CN1194647A - 吡咯并嘧啶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式Ⅰ的7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶,其中符号如权利要求1中所定义。这些化合物抑制酪氨酸蛋白激酶,因而可用于治疗过度增生疾病,例如肿瘤。

Description

吡咯并嘧啶及其制备方法
本发明涉及7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和新颖的中间体，涉及包含这种衍生物的药物制剂和这些衍生物作为药物的应用。
本发明涉及式I的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物及其盐
Figure A9619664000211
其中q是0或1，当q是0时，n是1至3，或当q是1时，n是0至3，R是卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，a)R1和R2相互独立地是α)苯基，该苯基由下列基团取代：氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基-甲氧基、苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；β)氢；γ)未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；δ)N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；N-苄基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或ε)低级烷基，它由下列基团取代εα)卤素、氨基、低级烷基氨基、哌嗪子基、二低级烷基氨基，εβ)苯基氨基，它是未取代的或在苯基部分由下列基团取代：卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，εγ)羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或εδ)式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)当q是0时，R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，而R1和R2另一个是上文a)段中给出的除氢以外的定义之一，或c)R1和R2一起是C4-C10-1，4-链二烯亚基，它由下列基团取代：氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、硝基、卤素、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，或d)当q是1时，R1和R2相互独立地各是未取代的低级烷基、或未取代的苯基、或上文a)段中给出的基团之一，且R6是氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基或N，N-二低级烷基-氨基甲酰基，要排除这样的式I化合物，即其中n是0，q是1，R1和R6各是氢且R2是甲基的化合物。
用于上下文中的前缀“低级”是指具有至多7个碳原子(包括7个碳原子)，特别是至多4个碳原子(包括4个)，尤其是1或2个碳原子。
优选  n是2或特别是1。当只有一个取代基R时，该取代基优选在苯基环上的3-位。当存在二个取代基R时，这些取代基优选是在3-和4-位。
卤素R是溴、碘或优选是氟或氯。当n是1时，R优选是氯。
低级烷基例如是甲基。
低级链烷酰基氧基例如是乙酰氧基。
低级烷氧基例如是甲氧基。
低级烷氧基羰基例如是甲氧基羰基。
N-低级烷基-氨基甲酰基例如是N-甲基-氨基甲酰基、N-(正丁基)-氨基甲酰基或N-(3-甲基-丁-1-基)-氨基甲酰基。
N，N-二低级烷基-氨基甲酰基例如是N，N-二甲基-氨基甲酰基。
低级链烷酰基氨基例如是乙酰氨基。
低级烷基氨基例如是甲氨基。
N，N-二低级烷基氨基例如是二甲氨基。
低级烷氧基羰基-甲氧基例如是甲氧基羰基-甲氧基。
取代的苯基R1或R2可以携带一或多个，但优选不多于三个取代基，取代基可以相同或不同。取代的苯基R1或R2优选只携带一个取代基，该取代基可以在邻-、间-或优选在对位上。
苯基取代的苯基R1或R2例如是联苯基，优选4-联苯基。
吡啶基例如是2-吡啶基。
在R1或R2中的卤素是氟、溴、碘或优选是氯。
萘基例如是2-萘基。
低级链烯基例如是乙烯基、丙-1-烯基或丙-2-烯基(烯丙基)。
低级链烯氧基例如是乙烯氧基、丙-1-烯基氧基或丙-2-烯基氧基(烯丙氧基)。
取代的低级烷基R1或R2可以携带一或多个，但优选不多于三个取代基，取代基可以相同或不同。取代的低级烷基R1或R2优选只携带一个取代基。
低级烷基R1或R2由苯基氨基取代，所述的苯基氨基是未取代的或在苯基部分由下列基团取代：卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，特别是以这样的方式取代的甲基，例如苯胺基-甲基或4-甲氧基-苯胺基-甲基。
C4-C10-1，4-链二烯亚基是二价的丁-1，3-二烯基，其中未端碳原子1和4具有自由的化合价且它可以由低级烷基取代，然而，该基团整个具有不多于10个碳原子，例如是丁-1，3-二烯-1，4-亚基。
具有至多9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基是如上定义的C4-C10-1，4-烷二烯亚基，其中至少一个碳原子，优选丁二烯链的一个碳原子(如特别是丁二烯链的末端碳原子)已由氮取代，例如是1-氮杂-1，4-链二烯亚基(例如特别是1-氮杂-丁-1，3-二烯-1，4-亚基)。氮杂-1，4-链二烯亚基优选含有1至3个氮原子，特别是只有一个氮原子。只具有一个氮原子的1-氮杂-1，4-链二烯亚基优选经该氮原子键合于7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶环系的碳原子6上。
式I化合物的盐特别是与有机或无机酸的酸加成盐，尤其是药物可接受的无毒盐。适合的无机酸例如是含碳的酸(优选以碳酸盐或碳酸氢盐的形式)；氢卤酸，如盐酸；硫酸；或磷酸。适合的有机酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、乙醇酸、乳酸、2-羟基丁酸、葡糖酸、葡萄糖单羧酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸如谷氨酸、天门冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰基氨基乙酸、N-乙酰基天门冬氨酸或N-乙酰基胱氨酸、丙酮酸、乙酰乙酸膦酰丝氨酸、2-或3-甘氨酰磷酸、葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-1-磷酸、果糖-1，6-双磷酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、1-或3-羟基萘基-2-羧酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、月桂酸、烟酸、异烟酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲-或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、2-、3-或4-甲苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基氨基磺酸，或其它有机质子酸，例如抗坏血酸。
具有至少一个游离羧基基团的式I化合物能够形成内盐或金属盐或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙的盐，或是与氨或适合的有机胺(如叔单胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺)或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基-哌嗪形成的铵盐。
为分离或纯化的目的，也可以使用药物不宜之盐，例如苦味酸盐或过氯酸盐。治疗上只使用药物可接受且无毒的盐(以适宜的剂量)，因此这些盐是优选的。
鉴于游离形式的新化合物与其盐形式(包括可以用作中间体的盐，例如在纯化或鉴定新化合物中用的盐)间的密切关系，上下文中，当适宜且方便时，任一处涉及到游离化合物的论述，应理解为也适用于其相应的盐。
式I化合物具有有价值的药物上有用的性能。特别是它们显示出特定的抑制活性，这点是药物学上感兴趣的。它们作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂和/或(以及)作为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的抑制剂是特别有效的；例如它们对表皮生长因子(EGF)受体的酪氨酸激酶活性和c-erbB2激酶显示出强烈的抑制。这些受体特异性酶活性在许多哺乳动物细胞中的信号传递上起着关键作用，哺乳动物细胞包括人体细胞，特别是上皮细胞、免疫系统细胞和中枢和外周神经系统的细胞。例如，在各种细胞类型中，与受体相关的酪氨酸蛋白激酶的EGF-诱导活性(EGF-R-TPK)是细胞分化的前提条件，而因此也是细胞数量增殖的前提条件。因此，EGF-受体-特异性酪氨酸激酶抑制剂数量的增加便抑制细胞的增殖，该论点同样适用于上下文提到的其它蛋白激酶。
除了抑制EGF-受体酪氨酸蛋白激酶外，式I化合物还不同程度地抑制由营养因子介导的信号传递中所涉及的其它酪氨酸蛋白激酶，例如abl激酶，特别是v-abl激酶，来自src激酶科的激酶，特别是c-src激酶、lck、fyn；EGF科的其它激酶，例如c-erbB2激酶(HER-2)、c-erbB3激酶、c-erbB4激酶；PDGF-受体酪氨酸蛋白激酶科的成员，例如PDGF-受体激酶、CSF-1受体激酶、Kit-受体激酶、VEGF-受体激酶(例如，KDR和Flt-1)和FGF-受体激酶；胰岛素样生长因子的受体激酶(IGF-1激酶)，和丝氨酸/苏氨酸激酶，例如蛋白激酶C或cdc激酶，所有这些激酶在包括人体细胞在内的哺乳动物细胞中的生长调节和转化中都起作用。
EGF-受体特异性酪氨酸蛋白激酶(EGF-R-TPK)的抑制，可以使用已知的方法来证实，例如使用EGF-受体的重组胞内区(EGF-R ICD；参见例如，E.McGlynn等，《欧洲生物化学杂志》[Europ.J.Biochem]207，265-275(1992)。与无抑制剂的对照相比，式I化合物抑制该酶的活性50％(IC50)时，其浓度例如为0.0005-1μM，特别是0.001至0.1μM。
式I化合物对EGF-受体中的EGF-刺激的细胞酪氨酸磷酰化起的作用，可以通过描述于U.Trinks等，《医药化学杂志》[J.Med.Chem.]37：7，1015-1027(1994)中的ELISA方法，在人体A431上皮癌细胞系中测定。在此试验(EGFR-ELISA)中，式I化合物显示出IC50值为大约0.001至1μM。
用EGF刺激非活动性的BALB/c3T3细胞迅速降低c-fos mRNA的表达。在用EGF刺激前，用式I化合物预处理细胞抑制c-fos的表达，IC50值为大约0.001至0.1μM。此试验方法同样描述于U.Trinks等，《医药化学杂志》[J.Med.Chem.]37：7，1015-1027(1994)中。
在微摩尔范围内，式I化合物显示出(例如)抑制EGF-依赖性细胞系，例如表皮样BALB/c鼠角质化细胞系(参见，Weissmann，B.A.和Aaronson，SA.《细胞》[Cell]32，599(1983))或A431细胞系的细胞生长，这些细胞被认为是EGF-依赖性上皮细胞的有用标准来源(参见，Carpenter，G.和Zendegni，J.Anal.Biochem.153，279-282(1985))。用已知的试验方法(参见，Meyer等，《国际癌症杂志》[Int.J.Cancer]43，851(1989))，可以简单地确定式I化合物的抑制活性如下：BALB/MK细胞(10 000/微滴板孔)转移到96孔微滴板。试验化合物(溶解于DMSO中)以一系列浓度(稀释系列)加入，使DMSO的最终浓度不大于1％(v/v)。加入后，将这些板温育三天，在此期间，无试验化合物的对照培养物能够经历至少三次细胞分裂周期。MK细胞生长通过亚甲基蓝染色的方式来确定：在温育后，将细胞用戊二醛固定，用水洗涤，并用0.05％亚甲基蓝染色。在洗涤步骤后，染色物用3％HCl洗脱，并使用Titertek Multiskan在665纳米处测定微滴板的每一孔的光学密度。IC50值使用下列公式，用计算机辅助系统来确定：
IC50＝[(OD试验-OD起始)/(OD对照-OD起始)]X100。
在这些试验中的IC50值是指所讨论的试验化合物某浓度，该浓度下导致细胞计数比使用无抑制剂的对照结果低50％。式I化合物在微摩尔数量级范围显示出抑制活性，例如IC50为大约0.1至1μM。
式I化合物显示出也能抑制体内的肿瘤细胞生长，例如，下述试验所示，此试验是以抑制移植至雌BALB/c裸小鼠(Bomholtgard，丹麦)的人体表皮细胞癌A431的生长为基础的(ATCC No.CRL 1555；AmericanType Culture Collection，Rockville，Maryland，USA；参见，Santon，J.B.等，《癌症研究》[Cancer Research]46，4701-4705(1986)和Ozawa，S.等《国际癌症杂志》[Int.J.Cancer]40，706-710(1987))。此癌细胞生长显示出与EGF-受体的表达程度相关。此实验中，在无菌条件下，通过外科手术，将实验动物切除体内培养的大约1cm3的肿瘤。将肿瘤研碎，并用10倍体积(w/v)的磷酸盐缓冲盐水悬浮。将此悬浮液皮下注射(0.2毫升/鼠，于磷酸缓冲的盐水中)到鼠的左胁腹。另外，可以注射于0.2毫升磷酸盐缓冲盐水中的来自体外培养物的1×106细胞。当肿瘤达到4-5毫米直径时，即在移植后5或7天开始，用式I试验化合物处理。所讨论的试验化合物连续15天每天给药一次(对于不同的动物组，给不同的剂量)。通过测定相互垂直的三个轴上的肿瘤直径来确定肿瘤的生长。肿瘤体积使用已知的公式p×L×D2/6来计算(参见，Evans，B.D.等，《(英国癌症杂志》[Brit.J.Cancer]45，466-8(1982))。给出的结果是处理/对照百分率(T/C×100＝T/C％)。剂量是3至50毫克/千克的活性成分时，发现肿瘤的生长明显抑制，例如T/C％值小于10，该数值表示对肿瘤生长有强抑制作用。
不仅(或者说除了)抑制EGF-受体酪氨酸蛋白激酶而外，式I化合物还抑制由营养因子介导的信号传递中所涉及的其它酪氨酸蛋白激酶，例如abl激酶，特别是v-abl激酶(IC50例如是0.01至5μM)，来自src激酶科的激酶，特别是c-src激酶(IC50例如是0.1至10μM)和c-erbB2激酶(HER-2)，和丝氨酸/苏氨酸激酶，例如蛋白激酶C，所有这些酶均涉及哺乳动物细胞(包括人细胞)中的生长调节和转化。
上面提到的v-abl酪氨酸激酶的抑制是用N.Lydon等人(《致癌基因研究》[Oncogene Research]5，161-173(1990)和J.F.Geissler等人(《癌症研究》[Cancer Research]52，4492-4498(1992))所述方法来确定的。在这些方法中，使用[Val5]-血管紧张肽II和[γ-32P]作为底物。
c-erbB2酪氨酸激酶(HER-2)的抑制可以例如用类似有关EGF-R-TPK所用方法来确定(参见，C.House等，《欧洲生物化学杂志》[Europ.JBiochem.]140，363-367(1984))。c-erbB2激酶可以分离，且其活性可以通过本身已知的方案来确定，例如根据T.Akiyama等，《科学》[Science]232，1644(1986)所述。
因此，抑制表皮生长因子(EGF)受体的，或其它提到的酪氨酸蛋白激酶的酪氨酸激酶活性之式I化合物，可用于冶疗良性或恶性肿瘤。它们能够使肿瘤消退，且防止肿瘤转移瘤形成和微转移瘤生长。它们可以特别用于表皮过度增生(牛皮癣)的病例，用于冶疗上皮性状的瘤，例如乳腺癌，和用于白血病。此外，式I化合物(特别是新化合物)可以用于免疫系统紊乱，其中涉及几种或特别是单种酪氨酸蛋白激酶和/或(还有)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；这些式I化合物也可以用于冶疗中枢或外周神经系统紊乱，其中涉及经由几种或特别是单种酪氨酸蛋白激酶和/或(还有)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的信号传递。
总的来说，本发明还涉及式I化合物在抑制所提到的蛋白激酶中的应用。
本发明的化合物可以单独或与其它药物活性化合物组合使用，例如与多胺合成的酶的抑制剂、蛋白激酶C的抑制剂、其它酪氨酸激酶的抑制剂、细胞因子、负生长调节剂例如TGF-β或IFN-β、芳族酶抑制剂、抗雌激素和/或抑制细胞的药物一起使用。
下文提到的本发明优选主题中，如果适宜和方便的话，一般定义可以用开头给出的更具体的定义来代替。
优选的是式I化合物及其盐，其中q是0或1，当q是0时，n是1至3，或当q是1时，n是0至3，R是卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，a)R1和R2相互独立地是由下列基团取代的苯基：氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基-甲氧基、苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；氢；未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基  氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；N-苄基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或由下列基团取代的低级烷基：卤素、氨基、低级烷基氨基、哌嗪子基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、巯基或式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)当q是0时，R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，而R1和R2另一基团是上文a)段中给出的除氢以外的基团之一，或c)R1和R2一起是C4-C10-1，4-链二烯亚基，它由下列基团取代：氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、硝基、卤素、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，d)当q是1时，R1和R2各相互独立地是未取代的低级烷基或未取代的苯基或上文a)段中给出的基团之一，且R6是氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基或N，N-二低级烷基-氨基甲酰基，要排除这样的式I化合物，即其中n是0，q是1，R1和R6各是氢且R2是甲基的化合物。
优选下述式I化合物及其盐，其中q是0或1，当q是0时，n是1至3，当q是1时，n是0至3，R是卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，a)R1是氢且R2是苯基，该苯基由下列基团取代：氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基-甲氧基、苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；N-苄基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或由卤素取代的低级烷基；苯基氨基，该苯基氨基是未取代的或在苯基部分由下列基团取代：卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基；低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)当q是0时，R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，而R1和R2另一基团是上文a)段中给出的除氢以外的基团之一，或c)R1和R2一起是C4-C10-1，4-链二烯亚基，它由下列基团取代：低级链烷酰基-氨基、硝基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，d)当q是1时，R1是氢和R2是未取代的苯基，且R6是氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基或N，N-二低级烷基-氨基甲酰基。
同样优选的还有式Ia的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物及其盐
Figure A9619664000301
其中n是1至3，R是卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，a)R1和R2相互独立地是由下列基团取代的苯基：苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；氢；未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或由下列基团取代的低级烷基：卤素、氨基、低级烷基氨基、哌嗪子基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、巯基或式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，而R1和R2另一基团是上文a)段中给出的除氢以外的基团之一，或c)R1和R2一起是C4-C10-1，4-链二烯亚基，它由下列基团取代：氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、硝基、卤素、羟基、低级链烷酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基。
特别优选下述式I化合物及其盐，其中n是1至3且q是0，R是卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，a)R1和R2相互独立地是由下列基团取代的苯基：苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或由下列基团取代的低级烷基：卤素、氨基、低级烷基氨基、哌嗪子基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)R1和R2基团之一是氢、未取代的低级烷基或未取代的苯基，而R1和R2另一基团是上文a)段中给出的除氢以外的基团之一，或c)R1和R2一起是C4-C10-1，4-链二烯亚基，它由下列基团取代：氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、硝基、卤素、羟基、低级链烷酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基。
特别优选下述式I化合物及其盐，其中n是1或2且q是0，R是卤素，当有几个R基团存在于分子中时，这些基团可以相同或不同，且a)R1和R2相互独立地各是由苯基、氨基、羟基或硝基取代的苯基；氢；吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；或由二低级烷基氨基取代的低级烷基，或b)R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，而R1和R2另一基团是上文a)段中给出的除氢以外的基团之一，或c)R1和R2一起是具有至多9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基。
特别优选下述式I化合物及其盐，其中n是1或2且q是0，R是卤素，当有几个R基团存在于分子中时，这些基团可以相同或不同，且a)R1是氢、或未取代或由二低级烷基氨基取代的低级烷基，且R2是由下列基团取代的苯基：苯基、氨基、羟基或硝基；吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；或萘基；或b)R1和R2一起是具有至多9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基。
同样优选还有下述式I化合物及其盐，其中q是1，n是0至3，R是卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，a)R1和R2相互独立地是由下列基团取代的苯基：氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基-甲氧基、苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；氢；未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；N-苄基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或由下列基团取代的低级烷基：卤素、氨基、低级烷基氨基、哌嗪子基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)R1和R2一起是C4-C10-1，4-链二烯亚基，它由下列基团取代：氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、硝基、卤素、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，或c)R1和R2相互独立地各是未取代的低级烷基或未取代的苯基或上文a)段中给出的基团之一，且R6是氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基或N，N-二低级烷基-氨基甲酰基。
同样特别优选下述式I化合物及其盐，其中q是0或1，当q是0时，n是1或2，或当q是1时，n是0至2，R是卤素或低级烷基，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，a)R1是氢或未取代或由二低级烷基氨基取代的低级烷基，且R2是由下列基团取代的苯基：氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基、羧基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、苯基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级链烷酰基氨基、羟基或硝基；羟基低级烷基、氨基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基、甲酰基、氰基、羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基；N，N-二低级烷基氨基甲酰基、吡啶基；N-苄基-氨基甲酰基、N-苄基-吡啶鎓-2-基；或萘基，或b)R1和R2一起是1-氮杂-丁-1，3-二烯-1，4-亚基，或c)当q是1时，R1和R2各是甲基，且R6是氢、甲基或低级烷氧基羰基。
同样特别优选的是式I化合物及其盐，其中q是0或1，当q是0时，n是1或2，或当q是1时，n是0至2，R是卤素，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，a)R1是氢或未取代或由二低级烷基氨基取代的低级烷基，且R2是由下列基团取代的苯基：氨基甲酰基甲氧基、羧基甲氧基、苄氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基、羧基、苯基、氨基、乙酰基氨基、羟基或硝基；羧基；乙氧基羰基；N-低级烷基氨基甲酰基；吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；或萘基，或b)R1和R2一起是具有至多9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，或c)当q是1时，R1和R2各是甲基，且R6是氢、甲基或甲氧基羰基。
尤其优选实施例中描述的式I化合物及其药物上可接受的盐。
本发明还涉及化合物4-(3-氯-苯胺基)-嘧啶并[4，5-b]吲哚(它不属于式I的范围，它可根据实施例(参考实施例)1 5获得)及其药物上可接受的盐。
式I化合物及其盐是通过本身已知的方法制备的。本发明的方法包含：a)使式II的吡咯并[2，3-d]-嘧啶衍生物与式III的胺反应，并去除任何存在的保护基团和1-芳基-低级烷基(即基团Z，如果存在的话)，其中X是适合的离去基团，Z是氢或1-芳基-低级烷基，且余下的取代基与上文中对式I化合物的定义相同，任何存在于基团R1和R2中的游离官能团(如果需要)可由容易去除的保护基团保护，
Figure A9619664000351
其中R、R6、n和q与上文对式I化合物的定义相同，任何存在于基团R中的游离官能团(如果需要)可由容易去除的保护基团保护，或b)在脱水剂和叔胺存在下，将上文的式III胺与式IV吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物反应，并去除任何存在的保护基团，
Figure A9619664000352
其中Z’是1-芳基-低级烷基，且R1和R2是如上文对式I化合物的定义，任何存在于基团R1和R2中的游离官能团(如果需要)可由容易去除的保护基团保护，或c)制备其中R1是二甲基氨基-甲基，且余下的取代基如上文对式I的定义的式I化合物时，将N，N-二甲基-亚甲基碘化亚铵(methyleneimmoniumiodide)与相应式I的化合物(其中R1是氢且余下的取代基如上文对式I化合物的定义)反应，如果需要，任何存在于基团R1和R2中的游离官能团可由容易去除的保护基保护，并且去除任何存在的保护基团，或d)制备其中R、R1和R2至少之一是羟基取代的苯基，且余下的取代基如上文对式I的定义的式I化合物时，将三溴化硼与相应式I化合物(其中R、R1和R2至少之一是甲氧基取代的苯基且余下的取代基如上文对式I化合物的定义)  反应，如果需要，任何存在于基团R、R1和R2中的游离官能团，可由容易去除的保护基团保护，并且去除任何存在的保护基团，或e)制备其中R、R1和R2至少之一是氨基取代的苯基，且余下的取代基如上文对式I的定义的式I化合物时，将相应式I化合物(其中R、R1和R2中至少之一是硝基取代的苯基，且余下的取代基如上文对式I化合物的定义)进行催化氢化，如果需要，任何存在于基团R、R1和R2中的游离官能团，可由容易去除的保护基保护，并且去除任何存在的保护基团，
且进行方法a)至e)方案之一后，如果需要制备其盐，则将所得的式I游离化合物转化成其盐，如果需要制备游离化合物，则将所得的盐转化成游离化合物。方法步骤详述
上文中的方法详细描述于下文(亦参见1982年5月13日公开的德国专利公开号30 36 390，和A.Jorgensen等，《杂环化学杂志》[J.HeterocyclChem.]22，859[1985])。在下文更准确的描述中，除非另有指明，R、R1和R2和n如对式I的定义。一般要点
式I的终产物可以含有这样的取代基，即所述的取代基也可以用作制备式I其它终产物的起始原料的保护基。除非上下文中另有指明，术语“保护基团”在本文中仅指可容易去除的离去基团，该离去基团不是最后所需的式I终产物的构成部份。方法a)
在式II化合物中，适合的离去基团X优选是卤素，如溴、碘或特别是氯。1-芳基-低级烷基Z优选是1-苯基-低级烷基，特别是1-苯基乙基，或更特别是苄基。
存在于基团R1和R2中的游离官能团(如果需要，它们可被容易去除的保护基团保护)，特别是氨基或低级烷基氨基。
保护基团及其引入和去除描述于下列书中，例如《有机化学中的保护基团》[Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，London，纽约1973]，和《有机化学方法》[Methoden der organischen Chemie，Houben-Weyl，第4版，第15/1卷，Georrg-Thieme-Verlag，斯图加特1974)，和Theodora W.Greene的《有机合成中的保护基团》[ProtectiveGroups in Orgamc Synthesis，John Wiley & Sons，纽约1981]。保护基团可以容易地被去除(即没有不希望有的二次反应发生)是保护基团的特点，例如通过溶剂分解、还原、光解或也可以在生理的条件下除去。
被保护的氨基基团例如可以以容易裂解的酰基氨基、芳基甲氨基、醚化的巯基氨基或2-酰基-低级链-1-烯基-氨基的形式存在。
在这种酰氨基中，酰基是具有例如至多18个碳原子的有机羧酸的酰基残基，特别是未取代或取代的(例如卤代或芳基取代的)链烷羧酸或未取代或取代的(例如卤代、低级烷氧基或硝基取代的)苯甲酸或是碳酸的半酯。这样的酰基基团例如是低级链烷酰基如甲酰基、乙酰基或丙酰基，卤代-低级链烷酰基如2-卤代乙酰基，特别是2-氯-、2-溴-、2-碘-、2，2，2-三氟-或2，2，2-三氯-乙酰基，未取代或取代的(例如卤代、低级烷氧基或硝基取代的)苯甲酰基，例如苯甲酰基4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基，或是在低级烷基基团的1位支链化或在1-或2-位上适当取代的低级烷氧基羰基，特别是叔-低级烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基，具有一或二个芳基基团(优选是未取代或单或多取代的苯基，例如由低级烷基、特别是叔低级烷基如叔丁基，低级烷氧基如甲氧基，羟基，卤素，例如氯，和/或硝基取代)的芳基甲氧基羰基，例如未取代或取代的苄氧基羰基，例如4-硝基苄氧基羰基，或取代的联苯基甲氧基羰基，例如联苯甲氧基羰基或二(4-甲氧基苯基)甲氧基羰基，芳酰基甲氧基羰基，其中芳酰基基团优选是未取代或取代的苯甲酰基(例如由卤素如溴取代)，例如苯酰氧基羰基、2-卤代低级烷氧基羰基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-溴乙氧基羰基或2-碘乙氧基羰基，或2-(三取代的甲硅烷基)-乙氧基羰基，其中取代基相互独立地是未取代或取代的(例如低级烷基、低级烷氧基、芳基、卤代或硝基取代的)具有至多15个碳原子的脂族、芳脂族、环脂族或芳族烃基团，如是相应未取代或取代的低级烷基、苯基低级烷基、环烷基或苯基，例如2-三低级烷基甲硅烷基-乙氧基羰基，如2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基或2-(二正丁基甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基，或2-三芳基甲硅烷基乙氧基羰基，如2-三苯基甲硅烷基乙氧基羰基。
芳基甲基氨基基团是单-、二或特别是三芳基甲基氨基基团，该芳基基团特别是未取代或取代的苯基基团。这样的基团例如是苄基-、联苯基甲基-和特别是三苯甲基-氨基。
由醚化巯基基团保护的氨基基团，所述醚化巯基基团特别是芳硫基或芳基低级烷硫基，其中芳基特别是苯基，该苯基是未取代或取代的，例如由甲基或叔丁基等低级烷基、甲氧基等低级烷氧基、氯等卤素和/或硝基取代。相应的氨基保护基团例如是4-硝基苯硫基。
在可以用作氨基保护基团的2-酰基-低级链-1-烯-1-基基团中，酰基例如是低级链羧酸的相应残基、苯甲酸的残基(该苯甲酸是未取代或取代的，例如由低级烷基如甲基或叔丁基、低级烷氧基如甲氧基、卤素如氯和/或硝基取代)、或特别是碳酸的半酯(如碳酸的低级烷基半酯)。相应的保护基团特别是1-低级链烷酰-丙-1-烯-2-基，如1-乙酰基-丙-1烯-2-基，或1-低级烷氧基羰基-丙-1-烯-2-基，例如1-乙氧基羰基-丙-1烯-2-基。
优选的氨基保护基团是碳酸半酯的酰基残基，特别是叔丁氧基羰基、未取代或取代的(例如上面指明的)苄氧基羰基，例如4-硝基-苄氧基羰基或联苯基甲氧基羰基，或2-卤代-低级烷氧基羰基，如2，2，2-三氯乙氧基羰基，也可以是三苯基甲基或甲酰基。
式II衍生物与式III胺间的反应在适合的惰性极性溶剂中发生，惰性极性溶剂特别是醇类，例如低级链烷醇如甲醇、丙醇、异丙醇或特别是乙醇或正丁醇。在某些情况下，加入增溶剂会是有利的，增溶剂如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)嘧啶酮(DMPU)。此反应在增高的温度下发生，例如在70至150℃，优选在回流条件下进行。
如果在式II化合物中的Z是1-芳基-低级烷基，则将此基团从所得式I化合物的前体(即氮原子上的Z不是氢)中去除。这点可以如下进行，例如用质子酸如盐酸、磷酸或多磷酸，在优选20至150℃的温度下和水存在的条件下(对于Z＝1-苯基乙基，它是特别优选的条件)处理；或优选用路易斯酸特别是三氯化铝，在芳族溶剂中，特别是在苯和/或甲苯中，在增高的温度下，特别是在回流下(对于Z＝苄基，它是优选的方案；亦参见Chem.Pharm.Bull.39(5)，1152(1991)中类似的处理方法)处理。
不是所需式I终产物构成部份的保护基可用本身已知的方法除去，例如通过溶剂分解，特别是水解、醇解或酸解，或通过还原的方式，特别是氢解(hydrogenlosis)或化学还原，可以采用适宜的分步骤或同时的方式。
被保护的氨基基团用本身已知的方法去保护，根据保护基团的性质可以用各种方式，其中优选通过溶剂分解或还原。2-卤代-低级烷氧基羰基氨基(若适宜在将2-溴-低级烷氧基羰基氨基转化成2-碘-低级烷氧基羰基氨基后)、芳酰基甲氧基羰基氨基或4-硝基苄氧基羰基氨基例如可以用适合的化学还原剂如锌，在适合的羧酸如含水乙酸存在下处理使之裂解。芳酰基甲氧基羰基氨基也可以用亲核的、优选成盐的试剂如苯硫酚钠处理而裂解，且4-硝基苄氧基羰基氨基也可以用碱金属连二亚硫酸盐例如连二亚硫酸钠处理而裂解。未取代或取代的联苯基甲氧基羰基氨基、叔低级烷氧基羰基氨基或2-三取代的甲硅烷基乙氧基羰基氨基可以用适合的酸，例如甲酸或三氟乙酸处理而裂解；未取代或取代的苄氧基羰基氨基可以例如通过氢解，即，在适合的氢化催化剂如钯催化剂存在下，用氢处理而裂解；未取代或取代的三芳基甲基氨基或甲酰基氨基可以例如用酸如无机酸例如盐酸，或有机酸如甲酸、乙酸或三氟乙酸，在水存在的条件下处理而裂解；由有机甲硅烷基保护的氨基可以例如通过水解或醇解的方式来去保护。由2-卤代乙酰基(例如2-氯乙酰基)保护的氨基可以用硫脲在碱存在下处理，或有硫脲存在下，用硫醇盐，例如碱金属硫醇盐处理，并随后溶剂分解，如醇解或水解所得的浓缩产物而去保护。由2-取代的甲硅烷基乙氧基羰基保护的氨基也可以用产生氟阴离子的氢氟酸盐处理而转化成游离的氨基。方法b)
在式IV化合物中的1-芳基-低级烷基Z’，具体是1-苯基乙基，也可以是苄基。
式IV化合物处于互变平衡中(内酰胺/内酰亚胺形式)，内酰胺形式(式IV)可能占优势。式IV用来代表该二种平衡形式。
内酰亚胺形式如式IVa所示，其中基团与式IV化合物的定义相同。
本发明同样涉及式IV和IVa的新化合物。
惯用的脱水剂具体指强化学脱水剂，特别是五氧化二磷(P4O10)。
适合的叔胺具体指由三个基团取代的氨，所述三个基团相互独立地选自烷基(特别是低级烷基如甲基或乙基)，和具有3至7个碳原子的环烷基(特别是环己基)，例如N，N-二甲基-N-环己胺、N-乙基-N，N-二异丙胺或三乙胺，或还可以是吡啶、N-甲基吗啉或4-二甲基氨基吡啶。
式IV的吡咯并-嘧啶酮与式III的胺间的反应发生在增高的温度下，例如在200至250℃下。方法c)
此反应是在排除水分的条件下，在适合的惰性溶剂，例如适合的醚，如环醚，特别是四氢呋喃中，在增高的温度下，优选回流下进行的。方法d)
此反应是在排除水分的条件下，在适合的惰性溶剂中，例如在适合的卤代烃，特别是二氯甲烷中，在大致-20至+50℃下，优选用冰冷却或在室温下进行的。方法e)
此氢化是在加压下或优选在常压下，在适合的氢化催化剂，特别是阮内镍存在下，在惰性溶剂或溶剂混合物中，特别是适合的环醚和适合的低级烷醇的混合物，优选四氢呋喃与甲醇的混合物中，在大致0至+50℃的温度下，优选室温下进行。起始原料
起始原料式II是新的，本发明也涉及之。它们可以通过类似描述于德国专利公开号28 18 676(1979年11月8日公开)和德国专利公开号3036 390(1982年5月13日公开)中的那些方法来制备。
起始原料式II(其中X是氯)是如下方法获得的：例如同时排除水分，在回流温度下，使类似于式II的化合物(其中X是羟基)与磷酰氯(P＝(＝O)Cl3)反应。如果需要，由此获得的起始原料式II(其中X是氯)的进一步反应可以用式III的胺在同一容器中进行，即一釜反应。为达此目的，一旦与磷酰氯的反应完毕，则通过蒸发，将来自此反应的反应混合物浓缩至干燥，用适合的溶剂如正丁醇制成悬浮液，并且与式III的胺进一步反应。
类似于式II的化合物(其中X是羟基)如下法获得的：
例如，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺存在下，在增高的温度下，例如在80℃至沸点温度下，使式V化合物与甲酸反应，甲酸优选相对于式V过量例如10至30摩尔
Figure A9619664000411
其中符号如上所定义。
此外，类似于式II的化合物(其中X是羟基且余下的符号如上所定义)如下法获得：例如，在无水二甲基甲酰胺和甲酸的混合物中，由式VI化合物与过量的甲酰胺反应，
Figure A9619664000412
其中R4是低级烷基，如特别是乙基，且余下的符号如上所定义。此反应是在增高的温度，例如100℃至150℃下，优选在保护气体下完成。
本发明还涉及式V和VI的新颖的起始原料。
用作中间体的式V的1-(Z’)-2-氨基-3-氰基-吡咯可以通过本身已知且业已公开的方法，以良好收率制备[参见，例如，Roth，HJ.和Eger，K.Arch.Pharmaz 308，179(1975)]。为此目的，例如，先将式VII化合物与式Z’-NH的胺反应，形成式VIII化合物，之后，用式CH2(CN)2的丙二酸二腈将之转化成所需的式V中间体。更详细地说，与胺Z’-NH2的反应是在常规的缩合条件下进行的，例如，在催化量的强酸例如盐酸或对甲苯磺酸存在下，在增高的温度(优选沸点温度)下，于适合的溶剂例如苯或甲苯中，伴随去除水，形成式VIII相应的α-氨基酮。后者无需分离，但需同时加热并进一步去除水分立即与丙二酸二腈缩合，如果需要，加入少量的碱如哌啶，获得式V化合物。
用作中间体的式VI化合物，其中R2是N-苄基-吡啶鎓-2-基，且余下的符号如上所定义，是按下述方法获得的：例如，在适合的溶剂如卤代烃，特别是二氯甲烷中，使式VI化合物(其中R2是氢且余下的符号如上所定义)与N-苄基-2-溴-吡啶鎓溴化物反应。优选在保护气体下，黑暗中和无水条件下，室温或增高温度下，例如在20℃至80℃，和在2，6-二甲基-吡啶(2，6-卢剔啶)存在下进行此反应。余下的式VI化合物是按下述方法获得的：例如，使式IX的2-脒基-乙酸低级烷基酯与式X的2-X-1-R2-乙-1-酮衍生物反应，其中R4如上所定义，其中符号如上所定义。离去基团X优选溴。伴随冰冷却，借助于等当量的碱特别是乙醇钠，在反应开始前，将式IX的2-脒基-乙酸低级烷基酯从其酸加成盐，特别是其盐酸盐中游离出来。此反应在适合的溶剂中，特别是低级链烷醇，优选乙酸，优选0至50℃，特别是室温下进行。一般方法条件
根据本发明获得的具有成盐性能的式I游离化合物，可以用本身已知的方法转化成它们的盐，例如用酸或其适合的衍生物处理，例如将适宜的酸加入到溶解于适合的溶剂中的式I化合物中，溶剂例如是醚，如环醚，特别是二噁烷或更优选四氢呋喃。
根据本发明获得的异构体混合物，可以用本身已知的方法分离成单独的异构体；例如，通过与光学纯成盐试剂形成盐并分离由此获得的非对映异构体混合物，例如通过分级结晶，可以分离外消旋物。
上述反应在本身已知的反应条件下，在无或有(常规)溶剂或稀释剂，优选有对所用的试剂是惰性的溶剂存在下，在无或有催化剂、缩合剂(例如五氧化磷)或中和剂例如碱，特别是含氮碱如三乙胺盐酸盐存在下进行，视反应和/或反应剂的性质的不同，该反应在降低、正常或增高的温度下，例如在大约-80℃至大约200℃，优选在约-20℃至150℃的温度范围内，例如在所用的溶剂沸点下，在常压或在密闭的容器中(在适宜加压力的场合)，和/或在惰性气氛，例如在氮气氛下进行。
在每一种情况下给出的具体反应条件都是优选的。
溶剂和稀释剂例如是水、醇类，如低级烷基醇，如甲醇、乙醇、丙醇特别是丁醇；二醇类，如乙二醇；三醇类，如甘油；或芳醇，如苯酚；酸酰胺，例如羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)；羧酸，特别是甲酸或乙酸；无机酸的酰胺，如六甲磷酸三酰胺；醚类，例如环醚，如四氢呋喃或二噁烷，或无环醚，如乙醚或乙二醇二甲基醚；卤代烃，如卤代-低级烷，例如二氯甲烷或氯仿；酮类，如丙酮；腈类，如乙腈；酸酐类，如乙酸酐；酯类，如乙酸乙酯；双烷亚砜类，如二甲基亚砜；含氮杂环化合物，如吡啶；烃类，例如低级烷，如庚烷；或芳族化合物，如苯、甲苯或二甲苯；或这些溶剂的混合物。在每一种情况下，都可以选出适合于上述反应的溶剂。
常规的方法可用于后处理获得的式I化合物或其盐，例如过量试剂的溶剂分解；重结晶；色谱，例如分配色谱，离子或凝胶色谱；于无机与有机溶剂相间分配；单次或多次萃取，特别在酸化或增加碱性或盐含量后进行；经吸湿盐干燥；消化；过滤；洗涤；溶解；通过蒸发浓缩(如果需要，在真空中或在高真空下)；蒸馏；结晶(例如)以油形式获得化合物或由母液结晶，用终产物的晶种接种也是可能的；或组合二或多个上面提到的后处理步骤，所述的后处理步骤也可以重复使用，等等。
使用的起始原料和中间体可以很纯(例如是上文刚提到的经后处理之物)，以部分纯化形式也可以，例如直接以粗产物的形式使用。
鉴于游离形式与盐形式的式I化合物间的紧密关系，上下文中，任何涉及游离化合物及其盐之说明，假定化合物含有成盐基团，若恰当和方便的话，则应理解为分别包括相应的盐和游离的化合物。
化合物，包括其盐，也可以以水合物的形式获得，或其晶体可以包括用于结晶的溶剂。
在本发明方法中，所用的起始原料优选是能产生本文开头所描述的特别有价值的新颖式I化合物的那些起始原料。
本发明还涉及该方法的这样一些形式，即根据这些方法，在任何阶段作为中间体获得的化合物均被用作起始原料，并进行余下的步骤，或是在所述的方法中，起始原料在反应条件下形成，或是使用其衍生物，例如其盐的形式。
本发明特别涉及制备式Ia的7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶衍生物或其盐的方法，该式Ia在式I的范围内且其中n是1至3，R是氢、卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基-氨基或三氟甲基，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，且a)R1和R2相互独立地是由下列基团取代苯基：苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；氢；未取代或卤代-或低级烷基取代的吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基  氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或由下列基团取代的低级烷基：卤素、氨基、低级烷基氨基、哌嗪子基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，且R1和R2另一基团是上文a)段中给出的除氢以外的基团之一，或c)R1和R2一起是C4-C10-1，4-链二烯亚基，它是未取代的或由下列基团取代：氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、硝基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，
所述的方法包含a)将式II的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物与式IIIa的苯胺衍生物反应，随后去除任何存在的保护基团和1-芳基-低级烷基基团Z(当它存在时)，
Figure A9619664000451
其中X是适合的离去基团，Z是氢或1-芳基-低级烷基，且余下的取代基如上文对式Ia化合物的定义，如果需要，任何存在于基团R1和R2中的游离官能团可被容易去除的保护基团保护，
Figure A9619664000452
其中R和n如上文对式Ia化合物的定义，如果需要，任何存在于基团R中的游离官能团可被容易去除的保护基团保护，或b)在脱水剂和叔胺存在下，将上文式IIIa的苯胺与式IV的吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物反应，并去除任何存在的保护基团，其中Z’是1-芳基-低级烷基，且R1和R2如上文对式Ia化合物的定义，任何存在于基团R1和R2中的游离官能团(如果需要)可被容易去除的保护基团保护，或c)制备式Ia化合物(其中R1是二甲基氨基-甲基，且余下的取代基如上文对式Ia化合物的定义)时，将N，N-二甲基-亚甲基碘化亚铵与一种相应于式Ia的化合物(其中R1是氢且余下的取代基如上文对式Ia化合物定义)反应，任何存在于基团R1和R2中的游离官能团(如果需要)可被容易去除的保护基团保护，然后除去所有存在的保护基或d)  制备式Ia化合物(其中基团R、R1和R2至少之一是羟基取代的苯基且余下的取代基如上文对式Ia化合物的定义)时，将三溴化硼与一种相应于式Ia的化合物(其中基团R、R1和R2至少之一是甲氧基取代的苯基且余下的取代基如上文对式Ia化合物定义)反应，任何存在于基团R、R1和R2中的游离官能团(如果需要)可被容易去除的保护基团保护，然后除去所有存在的保护基或e)制备式Ia化合物(其中基团R、R1和R2至少之一是氨基取代的苯基且余下的取代基如上文对式Ia化合物的定义)时，将一种相应于式Ia的化合物(其中基团R、R1和R2至少之一是硝基取代的苯基，且余下的取代基如上文对式Ia化合物定义)进行催化氢化反应，任何存在于基团R、R1和R2中的游离官能团(如果需要)可被容易去除的保护基团保护，然后除去所有存在的保护基。且进行方法a)至e)方案之一后，如果需要制备其盐，则将所得的式Ia游离化合物转化成盐，或如果需要制备游离的化合物，则将所得的式Ia化合物盐转化成游离化合物。
本发明还涉及式IIa的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物或其盐，其中X’是羟基或适合的离去基团，Z是氢或1-芳基-低级烷基，R1是氢或未取代或由二低级烷基氨基取代的低级烷基，且R2是a)由下列基团取代的苯基：氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基-甲氧基、苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；b)未取代或卤代-或低级烷基取代的吡啶基；c)N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；N-苄基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或d)由下列基团取代的低级烷基：α)卤素、氨基、低级烷基氨基、吡嗪子基、二低级烷基氨基，β)未取代或在苯基部分由下列基团取代的苯基氨基：卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，γ)羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或δ)式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，以及式II化合物(其中X’是羟基)的互变异构体4-酮衍生物。
本发明还涉及式IIa的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物及其盐其中X’是羟基或离去基团，Z是氢或1-芳基-低级烷基，且a)R1和R2相互独立地是由下列基团取代的苯基：氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基-甲氧基、苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；氢；未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；N-苄基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或由下列基团取代的低级烷基：卤素、氨基、低级烷基氨基、哌嗪子基、二低级烷基氨基、未取代或在苯基部分由下列基团取代的苯基氨基：卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，且R1和R2另一基团是上文a)段中给出的除氢以外的基团之一，或c)R1和R2一起是C4-C10-1，4-链二烯亚基，它是未取代的或由下列基团取代：氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、硝基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基；还涉及4-配衍生物，它是式IIa化合物(其中X’是羟基)的互变异构体。
本发明特别是涉及式IIa的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物及其盐其中X’是羟基或离去基团，Z是氢或1-芳基-低级烷基，且a)R1和R2相互独立地是由下列基团取代的苯基：苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；氢；未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或由下列基团取代的低级烷基：卤素、氨基、低级烷基氨基、哌嗪子基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基  氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，且另一基团是上文a)段中给出的除氢以外的基团之一，或c)R1和R2一起是C4-C10-1，4-链二烯亚基，它是未取代的或由下列基团取代：氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、硝基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，还涉及4-酮衍生物，它是式IIa化合物(其中X’是羟基)的互变异构体。
式IIa化合物和式IIa化合物(其中X’是羟基)互变异构体4-酮衍生物可以用作如上所示的式II、IV和IVa的起始原料，且可用类似制备这些起始原料的方法来制备。
本发明还涉及式XI的吡咯衍生物及其盐其中Z是氢或1-芳基-低级烷基，a)R1是氢或未取代或由二低级烷基氨基取代的低级烷基，且R2是α)由下列基团取代的苯基：氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基-甲氧基、苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；β)未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；γ)N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；N-苄基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基，或δ)由下列基团取代的低级烷基；δα)卤素、氨基、低级烷基氨基、哌嗪子基、二低级烷基氨基，δβ)未取代或在苯基部分由下列基团取代的苯基氨基：卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，δγ)羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基，或δδ)式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)R1和R2一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，且R5是氰基或低级烷氧基羰基。
本发明特别是涉及式XI的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物及其盐Z是氢或1-芳基-低级烷基，且a)R1和R2相互独立地是由下列基团取代的苯基：苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；氢；未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或由下列基团取代的低级烷基：卤素、氨基、低级烷基氨基、哌嗪子基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，且R1和R2另一基团是上文a)段中给出的除氢以外的基团之一，或c)R1和R2一起是未取代的或由下列基团取代C4-C10-1，4-链二烯亚基：氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、硝基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，R5是氰基或低级烷氧基羰基。
式XI的吡咯衍生物可以用作如上所示的式V和VI的起始原料，且可用类似制备这些起始原料的方法来制备。
本发明还涉及式IIa和XI中间体，其中取代基具有这样的定义，就是说使其可以获得权利要求1的式I化合物。药物组合物、其制备和根据本发明的式I化合物和含有这些化合物作为活性成分的组合物的应用
本发明还涉及包含一种式I化合物作为活性成分，且可以用于特别冶疗本文开头所提到的疾病的组合物。特别优选的是经肠给药和非经肠道给药于温血动物(特别是人)的组合物。经肠给药如经鼻、经颊、经直肠或特别是经口给药，非肠道给药如静脉、肌内或皮下给药。组合物包含单独的或优选与药物可接受载体一起的活性成分。活性成分的剂量取决于待冶疗的疾病和物种、其年龄、体重和个体的症状、个体的药物动力学数据、待冶疗的疾病以及给药的方式。
本发明还涉及用于人或动物体治疗方法中的药物组合物，涉及其制备方法(特别是用于冶疗肿瘤的组合物的形式)制备，以及涉及冶疗肿瘤的方法(特别是上面提到的那些肿瘤病)。
优选的药物组合物适合于对患病(对抑制蛋白激酶敏感的疾病，例如牛皮癣或肿瘤)的温血动物，特别是人给药，该药物组合物含有一种式I化合物，或其盐(当存在成盐基团时)，且其含量足以抑制蛋白激酶，并至少还含有一种药物上可接受的载体。
药物组合物包含大约1％至大约95％活性成分，单剂量的剂量形式优选包含大约20％至大约90％活性成分，且非单剂量的剂量形式优选包含大约5％至大约20％的活性成分。单位剂量形式是例如糖衣丸、片剂、安瓿瓶、管形瓶、栓剂或胶囊。其它的给药形式例如是膏剂、霜剂、糊剂、泡沫剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、分散液等。其实例是胶囊，包含大约0.05克至大约1.0克活性成分。本发明的药物组合物用本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、造粒、制糖膏、溶解或冻干方法。
优选使用活性成分的溶液，且也可以是悬浮液或分散液，特别是等渗水溶液、分散液或悬浮液，例如在包含单独的或与载体(例如薄荷醇)一起的活性成分的冻干组合物的情况下，所述的上述液体可以在使用前制成。药物组合物可以是消毒的和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、溶解剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液，且药物组合物是用本身已知的方法制备，例如通过常规的溶解和冻干的方法。上述溶液或悬浮液可以包含增加粘度物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
油悬浮剂包含常规用于注射目的，作为油组分的植物油、合成或半合成油。可以提到的特别是液体脂肪酸酯，该脂肪酸酯含有作为酸组分的具有8至22，特别是12至22个碳原子链长的脂肪酸，例如月桂酸、三癸酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山俞氧酸、或相应的不饱和酸、例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸，如果需要，加入抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子且是一或多元醇，例如一元、二元或三元醇，例如是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，但特别是甘醇和甘油。因此可以提到下列脂肪酸酯的实例：油酸乙酯、肉豆蔻异丙酯、棕榈酸异丙酯，“Labrafil M2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefoss②，巴黎)，“Labrafil M1944 CS”(不饱和的聚乙二醇化甘油酯，通过杏核油的醇化而制备，且是由甘油与聚乙二醇酯组成，Gattefoss②，法国)，“Labrasol”(饱和的聚乙二醇化甘油酯，通过TCM的醇化而制备，且是由甘油和聚乙二醇酯组成，Gattefoss②，法国)和/或“Miglyol 812”(链长C8至C12和脂肪酸的三甘油酯，H①ls AG，德国)，但特别是植物油，如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油且更特别是花生油。
注射剂组合物是用常规的方式在无菌条件下制备的；这点同样适合于将组合物导入安瓿瓶或管形瓶并将容器密封的工作。
用于口服的药物组合物可以例如如下法制备：将活性成分与一或多种固体载体混合，如果需要，将所得的混合物造粒，如果需要或必要，将此混合物或颗粒，加入附加的赋形剂，加工成片剂或糖丸核。
适合的载体特别是填料，如糖，例如乳糖、蔗糖、薄荷醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，且也可以是粘合剂，如淀粉，例如玉米、小麦、稻米或马铃薯淀粉，甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要，是崩解剂，如上述的淀粉，或是羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其盐，如藻酸钠。其它的赋形剂特别是流动调节剂或润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
以适合的，任选的肠溶包衣包被糖丸核，通常可以使用特别是浓缩的糖溶液，所述糖溶液可以包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或溶于适合的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或制备肠溶包衣时，可以使用适合的纤维素制剂，如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。染料或颜料可以加入片剂或糖丸包衣剂中，为了鉴别的目的，或为了指明活性成分的剂量。
口服药物组合物也包括由明胶组成的干填充胶囊，也包括由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)组成的软密封胶囊。干填充的胶囊可以含有颗粒形式的活性成分，与填料如玉米淀粉，粘合剂和/或滑动剂如滑石或硬脂酸镁，及任选稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分优选溶解于或悬浮于适合的液体赋形剂，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，其中也可以加入稳定剂和分散剂，例如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。
其它口服剂量形式例如是用常规方式制备的糖浆，它包含例如悬浮形式的活性成分且浓度为约5％至20％，优选约10％，或相近的浓度，可在例如以5或10毫升的量给药时提供合适的一次性剂量。同样适合的例如是粉化或液化浓缩物，可用于制成饮料，例如放入牛奶中。这种浓缩物也可以以单剂量的量包装。
适合的直肠给药的药物组合物例如是栓剂，它由活性成分与栓剂基质组合而成。适合的栓剂基质例如是天然或合成三甘油酯、链烷烃、聚乙二醇或高级链烷醇。
对于非经肠道给药的应用，特别适合的是水溶性形式(例如水溶性盐形式)的活性成分水溶液，或注射水悬浮液，它含有增粘度物质(例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖)及稳定剂(如果需要)。活性成分(任选与赋形剂一起)也可以是冻干物形式，且在非肠道给药前，通过加入适合的溶剂可以制成溶液。
溶液，如用于例如非肠道给药的溶液，也可以用作输液溶液。
优选的防腐剂例如是抗氧化剂，如抗坏血酸，或杀微生物剂，如山梨酸或苯甲酸。
膏剂是水包油乳液，它含有至多70％，但优选20％至50％的水或液相。适合的脂相特别是烃，例如石油冻、石蜡油或硬石蜡，为了改善水结合能力，优选含有适合的羟基化合物，如脂肪醇或其脂类，例如鲸蜡醇或羊毛蜡醇，如羊毛蜡。乳化剂是相应的亲脂物质，如失水山梨醇脂肪酸酯(Spans)，例如失水山梨醇油酸酯和/或失水山梨醇异硬脂酸酯。水相的添加物例如是润湿剂，例如甘醇、丙二醇、山梨醇和/或聚乙二醇之类的多元醇，且也可以是防腐剂和香料。
脂肪膏是无水的且含有作为基质的(特别是)烃，例如石蜡、石蜡冻或石蜡油，也可以是天然或部分合成的脂肪，例如椰子脂肪酸三甘油酯，或优选是硬化的油，例如氢化的花生油或蓖麻油，也可以是甘油的部分脂肪酸酯，例如甘油单-和/或二硬脂酸酸，且也可以是增加水吸收性的脂肪醇，与上述膏剂提到的乳化剂和/或添加剂。
霜剂是水包油乳液，它含有多于50％的水。作为油基质，特别使用的是脂肪醇，例如月桂醇、鲸蜡醇或硬脂醇，脂肪酸，例如棕榈酸和硬脂酸，液体或固体蜡，例如肉豆蔻异丙酯、羊毛蜡或蜂蜡，和/或烃，例如石油冻(矿脂)或石蜡油。适合的乳化剂是亲水性占优势的表面活性物质，如相应的非离子乳化剂，例如多元醇的脂肪酸酯或其环氧乙烷加成物，如聚甘醇的脂肪酸酯或聚氧乙烯失水山梨醇酯或脂肪酸酯(吐温)，且也可是聚氧乙烯脂肪醇酯或脂肪酸酯，或相应的离子乳化剂，如脂肪醇硫酸碱金属盐，例如月桂基硫酸钠、鲸蜡基硫酸钠或硬脂基硫酸钠，它们通常在脂肪醇例如鲸蜡醇或硬脂醇存在时使用。水相的添加剂特别是降低霜剂干化的试剂，例如多元醇，如甘油、山梨醇、丙二醇和/或聚乙二醇，且也可以是防腐剂和香料。
糊剂是具有能吸收分泌物的粉剂组分的霜剂和膏剂，该吸收分泌物组分是金属氧化物，例如氧化钛或氧化锌，也可以是滑石和/或硅酸铝，其目的是结合存在的任何水分或分泌物。
泡沫剂由加压的容器给药，是气雾形式的液体水包油乳液；用作抛射剂气体的是卤代烃，如氯氟-低级烷，例如二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷，或优选非卤代的气态烃、空气、N2O或二氧化碳。用作油相特别是在膏剂和霜剂情况中使用过的那些物质；也可以使用提到的相关添加剂。
酊剂和溶液通常有水-乙醇基质(其中加入(特别是)多元醇，例如甘油、甘醇和/或聚乙二醇，作为保湿剂用于降低蒸发)和脂肪恢复物质(如脂肪酸与低分子量聚乙二醇的酯，这就是说溶于含水混合物中的亲脂物质，作为由乙醇从皮肤上带走的脂肪物质的替代品)，如果需要，还有其它辅助物和添加剂。
本发明还涉及冶疗上述生理病症，特别是冶疗那些对蛋白激酶抑制有应答的病症的程序或方法。在预防上或冶疗上，式I化合物可以以原样或以药物组合物的形式给药，优选以对所述疾病有效的量，给药于需要这种处理的温血动物，例如人，所述的化合物特别是以药物组合物的形式使用。在个体具有约70千克体重的情况下，每天的给药剂量大约0.1克至大约5克，优选大约0.5克至大约2克本发明化合物。
下列实施例用于说明本发明而不能限制本发明的范围。
所用的简写或缩写具有下列定义：洗脱液(梯度液)：HPLC梯度液：Grad20    20％→100％，a)于b)中，经20分钟。洗脱液a)：乙腈+0.05％TFA；洗脱液b)：水+0.05％TFA。柱(250×4.6mm)，填充反相材料C18-Nlcleosil(5微米平均粒径，用十八烷基甲硅烷共价衍生的硅胶，Macherey & Nagel，Duren，德国)。用254纳米处的紫外吸收检测。保留时间(tRet)以分钟给出，流速：1毫升/分钟。缩写abs          无水brine        饱和氯化钠溶液DEPC         二乙基焦碳酸酯(二碳酸二乙基酯)DMF          二甲基甲酰胺DMPU         1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮DMSO         二甲基亚砜EI-MS        电子碰撞电离质谱FAB-MS       快速原子轰击质谱HPLC         高压液相色谱HV           高真空min          分钟m.p.         熔点MS           质谱RT           室温TFA          三氟乙酸THF          四氢呋喃TLC          薄层色谱TLC-Rf      薄层色谱相应的Rf值TPTU         四氟硼酸O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓盐用于NMR谱数据的缩写b            宽峰d            双峰J            偶合常数m            多峰q            四峰s             单峰t             三峰说明：单用“己烷”一词是指己烷异构体的混合物。单用“丁醇”一词是指“正丁醇”。实施例1：4-(3-氯-苯胺基)-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在氩气氛下，将40毫升DMPU加入到置于90毫升正丁醇中的6.53克(28.3毫摩尔)4-氯-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和4.46克(42.5毫摩尔)3-氯-苯胺中，并将此反应混合物在140℃下搅拌12小时。将暗棕色的悬浮液冷却并过滤。进一步的产物可以通过用100毫升水沉淀而由母液获得。用乙醇/THF消化，产生标题化合物：m.p.＞300℃；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：12.49 and 9.66(2s，2H)，8.63(d，J＝5，1H)，8.40和8.25(2s，2H)，7.91(m，2H)，7.84(d，J＝8，1H)，7.57(s，1H)，7.33(m，2H)，7.06(d，J＝8，1 H)；HPLC：tRet(Grad20)＝10.1min；MS：(M)+＝321.起始原料如下制备：步骤1.1：2-(5-氨基-4-乙氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-N-苄基-吡啶鎓溴化物
在氩气氛下，将658毫克(2.0毫摩尔)N-苄基-2-溴-吡啶鎓溴化物(制备参见：《杂环化学杂志》[J.Heterocyclic Chem.]28，1083(1991))导入20毫升无水二氯甲烷中，且向其中加入308毫克(2.0毫摩尔)2-氨基-吡咯-3-羧酸乙酯(制备参见：《杂环化学杂志》[J.Heterocyclic Chem.]23，1555(1986))。反应混合物遮光搅拌2天。由于反应不完全，加入232微升(2毫摩尔)2，6-卢剔啶和另外的0.20毫摩尔2-氨基-吡咯-3-羧酸乙酯。再搅拌12小时后，将反应混合物通过蒸发浓缩，并将残留物用异丙醇消化。过滤，用己烷洗涤，并干燥，产生标题化合物，根据其1H-NMR谱，它仍含有大约10％的N-苄基-2-溴-吡啶鎓溴化物；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：11.45(1H)，8.70(d，J＝7，1H)，8.38(t，J＝7，1H)，8.00(d，J＝7，1H)，7.67(t，J＝7，1H)，7.42(m，3H)，7.14(d，J＝7，2H)，6.85(d，J＝3，1H)，6.45(sb，2H)5.91(s，2H)，4.13(q，J＝7，2H).1.19(t，J＝7，3H)；FAB-MS：(M+H)+＝322.步骤1.2：6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇
在保护气氛下，在150℃下，将置于195毫升甲酰胺中的27.07克(2-(5-氨基-4-乙氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-N-苄基-吡啶鎓溴化物与97.6毫升DMF(经4埃分子筛干燥)和48.8毫升甲酸一起加热16小时。当暗棕色的反应混合物于冰浴中冷却后，结晶出标题化合物，且可以滤出，并用异丙醇和乙醚洗涤；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.5和11.9(2s，2H)，8.60(d，J＝7，1H)，8.05-7.8(m，3H)，7.28(dd，J1＝7，J2＝9，1H)，7.20(s，1H)；FAB-MS：(M+H)+＝213.步骤1.3：4-氯-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-]嘧啶伴随排除水分，将7.05克(33.2毫摩尔)6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-4-醇与70毫升磷酰氯在沸点下加热2小时。暗棕色的悬浮液通过蒸发浓缩至20毫升残留体积。残留物分批导入水中，用固体碳酸氢钠中和，并向其中加入0.2升乙酸乙酯。过滤并用热THF洗涤，产生标题化合物；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：13.2(sb，1H)，8.72(d，J＝7，1H)，8.63(s，1H)，8.23(d，J＝11，1H)，7.97(t，J＝11，1H)，7.46(dd，J1＝7，J2＝11，1H)，7.35(s，1H).还有些产物可以由滤液和THF洗涤溶液中分离出，通过蒸发浓缩，通过乙酸乙酯/水间分配，并用乙酸乙酯/乙醚消化而分离出来。实施例2：4-(3-氯-苯胺基)-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐将1.48克(4.6毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(参见实施例1)悬浮于115毫升二噁烷中；伴随冷却，加入46毫升0.1NHCl溶液(0.1当量盐酸溶液)，并将反应悬浮液在RT下搅拌2.5小时。悬浮液通过蒸发浓缩，并将残留物置于400毫升热甲醇中搅拌，并过滤。趁热经活性炭过滤滤液，通过蒸发浓缩，并用冷乙醇消化；m.p.276-278℃；1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：13.1和10.7(2s，2H)，8.71(d，J＝5，1H)，8.45和8.08(2s，2H)，8.00(m，2H)，7.76(d，J＝8 1H)，7.68(s，1H)，7.50(d，J＝8，1H)，7.42(m，1H)，7.27(d，J＝8，1H).实施例3：4-(3-氯-苯胺基)-5-二甲基氨基甲基-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
伴随排除水分，将60.1毫克(0.325毫摩尔)N，N-二甲基-亚甲基碘化物铵(Fluka；Buchs/瑞士)加入到置于3毫升无水THF中的80.4毫克(0.25毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶中(参见实施例1)。THF与反应混合物在回流下沸腾3天。将反应混合物于乙酸乙酯和饱和的碳酸钠溶液间分配，并且分离出无机相，并用2份乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤3次，用盐水洗涤1次，经硫酸镁干燥，并通过蒸发来浓缩，用乙酸乙酯/乙醚消化，产生标题化合物；m.p.247-251℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.8和12.2(2s，2H)，8.71(m，1H)，8.37和8.23(2s，2H)，7.93(m，1H)，7.80(d，J＝8，1H)，7.47(d，J＝8，1H)，7.37(m，2H)，7.03(d，J＝8，1H)，4.18(s，2H)，2.40(s，6H)；MS：(M)+＝378.实施例4：4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在保护气氛下，将20毫克(0.09毫摩尔)6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-醇(参见步骤1.2)与1毫升磷酰氯一起加热沸腾30分钟。将反应混合物通过蒸发浓缩至干，并用1毫升正丁醇制成悬浮液。加入16.4毫克(0.108毫摩尔)3-氯-4-氟-苯胺，并将此悬浮液在回流下沸腾2小时。之后将暗棕色的悬浮液通过蒸发浓缩，并将残留物溶解于甲醇中。加入硅胶，并进行干燥。将粉末加样到硅胶柱上，用乙酸乙酯洗脱，产生标题化合物；       1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.5(sb，HN)，9.64(s，HN)，8.64(d，J＝5，1H)，8.38(s，1H)，8.35(dd，J1＝7，J2＝3，1H)，7.92(m，2H)，7.83(m，1H)，7.53(s，1H)，7.41(t，J＝9，1H)，7.33(m，1H)；HPLC：tRet(Grad20)＝10.4min；MS：(M)+＝339实施例5：4-(3-氯-苯胺基)-5-甲基-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3d]-嘧啶和4-(3-氯-苯胺基)-5-甲基-6-(N-苄基-吡啶鎓-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溴化物
伴随排除空气，将529微升(5.0毫摩尔)3-氯-苯胺加入置于10毫升异丙醇中的大约1.2毫摩尔4-氯-5-甲基-6-(N-苄基-吡啶鎓-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶中，并将此反应混合物在回流下沸腾3小时。反应混合物通过蒸发浓缩，残留物经硅胶色谱层析。用乙酸乙酯/乙醇(7∶3)和二氯甲烷/甲醇(7∶3)洗脱，先产生4-(3-氯-苯胺基)-5-甲基-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A)，之后产生4-(3-氯-苯胺基)-5-甲基-6-(N-苄基-吡啶鎓-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溴化物(B)。A也通过将B加热获得。
          m.p.251-252℃；1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：12.75和9.25(2sb)，8.75(d，J＝5，1H)，8.35(s，1H)，8.05-7.85(m，3H)，7.66(d，J＝8，1H)，7.45(m，2H)，7.29(d，J＝8，1H)，2.84(s，3H)；FAB-MS：(M+H)+＝336.B：m.p.171-172℃(激烈起泡)；1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：12.65(sb)，9.48(d，J＝6，1H)，8.80(t，J＝8，1H)，8.59(sb，1H)，8.43(s，1H)，8.3(m，2H)，7.94(m，1H)，7.72(d，J＝8，1H)，7.40(t，J＝8，1H)，7.28(m，3H)，7.17(d，J＝8，1H)，6.94(m，2H)，5.93(s，2H)，2.27(s，3H)；FAB-MS：(M+H)+＝426.起始原料制备如下：步骤5.1：2-(5-氨基-4-氰基-3-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-苄基-吡啶鎓溴化物在氩气氛下，将1.81克(5.5毫摩尔)N-苄基-2-溴-吡啶鎓溴化物[制备参见：《杂环化学杂志》[J.Heterocyclic Chem.]28，1083(1991)]加入到置于40毫升二氯甲烷和639微升(5.5毫摩尔)卢剔啶中的605.5毫克(5.0毫摩尔)2-氨基-3-氰基-4-甲基-吡咯[制备参见，《合成》[Synthesis](1976)，51]中。在RT下搅拌5.5小时后，将反应混合物通过蒸发浓缩至大约原体积的一半。将悬浮液过滤，并用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)和乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗涤，产生标题化合物：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.83(s，1H)，9.10(d，J＝7，1H)，8.49(t，J＝7，1H)，7.96(m，2H)，7.30(m，3H)，6.95(m，2H)，6.57和5.80(2s，each 2H)，1.76(s，3H)；FAB-MS：(M+H)+＝289.步骤5.2：5-甲基-6-(N-苄基-吡啶鎓-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-醇
在保护气氛下，将1.182克(3.2毫摩尔)2-(5-氨基-4-氰基-3-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-苄基-吡啶鎓溴化物置于12毫升甲酸中在110℃下加热90分钟。反应混合物通过蒸发浓缩，残留物冻干除水，最后再次冻干除去含有少量水的二噁烷，产生标题化合物：1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：12.0(sb)，9.40(d，J＝8，1H)，8.73(t，J＝8，1H)，8.25(m，2H)，7.98(s，1H)，7.27(m，3H)，6.90(m，2H)，5.92(s，2H)，2.04(s，3H)；HPLC tRet(20)＝5.8min；FAB-MS：(M+H)+＝317.步骤5.3：4-氯-5-甲基-6-(N-苄基-吡啶鎓-2-基)7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
伴随排除水分，将500毫克(1.2毫摩尔)5-甲基-6-(苄基-吡啶鎓-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇和15毫升磷酰氯加热沸腾2小时。通过蒸发浓缩反应混合物，产生标题化合物即HPLC：tRet(Grad20)＝8.8min；FAB-MS：(M+H)+335.实施例6：4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-5-甲基-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
用3-氯-4-氟-苯胺，类似于实施例5获得标题化合物：
m.p.277-278℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.3(sb)，8.73(d，J＝5，1H)，
8.33(s，1H)，7.96(m，2H)，7.88(d，J＝8，1H)，7.67(m，1H)，7.52(t，J＝9，1 H)，7.40(m，
1H)，2.83(s，3H)；MS：(M)+353.实施例7：4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将133毫克(0.866毫摩尔)4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[制备参见：《比利时化学》[Chem.Ber.]112，3526(1979)]与136微升(1.3毫摩尔)3-氯-苯胺在4毫升正丁醇中加热沸腾90分钟。将暗绿色的反应溶液用乙醇稀释，并趁热经活性炭过滤。通过蒸发浓缩，于异丙醇中搅拌，过滤并由含有少量乙醇的热异丙醇中重结晶，产生标题化合物；m.p.230-233℃；12.5和10.7(2sb，2H)，8.42和7.97(2s，2H)，7.67(d，J＝8，1H)，7.48(t，J＝8，1H)，7.43(m，1H)，7.29(d，J＝8，1H)，6.93(sb，1H)；FAB-MS：(M+H)+＝245.实施例8：4-(3-氯-苯胺基)-6-(联苯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将220毫克(0.72毫摩尔)4-氯-6-(联苯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和151微升(1.44毫摩尔)3-氯-苯胺于5毫升丁醇中的悬浮液加热沸腾过夜。冷却，过滤并用大量的乙醇洗涤，最后用己烷洗涤，产生标题化合物；1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：12.46(sb，1H)，9.6(s，1H)，8.40(s，1H)，8.28(m，1H)，7.98(d，J＝8，2H)，7.8(m，5H)，7.52和7.38(2t，J＝8，each 2H)，7.30(s，1H)，7.08(db，J＝8，1H)；MS：(M)+＝397.起始原料如下制备：步骤8.1：2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(联苯-4-基)-1H-吡咯在氩气氛下，将1.65克(10毫摩尔)2-脒基-乙酸乙酯盐酸盐[制备参见：Liebigs Ann.Chem.，1895(1977)]导入10毫升乙醇中，并在0-5℃下，向其中加入0.73克(10毫摩尔)乙醇钠。将亮黄色悬浮液搅拌20分钟，之后向其中加入1.4克(5毫摩尔)2-溴-1-(联苯-4-基)-乙-1-酮(2-溴-4’-苯基-乙酰苯；Aldrich；Milwaukee/美国)。在RT搅拌48小时后，反应混合物通过蒸发浓缩，并将残留物用乙酸乙酯消化，用3份水和盐水洗涤。水相用乙酸乙酯萃取二次，有机相经硫酸镁干燥，通过蒸发浓缩。柱色谱层析(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷[1∶1])，并在二异丙醚/己烷中搅拌，产生标题化合物；m.p.186-188℃；TLC-Rf＝0.17(乙酸乙酯/己烷[1∶1])；FAB-MS：(M+H)+＝306。步骤8.2：6-(联苯-4-基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-醇
于150℃下，将766毫克(2.5毫摩尔)2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(联苯-4-基)-1H-吡咯置于5毫升甲酰胺、2.5毫升DMF和1.25毫升甲酸中搅拌20小时。反应混合物用异丙醇稀释，并过滤。用异丙醇和己烷洗涤，产生标题化合物；m.p.＞330℃；FAB-MS：(M+H)+＝288。步骤8.3：4-氯-6-(联苯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在保护气氛下，将430.5毫克(1.5毫摩尔)6-(联苯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇置于6毫升磷酰氯中加热沸腾4小时。反应混合物倒入冰-水和乙酸乙酯中。水相分离出来，并用乙酸乙酯萃取。通过蒸发将有机相浓缩，并在热THF/异丙醇中搅拌残留物，产生标题化合物；m.p.295-300℃(分解)；FAB-MS：(M+H)+＝306。实施例9：4-(3-氯-苯胺基)-6-(萘-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将98毫克(0.35毫摩尔)4-氯-6-(萘-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和73微升(0.7毫摩尔)3-氯-苯胺置于8毫升丁醇中加热沸腾5小时。冷却，过滤并用异丙醇和己烷洗涤，产生标题化合物；m.p.278-284℃；TLC-Rf＝0.5(乙酸乙酯/己烷[1∶1])；FAB-MS：(M+H)+＝371。起始原料制备如下：步骤9.1：2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(萘-2-基)-1H-吡咯
在氩气氛下，将834毫克(5毫摩尔)2-脒基-乙酸乙酯盐酸盐[制备参见：Liebigs Ann.Chem.，1895(1977)]导入10毫升乙醇中，并在0-5℃下，向其中加入358毫克(5毫摩尔)乙醇钠。将亮黄色悬浮液搅拌15分钟，之后向其中加入623毫克(2.5毫摩尔)2-溴-1-(萘-2-基)-乙-1-酮(2-溴-2’-乙酰萘；Aldrich；Milwaukee/美国)。在RT搅拌3天后，反应混合物通过蒸发浓缩。将残留物用乙酸乙酯/水消化并过滤，分离出有机相，用3份水和盐水洗涤。水相用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥，通过蒸发浓缩。柱色谱层析(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷[1∶1])，并在二异丙醚/己烷中搅拌，产生标题化合物；m.p.149-151℃；TLC-Rf＝0.5(乙酸乙酯/己烷[1∶1])；FAB-MS：(M+H)+＝281。步骤9.2：6-(萘-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4醇
于150℃下，将420毫克(1.5毫摩尔)2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(萘-4-基)-1H-吡咯置于3毫升甲酰胺、1.5毫升DMF和0.75毫升甲酸中搅拌22小时。反应混合物用大约1毫升异丙醇稀释并过滤。用乙醇、异丙醇和己烷洗涤，产生标题化合物；m.p.＞300℃；1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：12.2(sb)，8.39(s，1H)，8.0(m，2H)，7.9(m.3H)，7.53(m，2H)，7.11(s，1H).步骤9.3：4-氯-6-(萘-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在保护气氛下，将198.5毫克(0.76毫摩尔)6-(萘-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇置于3毫升磷酰氯中加热沸腾5小时。反应混合物倒入冰-水中，并搅拌1小时，以使反应完全。滤出晶体，用水洗涤。将粗产物溶解于THF/甲醇中，经活性炭过滤，通过蒸发浓缩滤液，并在异丙醇中搅拌残留物，用己烷洗涤，产生标题化合物；m.p.268-269℃(分解)；FAB-MS：(M+H)+＝280。实施例10：4-(3-氯-苯胺基)-6-(2-羟基-苯基)-7H-[2，3-d]嘧啶盐酸盐在干燥装置中，在氩气氛下，将6.72克(19.16毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-(2-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶导入150毫升二氯甲烷中。在冰冷却下，用1小时，向其中滴加入置于100毫升二氯甲烷中18.4毫升(191.6毫摩尔)三溴化硼的溶液。在冰浴中搅拌3小时后，将悬浮液倒入0.5升冰-水中，并过滤。残留物用乙酸乙酯消化，并用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。水相用乙酸乙酯萃取二次，有机经硫酸镁干燥，通过蒸发浓缩，并从乙醇/己烷中结晶出来，产生标题化合物；1H-1NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.41(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(d，J＝8，1H)，7.64(d-J＝8，1H)，7.50(m，2H)，7.35(d，J＝8，1H)，7.23(m，1H)，7.04(d，J＝8，1H)，6.95(dd，J＝8，1H)；FAB-MS：(M+H)+＝337.起始原料制备如下：步骤10.1：2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯
类似于步骤8.1，将置于150毫升无水乙醇中的14.5克(87毫摩尔)2-脒基-乙酸乙酯盐酸盐与5.9克(87毫摩尔)乙醇钠和10.3克(44毫摩尔)2-溴-1-(2-甲氧基-苯基)-乙-1-酮(2-溴-2’-甲氧基-乙酰苯；Aldrich；Milwaukee/美国)反应，形成标题化合物；m.p.128℃；TLC-Rf＝0.25(己烷/乙酸乙酯[2∶1])。步骤10.2：6-(2-甲氧基-苯基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-醇
在保护气氛下，将7.66克(31毫摩尔)2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯置于63毫升甲酰胺、31.5毫升DMF和17.7毫升甲酸中在150℃下加热过夜。后处理类似于步骤8.2，产生标题化合物；TLC-Rf＝0.33(己烷/乙酸乙酯[1∶1])。步骤10.3：4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在氩气氛下，将6.2克(25.7毫摩尔)6-(2-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇和62毫升磷酰氯中在125℃下加热1.5小时。反应混合物倒入冰-水中，并用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并通过蒸发浓缩。用乙酸乙酯经硅胶柱过滤，产生标题化合物；TLC-Rf＝0.8(己烷/乙酸乙酯[1∶1])。步骤10.4：4-(3-氯-苯胺基)-6-(2-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将6.6克(25.4毫摩尔)4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和5.34克(50.8毫摩尔)3-氯-苯胺置于100毫升正丁醇中加热沸腾1.5小时。将反应混合物冷却，之后过滤，并用乙醚和己烷洗涤。闪式色谱层析(二氧化硅；干态加样；己烷/乙酸乙酯[2∶1]→乙醇/丙酮[1∶1])产生标题化合物；m.p.221-222℃；TLC-Rf＝0.3(己烷/乙酸乙酯[1∶1])；FAB-MS：(M+H)+＝351。实施例11：4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐
类似于实施例10，将置于150毫升二氯甲烷中的4.53克(12.91毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶与置于150毫升二氯甲烷中的12.4毫升(129毫摩尔)三溴化硼反应，形成标题化合物；        HPLC：tRet(Grad20)＝10.5min；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.61，10.07和9.68(3sb，3H)，8.35(s，1H)，8.09(s，1H)，7.76(d，J＝8，1H)，7.39(dd，J＝8，1H)，7.27(m，2H)，7.23(s，1H)，7.12(1H)，7.11(s，1H)，6.77(m，1H).起始原料制备如下：步骤11.1：2-氨基-3-乙氢基羰基-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯
类似于步骤8.1，将置于150毫升无水乙醇中的14.5克(87毫摩尔)2-脒基-乙酸乙酯盐酸盐与5.9克(87毫摩尔)乙醇钠和10.3克(44毫摩尔)2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙-1-酮(2-溴-3’-甲氧基-乙酰苯；Janssen)反应，形成标题化合物；m.p 96-97℃；TLC-Rf＝0.2(己烷/乙酸乙酯[2∶1])。步骤11.2：6-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-醇
在保护气氛下，将7.19克(29毫摩尔)2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯置于59毫升甲酰胺、29.5毫升DMF和14.7毫升甲酸中在150℃下加热过夜。后处理类似于步骤8.2，产生标题化合物；TLC-Rf＝0.3(己烷/乙酸乙酯[1∶1])。步骤11.3：4-氯-6-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
伴随排除水分，将5.28克(21.9毫摩尔)6-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇和53毫升磷酰氯加热沸腾1.5小时。将反应混合物冷却并过滤。残留物溶解于乙酸乙酯中，并用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。水相用乙酸乙酯萃取一次，用硫酸镁干燥，并蒸发浓缩，产生标题化合物；TLC-Rf＝0.73(己烷/乙酸乙酯[1∶1])。步骤11.4：4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将5.68克(21.9毫摩尔)4-氯-6-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和4.59克(43.7毫摩尔)3-氯-苯胺置于75毫升正丁醇中加热沸腾1.5小时。后处理类似于步骤10.4，产生标题化合物；m.p.262-263℃；FAB-MS：(M+H)+＝351。实施例12：4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐
伴随排除水分，在大约0℃下，将置于100毫升二氯甲烷中的6毫升三溴化硼用40分钟加入到置于60毫升二氯甲烷中的2.0克(5.7毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶中。在RT搅拌21小时后，将反应混合物过滤。用大约1升己烷，将粗产物由滤液中沉淀出来，滤出，并用己烷洗涤。残留物用0.2升水和0.6升乙酸乙酯消化，并用5％的碳酸氢钠溶液使之呈中和。将有机相分离出来，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并通过蒸发浓缩。从含有己烷的热甲醇中结晶，产生标题化合物；C18H14N4OBrCl计算分析值：(+0.13H2O)：C 51.47％，H 3.36％，N 13.34％，Br 19.02％，Cl 8.44％；实测值：C 51.58％，H 3.32％，N13.37％，Br19.29％，Cl 8.46％；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：12.85和10.60(2sb，2H)，10.5-9.5(sb)，8.37(s，1H)，7.92(s，1H)，7.67(d，J＝8，2H)，7.63(d，J＝8，1H)，7.51(dd，J＝8，1H)，7.33(d，J＝8，1H)，7.06(s，1H)，6.90(d，J＝8，2H).起始原料制备如下：步骤12.1：2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯
类似于步骤8.1，将置于20毫升无水乙醇中的1.67克(10毫摩尔)2-脒基-乙酸乙酯盐酸盐与716毫克(10毫摩尔)乙醇钠和1.145克(5.0毫摩尔)4-甲氧基-苯乙酰溴(Fluka；Buchs/瑞士)反应，形成标题化合物；m.p.141-142℃；TLC-Rf＝0.4(己烷/乙酸乙酯[1∶1])；FAB-MS：(M+H)+＝261。步骤12.2：6-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-醇
在保护气氛下，将611毫克(2.3毫摩尔)2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯置于5毫升甲酰胺、2.5毫升DMF和1.25毫升甲酸中在150℃下加热过夜。后处理类似于步骤8.2，产生标题化合物；m.p.＞300℃；FAB-MS：(M+H)+242。步骤12.3：4-氯-6-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
伴随排除水分，将121毫克(0.50毫摩尔)6-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇和1毫升磷酰氯中加热沸腾1.5小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取二次。有机相用水和盐水洗涤三次，用硫酸镁干燥，并蒸发浓缩。将残留物置于乙醚中搅拌，产生标题化合物；m.p.248-249℃；FAB-MS：(M+H)+＝260。步骤12.4：4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将95毫克(0.365毫摩尔)4-氯-6-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和77微升(0.732毫摩尔)3-氯-苯胺置于3毫升正丁醇和几滴DMPU中的溶液加热沸腾2小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯和异丙醇稀释，并过滤；m.p.294-295℃；FAB-MS：(M+H)+＝351。实施例13：4-(3-氯-苯胺基)-5-二甲基氨基甲基-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在氩气氛下，将96.2毫克(0.52毫摩尔)N，N-二甲基-亚甲基-碘化铵(Fluka；Buchs/瑞士)加入到置于4.8毫升无水THF中的134.7毫克(0.40毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶中。THF和反应混合物在回流下沸腾1.5小时。后处理如实施例3中所描述，从热乙醇中重结晶，产生标题化合物；m.p.269-271℃；TLC-Rf＝0.31(CH2Cl2甲醇[10∶1])；MS：(M)+＝393；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.48，11.91和9.75(3s，3H)，8.32和8.25(2s，2H)，7.40(d，J＝8，1H)，7.34(1H)，7.32(d，J＝8，2H)，7.00(d，J＝8，1H)，6.89(d，J＝8，2H)，3.72(s，2H)，2.36(s，6H).实施例14：4-(3-氯-苯胺基)-5-二甲基氨基甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在氩气氛下，将置于33.6毫升无水THF中的898.2毫克(2.80毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶与673.4毫克(3.64毫摩尔)N，N-二甲基-亚甲基碘化亚铵(Fluka；Buchs/瑞士)回流沸腾过夜。反应混合物在乙酸乙酯和1N(＝1当量)盐酸间分配。有机相分离出来，并用水洗涤三次。水相用乙酸乙酯反萃取一次，并用固体碳酸钠使之呈碱性，产生悬浮液，向其中加入乙酸乙酯，于是固体集中到有机相中。有机相用水洗涤三次，使之呈中性，水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机相(悬浮液)通过蒸发浓缩。将残留物置于乙醚中搅拌，产生标题化合物；
                   MS：(M)+＝377；1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：12.57和12.12(2s，2H)，8.38(s，1H)，8.29(m，1H)，7.55(m，4H)，7.5-7.3(m，3H)，7.04(dm，J＝8，1H)，3.79(s，2H)，2.38(s，6H).起始原料制备如下：步骤14.1：6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇
在保护气氛下，将2.30克(10毫摩尔)2-氨基-3-乙氧基羰基-5-苯基-1H-吡咯[制备参见：《合成》[Synthesis]272(1987)]置于20毫升甲酰胺、10毫升DMF和5毫升甲酸中在150℃下加热24小时。将反应混合物冷却，过滤，并将残留物用异丙醇/己烷洗涤。于热异丙醇中搅拌，产生标题化合物：m.p.＞300℃；FAB-MS：(M+H)+＝212。步骤14.2：4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
伴随排除水分，将1.795克(8.5毫摩尔)6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]吡啶-4-醇和27毫升磷酰氯加热沸腾3小时。将反应混合物倒入冰-水中，过滤，并用热异丙醇和己烷洗涤，产生标题化合物；FAB-MS：(M+H)+＝230。步骤14.3：4-(3-氯-苯胺基)-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将1.251克(5.45毫摩尔)4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和1.15毫升(10.9毫摩尔)3-氯-苯胺置于20毫升正丁醇和0.5毫升DMPU中的悬浮液加热沸腾2小时。将反应混合物冷却并过滤。将残留物置于热THF/甲醇中搅拌，产生标题化合物；m.p.285-286℃；FAB-MS：(M+H)+＝321。实施例15(参考实施例)：4-(3-氯-苯胺基)-嘧啶并[4，5-b]吲哚
Figure A9619664000671
将5.7克(15毫摩尔)N-苄基-4-(3-氯-苯胺基)-嘧啶[4，5-b]吲哚加入到置于50毫升甲苯中的7.6克无水氯化铝悬浮液中，并将反应混合物在100℃下加热45分钟。将反应混合物冷却至RT，倒入冰-水中，并搅拌大约30分钟，沉淀出粗产物。将粗产物用抽吸滤出，并用水洗涤。弃去滤液。将粗产物溶解于THF/乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠溶液，之后用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩。当静置于冰箱中时，4-(3-氯-苯胺基)-嘧啶[4，5-b]吲哚晶体沉淀出来。用环己烷将产物完全沉淀出来。进一步的纯化通过用乙酸乙酯消化来实施。获得的标题化合物，为微粉红色晶体形式；m.p.＞260℃；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：12.20(s，吡咯NH)，8.97(s，苯胺NH)，7.1-8.5(m，8芳族H+嘧啶H)；FAB-MS：(M+H)+＝295。盐酸盐
将2.8克4-(3-氯-苯胺基)-嘧啶并[4，5-b]吲哚趁热溶解于400毫升THF中，并冷却至RT，伴随搅拌，向其中加入2.8毫升HCl溶于乙醚中的5M溶液。加入大约250毫升乙醚后，于冰浴中冷却，沉淀出4-(3-氯-苯胺基)-嘧啶并[4，5-b]吲哚盐酸盐，为无色晶体形式，m.p.280-286℃。起始原料制备如下：步骤15.1：4-羟基-5，6-四亚甲基-7-苄基-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将15克2-氨基-1-苄基-3-氰基-4，5，6，7-四氢吲哚(由2-羟基-环己酮、苄基胺和马来酰二腈，用已知的方法制备(参见，H.J.Roth和K.Eger，Arch.Pharmaz.308，179(1975))与100毫升85％的甲酸在110℃下沸腾5小时。反应溶液用冰浴冷却，沉淀出浅棕色晶体。将悬浮液倒入大约200毫升冰-水中，并搅拌大约10分钟。之后将沉淀物抽吸滤出。晶体用水，之后用己烷洗涤，并干燥，产生标题化合物，m.p.104-105℃；FAB-MS：(M+H)+＝280。步骤15.2：4-(3-氯-苯胺基)-5，6-四亚甲基-7-苄基-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将0.65克4-氯-5，6-四亚甲基-7-苄基-吡咯并[2，3-d]嘧啶和0.27毫升3-氯-苯胺置于10毫升乙醇中回流加热17小时。将棕色溶液通过蒸发浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯溶液用碳酸氢钠溶液和水洗涤至中性，干燥并通过蒸发浓缩。残留物由乙酸乙酯/己烷中结晶出来。获得标题化合物，为白色晶体，m.p.145-147℃；FAB-MS：(M+H)+＝389。步骤15.3：N-苄基-4-(3-氯-苯胺基)-嘧啶并[4，5-d]吲哚
将14.1克(62毫摩尔)2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(DDQ)加入到12.1克(31毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-5，6-四亚甲基-7-苄基-吡咯并[2，3-d]嘧啶的260毫升甲苯溶液中。将深红色的溶液回流加热30分钟，之后冷却至RT。将不溶物质滤出，并将滤液用旋转蒸发器蒸发浓缩。粗产物在硅胶上层析(用己烷/乙酸乙酯洗脱)，产生无色的标题化合物晶体，m.p.174-176℃；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：12.20(s，吡咯NH)，9.0(s，苯胺NH)，7.0-8.6(m，13芳族H和1嘧啶H)；5.66(s，2H，苄基基团)；FAB-MS：(M+H)+＝385。实施例16：4-(3-氯-苯胺基)-5-甲基-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐
类似于实施例10，通过用4.4克置于30毫升二氯甲烷中的三溴化硼去除5克(6.85毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-5-甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶中的甲基，获得的无色粉末状标题化合物；m.p.295-296℃；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：11.85(s，吡咯NH)，9.68(s，苯酚H)，8.29(s，苯胺NH)，8.27(s，嘧啶H)，7.94(m，芳族H)，7.70(m，芳族H)，7.42(d，2芳族H)，7.35(t，芳族H)，7.06(m，芳族H)，6.90(d，2芳族H)；2 58(s，3H)；FAB-MS：(M+H)+＝351。盐酸盐
制备盐酸盐时，将600毫克4-(3-氯-苯胺基)-5-甲基-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐趁热溶解于50毫升乙酸乙酯中，并在RT下，用1N氢氧化钠调节至pH9.5，并将有机相用水洗涤二次。将有机相干燥，并通过蒸发浓缩，将残留物溶解于30毫升乙醇中，并向其中加入5N(＝5当量)乙醇盐酸溶液。在0℃下，伴随搅拌，加入乙醚，获得4-(3-氯-苯胺基)-5-甲基-6-(4-羟基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐，为无色粉末，m.p.280-282℃。起始原料制备如下：步骤16.1：4-氯-5-甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于步骤1.3，通过在磷酰氯中沸腾，由4-羟基-5-甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶获得标题化合物；FAB-MS：(M+H)+＝274步骤16.2：4-(3-氯-苯胺基)-5-甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将4克4-氯-5-甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和8.45毫升3-氯-苯胺置于400毫升正丁醇中回流加热20小时。将棕色溶液浓缩，所需的产物已沉淀出来。将溶液置于冰箱中静置过夜，将产物用抽吸滤出，并用己烷/乙酸乙酯洗涤，产生标题化合物，为无色晶体；m.p.265-268℃；FAB-MS：(M+H)+＝365。实施例17：4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-硝基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于实施例5，通过将0.25克(0.91毫摩尔)4-氯-6-(4-硝基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶与置于5毫升正丁醇中的0.19毫升3-氯-苯胺一起沸腾，获得标题化合物，为锈棕色晶体；m.p.＞250℃；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：12.95(s，吡咯NH)，10.3(s，苯胺NH)，8.45(s，嘧啶H)，8.24(s，芳族H)，7.18-8.4(7芳族H+吡咯5H)；MS：(M)+＝365。起始原料制备如下：步骤17.1：2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(4-硝基-苯基)-吡咯
在干燥的三颈烧瓶中，在氩气氛下，将75毫升无水乙醇和6.5克(390毫摩尔)2-脒基-乙酸乙酯盐酸盐[制备参见：Liebigs Ann.Chem.，1895(1977)]冷却至0-5℃，并向其中加入2.65克(390毫摩尔)乙醇钠。之后加入5克(195毫摩尔)2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙-1-酮，并将反应混合物回到RT，之后搅拌48小时。之后将反应混合物于水和乙酸乙酯间分配。乙酸乙酯相用水洗涤三次，用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，干燥并过滤，并将滤液通过蒸发浓缩。红棕色残留物悬浮于己烷中，沉淀出标题化合物，为粗产物(纯度93％)，它用于下一步骤，无需作进一步纯化；MS：(M)+＝365。步骤17.2：4-羟基-6-(4-硝基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将2.5克(97毫摩尔)2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(4-硝基-苯基)-吡咯、19.4毫升甲酰胺、9.7毫升DMF和3.1毫升甲酸于150℃下搅拌22小时。向此热反应混合物加入1毫升异丙醇。将反应混合物冷却，并将沉淀出的产物滤出。将产物依次用每次10毫升乙醇洗涤三次，用每次10毫升异丙醇洗涤二次并用每次10毫升己烷洗涤二次，产生标题化合物，为锈棕色晶体，它用于下一步骤：MS：(M)+＝256。步骤17.3：4-氯-6-(4-硝基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于步骤1.3，4-氯-6-(4-硝基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶通过将4-羟基-6-(4-硝基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶与POCl3(纯度93％)一起加热而制备；m.p.＞280℃；FAB-MS：(M+H)+＝275。实施例18：4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在RT和常压下，将150毫克(0.41毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-硝基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶用置于20毫升THF/甲醇中的50毫克阮内镍氢化5小时，所需的产物业已沉淀出来。过滤掉催化剂，过滤器上残留物用热THF洗涤。滤液通过蒸发浓缩至干。粗产物通过用甲醇消化几次，并由THF/己烷沉淀来纯化，产生标题化合物，为浅米色晶体；m.p.＞290℃；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：12.05(s，吡咯NH)，9.38(s，苯胺NH)，8.31(s，嘧啶H)，8.24(s，芳族H)，7.80(d，芳族H)，7 53(d，2芳族H)，7.35(t，芳族H)，7.05(d，芳族H)，6.90(s，吡咯5H)，6.64(d，2芳族H)，5.35(s，NH2)；MS：(M)+＝335。实施例19：4-(3-氯-苯基氨基)-9H-吡啶并[3’，2’：4，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure A9619664000711
伴随搅拌，在氮气氛下，将0.034克(0.166毫摩尔)4-氯-9H-吡啶并[3’，2’：4，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶(德国专利公开1916050)和0.524毫升(4.99毫摩尔)3-氯-苯胺在120℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，之后向其中加入5毫升乙醇。在进一步冷却到室温后，将反应混合物过滤，并将晶体用乙醇洗涤，在高真空下干燥。所得的标题化合物熔点＞260℃，EI-MS：M＝295(C15H10ClN5)。实施例20：使用描述于本申请的方法，获得下列化合物：a)4-苄基氨基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐，m.p.115-117℃，b)(R)-5，6-二甲基-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.206-208℃，c)(S)-5，6-二甲基-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.206-207℃，d)(R)-6-(4-氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.234-235℃，FAB-MS：(M+H)+＝330(类似于实施例18，通过用阮内镍还原相应的硝基化合物获得)，e)(S)-6-(4-氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.235-236℃，FAB-MS：(M+H)+＝330(类似于实施例18，通过用阮内镍还原相应的硝基化合物获得)，f)6-(4-氨基-苯基)-4-苄基氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(类似于实施例18，通过用阮内镍还原相应的硝基化合物获得)，g)6-(4-氨基-苯基)-4-[(3-氯-苄基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(类似于实施例18，通过用阮内镍还原相应的硝基化合物获得)，h)(R)-6-(4-氨基-苯基)-4-[(1-甲氧基羰基-苄基)]-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，i)(S)-6-(4-氨基-苯基)-4-[(1-甲氧基羰基-苄基)]-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，j)6-(4-乙酰基氨基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.＞310℃，MS：(M)+＝337，k)6-(4-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.＝297-298℃，l)6-(4-氨基-苯基)-4-(3-甲基-苯胺基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.288-290℃(类似于实施例18，通过用阮内镍还原相应的硝基化合物获得)，m)6-(4-氨基-苯基)-4-(3-氯-4-氟-苯胺基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.＞300℃，MS：(M)+＝353，(类似于实施例18，通过用阮内镍还原相应的硝基化合物获得)，n)6-(3-乙酰基氨基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(类似于实施例21优选制备)，m.p.＞300℃，MS：(M)+＝337，o)6-(3-氨基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.293-295℃，(类似于实施例18，通过用阮内镍还原相应的硝基化合物获得)，p)6-(4-羧基甲氧基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.305-307℃，q)6-(4-[苄氧基羰基-甲氧基]-苯基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.263-265℃，r)6-(3-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.283-285℃，s)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-甲氧基羰基甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.262-264℃，t)4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-甲氧基羰基甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.225-227℃，u)6-(羧基-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.＞290℃，FAB-MS：(M+H)+＝289，v)4-(3-氯-苯胺基)-6-乙氧基羰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.＞290℃，FAB-MS：(M+H)+＝317，w)6-正丁基氨基羰基-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.282-284℃，FAB-MS：(M+H)+＝344，x)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-乙氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.＞300℃，FAB-MS：(M+H)+＝393，y)6-(4-羧基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.＞300℃，Rf＝0.47(乙酸乙酯/甲醇[6∶4])，z)6-苄基氨基羰基-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p(分解)295℃，FAB-MS：(M+H)+＝378，za)4-(3-氯-苯胺基)-6-(N-[3-甲基-丁-1-基]-氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(参见，实施例45)，m.p.304-306℃，FAB-MS：(M+H)+＝358，zb)5-(苯胺基-甲基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，和zc)5-(苯胺基-甲基)-4-(3-氯-苯胺基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
上面提到的实施例20a、20d、20e、20f、20g、20l和20m化合物优选类似于实施例18，通过用阮内镍还原相应的硝基化合物而获得。实施例21：6-(4-乙酰基氨基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(参见实施例20j)
将0.05毫升(0.56毫摩尔)乙酸酐加入到悬浮于0.5毫升吡啶中的0.2克(0.56毫摩尔)6-(4-氨基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶中，并将反应混合物于0℃下搅拌1小时，直到在TLC上无起始原料留下。将反应混合物倒入50毫升冰-水中，并将沉淀物过滤出来，并用己烷洗涤。粗产物在硅胶柱上色谱层析标题化合物由THF/乙酸乙酯/己烷中结晶出来；m.p.＞310℃，MS：(M)+＝377。实施例22：用类似实施例1或下文给出的其它实施例的方法制备下列化合物：a)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-丙酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(类似于实施例21制备)；m.p.＞300℃；MS：(M)+＝391，b)4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-丙酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]密啶(类似于实施例21制备)；m.p.＞300℃；MS：(M)+＝391，c)(R)-6-(4-乙酰基氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(类似于实施例21制备)；m.p.304-305℃；MS：(M)+＝371，d)(R)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-6-(4-丙酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；MS：(M)+＝385，(参见实施例28a)，和e)(R)-6-(3-乙酰基氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.150-180℃；MS：(M)+＝371。实施例23：4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-异丁酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将0.2克(0.56毫摩尔)6-(4-氨基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和0.064毫升(0.62毫摩尔)异丁酰氯与1毫升无水二甲基乙酰胺一起于0℃搅拌2小时，直到在TLC上无起始原料留下。将反应混合物倒入20毫升冰-水中，产物沉淀出来。将产物用大约50毫升乙酸乙酯、大约2毫升THF和20毫升5％的碳酸氢钠水溶液萃取。有机相用水洗涤，干燥并通过蒸发浓缩，所需化合物结晶出来。将沉淀物滤出，并用冷乙酸乙酯洗涤。通过加入己烷可由母液获得更多的标题化合物；m.p.＞300℃，MS：(M)+＝405。实施例24：下列化合物类似于实施例23制备法：a)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-新戊酰氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；m.p.＞300℃，MS：(M)+＝419，b)4-(3-氯-苯胺基)-6-[4-(DL-2-甲基-丁酰氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；m.p.＞300℃，FAB-MS：(M+H)+＝420，c)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-异戊酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；m.p.＞300℃；MS：(M)+＝419，和d)4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-异丁酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；m.p.＞300℃；MS：(M)+＝405。实施例25：4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-乙基氨基-苯基)7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在5℃下，将110微升(1.93毫摩尔)乙醛加入到溶于15毫升THF中的0.3克(0.89毫摩尔)6-(4-氨基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶中，并将反应混合物于5℃下搅拌24小时(橙色溶液)。之后加入75毫克(1.15毫摩尔)氰基硼氢化钠。将反应混合物于室温下再搅拌5小时，之后通过真空蒸发浓缩。残留物用乙酸乙酯消化，用1N HCl调节至pH2。乙酸乙酯相用水洗涤，干燥并通过蒸发浓缩。粗产物经硅胶柱色谱层析。由甲醇/己烷或乙酸乙酯/己烷中结晶出标题化合物；m.p.265-270℃；MS：(M)+＝363。实施例26：下列化合物类似于实施例25制备：a)(R)-6-(4-二乙基氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；m.p.286-287℃；MS：(M)+＝386，b)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-二甲基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；m.p.279-282℃；MS：(M)+＝363(在6-(4-氨基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶与甲醛反应期间形成)，c)4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-乙基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；MS：(M)+＝363，和d)6-(4-二甲基氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。实施例27：类似于实施例18，通过用阮内镍还原相应的硝基化合物而产生下列的化合物：a)6-(4-氨基-苯基)-4-(3-甲基-苄基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；m.p.291-293℃；FAB-MS：(M+H)+＝330，b)(R)-6-(3-氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；非晶质，FAB-MS：(M+H)+＝330，c)(R，S)-6-(4-氨基-苯基)-4-[(1-(3-氯-苯基)-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；m.p.281-283℃；FAB-MS：(M+H)+＝364。实施例28：类似于实施例21，制备下列化合物：a)(R)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-6-(4-丙酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，MS：(M)+＝385(参见实施例22d)，b)(R)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-6-(3-丙酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，MS：(M)+＝385。实施例29：类似于实施例23，制备下列化合物：a)(R)-6-(3-异丁酰基氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.206-208℃，FAB-MS：(M+H)+＝400，b)(R)-6-(4-异丁酰基氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.296-297℃，FAB-MS：(M+H)+＝400，c)(R)-6-(4-新戊酰氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.＞300℃，FAB-MS：(M+H)+＝414，和d)(R)-6-(3-新戊酰基氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.148-152℃；FAB-MS：(M+H)+＝414。实施例30：4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-乙氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将900毫克(2.95毫摩尔)4-氯-6-(4-乙氧基羰基)-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶与0.63毫升(6毫摩尔)3-氯-苯胺和22毫升正丁醇一起回流加热2.5小时。标题化合物或是在硅胶柱上色谱层析或是由四氢呋喃/乙醚中结晶出来；m.p.＞300℃；FAB-MS：(M+H)+＝393。起始原料制备如下：实施例30.1：2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(4-乙氧基羰基-苯基)-1H-吡咯
类似于步骤8.1，将置于40毫升无水乙醇中的4.92克(29.5毫摩尔)2-脒基-乙酸乙酯盐酸盐与2.0克(29.5毫摩尔)乙醇钠和4.0克(14.8毫摩尔)2-溴-(4-乙氧基羰基)-乙酰苯一起反应，形成标题化合物；m.p.150-151℃；MS：(M)+＝302。实施例30.2：6-(4-乙氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇
类似于步骤8.2，在保护气氛下，2.6克(8.6毫摩尔)2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(4-乙氧基-羰基-苯基)-1H-吡咯与19毫升甲酰胺、8毫升DMF和0.6毫升甲酸一起于150℃下加热过夜。后处理类似于步骤8.2，产生标题化合物：m.p.＞250℃；FAB-MS：(M+H)+＝284。实施例30.3：4-氯-6-(4-乙氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于步骤8.3，在保护气氛下，将1.45克6-(4-乙氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇于15毫升磷酰氯中加热2小时，并后处理，产生标题化合物；m.p.：250℃(分解)；TLC-Rf＝0.63(乙酸乙酯/己烷[1∶1]；FAB-MS：(M+H)+＝302。实施例31：4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-乙氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]密啶
类似于实施例30，获得标题化合物；m.p.：＞300℃；TLC-Rf＝0.66(乙酸乙酯/己烷[1∶1]；FAB-MS：(M+H)+＝393。起始原料如下获得：步骤31.1：2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(3-乙氧基羰基-苯基)-1H-吡咯
标题化合物类似于步骤30.1获得；m.p.：136-137℃；TLC-Rf＝0.37(乙酸乙酯/己烷[1∶1])；MS：(M)+＝302。步骤31.2：6-(3-乙氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇
标题化合物类似于步骤30.2获得；m.p.：＞250℃；TLC-Rf＝0.29(乙酸乙酯/己烷[1∶1])；FAB-MS：(M+H)+＝284。步骤31.3：4-氯-6-(3-乙氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇
标题化合物类似于步骤30.3获得；m.p.：＞250℃；TLC-Rf＝0.62(乙酸乙酯/己烷[1∶1])；FAB-MS：(M+H)+＝302。实施例32：4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-羧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(参见实施例20y)
将溶解于1.2毫升无水乙醇中的0.2克(0.51毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-乙氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶与溶解于1毫升水中的62.7毫克(1.52毫摩尔)氢氧化锂回流加热，直到所有的起始原料在TLC上消失(12小时)。将溶液冷却至RT，且用1N氢氧化钠溶液调节至pH2，所需的产物沉淀出来，并滤出。标题化合物由乙醇/水或THF/己烷中重结晶出来；m.p.：＞300℃；Rf＝0.47(乙酸乙酯/甲醇[60∶40])；FAB-MS：(M+H)+＝365。实施例33：4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-羧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
标题化合物类似于实施例32获得；m.p.：＞300℃；Rf＝0.5(乙酸乙酯/甲醇[60∶40])；FAB-MS：(M+H)+＝365。实施例34：4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-甲氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将悬浮于100毫升甲醇中的0.5克(1.37毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-羧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶与0.1毫升浓硫酸一起回流加热24小时。将溶液浓缩，并于甲醇/乙醚中搅拌。滤出晶体，之后悬浮于甲醇/水中。悬浮液用碳酸氢钠溶液调节至pH7-8，并在RT下搅拌30分钟。抽吸滤出晶体，用水、甲醇和乙醚洗涤，并干燥。获得标题化合物，为无色晶体，m.p.：＞300℃；TLC-Rf＝0.6(甲苯/乙酸乙酯[3∶7])；FAB-MS：(M+H)+＝378。实施例35：下列化合物类似于实施例34制备：a)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-乙氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；m.p.：＞300℃；FAB-MS：(M+H)+＝393，b)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-丙氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；m.p.：＞250℃；Rf＝0.41(乙酸乙酯/己烷[1∶1])；FAB-MS：(M+H)+407，c)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-异丙氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；m.p.：＞250℃；Rf＝0.41(乙酸乙酯/己烷[1∶1])；FAB-MS：(M+H)+＝407，和d)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-异丁氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；m.p.：＞250℃；Rf＝0.48(乙酸乙酯/己烷[1∶1])；FAB-MS：(M+H)+＝421。实施例36：4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-二甲基氨基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在RT下，将369毫克(1.01毫摩尔)6-(4-羧基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、0.4毫升(2.3毫摩尔)二甲胺和0.3毫升(1.51毫摩尔)DEPC(Aldrich)置于10毫升DMF中搅拌1小时。棕色悬浮液用水稀释，过滤，晶体用水、甲醇和乙醚洗涤。获得标题化合物，为无色晶体，m.p.：＞250℃；FAB-MS：(M+H)+＝392。实施例37：4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-二乙基氨基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
标题化合物类似于实施例8获得，m.p.：＞250℃；FAB-MS：(M+H)+＝420。实施例38：下列化合物类似于实施例25制备：
4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-二甲基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；m.p.：282-284℃；MS：(M)+＝363。实施例39：(R)-6-(4-羟基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于实施例10，通过用三溴化硼将甲基基团由(R)-6-(4-甲氧基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶中去除而获得标题化合物，为无色粉末；m.p.：216-218℃；FAB-MS：(M+H)+＝331。起始原料制备如下：步骤39.1：(R)-6-(4-甲氧基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于实施例8或9，标题化合物由置于正丁醇中的4-氯-6-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和(R)-(+)-1-苯基-乙胺获得；m.p.：256-257℃；FAB-MS：(M+H)+＝345。实施例40：4-(3-氯-苯胺基)-5-二甲基氨基甲基-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于实施例3，标题化合物由4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和N，N-二甲基-亚甲基亚铵碘化物获得；m.p.：243-244℃；MS：(M)+＝393。实施例41：4-(3-氯-苯胺基)-6-乙氧基羰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在氩气氛下，在100℃下，将29.0克(128毫摩尔)4-氯-6-乙氧基羰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和18.0毫升(171毫摩尔)3-氯-苯胺置于430毫升正丁醇中搅拌3小时(在≈1小时后几乎溶解，之后呈稠悬浮液形式)。将反应混合物冷却至≈50℃，之后向其中加入400毫升异丙醇/己烷(1∶1)。将反应混合物冷却至RT，滤出产物，用异丙醇和己烷洗涤。由乙醚中搅拌，产生标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)13.0和10.53(2sb，2HN，)8.48(s，1H)，8.13(m，1H)，7.78(dm，J＝8，1H)7.76(，1H)，7.459t，J＝8，1H)，7.21(dm，J＝8，1H)，4.37(q，J＝7，3H).起始原料制备如下：步骤41.1：2-氨基-3，5-双(乙氧基羰基)-1H-吡咯
在0-5℃下，将56.0克(0.43摩尔)2-脒基-乙酸乙酯[制备参见：LiebigsAnn，Chem.，1561(1981)]导入172毫升DMPU。在30分钟内，向其中滴加入56.0毫升(0.45摩尔)溴丙酮酸乙酯，之后将反应混合物于60℃下加热3小时。将暗棕色的反应溶液倒入1升冰-水中，用1升乙酸乙酯萃取，并用每次各0.5升乙酸乙酯萃取二次。有机相用0.5升水和0.5升盐水洗涤三次，干燥(硫酸钠)，并通过蒸发浓缩。柱色谱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯[1；1])并由乙酸乙酯/己烷中结晶，产生标题化合物；m.p.：147-149℃；MS：(M)+＝226。步骤41.2：6-乙氧基羰基-4-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
伴随排除空气，将51.5克(227毫摩尔)2-氨基-3，5-双(乙氧基羰基)-1H-吡咯、455毫升甲酰胺、227毫升DMF和113毫升甲酸在140℃下搅拌27小时。将所得的黄色悬浮液冷却至0-5℃。过滤并用异丙醇和己烷洗涤，产生标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)：13-12(2HX)，7.99和7.11(2s，2H，)，4.31(q，J＝7，2H)，1.32(t，J＝7，3H).步骤41.3：4-氯-6-乙氧基羰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在氮气氛下，将32.0克(154毫摩尔)6-乙氧基羰基-4-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶于RT下悬浮于308毫升(338毫摩尔)磷酰氯中，并伴随搅拌于120℃下加热，在此期间固体溶解。于120℃搅拌3小时后，蒸馏去除过量的磷酰氯(65℃内温；15毫巴)。残留物悬浮于50毫升冰冷却的甲苯中，过滤，并用甲苯洗涤，产生标题化合物：m.p.219-221℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.77和7.24(2s，2H，)，4.39(q，J＝7，2H)，1.36(t，J＝7，3H).还有些产物可由滤液获得，该滤液通过蒸发浓缩，之后于乙酸乙酯/水中搅拌而产生。实施例42：6-羧基-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将置于0.4毫升水中的25毫克(0.6毫摩尔)LiOH H2O滴加到95毫克(0.30毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-乙氧基羰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的0.7毫升甲醇悬浮液中。将反应混合物加热沸腾4.5小时，之后于冰浴中冷却，并用0.6毫升1N HCl溶液酸化。过滤，并用水洗涤，产生标题化合物：HPLC：tRet(Grad20)＝8.7；FAB-MS：(M+H)+＝289.实施例43：6-(N-正丁基-氨基甲酰基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将95毫克(0.30毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-乙氧基羰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶置于1毫升正丁基胺中于60℃下加热20小时。淡黄色溶液通过蒸发浓缩，并将残留物用异丙醇搅拌，过滤并用己烷洗涤，产生标题化合物：m.p.＝282-284℃；TLC-Rf＝0.45(CH2Cl2/甲醇10∶1)；FAB-MS：(M+H)+＝334.实施例44：6-苄基氨基羰基-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将95毫克(0.30毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-乙氧基羰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和0.5毫升苄基胺于100℃下加热27小时。将反应混合物用冰-水冷却，用1毫升异丙醇和1毫升己烷搅拌，过滤并干燥，产生标题化合物：FAB-MS：(M+H)+＝378。实施例45：4-(3-氯-苯胺基)-6-[N-(3-甲基-丁-1-基)-氨基甲酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(参见实施例20za)
将95毫克(0.30毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-乙氧基羰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶置于1毫升(3-甲基-丁-1-基)-胺中于80℃下加热12小时。将反应混合物通过蒸发浓缩，残留物溶解于THF中，再通过蒸发浓缩，用乙醚搅拌并过滤，产生标题化合物；m.p.304-306℃；FAB-MS：(M+H)+＝358。实施例46：4-(3-氯-苯胺基)-6-(N，N-二甲基-氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在氮气氛下，将97.6毫克(0 338毫摩尔)6-羧基-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶导入7毫升DMF中，并向其中加入119毫克(0.40毫摩尔)TPTU和加入164毫克(33％于乙醇中；1.2毫摩尔)二甲基胺的1毫升DMF溶液。2小时后，向此反应溶液再加入30毫克TPTU，之后将之在RT下搅拌2天，之后倒入30毫升冰-水中，搅拌，过滤，并用水洗涤，产生标题化合物；HPLC：tRet(Grad20)＝9.5；TLC-Rf＝0.38(CH2C12/甲醇[10∶1])；FAB-MS：(M+H)+＝316.实施例47：6-氨基羰基-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在高压反应釜中，将置于30毫升甲醇中的90毫克(0.285毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-乙氧基羰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和约5克氨在120℃下加热48小时。向反应混合物中加入硅胶，之后将混合物蒸发浓缩，以粉末形式加样于硅胶柱，且最后，用二氯甲烷/甲醇/THF(210∶35∶10)洗脱。使用甲醇通过氧化铝柱(碱性)过滤，并于乙酸乙酯中搅拌，产生标题化合物；HPLC：tRet(Grad20)＝8.1；TLC-Rf＝0.18(CH2Cl2/甲醇[10∶1])；高分辨MS：(M+H)+＝288.0669(计算值288.0652)标题化合物可用另一种方式如下法获得：
将2.165克(7.5毫摩尔)6-羧基-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(参见实施例42)(置于60毫升THF中)和10毫升DMPU的混合物回流30分钟，之后冷却到0℃(→细悬浮液)。之后滴加入824微升(7.5毫摩尔)N-甲基吗啉，接着加入置于10毫升THF中的981微升(7.5毫摩尔)氯甲酸异丁基酯。在0℃下1小时后，再加入824微升N-甲基吗啉和981微升氯甲酸异丁基酯。将混合物搅拌1小时，然后将之滴加入置于二噁烷中的70毫升NH3饱和溶液中。3小时后，将混合物真空浓缩。残留物倒入水中，沉淀物过滤，并用水洗涤，于异丙醇中沸腾，产生标题化合物。更多的产物可以由异丙醇滤液分离出来。实施例48：4-(3-氯-苯胺基)-6-甲基氨基羰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在弹管中，将95毫克(0.30毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-乙氧基羰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶置于6毫升甲胺(33％乙醇液)中在50℃下加热96小时。反应混合物通过蒸发浓缩。制备HPLC且用乙醚搅拌，产生标题化合物；HPLC：tRet(Grad20)＝8.6；TLC-Rf＝0 49(CH2Cl2/THF/乙醇[6∶2∶1])；FAB-MS：(M+H)+＝302.实施例49：4-(3-氯-苯胺基)-6-羟基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在氮气氛下，将1.4克(37毫摩尔)氢化锂铝分批加入到置于300毫升THF中的5.70克(18毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-乙氧基羰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶中。在50℃下搅拌2小时后，向反应混合物中滴加入100毫升水，之后将之经Celite(硅藻土)过滤。向滤液中加入水，之后用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水和盐水洗涤三次，干燥(硫酸镁)和通过蒸发浓缩。由异丙醇中重结晶，产生标题化合物；HPLC：tRet(Grad20)＝8.2；TLC-Rf＝0.11(CH2Cl2/甲醇[10∶1])；MS：(M)+＝274.实施例50：4-(3-氯-苯胺基)-6-甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
伴随冰块冷却，将1.9克氧化镁(85％)加入到715毫克(2.6毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-羟基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶置于170毫升二氯甲烷中的悬浮液中，并将反应混合物于RT下搅拌20小时。之后向反应混合物中加入20毫升DMPU，并将之搅拌1小时，之后经Hyflo过滤。过滤的残留物再于50毫升二氯甲烷/DMPU(1∶1)中搅拌(1小时)，并再过滤。合并二次的滤液，通过蒸发浓缩，并用乙酸乙酯/THF和水消化。水相用乙酸乙酯萃取二次，有机相用水和盐水洗涤四次，干燥(硫酸镁)，并通过蒸发浓缩至残留体积约为20毫升。加入乙醚并过滤，产生标题化合物；HPLC：tRet(Grad20)＝10.1；TLC-Rf＝0.24(CH2Cl2/甲醇[10∶1])实施例51：(R)-6-乙氧基羰基-4-[1-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在氮气下，在150℃下，将902毫克(4.0毫摩尔)4-氯-6-乙氧基羰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(步骤41.3)和1.12毫升(8.8毫摩尔)1(R)-苯基-乙基胺置于10毫升正丁醇中搅拌17小时(先溶解，之后呈浓悬浮液)。将反应混合物冷却，之后滤出标题化合物，用异丙醇和己烷洗涤；HPLC：tRet(Grad20)＝10.6；TLC-Rf＝0.49(CH2Cl2/乙醇[10∶1])；FAB-MS：(M+H)+＝311.实施例52：(R)-6-甲基氨基羰基-4-[1-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在弹管中，将155毫克(0.50毫摩尔)6-乙氧基羰基-4-[1(R)-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和2.5毫克(0.05毫摩尔)氰化钠置于4毫升甲胺(33％的乙醇液)中在50℃下加热30小时。将反应混合物溶解于THF中，向其中加入25毫升水，并通过蒸发进行浓缩，给出残留体积约为25毫升。将所得的晶体滤出，并用水洗涤。由热THF和乙酸乙酯中重结晶，产生标题化合；HPLC：tRet(Grad20)＝8.3；TLC-Rf＝0.31(CH2Cl2/甲醇[10∶1])；FAB-MS：(M+H)+＝296.实施例53：下列化合物采用类似于在本文中描述的方法获得：a)(R)-6-氨基甲酰基-4-[1-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，b)(R)-6-氰基-4-[1-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[由上面的化合物a)获得]，c)4-(3-氯-苯胺基)-6-氰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[由描述于实施例47中的化合物获得；参见实施例54]，d)(R)-6-甲酰基-4-[1-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，e)(R)-6-氨基甲基-4-[1-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[由上述化合物d)，通过还原胺化获得]，f)6-氨基甲基-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[由描述于实施例50的化合物，通过还原胺化获得]，g)4-(3-氯-苯胺基)-6-(二甲基氨基-甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，h)6-(二甲基氨基-甲基)-4-[1(R)-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，i)6-(哌啶子基-甲基)-4-[1(R)-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，和j)4-(3-氯-苯胺基)-6-(哌啶子基-甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。实施例54：4-(3-氯-苯胺基)-6-氰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(参见实施例53C)
向1.048克(3.6毫摩尔)6-氨基羰基-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(参见实施例47)和0.7毫升N，N-二甲基-乙酰胺加入13毫升磷酰氯中。在室温下搅拌1小时和在100℃搅拌4小时后，将反应混合物倒入冰冷却饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取(3x)，有机层用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩，产生固体。将粗产物柱色谱层析(硅胶；乙酸乙酯)，并于乙醚和己烷中搅拌，给出标题化合物；m.p.＝284-287℃；TLC-Rf＝0.71(CH2Cl2/甲醇[10∶1])；HPLC：tRet(Grad20)＝11.8.实施例55：4-(3-氯-苯胺基)-6-甲氧基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在氩气氛下，向冰冷却的82.5毫克(0.30毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-羟基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(参见实施例49)的5毫升乙醚悬浮液中加入14微升(0.15毫摩尔)磷酰氯。在0℃搅拌18小时和在RT搅拌18小时后(→4-(3-氯-苯胺基)-6-溴甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)，加入2毫升甲醇。将混合物搅拌2小时，之后滴加入1毫升甲醇钠(5.4M的甲醇液)。18小时后，将混合物真空浓缩；将残留物再溶解于甲醇中，加入硅胶，并将混合物蒸发至干粉末。将此粉末放于色谱柱(硅胶；二氯甲烷/乙醇[2∶1])的顶部。用CH2Cl2/乙醇[2∶1]洗脱，浓缩，并用乙酸乙酯/乙醚/己烷洗涤，给出标题化合物；m.p.＝226-230℃；TLC-Rf＝0.59(CH2Cl2/甲醇[10∶1])；HPLC：tRet(Grad20)＝9.7.实施例56：6-(N-叔丁基-氨基甲酰基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向144毫克(0.50毫摩尔)6-羧基-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(参见实施例42)和116微升(1.1毫摩尔)叔丁胺的5毫升DMF溶液中加入114微升(0.75毫摩尔)氰基磷酸二乙酯(Aldrich；Milwaukee/美国)。在4小时后，将反应混合物倒入冰水中，搅拌30分钟，最后过滤。残留物再溶解于异丙醇中，用焦炭处理，并过滤。真空浓缩，并用二氯甲烷/乙醚洗涤，产生标题化合物；；HPLC：tRet(Grad20)＝11.4；FAB-MS：(M+H)+＝344实施例57：4-(3-氯-苯胺基)-6-(N，N-二甲基氨基-甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将109毫克(0.40毫摩尔)4-(3-氯-苯胺基)-6-甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(参见实施例50)、110微升(0.8毫摩尔)二甲胺(33％的乙醇液)和50微升(0.88毫摩尔)乙酸的混合物置于6毫升甲醇和1毫升DMPU中于50℃下震荡1小时。之后加入约20毫克阮内镍，并将混合物于50℃氢化。滤出催化剂，用甲醇剧烈洗涤，并将滤液浓缩。残留物溶解于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液中，分离出水层，并用乙酸乙酯萃取二次。有机相用2x水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和真空浓缩。闪式色谱(硅胶；二氯甲烷/甲醇[10∶1→8∶1]，给出标题化合物，TLC-Rf＝0.06(二氯甲烷/甲醇[10∶1])；HPLC：tRet(Grad20)＝7.2。实施例58：使用描述于本申请的方法，获得下列化合物：a)6-羧基-4-(3-氯-苯胺基)-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，b)4-(3-氯-苯胺基)-6-甲酰基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，c)4-(3-氯-苯胺基)-6-羟基甲基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，d)5-羧基-4-(3-氯-苯胺基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，e)4-(3-氯-苯胺基)-5-甲酰基-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，和f)4-(3-氯-苯胺基)-5-羟基甲基-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。实施例59：干填充胶囊
5000粒胶囊，各含0.25克前面实施例中提到的式I化合物之一作为活性成分，制备如下：组合物活性成分              1250克滑石                  180克小麦淀粉              120克硬脂酸镁              80克乳糖                  20克制备方法：将上述物质粉碎，加压过筛(筛的网眼0.6毫米)。使用胶囊装填机，将每份0.33克的混合物导入明胶胶囊中。实施例60：软胶囊
5000粒软明胶胶囊，各含0.05克前面实施例中提到的式I化合物之一作为活性成分，制备如下：组合物活性成分           250克Lauroglyo          12升制备方法：将活性成分粉碎，并悬浮于Lauroglyol(丙二醇月桂酸酯，Gattefoss②S.A.，Saint Priest，法国)中，并将之于湿磨中研碎至约1至3微米颗粒大小。之后使用胶囊装填机，将每份0.419克混合物导入软明胶胶囊中。实施例61：软胶囊
5000粒软明胶胶囊，各含0.05克前面实施例中提到的式I化合物之一作为活性成分，制备如下：组合物
活性成分              250克
PEG400                1升
吐温80                1升制备方法：将活性成分粉碎，并悬浮于PEG400(分子量约380至约420的聚乙二醇，Fluka，瑞士)和吐温80(聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯，Atlas.Chem.Ind.Inc.，美国，由瑞士的Fluka供应)中，并将之于湿磨中研碎至约1至3微米颗粒大小。之后使用胶囊装填机，将每份0.43克混合物导入软明胶胶囊中。

Claims (22)

1.式I的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物或其盐
Figure A9619664000021
其中q是0或1，当q是0时，n是1至3，或当q是1时，n是0至3，R是卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，a)R1和R2相互独立地是α)苯基，该苯基由下列基团取代：氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基-甲氧基、苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；β)氢；γ)未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；δ)N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；N-苄基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或ε)低级烷基，它由下列基团取代εα)卤素、氨基、低级烷基氨基、哌啶子基、二低级烷基氨基，εβ)苯基氨基，它是未取代的或在苯基部分由下列基团取代：卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，εγ)羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或εδ)式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)当q是0时，R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，且R1和R2另一基团是上文a)段中给出的除氢以外的基团之一，或c)R1和R2一起是C4-C10-1，4-链二烯  亚基，它由下列基团取代：氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、硝基、卤素、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，或d)当q是1时，R1和R2相互独立地各是未取代的低级烷基或未取代的苯基或上文a)段中给出的基团之一，且R6是氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基或N，N-二低级烷基-氨基甲酰基，要排除这样的式I化合物，即其中n是0，q是1，R1和R6各是氢且R2是甲基的化合物。
2.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中q是0或1，当q是0时，n是1至3，或当q是1时，n是0至3，R是卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，a)R1是氢且R2是由下列基团取代的苯基：氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基-甲氧基、苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；N-苄基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或由卤素取代的低级烷基；未取代的或在苯基部分由下列基团取代的苯基氨基：卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基；低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)当q是0时，R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，且R1和R2另一基团是上文a)段中给出的除氢以外的基团之一，或c)R1和R2一起是C4-C10-1，4-链二烯亚基，它由下列基团取代：低级链烷酰基氨基、硝基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，或d)当q是1时，R1是氢和R2是未取代的苯基，且R6是氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基或N，N-二低级烷基-氨基甲酰基。
3.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中q是0或1，当q是0时，n是1至3，或当q是1时，n是0至3，R是卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，a)R1和R2相互独立地是由下列基团取代的苯基：氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基-甲氧基、苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；氢；未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；N-苄基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或由下列基团取代的低级烷基：卤素、氨基、低级烷基氨基、哌嗪子基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)当q是0时，R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，且另一基团是上文a)段中给出的除氢以外的基团之一，或c)R1和R2一起是C4-C10-1，4-链二烯亚基，它由下列基团取代：氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、硝基、卤素、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，或d)当q是1时，R1和R2各自相互独立地是未取代的低级烷基，或未取代的苯基或上文a)段中给出的基团之一，且R6是氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基或N，N-二低级烷基-氨基甲酰基，要排除这样的式I化合物，即其中n是0，q是1，R1和R6各是氢且R2是甲基的化合物。
4.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中q是0，n是1至3，R是卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，a)R1和R2相互独立地是由下列基团取代的苯基：苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；氢；未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或由下列基团取代的低级烷基：卤素、氨基、低级烷基氨基、哌嗪子基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，且R1和R2另一基团是上文a)段中给出的除氢以外的基团之一，或c)R1和R2一起是C4-C10-1，4-链二烯亚基，它由下列基团取代：氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、硝基、卤素、羟基、低级链烷酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基。
5.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中q是0，n是1或2，R是卤素，当有几个R基团存在于分子中时，这些基团可以相同或不同，且a)R1和R2相互独立地各是由苯基、氨基、羟基或硝基取代的苯基；氢；吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；或由二低级烷基氨基取代的低级烷基，或b)R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，且R1和R2另一基团是上文a)段中给出的除氢以外的基团之一，或c)R1和R2一起是具有至多9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基。
6.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中q是0，n是1或2，R是卤素，当有几个R基团存在于分子中时，这些基团可以相同或不同，且a)R1是氢、或未取代或由二低级烷基氨基取代的低级烷基，且R2是苯基，该苯基由下列基团取代：苯基、氨基、羟基或硝基；吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；或萘基，或b)R1和R2一起是具有至多9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基。
7.根据权利要求1的式I化合物或其药物上可接受的盐，其中q是0或1，当q是0时，n是1或2，或当q是1时，n是0至2，R是卤素或低级烷基，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，且a)R1是氢，或未取代或由二低级烷基氨基取代的低级烷基，且R2是苯基，该苯基由下列基团取代：氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基、羧基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、苯基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级链烷酰基氨基、羟基或硝基；羟基-低级烷基、氨基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基、甲酰基、氰基、羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、吡啶基；N-苄基-氨基甲酰基、N-苄基-吡啶鎓-2-基；或萘基，或b)R1和R2一起是1-氮杂-丁-1，3-二烯-1，4-亚基，或c)当q是1时，R1和R2各是甲基，且R6是氢、甲基或低级烷氧基羰基。
8.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中q是0或1，当q是0时，n是1或2，或当q是1时，n是0至2，R是卤素，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，且a)R1是氢，或未取代或由二低级烷基氨基取代的低级烷基，且R2是苯基，该苯基由下列基团取代：氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、甲氧基羰基-甲氧基、乙氧基羰基、羧基、苯基、氨基、乙酰基氨基、羟基或硝基；羧基；乙氧基羰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；或萘基，或b)R1和R2一起是具有至多9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，或c)当q是1时，R1和R2各是甲基，且R6是氢、甲基或甲氧基羰基。
9.根据权利要求1的式I化合物或其药物上可接受的盐，选自4-(3-氯-苯胺基)-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐，4-(3-氯-苯胺基)-5-二甲基氨基甲基-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-5-甲基-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-5-甲基-6-(N-苄基-吡啶鎓-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溴化物，4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-5-甲基-6-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(联苯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(萘-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(2-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-5-二甲基氨基甲基-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-5-二甲基氨基甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-5-甲基-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-硝基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，和4-(3-氯-苯氨基)-9H-吡咯并[3’，2’：4，5]吡咯并〔2，3-d〕嘧啶和其药用可接受的酸加成盐。
10.根据权利要求1的式I化合物或其药用可接受的盐，选自a)苄基氨基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，b)(R)-5，6-二甲基-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，c)(S)-5，6-二甲基-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，d)(R)-6-(4-氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，e)(S)-6-(4-氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，f)6-(4-氨基-苯基)-4-苄基氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，g)6-(4-氨基-苯基)-4-[(3-氯-苄基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，h)(R)-6-(4-氨基-苯基)-4-[(1-甲氧基羰基-苄基)]-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，i)(S)-6-(4-氨基-苯基)-4-[(1-甲氧基羰基-苄基)]-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，j)6-(4-乙酰基氨基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，k)6-(4-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，1)6-(4-氨基-苯基)-4-(3-甲基-苯胺基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m)6-(4-氨基-苯基)-4-(3-氯-4-氟-苯胺基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，n)6-(3-乙酰基氨基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，o)6-(3-氨基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，p)6-(4-羧基甲氧基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，q)6-(4-[苄氧基羰基-甲氧基]-苯基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，r)6-(3-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，s)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-甲氧基羰基甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，t)4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-甲氧基羰基甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，u)6-羧基-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，v)4-(3-氯-苯胺基)-6-乙氧基羰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，w)6-(N-正丁基氨基甲酰基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，x)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-乙氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，y)6-(4-羧基-苯基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，z)6-(N-苄基-氨基甲酰基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和za)4-(3-氯-苯胺基)-6-(N-[3-甲基-丁-1-基]-氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶及其药物上可接受的盐。
11.根据权利要求1的式I化合物或其药物上可接受的盐，选自a)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-丙酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，b)4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-丙酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，c)(R)-6-(4-乙酰基氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，d)(R)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-6-(4-丙酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，e)(R)-6-(3-乙酰基氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，f)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-异丁酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，g)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-新戊酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，h)4-(3-氯-苯胺基)-6-[4-(DL-2-甲基-丁酰基氨基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，i)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-异戊酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，j)4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-异丁酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，k)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-乙基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，1)6-(4-乙基氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m)4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-二甲基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，n)4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-乙基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和o)6-(4-二甲基氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶及其药物上可接受的盐。
12.根据权利要求1的式I化合物或其药物上可接受的盐，选自6-(4-氨基-苯基)-4-(3-甲基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R)-6-(3-氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R，S)-6-(4-氨基-苯基)-4-[(1-(3-氯-苯基)-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-6-(4-丙酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-6-(3-丙酰基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R)-6-(3-异丁酰基氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R)-6-(4-异丁酰基氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R)-6-(4-新戊酰基氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R)-6-(3-新戊酰基氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-乙氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-羧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-甲氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-丙氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-异丙氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-异丁氧基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-二甲基氨基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(4-二乙基氨基羰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R)-6-(4-二乙基氨基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(3-二甲基氨基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R)-6-(4-羟基-苯基)-4-[(1-苯基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-5-二甲基氨基甲基-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-(3-氯-苯胺基)-6-(N，N-二甲基-氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶6-氨基羰基-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3氯-苯胺基)-6-甲基氨基羰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3氯-苯胺基)-6-羟基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3氯-苯胺基)-6-甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R)-6-乙氧基羰基-4-[1-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R)-6-甲基氨基羰基-4-[1-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R)-6-氨基甲酰基-4-[1-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R)-6-氰基-4-[1-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-氰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(R)-6-甲酰基-4-[1-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R)-6-氨基甲基-4-[1-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，6-氨基甲基-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(二甲基氨基-甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R)-6-(二甲基氨基-甲基)-4-[1-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(R)-6-(哌啶子基-甲基)-4-[1-苯基-乙基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(哌啶子基-甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-甲氧基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，6-(N-叔丁基-氨基甲酰基)-4-(3-氯-苯胺基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-(N，N-二甲基氨基-甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，6-羧基-4-(3-氯-苯胺基)-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-甲酰基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-6-羟基甲基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，5-羧基-4-(3-氯-苯胺基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，4-(3-氯-苯胺基)-5-甲酰基-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，和4-(3-氯-苯胺基)-5-羟基甲基-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，及其药物上可接受的盐。
13.根据权利要求1至12之任一式I化合物或其药物上可接受的盐用于治疗人或动物体之方法中。
14.一种药物组合物，它包含根据权利要求1至1 2之任一式I化合物或其药物上可接受的盐和药用载体。
15.一种治疗包括人在内的温血动物肿瘤的药用组合物，它包含对肿瘤有效剂量的、根据权利要求1至12之任一式I化合物或其药物上可接受的盐和药用载体。
16.根据权利要求1至12之任一式I化合物或其药物上可接受的盐，在制备用于肿瘤化学治疗的药物组合物上的应用。
17.根据权利要求1至12之任一式I化合物或其药物上可接受的盐在肿瘤化学治疗上的应用。
18.一种冶疗包括人在内的温血动物的方法，它包含向患有肿瘤疾病的温血动物施用对肿瘤有效剂量的、根据权利要求1至12之任一式I化合物或其药物上可接受的盐。
19.一种制备式I 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物或其盐的方法其中q是0或1，当q是0时，n是1至3，或当q是1时，n是0至3，R是卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，a)R1和R2相互独立地是α)苯基，该苯基由下列基团取代：氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基-甲氧基、苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；β)氢；γ)未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；δ)N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；N-苄基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或ε)低级烷基，它由下列基团取代εα)卤素、氨基、低级烷基氨基、哌嗪子基、二低级烷基氨基，εβ)苯基氨基，它是未取代的或在苯基部分由下列基团取代：卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，εγ)羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或εδ)式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)当q是0时，R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，且R1和R2另一基团是上文a)段中给出的除氢以外的基团之一，或c)R1和R2一起是C4-C10-1，4-链二烯亚基，它由下列基团取代：氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、硝基、卤素、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，或d)当q是1时，R1和R2相互独立地各是未取代的低级烷基或未取代的苯基或上文a)段中给出的基团之一，且R6是氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基或N，N-二低级烷基-氨基甲酰基，要排除这样的式I化合物，即其中n是0，q是1，R1和R6各是氢且R2是甲基的化合物，所述的方法包含：a)使式II的吡咯并[2，3-d]-嘧啶衍生物与式III的胺反应，并去除任何存在的保护基团和1-芳基-低级烷基基团Z(如果它存在)，
Figure A9619664000141
其中X是适合的离去基团，Z是氢或1-芳基-低级烷基且余下的取代基如上文中对式I化合物的定义，任何存在于基团R1和R2中的游离官能团如果需要，可由容易去除的保护基团保护，其中R、R6、n和q是如上文对式I化合物的定义，任何存在于基团R中的游离官能团如果需要，可由容易去除的保护基团保护，b)在脱水剂和叔胺存在下，将上文的式III胺与式IV吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物反应，并去除任何存在的保护基团，其中Z’是1-芳基-低级烷基，且R1和R2是如上文对式I化合物的定义，任何存在于基团R1和R2中的游离官能团如果需要，可由容易去除的保护基团保护，或c)制备其中R1是二甲基氨基-甲基，且余下的取代基如上文对式I的定义的式I化合物时，将N，N-二甲基-亚甲基碘化亚铵(methyleneimmoniumiodide)与相应式I化合物(其中R1是氢，且余下的取代基如上文对式I化合物的定义)反应，任何存在于基团R1和R2中的游离官能团，如果需要，可由容易去除的保护基团保护，且去除任何存在的保护基团，或d)制备其中R、R1和R2至少之一是羟基取代的苯基，且余下的取代基如上文对式I的定义的式I化合物时，将三溴化硼与相应的式I化合物(其中R、R1和R2至少之一是甲氧基-取代的苯基，且余下的取代基如上文对式I化合物的定义)反应，任何存在于基团R、R1和R2中的游离官能团如果需要，可由容易去除的保护基团保护，且去除任何存在的保护基团，或e)制备其中R、R1和R2至少之一是氨基取代的苯基，且余下的取代基如上文对式I的定义的式I化合物时，将相应式I化合物(其中R、R1和R2至少之一是硝基-取代的苯基且余下的取代基如上文对式I化合物的定义)进行催化氢化，任何存在于基团R、R1和R2中的游离官能团，如果需要，可由容易去除的保护基团保护，且去除任何存在的保护基团，且进行方法a)至e)方案之一后，如果需要制备其盐，则将所得的式I游离化合物转化成其盐，或如果需要制备游离化合物时，则将所得的盐转化成游离化合物。
20.一种制备式Ia 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物或其盐的方法其中n是1至3，R是卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，a)R1和R2相互独立地是由下列基团取代苯基：苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；氢；未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或由下列基团取代的低级烷基：卤素、氨基、低级烷基氨基、哌嗪子基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，且R1和R2另一基团是上文a)段中给出的除氢以外的基团之一，或c)R1和R2一起是C4-C10-1，4-链二烯亚基，它由下列基团取代：氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、硝基、卤素、羟基、低级链烷酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，所述的方法包含a)将式II的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物与式IIIa的苯胺衍生物反应，并去除任何存在的保护基团和1-芳基-低级烷基基团Z(如果它存在时)，其中X是适合的离去基团，Z是氢或1-芳基-低级烷基，且余下的取代基如上文对式Ia化合物的定义，任何存在于基团R1和R2中的游离官能团(如果需要)均可被容易去除的保护基团保护，
Figure A9619664000172
其中R和n如上文对式Ia化合物的定义，任何存在于基团其中R中的游离官能团(如果需要)均可被容易去除的保护基团保护，或b)在脱水剂和叔胺存在下，将上文式IIIa的苯胺与式IV的吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物反应，并去除任何存在的保护基团，其中Z’是1-芳基-低级烷基且R1和R2如上文对式Ia化合物的定义，任何存在于基团R1和R2中的游离官能团均(如果需要)可被容易去除的保护基团保护，或c)制备式Ia化合物(其中R1是二甲基氨基-甲基，且余下的取代基如上文对式Ia化合物的定义)时，将N，N-二甲基-亚甲基碘化亚铵与一种相应于式Ia的化合物(其中R1是氢，且余下的取代基如上文对式Ia化合物定义)反应，任何存在于基团R1和R2中的游离官能团(如果需要)均可被容易去除的保护基团保护，并去除任何存在的保护基团，或d)制备式Ia化合物(其中基团R、R1和R2至少之一是羟基取代的苯基，且余下的取代基如上文对式Ia化合物的定义)时，将三溴化硼与一种相应于式Ia的化合物(其中基团R、R1和R2至少之一是甲氧基取代的苯基，且余下的取代基如上文对式Ia化合物定义)反应，任何存在于基团R、R1和R2中的游离官能团(如果需要)均可被容易去除的保护基团保护，并去除任何存在的保护基团，e)制备式Ia化合物(其中基团R、R1和R2至少之一是氨基取代的苯基，且余下的取代基如上文对式Ia化合物的定义)时，将一种相应于式Ia的化合物(其中基团R、R1和R2至少之一是硝基取代的苯基，且余下的取代基如上文对式Ia化合物定义)进行催化氢化反应，任何存在于基团R、R1和R2中的游离官能团(如果需要)均可被容易去除的保护基团保护，并除去任何存在的保护基团，且进行方法a)至e)方案之一后，如果需要制备其盐，则将所得的式Ia游离化合物转化成盐，或如果需要制备游离的化合物，则将所得的式Ia化合物盐转化成游离化合物。
21.式IIa的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物或其盐，其中X’是羟基或适合的离去基团，Z是氢或1-芳基-低级烷基，R1是氢或未取代或由二低级烷基氨基取代的低级烷基，且R2是a)由下列基团取代的苯基：氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基-甲氧基、苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；b)未取代或卤代-或低级烷基取代的吡啶基；c)N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；N-苄基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或d)由下列基团取代的低级烷基：α)卤素、氨基、低级烷基氨基、吡嗪子基、二低级烷基氨基，β)未取代或在苯基部分由下列基团取代的苯基氨基：卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，γ)羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或δ)式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2；以及式II化合物(其中X’是羟基)的互变异构体4-酮衍生物。
22.式XI的吡咯衍生物或其盐，
Figure A9619664000191
其中Z是氢或1-芳基-低级烷基，a)R1是氢或未取代或由二低级烷基氨基取代的低级烷基，且R2是α)由下列基团取代的苯基：氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基-甲氧基、苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；β)未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；γ)N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；N-苄基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基，或δ)由下列基团取代的低级烷基；δα)卤素、氨基、低级烷基氨基、哌嗪子基、二低级烷基氨基，δβ)未取代或在苯基部分由下列基团取代的苯基氨基：卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，δγ)羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基，或δδ)式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)R1和R2一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，且R5是氰基或低级烷氧基羰基。
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