TW201024295A - Hsp90 inhibitors for therapeutic treatment - Google Patents
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Description
201024295 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於Hsp90抑制劑之用途,其用於製造用於治 療癌症之醫藥組合物。 •本申請案主張優先於在2008年11月28日提出申請之歐洲 .申請案第08 170284.7號之權益,該案件之内容以引用方式 併入本文中。 【先前技術】 © 熱激蛋白90(Hsp90)被視為新穎抗癌靶標。Hsp90係極豐 富(佔總細胞蛋白之1-2%)的遍在關鍵蛋白,其可用作分子 伴侣蛋白以確保客體蛋白之構象穩定性、形狀及功能。抑 制Hsp90之固有ATP酶活性會破壞Hsp90-客體蛋白相互作 用,導致其經由泛素蛋白酶體途徑而降解。Hsp90客體蛋 白之亞型(諸如Raf、AKT、CDK4及EGFR家族,包括 ErbB2)係在細胞生長、分裂及凋亡過程中起關鍵作用之致 癌信號傳導分子,該等過程對於癌細胞十分重要。據信多 種癌蛋白同時降解可產生使用Hsp90抑制劑所觀測的抗腫 瘤作用。 伴彳呂蛋白之Hsp90家族包含四個成員:Hsp90a及 • Hsp9〇p(二者均位於胞質溶膠中)、GRP94(在内質網中)及 • TRAP1(在線粒體中)(Csermely等人,1998)。Hsp90係最豐 富的細胞伴侣蛋白,佔總蛋白之約l%-2%(Jakob及 Buchner,1994)。在應力蛋白中,Hsp90因其並非為大多 數多肽生物發生所需而成為獨特的(Nathan等人,1997)。 144392.doc 201024295 其細胞靶標(亦稱作客體蛋白)係在生長控制、細胞存活及 組織形成中發揮重要作用之構象不穩定的信號轉導物 (Pratt及 Toft,2003)。 在N-末端結構域處具有保守ATP-結合位點之Hsp90伴侣 蛋白(Chene,2002)屬於小ATP酶亞族,該亞族稱為DNA回 轉酶、Hsp90、組胺酸激酶及MutL(GHKL)亞族(Dutta及 Inouye,2000)。Hsp90之伴侣蛋白(摺疊)活性取決於其對 分離酶十分弱的ATP酶活性。然而,已顯示當Hsp90與稱 作共-伴侣蛋白之蛋白結合時,Hsp90之ATP酶活性增強 (Kamal等人,2003)。因此,在活體内,Hsp90蛋白作為大 型動態蛋白複合物之亞單位起作用。Hsp90對真核細胞存 活係重要的且在許多腫瘤中受到過度表現。 【發明内容】 本發明係關於用式(I)之化合物
Ra Ο
R Rb 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或 前藥治療諸如癌症等增生性疾病,其中 Ra係選自由下列各者組成之群: ⑴氫, (2)鹵素, 144392.doc 201024295 (3) 羥基, (4) CVC6烷氧基, (5) 硫醇, (6) Ci-C6烧基硫醇, (7) 經取代或未經取代烧基, (8) 胺基或經取代胺基, (9) 經取代或未經取代芳基, (10) 經取代或未經取代雜芳基,及 (11) 經取代或未經取代雜環基; R係選自由下列各者組成之群: (1) 氫, (2) 經取代或未經取代Cl_c6烷基, (3) 經取代或未經取代c2_C6稀基, (4) 經取代或未經取代c2_C6快基, (5) 經取代或未經取代(^-匕環烷基, (6) 經取代或未經取代c5_c^t烯基, (7) 經取代或未經取代芳基, (8) 經取代或未經取代雜芳基,及 (9) 經取代或未經取代雜環基;
Rb係選自由下列各者組成之群: (1)經取代或未經取代C3_C7環燒基, ⑺經取代或未經取代C5_c々稀基, (3 )經取代或未經取代芳基, (4)經取代或未經取代雜芳基,及 144392.doc 201024295 (5)經取代或未經取代雜環基;且 限制條件為若Ra為胺基,則Rb不為苯基、4_烷基_苯基、 4-烷氧基·苯基、或4__代苯基。 【實施方式】 本發明之Hsp90抑制劑化合物可用於治療癌症,例如實 體腫瘤,例如肉瘤,例如膀胱癌、結腸癌、直腸癌、肝 癌肺癌(例如胸膜間皮瘤’例如非小細胞型胸膜間皮 瘤、例如小細胞型胸膜間皮瘤)、乳房癌、陰道癌、卵巢 癌、子宮癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃腸道癌(例如胃腸 道間質腫瘤,例如小腸間質腫瘤、例如食管間質腫瘤、例 如膽管間質腫瘤)、前列腺癌、冑丸癌、頭與頸癌、腹腔 1甲狀腺癌、骨癌、腦癌、中樞神經系統癌(例如神經 膠質母細胞瘤(例如神經母細胞瘤)、神經纖維瘤病、脊索 瘤)胸腺瘤、腺樣囊性癌、侵襲型纖維瘤病、骨趙纖維 化纖維性小圓細胞瘤及/或皮膚癌(例如黑色素瘤)及/或 内分泌系統癌(例如甲狀腺癌、腎上腺癌)及/或血癌,例如 2液癌例如白血病(例如急性骨髓性白血病、例如慢性 骨髓性白血病、例如慢性淋巴性白血病、例如急性淋巴性 白血病)、例如多發性骨髓瘤(例如淋巴瘤);及/或用於户 療骨髓增生不良症候群、全身性肥大細胞增 : 伯-林道症候群、客由, 逢希 、群夕中心卡斯爾曼病及/或牛皮癬;本 係關於Hsp9〇抑制#丨 货月 邶制劑於治療癌症及/或治療骨趟 候群 > 全身性肥* ,此、 a玍不良症 、、田胞增生症、逢希伯-林道症候 中心卡斯爾s、忘男Λ 、砰、多 及/或牛皮癬中之用途,該癌症係(例如)實 144392.doc 201024295 體腫瘤’例如肉瘤,例如膀胱癌、結腸癌、直腸癌、肝 癌、肺癌(例如胸膜間皮瘤,例如非小細胞型胸膜間皮 瘤、例如小細胞型胸膜間皮瘤)、乳房癌、陰道癌、印巢 癌、子宮癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃腸道癌(例如胃腸 道間質腫瘤’例如小腸間質腫瘤、例如食管間質腫瘤、例 如膽管間質腫瘤)、前列腺癌、睾丸癌、頭與頸癌、腹腔 癌、甲狀腺癌、骨癌、腦癌、中柩神經系統癌(例如神經 _ 膠質母細胞瘤(例如神經母細胞瘤)、神經纖維瘤病、脊索 瘤)、胸腺瘤、腺樣囊性癌、侵襲型纖維瘤病、骨髓纖維 化 '纖維性小圓細胞腫瘤及/或皮膚癌(例如黑色素瘤)及/ 或内分泌系統癌(例如曱狀腺癌、腎上腺癌)及/或血癌,例 如血液癌,例如白血病(例如急性骨髓性白血病、例如慢 性骨髓性白血病、例如慢性淋巴性白血病、例如急性淋巴 性白血病)、例如多發性骨髓瘤(例如淋巴瘤”且本發明係 關於藉由對需要此治療的患有癌症及/或骨髓增生不良症 • 候群、全身性肥大細胞增生症、逢希伯·林道症候群、多 中心卡斯爾曼病及/或牛皮癬之溫血動物(包括人類)投與有 效劑量之HsP9G抑制劑來治療該動物之方法,該癌症係(例 如)實體腫瘤,例如肉瘤,例如膀耽癌、結腸癌、直腸 癌、肝癌、肺癌(例如胸膜間皮瘤,例如非小細胞型胸膜 間皮瘤、例如小細胞型胸膜間皮瘤)、乳房癌、陰道癌、 =巢癌、子宮癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃腸道癌(例如 月腸道間質腫瘤,例如小腸間質腫瘤 '例如食管間質腫 瘤、例如膽管間質腫瘤)、前列腺癌、睾丸癌食管= 144392.doc 201024295 癌、腹腔癌、甲狀腺癌、骨癌、腦癌、中樞神經系統癌 (例如神經膠質母細胞瘤(例如神經母細胞瘤)、神經纖維瘤 病、脊索瘤)、胸腺瘤、腺樣囊性癌、侵襲型纖維瘤病、 骨趙纖維化、纖維性小圓細胞瘤及/或皮膚癌(例如黑色素 瘤)及/或内分泌系統癌(例如甲狀腺癌、腎上腺癌)及/或血 癌,例如血液癌,例如白血病(例如急性骨趙性白血病、 例如慢性骨難白血病、例如慢性淋巴性白血病、例如急 性淋巴性白血病)、例如多發性骨髓瘤(例如淋巴瘤卜 癌症及/或骨趙增生不良症候群、全身性肥大細胞增生 症、逢希伯-林道症候群、多中心卡斯爾曼病及/或牛皮癖 之管控係-個主要問題,該癌症係(例如)實體腫瘤,例如 肉瘤’例如膀胱癌、結腸癌、直腸癌、㈣、肺癌(例如 胸膜間皮瘤,例如非小細胞型胸膜間皮瘤、例如小細胞型 胸膜間皮瘤)、乳房癌、陰道癌、卵巢癌、子宮癌、胰腺 癌、腎癌、胃癌、胃腸道癌(例如胃腸道間質膜瘤,例如 小腸間質腫瘤、例如食管間質腫瘤、例如膽管間質腫 瘤)、前列腺癌、_丸癌、頭與頸痕…腹腔癌、甲狀腺 癌、骨癌、腦癌、中樞神經系統癌(例如神經膠質母細胞 瘤(例如神經母細胞瘤)、神經纖維瘤病、脊索瘤)、胸腺 瘤、腺樣囊性癌、侵襲型、纖維瘤病、骨趙纖維化、纖維性 J圓細胞腫瘤及/或皮膚癌(例如黑色素瘤)及/或内分泌系 統癌(例如甲狀腺癌、腎上腺癌)及/或血癌,例如血液癌, 例如白血病(例如急性骨髓性白血病、例如慢性骨聽性白 病例如慢性淋巴性白血病、例如急性淋巴性白灰 I44392.doc 201024295 病)、例如多發性骨髓瘤(例如淋巴瘤)。 在特殊實施例中,該Hsp90組份係式(la)之化合物
Ra Ο
(la) 或其互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前藥,其中 R、1^及Rb均如先前對式(I)所定義且限制條件為若Ra為胺 基,則Rb不為苯基、4-烷基-苯基、4_烷氧基-笨基、或4_ 鹵代苯基。 在式(I)或(la)化合物之某些實施例中,Ra係氫。 在其他實施例中,Ra為經取代或未經取代Ci_c6烧基。 在某些實施例中,1^為q-C6烧基或鹵代q_c6院基。在 某些此等實施例中,Ra為甲基。 在某些實施例中,Rb係芳基或雜芳基。在某些此等實施 例中,R係選自由苯基、σ比啶基、嘧啶基、π比嗓基、吲哚 基、噻唑基及噻吩基組成之群,該等取代基各自可經取代 或未經取代。在某些態樣中,本發明提供其中上述…基團 、、二經取代或未經取代芳基或者經取代或未經取代雜芳基取 代之化合物。在其他態樣中,該等Rb基團可經_基取代。 在另一些態樣中,該等Rb基團可經氟取代。在又_些態樣 中,該等Rl團可經烧基、^代職、烧氡基及_代烧氧 144392.doc 201024295 基取代。在某些態樣中,該等Rb基團可經甲基取代。在其 他態樣中,該等妒基團可經曱氧基取代。 在其他實施例中’ Rb係選自由經取代芳基、經取代雜環 基、經取代雜芳基、經取代C3_Cy^烷基及經取代〇:5-(:7環 稀基組成之群’其中該芳基、雜環基、雜芳基、(:3-0:7環 烧基及Cs-C:7環烯基係選自由下列各者組成之群:D比咯 基、苯基、"比啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、 米坐基、二唾基、n弓丨β朵基、B惡二β坐基嗔二n坐基、β夫喃 基、嗜琳基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、嗎 啉基 '六氫吡啶基、吡咯啶基、噻吩基、環己基、環戊 基、環己烯基及環戊烯基。在某些態樣中,上述基團可經 1至2個選自由鹵基、烷氧基、烷基、胺基、烷基胺基、鹵 代烧基、及函代烧氧基組成之群之取代基取代。 在某些實施例中,R係選自由氫、未經取代烷基、及經 取代烧基組成之群。在某些此等實施例中,R係選自由甲 基、乙基、烯丙基、3-曱基-丁基、及異丁基組成之群。在 其他實施例中,R係選自由氫、苄基、丨气‘甲氧基苯基)乙 基、甲基、3-胺基丙基、及2-甲基嗎啉基丙基組成之 群。在又一實施例中,R為氫。 在另一實施例中,該2-胺基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d] 嘧咬-5酮化合物具有式(Π): 144392.doc •10- 201024295
Ra Ο
N R
(Π)
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或 前藥,其中 η為0或1, 其中Ra係選自由下列各者組成之群: ⑴氫, (2) i 素, (3) 羥基, (4) (^-(^烷氧基, (5) 硫醇,
(6) CVC6烷基硫醇, (7) 經取代或未經取代C^-Ce烷基, (8) 胺基或經取代胺基, (9) 經取代或未經取代芳基, (10) 經取代或未經取代雜芳基,及 (11) 經取代或未經取代雜環基; 其中R係選自由以下組成之群: ⑴氫, 144392.doc 11 201024295 (2) 經取代或未經取代Ci_c6烷基, (3) 經取代或未經取代C2-C6烯基, (4) 經取代或未經取代c2_C6炔基, (5) 經取代或未經取代c3_C7環烷基, (6) 經取代或未經取代C5-C7環烯基, (7) 經取代或未經取代芳基, (8) 經取代或未經取代雜芳基,及 (9) 經取代或未經取代雜環基, 田11為1時,X為C,每一位置處之γ獨立地選自 Q Ν且Ζ選自CR2及Ν,限制條件為不超過3個丫及2基 團為Ν,且 ' j田η為0時,X為C或Ν ,每一位置處之γ獨立地選 N NQ、〇及8,限制條件為不超過4個又及¥基團 為1^及且不超過1個Y基團為S或〇 ; 中’位置處之Q1獨立地選自由下列各者組成之 ⑴氫, (2) 鹵素, (3) 經取代或未經取代Ci_c6烷基, (4) 經取代或未經取代C2-C6烯基’ (5) 經取代或未經取代C2-C6炔基, (6) 經取代或未經取代C3-C7環烧基 (7) 經取代或未經取代C5-C7環烯基 (8) 經取代或未經取代芳基, 144392.doc 201024295 (9) 經取代或未經取代雜芳基, (10) 經取代或未經取代雜環基, (11) 經取代或未經取代胺基, (12) -OR3 或-SR3, (13) -C(0)R3、-C02R3、-C(0)N(R3)2、-S(0)R3、-S02R3、 或-so2n(r3)2, (14) -0C(0)R3、_n(R3)C(0)R3、或-N(R3)S02R3, (15) -CN,及 (16) -N〇2 ; 其中,每一位置處之Q2獨立地選自由下列各者組成之 群: ⑴氫, (3) 經取代或未經取代Cl_c6烷基, (4) 經取代或未經取代c2_C6烯基, (5) 經取代或未經取代C2_C6炔基, φ (6)經取代或未經取代c3-c7環烷基, (7) 經取代或未經取代(:5_(:7環烯基, (8) 經取代或未經取代芳基, (9) 經取代或未經取代雜芳基,及 (1 〇)經取代或未經取代雜環基; 其中R2係選自由下列各者組成之群: ⑴氫, (2) 4 素, (3) 經取代或未經取代c丨_C3烷基,及 144392.doc -13- 201024295 (4)其中 群: •0R、-SV或·nhr3 ; 母位置處之R3獨立地選自由下列各者 組成之 ⑴氫, (2) 經取代或未經取代烷基, (3) 紐取代或未經取代c2-c6烯基, (4) 經取代或未經取代c2-c6炔基, (5) 經取代或未經取代環烷基, (6) 經取代或未經取代C5-C7環烯基, 參 (7) 經取代或未經取代芳基, (8) 經取代或未經取代雜芳基,及 (9) 經取代或未經取代雜環基, 限制條件為若Ra為胺基,則X、Y、Z及η—起不可形成 苯基、4-烷基-苯基、4_烷氧基_苯基或4__代苯基。 在其他實施例中,本發明之第一醫藥組份依據式(Ha):
Ra 〇
或其互變異構體、 其中 Ra、R、X、γ、 醫藥上可接受之鹽、或前藥來閣述, Z及η係如先前對式(11)所定義且限制 144392.doc -14- 201024295 條件為若Ra為胺基’則X、γ、Z及η—起不可形成苯基、 4-烷基-苯基、4-烷氧基-笨基、或4_函基苯基。 在某些實施例中,若η為〇,則X為c且與X臨近之γ不為 Ο 〇 在式(II)或(Ila)化合物之某些實施例中,Ra為氫。 •在其他實施例中’ Ra為經取代或未經取代Cl-c6烷基。 在某些實施例中’ 1^為Ci-Ce烷基或鹵代Ci-Cs烷基。在 某些此等實施例中,1^為甲基。 ❹ 對於式(I)、(la)、(II)或(Ila)之化合物而言,代表性經取 代烷基包括芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環基 烧基、胺基烧基、烧基胺基烧基、二烧基胺基烧基、及續 醯胺基烷基。 代表性芳基包括苯基。 代表性雜芳基包括e比咬基、U比嗪基、鳴咬基、塔嗪基、 "比唾基、吲哚基、喹琳基、異喹琳基、呋喃基、噁唑基、 • 嗔°坐基及喧吩基。 在一個實施例中’一個Q1或Q2係選自由下列各者組成之 群:經取代及未經取代苯基、經取代及未經取代吡啶基、 經取代及未經取代咬基、經取代及未經取代。比唤基、經 取代及未經取代吲嗓基、經取代及未經取代β塞嗤基、及經 ' 取代及未經取代噻吩基。 在一個實施例中,一個Q或Q係選自由六氫比π定基、嗎 啉基、吡咯啶酮基及节基胺基組成之群。 在一個實施例中,一個Q1或Q2係選自由環己基及環戊基 144392.doc • 15- 201024295 組成之群。 在個實施例中,一個Ql或Q2係選自由環己婦基及環戊 烯基組成之群。 在一個實施例中,一個Ql或Q2係選自由經取代芳基、經 取代雜環基、經取代雜芳基、經取代C3_C?環燒基及經取 代Cs-C7環烯基組成之群,其中該芳基、雜環基、雜芳 基、C3-C?環烷基及c5_c7環烯基係選自由下列各者組成之 群:°比咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、 吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑 基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、噻 唾基、嗎琳基、六氫β比变基、β比洛唆基、嘆吩基、環己 基、環戊基、環己烯基及環戊烯基。 在某些態樣中,上述基團可經1至2個選自由鹵基、烷氧 基、烷基、胺基、烷基胺基、齒代烷基、及函代烷氧基組 成之群之取代基取代。 在一個實施例中,一個Q1或Q2係選自經取代及未經取代 吡啶基、經取代及未經取代吡嗪基、經取代及未經取代苯 基、經取代及未經取代異喹琳基、經取代及未經取代嘧啶 基、經取代及未經取代°比唆基、及經取代及未經取代吱喃 基。在某些態樣中,上述基團可經1至2個選自由鹵基、烷 氧基、烷基、胺基、烷基胺基、鹵代烷基、及齒代烷氧基 組成之群之取代基取代。 在其他實施例中,一個Q1或Q2係選自由下列各者組成之 群:(2-羥基-乙基胺基)-吡嗪-2-基、1Η-吡唑_4_基、1·曱 基-1Η-吡唑-4-基、1-曱基-1Η·吡唑-4-基、2-(5-曱基-吡 144392.doc -16· 201024295 σ定-2-基)-苯基、2,3-二氣-苯基、2,3 -二甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、2,4-二曱氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二乱-苯基、2,6-二氣-苯基、2,6-二曱基-π比咬-3_ 基、2-乙醯胺基苯基、2-胺基羰基苯基、2-胺基-嘧啶-5-基、2 -氣-4-甲氧基-嘴〇定-5-基、2 -氯-5-氣-D比0定-3-基、2_ 乳-本基、2-風j -0比α定-3-基、2-氣-α比σ定-4 -基、2 -二氣-3-曱 氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲 氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟比啶-3-基、2-羥基甲基-3-甲氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹 啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻 唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3,4-二甲氧 基-苯基、3,5-二甲基-異噁唑-4-基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙醯胺基苯基、3-胺基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吼嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基胺基苯基、3-乙氧基-苯 基、3-乙基-4-曱基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-曱氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲烷磺醯胺基 苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-曱氧基-吼 嗪-2-基、3-曱基-3Η-咪唑并[4,5-b]。比嗪-5-基、3-甲基苯 基、3-甲基比啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟曱基苯 基、4,5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-胺基-5-氟-嘧啶-2-基、4- 144392.doc -17- 201024295 氣-2,5-二曱氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-曱基-苯基、4-氯比咬-3-基、4 -二氣-2-甲基-苯基、4-乙氧 基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧 啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-曱基-苯基、4-氟苯基、4-曱氧基-5-曱基-嘧啶-2-基、 4-曱氧基-吡啶-3-基、4-曱氧基-嘧啶-2-基、4-曱氧基-嘧 σ定-5 -基、4 -甲基-苯基、4 -曱基-。比11定-2 -基、4 -曱基-°比 啶-3-基、4-吡咯啶-1·基-嘧啶-2-基、5,6-二曱氧基-吡嗪-2-基、5-乙酿基-σ塞吩-2-基、5-胺基-6-乙氧基-°比°秦-2-基、5-胺基-6-曱氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-胺基-6-甲氧基-吡 。定-2 -基、5 -氣-4-甲氧基-嘴°定-2 -基、5 -氣-6-曱乳基比 °秦-2-基、5·二甲基胺基-6-甲氧基比σ秦-2-基、5 -氣-2-曱氧 基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吼 。秦· 2 -基、5 -氣-σ比淀-2 -基、5 -甲氧基-σ比唆-3 -基、5 -甲氧 基-σ塞吩_ 2 -基、5 -二氣甲基-嘴淀-2 -基、6 -乙酿基-°比ϋ定-2 -基、6 ·氯-σ比嗓-2 -基、6 -乙乳基-α比嗓-2 -基、6 -乙氧基-。比 ϋ定-2 -基、6 -免-°比σ定-2 -基、6 -氣-。比。定-3 -基、6 -經基-°比 啶-2-基、6·曱氧基-5-曱基胺基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲 基-°比σ秦-2 -基、6 -曱乳基-吨嗓-2 -基、6 -曱乳基-。比。定-2 -基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基胺基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-胺基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基、及6-二氣甲基-。比淀· 2 -基。 在一個實施例中,Q1為鹵基。 在一個實施例中,Q1為烷基。在某些態樣中,Q1為曱 144392.doc • 18 - 201024295 基。 在一個實施例中,R2係選自氫及氟。在某些態樣中,R2 為氟。 在一個實施例中,R2係選自烷基。在某些態樣中,R2為 甲基。 在一個實施例中’ R2選自烷氧基。在某些態樣中,R2為 甲氧基。 在一個實施例中,Q1為OR3。 在一個實施例中,R3係選自由甲基、乙基、異丙基、環 戊基及環己基組成之群。 在一個實施例中,R3係選自經取代及未經取代苯基、經 取代及未經取代噻唑基、經取代及未經取代吡啶基、經取 代及未經取代吡嗪基以及經取代及未經取代嘧啶基。 在一個實施例中,R3係選自由2-胺基乙基、2-六氫吡啶 基乙基、2·哌嗪乙基、2-嗎啉基乙基、及2_(N_曱基哌嗪) 乙基組成之群。 在某些實施例中,R係選自由氫、未經取代烷基、及經 取代烷基組成之群。在某些此等實施例中,R係選自由甲 基、乙基、烯丙基、3_甲基-丁基 '及異丁基組成之群。在 其他實施例中,R係選自由氫、苄基、1-(4_甲氧基苯基)乙 基、甲基、3-胺基丙基、及2-曱基_2_嗎啉基丙基組成之 群。 在本發明之另一實施例中,提供作為第一組份且與作為 第二组份之HER-2抑制劑組合之式(in)化合物: 144392.doc •19· 201024295
Ra ο
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽 前藥,其中 其中Ra係選自由下列各者組成之群: ⑴氫, (2) 1¾ 素, (3) 羥基, (4) 烷氧基, (5) 硫醇, (6) Ci-Ce烧基硫醇, (7) 經取代或未經取代c丨_C6烷基, (8) 胺基或經取代胺基, (9) 經取代或未經取代芳基, (10) 經取代或未經取代雜芳基,及 (11) 經取代或未經取代雜環基; R4為氫或者經取代或未經取代Ci_c6烷基; R5為氫、烷基、烷氧基、或鹵基; R、R、R8及R9各自獨立地選自由氫、烷基、烷氧基、 144392.doc -20- 201024295 齒基、、經取代或未經取代芳基、及經取代或未經取代雜芳 基址成之群;或者 _其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前 藥’且限制條件為g為胺基W、r7、r\r9^i R不可為氫、烷基、烷氧基、或鹵基。 在某些實施例中,提供作為第一組份之式(nia)化合
&或其$互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前藥,其中 R、R、R、R及R9均為如先前對式(ΠΙ)所定義 且:艮制條件為若❻胺基且“^及…為氫⑽不 為氫、烷基、烷氧基、或函基。 在某些實施例中,Ra為氳。 在某些實施例中,Ra為經取代或未經取代烷基。 在某些實施例中,V為Cl_c6烧基或齒代以6縣。在 某些此等實施例中,Ra為甲基。 在本發明之某些實施例中,R4係選自由氫、苄基、卜^· 144392.doc •21 - 201024295 甲氧基苯基)乙基、曱基、3-胺基丙基及2-甲基_2_嗎啉基 丙基組成之群。在其他實施例中,R係選自由甲基、乙 基、稀丙基、3 -曱基-丁基、及異丁基組成之群。 在某些實施例中’ R5為氫或氟。在某些態樣中,R5為 氟。 在某些實施例中,R5為曱基或曱氧基。 在某些實施例中,R7、R8及R9各自為氫。 在某些實施例中,R6為可經1至2個選自由鹵基、烷氧 基、烷基、胺基、烷基胺基、齒代烷基及鹵代烷氧基組成 之群之取代基取代的芳基或雜芳基。 在某些實施例中,R6係選自由經取代芳基及經取代雜芳 基組成之群’其中該芳基及雜芳基係選自由下列各者組成 之群:吱鳴基、u比洛基、苯基、吼咬基、n比嗪基、嘯咬 基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑 基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、 噻唑基、及噻吩基。在某些態樣中,上述基團可經1至2個 選自由鹵基、烧氧基、烧基、胺基、烧基胺基、函代烧 基、及i代烷氧基組成之群之取代基取代。 在其他實施例中,R6係選自由下列各者組成之群:(2-羥基-乙基胺基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、卜甲基-1H-吡 唑-4-基、1-曱基-1H-吡唑-4-基、2-(5-曱基-吡啶-2-基)-苯 基、2,3-二氟-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二氟·苯基、 2,4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-本基、2,6 -二氣-本基、2,6 -二甲基-〇比唆-3 -基、2 -乙酿胺基 144392.doc -22- 201024295 苯基、2-胺基羰基苯基、2-胺基-嘧啶-5-基、2-氯-4-曱氧 基-嘴唆-5-基、2 -氣-5-鼠-°比咬-3-基、2 -氯-苯基、2 -氣-0比 咬-3-基、2 -氯-°比〇定-4-基、2 -二氣-3-曱氧基苯基、2-乙基_ 本基、2-乙乳基-逢唾-4-基、2 -鼠-3-甲乳基-苯基、2-乱-3_ 甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟比啶-3-基、2-羥基甲 基-3-曱氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-甲 氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-曱氧基比 β定-3-基、2-甲氧基-嘴β定-4-基、2-甲氧基-σ塞π坐-4-基、2-甲 基-苯基、2-曱基-吡啶-3-基、2-侧氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲 氧基苯基、2-三氟曱氧基-苯基、3,4-二曱氧基-苯基、3,5-二曱基-異噁唑-4-基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙醯胺基 苯基、3-胺基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吼嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基胺基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基比啶-2-基、3-氣苯基、3 -乱-ntb唤-2-基、3 -曱烧項酿胺基苯基、3 -甲氧基 羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吼嗪-2-基、3-甲 基-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-曱基-吡 啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4,5-二甲 氧基-嘧啶-2-基、4-胺基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2,5-二曱氧 基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-曱氧基-5-曱基-苯基、 4-氣-π比咬-3-基、4 -二乱-2-曱基-苯基、4-乙氧基-5-氣-〇密 °定-2 -基、4 -乙氧基-嘴。定-2 -基、4 -乙氧基-°密咬-5 -基、4 -乙 144392.doc -23- 201024295 基-1Η - °比0坐-3 -基、4-鼠-2-曱氧基-苯基、4-氣-2-曱基-苯 基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基·吼 啶_3_基、4-甲氧基-嘧啶-2·基、4-甲氧基·嘧啶-5-基、4-甲 基-笨基、4 -曱基-0比°定-2 -基、4 -甲基-σ比淀胃3 -基、4 ·。比洛 唆-1_基-嘴唆-2 -基、5,6 -二曱乳基-。比ϋ秦-2 -基、5 ·乙酿基-D塞吩-2 -基、5 ·胺基-6 -乙氧基-σ比唤-2 -基、5 -胺基-6 -曱乳 基-3 -甲基-°比唤-2 -基、5 -胺基-6 -甲氧!基-0比唆-2 _基、5 _ 氯-4-甲氧基-σ密淀-2-基、5 -氣-6·甲乳基-°比。秦-2-基、5 -二 甲基胺基-6-曱乳基-°比°秦-2 -基、5 -亂-2-曱氧基苯基、5_ 氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吼嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5_曱氧基-吡啶-3-基、5-曱氧基-噻吩-2-基、5-二氣曱基-嘴°定-2 -基、6 -乙酿基-ϋ比咬-2 -基、6 -乳·σ比嗓-2 _ 基、6 -乙氣基-°比17秦-2 -基、6 -乙氧基-。比17定-2 -基、6 -藏* -σ比 σ定-2 -基、6 -氣-°比°定-3 -基、6 -麵_基-σ比淀-2 -基、6 -甲氧 基-5 -甲基胺基-°比唤-2 -基、6 -甲乳基· 5 -甲基-°比嗓-2 -基、 6-曱氧基比嗪-2-基、6-曱氧基比啶-2-基、6-曱氧基^比 嗓-3 -基、6 -甲基胺基-。比唤-2 -基、6 -甲基-α比唆-2 -基、5 -胺 基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基、及6·三氟甲基-吡啶-2-基。 可提供存於醫藥上可接受之載劑中之第一組份及第二組 份以形成醫藥組合物。 在本發明之另一實施例中,提供作為第一組份之式(IV) 化合物: 144392.doc -24- 201024295
(IV) . 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或 前藥,其中 R4為氫或者經取代或未經取代¢^-(^6烷基, R5為氫或鹵基, R6a係選自由鹵基、經取代或未經取代芳基、及經取代 或未經取代雜芳基組成之群。 在某些實施例中,提供作為第一組份之式(IVa)化合 物:
(IVa) 144392.doc -25- 201024295 或其互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前藥,其中 R4 ' R5及R6a均如先前對式(IV)所定義。 在式(IV)或(IVa)化合物之某些實施例中,r4係選自由 氫、节基、M4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3胺基丙基、 及2-曱基-2-嗎啉基丙基組成之群。在其他實施例中,r係 選自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基、及異丁基組成 之群。 在某些實施例中’ R5為氫或氟。在某些態樣中,R5為 氟。 ‘ 在某些態樣中,R6a為可經1至2個選自由鹵基、烷氧 基'烷基、胺基、烷基胺基、南代烷基及_代烷氧基組成 之群之取代基取代的芳基或雜芳基。 在某些實施例中,R6a係選自由經取代芳基及經取代雜 芳基組成之群,其中該芳基及雜芳基係選自由下列各者組 成之群:呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶 基、°荅嗪基、》比唾基、u米唾基、三„坐基',嗓基、噪二吐 基、嗟二唾基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、 嗟唾基及°塞吩基。在某些態樣中’上述基團可經1至2個選 自由画基、烷氧基、烷基、胺基、烷基胺基、函代烷基、 及鹵代烷氧基組成之群之取代基取代。 在某些實施例中’ R6a係選自由下列各者組成之群:(2_ 經基-乙基胺基)比唤_2_基、iH-n比η坐-4-基、1-曱基-lH-°比 唑-4-基、1-甲基_1H•吡唑_4_基、2_(5_曱基_〇比啶_2_基)_笨 基、2,3-二氟·苯基、2,3_二甲氧基_苯基、2,4•二氟_苯基、 144392.doc -26- 201024295 2,4-二曱氧基-苯基、2,4-二曱氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二曱基-吡啶-3-基、2-乙醯胺基 苯基、2-胺基羰基苯基、2-胺基·嘧啶-5-基、2-氣-4-甲氧 基-°¾咬-5-基、2 -氣-5-氣-*1比咬-3-基、2 -氯-苯基、2 -氣-n比 啶-3-基、2-氯·吡啶-4-基、2-二氟-3-曱氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-曱氧基-苯基、2-氟-3-曱基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吼啶-3-基、2-羥基甲 基-3-曱氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-甲 氧基-5-三氟曱基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-。比 啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4·基、2-曱氧基-噻唑-4-基、2·甲 基-苯基、2-甲基比。定-3-基、2-側氧基-1,2-二氫-0比咬-3-基、2 -苯氧基苯基、2 -π比°定-3-基、2-d密咬-5-基、2-三氟甲 氧基苯基、2-三氟曱氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲基-異噁唑-4-基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙醢胺基 苯基、3-胺基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氣-吼嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基胺基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基比啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吼嗪-2-基、3-曱烷磺醯胺基笨基、3-曱氧基 羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基比嗪-2-基、3-甲 基-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基比 啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4,5-二甲 氧基-嘧啶-2-基、4-胺基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2,5·二甲氧 基-苯基、4-氣-2-氟-笨基、4-氯-2-曱氧基-5_曱基-苯基、 144392.doc •27- 201024295 4 -氯-σ比淀-3-基、4·二氣-2-曱基-苯基、4 -乙氧基-5_氟 ϋ定-2 -基、4 -乙氧基-嘴唆-2 -基、4 -乙乳基-嘯淀-5 -基、4 -乙 基-1Η-吼唑-3·基、4-氟-2-曱氧基·苯基、4-氟-2-曱基-苯 基、4-氟苯基、4-曱氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-曱氧基-口比 啶-3-基、4-曱氧基-嘧啶-2-基、4-曱氧基-嘧啶-5-基、4-曱 基-苯基、4 -甲基-0比淀-2 -基、4 -曱基-0比淀_ 3 -基、4 - 匕洛 。定-1 -基·。密σ定-2 -基、5,6 -二曱氧基-π比π秦-2 -基、5 -乙酿基-嗟吩-2 -基、5 -胺基-6 -乙氧基· °比σ秦-2 -基、5 -胺基-6 -曱乳 基-3-甲基-吡嗪-2-基、5·胺基_6_甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘲咬-2 -基、5 -氯_6_曱乳基-CT比唤-2-基、5 -二 曱基胺基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-曱氧基苯基、5_ 氟-4-曱氧基-喂唆-2 -基、5 -氣-6-曱氧基-D比唤-2-基、5 -氣-^比淀-2 -基、5 -曱乳基-σ比。定-3 -基、5 -曱氧基-售吩-2 -基、5 _ 二親*曱基-哺唆_ 2 -基、6 -乙酿基-吼°定-2 -基、6 -氯-。比u秦-2 -基、6 -乙乳基-。比°秦-2 -基、6 -乙氧基-。比°定-2 -基、6 -乱-°比 °定-2 -基、6 -氣-°比。定-3 -基、6 - 基-°比淀-2 -基、6 ·甲乳 基-5 -曱基胺基-°比唤-2 -基、6 -曱乳基-5 ·甲基-σ比唤-2 -基、 6 _曱氧基_ °比σ秦-2 -基、6 -曱乳基-ϋ比咬-2 -基、6 -曱乳基-ϋ比 17定-3 -基、6 -甲基胺基· °比嗓-2 -基、6 -甲基-。比°定-2 -基、5 -胺 基- 6- (2,2,2-二氣乙氧基)σ比嗓-2-基、及6-二鼠曱基-。比11定- 2-基。 作為本發明之組合之第一組份使用之較佳Hsp90抑制劑 化合物包括: (R)-2·胺基-7-[2-(2-氟比啶-3_ 基)-苯基]-4-甲基-7,8·二 144392.doc -28- 201024295 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; (S)-2-胺基-6-节基-7-[4-氟-2-(2-氟-吼啶-3-基)-苯基]-4-曱基-7,8 -二風-6H -0比咬并[4,3- d]〇密咬-5 -嗣; (R)-2-胺基-7-[4-氣-2-(2-氣-β比π定-3 -基)-苯基]-4-甲 基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; (R)-2-胺基-7-(2-溴-4·氟-苯基)-6-[(S)-l-(4-甲氧基-苯 基)-乙基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; (R)-2-胺基-7-[2-(6-曱氧基-°比啶-2-基)-苯基]-4-曱 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-。比啶-2-基)-苯基]-4-曱 基- 7,8-二氫- 6H-°比咬并[4,3-<1]°密。定-5-_ ; 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4,6-二曱 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2-胺基-7-[4-鼠-2-(2-氣-°比咬-3-基)-苯基]-4,6-二甲 基-7,8-二氫-6H-吡咬并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吼啶-2-基)苯基]-4-甲基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮; 2-胺基-7-[2-(6-甲氧基-吼嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-°比嗪-2-基)-苯基]-4-甲 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2-胺基-7-[4-鼠-2-(6-甲氧基-11比°秦-2-基)-苯基]-4,6-二曱 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2-胺基-7-[2-(2-甲氧基-。比啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二 144392.doc -29- 201024295 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2-胺基- 7-(5,21-二氣-聯苯-2 -基)-4-甲基-7,8 -二鼠- 6Η-Π比 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2-胺基- 7- (5 -氟- 2'-三氟曱氧基-聯苯-2-基)-4 -甲基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2-胺基-7-[2-(2-氯-0比咬-3-基)-4-氣-苯基]-4-曱基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2 -胺基- 7- [4 -氣-2-(6 -氣-D比0定-3-基)-苯基]-4 -甲基-7,8 -二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2-胺基-7-(4-氟-2-異喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2-胺基-7-(5,3’ -二氣-聯苯-2-基)-4-甲基- 7,8 -二 ι^-6Η -11 比 咬并[4,3-d] °密咬-5-酮; 2-胺基-7-[2-(4-氣-吼啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2 -胺基- 7- (5,2' -二氣- 3' -甲氧基-聯苯-2-基)-4 -甲基-7,8-·一 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2 -胺基- 7- (5,4'-二氣-21-甲基-聯苯-2 -基)-4-甲基-7,8 -.一 氫-6Η-β比D定并[4,3-d]嘴咬-5-酮; 2 -胺基-7-(5 -敦-2'-甲氧基-聯苯-2 -基)-4-甲基-7,8 -二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2-胺基-7-(4 -氣-2-°¾ 咬-5-基-苯基)-4-曱基-7,8 -二風- 6H_ °比咬并[4,3-d]嘴咬-5-酮; 2-胺基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-。比啶-3-基)-苯基]-4-曱 144392.doc -30- 201024295 基-7,8-二氫-6Η-»比咬并[4,3-d]嘧唆-5-酮; 2-胺基-7-(5-氣-3’-甲氧基-聯苯-2 -基)-4-甲基-7,8 -二 鼠-6 Η - °比σ定弁[4,3 - d ] °密α定-5 -嗣, (R)-2-胺基-6-(3-胺基-丙基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-»比 啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-' 酮; 2-胺基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; ® 2-胺基-7-(5,2·-二氟-4·-曱基-聯苯-2-基)-4-甲基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2-胺基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-曱 基- 7,8 -二氮- 6H-°比 β定并[4,3-d]♦咬-5-嗣; 2-胺基-7-[4-氟-2-(1 Η-η比唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二 氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2-胺基-4-甲基-7-(5,2·,3’-三氟-聯苯-2-基)-7,8-二氫-6H-Α 吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2-胺基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-曱基-6-(2-曱基-2-嗎啉-4-基-丙基)-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮; 2-胺基-7-(3·-二甲基胺基-5-氟-聯苯-2-基)-4-甲基-7,8-二 氫-6Η-β比π定并[4,3-d]°密咬-5-酮; ' 2-胺基-7-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-曱 基-7,8-二氫-611-。比咬并[4,3-(1]嘧啶-5-酮; 2-胺基-7-[4-氟-2-(5-曱氧基-。比啶-3-基)-苯基]-4-甲 基- 7,8-二氮- 6Η-Β比 °定并[4,3-(1]0¾1^- 5-酮; 144392.doc -31 - 201024295 2-胺基-7-(4-1_2-咬咬-5-基-苯基)-4-甲基_6_(2~甲基_2- 嗎啉-4-基-丙基)_7,8_二氫_6H_吡啶并[4,3 d]嘧啶_5-酮; 2-胺基-7-[4-氟_2_(2_甲氧基·吡啶_3_基)_笨基]_4_甲基_6_ (2-甲基-2-嗎啉_4_基_丙基)_7,8_二氫_611_吡啶并[4,3^嘧 咬-5-嗣; 2-胺基-7-(5-氟_31_甲氧基-聯苯_2_基)4甲基_6(2_曱 基-2-嗎啉-4-基_丙基)_7,8_二氫_6札吡啶并[4,3引嘧啶_5_ 酮; (R)-2-胺基-7·[4-氣-2-(4-甲氧基-5-甲基,嘴啶_2_基)_苯 基]-4-甲基-7,8-二氫_6H_吡啶并[4,3-d]嘧啶·5_酮; 2-胺基-7-(4-氟_2_呋喃_3_基-苯基)_4_曱基·7,8_二氫-6h_ 吡啶并[4,3-d]嘧啶_5_酮,及 其立體異構體、互變異構體及醫藥上可接受之鹽或前 藥。 上述HsP90抑制劑式⑴化合物之實例及製造該等之方法 揭示於在2007年5月31日公開之美國專利公開申請案第 2007-0123546 A1號中,該案件之全文以引用方式併入本 文中。 提供下列定義以更好地理解本發明。 「烷基」或「未經取代烷基」係指不含雜原子之飽和烴 基團。因此’該術語包括直鏈烷基,例如,曱基、乙某、 丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十 一院基、十二院基及諸如此類。該術語亦包括直鏈燒基之 具支鏈同分異構體’包括但不限於以實例方式提供之下列 144392.doc -32· 201024295 基團:-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、 -C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、 -ch2ch(ch2ch3)2、-ch2c(ch3)3、-ch2c(ch2ch3)3、_ch(ch3) ch(ch3)(ch2ch3)、-ch2ch2ch(ch3)2、-ch2ch2ch(ch3)(ch2ch3) 、-ch2ch2ch(ch2ch3)2、_ch2ch2c(ch3)3、-ch2ch2c(ch2ch3)3 、-ch(ch3)ch2ch(ch3)2、-ch(ch3)ch(ch3)ch(ch3)2、 -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、及其他。因此, 術語「烷基」包括一級烷基、二級烷基及三級烷基。較佳 烷基包括具有1至12個、1至6個、或1至3個碳原子之直鏈 及具支鏈烷基。 「伸烷基」或「未經取代伸烷基」係指上文針對「烷 基」所述但具有兩個連接點之相同殘基。例示性伸烷基包 括伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基〇CH2CH2CH2-)及二甲基伸 丙基(-CH2C( C H3)2CH2-)。 「浠基」或「未經取代烯基」係指具有一或多個碳碳雙 鍵並具有2至約20個碳原子之直鏈及具支鏈烴基團。較佳 烯基包括具有2至12個、或2至6個碳原子之直鏈及具支鏈 烯基。 「炔基」或「未經取代炔基」係指具有一或多個碳碳三 鍵並具有2至约20個碳原子之直鏈及具支鏈烴基團。較佳 炔基包括具有2至12個、或2至6個碳原子之直鏈及具支鏈 炔基。 「環烷基」或「未經取代環烷基」係指單環或多環烷基 取代基。代表性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環 144392.doc -33- 201024295 己基、環庚基及環辛基。較佳環烧基具有3至7個碳原子。 「環烯基」或「未經取代環烯基」係指具有至少一個環 碳碳雙鍵之單環或多環烷基取代基。較佳環烯基具有5至7 個碳原子且包括環戊烯基及環己烯基。 「經取代烷基」係指其中一或多個碳鍵結或氫鍵結經由 一諸如(但不限於)下列等非氫原子或非碳原子鍵結代替之 如上文所定義烧基:鹵素原子,例如,F、Cl、Br及I ;存 於諸如羥基、烷氧基、芳氧基及酯基團等基團中之氧原 子存於諸如知·醇基團、烧基硫醚及芳基硫峻、硬、續醯❹ 基及亞硬基團等基團中之硫原子;存於諸如胺基、醯胺 基 '烷基胺基、芳基胺基、烷基芳基胺基、二芳基胺基、 N-氧化物、醯亞胺及烯胺等基團中之氮原子。經取代烷基 亦包括其中一或多個碳原子或氫原子鍵結經由雜原子(例 如存於側氧基、羰基、羧基及酯基團中之氧;或存於諸 如亞胺、肟、腙及腈等基團中之氮)高級鍵結(例如,雙鍵 或三鍵)代替之基團。經取代烷基進一步包括其中一或多 個碳原子或氫原子鍵結經由芳基、雜芳基、雜環基、環院® 基或環烯基鍵結代替之烷基。較佳經取代烷基尤其包括其 中或多個碳原子或氫原子鍵結經由一或多個氟、氯或溴 =團鍵結代替之烧基。另一較佳經取代燒基係三氟甲基及· :有二氟曱基之其他烧基。其他較佳經取代烧基包括彼等 二中或多個奴原子或氫原子鍵結經由氧原子鍵結代替之 燒基以使得該經取代院基含有經基、烧氧基或芳氧基。其 他較佳經取代烧基包括具有胺基、或經取代或未經取代烷 144392.doc -34- 201024295 基胺基、芳基胺基、雜環基胺基之烷基。其他較佳經取代 烧:基包括彼等其中一或多個碳原子或氫原子鍵結經由芳 基'雜芳基、雜環基或環烷基鍵結代替之烷基。經取代烷 基之實例係:-(CH2)3NH2、-(ch2)3nh(ch3)、-(ch2)3nh(ch3)2 、-ch2c(=ch2)ch2nh2、-ch2c(=o)ch2nh2、-ch2s(=o)2ch3、 -ch2och2nh2、-ch2co2h。經取代烷基之取代基的實例 係:-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、 oc(=o)ch3、-oc(=o)nh2、-oc(=o)n(ch3)2、-CN、-no2、 -c(=o)ch3、-co2h、-C02CH3、-CONH2、-NH2、-N(CH3)2、 -NHSO2CH3 ' -NHCOCH3 ' -NHC(=0)0CH3 ' -NHSO-2CH3 ^ -so2ch3、-so2nh2及鹵基。 「經取代烯基」相對於未經取代烯基如同經取代烷基相 對於未經取代烷基一般具有相同含義。經取代烯基包括其 中非碳原子或非氫原子鍵結至以雙鍵鍵結另一破原子之碳 的烯基及彼等其中非碳原子或非氫原子之一鍵結至未參與 另一碳原子之雙鍵之碳的烯基。 「經取代炔基」相對於未經取代炔基如同經取代烷基相 對於未經取代烷基一般具有相同含義。經取代炔基包括其 中非碳原子或非氫原子鍵結至以三鍵鍵結另一碳原子之碳 的炔基及彼等其中非碳原子或非氫原子鍵結至未參與另一 碳原子之三鍵之碳的炔基。 「經取代環烷基」相對於未經取代環烷基如同經取代烷 基相對於未經取代烷基一般具有相同含義。 「經取代環烯基」相對於未經取代環烯基如同經取代烷 -35- 144392.doc 201024295 基相對於未經取代烧基一般具有相同含義。 「芳基」或「未經取代芳基」係指不含環雜原子之單環 及多環芳香族基團。此等基團可含有6至14個碳原子但較 佳含6個碳原子。用作本發明化合物之取代基的例示性芳 基部分包括苯基、蔡基及諸如此類。 「芳烧基」或「芳基烧基」係指經如上文所定義芳基取 代之烷基。通常,本發明化合物中所用芳烷基具有丨至6個 併入該芳烧基之炫基部分中的碳原子。本發明化合物中所 用適且方烧基包括(例如)卞基及諸如此類。「雜芳基产 基」或「雜芳烧基」係指經如上所定義雜芳基取代之燒 基。通常,本發明化合物中所用雜芳基烷基具有丨至6個併 入該务烧基之烧基部分中的碳原子。本發明化合物中所用 適宜雜芳基烧基包括(例如)》比咬甲基及諸如此類。 「烧氧基」係指其中R20為Ci-C7烧基或經取代烧基之 R20O-。在某些實施例中,R2、Cl-(:6烧基。烷氧基之代表 性實例包括曱氧基、乙氧基、第三-丁氧基、三氟^甲氧基 及諸如此類。. 「胺基」在本文中係指基團-NH2。 「經取代胺基」係指其中R60及R61獨立地選自由下列各 者組成之群之基團-NR6GR61 :氫、烧基、經取代烧基、締 基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳 基、環炫•基、經取代環烧基、雜芳基、經取代雜芳基、雜 環基 '經取代雜環基、-s〇2_烷基、-so2-經取代烷基;且 其中R6G及R61與其所鍵結氮原子連接在一起以形成雜環基 144392.doc -36- 201024295
或經取代雜環基,限制條件為r6〇及R01二者均不為氫。若 R60為氫且烷基,則經取代胺基在本文中經常稱作: 基胺基。糾6°及R“均為院基,則經取代胺基在本文中經 常稱作二㈣胺基。#提及經單次取代之胺基時,其意指 R6°或R61為氫但二者不可同時為氫。當提及經兩次取代之 胺基時,其意指句不為氫。術語「烧基胺基」在 本文中係指其中Ci_c?燒基且r6。係氫或μ?烧基之 基團撕6〇R61。術語「二烷基胺基」係指其中R6。及R、 M-C?燒基之基團视6〇r61。術語「芳基胺基」在本文中 係指其中R-係C5-C7芳基且R,系氫、Ci_C7烧基或以芳 基之基團·皿6〇R61。術語「芳烧基胺基」在本文中係指其 中R6°為芳烷基且R61為氫、Ci_c7烷基、C5_C7芳基或CA 芳烷基之基團-nr60r61。 「脒基」係指R40-C(=N)-NR41-(該基團位於「N1」氮原 子處)及R,NR41)C=N_(該基團位於「N2」氮原子處)部 分,其中R40及可為氫、Ci_C7烧基、芳基或以7芳燒 基。 烷氧基烷基」係指其中alkiSCi_C7烷基且alk^^、Ci_C7 烷基之基團-alki-O-aik2。術語「芳氧基烷基」係指基 團-(Ci-C7烧基)-0-(C5-C7芳基)。 「烷氧基烷基胺基」在本文中係指基團_NR27_(烷氧基烷 基)’其中R通常為氫、(:5-0:7芳烷基或Ci-C?烷基。 「胺基羰基」在本文中係指基團_c(o)_NH2。「經取代 胺基羰基」在本文中係指基團_C(〇)_nr28r29,其中R28為 144392.doc -37- 201024295 GC7燒基且R為氫或Ci_c戍基。術語「芳基胺基幾基」 在本文中係&其中R。為C5_C7芳基且r3i為氫、烧基 或C5_W基之基團·⑽视3Qr'「芳録胺基幾基」 在本文中係指基團,)νκ3、33,其中尺32係C5_C7芳烷基 且R33係氫、Cl-c7烷基' c5_c7芳基或C”C7芳烷基。 胺基續醯基」在本文中係指基團_s(〇)2_Nh2。「經取 代胺基磺醯基」在本文中係指其中r3、c〗_c7烷基且r35為 氫或CVC7烧基之基團_s(〇)2_nr34r35。術語「芳烧基胺基 嶒醯基芳基」在本文中係指基團_(C5_C7芳基)s(〇h_NH芳 烧基。 「芳氧基」係指其中!^0為芳基2R5〇〇_。 「羰基」係指二價基團_c(0)_。「烷基羰基」係指基 團-C(O)烷基。「芳基羰基」係指基團_c(〇)芳基。類似 地,術语「雜芳基羰基」、「芳烷基羰基」及「雜芳烷基 羰基j係指其中R分別為雜芳基、芳烷基及雜芳烷基 之-C(0)-R。 「幾基氧基」通常係指基團_c(〇)_〇_。此等基團包括 醋,-C(0)-0-R36,其中R36係C]_C7烧基、C3_c7環烷基、芳 基、或Cs-(:7芳烷基。術語「芳基羰基氧基」在本文中係 指基團-c(o)-o-(芳基)。術語「芳烷基羰基氧基」在本文 中係指基團-c(o)-o-(c5_c7芳烷基)。 「環院基烧基」係指經如上所定義環烷基取代之烷基。 通常,環烧基烷基具有1至6個併入該環烷基烷基之烷基部 分中的碳原子。 144392.doc •38- 201024295 「幾基胺基」係指其中該羰基胺基之醯胺氮之氫原子可 經CrC7烷基、芳基或C5_C7芳烷基代替的二價基 團-NH-C(〇)-。羰基胺基包括諸如胺基曱酸酯(-NH-C(〇>CMl28) 及醯胺基-NH-C(0)-R28等部分,其中R28為直鏈或具支鏈 C「C7烷基、CrC7環烷基、或芳基或C5_C7芳烷基。術語 「烧基羰基胺基」係指基團_NH-C(0)-R28’,其中R28,為在 其主鏈結構中具有1至約7個碳原子之烷基。術語「芳基幾 基胺基」係指其中R29為C5_C7芳基之基團_NH-C(0)-R29。 類似地,術語「芳燒基羰基胺基」係指其中R29係匚厂仏芳 烷基之羰基胺基。 「胍基(Guanidino或guanidyl)」係指衍生自胍’ H2N-C(=NH)-NH2之部分。此等部分包括彼等在攜有縮曱 酸雙鍵之氮原子處受到鍵結之部分(胍之「2」-位,例如, 二胺基亞曱基胺基,(Η2Ν)2〇ΝΗ-)及彼等在攜有縮曱醛單 鍵之任一氮原子處受到鍵結之部分(胍之「1」及/或 「3」-位,例如,H2N-C(=NH)-NH-)。任一氮原子處之氫 原子可經由適宜取代基(諸如Ci-C?烷基、芳基或c5-C7芳烷 基)代替。 「鹵素」或「鹵基J係指氣、溴、氟及碘基團。術語 「鹵代烷基」係指經一或多個_素原子取代之烷基基團。 「鹵代烷基」基團包括-CF3。術語「鹵代烷氧基」係指經 一或多個鹵素原子取代之烷氧基基團。「鹵代烷氧基」基 團包括-OCF3及-OCH2CF3。 「羥基(Hydroxyl或Hydroxy)」係指基團_0ίί。 144392.doc -39- 201024295 如本文所用「雜環基」或「未經取代雜環基圏」、 環」或「未經取代雜環 ’、
環基」環燒基」<「未經取代雜環烧基」係指^ 選自氮、氧或硫之雜原子的任一單環或多環狀非芳香族 化合物。實例包括含有選自氮、氧及硫之雜原子的%或义 環或含有1至3個選自由氮、氧或硫組成之群之雜原子的% 或6_員環,其中該5_員環具有〇至1個雙鍵且該6·員環具有〇 至2個雙鍵;其中該氮原子及硫原子視情況可經氧化;其中 該氮及硫雜原子視情況可經四級化;且包括其中任一上述 雜環狀環稍合至苯環或另一上文獨立地定義之5蜮6_員雜環 狀環的任一雙環基團,限制條件為連接點經由雜環狀環。 雜環狀部分可經(例如)獨立地選自但不限於下列之各取 代基取代1次或2次:羥基、烷氧基、鹵基、側氧基 (C=0)、烷基亞胺基(R3iN==,其中R3i為烷基或烷氧基)、 胺基、烧基胺基、醢基胺基烧基、烧氡基、硫代燒氡基、 聚烷氧基、烷基、環烷基或齒代烷基。
該等雜環基團可在如下所示之各位置處受到連接,如彼 等熟習有機化學及醫藥化學之技術人員結合本文揭示内容 可理解。
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其中R為Η或雜環基取代基,如本文所述。 「雜芳基」或「未經取代雜芳基」在本文中係指在芳香 癱環中具有工至4個雜原子作為環原子之芳香族基團,其餘環 原子係碳原子。術語「雜芳基」包括其中氣係雜原子之環 以及其中至少-個環結構係芳香環之部分及完全飽和環, 例如,苯并二噁唑基(其表 構,1具具有一稠合至苯基之雜環基結 構即,CO),限制條件為連接點經由雜芳基環。雜芳 =進-步經取代且可在各位置處受到連接,如 :機化學及醫藥化學之技術人員結合本文揭示内容可理 性經取代及未經取代雜芳基包括(例如)彼等發現 •基申請案及下文所示實例中所揭示化合物中的雜芳
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較佳雜環及雜芳基具有3至14個環原子且包括(例如)· 一氮呼基、吼》各基、吼嘻咬基、《比β坐基、π比唾交基、咪吐 基、咪唑啶基、吡啶基、六氫吡啶基、吡嗪基、哌嗪、氮 雜環丁基、嘧啶基、嗒嗪基、噁唑基、噁唑啶基、異嗓嗤 基、.異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啶基、異噻唑 基、異噻°坐咬基、吲哚基、喹琳基、異喹琳基、笨并咪唑 基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基三唑 基、喹喔啉基、呔嗪基、萘并吡啶基、吲唑基及苯并噻吩 基。 「雜芳基烷基」或「雜芳烷基」係指經如上所定義雜芳 基取代之烧基。通常,雜芳基烧基具有⑴個併入該雜芳 基娱:基之烧基部分中的碳原子。 「亞胺基」係指基團=νη。 「硝基」係指基團Ν02。 「績醯基」在本文中係指基團為_。「炫基續醯基J 係指其中1152係Cl-C7烷基之結構_s〇2R52_經取代磺醯基。 144392.doc •42· 201024295 本發明化合物中所用烷基磺醯基通常為在其主鏈結構中具 有1至6個奴原子之烧基確醯基。因此,本發明化合物中所 用典型烷基磺醯基包括(例如)曱基磺醯基(即,其中R52為 甲基)、乙基磺醯基(即,其中R52為乙基)、丙基磺醯基 (即’其中R52為丙基)及諸如此類。·術語「芳基橫醯基」 在本文中係指基團-S〇2_芳基。術語「雜環基確醯基」在 本文中係指基團-S〇2_雜環基。術語「芳烷基磺醯基」在 本文中係指基團-S〇2_芳烷基。術語「磺醯胺基」在本文 中係指-SC^NH2。術語「磺醯胺基烷基」係指(烷 基)so2nh2-。 「硫基」或「硫酵」係指基團-SH。「烷基硫基或烷基 硫醇」係指經烷基(例如,CrQ烷基)取代之硫基。 「硫代醯胺基」係指基團-C(=S)NH2。 「視情況經取代」係指氫視情況可經單價或二價基團代 替。「經取代」係指氫可經單價或二價基團代替。除非另 有說明,否則適宜取代基團包括(例如)羥基、炫氧基、硝 基、胺基、亞胺基、氰基、齒基、硫基、磺醯基、硫代醯 胺基、脒基、側氧基、胺肟基、甲胺肟基、胍基、磺醯胺 基、羧基、曱醯基、烷基、i代烷基、烷基胺基、鹵代烷 基胺基、烷氧基、幽代烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰 基、胺基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜 芳烷基-羰基、烷基硫、胺基烷基、氱基烷基、芳基及諸 如此類。.其他適宜取代基團包括彼等對經取代烷基所指 明取代基。參照整個本申請案所揭示化合物,亦可發現各 144392.doc •43- 201024295 適宜取代基團之實例。. 該取代基團自身可經取代。取代基團上之取代基可為羧 基、函基、硝基、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、胺 基羰基、-SR42、硫代醢胺基、_s〇3H、S02R42或環烷基, 其中R42通常為氫、羥基或烷基。 若經取代取代基包括直鍵基團’則該取代可在該鏈中發 生(例如’ 2-經基丙基、2-胺基丁基及諸如此類)或在該鍵 末端發生(例如,2-羥基乙基、3-氰基丙基及諸如此類)。 經取代取代基可為共價鍵結碳原子或雜原子之直鏈、具支 鏈或環狀排列。 除非另有說明,否則本文未明確界定之取代基的命名可 藉由依次命名官能團之端基部分以及朝向連接點之毗鄰官 能團來獲得。例如,取代基「烷氧基雜芳基」係指基團 (烷氧基)-(雜芳基)-。 在本發明中所用較佳式(I)化合物具有小於1〇〇〇道爾頓, 較佳小於750道爾頓之總分子量。式⑴化合物通常具有至 少150道爾頓之最小分子量。較佳式⑴化合物具有介於15〇 道爾頓與750道爾頓間之分子量,且在更佳實施例中,具 有介於200道爾頓與500道爾頓間之分子量。本發明之其他 實施例包括具有介於3〇〇道爾頓與45〇道爾頓間之分子量之 式(I)化合物的用途。在本發明之另一態樣中,在本發明中 所用式(I)化合物具有介於35〇道爾頓與4〇〇道爾頓間之分子 量。 類似地,應理解上述定義不欲包括不可能出現的取代模 144392.doc -44 - 201024295 式(例如,經5個氟基團取代之甲基)。此等不可能出現的取 代模式為熟習此項技術者所熟知。 「羧基-保護基團」係指經一個常用保護羧酸之酯基團 酯化之羰基,該等酯基團可用於在化合物之其他官能位點 參與反應時封閉或保護該羧酸官能團。此外,羧基保護基 團可連接至固相載體,從而使化合物在羧酸酯藉由水解方 法解離以釋放相應游離酸之前保持與固相載體連接。代表 性羧基-保護基團包括(例如)烷基酯、二級醯胺及諸如此 • 類。 某些式(I)之化合物包含不對稱取代之碳原子。該等不對 稱取代之碳原子可使得本發明化合物包含在具體不對稱取 代碳原子處之立體異構體之混合物或單一立體異構體。因 此,本發明包括本發明化合物之外消旋混合物、對映異構 體混合物以及對映異構體。如本文所用術語「S」及「R」 構型係如 IUPAC 1974「RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY,」 Pwre 45:13-30, 1976 中所定義。術語 α及 β用於 環狀化合物之環定位。參照平面之α側為其上較佳取代基 位於較小編號位置之側。彼等位於參照平面對侧之取代基 ‘ 被賦予β描述符。應理解此用法不同於其中「a」意指「低 於該平面」之環狀立體母體之用法且其指示絕對構型。如 本文所用術語a及β構型係如「Chemical Abstracts Index Guide,」(附錄IV,第203段,1987)所定義。 如本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明2-胺 144392.doc -45- 201024295 基-7,8-二氫_6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物之無毒酸或 驗土金屬鹽。此等鹽可在2_胺基·7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘴咬-5鲖化合物最終分離及純化期間就地製備或藉由使 驗或酸官能團分別與適宜有機或無機酸或鹼獨立地反應來 製備。代表性鹽包括但不限於下述:乙酸鹽、己二酸鹽、 藻酸鹽、擰檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱睃鹽 '苯磺酸鹽、 硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸 鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡庚 糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬 酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸 鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、煙鹼酸鹽、2_萘續 酸鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基 丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸 鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。 而且’驗性含氮基團亦可用諸如下列等試劑四級銨化:烧 基鹵’例如,甲基、乙基、丙基及丁基之氣化物、溴化物 及峨化物;硫酸二烷基酯,如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、 硫酸二丁酯及硫酸二戊酯;長鏈鹵化物,例如,癸基、月 桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氣化物、溴化物及碘化物;芳 烧基画化物’例如,苄基溴及苯乙基溴;及其他。藉此得 到水或油溶性或可分散性產品。 可用於形成醫藥上可接受之酸加成鹽之酸的實例包括無 機酸(例如,氫氯酸、硫酸及磷酸)及有機酸(例如,草酸、 馬來酸、曱烷磺酸、琥珀酸及檸檬酸)。鹼加成鹽可在2_胺 144392.doc •46- 201024295 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物最終分離及 純化期間就地製備,或藉由使羧酸部分與適宜鹼(例如, 醫藥上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫 鹽)或與氨、或一級、二級或三級有機胺反應來製備。醫 藥上可接受之鹽包括但不限於基於鹼金屬及鹼土金屬之陽 離子鹽,例如,鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽及 諸如此類;以及無毒銨、四級胺及胺陽離子,包括但不限 於銨、四甲基銨、四乙基銨、曱基胺、二甲基胺、三甲基 胺、三乙基胺、乙基胺及諸如此類。可用於形成鹼加成鹽 之其他代表性有機胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二 乙醇胺、旅嗓及諸如此類。 如本文所用術語 「醫藥上可接受之前藥」係指本發明 化合物之彼等前藥,該等前藥在可靠的醫學判斷範圍内適 用於接觸人類及低等動物之組織並且不會產生過度的毒 性、刺激、過敏反應及諸如此類,並與合理的利益/風險 比相稱且對其預期用途而言有效,可能時亦指本發明化合 物之兩性離子形式。術語「前藥」係指可(例如)藉由在血 液中水解在體内迅速轉化產生上式母體化合物之化合物。 全面的討論提供於Higuchi,T.及V. Stella之「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」(A.C.S. Symposium Series 14)及 Edward B. Roche編輯之「Bioreversible Carriers in Drug Design」(American Pharmaceutical Association , VeYgamon Press,1987)中,二者均以引用方式併入本文中。 144392.doc -47- 201024295 令人感到驚奇的是,現在人們發現Hsp90抑制劑可用於 治療癌症,例如實體腫瘤,例如肉瘤,例如膀胱癌、結腸 癌、直腸癌、肝癌、肺癌(例如胸膜間皮瘤,例如非小細 胞型胸膜間皮瘤、例如小細胞型胸膜間皮瘤)、乳房癌、 陰道癌、卵巢癌、子宮癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃腸道 癌(例如胃腸道間質腫瘤,例如小腸間質腫瘤、例如食管 間質腫瘤、例如膽管間質腫瘤)、前列腺癌、睾丸癌、頭 與頸癌、腹腔癌、甲狀腺癌、骨癌、腦癌、中樞神經系統 癌(例如神經膠質母細胞瘤(例如神經母細胞瘤)、神經纖維 瘤病、脊索瘤)、胸腺瘤、腺樣囊性癌、侵襲型纖維瘤 病、骨鏞纖維化、纖維性小圓細胞腫瘤及/或皮膚癌(例如 黑色素瘤)及/或内分泌系統癌(例如甲狀腺癌、腎上腺癌) 及/或血癌,例如血液癌,例如白血病(例如急性骨髓性白 血病、例如慢性骨髓性白血病、例如慢性淋巴性白血病、 例如急性淋巴性白血病)、例如多發性骨髓瘤(例如淋巴 瘤);及/或用於治療骨髓增生不良症候群、全身性肥大細 胞增生症、逢希伯-林道症候群、多中心卡斯爾曼病及/或 牛皮癬。 因此,本發明提供Hsp90於製造醫藥組合物中之用途, 該等醫藥組合物剌於治療癌症,例如實㈣瘤,例如肉 瘤,例如膀胱癌、結腸癌、直腸癌、 /£,肝癌、肺癌(例如胸 膜間皮瘤,例如非小細胞型胸膜間皮瘤、例如小細胞型胸 膜間皮瘤)、乳房癌、陰道癌、即巢癌、子宮癌、騰腺 癌、腎癌、[癌、胃腸道癌(例如胃腸道間質腫瘤,例如 144392.doc -48· 201024295 小腸間質腫瘤、例如食管間質腫瘤、例如膽管間質腫 瘤)、刖列腺癌、睾丸癌、頭與頸癌、腹腔癌、甲狀腺 癌、骨癌、腦癌、中樞神經系統癌(例如神經膠質母細胞 瘤(例如神經母細胞瘤)、神經纖維瘤病、脊索瘤)、胸腺 瘤腺樣囊癌、侵襲型纖維瘤病、骨髓纖維化、纖维性 - 小圓細胞腫瘤及/或皮膚癌(例如黑色素瘤)及/或内分泌系 統癌(例如甲狀腺癌、腎上腺癌)及/或血癌,例如血液癌, 例如白血病(例如急性骨髓性白血病、例如慢性骨髓性白 血病例如陵性淋巴性白血病、例如急性淋巴性白血 病)、例如夕發性骨髓瘤(例如淋巴瘤);及/或用於治療骨 趙增生不良症候群、全身性肥大細胞增生症、逢希伯林 道症候群、多中心卡斯爾曼病及/或牛皮癬。 在另態、樣中’本發明提供Hsp9G抑制劑於治療癌症及/ 或於治療骨趙增生不良症候群、全身性肥大細胞增生症、 逢希伯-林道症候群、多中心卡斯爾曼病及/或牛皮癖中之 • 肖途’該癌症係(例如)實體腫瘤,例如肉瘤,例如膀胱 癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、肺癌(例如胸膜間皮瘤,例 如非小細胞型胸膜間皮瘤、例如小細胞型胸媒間皮瘤)、 乳房癌、陰道癌、卵巢痛、工it 丨果九子呂癌、胰腺癌、腎癌、胃 癌、胃腸道癌(例如胃腸道間質腫瘤,例如小腸間質腫 瘤、例如食管間質腫瘤、例如膽管間質種瘤)、前列腺 癌、睾丸癌、頭與頸癌、腹腔癌、甲狀腺癌、骨癌、腦 癌、中樞神經系統癌(例如神經膠質母細胞瘤(例如神經母 細胞瘤)、神經纖維瘤病、脊索瘤)、胸腺瘤、腺樣囊性 144392.doc -49· 201024295 癌、侵襲型纖維瘤病、骨髓纖維化、纖維性小圓細胞腫瘤 及/或皮膚癌(例如黑色素瘤)及/或内分泌系統癌(例如 腺癌、腎上腺癌)及/或血癌,例如血液癌,例如白血病(例 如急性骨髓性白血病、例如慢性骨髓性白血病、例如俨= 淋巴性白血病、例如急性淋巴性白血病)、例如多發性典 聽瘤(例如淋巴瘤)。 月 在又一態樣中,本發明提供Hsp90抑制劑,其用於仏療 癌症,例如實體腫瘤,例如肉瘤,例如膀胱癌、結腸::、 直腸癌、肝癌、肺癌(例如胸膜間皮瘤,例如非小細胞型 胸膜間皮瘤、例如小細胞型胸膜間皮瘤)、㈣癌、陰道 癌、即巢癌 '子宮癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃腸:癌 (例如胃腸道間質腫瘤’例如小腸間質腫瘤、例如食管間 質腫瘤、例如膽管間質腫瘤)、前列腺癌、睾丸癌、頭與 頸癌、腹腔癌、甲狀腺癌'骨癌、腦癌。、中插神經系統癌 (例如神經膠質母細胞瘤(例如神經母細胞瘤)、神經纖維瘤 病、脊索瘤)、胸腺瘤、脸嫌魯 溜脲樣囊性癌、侵襲型纖維瘤病、 骨趙纖維化、纖維性小圓細胞腫瘤及/或皮膚癌(例如黑色 素瘤)及/或内分泌系統癌(例如甲狀腺癌、腎上腺癌)及/或 血癌’例如jk液癌,例如白Α 』如白血病(例如急性骨髓性白血 病、例如慢性骨趙性白血病、例如慢性淋巴性白血病、例 如急性淋巴性白血病)、例如农政 發性骨髓瘤(例如淋巴瘤); 及/或用於治療骨趙増生不良症候群、全身性肥大細胞增 生症、逢希伯-林道症候群、多中心卡斯爾曼病及/或牛皮 癖。 144392.doc 50· 201024295 在又-態樣中,本發明提供一種治療患癌症及/或骨趙 增生不良症候群、全身性肥大細胞增生症、逢希伯-林道 症候群、乡中心卡斯爾曼病及/或牛皮癖之人員的方法, 該癌症係(例如)實體腫瘤,例如肉瘤,例如膀胱癌、結腸 癌、直腸癌、肝癌、肺癌(例如胸膜間皮瘤,例如非小細 胞型胸膜間皮瘤、例如小細胞型胸膜間皮瘤)、乳房癌、 陰道癌、印巢癌、子宮癌、騰腺癌、腎癌、胃癌、胃腸道 癌(例如胃腸道間質腫瘤,例如小腸間質腫瘤、例如食管 間質腫瘤、例如膽管間質腫瘤)、前列腺癌、華丸癌、頭 與頸癌、腹腔癌、甲狀腺癌、骨癌、腦癌、中樞神經系统 癌(例如神經膠質母細胞瘤(例如神經母細胞瘤)、神經纖維 瘤病、脊索瘤)、胸腺瘤、腺樣囊性癌、侵襲型纖維瘤 病 '㈣纖維化 '纖維性小圓細胞膜瘤及/或皮膚癌(例如 黑色素瘤)及/或内分泌系統癌(例如甲狀腺癌、腎上腺癌) 及/或血癌,例如血液癌,例如白血病(例如急性骨趙性白 血病、例如慢性骨髓性白血病、例如慢性淋巴性白血病、 例如急性淋巴性白血病)、例如多發性骨髓瘤(例如淋巴 瘤),該方法包含對需要此治療之該人員投與一劑可有效 地抵抗癌症及/或骨链增生不良症候群、全身性肥大細胞 增生症、逢希伯·林道症候群、多中心卡斯爾曼病及/或牛 皮癬之HsP9G抑制劑,該癌症係(例如)實體腫瘤,例如肉 瘤例如膀胱癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、肺癌⑽如胸 膜間皮瘤,例如非小細胞型胸膜間皮瘤、例如小細胞型胸 膜間皮瘤)、乳房癌、陰道癌、印巢癌、子宮癌、胰腺 144392.doc -51- 201024295 癌腎癌、胃癌、胃腸道癌(例如胃腸道間質腫瘤,例如 小腸間質腫瘤、例如食管間質腫瘤、例如膽管間質腫 ; 則歹】腺癌、睾丸癌、頭與頸癌、腹腔癌、曱狀腺 :月癌版1癌、中樞神經系統癌(例如神經膠質母細胞 瘤(例如神經母細胞瘤)、神經纖維瘤病、脊索瘤)、胸腺 瘤、腺樣囊性癌、侵襲塑纖維瘤病、骨髓纖維化、纖雉性 小圓細胞腫瘤及/或皮膚癌(例如黑色素瘤)及/或内分泌系 、-癌(例如曱狀腺癌、腎上腺癌)及/或灰癌,例如血液癌, J如白血病(例如急性骨艟性白血病、例如慢性骨聽性白 •病例如慢性淋巴性白血病、例如急性淋巴性白血 病)、例如多發性骨髓瘤(例如淋巴瘤)。 在又一態樣中,本發明提供一種包含Hsp9〇抑制劑及至 少一種醫藥上可接受之載劑的醫藥製劑,其用於治療癌 ;例如實體腫瘤,例如肉瘤,例如膀胱癌、結腸癌、直 腸癌、肝癌、肺癌(例如胸膜間皮瘤,例如非小細胞型胸 膜間皮瘤、例如小細胞型胸膜間皮瘤)、乳房癌、陰道 癌、卵巢癌、子宮癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃腸道癌 (例如胃腸道間質腫瘤,例如小腸間質腫瘤、例如食管間 質腫瘤、例如膽管間質腫瘤)、前列腺癌、睾丸癌、頭與 頸癌、腹腔癌、甲狀腺癌、骨癌、腦癌、中樞神經系統癌 (例如神經膠質母細胞瘤(例如神經母細胞瘤)、神經纖維瘤 病、脊索瘤)、胸腺瘤、腺樣囊性癌、侵襲型纖維瘤病、 骨髓纖維化、纖維性小圓細胞腫瘤及/或皮膚癌(例如黑色 素瘤)及/或内分泌系統癌(例如甲狀腺癌、腎上腺癌)及/或 I44392.doc •52· 201024295 血癌,例如血液癌,例如白血病(例如急性骨髓性白血 病、例如慢性骨趙性白血病、例如慢性淋巴性白企病、例 如急性淋巴性白血病)、你丨2欠 )例如多發性骨髓瘤(例如淋巴瘤)及/ 或用於治療骨髓增生不良症候群、全身性肥大細胞增生 症、逢希伯·林道症候群、多中心卡斯爾曼病及/或牛皮 癖。 視物種、年齡、個體狀況、投藥模式及所考慮臨床情 7 ’對人類投與有效劑量之HSp90抑制劑,例如,每週劑 量為約2至300 mg,較佳為5〇至16〇 mg。 本發明進一步提供一種對患癌症及/或骨髓增生不良症 候群、全身性肥大細胞增生症、逢希伯-林道症候群、多 中心卡斯爾曼病及/或牛皮癖之人員投與Hsp9〇抑制劑之方 法,該癌症係(例如)實體腫瘤,例如肉瘤,例如膀胱癌、 結腸癌、直腸癌、肝癌、肺癌(例如胸膜間皮瘤,例如非 小細胞型胸膜間皮瘤、例如小細胞型胸膜間皮瘤)、乳房 φ 癌、陰道癌、卵巢癌、子宮癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃 腸道癌(例如胃腸道間質腫瘤,例如小腸間質腫瘤、例如 食管間質腫瘤、例如膽管間質腫瘤)、前列腺癌、睾丸 癌、頭與頸癌、腹腔癌、甲狀腺癌、骨癌、腦癌、中樞神 經系統癌(例如神經膠質母細胞瘤(例如神經母細胞瘤)、神 經纖維瘤病、脊索瘤)、胸腺瘤、腺樣囊性癌、侵襲型纖 維瘤病、骨髓纖維化、纖維性小圓細胞腫瘤及/或皮膚癌 (例如黑色素瘤)及/或内分泌系統癌(例如甲狀腺癌、腎上 腺癌)及/或血癌,例如血液癌’例如白血病(例如急性骨錄 144392.doc • 53- 201024295 性白血病、例如慢性骨髓性白血病、例如慢性淋巴性白血 病、例如急性淋巴性白血病)、例如多發性骨髓瘤(例如淋 巴瘤)’該方法包含對人員個體約每週一次或更頻繁地投 與醫藥上有效量之Hsp90抑制劑。 下文僅作為實例闡述。 實例1 . (R)-2-胺基-7_[2-(6-甲氧基-吼唆_2-基)苯基】_4-甲 基-7,8-二氫_6H-吡啶并【4,3-d】嘧啶-5-嗣對一組腫瘤衍生細 胞系之活體外效應 使用17種癌症衍生細胞系(gtl-16、N87、H1975、 A549、H69、A2780、PC3、BT474、SKBR3、MCF-7、 A375、MV4;11、K562、KM12L4A、H929、OPM-2 及 KMS-11)來測試(R)-2-胺基-7-[2-(6-甲氧基比啶-2-基)-笨 基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮之效應。 此等細胞系涵蓋下列9種腫瘤:胃腫瘤、肺腫瘤、卵巢腫 瘤、前列腺腫瘤、乳房腫瘤、黑色素瘤、白血病、結腸腫 瘤及多發性骨髓瘤。在細胞開始分裂及更換培養基後,將 儲備培養物之細胞播種於細胞板上並培養約18小時以使細 胞在開始檢驗前生長及接合。隨後,在檢驗第一天,以各 種濃度向培養基中添加(R)-2-胺基-7-[2-(6-曱氧基比啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫·6Η-0比咬并[4,3-d]嘧啶-5-酮。 將細胞培養長達72小時或96小時並使用市售細胞增生套組 來測定細胞增生。 (R)-2-胺基-7-[2-(6-甲氧基-吼啶_2_基)_苯基]_4_曱基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶酮對癌症細胞系之生長抑制 144392.doc •54· 201024295 表1係關於可抑制50%細胞增生之(R)-2-胺基-7-[2-(6-甲 氧基比啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-。比啶并[4,3-d] 嘧啶-5-酮之濃度(IC5G)(以nM計)。使該等細胞連續地暴露 於(R)-2-胺基-7-[2-(6-甲氧基比啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-' 二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮達72小時或96小時並根據 - SRB、阿爾瑪藍(Alamar blue)、亞曱基藍或WST-1方法藉 由市售套組測定細胞生長。 表1 適應症 細胞系 GIso 胃腫瘤 GTL-16 18(N=50) N87 12 (N=30) 肺腫瘤 H1975 33 (N=8) A549 16 (N=10) H69 37(N=10) 卵巢腫瘤 A2780 27 (N=14) 前列腺腫瘤 PC3 16(N=2) 乳房腫瘤 BT474 6(N=4) SKBR3 18(N=7) MCF-7 8(N=2) 黑色素瘤 A375m 36 (N=12) 白企病 MV4;11 4(N=8) K562 24(N=11) 結腸腫瘤 KM12L4A 11 (N=12) 多發性骨髓瘤 H929 20 (N=4) OPM-2 13 (N=4) KMS-11 7(N=4) 測定(R)-2-胺基-7-[2-(6-曱氧基-吼啶-2-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氮-6H-11比咬弁[4,3-d]喊咬-5-嗣之抗 增生效應,如藉由可抑制50%生長之濃度(GI50)所 示。使腫瘤細胞系在細胞培養物中於4匕合物#在 時生長72小時。 重複次數示於括弧内 0 144392.doc -55- 201024295 實例2 : (R)-2-胺基-7-[2-(6-甲氧基-啦啶_2_基)_苯基]_4•甲 基-7,8-二氩咬并丨4,3-d]嘴咬-5-明對一组人類原代腫 瘤細胞之活體外效應 使用選殖發生檢驗在30個人類腫瘤異種移植物中於活禮 分評定(R)-2-胺基-7-[2-(6-曱氧基-吡啶-2-基)_苯基]_4_甲 基-7,8-二氫-6Η-»比咬并[4,3-d]嘴咬-5-酮之抗癌活性。在此 檢驗中,評定源自癌症患者之人類細胞的(r)_2_胺基_7_[2_ (6-甲氧基比咬-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-"比咬并 [4,3-d] , β定_5_酿|抑制3維菌落形成之能力。此等係由能夠 在半固艟培養基中非貼附生長(anchorage independent growth)之腫瘤細胞構成。自裸鼠分離未曾在塑性細胞培養 皿中培養之腫瘤異種移植物。製備腫瘤細胞懸浮液並在含 有軟瓊脂層之24孔板中培育之。在此等條件下,特殊細胞 亞群選擇性地生長成菌落《測試6個高達1000 nM之濃度的 (R)-2-胺基-7-[2-(6-曱氧基比唆_2·基)-苯基]_4_曱基_78_二 氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮。腫瘤測試組包含12種不同 人類腫瘤之1至10個模型’其係膀胱癌、結腸癌、胃癌、 非小細胞(腺、鱗狀上皮細胞、及大細胞)型肺癌、小細胞 型肺癌、乳腺癌、卵巢癌、及前列腺癌以及白血病、淋巴 瘤、黑色素瘤、及肉瘤。抗腫瘤效應記錄為相對於未經處 理對照之菌落形成抑制。菌落形成減少50%之濃度(1(:5〇)示 於表2中。關於該方法之其他資訊已公開(Burger等人, 2004; Fiebig等人 ’ 2004; Smith等人,2005)。 (R)-2-胺基-7-[2-(6·甲氡基·吼啶_2基)_苯基卜4·甲基_78_ 二氩-6H-nb咬并[4,3-d]嘧啶-5-酮對人類原代癌細胞之生長 144392.doc -56- 201024295 抑制 表2係關於可抑制50%菌落形成之(R)-2-胺基-7-[2-(6-甲 氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d] 嘴咬-5- _之濃度(IC5Q)(以nM計)。使細胞連續地暴露於 ' (R)-2-胺基-7-[2-(6-甲氧基-η比啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二 - 氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮並測定菌落形成。 表2 腫瘤類型 腫瘤模型 組織學 IC50 (nM) 膀胱腫瘤 BXF 1218 移行細胞癌 26 BXF 1258 移行細胞癌 316 結腸腫瘤 CXF 1103 腺癌 27 CXF 1729 乳頭狀腺癌 199 CXF 243 腺癌 44 胃腫瘤 GXF 1172 印戒細胞癌 43 GXF209 印戒細胞癌 28 GXF214 腺癌 >1000 白血病 LEXF CCRFCEM ALL, T淋巴母細胞 27 LEXF JURKAT T細胞白血病 4 LEXF K562 慢性髓性白血·病 13 LEXF MOLT4 ALL, T淋巴母細胞 21 非小細胞型肺腫瘤 LXFA 1012 腺癌 >1000 LXFA 289 腺癌 639 LXFA 526 腺癌 36 LXFA 629 腺癌 27 LXFA 677 腺癌 27 LXFA 737 腺癌 26 LXFE 1422 鱗狀細胞癌 20 LXFE211 鱗狀細胞癌 0.76 LXFL 1176 黏膜大細胞型肺癌 21 LXFL 1647 大細胞型肺癌 203 144392.doc -57· 201024295 小細胞型肺腫瘤 LXFS 650 小細胞型肺癌 6 淋巴瘤 LYXF U937 組織細胞性淋巴瘤 28 乳房腫瘤 MAXF 1162 浸潤性導管癌 4 MAXF 1322 乳頭狀腺癌 52 MAXF 1384 腺癌 14 MAXF 401 乳頭狀腺癌 15 MAXF 574 癌 316 MAXF 583 管狀腺癌 24 MAXF 713 腺癌 >1000 MAXF 857 浸潤性導管癌 12 黑色素瘤 MEXF 1341 無黑素性黑色素瘤 >1000 MEXF462 無黑素性黑色素瘤 65 MEXF 989 無黑素性黑色素瘤 17 卵巢腫瘤 OVXF 1353 腺癌 53 OVXF899 乳頭狀漿液性腺癌 >1000 前列腺腫瘤 PRXF 22RV1 前列腺癌 23 PRXF DU145 腺癌 17 PRXF MRIH1579 腺癌 >1000 PRXF PC3M 轉移性腺癌 278 肉瘤 SXF 1186 骨母細胞性骨肉瘤 21 SXF 1301 惡性橫紋肌肉瘤 26 SXF 1410 纖維母細胞性骨肉瘤 >1000 SXF 463 橫紋肌肉瘤 5 144392.doc 58-
Claims (1)
- 201024295 七、申請專利範圍·· 1. 一種Hsp90抑制劑於製造醫藥組合物之用途,該等醫藥 組合物係用於治療膀胱癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、肺 癌、乳癌、陰道癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃 腸道癌、前列腺癌、頭與頸癌、皮膚癌、腹腔癌、甲狀 腺癌、骨癌、腦癌、中樞神經系統癌、内分泌系統癌、 甲狀腺癌、腎上腺癌及/或企癌及/或骨髓增生不良症候 群、全身性肥大細胞增生症、逢希伯林道(v〇n Hippel_ UndaU)症候群、多中心卡斯爾曼病(multicentric Castleman disease)及/或牛皮癖。 2·如請求们之用途,其中該叫叩抑制劑具有式⑴或其立體異構體、互變異構體 义开傅渡、醫藥上可接受之鹽、 或前藥,其中 R係選自由下列各者纟且成之群·. ⑴氫, (2) 鹵素, (3) 經基, (4) q-Ce烷氧基, 144392.doc 201024295 (5) 硫醇, (6) Ci-Ce烧基琉醇, (7) 經取代或未經取代Ci_C6烷基, (8) 胺基或經取代胺基, (9) 經取代或未經取代芳基, (10) 經取代或未經取代雜芳基,及 (11) 經取代或未經取代雜環基; R係選自由下列各者組成之群:⑴氫, (2) 經取代或未經取代c丨烷基, (3) 經取代或未經取代C2_C6烯基, (4) 經取代或未經取代C2_C6炔基, (5) 經取代或未經取代C3_C7環烷基, (6) 經取代或未經取代C5_C7環烯基, (7) 經取代或未經取代芳基, (8) 經取代或未經取代雜芳基,及(9) 經取代或未經取代雜環基; Rb係選自由下列各者組成之群: 「不毁取代况巫- (2) 經取代或未經取代eye?環烯基, (3) 經取代或未經取代芳基, (4) 經取代或未經取代雜芳基,及 4-烷基 (5) 經取代或未經取代雜環基;且 限制條件為若Ra㈣基,則Rb不為苯基、 144392.doc 201024295 4-烷氧基-苯基、或4-幽基-苯基,或其醫藥上可接受之 鹽。 3.如請求項1或2之用途,其中該Hsp90抑制劑係式(III)之化 合物Ra Ο或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、 或前藥,其中 其中Ra係選自由下列各者組成之群: ⑴氫, (2) 鹵素, (3) 羥基, (4) Ci-C6烷氧基, (5) 硫醇, (6) Ci-C6烧基硫醇’ (7) 經取代或未經取代Ci-G烷基, (8) 胺基或經取代胺基, (9) 經取代或未經取代芳基, 144392.doc 201024295 G〇)經取代或未經取代雜芳基,及 (11)經取代或未經取代雜環基; R54為氫或者經取代或未經取代c〗-c6烷基 R5為氫、烷基、③氧基、或鹵基; R、R7、R8、及R9各自獨立地選自由氫、烧基、 土、齒基、經取代或未經取代芳基、及經取代 代雜芳基組成之群; / " 限㈣件為㈣係胺基且r6、R7、R8及R9均為氫,則r5 不為氫、烷基、烷氧基或鹵I,或其醫藥上可接受之 鹽。 4.:一種醫藥組合物,其係用於治療膀胱癌、結腸癌直腸 ^肝癌肺癌、乳癌、陰道癌、卵巢癌、胰腺癌、腎 癌、胃癌、胃腸道癌、前列腺癌、頭與頸癌、皮膚癌、 癌曱狀腺癌、骨癌、腦癌、中樞神經系統癌、内 分泌系統癌、曱狀腺癌、腎上腺癌及/或血癌及/或骨髓 增生不良症候群、全身性肥大細胞增生症、逢希伯_林道 症候群、多中心卡斯爾曼病及/或牛皮癖》 5 ·如明求項4之醫藥組合物,其中該Hsp90抑制劑具有式(I) Ra Ο⑴ 144392.doc 201024295 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、 或前藥,其中 Ra係選自由下列各者組成之群: ⑴氫, (2) * 素, (3) 羥基, (4) CVC6烷氧基, (5) 硫醇,(6) CVC6烷基硫醇, (7) 經取代或未經取代Ci-Ce烷基, (8) 胺基或經取代胺基, (9) 經取代或未經取代芳基, (10) 經取代或未經取代雜芳基,及 (11) 經取代或未經取代雜環基; R係選自由下列各者組成之群: ⑴氫, (2) 經取代或未經取代烷基, (3) 經取代或未經取代C2-C6烯基, (4) 經取代或未經取代C2-C6炔基, (5) 經取代或未經取代C3-C7環烷基, (6) 經取代或未經取代C5-C7環烯基, (7) 經取代或未經取代芳基, (8) 經取代或未經取代雜芳基,及 (9) 經取代或未經取代雜環基; 144392.doc 201024295 Rb係選自由下列各者組成之群: (1) 經取代或未經取代(:3-(:7環烷基, (2) 經取代或未經取代(:5-(:7環烯基, (3) 經取代或未經取代芳基, (4) 經取代或未經取代雜芳基,及 (5) 經取代或未經取代雜環基;且 限制條件為若Ra係胺基,則Rb不為苯基、4_烷基-苯基、 4-烧氧基-苯基、或4-齒基-苯基,或其醫藥上可接受之 鹽0 6.如請求項4或5之醫藥組合物’其中該Hsp90抑制劑係气 (III)之化合物 Ra 〇醫藥上可接受之鹽 或其立體異構體、互變異構體、 或前藥,其中 其中Ra係選自由下列各者組成之群: (1) 氫, (2) 鹵素, 144392.doc 201024295 (3) 羥基, (4) CVC6烷氧基, (5) 硫酵, (6) Ci-Cg烧基硫醇, (7) 經取代或未經取代Cl_c6烷基, (8) 胺基或經取代胺基, (9) 經取代或未經取代芳基, (10) 經取代或未經取代雜芳基,及 (11) 經取代或未經取代雜環基; R4為氫或者經取代或未經取代Cl_c6烷基; R5為氫、烷基、烷氧基、或鹵基; R6、R7、R8、及R9各自獨立地選自由氫、烷基、烷氧 基、函基 '經取代或未經取代芳基、及經取代或未經取 代雜芳基組成之群; 限制條件為若Ra係胺基且R6、R7、R8及R9均為氫,則r5 不為氫、烷基、烷氧基或鹵基,或其醫藥上可接受之 鹽。 一種HsP90抑制劑,其係用於治療膀胱癌、結腸癌、直 腸癌、肝癌、肺癌、乳癌、陰道癌、㈣癌、胰腺癌、 腎癌、胃癌、胃勝道癌、前列腺癌、頭與頸癌、皮膚 癌、腹腔癌、甲狀腺癌、骨癌、腦癌、中栖神經系統 癌、内分泌系統癌、甲狀腺癌、腎上腺癌及/或血癌及/ 或月趙增生不良症候群、全身性肥大細胞增生症、 伯-林道症候群、多中心卡斯爾曼病及/或牛皮癖。 144392.doc 201024295 8. 如請求項7之Hsp9〇抑制劑,其中該Hsp9〇抑制劑係如請 求項2或3所述。 9. 如請求項2之用途’其中該HSp90抑制劑係 (R) -2-胺基-7·[2-(2-氟』比啶-3-基)-笨基μ‘曱基_7 8-一 氫-6Η-»比咬并[4,3-d]喊π定_5-嗣, (S) -2-胺基苄基_7_[4-氟-2-(2-氟· β比啶基苯 基]-4-甲基一虱-6H-nt 咬并[4,3-d]嘴咬 _5__ , (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(2_氟-°比咬-3·基)_笨基]_4甲 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, (R)-2-胺基-7-(2-溴-4-氟-苯基甲氧基苯 基)-乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-u比唆并[4,3_d]嘧唆·5_^, (R)-2-胺基-7-[2-(6-曱氧基-吼啶,2_基)_笨基]_4_甲 基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基比啶_2_基)_苯其]4 甲基-7,8-二氫-611-吡啶并[4,3-(!]嘧啶_5__, 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基-«比啶_2_基苯基6 一 曱基_7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-(1]嘧啶_5_酮, 2-胺基-7-[4-氟-2-(2-氟比啶-3-基)_苯基]_4,6_二甲 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-嗣, 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基吼啶·2_基)苯基]-甲 基-7,8-二氫"比咬并[4,3-(1]嘧啶-5(611)-_, 2-胺基-7-[2-(6-曱氧基_吡嗪-2-基)_笨基]_4_甲基_7 & 二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-D比嗪-2·基)苯基]4 144392.doc -8- 201024295 甲基- 7,8-二氫- 6H-d比〇定并[4,3-d]鳴唆-5-酮, 2 -胺基-7-[4 -氣-2-(6-曱氧基-π比喚-2-基)-苯基]-4,6 -二 曱基-7,8-二氫-6H-0it 咬并[4,3-d]°^ 咬-5-_, 2-胺基-7-[2-(2-甲氧基比啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6Η-Π比咬并[4,3-d]°密π定-5-酮, 2-胺基-7-(5,2'-二氟-聯苯-2-基)-4-曱基-7,8-二氫-6Η- °比°定并[4,3-<1]嘴咬-5-_, 2-胺基-7-(5-氟-2'-三氟甲氧基-聯苯-2-基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-[2_(2_氯比啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6Η-ΠΛ°定并[4,3-d]°^°^-5-酮, 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-氟比啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-(4-氟-2-異喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7,8-二 氫-6H-D比唆并[4,3-d]嘴咬-5-酮, 2-胺基-7-(5,3'-二氟-聯苯-2-基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-0比啶并[4,3-d]嘧淀-5-酮, 2-胺.基- 7- [2-(4-氣-α比咬-3-基)-4-氣-苯基]-4-曱基-7,8_ 二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-(5,2’-二氟-3'-甲氧基-聯苯-2-基)-4-甲基-7,8- 二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-(5,4’-二氟-2'-曱基-聯苯-2-基)-4-甲基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-(5-氟-2·-甲氧基-聯苯-2-基)-4-甲基-7,8-二 144392.doc 201024295 氫-6Η-ΠΛ°定并[4,3-d]0密咬-5-酮, 2-胺基-7-(4-氣-2-嘴唆-5-基-本基)-4-甲基-7,8- 一 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基比啶-3-基)-苯基]-4-曱 基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-(5-氟-3'-曱氧基-聯苯-2-基)-4-曱基-7,8-二 氫-6Η-^σ定并[4,3-(1]嘴°定-5-酮, (R)-2 -胺基-6-(3-胺基-丙基)-7-[4-氣-2-(6-曱氧基比 啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H_吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-酮, 2-胺基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-曱基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-(5,2’-二氟-4’-曱基-聯苯-2-基)-4-甲基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-[4-氟-2-(1-曱基-1H-。比唑-4-基)-苯基]-4-甲 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-[4-氟-2-(1 H-。比唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-4-甲基-7-(5,2’,3’-三氟-聯苯-2-基)-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-(2-》臭-4-規j -苯基_)-4-甲基-6-(2-曱基-2 -嗎 淋-4-基-丙基)-7,8-二氫-6Η-Π 比。定并[4,3-d]°f π定-5-酮, 2 -胺基-7- (3'-二甲基胺基-5-說-聯苯-2 -基)-4-甲基- 7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 144392.doc -10- 201024295 2_胺基-7_[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶_5·基)~4-氟-苯基]_4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]喊咬酮’ 2_胺基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基-〇比啶-3-基)-苯基]_4_甲 基-7,8_二氫-611-吡啶并[4,3-£1]嘧唆-5-酮’ • 2-胺基-7·(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-曱基_6_(2_甲 - 基-2·嗎啉-4-基-丙基)-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3_d]嘧啶 酮, 2-胺基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-笨基]_4_甲 基-6-(2-曱基-2-嗎琳-4 -基-丙基)_7,8_ —風-6H- °比n定并 [4,3-d]哺咬-5-酮, 2-胺基-7-(5_氟-3'-曱氧基-聯苯-2-基M-甲基_6-(2_甲 基_2_嗎啉_4_基-丙基)-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶·5_ 明, (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-曱基-嘴咬_2-基)_苯 基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-°比唆并[4,3-d]鳴唆-5-酮,及 ^ 2-胺基-7-(4-氤-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮,或 其醫藥上可接受之鹽或前藥。 1 0.如請求堪〇 . Θ 9之用途’其中該Hsp90抑制劑係(R)_2-胺基_7_ [4 - '(心甲氧基-吡啶_2_基苯基]_4_甲基_7,8_二 SL -6H- ημ. -λ, χ/ 定开[4,3-d]癌咬-5-酮或其醫藥上可接受之鹽或 前藥。 1 1 · 言青 j-g 之醫藥組合物,其中該Hsp90抑制劑係 (11)~2-胺基-7-[2-(2-氟-〇比啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二 144392.doc 201024295 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, (S)-2-胺基-6-节基-7-[4-氣-2-(2-敗比咬-3 -基)-苯 基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮’ (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(2-氟-η比啶-3-基)-苯基]-4-曱 基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, (R)-2 -胺基- 7- (2 -演-4-氟-苯基)-6-[(S)-l-(4-甲氣基-苯 基)-乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, (R)-2-胺基-7-[2-(6-甲氧基-。比啶-2-基)-苯基]-4-曱 基-7,8-二氫-6Η-Π比咬并[4,3-d]嘴咬-5-酮, (R)-2-胺基-7·[4-氟-2-(6-曱氧基-。比啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基比啶-2-基)-苯基]-4,6-二 曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-[4-氣-2-(2-氧-D比°定-3-基)-苯基]-4,6--一曱 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮’ 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基β比啶-2-基)苯基]-4-甲 基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6Η)-酮, 2-胺基-7-[2-(6-甲氧基比嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基-»比嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-611-吡啶并[4,3-(1]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-[4-氟4-2-(6-曱氧基-0比°秦-2-基)-苯基]-4,6-二 曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-[2-(2-曱氧基-«比啶-3-基)-苯基]-4-曱基-7,8- 144392.doc -12· 201024295 二氫-6H-°比咬并[4,3-d]嘧咬-5-酮, 2-胺基-7-(5,2’ -二亂-聯苯-2 -基)-4-甲基- 7,8-二氮-6H_ 0比咬并[4,3-d]0^咬-5-酮, 2-胺基-7-(5-氟-2'-三氟甲氧基-聯苯-2-基)-4-曱基-7,8-二氫-6H-。比啶并[4,3-d]嘧咬-5-酮, 2-胺基-7-[2-(2-氯比啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2 -胺基- 7- [4 -亂-2-(6 -氣-π比咬-3 -基)-苯基]-4-甲基-7,8_ 二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-(4-氟-2-異喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-(5,3·-二氟-聯苯-2-基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-°比°定并[4,3-d]權唆-5-酮, 2-胺基-7-[2-(4-氯比啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-。比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-(5,2’-二氟-3’-甲氧基-聯苯-2-基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-(5,4'-二氟-2·-甲基-聯苯-2-基)-4-曱基-7,8-二 氫-6H-n比σ定并[4,3-d]°密咬-5-酮, 2-胺基-7-(5-氟-2'-甲氧基-聯苯-2-基)-4-甲基-7,8-二 氫-6Η-°Λ°定并[4,3-d]°密咬-5-酮, 2-胺基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7,8-二 氫-6Η-°比咬并[4,3-d]嘴咬-5-酮, 2-胺基-7-[4-氟-2-(2-曱氧基-«比啶-3-基)-苯基]-4-曱 144392.doc -13- 201024295 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2 -胺基-7-(5 -說-3'-甲氧基-聯苯-2 -基)-4-曱基-7,8 -二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, (R)-2 -胺基-6-(3-胺基-丙基)-7-[4-乱-2-(6-甲氧基-σ比 啶-2-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6Η- »比啶并[4,3-d]嘧 β定-5 -酮, 2-胺基-7-(4-氣-2- 0比0定-3-基-苯基)-4-甲基-7,8-.一 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-(5,2’-二氟-4’-甲基-聯苯-2-基)-4-曱基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-[4-氟-2-(1-曱基- lH-η比唑-4-基)-苯基]-4-甲 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-[4-氟-2-(1Η-°比唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-4-甲基-7-(5,2',3匕二氣-聯苯-2-基)-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-(2->臭-4-氣-苯基)-4-曱基-6-(2-甲基-2-嗎 淋-4-基-丙基)-7,8-二風- 6H -D比咬弁[4,3 -d]鳴0定-5-酿I ’ 2 -胺基- 7- (3' -二曱基胺基-5-襄-聯苯-2-基)-4 -曱基- 7,8-二氫-6H-n比咬并[4,3-d]0^11定-5-酮, 2 -胺基- 7-[2-(2,4-二曱氧基-°¾咬-5 -基)-4-鼠-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 2-胺基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基-吼啶-3-基)-苯基]-4-曱 基-7,8-二氫-6H-吼啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮, 144392.doc -14- 201024295 2-胺基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6-(2-甲 基-2-嗎嚇·_4-基-丙基)-7,8 -二氮- 6Η-α比咬并[4,3-d]D密咬- 5-酮, 2-胺基-7-[4-氣-2-(2-曱氧基-π比咬-3-基)-苯基]-4-甲 基-6-(2-甲基-2-嗎啉-4-基-丙基)-7,8-二氫-6Η-吡啶并 [4,3-d]°^^-5-酮,2-胺基-7-(5 -氣-3’-曱氧基-聯苯-2-基)-4-甲基- 6- (2-甲 基-2-嗎淋-4-基-丙基)-7,8-二氮-6H-°比咬并[4,3-(1]°¾咬- 5-酮, (R)-2-胺基-7-[4-^-2-(4-甲氧基-5-甲基-.°¾。定-2-基)-苯 基]_4_甲基-7,8-二氫-6H-。比咬并[4,3-d]°密咬-5-酮,及 2-胺基-7-(4-氣-2-0夫喃-3-基-苯基)-4-甲基-7,8-二 氫-611-°比°定并[4,3-d]°密。定-5-酮,或 其醫藥上可接受之鹽或前藥。 12.如請求項11之醫藥組合物,其中該Hsp90抑制劑係(R)-2-胺基_7-[4 -氣-2-(6 -甲氧基-°比°定-2 -基)-苯基]-4-甲基- 7,8_ 二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮或其醫藥上可接受之鹽 或前藥。 144392.doc •15· 201024295 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式: Ra Ο144392.doc
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