교모세포종, 예를 들어 신경모세포종, 신경섬유종증, 척색종, 흉선종, 아데노이드 낭성 암종, 공격성 섬유종증, 골수섬유증, 결합조직형성 소세포 원형 종양, 및/또는 피부의 암종, 예를 들어 흑색종, 및/또는 내분비계의 암종, 예를 들어 갑상선의 암종, 부신의 암종, 및/또는 혈액의 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 림프성 백혈병, 예를 들어 급성 림프성 백혈병, 예를 들어 다발성 골수종, 예를 들어 림프종, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군, 다중심성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 관리가 주요 과제이다.
특정 실시양태에서, Hsp90 성분은 하기 화학식 Ia에 따른 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
<화학식 Ia>
식 중, R, Ra 및 Rb는 앞서 화학식 I에 정의된 것과 같되, 단 Ra가 아미노인 경우에, Rb는 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐이 아니다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Ra는 수소이다.
다른 실시양태에서, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-C6 알킬 또는 할로 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, Rb는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 몇몇 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 Rb기가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 치환된 화합물을 제공한다. 다른 측면에서, Rb기는 할로로 치환된다. 또 다른 측면에서, Rb기는 플루오로로 치환된다. 또 다른 측면에서, Rb기는 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로 치환된다. 몇몇 측면에서, Rb기는 메틸로 치환된다. 다른 측면에서, Rb기는 메톡시로 치환된다.
다른 실시양태에서, Rb는 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 C3-C7 시클로알킬 및 치환된 C5-C7 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 및 C5-C7 시클로알케닐은 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥세닐 및 시클로펜테닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R은 수소, 치환되지 않은 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸-부틸 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R은 수소, 벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 메틸, 3-아미노프로필 및 2-메틸-2-모르폴리노프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R은 수소이다.
또 다른 실시양태에서, 2-아미노-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 화합물은 하기 화학식 II를 갖거나, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
<화학식 II>
식 중,
n은 0 또는 1이고,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
(1) 수소,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n이 1인 경우에, X는 C이고, Y는 각 위치에서 CQ1 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, Z는 CR2 및 N으로부터 선택되되, 단 Y 및 Z기 중 3개 이하는 N이고,
n이 0인 경우에, X는 C 또는 N이고, Y는 각 위치에서 CQ1, N, NQ2, O 및 S로부터 독립적으로 선택되되, 단 X 및 Y기 중 4개 이하는 N 및 NQ2이고, Y기 중 1개 이하는 S 또는 O이고;
Q1은 각 위치에서
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴,
(11) 치환되거나 치환되지 않은 아미노,
(12) -OR3 또는 -SR3,
(13) -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)2, -S(O)R3, -SO2R3 또는 -SO2N(R3)2,
(14) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3 또는 -N(R3)SO2R3,
(15) -CN, 및
(16) -NO2
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Q2는 각 위치에서
(1) 수소,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 및
(4) -OR3, -SR3 또는 -NHR3
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 각 위치에서
(1) 수소,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되,
단 Ra가 아미노인 경우에, X, Y, Z 및 n은 함께 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐기를 형성하지 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 제1 약제 성분은 하기 화학식 IIa에 따라 기재되거나, 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
<화학식 IIa>
식 중, Ra, R, X, Y, Z 및 n은 앞서 화학식 II에 정의된 것과 같되, 단 Ra가 아미노인 경우에, X, Y, Z 및 n은 함께 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐기를 형성하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, n이 0인 경우에, X는 C이고, X에 인접한 Y는 O가 아니다.
화학식 II 또는 IIa의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Ra는 수소이다.
다른 실시양태에서, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-C6 알킬 또는 할로 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물에 대하여, 대표적인 치환된 알킬기에는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 및 술폰아미도알킬기가 포함된다.
대표적인 아릴기에는 페닐기가 포함된다.
대표적인 헤테로아릴기에는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 티에닐기가 포함된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 치환된 및 치환되지 않은 페닐, 치환된 및 치환되지 않은 피리딜, 치환된 및 치환되지 않은 피리미디닐, 치환된 및 치환되지 않은 피라지닐, 치환된 및 치환되지 않은 인돌릴, 치환된 및 치환되지 않은 티아졸릴, 및 치환된 및 치환되지 않은 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디노닐 및 벤질 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 시클로헥실 및 시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 시클로헥세닐 및 시클로펜테닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환된 C5-C7 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 및 C5-C7 시클로알케닐은 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥세닐 및 시클로펜테닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 치환된 및 치환되지 않은 피리딜, 치환된 및 치환되지 않은 피라지닐, 치환된 및 치환되지 않은 페닐, 치환된 및 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환된 및 치환되지 않은 피리미디닐, 치환된 및 치환되지 않은 피라졸릴, 및 치환된 및 치환되지 않은 푸라닐로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
다른 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-피리미딘-5-일, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-에톡시-티아졸-4-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-이소퀴놀린-4-일, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메톡시-티아졸-4-일, 2-메틸-페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-피리딘-3-일, 2-피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄술폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-디플루오로-2-메틸-페닐, 4-에톡시-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-페닐, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-에톡시-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-티오펜-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에톡시-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Q1은 할로이다.
한 실시양태에서, Q1은 알킬이다. 몇몇 측면에서, Q1은 메틸이다.
한 실시양태에서, R2는 수소 및 플루오로로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, R2는 플루오로이다.
한 실시양태에서, R2는 알킬로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, R2는 메틸이다.
한 실시양태에서, R2는 알콕시로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, R2는 메톡시이다.
한 실시양태에서, Q1은 OR3이다.
한 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 치환된 및 치환되지 않은 페닐, 치환된 및 치환되지 않은 티아졸릴, 치환된 및 치환되지 않은 피리딜, 치환된 및 치환되지 않은 피라지닐, 및 치환된 및 치환되지 않은 피리미디닐로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 2-아미노에틸, 2-피페리디닐에틸, 2-피페라지닐에틸, 2-모르폴리닐에틸 및 2-(N-메틸피페라지닐)에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R은 수소, 치환되지 않은 알킬, 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸-부틸 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R은 수소, 벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 메틸, 3-아미노프로필 및 2-메틸-2-모르폴리노프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제2 성분으로서의 HER2 억제제와 조합된, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제1 성분으로서 제공한다.
<화학식 III>
식 중,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로이고;
각각의 R6, R7, R8 및 R9는 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;
단 Ra가 아미노이고, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 경우에, R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로가 아니다.
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제1 성분으로서 제공한다.
<화학식 IIIa>
식 중, Ra, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 앞서 화학식 III에 정의된 것과 같되, 단 Ra가 아미노이고, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 경우에, R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로가 아니다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 수소이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-C6 알킬 또는 할로 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, R4는 수소, 벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 메틸, 3-아미노프로필 및 2-메틸-2-모르폴리노프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸-부틸 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R5는 수소 또는 플루오로이다. 몇몇 측면에서, R5는 플루오로이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 메틸 또는 메톡시이다.
몇몇 실시양태에서, R7, R8 및 R9는 각각 수소이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 푸라닐, 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
다른 실시양태에서, R6은 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-피리미딘-5-일, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-에톡시-티아졸-4-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-이소퀴놀린-4-일, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메톡시-티아졸-4-일, 2-메틸-페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-피리딘-3-일, 2-피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄술폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-디플루오로-2-메틸-페닐, 4-에톡시-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-페닐, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-에톡시-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-티오펜-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에톡시-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1 성분 및 제2 성분은 제약상 허용되는 담체 중에서 제공되어, 제약 조성물을 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제1 성분으로서 제공한다.
<화학식 IV>
식 중,
R4는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고,
R5는 수소 또는 할로이고,
R6a는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 IVa의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제1 성분으로서 제공한다.
<화학식 IVa>
식 중, R4, R5 및 R6a는 앞서 화학식 IV에 정의된 것과 같다.
화학식 IV 또는 IVa의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4는 수소, 벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 메틸, 3-아미노프로필 및 2-메틸-2-모르폴리노프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸-부틸 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R5는 수소 또는 플루오로이다. 몇몇 측면에서, R5는 플루오로이다.
몇몇 측면에서, R6a는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R6a는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 푸라닐, 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R6a는 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-피리미딘-5-일, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-에톡시-티아졸-4-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-이소퀴놀린-4-일, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메톡시-티아졸-4-일, 2-메틸-페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-피리딘-3-일, 2-피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄술폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-디플루오로-2-메틸-페닐, 4-에톡시-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-페닐, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-에톡시-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-티오펜-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에톡시-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 조합물의 제1 성분으로서 사용되는 바람직한 Hsp90 억제제 화합물에는 하기 화합물이 포함된다:
(R)-2-아미노-7-[2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(S)-2-아미노-6-벤질-7-[4-플루오로-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-6-[(S)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐]-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피라진-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피라진-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피라진-2-일)-페닐]-4,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5,2'-디플루오로-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5-플루오로-2'-트리플루오로메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[2-(2-클로로-피리딘-3-일)-4-플루오로-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(4-플루오로-2-이소퀴놀린-4-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5,3'-디플루오로-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[2-(4-클로로-피리딘-3-일)-4-플루오로-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5,2'-디플루오로-3'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5,4'-디플루오로-2'-메틸-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5-플루오로-2'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(4-플루오로-2-피리미딘-5-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5-플루오로-3'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-6-(3-아미노-프로필)-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(4-플루오로-2-피리딘-3-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5,2'-디플루오로-4'-메틸-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-4-메틸-7-(5,2',3'-트리플루오로-비페닐-2-일)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(3'-디메틸아미노-5-플루오로-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-4-플루오로-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(4-플루오로-2-피리미딘-5-일-페닐)-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5-플루오로-3'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(4-플루오로-2-푸란-3-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온, 및
이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 및 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
상기 화학식 I의 Hsp90 억제제 화합물 및 그의 제조 방법의 예는 2007월 5월 31일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 번호 2007-0123546 A1에 개시되어 있으며, 그의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
하기 정의는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위해 제공한다.
"알킬" 또는"치환되지 않은 알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 포화 히드로카르빌기를 의미한다. 따라서, 상기 어구에는 직쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 포함된다. 또한, 상기 어구에는 -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 등을 비제한적으로 포함하는 (이는 예로서 제공됨), 직쇄 알킬기의 분지쇄 이성질체가 포함된다. 따라서, 어구 "알킬기"에는 1차 알킬기, 2차 알킬기 및 3차 알킬기가 포함된다. 바람직한 알킬기에는 1개 내지 12개, 1개 내지 6개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기가 포함된다.
"알킬렌" 또는 "치환되지 않은 알킬렌"은 "알킬"에 대하여 상기 언급된 것과 동일하지만 2개의 부착 점을 갖는 잔기를 의미한다. 예시적인 알킬렌기에는 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 및 디메틸프로필렌 (-CH2C(CH3)2CH2-)이 포함된다.
"알케닐" 또는 "치환되지 않은 알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 및 2개 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 바람직한 알케닐기에는 2개 내지 12개, 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알케닐기가 포함된다.
"알키닐" 또는 "치환되지 않은 알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 및 2개 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 바람직한 알키닐기에는 2개 내지 12개, 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알키닐기가 포함된다.
"시클로알킬" 또는 "치환되지 않은 시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 알킬 치환체를 의미한다. 대표적인 시클로알킬기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다. 바람직한 시클로알킬기는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다.
"시클로알케닐" 또는 "치환되지 않은 시클로알케닐"은 1개 이상의 고리 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 알킬 치환체를 의미한다. 바람직한 시클로알케닐기는 5개 내지 7개의 탄소 원자를 가지며, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 포함된다.
"치환된 알킬"은 1개 이상의 탄소 또는 수소에의 결합이 비-수소 또는 비-탄소 원자, 예컨대 할로겐 원자, 예컨대 F, Cl, Br 및 I; 히드록실기, 알콕시기, 아릴옥시기 및 에스테르기와 같은 기 내의 산소 원자; 티올기, 알킬 및 아릴 술파이드, 술폰, 술포닐 및 술폭시드기와 같은 기 내의 황 원자; 아미노, 아미도, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, N-옥시드, 이미드 및 엔아민과 같은 기 내의 질소 원자 (이로 제한되지는 않음)에의 결합으로 대체된, 상기 정의된 것과 같은 알킬기를 의미한다. 또한, 치환된 알킬기에는 하나 이상의 탄소 또는 수소 원자에의 결합이 헤테로원자, 예컨대 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르기에서의 산소; 또는 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기에서의 질소에의 보다 높은 차수의 결합 (예를 들어, 이중- 또는 삼중-결합)으로 대체된 기가 포함된다. 추가적으로, 치환된 알킬기에는 하나 이상의 탄소 또는 수소 원자에의 결합이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기에의 결합으로 대체된 알킬기가 포함된다. 바람직한 치환된 알킬기에는, 그 중에서도 특히, 1개 이상의 탄소 또는 수소 원자에의 결합이 하나 이상의 플루오로, 클로로 또는 브로모기에의 결합으로 대체된 알킬기가 포함된다. 또 다른 바람직한 치환된 알킬기는 트리플루오로메틸기, 및 트리플루오로메틸기를 함유하는 다른 알킬기이다. 다른 바람직한 치환된 알킬기에는 1개 이상의 탄소 또는 수소 원자에의 결합이 산소 원자에의 결합으로 대체된 것이 포함되어, 치환된 알킬기는 히드록실, 알콕시 또는 아릴옥시기를 함유한다. 다른 바람직한 치환된 알킬기에는 아미노, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노를 갖는 알킬기가 포함된다. 또 다른 바람직한 치환된 알킬기에는 1개 이상의 탄소 또는 수소 원자에의 결합이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬기에의 결합으로 대체된 것이 포함된다. 치환된 알킬의 예는 다음과 같다: -(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH3), -(CH2)3NH(CH3)2, -CH2C(=CH2)CH2NH2, -CH2C(=O)CH2NH2, -CH2S(=O)2CH3, -CH2OCH2NH2, -CH2CO2H. 치환된 알킬의 치환체의 예는 다음과 같다: -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, OC(=O)CH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHSO-2CH3, -SO2CH3, -SO2NH2 및 할로.
"치환된 알케닐"은, 치환된 알킬기가 치환되지 않은 알킬기와 관련하여 갖는 것과 동일한 의미를 치환되지 않은 알케닐기와 관련하여 갖는다. 치환된 알케닐기에는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에 이중 결합된 탄소에 결합된 알케닐기, 및 비-탄소 또는 비-수소 원자 중 하나가 또 다른 탄소에의 이중 결합에 포함되지 않는 탄소에 결합된 것이 포함된다.
"치환된 알키닐"은, 치환된 알킬기가 치환되지 않은 알킬기와 관련하여 갖는 것과 동일한 의미를 치환되지 않은 알키닐기와 관련하여 갖는다. 치환된 알키닐기에는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에 삼중 결합된 탄소에 결합된 알키닐기, 및 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에의 삼중 결합에 포함되지 않는 탄소에 결합된 것이 포함된다.
"치환된 시클로알킬"은, 치환된 알킬기가 치환되지 않은 알킬기와 관련하여 갖는 것과 동일한 의미를 치환되지 않은 시클로알킬기와 관련하여 갖는다.
"치환된 시클로알케닐"은, 치환된 알킬기가 치환되지 않은 알킬기와 관련하여 갖는 것과 동일한 의미를 치환되지 않은 시클로알케닐기와 관련하여 갖는다.
"아릴" 또는 "치환되지 않은 아릴"은 고리 헤테로원자를 함유하지 않는 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족기를 의미한다. 이러한 기는 6개 내지 14개의 탄소 원자를 함유할 수 있으나, 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물에서 치환체로서 이용되는 예시적인 아릴 잔기에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 상기 정의된 것과 같은 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. 통상적으로, 본 발명의 화합물에서 이용되는 아르알킬기는 아르알킬기의 알킬 부분 내에 혼입된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물에서 이용되는 적합한 아르알킬기에는 예를 들어 벤질 등이 포함된다. "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 상기 정의된 것과 같은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. 통상적으로, 본 발명의 화합물에서 이용되는 헤테로아릴알킬기는 아르알킬기의 알킬 부분 내에 혼입된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물에서 이용되는 적합한 헤테로아릴기에는 예를 들어 피콜릴 등이 포함된다.
"알콕시"는 R20O-를 의미하며, 여기서 R20은 C1-C7 알킬 또는 치환된 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R20은 C1-C6 알킬이다. 알콕시기의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등이 포함된다.
"아미노"는 본원에서 -NH2기를 의미한다.
"치환된 아미노"는 -NR60R61기를 의미하며, 여기서 R60 및 R61은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R60 및 R61은 이에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하되, 단 R60 및 R61은 둘 다 수소인 것은 아니다. R60이 수소이고, R61이 알킬인 경우에, 치환된 아미노기는 때때로 본원에서 알킬아미노로 지칭된다. R60 및 R61이 알킬인 경우에, 치환된 아미노기는 때때로 본원에서 디알킬아미노로 지칭된다. 일치환된 아미노를 언급하는 경우에, 이는 R60 및 R61 중 하나가 수소이되, 둘 다 수소인 것은 아님을 의미한다. 이치환된 아미노를 언급하는 경우에, R60 및 R61 둘 다 수소가 아니라는 것을 의미한다. 용어 "알킬아미노"는 본원에서 -NR60R61기를 의미하며, 여기서 R60은 C1-C7 알킬이고, R61은 수소 또는 C1-C7 알킬이다. 용어 "디알킬아미노"는 -NR60R61기를 의미하며, 여기서 R60 및 R61은 C1-C7 알킬이다. 용어 "아릴아미노"는 본원에서 -NR60R61기를 의미하며, 여기서 R60은 C5-C7 아릴이고, R61은 수소, C1-C7 알킬 또는 C5-C7 아릴이다. 용어 "아르알킬아미노"는 본원에서 -NR60R61기를 의미하며, 여기서 R60은 아르알킬이고, R61은 수소, C1-C7 알킬, C5-C7 아릴 또는 C5-C7 아르알킬이다.
"아미디노"는 잔기 R40-C(=N)-NR41- (라디칼은 "N1" 질소에 있음) 및 R40(NR41)C=N- (라디칼은 "N2" 질소에 있음)을 의미하며, 여기서 R40 및 R41은 수소, C1-C7 알킬, 아릴 또는 C5-C7 아르알킬일 수 있다.
"알콕시알킬"은 -alk1-O-alk2기를 의미하며, 여기서 alk1은 C1-C7 알킬이고, alk2는 C1-C7 알킬이다. 용어 "아릴옥시알킬"은 -(C1-C7 알킬)-O-(C5-C7 아릴)기를 의미한다.
"알콕시알킬아미노"는 본원에서 -NR27-(알콕시알킬)기를 의미하며, 여기서 R27은 통상적으로 수소, C5-C7 아르알킬 또는 C1-C7 알킬이다.
"아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NH2기를 의미한다. "치환된 아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NR28R29기를 의미하며, 여기서 R28은 C1-C7 알킬이고, R29는 수소 또는 C1-C7 알킬이다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NR30R31기를 의미하며, 여기서 R30은 C5-C7 아릴이고, R31은 수소, C1-C7 알킬 또는 C5-C7 아릴이다. "아르알킬아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NR32R33기를 의미하며, 여기서 R32는 C5-C7 아르알킬이고, R33은 수소, C1-C7 알킬, C5-C7 아릴 또는 C5-C7 아르알킬이다.
"아미노술포닐"은 본원에서 -S(O)2-NH2기를 의미한다. "치환된 아미노술포닐"은 본원에서 -S(O)2-NR34R35기를 의미하며, 여기서 R34는 C1-C7 알킬이고, R35는 수소 또는 C1-C7 알킬이다. 용어 "아르알킬아미노술포닐아릴"은 본원에서 -(C5-C7 아릴)-S(O)2-NH-아르알킬기를 의미한다.
"아릴옥시"는 R50O-를 의미하며, 여기서 R50은 아릴이다.
"카르보닐"는 -C(O)- 2가 기를 의미한다. "알킬카르보닐"은 -C(O)알킬기를 의미한다. "아릴카르보닐"은 -C(O)아릴기를 의미한다. 유사하게는, 용어 "헤테로아릴카르보닐", "아르알킬카르보닐" 및 "헤테로아르알킬카르보닐"은 -C(O)-R을 의미하며, 여기서 R은 각각 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬이다.
"카르보닐옥시"는 일반적으로 -C(O)-O-기를 의미한다. 이러한 기에는 에스테르, -C(O)-O-R36이 포함되며, 여기서 R36은 C1-C7 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴 또는 C5-C7 아르알킬이다. 용어 "아릴카르보닐옥시"는 본원에서 -C(O)-O-(아릴)기를 의미한다. 용어 "아르알킬카르보닐옥시"는 본원에서 -C(O)-O-(C5-C7 아르알킬)기를 의미한다.
"시클로알킬알킬"은 상기 정의된 것과 같은 시클로알킬기로 치환된 알킬기를 의미한다. 통상적으로, 시클로알킬알킬기는 시클로알킬알킬기의 알킬 부분 내에 혼입된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
"카르보닐아미노"는 -NH-C(O)- 2가 기를 의미하며, 여기서 카르보닐아미노기의 아미드 질소의 수소 원자는 C1-C7 알킬, 아릴 또는 C5-C7 아르알킬기로 대체될 수 있다. 카르보닐아미노기에는 카르바메이트 에스테르 (-NH-C(O)-O-R28) 및 아미도 -NH-C(O)-R28과 같은 잔기가 포함되며, 여기서 R28은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 아릴 또는 C5-C7 아르알킬이다. 용어 "알킬카르보닐아미노"는 -NH-C(O)-R28'기를 의미하며, 여기서 R28'는 그의 골격 구조에 1개 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 용어 "아릴카르보닐아미노"는 -NH-C(O)-R29기를 의미하며, 여기서 R29는 C5-C7 아릴이다. 유사하게는, 용어 "아르알킬카르보닐아미노"는 카르보닐아미노를 의미하며, 여기서 R29는 C5-C7 아르알킬이다.
"구아니디노" 또는 "구아니딜"은 구아니딘 (H2N-C(=NH)-NH2)으로부터 유래된 잔기를 의미한다. 이러한 잔기에는 형식적인 이중 결합을 갖는 질소 원자에 결합되는 것 (구아니딘의 "2"-위치, 예를 들어 디아미노메틸렌아미노, (H2N)2C=NH-), 및 형식적인 단일 결합을 갖는 질소 원자 중 하나에 결합되는 것 (구아니딘의 "1-" 및/또는 "3"-위치, 예를 들어 H2N-C(=NH)-NH-)이 포함된다. 질소 중 어느 하나에서의 수소 원자는 적합한 치환체, 예컨대 C1-C7 알킬, 아릴 또는 C5-C7 아르알킬로 대체될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도기를 의미한다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. "할로알킬"기에는 -CF3이 포함된다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 라디칼을 의미한다. "할로알콕시"기에는 -OCF3 및 -OCH2CF3이 포함된다.
"히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH기를 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로시클릭" 또는 "치환되지 않은 헤테로시클릭기", "헤테로사이클" 또는 "치환되지 않은 헤테로사이클", 및 "헤테로시클릴" 또는 "치환되지 않은 헤테로시클릴", "헤테로시클로알킬" 또는 "치환되지 않은 헤테로시클로알킬기"는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 화합물을 의미한다. 예에는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 3원 또는 4원 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리가 포함되며; 여기서 상기 5원 고리는 0개 또는 1개의 이중 결합을 가지며, 6원 고리는 0개 내지 2개의 이중 결합을 갖고; 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있으며; 상기 헤테로시클릭 고리 중 어느 하나가 벤젠 고리 또는 독립적으로 상기 정의된 또 다른 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리와 융합하되, 단 부착 점은 헤테로시클릭 고리를 통해서인 임의의 비시클릭기가 포함된다.
헤테로시클릭 잔기는 예를 들어 히드록시, 알콕시, 할로, 옥소 (C=O), 알킬이미노 (R31N=, 여기서 R31은 알킬 또는 알콕시기임), 아미노, 알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 폴리알콕시, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 (이로 제한되지는 않음) 다양한 치환체로 일치환 또는 이치환될 수 있다.
헤테로시클릭기는 하기 나타내는 것과 같이 여러 위치에 부착될 수 있으며, 이는 본원의 개시내용과 관련하여 유기 및 의약 화학 업자들에게 명백할 것이다.
식 중, R은 H, 또는 본원에 기재된 것과 같은 헤테로시클릭 치환체이다.
"헤테로아릴" 또는 "치환되지 않은 헤테로아릴"은 본원에서 방향족 고리에서의 고리 원자로서 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며, 고리 원자의 나머지는 탄소 원자인 방향족 기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"에는 질소가 헤테로원자인 고리, 및 또한 하나 이상의 시클릭 구조가 방향족인 부분적으로 및 완전히 포화된 고리, 예를 들어 벤조디옥소졸로 (이는 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 구조를 가짐, 즉 )가 포함되지만, 단 부착 점은 헤테로아릴 고리를 통해서이다. 헤테로아릴기는 추가로 치환될 수 있으며, 여러 위치에 부착될 수 있고, 이는 본원의 개시내용과 관련하여 유기 및 의약 화학 업자들에게 명백할 것이다. 대표적인 치환된 및 치환되지 않은 헤테로아릴기에는 예를 들어 하기 나타내는 본 출원 및 실시예에 개시된 화합물에서 발견되는 것들이 포함된다.
바람직한 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 3개 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 예를 들어 디아자피닐, 피로일, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프트피리디닐, 인다졸릴 및 벤조티에닐이 포함된다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 상기 정의된 것과 같은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. 통상적으로, 헤테로아릴알킬기는 헤테로아릴알킬기의 알킬 부분 내에 혼입된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
"이미노"는 =NH기를 의미한다.
"니트로"는 NO2기를 의미한다.
"술포닐"은 본원에서 -SO2-기를 의미한다. "알킬술포닐"은 구조 -SO2R52-의 치환된 술포닐을 의미하며, 여기서 R52는 C1-C7 알킬이다. 본 발명의 화합물에서 이용되는 알킬술포닐기는 통상적으로 그의 골격 구조에서 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐기이다. 따라서, 본 발명의 화합물에서 이용되는 통상적인 알킬술포닐기에는 예를 들어 메틸술포닐 (즉, R52가 메틸인 경우), 에틸술포닐 (즉, R52가 에틸인 경우), 프로필술포닐 (즉, R52가 프로필인 경우) 등이 포함된다. 용어 "아릴술포닐"은 본원에서 -SO2-아릴기를 의미한다. 용어 "헤테로시클릴술포닐"은 본원에서 -SO2-헤테로시클릴기를 의미한다. 용어 "아르알킬술포닐"은 본원에서 -SO2-아르알킬기를 의미한다. 용어 "술폰아미도"는 본원에서 -SO2NH2를 의미한다. 용어 "술폰아미도알킬"은 (알킬)SO2NH2-를 의미한다.
"티오" 또는 "티올"은 -SH기를 의미한다. "알킬티오" 또는 "알킬티올"은 예를 들어 C1-C6 알킬기와 같은 알킬기로 치환된 티오기를 의미한다.
"티오아미도"는 -C(=S)NH2기를 의미한다.
"임의로 치환된"은 수소의 1가 또는 2가 라디칼로의 임의의 대체를 의미한다. "치환된"은 수소의 1가 또는 2가 라디칼로의 대체를 의미한다. 달리 언급되지 않는다면, 적합한 치환 기에는 예를 들어 히드록실, 알콕시, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 옥소, 옥스아미디노, 메톡스아미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시-알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬-카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 등이 포함된다. 다른 적합한 치환 기에는 치환된 알킬에 대해 언급된 치환체들이 포함된다. 또한, 여러 적합한 치환 기의 예는 본 출원을 통해 개시된 화합물과 관련하여 제공된다.
치환 기는 그 자체로 치환될 수 있다. 치환 기에 치환된 기는 카르복실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 알킬, 알콕시, 아미노카르보닐, -SR42, 티오아미도, -SO3H, -SO2R42 또는 시클로알킬일 수 있으며, 여기서 R42는 통상적으로 수소, 히드록실 또는 알킬이다.
치환된 치환체가 직쇄 기를 포함하는 경우에, 치환은 쇄 내에서 일어나거나 (예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 쇄 말단에서 일어날 수 있다 (예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등). 치환된 치환체는 공유결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 배열일 수 있다.
달리 언급되지 않는다면, 본원에서 명시적으로 정의되지 않은 치환체의 명명은 관능기의 말단 부분, 이어서 부착 점으로의 인접 관능기를 명명하여 달성된다. 예를 들어, 치환체 "알콕시헤테로아릴"은 (알콕시)-(헤테로아릴)-기를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 화학식 I의 화합물은 1000 달톤 미만, 바람직하게는 750 달톤 미만의 전체 분자량을 갖는다. 통상적으로, 화학식 I의 화합물은 적어도 150 달톤의 최소 분자량을 갖는다. 바람직한 화학식 I의 화합물은 150 내지 750 달톤의 분자량을 가지며, 보다 바람직한 실시양태에서, 200 내지 500 달톤의 분자량을 갖는다. 본 발명의 다른 실시양태에는, 300 내지 450 달톤의 분자량을 갖는 화학식 I의 화합물의 사용이 포함된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명에서 사용되는 화학식 I의 화합물은 350 내지 400 달톤의 분자량을 갖는다.
유사하게는, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로기로 치환된 메틸)을 포함하려고 하지 않는 것으로 이해된다. 이러한 허용할 수 없는 치환 패턴은 당업자들에게 잘 알려져 있다.
"카르복시-보호기"는 카르복실산 관능기를 차단 또는 보호하기 위해 이용되는 통상적으로 사용되는 카르복실산 보호 에스테르기 중 하나로 에스테르화되는 카르보닐기를 의미하며, 반면 화합물의 다른 관능기 부위를 수반하는 반응은 수행된다. 추가적으로, 카르복시 보호기는 고체 지지체에 부착될 수 있으며, 이에 의해, 가수분해 방법에 의해 절단되어 상응하는 유리산을 방출할 때까지 카르복실레이트로서 고체 지지체에 계속 연결되어 있다. 대표적인 카르복시-보호기에는 예를 들어 알킬 에스테르, 2급 아미드 등이 포함된다.
소정의 화학식 I에 따른 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함한다. 이러한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 특정 비대칭적으로 치환된 탄소 원자에서의 입체이성질체의 혼합물, 또는 단일 입체이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물을 유발할 수 있다. 결과적으로, 라세미 혼합물, 거울상이성질체 혼합물, 및 또한 본 발명의 화합물의 거울상이성질체가 본 발명에 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "S" 및 "R" 배열은 문헌 [IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY," Pure Appl. Chem. 45:13 30, 1976]에 의해 정의된 것과 같다. 용어 α 및 β는 시클릭 화합물의 고리 위치를 위해 이용된다. 기준면 (reference plane)의 α-측은 바람직한 치환체가 보다 작은 수의 위치에 있는 측면이다. 기준면의 반대측에 있는 이러한 치환체는 β로 할당된다. 상기 용법은 시클릭의 입체화학적 모 화합물에 대한 것과는 상이하다는 점을 주목하여야 하며, 여기서 "α"는 "면 아래"를 의미하며 절대 배열을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 α 및 β 배열은 문헌 ["Chemical Abstracts Index Guide," Appendix IV, paragraph 203, 1987]에 의해 정의된 것과 같다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 2-아미노-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 화합물의 비독성 산 또는 알칼리 토금속 염을 의미한다. 이러한 염은 2-아미노-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일계에서 제조하거나, 또는 개별적으로 각각 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 염기 또는 산 관능기의 반응에 의해 제조할 수 있다. 대표적인 염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트와 같은 디알킬 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물이 이에 의해 얻어진다.
제약상 허용되는 산 부가 염의 형성에 이용할 수 있는 산의 예에는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산이 포함된다. 염기 부가 염은 2-아미노-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계에서, 또는 개별적으로 제약상 허용되는 금속 양이온의 적합한 염기, 예컨대 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 또는 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 카르복실산 잔기의 반응에 의해 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염에는 알칼리 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등에 기초한 양이온, 및 또한 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 비제한적으로 포함하는 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민에는 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 전구약물"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 상응하며, 그의 원하는 용도에 유효한 본 발명의 화합물의 전구약물, 및 또한 가능하다면 본 발명의 화합물의 양쪽이온성 형태를 의미한다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 신속하게 변환되어 예를 들어 혈액 내 가수분해에 의해 상기 화학식의 모 화합물을 수득하는 화합물을 의미한다. 문헌 [Higuchi, T., and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series 14] 및 ["Bioreversible Carriers in Drug Design," in Edward B. Roche (ed.), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987]에서 완전한 논의가 제공되며, 상기 문헌들은 본원에 참조로 포함된다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, Hsp90 억제제가 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예를 들어 방광의 암종, 결장의 암종, 직장의 암종, 간의 암종, 폐의 암종, 예를 들어 흉막 중피종, 예를 들어 비 소세포 암종, 예를 들어 소세포 암종, 유방의 암종, 질의 암종, 난소의 암종, 자궁의 암종, 췌장의 암종, 신장의 암종, 위의 암종, 위장관의 암종, 예를 들어 위장관계 기질성 종양, 예를 들어 소장의 암종, 예를 들어 식도의 암종, 예를 들어 담관의 암종, 전립선의 암종, 고환의 암종, 두경부의 암종, 복막강의 암종, 갑상선의 암종, 골의 암종, 뇌의 암종, 중추신경계의 암종, 예를 들어 교모세포종, 예를 들어 신경모세포종, 신경섬유종증, 척색종, 흉선종, 아데노이드 낭성 암종, 공격성 섬유종증, 골수섬유증, 결합조직형성 소세포 원형 종양, 및/또는 피부의 암종, 예를 들어 흑색종, 및/또는 내분비계의 암종, 예를 들어 갑상선의 암종, 부신의 암종, 및/또는 혈액의 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 림프성 백혈병, 예를 들어 급성 림프성 백혈병, 예를 들어 다발성 골수종, 예를 들어 림프종, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군, 다중심성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료에 유용하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예를 들어 방광의 암종, 결장의 암종, 직장의 암종, 간의 암종, 폐의 암종, 예를 들어 흉막 중피종, 예를 들어 비 소세포 암종, 예를 들어 소세포 암종, 유방의 암종, 질의 암종, 난소의 암종, 자궁의 암종, 췌장의 암종, 신장의 암종, 위의 암종, 위장관의 암종, 예를 들어 위장관계 기질성 종양, 예를 들어 소장의 암종, 예를 들어 식도의 암종, 예를 들어 담관의 암종, 전립선의 암종, 고환의 암종, 두경부의 암종, 복막강의 암종, 갑상선의 암종, 골의 암종, 뇌의 암종, 중추신경계의 암종, 예를 들어 교모세포종, 예를 들어 신경모세포종, 신경섬유종증, 척색종, 흉선종, 아데노이드 낭성 암종, 공격성 섬유종증, 골수섬유증, 결합조직형성 소세포 원형 종양, 및/또는 피부의 암종, 예를 들어 흑색종, 및/또는 내분비계의 암종, 예를 들어 갑상선의 암종, 부신의 암종, 및/또는 혈액의 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 림프성 백혈병, 예를 들어 급성 림프성 백혈병, 예를 들어 다발성 골수종, 예를 들어 림프종, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군, 다중심성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 Hsp90의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예를 들어 방광의 암종, 결장의 암종, 직장의 암종, 간의 암종, 폐의 암종, 예를 들어 흉막 중피종, 예를 들어 비 소세포 암종, 예를 들어 소세포 암종, 유방의 암종, 질의 암종, 난소의 암종, 자궁의 암종, 췌장의 암종, 신장의 암종, 위의 암종, 위장관의 암종, 예를 들어 위장관계 기질성 종양, 예를 들어 소장의 암종, 예를 들어 식도의 암종, 예를 들어 담관의 암종, 전립선의 암종, 고환의 암종, 두경부의 암종, 복막강의 암종, 갑상선의 암종, 골의 암종, 뇌의 암종, 중추신경계의 암종, 예를 들어 교모세포종, 예를 들어 신경모세포종, 신경섬유종증, 척색종, 흉선종, 아데노이드 낭성 암종, 공격성 섬유종증, 골수섬유증, 결합조직형성 소세포 원형 종양, 및/또는 피부의 암종, 예를 들어 흑색종, 및/또는 내분비계의 암종, 예를 들어 갑상선의 암종, 부신의 암종, 및/또는 혈액의 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 림프성 백혈병, 예를 들어 급성 림프성 백혈병, 예를 들어 다발성 골수종, 예를 들어 림프종, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군, 다중심성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료에서의 Hsp90 억제제의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예를 들어 방광의 암종, 결장의 암종, 직장의 암종, 간의 암종, 폐의 암종, 예를 들어 흉막 중피종, 예를 들어 비 소세포 암종, 예를 들어 소세포 암종, 유방의 암종, 질의 암종, 난소의 암종, 자궁의 암종, 췌장의 암종, 신장의 암종, 위의 암종, 위장관의 암종, 예를 들어 위장관계 기질성 종양, 예를 들어 소장의 암종, 예를 들어 식도의 암종, 예를 들어 담관의 암종, 전립선의 암종, 고환의 암종, 두경부의 암종, 복막강의 암종, 갑상선의 암종, 골의 암종, 뇌의 암종, 중추신경계의 암종, 예를 들어 교모세포종, 예를 들어 신경모세포종, 신경섬유종증, 척색종, 흉선종, 아데노이드 낭성 암종, 공격성 섬유종증, 골수섬유증, 결합조직형성 소세포 원형 종양, 및/또는 피부의 암종, 예를 들어 흑색종, 및/또는 내분비계의 암종, 예를 들어 갑상선의 암종, 부신의 암종, 및/또는 혈액의 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 림프성 백혈병, 예를 들어 급성 림프성 백혈병, 예를 들어 다발성 골수종, 예를 들어 림프종, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군, 다중심성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료에서 사용하기 위한 Hsp90 억제제를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예를 들어 방광의 암종, 결장의 암종, 직장의 암종, 간의 암종, 폐의 암종, 예를 들어 흉막 중피종, 예를 들어 비 소세포 암종, 예를 들어 소세포 암종, 유방의 암종, 질의 암종, 난소의 암종, 자궁의 암종, 췌장의 암종, 신장의 암종, 위의 암종, 위장관의 암종, 예를 들어 위장관계 기질성 종양, 예를 들어 소장의 암종, 예를 들어 식도의 암종, 예를 들어 담관의 암종, 전립선의 암종, 고환의 암종, 두경부의 암종, 복막강의 암종, 갑상선의 암종, 골의 암종, 뇌의 암종, 중추신경계의 암종, 예를 들어 교모세포종, 예를 들어 신경모세포종, 신경섬유종증, 척색종, 흉선종, 아데노이드 낭성 암종, 공격성 섬유종증, 골수섬유증, 결합조직형성 소세포 원형 종양, 및/또는 피부의 암종, 예를 들어 흑색종, 및/또는 내분비계의 암종, 예를 들어 갑상선의 암종, 부신의 암종, 및/또는 혈액의 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 림프성 백혈병, 예를 들어 급성 림프성 백혈병, 예를 들어 다발성 골수종, 예를 들어 림프종, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군, 다중심성 캐슬만 질환 및/또는 건선에 대하여 유효한 소정 용량의 Hsp90 억제제를 상기 질환의 치료가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예를 들어 방광의 암종, 결장의 암종, 직장의 암종, 간의 암종, 폐의 암종, 예를 들어 흉막 중피종, 예를 들어 비 소세포 암종, 예를 들어 소세포 암종, 유방의 암종, 질의 암종, 난소의 암종, 자궁의 암종, 췌장의 암종, 신장의 암종, 위의 암종, 위장관의 암종, 예를 들어 위장관계 기질성 종양, 예를 들어 소장의 암종, 예를 들어 식도의 암종, 예를 들어 담관의 암종, 전립선의 암종, 고환의 암종, 두경부의 암종, 복막강의 암종, 갑상선의 암종, 골의 암종, 뇌의 암종, 중추신경계의 암종, 예를 들어 교모세포종, 예를 들어 신경모세포종, 신경섬유종증, 척색종, 흉선종, 아데노이드 낭성 암종, 공격성 섬유종증, 골수섬유증, 결합조직형성 소세포 원형 종양, 및/또는 피부의 암종, 예를 들어 흑색종, 및/또는 내분비계의 암종, 예를 들어 갑상선의 암종, 부신의 암종, 및/또는 혈액의 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 림프성 백혈병, 예를 들어 급성 림프성 백혈병, 예를 들어 다발성 골수종, 예를 들어 림프종, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군, 다중심성 캐슬만 질환 및/또는 건선을 앓는 인간을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 Hsp90 억제제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예를 들어 방광의 암종, 결장의 암종, 직장의 암종, 간의 암종, 폐의 암종, 예를 들어 흉막 중피종, 예를 들어 비 소세포 암종, 예를 들어 소세포 암종, 유방의 암종, 질의 암종, 난소의 암종, 자궁의 암종, 췌장의 암종, 신장의 암종, 위의 암종, 위장관의 암종, 예를 들어 위장관계 기질성 종양, 예를 들어 소장의 암종, 예를 들어 식도의 암종, 예를 들어 담관의 암종, 전립선의 암종, 고환의 암종, 두경부의 암종, 복막강의 암종, 갑상선의 암종, 골의 암종, 뇌의 암종, 중추신경계의 암종, 예를 들어 교모세포종, 예를 들어 신경모세포종, 신경섬유종증, 척색종, 흉선종, 아데노이드 낭성 암종, 공격성 섬유종증, 골수섬유증, 결합조직형성 소세포 원형 종양, 및/또는 피부의 암종, 예를 들어 흑색종, 및/또는 내분비계의 암종, 예를 들어 갑상선의 암종, 부신의 암종, 및/또는 혈액의 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 림프성 백혈병, 예를 들어 급성 림프성 백혈병, 예를 들어 다발성 골수종, 예를 들어 림프종, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군, 다중심성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다.
종, 연령, 개체의 상태, 투여 방식, 및 해당 임상 상태에 따라서, 유효 용량, 예를 들어 약 2 내지 300 mg, 바람직하게는 50 내지 160 mg의 1주 1회 용량의 Hsp90 억제제를 인간에게 투여한다.
추가적으로, 본 발명은 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예를 들어 방광의 암종, 결장의 암종, 직장의 암종, 간의 암종, 폐의 암종, 예를 들어 흉막 중피종, 예를 들어 비 소세포 암종, 예를 들어 소세포 암종, 유방의 암종, 질의 암종, 난소의 암종, 자궁의 암종, 췌장의 암종, 신장의 암종, 위의 암종, 위장관의 암종, 예를 들어 위장관계 기질성 종양, 예를 들어 소장의 암종, 예를 들어 식도의 암종, 예를 들어 담관의 암종, 전립선의 암종, 고환의 암종, 두경부의 암종, 복막강의 암종, 갑상선의 암종, 골의 암종, 뇌의 암종, 중추신경계의 암종, 예를 들어 교모세포종, 예를 들어 신경모세포종, 신경섬유종증, 척색종, 흉선종, 아데노이드 낭성 암종, 공격성 섬유종증, 골수섬유증, 결합조직형성 소세포 원형 종양, 및/또는 피부의 암종, 예를 들어 흑색종, 및/또는 내분비계의 암종, 예를 들어 갑상선의 암종, 부신의 암종, 및/또는 혈액의 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 림프성 백혈병, 예를 들어 급성 림프성 백혈병, 예를 들어 다발성 골수종, 예를 들어 림프종, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군, 다중심성 캐슬만 질환 및/또는 건선을 갖는 인간에게 Hsp90 억제제를 투여하기 위한 방법을 제공하며, 이는 제약상 유효량의 Hsp90 억제제를 약 1주 1회 또는 보다 빈번하게 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
하기는 예시용으로만 기재된다.
실시예
1: 종양 유래 세포주의 패널에 대한 (R)-2-아미노-7-[2-(6-
메톡시
-피리딘-2-일)-
페닐
]-4-
메틸
-7,8-
디히드로
-6H-
피리도[4,3-d]피리미딘
-5-온의
시험관내
효과
17가지의 암 유래된 세포주 (GTL-16, N87, H1975, A549, H69, A2780, PC3, BT474, SKBR3, MCF-7, A375, MV4;11, K562, KM12L4A, H929, OPM-2 및 KMS-11)를 사용하여 (R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온의 효과를 시험하였다. 이들 세포주는 하기 9가지 종양 유형을 포함한다: 위, 폐, 난소, 전립선, 유방, 흑색종, 백혈병, 결장 및 다발성 골수종. 분열 및 배지 교체 후에, 보존 배양물 (stock culture)로부터의 세포를 세포 플레이트에 시딩하고, 약 18시간 동안 배양하여 세포 성장 및 부착하도록 하고, 이후 분석을 시작하였다. 이후, 분석 첫째날에, (R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온을 여러 농도로 배지에 첨가하였다. 세포를 72시간 또는 96시간까지 배양하고, 시판 세포 증식 키트를 사용하여 세포 증식을 측정하였다.
(R)-2-아미노-7-[2-(6-
메톡시
-피리딘-2-일)-
페닐
]-4-
메틸
-7,8-
디히드로
-6H-피리도[
4,3-d]피리미딘
-5-온에 의한 암 세포주의 성장 억제
하기 표 1은 세포 증식을 50% 억제하는 (R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온의 농도 (nM)에 관한 것이다 (IC50). 세포를 72시간 또는 96시간 중 하나 동안 (R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온에 계속 노출시켰으며, SRB, 알라마 블루, 메틸렌 블루 또는 WST-1 방법 중 하나를 기초로 한 시판 키트에 의해 세포 성장을 측정하였다.
<표 1>
실시예
2: 원발성 인간 종양 세포의 패널에 대한 (R)-2-아미노-7-[2-(6-
메톡시
-피리딘-2-일)-
페닐
]-4-
메틸
-7,8-
디히드로
-6H-
피리도[4,3-d]피리미딘
-5-온의 시
험관내
효과
(R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온의 항암 활성을 클론원성 분석법 (clonogenic assay)을 사용하여 30개의 인간 종양 이종이식물에서 시험관내 평가하였다. 이 분석법에서, 암 환자로부터 유래된 인간 세포를 3차원 콜로니의 형성을 억제하는 (R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온의 용량에 대하여 평가하였다. 이들은 반고체 배지에서의 비부착 증식 (anchorage independent growth)에 대한 가능성을 갖는 종양 세포로 이루어져 있다. 세포 배양 플라스틱 접시에 배양된 적이 없는 종양 이종이식물을 누드 마우스로부터 단리시켰다. 종양 세포 현탁물을 제조하여 연질 한천 (soft agar) 층을 함유하는 24개 웰 플레이트에서 배양하였다. 이러한 조건 하에서, 특정 세포 소집단이 콜로니로 선택적으로 성장한다. (R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온을 1000 nM 이하의 6개 농도로 시험하였다. 종양 시험 패널은 12가지의 상이한 인간 종양 유형 (이는 방광암, 결장암, 위암, 비 소세포 폐암 (선암, 편평상피 세포 암, 및 대세포 암), 소세포 폐암, 유방암, 난소암 및 전립선암, 및 또한 백혈병, 림프종, 흑색종, 및 육종임)의 1 내지 10가지의 모델을 포함한다. 항종양 효과를 처리되지 않은 대조군에 대한 콜로니 형성의 억제로서 기록하였다. 콜로니 형성의 50% 감소를 유발하는 농도 (IC50)를 하기 표 2에 나타낸다. 방법에 대한 추가의 정보는 공개되어 있다 (문헌 [Burger et al., 2004]; [Fiebig et al., 2004]; [Smith et al., 2005]).
(R)-2-아미노-7-[2-(6-
메톡시
-피리딘-2-일)-
페닐
]-4-
메틸
-7,8-
디히드로
-6H-피리도[
4,3-d]피리미딘
-5-온에 의한 원발성 인간 암 세포의 성장 억제
하기 표 2는 콜로니 형성을 50% 억제하는 (R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온의 농도 (nM)에 관한 것이다 (IC50). 세포를 (R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온에 계속 노출시키고, 콜로니 형성을 측정하였다.
<표 2>
Claims (15)
- 방광, 결장, 직장, 간, 폐, 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위, 위장관, 전립선, 두경부, 피부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계, 내분비계, 갑상선, 부신 및/또는 혈액의 암, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군 (von Hippel-Lindau syndrome), 다중심성 캐슬만 질환 (multicentric Castleman disease) 및/또는 건선의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 Hsp90 억제제의 용도.
- 제1항에 있어서, Hsp90 억제제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 용도.
<화학식 I>
식 중,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
(1) 수소,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는
(1) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(5) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, Ra가 아미노인 경우에, Rb는 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐이 아니다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, Hsp90 억제제가 하기 화학식 III에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 용도.
<화학식 III>
식 중,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로이고;
각각의 R6, R7, R8 및 R9는 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;
단 Ra가 아미노이고, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 경우에, R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로가 아니다. - 방광, 결장, 직장, 간, 폐, 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위, 위장관, 전립선, 두경부, 피부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계, 내분비계, 갑상선, 부신 및/또는 혈액의 암, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군, 다중심성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료에서의 Hsp90 억제제의 용도.
- 제4항에 있어서, Hsp90 억제제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 용도.
<화학식 I>
식 중,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
(1) 수소,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는
(1) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(5) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, Ra가 아미노인 경우에, Rb는 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐이 아니다. - 제4항 또는 제5항에 있어서, Hsp90 억제제가 하기 화학식 III에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 용도.
<화학식 III>
식 중,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로이고;
각각의 R6, R7, R8 및 R9는 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;
단 Ra가 아미노이고, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 경우에, R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로가 아니다. - 방광, 결장, 직장, 간, 폐, 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위, 위장관, 전립선, 두경부, 피부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계, 내분비계, 갑상선, 부신 및/또는 혈액의 암, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군, 다중심성 캐슬만 질환 및/또는 건선에 대해 유효한 소정 용량의 Hsp90 억제제를 상기 질환의 치료가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 방광, 결장, 직장, 간, 폐, 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위, 위장관, 전립선, 두경부, 피부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계, 내분비계, 갑상선, 부신 및/또는 혈액의 암, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군, 다중심성 캐슬만 질환 및/또는 건선을 앓는 인간을 치료하는 방법.
- 제7항에 있어서, Hsp90 억제제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 방법.
<화학식 I>
식 중,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
(1) 수소,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는
(1) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(5) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, Ra가 아미노인 경우에, Rb는 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐이 아니다. - 제7항 또는 제8항에 있어서, Hsp90 억제제가 하기 화학식 III에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 방법.
<화학식 III>
식 중,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로이고;
각각의 R6, R7, R8 및 R9는 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;
단 Ra가 아미노이고, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 경우에, R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로가 아니다. - 방광, 결장, 직장, 간, 폐, 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위, 위장관, 전립선, 두경부, 피부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계, 내분비계, 갑상선, 부신 및/또는 혈액의 암, 및/또는 골수형성이상 증후군, 전신성 비만세포증, 본 히펠-린다우 증후군, 다중심성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료를 위해 사용하기 위한 Hsp90 억제제.
- 제10항에 있어서, Hsp90 억제제가 제2항 또는 제3항에 따른 것인 Hsp90 억제제.
- 제2항에 있어서, Hsp90 억제제가
(R)-2-아미노-7-[2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
(S)-2-아미노-6-벤질-7-[4-플루오로-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
(R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-6-[(S)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
(R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐]-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온,
2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피라진-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피라진-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피라진-2-일)-페닐]-4,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5,2'-디플루오로-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5-플루오로-2'-트리플루오로메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[2-(2-클로로-피리딘-3-일)-4-플루오로-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(4-플루오로-2-이소퀴놀린-4-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5,3'-디플루오로-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[2-(4-클로로-피리딘-3-일)-4-플루오로-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5,2'-디플루오로-3'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5,4'-디플루오로-2'-메틸-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5-플루오로-2'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(4-플루오로-2-피리미딘-5-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5-플루오로-3'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
(R)-2-아미노-6-(3-아미노-프로필)-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(4-플루오로-2-피리딘-3-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5,2'-디플루오로-4'-메틸-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-4-메틸-7-(5,2',3'-트리플루오로-비페닐-2-일)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(3'-디메틸아미노-5-플루오로-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-4-플루오로-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(4-플루오로-2-피리미딘-5-일-페닐)-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5-플루오로-3'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(4-플루오로-2-푸란-3-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 용도. - 제12항에 있어서, Hsp90 억제제가 (R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 방법.
- 제8항에 있어서, Hsp90 억제제가
(R)-2-아미노-7-[2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
(S)-2-아미노-6-벤질-7-[4-플루오로-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
(R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-6-[(S)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
(R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐]-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온,
2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피라진-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피라진-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피라진-2-일)-페닐]-4,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5,2'-디플루오로-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5-플루오로-2'-트리플루오로메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[2-(2-클로로-피리딘-3-일)-4-플루오로-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(4-플루오로-2-이소퀴놀린-4-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5,3'-디플루오로-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[2-(4-클로로-피리딘-3-일)-4-플루오로-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5,2'-디플루오로-3'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5,4'-디플루오로-2'-메틸-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5-플루오로-2'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(4-플루오로-2-피리미딘-5-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5-플루오로-3'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
(R)-2-아미노-6-(3-아미노-프로필)-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(4-플루오로-2-피리딘-3-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5,2'-디플루오로-4'-메틸-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-4-메틸-7-(5,2',3'-트리플루오로-비페닐-2-일)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(3'-디메틸아미노-5-플루오로-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-4-플루오로-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(4-플루오로-2-피리미딘-5-일-페닐)-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(5-플루오로-3'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
2-아미노-7-(4-플루오로-2-푸란-3-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온,
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 방법. - 제14항에 있어서, Hsp90 억제제가 (R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08170284 | 2008-11-28 | ||
EP08170284.7 | 2008-11-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20110097907A true KR20110097907A (ko) | 2011-08-31 |
Family
ID=40139942
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020117014766A KR20110097907A (ko) | 2008-11-28 | 2009-11-25 | 치유적 치료를 위한 hsp90 억제제 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20110230499A1 (ko) |
EP (2) | EP2370079A2 (ko) |
JP (1) | JP2012510444A (ko) |
KR (1) | KR20110097907A (ko) |
CN (1) | CN102227220A (ko) |
AU (1) | AU2009319051A1 (ko) |
BR (1) | BRPI0924107A2 (ko) |
CA (1) | CA2743722A1 (ko) |
IL (1) | IL212924A0 (ko) |
MA (1) | MA32932B1 (ko) |
MX (1) | MX2011005664A (ko) |
RU (1) | RU2011126254A (ko) |
TN (1) | TN2011000240A1 (ko) |
TW (1) | TW201024295A (ko) |
WO (1) | WO2010060940A2 (ko) |
ZA (1) | ZA201103576B (ko) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2624493C2 (ru) * | 2011-10-14 | 2017-07-04 | Новартис Аг | 2-КАРБОКСАМИД ЦИКЛОАМИНО ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ В КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРАМИ Hsp90 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ |
US10201623B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-12 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | HSP90-targeted cardiac imaging and therapy |
GB201306610D0 (en) * | 2013-04-11 | 2013-05-29 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
US9840489B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-12-12 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China | Piperidine carboxamide compound, preparation method, and usage thereof |
BR112017005313A2 (pt) | 2014-09-17 | 2017-12-05 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | formação de imagem e terapia para inflamação e infecção direcionadas por hsp90 |
CR20210307A (es) | 2017-12-21 | 2021-07-27 | Boehringer Ingelheim Int | NUEVAS PIRIDOPIRIMIDINONAS SUSTITUIDAS CON BENCILAMINO Y DERIVADOS COMO INHIBIDORES DE SOS1 (Divisional 2020-312) |
CN116789671A (zh) * | 2022-03-22 | 2023-09-22 | 上海维申医药有限公司 | 作为Toll样受体激动剂的嘧啶并哒嗪酮类化合物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU9254801A (en) * | 2000-07-28 | 2002-02-13 | Sloan Kettering Inst Cancer | Methods for treating cell proliferative disorders and viral infections |
JO2783B1 (en) * | 2005-09-30 | 2014-03-15 | نوفارتيس ايه جي | Compounds 2-Amino-7, 8-dihydro-6H-Bayredo (3,4-D) Pyrimidine-5-Ones |
PT2370076T (pt) * | 2008-11-28 | 2017-03-31 | Novartis Ag | Combinações de inibidor hsp90 |
-
2009
- 2009-11-25 US US13/131,303 patent/US20110230499A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-25 RU RU2011126254/15A patent/RU2011126254A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-11-25 EP EP09756530A patent/EP2370079A2/en not_active Withdrawn
- 2009-11-25 AU AU2009319051A patent/AU2009319051A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-25 JP JP2011537974A patent/JP2012510444A/ja active Pending
- 2009-11-25 MA MA33956A patent/MA32932B1/fr unknown
- 2009-11-25 BR BRPI0924107A patent/BRPI0924107A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-11-25 CA CA2743722A patent/CA2743722A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-25 KR KR1020117014766A patent/KR20110097907A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-11-25 CN CN200980147660XA patent/CN102227220A/zh active Pending
- 2009-11-25 EP EP12198383A patent/EP2572709A1/en not_active Withdrawn
- 2009-11-25 MX MX2011005664A patent/MX2011005664A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-25 WO PCT/EP2009/065862 patent/WO2010060940A2/en active Application Filing
- 2009-11-27 TW TW098140718A patent/TW201024295A/zh unknown
-
2011
- 2011-05-12 TN TN2011000240A patent/TN2011000240A1/fr unknown
- 2011-05-16 IL IL212924A patent/IL212924A0/en unknown
- 2011-05-16 ZA ZA2011/03576A patent/ZA201103576B/en unknown
-
2012
- 2012-10-19 US US13/655,613 patent/US20130045983A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2012510444A (ja) | 2012-05-10 |
RU2011126254A (ru) | 2013-01-10 |
MA32932B1 (fr) | 2012-01-02 |
WO2010060940A2 (en) | 2010-06-03 |
ZA201103576B (en) | 2012-01-25 |
US20110230499A1 (en) | 2011-09-22 |
EP2370079A2 (en) | 2011-10-05 |
BRPI0924107A2 (pt) | 2019-09-24 |
CA2743722A1 (en) | 2010-06-03 |
AU2009319051A1 (en) | 2010-06-03 |
EP2572709A1 (en) | 2013-03-27 |
TN2011000240A1 (en) | 2012-12-17 |
MX2011005664A (es) | 2011-06-16 |
IL212924A0 (en) | 2011-07-31 |
WO2010060940A3 (en) | 2010-08-26 |
CN102227220A (zh) | 2011-10-26 |
TW201024295A (en) | 2010-07-01 |
US20130045983A1 (en) | 2013-02-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20110097907A (ko) | 치유적 치료를 위한 hsp90 억제제 | |
AU2016216636B2 (en) | Method of treating proliferative disorders and other pathological conditions mediated by Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 or PDGF-R kinase activity | |
CA2629132C (en) | Pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of neurofibromatosis | |
WO2007022042A2 (en) | Combinations comrising a protein kinase inhibitor being a pyrimidylaminobξnzamide compound and a hsp90 inhibitor such as 17-aag | |
JP2017141278A (ja) | Hsp90阻害剤とherceptin阻害剤との組合せ | |
RU2481840C2 (ru) | КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ А) ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИД И Б) ИНГИБИТОР КИНАЗЫ Thr315lle | |
US20080255171A1 (en) | Combination of Nilotinib with Farnesyl Transferase Inhibitors | |
WO2007051862A1 (en) | Combination of organic compounds | |
RU2443418C2 (ru) | КОМБИНАЦИЯ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДА И ИНГИБИТОРА КИНАЗ mTOR |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |