JP6073910B2 - 5−(ピリジン−2−イル−アミノ)−ピラジン−2−カルボニトリル化合物及びその治療使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年11月9日出願の米国特許出願第61/557,457号に関し、その内容は、全文が参照によって本明細書に組み込まれる。
細胞分裂周期による進行は厳しく調節されているプロセスであり、細胞周期チェックポイントとして知られているいくつかのポジションでモニタリングされている(例えば、Weinert及びHartwell、1989年; Bartek及びLukas、2003年を参照されたい)。これらのチェックポイントは、G1、S(DNA複製)、G2、及びM(有糸分裂)の、細胞周期の4段階全てにおいて見出され、これらチェックポイントにより、DNA複製及び細胞分裂の忠実度を制御する主要な事象が正しく完了するのが保証される。細胞周期チェックポイントは、欠陥のある複製によって引き起こされるDNA損傷及びDNAエラーを含めた数々の刺激によって活性化される。この活性化が生じると、細胞周期は停止し、DNA修復が起こる時間が与えられ、又は損傷が非常に重大である場合は、制御された細胞死につながる細胞プロセスを活性化させる時間が与えられる。
-RA4は、独立に、-NHRA4A、-NRA4A 2、又は-ORA4Aであり、
各-RA4Aは、独立に、飽和脂肪族C1〜3アルキルであり、
-RA5は、独立に、-RA5A、-RA5B、-RA5C、-RA5D、-RA5E、又は-RA5Fであり、
-RA5Aは、独立に、以下であり:
-RA5Bは-CF3であり、
-RA5Cは、独立に、-F、-Cl、-Br、又は-Iであり、
-RA5Dは、独立に、-C≡CH、-C≡C-RA5DA、又は-C≡C-RA5DB-OHであり、
-RA5DAは飽和脂肪族C1〜4アルキルであり、
-RA5DBは飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
-RA5Eは、独立に、飽和C3〜6シクロアルキルであり、
-RA5Fは-C(=O)O-RA5FAであり、
-RA5FAは飽和脂肪族C1-3アルキルである]。
(8)-RB3Aが飽和脂肪族C1〜3アルキルである、(1)から(7)のいずれか一つに記載の化合物。
(11)-RA4が、独立に、-NHRA4A又は-NRA4A 2である、(1)から(10)のいずれか一つに記載の化合物。
(15)各-RA4Aが、独立に、-Me又は-Etである、(1)から(14)のいずれか一つに記載の化合物。
(17)-RA5が-RA5Aである、(1)から(16)のいずれか一つに記載の化合物。
(25)各-RA5AAは、存在する場合、-Me又は-Etである、(1)から(24)のいずれか一つに記載の化合物。
(28)-RA5Cは、存在する場合、独立に、-F、-Cl、又は-Brである、(1)から(27)のいずれか一つに記載の化合物。
(33)-RA5Dは、存在する場合、独立に、-C≡CH又は-C≡C-RA5DAである、(1)から(32)のいずれか一つに記載の化合物。
(37)-RA5DAは、存在する場合、独立に、-Me、-Et、-CH(Me)2、又は-C(Me)3である、(1)から(36)のいずれか一つに記載の化合物。
(40)-RA5DB-は、存在する場合、飽和脂肪族C1〜3アルキレンである、(1)から(39)のいずれか一つに記載の化合物。
(45)-RA5Eは、存在する場合、独立に、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、(1)から(44)のいずれか一つに記載の化合物。
(48)-RA5FAは、存在する場合、-Me又は-Etである、(1)から(47)のいずれか一つに記載の化合物。
本発明のある種の特徴は、明確にするために別々の実施形態の文脈において記載するものであり、単一の実施形態と組み合わせて提供することもできることが理解される。逆に、本発明の様々な特徴は、簡略にするために、単一の実施形態の文脈において記載するものであり、別々に、又はあらゆる適切なサブコンビネーション(sub-combination)において提供することもできる。変数によって表される化学基(例えば、-RB3、-RB3A、-RA4、-RA4A、-RA5、-RA5A、-RA5AA、-RA5B、-RA5C、-RA5D、-RA5DA、-RA5DB-、-RA5E、-RA5F、-RA5FAなど)に関係する実施形態の全ての組合せを本発明は特に包含するものであり、このような組み合わせが安定な化合物(即ち、単離し、特徴付け、生物学的活性に対して試験することができる化合物)である化合物を包含する程度まで、ありとあらゆる組合せを個々に且つ明示的に開示する如く、本明細書において開示するものである。さらに、このような変数を記載する実施形態において列挙した化学基のサブコンビネーション全ても本発明は特に包含するものであり、化学基のありとあらゆるこのようなサブコンビネーションを個々に且つ明示的に本明細書において開示する如く、本明細書において開示するものである。
本発明の一態様は、純粋な形態のPAPC化合物に関する。
ある種の化合物は、それだけには限定されないが、cis-及びtrans-型;E-及びZ-型;c-、t-、及びr-型;エンド及びエキソ型;R-、S-、及びメソ型;D-及びL-型;d-及びl-型;(+)及び(-)型;ケト-、エノール-、及びエノラート型;syn-及びanti-型;向斜(synclinal-)及び背斜(anticlinal)型;α-及びβ-型;アキシアル及びエクアトリアル型;ボート、チェア、ツイスト、エンベロープ、及びハーフチェア型;並びにこれらの組合せ、本明細書以降に「異性体」(又は「異性形態(isomeric forms)」と総称する)を含めた、特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステリオメリック(diasteriomeric)異性体、エピマー異性体、アトロピック(atropic)、立体異性体、互変異性、配座異性体、又はアノマー型の1つ以上において存在し得る。
薬学的に許容される塩など、化合物の対応する塩を調製し、精製し、且つ/又は取り扱うのが便利であり、又は望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、1977年、「Pharmaceutically Acceptable Salts」、J.Pharm. Sci.、第66巻、1〜19頁において論じられている。
化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、且つ/又は取り扱うのが便利であり、又は望ましいことがある。「溶媒和物」の語は、本明細書において溶質(例えば、化合物、化合物の塩)及び溶媒の複合体に対する言及に対して慣習的な感覚で用いられる。溶媒が水である場合、溶質を、例えば、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物、三水和物など、水和物と言及するのが便利であり得る。
化学的保護形態の化合物を調製し、精製し、且つ/又は取り扱うのが便利であり、又は望ましいことがある。「化学的保護形態」の語は、本明細書において、慣習的な化学的観念において用い、1個以上の反応性官能基が特定された条件(例えば、pH、温度、放射線、溶媒など)下の望ましくない化学反応から保護される化合物に関する。実際に、よく知られている化学方法を用いて、特定された条件下で別の状況であれば反応性である、官能基を可逆的に非反応性にする。ある化学的保護形態において、1個以上の反応性官能基が、保護されている基又は保護性の基の形態である(マスクされている基、若しくはマスク性の基、又はブロックされている基、若しくはブロック性の基としても知られる)。反応性官能基を保護することによって、保護されている基に影響を及ぼさずに、他の非保護の反応性官能基に関与する反応を行うことができ、この保護基は、通常その後のステップにおいて、分子の残り部分に実質的に影響を及ぼさずに除去することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene及びP. Wuts; 第4版; John Wiley and Sons、2006年)を参照されたい。
プロドラッグの形態の化合物を、調製し、精製し、且つ/又は取り扱うのが便利であり、又は望ましいことがある。本明細書で用いられる「プロドラッグ」の語は、代謝された場合(例えば、in vivoで)所望の有効化合物をもたらす化合物に関する。典型的に、プロドラッグは不活性であり、又は所望の有効化合物よりも活性が劣るが、取扱い、投与、又は代謝の有利な性質を提供することができる。
PAPC化合物を化学合成するための方法をいくつか本明細書に記載する。本明細書に記載するさらなる化合物の合成を促進するために、これらの方法及び/又は他のよく知られている方法を、既知の方法において、修飾しても、且つ/又は適応させてもよい。
本発明のピリジル-アミノ-ピラジンカルボニトリル(PAPC)化合物を化学合成するための方法をいくつか本明細書に記載する。本発明の範囲内のさらなる化合物の合成を促進するために、これらの方法及び/又は他のよく知られている方法を、既知の方法において、修飾し、且つ/又は適応させることができる。
本発明の一態様は、本明細書に記載するPAPC化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
本明細書に記載するPAPC化合物は、例えば、本明細書に記載するCHK1キナーゼ機能の阻害により回復する障害(例えば、疾患)の処置において有用である。
本発明の一態様は、CHK1キナーゼを、本明細書に記載する有効量のPAPC化合物と接触させることを含む、in vitro又はin vivoでCHK1キナーゼ機能を阻害する方法に関する。
本明細書に記載するPAPC化合物は、例えば、(a)細胞増殖を調節(例えば、阻害)し、(b)細胞周期の進行を阻害し、(c)細胞のアポトーシスを促進し、又は(d)これらの1つ以上を組合せる。
本発明の別の一態様は、治療によりヒト又は動物の身体を処置する方法において用いるための、本明細書に記載するPAPC化合物に関する。
本発明の別の一態様は、本明細書に記載するPAPC化合物の、処置において用いるための薬物の製造における使用に関する。
本発明の別の一態様は、処置を必要とする患者に、好ましくは医薬組成物の形態における、治療有効量の本明細書に記載するPAPC化合物を投与することを含む処置の方法に関する。
一実施形態において(例えば、治療の方法における使用の、薬物の製造における使用の、処置の方法の一実施形態において)、処置は、CHK1によって媒介される疾患又は状態の処置である。
一実施形態において(例えば、治療の方法における使用の、薬物の製造における使用の、処置の方法の一実施形態において)、処置は、CHK1キナーゼ機能の阻害によって回復する疾患又は状態の処置である。
一実施形態において(例えば、治療の方法における使用の、薬物の製造における使用の、処置の方法の一実施形態において)、処置は増殖性状態の処置である。
一実施形態において(例えば、治療の方法における使用の、薬物の製造における使用の、処置の方法の一実施形態)、処置は癌の処置である。
癌腫、例えば、膀胱、胸部、結腸(例えば、結腸直腸癌腫、例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫)、腎臓、上皮、肝臓、肺(例えば、腺癌、小細胞肺癌、及び非小細胞肺癌)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例えば、膵外分泌部癌腫)、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚(例えば、扁平上皮細胞癌腫)の癌種、
リンパ腫系統の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、又はバーキットリンパ腫、
骨髄系統の造血器腫瘍、例えば、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は前骨髄球性白血病、
間葉系起源の腫瘍、例えば、線維肉腫又は横紋筋肉腫、
中枢神経系又は末梢神経系の腫瘍、例えば、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、又はシュワン細胞腫、
メラノーマ、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、キセノデローマピグメントウム(xenoderoma pigmentoum)、ケラトカントーマ(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞癌、又はカポジ肉腫。
本明細書において障害の処置の文脈において用いられる「処置」の語は、概ねヒト又は動物の処置(例えば、獣医学的適用における)に関し、障害の進行の阻害など、いくつかの望ましい治療効果が実現され、進行速度の低減、進行速度の停止、障害の症状の軽減、障害の回復、及び障害の治癒が含まれる。予防的措置としての処置(即ち、予防法)も含まれる。例えば、未だに障害を発症していないが障害を発症する危険性のある患者での使用は、「処置」の語に含まれる。
「処置」の語には組合せ処置及び治療が含まれ、この場合、逐次的に、又は同時になど、2つ以上の処置又は治療が組み合わされる。例えば、本明細書に記載する化合物は、他の薬剤との協同など、組合せ治療において用いることもできる。処置及び治療の例には、それだけには限定されないが、化学療法(例えば、薬物、抗体(例えば、免疫療法において)、プロドラッグ(例えば、光線力学的治療、GDEPT、ADEPTなどにおいて)を含めた有効薬剤の投与)、外科手術、放射線治療、光線力学的治療、遺伝子治療、及び栄養制限食が含まれる。
本明細書で論じる通り、いくつかの実施形態において、PAPC化合物を、(a)DNAトポイソメラーゼI又はII阻害薬、(b)DNA損傷薬、(c)代謝拮抗薬又はチミジル酸シンターゼ(TS)阻害薬、(d)微小管標的薬、及び(e)電離放射線から選択される1種以上の他の薬剤と組み合わせて(例えば、共同して)用いる。
本明細書に記載するPAPC化合物は、例えば、細胞増殖を阻害するためなど、CHK1キナーゼ機能を阻害するための細胞培養添加剤として用いることができる。
本発明の一態様は、(a)例えば、好ましくは適切な容器において、且つ/又は適切な包装で提供される、本明細書に記載するPAPC化合物、又は本明細書に記載するPAPC化合物を含む組成物、並びに(b)化合物又は組成物の投与方法に対する書面の指示書などの使用のための指示書を含むキットに関する。
PAPC化合物、又はPAPC化合物を含む医薬組成物は、全身性/末梢性であっても、又は局所的(即ち、所望の作用部位における)であっても、あらゆる便利な投与経路によって対象に投与することができる。
対象/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類動物(例えば、カンガルー、ウォンバット)、齧歯類動物(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科動物(例えば、マウス)、ウサギ目動物(例えば、ウサギ)、鳥類動物(例えば、トリ)、イヌ科動物(例えば、イヌ)、ネコ科動物(例えば、ネコ)、ウマ科動物(例えば、ウマ)、ブタ(例えば、ブタ)、ヒツジ(例えば、ヒツジ)、ウシ亜科動物(例えば、ウシ)、霊長動物、サル(simian)(例えば、サル若しくは類人猿)、サル(monkey)(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、又はヒトであってよい。
PAPC化合物を単独で投与するのは可能であるが、本明細書に記載する少なくとも1つのPAPC化合物を、当業者にはよく知られている1つ以上の他の薬学的に許容される成分(それだけには限定されないが、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、バッファー、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含む)と一緒に含む、医薬製剤(例えば、組成物、調製物、薬物)として提示するのが好ましい。製剤は、他の治療薬又は予防薬などの、他の有効薬剤をさらに含むことができる。
当業者であれば、PAPC化合物及びPAPC化合物を含む組成物の好適な投与量は、患者間で変動し得ることが理解される。最適な投与量の決定は、一般に、あらゆる危険性又は有害な副作用に対する治療上の利益のレベルのバランスを伴うものである。選択される投与量レベルは、それだけには限定されないが、特定のPAPC化合物の活性、投与経路、投与時間、PAPC化合物の排泄速度、処置の期間、組み合わせて用いられる他の薬物、化合物、及び/又は材料、障害の重症度、並びに患者の種、性別、年齢、体重、状態、全体的な健康、及び以前の病歴を含めた様々な因子に依存する。PAPC化合物の量及び投与経路は、最終的に医師、獣医師、又は臨床家の判断であるが、総じて、投与量は、実質的に危険な、又は有害な副作用を引き起こさずに所望の効果を実現する作用部位での局所濃度を実現するように選択される。
以下の実施例は、本明細書に記載する通り、本発明を単に説明するために提供するものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
反応はN2下で行った。マイクロ波の反応は、Biotage Initiator 60又はCEMマイクロ波反応器を用いて行った。フラッシュシリカクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(0.025〜0.04mm)を用いて行った。イオン交換クロマトグラフィーは、Isolute Flash SCX-II (酸性)又はFlash NH2 (塩基性)樹脂カートリッジを用いて行った。勾配クロマトグラフィーはBiotage SP1自動化フラッシュクロマトグラフィー精製システム上で行った。1H NMRスペクトルを、内部重水素ロックを用いて、500MHzのBruker AMX500装置上又は400MHzのBruker Avance装置上で記録した。化学シフト(δ)は、TMS(δ=0)に対して報告し、且つ/又はこれらを測定した溶媒を基準とした。結合定数(J)はHzにおいて報告する。HPLC-MSの組合せ分析は、以下のいずれかを用いて記録した。
(R)-3-((1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-5-((4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル
(R)-3-((1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-5-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル
(R)-5-((4-(ジメチルアミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-((1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-カルボニトリル
(R)-3-((1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-5-((4-(エチルアミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル
(R)-3-((1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-5-((4-(メチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル
(R)-3-((1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-5-((5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル
(R)-5-((5-シクロプロピル-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-((1-(ジメチルアミノ)-プロパン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-カルボニトリル
(R)-5-((4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピラジン-2-カルボニトリル
(R)-5-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピラジン-2-カルボニトリル
(S)-5-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピラジン-2-カルボニトリル
(R)-5-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピラジン-2-カルボニトリル
(S)-5-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピラジン-2-カルボニトリル
(R)-5-((5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピラジン-2-カルボニトリル
(R)-5-((5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピラジン-2-カルボニトリル
アッセイ1A: DELFIAアッセイフォーマットにおける阻害物質の効力対CHK1の決定
特異的なリン酸化抗体を用いてCDC25Cペプチドのリン酸化をモニタリングするために、CHK1キナーゼ機能を、DELFIA(登録商標)アッセイにおいて測定した。酵素反応を、ポリプロピレンプレート(Greiner)において、アッセイバッファー(40mM Tris、40mM NaCl、2mM MgCl2、1mM DTT、及び0.1% Tween 20)中、ある範囲の濃度(2.5% DMSO中、最終濃度0から100μM)をもたらすように希釈した、酵素及びペプチドの混合物(CHK1、1nM;ビオチン-KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR、1μM又は15μL)、ATP(30μM又は5μL)、並びにDMSO(2.5%)又は試験化合物(5μL)のいずれかを含む反応混合物(25μL)を用いて行った。反応混合物を室温で30分間インキュベートし、次いで、TBS(10×濃度、Sigma)中40mM EDTA、0.05% Tween 20、0.1% BSAを含むバッファー(125μL)を加えることによって停止させた。停止させた反応混合液のアリコート(100μL)を、ニュートラアビジンでコーティングした黒色プレート(Perbio)に移し、振盪機(Titertek、Flow Laboratories)上、室温で1時間インキュベートした。プレートを、洗浄バッファー(25mM Tris (pH 8)、150mM NaCl、及び0.1% Tween 20)(WellWash4、Thermo Life Sciences)で4回洗浄し、DELFIAアッセイバッファー(PerkinElmer Life Sciences)中で希釈した、抗リン酸化CDC25C (1.25nM、#9528、Cell Signalling Technology)及びユーロピウム標識した抗ウサギIgG (0.3μg/mL、AD0105、PerkinElmer Life Sciences)からなる抗体混合物(100μL)で、前述同様、1時間インキュベートした。プレートを洗浄バッファーでさらなる4回洗浄した後、増強溶液(100μL/ウエル、PerkinElmer Life Sciences)を加えた。プレートを、615nmの蛍光を読み取る時間分解測定モードを用いて、Victor2 1420マルチラベルカウンター(Perkin Elmer Life Sciences)上で読み取った。酵素活性を50%阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度(IC50)を算出した。
CHK1キナーゼ活性を、リン酸化した生成物の、その基質からの分離をモニタリングするマイクロ流体アッセイにおいて測定した。アッセイを、CR-8(500nM、#760278、Caliper LS)を含む分離バッファー(#760367 Caliper LS)を用いて、EZ Reader II (Caliper Life Sciences Ltd、Runcorn、UK)上で運転した。ECHO(登録商標)550 (Labcyte Inc(商標))アコースティックディスペンサー(acoustic dispenser)を用いて、384ポリプロピレンアッセイプレート(Greiner Bio-One、Gloucestershire、UK)中に直接、2回ずつ8ptの希釈曲線を作成した。各試験化合物対して、100%DMSO中50μM貯蔵濃度を用いた。2.5%DMSOの最終アッセイ濃度及び試験化合物濃度を0.5〜1000nMの範囲にするのに、1ウエルあたり分配したDMSOの合計量は250nLであった。このアッセイプレートに、CHK1(自家製タンパク質調製物、最終濃度2nM)6μL、ペプチド10(5-FAM-KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR-COOH、最終濃度1.5μM、#760354 Caliper LS)2μL、及びATP(最終濃度90μM)2μLを全てキナーゼバッファー(HEPES 50mM、NaN3 0.02%、BSA 0.01%、オルトバナジン酸ナトリウム0.1mM、DTT 1mM、MgCl2 2mM、Tween 20 0.1%)中で希釈したものを加えた。プレートを密封し、遠心分離(1000rpm、1分)した後、室温で1時間インキュベートした。分離バッファー(90μL)を加えることによって、反応を停止した。プレートを、12-シッパーチップ(sipper chip) (760137-0372R、Caliper LS)を用いて、-1.5psi及び1750ΔVの機械設定で、EZ Reader II上で読み取った。基質から生成物への変換のパーセント値を自動的に生成し、阻害パーセント値をブランクのウエル(酵素を含まず、2.5%DMSOを含む)及びトータルのウエル(全ての試薬及び2.5%DMSOを含む)に比べて算出した。IC50値を、対数の非線形回帰の適合(阻害物質)対様々な傾斜の等式での応答を用いて、GraphPad Prism5において算出した。
in vitroでのCHK2キナーゼ活性を、特異的なリン酸化抗体を用いてCDC25Cペプチドのリン酸化をモニタリングするDELFIA (登録商標)アッセイにおいて測定した。酵素反応を、ポリプロピレン製96ウエルプレート(Greiner)において行った。反応混合物(合計体積25μL)は、酵素及びペプチドの混合物(15μL) (社内で調製したCHK2 1nM、ビオチン-KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR、1μMを含む)、ATP (30μM、5μL)、並びにある範囲の濃度(2.5% DMSO中、最終濃度0〜100μM)をもたらすように、アッセイバッファー(40mM HEPES (pH7.4)、40mM KCl、2mM MgCl2、10mM DTT、及び0.02% Tween 20)中に希釈したDMSO (2.5%)又は試験化合物(5μL)のいずれかを含んでいた。反応混合物を室温で30分間インキュベートし、TBS(10×濃度、Sigma)中40mM EDTA、0.05% Tween 20、0.1% BSA(10×濃度、Sigma)を含むバッファー(125μL)を加えることによって停止させた。反応混合物のアリコート(100μL)を、ニュートラアビジンでコーティングした96黒色ウエルプレート(Perbio)に移し、振盪機上(Titertek、Flow Laboratories)、室温で1時間インキュベートした。プレートを洗浄バッファー(25mM Tris (pH 8)、150mM NaCl、及び0.1% Tween 20)(WellWash4、Thermo Life Sciences)で4回洗浄し、DELFIA(登録商標)アッセイバッファー(PerkinElmer Life Sciences)中で希釈した抗リン酸化CDC25C(1/4000希釈0.35nM〜1.25nMに等しい、#9528、Cell Signalling Technology)及びユーロピウム標識した抗ウサギIgG (0.3μg/mL、AD0105、PerkinElmer Life Sciences)からなる抗体混合物(100μL)と、前述同様、1時間インキュベートした。プレートを、洗浄バッファーでさらなる4回洗浄した後、増強溶液(100μL/ウエル、PerkinElmer Life Sciences)を加えた。プレートを、615nMの蛍光を読み取る時間分解測定モードを用いて、Victor2 1420マルチラベルカウンター(PerkinElmer Life Sciences)上で読み取った。酵素活性を50%阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度(IC50)を算出した。
遺伝毒性物質と組み合わせたCHK1キナーゼ機能阻害物質によるチェックポイントの抑止を、遺伝毒性物質(G2停止を誘発する)で処理し、引き続きこの停止を抑止するようにノコダゾールと組み合わせた試験化合物で処理した後、有糸分裂において捕捉される細胞数を定量するようにデザインされた、ユーロピウムベースのELISAアッセイを用いて評価した。HT29細胞を、体積160μLにおいて、96ウエルプレート中に1ウエルあたり細胞104個を播種し、36時間付着させた。エトポシド(DMSO中10mM貯蔵液)を培地中で250μMに希釈し、次いで、40μLを好適なウエルに加えて最終濃度を50μMとし、1時間インキュベートした。この処理は、処理16時間後に細胞の80%にG2停止を誘発するよう、予め最適化されていた。遺伝毒性薬物に暴露した後、培地を除去し、新鮮な培地(160μL)で置き換えた。細胞は、非処置(非処置対照、若しくはエトポシド前処理単独)、ノコダゾールに暴露した後エトポシド前処理若しくはノコダゾール単独(最終濃度100ng/mL)、又はノコダゾール(最終濃度100ng/mL)と組み合わせて増大的な濃度の試験化合物(最終濃度200μMから0.01nMまで)に暴露のいずれかであった。40μLのアリコートの試験化合物を、各投与量に対して4回繰返しウエルを用いて加えた。21時間暴露した後、培地を除去し、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS、pH 7.4、4℃に予め冷却)中4%ホルムアルデヒド中、4℃で30分間、引き続き100%メタノール(-20℃に予め冷却)で、周囲温度で10分間固定した。ウエルをPBSで洗浄し、トリス緩衝食塩水(TBS、pH 7.4)中5%粉乳(Marvel)で、37℃で30分間ブロックした。各ウエルを、0.1%Tween 20を含む水で3回洗浄した。一次抗体(MPM-2、Upstateカタログ番号05-368、TBS中5%ミルク中1μg/mL)を各ウエルに加え、4℃で振盪しながら一夜インキュベートした。一次抗体を除去し、ウエルを0.1%Tween 20を含む水で洗浄した。二次抗体(ユーロピウム標識した抗マウス、Perkin-Elmerカタログ番号AD0124、アッセイバッファーPerkin-Elmerカタログ番号1244-111中333ng/mL)を各ウエルに加え、37℃で1時間インキュベートした。各ウエルを、Tween20を0.1%含む水で洗浄し、増強溶液(Perkin-Elmerカタログ番号1244-105)で処理した。ユーロピウムの発光をWallac、Victor2カウンター(Perkin-Elmer、Bucks UK)上で計数した。好適な対照が含まれており、結果は、50%の細胞を有糸分裂に入れるのに必要とされる試験化合物の濃度(MIA IC50)として表した。
BALB/cメスマウス(6週齢) (Charles River UK Ltd、Margate、UK)を、制御した環境中に維持し、餌及び滅菌水を自由に摂取させた。実験時の動物の体重は20±2gであった。手順は全て、動物実験に対する地方及び国のガイドラインにしたがって行った。投薬用溶液は、試験化合物を、85%食塩水中10%DMSO及び5%Tween 20中に溶解することによって調製した。試験化合物は、経口胃管栄養法によって経口的に投与した(p.o.)。選択された時間点に、麻酔下で心穿刺することによりヘパリン添加したシリンジ中に採血し、微小遠心管に移し、4500×gで2分間遠心して血漿を得た。トリプル四重極機器(Agilent 6410)上での高速液体クロマトグラフィータンデム型質量分析によって、内部標準としてオロモウシンを用いて選択された遷移をモニタリングする多重反応を用いて定量分析を行った。測定したマトリックス中2nMから1000nMの範囲の濃度の標準曲線に対して、定量化を行った。25nM、250nM、及び750nMのレベルの精度管理が含まれた。所望により、試料を対象のマトリックス中で希釈した。試験化合物の血漿濃度を経口投与量の1時間後に測定し、10mg/kg投与量に比べて表して、経口バイオアベイラビリティの程度の比較推定をもたらした。
CHK1活性
以下の化合物を、アッセイ1A(DELFIAアッセイフォーマットにおける阻害物質対CHK1の効力の決定)又はアッセイ1B(Caliperアッセイフォーマットにおける阻害物質対CHK1の効力の決定)を用いて試験した:
PAPC-A-01、PAPC-A-02、PAPC-A-03、PAPC-A-04、PAPC-A-05、PAPC-A-06、PAPC-A-07、PAPC-A-08、PAPC-A-09、PAPC-A-10、PAPC-B-01、PAPC-B-02、PAPC-B-03、PAPC-B-04、PAPC-B-05、PAPC-B-06、PAPC-B-07、PAPC-B-08、PAPC-B-09、PAPC-B-10、PAPC-B-11。
PAPC-A-01、PAPC-A-02、PAPC-A-03、PAPC-A-08、PAPC-A-10、PAPC-B-01、PAPC-B-02、PAPC-B-03、PAPC-B-04、PAPC-B-05、PAPC-B-06、PAPC-B-08、PAPC-B-10、PAPC-B-11。
以下の化合物を、アッセイ2 (CHK1対CHK2の阻害に対する阻害物質の選択性の決定)を用いてやはり試験した:
PAPC-A-01、PAPC-A-02、PAPC-A-03、PAPC-A-07、PAPC-A-08、PAPC-A-09、PAPC-B-02、PAPC-B-03、PAPC-B-04、PAPC-B-06、PAPC-B-10、PAPC-B-11。
MIA活性
以下の化合物を、アッセイ3(有糸分裂阻害アッセイ(MIA))を用いて試験した:
PAPC-A-01、PAPC-A-02、PAPC-A-03、PAPC-A-04、PAPC-A-05、PAPC-A-06、PAPC-A-07、PAPC-A-08、PAPC-A-09、PAPC-A-10、PAPC-B-01、PAPC-B-02、PAPC-B-03、PAPC-B-04、PAPC-B-05、PAPC-B-06、PAPC-B-07、PAPC-B-08、PAPC-B-09、PAPC-B-10、PAPC-B-11。
PAPC-A-01、PAPC-A-02、PAPC-A-03、PAPC-A-04、PAPC-A-05、PAPC-A-06、PAPC-A-07、PAPC-A-08、PAPC-A-09、PAPC-A-10、PAPC-B-01、PAPC-B-02、PAPC-B-03、PAPC-B-04、PAPC-B-05、PAPC-B-06、PAPC-B-08、PAPC-B-10、PAPC-B-11。
以下の化合物を、上記に記載した方法を用いて経口バイオアベイラビリティについて評価した:
PAPC-A-01、PAPC-A-02、PAPC-A-05、PAPC-A-07、PAPC-A-09、PAPC-B-01、PAPC-B-02、PAPC-B-03、PAPC-B-04、PAPC-B-05、PAPC-B-06、PAPC-B-08、PAPC-B-10。
PAPC-A-01、PAPC-A-02、PAPC-A-05、PAPC-A-07、PAPC-A-09、PAPC-B-02、PAPC-B-05、PAPC-B-06、PAPC-B-08、PAPC-B-10。
PAPC-A-01、PAPC-A-02、PAPC-A-05、PAPC-A-07、PAPC-B-02、PAPC-B-05:
以下の化合物の経口バイオアベイラビリティ(10mg/kg p.o. 1時間後の血漿濃度)は、少なくとも500nMであった。
TH-MYCN(ラットチロシンヒドロキシラーゼプロモーターの制御下のヒトMYCN)に対してトランスジェニックのヘミ接合性マウスに生じた自然発症性神経芽細胞腫を、腹部触診によって検知した。十分に確立された腫瘍を有する経時的な動物(30〜70日齢)を無作為化して、1群あたりマウス8〜9匹が発生するまで、試験化合物(PAPC-A-01)又はビヒクルいずれかを投与した。試験化合物(PAPC-A-01)は、経口胃管栄養法(100μL/体重10g)によって連続7日間毎日、単一の薬剤として100mg/kg p.o.投与し、対照には等体積のビヒクル(10% DMSO、5% Tween 20、85%食塩水)を投与した。神経芽細胞腫のサイズを、MRIによって、及び治療の終わりに腹腔から解剖した腫瘍の体積によって評価した。
無胸腺メスCrTac:NCr-Foxn1nuマウス(6〜8週齢)(Charles River UK Ltd.、Margate、UK)を、無菌の敷き藁を有するマキシマイザー(maximiser)ケージ中、制御した環境中に維持し、餌及び滅菌水を自由に摂取させた。実験開始時の動物の体重は20.3±2.0gであった。取扱い及び全ての実験手順は、連合王国内務省、国及び地方の倫理ガイドラインにしたがって、層流フード中無菌条件下で行った。
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
(1) 以下の式の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、若しくは溶媒和物:
-R B3 は独立に以下であり:
-R A4 は、独立に、-NHR A4A 、-NR A4A 2 、又は-OR A4A であり、
各-R A4A は、独立に、飽和脂肪族C 1〜3 アルキルであり、
-R A5 は、独立に、-R A5A 、-R A5B 、-R A5C 、-R A5D 、-R A5E 、又は-R A5F であり、
-R A5A は、独立に、以下であり:
-R A5B は-CF 3 であり、
-R A5C は、独立に、-F、-Cl、-Br、又は-Iであり、
-R A5D は、独立に、-C≡CH、-C≡C-R A5DA 、又は-C≡C-R A5DB -OHであり、
-R A5DA は飽和脂肪族C 1〜4 アルキルであり、
-R A5DB は飽和脂肪族C 1〜4 アルキレンであり、
-R A5E は、独立に、飽和C 3〜6 シクロアルキルであり、
-R A5F は-C(=O)O-R A5FA であり、
-R A5FA は飽和脂肪族C 1-3 アルキルである]。
(2) -R B3 が、
(3) -R B3 が、
(4) -R B3 が、
(5) -R B3 が、
(6) -R B3 が、
(7) -R B3 が、
(8) -R B3A が飽和脂肪族C 1〜3 アルキルである、(1)から(7)のいずれか記載の化合物。
(9) -R B3A が-Meである、(1)から(7)のいずれかに記載の化合物。
(10) -R B3A が-Hである、(1)から(7)のいずれかに記載の化合物。
(11) -R A4 が、独立に、-NHR A4A 又は-NR A4A 2 である、(1)から(10)のいずれかに記載の化合物。
(12) -R A4 が-NHR A4A である、(1)から(10)のいずれかに記載の化合物。
(13) -R A4 が-NR A4A 2 である、(1)から(10)のいずれかに記載の化合物。
(14) -R A4 が-OR A4A である、(1)から(10)のいずれかに記載の化合物。
(15) 各-R A4A が、独立に、-Me又は-Etである、(1)から(14)のいずれかに記載の化合物。
(16) 各-R A4A が-Meである、(1)から(14)のいずれかに記載の化合物。
(17) -R A5 が-R A5A である、(1)から(16)のいずれかに記載の化合物。
(18) -R A5 が-R A5B である、(1)から(16)のいずれかに記載の化合物。
(19) -R A5 が-R A5C である、(1)から(16)のいずれかに記載の化合物。
(20) -R A5 が-R A5D である、(1)から(16)のいずれかに記載の化合物。
(21) -R A5 が-R A5E である、(1)から(16)のいずれかに記載の化合物。
(22) -R A5 が-R A5F である、(1)から(16)のいずれかに記載の化合物。
(23) -R A5A は、存在する場合、
(24) -R A5A は、存在する場合、
(25) 各-R A5AA は、存在する場合、-Me又は-Etである、(1)から(24)のいずれかに記載の化合物。
(26) 各-R A5AA は、存在する場合、-Meである、(1)から(24)のいずれかに記載の化合物。
(27) 各-R A5AA は、存在する場合、-Etである、(1)から(24)のいずれかに記載の化合物。
(28) -R A5C は、存在する場合、独立に、-F、-Cl、又は-Brである、(1)から(27)のいずれかに記載の化合物。
(29) -R A5C は、存在する場合、独立に-Fである、(1)から(27)のいずれかに記載の化合物。
(30) -R A5C は、存在する場合、独立に-Clである、(1)から(27)のいずれかに記載の化合物。
(31) -R A5C は、存在する場合、独立に-Brである、(1)から(27)のいずれかに記載の化合物。
(32) -R A5C は、存在する場合、独立に-Iである、(1)から(27)のいずれかに記載の化合物。
(33) -R A5D は、存在する場合、独立に、-C≡CH又は-C≡C-R A5DA である、(1)から(32)のいずれかに記載の化合物。
(34) -R A5D は、存在する場合、-C≡CHである、(1)から(32)のいずれかに記載の化合物。
(35) -R A5D は、存在する場合、-C≡C-R A5DA である、(1)から(32)のいずれかに記載の化合物。
(36) -R A5D は、存在する場合、-C≡C-R A5DB -OHである、(1)から(32)のいずれかに記載の化合物。
(37) -R A5DA は、存在する場合、独立に、-Me、-Et、-CH(Me) 2 、又は-C(Me) 3 である、(1)から(36)のいずれかに記載の化合物。
(38) -R A5DA は、存在する場合、-CH(Me) 2 である、(1)から(36)のいずれかに記載の化合物。
(39) -R A5DA は、存在する場合、-C(Me) 3 である、(1)から(36)のいずれかに記載の化合物。
(40) -R A5DB -は、存在する場合、飽和脂肪族C 1〜3 アルキレンである、(1)から(39)のいずれかに記載の化合物。
(41) -R A5DB -は、存在する場合、独立に、-CH 2 -、-CH(Me)-、又は-C(Me) 2 -である、(1)から(39)のいずれかに記載の化合物。
(42) -R A5DB -は、存在する場合、-C(Me) 2 -である、(1)から(39)のいずれかに記載の化合物。
(43) -R A5DB -は、存在する場合、-CH(Me)-である、(1)から(39)のいずれかに記載の化合物。
(44) -R A5DB -は、存在する場合、-CH 2 -である、(1)から(39)のいずれかに記載の化合物。
(45) -R A5E は、存在する場合、独立に、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、(1)から(44)のいずれかに記載の化合物。
(46) -R A5E は、存在する場合、独立に、シクロプロピル又はシクロブチルである、(1)から(44)のいずれかに記載の化合物。
(47) -R A5E は、存在する場合、シクロプロピルである、(1)から(44)のいずれかに記載の化合物。
(48) -R A5FA は、存在する場合、-Me又は-Etである、(1)から(47)のいずれかに記載の化合物。
(49) -R A5FA は、存在する場合、-Meである、(1)から(47)のいずれかに記載の化合物。
(50) -R A5FA は、存在する場合、-Etである、(1)から(47)のいずれかに記載の化合物。
(51) 以下の式の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、若しくは溶媒和物である、(1)に記載の化合物。
(73) 対象に経口投与するのに適する、(72)に記載の医薬組成物。
(74) (1)から(71)のいずれかに記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合するステップを含む、医薬組成物を調製する方法。
(75) 治療によってヒト又は動物の身体を処置する方法において用いるための、(1)から(71)のいずれかに記載の化合物。
(76) CHK1によって媒介される疾患又は状態を処置する方法において用いるための、(1)から(71)のいずれかに記載の化合物。
(77) CHK1キナーゼ機能を阻害することによって回復する疾患又は状態を処置する方法において用いるための、(1)から(71)のいずれかに記載の化合物。
(78) 増殖性状態を処置する方法において用いるための、(1)から(71)のいずれかに記載の化合物。
(79) 癌を処置する方法において用いるための、(1)から(71)のいずれかに記載の化合物。
(80) p53欠損性の癌を処置する方法において用いるための、(1)から(71)のいずれかに記載の化合物。
(81) 頭部の癌、頸部の癌、神経系の癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫、肺/縦隔の癌、乳癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆道癌、膵癌、小腸癌、大腸癌、結腸直腸癌、婦人科の癌、尿生殖器の癌、卵巣癌、甲状腺癌、副腎の癌、皮膚癌、メラノーマ、骨肉腫、軟部組織肉腫、小児科の悪性腫瘍、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、白血病、又は不明の原発部位からの転移を処置する方法において用いるための、(1)から(71)のいずれかに記載の化合物。
(82) 肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、メラノーマ、神経膠腫、又は神経芽細胞腫を処置する方法において用いるための、(1)から(71)のいずれかに記載の化合物。
(83) 経口投与による、(75)から(82)のいずれかに記載の使用のための化合物。
(84) 処置が、(a)DNAトポイソメラーゼI又はII阻害薬、(b)DNA損傷薬、(c)代謝拮抗薬又はチミジル酸シンターゼ(TS)阻害薬、(d)微小管標的薬、及び(e)電離放射線から選択される1種以上の他の薬剤での処置をさらに含む、(75)から(83)のいずれかに記載の使用のための化合物。
(85) CHK1によって媒介される疾患又は状態を処置するための薬物の製造における、(1)から(71)のいずれかに記載の化合物の使用。
(86) CHK1キナーゼ機能の阻害によって回復する疾患又は状態を処置するための薬物の製造における、(1)から(71)のいずれかに記載の化合物の使用。
(87) 増殖性状態を処置するための薬物の製造における、(1)から(71)のいずれかに記載の化合物の使用。
(88) 癌を処置するための薬物の製造における、(1)から(71)のいずれかに記載の化合物の使用。
(89) p53欠損性の癌を処置するための薬物の製造における、(1)から(71)のいずれかに記載の化合物の使用。
(90) 肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、メラノーマ、神経膠腫、又は神経芽細胞腫を処置するための薬物の製造における、(1)から(71)のいずれかに記載の化合物の使用。
(91) 薬物が経口投与用の薬物である、(85)から(90)のいずれかに記載の使用。
(92) 処置が、(a)DNAトポイソメラーゼI又はII阻害薬、(b)DNA損傷薬、(c)代謝拮抗薬又はチミジル酸シンターゼ(TS)阻害薬、(d)微小管標的薬、及び(e)電離放射線から選択される1種以上の他の薬剤での処置をさらに含む、(85)から(91)のいずれかに記載の使用。
(93) 処置を必要とする対象に、治療有効量の(1)から(71)のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、CHK1によって媒介される疾患又は状態を処置する方法。
(94) 処置を必要とする対象に、治療有効量の(1)から(71)のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、CHK1キナーゼ機能を阻害することによって回復する疾患又は状態を処置する方法。
(95) 処置を必要とする対象に、治療有効量の(1)から(71)のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、増殖性状態を処置する方法。
(96) 処置を必要とする対象に、治療有効量の(1)から(71)のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、癌を処置する方法。
(97) 処置を必要とする対象に、治療有効量の(1)から(71)のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、p53欠損性の癌を処置する方法。
(98) 処置を必要とする対象に、治療有効量の(1)から(71)のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、頭部の癌、頸部の癌、神経系の癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫、肺/縦隔の癌、乳癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆道癌、膵癌、小腸癌、大腸癌、結腸直腸癌、婦人科の癌、尿生殖器の癌、卵巣癌、甲状腺癌、副腎の癌、皮膚癌、メラノーマ、骨肉腫、軟部組織肉腫、小児科の悪性腫瘍、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、白血病、又は不明の原発部位からの転移を処置する方法。
(99) 処置を必要とする対象に、治療有効量の(1)から(71)のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、メラノーマ、神経膠腫、又は神経芽細胞腫を処置する方法。
(100) 前記投与が経口投与である、(93)から(99)のいずれかに記載の方法。
(101) 処置が、(a)DNAトポイソメラーゼI又はII阻害薬、(b)DNA損傷薬、(c)代謝拮抗薬又はチミジル酸シンターゼ(TS)阻害薬、(d)微小管標的薬、及び(e)電離放射線から選択される1種以上の他の薬剤を対象に投与することをさらに含む、(93)から(100)のいずれかに記載の方法。
(102) 細胞を、有効量の(1)から(71)のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、in vitro又はin vivoでCHK1キナーゼ機能を阻害する方法。
(103) 細胞を、有効量の(1)から(71)のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、in vitro又はin vivoで細胞におけるCHK1キナーゼ機能を阻害する方法。
(104) 細胞を、有効量の(1)から(71)のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、in vitro又はin vivoで、細胞の増殖を阻害し、細胞周期の進行を阻害し、細胞のアポトーシスを促進し、又はこれらの1つ若しくは複数を組合せる方法。
Claims (25)
- -RA4 が-NHR A4A であり、且つ各-RA4Aが-Meである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- -R A4 が-NR A4A 2 であり、且つ各-R A4A が-Meである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- -RA4が-ORA4Aであり、且つ-RA4Aが-Meである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合するステップを含む、医薬組成物を調製する方法。
- 治療によってヒト又は動物の身体を処置する方法において用いるための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- CHK1によって媒介される疾患又は状態を処置する方法において用いるための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌を処置する方法において用いるための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- 頭部の癌、頸部の癌、神経系の癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫、肺/縦隔の癌、乳癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆道癌、膵癌、小腸癌、大腸癌、結腸直腸癌、婦人科の癌、尿生殖器の癌、卵巣癌、甲状腺癌、副腎の癌、皮膚癌、メラノーマ、骨肉腫、軟部組織肉腫、小児科の悪性腫瘍、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、白血病、又は不明の原発部位からの転移を処置する方法において用いるための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- 肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、メラノーマ、神経膠腫、又は神経芽細胞腫を処置する方法において用いるための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- 処置が、(a)DNAトポイソメラーゼI又はII阻害薬、(b)DNA損傷薬、(c)代謝拮抗薬又はチミジル酸シンターゼ(TS)阻害薬、(d)微小管標的薬、及び(e)電離放射線から選択される1種以上の他の薬剤での処置をさらに含む、請求項20から24のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
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