CN1511036B - 包含信号转导抑制剂和埃坡霉素衍生物的联合形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种联合形式，其包含(a)选自PDGF(得自血小板的生长因子)受体酪氨酸激酶抑制剂和可降低表皮生长因子(EGF)活性的活性成分的信号转导抑制剂和(b)式I的埃坡霉素衍生物，在化合物中，A表示O或其中的RN是氢或低级烷基的NRN，R是氢或低级烷基并且Z是O或键，和任选的至少一种可药用载体，该联合形式中的成分可同时、分别和相继使用，特别是可用于延缓增殖性疾病的进程或对其进行治疗；本发明还涉及包含该联合形式的药物组合物；该联合形式在制备用于延缓增殖性疾病的进程或对其进行治疗的药物中的用途；包含联合制剂形式的该联合形式的商业包装；以及对温血动物进行治疗的方法。

Description

包含信号转导抑制剂和埃坡霉素衍生物的联合形式
本发明涉及一种药物联合形式，其包含用于同时、分别或相继使用的(a)选自PDGF(得自血小板的生长因子)受体酪氨酸激酶抑制剂和可降低表皮生长因子(EGF)活性的活性成分的信号转导抑制剂和(b)式I的埃坡霉素(Epothilone)衍生物，和任选的至少一种可药用的载体，该药物联合形式尤其可用于延缓增殖性疾病的进程或用于对增殖性疾病进行治疗，其中所说的增殖性疾病尤其是实体瘤疾病；一种包含所述联合形式的药物组合物；所述联合形式在制备用于延缓增殖性疾病的进程或对其进行治疗的药物中的用途；一种包含用于同时、分别或相继使用的联合制剂形式的所述联合形式的商业包装或产品；以及对温血动物、尤其是人进行治疗的方法。
早就知道蛋白质的磷酸化在细胞分化和增殖的调控中是一个重要的步骤。该磷酸化作用是由可被分成丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶的蛋白激酶所催化的。PDGF受体和EGF受体属于受体酪氨酸激酶。STI571和STI571B可降低PDGF受体酪氨酸激酶的活性。PKI166和IRESSATM是可降低EGF活性的化合物的实例。
Bollag等人，Cancer Research 55，1995，2325-33首先对埃坡霉素的微管稳定化作用进行了描述。WO 99/43320中描述了对不同类型的肿瘤，尤其是难以用其它化学疗法、特别是TAXOLTM进行治疗的肿瘤的适宜治疗方案。
现已出人意料地发现，本文中所定义的联合形式的抗增殖作用、尤其是延缓增殖性疾病的进程或治疗增殖性疾病的效果高于单独使用该联用伴侣中的任何一种时所获得的效果，即，高于仅用本文中所定义的联用伴侣(a)和(b)之一进行的单一治疗的效果。具体地讲，我们发现当存在PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂时，可增强联用伴侣(b)的效果。
因此，本发明涉及一种可同时、分别或相继使用的如联合制剂或药物组合物形式的联合形式，其包含(a)选自PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂、尤其是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(STI571)或其单甲磺酸盐和可降低表皮生长因子(EGF)活性的活性组分的信号转导抑制剂，和(b)式I的埃坡霉素衍生物，和任选的至少一种可药用的载体
Figure G028056086D00021
其中，A表示O或其中的RN是氢或低级烷基的NRN，R是氢或低级烷基，并且Z是O或键，其中在各种情况中活性成分(a)和(b)可以以游离形式或可药用盐的形式存在。
其中的A表示O，R是氢并且Z是O的式I化合物被称为埃坡霉素A；其中的A表示O，R是甲基并且Z是O的式I化合物被称为埃坡霉素B；其中的A表示O，R是氢并且Z是键的式I化合物被称为埃坡霉素C；其中的A表示O，R是甲基并且Z是键的式I化合物被称为埃坡霉素D.
这里所用的术语“联合制剂”在尤其是指“成套的试剂盒”，它是指如上所定义的联用伴侣(a)和(b)可以独立地进行给药或通过使用含有不同数量的联用伴侣(a)和(b)的不同的固定联合形式来进行给药，即可以同时或在不同的时间点进行给药。试剂盒的各部分可以例如同时给药或按时间顺序交错给药，即成套的试剂盒的任何部分可以在不同的时间点并以相同或不同的时间间隔进行给药。特别优选所选择的时间间隔可以使各部分的联合应用对所治疗疾病的效果大于仅使用该联用伴侣(a)和(b)中的任何一种所获得的效果或者可以使联用伴侣(b)的效果由于联用伴侣(a)的存在而得到加强。在联合制剂中用于进行给药的联用伴侣(a)与联用伴侣(b)的总数量的比例可以进行变化，例如，为了符合所治疗的患者亚人群的需要或单个患者的需要(这些患者由于年龄、性别、体重等的不同而具有不同的需要)而进行变化。优选至少可以获得一种有益效果，例如联用伴侣(a)和(b)的作用相互增强，特别是具有协同作用，例如高于相加的作用、额外增加的有利作用、较少的副作用、增强效力的作用，即以联用伴侣(a)和(b)中一种或两种的非有效剂量获得联合治疗效果，并且十分优选联用伴侣(a)和(b)具有强的协同作用。
这里所用的术语“延缓进程”指的是在对增殖性疾病进行治疗的早期进行该联合形式的给药。
这里所用的术语“实体瘤疾病”非限制性地包括神经胶质瘤、甲状腺癌、乳癌、卵巢癌、结肠癌和一般的胃肠道癌、宫颈癌、肺癌，特别是小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头和颈部的癌症、膀胱癌、前列腺癌或卡波济氏瘤。在本发明的一个优选实施方案中，所治疗的肿瘤疾病是神经胶质瘤、前列腺癌或甲状腺癌。本发明的联合形式可以抑制实体瘤的生长，但也可以抑制液体瘤的生长。此外，取决于肿瘤的类型和所用的特定联合形式，还可能减小肿瘤的体积。这里所公开的联合形式还适于预防肿瘤的转移扩散以及微小转移瘤的生长或形成。
应当清楚的是，在涉及联用伴侣(a)和(b)时也包括其可药用的盐。如果这些联用伴侣(a)和(b)具有例如至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成具有另外的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的联用伴侣(a)和(b)还可以与碱形成盐。联用伴侣(a)或(b)或其可药用的盐还可以以水合物或包含结晶用的其它溶剂的形式存在。
在专利申请EP 0 564 409 A1和WO 99/03854中概括地和具体地公开了可降低PDGF受体酪氨酸激酶活性的化合物以及它们的制备方法，将化合物权利要求和实施例的终产物、终产物的主题物质、药物制剂和权利要求引入本申请中作为对这些公开文献的参考。
可降低EGF活性的活性成分选自可抑制EGF受体酪氨酸激酶的化合物、可抑制EGF受体的化合物以及可与EGF结合的化合物，特别是在WO 97/02266，EP 0564409，WO 99/03854，EP 0520722，EP 0566226，EP0787722，EP 0837063，US 5,747,498，WO 98/10767，WO 97/30034，WO97/49688，WO 97/38983、尤其是WO 96/33980中概括地和具体地公开的化合物；在各种情况中，特别将这些公开文献中的化合物权利要求和实施例的终产物、终产物的主题物质、药物制剂和权利要求引入本申请中作为参考.还包括其中所公开的相应的立体异构体以及相应的晶体的变体，例如溶剂化物和多晶型.可以分别根据所引用文献中所描述的方法来对在本文所公开的联合形式中用作活性成分的化合物进行制备和给药.在本发明的一个优选实施方案中，所用的可降低EGF活性的活性成分为PKI166、OSI774、C225(cetuximab)、CI-1033、ABX-EGF、EMD-72000、IRESSATM或MDX-447。在本发明的一个更优选的实施方案中，所用的可降低EGF活性的活性成分为PKI166、OSI774、C225或IRESSATM。更优选地，所述活性成分为PKI166{(R)-6-(4-羟基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶}，其公开于WO 97/02266中。
在专利和专利申请WO 93/10121，US 6,194,181，WO 98/25929，WO98/08849，WO 99/43653，WO 98/22461和WO 00/31247中概括地和具体地公开了其中A表示O或其中的RN是氢或低级烷基的NRN，R是氢或低级烷基并且Z是O或键的式I的埃坡霉素衍生物以及所述埃坡霉素衍生物的制备方法，在各种情况中，特别将这些公开文献中的化合物权利要求和实施例的终产物、终产物的主题物质、药物制剂和权利要求引入本申请中作为参考。还包括其中所公开的相应的立体异构体以及相应的晶体的变体，例如溶剂化物和多晶型。
在WO 99/02514的流程图21(第31、32页)和实施例3(第48-50页)中公开了将埃坡霉素B转化成相应的内酰胺的方法。可以类似地将除埃坡霉素B外的其它式I的化合物转化成相应的内酰胺。其中的RN是低级烷基的相应的埃坡霉素衍生物可以用其中RN是氢的埃坡霉素衍生物作为起始材料用本领域已知的方法、例如还原烷基化反应来进行制备。
用代码编号、通用名称或商标名确定的活性成分的结构可以由最新版的标准概述“The Merck Index”或数据库例如Patents International(例如IMS World Publications)获得。其相应的内容在此引入作为参考。在这些参考资料的基础上，本领域任何技术人员完全能对该活性成分进行鉴别，同样也能生产并在常规的试验模型中、包括体外和体内对其药学适应症和性质进行试验。
用作本文所公开的联用伴侣(a)和(b)的化合物可以分别根据所引用文献中的描述进行制备和给药。例如可以根据WO 99/03854中所公开的方法来制备式II的PDGF抑制剂，尤其是可以根据WO 99/03854中实施例4和6的描述来制备N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺的单甲磺酸盐。式I的埃坡霉素衍生物，尤其是埃坡霉素B可以作为WO 99/39694中所公开的药物组合物的一部分进行给药。
包含(a)选自PDGF(得自血小板生长因子)受体酪氨酸激酶抑制剂和可降低表皮生长因子(EGF)的活性的活性成分的信号转导抑制剂和(b)其中A表示O或其中的RN是氢或低级烷基的NRN，R是氢或低级烷基并且Z是O或键的式I的埃坡霉素衍生物和任选的至少一种可药用载体的联合形式在下文中将被称为本发明的联合形式，其中在各种情况中活性成分都可以以游离形式或可药用盐的形式存在。
增殖性疾病如实体瘤疾病的性质是多因素的。在某些情况中，可以联合使用具有不同作用机理的药物。但是，仅仅考虑具有不同作用方式的药物的组合并不一定能产生具有有利效果的联合形式。
更令人吃惊的是通过实验发现，本发明的联合形式的给药在体内不仅能产生有益的，尤其是协同的治疗效果，而且还产生了令人吃惊的有益作用，例如与等效的仅使用本发明联合形式中所用药学活性成分中的一种的单一治疗相比，用本发明的联合形式进行治疗的副作用低于相加的副作用并且可降低致死率和发病率.当将式I的埃坡霉素衍生物与PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂联合使用时，即使该肿瘤细胞没有PDGF受体，也可以观察到式I的埃坡霉素衍生物在肿瘤组织中的吸收增加.
另一种益处是可以使用较低剂量的本发明联合形式的活性成分，例如，不仅使得至少一种联用伴侣的所需剂量更低，而且还可以降低使用频率以减少副作用的发生率。这与所治疗患者的希望和要求是一致的。
通过确立的试验模型、特别是本文所述的试验模型可以证实，与用单一的联用伴侣所观察到的效果相比，本发明的联合形式可以更有效地延缓增殖性疾病的进程或可更有效地对其进行治疗。相关领域的技术人员完全能够选择相关的试验模型来证明上下文中所描述的治疗适应症和有益效果。可以用临床研究或如下文所述的试验方法来证明本发明联合形式的药理学活性。
适宜的临床研究特别是用患有进行性实体瘤的患者进行的开放标记的、非随机的、剂量逐步增加的研究。该研究尤其能证明本发明联合形式的活性成分的协同作用。对增殖性疾病的有益效果可以直接通过这些研究的结果来确定，或者可以通过改变该研究方案来进行确定，这种改变对本领域技术人员而言是公知的。该类研究特别适用于对用活性成分进行单一治疗的结果和用本发明的联合形式进行治疗的结果进行比较。信号转导抑制剂优选以固定的剂量进行给药，而逐步增加式I的埃坡霉素衍生物，例如埃坡霉素B的剂量直至其达到最大耐受剂量。
在该研究的一个优选实施方案中，各患者每天都进行PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂的给药，而式I的埃坡霉素衍生物则每周静脉内给药一次，连续给药三周，然后接下来的一周不进行给药。每四周时间间隔为一个周期。规定在各周期的第1天进行式I的埃坡霉素衍生物和PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂的给药。可以用这些研究来对治疗效能进行测定，例如在18或24周后每6周通过放射学对肿瘤评估一次。在该类临床研究的另一个可供选择的实施方案中，PDGF抑制剂是作为预治疗来进行给药的，即在开始用本发明的联合形式进行治疗之前在规定时期内只给患者施用PDGF抑制剂，例如每天单独给药PDGF抑制剂两或三天。
本发明的一个目的是要提供一种包含对抗增殖性疾病联合治疗有效量的本发明联合形式的药物组合物。在该组合物中，联用伴侣(a)和(b)可以以一个联合的单位剂型或两个独立的单位剂型的形式同时给药、一个接一个地进行给药或分别进行给药。该单位剂型还可以是一种固定的联合形式。
本发明的药物组合物可以用本身已知的方法来进行制备，并且是那些适于对包括人在内的哺乳动物(温血动物)进行肠道给药如口服或直肠给药和非肠道给药的组合物，其可只包含至少一种治疗有效量的药理学活性的联用伴侣或同时包含一种或多种可药用的载体，尤其是适于肠道给药或非肠道给药用的载体。
该新的药物组合物包含例如约10％至约100％，优选约20％至约60％的活性成分。用于肠道给药或非肠道给药的联合治疗的药物制剂是例如单位剂量形式的药物制剂，如糖衣片、片剂、胶囊或栓剂，以及安瓿剂。如果没有另外说明，则这些制剂都是用本身已知的方法来进行制备的，例如通过常规混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥法来制备的。可以理解，包含在各剂型的独立剂量中的联用伴侣的单位含量本身不一定是有效量，这是因为可以通过用多个剂量单元进行给药来达到所需的有效量。
在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药用介质，如，例如水、甘醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂；或在口服固体制剂例如散剂、胶囊和片剂的情况中可以使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等，与液体制剂相比，优选使用固体口服制剂。因为易于给药，所以片剂和胶囊代表了最有利的口服单位剂型，在这些剂型中显然要使用固体药用载体。
具体地讲，本发明联合形式中的各联用伴侣的治疗有效量可以同时给药或以任何顺序相继给药，并且各组分可以被分别给药或以固定的联合形式给药。例如，本发明延缓增殖性疾病的进程或对其进行治疗的方法包括(i)施用游离或可药用盐形式的第一种联用伴侣和(ii)施用游离或可药用盐形式的第二种联用伴侣，(i)和(ii)以联合治疗有效量、优选以协同有效量同时进行给药或以任何顺序相继进行给药，例如以与文中所描述的量相一致的日剂量或周剂量来进行给药。在治疗期间，本发明联合形式的各联用伴侣可以在不同的时间分别给药或以分开的或单一的联合形式同时进行给药。此外，术语“给药”还包括使用在体内可转化成所述联用伴侣的前体药物。因此，本发明应理解为包含同时或交替治疗的所有这些方案并且术语“给药”也具有相应地的解释。
本发明联合形式中所用的各联用伴侣的有效剂量可以根据所用的特定化合物或药物组合物、给药方式、所治疗的病症、所治疗病症的严重程度进行变化。因此，要根据许多因素来对本发明联合形式的剂量方案进行选择，所述因素包括给药途径以及患者的肾和肝功能。主治医师、临床医师或兽医的普通技术人员可以很容易的决定并开出预防、逆转或阻止病症进展所需的单个活性成分的有效量。最精确地使活性成分的浓度位于有效但无毒的范围内需要以活性成分在靶部位的利用度的动力学为基础。这种动力学包括活性成分的分布、平衡以及消除。
当以市售的单一药物的形式使用本发明的联合形式所用的联用伴侣时，如果在这里没有提及，则可以根据各市售药物的小包装传单上提供的资料来决定其剂量和给药方式以获得这里所描述的有益效果。
如果该温血动物是人，则在成人患者的情况中，式I化合物的剂量优选地在约0.25至75，优选0.5至50，例如2.5mg/m2的范围内，每周给药一次，连续给药两至四周，例如三周，然后接下来的6至8天不进行给药。在本发明的一个实施方案中，根据US 6,302,838所述的治疗时间表来对埃坡霉素B进行给药，该专利文献在这里被引入作为参考。
若无另外说明，PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂优选每天给药一至四次。此外，该PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂、尤其是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺单甲磺酸盐优选以约2.5至1000mg/天、更优选5至750mg/天、首选25至300mg/天的剂量向温血动物给药进行给药，例如，当该温血动物是人时，给药剂量为100mg或200mg/天。
如果使用PKI166，其剂量优选在约50至700，更优选约100至500，并且最优选约150至300mg/天的范围内。在本发明的一个实施方案中，将PKI166以低于每天给药的频率向人类个体给药。具体地讲，所采用的治疗方案是在至少三周的时间内，仅在约40％至约71％的天数中进行PKI166的给药。
若无另外说明，在本发明被定义为“低级”的有机基团和化合物包含至多7个碳原子，优选地包含至多4个碳原子。
在本发明一个优选实施方案中，本发明的联合形式包含(a)PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，所述抑制剂为式II所示的N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，
Figure G028056086D00091
其中R1是4-吡嗪基；1-甲基-1H-吡咯基；氨基-或氨基-低级烷基-取代的苯基，其中的氨基在各种情况中可以是游离、烷基化或酰化形式的；通过5-员环碳原子连接的1H-吲哚基或1H-咪唑基；或通过环碳原子连接的并且在氮原子上是未取代的或被氧取代的未取代或被低级烷基取代的吡啶基；R2和R3彼此独立地是氢或低级烷基；R4、R5、R6、R7和R8中的一或两个分别是硝基、氟-取代的低级烷氧基或式III的基团
-N(R9)-C(＝X)-(Y)n-R10            (III)，
其中R9是氢或低级烷基，X是氧代、硫代、亚氨基、N-低级烷基-亚氨基、肟基或O-低级烷基-肟基，Y是氧或NH，n是0或1且R10是具有至少5个碳原子的脂肪族基团，或是芳香族、芳香族-脂肪族、脂环族、脂环族-脂肪族、杂环或杂环-脂肪族基团，并且其余的R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地是氢、未取代或被游离或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基所取代的低级烷基、或是低级烷酰基、三氟甲基、游离、醚化或酯化的羟基、游离、烷基化或酰化的氨基或游离或酯化的羧基，和(b)式I的埃坡霉素衍生物，其中，A表示O或其中的RN是氢或低级烷基的NRN，R是氢或低级烷基，并且Z是O或键，和任选的至少一种可药用的载体，其中活性成分在各种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在。
1-甲基-1H-吡咯基优选是1-甲基-1H-吡咯-2-基或1-甲基-1H-吡咯-3-基。
其中的氨基在各种情况中是游离、烷基化或酰化形式的氨基-或氨基-低级烷基-取代的苯基R1是在任何所需位置(邻位、间位或对位)上被取代的苯基，其中烷基化的氨基优选是单-或二-低级烷基氨基，例如二甲基氨基，并且该氨基-低级烷基中的低级烷基部分优选是直链的C1-C3烷基，例如尤其是甲基或乙基。
通过5-员环的碳原子连接的1H-吲哚基是1H-吲哚-2-基或1H-吲哚-3-基。
通过环碳原子连接的未取代的或被低级烷基取代的吡啶基是低级烷基取代的或优选是未取代的2-、4-或优选的3-吡啶基，例如3-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基或4-甲基-3-吡啶基。在氮原子上被氧所取代的吡啶基是得自吡啶N-氧化物的基团，即N-氧-吡啶基。
氟-取代的低级烷氧基是带有至少一个、优选多个氟取代基的低级烷氧基，尤其是三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟-乙氧基。
当X是氧代、硫代、亚氨基、N-低级烷基-亚氨基、肟基或O-低级烷基-肟基时，与该次序相对应的C＝X分别是C＝O、C＝S、C＝N-H、C＝N-低级烷基、C＝N-OH或C＝N-O-低级烷基。X优选是氧。
n优选是0，即Y不存在。
Y如果存在的话，优选是NH。
低级烷基R1、R2、R3和R9优选是甲基或乙基。
具有至少5个碳原子的脂族基团R10优选具有至多22个碳原子，一般具有至多10个碳原子，并且是取代或优选未取代的脂肪族烃基，即，例如取代或优选未取代的炔基、链烯基或优选的烷基，如C5-C7烷基，例如正-戊基。芳基R10具有至多20个碳原子并且是未取代或取代的，例如在各种情况中分别是未取代或取代的萘基，尤其是例如2-萘基，或优选地是苯基，该取代基优选选自氰基、未取代的或被羟基-、氨基-或4-甲基-哌嗪基-取代的低级烷基，尤其是例如甲基、三氟甲基、游离、醚化或酯化的羟基、游离、烷基化或酰化的氨基以及游离或酯化的羧基。在芳香族-脂肪族基团R10中，该芳香族部分具有如上所定义的含义并且该脂肪族部分优选是低级烷基，尤其是例如C1-C2烷基，其可以被取代或优选是未取代的，例如苄基。具有至多30个碳原子，尤其是至多20个碳原子，特别是至多10个碳原子的脂环族基团R10是单-或多-环并且可以是取代或优选未取代的基团，例如环烷基，尤其是如5-或6-员环烷基，如优选的环己基。在脂环族-脂肪族基团R10中，该脂环族部分具有上面所定义的含义并且该脂肪族部分优选是低级烷基，尤其是例如C1-C2烷基，其可以被取代或优选是未取代的。杂环基R10含有至多20个碳原子并且优选是具有5或6个环原子和1-3个杂原子的饱和或不饱和的单环基团，其中所说的杂原子优选选自氮、氧和硫，特别是例如噻吩基或2-、3-或4-吡啶基，或是其中例如一或两个苯基与上述单环基团进行了稠合的二-或三-环的基团。在杂环-脂肪族基团R10中，该杂环部分具有上面所定义的含义并且该脂肪族部分优选是低级烷基，特别是例如C1-C2烷基，其可以被取代或优选是未取代的。
醚化的羟基优选是低级烷氧基。酯化的羟基优选是被有机羧酸如低级链烷酸或无机酸如氢卤酸酯化的羟基，例如低级烷酰基氧基或尤其是卤素，例如碘、溴或尤其是氟或氯。
烷基化的氨基是例如低级烷基氨基，如甲基氨基，或二-低级烷基氨基，如二甲基氨基。酰化的氨基是例如低级烷酰基氨基或苯甲酰基氨基。
酯化的羧基是例如低级烷氧基羰基，如甲氧羰基。
取代的苯基可以带有至多5个取代基，如氟，但在带有相对较大的取代基的情况中一般仅被1至3个取代基所取代。可以特别提及的被取代苯基的实例有4-氯-苯基、五氟-苯基、2-羧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、4-氰基-苯基和4-甲基-苯基。
式I化合物的成盐基团是具有碱性或酸性的基团。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性原子团例如游离氨基、吡嗪基或吡啶基的化合物可以形成酸加成盐，例如可以与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸形成盐，或可以与适宜的有机羧酸或磺酸形成盐，例如与脂族单-或二-羧酸，如三氟乙酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸或草酸、或氨基酸如精氨酸或赖氨酸、芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、芳族-脂族羧酸，如苦杏仁酸或肉桂酸、杂芳族羧酸如烟酸或异烟酸、脂族磺酸，如甲磺酸、乙磺酸或2-羟基乙磺酸或芳族磺酸，例如苯磺酸、对-甲苯磺酸或萘磺酸形成盐。当存在几个碱性基团时，可以形成单-或多元酸加成盐。
具有酸性基团例如R10中的游离羧基的式II化合物可以形成金属盐或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或与氨或适宜的有机胺例如一元叔胺，例如三乙胺或三-(2-羟基乙基)-胺或杂环碱例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基-哌嗪形成的铵盐.
同时具有酸性基团和碱性基团的式II化合物可以形成内盐。
为了分离或纯化的目的，以及在用化合物作为中间体的情况中，也可以使用不可药用的盐。但是，对于治疗目的而言，仅可使用无毒可药用的盐，因此这些盐是优选的。
优选地，所述本发明的联合形式包含式II的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，其中R1是通过碳原子连接的吡啶基或N-氧-吡啶基，R2和R3各自是氢，R4是氢或低级烷基，R5是氢、低级烷基或三氟甲基，R6是氢，R7是硝基、被氟-取代的低级烷氧基或其中R9是氢、X是氧代、n是0并且R10是通过碳原子连接的吡啶基、未取代或被卤素、氰基、低级烷氧基、羧基、低级烷基或4-甲基-哌嗪基-甲基取代的苯基、或C5-C7烷基、噻吩基、2-萘基或环己基的式III的基团并且R8是氢。
较优选地，式II的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂中，R1是通过碳原子连接的吡啶基，R2、R3、R5、R6和R8各自是氢，R4是低级烷基，R7是其中R9是氢，X是氧代，n是0且R10是4-甲基-哌嗪基-甲基的式III的基团。
并且更优选地，本发明的联合形式包含(a)式II的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，该抑制剂是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，首选其单甲磺酸盐的形式，和(b)其中A表示O或其中的RN是氢或低级烷基的NRN，R是氢或低级烷基，并且Z是O或键的式I的埃坡霉素衍生物，和任选的至少一种可药用载体，其中活性成分在各种情况中可以以游离形式或可药用盐的形式存在。
在式I的化合物中，优选A表示O。R是低级烷基，例如乙基，或最优选是甲基。Z优选是O。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的联合形式包含STI571和埃坡霉素B。在本发明的另一个优选的实施方案中，本发明的联合形式包含PKI166和埃坡霉素B。
本发明的联合形式可以是一种联合制剂或一种药物组合物。
此外，本发明还涉及一种对患有增殖性疾病的温血动物进行治疗的方法，该方法包括以对抗增殖性疾病的联合治疗有效量向所述动物施用本发明的联合形式，并且其中的联用伴侣可以以其可药用盐的形式存在。
此外，本发明还涉及本发明的联合形式用于延缓增殖性疾病的进程或对其进行治疗的应用以及在制备用于延缓增殖性疾病的进程或对其进行治疗的药物中的应用。
此外，本发明还尤其涉及可降低PDGF受体酪氨酸激酶活性的化合物与其中A表示O或其中的RN是氢或低级烷基的NRN，R是氢或低级烷基，并且Z是O或键的式I的埃坡霉素衍生物联合在制备用于延缓增殖性疾病的进程或对其进行治疗的药物中的应用。
此外，本发明还提供了一种商业包装，其包含作为活性成分的本发明的联合形式，以及在延缓增殖性疾病的进程或对其进行治疗时同时、分别或相继使用该联合形式的说明。
在本发明的一个实施方案中，将止泻剂与本发明的联合形式一起进行给药以预防、控制或消除有时与埃坡霉素，尤其是埃坡霉素B的给药有关的腹泻.因此，本发明还提供了一种预防或控制与式I的埃坡霉素衍生物的给药有关的腹泻的方法，该方法包括向用本发明的联合形式进行治疗的患者施用有效量的止泻剂.止泻剂及其给药方案对于本领域技术人员而言都是公知的.适用于本发明的方法和组合物中的止泻剂非限制性地包括例如，天然阿片类物质，如鸦片酊、复方樟脑酊、以及可待因，合成的阿片类物质，如苯乙哌啶、地芬诺辛和洛派丁胺、碱式水杨酸铋、善得定(例如可获得的SANDOSTATINTM)、胃动素拮抗剂和传统的止泻剂，如高岭土、果胶、小檗碱和毒蕈碱类物质。
用下面的实施例来对上面所描述的本发明进行举例说明；但并不是要用其对本发明的范围进行任何限制。也可以用现有技术中本领域技术人员公知的其它试验模型来对本发明联合形式的有益作用进行测定。
实施例1：单独使用STI571、单独使用埃坡霉素B(EPO906)以及联合使用STI571和埃坡霉素B对雌性BALB/c小鼠体内大鼠C6神经胶质瘤肿瘤异种移植物的作用
通过皮下注射1x106大鼠C6细胞来引发肿瘤(n＝8/组)。当肿瘤达到约75mm3时，开始用STI571以200mg/kg(口服，q24h)的剂量进行治疗。在第3天和第10天以1或2mg/kg的剂量静脉内施用联用伴侣埃坡霉素B。所观测到的Δ肿瘤体积(平均mm3±SEM)如下：对照：1289±178，STI571200mg/kg，口服，q24h：883±169，EPO906 2mg/kg，q7d：419±116，EPO9061mg/kg，q7d：864±115，STI571 200mg/kg，口服，q24h+EPO906 2mg/kg，q7d：122±61，STI571 200mg/kg，口服，q24h+EPO906 1mg/kg，q7d：598±112。
对结果进行的分析表明了STI571和EPO906的协同倾向：EPO906/对照＝0.325；STI571/对照＝0.685；EPO906+STI571/对照＝0.095。因为EPO906+STI571/对照＜EPO906/对照×STI571/对照，所以将其定义为协同作用(Clark，Br.Can.Res.Treat.1997，46，255)。
此外，当使用STI571+埃坡霉素B时，体重减轻的作用并没有相加。
实施例2：埃坡霉素B治疗和STI571治疗的联合对KAT-4小鼠甲状腺癌的效果的研究
通过给SCID小鼠皮下注射2x106肿瘤细胞来形成KAT-4肿瘤。当肿瘤体积达到50-150mm3时开始治疗研究。将埃坡霉素B每周一次进行皮下给药。将STI571通过管饲法以100mg/kg的剂量每天一次地进行的给药。通过用卡钳进行测量来测定肿瘤的体积。
在本研究种，对四组荷瘤小鼠进行了分析：对照治疗小鼠、仅用STI571(100mg/kg)或仅用0.3mg/kg的EPO906进行治疗的小鼠和用两种药物联合进行治疗的小鼠。对肿瘤的平均初始大小约为100mm3的小鼠进行治疗。在第6、13和20天给予EPO906，从第3天开始每天一次地进行STI571给药。在接受联合治疗的动物中没有观察到体重下降。结果：仅用STI571进行治疗对肿瘤的生长没有影响。用0.3mg/kg的EPO906进行治疗可以使肿瘤的生长产生有统计学意义的减少，使得最后的肿瘤大小相当于对照肿瘤的69％。与只用EPO906进行治疗的小鼠的肿瘤相比，联合治疗的动物的肿瘤生长明显较慢。在实验结束时，进行联合治疗的小鼠的肿瘤大小仅为对照治疗动物的45％。
该实施例表明，PDGF-R抑制剂STI571增强了埃坡霉素B的体内抗肿瘤效果，而毒性并未受到影响。

Claims (7)

1.一种联合形式，其包含同时、分别或相继使用的
(a)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，和
(b)埃坡霉素B，
和任选的至少一种可药用的载体，
其中活性成分(a)和(b)在各种情况中均以游离形式或可药用盐的形式存在。
2.如权利要求1所述的联合形式，其包含
(a)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，其中该化合物以其单甲磺酸盐的形式使用，和
(b)埃坡霉素B，和
任选的至少一种可药用的载体。
3.如权利要求1或2所述的联合形式，其是一种联合制剂或药物组合物。
4.一种药物组合物，其包含对抗增殖性疾病联合治疗有效量的如权利要求1至3中任意一项所述的联合形式和至少一种可药用的载体。
5.如权利要求1至3中任意一项所述的联合形式在制备用于延缓增殖性疾病的进程或对其进行治疗的药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其中所说的增殖性疾病是实体瘤疾病。
7.一种商业包装，其包含(a)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺和(b)埃坡霉素B，以及对其在延缓增殖性疾病的进程或对增殖性疾病进行治疗时同时、分别或相继使用的说明，其中活性成分(a)和(b)在各种情况中均以游离形式或可药用盐的形式存在。
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