CN102227227A - 包含吡啶并[4，3-d]嘧啶衍生的HSP90抑制剂和HER2抑制剂的药物组合 - Google Patents

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Abstract

包含Hsp90抑制剂和HER2抑制剂的药物组合产品以及使用该组合产品来治疗增殖性障碍的方法。

Description

包含吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生的HSP90抑制剂和HER2抑制剂的药物组合
本申请要求于2008年11月28日提交的欧洲申请号08170255.7和于2008年11月28日提交的08170261.5的优先权，所有四篇的内容加入本文作为参考。
发明背景
发明领域
本发明涉及包含Hsp90抑制剂和一种或多种药用活性剂(例如HER2抑制剂)的药物组合物，以及这种组合物用于治疗疾病(包括增殖性疾病)的用途。
相关背景技术
尽管对于增殖性疾病患者来说有很多治疗选择，但是仍需要有效且安全的抗增殖剂，并且需要它们用于组合治疗。
热激蛋白质90(Hsp90)被认为是抗癌靶点。Hsp90是普遍存在的、高丰度(总细胞蛋白的1-2％)、必需蛋白质，其起分子陪伴蛋白的作用以确保客户蛋白(client protein)的构象稳定性、形状和功能。
在该应激蛋白质类中，因为Hsp90对于大多数多肽的生物起源并不需要，所以它是唯一的(Nathan等人，1997)。其细胞靶点(也称为客户蛋白)是构象不稳定的信号变换器，它在生长控制、细胞存活和组织发育中起重要作用(Pratt和Toft，2003)。Hsp90对其固有ATP酶活性的抑制破坏Hsp90-客户蛋白相互作用，这导致它们通过泛素蛋白酶体途径而降解。Hsp90客户蛋白亚组(例如Raf、AKT、磷酸-AKT和CDK4)是致癌信号分子，其主要与细胞生长、分化和细胞凋亡(在癌细胞中重要的过程)有关。据信，一种或多种癌基因蛋白的降解产生用Hsp90抑制剂观察到的抗肿瘤效应。
Hsp90陪伴蛋白家族由4个成员组成：在胞质溶胶中的Hsp90α和Hsp90β、在内质网中的GRP94和在线粒体中的TRAP1(Csermely等人，1998)。Hsp90是最丰富的细胞陪伴蛋白，占总蛋白的约1％-2％(Jakob和Buchner，1994)。
在其N端结构域具有保守ATP结合位点的Hsp90陪伴蛋白(Chene，2002)属于ATP酶亚家族，其被称为DNA Gyrase，Hsp90，组氨酸激酶和MutL(GHKL)亚家族(Dutta和Inouye，2000)。Hsp90的陪伴(折叠)活性取决于其ATP酶活性，而对于分离的酶来说具有较弱的ATP酶活性。然而，已经表明基于Hsp90与被称为共-陪伴蛋白的蛋白的缔合，Hsp90的ATP酶活性增强(Kamal等人，2003)。因此，在体内Hsp90蛋白作为大的动力蛋白复合物的亚单位起作用。Hsp90对真核细胞存活来说是必需的，并且在许多肿瘤中被过表达。
发明概述
目前已经发现，包含至少一种Hsp90抑制剂化合物和至少一种HER2抑制剂的组合(例如如下所定义的组合)对增殖性障碍具有有益效应，所述增殖性障碍包括但不限于例如实体瘤，例如乳腺癌。
根据本发明的药物组合包含组分(a)和(b)，其中组分(a)是根据式(I)的Hsp90抑制剂
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药，其中
Ra选自
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟基，
(6)C1-C6烷基硫羟基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基，和
(11)取代的或未取代的杂环基；
R选自
(1)氢，
(2)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代的或未取代的C2-C6链烯基，
(4)取代的或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代的或未取代的芳基，
(8)取代的或未取代的杂芳基，和
(9)取代的或未取代的杂环基；
Rb选自
(1)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(2)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(3)取代的或未取代的芳基，
(4)取代的或未取代的杂芳基，和
(5)取代的或未取代的杂环基；并且
条件是：当Ra是氨基时，则Rb不是苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-卤代-苯基，
或式(D)的Hsp90抑制剂，
其中每一个R独立地表示任选的取代基，且R3表示甲酰胺基团，组分(b)是HER2抑制剂。
根据式(I)的化合物可与HER2抑制剂在可药用载体中组合。在治疗增殖性疾病的方法中，可给有相应需要的患者一起施用或单独施用、同时或相继施用有效量的根据式(I)的化合物和HER2抑制剂。
附图简述
图1显示了化合物I(5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺，也被称为AUY922)和曲妥珠单抗在BT-474乳腺癌异种移植模型中的作用。
发明详述
在本发明的优选实施方案中，提供作为第一药用组分的Hsp90抑制剂式(III)化合物和作为第二药用组分的HER2抑制剂：
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药，其中
其中Ra选自
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟基，
(6)C1-C6烷基硫羟基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基，和
(11)取代的或未取代的杂环基；
R4是氢或取代的或未取代的C1-C6烷基；
R5是氢、烷基、烷氧基或卤素；
R6、R7、R8和R9中的每一个独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、取代的或未取代的芳基、和取代的或未取代的杂芳基；或
其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药，并且条件是：当Ra是氨基，且R6、R7、R8和R9是氢时，那么R5不是氢、烷基、烷氧基或卤素。
在一些实施方案中，提供了式(IIIa)的化合物：
Figure BDA0000064736610000061
或其互变异构体、可药用盐或前药，其中Ra、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上文对于式(III)所定义，且条件是：当Ra是氨基，且R6、R7、R8和R9是氢时，那么R5不是氢、烷基、烷氧基或卤素。
在一些实施方案中，Ra是氢。
在一些实施方案中，Ra是取代的或未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Ra是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基。
在本发明的一些实施方案中，R4选自氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基和2-甲基-2-吗啉代丙基。在其它实施方案中，R选自甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基和异丁基。
在一些实施方案中，R5是氢或氟。在一些方面，R5是氟。
在一些实施方案中，R5是甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R7、R8和R9各自是氢。
在一些实施方案中，R6是被一个至两个取代基取代的芳基或杂芳基、所述取代基选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R6选自取代的芳基和取代的杂芳基，其中所述芳基和杂芳基选自呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基和噻吩基。在一些方面，前述基团被一个至两个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基和卤代烷氧基。
在其它的实施方案中，R6选自(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲磺酰胺苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基和6-三氟甲基-吡啶-2-基。
发明详述
提供以下定义以更好地理解本发明。
“烷基”或“未取代的烷基”是指不含杂原子的饱和烃基。因此，该短语包括直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该短语还包括直链烷基的支链异构体，其包括但不限于以实例提供的以下基团：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)以及其它。因此，该短语“烷基”包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。优选的烷基包括具有1至12个、1至6个或1至3个碳原子的直链和支链烷基。
“亚烷基”或“未取代的亚烷基”是指与上文所述的“烷基”相同但是具有两个连接点的残基。示例性亚烷基包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)。
“链烯基”或“未取代的链烯基”是指具有1个或多个碳-碳双键且具有2至约20个碳原子的直链和支链烃基。优选的链烯基包括具有2至12个或2至6个碳原子的直链和支链链烯基。
“炔基”或“未取代的炔基”是指具有1个或多个碳-碳三键且具有2至约20个碳原子的直链和支链烃基。优选的炔基包括具有2至12个或2至6个碳原子的直链和支链炔基。
“环烷基”或“未取代的环烷基”是指单环或多环烷基取代基。代表性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。优选的环烷基具有3至7个碳原子。
“环烯基”或“未取代的环烯基”是指具有至少一个环碳-碳双键的单环或多环烷基取代基。优选的环烯基具有5至7个碳原子且包括环戊烯基和环己烯基。
“取代的烷基”是指其中一个或多个与氢或碳原子形成的键被与非氢和非碳原子形成的键取代的如上所定义的烷基，该非氢和非碳原子例如但不限于卤素原子，例如F、Cl、Br和I；基团例如羟基、烷氧基、芳氧基和酯基中的氧原子；基团例如硫羟基、烷基硫醚和芳基硫醚、砜和亚砜基团中的硫原子；例如氨基、酰胺基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、N-氧化物、酰亚胺和烯胺中的氮原子。取代的烷基还包括其中一个或多个与氢或碳原子形成的键被与杂原子形成的更高级别的键(如双键或三键)取代的基团，杂原子例如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；或基团例如亚胺、肟、腙和腈中的氮。取代的烷基还包括其中一个或多个与氢或碳原子形成的键被与芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、或环烯基形成的键取代的烷基。优选的取代的烷基尤其包括其中一个或多个与氢或碳原子形成的键被一个或多个与氟、氯或溴基团形成的键取代的烷基。另一个优选的取代的烷基是三氟甲基和其它含有三氟甲基的烷基。其它优选的取代的烷基包括其中一个或多个与氢或碳原子形成的键被一个或多个与氧原子形成的键取代的烷基，使得取代的烷基含有羟基、烷氧基、或芳氧基。其它优选的取代的烷基包括具有氨基或取代的或未取代的烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基的烷基。其它优选的取代的烷基包括其中一个或多个与氢或碳原子形成的键被芳基、杂芳基、杂环基或环烷基形成的键取代的烷基。取代的烷基的实例有：-(CH2)3NH2、-(CH2)3NH(CH3)、-(CH2)3NH(CH3)2、-CH2C(＝CH2)CH2NH2、-CH2C(＝O)CH2NH2、-CH2S(＝O)2CH3、-CH2OCH2NH2、-CH2CO2H。取代的烷基的取代基的实例有：-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、OC(＝O)CH3、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)N(CH3)2、-CN、-NO2、-C(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-NHC(＝O)OCH3、-NHSO-2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2和卤素。
“取代的链烯基”相对于未取代的链烯基与相对于未取代烷基的取代烷基具有相同的意义。取代的链烯基包括其中非碳或非氢原子键合于碳碳双键的链烯基和那些其中非碳或非氢原子之一键合于与碳碳双键无关的碳的链烯基。
“取代的炔基”相对于未取代的炔基与相对于未取代烷基的取代烷基具有相同的意义。取代的炔基包括其中非碳或非氢原子键合于碳碳三键的炔基和那些其中非碳或非氢原子之一键合于与碳碳三键无关的碳的炔基。
“取代的环烷基”相对于未取代的环烷基与相对于未取代烷基的取代烷基具有相同的意义。
“取代的环烯基”相对于未取代的环烯基与相对于未取代烷基的取代烷基具有相同的意义。
“芳基”或“未取代的芳基”是指不含环杂原子的单环和多环芳族基。此类基团可包含6至14个但是优选6个碳原子。作为本发明化合物中的取代基使用的示例性芳基部分包括苯基、萘基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指被如上所定义的芳基取代的烷基。通常，本发明化合物中使用的芳烷基具有1至6个结合在芳烷基的烷基部分内的碳原子。本发明化合物中使用的合适的芳烷基包括，例如苄基等。“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指被如上所定义的杂芳基取代的烷基。通常，本发明化合物中使用的杂芳基烷基具有1至6个结合在芳烷基的烷基部分内的碳原子。本发明化合物中使用的合适的杂芳基烷基包括，例如皮考基等。
“烷氧基”是指R20O-，其中R20是C1-C7烷基或取代的烷基。在一些实施方案中，R20是C1-C6烷基。烷氧基的代表性的实例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
“氨基”在本文是指基团-NH2。
“取代的氨基”是指基团-NR60R61，其中R60和R61独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基，并且其中R60和R61与结合它们的氮一起连接形成杂环基或取代的杂环基，条件是R60和R61均不是氢。当R60是氢且R61是烷基时，取代的氨基在本文有时被称为烷基氨基。当R60和R61是烷基时，取代的氨基在本文有时被称为二烷基氨基。当提及单取代的氨基时，意指R60和R61中的任一个是氢，但它们不都为氢。当提及二取代的氨基时，意指R60和R61都不为氢。术语“烷基氨基”在本文是指基团-NR60R61，其中R60是C1-C7烷基，且R60是氢或C1-C7烷基。术语“二烷基氨基”是指基团-NR60R61，其中R60和R61是C1-C7烷基。术语“芳基氨基”在本文是指基团-NR60R61，其中R60是C5-C7芳基，且R61是氢、C1-C7烷基、或C5-C7芳基。术语“芳烷基氨基”在本文是指基团-NR60R61，其中R60是芳烷基且R61是氢、C1-C7烷基、C5-C7芳基或C5-C7芳烷基。
“脒基”是指部分R40-C(＝N)-NR41-(该残基在“N1”氮上)和R40(NR41)C＝N-(该残基在“N2”氮上)，其中R40和R41可以是氢、C1-C7烷基、芳基或C5-C7芳烷基。
“烷氧基烷基”是指基团-alk1-O-alk2，其中alk1是C1-C7烷基，且alk2是C1-C7烷基。术语“芳氧基烷基”是指基团-(C1-C7烷基)-O-(C5-C7芳基)。
“烷氧基烷基氨基”在本文是指基团-NR27-(烷氧基烷基)，其中R27通常为氢、C5-C7芳烷基或C1-C7烷基。
“氨基羰基”在本文是指基团-C(O)-NH2。“取代的氨基羰基”在本文是指基团-C(O)-NR28R29，其中R28是C1-C7烷基，且R29是氢或C1-C7烷基。术语“芳基氨基羰基”在本文是指基团-C(O)-NR30R31，其中R30是C5-C7芳基且R31是氢、C1-C7烷基或C5-C7芳基。“芳烷基氨基羰基”在本文是指基团-C(O)-NR32R33，其中R32是C5-C7芳烷基且R33是氢、C1-C7烷基、C5-C7芳基或C5-C7芳烷基。
“氨基磺酰基”在本文是指基团-S(O)2-NH2。“取代的氨基磺酰基”在本文是指基团-S(O)2-NR34R35，其中R34是C1-C7烷基且R35是氢或C1-C7烷基。术语“芳烷基氨基磺酰基芳基”在本文是指基团-(C5-C7芳基)-S(O)2-NH-芳烷基。
“芳氧基”是指R50O-，其中R50是芳基。
“羰基”是指二价基团-C(O)-。“烷基羰基”是指基团-C(O)烷基。“芳基羰基”是指基团-C(O)芳基。类似地，术语“杂芳基羰基”、“芳烷基羰基”和“杂芳烷基羰基”是指-C(O)-R，其中R分别为杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。
“羰基氧基”通常是指基团-C(O)-O-。此类基团包括酯、-C(O)-O-R36，其中R36是C1-C7烷基、C3-C7环烷基、芳基或C5-C7芳烷基。术语“芳基羰基氧基”在本文是指基团-C(O)-O-(芳基)。术语“芳烷基羰基氧基”在本文是指基团-C(O)-O-(C5-C7芳烷基)。
“环烷基烷基”是指被如上所定义的环烷基取代的烷基。通常，环烷基烷基具有1至6个结合在环烷基烷基的烷基部分内的碳原子。
“羰基氨基”是指二价基团-NH-C(O)-，其中羰基氨基的酰胺氮的氢原子可被C1-C7烷基、芳基或C5-C7芳烷基替换。羰基氨基包括部分例如氨基甲酰酯(-NH-C(O)-O-R28)和酰胺基-NH-C(O)-R28，其中R28是直链或支链C1-C7烷基、C3-C7环烷基、或芳基或C5-C7芳烷基。术语“烷基羰基氨基”是指基团-NH-C(O)-R28’，其中R28’是在其骨架结构具有1至约7个碳原子的烷基。术语“芳基羰基氨基”是指基团-NH-C(O)-R29，其中R29是C5-C7芳基。类似地，术语“芳烷基羰基氨基”是指羰基氨基，其中R29是C5-C7芳烷基。
“胍基”是指衍生自胍H2N-C(＝NH)-NH2的部分。该部分包括键合在带有正式双键上的氮原子的部分(胍的“2”位，例如二氨基亚甲基氨基(H2N)2C＝NH-))以及键合在带有正式单键的任一氮原子上的部分(胍的“1-”和/或“3”-位，例如H2N-C(＝NH)-NH-)。任意氮原子上的氢原子可被合适的取代基，例如C1-C7烷基、芳基或C5-C7芳烷基取代。
“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘基团。术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基。“卤代烷基”包括-CF3。术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷氧基。“卤代烷氧基”包括-OCF3和-OCH2CF3。
“羟基”是指基团-OH。
本文所用的“杂环基”或“未取代的杂环基”、“杂环”或“未取代的杂环”和“杂环基”或“未取代的杂环基”、“杂环烷基”或“未取代的杂环烷基”是指含有选自氮、氧或硫的杂原子的任何非芳族单环或多环化合物。实例包括含有选自氮、氧或硫的杂原子的3元或4元环或含有1至3个选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元环；其中5元环具有0-1个双键，6元环具有0-2个双键；其中氮和硫原子可任选地氧化；其中所述氮和硫杂原子可任选地被季铵化；并且包括任何双环基，其中任一上述杂环基环与苯环或另一个上文独立定义的5元或6元杂环基环稠合，条件是连接点在杂环基环上。
杂环基部分可以例如被多种取代基单取代或二取代，所述取代基独立地选自，但不限于，羟基、烷氧基、卤素、氧代(C＝O)、烷基亚胺基(R31N＝，其中R31是烷基或烷氧基)、氨基、烷基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、聚烷氧基、烷基、环烷基或卤代烷基。
杂环基可连接在如下所示的多个位置上，如有机化学和药物化学领域技术人员结合本公开内容将明白的那样。
Figure BDA0000064736610000141
其中R是H或如本文所述的杂环取代基。
“杂芳基”或“未取代的杂芳基”在本文是指具有1至4个杂原子作为芳族环的环原子的芳族基，而其余环原子是碳原子。术语“杂芳基”包括其中氮是杂原子的环，以及其中至少一个环结构是芳香性的部分和完全饱和环，例如，苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxozolo)(其具有与苯基稠合的条环基结构，即
Figure BDA0000064736610000142
)，条件是连接点在杂芳基环上。杂芳基可进一步被取代且可以连接在多种位置上，如有机化学和药物化学领域技术人员结合本公开内容将明白的那样。代表性的取代的和未取代的杂芳基包括，例如在本申请和如下所示的实施例中公开的化合物中发现的那些。
Figure BDA0000064736610000143
Figure BDA0000064736610000151
优选的杂环和杂芳基具有3至14个环原子并且包括例如：二氮杂
Figure BDA0000064736610000152
基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑酰基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、吲唑基和苯并噻吩基。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指被如上所定义的杂芳基取代的烷基。通常，杂芳基烷基具有1至6个结合在杂芳基烷基的烷基部分内的碳原子。
“亚氨基”是指基团＝NH。
“硝基”是指基团NO2。
“磺酰基”在本文是指基团-SO2-。“烷基磺酰基”是指结构-SO2R52-的取代的磺酰基，其中R52是C1-C7烷基。本发明的化合物中使用的烷基磺酰基通常是在其骨架结构中具有1至6个碳原子的烷基磺酰基。因此，本发明的化合物中使用的典型的烷基磺酰基包括例如甲基磺酰基(即当R52是甲基时)、乙基磺酰基(即当R52是乙基时)、丙基磺酰基(即当R52是丙基时)等。术语“芳基磺酰基”在本文是指基团-SO2-芳基。术语“杂环基磺酰基”在本文是指基团-SO2-杂环基。术语“芳烷基磺酰基”在本文是指基团-SO2-芳烷基。术语“磺酰胺”在本文是指-SO2NH2。术语“磺酰胺烷基”是指(烷基)SO2NH2-。
“硫代”或“硫羟基”是指基团-SH。“烷基硫代”或“烷基硫羟基”是指被烷基例如C1-C6烷基取代的硫代基。
“硫代酰胺基”是指基团-C(＝S)NH2。
“任选取代的”是指氢被单价或二价基团任选替代。“取代的”是指氢被单价或二价基团替代。除非另有说明，合适的取代基包括例如羟基、烷氧基、硝基、氨基、亚胺基、氰基、卤素、硫代、磺酰基、硫代酰胺基、脒基、氧代、氨肟基、甲氨肟基、胍基、磺酰胺、羧基、甲酰基、烷基、卤代烷基、烷基氨基、卤代烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基-羰基、烷基硫代、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。其它合适的取代基包括那些对于取代的烷基所示的取代基。各种合适的取代基的实例也在提及的本申请中公开的化合物中发现。
取代基自身也可被取代。取代基上的取代基可以是羧基、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、氨基羰基、-SR42、硫代酰胺基、-SO3H、-SO2R42或环烷基，其中R42通常是氢、羟基或烷基。
当取代的取代基包括直链基团时，取代可发生在链内(例如2-羟基丙基、2-氨基丁基等)或发生在链的终点(例如2-羟基乙基、3-氰基丙基等)。取代的取代基可以是直链、支链或环状排列的共价键合的碳或杂原子。
除非另有说明，否则本文没有明确定义的取代基的命名法是通过命名官能度的末端部分、然后朝向连接点方向命名毗邻的官能团来获得的。例如，取代基“烷氧基杂芳基”是指基团(烷氧基)-(杂芳基)-。
用于本发明的优选的式(I)化合物具有低于1000道尔顿、优选低于750道尔顿的总分子量。式(I)化合物通常具有至少150道尔顿的最小分子量。优选的式(I)化合物具有150至750道尔顿的分子量，且在更优选的实施方案中，具有200至500道尔顿的分子量。本发明的其它实施方案包括具有300至450道尔顿的分子量的式(I)化合物的用途。在本发明的另一方面，用于本发明的式(I)化合物具有350至400道尔顿的分子量。
类似地，应理解，上述定义并不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。此类不允许的取代模式为熟练技术人员所熟知的。
“羧基-保护基”是指被一种常用的羧酸保护酯基酯化的羰基，该酯基被用于封闭或保护羧酸官能团同时化合物的其它功能位点能够进行反应。此外，羧基保护基可连接至固体支持物，此时该化合物仍作为羧酸酯与固体支持物结合，直到通过水解方法断裂以释放出相应的游离酸。代表性的羧酸-保护基包括例如烷基酯、仲酰胺等。
根据式(I)的一些化合物包含不对称取代的碳原子。这种不对称取代的碳原子可使本发明的化合物含有在特定的不对称取代的碳原子上的立体异构体的混合物或单个的立体异构体。其结果是，本发明包括本发明化合物的外消旋混合物、对映异构体的混合物以及对映异构体。在本文所用的术语““S”和“R”构型是通过IUPAC 1974“基础立体化学E部分的推荐(Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry)”PureAppl.Chem.45：13-30，1976定义的。术语α和β用来表示环化合物的环的位置。参考平面的α-侧表示这样的一侧，该侧的优选取代基位于数目较小的位置上。位于参考平面另一侧上的取代基用β描述符表示。应该注意，这种用法不同于环立体化学中的用法，其中，“α“表示“位于平面之下”，表示绝对构型。本文所用的术语α和β构型通过“化学摘要索引指南(Chemical Abstracts Index Guide)”附录IV，第203段，1987定义。
如本文所用的，术语“可药用盐”是指本发明的化合物的无毒的酸盐或碱土金属盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使碱或酸官能团分别与合适的有机或无机酸或碱单独反应而制备。代表性的盐包括但不限于以下这些：乙酸盐、乙二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同时，碱性含氮基团可被以下试剂季铵化，如烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物，等等。从而可获得水溶性或油溶性、或水或油可分散的产品。
可用来形成可药用的酸加成盐的酸的例子包括无机酸，如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使羧酸部分与合适的碱(如可药用的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯、仲、叔胺反应来单独制备。可药用的盐包括，但不限于，基于碱金属或碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于，铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。用来形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本文所用的术语“可药用的前药”是指本发明化合物的那些前药，在合理的医学判断的范围下，这些前药适合与人和低等动物的组织接触使用，而不具有异常毒性、刺激性、过敏性反应等等，有合理的利益/风险比，且对于它们的预期用途是有效的，并且，如果可能的话，是指本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指在体内迅速转化(如通过在血液中水解)形成具有上式的母体化合物的化合物，例如酯前药。在Higuchi，T.和V.Stella，“作为新型输递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”，A.C.S.研讨会系列14，以及“药物设计中的生物可逆载体(BioreversibleCarriers in DrugDesign)”，Edward B.Roche(编辑)AmericanPharmaceutical Association，PergamonPress，1987中提供了详细讨论，这两篇文献都被引入本文作为参考。
在实施方案中，根据本发明的药物组合物在可药用载体中包含第一药用组分和第二药用组分。第一组分是根据式(I)的化合物：
Figure BDA0000064736610000191
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药，其中
Ra选自
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟基，
(6)C1-C6烷基硫羟基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基和
(11)取代的或未取代的杂环基；
R选自
(1)氢，
(2)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代的或未取代的C2-C6链烯基，
(4)取代的或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代的或未取代的芳基，
(8)取代的或未取代的杂芳基和
(9)取代的或未取代的杂环基；
Rb选自
(1)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(2)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(3)取代的或未取代的芳基，
(4)取代的或未取代的杂芳基和
(5)取代的或未取代的杂环基；以及
条件是：当Ra是氨基时，那么Rb不是苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-卤代-苯基。
第二组分是HER2抑制剂。
优选，第一组分是Hsp 90抑制剂。
在具体的实施方案中，第一组分是根据式(Ia)的HSP90抑制剂化合物
Figure BDA0000064736610000201
或其互变异构体、可药用盐或前药，其中R、Ra和Rb如前述的式(I)所定义，条件是：当Ra是氨基时，那么Rb不是苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-卤代-苯基。
在式(I)或(Ia)的化合物的一些实施方案中，Ra是氢。
在其它实施方案中，Ra是取代的或未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Ra是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基。
在一些实施方案中，Rb是芳基或杂芳基。在一些实施方案中，Rb选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、噻唑基和噻吩基，它们中的每一个均可被取代或未被取代。在一些方面，本发明提供了其中上述Rb基团被取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基取代的化合物。在其它方面，Rb基团被卤素取代。在另外其它方面，Rb基团被氟取代。在另外其它方面，Rb基团被烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基取代。在一些方面，Rb基团被甲基取代。在其它方面，Rb基团被甲氧基取代。
在其它实施方案中，Rb选自取代的芳基、取代的杂环基、取代的杂芳基、取代的C3-C7环烷基和取代的C5-C7环烯基，其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7环烷基和C5-C7环烯基选自吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、吗啉代、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环戊基、环己烯基和环戊烯基。在一些方面，上述基团被一个至两个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R选自氢、未取代的烷基和取代的烷基。在一些实施方案中，R选自甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基和异丁基。在其它实施方案中，R选自氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基和2-甲基-2-吗啉代丙基。在另外其它实施方案中，R是氢。
在另一个实施方案中，2-氨基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮化合物具有式(II)的结构：
Figure BDA0000064736610000211
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药，其中
n为0或1，
其中Ra选自
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟基，
(6)C1-C6烷基硫羟基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基和
(11)取代的或未取代的杂环基；
其中R选自
(1)氢，
(2)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代的或未取代的C2-C6链烯基，
(4)取代的或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代的或未取代的芳基，
(8)取代的或未取代的杂芳基和
(9)取代的或未取代的杂环基，
其中当n为1，X是C，Y在每个位置独立地选自CQ1和N，且Z选自CR2和N，附加条件是：不超过3个Y和Z基团是N，并且
其中当n为0时，X是C或N，Y在每个位置独立地选自CQ1、N、NQ2、O和S，条件是：不超过4个X和Y基团是N和NQ2，不超过1个Y基团是S或O；
其中Q1在每个位置独立地选自
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(4)取代的或未取代的C2-C6链烯基，
(5)取代的或未取代的C2-C6炔基，
(6)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(7)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(8)取代的或未取代的芳基，
(9)取代的或未取代的杂芳基，
(10)取代的或未取代的杂环基，
(11)取代的或未取代的氨基，
(12)-OR3或-SR3，
(13)-C(O)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)2、-S(O)R3、-SO2R3或-SO2N(R3)2，
(14)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3或-N(R3)SO2R3，
(15)-CN和
(16)-NO2；
其中Q2在每个位置独立地选自
(1)氢，
(3)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(4)取代的或未取代的C2-C6链烯基，
(5)取代的或未取代的C2-C6炔基，
(6)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(7)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(8)取代的或未取代的芳基，
(9)取代的或未取代的杂芳基和
(10)取代的或未取代的杂环基；
其中R2选自
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代的或未取代的C1-C3烷基和
(4)-OR3、-SR3或-NHR3；
其中R3在每个位置独立地选自
(1)氢，
(2)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代的或未取代的C2-C6链烯基，
(4)取代的或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代的或未取代的芳基，
(8)取代的或未取代的杂芳基和
(9)取代的或未取代的杂环基，
条件是：当Ra是氨基时，那么X、Y、Z和n没有一起形成苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-卤代-苯基。
在其它实施方案中，描述了根据式(IIa)的本发明的第一药用组分：
Figure BDA0000064736610000241
或其互变异构体、可药用盐或前药，其中Ra、R、X、Y、Z和n如前述的式(II)所定义，且条件是：当Ra是氨基时，那么X、Y、Z和n没有一起形成苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-卤代-苯基。
在一些实施方案中，当n为0时，X是C，且与X毗邻的Y不是O。
在式(II)或(IIa)的化合物的一些实施方案中，Ra是氢。
在其它实施方案中，Ra是取代的或未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Ra是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基。
对于式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)的化合物，代表性的取代的烷基包括芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基和磺酰胺烷基。
代表性的芳基包括苯基。
代表性的杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、噁唑基、噻唑基和噻吩基。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自取代的和未取代的苯基、取代的和未取代的吡啶基、取代的和未取代的嘧啶基、取代的和未取代的吡嗪基、取代的和未取代的吲哚基、取代的和未取代的噻唑基和取代的和未取代的噻吩基。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷酮基和苄基氨基。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自环己基和环戊基。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自环己烯基和环戊烯基。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自取代的芳基、取代的杂环基、取代的杂芳基、取代的C3-C7环烷基和取代的C5-C7环烯基，其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7环烷基和C5-C7环烯基选自吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、吗啉代、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环戊基、环己烯基和环戊烯基。
在一些方面，上述基团被一个至两个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自取代的和未取代的吡啶基、取代的和未取代的吡嗪基、取代的和未取代的苯基、取代的和未取代的异喹啉基、取代的和未取代的嘧啶基、取代的和未取代的吡唑基和取代的和未取代的呋喃基。在一些方面，上述基团被一个至两个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基和卤代烷氧基。
在其它的实施方案中，Q1或Q2中的一个选自(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲磺酰胺苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基和6-三氟甲基-吡啶-2-基。
在一个实施方案中，Q1是卤素。
在一个实施方案中，Q1是烷基。在一些方面，Q1是甲基。
在一个实施方案中，R2选自氢和氟。在一些方面，R2是氟。
在一个实施方案中，R2选自烷基。在一些方面，R2是甲基。
在一个实施方案中，R2选自烷氧基。在一些方面，R2是甲氧基。
在一个实施方案中，Q1是OR3。
在一个实施方案中，R3选自甲基、乙基、异丙基、环戊基和环己基。
在一个实施方案中，R3选自取代的和未取代的苯基、取代的和未取代的噻唑基、取代的和未取代的吡啶基、取代的和未取代的吡嗪基和取代的和未取代的嘧啶基。
在一个实施方案中，R3选自2-氨基乙基、2-哌啶基乙基、2-哌嗪基乙基、2-吗啉基乙基和2-(N-甲基哌嗪基)乙基。
在一些实施方案中，R选自氢、未取代的烷基和取代的烷基。在一些实施方案中，R选自甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基和异丁基。在其它实施方案中，R选自氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基和2-甲基-2-吗啉代丙基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了作为第一组分的式(III)化合物和作为第二组分的HER2抑制剂：
Figure BDA0000064736610000281
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药，其中
其中Ra选自
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟基，
(6)C1-C6烷基硫羟基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基，和
(11)取代的或未取代的杂环基；
R4是氢或取代的或未取代的C1-C6烷基；
R5是氢、烷基、烷氧基或卤素；
R6、R7、R8和R9中的每一个独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；或
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药，并且条件是：当Ra是氨基，且R6、R7、R8和R9是氢时，那么R5不是氢、烷基、烷氧基或卤素。
在一些实施方案中，提供了作为第一组分的式(IIIa)的化合物：
或其互变异构体、可药用盐或前药，其中Ra、R4、R5、R6、R7、R8和R9如前述的式(III)所定义，并且条件是：当Ra是氨基，且R6、R7、R8和R9是氢时，那么R5不是氢、烷基、烷氧基或卤素。
在一些实施方案中，Ra是氢。
在一些实施方案中，Ra是取代的或未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Ra是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基。
在本发明的一些实施方案中，R4选自氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基和2-甲基-2-吗啉代丙基。在其它实施方案中，R选自甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基和异丁基。
在一些实施方案中，R5是氢或氟。在一些方面，R5是氟。
在一些实施方案中，R5是甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R7、R8和R9各自是氢。
在一些实施方案中，R6是被一个至两个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R6选自取代的芳基和取代的杂芳基，其中所述芳基和杂芳基选自呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基和噻吩基。在一些方面，上述基团被一个至两个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基和卤代烷氧基。
在其它的实施方案中，R6选自(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲磺酰胺苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基和6-三氟甲基-吡啶-2-基。
可在可药用载体中提供第一组分和第二组分以形成药物组合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供作为第一组分的式(IV)的化合物：
Figure BDA0000064736610000311
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药，其中
R4是氢或取代的或未取代的C1-C6烷基，
R5是氢或卤素，
R6a选自卤素、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，提供作为第一组分的式(IVa)的化合物：
或其互变异构体、可药用盐或前药，其中
R4、R5和R6a如前述的式(IV)所定义。
在式(IV)或(IVa)的化合物的一些实施方案中，R4选自氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基和2-甲基-2-吗啉代丙基。在其它实施方案中，R选自甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基和异丁基。
在一些实施方案中，R5是氢或氟。在一些方面，R5是氟。
在一些方面，R6a是被一个至两个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R6a选自取代的芳基和取代的杂芳基，其中所述芳基和杂芳基选自呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基和噻吩基。在一些方面，上述基团被一个至两个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R6a选自(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲磺酰胺苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基和6-三氟甲基-吡啶-2-基。
用作根据本发明的组合的第一组分的优选Hsp90抑制剂化合物包括：
(R)-2-氨基-7-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-2-氨基-6-苄基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；
2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5，2’-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5-氟-2’-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5，3’-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[2-(4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5，2’-二氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5，4’-二氟-2’-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5-氟-2’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5-氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-6-(3-氨基-丙基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5，2’-二氟-4’-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-4-甲基-7-(5，2’，3’-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(3’-二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5-氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，以及
其立体异构体、互变异构体和可药用盐或前药。
式(I)的上述Hsp90抑制剂化合物和制备它们的方法的实例在于2007年5月31日公布的美国专利申请公开号2007-0123546A1中公开，本文引用该申请的全文作为参考。
第一组分也可以是式(D)的Hsp90抑制剂，或其盐、溶剂合物或水合物，其中每一个R独立地表示任选的取代基且R3表示甲酰胺基团。
本发明优选涉及包含式(E)化合物的化合物及其区域异构体、以及它们的盐、溶剂合物和水合物、前药的用途：
其中R3表示甲酰胺基团(例如乙基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-或异丙基氨基羰基(CH3)2CHNHC(＝O)-)；R9表示-CH2NR10R11或-NR10R11，其中取代的氨基-NR10R11是增溶基团(例如吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、甲基磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-二氧化物、4-羟基乙基哌啶基和4-羟基哌啶基)；且R8表示任选的取代基，尤其是小的亲脂基团(例如乙基、异丙基、溴或氯)。
在本发明的这种5-取代的2，4-二羟基苯基化合物中，该羟基可被在体内裂解以释放羟基的基团保护。已知的被裂解成羟基的这种前药类型基团包括烷基羰基氧基例如甲基羰基氧基，和烷基氨基羰基氧基例如二烷基氨基-或异丙基氨基-羰基氧基。
本发明与之有关的特定化合物特别包括以下化合物及它们的盐、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及其前药：
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-乙基氨基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
4-(4-环己基氨基甲基-苯基)-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
4-[4-(叔丁基氨基-甲基)-苯基]-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸异丙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-甲酸异丙基酰胺
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
3-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-5-甲酸乙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(4，6-二羟基-2′-甲基-联苯-3-基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(4′-氟-4，6-二羟基-联苯-3-基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(4，6-二羟基-联苯-3-基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(2′-氟-4，6-二羟基-联苯-3-基)-4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(4，6-二羟基-联苯-3-基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-苯乙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸异丙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺
在式(D)或式(E)的范围内的化合物和它们的制备方法在于2004年8月26日公布的WO 04/072051中公开，该专利申请由此通过引用并入本申请。优选的化合物是5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺。
本发明提供了药物组合，其包含：
a)式(E)化合物
Figure BDA0000064736610000411
其中R3选自乙基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-或异丙基氨基羰基(CH3)2CHNHC(＝O)-)，
R8选自乙基、异丙基、溴或氯；且
R9选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、甲基磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-二氧化物、4-羟基乙基哌啶基或4-羟基哌啶基；和
b)至少一种HER2(ErbB2)抑制剂。
式(E)的化合物可以是Hsp90抑制剂。
式(E)的化合物可以是5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺。
在另一方面，本发明提供了式(E)的化合物或5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺和至少一种HER2(ErbB2)抑制剂在制备用于治疗或预防增殖性疾病的药物中的用途。
在又一方面，本发明提供了用于治疗或预防增殖性疾病的式(E)的化合物或5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺和至少一种HER2(ErbB2)抑制剂。
在另一方面，本发明提供了通过施用式(E)化合物或5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺和至少一种HER2(ErbB2)抑制剂而治疗或预防增殖性疾病的方法。
本发明还涉及组合，其包含靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子(EGFR)家族(ErbB1(EGFR1)、ErbB2(EGFR2、HER2)、ErbB3(EGFR3)、ErbB4(EGFR4)，为均二聚物或杂二聚物)的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4或与EGF或EGF-相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是概括地且具体地在US 5,677,171(其在此通过引用并入本申请)中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体。同样包括在其中所公开的相应的立体异构体以及相应的晶体改性，例如溶剂合物和多晶型物。更优选的是也以商标HerceptinTM的形式市售的曲妥珠单抗。曲妥珠单抗(单克隆抗体)通过干扰乳腺癌细胞生长并分裂的方式之一起作用。一些乳腺癌细胞在其细胞表面上过表达称为HER2(ErbB2)的蛋白质。曲妥珠单抗通过将其附着在HER2(ErbB2)蛋白质上并用作HER2(ErbB2)抑制剂而阻断对肿瘤的正生长信号HER2过表达供应。这抑制肿瘤细胞分裂和生长。曲妥珠单抗通过吸引体内自身免疫细胞以帮助破坏癌细胞而起作用。曲妥珠单抗被批准用于治疗过表达HER2(ErbB2)蛋白质的乳腺癌。HER2(ErbB2)抑制剂的另一个实例是拉帕替尼。HER1(ErbB1)抑制剂的实例是埃罗替尼。
在给出引用专利申请的各种情况下，涉及化合物的主题在此通过引用并入本申请。同样包括在其中所公开的其可药用盐、相应的外消旋物、非对映异构体、对映体、互变异构体，以及上文公开的化合物(如存在)的相应的晶体改性，例如溶剂合物和多晶型物。用作本发明组合的活性成分的化合物可如引用文献中所述分别进行制备和施用。两种以上如上文所列出的单独活性成分的组合还在本发明的范围之内，即在本发明范围之内的药物组合可包括三种或更多种的活性成分。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的第一药用组分与HER2抑制剂的组合在制备用于治疗或预防增殖性疾病的药物中的用途。
在又一个实施方案中，本发明提供本发明的第一药用组分与HER2抑制剂的组合，其用于治疗或预防增殖性疾病。
合适的临床研究可以是，例如在增殖性疾病患者中的开放标签、剂量递增研究。这些研究专门证明本发明的组合的活性成分的协同作用。对增殖性疾病的有益作用可直接通过本领域技术人员同样已知的这些研究的结果来确定。这些研究可特别适于比较采用本发明的活性成分和组合的单一疗法的效果。优选地，活性剂(a)的剂量逐步增加直至达到最大耐受剂量，而活性剂(b)以固定剂量施用。或者，活性剂(a)可以以固定剂量施用而活性剂(b)的剂量可以增加。每位患者可每天或间歇地接受活性剂(a)的剂量。可在这些研究中确定治疗的功效，例如在12、18或24周后通过每6周评价症状评分。
本发明的药物组合的施用不仅可以导致有益效果，例如协同疗效，例如关于减轻、延缓症状进展，或抑制症状，而且可以导致其它令人惊讶的有益效果，例如与仅施用本发明组合中所用的药学活性成分中的一种的单一疗法相比，副作用较少、生活质量改善或发病率下降。
另一个益处可以是可使用较低剂量的本发明组合的活性成分，例如，该剂量不仅通常需要更少，而且可以以更低的频率施用，这样可以减少副作用的发生或严重性。这与待治疗患者的期望或需求一致。
本发明的一个目的是提供药物组合物，其包含一定量的如上所述的第一组分和第二组分，它们可在靶向或预防增殖性疾病方面具有联合治疗有效性。可提供这些第一组分和第二组分在固定组合中施用，即在单一盖仑制剂组合物中，该固定组合可以以本身已知的方法制备，适于向哺乳动物(温血动物)(包括人)肠内(例如口服或直肠)和胃肠外施用，并组合一种或多种可药用载体或稀释剂，尤其适于肠内或胃肠外应用。
或者，第一组分和第二组分可以以单独药物组合物在药盒中提供。
用于分开施用第一组分和第二组分的药物组合物可以以本身已知的方法制备，并且是适用于向哺乳动物(温血动物)(包括人)肠内(例如口服或直肠)和胃肠外施用的那些药物组合物。用于分开施用的每种所述组合物包含治疗有效量的至少一种药理活性组分与一种或多种可药用载体或稀释剂。
合适的药物组合物可包含，例如约0.1％至约99.9％、优选约1％至约60％的活性成分。用于肠内或胃肠外施用的组合治疗的药物制剂是例如单位剂型的那些药物制剂，例如糖包衣的片剂、片剂、胶囊或栓剂，或安瓿。如果没有另外表明，那么这些药物制剂以本身已知的方法制备，例如借助于常规混合方法、制粒方法、糖包衣方法、溶解方法或冻干方法。应当理解，单剂量的每种剂型中所含的药物组分的单位含量本身不必构成有效量，因为必要的有效量可通过施用多个剂量单位来达到。
在治疗增殖性疾病的方法中，第一组分和第二组分可以同时、相继或分别施用。第一组合和第二组分可以在一种组合的单位剂型中或在多个分开的单位剂型中递送。
特别是，治疗有效量的本发明的每种药物组分可同时或相继和以任何次序施用，并且组分可分别或以固定组合形式施用。例如，根据本发明预防或治疗增殖性疾病的方法可包括同时或以任何次序相继(i)施用游离的或可药用盐形式的第一组分和(ii)施用游离的或可药用盐形式的第二组分，施用量为联合治疗有效量，优选协同有效量，例如相当于本文所述量的每天或间歇的剂量。本发明组合的单个组合组分在治疗过程中可以在不同时间分开施用或以分开的或单个的组合形成同时施用。而且，术语施用还包括使用组合组分的前药，该前药在体内转化为所述的组合伴侣。因此，本发明应被理解为涵盖所有这些同时或交替治疗的方案，并且术语“施用”应作相应的解释。
本发明组合中所用的每种组分的有效剂量可随所用的特定化合物或药物组合物、施用方式、待治疗的病症、待治疗病症的严重性而变化。因此，根据多种因素选择本发明组合的剂量方案，所述因素包括施用路径以及患者的肾和肝功能。具有普通技术的临床医生或内科医生可容易地确定需要减轻、抵消或阻止病症进展的单一活性成分的有效量并且开药。实现在产生功效而无毒性的范围内的活性成分浓度的最佳精确度需要以活性成分对靶点而言的可利用性的动力学为基础的方案。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将随被治疗的宿主和特定施用方式而改变。然而，应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合和正在治疗中的具体疾病的严重性。给定情形的治疗有效量可通过常规实验容易地确定，并在普通临床医生的技能和判断之内。
出于本发明的目的，治疗有效剂量通常为以单个或分开的剂量施用于宿主的总日剂量，其量可为例如0.001至1000mg/kg体重每天，更优选为每天1.0至30mg/kg体重每天。剂量单位组合物可包含这些量的分数以构成日剂量。
根据式(I)的化合物、HER2抑制剂和包含这些活性成分的药物组合物可以以含有常规无毒可药用载体、辅剂和赋形剂的剂量单位制剂形式通过口服、胃肠外、舌下、通过烟雾化或吸入喷雾、直肠、或局部施用，按需采纳。局部施用还可包括使用经皮施用，例如经皮贴片或离子电泳装置。本文所用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。
可注射的制剂，例如无菌水性或油性注射悬液，可根据已知技术用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂制成。无菌可注射制剂也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中配制的无菌注射液或悬液，例如在1，3-丙二醇中配制的溶液。可以使用的可接受的赋形剂和溶剂包括水、林格式溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常也可使用无菌非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何温和的非挥发性油，其中包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸也可用于可注射制品。
用于药物的直肠施用的栓剂可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合制成，所述赋形剂例如可可脂和聚乙二醇，它们在常温下是固体但在直肠温度下是液体，因此能在直肠内熔化并释放药物。
用于口服施用的固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。通常，这种剂型还可包含除惰性稀释剂之外的其它物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，该剂型还可包含缓冲剂。片剂和丸剂还可有肠溶包衣。
用于口服施用的液体剂型包括可药用的乳液、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂，其中含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水。此类组合物还可含有辅剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、环糊精、以及甜味剂、调味剂和香味剂。
本文所述的根据式(I)的化合物、HER2抑制剂和药物组合物还可以以脂质体的形式施用。如本领域已知，脂质体通常衍生自磷脂或其它液体物质。脂质体是由分散在含水介质中的单层或多层水合液晶形成的。可使用任何能够形成脂质体的无毒的、生理上可接受并可代谢的脂质。脂质体形式的本发明的组合物除了含有本发明的化合物之外，还含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然的以及合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如Prescott(编)，“Methodsin Cell Biology”，第XIV卷，Academic Press，New York，1976，第33页，参照以下。
术语“增殖性疾病”和“增殖性障碍”包括但不限于癌症，例如实体瘤，如乳腺癌。
实施例
实施例1：与曲妥珠单抗组合使用的化合物I 5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺在裸小鼠的人乳腺癌异种移植模型中的抗癌作用
使用人乳腺癌细胞系的雌激素受体阳性细胞系BT-474(ATCC，编号HTB-20)。将细胞在补充有10％FCS、200mM L-谷氨酰胺和1％丙酮酸钠的DMEM高葡萄糖(4.5g/l)中生长。
在细胞接种的制备中，使用套针在每只小鼠的上背侧皮下植入17β-雌二醇片剂(25微克/天；90天释放)。以200微升Matrigel∶HBSS(1∶1体积)(BDMatrigelTM Basement Membrane Matrix)注射BT-474细胞(5×10^6)。注射点位于右侧皮下。当平均肿瘤体积达到约100mm3时，开始用化合物I治疗。定期监控肿瘤生长。用测径器手动测量异种移植肿瘤大小，使用式：(W×L2×π/6)估算肿瘤体积，其中宽(W)和长(L)为两个最大直径。结果表示为平均值±SEM。肿瘤数据通过ANOVA和事后Dunnet检验来分析，以用于治疗组与对照组的比较。
作为功效的量度，根据下式在实验结束时计算％T/C值：
(Δ肿瘤体积治疗组/Δ肿瘤体积对照)＊100
其中Δ肿瘤体积表示评价当天的平均肿瘤体积减去开始实验时的平均肿瘤体积。
肿瘤退化表示为肿瘤体积从实验开始到结束的相对的绝对变化(-(肿瘤体积评价当天-肿瘤体积开始天)/肿瘤体积开始天＊100)。
在BT-474异种移植模型(图1)中评价化合物I和曲妥珠单抗的抗癌作用。治疗周期为21天，每个治疗组包括8只带瘤动物。将治疗组的肿瘤大小与赋形剂治疗组的肿瘤大小相比较，当适用时，该效应表示为％T/C或退化。每周以5mg/kg的剂量水平静脉内(i.v.)施用曲妥珠单抗两次。每周以15mg/kg的剂量i.v施用化合物I一次。
表1显示，每周i.v施用5mg/kg曲妥珠单抗两次导致肿瘤负荷减少57％。每周(qw)以15mg/kg的剂量施用化合物I一次使肿瘤负荷减少4％(与用赋形剂治疗的动物没有统计学显著性差异)。与用任一种相比，两种活性剂的组合导致显著增加的抗肿瘤效应，由于观察到22％肿瘤退化。这些数据为组合曲妥珠单抗与化合物I来对抗ERBB2阳性乳腺癌提供了强有力的临床前支持。
表1
Figure BDA0000064736610000471
＊P＜0.05；单向ANOVA事后Dunnet检验。

Claims (16)

1.药物组合产品，其包含Hsp90抑制剂和HER2抑制剂，其中所述HSP90抑制剂是
(A)式(E)的化合物或其可药用盐或前药
Figure FDA0000064736600000011
其中
R3选自乙基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-或异丙基氨基羰基(CH3)2CHNHC(＝O)-)，
R8选自乙基、异丙基、溴或氯；且
R9是-CH2NR10R11或-NR10R11，其中所述取代的氨基-NR10R11是吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、甲基磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-二氧化物、4-羟基乙基哌啶基或4-羟基哌啶基；
或(B)根据式(I)的化合物或其可药用盐或前药
Figure FDA0000064736600000012
其中Ra选自
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟基，
(6)C1-C6烷基硫羟基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基，和
(11)取代的或未取代的杂环基；
R选自
(1)氢，
(2)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代的或未取代的C2-C6链烯基，
(4)取代的或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代的或未取代的芳基，
(8)取代的或未取代的杂芳基，和
(9)取代的或未取代的杂环基；
Rb选自
(1)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(2)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(3)取代的或未取代的芳基，
(4)取代的或未取代的杂芳基，和
(5)取代的或未取代的杂环基；且
条件是：当Ra是氨基时，那么Rb不是苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-卤代-苯基。
2.根据权利要求1的药物组合产品，其中所述的HER2抑制剂是曲妥珠单抗。
3.权利要求1的药物组合产品，其中所述HSP90抑制剂是根据式(III)的化合物或其可药用盐或前药
Figure FDA0000064736600000031
其中Ra选自
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟基，
(6)C1-C6烷基硫羟基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基，和
(11)取代的或未取代的杂环基；
R4是氢或取代的或未取代的C1-C6烷基；
R5是氢、烷基、烷氧基或卤素；
R6、R7、R8和R9中的每一个独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
条件是：当Ra是氨基，且R6、R7、R8和R9是氢时，那么R5不是氢、烷基、烷氧基或卤素。
4.根据权利要求3的药物组合产品，其中所述HER2抑制剂是曲妥珠单抗。
5.药物组合产品，其包含HSP90抑制剂和HER2抑制剂，其中所述的HSP90抑制剂为：
(R)-2-氨基-7-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(S)-2-氨基-6-苄基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮，
2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2’-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-2’-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，3’-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2’-二氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，4’-二氟-2’-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-2’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-6-(3-氨基-丙基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2’-二氟-4’-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-4-甲基-7-(5，2’，3’-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(3’-二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺，
或其可药用盐。
6.治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括给需要其的患者施用有效量的第一药用活性剂和第二药用活性剂，其中所述第一药用活性剂是(A)式(E)的化合物或其可药用盐或前药
Figure FDA0000064736600000071
其中
R3选自乙基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-或异丙基氨基羰基(CH3)2CHNHC(＝O)-)，
R8选自乙基、异丙基、溴或氯；且
R9是-CH2NR10R11或-NR10R11，其中所述取代的氨基-NR10R11是吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、甲基磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-二氧化物、4-羟基乙基哌啶基或4-羟基哌啶基；或
(B)根据式(III)的化合物或其可药用盐或前药
Figure FDA0000064736600000081
其中
其中Ra选自
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟基，
(6)C1-C6烷基硫羟基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基，和
(11)取代的或未取代的杂环基；
R4是氢或取代的或未取代的C1-C6烷基；
R5是氢、烷基、烷氧基或卤素；
R6、R7、R8和R9中的每一个独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
条件是：当Ra是氨基，且R6、R7、R8和R9是氢时，那么R5不是氢、烷基、烷氧基或卤素，
并且所述的第二药用组分是HER2抑制剂。
7.权利要求6的方法，其中所述的HER2抑制剂是曲妥珠单抗。
8.权利要求6的方法，其中所述的第一药用活性剂是：
(R)-2-氨基-7-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(S)-2-氨基-6-苄基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮，
2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2’-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-2’-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，3’-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2’-二氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，4’-二氟-2’-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-2’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-3，-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-6-(3-氨基-丙基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2’-二氟-4’-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-4-甲基-7-(5，2’，3’-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(3’-二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺，
或其可药用盐。
9.根据权利要求6的方法，其中治疗所述增殖性障碍包括治疗实体瘤。
10.根据权利要求9的方法，其中所述增殖性障碍是乳腺癌。
11.根据权利要求6的方法，其中将根据式(III)的化合物和HER2抑制剂作为单一药物组合物一起施用。
12.根据权利要求6的方法，其中作为分离的组合物施用根据式(III)的化合物和HER2抑制剂。
13.根据权利要求6的方法，其中相继施用根据式(III)的化合物和HER2抑制剂。
14.治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括给需要其的患者施用有效量的用于治疗性治疗增殖性疾病的Hsp 90抑制剂和HER2抑制剂。
15.权利要求1的组合产品，其中所述组合产品是药盒。
16.权利要求1的组合产品，其中所述组合产品是药物组合物。
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