JP2020514344A - 重水素化イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物及び癌の治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
又は薬学的に許容し得るその塩を記載する。
又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。
i.電磁放射線を使用する外部放射線療法、及び電磁放射線を使用する術中放射線療法;
ii.内部放射線療法又は密封小線源療法;(組織内放射線療法又は腔内放射線療法が含まれる);又は
iii.全身放射線療法(限定はされないが、ヨウ素131及びストロンチウム89が含まれる)。
i.抗悪性腫瘍薬及びその組み合わせ、例えばDNAアルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード(イホスファミド、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンのような)、テモゾラミド(temozolamide)、及びニトロソウレア(カルムスチンのような));代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビン及び葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(5−フルオロウラシル及びテガフールのような)、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素);抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン(アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノマイシン、バルルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、アムルビシン、及びミスラマイシンのような));有糸分裂阻害剤(例えば、ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンのような)、並びにタキソイド(タキソール及びタキソテールのような)、並びにポロキナーゼ(polokinase)阻害剤);並びにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン(エトポシド及びテニポシドのような)、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシン);DNA修復機構の阻害剤、例えばCHKキナーゼ;DNA依存性プロテインキナーゼ阻害剤;ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼの阻害剤(オラパリブを含めたPARP阻害剤);並びにHsp90阻害剤、例えばタネスピマイシン及びレタスピマイシン、ATRキナーゼの阻害剤(AZD6738など);並びにWEE1キナーゼの阻害剤(AZD1775/MK−1775など);
ii.抗血管新生薬、例えば血管内皮増殖因子の効果を抑制するもの、例えば抗−血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、及び例えばVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ(ZD6474)、ソラフェニブ、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アキシチニブ(AG−013736)、パゾパニブ(GW 786034)、及びセジラニブ(AZD2171);国際特許出願・国際公開第97/22596号パンフレット、同第97/30035号パンフレット、同第97/32856号パンフレット、及び同第98/13354号パンフレットに開示されているものなどの化合物;並びに他の機構によって働く化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、及びアンジオスタチン)、又はアンジオポエチン及びその受容体(Tie−1及びTie−2)の阻害剤、PLGFの阻害剤、δ様リガンド(delta−like ligand)(DLL−4)の阻害剤;
iii.免疫療法手法(例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのエクスビボ及びインビボ手法が含まれる)、例えばインターロイキン2、インターロイキン4、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでの遺伝子導入;T細胞アネルギー又は制御性T細胞機能を低下させるための手法;腫瘍に対するT細胞応答を増強する手法、例えば、CTLA4(例えばイピリムマブ及びトレメリムマブ)、B7H1、PD−1(例えばBMS−936558又はAMP−514)、PD−L1(例えばMEDI4736)に対するブロッキング抗体、及びCD137に対するアゴニスト抗体;サイトカイン導入樹状細胞などの、遺伝子導入された免疫細胞を使用する手法;サイトカイン導入腫瘍細胞株を使用する手法、腫瘍関連抗原に対する抗体、標的細胞型を除去する抗体(例えば、非結合抗CD20抗体、例えばリツキシマブ、放射標識された抗CD20抗体ベキサール及びゼヴァリン、及び抗CD54抗体キャンパス)を使用する手法;抗イディオタイプ抗体を使用する手法;ナチュラルキラー細胞機能を増強する手法;及び抗体−毒素複合体を利用する手法(例えば抗CD33抗体マイロターグ);モキセツムマブシュードトクス(moxetumumab pasudotox)などの免疫毒素;toll様受容体7又はtoll様受容体9のアゴニスト;
iv.ロイコボリンなどの有効性増強剤。
a)第1の単位剤形中の式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩;
b)さらなる単位剤形中のさらなる追加の抗腫瘍物質;
c)前記第1の単位剤形及びさらなる単位剤形を含有するための容器手段;及び任意選択で
d)使用のための説明書。一実施態様では、抗腫瘍物質は、抗悪性腫瘍薬を含む。
i.操作は、他に記述がない限り、周囲温度で、すなわち約17から30℃の範囲内で、かつ、窒素などの不活性気体の雰囲気中で実施し;
ii.蒸発は、真空中で、回転蒸発によって又はGenevac装置を利用して実施し、濾過による残留固体の除去後に精製手順を実施し;
iii.フラッシュクロマトグラフィー精製は、充填されたMerck順相Si60シリカカートリッジ(粒度分布:15〜40又は40〜63μm)(Merck,Darmstad,Germanyから入手)、silicycleシリカカートリッジ、又はgraceresolvシリカカートリッジを使用して、自動Armen Glider Flash:Spot II Ultimate(Armen Instrument,Saint−Ave,France)又は自動Presearch combiflash companionで実施し;
iv.分取クロマトグラフィーは、溶出剤として、水(1%アンモニアを含有)とアセトニトリルとの漸減的極性混合物、又は水(0.1%ギ酸を含有)とアセトニトリルとの漸減的極性混合物を使用して、ZMD又はZQ ESCi質量分析計及びWaters X−Terra又はWaters X−Bridge又はWaters SunFire逆相カラム(C−18、5ミクロンのシリカ、直径19mm又は50mm、長さ100mm、40mL/分の流速)を備え付けた、Waters装置(600/2700又は2525)で実施し;
v.収率は、存在する場合、必ずしも、達成可能な最大値ではなく;
vi.式(I)の最終生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR)分光法によって確認され、NMR化学シフト値は、δスケールで測定した。プロトン磁気共鳴スペクトルは、Bruker advance 700(700MHz)、Bruker Avance 500(500MHz)、Bruker 400(400MHz)、又はBruker 300(300MHz)装置を使用して決定し;19F NMRは、282MHz又は376MHzで決定し;13C NMRは、75MHz又は100MHzで決定し;測定は、他に指定がない限り、およそ20〜30℃で行い;次の略語を使用し:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;dd、二重線の二重線;ddd、二重線の二重線の二重線;dt、三重線の二重線;bs、広域シグナル(broad signal);
vii.式(I)の最終生成物はまた、液体クロマトグラフィー(LCMS)後の質量分析によって特徴付け;LCMSは、95%A+5%Cから95%B+5%Cの溶媒系(ここでは、A=水、B=メタノール、C=1:1メタノール:水(0.2%炭酸アンモニウムを含有)である)を4分にわたって使用して、2.4mL/分の流速で、Waters ZQ ESCi又はZMD ESCi質量分析計及びX Bridge 5μm C−18カラム(2.1×50mm)を備え付けたWaters Alliance HT(2790&2795)を使用して;又は、95%D+5%Eから95%E+5%Dの溶媒系(ここでは、D=水(0.05% TFAを含有)、E=アセトニトリル(0.05% TFAを含有)である)(酸性条件)を4分にわたって、又は90%F+10%Gから95%G+5%Fの溶媒系(ここでは、F=水(6.5mM炭酸水素アンモニウムを含有、かつアンモニアの添加によりpH10に調整)、G=アセトニトリルである)(塩基性条件)を4分にわたって使用して、Phenomenex Gemini−NX C18 3.0×50mm、3.0μMカラム又は等価物(塩基性条件)又はShim pack XR−ODS 3.0×50mm、2.2μMカラム又はWaters BEH C18 2.1×50mm、1.7μMカラム又は等価物を備え付けた、DAD検出器、ELSD検出器、及び2020EV質量分析計(又は等価物)を連結したShimadzu UFLC又はUHPLCを使用することによって実施し;
viii.中間体は、概して、十分には特徴付けせず、純度を、薄層クロマトグラフィー、質量スペクトル、HPLC、及び/又はNMR分析によって評価し;
ix.X線粉末回折スペクトルは、結晶性材料の試料をBrukerシリコン単結晶(SSC)ウェーハ台に乗せ、スライドガラスを用いて試料を薄層に広げることによって(Bruker D4 Analytical装置を使用して)決定した。この試料を、(計数統計を向上させるために)30回転/分で回転させ、1.5418オングストロームの波長をもつ、40kV及び40mAで作動させた銅のロングファインフォーカス管によって生じたX線を照射した。平行にされたX線源を、V20に設定した自動可変拡散スリットに通過させ、反射した放射線を、5.89mm散乱防止スリットと9.55mm検出器スリットを通過するように方向付けた。試料を、シータ−シータモードで2度から40度2シータの範囲にわたって、0.00570° 2シータ増分につき0.03秒間(連続スキャンモード)、曝露させた。実行時間は、3分と36秒であった。この装置には、位置敏感型検出器(Lynxeye)を備え付けた。制御及びデータ取り込みは、Diffrac+ソフトウェアと共に動作させるDell Optiplex 686 NT 4.0 Workstationを用いた;
x.示差走査熱量測定は、TA Instruments Q1000 DSCで実施した。典型的には、蓋を備え付けた標準のアルミニウムパンに含有されている5mg未満の材料を、10℃/分の一定の加熱速度で、25℃から300℃の温度範囲にわたって加熱した。窒素を使用するパージ気体を、流速50ml/分で使用した。
xi.次の略語が使用されており:h=時間;r.t.=室温(約18〜25℃);conc.=濃縮された;FCC=シリカを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー;DCM=ジクロロメタン;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;DMA=N,N−ジメチルアセトアミド;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;Et2O=ジエチルエーテル;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;K2CO3=炭酸カリウム;MeOH=メタノール;MeCN=アセトニトリル;MTBE=メチルtertブチルエーテル;MgSO4=無水硫酸マグネシウム;Na2SO4=無水硫酸ナトリウム;THF=テトラヒドロフラン;sat.=飽和水溶液;また
xii.IUPAC名は、「Canvas」又は「IBIS」、AstraZeneca所有のプログラムを使用して作成した。導入部に記述した通り、本発明の化合物は、イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン・コアを含む。しかし、ある実施例では、IUPAC名は、コアをイミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オンと記載する。イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン・コアとイミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オン・コアは、末梢の基により、命名規則は異なるとは言っても、同じものである。
質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=478.
本発明の化合物の効果を測定するために、次のアッセイを使用した:a)ATM細胞効力(cellular potency)アッセイ;b)PI3K細胞効力アッセイ;c) mTOR細胞効力アッセイ;d)ATR細胞効力アッセイ。これらのアッセイの説明中、概して:
i.次の略語を使用する:4NQO=4−ニトロキノリンN−オキシド;Ab=抗体;BSA=ウシ血清アルブミン;CO2=二酸化炭素;DMEM=ダルベッコ変法イーグル培地;DMSO=ジメチルスルホキシド;EDTA=エチレンジアミン四酢酸;EGTA=エチレングリコール四酢酸;ELISA=酵素結合免疫吸着検定法;EMEM=イーグル最小必須培地;FBS=ウシ胎児血清;h=時間;HRP=西洋ワサビペルオキシダーゼ;i.p.=腹腔内;PBS=リン酸緩衝生理食塩水;PBST=リン酸緩衝生理食塩水/Tween;TRIS=Tris(ヒドロキシメチル)アミノメタン;MTS試薬:[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、分子内塩、及び電子結合試薬(フェナジンメトサルフェート)PMS;s.c.=皮下に。
ii.IC50値は、Genedataのスマートフィッティングモデル(smart fitting model)を使用して算出した。IC50値は、生物活性の50%を抑制する試験化合物の濃度であった。
原理:
細胞照射は、DNA二本鎖切断、及びセリン1981の急速な分子間自己リン酸化を誘発し、これは二量体解離を引き起こし、細胞のATMキナーゼ活性を起動する。細胞内のほとんどのATM分子は、0.5Gyと同程度に低い放射線の照射の後、この部位で迅速にリン酸化され、細胞内のほんのわずかなDNA二本鎖切断の導入後に、リン酸化部位特異的抗体の結合が検出可能となる。
HT29細胞(ECACC #85061109)を、1% Lグルタミンと10% FBSを含有する40μl EMEM培地中、3500細胞/ウェルの密度で384ウェルアッセイプレート(Costar #3712)に播種し、一晩接着させた。翌朝、式(I)の化合物(100% DMSO中)を、超音波分注によってアッセイプレートに添加した。37℃及び5% CO2での1hインキュベーション後、プレート(一度に最大6枚まで)を、約600cGy相当を用いるX−RAD 320装置(PXi)を使用して照射した。プレートをさらに1h、インキュベーターに戻した。次いで、細胞を、20μlの3.7%ホルムアルデヒドのPBS溶液を添加し、室温で20分間インキュベートし、その後、Biotek EL405プレートウォッシャーを使用して50μl/ウェルのPBSで洗浄することによって固定した。次いで、20μlの0.1% Triton X100(PBS中)を添加し、室温で20分間インキュベートして、細胞を透過処理した。次いで、プレートを、Biotek EL405プレートウォッシャーを使用して50μl/ウェルのPBSで1回洗浄した。
原理:
ATRは、複製が阻止される間、DNA損傷に応答してセリン又はトレオニン残基上の多数の基質をリン酸化する、PI3−キナーゼ関連のキナーゼである。Chk1、すなわちATRの下流プロテインキナーゼは、DNA損傷チェックポイント制御における主要な役割を果たす。Chk1の活性化は、Ser317及びSer345(後者が、ATRによるリン酸化/活性化に対する優先的な標的とみなされる)のリン酸化を含む。これは、式(I)の化合物及びUV模倣体(mimetic)4NQO(Sigma #N8141)での処理後のHT29細胞におけるChk1(Ser 345)のリン酸化の低下を測定することによってATRキナーゼの阻害を測定するための、細胞ベースのアッセイであった。
HT29細胞(ECACC #85061109)を、1% Lグルタミンと10% FBSを含有する40μl EMEM培地中、6000細胞/ウェルの密度で384ウェルアッセイプレート(Costar #3712)に播種し、一晩接着させた。翌朝、式(I)の化合物(100% DMSO中)を、超音波分注によってアッセイプレートに添加した。37℃及び5% CO2での1hインキュベーション後、40nlの3mM 4NQO(100% DMSO中)を、最小対照ウェル(これは、無応答対照を作製するために、4NQOで処理しないままであった)を除いて、超音波分注によって、すべてのウェルに添加した。プレートをさらに1h、インキュベーターに戻した。次いで、細胞を、20μlの3.7%ホルムアルデヒドのPBS溶液を添加し、室温で20分間インキュベートすることによって固定した。次いで、20μlの0.1% Triton X100(PBS中)を添加し、室温で20分間インキュベートして、細胞を透過処理した。次いで、プレートを、Biotek EL405プレートウォッシャーを使用して50μl/ウェルのPBSで1回洗浄した。
原理:
このアッセイを使用して、細胞におけるPI3K−α阻害を測定した。PDK1は、PKBの活性化に不可欠である、プロテインキナーゼB(Akt1)の下流活性化ループキナーゼと特定された。脂質キナーゼであるホスホイノシチド3キナーゼ(PI3K)の活性化は、PDK1によるPKBの活性化にとって重要である。
BT474細胞(ヒト乳管癌、ATCC HTB−20)を、10% FBSと1%グルタミンを含有するDMEM培地中、5600細胞/ウェルの密度で黒色384ウェルプレート(Costar #3712)に播種し、一晩接着させた。
原理:
このアッセイを使用して、細胞におけるmTOR阻害を測定した。Acumen Explorerを使用する、phospho−AKT細胞ベースの作用機序アッセイの目的は、PI3Kα又はmTOR−Rictor(ラパマイシン非感受性mTORコンパニオン)の阻害剤を特定することである。これは、化合物での処理後のMDA−MB−468細胞におけるSer473でのAktタンパク質のリン酸化(AKTは、シグナル伝達経路において、PI3Kαの下流に位置する)のいずれかの低下によって測定される。
MDA−MB−468細胞(ヒト乳腺癌#ATCC HTB 132)を、10% FBSと1%グルタミンを含有する40μlのDMEM培地中、1500細胞/ウェルで、Greiner 384ウェル黒色平底プレートに播種した。細胞プレートを、37℃インキュベーター内で18hインキュベートし、その後、超音波分注を使用して、式(I)の化合物(100% DMSO中)を与えた。化合物は、ランダム化されたプレートマップに、12点の濃度範囲で与えた。100% DMSOの添加(最大シグナル)、又はpAKTシグナルを完全に消去する参照化合物(PI3K−β阻害剤)の添加(最小対照)によって、対照ウェルを作製した。次いで、化合物を、2つのアッセイプロトコルA又はBのうちの1つによって試験した:
プレートを、37℃で2hインキュベートした;次いで、細胞を、10μlの3.7%ホルムアルデヒド溶液の添加によって固定した。30分後、プレートを、Tecan PW384プレートウォッシャーを使用して、PBSで洗浄した。ウェルをブロックし、0.5% Tween20と1% Marvel(商標)(乾燥粉乳)を含有する40μlのPBSの添加で、細胞を透過処理し、室温で60分間インキュベートした。プレートを、0.5%(v/v)Tween20を含有するPBSで洗浄し、20μlウサギ抗phospho AKT Ser473(Cell Signalling Technologies,#3787)(同じPBS−Tween中)+1% Marvel(商標)を添加し、4℃で一晩インキュベートした。
次いで、細胞プレートを37℃で2hインキュベートし、その後、20μl 3.7%ホルムアルデヒド(PBS中)/A(1.2%最終濃度)の添加によって固定し、それに続いて30分の室温インキュベーションを行い、次いで、BioTek ELx406プレートウォッシャーを使用して、150μl PBS/Aで2×洗浄した。細胞を、透過処理し、20μlのアッセイ緩衝液(0.1% Triton X−100(PBS中)/A+1% BSA)で、室温で1hブロックし、次いで、50μl PBS/Aで1×洗浄した。一次phospho−AKT(Ser473) D9E XP(登録商標)ウサギモノクローナル抗体(#4060,Cell Signaling Technology)を、アッセイ緩衝液で1:200希釈し、ウェルあたり20μlを添加し、プレートを4℃で一晩インキュベートした。細胞プレートを200μl PBS/Tで3×洗浄し、次いで、Alexa Fluor(登録商標)488ヤギ抗ウサギIgG二次抗体(#A11008,Molecular Probes,Life Technologies)のアッセイ緩衝液で1:750希釈した20μlを、1:5000希釈のHoechst 33342と共に、ウェルごとに添加した。室温での1hインキュベーション後、プレートを、200μl PBS/Tで3×洗浄し、40μl PBS w/o Ca、Mg、及びNa Bicarb(Gibco #14190−094)をウェルごとに添加した。
Claims (9)
- 式(I)の化合物:
- 4,6−ジジュウテロ−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−8−[6−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]−3−ピリジル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン、又は薬学的に許容し得るその塩である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1又は2に記載の、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも1種の賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療法における使用のための、請求項1又は2に記載の、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
- 癌の治療における使用のための、請求項1又は2に記載の、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
- 前記式(I)の化合物が、放射線療法と同時に、別に、又は連続して投与される、請求項5に記載の、癌の治療における使用のための式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
- 前記式(I)の化合物が、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、及びブレオマイシンからなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別に、又は連続して投与される、請求項5に記載の、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
- 癌の治療のための医薬品の製造における、請求項1又は2に記載の、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用。
- こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療するための方法であって、前記温血動物に、請求項1又は2に記載の、治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を投与することを含む方法。
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