MX2011005664A

MX2011005664A - Inhibidores de hsp90 para tratamiento terapeutico.

Info

Publication number: MX2011005664A
Application number: MX2011005664A
Authority: MX
Inventors: Carlos Garcia-Echeverria; Michael Rugaard Jensen; Cornelia Quadt
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2008-11-28
Filing date: 2009-11-25
Publication date: 2011-06-16
Also published as: KR20110097907A; BRPI0924107A2; MA32932B1; EP2572709A1; IL212924A0; WO2010060940A2; AU2009319051A1; JP2012510444A; CN102227220A; TN2011000240A1; ZA201103576B; WO2010060940A3; US20110230499A1; TW201024295A; EP2370079A2; CA2743722A1; US20130045983A1; RU2011126254A

Abstract

El uso de un inhibidor de Hsp90 para el tratamiento de cáncer de la vejiga, el colon, el hígado, el pulmón, la mama, la vagina, los ovarios, el páncreas, el riñón, el estómago, el tracto gastrointestinal, la próstata, la cabeza y el cuello, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central y/o la sangre, y/o para el tratamiento de síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis.

Description

INHIBIDORES DE HSP90 PARA TRATAMIENTO TERAPÉUTICO Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Europea Número 08170284.7, presentada el 28 de Noviembre de 2008, el contenido de la cual se incorpora como referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La invención se refiere al uso de un inhibidor de Hsp90 para la elaboración de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de cáncer.

Técnica Antecedente Relacionada La proteína de choque por calor 90 (Hsp90) es reconocida como un nuevo objetivo contra el cáncer. Hsp90 es una proteína esencial ubicuita altamente abundante (del 1 al 2 por ciento de la proteína celular total), la cual funciona como una chaperona molecular para asegurar la estabilidad conformacional, la forma, y la función de las proteínas clientes. La inhibición de su actividad intrínseca de ATPasa de la Hsp90 altera la interacción de Hsp90-proteína cliente dando como resultado su degradación por medio de la senda de proteasoma de ubiquitina. Un subconjunto de proteínas clientes de Hsp90, tales como Raf, AKT, CDK4, y la familia de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluyendo ErbB2, son moléculas de señalización oncogénica críticamente involucradas en los procesos de crecimiento, diferenciación y apoptosis celular, los cuales son fundamentalmente importantes en las células de cáncer. Se cree que la degradación simultánea de múltiples oncoproteínas produce los efectos anti-tumorales observados con los inhibidores de Hsp90.

La familia de chaperonas Hsp90 está comprendida de cuatro miembros: Hsp90a y Hsp90 , localizadas ambas en el citosol, la GRP94 en el retículo endoplásmico, y la TRAP1 en la mitocondria (Csermely y colaboradores, 1998). Hsp90 es la chaperona celular más abundante, constituyendo aproximadamente del 1 por ciento al 2 por ciento de la proteína total (Jakob y Buchner, 1994). Entre las proteínas de estrés, la Hsp90 es única debido a que no se requiere para la biogénesis de la mayoría de los polipéptidos (Nathan y colaboradores, 1997). Sus objetivos celulares, también denominados como las proteínas clientes, son transductores de señales conformacionalmente lábiles que tienen una función crítica en el control del crecimiento, la sobrevivencia celular, y el desarrollo del tejido (Pratt y Toft, 2003).

Las chaperonas Hsp90, las cuales poseen un sitio de enlace de ATP conservado en su dominio N-terminal (Chene, 2002) que pertenece a una sub-familia de ATPasa pequeña conocida como la Girasa de ADN, Hsp90, Cinasa de Histidina, y la sub-familia MutL (GHKL) (Dutta e Inouye, 2000). La actividad de chaperona (pliegue) de la Hsp90 depende de su actividad de ATPasa, la cual es débil para la enzima aislada. Sin embargo, se ha demostrado que la actividad de ATPasa de la Hsp90 se mejora después de su asociación con las proteínas conocidas como co-chaperonas (Kamal y colaboradores, 2003). Por consiguiente, in vivo, las proteínas Hsp90 funcionan como subunidades de los complejos dinámicos grandes de las proteínas. La Hsp90 es esencial para la sobrevivencia celular eucariótica y se sobre-expresa en muchos tumores.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como cáncer, con un compuesto de acuerdo con la fórmula (I): (i) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o ¡nsustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o ¡nsustituido, (10) heteroarilo sustituido o ¡nsustituido, y (11) heterociclilo sustituido o ¡nsustituido; R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido ¡nsustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido ¡nsustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido ¡nsustituido, (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido ¡nsustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido ¡nsustituido, (7) arilo sustituido o ¡nsustituido, (8) heteroarilo sustituido o ¡nsustituido, y (9) heterociclilo sustituido o ¡nsustituido; R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido ¡nsustituido, (2) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido ¡nsustituido, (3) arilo sustituido o insustituido, (4) heteroarilo sustituido o insustituido, y (5) heterociclilo sustituido o insustituido; y con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces Rb no es fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos inhibidores de Hsp90 de la presente invención son útiles en el tratamiento de cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, por ejemplo, sarcomas, por ejemplo, carcinomas de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, por ejemplo, mesotelioma pleural, por ejemplo, no microcelular, por ejemplo, microcelular, la mama, la vagina, los ovarios, el útero, el páncreas, el riñon, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, por ejemplo, el intestino delgado, por ejemplo, el esófago, por ejemplo, el conducto biliar, la próstata, los testículos, la cabeza y el cuello, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastoma, por ejemplo, neuroblastoma, neurofibromatosis, cordoma, timoma, carcinoma quístico adenoideo, fibromatosis agresiva, mielofibrosis, tumor redondo microcelular desmoplásico, y/o la piel, por ejemplo, melanoma y/o el sistema endocrino, por ejemplo, la tiroides, la glándula suprarrenal, y/o cáncer de la sangre, por ejemplo, cáncer hematológico, por ejemplo, leucemia, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, por ejemplo, leucemia mieloide crónica, por ejemplo, leucemia linfática crónica, por ejemplo, leucemia linfática aguda, por ejemplo, mieloma múltiple, por ejemplo, linfomas, y/o para utilizarse en el tratamiento de síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis, el uso de un inhibidor de Hsp90 en el tratamiento de cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, por ejemplo, sarcomas, por ejemplo, carcinomas de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, por ejemplo, mesotelioma pleural, por ejemplo, no microcelular, por ejemplo, microcelular, la mama, la vagina, los ovarios, el útero, el páncreas, el riñon, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, por ejemplo, el intestino delgado, por ejemplo, el esófago, por ejemplo, el conducto biliar, la próstata, los testículos, la cabeza y el cuello, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastoma, por ejemplo, neuroblastoma, neurofibromatosis, cordoma, timoma, carcinoma quístico adenoideo, fibromatosis agresiva, mielofibrosis, tumor redondo microcelular desmoplásico y/o la piel, por ejemplo, melanoma y/o el sistema endocrino, por ejemplo, la tiroides, la glándula suprarrenal, y/o cáncer de la sangre, por ejemplo, cáncer hematológico, por ejemplo, leucemia, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, por ejemplo, leucemia mieloide crónica, por ejemplo, leucemia linfática crónica, por ejemplo, leucemia linfática aguda, por ejemplo, mieloma múltiple, por ejemplo, linfomas, y/o en el tratamiento de síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de on Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis, y un método para el tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos que padezcan de cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, por ejemplo, sarcomas, por ejemplo, carcinomas de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, por ejemplo, mesotelioma pleural, por ejemplo, no microcelular, por ejemplo, microcelular, la mama, la vagina, los ovarios, el útero, el páncreas, el riñon, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, por ejemplo, el intestino delgado, por ejemplo, el esófago, por ejemplo, el conducto biliar, la próstata, los testículos, la cabeza y el cuello, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastoma, por ejemplo, neuroblastoma, neurofibromatosis, cordoma, timoma, carcinoma quístico adenoideo, fibromatosis agresiva, mielofibrosis, tumor redondo microcelular desmoplásico y/o la piel, por ejemplo, melanoma y/o el sistema endocrino, por ejemplo, la tiroides, la glándula suprarrenal, y/o cáncer de la sangre, por ejemplo, cáncer hematologico, por ejemplo, leucemia, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, por ejemplo, leucemia mieloide crónica, por ejemplo, leucemia linfática crónica, por ejemplo, leucemia linfática aguda, por ejemplo, mieloma múltiple, por ejemplo, linfomas, y/o síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis, mediante la administración al animal que necesite dicho tratamiento, de una dosis efectiva de un inhibidor de Hsp90.

El manejo de cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, por ejemplo, sarcomas, por ejemplo, carcinomas de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, por ejemplo, mesotelioma pleural, por ejemplo, no microcelular, por ejemplo, microcelular, la mama, la vagina, los ovarios, el útero, el páncreas, el riñon, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, por ejemplo, el intestino delgado, por ejemplo, el esófago, por ejemplo, el conducto biliar, la próstata, los testículos, la cabeza y el cuello, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastoma, por ejemplo, neuroblastoma, neurofibromatosis, cordoma, timoma, carcinoma quístico adenoideo, fibromatosis agresiva, mielofibrosis, tumor redondo microcelular desmoplásico y/o la piel, por ejemplo, melanoma y/o el sistema endocrino, por ejemplo, la tiroides, la glándula suprarrenal, y/o cáncer de la sangre, por ejemplo, cáncer hematológico, por ejemplo, leucemia, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, por ejemplo, leucemia mieloide crónica, por ejemplo, leucemia linfática crónica, por ejemplo, leucemia linfática aguda, por ejemplo, mieloma múltiple, por ejemplo, linfomas, y/o síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis, es un problema importante.

En las modalidades particulares, el componente de Hsp90 es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la): (la) o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en donde R, Ra, y Rb son como se definen anteriormente para la fórmula (I), y con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces Rb no es fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo.

En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) o (la), Ra es hidrógeno.

En otras modalidades, Ra está alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido.

En algunas modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, Ra es metilo.

En algunas modalidades, Rb es arilo o heteroarilo. En algunas de estas modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, tiazolilo, y tienilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido. En algunos aspectos, la invención proporciona los compuestos en donde los grupos Rb anteriormente mencionados, están sustituidos con arilo sustituido o insustituido, o con heteroarilo sustituido o insustituido. En otros aspectos, los grupos Rb están sustituidos con halógeno. En todavía otros aspectos, los grupos Rb están sustituidos con flúor. En todavía otros aspectos, los grupos R están sustituidos con alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, y halo-alcoxilo. En algunos aspectos, los grupos Rb están sustituidos con metilo. En otros aspectos, los grupos R están sustituidos con metoxilo.

En otras modalidades, Rb se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido, heterociclilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido, y cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido, en donde el arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, y cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono se selecciona a partir del grupo que consiste en pirrolilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, oxadiazol, tiadiazol, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, morfolino, piperidinilo, pirrolidinilo, tienilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, y ciclopentenilo. En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.

En algunas modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo insustituido, y alquilo sustituido. En algunas de estas modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, alilo, 3-metil-butilo, e isobutilo. En otras modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, 1 -(4-metoxi-fenil)-etilo, metilo, 3-amino-propilo, y 2-metil-2-morfol¡no-propilo. En todavía otra modalidad, R es hidrógeno.

En otra modalidad, los compuestos de 2-amino-7,8-d¡hidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona tienen la fórmula (II): (II) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: n es 0 ó 1 , en donde Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) arilo sustituido o insustituido, (8) heteroarilo sustituido o insustituido, y (9) heterociclilo sustituido o insustituido, en donde, cuando n es 1 , X es C, Y se selecciona independientemente en cada posición a partir de CQ1 y N, y Z se selecciona a partir de CR2 y N, con la condición de que no más de 3 grupos Y y Z son N, y en donde, cuando n es 0, X es C o N, Y se selecciona independientemente en cada posición a partir de CQ1, N, NQ2, O, y S, con la condición de que no más de 4 grupos X e Y son N y NQ2, y no más de 1 grupo Y es S u O; en donde Q1 se selecciona independientemente en cada posición a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) arilo sustituido o insustituido, (9) heteroarilo sustituido o insustituido, (10) heterociclilo sustituido o insustituido, (11) amino sustituido o insustituido, (12) -OR3 o -SR3, (13) -C(0)R3, -C02R3, -C(0)N(R3)2, -S(0)R3, -SOzR3, o -S02N (R3)2, (14) -OC(0)R3, -N(R3)C(0)R3' 0 -N(R3)S02R3, (15) -CN, y (16) -N02; en donde Qz se selecciona independientemente en cada posición a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) arilo sustituido o insustituido, (9) heteroarilo sustituido o insustituido, y (10) heterociclilo sustituido o insustituido; en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido o insustituido, y (4) -OR3, -SR3, o -NHR3; en donde R3 se selecciona independientemente en cada posición a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) arilo sustituido o insustituido, (8) heteroarilo sustituido o insustituido, y (9) heterociclilo sustituido o insustituido, con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces X, Y, Z, y n no forman juntos un grupo fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo.

En otras modalidades, el primer componente farmacéutico de la invención se describe de acuerdo con la fórmula (lia): (lia) o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en donde Ra, R, X, Y, Z, y n se definen anteriormente para la fórmula (II), y con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces X, Y, Z, y n no forman juntos un grupo fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo.

En algunas modalidades, cuando n es 0, X es C, e Y adyacente a X no es O.

En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (II) o (Ha). Ra es hidrógeno.

En otras modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido.

Para los compuestos de la fórmula (I), (la), (II), o (lia), los grupos representativos de alquilo sustituido incluyen los grupos aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclil-alquilo, amino-alquilo, alquil-amino-alquilo, dialquil-amino-alquilo, y sulfonamido-alquilo.

Los grupos representativos de arilo incluyen los grupos fenilo. Los grupos representativos de heteroarilo incluyen los grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, y tienilo.

En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo sustituido e insustituido, piridilo sustituido e insustituido, pirimidinilo sustituido e insustituido, pirazinilo sustituido e insustituido, indolilo sustituido e insustituido, tiazolilo sustituido e insustituido, y tienilo sustituido e insustituido.

En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, y bencil-amino.

En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en ciclohexilo y ciclopentilo.

En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en ciclohexenilo y ciclopentenilo.

En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido, heterociclilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido, y cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido, en donde el arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, y cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono se selecciona a partir del grupo que consiste en pirrolilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, oxadiazol, tiadiazol, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, morfolino, piperidinilo, pirrolidinilo, tienilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, y ciclopentenilo.

En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil- amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.

En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir de piridilo sustituido e insustituido, pirazinilo sustituido e insustituido, fenllo sustituido e insustituido, isoquinolinilo sustituido e insustituido, pirimidinilo sustituido e insustituido, pirazolilo sustituido e insustituido, y furanilo sustituido e insustituido. En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.

En otras modalidades, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en (2-hidroxi-etil-amino)-pirazin-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-ilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,6-dimetil-piridin-3-ilo, 2-acetamido-fenilo, 2-am¡no-carbonil-fenilo, 2-amino-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-5-fluoro-piridin-3-ilo, 2-cloro-fenilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2-difluoro-3-metoxi-fenilo, 2-etil-fenilo, 2-etoxi-tiazol-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxi-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, 2-hidroxi-metil-3-metoxi-fenilo, 2-hidroxi-metil-fenilo, 2-isoquinolin-4-ilo, 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenilo, 2- metoxi -fenilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 2-metoxi-pirimidin-4-ilo, 2-metoxi-tiazol-4-ilo, 2-metil-fenilo, 2-metil- piridin-3-ilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-ilo, 2-fenoxi-f enilo, 2-pirldin- 3- ilo, 2-pirimidin-5-ilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 3,6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-acetamido-fenilo, 3-amino-carbonil-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-cloro-pirazin-2-ilo, 3-ciano-fenilo, 3-dimetil-amino-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-etil-4-metil-fenilo, 3-etinil-fenilo, 3-fluoro-6-metoxi-piridin-2-ilo, 3-fluoro-fenilo, 3-fluoro-pirazin-2-ilo, 3-metan-sulfonamido-fenilo, 3-metoxi-carbonil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 3-metil-3H-imidazo-[4,5-b]-pirazin-5-ilo, 3-metil-fenilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 3-trifluoro-metoxi-fenilo, 3-trif luoro-metil-fenilo, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-ilo, 4-amino-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-cloro-2,5-dimetoxi -fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-metoxi-5-metil-fenilo, 4-cloro-piridin-3-ilo, 4-difluoro-2-metil-fenilo, 4-etoxi-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-5-ilo, 4-etil-1 H-pirazol-3-ilo, 4-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 4- fluoro-fenilo, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-3-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 4-metil-fenilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-3-ilo, 4-pirrolidin-1-il-pirimidin-2-ilo, 5,6-dimetoxi-pirazin-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, 5-amino-6-etoxi-pirazin-2-ilo, 5-amino-6-metoxi-3-metil-pirazin-2-ilo, 5-amino-6-metoxi-piridin-2-ilo, 5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 5-cloro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-dimetil-amino-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-2-metoxi -fenilo, 5-fluoro-4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-tiofen-2-ilo, 5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilo, 6-acetil-piridin-2-ilo, 6- cloro-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-3-ilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 5-amino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-p¡razin-2-ilo, y 6-trifluoro-metil-piridin-2-ilo.

En una modalidad, Q1 es halógeno.

En una modalidad, Q1 es alquilo. En algunos aspectos, Q1 es metilo.

En una modalidad, R2 se selecciona a partir de hidrógeno y flúor. En algunos aspectos, R2 es flúor.

En una modalidad, R2 se selecciona a partir de alquilo. En algunos aspectos, R2 es metilo.

En una modalidad, R2 se selecciona a partir de alcoxilo. En algunos aspectos, R2 es metoxilo.

En una modalidad, Q1 es OR3.

En una modalidad, R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.

En una modalidad, R3 se selecciona a partir de fenilo sustituido e insustituido, tiazolilo sustituido e insustituido, piridilo sustituido e insustituido, pirazinilo sustituido e insustituido, y pirimidinilo sustituido e insustituido.

En una modalidad, R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en 2-amino-etilo, 2-piperidinil-etilo, 2-piperazinil-etilo, 2-morfolinil-etilo, y 2-(N-metil-piperazinil)-etilo.

En algunas modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo insustituido, y alquilo sustituido. En algunas de estas modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, alilo, 3-metil-butilo, e isobutilo. En otras modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, 1 -(4-metoxi-fenil)-etilo, metilo, 3-amino- propilo, y 2-metil-2-morfolino-propilo.

En otra modalidad de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (III) como el primer componente, en combinación con un inhibidor de HER2 como el segundo componente: o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno; cada uno de R6, R7, R8, y R9 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, arilo sustituido o insustituido, y heteroarilo sustituido o insustituido; o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, y con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno.

En algunas modalidades, se proporcionan los compuestos de la fórmula (Illa) como el primer componente: (Illa) o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en donde Ra, R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son como se definen anteriormente para la fórmula (III), y con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno.

En algunas modalidades, Ra es hidrógeno.

En algunas modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido.

En algunas modalidades de la invención, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, 1-(4-metoxi-fenil)-etilo, metilo, 3-amino-propilo, y 2-metil-2-morfolino-propilo. En otras modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, alilo, 3-metil-butilo, e isobutilo.

En algunas modalidades, R5 es hidrógeno o flúor. En algunos aspectos, R5 es flúor.

En algunas modalidades, R5 es metilo, o metoxilo.

En algunas modalidades, R7, R8, y R9 son cada uno hidrógeno.

En algunas modalidades, R6 es arilo o heteroarilo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.

En algunas modalidades R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, en donde este arilo y heteroarilo se seleccionan a partir del grupo que consiste en furanilo, p i r rol i lo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, oxadiazol, tiadiazol, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, y tienilo. En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.

En otras modalidades R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en (2-hidroxi-etil-amino)-pirazin-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-pirimid¡n-5-ilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,6-dimetil-piridin-3-ilo, 2-acetamido-fenilo, 2-amino-carbonil-fenilo, 2-amino-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-5-fluoro-piridin-3-ilo, 2-cloro-fenilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2-difluoro-3-metoxi-fenilo, 2-etil-fenilo, 2-etoxi-tiazol-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxi-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-f luoro-piridin-3-ilo, 2- idroxi-metil-3-metoxi-fenilo, 2-hidroxi-metil-fenilo, 2-isoquinolin-4-ilo, 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 2-metoxi-pirimidin-4-ilo, 2-metoxi-tiazol-4-ilo, 2-metil-fenilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-ilo, 2-fenoxi-fenilo, 2-piridin-3-ilo, 2-pirimidin-5-ilo, 2- trifluoro-metoxi-fenilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 3,6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-acetamido-fenilo, 3-amino-carbonil-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-cloro-pirazin-2-ilo, 3- ciano-feni!o, 3-dimetil-amino-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-etil-4-metil-fenilo, 3-etinil-fenilo, 3-fluoro-6-metoxi-piridin-2-ilo, 3-fluoro-fenilo, 3-fluoro-pirazin-2-ilo, 3-metan-sulfonamido-fenilo, 3-metoxi-carbonil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 3-metil-3H-imidazo-[4,5-b]-pirazin-5-ilo, 3-metil-fenilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 3-trifluoro-metoxi-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-ilo, 4-amino-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-cloro-2,5-dimetoxi-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-metoxi-5-metil-fenilo, 4-cloro-piridin-3-ilo, 4-difluoro-2-metil-fenilo, 4-etoxi-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-5-ilo, 4-etil-1 H-pirazol-3-ilo, 4-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-3-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 4-metil-fenilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-3-ilo, 4-pirrolidin-1 -¡l-pirimidin-2-ilo, 5,6-d¡metox¡-piraz¡n-2-¡lo, 5-acetil-tiofen-2-¡lo, 5-amino-6-etoxi-pirazin-2-¡lo, 5-amino-6-metox¡-3-metil-pirazin-2-ilo, 5-amino-6-metoxi-piridin-2-ilo, 5- cloro- - meto x¡ -p i ri mi din -2- i lo, 5-cloro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-dimetil-amino-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 5-fluoro-4-metox¡-pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-tiofen-2-ilo, 5-trifluoro-metil-pirimidin-2-¡lo, 6-acetil-piridin-2-ilo, 6-cloro-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-3-ilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 5-amino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazin-2-ilo, y 6-trifluoro-metil-piridin-2-ilo.

El primer componente y el segundo componente se pueden proporcionar en un vehículo farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica.

En otra modalidad de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (IV) como el primer componente: (IV) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, R5 es hidrógeno o halógeno, R5a se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, arilo sustituido o insustituido, y heteroarilo sustituido o insustituido.

En algunas modalidades, se proporcionan los compuestos de la fórmula (IVa) como el primer componente: (IVa) o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en donde: R4, R5, y R6a son como se definen anteriormente para la fórmula (IV).

En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (IV) o (IVa), R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, 1 -(4-metoxi-fenil)-etilo, metilo, 3-amino-propilo, y 2-metil-2-morfolino-propilo. En otras modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, alilo, 3-metil-butilo, e isobutilo.

En algunos aspectos, R6a es arilo o heteroarilo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.

En algunas modalidades R6a se selecciona a partir del grupo que consiste, en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, en donde este arilo y heteroarilo se seleccionan a partir del grupo que consiste en furanilo, pirrolilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, oxadiazol, tiadiazol, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, y tienilo. En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.

En algunas modalidades, R6a se selecciona a partir del grupo que consiste en (2-hidroxi-etil-amino)-pirazin-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 2-(5-metil-piridin-2-¡l)-f enilo, 2,3-dif luoro-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-dif luoro-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-ilo, 2, 5-dif luoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,6-dimetil-piridin-3-ilo, 2-acetamido-fenilo, 2-amino-carbonil-fenilo, 2-amino-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-4-metox¡-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-5-fluoro-piridin-3-ilo, 2-cloro-fenilo, 2-cloro- piridin-3-¡lo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2-difluoro-3-metoxi-fenilo, 2-etil-fenilo, 2-etoxi-tiazol-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxi-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, 2-hidroxi-metil-3-metoxi-fenilo, 2-hidroxi-metil-fenilo, 2-isoquinolin-4-ilo, 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 2-metoxi-pirimidin-4-ilo, 2-metoxi-tiazol-4-ilo, 2-metil-fenilo, 2-metil-piridin-3-¡lo, 2-OXO-1 ,2-dihidro-piridin-3-ilo, 2-fenoxi-fenilo, 2-piridin-3-ilo, 2-pirimidin-5-ilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 3,6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-acetamido-fenilo, 3-amino-carbonil-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-cloro-pirazin-2-ilo, 3-ciano-fenilo, 3-dimetil-amino-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-etil-4-metil-fenilo, 3-etinil-fenilo, 3-fluoro-6-metoxi-piridin-2-ilo, 3-fluoro-fenilo, 3-fluoro-pirazin-2-ilo, 3-metan-sulfonamido-fenilo, 3-metoxi-carbonil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 3-metil-3H-imidazo-[4,5-b]-pirazin-5-ilo, 3-metil-fenilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 3-trifluoro-metoxi-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-ilo, 4-amino-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-cloro-2,5-dimetoxi-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-meto i-5-metil-fenilo, 4-cloro-piridin-3-ilo, 4-difluoro-2-metil-fenilo, 4-etoxi-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-5-ilo, 4-etil-1 H-pirazol-3-ilo, 4-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-3-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 4-metil-fenilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-3-ilo, 4-pirrolidin-1 -il-pirimidin-2-ilo, 5,6-dimetoxi-pirazin-2-ilo, 5-acetil-t¡ofen-2-ilo, 5-amino-6-etoxi-pirazin-2-ilo, 5-amino-6-metoxi-3-metil-pirazin-2-ilo, 5-am¡no-6-metox¡-piridin-2-¡lo, 5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 5-cloro-6-metoxi-pirazin-2-¡lo, 5-dimetil-amino-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 5-fluoro-4-metox¡-pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-6-metoxi-p¡raz¡n-2-ilo, 5-fluoro-p¡ridin-2-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-t¡ofen-2-¡lo, 5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilo, 6-acetil-piridin-2-¡lo, 6-cloro-pirazin-2-¡lo, 6-etox¡-p¡razin-2-¡lo, 6-etoxi-piridin-2-ilo, 6-fluoro-pirid¡n-2-¡lo, 6-fluoro-p¡ridin-3-ilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo, 6-metox¡-5-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-¡lo, 6-metox¡-piridin-2-¡lo, 6-metoxi-p¡r¡d¡n-3-ilo, 6-metil-am¡no-pirazin-2-ilo, 6-met¡l-p¡rid¡n-2-ilo, 5-amino-6-(2,2,2-trifluoro-etox¡)-pirazin-2-ilo, y 6-trifluoro-metil-piridin-2-ilo.

Los compuestos inhibidores de Hsp90 preferidos utilizados como el primer componente de la combinación de acuerdo con la invención incluyen: (R)-2-amino-7-[2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (S)-2-amino-6-bencil-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-6-[(S)-1 -(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8- dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2- )-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5(6H)-ona; 2-amino-7-[2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4-metil 7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5,2'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5-fluoro-2'-trifluoro-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8 dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[2-(2-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pinmidin-5-ona; 2-amino-7-(4-fluoro-2-isoquinolin-4-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pir¡mid¡n-5-ona; 2-amino-7-(5,3'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pir¡midin-5-ona; 2-amino-7-[2-(4-cloro-piridin-3-¡l)-4-fluoro-fenil]-4-met¡l-7,8-dihidro-6H-p¡r¡do-[4,3-d]-p¡r¡midin-5-ona; 2-am¡no-7-(5,2'-difluoro-3'-metox¡-bifen¡l-2-¡l)-4-metil-7,8-dihidro-6H-p¡rido-[4,3-d]-p¡r¡midin-5-ona; 2-amino-7-(5,4'-d¡fluoro-2'-met¡l-bifenil-2-il)-4-met¡l-7,8-d¡h¡dro-6H-p¡rido-[4,3-d]-pirim¡din-5-ona; 2-amino-7-(5-fluoro-2'-metoxi-bifenil-2-¡l)-4-met¡l-7,8-dih¡dro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirim¡din-5-il-fenil)-4-metil-7,8-d¡hidro-6H-p¡rido-[4,3-d]-p¡rimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-am¡no-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-met¡l-7,8-dihídro-6H-p¡rido-[4,3-d]-pir¡midin-5-ona; (R)-2-am¡no-6-(3-am¡no-propil)-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pir¡din-2-¡l)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-p¡rido-[4,3-d]-pir¡m¡din-5-ona; 2-amino-7-(4-fluoro-2-pir¡d¡n-3-¡l-fenil)-4-met¡l-7,8-dihidro-6H-p¡r¡do-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5,2'-d¡fluoro-4'-met¡l-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-p¡rido-[4,3-d]-p¡rimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1-met¡l-1 H-pirazol-4-il)-fen¡l]-4-met¡ 1-7,8- dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-4-metil-7-(5,2',3'-trifluoro-bifenil-2-il)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(3'-dimetil-amino-5-fluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(4-fluoro-2-furan-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, y los estereoisómeros, tautómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de las mismas.

Los ejemplos de los compuestos inhibidores de Hsp90 anteriores de la fórmula (I), y los métodos para la elaboración de los mismos, se dan a conocer en la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2007-0123546 A1 , publicada el 31 de mayo de 2007, la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.

Las siguientes definiciones se proporcionan para entender mejor la invención.

"Alquilo" o "alquilo insustituido" se refiere a los grupos hidrocarbilo saturados que no contienen heteroátomos. Por consiguiente, la frase incluye los grupos alquilo de cadena recta, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. La frase también incluye los isómeros de cadena ramificada de los grupos alquilo de cadena recta, incluyendo, pero no limitándose a, los siguientes, los cuales se proporcionan a manera de ejemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH (CH3)a. -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -C H2C H 2C H ( C H 3) ( C H2C H 3) , -CH2CH CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH (CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), y otros. Por consiguiente, la frase "grupos alquilo" incluye los grupos alquilo primarios, los grupos alquilo secundarios, y los grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo preferidos incluyen los grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 12, de 1 a 6, o de 1 a 3 átomos de carbono.

"Alquileno" o "alquileno insustituido" se refiere a los mismos residuos que se observan anteriormente para "alquilo," pero que tiene dos puntos de unión. Los grupos alquileno de ejemplo incluyen etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) , y dimetil-propileno (-CH2C(CH3)2CH2-).

"Alquenilo" o "alquenilo insustituido" se refiere a los radicales de hidrocarbilo de cadena recta y ramificada que tienen uno o más dobles enlaces de carbono-carbono y de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono. Los grupos alquenilo preferidos incluyen los grupos alquenilo de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 12, o de 2 a 6 átomos de carbono.

"Alquinilo" o "alquinilo insustituido" se refiere a los radicales de hidrocarbilo de cadena recta y de cadena ramificada que tienen uno o más triples enlaces de carbono-carbono y de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono. Los grupos alquinilo preferidos incluyen los grupos alquinilo de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 12, o de 2 a 6 átomos de carbono.

"Cicloalquilo" o "cicloalquilo insustituido" se refiere a un sustituyeme de alquilo mono- o poli-cíclico. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclo-octilo. Los grupos cicloalquilo preferidos tienen de 3 a 7 átomos de carbono.

"Cicloalquenilo" o "cicloalquenilo insustituido" se refiere a un sustituyente de alquilo mono- o poli-cíclico que tiene cuando menos un doble enlace de carbono-carbono del anillo. Los grupos cicloalquenilo preferidos tienen de 5 a 7 átomos de carbono, e incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo.

"Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, en donde uno o más enlaces con carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace a átomos que no son de hidrógeno o que no son de carbono, tales como, pero no limitándose a, un átomo de halógeno, tal como F, Cl, Br, y I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxilo, grupos ariloxilo, y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, sulfuro de alquilo y arilo, sulfona, sulfonilo, y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como amino, amido, alquil-amino, aril-amino, alquil-aril-amino, diaril-amino, N-óxidos, imidas, y enaminas. Los grupos alquilo sustituido también incluyen los grupos en donde uno o más enlaces a átomos de carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace de orden más alto (por ejemplo, un doble o triple enlace) a un heteroátomo tal como oxígeno en los grupos oxo, carbonilo, carboxilo, y éster; o nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas, y nitrilos. Los grupos alquilo sustituido incluyen además los grupos alquilo, en donde uno o más enlaces con átomos de carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace a un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo. Los grupos alquilo sustituido preferidos incluyen, entre otros, los grupos alquilo, en donde uno o más enlaces a un átomo de carbono o de hidrógeno es/son reemplazado/s por uno o más enlaces a un grupo flúor, cloro, o bromo. Otro grupo alquilo sustituido preferido es el grupo trifluoro-metilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluoro-metilo. Otros grupos alquilo sustituido preferidos incluyen aquéllos en donde uno o más enlaces a un átomo de carbono o de hidrógeno son reemplazados por un enlace a un átomo de oxígeno, de tal manera que el grupo alquilo sustituido contiene un grupo hidroxilo, alcoxilo, o ariloxilo. Otros grupos alquilo sustituido preferidos incluyen los grupos alquilo que tienen un amino, o un alquil-amino sustituido o insustituido, aril-amino, heterociclil-amino. Todavía otros grupos alquilo sustituido preferidos incluyen aquéllos en donde uno o más enlaces con átomos de carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace a un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalquilo. Los ejemplos de alquilo sustituido son: -(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH3), -(CH2)3NH(CH3)2, -CH2C( = CH2)CH2NH2, -CH2C(=0) CH2NH2, -CH2S( = 0)2CH3, -CH2OCH2NH2, -CH2C02H. Los ejemplos de los sustituyentes de alquilo sustituido son: -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, OC(=0)CH3, -OC(=0)NH2. -OC(=0)N(CH3)2, -CN, -N02, -C(=0)CH3, -C02H, -C02CH3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHS02CH3, -NHCOCH3, -NHC( = 0)OCH3, -NHSO-2CH3, -S02CH3, -S02NH2, y halógeno.

"Alquenilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos alquenilo insustituido que tienen los grupos alquilo sustituido con respecto a los grupos alquilo sustituido. Un grupo alquenilo sustituido incluye los grupos alquenilo en donde un átomo que no es de carbono o que no es de hidrógeno se enlaza a un átomo de carbono doblemente enlazado a otro átomo de carbono, y aquéllos en donde uno de los átomos que no son de carbono o que no son de hidrógeno se enlaza a un átomo de carbono no involucrado en un doble enlace con otro átomo de carbono.

"Alquinilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos alquinilo insustituido que los grupos alquilo sustituido tienen con respecto a los grupos alquilo sustituido. Un grupo alquinilo sustituido incluye los grupos alquinilo en donde un átomo que no es de carbono o que no es de hidrógeno se enlaza a un átomo de carbono triplemente enlazado a otro átomo de carbono, y aquéllos en donde un átomo que no es de carbono o que no es de hidrógeno se enlaza a un átomo de carbono no involucrado en un triple enlace con otro átomo de carbono.

"Cicloalquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos cicloalquilo insustituido que los grupos alquilo sustituido tienen con respecto a los grupos alquilo sustituido.

"Cicloalquenilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos cicloalquenilo insustituido que los grupos alquilo sustituido tienen con respecto a los grupos alquilo sustituido.

"Arilo" o "arilo insustituido" se refiere a los grupos aromáticos monocíclicos y poiicíclicos que no contienen heteroátomos del anillo. Estos grupos pueden contener de 6 a 14 átomos de carbono, pero de preferencia 6. Las fracciones de arilo de ejemplo empleadas como sustituyentes en los compuestos de la presente invención incluyen fenilo, naftilo, y similares.

"Aralquilo" o "aril-alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo como se define anteriormente. Típicamente, los grupos aralquilo empleados en los compuestos de la presente invención tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro de la porción de alquilo del grupo aralquilo. Los grupos aralquilo empleados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, bencilo, y similares. "Heteroaril-alquilo" o "hetero-aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo como se define anteriormente. Típicamente, los grupos heteroaril-alquilo empleados en los compuestos de la presente invención tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro de la porción de alquilo del grupo aralquilo. Los grupos heteroaril-alquilo adecuados empleados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, picolilo, y similares.

"Alcoxilo" se refiere a R20O-, en donde R20 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo sustituido. En algunas modalidades, R20 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, terbutoxilo, trifluoro-metoxilo, y similares.

"Amino" se refiere en la presente al grupo -NH2.

"Amino sustituido" se refiere al grupo -NR60R61, en donde R60 y R61 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -S02-alquilo, -S02-alquilo sustituido, y en donde R60 y R61 se unen, junto con el nitrógeno enlazado a los mismos, para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, en el entendido de que R60 y R61 no son ambos hidrógeno. Cuando R60 es hidrógeno y R61 es alquilo, el grupo amino sustituido es algunas veces referido en la presente como alquil-amino. Cuando R60 y R61 son alquilo, el grupo amino sustituido es algunas veces referido en la presente como dialquil-amino. Cuando se hace referencia a un mono-amino sustituido, esto significa que cualquiera de R60 y R61 es hidrógeno, pero no ambos. Cuando se hace referencia a un diamino sustituido, esto significa que cualquiera de R60 y R61 es hidrógeno. El término "alquil-amino" se refiere en la presente al grupo -NR60R61, en donde R60 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R60 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. El término "dialquil-amino" se refiere al grupo -NR60R6\ ß? donde R60 y R6 son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. El término "aril-amino" se refiere en la presente al grupo -NR60R61, en donde R60 es arilo de 5 a 7 átomos de carbono, y R61 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o arilo de 5 a 7 átomos de carbono. El término "aralquil-amino" se refiere en la presente al grupo -NR60R61, en donde R60 es aralquilo y R61 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 7 átomos de carbono, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono.

"Amidino" se refiere a las fracciones R 0-C( = N)-NR41- (estando el radical en el nitrógeno "N1"), y R40(NR41)C = N- (estando el radical en el nitrógeno "N2"), en donde R40 y R41 puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono.

" Alcoxi-alquilo" se refiere al grupo -alk^O-alka, en donde a\k, es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alk2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. El término "ariloxi-alquilo" se refiere al grupo -(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-0-(arilo de 5 a 7 átomos de carbono).

"Alcoxi-alquil-amino" se refiere en la presente al grupo -NR27-(alcoxi-alquilo), en donde R27 es típicamente hidrógeno, aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.

"Amino-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(O)- NH2. "Amino-carbonilo sustituido" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NR 8R29, en donde R28 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R29 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. El término "aril-amino-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(O)-NR30R31, en donde R30 es arilo de 5 a 7 átomos de carbono, y R31 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o arilo de 5 a 7 átomos de carbono. "Aralquil-amino-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NR3 R33, en donde R32 es aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono y R33 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 7 átomos de carbono, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono.

"Amino-sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S(0)2-NH2. "Amino-sulfonilo sustituido" se refiere en la presente al grupo -S(0)2-NR34R35, en donde R34 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R35 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. El término "aralquil-amino-sulfonil-arilo" se refiere en la presente al grupo -(arilo de 5 a 7 átomos de carbono)-S(0)2-NH-aralquilo.

"Ariloxilo" se refiere a R50O-, en donde R50 es arilo.

"Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)-. "Alquil-carbonilo" se refiere al grupo -C(0)-alquilo. "Aril-carbonilo" se refiere al grupo -C(0)-arilo. De una manera similar, el término "heteroaril-carbonilo", "aralquil-carbonilo", y "hetero-aralquil-carbonilo" se refiere a -C(0)-R, en donde R es respectivamente heteroarilo, aralquilo, y hetero-aralquilo.

"Carboniloxilo" se refiere en términos generales al grupo -C(O)- O-. Estos grupos incluyen ésteres, -C(0)-0-R36, en donde R36 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono. El término "aril-carboniloxilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-0-(arilo). El término "aralquil-carboniloxilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-0-(aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono).

"Cicloalquil-alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo como se define anteriormente. Típicamente, los grupos cicloalquil-alquilo tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro de la porción de alquilo del grupo cicloalquil- alquilo.

"Carbonil-amino" se refiere al grupo divalente -NH-C(O)-, en donde el átomo de hidrógeno del nitrógeno de amida del grupo carbonil-amino puede ser reemplazado por un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono. Los grupos carbonil-amino incluyen las fracciones tales como ésteres de carbamato (-NH-C(O)-O-R28), y amido -NH-C(0)-R28, en donde R28 es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o arilo o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono. El término "alquil-carbonil-amino" se refiere al grupo -NH-C(0)-R28 , en donde R28 es alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono en su estructura base. El término "aril-carbonil-amino" se refiere al grupo -NH-C(0)-R29, en donde R29 es arilo de 5 a 7 átomos de carbono. De una manera similar, el término "aralquil-carbonil-amino" se refiere a carbonil-amino, en donde R29 es aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono.

"Guanidino" o "guanidilo" se refiere a las fracciones derivadas a partir de guanidina, H2N-C( = NH)-NH2. Estas fracciones incluyen aquéllas enlazadas en el átomo de nitrógeno que lleva el doble enlace formal (la posición "2" de la guanidina, por ejemplo, diamino-metilen-amino, (H2N)2C=NH-), y aquéllas enlazadas en cualquiera de los átomos de nitrógeno que llevan un solo enlace formal (las posiciones "1" y/o "3" de la guanidina, por ejemplo, H2N-C(=NH)-NH-). Los átomos de hidrógeno en cualquiera de los nitrógenos pueden ser reemplazados con un sustituyente adecuado, tal como alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono.

"Halógeno" o "halo" se refiere a los grupos cloro, bromo, flúor, y yodo. El término "halo-alquilo" se refiere a un radical de alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los grupos "halo-alquilo" incluyen -CF3. El término "halo-alcoxilo" se refiere a un radical de alcoxilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los grupos "halo-alcoxilo" incluyen -OCF3 y -OCH2CF3.

"Hidroxilo" o "Hidroxi" se refiere al grupo -OH.

"Heterocíclico" o "grupo heterocíclico insustituido", "heterociclo" o "heterociclo insustituido" y "heterociclilo" o "heterociclilo insustituido," "hetero-cicloalquilo" o " grupo hetero-cicloalquilo insustituido", como se utilizan en la presente, se refieren a cualesquiera compuestos de anillos no aromáticos monocíclicos o policíclicos que contienen un heteroátomo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los ejemplos incluyen un anillo de 3 ó 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, o azufre; cuando el anillo de 5 miembros tiene de 0 a 1 dobles enlaces, y el anillo de 6 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces; en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados; en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente cuaternizados; e incluyendo cualquier grupo bicíclico en donde cualquiera de los anillos eterocíclicos anteriores se fusiona con un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros independientemente definidos en lo anterior, en el entendido de que el punto de unión es a través del anillo heterocíclico.

Las fracciones heterocíclicas pueden estar, por ejemplo, mono-sustituidas o di-sustituidas con diferentes sustituyentes seleccionados independientemente a partir de, pero no limitándose a, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, oxo (C=0), alquil-imino (R31N = , en donde R31 es un grupo alquilo o alcoxilo), amino, alquil-amino, acil-amino-alquilo, alcoxilo, tioalcoxilo, poli-alcoxilo, alquilo, cicloalquilo o halo-alquilo.

Los grupos heterocíclicos se pueden unir en diferentes posiciones, como se muestra más adelante, como serán evidentes para aquéllos que tengan experiencia en la técnica química orgánica y medicinal, en conjunto con la divulgación de la presente. en donde R es H o un sustituyeme heterocíclico, como se describe en la presente.

"Heteroarilo" o " eteroarilo insustituido" se refiere en la presente a un grupo aromático que tiene de 1 a 4 heteroatomos como átomos del anillo en un anillo aromático, siendo el resto de los átomos del anillo, átomos de carbono. El término "heteroarilo" incluye los anillos en donde el nitrógeno es el heteroátomo, así como los anillos parcialmente y completamente saturados, en donde, cuando menos una estructura cíclica es aromática, tales como, por ejemplo, benzodioxozolo (el cual tiene una estructura heterocíclica fusionada con un grupo entendido de que el punto de unión es a través del anillo de heteroarilo. Los grupos heteroarilo pueden estar adicionalmente sustituidos, ,y se pueden unir en diferentes posiciones, como será evidente para aquéllos que tengan experiencia en la técnica química orgánica y medicinal, en conjunto con la divulgación de la presente. Los grupos heteroarilo sustituido e insustituido representativos incluyen, por ejemplo, aquéllos que se encuentran en los compuestos que se dan a conocer en esta solicitud y en los Ejemplos mostrados en seguida: Los heterociclos y heteroarilos preferidos tienen de 3 a 14 átomos del anillo e incluyen, por ejemplo: diazapinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azetidinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, triazolilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftpiridinilo, indazolilo, y benzotienilo.

"Heteroaril-alquilo" o "hetero-aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo como se define anteriormente. Típicamente, los grupos heteroaril-alquilo tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro de la porción de alquilo del grupo heteroaril-alquilo.

"Imino" se refiere al grupo =NH.

"Nitro" se refiere al grupo N02.

"Sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-. "Alquil-sulfonilo" se refiere a un sulfonilo sustituido de la estructura -S02R52-, en donde R52 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los grupos alquil-sulfonilo empleados en los compuestos de la presente invención son típicamente los grupos alquil-sulfonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en su estructura base. Por consiguiente, los grupos alquil-sulfonilo típicos empleados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, metil-sulfonilo (es decir, en donde R52 es metilo), etil-sulfonilo (es decir, en donde R52 es etilo), propil-sulfonilo (es decir, en donde R52 es propilo), y similares. El término "aril-sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-arilo. El término "heterociclil-sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-heterociclilo. El término "aralquil-sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-aralquilo. El término "sulfonamido" se refiere en la presente a -S02NH2. El término "sulfonamido-alquilo" se refiere a (alquil)S02NH2-.

"TÍO" O "tiol" se refiere al grupo -SH. "Tioalquilo" o "alquiltiol" se refiere a un grupo tio sustituido con un grupo alquilo, tal como, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

"Tioamido" se refiere al grupo -C( = S)NH2.

"Opcionalmente sustituido" se refiere al reemplazo opcional de hidrógeno con un radical monovalente o divalente. "Sustituido" se refiere al reemplazo de hidrógeno con un radical monovalente o divalente. A menos que se indique de otra manera, los grupos de sustitución adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxilo, alcoxilo, nitro, amino, ¡mino, ciano, halógeno, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo, halo-alquilo, alquil-amino, halo-alquil-amino, alcoxilo, halo-alcoxilo, alcoxi-alquilo, alquil-carbonilo, amino-carbonilo, aril-carbonilo, aralquil-carbonilo, heteroaril-carbonilo, hetero-aralquil-carbonilo, tioalquilo, amino-alquilo, ciano-alquilo, arilo, y similares. Otros grupos de sustitución adecuados incluyen los sustituyentes indicados para alquilo sustituido. Los ejemplos de diferentes grupos de sustitución adecuados también se encuentran con referencia a los compuestos que se dan a conocer a través de toda esta solicitud.

El grupo de sustitución puede estar él mismo sustituido. El grupo sustituido sobre el grupo de sustitución puede ser carboxilo, halógeno, nitro, amino, ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, amino-carbonilo, -SR42, tioamido, -S03H, -S02R42, o cicloalquilo, en donde R42 es típicamente hidrógeno, hidroxilo o alquilo.

Cuando el sustituyeme sustituido incluye un grupo de cadena recta, la sustitución puede presentarse ya sea dentro de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxi-propilo, 2-amino-butilo, y similares) o bien en el término de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxi-etilo, 3-ciano-propilo, y similares). Los sustituyentes sustituidos pueden ser configuraciones de cadena recta, ramificada, o cíclica de átomos de carbono o heteroátomos covalentemente enlazados.

A menos que se indique de otra manera, se llega a la nomenclatura de los sustituyentes que no son explícitamente definidos en la presente nombrando la porción terminal de la funcionalidad, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente de "alcoxi-heteroarilo" se refiere al grupo (alcoxi)-(heteroaril)-.

Los compuestos preferidos de la fórmula (I) utilizados en esta invención tienen un peso molecular total menor de 1,000 Dáltones, de preferencia menor de 750 Dáltones. Los compuestos de la fórmula (I) típicamente tienen un peso molecular mínimo de cuando menos 150 Dáltones. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) tienen un peso molecular de entre 150 y 750 Dáltones, y en las modalidades más preferidas, tienen un peso molecular de entre 200 y 500 Dáltones. Otras modalidades de la invención incluyen el uso de los compuestos de la fórmula (I) con un peso molecular de entre 300 y 450 Dáltones. En otro aspecto de la invención, los compuestos de la fórmula (I) utilizados en la invención tienen un peso molecular de entre 350 y 400 Dáltones.

De una manera similar, se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución impermisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos flúor). Estos patrones de sustitución impermisibles son bien conocidos por el experto.

"Grupo protector de carboxilo" se refiere a un grupo carbonilo que se ha esterificado con uno de los grupos protectores de éster de ácido carboxilico comúnmente utilizados empleados para bloquear o proteger la función de ácido carboxilico, mientras que se llevan a cabo las reacciones que involucran otros sitios funcionales del compuesto. En adición, un grupo protector de carboxilo se puede unir a un soporte sólido, en donde el compuesto permanece conectado al soporte sólido como el carboxilato hasta ser disociado mediante los métodos hidrolíticos para liberar el ácido libre correspondiente. Los grupos protectores de carboxilo representativos incluyen, por ejemplo, alquil-ésteres, amidas secundarias, y similares.

Algunos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) comprenden átomos de carbono asimétricamente sustituidos. Tales átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden dar como resultado los compuestos de la invención, los cuales comprenden las mezclas de estereoisómeros en un átomo de carbono asimétricamente sustituido particular, o un solo estereoisómero. Como un resultado, se incluyen las mezclas racémicas, las mezclas de enantiómeros, así como los enantiómeros de los compuestos de la invención, en la presente invención. El término configuración "S" y "R", como se utiliza en la presente, es como lo define IUPAC 1974 " Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry" , Puré Appl. Chem. 45: 13-30, 1976. Los términos a y ß se emplean para las posiciones de los anillos de los compuestos cíclicos. El lado-a del plano de referencia es el lado sobre el cual queda el sustituyeme preferido en la posición de numeración más baja. A los sustituyentes que queden sobre el lado opuesto del plano de referencia se les asigna el descriptor ß. Se debe observar que este uso difiere de aquél para los estereoprogenitores cíclicos, en donde "a" significa "debajo del plano" y denota la configuración absoluta. El término configuración a y ß, como se utiliza en la presente, es como se define en "Chemical Abstracts Index Guide", Apéndice IV, párrafo 203, 1987.

Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de metales alcalinotérreos o de ácido no tóxicas de los compuestos de 2-amino-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona de la invención. Estas sales se pueden preparar ¡n situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de 2-amino-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, o mediante la reacción por separado de las funciones de base o de ácido con un ácido o base orgánicos o inorgánicos adecuados, respectivamente. Las sales representativas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencen-sulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canfor-sulfonato, digluconato, ciclopentan-propionato, dodecil-sulfato, etan-sulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etan-sulfonato, lactato, maleato, metan-sulfonato, nicotinato, 2-naftalen-sulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluen- sulfonato, y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta manera, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite.

Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen los ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y los ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metan-sulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de 2-amino-7,8-dih¡dro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, o por separado mediante la reacción de las fracciones de ácido carboxílico con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amoníaco, o con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, y similares, así como los cationes no tóxicos de amonio, de amonio cuaternario, y de amina, incluyendo, pero no limitándose a, amonio, tetrametil-amonio, tetraetil-amonio, metil-amina, dimetil-amina, trimetil-amina, trietil-amina, etil-amina, y similares. Otras amina orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de base incluyen dietil-amina, etilen-diamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, y similares.

El término "pro-fármacos farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, se refiere a los pro-fármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance de un buen juicio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los seres humanos y de los animales inferiores sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y son efectivos para su uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "pro-fármaco" se refiere a los compuestos que se transforman rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto progenitor de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante la hidrólisis en la sangre, tales como un éster de pro-fármaco. Se proporciona una discusión completa en Higuchi, T., y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A. C. S. Symposium Series 14, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", en Edward B. Roche (Editor), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan a la presente como referencia.

De una manera sorprendente ahora se ha encontrado que un inhibidor de Hsp90 es útil en el tratamiento de cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, por ejemplo, sarcomas, por ejemplo, carcinomas de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, por ejemplo, mesotelioma pleural, por ejemplo, no microcelular, por ejemplo, microcelular, la mama, la vagina, los ovarios, el útero, el páncreas, el riñon, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, por ejemplo, el intestino delgado, por ejemplo, el esófago, por ejemplo, el conducto biliar, la próstata, los testículos, la cabeza y el cuello, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastoma, por ejemplo, neuroblastoma, neurofibromatosis, cordoma, timoma, carcinoma quístico adenoideo, fibromatosis agresiva, mielofibrosis, tumor redondo microcelular desmoplásico y/o la piel, por ejemplo, melanoma y/o el sistema endocrino, por ejemplo, la tiroides, la glándula suprarrenal, y/o cáncer de la sangre, por ejemplo, cáncer hematológico, por ejemplo, leucemia, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, por ejemplo, leucemia mieloide crónica, por ejemplo, leucemia linfática crónica, por ejemplo, leucemia linfática aguda, por ejemplo, mieloma múltiple, por ejemplo, linfomas, y/o en el tratamiento de síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis.

De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona el uso de un inhibidor de Hsp90 para la elaboración de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, por ejemplo, sarcomas, por ejemplo, carcinomas de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, por ejemplo, mesotelioma pleural, por ejemplo, no microcelular, por ejemplo, microcelular, la mama, la vagina, los ovarios, el útero, el páncreas, el riñon, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, por ejemplo, el intestino delgado, por ejemplo, el esófago, por ejemplo, el conducto biliar, la próstata, los testículos, la cabeza y el cuello, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastoma, por ejemplo, neuroblastoma, neurofibromatosis, cordoma, timoma, carcinoma quístico adenoideo, fibromatosis agresiva, mielofibrosis, tumor redondo microcelular desmoplásico y/o la piel, por ejemplo, melanoma y/o el sistema endocrino, por ejemplo, la tiroides, la glándula suprarrenal, y/o cáncer de la sangre, por ejemplo, cáncer hematológico, por ejemplo, leucemia, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, por ejemplo, leucemia mieloide crónica, por ejemplo, leucemia linfática crónica, por ejemplo, leucemia linfática aguda, por ejemplo, mieloma múltiple, por ejemplo, linfomas, y/o para utilizarse en el tratamiento de síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un inhibidor de Hsp90 en el tratamiento de cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, por ejemplo, sarcomas, por ejemplo, carcinomas de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, por ejemplo, mesotelioma pleural, por ejemplo, no microcelular, por ejemplo, microcelular, la mama, la vagina, los ovarios, el útero, el páncreas, el riñon, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, por ejemplo, el intestino delgado, por ejemplo, el esófago, por ejemplo, el conducto biliar, la próstata, los testículos, la cabeza y el cuello, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastoma, por ejemplo, neuroblastoma, neurofibromatosis, cordoma, timoma, carcinoma quístico adenoideo, fibromatosis agresiva, mielofibrosis, tumor redondo microcelular desmoplásico y/o la piel, por ejemplo, melanoma y/o el sistema endocrino, por ejemplo, la tiroides, la glándula suprarrenal, y/o cáncer de la sangre, por ejemplo, cáncer hematológico, por ejemplo, leucemia, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, por ejemplo, leucemia mieloide crónica, por ejemplo, leucemia linfática crónica, por ejemplo, leucemia linfática aguda, por ejemplo, mieloma múltiple, por ejemplo, linfomas, y/o en el tratamiento de síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un inhibidor de Hsp90 en el tratamiento de cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, por ejemplo, sarcomas, por ejemplo, carcinomas de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, por ejemplo, mesotelioma pleural, por ejemplo, no microcelular, por ejemplo, microcelular, la mama, la vagina, los ovarios, el útero, el páncreas, el riñon, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, por ejemplo, el intestino delgado, por ejemplo, el esófago, por ejemplo, el conducto biliar, la próstata, los testículos, la cabeza y el cuello, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastoma, por ejemplo, neuroblastoma, neurofibromatosis, cordoma, timoma, carcinoma quístico adenoideo, fibromatosis agresiva, mielofibrosis, tumor redondo microcelular desmoplásico y/o la piel, por ejemplo, melanoma y/o el sistema endocrino, por ejemplo, la tiroides, la glándula suprarrenal, y/o cáncer de la sangre, por ejemplo, cáncer hematológico, por ejemplo, leucemia, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, por ejemplo, leucemia mieloide crónica, por ejemplo, leucemia linfática crónica, por ejemplo, leucemia linfática aguda, por ejemplo, mieloma múltiple, por ejemplo, linfomas, y/o para utilizarse en el tratamiento de síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de seres humanos que padezcan de cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, por ejemplo, sarcomas, por ejemplo, carcinomas de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, por ejemplo, mesotelioma pleural, por ejemplo, no microcelular, por ejemplo, microcelular, la mama, la vagina, los ovarios, el útero, el páncreas, el riñon, el estómago, el tracto gastrointestinal, por .ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, por ejemplo, el intestino delgado, por ejemplo, el esófago, por ejemplo, el conducto biliar, la próstata, los testículos, la cabeza y el cuello, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastoma, por ejemplo, neuroblastoma, neurofibromatosis, cordoma, timoma, carcinoma quístico adenoideo, fibromatosis agresiva, mielofibrosis, tumor redondo microcelular desmoplásico y/o la piel, por ejemplo, melanoma y/o el sistema endocrino, por ejemplo, la tiroides, la glándula suprarrenal, y/o cáncer de la sangre, por ejemplo, cáncer hematológico, por ejemplo, leucemia, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, por ejemplo, leucemia mieloide crónica, por ejemplo, leucemia linfática crónica, por ejemplo, leucemia linfática aguda, por ejemplo, mieloma múltiple, por ejemplo, linfomas, y/o síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis, el cual comprende administrar al ser humano que necesite dicho tratamiento, una dosis de un inhibidor de Hsp90 efectiva contra cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, por ejemplo, sarcomas, por ejemplo, carcinomas de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, por ejemplo, mesotelioma pleural, por ejemplo, no microcelular, por ejemplo, microcelular, la mama, la vagina, los ovarios, el útero, el páncreas, el riñón, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, por ejemplo, el intestino delgado, por ejemplo, el esófago, por ejemplo, el conducto biliar, la próstata, los testículos, la cabeza y el cuello, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastoma, por ejemplo, neuroblastoma, neurofibromatosis, cordoma, timoma, carcinoma quístico adenoideo, fibromatosis agresiva, mielofibrosis, tumor redondo microcelular desmoplásico y/o la piel, por ejemplo, melanoma y/o el sistema endocrino, por ejemplo, la tiroides, la glándula suprarrenal, y/o cáncer de la sangre, por ejemplo, cáncer hematológico, por ejemplo, leucemia, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, por ejemplo, leucemia mieloide crónica, por ejemplo, leucemia linfática crónica, por ejemplo, leucemia linfática aguda, por ejemplo, mieloma múltiple, por ejemplo, linfomas, y/o síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica para el tratamiento de cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, por ejemplo, sarcomas, por ejemplo, carcinomas de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, por ejemplo, mesotelioma pleural, por ejemplo, no microcelular, por ejemplo, microcelular, la mama, la vagina, los ovarios, el útero, el páncreas, el riñon, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, por ejemplo, el intestino delgado, por ejemplo, el esófago, por ejemplo, el conducto biliar, la próstata, los testículos, la cabeza y el cuello, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastoma, por ejemplo, neuroblastoma, neurofibromatosis, cordoma, timoma, carcinoma quístico adenoideo, fibromatosis agresiva, mielofibrosis, tumor redondo microcelular desmoplásico y/o la piel, por ejemplo, melanoma y/o el sistema endocrino, por ejemplo, la tiroides, la glándula suprarrenal, y/o cáncer de la sangre, por ejemplo, cáncer hematológico, por ejemplo, leucemia, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, por ejemplo, leucemia mieloide crónica, por ejemplo, leucemia linfática crónica, por ejemplo, leucemia linfática aguda, por ejemplo, mieloma múltiple, por ejemplo, linfomas, y/o síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis, la cual comprende un inhibidor de Hsp90 y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Dependiendo de la especie, la edad, la condición individual, el modo de administración, y el cuadro clínico en cuestión, se administra a un ser humano, una dosis efectiva, por ejemplo, una dosis semanal de aproximadamente 2 a 300 miligramos, de preferencia de 50 a 160 miligramos de un inhibidor de Hsp90.

La presente invención proporciona además un método para administrar a un ser humano que tenga cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, por ejemplo, sarcomas, por ejemplo, carcinomas de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, por ejemplo, mesotelioma pleural, por ejemplo, no microcelular, por ejemplo, microcelular, la mama, la vagina, los ovarios, el útero, el páncreas, el riñon, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, por ejemplo, el intestino delgado, por ejemplo, el esófago, por ejemplo, el conducto biliar, la próstata, los testículos, la cabeza y el cuello, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastoma, por ejemplo, neuroblastoma, neurofibromatosis, cordoma, timoma, carcinoma quístico adenoideo, fibromatosis agresiva, mielofibrosis, tumor redondo microcelular desmoplásico y/o la piel, por ejemplo, melanoma y/o el sistema endocrino, por ejemplo, la tiroides, la glándula suprarrenal, y/o cáncer de la sangre, por ejemplo, cáncer hematológico, por ejemplo, leucemia, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, por ejemplo, leucemia mieloide crónica, por ejemplo, leucemia linfática crónica, por ejemplo, leucemia linfática aguda, por ejemplo, mieloma múltiple, por ejemplo, linfomas, y/o síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis, un inhibidor de Hsp90, el cual comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de Hsp90 a un sujeto humano aproximadamente una vez por semana o con mayor frecuencia.

En seguida se presenta una descripción a manera de ejemplo solamente.

Ejemplo 1: Efectos in vitro de la (R)-2-amino-7-[2-(6-metox¡-pirid¡n-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona sobre un panel de líneas celulares derivadas de tumor.

Se utilizan diecisiete líneas celulares derivadas de cáncer (GTL-16, N87, H1975, A549, H69, A2780, PC3, BT474, SKBR3, CF-7, A375, MV4;11, K562, KM12L4A, H929, OPM-2 y KMS-11) para probar el efecto de la (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dih¡dro-6H-p¡rido-[4,3-d]-p¡r¡m¡din-5-ona. Estas líneas celulares cubren los siguientes 9 tipos de tumores: Gástrico, de pulmón, de ovario, próstata, mama, Melanoma, Leucemia, Colon, y mieloma múltiple. Después de la división y del cambio del medio, las células a partir del cultivo de suministro se siembran en placas de células, y se cultivan durante aproximadamente 18 horas para permitir el crecimiento y la adhesión celular antes de iniciar el ensayo. Entonces, en el primer día del ensayo, se agrega la (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona al medio en diferentes concentraciones. Las células se cultivan hasta 72 o 96 horas, y se determina la proliferación celular utilizando los kits de proliferación celular comercialmente disponibles.

Inhibición del crecimiento de líneas celulares de cáncer mediante la (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-di-hidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona La Tabla 1 se refiere a la concentración en nM de la (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona que inhibe la proliferación celular por el 50 por ciento (GI5o) (Inhibición del Crecimiento-50). Las células se expusieron continuamente a la (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona durante ya sea 72 o bien 96 horas, y se determina el crecimiento celular mediante los kits comercialmente disponibles basándose en cualquiera de los métodos de SRB, Alamar blue, azul de metileno, o WST-1.

Tabla 1 Indicación Línea celular Glso GTL-16 18 (N = 50) Gástrico N87 12 (N=30) H1975 33 (N=8) Pulmón A549 16 (N = 10) H69 37 (N = 10) Ovario A2780 27 (N = 14) Próstata PC3 16 (N=2) BT474 6 (N = 4) Mama S BR3 18 (N=7) MCF-7 8 (N=2) Melanoma A375m 36 (N = 12) Leucemia MV4;11 4 (N = 8) Indicación Línea celular Gl50 K562 24 (N = 11) Colon KM12L4A 11 (N = 12) H929 20 (N = 4) Mieloma múltiple OPM-2 13 (N=4) KMS-11 7 (N=4) Determinación del efecto anti-proliferativo de la (R)-2-amino-7-[2- (6-metox¡-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]- pirimidin-5-ona como se indica mediante la concentración que conduce a una inhibición del crecimiento del 50 por ciento (Gl50). Las líneas celulares tumorales se hicieron crecer en el cultivo celular durante 72 horas en la presencia del compuesto. El número de repeticiones se indica entre paréntesis.

Ejemplo 2: Efectos in vitro de la (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona sobre un panel de células tumorales humanas primarias.

Se evalúa la actividad contra el cáncer de la (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona en 30 xenoinjertos tumorales humanos in vitro utilizando un ensayo clonogénico. En este ensayo, se evalúan las células humanas derivadas a partir de los pacientes con cáncer, para determinar la capacidad de la (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona para inhibir la formación de colonias tridimensionales. Éstas consisten en células tumorales que poseen el potencial para el crecimiento independiente del anclaje en un medio semi-sólido. Los xenoinjertos tumorales, los cuales nunca se han cultivado en platos de cultivo celular, se aislan a partir de los ratones sin pelo. Se preparan las suspensiones de células tumorales y se incuban en placas de 24 pozos que contienen capas de agar blando. Bajo estas condiciones, una sub-población especial de las células crece selectivamente hasta formar colonias. La (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dih¡dro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona se prueba en 6 concentraciones hasta 1000 nM. El panel de prueba de tumor comprende de 1 a 10 modelos de 12 tipos de tumores humanos diferentes, los cuales fueron de cáncer de vejiga, colon, gástrico, pulmonar no microcelular (adeno, células escamosas, y macrocelular), pulmonar microcelular, mamario, de ovario, y cáncer de próstata, así como leucemia, linfoma, melanoma, y sarcoma. Los efectos anti-tumorales se registran como la inhibición de la formación de colonias en relación con los controles no tratados. En la Tabla 2 se muestra la concentración que da como resultado una reducción en la formación de colonias del 50 por ciento (IC50). Se ha publicado mayor información sobre el método (Burger y colaboradores, 2004; Fiebig y colaboradores, 2004; Smith y colaboradores, 2005).

Inhibición del crecimiento de células de cáncer humanas primarias mediante la (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona La Tabla 2 se refiere a la concentración en nM de la (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona que inhibe la formación de colonias por el 50 por ciento (IC50). Las células se exponen continuamente a la (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona y se determina la formación de colonias.

Tabla 2 Tipo de Modelo de IC5o Histología tumor tumor (nM) Carcinoma de células de BXF 1218 26 transición Vejiga Carcinoma de células de BXF 1258 316 transición CXF 1103 Adenocarcinoma 27 Colon CXF 1729 Adenocarcinoma papilar 199 CXF 243 Adenocarcinoma 44 Carcinoma de células Estómago GXF 1172 43 anulares de Signet Tipo de Modelo de IC50 Histología tumor tumor (nM) Carcinoma de células GXF 209 28 anulares de Signet GXF 214 Adenocarcinoma >1000 LEXF ALL, linfoblastos-T 27 CCRFCE LEXF JURKAT Leucemia de células-T 4 Leucemia Leucemia mielógena LEXF K562 13 crónica LEXF MOLT4 ALL, linfoblastos-T 21 Pulmón, no LXFA 1012 Adenocarcinoma >1000 microcelular LXFA 289 Adenocarcinoma 639 LXFA 526 Adenocarcinoma 36 LXFA 629 Adenocarcinoma 27 LXFA 677 Adenocarcinoma 27 LXFA 737 Adenocarcinoma 26 Tipo de Modelo de ic50 Histología tumor tumor (nM) Carcinoma de células LXFE 1422 20 escamosas Carcinoma de células LXFE 211 0.76 escamosas Carcinoma pulmonar LXFL 1176 21 macrocelular mucoso Carcinoma pulmonar LXFL 1647 203 macrocelular Pulmón, Carcinoma pulmonar LXFS 650 6 microcelular microcelular Linfoma LYXF U937 Linfoma histiocítico 28 Carcinoma ductal Mama MAXF 1162 4 invasivo MAXF 1322 Adenocarcinoma papilar 52 MAXF 1384 Adenocarcinoma 14 MAXF 401 Adenocarcinoma papilar 15 MAXF 574 Carcinoma 316 Tipo de Modelo de IC50 Histología tumor tumor (nM) MAXF 583 Adenocarcinoma ductal 24 MAXF 713 Adenocarcinoma >1000 Carcinoma ductal MAXF 857 12 invasivo MEXF 1341 Melanoma amelanótico >1000 Melanoma MEXF 462 Melanoma amelanótico 65 MEXF 989 Melanoma amelanótico 17 OVXF 1353 Adenocarcinoma 53 Ovario Adenocarcinoma seroso OVXF 899 >1000 papilar PRXF 22RV1 Carcinoma de próstata 23 PRXF DU145 Adenocarcinoma 17 Próstata PRXF Adenocarcinoma >1000 MRIH1579 Adenocarcinoma, PRXF PC3M 278 metastásico Tipo de Modelo de IC50 Histología tumor tumor (nM) Osteosarcoma SXF 1186 21 osteoblástico Rabdomiosarcoma SXF 1301 26 maligno Sarcoma Osteosarcoma SXF 1410 >1000 fibroblástico SXF 463 Rabdomiosarcoma 5

Claims

REIVINDICACIONES

1. El uso de un inhibidor de Hsp90 para la elaboración de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de cáncer de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, la mama, la vagina, los ovarios, el páncreas, el riñon, el estómago, el tracto gastrointestinal, la próstata, la cabeza y el cuello, la piel, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, el sistema endocrino, la tiroides, la glándula suprarrenal y/o la sangre, y/o síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de Hsp90 es de la fórmula (I): o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) arilo sustituido o insustituido, (8) heteroarilo sustituido o insustituido, y (9) heterociclilo sustituido o insustituido; Rb se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (2) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) arilo sustituido o insustituido, (4) heteroarilo sustituido o insustituido, y (5) heterociclilo sustituido o insustituido; y con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces Rb no es fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fen¡lo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el inhibidor de Hsp90 es un compuesto de acuerdo con la fórmula (III): (III) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno; cada uno de R6, R7, R8, y R9 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, arilo sustituido o insustituido, y heteroarilo sustituido o insustituido; con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

4. El uso de un inhibidor de Hsp90 en el tratamiento de cáncer de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, la mama, la vagina, los ovarios, el páncreas, el riñon, el estómago, el tracto gastrointestinal, la próstata, la cabeza y el cuello, la piel, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, el sistema endocrino, la tiroides, la glándula suprarrenal y/o la sangre, y/o síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis.

5. El uso de la reivindicación 4, en donde el inhibidor de Hsp90 es de la fórmula (I): (i) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) arilo sustituido o insustituido, (8) heteroarilo sustituido o insustituido, y (9) heterociclilo sustituido o insustituido; Rb se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (2) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) arilo sustituido o insustituido, (4) heteroarilo sustituido o insustituido, y (5) heterociclilo sustituido o insustituido; y con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces Rb no es fenllo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo; o una sal aceptable del mismo.

6. El uso de la reivindicación 4 ó 5, en donde el inhibidor de Hsp90 es: un compuesto de acuerdo con la fórmula (III): (III) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno; cada uno de R6, R7, R8, y R9 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, arilo sustituido o insustituido, y heteroarilo sustituido o insustituido; con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno;

7. Un método para el tratamiento de seres humanos que padezcan de cáncer de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, la mama, la vagina, los ovarios, el páncreas, el riñon, el estómago, el tracto gastrointestinal, la próstata, la cabeza y el cuello, la piel, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, el sistema endocrino, la tiroides, la glándula suprarrenal y/o la sangre, y/o síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis, el cual comprende administrar al ser humano que necesite dicho tratamiento, una dosis de un inhibidor de Hsp90 efectiva contra cáncer de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, la mama, la vagina, los ovarios, el páncreas, el riñon, el estómago, el tracto gastrointestinal, la próstata, la cabeza y el cuello, la piel, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, el sistema endocrino, la tiroides, la glándula suprarrenal, y/o la sangre, y/o síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis.

8. El método de la reivindicación 7, en donde el inhibidor de Hsp90 es de la fórmula (I): (i) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) arilo sustituido o insustituido, (8) heteroarilo sustituido o insustituido, y (9) heterociclilo sustituido o insustituido; R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (2) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) arilo sustituido o insustituido, (4) heteroarilo sustituido o insustituido, y (5) heterociclilo sustituido o insustituido; y con la condición de que, cuando a es amino, entonces R no es fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde el inhibidor de Hsp90 es un compuesto de acuerdo con la fórmula (III): (III) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno; cada uno de Rs, R7, R8, y R9 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, arilo sustituido o insustituido, y heteroarilo sustituido o insustituido; con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un inhibidor de Hsp90 en el uso para el tratamiento de cáncer de la vejiga, el colon, el recto, el hígado, el pulmón, la mama, la vagina, los ovarios, el páncreas, el riñon, el estómago, el tracto gastrointestinal, la próstata, la cabeza y el cuello, la piel, la cavidad peritoneal, la tiroides, el hueso, el cerebro, el sistema nervioso central, el sistema endocrino, la tiroides, la glándula suprarrenal y/o la sangre, y/o síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica, y/o soriasis.

11. El inhibidor de Hsp90 de la reivindicación 10, en donde el inhibidor de Hsp90 es de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3.

12. El uso de la reivindicación 2, en donde el inhibidor de Hsp90 es: (R)-2-amino-7-[2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (S)-2-amino-6-bencil-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fen¡l]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirim¡din-5-ona, (R)-2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-6-[(S)-1 -(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-met¡l-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil- 7,8-dihidro-pirido-[4,3- /]-pirimidin-5(6/-/)-ona, 2-amino-7-[2-(6-metoxi-pirazin-2-¡l)-fenil]-4-met¡l-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-2'-trifluoro-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-isoquinolin-4-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,3'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(4-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-meti 1-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,4'-difluoro-2'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-2'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-M-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-6-(3-amino-propil)-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-piridin-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-4'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7>8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-4-metil-7-(5,2',3'-trifluoro-bifenil-2-il)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(3'-dimetil-amino-5-fluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dih¡dro-6H-pirido-[4,3-d]-pirim¡din-5-ona, 2-amino-7-[2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pindo-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-furan-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimid¡n-5-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de las mismas.

13. El método de la reivindicación 12, en donde el inhibidor de Hsp90 es la (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-d¡hidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de la misma.

14. El método de la reivindicación 8, en donde el inhibidor de Hsp90 es: (R)-2-amino-7-[2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (S)-2-amino-6-bencil-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-p¡ridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-6-[(S)-1 -(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-p¡rido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-met¡l-7,8-dih¡dro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5(6H)-ona, 2-amino-7-[2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirim¡din-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4,6- dimetil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-am¡no-7-[2-(2-metoxi-piridin-3-¡l)-fen¡l]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-2'-trifluoro-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-am¡no-7-(4-fluoro-2-isoquinol¡n-4-il-fen¡l)-4-met¡!-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,3'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(4-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pindo-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,4'-difluoro-2'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-2'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-meti 1-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-6-(3-amino-propil)-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-piridin-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-4'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-am¡no-7-[4-fluoro-2-(1 H-p¡ razo l-4-il)-f eni I] -4- meti 1-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-4-metil-7-(5,2',3'-trifluoro-bifenil-2-il)-7,8-dihidro 6H-pirido-[4,3-d]-pinmidin-5-ona, 2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(3'-dimetil-amino-5-fluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-fluoro-fenil]-4 metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-furan-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de las mismas.

15. El método de la reivindicación 14, en donde el inhibidor de Hsp90 es la (R)-2-am¡no-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-p¡rimidin-5-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de la misma.