KR20190129923A - 듀테로화된 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물 및 암 치료시 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 명세서는 일반적으로, 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00027

(상기 식에서, R1은 본원에 규정된 의미를 가짐). 본 명세서는 또한, 암을 포함하는, ATM 매개 질병을 치료하거나 예방하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 또한, 치환된 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물; 및 이러한 화합물 및 염을 포함하는 키트에 관한 것이다.

Description

듀테로화된 이미다조[4,5-C]퀴놀린-2-온 화합물 및 암 치료시 이들의 용도
본 명세서는 듀테로화된 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물 및 염은 변이 혈관확장성 운동실조증("ATM"; ataxia telangiectasia mutated) 키나제를 선택적으로 조절하며, 이에 따라, 본 명세서는 또한, 암을 포함하는, ATM 매개 질병을 치료하거나 예방하기 위한 듀테로화된 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물 및 이의 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 또한, 듀테로화된 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물; 및 이러한 화합물 및 염을 포함하는 키트에 관한 것이다.
ATM 키나제는 본래 혈관확장성 운동실조증(ataxia telangiectasia)에서 돌연변이된 유전자의 산물로서 확인된 세린 트레오닌 키나제이다. 혈관확장성 운동실조증은 인간 염색체 11q22-23 상에 위치되고, ATM 키나제 활성 및 기능을 조절하는 FRAP-ATM-TRRAP 및 FATC 도메인의 측면에 위치된 포스파티딜이노시톨("PI") 3-키나제-유사 세린/트레오닌 키나제 도메인의 존재에 의해 특징되는, 약 350 kDa의 큰 단백질을 코딩한다. ATM 키나제는 이중 가닥 절단(double strand break)에 의해 유발된 DNA 손상 반응의 중요한 플레이어(player)로서 확인되었다. 이는 DNA 손상 후 세포 무결성을 유지하기 위해, 주로, S/G2/M 세포 주기 전이에서 그리고 붕괴된 복제 분기점(collapsed replication fork)에서 세포 주기 체크포인트, 염색질 변형, HR 수리 및 프로-생존 신호전달 캐스케이드(pro-survival signalling cascade)를 개시하는 데 기능을 한다[Lavin, M. F.; Rev. Mol. Cell Biol. 2008, 759-769].
ATM 키나제 신호전달은 넓게 두 가지 카테고리로 나누어질 수 있다: 이중 가닥 절단으로부터 Mre11-Rad50-NBS1 복합물과 함께 신호를 보내고 DNA 손상 체크포인트를 활성화하는 표준 경로(canonical pathway), 및 다른 형태의 세포 스트레스(cellular stress)에 의해 활성화된 수 개의 비-표준 활성화 모드[Cremona et al., Oncogene 2013, 3351-3360].
ATM 키나제는 이중 가닥 절단에 반응하여 빠르게 그리고 견고하게 활성화되고, 보고에 따르면, 800개 이상의 기질에서 포스포릴화하여[Matsuoka et al., Science 2007, 1160-1166], 다수의 스트레스 반응 경로를 조정할 수 있다[Kurz and Lees Miller, DNA Repair 2004, 889-900]. ATM 키나제는 세포의 핵에 비활성 호모다이머 형태로 주로 존재하지만, DNA 이중 가닥 절단을 감지 시에 Ser1981 상에서 그 자체가 자가포스포릴화하여(표준 경로), 전체 키나제 활성을 갖는 모노머로의 해리로 이어진다[Bakkenist et al., Nature 2003, 499-506]. 이는 중요한 활성화 이벤트(activation event)이며, 이에 따라, ATM 포스포-Ser1981은 종양 경로 의존성에 대한 직접 약동학 및 환자 선택 바이오마커 둘 모두이다.
ATM 키나제는 이온화 방사선 및 토포이소머라제-II 억제제(독소루비신, 에토포시드)와 같은 일반적인 항암 치료에 의해 야기된 직접 이중 가닥 절단에 반응하지만, 또한, 복제 동안 단일 가닥 절단 대 이중 가닥 절단 전환을 통한 토포이소머라제-I 억제제(예를 들어, 이리노테칸 및 토포테칸)에 반응한다. ATM 키나제 억제는 임의의 이러한 제제의 활성을 강화할 수 있고, 결과적으로 ATM 키나제 억제제는 암의 치료에 사용될 것으로 예상된다.
CN102372711A호에는 PI 3-키나제 α 및 라파마이신("mTOR") 키나제의 포유동물 타겟의 이중 억제제인 것으로 언급되는 특정의 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물이 보고되어 있다. CN102372711A호에 보고된 화합물들 중에는 하기 화합물이 있다:
Figure pct00001
CN102372711A호에 보고된 특정 화합물
CN102399218A호에는 PI 3-키나제 α 억제제인 것으로 언급되는 특정의 이미다조[4,5 c]퀴놀린-2-온 화합물이 보고되어 있다. CN102399218A호에 보고된 화합물들 중에는 하기 화합물이 있다:
Figure pct00002
CN102399218A호에 보고된 특정 화합물
CN102372711A호 및 CN102399218A호의 화합물이 PI 3-키나제 α 및 일부 경우에 mTOR 키나제에 대한 활성을 지니고 있는 것으로 보고되어 있지만, ATM 키나제와 같은, 상이한 키나제 효소에 대해 더욱 효과적인 신규한 화합물을 개발할 필요가 있다. 높은 선택적 방식으로(즉, 다른 생물학적 타겟에 비해 더욱 효과적으로 ATM을 조절함으로써), ATM 키나제와 같은, 특정 키나제 효소에 대해 작용하는 신규한 화합물에 대한 필요성이 또한 존재한다.
본 명세서의 다른 곳에서 설명되는 바와 같이(예를 들어, 실험 섹션에 기술된 세포 기반 검정에서), 본 명세서의 화합물은 일반적으로, 매우 강력한 ATM 키나제 억제 활성을 지니지만, 다른 티로신 키나제 효소, 예를 들어, PI 3-키나제 α, mTOR 키나제 및 혈관확장성 운동실조증 및 Rad3-관련 단백질("ATR") 키나제에 대해 훨씬 덜 강력한 활성을 지닌다. 이와 같이, 본 명세서의 화합물은 ATM 키나제를 억제할뿐만 아니라, ATM 키나제의 높은 선택적 억제제인 것으로 여겨질 수 있다.
이의 높은 선택적 특성의 결과로서, 본 명세서의 화합물은 ATM 키나제가 관련되어 있는 질병의 치료(예를 들어, 암의 치료)에 특히 유용하면서, 클래스(class) PI 3-키나제 α, mTOR 키나제 및 ATR 키나제와 같은, 다른 티로신 키나제 효소의 억제로 인해 발생할 수 있는 오프-타겟 효과 또는 독성을 최소화하는 것이 바람직할 것으로 예상된다.
약제 화합물은 이들이 환자에 용인 가능한 수준으로 투여되도록 하는 약동학적 특성을 갖는 것이 바람직하다. 빈약한 약동학적 특성은 임상 개발에서 약물 후보의 실패 원인이 될 수 있다. 빈약한 약동학적 특성의 예는 약물이 신체로부터 빠르게 제거되는 것을 유발함으로써 이의 치료적 효익을 감소시킬 수 있는 신속한 대사이다. 약물의 더 잦은 빈도 또는 더 높은 투여량으로 신속한 약물 제거를 극복할 가능성이 있음에도 불구하고, 이러한 접근법은 환자 순응을 감소시키고/감소시키거나 환자를 부작용 증가 위험에 노출시킬 수도 있다. 신속한 대사 문제를 다루는 또다른 접근법은 하나 이상의 약물 분자 내 탄소-결합된 수소 원자를 듀테륨으로 치환하는 것이다[A.B. Foster, Trends in Pharmacological Sciences, 1984 (5), 524-527]. 수소에 비해, 듀테륨은 탄소화 더 강한 결합을 형성하고, 어떤 경우에, 증가된 결합 안정성은, 예를 들어 약물 대사의 특정 경로를 지연시킴으로써 약물의 약동학적 특성에 영향을 끼칠 수 있다. 약물 분자 내 하나 이상의 탄소-결합된 수소 원자를 듀테륨으로 치환하는 것은 무시해도 될 정도의 입체적 효과를 제공하고, 따라서 듀테륨에 의한 수소의 대체는 그의 비-듀테로화된 등가물과 비교하여 약물의 생물학적 활성에 영향을 끼치는 것으로 예상되지 않을 것이다. 그러나, 지금까지는 단지 작은 백분율로 듀테로화된 약물만이 승인되었고 약물의 약동학적 특성에 대한 듀테륨 개질의 효과는 듀테륨 원자가 대사의 공지된 부위에 혼입될 때 조차도 예측 불가능하다.
본 명세서의 화합물은 환자에 투여하기에 적합한 프로파일을 나타내는 약동학적 특성을 보여줄 것으로 기대된다.
동시-계류중인 출원 PCT/EP2016/071782에는 ATM 키나제의 선택적 조절인자인 치환된 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물이 기술되어 있는데, 이들 조절인자의 유도체가 본원에 기술되어 있다. 간단하게, 본 명세서는 일부, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기술한다:
[화학식 I]
Figure pct00003
(상기 식에서, R1은 H 또는 D임).
본 명세서는 또한, 일부, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 기술한다.
본 명세서는 또한, 일부, 치료요법에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기술한다.
본 명세서는 또한, 일부, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기술한다.
본 명세서는 또한, 일부, 암의 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 기술한다.
본 명세서는 또한, 일부, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 온혈 동물에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 기술한다.
본 발명의 여러 구현예는 본 명세서 전반에 걸쳐 상세히 설명되고, 당업자에게 명백하게 될 것이다. 본 발명은 이의 임의의 특정 구현예(들)로 제한되는 것으로 해석되지 않는다.
제1 구현예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00004
(상기 식에서, R1은 H 또는 D임).
"히드로" 또는 "H" 기는 수소 원자와 동일한 것이다. 히드로 기가 부착된 원자는 비치환된 것으로서 여겨질 수 있다.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물에서, 명확하게 "D" 또는 "듀테륨"으로 지정된 위치는 듀테륨의 천연 존재도보다 적어도 3000배 많은 존재도로 듀테륨을 갖는 것으로 이해되며, 이는 0.015%(즉, 적어도 45%의 듀테륨 혼입)이다. 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 적어도 3500(각 지정된 듀테륨 원자에 52.5% 듀테륨 혼입), 적어도 4000(60% 듀테륨 혼입), 적어도 4500(67.5% 듀테륨 혼입), 적어도 5000(75% 듀테륨), 적어도 5500(82.5% 듀테륨 혼입), 적어도 6000(90% 듀테륨 혼입), 적어도 6333.3(95% 듀테륨 혼입), 적어도 6466.7(97% 듀테륨 혼입), 적어도 6600(99% 듀테륨 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 듀테륨 혼입)의 각각의 지정된 듀테륨 원자에 대한 동위원소 농축 인자를 갖는다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 적어도 6466.7(97% 듀테륨 혼입)의 각 지정된 듀테륨 원자에 대한 동위원소 농축 인자를 가질 수 있다. 듀테륨 혼입은 1H NMR 분광법과 같은 당분야에 공지된 기법에 의해 측정될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 물체(object)(예를 들어, 염, 투여 형태 또는 부형제)가 환자에 사용하기에 적합하다는 것을 기술하기 위해 사용된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시적 리스트는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Zuerich:Wiley-VCH/VHCA, 2002]에서 확인될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 산부가염이다. 화학식 (I)의 화합물의 산부가염은 당업자에게 공지된 조건 하에서 화합물을 적합한 무기산 또는 유기산과 접촉시킴으로써 형성될 수 있다. 산부가염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기산을 사용하여 형성될 수 있다. 산부가염은 또한, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 및 파라-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기산을 사용하여 형성될 수 있다.
이에 따라, 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산 염이다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 약제학적으로 허용되는 염은 메탄설폰산 염이다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 약제학적으로 허용되는 염은 모노-메탄설폰산 염이고, 즉, 화학식 (I)의 화합물 대 메탄설폰산의 화학양론이 1:1이다.
일 구현예에서, 4,6-디듀테로-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 4,6-디듀테로-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 제공된다.
일 구현예에서, 4,6-디듀테로-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 4-듀테로-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 4-듀테로-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 제공된다.
일 구현예에서, 4-듀테로-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서에 기술된 화합물 및 염의 원자는 용매화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화된 형태는 수화된 형태, 예를 들어, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 또는 이의 대안적인 양(quantity)일 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 이러한 용매화된 형태 및 비용매화된 형태를, 특히, 예를 들어, 본원에 기술된 시험을 이용하여 측정하는 경우에, 이러한 형태가 ATM 키나제 억제 활성을 지니는 정도로 포함한다.
본 명세서에 기술된 화합물 및 염 중에는 이의 동위원소로서 존재할 수 있다. 본 발명은 하나의 원자가 이의 동위원소들 중 하나 이상에 의해 대체된 모든 화학식 (I)의 화합물을 포함한다(예를 들어, 하나 이상의 탄소 원자가 11C 또는 13C 탄소 동위원소이거나 하나 이상의 수소 원자가 2H 또는 3H 동위원소인 화학식 (I)의 화합물).
본 명세서에 기술된 화합물 및 염은 토토머들의 혼합물로서 존재할 수 있다. "토토머(tautomer)"는 수소 원자의 이동으로부터 형성되는 평형 상태로 존재하는 구조적 이성질체이다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 토토머를, 특히 이러한 토토머가 ATM 키나제 억제 활성을 지니는 정도로 포함한다.
본 명세서에 기술된 화합물 및 염은 결정질일 수 있고, 하나 이상의 결정질 형태를 나타낼 수 있다. 본 발명은 ATM 키나제 억제 활성을 지니는, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 결정질 또는 비정질 형태, 또는 이러한 형태들의 혼합물을 포함한다.
일반적으로, 결정질 물질이 X-선 분말 회절(XRPD; X-Ray Powder Diffraction), 시차주사열량법(DSC; Differential Scanning Calorimetry), 열 중량 분석(TGA; Thermal Gravimetric Analysis), 확산 반사율 적외선 푸리에 변환(DRIFT; Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform) 분광법, 근적외선(NIR; Near Infrared) 분광법, 용액 및/또는 고체 상태 핵자기공명 분광법(solution and/or solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy)과 같은 통상적인 기술을 이용하여 특징분석될 수 있다는 것이 공지되어 있다. 결정질 물질의 물 함량은 칼 피셔 분석(Karl Fischer analysis)에 의해 결정될 수 있다.
이의 ATM 키나제 억제 활성의 결과로서, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료법에서, 예를 들어, 암을 포함하는, ATM 키나제에 의해 적어도 일부 매개된 질병 또는 의학적 상태의 치료에 유용한 것으로 예상된다.
"암"이 언급되는 경우에, 이는 비-전이암 및 또한 전이암 둘 모두를 포함하며, 이에 따라, 암을 치료하는 것은 원발성 종양 및 또한 종양 전이 둘 모두의 치료를 포함한다.
"ATM 키나제 억제 활성"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 부재 하에서의 ATM 키나제의 활성에 비해, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서 ATM 키나제의 활성의 감소를 지칭한다. 이러한 활성 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 ATM 키나제의 직접 상호 작용에 기인하거나, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 ATM 키나제 활성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 인자의 상호 작용에 기인한 것일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 ATM 키나제에 직접적으로 결합시킴으로써, 다른 인자가 ATM 키나제 활성을 (직접적으로 또는 간접적으로) 감소시킴으로써, 또는 세포 유기체에 존재하는 ATM 키나제의 양을 (직접적으로 또는 간접적으로) 감소시킴으로써, ATM 키나제를 감소시킬 수 있다.
용어 "치료법"은 이의 증상들 중 하나, 일부 또는 모두를 전부 또는 일부 완화시키거나, 기저 병인(underlying pathology)을 교정하거나 보상하기 위해 질병을 다루는 이의 일반적인 의미를 갖는 것으로 의도된다. 용어 "치료법"은 또한, 상반되게 특별히 명시하지 않는 한, "예방"을 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료학적으로"는 동일한 방식으로 해석되어야 한다.
용어 "예방"은 이의 일반적인 의미를 갖는 것을 의도되고, 질병 및 2차 예방의 발달을 방지하기 위해 원발성 예방을 포함하며, 이에 의해, 질병은 이미 발달되었으며, 환자는 질병 또는 질병과 관련된 새로운 증상의 발달의 격화(exacerbation) 또는 악화(worsening)에 대해 일시적으로 또는 영구적으로 보호된다.
용어 "치료"는 "치료법"과 같은 뜻으로 사용된다. 유사하게, 용어 "치료하다"는 "치료법"이 본원에서 정의되는 바와 같은 경우에, "치료법을 적용하는" 것으로서 여겨질 수 있다.
일 구현예에서, 치료법에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, ATM 키나제에 의해 매개된 질병의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 구현예에서, ATM 키나제에 의해 매개된 상기 질병은 암이다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 급성 골수 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 두경부 편평 세포 암종 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 헌팅턴병의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 신경 보호제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
"신경 보호제"는 신경 구조 및/또는 기능의 상대적 보존을 보조하는 제제이다.
일 구현예에서, ATM 키나제에 의해 매개된 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 일 구현예에서, ATM 키나제에 의해 매개된 상기 질병은 암이다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 급성 골수 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 두경부 편평 세포 암종 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암이다.
일 구현예에서, 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, 헌팅턴병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, 신경 보호제로서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, 질병 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, ATM 키나제의 억제제가 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 유익한 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 질병은 암이다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 급성 골수 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 두경부 편평 세포 암종 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암이다.
임의의 구현예에서, ATM 키나제의 억제가 유익한 질병은 헌팅턴 질병일 수 있다.
일 구현예에서, 온혈 동물에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경 구조 및/또는 기능의 상대적 보존을 보조하기 위한 치료를 필요로 하는 상기 온혈 동물에서 신경 구조 및/또는 기능의 상대적 보존을 보조하기 위한 치료 방법이 제공된다.
용어 "치료학적 유효량"은 피검체에 "치료법"을 제공하거나 피검체에서 질병 또는 질환을 "치료하는" 데 효과적인, 본원의 임의의 구현예에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 양을 지칭한다. 암의 경우에, 치료학적 유효량은 상기 "치료법," "치료," 및 "예방"의 정의에 기술된 바와 같이, 피검체에서 관찰 가능하거나 측정 가능한 임의의 변경을 야기할 수 있다. 예를 들어, 유효량은 암 또는 종양 세포의 수를 감소시키거나; 전체 종양 크기를 감소시키거나; 예를 들어, 연조직 및 뼈를 포함하는 말초 장기로의 종양 세포 침투를 억제하거나 정지시키거나; 종양 전이를 억제하거나 정지시키거나; 종양 성장을 억제하고 정지시키거나; 암과 관련된 증상들 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키거나; 이환률 및 사망률을 감소시키거나; 삶의 질을 개선시킬 수 있거나; 이러한 효과의 조합일 수 있다. 유효량은 ATM 키나제 활성의 억제에 대해 반응적인 질병의 증상을 감소시키는 데 충분한 양일 수 있다. 암 치료법을 위하여, 생체내 효능은 예를 들어, 생존 기간, 질병 진행까지의 시간(TTP; time to disease progression), 반응 속도(RR; response rate), 반응 시간, 및/또는 삶의 질을 평가함으로써 측정될 수 있다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 유효량은 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 제제와의 동시 사용에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 병용 치료법이 사용되는 경우에, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 양, 및 다른 약제학적 활성제(들)의 양은 합할 때, 동물 환자의 타겟화된 질환을 치료하는 데 공동으로 효과적이다. 이러한 맥락에서, 이러한 것이 합할 때, 상술된 바와 같이 ATM 활성의 억제에 반응하는 질병의 증상을 감소시키는 데 충분한 경우에, 합한 양은 "치료학적 유효량"이다. 통상적으로, 이러한 양은 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대해 본 명세서에 기술된 투여 범위, 및 다른 약제학적 활성 화합물(들)의 승인된 또는 달리 공개된 투여 범위(들)와 함께 출발함으로써 당업자에 의해 결정될 수 있다.
"온혈 동물"은 예를 들어, 인간을 포함한다.
일 구현예에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 급성 골수 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 두경부 편평 세포 암종 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암이다.
임의의 구현예에서, 암이 일반적인 뜻으로 언급되는 경우에, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 급성 골수 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 암은 또한, 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 두경부 편평 세포 암종 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
임의의 구현예에서, 암이 일반적인 뜻으로 언급되는 경우에, 하기 구현예가 적용할 수 있다:
일 구현예에서, 암은 대장암이다.
일 구현예에서, 암은 교모세포종이다.
일 구현예에서, 암은 위암이다.
일 구현예에서, 암은 식도암이다.
일 구현예에서, 암은 난소암이다.
일 구현예에서, 암은 자궁내막암이다.
일 구현예에서, 암은 자궁경부암이다.
일 구현예에서, 암은 광범위 큰 B-세포 림프종이다.
일 구현예에서, 암은 만성 림프종 백혈병이다.
일 구현예에서, 암은 급성 골수 백혈병이다.
일 구현예에서, 암은 두경부 편평 세포 암종이다.
일 구현예에서, 암은 유방암이다. 일 구현예에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.
"삼중 음성 유방암"은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 Her2/neu를 위한 유전자를 발현시키지 않는 임의의 유방암이다.
일 구현예에서, 암은 간세포 암종이다.
일 구현예에서, 암은 폐암이다. 일 구현예에서, 폐암은 소세포 폐암이다. 일 구현예에서, 폐암은 비-소세포 폐암이다.
일 구현예에서, 암은 전이암이다. 일 구현예에서, 전이암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다.
"연수막 전이(leptomeningeal metastasis)"는 암이 뇌 및 척수를 덮는 조직의 층인 뇌척수막으로 퍼질 때 일어난다. 전이는 혈액을 통해 뇌척수막으로 퍼질 수 있거나, 이러한 것은 뇌 전이로부터 이동하고, 뇌척수막을 통해 흐르는, 뇌척수액(CSF; cerebrospinal fluid)에 의해 운반될 수 있다. 일 구현예에서 암은 비전이성 암이다.
본 명세서에 기술된 항암 치료는 단독 치료법으로서 유용할 수 있거나, 화학식 (I)의 화합물의 투여 이외에, 통상적인 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법; 또는 이러한 추가적인 요법들의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 통상적인 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법은 화학식 (I)의 화합물로의 치료와 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 시행될 수 있다.
방사선 요법은 하기 치료 요법 카테고리들 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
i. 전자기 방사선을 사용한 외부 방사선 요법, 및 전자기 방사선을 사용한 수술중 방사선 요법;
ii. 조직내 방사선 요법 또는 관내 방사선 요법을 포함하는, 내부 방사선 요법 또는 근접 치료(brachytherapy); 또는
iii. 요오드 131 및 스트론튬 89를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 전신 방사선 요법.
이에 따라, 일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 방사선 요법이 제공된다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종이다. 일 구현예에서, 암은 전이암이다. 일 구현예에서, 전이암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 방사선 요법과 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종이다. 일 구현예에서, 암은 전이암이다. 일 구현예에서, 전이암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다.
일 구현예에서, 암의 동시, 별도 또는 순차적 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 방사선 요법이 제공된다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암), 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 두경부 편평 세포 암종, 식도암, 자궁경부암 및 자궁내막암으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종이다. 일 구현예에서, 암은 전이암이다. 일 구현예에서, 전이암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 방사선 요법으로 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여된다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암), 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 두경부 편평 세포 암종, 식도암, 자궁경부암 및 자궁내막암으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종이다. 일 구현예에서, 암은 전이암이다. 일 구현예에서, 전이암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다.
일 구현예에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고 방사선 요법을 시행하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 방사선 요법은 항암 효과를 생성하는 데 공동으로 효과적이다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암), 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 두경부 편평 세포 암종, 식도암, 자궁경부암 및 자궁내막암으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종이다. 일 구현예에서, 암은 전이암이다. 일 구현예에서, 전이암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다.
일 구현예에서, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고, 방사선 요법을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 시행하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 방사선 요법은 항암 효과를 생성하는 데 공동으로 효과적이다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종이다. 일 구현예에서, 암은 전이암이다. 일 구현예에서, 전이암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다.
임의의 구현예에서, 방사선 요법은 상기 포인트 (i) 내지 포인트 (iii)에 나열된 방사선 요법의 카테고리들 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학 요법은 하기 항-종양 물질 카테고리들 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
i. 항신생물제 및 이들의 조합, 예를 들어, DNA 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드(nitrogen mustard), 예를 들어, 이포스파미드, 벤다무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸라미드 및 니트로소우레아, 예를 들어, 카르무스틴); 항대사물(예를 들어, 겜시타빈 및 항염산, 예를 들어, 플루오로피리미딘, 예를 들어, 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 및 히드록시우레아); 항-종양 항생제(예를 들어, 안트라시클린, 예를 들어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 리포솜 독소루비신, 피라루비신, 다우노마이신, 발루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 암루비신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예를 들어, 탁솔 및 탁소티어(taxotere) 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신, 예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 및 캄포테신); DNA 복원 메카니즘의 억제제, 예를 들어, CHK 키나제; DNA-의존성 단백질 키나제 억제제; 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제의 억제제(올라파립을 포함하는 PARP 억제제); 및 Hsp90 억제제, 예를 들어, 테네스피마이신 및 레타스피마이신, ATR 키나제의 억제제(예를 들어, AZD6738); 및 WEE1 키나제의 억제제(예를 들어, AZD1775/MK-1775);
ii. 혈관생성저해제(antiangiogenic agent), 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것, 예를 들어, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 및 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 반데타닙(ZD6474), 소라페닙, 바탈라닙(PTK787), 수니티닙(SU11248), 악시티닙(AG-013736), 파조파닙(GW 786034) 및 세디라닙(AZD2171); 국제특허출원 WO97/22596호, WO 97/30035호, WO 97/32856호 및 WO 98/13354호에 개시된 것과 같은 화합물; 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 및 엔지오스타틴), 또는 엔지오포이에틴의 억제제 및 이의 수용체(Tie-1 및 Tie-2), PLGF의 억제제, 델타-유사 리간드의 억제제(DLL-4);
iii. 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 예를 들어, 생체외 및 생체내 방법을 포함하는, 면역 요법 방법, 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토카인으로의 트랜스펙션; T 세포 아네르기 또는 조절 T-세포 기능을 감소시키기 위한 방법; 종양에 대한 T-세포 반응을 향상시키는 방법, 예를 들어, CTLA4(예를 들어, 이필리무맙 및 트레말리무맙), B7H1, PD-1(예를 들어, BMS-936558 또는 AMP-514), PD-L1(예를 들어, MEDI4736)에 대한 차단 항체, 및 CD137에 대한 작용제 항체; 시토카인 트랜스펙션된 수지상 세포와 같은 트랜스펙션된 면역 세포를 사용하는 방법; 시토카인 트랜스펙션된 종양 세포주를 사용하는 방법, 종양 관련 항원에 대한 항체, 및 타겟 세포 타입이 결여된 항체(예를 들어, 비컨주게이션된 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙, 방사선표지된 항-CD20 항체 벡사르 및 제발린, 및 항-CD54 항체 캄파스); 항유전자형 항체를 사용하는 방법; 자연 살생 세포 기능을 향상시키는 방법; 및 항체-톡신 컨주게이트(예를 들어, 항-CD33 항체 Mylotarg)를 사용하는 방법; 면역독소, 예를 들어, 목세투무맙 파수도톡스; 톨-유사 수용체 7 또는 톨-유사 수용체 9의 작용제;
iv. 효능 인헨서, 예를 들어, 류코보린.
이에 따라, 일 구현예에서, 암의 치료를 위해 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질이 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 추가적인 항-종양 물질과 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 하나의 추가적인 항-종양 물질이 존재한다. 일 구현예에서, 두 개의 추가적인 항-종양 물질이 존재한다. 일 구현예에서, 세 개 이상의 추가적인 항-종양 물질이 존재한다.
일 구현예에서, 암의 동시, 별도 또는 순차적인 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질이 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 추가적인 항-종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질을 투여하는 것을 포함하고, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가적인 항-종양 물질의 양이 항암 효과를 형성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고, 상기 온혈 동물에 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하고, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가적인 항-종양 물질의 양이 항암 효과를 형성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
임의의 구현예에서, 추가적인 항-종양 물질은 상기 포인트 (i) 내지 포인트 (iv)로 나열된 항-종양 물질들 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 항신생물제(anti-neoplastic agent)가 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 항신생물제과 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 항신생물제는 상기 포인트 (i)에서의 항신생물제의 리스트로부터 선택된다.
일 구현예에서, 암의 동시, 별도 또는 순차적 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 항신생물제가 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 항신생물제와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여된다. 일 구현예에서, 항신생물제는 상기 포인트 (i)에서의 항신생물제의 리스트로부터 선택된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 발루비신, 이다루비신, 독소루비신, 피라루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 암루비신, 에피루비신, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신, 올라파립, MEDI4736, AZD1775 및 AZD6738로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질이 제공된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 피라루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 암루비신, 에피루비신, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신, 올라파립, AZD1775 및 AZD6738로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질이 제공된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 발루비신, 이다루비신, 독소루비신, 피라루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 암루비신, 에피루비신, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신, 올라파립, MEDI4736, AZD1775 및 AZD6738로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질과 병행하여 투여된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신 및 올라파립으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질이 제공된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신 및 올라파립으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질과 병행하여 투여된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란 및 블레오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질이 제공된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란 및 블레오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질과 병행하여 투여된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 피라루비신, 암루비신 및 에피루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질과 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 암은 급성 골수 백혈병이다. 일 구현예에서, 암은 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암)이다. 일 구현예에서, 암은 간세포 암종이다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이리노테칸이 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이리노테칸과 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 암은 대장암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 FOLFIRI가 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 FOLFIRI가 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 암은 대장암이다.
FOLFIRI는 류코보린, 5-플루오로우라실 및 이리노테칸의 조합을 포함하는 투약 체제(dosage regime)이다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 올라파립과 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 암은 위암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 토포테칸과 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 암은 소세포 폐암이다. 일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 면역 요법과 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 면역 요법은 상기 포인트 (iii)에 나열된 제제들 중 하나 이상이다. 일 구현예에서, 면역 요법은 항-PD-L1 항체(예를 들어, MEDI4736)이다.
추가 구현예에 따르면,
a) 제1 단위 투약 형태의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 추가 단위 투약 형태의 추가의 추가적인 항-종양 물질;
c) 상기 제1 단위 투약 형태 및 추가의 단위 투약 형태를 함유하기 위한 용기 수단; 및 선택적으로,
d) 사용 설명서를 포함하는 키트가 제공된다. 일 구현예에서, 항-종양 물질은 항신생물제를 포함한다.
임의의 구현예에서, 항신생물제가 언급되는 경우에, 항신생물제는 상기 포인트 (i)에 나열된 제제들 중 하나 이상이다.
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물로서 투여될 수 있다.
이에 따라, 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
특정 조성물에 포함하기 위해 선택된 부형제(들)는 투여 모드 및 제공된 조성물의 형태와 같은 인자에 의존적일 것이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth edition, Pharmaceutical Press, edited by Rowe, Ray C; Sheskey, Paul J; Quinn, Marian]에 기술되어 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 예를 들어, 애주번트, 희석제, 담체, 안정화제, 착향제, 착색제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 증점제 및 코팅제로서 기능할 수 있다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 특정의 약제학적으로 허용되는 부형제는 하나 초과의 기능을 제공할 수 있고, 조성물에 얼마나 많은 부형제가 존재하는 지 및 조성물에 어떠한 다른 부형제가 존재하는 지에 따라 다른 기능을 제공할 수 있다.
약제 조성물은 경구 용도를 위해(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 캡슐 또는 연질 캡슐, 수성 또는 오일 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서), 국소 용도를 위해(예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 오일 용액 또는 현탁액으로서) 흡입에 의해 투여를 위해(예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 취입(insufflation)에 의한 투여를 위해(예를 들어, 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여를 위해(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투약을 위한 멸균 수성 또는 오일 용액으로서), 또는 직장 투약을 위한 좌제로서 적합한 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 당해 분야에 널리 공지된 통상적인 절차에 의해 얻어질 수 있다. 경구 용도를 위해 의도된 조성물은 추가적인 성분, 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 감미제, 착향제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 일반적으로, 2.5 내지 5000 mg/㎡ 동물의 신체 면적 범위, 또는 대략적으로 0.05 내지 100 mg/kg 범위 내의 단위 용량으로 온혈 동물에 투여될 것이며, 이는 일반적으로 치료학적 유효 용량을 제공한다. 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 대개, 예를 들어, 0.1 내지 250 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 일일 용량은 치료될 숙주, 특정 투여 경로, 동시-투여되는 임의의 치료법, 및 치료될 병의 중증도에 따라 반드시 달라질 것이다. 이에 따라, 임의의 특정 환자를 치료하는 실무자는 최적의 투여량을 결정할 수 있다.
본원에 기술된 약제 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 이에 따라, 치료법에 유용할 것으로 예상된다.
이와 같이, 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 치료법에 사용하기 위한 약제 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, ATM 키나제의 억제가 유익한, 질병의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, ATM 키나제의 억제가 유익한 암의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 급성 골수 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물이 제공된다.
실시예
본 발명의 다양한 구현예는 하기 실시예에 의해 예시된다. 본 발명은 실시예로 제한되는 것으로 해석되지는 않는다. 실시예의 제조 동안, 일반적으로,
i. 작업은 달리 기술하지 않는 한, 주변 온도, 즉, 약 17℃ 내지 30℃ 범위에서 그리고 불활성 가스, 예를 들어, 질소의 분위기 하에서 수행되었다;
ii. 증발은 회전식 증발에 의해 또는 진공 중에서 Genevac 장비를 사용하여 수행되었으며, 워크업 절차는 여과에 의한 잔류 고형물의 제거 후에 수행되었다;
iii. 플래시 크로마토그래피 정제는 Merck(Darmstad, Germany)로부터 획득된 사전패킹된 Merck 순상 Si60 실리카 카트리지(과립측정법: 15 내지 40 또는 40 내지 63 ㎛), silicycle 실리카 카트리지 또는 graceresolv 실리카 카트리지를 이용하여 자동화된 Armen Glider Flash: Spot II Ultimate(Armen Instrument, Saint-Ave, France) 또는 자동화된 Presearch 콤플래시 콤패니온(combiflash companion) 상에서 수행되었다;
iv. 분취용 크로마토그래피는 용리액으로서 물(1% 암모니아를 함유함)과 아세토니트릴의 점점 감소하는 극성 혼합물, 또는 물(0.1% 포름산)과 아세토니트릴의 점점 감소하는 극성 혼합물을 사용하여, ZMD 또는 ZQ ESCi 질량 분석기 및 Waters X-Terra 또는 Waters X-Bridge 또는 Waters SunFire 역상 컬럼(C-18, 5 마이크론 실리카, 19 mm 또는 50 mm 직경, 100 mm 길이, 유량 40 mL/분)이 장착된 Waters 기기(600/2700 또는 2525) 상에서 수행되었다;
v. 수율은 존재하는 경우에, 반드시 달성 가능한 최대치는 아니다;
vi. 화학식 (I)의 최종 산물의 구조는 핵자기공명(NMR) 분광법에 의해 확인되었으며, NMR 화학적 이동 수치는 델타 스케일로 측정되었다. 양성자 자기 공명 스펙트럼은 Bruker advance 700(700 MHz), Bruker Avance 500(500 MHz), Bruker 400(400 MHz) 또는 Bruker 300(300 MHz) 기기를 이용하여 결정되었다; 19F NMR은 282 MHz 또는 376 MHz에서 결정되었다; 13C NMR은 75 MHz 또는 100 MHz에서 결정되었다; 측정은 달리 기술하지 않는 한, 대략 20 내지 30℃에서 얻어졌다; 하기 약어가 사용된다: s, 싱글렛(singlet); d, 더블렛(doublet); t, 트리플렛(triplet); q, 쿼테트(quartet); m, 멀티플렛(multiplet); dd, 더블렛의 더블렛(doublet of doublets); ddd, 더블렛의 더블렛의 더블렛(doublet of doublet of doublet); dt, 트리플렛의 더블렛(doublet of triplets); bs, 브로드(broad) 신호;
vii. 화학식 (I)의 최종 산물은 또한, 액체 크로마토그래피(LCMS) 이후 질량 분석법에 의해 특징분석되었다; LCMS는 4분에 걸쳐 95% A + 5% C 내지 95% B + 5% C, 여기서, A = 물, B = 메탄올, C = 1:1 메탄올:물(0.2% 암모늄 카르보네이트를 함유함)의 용매 시스템을 사용하여, 2.4 mL/분의 유량으로 Waters ZQ ESCi 또는 ZMD ESCi 질량 분석기 및 X Bridge 5 ㎛ C-18 컬럼(2.1 × 50 mm)이 장착된 Waters Alliance HT(2790 & 2795)를 이용하거나, 4분에 걸쳐 95% D + 5% E 내지 95% E + 5% D(여기서, D = 물(0.05% TFA를 함유함), E = 아세토니트릴(0.05% TFA를 함유함)(산성 조건)의 용매 시스템 또는 4분에 걸쳐 90% F + 10% G 내지 95% G + 5% F(여기서, F = 물(6.5 mM 암모늄 하이드로겐 카르보네이트를 함유하고, 암모니아의 첨가에 의해 pH 10까지 조정됨), G = 아세토니트릴(염기성 조건))의 용매 시스템을 사용하여 Phenomenex Gemini-NX C18 3.0 × 50 mm, 3.0 μM 컬럼 또는 균등물(염기성 조건) 또는 Shim 팩 XR - ODS 3.0 × 50 mm, 2.2 μM 컬럼 또는 Waters BEH C18 2.1 × 50 mm, 1.7 μM 컬럼 또는 균등물이 장착된 DAD 검출기, ELSD 검출기 및 2020 EV 질량 분석기(또는 균등물)와 결합된 Shimadzu UFLC 또는 UHPLC를 이용함으로써, 수행되었다;
viii. 중간체는 일반적으로 완전히 특징분석되지 않았으며, 순도는 박막 크로마토그래피, 질량 분석, HPLC 및/또는 NMR 분석에 의해 평가되었다;
ix. X-선 분말 회절 스펙트럼은 Bruker 단일 실리콘 결정(SSC; single silicon crystal) 웨이퍼 마운트 상에 결정질 물질의 샘플을 마운팅하고 현미경 슬라이드의 도움으로 얇은 층에 샘플을 살포함으로써 결정되었다(Bruker D4 분석 기기를 이용함). 샘플은 (카운팅 통계를 개선시키기 위해) 분당 30회 회전수로 회전되고, 1.5418 옹스트롱의 파장과 함께 40 kV 및 40 mA에서 작동된 구리 길고-미세한 초점 튜브에 의해 발생된 X-선으로 조사되었다. 콜리메이트 X-선 소스는 V20에서 설정된 자동 가변 발산 슬릿으로 통과되고, 반사된 방사선은 5.89 mm 안티스캐터 슬릿(antiscatter slit) 및 9.55 mm 검출기 슬릿을 통해 지향되었다. 샘플은 0.03초 동안 세타-세타 모드에서 2도 내지 40도 2-세타 범위에 걸쳐 0.00570° 2-세타 증가(연속 스캔 모드)로 노출되었다. 진행 시간은 3분 36초이었다. 기기에는 위치 민감형 검출기(Lynxeye)가 장착되었다. 대조군 및 데이터 캡쳐는 Diffrac+ 소프트웨어와 함께 작동하는 Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation에 의한 것이었다;
x. 시차 주사 열량법은 TA Instruments Q1000 DSC 상에서 수행되었다. 통상적으로, 뚜껑이 장착된 표준 알루미늄 팬에 함유된 5 mg 미만의 물질은 분당 10℃의 일정 가열 속도로 25℃ 내지 300℃의 온도 범위에 걸쳐 가열되었다. 질소를 사용한 퍼지 가스는 분당 50 ml의 유량으로 사용되었다;
xi. 하기 약어가 사용되었다: h = 시간(들); r.t. = 실온(약 18 내지 25℃); conc. = 농축된; FCC = 실리카를 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피; DCM = 디클로로메탄; DIPEA = 디이소프로필에틸아민; DMA = N,N-디메틸아세트아미드; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸설폭사이드; Et2O = 디에틸 에테르; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; K2CO3 = 칼륨 카르보네이트; MeOH = 메탄올; MeCN = 아세토니트릴; MTBE = 메틸3차부틸에테르; MgSO4 = 무수 마그네슘 설페이트; Na2SO4 = 무수 소듐 설페이트; THF = 테트라히드로푸란; sat. = 포화수용액; 및
xii. IUPAC 명은 "Canvas" 또는 'IBIS', AstraZeneca 특허 프로그램 중 어느 하나를 이용하여 생성되었다. 도입부에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 코어를 포함한다. 그러나, 특정 실시예에서, IUPAC 명은 이미다조[5,4-c]퀴놀린-2-온으로서 코어를 기술한다. 그럼에도 불구하고, 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 및 이미다조[5,4-c]퀴놀린-2-온 코어는 주변 기로 인하여 상이한 명명 규정과 함께, 동일하다.
실시예 1: 4,6-디듀테리오-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00005
250 mL 3-구 플라스크 내의 건조 THF(20 mL) 중 탄소(210 mg, 0.10 mmol) 상의 로듐 5% 및 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(200 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 배기시키고 다시 질소를 2회 충전하였다. 플라스크를 배기시키고 듀테륨 가스(2.26E+04 mg, 5610.44 mmol) 분위기 하에 위치시키고 4.5시간 동안 주변 온도 및 압력에서 교반시키되 이 기간 동안 듀테륨 가스(99.8 원자 % D)를 3회 교체하였다. 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고 THF로 세척하였다. 여과물은 진공으로 40℃에서 증발되어 황백색 고형물(202 mg)로 고형화된 오일이 되었다. 톨루엔을 첨가하고(3 mL) 그런 다음 감압하에서 제거하였다. 40℃에서 진공하에 밤새 건조시키기 전에, 고형물을 아세토니트릴(3 mL)과 함께 분쇄하고, 여과시키고 아세토니트릴로 세척하여 요망되는 물질(85 mg, 0.177 mmol)을 황백색 고형물로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.33 - 1.43 (2H, m), 1.49 (4H, p), 1.64 (6H, d), 1.85 - 1.98 (2H, m), 2.34 (4H, m), 2.39 (2H, t), 3.50 (3H, s), 4.36 (2H, t), 5.28 (1H, p), 6.98 (1H, dd), 8.04 (1H, dt), 8.32 (1H, d), 8.50 (1H, ddd). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 480.
대략 δ 7.92 및 δ 8.91에서 피크의 부재는 이미다조[4,5-c]퀴놀론 코어의 4 및 6 위치에 듀테륨의 혼입을 나타낸다.
7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 제조는 하기에 기술한다:
7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00006
THF(15 mL) 중 3-(피페리딘-1-일)프로판-1-올(1.051 g, 7.34 mmol)을 THF(15 mL) 중 소듐 히드라이드(0.587 g, 14.67 mmol)의 슬러리에 서서히 첨가하고, 용액을 50℃에서 40분 동안 교반하였다. THF(15 mL) 중 7-플루오로-8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(2.0 g, 5.64 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 반응을 50℃에서 6시간 동안 교반하고, 이후에, 실온까지 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 정치 시에 고형물 침전이 관찰되었고, 이를 여과에 의해 수거하였다. 물질을 DCM 중 0 내지 10% MeOH의 용리 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이후에, 용리액으로서 물(0.1% NH3를 함유함)과 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 사용하여 분취용 HPLC(redisep gold C18 컬럼, 80 g)에 의해 정제하여, 요망되는 물질을 수득하였다. 생성물을 비등하는 EtOH로부터 재결정화하여 요망되는 물질을 백색 고형물(1.512 g, 56.1%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 - 1.44 (2H, m), 1.50 (4H, p), 1.65 (6H, d), 1.91 (2H, p), 2.29 - 2.37 (4H, m), 2.39 (2H, q), 3.51 (3H, s), 4.37 (2H, t), 5.29 (1H, p), 6.99 (1H, dd), 7.92 (1H, d), 8.05 (1H, dt), 8.33 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.91 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 478.
요망되는 물질은 또한, 하기와 같이 메탄 설폰산 염으로서 단리될 수 있다. DCM(0.5 mL) 중 메탄설폰산(0.026 g, 0.27 mmol)을 주변 온도에서 단리된 유리 염기(127 mg, 0.27 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 용액을 주변 온도에서 15분 동안 교반하고, 이후에, 진공 중에 농축하고, 잔부를 진공 하에서 건조시켜 요망되는 메탄설폰산 염을 백색 고형물(336 mg, 100%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.78 (6H, d), 1.86 - 1.99 (4H, m), 2.11 - 2.25 (2H, m), 2.37 - 2.48 (2H, m), 2.6 - 2.74 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.22 - 3.31 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.69 (2H, d), 4.48 - 4.56 (2H, m), 5.17 - 5.27 (1H, m), 6.90 (1H, dd), 7.90 (1H, dt), 7.96 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.76 (1H, s), 10.75 (1H, s).
질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 478.
7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 또한, 하기 기술된 방법을 이용하여 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온으로부터 직접적으로 제조될 수 있다.
3-(디-3차-부틸포스피노)프로판-1-설폰산(0.555 mg, 2.07 mmol)을 불활성 대기 하에서 물(12 mL) 중 모노팔라듐(IV) 디소듐 테트라클로라이드(0.304 g, 1.03 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 10분 동안 교반하고, 이후에, 반응 혼합물을 불활성 대기 하, 주변 온도에서 디옥산(450 mL) 및 물(90 mL) 중 7-플루오로-8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(35.0 g, 103.50 mmol), 2-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(62.2 g, 129.37 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(42.9 g, 310.49 mmol)에 한 번에 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응을 증발시켰다. 미정제 물질을 DCM(500 mL)에 용해하고, 염수(2 × 100 mL)로 세척하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 10%(MeOH 중 0.1% NH3)의 용리 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 물질을 갈색 고형물(40.5 g, 82%)로서 수득하였다. 물질을 유사한 제조로부터 얻어진 물질(전체 51.3 g)과 합하고, MeCN(100 mL)에서 슬러리화하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, MeCN(100 mL)으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질을 백색 고형물(32.0 g, 62.4%)로서 수득하였다. 분석 데이터는 이전에 제조된 샘플로부터의 분석 데이터와 일치하였다.
중간체 A1: 7-플루오로-8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00007
디클로로비스(디-3차-부틸(3-설포프로필)포스포니오)팔라데이트(II)(수 중 0.05 M 용액, 11.83 mL, 0.59 mmol)를 1,4-디옥산(50 mL) 및 물(12.5 mL) 중 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(4.0 g, 11.83 mmol), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(2.0 g, 14.19 mmol) 및 2 M 칼륨 카르보네이트 용액(17.74 mL, 35.48 mmol)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 1시간 동안 80℃까지 가열하고, 이후에, 냉각시키고, 제거하기 위해 감압 하에서 농축하였다. 잔류 용액을 DCM(250 mL)으로 희석하고, 물(200 mL)로 세척하고, 유기층을 상 분리 카트리지로 건조시키고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 10% MeOH의 용리 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 요망되는 물질을 백색 고체(3.70 g, 88%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.77 (6H, dd), 3.58 (3H, d), 5.20 (1H, s), 7.11 (1H, ddd), 7.93 (1H, d), 8.06 - 8.14 (1H, m), 8.22 (1H, d), 8.46 - 8.51 (1H, m), 8.72 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 355.3.
디클로로비스(디-3차-부틸(3-설포프로필)포스포니오)팔라데이트(II)(수중 0.05 M 용액)는 하기에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다:
탈기된 물(30 mL)을 불활성 대기 하, 주변 온도에서 소듐 테트라클로로팔라데이트(II)(0.410 g, 1.39 mmol) 및 3-(디-3차-부틸포스피노)프로판-1-설폰산(0.748 g, 2.79 mmol)에 첨가하였다. 현탁액을 5분 동안 교반하고, 이후에, 고형물을 여과에 의해 제거하고, 폐기하여, 요망되는 시약을 적갈색 용액으로서 잔류시켰다.
중간체 A2: 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00008
물(600 mL) 중 소듐 히드록사이드(11.29 g, 282.28 mmol)의 용액을 DCM(1300 mL) 중 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(61 g, 188.19 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(6.07 g, 18.82 mmol) 및 메틸 요오다이드(23.53 mL, 376.37 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 동일한 공정을 동일한 스케일로 반복하고, 반응 혼합물을 합하고, 농축하고, MeOH(750 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, MeOH(500 mL)로 세척하고, 고형물을 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질을 백색 고형물(108 g, 85%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76 (6H, d), 3.57 (3H, s), 5.13 (1H, t), 7.83 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.69 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 380.
중간체 A3: 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00009
트리에틸아민(164 mL, 1173.78 mmol)을 DMF(1500 mL) 중 6-브로모-7-플루오로-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실산(128 g, 391.26 mmol)에 한 번에 첨가하고, 혼합물을 불활성 대기 하, 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 디페닐포스포릴 아지드(101 mL, 469.51 mmol)를 첨가하고, 용액을 주변 온도에서 추가 30분 동안 교반하고, 이후에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(1 L)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질을 황색 고형물(122 g, 96%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (6H, d), 5.12-5.19 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.68 (1H, s), 11.58 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 324.
중간체 A4: 6-브로모-7-플루오로-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00010
2 N 소듐 히드록사이드 용액(833 mL, 1666.66 mmol)을 15℃에서 THF(1500 mL) 중 에틸 6-브로모-7-플루오로-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트(148 g, 416.66 mmol)에 조금씩 첨가하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(2 L)로 희석하고, 혼합물을 2 M 염산으로 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(1 L)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질을 백색 고형물(128 g, 94%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.36 (6H, m), 4.37 (1H, s), 7.78 (1H, t), 8.55 (1H, s), 8.90 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 327.
중간체 A5: 에틸 6-브로모-7-플루오로-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00011
DIPEA(154 mL, 884.07 mmol)를 주변 온도에서 DMA(600 mL) 중 프로판-2-아민(39.2 g, 663.05 mmol) 및 에틸 6-브로모-4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트(147 g, 442.04 mmol)에 조금씩 첨가하고, 얻어진 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(1 L)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질을 연한 갈색 고형물(148 g, 94%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.33 (9H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.32-4.37 (2H, m), 7.28 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.59 (1H, d), 8.86 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 355.
중간체 A6: 에틸 6-브로모-4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00012
DMF(0.535 mL, 6.91 mmol)를 불활성 대기 하, 10℃에서 티오닐 클로라이드(600 mL) 중 에틸 6-브로모-7-플루오로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트(200 g, 460.56 mmol)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 톨루엔(300 mL)과 공비혼합하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산으로부터의 결정화에 의해 정제하여 요망되는 물질을 백색 고형물(147 g, 96%)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, t), 4.51-4.56 (2H, m), 7.91 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.26 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 334.
중간체 A7: 에틸 6-브로모-7-플루오로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00013
DBU(76 mL, 506.32 mmol)를 불활성 대기 하, 5분의 시간에 걸쳐 10℃에서 아세톤(800 mL) 중 에틸-2-(5-브로모-2,4-디플루오로-벤조일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]프로프-2-에노에이트(230 g, 506.32 mmol)에 서서히 첨가하고, 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, Et2O(3 × 500 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질을 백색 고형물(166 g, 75%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t), 3.72 (3H, s), 4.22-4.27 (21H, m), 5.57 (2H, s), 6.92-6.95 (2H, m), 7.24 (2H, d), 7.79 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.89 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 434.
중간체 A8: 에틸-2-(5-브로모-2,4-디플루오로-벤조일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]프로프-2-에노에이트
Figure pct00014
(E)-에틸 3-(디메틸아미노)아크릴레이트(80 mL, 555.50 mmol)를 불활성 대기 하, 주변 온도에서 톨루엔(600 mL) 중 DIPEA(132 mL, 757.50 mmol) 및 5-브로모-2,4-디플루오로-벤조일 클로라이드(129 g, 505.00 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 얻어진 용액을 70℃에서 17시간 동안 교반하고, 이후에, 냉각하였다. (4-메톡시페닐)메탄아민(66.0 mL, 505.29 mmol)을 혼합물에 조금씩 첨가하고, 반응을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(2 L)으로 희석하고, 물(4 × 200 mL), 포화 염수(300 mL)로 순차적으로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 요망되는 물질을 연한 갈색 고형물(230 g, 100%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (3H, t), 3.82 (3H, s), 4.00-4.10 (2H, m), 4.55 (2H, t), 6.84-6.96 (3H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.55 (1H, d), 8.18 (1H, t). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 454.
중간체 A9: 5-브로모-2,4-디플루오로-벤조일 클로라이드
Figure pct00015
티오닐 클로라이드(55.4 mL, 759.50 mmol)를 불활성 대기 하, 5분의 시간에 걸쳐 15℃에서 톨루엔(600 mL) 중 DMF(7.84 mL, 101.27 mmol) 및 5-브로모-2,4-디플루오로벤조산(120 g, 506.33 mmol)의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하고, 이후에, 증발 건조시키고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하여 요망되는 물질을 갈색 오일(129 g, 100%)로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04-7.09 (1H, m), 8.34-8.42 (1H, m).
중간체 A3 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 또한 하기에 기술되는 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00016
1,3,5-트리클로로-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(5.91 g, 25.45 mmol)을 5℃에서 메탄올(200 mL) 중 6-브로모-7-플루오로-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복사미드(16.6 g, 50.89 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(15.22 mL, 101.79 mmol)의 교반된 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 여과하고, 고형물을 진공 오븐에서 2시간 동안 건조시켜 요망되는 물질을 옅은 황색 고형물(14.18 g, 86%)로서 수득하였다. 여액을 2일 동안 정치시키고 이후에 여과한 후에, 추가 물질을 수득하였다. 단리된 추가적인 고형물을 EtOH(50 mL)에서 30분 동안 가열하고, 이후에 냉각시키고, 여과하여 추가적인 요망되는 물질을 백색 고형물(2.6 mg)로서 제공하였다. 분석 데이터는 이전에 기술된 대안적인 제조로부터 얻어진 것과 일치하였다.
중간체 A10: 6-브로모-7-플루오로-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00017
프로판-2-아민(2.80 ml, 32.62 mmol)을 아세토니트릴(250 mL) 중 6-브로모-4-클로로-7-플루오로-퀴놀린-3-카르복사미드(10 g, 29.65 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(8.20 g, 59.31 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 프로판-2-아민(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 다른 4시간 동안 교반하고, 이후에, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질(8.25 g, 85%)을 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, d), 4.17 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.69 (1H, d), 8.11 (2H, s), 8.61 (1H, s), 8.67 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 236.
중간체 A11: 6-브로모-4-클로로-7-플루오로-퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00018
DMF(0.5 mL)를 티오닐 클로라이드(140 g, 1179.85 mmol) 중 6-브로모-7-플루오로-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복실산(22.5 g, 78.66 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 진공 중에 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로 2회 공비혼합하여 황색 고형물을 수득하였다. 이러한 고형물을 0℃에서 암모늄 히드록사이드(147 mL, 1179.85 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 백색 현탁액을 15분 동안 교반하고, 이후에, 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질(23.80 g, 100%)을 백색 분말로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.09 (1H, d), 7.98 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 304.8.
중간체 A12: 6-브로모-7-플루오로-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00019
물(100 mL) 중 소듐 히드록사이드(18.34 g, 458.44 mmol)의 용액을 주변 온도에서 EtOH(500 mL) 중 에틸 6-브로모-7-플루오로-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복실레이트(28.8 g, 91.69 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 2 N 염산을 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질(23.30 g, 89%)을 백색 분말로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.78 (1H, s), 13.45 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.46 (1H, d), 7.70 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 287.8.
중간체 A13: 에틸 6-브로모-7-플루오로-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00020
디페닐 에테르(600 mL, 3.79 mol) 중 디에틸 2-[(4-브로모-3-플루오로-아닐리노)메틸렌]프로판디오에이트(90 g, 249.88 mmol)의 용액을 240℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 70℃까지 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 진공 오븐에서 건조시켜 요망되는 물질(50 g, 64%)을 백색 고형물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, (100℃)) δ 1.26 - 1.33 (3H, m), 4.25 (2H, q), 7.52 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.48 (1H, s), 12.05 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 314.
중간체 A14: 디에틸 2-[(4-브로모-3-플루오로-아닐리노)메틸렌]프로판디오에이트
Figure pct00021
EtOH(560 mL) 중 4-브로모-3-플루오로아닐린(56.6 g, 297.87 mmol) 및 1,3-디에틸 2-(에톡시메틸리덴)프로판디오에이트(72.45 g, 335.06 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 오븐에서 건조시켜 요망되는 물질(90g, 84%)을 오프-화이트 고형물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, q), 4.14 (2H, q), 4.22 (2H, q), 7.18 - 7.25 (1H, m), 7.57 (1H, dd), 7.64 - 7.7 (1H, m), 8.33 (1H, d), 10.62 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 360.
8-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 또한, 하기에 기술된 방법을 이용하여 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온으로부터 직접적으로 제조될 수 있다.
3-(디-3차-부틸포스피노)프로판-1-설폰산(0.467 mg, 1.77 mmol)을 불활성 대기 하에서 물(50 mL) 중 모노팔라듐(IV) 디소듐 테트라클로라이드(0.261 g, 0.89 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 20분 동안 교반하고, 이후에, 반응 혼합물을 불활성 대기 하, 주변 온도에서, 디옥산(500 mL) 및 물(100 mL) 중 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, N,N-디메틸-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시프로판-1-아민(42.4 g, 110.89 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(36.8 g, 266.13 mmol)에 한 번에 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에서 농축하고, DCM으로 희석하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제물을 DCM 중 0 내지 2% MeOH(MeOH 중 7 M NH3)의 용리 구배로 실리카에 의해 정제하여, 고형물을 수득하고, 이를 MeCN으로 분쇄하여, 요망되는 물질을 황색 고형물(25.00 g, 64.4%)로서 수득하였다. 순수한 물질을 유사한 방식으로 제조된 추가적인 물질(38.6 g 전체)와 합하고, MeCN(100 mL) 중에서 10분 동안 가열하고, 이후에, 0℃까지 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 고형물을 진공 하에서 여과하고, 16시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 요망되는 물질을 옅은 황색 결정질 고형물(35.5 g)로서 수득하였다. 분석 데이터는 이전에 제조된 물질로부터의 분석 데이터와 일치하였다.
중간체 B1: 2-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00022
n-부틸리튬(139 mL, 347.59 mmol)을 불활성 대기 하, 10분의 시간에 걸쳐 -78℃까지 냉각된 THF(400 mL) 중 5-브로모-2-[3-(1-피페리딜)프로폭시]피리딘(80 g, 267.37 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(64.7 g, 347.59 mmol)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화수용액(100 mL)으로 켄칭시키고, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 혼합물을 EtOAc(2 × 500 mL)로 추출하고, 유기층을 포화 염수(2 × 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 요망되는 물질을 황색 오일(92 g, 99%)로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (12H, s), 1.60 (5H, p), 1.93 - 2.08 (3H, m), 2.39 - 2.53 (6H, m), 4.34 (2H, dt), 6.67 - 6.77 (1H, m), 7.92 (1H, dd), 8.50 - 8.56 (1H, m).
중간체 B2: 5-브로모-2-[3-(1-피페리딜)프로폭시]피리딘
Figure pct00023
소듐 히드라이드(20.91 g, 522.77 mmol)를 불활성 대기 하, 주변 온도에서 THF(400 mL) 중 3-(피페리딘-1-일)프로판-1-올(35.8 g, 250.02 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 이후에, 냉각시키고, 5-브로모-2-플루오로피리딘(40.0 g, 227.29 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 냉각하였다. 반응을 소듐 히드라이드(5.23 g, 130.69 mmol), 3-(피페리딘-1-일)프로판-1-올(8.95 g, 62.50 mmol), THF(100 mL) 및 5-브로모-2-플루오로피리딘(10 g, 56.82 mmol)을 사용하여 유사한 방식으로 반복하였다. 두 개의 반응 혼합물을 합하고, 얼음/물(1000 mL)에 부었다. 용매를 감압 하에서 농축하고, DCM(3 × 150 mL)로 추출하고, 유기층을 포화 염수(3 × 150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 요망되는 물질을 갈색 오일(96 g, 113%)로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 - 1.49 (2H, m), 1.61 (5H, p), 1.99 (2H, dq), 2.46 (6H, dd), 4.31 (2H, t), 6.65 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 8.19 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 299.
생물학적 검정
하기 검정을 사용하여 본 발명의 화합물의 효과를 측정하였다: a) ATM 세포 효능 검정; b) PI3K 세포 효능 검정; c) mTOR 세포 효능 검정; d) ATR 세포 효능 검정. 검정의 설명 동안, 일반적으로,
i. 하기 약어들이 사용된다: 4NQO = 4-니트로퀴놀린 N-옥사이드; Ab = 항체; BSA = 소혈청알부민; CO2 = 이산화탄소; DMEM = 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium); DMSO =디메틸 설폭사이드; EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산; EGTA = 에틸렌 글리콜 테트라아세트산; ELISA = 효소-연결된 면역흡착 검정; EMEM = 이글 최소 필수 배지(Eagle's Minimal Essential Medium); FBS = 우태아혈청(Foetal Bovine Serum); h = 시간(들); HRP = 겨자무 퍼옥시다제(Horseradish Peroxidase); i.p. = 복강내; PBS = 포스페이트 완충된 염수; PBST = 포스페이트 완충된 염수/Tween; TRIS = 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; MTS 시약: [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨, 내부 염, 및 전자 커플링 시약(펜아진 메토설페이트) PMS; s.c. = 피하.
ii. IC50 값을 Genedata의 스마트 피팅 모델(smart fitting model)을 이용하여 계산하였다. IC50 값은 생물학적 활성의 50%를 억제하는 시험 화합물의 농도이다.
검정 a): ATM 세포 효능
근거:
세포 조사(cellular irradiation)는 DNA 이중 가닥 절단, 및 다이머 해리를 야기하고 세포 ATM 키나제 활성을 개시하는 세린 1981의 신속한 분자간 자동포스포릴화를 유도한다. 세포에서 대부분의 ATM 분자는 0.5 Gy 정도 낮은 방사선 선량으로 조사한 후 이러한 부위 상에서 신속하게 포스포릴화되며, 포스포특이적 항체의 결합은 세포에서 단지 수 개의 DNA 이중-가닥 파괴의 도입 후에 검출 가능하다.
pATM 검정의 근거는 세포에서 ATM의 억제제를 확인하는 것이다. HT29 세포를 X-선-조사 이전에 1시간 동안 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 1시간 후에, 세포를 고정하고, pATM(Ser1981)에 대해 염색하였다. 형광을 어레이스캔 이미징 플랫폼(arrayscan imaging platform) 상에서 판독하였다.
방법 세부사항:
HT29 세포(ECACC #85061109)를 384개 웰 검정 플레이트(Costar #3712)에 1% L-글루타민 및 10% FBS를 함유한 40 ㎕ EMEM 배지 중에 3500개의 세포/웰의 밀도로 시딩하고 밤새 접착시켰다. 다음날 아침에 100% DMSO 중 화학식 (I)의 화합물을 음파 분배(acoustic dispensing)에 의해 검정 플레이트에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 인큐베이션 후, X-RAD 320 기기(PXi)를 이용하여 플레이트(한 번에 최대 6개)를 약 600cGy에 해당하게 조사하였다. 플레이트를 추가 1시간 동안 인큐베이터로 다시 넣었다. 이후에, 20 ㎕의 PBS 용액 중 3.7% 포름알데하이드를 첨가하고 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 후에, Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여 50 ㎕/웰 PBS로 세척함으로써 세포를 고정하였다. 이후에, 20 ㎕의 PBS 중 0.1% Triton X100을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하여 세포를 투과하였다. 이후에, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여, 50 ㎕/웰 PBS로 1회 세척하였다.
포스포-ATM Ser1981 항체(Millipore #MAB3806)를 0.05% 폴리소르베이트/Tween 및 3% BSA를 함유한 PBS 중에 10000배 희석하고, 20 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 아침에, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여 50 ㎕/웰 PBS로 3회 세척하고, 이후에, 0.05% 폴리소르베이트/Tween 및 3% BSA를 함유한 PBS 중 500배 희석된 Alexa Fluor® 488 염소 항-토끼 IgG(Life Technologies, A11001) 및 0.002 mg/ml Hoeschst 염료(Life technologies #H-3570)를 함유한 20 ㎕의 2차 Ab 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션 후, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여 50 ㎕/웰 PBS로 3회 세척하고, 플레이트를 시일링하고, 판독할 때까지 4℃에서 PBS 중에 유지시켰다. 플레이트를 10배 대물렌즈가 장착된 XF53 필터를 이용하는, ArrayScan VTI 기기를 이용하여 판독하였다. 두 개의 레이저 셋업을 사용하여 Hoeschst로의 핵 염색(405 nm) 및 pSer1981의 2차 항체 염색(488 nm)을 분석하였다.
검정 b): ATR 세포 효능
근거:
ATR은 복제 블록 동안 DNA 손상에 반응하여 세린 또는 트레오닌 잔기 상에 다수의 기질을 포스포릴화하는 PI 3-키나제-관련 키나제이다. ATR의 다운스트림 단백질 키나제인 Chk1은 DNA 손상 체크포인트 조절에서 중요한 역할을 한다. Chk1의 활성화는 Ser317 및 Ser345의 포스포릴화와 관련이 있다(후자는 ATR에 의한 포스포릴화/활성화를 위한 우선적 타겟으로서 간주됨). 이는 화학식 (I)의 화합물로의 처리 및 UV 미메틱(mimetic) 4NQO(Sigma #N8141)에 따라, HT29 세포에서 Chk1(Ser 345)의 포스포릴화의 감소를 측정함으로써, ATR 키나제의 억제를 측정하기 위한 세포 기반 검정이다.
방법 세부사항:
HT29 세포(ECACC #85061109)를 384개 웰 검정 플레이트(Costar #3712)에 1% L-글루타민 및 10% FBS를 함유한 40 ㎕ EMEM 배지 중에 6000개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 밤새 접착하였다. 다음날 아침에, 100% DMSO 중 화학식 (I)의 화합물을 음향 분배에 의해 검정 플레이트에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 인큐베이션 후, 무응답 조절(null response control)을 생성시키기 위해 4NQO로 처리되지 않은 최소 대조군 웰을 제외한 모든 웰에, 40 nl의 100% DMSO 중 3 mM 4NQO를 음향 분배에 의해 첨가하였다. 플레이트를 추가 1시간 동안 인큐베이터로 다시 넣었다. 이후에, 20 ㎕의 PBS 용액 중 3.7% 포름알데히드를 첨가하고 실온에서 20분 동안 인큐베이션하여 세포를 고정시켰다. 이후에, 20 ㎕의 PBS 중 0.1% Triton X100을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하여 세포를 투과시켰다. 이후에, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여, 50 ㎕/웰 PBS로 1회 세척하였다.
포스포-Chk1 Ser 345 항체(Cell Signalling Technology #2348)를 0.05% 폴리소르베이트/Tween을 함유한 PBS 중에 150배 희석하고, 각 웰에 15 ㎕를 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 아침에, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 사용하여 50 ㎕/웰 PBS로 3회 세척하고, 이후에, PBST 중 500배 희석된 Alexa Fluor 488 염소 항-토끼 IgG(Molecular Probes #A-11008) 및 0.002 mg/ml Hoeschst 염료(Molecular Probes #H-3570)를 함유한 20 ㎕의 2차 Ab 용액을 첨가하였다. 실온에서 2시간 인큐베이션 후에, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 사용하여 50 ㎕/웰 PBS로 3회 세척하고, 이후에, 플레이트를 판독할 때까지 검정색 플레이트 시일로 시일링하였다. 플레이트를 10배 대물렌즈가 장착된 XF53 필터를 이용하는, ArrayScan VTI 기기를 이용하여 판독하였다. 두 개의 레이저 셋업을 사용하여 Hoeschst(405 nm)로의 핵 염색 및 pChk1(488 nm)의 2차 항체 염색을 분석하였다.
검정 c): PI3K 세포 효능
근거:
PI3K-α 억제 세포를 측정하기 위해 이러한 검정을 사용하였다. PKB의 활성화를 위해 필수적인, 단백질 키나제 B(Akt1)의 업스트림 활성화 루프 키나제로서 PDK1를 동정하였다. 지질 키나제 포스포이노시티드 3 키나제(PI3K)의 활성화는 PDK1에 의한 PKB의 활성화를 위해 중요한 것이다.
수용체 티로신 키나제의 리간드 자극 후에, PI3K를 활성화하고, 이는 PIP2를 PIP3으로 변환시키고, 이는 PDK1의 PH 도메인에 의해 결합되어 원형질 막에 PDK1의 모집을 야기하고, 여기서, 이는 활성화 루프에서 Thr308에서 AKT를 포스포릴화한다.
작용 검정의 이러한 세포-기반 모드의 목적은 PI3K 활성을 억제함으로써 PDK 활성 또는 막으로의 PDK1의 모집을 억제하는 화합물을 동정하는 것이다. 2시간 동안 화합물로의 처리 후 BT474c 세포에서 포스포-Akt(T308)의 포스포릴화는 PDK1의 직접적인 척도 및 PI3K 활성의 간접적인 척도이다.
방법 세부사항:
BT474 세포(인간 유방 도관 암종, ATCC HTB-20)을 검정색 384개 웰 플레이트(Costar, #3712)에, 10% FBS 및 1% 글루타민을 함유한 DMEM 중 5600개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 밤새 접촉시켰다.
다음날 아침에, 100% DMSO 중 화합물을 음향 분배에 의해 검정 플레이트에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 2시간 인큐베이션 후에, 배지를 흡입하고, 세포를 25 mM Tris, 3 mM EDTA, 3 mM EGTA, 50 mM 소듐 플루오라이드, 2 mM 소듐 오르쏘바나데이트, 0.27 M 수크로오스, 10 mM β-글리세로포스페이트, 5 mM 소듐 피로포스페이트, 0.5% Triton X-100 및 완전 프로테아제 억제제 칵테일 정제(Roche #04 693 116 001, 50 ml 용해 완충제 당 1개의 정제를 사용함)를 함유한 완충제로 용해하였다.
20분 후에, 세포 용해물을 PBS 완충제 중 항 전체-AKT 항체로 사전-코팅된 ELISA 플레이트(Greiner # 781077)로 옮기고, 비-특이적 결합을 0.05% Tween 20을 함유한 PBS 중 1% BSA로 블로킹하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 플레이트를 0.05% Tween 20을 함유한 PBS 완충제로 세척하고, 2시간 동안 마우스 모노클로날 항-포스포 AKT T308과 함께 추가로 인큐베이션하였다. 플레이트를 말 항-마우스-HRP 컨쥬게이션된 2차 항체의 첨가 전에 상기와 같이 다시 세척하였다. 실온에서 2시간 인큐베이션 후에, 플레이트를 세척하고, 각 웰에 QuantaBlu 기질 작업 용액(Thermo Scientific #15169, 공급업체 설명서에 따라 제조함)을 첨가하였다. 웰에 정지 용액을 첨가하여 생성된 형광 생성물을 60분 후에 정지시켰다. 플레이트를 각각 325 nm 여기 파장 및 420 nm 방출 파장을 이용하여 Tecan Safire 플레이트 판독기를 이용하여 판독하였다. 특정된 경우를 제외하고, Cell Signalling(#7144)으로부터의 패스 스캔 포스포(Path Scan Phospho) AKT(Thr308) 샌드위치 ELISA 키트에 함유된 시약들을 이러한 ELISA 검정에서 사용하였다.
검정 d): mTOR 세포 효능
근거:
mTOR 억제 세포를 측정하기 위해 이러한 검정을 사용하였다. Acumen Explorer를 사용한 작용 검정의 포스포-AKT 세포 기반 메카니즘의 목적은 PI3Kα 또는 mTOR-Rictor(mTOR의 라파마이신 무감각 동반자) 중 어느 하나의 억제제를 동정하는 것이다. 이는 화합물로의 처리 후 MDA-MB-468 세포에서 ser473에서의 Akt 단백질의 포스포릴화의 임의의 감소에 의해 측정된다(AKT는 신호 전달 경로에서 PI3Kα의 다운스트림에 놓임).
방법 세부사항:
MDA-MB-468 세포(인간 유방 선암 #ATCC HTB 132)를 Greiner 384 웰 블랙 평평한 바닥의 플레이트에 10% FBS 및 1% 글루타민을 함유한 40 ㎕의 DMEM 중 1500개 세포/웰로 시딩하였다. 세포 플레이트를 37℃ 인큐베이터에서 18시간 동안 인큐베이션하고, 이후에, 음향 분배(acoustic dispensing)를 이용하여 100% DMSO 중 화학식 (I)의 화합물을 투여하였다. 화합물을 무작위화된 플레이트 맵에 12개의 포인트 농도 범위로 투여하였다. 100% DMSO(최대 신호)의 투여 또는 pAKT 신호를 완전히 제거하는 기준 화합물(PI3K-β 억제제)(최소 대조군)의 첨가 중 어느 하나에 의해 대조 웰을 생성시켰다. 이후에, 화합물을 두 개의 검정 프로토콜 A 또는 B 중 하나에 의해 시험하였다:
프로토콜 A:
플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다; 이후에, 10 ㎕의 3.7% 포름알데히드 용액의 첨가에 의해 세포를 고정시켰다. 30분 후에, 플레이트를 Tecan PW384 플레이트 세척기를 이용하여 PBS로 세척하였다. 웰을 차단하고, 0.5% Tween20 및 1% Marvel™(건조된 분유)를 함유한 40 μl의 PBS의 첨가로 세포를 투과하고(permeabilise), 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 0.5%(v/v) Tween20을 함유한 PBS로 세척하고, 동일한 PBS-Tween + 1% Marvel™ 중 20 μl 토끼 항-포스포 AKT Ser473(Cell Signalling Technologies, #3787)를 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
플레이트를 Tecan PW384를 사용하여 PBS + 0.05% Tween 20으로 3회 세척하였다. 1% Marvel™을 함유한 PBS + 0.05% Tween20 중에 희석된 20 ㎕의 2차 항체 Alexa Fluor 488 항-토끼(Molecular Probes, #A11008)를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 이전에 3회 세척하고, 이후에 20 ㎕ PBS를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 블랙 플레이트 시일러(black plate sealer)로 시일링하였다.
488 nm 레이저로 여기 후 녹색 형광을 측정하여, 플레이트를 가능한 한 바로 Acumen 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 이러한 시스템을 이용하여 IC50 값을 생성시키고, 플레이트의 품질을 대조 웰에 의해 결정하였다. 검정 성능을 모니터링하기 위해 기준 화합물을 매번 수행하였다.
프로토콜 B:
이후에, 세포 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 후에, 20 ㎕ PBS/A 중 3.7% 포름알데히드(1.2% 최종 농도)의 첨가에 의해 고정하고, 이후에, 30분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 이후에, BioTek ELx406 플레이트세척기를 이용하여 150 ㎕ PBS/A로 2회 세척하였다. 세포를 투과시키고, 실온에서 1시간 동안 20 ㎕의 검정 완충제(PBS/A + 1% BSA 중 0.1% Triton X-100)로 블로킹하고, 이후에, 50 ㎕ PBS/A로 1회 세척하였다. 일차 포스포-AKT(Ser473) D9E XP® 토끼 모노클로날 항체(#4060, Cell Signaling Technology)를 검정 완충액 중에 1:200으로 희석하고, 웰 당 20 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 세포 플레이트를 200 ㎕ PBS/T로 3회 세척하고, 이후에, 웰 당, Hoechst 33342의 1:5000 희석물과 함께 Alexa Fluor® 488 염소 항-토끼 IgG 2차 항체(#A11008, Molecular Probes, Life Technologies)의 검정 완충제 중 20 ㎕ 1:750 희석물을 첨가하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션 이후에, 플레이트를 3회 200 ㎕ PBS/T로 세척하고, 40 ㎕ PBS w/o Ca, Mg 및 Na Bicarb(Gibco #14190-094)을 웰 당 첨가하였다.
염색된 세포 플레이트를 검정색 시일로 덮고, 이후에, 10배 대물렌즈가 구비된 세포 인사이트 이미징 플랫폼(Thermo Scientific) 상에서 판독하였다. 제1 채널(Hoechst blue fluorescence 405 nM, BGRFR_386_23)을 사용하여 오토포커싱하고, 이벤트의 수를 계수하였다(이는 시험된 화합물의 세포독성에 대한 정보를 제공함). 제2 채널(Green 488 nM, BGRFR_485_20)을 pAKT 염색을 측정하였다. 데이터를 분석하고, IC50을 Genedata Screener® 소프트웨어를 이용하여 계산하였다.
표 2는 시험 a), b), c) 및 d)에서의 실시예의 시험 결과를 나타낸다. 결과는 여러 차례 시험의 기하 평균일 수 있다.
[표 2]
검정 a) 내지 d)에서 실시예 1에 대한 효능 데이터
Figure pct00024
표 3은 시험 a) b) c) 및 d)에서 CN102399218A호(단락 [0249], [0252] 및 [0102]) 및 CN102372711A호(단락 [0101] 및 [0268])에 보고된 특정 화합물에 대한 비교 데이터를 나타낸다. 결과는 여러 차례 시험의 기하 평균일 수 있다.
[표 3]
검정 a) 내지 d)에서 CN102399218A호 및 CN102372711A호에 보고된 특정 화합물에 대한 효능 데이터
Figure pct00025

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00026

    (상기 식에서, R1은 H 또는 D임).
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 4,6-디듀테로-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제 조성물.
  4. 치료 요법(therapy)에 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 따른 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화학식 (I)의 화합물이 방사선 요법과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제5항에 따른 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화학식 (I)의 화합물이 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란 및 블레오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 암의 치료를 위한 약제의 제조에서, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  9. 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 온혈 동물에 치료학적 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
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