WO2023179567A1 - 作为Toll样受体激动剂的嘧啶并哒嗪酮类化合物 - Google Patents

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WO2023179567A1
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alkyl
group
cycloalkyl
amino
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PCT/CN2023/082607
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唐国志
马大为
陈军利
王应益
刘永福
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上海维申医药有限公司
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the invention belongs to the field of chemical medicine, and in particular relates to pyrimidopyridazinone compounds as TLR7/8 agonists, their preparation methods and their applications.
  • TLRs Toll-like receptors
  • PAMPs pathogen-associated molecular patterns
  • TLRs can recognize invasive microorganisms and endogenous molecules released after tissue damage or non-physiological cell death, and activate signaling cascades. This results in the production of pro-inflammatory cytokines.
  • the inflammatory process is critical to the occurrence and development of various diseases, such as type I diabetes, sepsis, cancer, viral infectious diseases, etc. Therefore, the strategy of manipulating the inflammatory response to treat related diseases through small molecule TLRs modulators is very promising.
  • TLRs type I transmembrane proteins characterized by having a leucine-rich extracellular domain and containing the conserved Toll/interleukin-1 receptor (Toll/interleukin (IL) The cytoplasmic tail of the -1 receptor (TIR) domain.
  • TLR3, TLR7, TLR8 and TLR9 are located in the endosomal compartment.
  • TLR7 and TLR8 recognize RNA molecules (ssRNA) from single-stranded RNA viruses.
  • TLR7 is mainly expressed in plasmacytoid dendritic cells and B cells.
  • TLR8 is mainly distributed in mDCs, macrophages and monocytes, and is also expressed in T cells.
  • TLR7 stimulation mainly induces the production of type I interferons, including interferon- ⁇ (IFN- ⁇ ), and causes the transcription of interferon-stimulated genes (ISGs).
  • IFN- ⁇ interferon- ⁇
  • Interferon alpha is one of the main drugs used to treat chronic hepatitis B or C.
  • TLR8 is mainly distributed in mDCs, macrophages and monocytes, and is also expressed in T cells.
  • TLR8 activation mainly produces a pro-inflammatory response and stimulates immune cells to secrete pro-inflammatory cytokines including tumor necrosis factor-(TNF-), IL-6 and other pro-inflammatory cytokines.
  • TNF- tumor necrosis factor-
  • IL-6 tumor necrosis factor-(TNF-), IL-6 and other pro-inflammatory cytokines.
  • the distribution and downstream signaling pathways of TLR7/8 overlap, so there are functional similarities.
  • TLR7/8 After TLR7/8 is activated, it can exert direct antiviral activity through type I interferon response, and can also regulate innate immunity through pro-inflammatory response to promote the activation of NK and NKT cells, as well as induce adaptive immunity, improve antigen presentation and activate dendrites. cells, thereby enhancing T cell responses and promoting the differentiation of antibody-producing B cells.
  • TLR7/8 agonists has great clinical value in antiviral treatment and anti-tumor treatment, and can also be used in antibody conjugate drugs and vaccine adjuvants.
  • TLR7/8 agonists There are currently several patent applications related to TLR7/8 agonists, but there is still a need to continue to develop TLR7/8 agonists that are highly active, safer, and highly therapeutically effective.
  • the purpose of the present invention is to provide a highly active, safer and therapeutically highly effective TLR7/8 agonist.
  • the first aspect of the present invention provides a compound represented by Formula I, its solvate, its prodrug, its metabolite, or their pharmaceutically acceptable salts,
  • R a1 , R a2 , R a3 or R a4 are selected from the following group: C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl;
  • R 2 is independently selected from the following group: hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocycloalkyl ; Wherein, the R 2 may be further substituted by one or more substituents selected from the following group: halogen, hydroxyl, cyano, or amino;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
  • B is absent, or B is selected from the group consisting of: C 3-12 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl or wherein each A is independently selected from C, CH or N, and R 6 and R 7 and their adjacent carbon atoms together form a C 4-7 cycloalkylene group or a C 4-7 heterocycloalkylene group,
  • the 4-7 In the heterocycloalkylene group the heteroatoms are selected from N, O, and S, and the number of heteroatoms is 1 to 3;
  • R b and R c are selected from the following group: hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R d is selected from the following Group: hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, C 1-6 haloalkyl or hydroxy-substit
  • B is selected from the following group: C 3-12 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl or wherein each A is independently selected from C, CH or N, and R 6 and R 7 and their adjacent carbon atoms together form a C 4-7 cycloalkylene group or a C 4-7 heterocycloalkylene group;
  • R e1 is selected from the group consisting of: halogen, hydroxyl
  • R e2 and R e3 are selected from the following group: hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 haloalkyl or hydroxyl-substituted C 1-6 alkyl;
  • n 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • each of the heterocyclic groups can be saturated or partially unsaturated (but does not have an aromatic structure), and in the heterocyclic groups, the heteroatoms are selected from N, O, S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4 (preferably 1 or 2); in the heteroaryl group, the heteroatoms are selected from N, O, S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • L 1 is selected from the following group: -O-, -NH- or -S-.
  • L 1 is -NH-.
  • m is 1 or 2.
  • R 1 is selected from the following group: C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl or 4-12 membered heterocycloalkyl group; and the R 1 can be further substituted by one or more R a substituents, and the R a is selected from the following group: halogen, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy group, C 3-6 cycloalkyl group.
  • the R 1 is selected from the following group: C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl; and the R 1 can be further substituted by one or more Substituted with R a substituents, and the R a is selected from the following group: halogen, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl.
  • R 1 is selected from the following group: H, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 ring Alkyl or 4-8 membered heterocycloalkyl; wherein, the R 1 can be further substituted by one or more R a substituents, and the R a is selected from the following group: hydrogen, halogen, hydroxyl, Cyano group, C 1-4 alkyl group, C 1-4 alkoxy group.
  • the R 1 is selected from the following group: C 1-8 alkyl; and the R 1 can be further substituted by one or more R a substituents, and the R a Selected from the following group: C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl.
  • B is absent, or B is selected from the following group: C 3-8 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, or
  • the B does not exist, or B is selected from the following group: phenyl, pyridyl.
  • R 4 is selected from the following group: hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxy, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl , C 3-10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, or 5-12 membered heteroaryl; and the R 4 can optionally be replaced by one or more R e Substituent substitution; wherein R e is selected from the following group: hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxylic acid, amino, C 1-6 alkyl, one or more R e1 substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl Oxygen group, C 1-6 haloalkoxy group, C 3-8 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-7 membered heteroaryl, -N(R e2 R e3 ),; wherein R e1 is selected from the following group:
  • the R 4 is selected from the following group: hydrogen, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or A group formed by losing one hydrogen atom from a ring selected from the following group: And the R 4 may be optionally substituted by one or more R e substituents.
  • R 5 is selected from the following group: halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl.
  • R 5 is selected from the following group: halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy.
  • the compound of formula I is compound I-1 to I-71.
  • the second aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition includes: the compound of formula I as described in the first aspect of the present invention, its pharmaceutically acceptable salt, racemate, R- One or more of the isomers, S-isomers or mixtures thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients, adjuvants, excipients and/or diluents.
  • the third aspect of the present invention provides the compound of formula I as described in the first aspect of the present invention, its pharmaceutically acceptable salt, racemate, R-isomer, S-isomer or their mixture. Use, characterized in that it is used to prepare pharmaceutical compositions for treating or preventing tumors or infections caused by viruses.
  • the present invention provides a conjugate, which is obtained by connecting a compound according to the present invention and a biological small molecule or a monoclonal antibody through chemical bonds.
  • the inventors After long-term and in-depth research, the inventors have discovered a class of small molecule compounds with TLR7 and/or TLR8 agonistic activity.
  • the compounds have novel structures and have equivalent or better agonistic properties than similar compounds in the prior art. active. Based on the above findings, the inventor completed the present invention.
  • the halogen is F, Cl, Br or I.
  • C 1 -C 6 alkyl refers to a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, including without limitation methyl, ethyl, propyl, isopropyl , butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl, etc.; preferably ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • C 1 -C 6 alkoxy refers to a linear or branched chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, including without limitation methoxy, ethoxy, propoxy base, isopropoxy and butoxy, etc.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl refers to a cyclic alkyl group with 3 to 7 carbon atoms in the ring, including without limitation cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl , cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc.
  • the terms “C 5 -C 6 cycloalkyl” and “C 3 -C 6 cycloalkyl” have similar meanings.
  • aromatic ring or “aryl” has the same meaning, and preferably "aryl” is “C 6 -C 12 aryl” or “C 6 -C 10 aryl”.
  • aryl is “C 6 -C 12 aryl” or “C 6 -C 10 aryl”.
  • C 6 -C 12 aryl refers to an aromatic ring group with 6 to 12 carbon atoms that does not contain heteroatoms on the ring, such as phenyl, naphthyl, etc.
  • C 6 -C 10 aryl has a similar meaning.
  • aromatic heterocycle or “heteroaryl” have the same meaning and refer to heteroaromatic groups containing one to more heteroatoms.
  • Heteroatoms referred to here include oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, where the ring attached to the parent structure is the heteroaryl ring.
  • Heteroaryl groups may be optionally substituted or unsubstituted.
  • 3-9 membered carbocyclic group refers to a 3-9 membered cyclic group in the form of saturated or unsaturated (non-aromatic ring, including single ring, paracyclic ring, spiro ring, bridged ring, etc.) , whose ring skeleton structure only includes carbon atoms, such as cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • 3-9 membered heterocyclyl refers to a saturated or unsaturated (non-aromatic ring, including a single ring) containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen. , 3-9 membered ring groups in the form of paracyclic ring, spirocyclic ring, bridged ring, etc.), such as dioxolyl, etc.
  • 3-7 membered heterocyclyl has a similar meaning.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms on a specific group are replaced by a specific substituent.
  • Specific substituents are the substituents described accordingly in the foregoing text, or the substituents appearing in each embodiment.
  • a substituted group may have a substituent selected from a specific group at any substitutable position of the group, and the substituents may be the same or different at each position.
  • a cyclic substituent, such as heterocycloalkyl can be linked to another ring, such as cycloalkyl, to form a spirobicyclic system, for example, both rings having a common carbon atom.
  • substituents contemplated by the present invention are those that are stable or chemically achievable.
  • the substituents are for example (but not limited to): C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3- to 12-membered heterocyclyl , Aryl, heteroaryl, halogen, hydroxyl, carboxyl (-COOH), C 1-8 aldehyde, C 2-10 acyl, C 2-10 ester, amino, alkoxy, C 1-10 sulfonyl wait.
  • the present invention provides a compound represented by formula I, its solvate, its prodrug, its metabolite, or their pharmaceutically acceptable salts,
  • each group is defined as above.
  • the present invention also provides a method for preparing the above-mentioned compound represented by formula I. Specifically, the compound of the present invention is prepared using the following scheme 1 or 2:
  • compositions containing active ingredients are provided.
  • the compound of the present invention has excellent Toll-like receptor agonistic activity
  • the compound of the present invention and its various crystal forms, pharmaceutically acceptable inorganic or organic salts, hydrates or solvates, and compounds containing the present invention are mainly Pharmaceutical compositions of active ingredients can be used to prevent and/or treat (stabilize, alleviate or cure) diseases or conditions associated with abnormal expression or activation of Toll-like receptors (especially TLR7, 8), such as tumors or infections caused by viruses.
  • the virus is preferably one or more of HBV, HCV, HIV and influenza virus
  • the tumor is preferably lung cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, head and neck cancer, breast cancer, lymphoma, skin cancer, urine cancer, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier within a safe and effective amount.
  • the “safe and effective dose” refers to the amount of compound that is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the pharmaceutical composition contains 0.01-99.99% by weight of the compound/agent of the invention, more preferably, 0.1-99.9% of the compound/agent of the invention.
  • the "dose" is a capsule or tablet.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to one or more compatible solid or liquid filler or gel substances that are suitable for human use and must be of sufficient purity and low enough toxicity. "Compatibility” here means that the components of the composition can be blended with the compounds of the present invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the compounds.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carriers include cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid , magnesium stearate), calcium sulfate, vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as Tween ), wetting agents (such as sodium lauryl sulfate), colorants, flavorings, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, etc.
  • cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.
  • gelatin such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.
  • the administration mode of the compounds or pharmaceutical compositions of the present invention is not particularly limited, and representative administration modes include (but are not limited to): oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous).
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or with the following ingredients: (a) fillers or compatibilizers, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) Binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; (c) Humectants, For example, glycerol; (d) disintegrants, such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) retarder, such as paraffin; (f) Absorption accelerators, such as quaternary ammonium compounds; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and glyceryl mono
  • Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills and granules may be prepared using coatings and shell materials such as enteric casings and other materials well known in the art. They may contain opacifying agents and the release of the active compound or compounds in such compositions may be released in a delayed manner in a certain part of the digestive tract. Examples of embedding components that can be used are polymeric substances and waxy substances. If necessary, the active compounds can also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or tinctures.
  • liquid dosage forms may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or mixtures of these substances.
  • inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethylformamide and oils,
  • compositions may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring and perfuming agents.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring and perfuming agents.
  • Suspensions may contain, in addition to the active compound, suspending agents, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or mixtures of these substances and the like.
  • suspending agents for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or mixtures of these substances and the like.
  • compositions for parenteral injection may contain physiologically acceptable sterile aqueous or anhydrous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions.
  • Suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols and suitable mixtures thereof.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds (eg, anti-HBV agents).
  • other pharmaceutically acceptable compounds eg, anti-HBV agents.
  • the pharmaceutical composition When administered in combination, the pharmaceutical composition also includes one or more (2, 3, 4, or more) other pharmaceutically acceptable compounds.
  • One or more (2, 3, 4, or more) of the other pharmaceutically acceptable compounds can be used simultaneously, separately, or sequentially with the compound of the present invention to prevent and/or treat Toll Diseases or conditions related to abnormal expression or activation of TLR-like receptors (especially TLR7 and 8).
  • a safe and effective amount of the compound of the present invention is applied to a mammal (such as a human) in need of treatment, and the dosage when administered is a pharmaceutically effective dosage.
  • a mammal such as a human
  • the dosage when administered is a pharmaceutically effective dosage.
  • the specific dosage should also take into account factors such as the route of administration and the patient's health condition, which are all within the skill of a skilled physician.
  • the structure of the compound was determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS). NMR shifts ( ⁇ ) are given in units of 10-6 (ppm). NMR was measured using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument. The measurement solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d6), deuterated chloroform (CDCl3), and deuterated methanol (CD3OD). The internal standard was tetramethylsilane ( TMS).
  • DMSO-d6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • CDCl3 deuterated chloroform
  • CD3OD deuterated methanol
  • TMS tetramethylsilane
  • SHIMADZU LC system column: CSHTM Prep-C18, 19*150mm, liquid handler LH-40, pump LC-20AP, detector SPD-20A, system controller CBM-20A, solvent system: acetonitrile and 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution).
  • LC/MS spectra of compounds were obtained using LC/MS (Agilent Technologies 1200 Series). LC/MS conditions were as follows (run time 10 minutes):
  • Acidic conditions A: 0.05% trifluoroacetic acid in water; B: 0.05% trifluoroacetic acid in acetonitrile;
  • intermediates and final compounds were purified using silica gel column chromatography, or using CSHTM Prep-C18 (5 ⁇ m, OBDTM 19*150mm) column or by preparative HPLC on a reversed-phase column using XBridgeTM Prep Phenyl (5 ⁇ m, OBDTM 30*100mm).
  • Silica gel column chromatography generally uses Yantai Huanghai Silica Gel 200 ⁇ 300 mesh silica gel as the carrier.
  • CombiFlash rapid preparation instrument uses Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
  • Thin layer chromatography (TLC) silica gel plates use Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates.
  • the specifications of the silica gel plates used in TLC detection products are 0.15mm ⁇ 0.2mm.
  • the specifications used in TLC separation and purification products are 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • the known starting materials of the present invention can be synthesized by methods known in the art, or can be purchased from ABCR GmbH&Co.KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Shaoyuan Chemical Technology (Accela ChemBio Inc), Darui Chemical companies.
  • MeOH methanol
  • DIEA N, N-diisopropylethylamine
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • DCM dichloromethane
  • Dioxane 1,4-dioxane
  • EA acetic acid Ethyl ester
  • Conc.HCl concentrated hydrochloric acid
  • DMF dimethylformamide
  • AcOH acetic acid
  • DMA dimethylacetamide
  • Xantphos 4,5-bis(diphenylphosphine)-9,9-dimethyl Xanthene
  • DCE 1,2-dichloroethane
  • BH3 borane
  • Boc 2 O tert-butoxycarbonyl tert-butyl carbonate
  • t-BuLi tert-butyllithium
  • DMF-DMA 1, 1-dimethoxy-N,N-dimethyl-methylamine
  • PPA polyphosphoric acid
  • NaHMDS sodium bis(N-dimethyl
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-4-methyl-6-(pentan-2-ylamino)pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (Int.A-1)
  • Step 2 Preparation of 2-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-4-methyl-6-(pentan-2-ylamino)pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (Int.A- 2)
  • Step 3 Preparation of methyl 2-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-4-formyl-6-(pentan-2-ylamino)pyrimidine-5-carboxylate (Int.A- 3)
  • Step 4 Preparation of 2-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-4-(pentan-2-ylamino)pyrimidine[4,5-d]pyridazin-5(6H)-one ( Int.A)
  • intermediate Int.C refers to intermediate Int.A, and intermediate Int.C is prepared by using n-butylamine instead of pentane-2-amine. MS:475.2[M+H] +
  • intermediate Int.D refers to intermediate Int.A
  • intermediate Int.D is prepared by using intermediate Int.E instead of pentane-2-amine.
  • Step 1 Preparation of: (R, E)-2-methyl-N-(2-pentylene)propane-2-sulfoxide amide (intermediate Int.E-1)
  • the intermediate Int.E-2 (3.5 g, 18.3 mmol) was stirred in a 4N 1,4-dioxane hydrochloric acid solution (20 ml) at 20°C for 12 hours.
  • the reaction mixture was concentrated and evaporated to dryness to obtain a crude product, which was washed with diethyl ether to obtain white solid intermediate Int.E (2.0 g, 90%).
  • intermediate Int.F was made with reference to intermediate Int.A, and intermediate Int.F was prepared by using 3-aminohexan-1-ol instead of pentane-2-amine. MS:519.2[M+H] +
  • intermediate Int.G refers to intermediate Int.E.
  • the intermediate is prepared by using (S)-2-methylpropane-2-sulfoxide amide instead of (R)-2-methylpropane-2-sulfoxide amide.
  • intermediate Int.H is with reference to intermediate Int.A.
  • Intermediate Int.H is prepared by using intermediate Int.G instead of pentane-2-amine.
  • Step 1 Preparation of intermediate Int.J-1
  • intermediate Int.J-4 refers to intermediate Int.A-2, and intermediate Int.J-4 is prepared by using intermediate Int.J-3 instead of Int.A-1.
  • intermediate Int.J refers to intermediate Int.A
  • intermediate Int.J is prepared by using intermediate Int.J-5 instead of intermediate Int.A-3.
  • intermediate Int.K refers to intermediate Int.A
  • intermediate Int.K is prepared by using (S)-2-aminopentan-1-ol instead of pentane-2-amine.
  • intermediate Int.K1 was with reference to intermediate Int.A, and intermediate Int.K1 was prepared by using (R)-n-hexane-3-amine instead of pentane-2-amine. MS: 503.2[M+H] +
  • intermediate Int.K2 refers to intermediate Int.A, and intermediate Int.K is prepared by using (S)-2-aminohexan-1-ol instead of pentane-2-amine.
  • intermediate Int.K3 was with reference to intermediate Int.A, and intermediate Int.K3 was prepared by using (R)-2-aminopentan-1-ol instead of pentane-2-amine. MS: 505.2[M+H] +
  • Step 1 4-(2-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-5-oxy-4-(pentan-2-ylamino)pyrimidine[4,5-d]pyridazine-6 Preparation of (5H)-yl)methyl)benzoic acid methyl ester (intermediate I-1-1)
  • Step 2 2-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-6-(4-(hydroxymethyl)benzyl)-4-(pentan-2-ylamino)pyrimidine [4,5- d] Preparation of pyridazine-5(6H)-one (intermediate I-1-2)
  • Step 3 2-(Bis(4-methoxybenzyl)amino)-6-(4-(chloromethyl)benzyl)-4-(pentan-2-ylamino)pyrimidine [4,5- d] Preparation of pyridazine-5(6H)-one (intermediate I-1-3)
  • Step 4 2-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-4-(pentan-2-ylamino)-6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)pyrimidine
  • Compound I-1 was chiral separated by SFC (column model: CHIRALPAK IG, 2cm ⁇ 25cm, 5 ⁇ m chromatographic column, mobile phase: 20% ethanol in carbon dioxide) to obtain the first component peak compound I, which was a white solid. -1a (retention time 4.65 minutes) and the second component peak compound I-1b (retention time 5.39 minutes).
  • Step 1 4-((2-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-4-(butylamino)-5-oxopyridyl[4,5-d]pyridazine-6(5H) Preparation of -methyl)methyl)benzoate methyl ester (intermediate I-2-1)
  • intermediate I-2-1 refers to intermediate I-1-1, and intermediate I-2-1 is prepared by using intermediate Int.C instead of intermediate Int.A. MS: 623.3[M+H] + .
  • Step 2 4-((2-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-4-(butylamino)-5-oxopyridyl[4,5-d]pyridazine-6(5H) Preparation of -methyl)benzoic acid (intermediate 1-2-2)
  • Step 3 4-(4-((2-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-4-(butylamino)-5-oxopyridyl[4,5-d]pyridazine-6 Preparation of (5H)-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Intermediate I-2-3)
  • Step 4 Preparation of 2-amino-4-(butylamino)-6-(4-(piperazine-1-carbonyl)benzyl)pyrimidine[4,5-d]pyridazin-5(6H)-one (Compound I-2)
  • Compound 1-47 was synthesized with reference to compound 1-25, by using 2-((5-(bromomethyl)pyridin-2-yl)oxy)-N-methylethane-1-amine instead of 4-(bromo Methyl)-3-methoxybenzoate methyl ester was used to prepare white solid compound I-47.
  • Compound I-48 was synthesized with reference to compound I-26.
  • Compound I-48 was prepared as a white solid by using 4-methylpiperazine instead of 2-(propylamino)ethane-1-ol.
  • HEK-Blue TM cells stably expressing human TLR7 or TLR8 were used to evaluate the agonistic activity of the compound of the present invention on TLR7 or TLR8, using its IFN- ⁇ minimal promoter fused to five NF- ⁇ B and ap-1 binding sites.
  • the inducibility of the SEAP reporter gene under the control is tested, as follows:
  • HEK-Blue TM hTLR7 Invivogen, 80,000 cells per well
  • HEK-Blue TM hTLR8 Invivogen, 60,000 cells per well
  • the final concentration range is: 0.001 ⁇ 36 ⁇ M, incubate for 16 ⁇ 22 hours.
  • SEAP levels in cell culture medium were detected using HEK-Blue detection reagent Quanti-blue (Invivogen) according to the manufacturer's instructions.
  • Neo2 multifunctional microplate reader Bio-tek measured the light absorption at 650 nm. Use GraphPad Prism to calculate the EC 50 of the drug's half effective concentration.
  • Table 1 EC 50 value of the agonistic effect of the compounds of the present invention on human TLR7/8
  • the compound of the present invention has good TLR7/8 agonistic activity.
  • the pharmacokinetic experiments were entrusted to Medicipur Pharmaceutical Technology (Shanghai) Co., Ltd., and the test animals were ICR mice (Shanghai Sipur-Bika Experimental Animal Co., Ltd.).
  • Test compounds were administered to ICR mice by intravenous (iv) injection.
  • the dose of iv is 2mg/kg, and the vehicle system is 100% Saline (0.9% Saline). Animals were fasted overnight (10-14 hours) before administration and fed 4 hours after administration. Blood was collected in heparin sodium anticoagulant tubes at multiple time points (0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, and 4 hours) after administration.
  • Test compounds were administered to ICR mice orally (po).
  • the po dose is 5 mg/kg, and the vehicle system is 100% Saline (0.9% saline).
  • Animals were fasted overnight (10-14 hours) before administration and fed 4 hours after administration.
  • Blood was collected in heparin sodium anticoagulant tubes at multiple time points (0.5, 1, 3, and 5 hours) after administration.
  • Test compounds were administered subcutaneously (sc) to ICR mice.
  • the dosage of sc is 5mg/kg, and the vehicle system is 100% Saline (0.9% saline). Animals were fasted overnight (10-14 hours) before administration and fed 4 hours after administration. Blood was collected in heparin sodium anticoagulant tubes at multiple time points (0.5, 1, 3, and 5 hours) after administration. The samples were processed, the concentration of the drug in plasma was analyzed by LC-MS/MS method, and the pharmacokinetic parameters were calculated using Phoenix WinNonlin.

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Abstract

提供了一种式I所示的化合物，及其制备方法和作为TLR7和/或TLR8激动剂的用途。所述的化合物可以用于制备治疗或预防肿瘤或由病毒引起的感染的药物组合物。

Description

作为Toll样受体激动剂的嘧啶并哒嗪酮类化合物 技术领域
本发明属于化学医药领域，特别是涉及作为TLR7/8激动剂的嘧啶并哒嗪酮化合物，及其制备方法及其应用。
背景技术
Toll样受体(toll-like receptors，TLRs)是一类结构保守的蛋白质，在先天免疫反应中形成第一道屏障。通过识别各种保守的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，TLRs可以识别侵入性微生物和组织损伤或非生理性细胞死亡后释放的内源性分子，并激活信号级联反应，从而导致促炎性细胞因子的产生。炎症过程对多种疾病的发生和发展至关重要，例如I型糖尿病，败血症，癌症，病毒感染性疾病等。因此，通过小分子TLRs调节剂操纵炎症反应治疗相关疾病的策略是很有前景的。
人TLRs家族有10个已知成员，它们是I型跨膜蛋白，其特征是具有富含亮氨酸的胞外结构域和包含保守的Toll/白介素-1受体(Toll/interleukin(IL)-1 receptor，TIR)结构域的胞质尾巴。在该家族中，TLR3，TLR7，TLR8和TLR9位于内涵体隔室。
TLR7和TLR8均可识别来自单链RNA病毒的RNA分子(ssRNA)。TLR7主要在浆细胞样树突状细胞和B细胞内表达。TLR8主要分布在mDC，巨噬细胞和单核细胞中，在T细胞也有表达。TLR7刺激主要诱导I型干扰素的产生，包括干扰素-α(IFN-α)，并引起干扰素刺激基因(ISGs)的转录。干扰素α是治疗慢性乙型或丙型肝炎的主要药物之一。TLR8主要分布在mDC，巨噬细胞和单核细胞中，在T细胞也有表达。TLR8激活主要产生促炎症应答，刺激免疫细胞分泌包括肿瘤坏死因子-(TNF-)、IL-6等促炎症细胞因子。TLR7/8的分布和下游信号通路存在重叠，因此功能上有相似性。TLR7/8激活后，可以通过I型干扰素应答发挥直接的抗病毒活性，也可以通过促炎症应答调节固有免疫促进NK和NKT细胞的激活，以及诱导适应性免疫，改善抗原呈递和激活树突状细胞，从而增强T细胞反应，可促进产生抗体的B细胞分化。开发TLR7/8激动剂在抗病毒治疗和抗肿瘤治疗中均有重大的临床价值，也可用于抗体偶联药物和疫苗佐剂中。
当前有几种相关的TLR7/8激动剂专利申请，但仍然需要继续开发高活性、更安全和治疗高度有效的TLR7/8激动剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种高活性、更安全和治疗高度有效的TLR7/8激动剂。
本发明的第一方面，提供了一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，
其中：
L1选自下组：-O-、-NH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R1选自下组：H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基或4-12元杂环烷基；其中，所述的R1可以进一步被一个或多个Ra取代基所取代，且所述的Ra选自下组：氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NRa1Ra2、-NHC(＝O)-Ra3、一个或多个Ra4取代的5-6元杂芳基；
所述Ra1、Ra2、Ra3或Ra4选自下组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基；
所述的R2独立地选自下组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基；其中，所述的R2可以进一步被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、氰基，或氨基；
m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
B不存在，或者B选自下组：C3-12环烷基、4-12元杂环烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基或其中各个A各自独立地选自C、CH或N，且R6和R7与它们相邻的碳原子之间共同形成C4-7亚环烷基或C4-7亚杂环烷基，所述C4-7亚环烷基或4-7元亚杂环烷基中的1个或多个亚甲基可以各自独立地被羰基或S(＝O)2替换；所述4-7元亚杂环烷基中，杂原子选自N、O、S，杂原子个数为1到3；
L2选自下组：无、-(CRbRc)p-(NRd)q-、-O-、-S-、-(CRbRc)p-C(＝O)-、-(CRbRc)p-C(＝O)NH-、-(CRbRc)p-NHC(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；其中Rb、Rc选自下组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基或C1-6卤代烷基，Rd选自下组：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、C1-6卤代烷基或羟基取代的C1-6烷基，p为0、1、2、3、4、5或6，q为0或1；
R4选自下组：氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、4-12元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；且所述的R4可任选地被一个或多个Re取代基取代，其中Re选自下组：氢、卤素、羟基、羧酸、氨基、C1-6烷基、一个或多个Re1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、4-12杂环烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-N(Re2Re3)、-C(＝O)O-Re2、-C(＝O)NH-Re2、-S(＝O)2-Re2；
且当L2为无且R4为H时，B选自下组：C3-12环烷基、4-12元杂环烷基、C6-12芳基、 5-12元杂芳基或其中各个A各自独立地选自C、CH或N，且R6和R7与它们相邻的碳原子之间共同形成C4-7亚环烷基或C4-7亚杂环烷基；
Re1选自下组：卤素、羟基；
Re2、Re3选自下组：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基或羟基取代的C1-6烷基；
R5选自下组：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(＝O)O-Rf、-C(＝O)NH-Rf、-S(＝O)2-Rf；其中Rf选自下组：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
n为1、2、3、4、5或6；
其中，所述的各个杂环基可以为饱和或部分不饱和(但不具有芳香结构)的，且在所述的杂环基中，杂原子选自N、O、S，杂原子个数为1、2、3或4(优选为1个或2个)；所述杂芳基中，杂原子选自N、O、S，杂原子数为1、2或3。
在另一优选例中，L1选自下组：-O-、-NH-或-S-。
在另一优选例中，L1为-NH-。
在另一优选例中，m为1或2。
在另一优选例中，R1选自下组：C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基或4-12元杂环烷基；且所述的R1可以进一步被一个或多个Ra取代基所取代，且所述的Ra选自下组：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基。
在另一优选例中，所述的R1选自下组：C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基；且所述的R1可以进一步被一个或多个Ra取代基所取代，且所述的Ra选自下组：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基。
在另一优选例中，R1选自下组：H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基或4-8元杂环烷基；其中，所述的R1可以进一步被一个或多个Ra取代基所取代，且所述的Ra选自下组：氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
在另一优选例中，所述的R1选自下组：C1-8烷基；且所述的R1可以进一步被一个或多个Ra取代基所取代，且所述的Ra选自下组：C1-6烷基、C3-6环烷基。
在另一优选例中，B不存在，或者B选自下组：C3-8环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基，或
在另一优选例中，所述的B不存在，或者B选自下组：苯基、吡啶基。
在另一优选例中，L2选自下组：-(CRbRc)p-(NRd)q-、-O-、-S-、-(CRbRc)p-C(＝O)-、-(CRbRc)p-C(＝O)NH-、-(CRbRc)p-NHC(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；其中Rb、Rc选自下组：氢、卤素、C1-6烷基；Rd为氢或C1-6烷基；p为0、1、2或3，q为0或1。
在另一优选例中，所述的L2选自下组：-(CH2)p-、-(CH2)p-NRd-、-O-、-S-、-(CH2)p-C(＝O)-、-(CH2)p-C(＝O)NH-、-(CH2)p-NHC(＝O)-；其中Rd为氢或C1-6烷基；p为0、1、2或3。
在另一优选例中，R4选自下组：氢、卤素、氨基、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基，或5-12元杂芳基；且所述的R4可任选地被一个或多个Re取代基取代；其中Re选自下组：氢、卤素、羟基、羧酸、氨基、C1-6烷基、一个或多个Re1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、 C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基、5-7元杂芳基、-N(Re2Re3)、；其中Re1选自下组：卤素、羟基；Re2、Re3选自下组：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基或羟基取代的C1-6烷基。
在另一优选例中，所述的R4选自下组：氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或选自下组的环失去一个氢原子形成的基团： 且所述的R4可任选地被一个或多个Re取代基取代。
在另一优选例中，R5选自下组：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基。
在另一优选例中，R5选自下组：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
在另一优选例中，所述的式I化合物为化合物I-1至I-71。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：如本发明第一方面所述的式I化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
本发明的第三方面，提供了如本发明第一方面所述的式I化合物，其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防肿瘤或由病毒引起的感染的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了一种缀合物，所述的缀合物是用如本发明所述的化合物和生物小分子或单抗通过化学键相连得到的。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，发现了一类具有TLR7和/或TLR8激动活性的小分子化合物，所述的化合物结构新颖，且具有与现有技术中同类化合物相当或更为优异的激动活性。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
在本发明中，术语“C3-C7环烷基”是指在环上具有3至7个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。术语“C5-C6环烷基”、和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，优选地“芳基”为“C6-C12芳基”或“C6-C10芳基”。术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-C10芳基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳香杂环”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“3-9元碳环基”是指在饱和或不饱和(非芳香性环，包括单环，并环，螺环，桥环等形式)的3-9元环基，其环骨架结构仅包括碳原子，例如环戊基、环己基等。
在本发明中，术语“3-9元杂环基”是指在环上含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的饱和或不饱和(非芳香性环，包括单环，并环，螺环，桥环等形式)的3-9元环基，例如二氧杂环戊基等。术语“3-7元杂环基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环烷基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，例如，两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：C1-8烷基、C2-8烯基、C2- 8炔基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-8醛基、C2-10酰基、C2-10酯基、氨基、烷氧基、C1-10磺酰基等。
具有TLR7和/或TLR8调节活性的式I化合物
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，
其中，各基团的定义如上所述。
式I化合物的制备方法
本发明还提供了上述的如式I所示的化合物的制备方法，具体地，本发明化合物采用以下流程1或2进行制备：
流程1
流程1中，起始化合物II-1经取代反应得化合物II；化合物II再经取代反应得化合物III；化合物III经氧化反应，关环反应得到化合物IV；化合物IV经取代反应或者铜催化反应得到化合物V；化合物V经过还原反应关环得化合物VI；化合物VI经取代反应得到化合物VII；化合物VII与不同的胺经取代反应得到化合物化合物VIII；化合物VIII经过脱保护得到化合物I。
流程2中，化合物V经水解反应得化合物VI-a；化合物VI-a通过缩合反应得到化合物VIII-a；化合物VIII-a经过脱保护得到化合物I。
含有活性成分的药物组合物
由于本发明化合物具有优异的Toll样受体的激动活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)Toll样受体(特别是TLR7、8)的异常表达或激活相关的疾病或病症，如肿瘤或由病毒引起的感染；较 佳地，所述病毒优选为HBV、HCV、HIV和流感病毒中的一种或多种，所述肿瘤优选为肺癌、胰腺癌、肾癌、头颈癌、乳腺癌、淋巴瘤、皮肤癌、尿路上皮癌、胃癌、肝细胞癌和结肠直肠癌等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有0.01-99.99％重量百分比的本发明化合物/剂，更佳地，含有0.1-99.9％本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的化合物。该其他药学上可接受的化合物中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于预防和/或治疗Toll样受体(特别是TLR7、8)的异常表达或激活相关的疾病或病症。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
以下实施例中，化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
SHIMADZU LC系统(色谱柱：CSHTM Prep-C18，19*150mm，液体处理机LH-40，泵LC-20AP，检测器SPD-20A，系统控制器CBM-20A，溶剂系统：乙腈和0.05％三氟乙酸水溶液)。
使用LC/MS(Agilent Technologies 1200 Series)获得化合物的LC/MS光谱。LC/MS条件如下(运行时间为10分钟)：
酸性条件：A：0.05％三氟乙酸的水溶液；B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的水溶液；B：乙腈
中性条件：A：10mM NH4OAC的水溶液；B：乙腈
如无特别说明，以下实施例中，中间体和最终化合物使用硅胶柱色谱法纯化、或使用CSHTM Prep-C18(5μm，OBDTM 19*150mm)色谱柱或使用XBridgeTM Prep Phenyl(5μm，OBDTM 30*100mm)在反相色谱柱上通过制备性HPLC纯化。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层色谱法(TLC)硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析检测产品使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
缩略词：MeOH：甲醇；DIEA：N，N-二异丙基乙胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶；DCM：二氯甲烷；Dioxane：1，4-二氧六环；EA：乙酸乙酯；Conc.HCl：浓盐酸；DMF：二甲基甲酰胺；AcOH：乙酸；DMA：二甲基乙酰胺；Xantphos：4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽；DCE：1，2-二氯乙烷；BH3：硼烷；Boc2O：碳酸叔丁氧基羰基叔丁酯；t-BuLi：叔丁基锂；DMF-DMA：1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-甲胺；PPA：多聚磷酸；NaHMDS：双(三甲基硅基)氨基钠；POCl3：三氯氧磷；Pd/C：钯碳；ACN：乙腈；EtOH： 乙醇；t-butyl nitrite：亚硝酸叔丁酯；Pyrrolidine：吡咯烷；Toluene：甲苯；TsOH：对甲苯磺酸；Acrylamide：丙-2-烯酰胺；THF：四氢呋喃；LDA：二异丙基氨基锂；LAH：铝锂氢；Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；PMB：对甲氧基苄基；Xphos：2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯；H2：氢气；Pd(dppf)Cl2：[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；t-BuOK：叔丁醇钾；K2CO3：碳酸钾；HCOONH4：甲酸铵；LiHMDS：双(三甲基硅基)氨基锂；Urea：尿素；n-BuLi：正丁基锂；MsCl：甲磺酰氯；Dppf：双二苯基膦二茂铁；Et3N：三乙胺；AcCl：乙酰氯；NaH：氢化钠；TFA：三氟乙酸；SOCl2：氯化亚砜；NBS：N-溴代丁二酰亚胺；NCS：N-氯代丁二酰亚胺；1，4-Dioxane：1，4-二氧六环；K3PO4：磷酸钾；RuPhos Pd G2：氯(2-二环己基膦基-2，6-二-异丙氧基-1，1-联苯基)(2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)。
中间体Int.A
2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
步骤1：2-氯-4-甲基-6-(戊烷-2-基氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的制备(Int.A-1)
将2，4-二氯-6-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯(500毫克，2.262毫摩尔)和戊烷-2-胺(237毫克，2.71毫摩尔)溶于DCM(10毫升)中，在0℃搅拌下加入DIEA(351毫克，2.71毫摩尔)。将反应混合物在0度继续搅拌反应2小时。将反应混合物倒入10％碳酸氢钾冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体2-氯-4-甲基-6-(戊烷-2-基氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(560毫克，91％)。MS：272.1[M+H]+
步骤2：2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-6-(戊烷-2-基氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的制备(Int.A-2)
将2-氯-4-甲基-6-(戊烷-2-基氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(560毫克，2.061毫摩尔)和双(4-甲氧基苄基)胺(636毫克，2.473毫摩尔)溶DMSO(10毫升)中，在0℃搅拌下加入DIEA(400毫克，3.09毫摩尔)。将反应混合物在100度继续搅拌反应2小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-6-(戊烷-2-基氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(800毫克，78.8％)。MS：493.3[M+H]+
步骤3：2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲酰基-6-(戊烷-2-基氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的制备(Int.A-3)
将2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-6-(戊烷-2-基氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(800毫克，1.624毫摩尔)溶于1，4-Dioxane(5毫升)中，在搅拌下加入二氧化硒(216毫克，1.949毫摩尔)。将反应混合物在100度继续搅拌反应12小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲酰基-6-(戊烷- 2-基氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(360毫克，43.8％)。MS：507.2[M+H]+
步骤4：2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮的制备(Int.A)
将2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲酰基-6-(戊烷-2-基氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(360毫克，0.711毫摩尔)溶于乙醇(5毫升)中，在0度搅拌下加入水合肼(45.5毫克，1.421毫摩尔)。将反应混合物在85度继续搅拌反应1小时。将反应混合物浓缩，过滤，并用石油醚/乙酸乙酯洗涤得到白色固体2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮(230毫克，66.2％)。MS：489.2[M+H]+
中间体Int.B
2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
中间体Int.B的合成参考中间体Int.A，通过使用2-甲氧基乙烷-1-胺代替戊烷-2-胺制备得到中间体Int.B。MS：477.2[M+H]+
中间体Int.C
2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(丁胺基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
中间体Int.C的合成参考中间体Int.A，通过使用正丁胺代替戊烷-2-胺制备得到中间体Int.C。MS：475.2[M+H]+
中间体Int.D
(R)-2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
中间体Int.D的合成参考中间体Int.A，通过使用中间体Int.E代替戊烷-2-胺制备得到中间体Int.D。MS：489.2[M+H]+
中间体Int.E
(R)-戊烷-2-胺盐酸盐
步骤1：(R，E)-2-甲基-N-(2-亚戊基)丙烷-2-亚砜酰胺的制备(中间体Int.E-1)
将戊烷-2-酮(10克，116毫摩尔)溶于EtOAc(200毫升)中，在10度搅拌条件下向反应混合物中依次加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(14克，116毫摩尔)和钛酸四异丙酯(66克，233毫摩尔)，并将反应混合物在10度继续搅拌反应15小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物中间体Int.E-1(7.0克，32％)。MS：190.2[M+H]+
步骤2：(R)-2-甲基-N-((R)-戊烷-2-基)丙烷-2-亚砜酰胺的制备(中间体Int.E-2)
将中间体Int.E-1(7.0克，37毫摩尔)溶于THF(100毫升)中，在-70度搅拌条件下向反应混合物中加入硼氢化钠(2.1克，55.6毫摩尔)，并将反应混合物在20度继续搅拌反应2小时。向反应混合物倒入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物中间体Int.E-2(3.5克，49％)。MS：192.2[M+H]+
步骤3：(R)-戊烷-2-胺盐酸盐的制备(中间体Int.E)
将中间体Int.E-2(3.5克，18.3毫摩尔)的4N 1，4-二氧六环盐酸溶液(20毫升)中在20度搅拌反应12小时。将反应混合物浓缩蒸干得到粗产物，粗产物经乙醚洗涤得到白色固体中间体Int.E(2.0克，90％)。
中间体Int.F
2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(1-羟基己烷-3-基)氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
中间体Int.F的合成参考中间体Int.A，通过使用3-氨基己烷-1-醇代替戊烷-2-胺制备得到中间体Int.F。MS：519.2[M+H]+
中间体Int.G
(S)-戊烷-2-胺盐酸盐
中间体Int.G的合成参考中间体Int.E，通过使用(S)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺代替(R)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺制备得到中间体Int.G。
中间体Int.H
(S)-2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
中间体Int.H的合成参考中间体Int.A，通过使用中间体Int.G代替戊烷-2-胺制备得到中间体Int.H。MS：489.2[M+H]+
中间体Int.J
2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(丁胺基)-8-甲基嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
步骤1：中间体Int.J-1的制备
将中间体Int.J-001(10克，44毫摩尔)和正戊胺(3.2克，44毫摩尔)溶于DCM(200毫升)中，在0℃搅拌下加入DIEA(4.5克，44毫摩尔)。将反应混合物在0度继续搅拌反应2小时。将反应混合物倒入10％碳酸氢钾冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体中间体Int.J-1(9.5克，82％)。MS：264.1[M+H]+
步骤2：中间体Int.J-2的制备
将中间体Int.J-1(9克，34.1毫摩尔)，碳酸钾(7.1克，51.1毫摩尔)和碘甲烷(5.8克，40.9毫摩尔)的DMF(100毫升)反应混合液在20度搅拌反应12小时。将反应混合物倒入10％碳酸氢钾冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体中间体Int.J-2(8克，84％)。MS：278.1[M+H]+
步骤3：中间体Int.J-3的制备
将中间体Int.J-2(1.7克，6.11毫摩尔)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.65克，7.33毫摩尔)和Pd(PPh3)2Cl2(0.215克，0.306毫摩尔)的二氧六环(20毫升)反应混合液在100度搅拌反应2小时。将反应混合物倒入10％碳酸氢钾冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体中间体Int.J-3(1.3克，67.8％)。MS：314.1[M+H]+
步骤4：中间体Int.J-4的制备
中间体Int.J-4的合成参考中间体Int.A-2，通过使用中间体Int.J-3代替Int.A-1制备得到中间体Int.J-4。MS：535.2[M+H]+
步骤5：中间体Int.J-5的制备
将中间体Int.J-4(1.7克，6.11毫摩尔)和TsOH(0.854克，4.49毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)反应混合液在50度搅拌反应2小时。将反应混合物倒入10％碳酸氢钾冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体中间体Int.J-5(1.3克，86％)。MS：507.1[M+H]+
步骤6：中间体Int.J的制备
中间体Int.J的合成参考中间体Int.A，通过使用中间体Int.J-5代替中间体Int.A-3制备得到中间体Int.J。MS：489.2[M+H]+
中间体Int.K
(S)-2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(1-羟基戊烷-2-基)氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
中间体Int.K的合成参考中间体Int.A，通过使用(S)-2-氨基戊烷-1-醇代替戊烷-2-胺制备得到中间体Int.K。MS：505.2[M+H]+
中间体Int.K1
(R)-2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(己烷-3-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
中间体Int.K1的合成参考中间体Int.A，通过使用(R)-正己烷-3-胺代替戊烷-2-胺制备得到中间体Int.K1。MS：503.2[M+H]+
中间体Int.K2
(S)-2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(1-羟基己烷-2-基)氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
中间体Int.K2的合成参考中间体Int.A，通过使用(S)-2-氨基己烷-1-醇代替戊烷-2-胺制备得到中间体Int.K。MS：519.2[M+H]+
中间体Int.K3
(R)-2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(1-羟基戊烷-2-基)氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
中间体Int.K3的合成参考中间体Int.A，通过使用(R)-2-氨基戊烷-1-醇代替戊烷-2-胺制备得到中间体Int.K3。MS：505.2[M+H]+
化合物I-1
2-氨基-4-(戊烷-2-基氨基)-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
步骤1：4-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氧基-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-6(5H)-基)甲基)苯甲酸甲酯的制备(中间体I-1-1)
将中间体Int.A(230毫克，0.471毫摩尔)，4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(162毫克，0.706毫摩尔)，Cs2CO3(306毫克，0.941毫摩尔)溶于DMF(4毫升)中，将反应混合在100度搅拌反应2小时。反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体中间体I-1-1(270毫克，90％)。MS：637.2[M+H]+
步骤2：2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(4-(羟甲基)苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮的制备(中间体I-1-2)
将中间体I-1-1(270毫克，0.424毫摩尔)溶于THF(5毫升)中，在0℃搅拌下加入1.0M LAH(0.5毫升，0.5毫摩尔)四氢呋喃溶液。将反应混合物升在20度继续搅拌反应1小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体中间体I-1-2(198毫克，77％)。MS：609.2[M+H]+
步骤3：2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(4-(氯甲基)苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮的制备(中间体I-1-3)
将中间体I-1-2(198毫克，0.326毫摩尔)溶于DCM(1毫升)中，在0℃搅拌下加入氯 化亚砜(48.6毫克，0.408毫摩尔)。然后将反应混合物在20度继续搅拌反应1小时。将反应混合物浓缩得到黄色固体中间体I-1-3(245毫克，95％)。MS：628.2[M+H]+
步骤4：2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(戊烷-2-基氨基)-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮的制备(中间体I-1-4)
将中间体I-1-3(163毫克，0.259毫摩尔)和吡咯烷(36.9毫克，0.518毫摩尔)溶于EtOH(1毫升)中，在20℃搅拌下加入K2CO3(71.6毫克，0.518毫摩尔)。将反应混合物在85度继续搅拌反应1小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体中间体I-1-4(140毫克，80.2％)。MS：662.2[M+H]+。
步骤5：2-氨基-4-(戊烷-2-基氨基)-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮的制备(化合物I-1)
将中间体I-1-4(140毫克，0.212毫摩尔)溶于三氟乙酸(20毫升)中，将反应混合液在70度搅拌反应2小时。反应混合物浓缩蒸干，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Prep-HPLC纯化得到白色固体化合物I-1(78毫克，87％)。MS：422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.28-7.19(m，4H)，7.02(br，2H)，5.24-5.07(m，2H)，4.25-4.16(m，1H)，3.54(s，2H)，2.43-2.38(m，4H)，1.68-1.64(m，4H)，1.54-1.46(m，2H)，1.37-1.27(m，2H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-1a和化合物I-1b
(R)-2-氨基-4-(戊烷-2-基氨基)-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮和(S)-2-氨基-4-(戊烷-2-基氨基)-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
将化合物I-1经SFC手性拆分(柱型号：CHIRALPAK IG，2cm×25cm，5μm色谱柱，流动相：20％乙醇在二氧化碳中)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物I-1a(保留时间为4.65分钟)和第二个组分峰化合物I-1b(保留时间为5.39分钟)。
化合物I-1a：MS：422.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.28-7.16(m，4H)，7.02(br，2H)，5.24-5.04(m，2H)，4.19(q，J＝7.0Hz，1H)，3.50(s，2H)，2.42-2.31(m，4H)，1.70-1.60(m，4H)，1.55-1.44(m，2H)，1.37-1.26(m，2H)，1.15(d，J＝6.5Hz，3H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)
化合物I-1b：MS：422.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.28-7.16(m，4H)，7.02(br，2H)，5.24-5.04(m，2H)，4.19(q，J＝7.0Hz，1H)，3.50(s，2H)，2.42-2.31(m，4H)，1.70-1.60(m，4H)，1.55-1.44(m，2H)，1.37-1.26(m，2H)，1.15(d，J＝6.5Hz，3H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)
化合物I-2
2-氨基-4-(丁胺基)-6-(4-(哌嗪-1-羰基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
步骤1：4-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(丁胺基)-5-氧吡啶基[4，5-d]哒嗪-6(5H)-基)甲基)苯甲酸甲酯的制备(中间体I-2-1)
中间体I-2-1的合成参考中间体I-1-1，通过使用中间体Int.C代替中间体Int.A制备得到中间体I-2-1。MS：623.3[M+H]+。
步骤2：4-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(丁胺基)-5-氧吡啶基[4，5-d]哒嗪-6(5H)-基)甲基)苯甲酸的制备(中间体I-2-2)
将中间体I-2-1(500毫克，0.803毫摩尔)溶于THF(5毫升)和H2O(5毫升)中，在0℃搅拌下加入氢氧化锂(160毫克，4.01毫摩尔)。将反应混合物在20度继续搅拌反应1小时。将反应混合物用1N的盐酸调节PH值到5，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体中间体I-2-2(400毫克，82％)。MS：609.3[M+H]+
步骤3：4-(4-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(丁胺基)-5-氧吡啶基[4，5-d]哒嗪-6(5H)-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体I-2-3)
将中间体I-2-2(80毫克，0.131毫摩尔)，HATU(75.0毫克，0.197毫摩尔)，DIEA(34.0毫克，0.263毫摩尔)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(49.0毫克，0.263毫摩尔)的DMF(2毫升)混合溶液在20度继续搅拌反应2小时。然后将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体中间体I-2-3(80毫克，78％)。MS：777.4[M+H]+
步骤4：2-氨基-4-(丁胺基)-6-(4-(哌嗪-1-羰基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮的制备(化合物I-2)
化合物I-2的合成参考化合物I-1，通过使用中间体I-2-3代替中间体I-1-4制备得到白色固体化合物I-2。MS：437.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(t，J＝5.7Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.37-7.31(m，4H)，7.05(s，2H)，5.22(s，2H)，3.62-3.52(m，2H)，3.45-3.40(m，2H)，3.30-3.20(m，2H)，2.82-2.67(m，4H)，1.54(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(q，J＝7.4Hz，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-3
2-氨基-4-(丁胺基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-3的合成参考化合物I-2，通过使用1-甲基哌嗪代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备得到白色固体化合物I-3。MS：451.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(t，J＝5.7Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.36-7.30(m，4H)，7.05(s，2H)，5.22(s，2H)，3.45-3.40(m，2H)，3.35-3.25(m，4H)，2.40-2.20(m，4H)，2.18(s，3H)，1.57-1.51(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-4
2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-4的合成参考化合物I-1，通过使用中间体Int.B代替中间体Int.A制备得到白色固体化合物I-4。MS：410.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(t，J＝5.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.24(q，J＝8.3Hz，4H)，7.06(br，2H)，5.17(s，2H)，3.62-3.58(m，2H)，3.55(s，2H)，3.52-3.48(m，2H)，3.28(s，3H)，2.44-2.39(m，4H)，1.69-1.65(m，4H).
化合物I-5
2-氨基-4-(丁胺基)-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-5的合成参考化合物I-1，通过使用中间体I-2-1代替中间体I-1-1制备得到白色固体化合物I-5。MS：408.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.24(q，J＝8.0Hz，4H)，7.03(s，2H)，5.17(s，2H)，3.56(s，3H)，3.43(q，J＝6.6Hz，2H)，2.46-2.39(m，4H)，1.71-1.66(m，4H)，1.58-1.51(m，2H)，1.37-1.32(m，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H).
化合物I-6
2-氨基-4-(丁胺基)-6-(4-(吗啉甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-6的合成参考化合物I-5，通过使用吗啡啉代替吡咯烷制备得到白色固体化合物I-6。MS：424.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，J＝5.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.28-7.20(m，4H)，7.00(br，2H)，5.16(s，2H)，3.56-3.51(m，4H)，3.45-3.39(m，4H)，2.32-2.27(m，4H)，1.56-1.49(m，2H)，1.38-1.28(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H).
化合物I-7
2-氨基-4-(丁胺基)-6-(4-((二甲氨基)甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-7的合成参考化合物I-5，通过使用二甲胺盐酸盐代替吡咯烷制备得到白色固体化合物I-7。MS：382.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，J＝5.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.24-7.20(m，4H)，7.04(br，2H)，5.16(s，2H)，3.45-3.38(m，2H)，2.32(s，2H)，2.09(s，6H)，1.58-1.49(m，2H)，1.38-1.28(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-8
2-氨基-4-(丁胺基)-6-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-8的合成参考化合物I-2，通过使用6-(溴甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯代替4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-8。MS：380.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(t，J＝5.6Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.82(s，1H)，7.09-7.02(m，5H)，5.12(s，2H)，4.00(s，2H)，3.42(q，J＝6.8Hz，2H)，3.10(t，J＝6.1Hz，2H)，2.77(t，J＝6.1Hz，2H)，1.58-1.50(m，2H)，1.39-1.28(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-9
2-氨基-4-(丁胺基)-6-(4-(哌嗪-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-9的合成参考化合物I-5，通过使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替吡咯烷制备得到白色固体化合物I-9。MS：423.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(t，J＝5.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.83(s，1H)，7.26-7.20(m，4H)，7.04(br，2H)，5.16(s，2H)，3.45-3.39(m，4H)，2.84-2.79(m，4H)，2.40-2.35(m，4H)，1.58-1.49(m，2H)，1.39-1.28(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H).
化合物I-10
2-氨基-4-(丁胺基)-6-(4-((环丙基氨基)甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-10的合成参考化合物I-5，通过使用环丙基胺代替吡咯烷制备得到白色固体化合物I-10。MS：394.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，J＝5.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.28-7.16(m，4H)，7.00(br，2H)，5.15(s，2H)，3.66(s，2H)，3.45-3.40(m，2H)，2.02-1.98(m，1H)，1.58-1.50(m，2H)，1.38-1.28(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，0.34-0.28(m，2H)，0.24-0.19(m，2H).
化合物I-11
6-(4-((3，6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)苄基)-2-氨基-4-(丁胺基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-11的合成参考化合物I-5，通过使用3，6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯代替吡咯烷制备得到白色固体化合物I-11。MS：435.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，J＝5.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.83(s，1H)，7.31-7.21(m，4H)，7.03(br，2H)，5.17(s，2H)，3.81(d，J＝5.7Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.45-3.40(m，2H)，3.04-2.98(m，2H)，2.78-2.74(m，2H)，2.44-2.39(m，1H)，1.97(d，J＝8.4Hz，1H)，1.58-1.50(m，2H)，1.39-1.28(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-12
6-(4-((2，6-二氮螺环[3.4]辛烷-6-基)甲基)苄基)-2-氨基-4-(丁胺基)嘧啶[4，5-d]哒嗪 -5(6H)-酮
化合物I-12的合成参考化合物I-5，通过使用2，6-二氮螺环[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯代替吡咯烷制备得到白色固体化合物I-12。MS：449.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(t，J＝5.6Hz，1H)8.60(br，1H)，7.85(s，1H)，7.30-7.22(m，4H)，7.05(br，2H)，5.18(s，2H)，3.92-3.87(m，2H)，3.85-3.79(m，2H)，3.70-3.58(m，2H)，3.43(q，J＝6.6Hz，2H)，2.80-2.55(m，4H)，2.08-2.02(m，2H)，1.59-1.50(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-13
2-氨基-4-(丁胺基)-6-((2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-13的合成参考化合物I-2，通过使用6-(溴甲基)-2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉代替4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-13。MS：422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，J＝5.7Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.05-6.95(m，5H)，5.10(s，2H)，3.61(s，2H)，3.45-3.39(m，2H)，2.90-2.81(m，1H)，2.76-1.71(m，2H)，2.70-2.65(m，2H)，1.58-1.50(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，1.03(d，J＝6.5Hz，6H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-14
2-氨基-4-(丁胺基)-6-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-14的合成参考化合物I-1，通过使用中间体Int.C代替中间体Int.A和4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯代替4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-14。MS：438.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(t，J＝5.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.04(br，2H)，6.94(s，1H)，6.82-6.73(m，2H)，5.13(s，2H)，3.79(s，3H)，3.54(s，2H)，3.43(t，J＝7.1Hz，2H)，2.46-2.38(m，4H)，1.71-1.65(m，4H)，1.58-1.50(m，2H)，1.39-1.28(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)
化合物I-15
2-氨基-4-(丁胺基)-6-(2-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-15的合成参考化合物I-14，通过使用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯代替4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-15。MS：426.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(t，J＝5.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.20-6.98(m，5H)，5.21(s，2H)，3.54(s，2H)，3.45-3.39(m，2H)，2.43-2.36(m，4H)，1.72-1.62(m，4H)，1.58-1.49(m，2H)，1.39-1.28(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-16
2-氨基-4-(丁胺基)-6-((2-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-16的合成参考化合物I-14，通过使用5-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶甲酸甲酯代替4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-16。MS：439.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(t，J＝5.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06(br，2H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.87(s，3H)，3.62(s，2H)，3.46-3.37(m，1H)，2.54-2.50(m，4H)，1.72-1.66(m，4H)，1.57-1.49(m，2H)，1.39-1.27(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)
化合物I-17
2-氨基-4-(丁胺基)-6-(3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-17的合成参考化合物I-14，通过使用4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-17。MS：438.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(t，J＝5.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.23(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05(br，1H)，6.92(d，J＝1.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.74(s，3H)，3.56(s，2H)，3.46-3.39(m，2H)，2.48-2.43(m，4H)，1.71-1.63(m，4H)，1.58-1.50(m，2H)，1.39-1.28(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)
化合物I-18
2-氨基-4-(丁胺基)-6-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-18的合成参考化合物I-14，通过使用4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯代替4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-18。MS：426.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(t，J＝5.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，7.14-6.96(m，4H)，5.17(s，2H)，3.55(s，2H)，3.42(q，J＝6.6Hz，2H)，2.43-2.37(m，4H)，1.67-1.63(m，4H)，1.57-1.50(m，2H)，1.39-1.28(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-19
2-氨基-4-(丁胺基)-6-(4-(2-(甲氨基)乙氧基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-19的合成参考化合物I-14，通过使用2-(4-(溴甲基)苯氧基)-N-甲基乙烷-1-胺代替4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-19。MS：398.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(t，J＝5.7Hz，1H)，8.27(d，J＝1.1Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.28-7.18(m，2H)，7.03(br，2H)，6.94-6.86(m，2H)，5.11(s，2H)，4.06(t，J＝5.4Hz，2H)，3.45-3.39(m，2H)，3.01(t，J＝5.4Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.58-1.50(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H).
化合物I-20
2-氨基-4-(丁胺基)-6-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-20的合成参考化合物I-14，通过使用5-溴戊酸甲酯代替4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-20。MS：374.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，9.28(s，1H)，7.90(s，1H)，7.41(br，2H)，4.04(t，J＝7.0Hz，2H)，3.53-3.42(m，4H)，3.11-3.05(m，2H)，2.99-2.90(m，2H)，2.01-1.94(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.65-1.52(m，4H)，1.39-1.26(m，4H)，0.91(t，J＝7.3Hz， 3H)
化合物I-21
2-氨基-4-(丁胺基)-6-(4-((2-羟乙基)(丙基)氨基)甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-21的合成参考化合物I-5，通过使用2-(丙胺基)乙烷-1-醇代替吡咯烷制备得到白色固体化合物I-21。MS：440.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，J＝5.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.29-7.17(m，4H)，7.03(br，2H)，5.16(s，2H)，3.52(s，2H)，3.45-3.39(m，4H)，2.44(t，J＝6.7Hz，2H)，2.37-2.32(m，2H)，1.57-1.50(m，2H)，1.44-1.27(m，4H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)
化合物I-22
2-氨基-4-(丁胺基)-6-(5-氧代-5-(哌嗪-1-基)戊基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-22的合成参考化合物I-2，通过使用中间体I-20-1代替中间体I-2-1制备得到白色固体化合物I-22。MS：403.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(t，J＝5.6Hz，1H)，8.21(d，J＝1.3Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.00(br，2H)，4.00(t，J＝7.0Hz，2H)，3.46-3.37(m，6H)，2.79-2.68(m，4H)，2.32(t，J＝7.4Hz，2H)，1.73-1.65(m，2H)，1.59-1.43(m，4H)，1.40-1.30(m，2H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-23
2-氨基-6-(4-((双(2-羟乙基)氨基)甲基)苄基)-4-(丁胺基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-23的合成参考化合物I-5，通过使用二羟乙基胺代替吡咯烷制备得到白色固体化合物I-23。MS：442.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，J ＝5.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.31-7.18(m，4H)，7.03(br，2H)，5.16(s，2H)，4.33(br，2H)，3.58(s，2H)，3.45-3.38(m，6H)，2.52-2.46(m，4H)，1.57-1.50(m，2H)，1.40-1.27(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-24
(R)-2-氨基-6-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-羰基)苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-24的合成参考化合物I-2，通过使用中间体Int.D代替中间体Int.C制备得到白色固体化合物I-24。MS：481.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.12-7.98(m，3H)，6.89-6.84(m，2H)，5.22-5.09(m，2H)，4.20(p，J＝6.7Hz，1H)，3.60-3.48(m，2H)，3.90-3.20(m，2H)，2.80-2.64(m，4H)，1.53-1.43(m，2H)，1.37-1.25(m，2H)，1.15(d，J＝6.5Hz，3H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-25
(R)-2-氨基-6-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-25的合成参考化合物I-1，通过使用中间体I-24-1代替中间体I-1-1制备得到白色固体化合物I-25。MS：452.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.05(br，2H)，6.94(s，1H)，6.82-6.74(m，2H)，5.20-5.06(m，2H)，4.20(p，J＝6.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.55(s，2H)，2.46-2.40(m，4H)，1.71-1.64(m，4H)，1.54-1.44(m，2H)，1.36-1.26(m，2H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-26
(R)-2-氨基-6-(4-((2-羟乙基)(丙基)氨基)甲基)苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-26的合成参考化合物I-1，通过使用中间体Int.D代替中间体Int.A和2-(丙胺基)乙烷-1-醇代替吡咯烷制备得到白色固体化合物I-26。MS：454.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.10-6.95(m，3H)，6.81-6.73(m，2H)，5.20-5.05(m，2H)，4.33(br，1H)，4.20(p，J＝6.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.53(s，2H)，3.44(t，J＝6.7Hz，2H)，2.46(t，J＝6.6Hz，2H)，2.37(t，J＝7.3Hz，2H)，1.53-1.36(m，4H)，1.35-1.27(m，2H)，1.15(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)
化合物I-27
(R)-2-氨基-6-(4-((双(2-羟乙基)氨基)甲基)苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-27的合成参考化合物I-26，通过使用二乙醇胺代替2-(丙胺基)乙烷-1-醇制备得到白色固体化合物I-27。MS：456.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11-6.95(m，3H)，7.01(s，3H)，6.83-6.72(m，2H)，5.19-5.06(m，2H)，4.20(p，J＝6.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.59(s，2H)，3.43(t，J＝6.3Hz，4H)，2.54-2.50(m，4H)，1.53-1.42(m，2H)，1.37-1.25(m，2H)，1.15(d，J＝6.5Hz，3H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H).
化合物I-28
2-氨基-4-(丁胺基)-8-甲基-6-(4-(哌嗪-1-羰基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-28的合成参考化合物I-2，通过使用中间体Int.J代替中间体Int.C制备得到白色固体化合物I-28。MS：451.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36-7.28(m，4H)，7.04(br，2H)，5.19(s，2H)，3.63-3.48(m，2H)，3.43(q，J＝6.6Hz，2H)，3.33-3.20(m，2H)，2.86-2.64(m，4H)，2.28(s，3H)，1.58-1.49(m，2H)，1.38-1.28(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-29
2-氨基-4-(丁胺基)-8-甲基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-29的合成参考化合物I-1，通过使用中间体I-28-1代替中间体I-1-1制备得到白色固体化合物I-29。MS：422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(t，J＝5.6Hz，1H)，7.29-7.16(m，4H)，7.04(br，2H)，5.13(s，2H)，3.57(s，2H)，3.42(q，J＝6.6Hz，2H)，2.47-2.41(m，4H)，2.27(s，3H)，1.70-1.63(m，4H)，1.57-1.49(m，2H)，1.38-1.28(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-30
2-氨基-4-((1-羟基己烷-3-基)氨基)-6-(4-(哌嗪-1-羰基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-30的合成参考化合物I-2，通过使用中间体Int.F代替中间体Int.C制备得到白色固体化合物I-30。MS：481.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(d，J＝8.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.84(s，1H)，7.39-7.26(m，4H)，7.05(br，2H)，5.26-5.15(m，2H)，4.35-4.25(m，1H)，3.60-3.49(m，2H)，3.45-3.40(m，2H)，3.31-3.19(m，2H)，2.85-2.60(m，4H)，1.77-1.42(m，4H)，1.35-1.21(m，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-31
2-氨基-4-((1-羟基己烷-3-基)氨基)-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-31的合成参考化合物I-1，通过使用中间体I-30-1代替中间体I-1-1制备得到白色固体化合物I-31。MS：452.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.28-7.20(m，4H)，7.02(br，2H)，5.19-5.11(m，2H)，4.35-4.25(m，1H)，3.57(s，2H)，3.45-3.39(m，2H)，2.46-2.40(M，4H)，1.76-1.45(m，8H)，1.35-2.23(m，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-32
2-氨基-4-((1-羟基己烷-3-基)氨基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-32的合成参考化合物I-30，通过使用1-甲基哌嗪代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备得到白色固体化合物I-32。MS：495.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.36-7.30(m，4H)，7.06(br，2H)，5.28-5.15(m，2H)，4.35-4.26(m，1H)，3.63-3.53(m，2H)，3.46-3.40(m，2H)，3.32-3.24(m，2H)，2.38-2.22(m，4H)，2.16(s，3H)，1.76-1.43(m，4H)，1.35-1.21(m，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-33
(S)-2-氨基-6-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-33的合成参考化合物I-25，通过使用中间体H代替中间体D制备得到白色固体化合物I-33。MS：452.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.05(br，2H)，6.94(s，1H)，6.82-6.74(m，2H)，5.20-5.06(m，2H)，4.20(p，J＝6.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.55(s，2H)，2.46-2.40(m，4H)，1.71-1.64(m，4H)，1.54-1.44(m，2H)，1.36-1.26(m，2H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-34
(S)-2-氨基-6-(4-((双(2-羟乙基)氨基)甲基)-2-甲氧基苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-34的合成参考化合物I-33，通过使用二乙醇胺代替吡咯烷制备得到白色固体化合物I-34。MS：486.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11-6.95(m，3H)，7.01(s，3H)，6.83-6.71(m，2H)，5.20-5.06(m，2H)，4.20(p，J＝6.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.59(s，2H)，3.43(t，J＝6.3Hz，4H)，2.55-2.50(m，4H)，1.53-1.43(m，2H)，1.37-1.25(m，2H)，1.15(d，J＝6.5Hz，3H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H).
化合物I-35
(S)-2-氨基-6-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-羰基)苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-35的合成参考化合物I-24，通过使用中间体I-33-1代替中间体I-24-1制备得到白色固体化合物I-35。MS：481.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.48(br，2H)7.08(s，1H)，6.94(s，2H)，5.29-5.14(m，2H)，4.27-4.20(m，1H)，3.85(s，3H)，3.65-3.48(m，4H)，3.20-3.07(m，4H)，1.55-1.48(m，2H)，1.38-1.26(m，2H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-36
(R)-2-氨基-6-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-36的合成参考化合物I-24，通过使用2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-醇代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备得到白色固体化合物I-36。MS：525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.75(br，2H)，7.07(d，J＝1.2Hz，1H)，7.00-6.93(m，2H)，5.31-5.17(m，2H)，4.30-4.15(m，4H)，3.75-3.70(m，2H)，3.50-3.35(m，2H)，3.26-3.07(m，4H)，1.59-1.48(m，2H)，1.38-1.26(m，2H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-37
(S)-2-氨基-6-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-37的合成参考化合物I-35，通过使用2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-醇代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备得到白色固体化合物I-37。MS：525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.75(br，2H)，7.07(d，J＝1.2Hz，1H)，7.00-6.93(m，2H)，5.31-5.17(m，2H)，4.30-4.15(m，4H)，3.75-3.70(m，2H)，3.50-3.35(m，2H)，3.26-3.07(m，4H)，1.59-1.48(m，2H)，1.38-1.26(m，2H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-38
(S)-2-氨基-6-(4-((2-羟乙基)(丙基)氨基)甲基)-2-甲氧基苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-38的合成参考化合物I-33，通过使用2-(丙胺基)乙烷-1-醇代替吡咯烷制备得到白色固体化合物I-38。MS：484.2[M+H]+。
化合物I-39
(R)-2-氨基-6-(4-(2-(甲氨基)乙氧基)苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-39的合成参考化合物I-25，通过使用2-(4-(溴甲基)苯氧基)-N-甲基乙烷-1-胺代替4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-39。MS：412.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.65(s，1H)，7.93(s，1H)，7.52(br，2H)，7.32-7.22(m，2H)，7.00-6.90(m，2H)，5.24-5.06(m，2H)，4.27-4.20(m，1H)，4.19-4.15(m，2H)，3.36-3.27(m，2H)，2.62(t，J＝5.4Hz，3H)，1.57-1.48(m，2H)，1.36-1.26(m，2H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-40
(R)-2-氨基-4-(戊烷-2-基氨基)-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-40的合成参考化合物I-26，通过使用吡咯烷代替2-(丙胺基)乙烷-1-醇制备得到白色固体化合物I-40。MS：422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.28-7.20(m，4H)，7.02(br，2H)，5.23-5.08(m，2H)，4.25-4.15(m，1H)，3.56(s，2H)，2.47-2.38(m，4H)，1.70-1.63(m，4H)，1.55-1.42(m，2H)，1.37-1.24(m，2H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-41
(R)-6-(4-((2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)甲基)苄基)-2-氨基-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-41的合成参考化合物I-26，通过使用2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷代替2-(丙胺基)乙烷-1-醇制备得到白色固体化合物I-41。MS：450.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.23-7.16(m，4H)，7.03(br，2H)，5.21-5.08(m，2H)，4.57(s，4H)，4.25-4.15(m，1H)，3.44(s，2H)，3.25(s，4H)，1.55-1.45(m，2H)，1.37-1.26(m，2H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-42
(R)-2-氨基-6-(4-((2-羟乙基)氨基)甲基)苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-42的合成参考化合物I-26，通过使用乙醇胺代替2-(丙胺基)乙烷-1-醇制备得到白色固体化合物I-42。MS：412.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.83(s，1H)，7.92(s，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，2H)，7.39(br，2H)，7.33(d，J＝7.9Hz，2H)，5.30-5.18(m 2H)，4.27-4.17(m，1H)，4.15-4.08(m，2H)，3.65-3.60(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，1.56-1.45(m，2H)，1.35-1.25(m，2H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-43
(R)-6-(4-((2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-43的合成参考化合物I-25，通过使用2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷代替 吡咯烷制备得到白色固体化合物I-43。MS：480.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，9.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.59(br，2H)，7.08(s，1H)，6.92(s，2H)，5.24-5.12(m，2H)，4.68(s，2H)，4.60(s，2H)，4.30-4.15(m，7H)，3.83(s，3H)，1.55-1.47(m，2H)，1.36-1.26(m，2H)，1.17(d，J＝6.5Hz，3H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-44
(R)-2-氨基-6-(4-((2-羟乙基)氨基)甲基)-2-甲氧基苄基)-4-(戊基-2-氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-44的合成参考化合物I-25，通过使用乙醇胺代替吡咯烷制备得到白色固体化合物I-44。MS：442.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(d，J＝8.3Hz，1H)，8.86(s，1H)，7.93(s，1H)，7.50(br，2H)，7.21(s，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，5.23-5.11(m，2H)，4.26-1.18(m，1H)，4.15-4.09(m，2H)，3.83(s，3H)，2.98-2.90(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)，1.35-1.28(m，2H)，1.17(d，J＝6.5Hz，3H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-45
2-氨基-4-(丁胺基)-6-((5-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-45的合成参考化合物I-2，通过使用7-(溴甲基)-5-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯代替4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-45。MS：410.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，8.91(s，2H)，7.90(s，1H)，7.32(br，2H)，6.89(s，1H)，6.64(s，1H)，5.18(s，2H)，4.21-4.16(m，2H)，3.78(s，3H)，3.49-3.41(m，2H)，3.38-3.30(m，2H)，2.77-2.72(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.38-1.31(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-46
(R)-2-氨基-6-(2-甲氧基-4-(2-(甲氨基)乙氧基)苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-46的合成参考化合物I-25，通过使用2-(4-(溴甲基)-3-甲氧基苯氧基)-N-甲基乙烷-1-胺代替4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-46。MS：442.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.01(br，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.59(d，J＝2.4Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.15-5.01(m，2H)，4.25-4.17(m，1H)，4.10-4.05(t，J＝5.3Hz，2H)，3.02(s，2H)，2.44(s，3H)，1.55-1.44(m，2H)，1.37-1.27(m，2H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-47
(R)-2-氨基-6-((6-(2-(甲氨基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-47的合成参考化合物I-25，通过使用2-((5-(溴甲基)吡啶-2-基)氧基)-N-甲基乙烷-1-胺代替4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-47。
MS：413.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(d，J＝8.3Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.14(d，J＝2.5Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.66(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.03(br，2H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，5.21-5.06(m，2H)，4.36-4.30(m，2H)，4.25-4.17(m，1H)，3.00-2.94(m，2H)，2.40(s，3H)，1.57-1.45(m，2H)，1.39-1.27(m，2H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-48
(R)-2-氨基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-48的合成参考化合物I-26，通过使用4-甲基哌嗪代替2-(丙胺基)乙烷-1-醇制备得到白色固体化合物I-48。MS：451.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.30-7.22(m，4H)，7.03(br，2H)，5.26-5.09(m， 2H)，4.26-4.17(m，1H)，3.54-3.49(m，2H)，3.36-3.29(m，4H)，2.75-2.70(m，2H)，2.53(s，3H)，1.55-1.44(m，2H)，1.36-1.26(m，2H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-49
(R)-2-氨基-6-(4-((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-49的合成参考化合物I-26，通过使用2-(甲氨基)乙烷-1-醇代替2-(丙胺基)乙烷-1-醇制备得到白色固体化合物I-49。MS：426.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.33(d，J＝7.9Hz，2H)，7.27(d，J＝7.9Hz，2H)，7.03(br，2H)，5.26-5.07(m，2H)，4.25-4.17(m，1H)，3.75(s，2H)，3.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.68-2.60(m，2H)，2.33(s，3H)，1.56-1.45(m，2H)，1.36-1.25(m，2H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-50
(R)-2-氨基-4-(戊烷-2-基氨基)-6-(4-(哌嗪-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-50的合成参考化合物I-26，通过使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替2-(丙胺基)乙烷-1-醇制备得到白色固体化合物I-50。MS：437.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.27-7.21(m，4H)，7.05(br，2H)，5.23-5.08(m，2H)，4.21(p，J＝6.8Hz，1H)，3.45(s，2H)，2.93-2.87(m，4H)，2.44-2.38(m，4H)，1.55-1.44(m，2H)，1.37-1.25(m，2H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-51
2-氨基-4-(((R)-戊烷-2-基)氨基)-6-(4-((R)-1-(丙基氨基)乙基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-51的合成参考化合物I-26，通过使用(R)-(1-(4-(氯甲基)苯基)乙基)(丙基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-51。MS：424.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(d，J＝7.9Hz，2H)，7.05(br，2H)，5.25-5.08(m，2H)，4.21(p，J＝6.7Hz，1H)，3.96-3.89(m，1H)，2.53-2.46(m，1H)，2.38-2.29(m，1H)，1.54-1.38(m，4H)，1.35-1.27(m，5H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，0.81(t，J＝7.4Hz，3H).
化合物I-52
2-氨基-4-(((R)-戊烷-2-基)氨基)-6-(4-((S)-1-(丙基氨基)乙基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-52的合成参考化合物I-26，通过使用(S)-(1-(4-(氯甲基)苯基)乙基)(丙基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-52。MS：424.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.04(br，2H)，5.27-5.11(m，2H)，4.21(t，J＝7.0Hz，2H)，3.40-3.22(m，2H)，2.73-2.65(m，1H)，2.49-2.43(m，1H)，1.58-1.42(m，7H)，1.36-1.25(m，2H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H).
化合物I-53
(R)-2-氨基-6-((2-甲氧基-6-(2-(甲氨基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-53的合成参考化合物I-52，通过使用2-((5-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-N-甲基乙烷-1-胺代替(S)-(1-(4-(氯甲基)苯基)乙基)(丙基)氨基甲酸叔丁酯制 备得到白色固体化合物I-53。MS：443.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(br，2H)，6.31(d，J＝8.1Hz，1H)，5.12-4.98(m，2H)，4.30-4.17(m，3H)，3.86(s，3H)，2.87-2.78(m，2H)，2.33(s，3H)，1.53-1.45(m，2H)，1.37-1.27(m，2H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-54
(R)-4-(4-((2-氨基-5-氧代-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-6(5H)-基)甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸丁酯
化合物I-54的合成参考化合物I-26，通过使用哌嗪-1-羧酸丁酯代替2-(丙胺基)乙烷-1-醇制备得到白色固体化合物I-54。MS：537.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.27-7.21(m，4H)，7.03(br，2H)，5.23-5.06(m，2H)，4.25-4.16(m，1H)，3.96(t，J＝6.5Hz，2H)，3.43(s，2H)，3.35-3.32(m，4H)，2.30-2.25(m，4H)，1.55-1.45(m，4H)，1.35-1.25(m，4H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.90-1.83(m，6H).
化合物I-55
(R)-2-氨基-4-(戊烷-2-基氨基)-6-(4-(哌啶-4-基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-55的合成参考化合物I-26，通过使用4-(4-(溴甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-55。MS：422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42-7.14(m，4H)，7.04(br，2H)，5.24-5.03(m，2H)，4.21(p，J＝6.8Hz，1H)，3.38-3.33(m，1H)，3.10-3.03(m，1H)，2.93-2.87(m，1H)，2.68-2.56(m，1H)，2.34-2.28(m，1H)，1.88-1.85(m，3H)，1.71-1.45(m，3H)，1.36-1.24(m，2H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-56
(R)-2-氨基-4-(戊烷-2-基氨基)-6-(4-(哌嗪-1-羰基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-56的合成参考化合物I-24，通过使用中间体I-26-1代替中间体I-24-1制备得到白色固体化合物I-56。MS：451.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(d，J＝8.1Hz，1H)，8.84(br，2H)，7.94(s，1H)，7.46-7.33(m，6H)，5.34-5.18(m，2H)，4.23(p，J＝7.0Hz，1H)，3.75-3.50(m，4H)，3.19-3.06(m，4H)，1.56-1.48(m，2H)，1.37-1.27(m，2H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-57
(R)-2-氨基-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-57的合成参考化合物I-26，通过使用4-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基哌啶代替4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-57。MS：436.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25-7.17(m，4H)，7.03(br，2H)，5.21-5.03(m，2H)，4.20(p，J＝6.8Hz，1H)，3.00-2.98(m，2H)，2.58-2.52(m，1H)，2.45-2.38(m，1H)，2.24(d，J＝21.7Hz，3H)，2.05-1.95(m，1H)，1.72-1.57(m，3H)，1.54-1.44(m，2H)，1.37-1.26(m，2H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-58
(S)-2-氨基-4-((1-羟基戊烷-2-基)氨基)-6-(4-(哌嗪-1-羰基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-58的合成参考化合物I-2，通过使用中间体Int.K代替中间体Int.C制备得到白色固体化合物I-58。MS：467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(d，J＝8.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.84(s，1H)，7.40-7.29(m，4H)，7.04(br，2H)，5.30-5.12(m，2H)，4.23-4.13(m，1H)，3.65-3.53(m，2H)，3.50-3.42(m，2H)，3.35-3.20(m，2H)，2.84-2.66(m，4H)，1.63-1.53(m，1H)，1.52-1.43(m，1H)，1.35-1.24(m，2H)，0.88(t，J＝7.3 Hz，3H).
化合物I-59
(S)-2-氨基-4-((1-羟基戊烷-2-基)氨基)-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-59的合成参考化合物I-1，通过使用中间体I-58-1代替中间体I-1-1制备得到白色固体化合物I-59。MS：438.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(d，J＝8.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.83(s，1H)，7.32-7.20(m，4H)，7.00(br，2H)，5.25-5.06(m，2H)，4.84(br，1H)，4.23-4.14(m，1H)，3.65(s，2H)，3.51-3.42(m，2H)，2.55-2.50(m，4H)，1.72-1.66(m，4H)，1.63-1.53(m，1H)，1.53-1.41(m，1H)，1.36-1.24(m，2H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-60
(R)-2-氨基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-4-(戊烷-2-基氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-60的合成参考化合物I-24，通过使用中间体I-26-1代替中间体I-24-1和1-甲基哌嗪代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备得到白色固体化合物I-60。MS：465.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.37-7.30(m，4H)，7.04(br，2H)，5.30-5.13(m，2H)，4.25-4.16(m，1H)，2.34-2.30(m，4H)，2.40-2.25(m，4H)，2.20(s，3H)，1.54-1.45(m 2H)，1.37-1.26(m，2H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-61
2-氨基-4-(丁胺基)-6-((4-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)甲基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-61的合成参考化合物I-1，通过使用中间体Int.C代替中间体Int.A 和2-(氯甲基)噻唑-4-羧酸甲酯代替4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-61。MS：415.2[M+H]+。
化合物I-62
2-氨基-4-(丁胺基)-6-((5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-62的合成参考化合物I-1，通过使用中间体Int.C代替中间体Int.A和6-(氯甲基)烟酸甲酯代替4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备得到白色固体化合物I-62。MS：409.2[M+H]+。
化合物I-63
(R)-2-氨基-4-(己烷-3-基氨基)-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-63的合成参考化合物I-1，通过使用中间体Int.K1代替中间体Int.A制备得到白色固体化合物I-63。MS：436.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，7.93(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44-7.32(m，4H)，5.26(s，2H)，4.32(d，J＝5.7Hz，2H)，4.22-4.12(m，1H)，3.40-3.29(m，2H)，3.12-3.00(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.87-1.75(m，2H)，1.65-1.42(m，4H)，1.36-1.20(m，2H)，0.87(q，J＝7.3Hz，6H).
化合物I-64
(R)-2-氨基-6-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)苄基)-4-(戊基-2-氨基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-64的合成参考化合物I-60，通过使用2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇代替1-甲基哌嗪制备得到白色固体化合物I-64。MS：495.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.69(br，2H)，7.47-7.35(m，4H)，5.38-5.21(m，2H)，4.30-4.19(m，1H)，3.76-3.68(m，2H)，3.62-3.30(m，4H)，3.23-3.16(M，2H)，3.6-3.05(s，4H)，1.59-1.47(m，2H)，1.40-1.25(m，2H)，1.19(d，J＝6.5Hz，3H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-66
(S)-2-氨基-4-((1-羟基戊烷-2-基)氨基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-66的合成参考化合物I-59，通过使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷制备得到白色固体化合物I-66。MS：467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.26-7.20(m，4H)，7.00(br，2H)，5.23-5.06(m，2H)，4.23-4.13(m，1H)，3.51-3.45(m，2H)，3.43(s，2H)，2.57-2.50(m，4H)，2.47-2.31(m，4H)，2.29(s，3H)，1.64-1.41(m，2H)，1.35-1.24(m，2H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
化合物I-67
(S)-2-氨基-4-((1-羟基己烷-2-基)氨基)-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-67的合成参考化合物I-1，通过使用中间体Int.K2代替中间体Int.A制备得到白色固体化合物I-67。MS：452.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，9.23(s，1H)，7.94(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44-7.34(m，3H)，5.26 (q，J＝14.9Hz，2H)，4.32(d，J＝5.7Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.55-3.44(m，2H)，3.41-3.30(m，2H)，3.15-3.01(m，2H)，2.11-1.94(m，2H)，1.91-1.76(m，2H)，1.71-1.57(m，1H)，1.56-1.43(m，1H)，1.36-1.21(m，4H)，0.89-0.80(t，J＝3.2Hz，3H).
化合物I-68
(R)-2-氨基-4-((1-羟基戊烷-2-基)氨基)-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-68的合成参考化合物I-1，通过使用中间体Int.K3代替中间体Int.A制备得到白色固体化合物I-68。MS：438.2[M+H]+。
化合物I-69
(S)-2-氨基-4-((1-羟基戊烷-2-基)氨基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-69的合成参考化合物I-58，制备得到白色固体化合物I-69。MS：481.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(s，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，3H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，5.34(d，J＝15.0Hz，1H)，5.27(d，J＝14.9Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.52(dq，J＝10.6，5.5，4.2Hz，4H)，3.43-3.31(m，2H)，3.10(s，2H)，2.84(s，3H)，2.54(d，J＝2.0Hz，2H)，2.52(d，J＝2.4Hz，2H)，1.57(ddq，J＝36.0，13.6，7.9，7.3Hz，2H)，1.35(h，J＝7.3Hz，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。
化合物I-70
6-(4-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)苄基)-2-氨基-4-(((S)-1-羟基戊烷-2-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-70的合成参考化合物I-58，制备得到白色固体化合物I-70。MS：479.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，8.20(s，1H)，7.96(d，J＝1.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.45(dd，J＝8.3，1.5Hz，3H)，7.43-7.36(m，3H)，5.28(q，J＝14.9Hz，2H)，4.40(s，1H)，4.03(s，1H)，3.90(s，1H)，3.81(s，1H)，3.73(d，J＝12.6Hz，2H)，3.50(q，J＝6.4，5.4Hz，2H)，2.79(d，J＝9.2Hz，1H)，1.82(dd，J＝10.3，5.4Hz，1H)，1.67-1.58(m，1H)，1.53(s，2H)，1.33(p，J＝7.3Hz，2H)，0.92-0.86(m，3H)。
化合物I-71
(S)-2-氨基-4-((1-羟基戊烷-2-基)氨基)-6-(4-(哌嗪-1-基甲基)苄基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
化合物I-71的合成参考化合物I-59，制备得到白色固体化合物I-71。MS：453.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(d，J＝8.7Hz，1H)，8.80(s，2H)，7.87(s，1H)，7.30(d，J＝1.7Hz，4H)，7.04(s，2H)，5.31-5.09(m，2H)，4.91(s，1H)，4.22(tt，J＝8.6，4.1Hz，1H)，3.52(d，J＝12.8Hz，4H)，3.10(t，J＝5.0Hz，4H)，2.57(d，J＝5.3Hz，3H)，1.67-1.44(m，2H)，1.35(p，J＝8.2，6.6Hz，2H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)。
发明化合物对人源TLR7或者TLR8激动活性的测定
采用稳定表达人源TLR7或者TLR8的HEK-BlueTM细胞评价本发明化合物对TLR7或者TLR8的激动活性，使用其对在IFN-β最小启动子融合到5个NF-κB和ap-1结合位点的控制下的SEAP报告基因的诱导能力来检测，具体如下：
将HEK-BlueTM hTLR7(Invivogen，每孔80000个细胞)或者HEK-BlueTM hTLR8(Invivogen，每孔60000个细胞)加入到96孔细胞培养板，随后加入待测化合物，待测化合物在培养基中的最终浓度范围为：0.001～36μM，孵育16～22小时。根据制造商的说明书，用HEK-Blue检测试剂Quanti-blue(Invivogen)来检测细胞培养基中的SEAP水平。Neo2多功能酶标仪(Bio-tek)测定在650nm的光吸收。利用GraphPad Prism计算药物半数有效浓度EC50。
表1：本发明化合物对人源TLR7/8激动作用的EC50值

结论：本发明化合物具有良好的TLR7/8激动活性。
小鼠药代动力学(PK)评价
药代动力学实验委托美迪西普亚医药科技(上海)有限公司完成，受试动物为ICR小鼠(上海西普尔-必凯实验动物有限公司)。通过静脉(iv)注射向ICR小鼠给测试化合物。iv的剂量是2mg/kg，溶媒系统为100％Saline(0.9％saline)。动物给药前禁食过夜(10-14小时)，给药4小时后给食。给药后在多个时间点(0.083，0.25，0.5，1，2，4小时)收集血液于肝素钠抗凝管中。
灌胃(po)向ICR小鼠给测试化合物。po的剂量是5mg/kg，溶媒系统为100％Saline(0.9％saline)。动物给药前禁食过夜(10-14小时)，给药4小时后给食。给药后在多个时间点(0.5，1，3，5小时)收集血液于肝素钠抗凝管中。
皮下给药(sc)向ICR小鼠给测试化合物。sc的剂量是5mg/kg，溶媒系统为100％Saline(0.9％saline)。动物给药前禁食过夜(10-14小时)，给药4小时后给食。给药后在多个时间点(0.5，1，3，5小时)收集血液于肝素钠抗凝管中。处理样品，以LC-MS/MS方法分析药物在血浆中的浓度，用Phoenix WinNonlin计算药代参数。
结果显示，本发明化合物具有特殊的药代动力学性质，具备较好的成药性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

  1. 一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，
    其中：
    L1选自下组：-O-、-NH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
    R1选自下组：H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基或4-12元杂环烷基；其中，所述的R1可以进一步被一个或多个Ra取代基所取代，且所述的Ra选自下组：氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NRa1Ra2、-NHC(＝O)-Ra3、一个或多个Ra4取代的5-6元杂芳基、-OC(＝O)Ra5、-C(＝O)Ra5、-OC(＝O)ORa5、-C(＝O)ORa5；
    所述Ra1、Ra2、Ra3或Ra4选自下组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基；
    所述Ra5选自下组：C1-24烷基、卤代C1-24烷基、杂原子数为1～10个的C1-24杂烷基，其中，所述的杂原子选自NH、N、O和S中的一种或多种；
    所述的R2独立地选自下组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基；其中，所述的R2可以进一步被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、氰基，或氨基；
    m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
    B不存在，或者B选自下组：C3-12环烷基、4-12元杂环烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基或其中各个A各自独立地选自C、CH或N，且R6和R7与它们相邻的碳原子之间共同形成C4-7亚环烷基或C4-7亚杂环烷基，所述C4-7亚环烷基或4-7元亚杂环烷基中的1个或多个亚甲基可以各自独立地被羰基或S(＝O)2替换；所述4-7元亚杂环烷基中，杂原子选自N、O、S，杂原子个数为1到3；
    L2选自下组：无、-(CRbRc)p-(NRd)q-、-O-、-S-、-(CRbRc)p-C(＝O)-、-(CRbRc)p-C(＝O)NH-、-(CRbRc)p-NHC(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；其中Rb、Rc选自下组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基或C1-6卤代烷基，Rd选自下组：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、C1-6卤代烷基或羟基取代的C1-6烷基，p为0、1、2、3、4、5或6，q为0或1；
    R4选自下组：氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、4-12元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；且所述的R4可任选地被一个或多个Re取代基取代，其中Re选自下组：氢、卤素、羟基、羧酸、氨基、 C1-6烷基、一个或多个Re1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、4-12杂环烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-N(Re2Re3)、-C(＝O)O-Re2、-C(＝O)NH-Re2、-S(＝O)2-Re2；
    且当L2为无且R4为H时，B选自下组：C3-12环烷基、4-12元杂环烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基或其中各个A各自独立地选自C、CH或N，且R6和R7与它们相邻的碳原子之间共同形成C4-7亚环烷基或C4-7亚杂环烷基；
    Re1选自下组：卤素、羟基；
    Re2、Re3选自下组：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基或羟基取代的C1-6烷基；
    R5选自下组：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(＝O)O-Rf、-C(＝O)NH-Rf、-S(＝O)2-Rf；其中Rf选自下组：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
    n为1、2、3、4、5或6；
    其中，所述的各个杂环基可以为饱和或部分不饱和(但不具有芳香结构)的，且在所述的杂环基中，杂原子选自N、O、S，杂原子个数为1、2、3或4(优选为1个或2个)；所述杂芳基中，杂原子选自N、O、S，杂原子数为1、2或3。
  2. 如权利要求1所述的式I化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，L1选自下组：-O-、-NH-或-S-。
  3. 如权利要求1所述的式I化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自下组：C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3- 12环烷基或4-12元杂环烷基；且所述的R1可以进一步被一个或多个Ra取代基所取代，且所述的Ra选自下组：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基。
  4. 如权利要求1所述的式I化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自下组：H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2- 8炔基、C3-8环烷基或4-8元杂环烷基；其中，所述的R1可以进一步被一个或多个Ra取代基所取代，且所述的Ra选自下组：氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
  5. 如权利要求1所述的式I化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，B不存在，或者B选自下组：C3-8环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基，或
  6. 如权利要求1所述的式I化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，L2选自下组：-(CRbRc)p-(NRd)q-、-O-、-S-、-(CRbRc)p-C(＝O)-、-(CRbRc)p-C(＝O)NH-、-(CRbRc)p-NHC(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；其中Rb、Rc选自下组：氢、卤素、C1-6烷基；Rd为氢或C1-6烷基；p为0、1、2或3，q为0或1。
  7. 如权利要求1所述的式I化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自下组：氢、卤素、氨基、羟基、C1-12烷基、C1- 12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基，或5-12元杂芳基；且所述的R4可任选地被一个或多个Re取代基取代；其中Re选自下组：氢、卤素、羟基、羧酸、氨基、C1-6烷基、一个或多个Re1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基、5-7元杂芳基、-N(Re2Re3)、；其中Re1选自 下组：卤素、羟基；Re2、Re3选自下组：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基或羟基取代的C1-6烷基。
  8. 如权利要求1所述的式I化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，R5选自下组：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基。
  9. 如权利要求1所述的式I化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I化合物选自下组：



  10. 一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：如权利要求1所述的式I化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
  11. 如权利要求1所述的式I化合物，其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防肿瘤或由病毒引起的感染的药物组合物。
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