JP2012528828A - 1H−イミダゾ[4,5−c]キノリノン誘導体 - Google Patents

1H−イミダゾ[4,5−c]キノリノン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、タンパク質および/または脂質キナーゼ依存性疾患の処置のための、および該疾患の処置用医薬製剤の製造のための1H−イミダゾ[4,5−c]キノリノン誘導体およびその塩の使用;タンパク質および/または脂質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための1H−イミダゾ[4,5−c]キノリノン誘導体;1H−イミダゾ[4,5−c]キノリノン誘導体を温血動物、特にヒトに投与することを含む、該疾患を処置する方法;特にタンパク質および/または脂質キナーゼ依存性疾患の処置のための、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリノン誘導体を含む医薬製剤;新規1H−イミダゾ[4,5−c]キノリノン誘導体;および新規1H−イミダゾ[4,5−c]キノリノン誘導体の製造方法に関する。

Description

発明の背景
本発明は、イミダゾキノリノン類、その塩およびプロドラッグ、その製造方法、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)依存性疾患の処置におけるその使用、単独で、または少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせた、そして場合により薬学的に許容される担体と組み合わせた、医薬製剤の製造におけるその使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にPI3K依存性疾患の処置における医薬製剤の使用、およびイミダゾキノリノン類を温血動物、特にヒトに投与することを含む該疾患の処置方法に関する。本発明はまた、本発明のイミダゾキノリノンを単独でまたは少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて、そして場合により薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬製剤にも関する。
発明の概要
ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ類スーパーファミリーは、4種のPI3K関連脂質またはタンパク質キナーゼ類を含む。クラスI、IIおよびIIIは、基質特異性が異なる脂質キナーゼ類であり、クラスIV PI3KはPI3−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ(PIKK)とも呼ばれ、タンパク質キナーゼ類である。クラスIホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ類は、ホスフェートのイノシトール脂質類のD−3’位置への移動を触媒し、ホスホイノシトール−3−ホスフェート(PIP)、ホスホイノシトール−3,4−ジホスフェート(PIP)およびホスホイノシトール−3,4,5−トリホスフェート(PIP)を生じさせる脂質キナーゼ類のファミリーであり、これが、しばしば原形質膜でプレックストリン相同性、FYVE、Phoxおよび他のリン脂質結合ドメインを含むタンパク質類を多様なシグナリング複合体にドッキングさせることによりシグナリングカスケードの二次メッセンジャーとして働く((Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001))。2種のクラスI PI3K中、クラスIA PI3Kはp85α、p55α、p50α、p85βまたはp55γであり得る制御的サブユニットと構成的に結合した触媒的p110サブユニット(α、β、δアイソフォーム)から成るヘテロ二量体である。クラスIBサブクラスは、2種の制御的サブユニット、p101またはp84と結合した触媒的p110γサブユニットから成るヘテロ二量体である1種のファミリーメンバーから成る(Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005))。p85/55/50サブユニットのモジュラードメインは、活性化受容体および細胞質チロシンキナーゼ類上の特異的配列構成におけるホスホチロシン残基と結合し、クラスIA PI3Kの活性化および局在化を起こすSrc相同性(SH2)ドメインを含む。クラスIB PI3Kは、ペプチドおよび非ペプチドリガンドの多様なレパートリーと結合するGタンパク質共役受容体により直接活性化される(Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001))。結果として、クラスI PI3Kの得られたリン脂質産物は上流受容体と増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症性およびアレルギー性応答、転写および翻訳を含む下流細胞活動を結びつける(Cantley et al., Cell 64:281 (1991); EscobedoおよびWilliams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992))。
多くの場合、PIP2およびPIP3は、ウイルス性癌遺伝子v−Aktのヒト相同体の産物であるAktを原形質膜に集め、そこで、それは増殖および生存に重要な多くの細胞内シグナリング経路の節点として作用する(Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002))。しばしばAkt活性化を介して生存を高めるPI3Kの異常制御は、ヒト癌における最も一般的な事象の一つであり、複数のレベルで起こることが示されている。イノシトール環の3’位でホスホイノシチド類を脱リン酸化し、そうすることによりPI3K活性に拮抗する腫瘍抑制遺伝子PTENは多様な腫瘍で機能的に消失する。他の腫瘍において、p110αアイソフォームであるPIK3CAの遺伝子およびAktの遺伝子は増幅され、遺伝子産物のタンパク質発現増加が数種のヒト癌で証明されている。さらに、p85−p110複合体を上方制御させるp85αの変異および転座がヒト癌において記載されている。また、下流シグナリング経路を活性化させるPIK3CAにおける体細胞ミスセンス変異が、多種多様なヒト癌で相当な頻度で記載されている(Kang at al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)。これらの観察は、ホスホイノシトール−3キナーゼならびにこのシグナリング経路の上流および下流要素の脱制御が、ヒト癌および増殖性疾患と関連する最も一般的な脱制御の一つであることを示す(Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005))。
ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)は、クラスIV PI3Kのメンバーである。mTORは、栄養素シグナルおよび種々の他の刺激を細胞成長、増殖、生存、オートファジー、種々のタイプの分化および代謝を含む広範な細胞機能に変換するシグナリングネットワークを集める。哺乳動物細胞において、mTORタンパク質は、mTORC1およびmTORC2と呼ばれる2種の異なる物体に複合体化することが判明している。猛禽類に関連するmTORと言えるmTORC1複合体は、多くの研究の対象となっている。栄養素および増殖因子インプットを統合し、そうして主に4EBP1またはRPS6のようなタンパク質合成調節遺伝子を介する細胞増殖制御に係わるのがmTORC1である。mTORC1の活性化は、活性PI3KおよびAktキナーゼ類からのインプットを必要とし、mTORC1がPI3K経路の下流エフェクターであることを意味する。mTORはmTOR複合体2(mTORC2)に会合したとき、S473(Akt1ナンバリング)のリン酸化によりAktの活性化に係わることが示されている(Sarbassov et al., Science 307:7098 (2005))。mTORC2は、それ故に、ここではAktの上流アクティベーターと考えられ得る。興味深いことにmTORは、それ故に、Aktの上流および下流の両方に重要であると考えられ得る。合わせて考えると、mTORは、mTOCR1複合体およびmTORC2複合体それぞれとの会合によって、Aktの下流エフェクターおよび上流アクティベーターと見なされ得る。mTOR触媒的阻害は、それ故に、上流エフェクターおよび下流エフェクターの両方に対処することにより、PI3K−Akt経路の極めて強力な遮断を導入する独特な方法を呈示している可能性がある。
mTORキナーゼ活性の脱制御と分子的に関連することが確立されたまたはその可能性のある症候群は、例えば、“K. Inoki et al.; Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease, Nature Genetics, vol 37, 19-24”; “D.M. Sabatini; mTOR and cancer: insights into a complex relationship, Nature Reviews, vol. 6, 729-734”; and in “B.T. Hennessy et al.; Exploiting the PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery, Nature Reviews, vol. 4, 988-1004”に記載されており、次の通りである:
・臓器または組織移植拒絶、例えば心臓、肺、心肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの例えば処置のため;骨髄移植後のような移植片対宿主病;
・再狭窄
・結節性硬化症
・リンパ脈管筋腫症
・網膜炎色素変性症
・脳脊髄炎、インスリン−依存性真性糖尿病、狼瘡、皮膚筋炎、関節炎およびリウマチ性疾患を含む自己免疫性疾患
・ステロイド耐性急性リンパ芽球性白血病
・強皮症、肺線維症、腎線維症、嚢胞性線維症を含む線維性疾患
・肺高血圧
・免疫調節
・多発性硬化症
・VHL症候群
・カーニー複合体
・家族性腺腫様ポリープ
・若年性ポリープ症症候群
・バート・ホッジ・デューブ(Birt-Hogg-Duke)症候群
・家族性肥大型心筋症
・ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群
・パーキンソン、ハンチントン、アルツハイマーおよびタウ変異が原因の認知症、脊髄小脳失調症3型、SOD1変異が原因の運動神経疾患、ニューロンセロイド脂褐素沈着症/バッテン病(小児科神経変性)のような神経変性障害
・湿性および乾性黄斑変性症
・筋肉消耗(アトロフィー、カヘキシー)およびダノン病のようなミオパシー
・M. tuberculosis、A群連鎖球菌、I型HSV、HIV感染を含む細菌性およびウイルス性感染症
・神経線維腫症1型を含む神経線維腫症
・ポイツ・ジェガース症候群
またはこれらの何れかの組合せ。
mTORC1に対して阻害活性を有する化合物は、免疫調節および進行型腎臓細胞癌または結節硬化(Tubero-Sclerosis)(TSC)生殖細胞系変異関連障害のような増殖性疾患の処置に利益を示している。
mTOR Ser/Thrキナーゼ活性またはクラスI PI3キナーゼ類活性の触媒的阻害、特にデュアルクラスI PI3−キナーゼ(類)およびmTORキナーゼ阻害はPI3K/Akt/mTOR経路依存性疾患の処置に有用であると考えられる。
悪性神経膠腫におけるデュアルPI3キナーゼ/mTOR阻害剤の効果は、最近発表された(Cancer Cell 9, 341 - 349)。
上記の点から、クラスIおよび/またはIV PI3Kの阻害剤は増殖性疾患および他の障害の処置に価値があると考えられる。
WO2003/097641、WO2005/054237、WO2005/054238およびWO2006/122806は、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するためのイミダゾキノリン類を記載する。
WO2008/103636はデュアル脂質キナーゼおよびmTor阻害剤としてイミダゾキノリン類を記載する。
下に示す式(I)のイミダゾキノリノン誘導体が有益な薬理学的特性を有し、例えば、PI4K(ホスファチジルイノシトール4−キナーゼ)および/またはPI3キナーゼ類(ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ類)のような脂質またはタンパク質キナーゼ類を阻害し、例えば、PI3Kアルファ、PI3Kベータ、PI3Kデルタ、PI3KガンマおよびmTORを含むPI3Kスーパーファミリーを阻害し、またはその個々のキナーゼメンバーの1種以上を阻害することが本発明により判明した。クラスIV PI3KはまたPI3−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ(PIKK)とも呼ばれ、DNA−PK、ATM、ATR、hSMG−1およびmTORを含む。特に、好ましくは下に示す式(I)のイミダゾキノリノン類は、生化学および/または細胞アッセイにおいて、PIKKファミリーの外の受容体チロシンキナーゼ類および/またはSer/Thrキナーゼ類のような他のタンパク質キナーゼ類に対して、クラスI−IV PI3Kの1種以上に対して高度な選択性を有する。加えて、式(I)のイミダゾキノリノン類は、好ましくは生理学的pHで有利な溶解性および/または膜透過性を示す。それ故に、式(I)の化合物は、例えば、PI3キナーゼに依存する疾患、特に腫瘍疾患のような増殖性疾患、白血病、および真性多血症、本態性血小板血症、および骨髄化生を伴う骨髄線維症のような骨髄増殖性障害、および基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線性角化症を含む増殖性皮膚疾患ならびに乾癬のような炎症が引き起こすまたは皮膚線維症、強皮症またはケロイドのような線維芽細胞の脱制御の結果としての他の良性過増殖性皮膚障害の処置に使用するのに適する。
発明の記載
第一の面において、本発明は式(I)
Figure 2012528828
〔式中、
XはOまたはSであり;
YはCHまたはNであり;
は置換または非置換5員ヘテロアリールであり;
は水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり;
は置換または非置換アリールまたはヘテロシクリルであり;
、RおよびRは水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、タンパク質および/または脂質キナーゼ依存性疾患の処置における式(I)の化合物の使用;タンパク質および/または脂質キナーゼ依存性疾患、特にPI3Kスーパーファミリー(特にクラスI PI3Kおよび/またはmTOR)依存性疾患の処置用医薬製剤の製造のための式(I)の化合物の使用;温血動物、特にヒトに式(I)のイミダゾキノリノン化合物を投与することを含む、タンパク質および/または脂質キナーゼ依存性疾患、特にPI3Kスーパーファミリー(特にクラスI PI3Kおよび/またはmTOR)依存性疾患の処置方法;式(I)のイミダゾキノリノン化合物を含む、特にタンパク質および/または脂質キナーゼ依存性疾患、特にPI3Kスーパーファミリー(特にクラスI PI3Kおよび/またはmTOR)依存性疾患の処置のための、医薬製剤;新規式(I)のイミダゾキノリノン化合物の製造方法;タンパク質および/または脂質キナーゼ依存性疾患、特にPI3Kスーパーファミリー(特にクラスI PI3Kおよび/またはmTOR)依存性疾患の処置用医薬製剤の製造、およびその製造のための新規中間体にも関する。好ましくは、PI3Kスーパーファミリー依存性疾患はクラスI PI3Kおよび/またはmTOR依存性疾患である。
本発明は、以下の用語集および末尾の実施例を含む、以下の記載を参照してより完全に認識できる。ここで使用する用語“含む”、“含み”および“含んで”は、その開放的な、非限定的意味で使用する。
ここに記載するすべての式は、構造式により示される構造を有する化合物ならびにある種の変形または形態を表すことを意図する。特に、ここに記載するいずれかの式の化合物は不斉中心を有する可能性があり、それ故、立体異性形態、例えば異なるエナンチオマー形態で存在し得る。少なくとも1個の不斉炭素原子が式Iの化合物に存在するならば、かかる化合物は光学活性形態または光学異性体混合物形態、例えばラセミ混合物形態で存在し得る。それ故に不斉炭素原子は(R)−、(S)−または(R,S)−立体配置、好ましくは(R)−または(S)−立体配置で存在し得る。全ての光学異性体およびそれらの混合物は、ラセミ混合物を含み、本発明の一部である。それ故に、ここに記載するいずれかの式はラセミ体、1個以上のエナンチオマー形態、1個以上のジアステレオマー形態、1個以上のアトロプ異性体形態、およびそれらの混合物を表すことを意図する。さらに、ある種の構造は、幾何異性体(例えばcisおよびtrans異性体)、互変異性体、またはアトロプ異性体として存在し得る。例えば、二重結合または環上の置換基はcis−(=Z−)またはtrans−(=E−)形態で存在し得る。本発明の化合物は、それ故に異性体混合物として、または好ましくは純粋異性体、好ましくは純粋エナンチオマーのジアステレオマーまたは純粋エナンチオマーとして存在し得る。
ここに記載するいずれかの式は、かかる化合物の水和物、溶媒和物、および多形、およびそれらの混合物を表すことを意図する。
ここに記載するいずれかの式はまた本化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことも意図する。同位体標識化合物は、1個以上の原子が選択した原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、ここに記載した式により表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体、酸素の同位体、リンの同位体、フッ素の同位体、および塩素の同位体、例えばそれぞれH、H、11C、13C、14C、15N、31P、32P、18F、35S、36Cl、125Iを含む。種々の同位体標識本発明の化合物、例えば放射性同位体、例えばH、13C、および14Cが取り込まれているものがある。かかる同位体標識化合物は薬剤または基質組織分布アッセイを含む代謝試験(好ましくは14Cを用いる)、反応動態試験(例えばHまたはHを用いる)、検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(PET)または単光子放射線コンピュータ断層撮影(SPECT)に、または患者の放射活性処置に有用である。特に、18Fまたは標識化合物は、特にPETまたはSPECT試験に好ましいことがある。さらに、重い同位体、例えば重水素(すなわち、H)での置換は、大きな代謝安定性に基づくある種の治療利益、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少をもたらし得る。同位体標識した本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示する方法を実施することにより、非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識反応材に置き換えることにより製造できる。
ここに記載するいずれかの式を引用するとき、特定の可変基についての可能な化学種の列記からの特定の基の選択は、他の場合における該可変基の基を特定することを意図しない。言い換えると、可変基が1回以上記載されているとき、特定の化学種の列記された可変基からの選択は、式における他の場所での同じ可変基の化学種の選択とは無関係である(上述もしくは後述する態様で好ましいものとして特徴付けられた1個所から最大全ての一般的表現はより具体的な定義に置き換え可能であり、それにより本発明のより好ましい態様をそれぞれもたらし得る)。
複数形態(例えば化合物群、塩類、医薬製剤群、疾患群など)が使用されているとき、これは単数を含む(例えば1個の化合物、1個の塩、1個の医薬製剤、1種の疾患など)。“化合物”は(例えば医薬製剤において)1個以上の式(I)の化合物(またはその塩)が存在することを除外しない。
塩類は、好ましくは式(I)の化合物が塩形成基を有する場合、その薬学的に許容される塩類である。
式(I)の化合物の塩類は好ましくは薬学的に許容される塩類である;塩類の形成に必要な酸/塩基は一般に当分野で既知である。
式(I)の化合物における塩形成基は塩基性または酸性特性を有する基またはラジカルである。少なくとも1個の塩基性基または少なくとも1個の塩基性ラジカル、例えば、アミノ、ペプチド結合を形成しない2級アミノ基はまたはピリジルラジカルを有する化合物は、例えば無機酸類、例えば塩酸、硫酸またはリン酸;または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸類、例えば、脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸類、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸;またはアミノ酸類、例えばアルギニンまたはリシン;芳香族性カルボン酸類、例えば安息香酸;2−フェノキシ−安息香酸;2−アセトキシ−安息香酸;サリチル酸;4−アミノサリチル酸;芳香族性−脂肪族カルボン酸類、例えばマンデル酸または桂皮酸;ヘテロ芳香族性カルボン酸類、例えばニコチン酸またはイソニコチン酸;脂肪族スルホン酸類、例えばメタン−、エタン−または2−ヒドロキシエタンスルホン酸;または芳香族性スルホン酸類、例えば、ベンゼン−、p−トルエン−またはナフタレン−2−スルホン酸と酸付加塩類を形成し得る。数個の塩基性基が存在するとき、モノ−またはポリ−酸付加塩類が形成され得る。
酸性基、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基を有する式(I)の化合物は、金属またはアンモニウム塩類、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩;またはアンモニアまたは適当な有機アミン類、例えば3級モノアミン類、例えば、トリエチルアミンまたはトリ(2−ヒドロキシエチル)−アミン、またはヘテロ環式塩基、例えば、N−エチル−ピペリジンまたはN,N’−ジメチルピペラジンとアンモニウム塩類を形成し得る。塩類の混合物が可能である。
酸性および塩基性基の両方を有する式(I)の化合物は分子内塩を形成できる。
単離または精製目的で、さらに中間体として使用される化合物の場合、薬学的に許容されない塩類、例えば、ピクリン酸塩を使用することも可能である。薬学的に許容される、非毒性塩類のみが治療目的で使用でき、いずれにしても、このような塩類がそれ故に好ましい。
遊離形と、例えば新規化合物の精製またはその同定において中間体として使用できる塩類を含む塩類の形態の新規化合物の密接な関係のために、遊離化合物に関する上記および下記の何らかの記載は、適切であり好都合であるとき、対応する塩類を含むと理解すべきである。
本発明の化合物はまた溶媒和物および水和物も形成でき、そのようなものとして、式(I)の化合物に関する何らかの言及は、それ故に、また、適切であり好都合であるとき式(I)の化合物の対応する溶媒和物および/または水和物の言うと解釈される。
本発明はまたインビボで式(I)の化合物自体に変換する式(I)の化合物のプロドラッグにも関する。式(I)の化合物に関する何らかの記載は、それ故、適切であり好都合であるとき式(I)の化合物の対応するプロドラッグも含意すると理解すべきである。
前記および後記で使用する一般的用語は、特にことわらない限り、好ましくは本明細書の文脈で以下の意味を有する:
接頭辞“低級”は、1個の炭素原子から最大7個(7個を含む)の炭素原子、特に1個の炭素原子から最大4個(4個を含む)の炭素原子を含む基を意味し、当該基は直鎖であるか、または1個所または複数個所で分枝している。
ハロまたはハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
アルキルは、好ましくは1〜12個の炭素原子(C1−12アルキル)を有し、直鎖であるか、1個所以上で分枝している;特にアルキルは低級アルキル、特にC−Cアルキルである。例えば、アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシルを含み、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルおよびイソブチルが特に好ましい。低級アルキルは、例えば、C−Cアルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルまたはn−ヘプチルとして示され、低級アルキルは特にC−Cアルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルとして示され、メチル、エチルまたはプロピルが好ましい。
アルキル、特に低級アルキルは、非置換であるか、または好ましくは“置換”との表記の下に後に記載する基から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている。例示的置換基はヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、アミノおよびニトロを含むが、これらに限定されない。置換アルキルの例はハロ−アルキル、例えばハロメチル、例えばフルオロメチル、例えばトリフルオロメチルである。置換アルキルの他の例はヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。置換アルキルのさらなる例はアルコキシアルキル、例えばメトキシエチルまたはメトキシプロピルである。アルコキシアルキルは、例えばベンジルオキシエチルまたはベンジルオキシプロピルとなるように、さらに置換されていてよい。
アルキルはまた“シクロアルキル”の下に定義する環状でもよい。シクロアルキルはまたアルキルの置換基でもあってよい。シクロアルキル−低級アルキルは、好ましくは下に定義する非置換または置換シクロアルキルで(好ましくは末端を)置換されている低級アルキルである。アルキルの置換基としてのシクロアルキルの例は、アルカンジイル−シクロアルキル、例えばアルカンジイル−シクロ低級アルキル、例えばアルカンジイル−シクロプロピル、例えば−CH−シクロプロピルである。
アリール−低級アルキルは好ましくは下に定義する非置換または置換アリールで(好ましくは末端または1食らうを)置換されている低級アルキルである。アリール−低級アルキルは特にフェニル−低級アルキル、例えばベンジル(すなわちフェニルメチル)またはフェニルエチル、特に1−フェニルエチルである。
ヘテロシクリル−低級アルキルは好ましくは下に定義する非置換または置換ヘテロシクリルで(好ましくは末端を)置換されている低級アルキルである。
“アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ−カルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、アルキルアミノ、ハロゲンアルキル”のような他の基のアルキル部分は、その接頭辞‘低級’を含み、その置換を含み、“アルキル”の上の定義に記載したのと同じ意味を有する。
例えば、アリール−低級アルコキシは好ましくは下に定義する非置換または置換アリールで(好ましくはアルキル部分の末端を)置換されている低級アルコキシである。アリール−低級アルコキシは特にフェニル−低級アルコキシ、例えばフェニルメトキシ(すなわちベンズオキシ)またはフェニルエトキシである。
アルコキシアルコキシは、例えば、メトキシエトキシ、またはメトキシプロポキシであり、例えばフェニルメトキシエトキシ(別称ベンズオキシ−エトキシ)またはフェニルメトキシプロポキシ(別称ベンズオキシ−プロポキシ)となるように、例えば、フェニルのようなアリールのようなさらなる置換を含み得る。
アルカンジイルは直鎖または分枝鎖二価アルキル基である。好ましくは直鎖または分枝鎖C1−12アルカンジイルであり、特に好ましくは直鎖または分枝鎖C1−6アルカンジイル;例えば、メタンジイル(−CH−)、1,2−エタンジイル(−CH−CH−)、1,1−エタンジイル((−CH(CH)−)、1,1−、1,2−、1,3−プロパンジイルおよび1,1−、1,2−、1,3−、1,4−ブタンジイルであり、メタンジイル、1,1−エタンジイル、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイルが特に好ましい。
アルケニルは、好ましくは1個以上の二重結合を有し、好ましくは2〜12個の炭素原子を有する基である;それは直鎖であるか、1個所以上で分枝している(炭素原子の数の点から可能である限り)。好ましいのはC−Cアルケニル、特にC−Cアルケニル、例えばアリルまたはクロチルである。例えば、−CH=CH−、−CH=C(CH)−、−CH=CH−CH−、−C(CH)=CH−CH−、−CH=C(CH)−CH−、−CH=CH−C(CH)H−、−CH=CH−CH=CH−、−C(CH)=CH−CH=CH−、−CH=C(CH)−CH=CH−。アルケニルは非置換でも、特に、“置換”との表記の下に後に記載する基の1個以上、より具体的に3個までで置換されていてもよい。置換基、例えばアミノまたはヒドロキシ(自由に解離できる水素を有する)は、好ましくは二重結合に関与する炭素原子に結合せず、また安定性が不十分である他の置換基は好ましくは除外する。非置換アルケニル、特に、C−Cアルケニルが好ましい。
アルキニルは、好ましくは1個以上の三重結合を有し、好ましくは2〜12個の炭素原子を有する基である;それは直鎖であるか、1個所以上で分枝している(炭素原子の数の点から可能である限り)。好ましいのはC−Cアルキニル、特にC−Cアルキニル、例えばエチニルまたはプロピン−2−イルである。アルキニルは非置換でも、特に“置換”との表記の下に後に記載する基の1個以上、より具体的に3個までで置換されていてもよい。置換基、例えばアミノまたはヒドロキシ(自由に解離できる水素を有する)は、好ましくは三重結合に関与する炭素原子に結合せず、また安定性が不十分である他の置換基は好ましくは除外する。非置換アルキニル、特に、C−Cアルキニルが好ましい。
シクロアルキルは、炭素環あたり3〜12環原子を有する飽和の、単環式、縮合多環式、またはスピロ多環式、炭素環である。シクロアルキルは好ましくはC−C10シクロアルキルであり、シクロ低級アルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを含む;シクロアルキルは、非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基から成る群から独立して選択される1個以上の置換基、特に1−3個の置換基で置換されている。
シクロアルケニルは好ましくはC−C10シクロアルケニル、特にシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルである;シクロアルケニルは、非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基から成る群から独立して選択される1個以上の置換基、特に1−3個の置換基で置換されている。
アリールは、好ましくは、16個を超えない炭素原子を有する、特に10個を超えない炭素原子、例えば6〜16個、好ましくは6〜10個の環炭素原子を有する環系を有する、不飽和炭素環式芳香環系を意味し、好ましくは単環または二環であり、非置換であるか、好ましくは“置換”との表記の下に後に記載する置換基により置換されている。例えば、アリールはフェニルまたはナフチルから選択され、好ましくはフェニルであり、好ましくはいずれの場合も非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にフルオロ;ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロキシル;アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノ、ヒドロキシアルキル−置換アミノまたはアルコキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノまたは2−メトキシエチルアミノ;環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル;アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、2−アミノエチルまたは3−アミノプロピル;アルキルアミノ−低級アルキル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチルまたはエチルアミノエチル;ジアルキルアミノ−低級アルキル、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル;シクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチルまたはシクロペンチルアミノエチル;ジシクロアルキルアミノアルキル、例えばジシクロプロピルアミノメチル、ジシクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルシクロブチルアミノメチルまたはシクロプロピルシクロブチルアミノエチル;アルキルシクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノメチルまたはシクロプロピルエチルアミノエチル;低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシ(例えばイソプロピルオキシ);ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは2−ヒドロキシエチル;ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ;アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシエトキシ;低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル;シアノ;シアノ−低級アルキル、例えば、2−シアノエチル、2−シアノプロピル、2−シアノ−2−メチルプロピルまたは3−シアノプロピル;アミジノ;N−ヒドロキシアミジノ;アミジノ−低級アルキル、例えば、2−アミジノ−エチル;またはN−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、2−(N−ヒドロキシアミジノ)−エチル;ニトロ;カルボン酸;置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル;スルホンアミド、例えばN−メチルスルホンアミド(または低級アルキルアミノスルホニルまたはN,N−ジ−低級アルキルアミノスルホニル、例えばメチルアミノスルホニルまたはジメチルアミノスルホニル)またはピロリジン−1−スルホニル;低級アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ;低級アルキルスルホニルアルカンジイルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ;低級アルキルスルホニル−N−低級アルキルアミノ、例えばメチルスルホニル−N−メチルアミノ;アシルアミノ、例えばアセチルアミノ、アシル低級アルキルアミノ、例えばアセチルメチルアミノ;[1,3]ジオキソロ;置換[1,3]ジオキソロ、例えば2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ;アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル;カルバモイル;置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイルおよびジメチルカルバモイルからなる群から選択される基で置換されている。アリール基はまた置換または非置換ヘテロ環、好ましくは4−7員環、例えば1H−テトラゾリル(特に1H−テトラゾール−5−イル)、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、トリアゾロニルまたはメチルイミダゾリルで置換されていてよい。アリール基はまた下に定義するヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。好ましい非置換または置換アリールはフェニル;ヒドロキシフェニル、例えば、2−、3−または4−ヒドロキシフェニル;メトキシフェニル、例えば、2−、3−または4−メトキシフェニルまたは3,4−ジメトキシフェニル;エトキシフェニル、例えば、2−、3−または4−エトキシフェニルまたは3,4−ジエトキシフェニル;プロポキシフェニル(例えばイソプロポキシフェニル)、例えば3−プロポキシフェニル(例えば3−イソプロポキシフェニル);メトキシエトキシ−フェニル、例えば3−メトキシ−4−エトキシフェニルまたは4−メトキシ−3−エトキシフェニル、または他の低級−アルコキシフェニル、例えば3−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)−フェニル;ハロ−アルコキシ−フェニル、例えばフルオロ−(イソプロポキシ)−フェニル、例えば2−フルオロ−3−(イソプロポキシ)−フェニル;ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば2−ヒドロキシエトキシ−フェニル;ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル;ハロ−ヒドロキシ−フェニル、例えばフルオロ−ヒドロキシ−フェニル、例えば3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル;ヒドロキシ−ハロアルキル−フェニル、例えばヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル、例えば3−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル;2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソロ、ベンゼンスルホンアミド、例えば3−N−メチルベンゼンスルホンアミド、3−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド、3−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル、N−フェン−3−イル−メタンスルホンアミドまたはN−メチル−N−フェン−3−イル−メタンスルホンアミド;アルキル−スルホニルフェニル、例えば3−メタンスルホニルフェニル;ベンズアミド例えば3−または4−ベンズアミド、3−または4−N−メチル−ベンズアミドまたは2−、3−または4−N,N−ジメチル−ベンズアミド;ピラゾール−フェニル、例えば4−ピラゾール−フェニル;イミダゾール−フェニル、例えば(1H−イミダゾール−2−イル)フェニルから選択される。
ヘテロシクリルは、結合している環が不飽和(=環内に可能な最大数の共役二重結合を有する、例えばヘテロアリール、例えばピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル)、飽和または部分的飽和であり、好ましくは単環式または本発明の広い面において二環式環であり;3−16環原子、より好ましくは4−10環原子、例えば6、9または10環原子を有し、ここで、1−4環原子、特に1個または2個の環原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であり;結合している環は、好ましくは4−12環原子、特に4−7環原子、例えば6環原子を有するヘテロ環基を意味する。二環式ヘテロシクリルについては、式(I)の分子の残りに結合している環はヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい。また、二環式ヘテロシクリルについては、両方の環(すなわち結合している環および結合していない環)がヘテロ原子を含んでよい。
一つの態様において、ヘテロシクリルは、結合している環が不飽和(=環内に可能な最大数の共役二重結合を有する例えばヘテロアリール、例えばピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル)、飽和または部分的飽和であり、好ましくは単環式または本発明の広い面において二環式環であり;3−16環原子、より好ましくは4−10環原子を有し、少なくとも式(I)の分子の基に結合している環において、1個以上、好ましくは1−4環原子、特に1個または2個の環原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であり;結合している環は好ましくは4−12環原子、特に4−7環原子、例えば6−10環原子を有し、特にヘテロアリールについて、例えば6、9または10環原子を有する、ヘテロ環基を意味する。
一つの態様において、ヘテロシクリルは非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基から成る群から独立して選択される1個以上、特に1−4個の置換基で置換されていてよく;特にオキシラニル、アジリニル、1,2−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェン、インドリル、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、アゼチジニル、ピラニル、チオピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、2H−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドーリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フラザニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル(別名1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル)、1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル(別名1,3−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オンイル)、1−エチル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル(別名1−エチル−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル)、1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル(別名1−(2−メトキシエチル)−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル)、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2−ジメチルアミノ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジニル、3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジニル、1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジニルおよび1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジニルからなる群から選択されるヘテロシクリル基であり;これらのヘテロ環基の各々は非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載されている置換基、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ、特にフルオロ;ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロキシル;アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノ、ヒドロキシアルキル−置換アミノまたはアルコキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノまたは2−メトキシエチルアミノ;環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル;置換環状アミノ、例えばヒドロキシ環状アミノ;アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、2−アミノエチルまたは3−アミノプロピル;アルキルアミノ−低級アルキル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチルまたはエチルアミノエチル;ジアルキルアミノ−低級アルキル、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル;シクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチルまたはシクロペンチルアミノエチル;ジシクロアルキルアミノアルキル、例えばジシクロプロピルアミノメチル、ジシクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルシクロブチルアミノメチルまたはシクロプロピルシクロブチルアミノエチル;アルキルシクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノメチルまたはシクロプロピルエチルアミノエチル;低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシ;シクロアルコキシ、例えばシクロブトキシ;低級−アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル;ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは2−ヒドロキシエチル;ヒドロキシ低級シクロアルキル、例えばヒドロキシシクロペンチル;ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ;アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシエトキシ;低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル;シアノ;シアノ−低級アルキル、例えば、2−シアノエチル、2−シアノプロピル、2−シアノ−2−メチルプロピルまたは3−シアノプロピル;シアノ低級シクロアルキル、例えばシアノシクロブチル;アミジノ;N−ヒドロキシアミジノ;アミジノ−低級アルキル、例えば、2−アミジノ−エチル;またはN−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、2−(N−ヒドロキシアミジノ)−エチル;ニトロ;カルボン酸;置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル;スルホンアミド、例えばN−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−1−スルホニル;アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ;アルキルスルホニルアルキルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ;アシルアミノ(別名アルキルカルボニルアミノ)、例えばアセチルアミノ;アシルアルキルアミノ、例えばアセチルメチルアミノ;アルキルカルボニルアミノアルキル、例えばメチルカルボニルアミノメチル;アルキルアミノカルボニルアルキル、例えばメチルアミノカルボニルメチル;アルキルカルボニル−N−アルキルアミノ、例えばメチルカルボニル−N−メチルアミノ;[1,3]ジオキソロ;置換[1,3]ジオキソロ、例えば2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ;アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル;カルバモイル(別名アミノカルボニル);置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルまたはアルコキシアルキル−置換カルバモイル(別名アルコキシアルキルアミノカルボニル)、例えば2−メトキシエチルカルバモイルから成る群から選択される1個または2個の基で置換されている。ヘテロ環基はまた他の置換または非置換ヘテロ環、好ましくは4−7員環、例えば1H−テトラゾリル(特に1H−テトラゾール−5−イル)、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、トリアゾロニル、メチルイミダゾリルまたはモルホリノで置換されていてもよい。ヘテロ環基はまたここで定義するヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてもよい。
他の態様において、ヘテロシクリルは非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基から成る群から独立して選択される1個以上、特に1−4個の置換基で置換されていてよく;特にオキシラニル、アジリニル、1,2−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェン、インドリル、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、アゼチジニル、ピラニル、チオピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、2H−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドーリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フラザニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルからなる群から選択されるヘテロシクリル基であり;これらのヘテロ環基の各々は、非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ、特にフルオロ;ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロキシル;アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノ、ヒドロキシアルキル−置換アミノまたはアルコキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノまたは2−メトキシエチルアミノ;環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル;アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、2−アミノエチルまたは3−アミノプロピル;アルキルアミノ−低級アルキル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチルまたはエチルアミノエチル;ジアルキルアミノ−低級アルキル、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル;シクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチルまたはシクロペンチルアミノエチル;ジシクロアルキルアミノアルキル、例えばジシクロプロピルアミノメチル、ジシクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルシクロブチルアミノメチルまたはシクロプロピルシクロブチルアミノエチル;アルキルシクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノメチルまたはシクロプロピルエチルアミノエチル;低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシ;ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは2−ヒドロキシエチル;ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ;アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシエトキシ;低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル;シアノ;シアノ−低級アルキル、例えば、2−シアノエチル、2−シアノプロピル、2−シアノ−2−メチルプロピルまたは3−シアノプロピル;アミジノ;N−ヒドロキシアミジノ;アミジノ−低級アルキル、例えば、2−アミジノ−エチル;またはN−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、2−(N−ヒドロキシアミジノ)−エチル;ニトロ;カルボン酸;置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル;スルホンアミド、例えばN−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−1−スルホニル;アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ;アルキルスルホニルアルキルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ;アシルアミノ、例えばアセチルアミノ;アシルアルキルアミノ、例えばアセチルメチルアミノ;[1,3]ジオキソロ;置換[1,3]ジオキソロ、例えば2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ;アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル;カルバモイル;置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイルから成る群から選択される1個または2個の基で置換されていてよい。ヘテロ環基はまた他の置換または非置換ヘテロ環、好ましくは4−7員環、例えば1H−テトラゾリル(特に1H−テトラゾール−5−イル)、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、トリアゾロニルまたはメチルイミダゾリルで置換されていてよい。ヘテロ環基はまたここに定義するヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。
一つの態様において、置換されていても置換されていなくてもよい極めて好ましいヘテロ環基は、インドリル、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、キノキサリル、1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1−エチル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2−ジメチルアミノ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジニル、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジニル、2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジニル、2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジニル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジニル、および2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジニルを含み、その各々は置換されていなくても置換されていてもよい。
さらなる態様において、各々置換されていても置換されていなくてもよい極めて好ましいヘテロ環基は1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1−エチル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2−ジメチルアミノ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジニル、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジニル、2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジニル、2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジニル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジニル、および2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジニルを含む。
他の態様において、置換されていても置換されていなくてもよいヘテロ環基はインドリル、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、キノキサリルを含み、その各々は置換されていなくても置換されていてもよい。
一つの態様において、非置換または置換ヘテロシクリルはピリジル;アルキルピリジル、特に低級−アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、2−、3−または4−メチルピリジル、特に2−メチルピリジルまたは3−メチルピリジル;アルコキシピリジル、特に低級−アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、2−、3−または4−メトキシピリジル、特に2−メトキシピリジルまたは3−メトキシピリジルまたはジ−メトキシピリジル、例えば2,3−ジメトキシピリジル、またはエトキシピリジル、例えば、2−、3−または4−エトキシピリジル特に2−エトキシピリジルまたは3−エトキシピリジルまたはジ−エトキシピリジル、例えば2,3−ジエトキシピリジル、またはプロピルオキシピリジル、例えば、2−または3−プロピルオキシピリジルまたはイソプロピルオキシピリジル、例えば、2−または3−イソプロピルオキシピリジル;シクロアルキルオキシピリジル、例えば2−または3−シクロブチルオキシピリジル;(ハロアルコキシ)ピリジル、例えば3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−ピリジルまたは3−(2−フルオロエタン−1−イルオキシ)−ピリジルまたは3−(ジフルオロメチルオキシ)−ピリジル;シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、例えば2−または3−シクロプロピルメトキシ−ピリジル;アルコキシアルキルピリジル、例えばメトキシメチルピリジル、例えば2または3−メトキシメチルピリジルまたはエトキシメチルピリジルまたは2−メトキシ−プロプ−2−イルまたは2−エトキシ−プロプ−2−イル;アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば2または3−メトキシエトキシピリジル;(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル、例えば(メチル)(メトキシエトキシ)ピリジル;ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば2−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは3−ベンジルオキシプロポキシピリジル;ヒドロキシアルキルピリジル、例えば2または3−(2−ヒドロキシエチル)−ピリジルまたはヒドロキシペンチルピリジル、例えば3−(3−ヒドロキシペンチル)−ピリジルまたはヒドロキシプロピルピリジル、例えば3−(2−ヒドロキシプロプ−2−イル)−ピリジルまたはヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルピリジル;ヒドロキシシクロアルキルピリジル、例えば3−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−ピリジル;ヒドロキシフルオロアルキルピリジル、例えばヒドロキシフルオロプロピルピリジル;アミノアルキルピリジル、例えばアミノメチルピリジル;アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に3−メタンスルホニルピリジル;ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば2−(2−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル;ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジル、特に2−(ヒドロキシメチル)−ピリジル;アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に2−メトキシカルボニル−ピリジル;アミノピリジル、例えば2−または3−アミノピリジル;アルキルアミノピリジル、特に低級アルキルアミノピリジル、例えば2−、3−または4−メチルアミノピリジル、特に2−または3−メチルアミノピリジル、2−、3−または4−エチルアミノピリジル、特に2−または3−エチルアミノピリジル、例えば2−または3−(1−または2−プロピル)アミノピリジル;ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば2−、3−または4−ジメチルアミノピリジル、特に2−ジメチルアミノピリジルまたは2−、3−または4−ジエチルアミノピリジル、特に2−または3−ジエチルアミノピリジルまたは例えば2−、3−または4−エチルメチルアミノピリジル特に2−エチルメチルアミノピリジルまたは3−エチルメチルアミノピリジルまたは例えば2−、3−または4−イソプロピルメチルアミノピリジル、特に2−イソプロピルメチルアミノピリジルまたは3−イソプロピルメチルアミノピリジル;シクロアルキルアミノピリジル、例えばシクロブチルアミノピリジル;(N−アルキル−N−シクロアルキルアミノ)ピリジル、例えば(N−メチル−N−シクロブチルアミノ)ピリジル;(アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(アミノ)ピリジル、特に(メチル)(アミノ)ピリジル、例えば2−メチル−3−アミノ−ピリジルまたは(エチル)(アミノ)ピリジル、例えば2−エチル−3−アミノ−ピリジル;(ハロ)(アミノ)ピリジル、例えば(フルオロ)(アミノ)ピリジルまたは(クロロ)(アミノ)ピリジル;(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(フルオロ)(メチルアミノ)ピリジル、(フルオロ)(エチルアミノ)ピリジル;(ハロ)(ジアルキルアミノ)ピリジル、例えば(フルオロ)(ジメチルアミノ)ピリジル;(ハロ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(クロロ)(ヒドロキシメチル)ピリジル;(アルコキシ)(アルキル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチル)ピリジルまたは(エトキシ)(メチル)ピリジル、または(プロポキシ)(メチル)ピリジルまたは(プロポキシ)(エチル)ピリジルまたは(エトキシ)(エチル)ピリジル;(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル、例えば(プロポキシ)(メトキシ)ピリジルまたは(プロポキシ)(エトキシ)ピリジルまたは(メトキシ)(メトキシ)ピリジルまたは(エトキシ)(メトキシ)ピリジル;(アルコキシ)(アルコキシアルキル)ピリジル、例えば(イソプロポキシ)(メトキシメチル)ピリジルまたは(メトキシ)(メトキシメチル)ピリジルまたは(メトキシ)(エトキシメチル)ピリジルまたは(エトキシ)(メトキシメチル)ピリジル;(アルコキシ)(重水素化アルコキシ−アルキル)ピリジル、例えば(エトキシ)(三重水素化メトキシメチル)ピリジル;(アルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(イソプロポキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジルまたは(メトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば3−メトキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリジルまたは2−メトキシ−3−ヒドロキシメチル−ピリジルまたは(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば3−エトキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリジル;(ハロアルコキシ)(アルキル)ピリジル、例えば(ハロ−イソプロポキシ)(メチル)ピリジル、例えば3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−2−(メチル)−ピリジル;(ハロアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−ピリジル;(アルコキシアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(メトキシエトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば3−メトキシエトキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に3−メトキシエトキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリド−5−イル);(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メチル)(エチルアミノ)ピリジル、例えば2−メチル−3−エチルアミノ−ピリジルまたは(メチル)(メチルアミノ)ピリジル、例えば3−メチル−2−メチルアミノ−ピリジルまたは(エチル)(エチルアミノ)ピリジル、例えば2−エチル−3−エチルアミノ−ピリジルまたは(エチル)(イソプロピルアミノ)ピリジル、例えば2−エチル−3−イソプロピルアミノ−ピリジル;(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メチル)(N−メチル−N−エチルアミノ)ピリジル、例えば2−メチル−3−(N−メチル−N−エチルアミノ)−ピリジルまたは(メチル)(N,N−ジメチルアミノ)ピリジル、例えば2−メチル−3−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジル;シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に2−アゼチジン−1−イル−ピリジルまたはピロリジニルピリジル、特に2−ピロリジン−2−イルピリジル;環状エーテル−置換アミノ−ピリジル、例えばテトラヒドロ−ピラニルアミノ−ピリジル;ヒドロキシ−シクロアミノピリジル、例えばヒドロキシ−ピロリジニルピリジル;低級アルコキシ−シクロアミノピリジル、例えばメトキシ−ピロリジニルピリジル;ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル;(アルキル)(ヒドロキシ)ピリジル、例えば2−(メチル)−3−(ヒドロキシ)−ピリジルまたは2−(エチル)−3−(ヒドロキシ)−ピリジル;(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル、例えばまたは(ヒドロキシメチル)(メチルアミノ)−ピリジル;(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(アミノ)−ピリジル;(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル、または(メトキシメチル)(メチルアミノ)−ピリジル、または(エトキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル;(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(エトキシメチル)(アミノ)−ピリジル、または(メトキシメチル)(アミノ)−ピリジル;アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に2−アミノ−3−トリフルオロメチル−ピリジル;アルキルアミノ−ハロアルキル−ピリジル、例えばメチルアミノ−トリフルオロメチル−ピリジルまたは例えばエチルアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル;ハロアルキル−重水素化低級アルキルアミノ−ピリジル、例えばトリフルオロメチル−三重水素化メチルアミノ−ピリジル;ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アルキルピリジル、特に、2−、3−または4−トリフルオロメチルピリジル、最も特別には2−トリフルオロメチルピリジル;シアノアルキルピリジニル、例えばシアノプロピルピリジル;シアノシクロアルキルピリジニル、例えばシアノシクロブチルピリジル;ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に2−フルオロピリジル;ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば3−フルオロ−2−メトキシ−ピリジル;カルバモイルピリジル、特に2−(カルバモイル)ピリジル;アルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に2−(メチルカルバモイル)ピリジル;ピペラジニルピリジル、例えば1−ピペラジニルピリジル;N−アルキルピペラジニルピリジル、例えばN−メチルピペラジニルピリジル;アルキルスルホンアミドピリジル、例えばメチルスルホンアミドピリジル;ジアルキルスルホンアミドピリジル、例えばジメチルスルホンアミドピリジル;(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル、例えば(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル;(アルキルスルホンアミド)(ハロ)ピリジル、例えば(メチルスルホンアミド)(クロロ)ピリジル;(アルキルスルホンアミドアルキル)ピリジル、例えば(メチルスルホンアミドメチル)ピリジル;ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル、例えばジメチルスルホンアミド(メチル)ピリジル;3H−テトラゾール−5−イルピリジル、例えば2−(3H−テトラゾール−5−イル)ピリジル(特に2−(3H−テトラゾール−5−イル)ピリド−5−イル);アルキルカルボニルアミノアルキルピリジル、例えばメチルカルボニルアミノメチルピリジル;(ハロ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(クロロ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル;(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル;(アルコキシ)(アルキルカルボニル−N−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリジル;(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(メトキシ)(ニトロ)ピリジル;(アルコキシ)(シアノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(シアノ)ピリジル;(アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノ)ピリジル;(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(エチルアミノ)ピリジル;(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシメチル)(メチルアミノ)ピリジル、または(メトキシメチル)(エチルアミノ)ピリジル;
(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル;アルキルアミノカルボニルアルキルピリジル、例えばメチルアミノカルボニルメチルピリジル;(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、または(アミノ)(エチルアミノカルボニル)ピリジルまたは(アミノ)(イソプロピルアミノカルボニル)ピリジル;(アミノ)(アルコキシアルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(メトキシエチルアミノカルボニル)ピリジル;(アルキルアミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メチルアミノ)(エチルアミノカルボニル)ピリジル;(アルコキシ)(アミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノカルボニル)ピリジル;(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル;モルホリニルピリジニル、例えばモルホリン−4−イルピリジニル;(1H−ピラゾリル)−ピリジニル、例えば(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリジニル;低級アルキル置換(1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジニル、例えばメチル−置換(1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジニル;ピリミジニル;低級アルキルアミノピリミジニル、例えば2−または4−メチルアミノピリミジニルまたは2−または4−エチルアミノピリミジニル;ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば2−または4−メチルエチルアミノピリミジニル、2−または4−ジメチルアミノピリミジニル、特に2−ジメチルアミノピリミジニル;アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば2−メトキシピリミジニルまたは2−エトキシピリミジニル;ジ−アルコキシピリミジニル、例えば2,4−ジメトキシピリミジニル;(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル、例えば(メチルアミノ)(メトキシ)ピリミジニルまたは(エチルアミノ)(メトキシ)ピリミジニル;シクロアミノピリミジニル、例えばピロリジニルピリミジニル;アミノピリミジニル、特に2−アミノピリミジニル;アルキルアミノピリミジニル、例えば2−メチルアミノピリミジニル;ジアルキルアミノピリミジニル、例えば2−ジメチルアミノピリミジニル;1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル;1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル;ピラジニル;ピラゾリル;置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾリルまたは1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾリル;キノリニル;2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル;1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル;1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1−エチル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2−ジメチルアミノ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジニル、2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジニル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、および1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジニルから選択される。
他の態様において、非置換または置換ヘテロシクリルはピリジル;アルキルピリジル、特に低級−アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、2−、3−または4−メチルピリジル、特に2−メチルピリジルまたは3−メチルピリジル;アルコキシピリジル、特に低級−アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、2−、3−または4−メトキシピリジル、特に2−メトキシピリジルまたは3−メトキシピリジルまたはジ−メトキシピリジル、例えば2,3−ジメトキシピリジル、またはエトキシピリジル、例えば、2−、3−または4−エトキシピリジル特に2−エトキシピリジルまたは3−エトキシピリジルまたはジ−エトキシピリジル、例えば2,3−ジエトキシピリジル、またはプロピルオキシピリジル、例えば、2−または3−プロピルオキシピリジルまたはイソプロピルオキシピリジル、例えば、2−または3−イソプロピルオキシピリジル;シクロアルキルオキシピリジル、例えば2−または3−シクロブチルオキシピリジル;シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、例えば2−または3−シクロプロピルメトキシ−ピリジル;メトキシメチルピリジル、例えば2または3−メトキシメチルピリジル;アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば2または3−メトキシエトキシピリジル;ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば2−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは3−ベンジルオキシプロポキシピリジル;ヒドロキシアルキルピリジル、例えば2または3−(2−ヒドロキシエチル)−ピリジル;アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に3−メタンスルホニルピリジル;ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば2−(2−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル;ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジル、特に2−(ヒドロキシメチル)−ピリジル;アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に2−メトキシカルボニル−ピリジル;アミノピリジル、例えば2−または3−アミノピリジル;アルキルアミノピリジル、特に低級アルキルアミノピリジル、例えば2−、3−または4−メチルアミノピリジル、特に2−または3−メチルアミノピリジル、2−、3−または4−エチルアミノピリジル、特に2−または3−エチルアミノピリジル、例えば2−または3−1−または2−プロピル)アミノピリジル;ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば2−、3−または4−ジメチルアミノピリジル、特に2−ジメチルアミノピリジル;シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に2−アゼチジン−1−イル−ピリジルまたはピロリジニルピリジル、特に2−ピロリジン−2−イルピリジル;ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル;アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に2−アミノ−3−トリフルオロメチル−ピリジル;ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アルキルピリジル、特に、2−、3−または4−トリフルオロメチルピリジル、最も特別には2−トリフルオロメチルピリジル;ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に2−フルオロピリジル;ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば3−フルオロ−2−メトキシ−ピリジル;カルバモイルピリジル、特に2−(カルバモイル)ピリジル;アルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に2−(メチルカルバモイル)ピリジル;ピリミジニル;低級アルキルアミノピリミジニル、例えば2−または4−メチルアミノピリミジニルまたは2−または4−エチルアミノピリミジニル;ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば2−または4−メチルエチルアミノピリミジニル、2−または4−ジメチルアミノピリミジニル、特に2−ジメチルアミノピリミジニル;アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば2−メトキシピリミジニルまたは2−エトキシピリミジニル;1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル;1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル;ピラジニル;ピラゾリル;置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾリルまたは1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾリル;キノリニル;2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル;1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルから選択される。
用語5員ヘテロアリールは芳香族性5員ヘテロシクリルを意味する。“5員”は5個の環原子を意味し、1個以上がヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄であり、そして、例えば単環式環、例えばチエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピラゾリルを含み、各々非置換であるか、1〜3個の置換基で置換されている。
一つの態様において、上で定義した用語5員ヘテロアリールはピラゾリルまたはイソオキサゾリルを意味し、各々非置換であるか、1〜3個の置換基で置換されている。最も好ましくは上で定義した5員ヘテロアリールはピラゾリルを意味し、それは非置換であるか、1〜3個の置換基で置換されている。
“置換”は、基について使用するときは、該各基における1個以上の水素原子、特に最大5個までの水素原子、より具体的には最大3個までの水素原子が互いに独立して対応する数の置換基で置換されていることを意味し、該置換基は好ましくは低級アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはプロピル;ハロ、例えば、F、Cl、BrまたはI;ハロ−低級アルキル、例えば、フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル;ヒドロキシ;カルボキシ;低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはイソプロピルオキシ;アリール−低級アルキル、例えばフェニル−低級アルキル;アリール−低級アルコキシ、例えばフェニル−低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;低級アルカノイル;ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは2−ヒドロキシエチル;アルコキシ低級アルキル、例えば2−メトキシエチル;ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ;アミノ;モノ−またはジ−置換アミノ;環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル;アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、2−アミノエチルまたは3−アミノプロピル;アルキルアミノ−低級アルカンジイル;ジアルキルアミノ−低級アルカンジイル;N−低級アルキルアミノ;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;アミノ低級アルコキシ;低級アルカノイルアミノ;低級アルカノイル−低級アルキル−アミノ;ベンゾイルアミノ;カルバモイル−低級アルコキシ;N−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはN,N−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ;アミジノ;N−ヒドロキシ−アミジノ;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミノ;ニトロ;グアニジノ;アミジノ−低級アルキル、例えば、2−アミジノエチル;N−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、N−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−2−エチル;カルボキシ;低級アルコキシカルボニル;フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル;低級アルカノイル;スルホ;低級アルカンスルホニル、例えば、メタンスルホニル(CH−S(O)−);スルホンアミド(NH−S(O)−);ジオキソロ;ホスホノ(−P(=O)(OH));ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル;カルバモイル;モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル;カルバモイル低級アルキル;スルファモイル;スルファミド;モノ−またはジ−低級アルキルアミノスルホニル;低級アルカンスルホニルアミノ;低級アルカンスルホニル−低級アルキル−アミノ;シアノ;シアノ−低級アルキル、例えば、シアノメチル、2−シアノエチルまたは3−シアノプロピル;アリール(例えば、フェニル)(ここでアリールは非置換であるか、または上に定義した置換基のいずれかで置換されており、特に非置換であるか、または最大4個まで、好ましくは最大2個までの置換基で置換されているフェニルであり、ここで、該置換基は同一または異なり、ハロ、(例えば、ClまたはF)シアノ、シアノ低級アルキル、(例えば、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピル)低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ−低級アルキルスルファニル、チオール−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、またはアミノ−低級アルコキシから独立して選択され、ここで、アミノ基はいずれの場合もモノ−またはジ−置換されていてよく、例えば、−(C−C)NRである);または−O−(C−C)NR
(式中、mは0または1であり;そして
およびRは同一または異なりどこう率してH;低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル;低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか、または
およびRは、N原子と一体となって、1−4個の窒素、酸素または硫黄原子を含む3−8員ヘテロ環式環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルを形成する)
から成る群から選択される。
“置換”はまたアミノ−カルボニル−低級アルキル、例えば、RN−C(O)−CH−(ここで、RおよびRは上に定義した通りである)を含む。“置換”はまたヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニルを含み、ここで、ヘテロシクリルは、いずれの場合も1−4個の窒素、酸素または硫黄原子を含む置換または非置換3−8員ヘテロ環式環、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルである。“置換”はまたC−C10シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル;ヒドロキシC−Cシクロアルキル、例えば、ヒドロキシ−シクロヘキシル;4または6環原子かつO、NおよびSから選択される1−4環ヘテロ原子のヘテロアリール、特にフリル、1,4−オキサジニル、またはピリジルを含む。“置換”はまた−NR(ここで、RおよびRは同一または異なり、独立してH;低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル;低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか;またはRおよびRは、N原子と共に、1−4個の窒素、酸素または硫黄原子を含む3−8員ヘテロ環式環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルを形成する)を含む。
一つの態様において、本発明は式(I)
Figure 2012528828
〔式中、
XはOまたはSであり;
YはCHまたはNであり;
は置換または非置換5員ヘテロアリールであり;
は水素または低級アルキルであり;
は置換または非置換アリールまたはヘテロシクリルであり;
、RおよびRは水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
念のため、置換基は化学的に可能である位置でのみ結合し、当業者が不適切な労力なしに、どの置換が可能であり、それが不可能であるか決定できる(実験的にまたは論理的に)ことを付記する。例えば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は、不飽和結合、例えば、オレフィン結合を有する炭素原子に結合したとき不安定である。
用語“処置”または“治療”は、該疾患、特に下に記載する疾患の予防または好ましくは緩和的、治癒的、症状緩和的、症状軽減的、キナーゼ制御的および/またはキナーゼ阻害的処置を意味する。
上記または後記の用語“使用”(動詞または名詞として)(式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関して)は、それが適切であり、好都合である限り、そして他にことわりがない限り、次の本発明の態様の一つ以上をそれぞれ含む:タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にPI3K依存性疾患の処置における使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にPI3K依存性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造における使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にPI3K依存性疾患の処置における1個以上の式(I)の化合物の使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患の処置のための1個以上の式(I)の化合物を含む医薬製剤の使用、およびタンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための1個以上の式(I)の化合物。特に、処置するおよび故に式(I)の化合物の“使用”に好ましい疾患は、ここに記載するタンパク質または脂質キナーゼ依存性(“依存”はまた“唯一の依存”だけでなく“支持”を含む)疾患、特にここに記載する増殖性疾患、より具体的に1種以上のタンパク質または脂質キナーゼ類、例えばPI4K(ホスファチジルイノシトール4−キナーゼ)および/またはPI3キナーゼ類(ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ)に依存するこれらのまたは他の疾患の任意の一つ、例えば、PI3Kアルファ、PI3Kベータ、PI3Kデルタ、PI3KガンマおよびmTORを含むPI3Kスーパーファミリーの阻害、またはVps34(クラスIII PI3K)、DNA−PK、ATM、ATR、hSMG−1およびmTORを含むPI3−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリー(PIKK、クラスIV PI3K)を含むその個々のキナーゼメンバーの1個以上、またはこれらの任意の2種以上の組合せ、またはこれらの任意の1種以上の変異体に依存する疾患であり、式(I)の化合物はそれ故に、脂質またはタンパク質キナーゼ依存性疾患、特に上記および後記のキナーゼ類の1種以上に依存する疾患の処置に使用でき、ここで(特に異常に高度に発現されている、構成的活性化されているおよび/また変異されているキナーゼ類またはその基質の脱リン酸化不全の場合)該キナーゼ−依存性疾患は、該キナーゼ類またはそれらが関与する経路の1種以上の活性に依存する。
式(I)の化合物は価値ある薬理学的特性を有し、脂質および/またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に、例えば、増殖性疾患を処置するための医薬として、有用である。
独立して、集合的にまたは任意の組合せもしくは下位の組合せで解釈すべき以下の詳細な記載および態様において、本発明は、置換基がここに定義する通りである、例えば遊離塩基形態または酸付加塩形態の式(I)の化合物に関する。
発明の詳細な記載
式(I)に関して、以下の詳細な記載を提供する。

上に示した通り、Rは上に記載したヘテロアリールについて適当な対応する意味を有する5員ヘテロアリールであり、“5員”は5環原子が存在し、1個以上がヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄であることを意味する。かかる5員ヘテロアリール基は単環式環、例えばピラゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピラゾリルを意味し、各々非置換であるか、または、例えば“置換”の下に記載した基により置換されている。
一つの態様において、Rはピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり、各々非置換であるか、または、例えば“置換”の下に記載した基により置換されている。
一つの態様において、Rは非置換または置換ピラゾリルまたは非置換または置換イソオキサゾリルである。好ましくはピラゾリルは、好ましくは1個、1個または3個の置換基で置換されており、イソオキサゾリルは、好ましくは1個または2個の置換基で置換されており、いずれの場合も、該置換基は、例えばハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換カルバモイル低級アルキル、低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換カルボキシ低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシカルボニル−低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキル、ヒドロキシまたはアミノから独立して選択され得る。
一つの態様において、Rは非置換イソオキサゾリルである。
一つの態様において、Rはハロ、低級アルキル、非置換または置換低級アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換低級アルコキシ、置換または非置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシまたはアミノから選択される1個または2個の置換基で置換されているイソオキサゾリルである。一つの態様において、Rはハロ、非置換または置換低級アルキル、非置換または置換低級アルケニル、非置換または置換低級アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択される1個または2個の置換基で置換されているイソオキサゾリルである。
一つの態様において、Rは非置換低級アルキル、非置換低級アルケニル、非置換アルキニル、非置換シクロ低級アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択される1個または2個の置換基で置換されているイソオキサゾリルである。
一つの態様において、Rは1個または2個の、同一または異なる非置換低級アルキル置換基(特にC−Cアルキル)、例えばメチルまたはエチル、好ましくはメチルで置換されているイソオキサゾリルである。
一つの態様において、Rが非置換または置換イソオキサゾリルであるとき、該イソオキサゾリルはイソキサゾール−3−イル、イソキサゾール−4−イルまたはイソキサゾール−5−イルである。
該置換イソオキサゾリルの置換基が、分子の残りに該イソオキサゾリル環を結合させている環原子に対してアルファ位でイソオキサゾリル環に結合しているのが好ましい(すなわち、アルファ位は、分子のイミダゾキノリノン部分に結合しているイソオキサゾリル環原子の隣にあるイソオキサゾリル環上の位置である)。分子の残り(すなわちイミダゾキノリノン部分)に結合しているイソオキサゾリル環原子は炭素原子である。それ故に、好ましいイソオキサゾリル基はアルファ−置換イソオキサゾリルである。念のため、アルファ位の環原子は炭素、窒素または酸素環原子であってよく、アルファ位の少なくとも1個の原子は炭素原子であるが、化学原子価による制約上、アルファ炭素原子のみ置換され得ることを付記する。
本発明の態様は、Rが非置換または置換イソキサゾール−4−イルである式(I)の化合物を含み、それ故に、この態様のRは式(AB):
Figure 2012528828
〔式中、波線は分子の残りへの結合位置を示し、そしてアルファ位は、*印を付けた原子により示され、
16およびR17は独立して水素、ハロ、非置換または置換低級アルキル(特にC−Cアルキル)、非置換または置換低級アルケニル、非置換または置換低級アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換シクロアルキルまたは非置換または置換シクロアルケニルから選択される〕
により表される。
一つの態様において、R16およびR17は独立して水素、ハロまたは非置換または置換低級アルキル(特にC−Cアルキル)、例えばメチルまたはエチルから選択される。
一つの態様において、R16およびR17は独立してして水素、メチルまたはエチルから選択される。
一つの態様において、R16およびR17の少なくとも1個は水素ではない。
本発明の一態様において、Rは上に示す式(AB)であり;
16はC−Cアルキル(特にメチルまたはエチル)であり;
17はC−Cアルキル(特にメチルまたはエチル)である。
本発明の特定の態様において、Rは上に示す式(AB)であり;
16およびR17は各々メチルである。
好ましくはRは非置換または置換ピラゾリルである。好ましくはピラゾリルは1個、2個または3個の置換基で置換されており、該置換基は例えば独立してハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換カルバモイル低級アルキル、低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換カルボキシ低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシカルボニル−低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択される。
好ましい置換基はハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ低級アルキル、2−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(HOC(O)CH−)、ジアルキルアミノカルボニルメチル、例えばジメチルアミノカルボニルメチル(MeNC(O)CH−)またはエチルメチルアミノカルボニルメチル(EtMeNC(O)CH−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチル((MeOEt)(Me)NC(O)CH−)、アゼチジニルカルボニルメチル、例えば2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル、モルホリンカルボニルメチル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルメチルからなる群から選択される。
置換基(モノ−置換であるならば)または少なくとも置換基の1個(2個または3個の置換基が存在するならば)が、ピラゾール環に、ピラゾール環を分子の残りに結合する環原子に対してアルファ位で結合しているのが好ましい(すなわち、分子のイミダゾキノリノン部分に結合しているピラゾール環原子原子の隣にあるピラゾール環原子上の位置である)。分子の残り(すなわちイミダゾキノリノン部分)に結合しているピラゾール環原子は好ましくは炭素原子である。それ故に、好ましいピラゾリル基はアルファ−置換ピラゾリルである。念のため、アルファ位の環原子は炭素または窒素環原子であり得る。それ故に本発明の態様は、Rが:
Figure 2012528828
〔式中、波線は分子の残りへの結合位置を示し、そしてアルファ位は、*印を付けた原子により示され、
10は独立して水素、非置換または置換低級アルキル、非置換または置換低級アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換低級アルコキシ、置換または非置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシまたはアミノから選択される。〕
である、式(I)の化合物を含む。
好ましくは、R10は水素、非置換または置換低級アルキル、非置換または置換低級アルケニル、非置換または置換低級アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシまたはアミノから独立して選択される。
より好ましくは、R10は水素、非置換低級アルキル、非置換低級アルケニル、非置換アルキニル、非置換シクロ低級アルキル、ヒドロキシまたはアミノから独立して選択される。
より好ましくは、R10は水素または低級アルキル、例えばメチルまたはエチルから独立して選択される。
11は水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換シクロアルキルまたは非置換または置換シクロアルケニル;非置換または置換カルバモイル低級アルキル;低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル;非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル;非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキルから独立して選択される。
より好ましくはR11は水素、非置換または置換低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル;ハロ低級アルキル、例えばトリフルオロメチル;ヒドロキシル低級アルキル、例えばヒドロキシルエチル;アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル;カルバモイル低級アルキル、例えばカルバモイルメチル;低級モノ−またはジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、例えばメチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、エチルメチルカルバモイルメチルまたはジエチルカルバモイルメチル;シクロアミノカルボニル低級アルキル、例えばアゼチジニルカルボニルメチル;またはカルボキシ低級アルキル、例えばカルボキシメチルから独立して選択される。
より好ましくはR11は水素、低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはハロ低級アルキル、例えばトリフルオロメチルから独立して選択される。
より好ましくは、R11は水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される。
14は水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換シクロアルキル;非置換または置換シクロアルケニル;非置換または置換カルバモイル低級アルキル;低級モノ−またはジ−アルキルカルバモイル低級アルキル;非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル;非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル;非置換または置換カルボキシ低級アルキルから独立して選択される。
より好ましくはR14は水素または非置換または置換低級アルキル、例えば非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル;非置換または置換アルコキシ低級アルキル;非置換または置換カルバモイル低級アルキル;低級モノ−またはジ−アルキルカルバモイル低級アルキル;非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル;非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル;非置換または置換カルボキシ低級アルキルから独立して選択される。
より好ましくはR14は水素;非置換低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル;ヒドロキシル低級アルキル、例えばヒドロキシルエチル;アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル;カルバモイル低級アルキル、例えばカルバモイルメチル;低級モノ−またはジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、例えばメチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、エチルメチルカルバモイルメチル;ジエチルカルバモイルメチルまたは(メトキシエチル)(メチル)カルバモイルメチル;シクロアミノカルボニル低級アルキル、例えばアゼチジニルカルボニルメチル;非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、例えばモルホリンカルボニル低級アルキルまたはピペラジンカルボニル低級アルキル;またはカルボキシ低級アルキル、例えばカルボキシメチルから独立して選択される。
さらに、好ましくはR14は水素;非置換または置換C−Cアルキル、非置換または置換ハロC−Cアルキル、2−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(HOC(O)CH−)、ジアルキルアミノカルボニルメチル、例えばジメチルアミノカルボニルメチル(MeNC(O)CH−)またはエチルメチルアミノカルボニルメチル(EtMeNC(O)CH−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((MeOEt)(Me)NC(O)CH−)、アゼチジニルカルボニルメチル、例えば2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル、モルホリンカルボニルメチル、例えば4−モルホリンカルボニルメチル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルメチルから独立して選択される。
最も好ましくはR14は水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(HOC(O)CH−)、ジメチルアミノカルボニルメチル(MeNC(O)CH−)、エチルメチルアミノカルボニルメチル(EtMeNC(O)CH−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((MeOEt)(Me)NC(O)CH−)、2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル、4−モルホリンカルボニルメチルおよび(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルメチルから独立して選択される。
12、R13およびR15は水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換シクロアルキルまたは非置換または置換シクロアルケニルから独立して選択される。
より好ましくはR12、R13およびR15は水素、ハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、または非置換または置換低級アルキル、例えばメチルまたはエチルから独立して選択される。
より好ましくはR12、R13およびR15は水素、クロロ、メチルまたはエチルから独立して選択される。
好ましくは、R10およびR12の一方は水素ではない。
好ましくは、少なくともR13およびR15の一方は水素ではない。
本発明の一態様において、Rは上に示す式(A)または(B)であり;
10はC−Cアルキル(特にメチルまたはエチル)であり;
11は水素またはC−Cアルキル(特にメチル)またはフルオロC−Cアルキル(特にトリフルオロメチル)であり;
12は水素またはC−Cアルキル(特にメチル)であり;
13は水素またはC−Cアルキル(特にメチル)であり;
14はC−Cアルキル(特にメチル、エチルまたはイソプロピル)、2−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(HOC(O)CH−)、ジメチルアミノカルボニルメチル(MeNC(O)CH−)、ジエチルアミノカルボニルメチル(EtNC(O)CH−)、エチルメチルアミノカルボニルメチル(EtMeNC(O)CH−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((MeOEt)(Me)NC(O)CH−)、4−モルホリンカルボニルメチル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルメチル、2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチルであり;
15はメチルまたはクロロである。
本発明の他の態様において、Rは上に示す式(A)であり;
10はC−Cアルキル(特にメチルまたはエチル)であり;
11は水素またはC−Cアルキル(特にメチル)またはフルオロC−Cアルキル(特にトリフルオロメチル)であり;
12は水素またはC−Cアルキル(特にメチル)である。
本発明の他の態様において、Rは上に示す式(B)であり;
13は水素またはC−Cアルキル(特にメチル)であり;
14はC−Cアルキル(特にメチル、エチルまたはイソプロピル)、2−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(HOC(O)CH−)、ジメチルアミノカルボニルメチル(MeNC(O)CH−)、エチルメチルアミノカルボニルメチル(EtMeNC(O)CH−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((MeOEt)(Me)NC(O)CH−)、2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル、4−モルホリンカルボニルメチルおよび(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルメチルであり;
15はメチルまたはクロロである。
一つの態様において、Rはまた1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル、2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル、1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2,4−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル、1−ヒドロキシカルボニルメチル−3−メチル−ピラゾール−4−イル、1−ジメチルアミノカルボニルメチル−3−メチル−ピラゾール−4−イル、1−ジメチルアミノカルボニルメチル−3,5−ジメチル−ピラゾール−4−イル、1−ジエチルアミノカルボニルメチル−3−メチル−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−ピラゾール−4−イル、1−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(4−モルホリン)−カルボニルメチル−3−メチル−ピラゾール−4−イル、3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−3−クロロ−ピラゾール−4−イル、1−(2−メトキシエチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−4−イル、1−N−エチル−N−メチルアミノカルボニルメチル−3−メチル−ピラゾール−4−イルまたは3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イルから選択される。
他の態様において、Rは1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル、2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル、1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2,4−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル、1−ヒドロキシカルボニルメチル−3−メチル−ピラゾール−4−イル、1−ジメチルアミノカルボニルメチル−3−メチル−ピラゾール−4−イル、1−ジメチルアミノカルボニルメチル−3,5−ジメチル−ピラゾール−4−イル、1−ジエチルアミノカルボニルメチル−3−メチル−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−ピラゾール−4−イル、1−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(4−モルホリン)−カルボニルメチル−3−メチル−ピラゾール−4−イル、1−メチル−3−クロロ−ピラゾール−4−イル、1−(2−メトキシエチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−4−イルから選択される。

一つの態様において、Rは好ましくは水素、C−CアルキルまたはC−Cアルケニルから選択される。特にRは水素、メチル、エチルおよびプロペニル(特にプロペン−3−イル)から選択される。
他の態様において、Rは好ましくは水素またはC−Cアルキルから選択される。最も好ましくはRは水素、メチルおよびエチルから選択される。

は上に定義する非置換または置換アリールまたは非置換または置換ヘテロシクリルであり、その各々は、置換されているとき、“置換”との表記の下に定義した置換基からなる群から独立して選択される1個以上、特に1〜3個の置換基で置換されている。
が非置換または置換アリールであるとき、好ましくは非置換であるか、または“置換”の下に定義した置換基からなる群から独立して選択される1個以上、特に1〜3個の置換基で置換されているC−C10アリールである。
がアリール基(特にC−C10アリール、より具体的にフェニル)であるとき、それは非置換、または“置換”との表記の下に定義した置換基からなる群から独立して選択される1個以上、特に1〜3個の置換基で置換されている。
基がアリール基(特にC−C10アリール、より具体的にフェニル)であるとき、置換されているとき、置換基はハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にフルオロ;ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロキシル;アミノ;モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノまたはヒドロキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノまたは2−ヒドロキシエチルアミノ;環状アミノ、例えばアジリジニルまたはアゼチジニル;アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、2−アミノエチルまたは3−アミノプロピル;低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ(例えばイソプロポキシ);ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは2−ヒドロキシエチル;ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ;低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル;シアノ;シアノ−低級アルキル、例えば、2−シアノエチルまたは3−シアノプロピル;アミジノ;N−ヒドロキシアミジノ;ヒドロキシアミノ;アルコキシアミノ;ニトロ;アミジノ−低級アルキル、例えば、2−アミジノ−エチル;またはN−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、2−(N−ヒドロキシアミジノ)−エチル;置換フェニルまたは(特に1−または2−)ナフチル;スルホニル;置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル;スルホンアミド、例えばN−メチルスルホンアミド(または低級アルキルアミノスルホニルまたはN,N−ジ−低級アルキルアミノスルホニル、例えばメチルアミノスルホニルまたはジメチルアミノスルホニル)またはピロリジン−1−スルホニル;低級アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ;低級アルキルスルホニルアルカンジイルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ;低級アルキルスルホニル−N−低級アルキルアミノ、例えばメチルスルホニル−N−メチルアミノ;[1,3]ジオキソロ;置換[1,3]ジオキソロ、例えば2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ;アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル;カルバモイル;置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル;ヘテロ環、例えばピラゾール;ヘテロシクリル低級アルキル;ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルから成る群から選択され得る。
一つの態様において、R基がアリール基(特にC−C10アリール、より具体的にフェニル)であるとき、置換されているとき、置換基はハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にフルオロ;ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロキシル;アミノ;モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノまたはヒドロキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノまたは2−ヒドロキシエチルアミノ;環状アミノ、例えばアジリジニルまたはアゼチジニル;アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、2−アミノエチルまたは3−アミノプロピル;低級アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ;ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは2−ヒドロキシエチル;ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ;低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル;シアノ;シアノ−低級アルキル、例えば、2−シアノエチルまたは3−シアノプロピル;アミジノ;N−ヒドロキシアミジノ;ヒドロキシアミノ;アルコキシアミノ;ニトロ;アミジノ−低級アルキル、例えば、2−アミジノ−エチル;またはN−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、2−(N−ヒドロキシアミジノ)−エチル;置換フェニルまたは(特に1−または2−)ナフチル;スルホニル;置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル;スルホンアミド、例えばN−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−1−スルホニル;[1,3]ジオキソロ;置換[1,3]ジオキソロ、例えば2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ;アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル;カルバモイル;置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル;ヘテロ環、例えばピラゾール;ヘテロシクリル低級アルキル;ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルから成る群から選択され得る。
一つの態様において、Rについての非置換または置換アリールはフェニル;ヒドロキシフェニル、例えば、2−、3−または4−ヒドロキシフェニル;メトキシフェニル、例えば、2−、3−または4−メトキシフェニルまたは3,4−ジメトキシフェニル;エトキシフェニル、例えば、2−、3−または4−エトキシフェニルまたは3,4−ジエトキシフェニル;プロポキシフェニル(例えばイソプロポキシフェニル)、例えば3−プロポキシフェニル(例えば3−イソプロポキシフェニル);メトキシエトキシ−フェニル、例えば3−メトキシ−4−エトキシフェニルまたは4−メトキシ−3−エトキシフェニル、他の低級−アルコキシフェニル、例えば3−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)−フェニル、ハロ−アルコキシ−フェニル、例えばフルオロ−(イソプロポキシ)−フェニル、例えば2−フルオロ−3−(イソプロポキシ)−フェニル;ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル;ハロ−ヒドロキシ−フェニル、例えばフルオロ−ヒドロキシ−フェニル、例えば3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル;ヒドロキシ−ハロアルキル−フェニル、例えばヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル、例えば3−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル;2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソロ;ベンゼンスルホンアミド、例えばN−メチルベンゼンスルホンアミドおよびN,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;3−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル、N−(フェン−3−イル)−メタンスルホンアミドまたはN−メチル−N−フェン−3−イル−メタンスルホンアミド;アルキル−スルホニルフェニル、例えば3−メタンスルホニルフェニル;ベンズアミド例えば2−、3−または4−ベンズアミド、2−、3−または4−N−メチル−ベンズアミドまたは2−、3−または4−N,N−ジメチル−ベンズアミド;ピラゾール−フェニル、例えば4−(ピラゾール)−フェニル、あるいは(1H−ピラゾール−1−イル)−フェニル、特に4−(1H−ピラゾール−1−イル)−フェニル;イミダゾール−フェニル、特に(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル、特に4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニルから選択される。
一つの態様において、Rについての非置換または置換アリールはフェニル;ヒドロキシフェニル、例えば、2−、3−または4−ヒドロキシフェニル;メトキシフェニル、例えば、2−、3−または4−メトキシフェニルまたは3,4−ジメトキシフェニル;エトキシフェニル、例えば、2−、3−または4−エトキシフェニルまたは3,4−ジエトキシフェニル;メトキシエトキシ−フェニル、例えば3−メトキシ−4−エトキシフェニルまたは4−メトキシ−3−エトキシフェニル、他の低級−アルコキシフェニル、例えば3−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)−フェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル;ハロ−ヒドロキシ−フェニル、例えばフルオロ−ヒドロキシ−フェニル、例えば3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル;ヒドロキシ−ハロアルキル−フェニル、例えばヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル、例えば3−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル;2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソロ;ベンゼンスルホンアミド、例えばN−メチルベンゼンスルホンアミド;3−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル、N−(フェン−3−イル)−メタンスルホンアミドまたはN−メチル−N−フェン−3−イル−メタンスルホンアミド;アルキル−スルホニルフェニル、例えば3−メタンスルホニルフェニル;ベンズアミド例えば2−、3−または4−ベンズアミド、2−、3−または4−N−メチル−ベンズアミドまたは2−、3−または4−N,N−ジメチル−ベンズアミド;ピラゾール−フェニル、例えば4−(ピラゾール)−フェニル、あるいは(1H−ピラゾール−1−イル)−フェニル、特に4−(1H−ピラゾール−1−イル)−フェニル;イミダゾール−フェニル、特に(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル、特に4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニルから選択される。
基がヘテロシクリルまたは好ましくはヘテロアリールであるとき、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはインドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、ピリジル、ピリミジニル(特にピリミジン−5−イル)、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、ピラゾリル、ピラゾール−4−イル、ピラジニル、キノリル、キノリル−3−イル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イルから成る群から選択され得て、この各々のヘテロ環基は、“置換”の下に記載した置換基から、特に、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ;ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロキシル;アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノまたはヒドロキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノまたは2−ヒドロキシエチルアミノ;環状アミノ、例えばアジリジニルまたはアゼチジニル;アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、2−アミノエチルまたは3−アミノプロピル;低級アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ;低級アルコキシ低級アルキル、例えば2−メトキシエチル;ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは2−ヒドロキシエチル;ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ;低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル;シアノ;シアノ−低級アルキル、例えば、2−シアノエチルおよび3−シアノプロピル;アミジノ;N−ヒドロキシアミジノ;アミジノ−低級アルキル、例えば、2−アミジノ−エチル;またはN−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、2−(N−ヒドロキシアミジノ)−エチル;置換フェニルまたは(特に1−または2−) ナフチル;スルホニル;置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル;スルホンアミド、例えばN−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−1−スルホニル;[1,3]ジオキソロ;置換[1,3]ジオキソロ、例えば2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ;アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル;カルバモイル;置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル;アミノカルボニルアルキル、例えばアミノカルボニル低級アルキル、例えばアミノカルボニルメチル;N−モノ−置換アミノカルボニルアルキル、例えばN−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、例えばメチルアミノカルボニルメチル;N−ジ−置換アミノカルボニルアルキル、例えばN−ジ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、例えばジメチルアミノカルボニルメチル、または他のN−ジ−置換アミノカルボニルアルキル、例えば4−モルホリンカルボニルメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されている。ヘテロ環基はまた、ここに定義する他のヘテロ環、例えば3H−テトラゾリル(特に3H−テトラゾール−5−イル)、ピラゾール、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。
極めて好ましい置換されていても置換されていなくてもよいヘテロ環基は、インドリル、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1−エチル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2−ジメチルアミノ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジニル、2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジニル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニルおよび1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジニルを含み、これらのヘテロ環基の各々は、“置換”の下に記載した置換基から、特に、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ、特にフルオロ;ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロキシル;アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノ、ヒドロキシアルキル−置換アミノまたはアルコキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノまたは2−メトキシエチルアミノ;環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル;置換環状アミノ、例えばヒドロキシ環状アミノ;アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、2−アミノエチルまたは3−アミノプロピル;アルキルアミノ−低級アルキル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチルまたはエチルアミノエチル;ジアルキルアミノ−低級アルキル、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル;シクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチルまたはシクロペンチルアミノエチル;ジシクロアルキルアミノアルキル、例えばジシクロプロピルアミノメチル、ジシクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルシクロブチルアミノメチルまたはシクロプロピルシクロブチルアミノエチル;アルキルシクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノメチルまたはシクロプロピルエチルアミノエチル;低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシ;シクロアルコキシ、例えばシクロブトキシ;低級−アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル;ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは2−ヒドロキシエチル;ヒドロキシ低級シクロアルキル、例えばヒドロキシシクロペンチル;ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ;アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシエトキシ;低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル;シアノ;シアノ−低級アルキル、例えば、2−シアノエチル、2−シアノプロピル、2−シアノ−2−メチルプロピルまたは3−シアノプロピル;シアノ低級シクロアルキル、例えばシアノシクロブチル;アミジノ;N−ヒドロキシアミジノ;アミジノ−低級アルキル、例えば、2−アミジノ−エチル;またはN−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、2−(N−ヒドロキシアミジノ)−エチル;ニトロ;カルボン酸;置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル;スルホンアミド、例えばN−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−1−スルホニル;アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ;アルキルスルホニルアルキルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ;アシルアミノ(別名アルキルカルボニルアミノ)、例えばアセチルアミノ;アシルアルキルアミノ、例えばアセチルメチルアミノ;アルキルカルボニルアミノアルキル、例えばメチルカルボニルアミノメチル;アルキルアミノカルボニルアルキル、例えばメチルアミノカルボニルメチル;アルキルカルボニル−N−アルキルアミノ、例えばメチルカルボニル−N−メチルアミノ;[1,3]ジオキソロ;置換[1,3]ジオキソロ、例えば2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ;アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル;カルバモイル(別名アミノカルボニル);置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルまたはアルコキシアルキル−置換カルバモイル(別名アルコキシアルキルアミノカルボニル)、例えば2−メトキシエチルカルバモイルからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されている。ヘテロ環基はまた他の置換または非置換ヘテロ環、好ましくは4−7員環、例えば1H−テトラゾリル(特に1H−テトラゾール−5−イル)、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、トリアゾロニル、メチルイミダゾリルまたはモルホリノで置換されていてよい。ヘテロ環基はまたここで定義するヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。
一つの態様において、Rはヘテロシクリル(heterocycyl)である。他の態様において、Rは、ヘテロアリールであるヘテロシクリル(heterocycyl)である。一つの態様において、該ヘテロシクリル(heterocycyl)またはヘテロアリールは、1個または2個の環ヘテロ原子が窒素原子である単環式6員環である。好ましい態様において、Rは1個または2個の環ヘテロ原子が窒素原子である単環式6員ヘテロアリールである。一つの態様において、Rはピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、その各々は非置換または置換である。一つの態様において、Rはピリジルまたはピリミジニルであり、その各々は非置換または置換である。一つの態様において、Rは非置換または置換ピリジル(特にピリド−3−イルまたはピリジル−5−イル)である。他の態様において、Rは非置換または置換ピリミジニル(特にピリミジン−5−イル)である。
一つの態様において、該ピリミジニル(特にピリミジン−5−イル)は非置換であるか、または好ましくは置換されている。置換されているとき、該ピリミジニルは好ましくはピリミジン環の2位、4位または2位と4位を置換されている。典型的に、モノ−置換であるとき、ピリミジン環は2位を置換されており、ジ−置換であるとき、2位と4位を置換されている。
置換されているとき、該ピリミジニルは:
ジ−低級アルキルアミノ、ジ−アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、シクロアミノ
から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
一つの態様において、Rについてのヘテロシクリルまたはヘテロアリールはピリジル、特にピリド−3−イルまたはピリド−5−イルである − これらの用語の両方ともピリジン環が式(I)の分子の残りのイミダゾキノリノン部分に、1と数えられるピリジン環の窒素原子から開始して、ピリジン環の3番目の原子または5番目の原子であるピリジン炭素原子で結合していることを意味する。一つの態様において、該ピリジル(好ましくはピリド−3−イルまたはピリド−5−イル)は非置換であるか、または好ましくは置換されている。置換されているとき、該ピリジニルは好ましくはピリジン環の5位、6位、または5位と6位を置換されている(ピリジン−3−イルである場合)。
置換されているとき、該ピリジルは:
低級アルキル、低級−アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ベンジルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシフルオロアルキル、アミノアルキル、アルキル−スルホニル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、N−アルキル−N−シクロアルキルアミノ、ハロ、重水素化アルコキシ−アルキル、ハロアルコキシ、シクロアミノ、環状エーテル−置換アミノ、ヒドロキシ−シクロアミノ、低級アルコキシ−シクロアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノ−ハロ低級アルキル、重水素化低級アルキルアミノ、シアノアルキル、シアノシクロアルキル、カルバモイル、ピペラジニル、アルキルスルホンアミド、ジアルキルスルホンアミド、アルキルスルホンアミドアルキル、ジアルキルスルホンアミド(アルキル)、3H−テトラゾール−5−イル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニル−N−アルキルアミノ、ニトロ、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、モルホリニル、1H−ピラゾリル、低級アルキル置換(1H−イミダゾール−1−イル)
から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
一つの態様において、Rについての特に好ましい非置換または置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは次のものから選択される:
ピリジル、例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イル;特にピリド−3−イル;
アルキルピリジル、特に低級アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、2−、3−または4−メチルピリジル、特に2−メチルピリジルまたは3−メチルピリジル、特に2−メチルピリド−5−イルまたは3−メチルピリド−5−イル;
アルコキシピリジル、特に低級−アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、2−、3−または4−メトキシピリジル、特に2−メトキシピリジルまたは3−メトキシピリジル(特に2−メトキシピリジン−5−イル、3−メトキシピリジン−5−イル);エトキシピリジル、例えば、2−、3−または4−エトキシピリジル特に2−エトキシピリジルまたは3−エトキシピリジル(特に3−エトキシピリド−5−イル、2−エトキシピリド−5−イル、2−エトキシピリド−4−イル);プロポキシピリジル、例えばn−プロポキシピリジルまたはイソプロポキシピリジル(特に6−(n−プロポキシ)ピリド−3−イルまたは3−(イソプロポキシ)ピリジン−5−イルまたは2−(イソプロポキシ)ピリジン−4−イル);
シクロアルコキシピリジル、例えばシクロブトキシ−ピリジル、特に3−シクロブトキシ−ピリジル(特に3−シクロブトキシ−ピリド−5−イル);
(ハロアルコキシ)ピリジル、例えば(ハロ−イソプロポキシ)ピリジル、例えば3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−ピリジル(特に3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−ピリド−5−イル)または3−(2−フルオロエタン−1−イルオキシ)−ピリジル(特に3−(2−フルオロエタン−1−イルオキシ)−ピリド−5−イル)または3−(ジフルオロメチルオキシ)−ピリジル(特に3−(ジフルオロメチルオキシ)−ピリド−5−イル);
シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、特に2−シクロプロピルメトキシ−ピリジル(特に2−シクロプロピルメトキシ−ピリド−5−イル);
アルコキシアルキルピリジル、例えばエトキシメチルピリジル、2−メトキシメチルピリジル(特に2−メトキシメチルピリド−5−イル)または3−メトキシメチルピリジル(特に3−メトキシメチルピリド−5−イル)または3−(2−メトキシ−プロプ−2−イル)ピリジル(特に3−(2−メトキシ−プロプ−2−イル)ピリド−5−イルまたは3−(2−エトキシ−プロプ−2−イル)ピリジル(特に3−(2−エトキシ−プロプ−2−イル)ピリド−5−イル;
アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば3−(2−メトキシエトキシ)ピリジルまたは2−(2−メトキシエトキシ)ピリジル(特に3−(2−メトキシエトキシ)ピリド−5−イルまたは2−(2−メトキシエトキシ)ピリド−5−イル);
(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル、特に(低級アルキル)(低級アルコキシアルコキシ)ピリジル、例えば(メチル)(メトキシエトキシ)ピリジル、例えば(2−メチル)−(3−(2−メトキシエトキシ))ピリジル(特に(2−メチル)−(3−(2−メトキシエトキシ))ピリド−5−イル;
ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば2−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは3−ベンジルオキシプロポキシピリジル(特に2−ベンジルオキシエトキシピリド−5−イルまたは3−ベンジルオキシプロポキシピリド−5−イル);
ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジル、特に2−(ヒドロキシメチル)−ピリジル(特に2−ヒドロキシメチルピリド−5−イル)またはヒドロキシエチルピリジル、特に3−(1−ヒドロキシエチル)−ピリジル(特に3−(1−ヒドロキシエチル)ピリド−5−イル)またはヒドロキシペンチルピリジル(別称1−ヒドロキシ−1−エチル−プロピル)、例えば3−(3−ヒドロキシペンチル)−ピリジル特に3−(3−ヒドロキシペント−3−イル)ピリジル(特に3−(3−ヒドロキシペント−3−イル)ピリド−5−イル)またはヒドロキシプロピルピリジル、特に3−(2−ヒドロキシプロプ−2−イル)−ピリジル(特に3−(2−ヒドロキシプロプ−2−イル)ピリド−5−イル)またはヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルピリジル、特に3−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジル(特に3−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)ピリド−5−イル);
ヒドロキシシクロアルキルピリジル、例えばヒドロキシ低級シクロアルキルピリジル、特に3−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−ピリジル(特に3−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−ピリド−5−イル);
ヒドロキシフルオロアルキルピリジル、例えばヒドロキシフルオロプロピルピリジル、特に3−(1,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロプ−2−イル)−ピリジル(特に3−(1,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロプ−2−イル)ピリド−5−イル)
アミノアルキルピリジル、例えばアミノメチルピリジル、特に3−(アミノメチル)−ピリジル(特に3−アミノメチルピリド−5−イル);
アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に3−メタンスルホニルピリジル(特に3−メタンスルホニルピリド−5−イル);
ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば2−(2−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル(特に2−(2−ヒドロキシエトキシ)−ピリド−5−イルまたは2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−ピリド−5−イル);
アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に2−メトキシカルボニル−ピリジル(特に2−メトキシカルボニル−ピリド−5−イル);
アミノピリジル、例えば2−または3−アミノピリジル(特に2−アミノピリド−5−イルまたは3−アミノピリド−5−イル);
アルキルアミノピリジル、例えば低級アルキルアミノピリジル、特にメチルアミノピリジル、例えば2−メチルアミノピリジル、3−メチルアミノピリジルまたはエチルアミノピリジル、例えば2−エチルアミノピリジル(特に2−メチルアミノピリド−5−イル、3−メチルアミノピリド−5−イルまたは3−エチルアミノピリド−5−イル)またはイソプロピルアミノピリジル、例えば3−イソプロピルアミノピリジル(特に3−イソプロピルアミノピリド−5−イル;
ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば2−、3−または4−ジメチルアミノピリジル、特に2−ジメチルアミノピリジルまたは3−ジメチルアミノピリジル(特に2−ジメチルアミノピリド−5−イルまたは3−ジメチルアミノピリド−5−イル)または例えば2−、3−または4−ジエチルアミノピリジル、特に2−ジエチルアミノピリジルまたは3−ジエチルアミノピリジル(特に2−ジエチルアミノピリド−5−イルまたは3−ジエチルアミノピリド−5−イル)または例えば2−、3−または4−エチルメチルアミノピリジル特に2−エチルメチルアミノピリジル(特に2−エチルメチルアミノピリド−5−イルまたは3−エチルメチルアミノピリジル(特に3−エチルメチルアミノピリド−5−イル)または例えば2−、3−または4−イソプロピルメチルアミノピリジル、特に2−イソプロピルメチルアミノピリジルまたは3−イソプロピルメチルアミノピリジル(特に2−イソプロピルメチルアミノピリド−5−イルまたは3−イソプロピルメチルアミノピリド−5−イル;
シクロアルキルアミノピリジル、例えばシクロ低級アルキルアミノピリジル、特にシクロブチルアミノピリジル、例えば3−シクロブチルアミノピリジルまたは(特に3−メチルアミノピリド−5−イル);
(N−アルキル−N−シクロアルキルアミノ)ピリジル、例えば(N−低級アルキル−N−シクロ低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(N−メチル−N−シクロブチルアミノ)ピリジル、例えば3−(N−メチル−N−シクロブチルアミノ)ピリジルまたは(特に3−(N−メチル−N−シクロブチルアミノ)ピリド−5−イル);
(アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(アミノ)ピリジル、特に(メチル)(アミノ)ピリジル、例えば2−メチル−3−アミノ−ピリジル(特に2−メチル−3−アミノ−ピリド−5−イル)または(エチル)(アミノ)ピリジル、例えば2−エチル−3−アミノ−ピリジル(特に2−エチル−3−アミノ−ピリド−5−イル);
(ハロ)(アミノ)ピリジル、例えば(フルオロ)(アミノ)ピリジル、特に3−フルオロ−2−アミノ−ピリジル(特に3−フルオロ−2−アミノ−ピリド−5−イル)、2−フルオロ−3−アミノ−ピリジル(特に2−フルオロ−3−アミノ−ピリド−5−イル)、3−クロロ−2−アミノ−ピリジル(特に3−クロロ−2−アミノ−ピリド−5−イル)または2−クロロ−3−アミノ−ピリジル(特に2−クロロ−3−アミノ−ピリド−5−イル);
(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(ハロ)(低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(フルオロ)(メチルアミノ)ピリジル、例えば3−フルオロ−2−メチルアミノ−ピリジル(特に3−フルオロ−2−メチルアミノ−ピリド−5−イル)、2−フルオロ−3−メチルアミノ−ピリジル(特に2−フルオロ−3−メチルアミノ−ピリド−5−イル)、2−フルオロ−3−エチルアミノ−ピリジル(特に2−フルオロ−3−エチルアミノ−ピリド−5−イル)、3−クロロ−2−メチルアミノ−ピリジル(特に3−クロロ−2−メチルアミノ−ピリド−5−イル)、3−クロロ−2−エチルアミノ−ピリジル(特に3−クロロ−2−エチルアミノ−ピリド−5−イル)または2−クロロ−3−エチルアミノ−ピリジル(特に2−クロロ−3−エチルアミノ−ピリド−5−イル);
(ハロ)(ジアルキルアミノ)ピリジル、例えば(ハロ)(ジ−低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(フルオロ)(ジメチルアミノ)ピリジル、例えば2−フルオロ−3−ジメチルアミノ−ピリジル(特に2−フルオロ−3−ジメチルアミノ−ピリド−5−イル);
(ハロ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(ハロ)(ヒドロキシ低級アルキル)ピリジル、特に(クロロ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば3−クロロ−2−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に3−クロロ−2−ヒドロキシメチル−ピリド−5−イル)
(アルコキシ)(アルキル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチル)ピリジル、例えば3−メトキシ−2−メチル−ピリジル(特に3−メトキシ−2−メチル−ピリド−5−イル)、(エトキシ)(メチル)ピリジル、例えば3−エトキシ−2−メチル−ピリジル(特に3−エトキシ−2−メチル−ピリド−5−イル)または例えば(プロポキシ)(メチル)ピリジル、例えば3−プロポキシ−2−メチル−ピリジル(特に3−プロポキシ−2−メチル−ピリド−5−イル)または例えば(プロポキシ)(エチル)ピリジル、例えば3−プロポキシ−2−エチル−ピリジル(特に3−プロポキシ−2−エチル−ピリド−5−イル)または例えば(エトキシ)(エチル)ピリジル、例えば3−エトキシ−2−エチル−ピリジル(特に3−エトキシ−2−エチル−ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル、例えば(プロポキシ)(メトキシ)ピリジル、例えば3−プロポキシ−2−メトキシ−ピリジル(特に3−プロポキシ−2−メトキシ−ピリド−5−イル);または例えば(プロポキシ)(エトキシ)ピリジル、例えば3−プロポキシ−2−エトキシ−ピリジル(特に3−プロポキシ−2−エトキシ−ピリド−5−イル)または例えば(メトキシ)(メトキシ)ピリジル、例えば3−メトキシ−2−メトキシ−ピリジル(特に3−メトキシ−2−メトキシ−ピリド−5−イル)または例えば(エトキシ)(メトキシ)ピリジル、例えば3−エトキシ−2−メトキシ−ピリジル(特に3−エトキシ−2−メトキシ−ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(アルコキシアルキル)ピリジル、例えば(イソプロポキシ)(メトキシメチル)ピリジル、例えば3−イソプロポキシ−2−メトキシメチル−ピリジル(特に3−イソプロポキシ−2−メトキシメチル−ピリド−5−イル)または(メトキシ)(メトキシメチル)ピリジル、例えば3−メトキシ−2−メトキシメチル−ピリジルまたは2−メトキシ−3−メトキシメチル−ピリジル(特に3−メトキシ−2−メトキシメチル−ピリド−5−イルまたは2−メトキシ−3−メトキシメチル−ピリド−5−イル)または(メトキシ)(エトキシメチル)ピリジル、例えば3−メトキシ−2−エトキシメチル−ピリジル(特に3−メトキシ−2−エトキシメチル−ピリド−5−イル)または(エトキシ)(メトキシメチル)ピリジル、例えば3−エトキシ−2−メトキシメチル−ピリジル(特に3−エトキシ−2−メトキシメチル−ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(重水素化アルコキシ−アルキル)ピリジル、例えば(エトキシ)(三重水素化メトキシメチル)ピリジル、例えば3−エトキシ−2−三重水素化メトキシメチル−ピリジル(特に3−エトキシ−2−三重水素化メトキシメチル−ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(イソプロポキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば3−イソプロポキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に3−イソプロポキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリド−5−イル)または(メトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば3−メトキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に3−メトキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリド−5−イル)または2−メトキシ−3−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に2−メトキシ−3−ヒドロキシメチル−ピリド−5−イル)または(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば3−エトキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に3−エトキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリド−5−イル);
(ハロアルコキシ)(アルキル)ピリジル、例えば(ハロ−イソプロポキシ)(メチル)ピリジル、例えば3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−2−(メチル)−ピリジル(特に3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−2−(メチル)−ピリド−5−イル);
(ハロアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(ハロ−イソプロポキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−ピリジル(特に3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−ピリド−5−イル);
(アルコキシアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、特に(低級アルコキシ低級アルコキシ)(ヒドロキシ低級アルキル)ピリジル、例えば(メトキシエトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば3−メトキシエトキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に3−メトキシエトキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリド−5−イル);
(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(メチル)(エチルアミノ)ピリジル、例えば2−メチル−3−エチルアミノ−ピリジル(特に2−メチル−3−エチルアミノ−ピリド−5−イル)または(メチル)(メチルアミノ)ピリジル、例えば3−メチル−2−メチルアミノ−ピリジル(特に3−メチル−2−メチルアミノ−ピリド−5−イル)または(エチル)(エチルアミノ)ピリジル、例えば2−エチル−3−エチルアミノ−ピリジル(特に2−メチル−3−エチルアミノ−ピリド−5−イル)または(エチル)(イソプロピルアミノ)ピリジル、例えば2−エチル−3−イソプロピルアミノ−ピリジル(特に2−エチル−3−イソプロピルアミノ−ピリド−5−イル);
(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(ジ−低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(メチル)(N−メチル−N−エチルアミノ)ピリジル、例えば2−メチル−3−(N−メチル−N−エチルアミノ)−ピリジル(特に2−メチル−3−(N−メチル−N−エチルアミノ)−ピリド−5−イル)または(メチル)(N,N−ジメチルアミノ)ピリジル、例えば2−メチル−3−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジル(特に2−メチル−3−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリド−5−イル);
シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に2−アゼチジン−1−イル−ピリジニル(特に2−アゼチジン−1−イル−ピリジン−5−イル)または3−アゼチジン−1−イル−ピリジニル(特に3−アゼチジン−1−イル−ピリジン−5−イル)またはピロリジニルピリジル、特に2−ピロリジニル−1−イル−ピリジニル(特に2−ピロリジニル−1−イル−ピリジン−5−イル);
環状エーテル−置換アミノ−ピリジル、例えばテトラヒドロ−ピラニルアミノ−ピリジル、特に2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ピリジル(特に2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)ピリジル−5−イル;
ヒドロキシ−シクロアミノピリジル、例えばヒドロキシ−ピロリジニルピリジル、例えば3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル−ピリジニル(特に6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、より具体的に、6−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルまたは6−((S)3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル;
低級アルコキシ−シクロアミノピリジル、例えばメトキシ−ピロリジニルピリジル、例えば3−メトキシ−ピロリジン−1−イル−ピリジニル(特に6−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、より具体的に、6−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルまたは6−((S)3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル;
ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル(特に2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリド−5−イル);
(アルキル)(ヒドロキシ)ピリジル、特に(低級アルキル)(ヒドロキシ)ピリジル、例えば2−(メチル)−3−(ヒドロキシ)−ピリジル(特に2−(メチル)−3−(ヒドロキシ)−ピリド−5−イル)または2−(エチル)−3−(ヒドロキシ)−ピリジル(特に2−(エチル)−3−(ヒドロキシ)−ピリド−5−イル);
(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、特に(ヒドロキシ低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル、例えば2−(ヒドロキシメチル)−3−(エチルアミノ)−ピリジル(特に2−(ヒドロキシメチル)−3−(エチルアミノ)−ピリド−5−イル)または例えば(ヒドロキシメチル)(メチルアミノ)−ピリジル、例えば2−(ヒドロキシメチル)−3−(メチルアミノ)−ピリジル(特に2−(ヒドロキシメチル)−3−(メチルアミノ)−ピリド−5−イル) 3−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−ピリジル(特に3−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−ピリド−5−イル);
(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル、特に(ヒドロキシ低級アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(アミノ)−ピリジル、例えば3−(ヒドロキシメチル)−2−(アミノ)−ピリジル(特に3−(ヒドロキシメチル)−2−(アミノ)−ピリド−5−イル);
(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、特に(低級アルコキシ低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル、例えば2−(メトキシメチル)−3−(エチルアミノ)−ピリジル(特に2−(メトキシメチル)−3−(エチルアミノ)−ピリド−5−イル)または例えば(メトキシメチル)(メチルアミノ)−ピリジル、例えば2−(メトキシメチル)−3−(メチルアミノ)−ピリジル(特に2−(メトキシメチル)−3−(メチルアミノ)−ピリド−5−イルまたは、例えば(エトキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル、例えば3−(エトキシメチル)−2−(エチルアミノ)−ピリジル(特に3−(エトキシメチル)−2−(メチルアミノ)−ピリド−5−イル;
(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル、特に(アルコキシ低級アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(エトキシメチル)(アミノ)−ピリジル、例えば3−(エトキシメチル)−2−(アミノ)−ピリジル(特に3−(エトキシメチル)−2−(アミノ)−ピリド−5−イル)または(メトキシメチル)(アミノ)−ピリジル、例えば3−(メトキシメチル)−2−(アミノ)−ピリジル(特に3−(メトキシメチル)−2−(アミノ)−ピリド−5−イル);
アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に2−アミノ−3−トリフルオロメチル−ピリジル(特に2−アミノ−3−トリフルオロメチル−ピリド−5−イル);
アルキルアミノ−ハロアルキル−ピリジル、例えば低級アルキルアミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばメチルアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に2−メチルアミノ−3−トリフルオロメチル−ピリジル(特に2−メチルアミノ−3−トリフルオロメチル−ピリド−5−イル)または例えばエチルアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に2−エチルアミノ−3−トリフルオロメチル−ピリジル(特に2−エチルアミノ−3−トリフルオロメチル−ピリド−5−イル);
ハロアルキル−重水素化低級アルキルアミノ−ピリジル、例えばトリフルオロメチル−三重水素化メチルアミノ−ピリジル、特に3−トリフルオロメチル−2−三重水素化メチルアミノ−ピリジル(特に3−トリフルオロメチル−2−三重水素化メチルアミノ−ピリド−5−イル);
ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アルキルピリジル、特に、2−、3−または4−トリフルオロメチルピリジル、最も特別には2−トリフルオロメチルピリジル(特に2−トリフルオロメチルピリド−5−イル);
シアノアルキルピリジニル、特にシアノ低級アルキルピリジル、特に、シアノプロピルピリジル、最も特別には2−シアノプロプ−2−イルピリジル(特に3−(2−シアノプロプ−2−イル)−ピリド−5−イル);
シアノシクロアルキルピリジニル、特にシアノ低級シクロアルキルピリジル、特に、シアノシクロブチルピリジル、最も特別には1−シアノシクロブチルピリジル(特に3−(1−シアノシクロブチル)−ピリド−5−イル);
ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に2−フルオロピリジル(特に2−フルオロピリド−3−イルまたは2−フルオロピリド−4−イル);
ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば3−フルオロ−2−メトキシ−ピリジル(特に3−フルオロ−2−メトキシ−ピリド−5−イル);
カルバモイルピリジル、特に2−(カルバモイル)ピリジル(特に2−(カルバモイル)ピリド−5−イル);アルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に2−(メチルカルバモイル)ピリジル(特に2−(メチルカルバモイル)ピリド−5−イル);
ピペラジニルピリジル、例えば1−ピペラジニルピリジル、特に2−(1−ピペラジニル)ピリジル(特に2−(1−ピペラジニル)ピリド−5−イル);N−アルキルピペラジニルピリジル、例えばN−低級アルキルピペラジニルピリジル、例えばN−メチルピペラジニルピリジル、特に2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリジル(特に2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリド−5−イル);
アルキルスルホンアミドピリジル、例えば低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にメチルスルホンアミドピリジル、例えば3−(メチルスルホンアミド)ピリジル(特に3−(メチルスルホンアミド)−ピリジン−5−イル);
ジアルキルスルホンアミドピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にジメチルスルホンアミドピリジル、例えば3−(ジメチルスルホンアミド)ピリジル(特に3−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジン−5−イル);
(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル、例えば(低級アルキルスルホンアミド)(低級アルキル)ピリジル、特に(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル、例えば3−(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル(特に3−(メチルスルホンアミド)−2−メチルピリジン−5−イル);
(アルキルスルホンアミド)(ハロ)ピリジル、例えば(低級アルキルスルホンアミド)(クロロ)ピリジル、特に(メチルスルホンアミド)(クロロ)ピリジル、例えば3−(メチルスルホンアミド)(クロロ)ピリジル(特に3−(メチルスルホンアミド)−2−クロロ−ピリジン−5−イル);
(アルキルスルホンアミドアルキル)ピリジル、例えば(低級アルキルスルホンアミド−低級アルキル)ピリジル、特に(メチルスルホンアミドメチル)ピリジル、例えば3−(メチルスルホンアミドメチル)ピリジル(特に3−(メチルスルホンアミドメチル)−ピリジン−5−イル);
ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミド(低級アルキル)ピリジル、特にジメチルスルホンアミド(メチル)ピリジル、例えば3−(ジメチルスルホンアミド)(2−メチル)ピリジル(特に3−(ジメチルスルホンアミド)−(2−メチル)−ピリジン−5−イル);
3H−テトラゾール−5−イルピリジル、例えば2−(3H−テトラゾール−5−イル)ピリジル(特に2−(3H−テトラゾール−5−イル)ピリド−5−イル);
アルキルカルボニルアミノアルキルピリジル、例えば低級アルキルカルボニルアミノ低級アルキル)ピリジル、例えばメチルカルボニルアミノメチルピリジル、特に3−メチルカルボニルアミノメチルピリジル(特に3−メチルカルボニルアミノメチルピリド−5−イル);
(ハロ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(ハロ)(低級アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(クロロ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、特に2−(クロロ)−3−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル(特に2−(クロロ)−3−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは2−(エトキシ)−3−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−5−イルまたは2−(エトキシ)−3−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(アルキルカルボニル−N−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニル−N−低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリジルまたは2−(エトキシ)−3−(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリド−5−イルまたは2−(エトキシ)−3−(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(メトキシ)(ニトロ)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(ニトロ)−ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(ニトロ)−ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(シアノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(シアノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(シアノ)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(シアノ)−ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(シアノ)−ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノ)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(アミノ)−ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(アミノ)−ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(エチルアミノ)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(エチルアミノ)ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(エチルアミノ)ピリド−5−イル;
(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ低級アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシメチル)(メチルアミノ)ピリジル、特に3−(メトキシメチル)−2−(メチルアミノ)ピリジル(特に3−(メトキシメチル)−2−(メチルアミノ)ピリド−5−イル)または(メトキシメチル)(エチルアミノ)ピリジル、特に3−(メトキシメチル)−2−(エチルアミノ)ピリジル(特に3−(メトキシメチル)−2−(エチルアミノ)ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(メチルアミノカルボニル)ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(メチルアミノカルボニル)ピリド−5−イル;
アルキルアミノカルボニルアルキルピリジル、例えば低級アルキルアミノカルボニル低級アルキルピリジル、例えばメチルアミノカルボニルメチルピリジル、特に3−メチルアミノカルボニルメチルピリジル(特に3−メチルアミノカルボニルメチルピリド−5−イル;
(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、特に2−(アミノ)−3−(メチルアミノカルボニル)ピリジル(特に2−(アミノ)−3−(メチルアミノカルボニル)ピリド−5−イル)または(アミノ)(エチルアミノカルボニル)ピリジル、特に2−(アミノ)−3−(エチルアミノカルボニル)ピリジル(特に2−(アミノ)−3−(エチルアミノカルボニル)ピリド−5−イル)または(アミノ)(イソプロピルアミノカルボニル)ピリジル、特に2−(アミノ)−3−(イソプロピルアミノカルボニル)ピリジル(特に2−(アミノ)−3−(イソプロピルアミノカルボニル)ピリド−5−イル);
(アミノ)(アルコキシアルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えばアミノ)(低級アルコキシ低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(メトキシエチルアミノカルボニル)ピリジル、特に2−(アミノ)−3−(2−メトキシエチルアミノカルボニル)ピリジル(特に2−(アミノ)−3−(2−メトキシエチルアミノカルボニル)ピリド−5−イル)
(アルキルアミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルキルアミノ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メチルアミノ)(エチルアミノカルボニル)ピリジル、特に2−(メチルアミノ)−3−(エチルアミノカルボニル)ピリジル(特に2−(メチルアミノ)−3−(エチルアミノカルボニル)ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(アミノカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノカルボニル)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(アミノカルボニル)ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(アミノカルボニル)ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(ヒドロキシカルボニル)ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(ヒドロキシカルボニル)ピリド−5−イル;
モルホリニルピリジニル、例えばモルホリン−4−イルピリジニル、例えば3−モルホリン−4−イルピリジニル、特に3−モルホリン−4−イルピリジン−5−イル;
(1H−ピラゾリル)−ピリジニル、例えば(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリジニル、特に2−(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリジニル、特に(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−5−イル;
低級アルキル置換(1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジニル、例えばメチル−置換(1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジニル、例えば(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジニル、特に(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジン−5−イル;
ピリミジニル、特にピリミジン−5−イル;
ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば2−または4−ジメチルアミノピリミジニル、特に2−ジメチルアミノピリミジニル(特に2−ジメチルアミノピリミジン−5−イル);
アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば2−メトキシピリミジニルまたは2−エトキシピリミジニル(特に2−メトキシピリミジン−5−イルまたは2−エトキシピリミジン−5−イル);
ジ−アルコキシピリミジニル、特にジ−メトキシピリミジニル、例えば2,4−ジメトキシピリミジニルまたは(特に2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル);
(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル、特に(低級アルキルアミノ)(低級アルコキシ)ピリミジニル、例えば(メチルアミノ)(メトキシ)ピリミジニルまたは(エチルアミノ)(メトキシ)ピリミジニル、例えば2−(メチルアミノ)−4−(メトキシ)ピリミジニルまたは2−(エチルアミノ)−4−(メトキシ)ピリミジニル(特に2−(メチルアミノ)−4−(メトキシ)ピリミジン−5−イルまたは2−(エチルアミノ)−4−(メトキシ)ピリミジン−5−イル);
シクロアミノピリミジニル、例えばピロリジニルピリミジニル、特に2−(ピロリジニル)ピリミジニル(特に2−(ピロリジニル)ピリミジン−5−イル);
アミノピリミジニル、特に2−アミノピリミジニル(特に2−アミノピリミジン−5−イル;
アルキルアミノピリミジニル、特に低級アルキルアミノピリミジニル、例えば2−メチルアミノピリミジニル(特に2−メチルアミノピリミジン−5−イル);
ジアルキルアミノピリミジニル、特にジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば2−ジメチルアミノピリミジニル(特に2−ジメチルアミノピリミジン−5−イル);
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル(特に1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル);
1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル(特に1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル);
ピラジニル;
ピラゾリル、例えばピラゾール−4−イル;
置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾリル(特に1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)または1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾリル(特に1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル);
キノリニル(特にキノリン−3−イル);
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル;
1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル;
1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル(特に1,3−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル、1−エチル−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イルまたは1−(2−メトキシエチル)−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル;
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、例えば(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、(2−メチル)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、(2−メトキシ)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、(2−ジメチルアミノ)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;
3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル、例えば(3−メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル;
1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、例えば1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル;
1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、例えば1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル;
2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジニル、例えば2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−6−イル、特に1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジニル、特に1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−6−イル;
3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、例えば3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル、特に4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、特に4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル;
1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、特に1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル;
2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジニル、例えば2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−7−イル、特に1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジニル、特に1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−7−イル。
他の態様において、Rについて好ましい非置換または置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは次のものから選択される:
ピリジル、例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イル;
アルキルピリジル、特に低級アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、2−、3−または4−メチルピリジル、特に2−メチルピリジルまたは3−メチルピリジル、特に2−メチルピリド−5−イルまたは3−メチルピリド−5−イル;
アルコキシピリジル、特に低級−アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、2−、3−または4−メトキシピリジル、特に2−メトキシピリジルまたは3−メトキシピリジル(特に2−メトキシピリジン−5−イル、3−メトキシピリジン−5−イル);エトキシピリジル、例えば、2−、3−または4−エトキシピリジル特に2−エトキシピリジルまたは3−エトキシピリジル(特に3−エトキシピリド−5−イル、2−エトキシピリド−5−イル、2−エトキシピリド−4−イル);プロポキシピリジル、例えばn−プロポキシピリジルまたはイソプロポキシピリジル(特に6−(n−プロポキシ)ピリド−3−イルまたは3−(イソプロポキシ)ピリジン−5−イル);
シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、特に2−シクロプロピルメトキシ−ピリジル(特に2−シクロプロピルメトキシ−ピリド−5−イル);
アルコキシアルキルピリジル、例えばエトキシメチルピリジル、2−メトキシメチルピリジル(特に2−メトキシメチルピリド−5−イル);
アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば3−(2−メトキシエトキシ)ピリジルまたは2−(2−メトキシエトキシ)ピリジル(特に3−(2−メトキシエトキシ)ピリド−5−イルまたは2−(2−メトキシエトキシ)ピリド−5−イル);
ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば2−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは3−ベンジルオキシプロポキシピリジル(特に2−ベンジルオキシエトキシピリド−5−イルまたは3−ベンジルオキシプロポキシピリド−5−イル);
ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジル、特に2−(ヒドロキシメチル)−ピリジル(特に2−ヒドロキシメチルピリド−5−イル);
アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に3−メタンスルホニルピリジル(特に3−メタンスルホニルピリド−5−イル);
ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば2−(2−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル(特に2−(2−ヒドロキシエトキシ)−ピリド−5−イルまたは2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−ピリド−5−イル);
アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に2−メトキシカルボニル−ピリジル(特に2−メトキシカルボニル−ピリド−5−イル);
アミノピリジル、例えば2−または3−アミノピリジル(特に2−アミノピリド−5−イルまたは3−アミノピリド−5−イル);
アルキルアミノピリジル、例えば低級アルキルアミノピリジル、特にメチルアミノピリジル、例えば2−メチルアミノピリジルまたはエチルアミノピリジル、例えば2−エチルアミノピリジル(特に2−メチルアミノピリド−5−イルまたは3−エチルアミノピリド−5−イル);
ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば2−、3−または4−ジメチルアミノピリジル、特に2−ジメチルアミノピリジル(特に2−ジメチルアミノピリド−5−イル)または例えば2−、3−または4−ジエチルアミノピリジル、特に2−ジエチルアミノピリジル(特に3−ジエチルアミノピリド−5−イル)または例えば2−、3−または4−エチルメチルアミノピリジル特に2−エチルメチルアミノピリジル(特に2−エチルメチルアミノピリド−5−イル);
(アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(アミノ)ピリジル、特に(メチル)(アミノ)ピリジル、例えば2−メチル−3−アミノ−ピリジル(特に2−メチル−3−アミノ−ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アミノ)ピリジル、特に(メトキシ)(アミノ)ピリジル、例えば2−メトキシ−3−アミノ−ピリジル(特に2−メトキシ−3−アミノ−ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(アルキル)ピリジル、例えば(エトキシ)(メチル)ピリジル、例えば3−エトキシ−2−メチル−ピリジル(特に3−エトキシ−2−メチル−ピリド−5−イル)または例えば(プロポキシ)(メチル)ピリジル、例えば3−プロポキシ−2−メチル−ピリジル(特に3−プロポキシ−2−メチル−ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル、例えば(プロポキシ)(メトキシ)ピリジル、例えば3−プロポキシ−2−メトキシ−ピリジル(特に3−プロポキシ−2−メトキシ−ピリド−5−イル);または例えば(プロポキシ)(エトキシ)ピリジル、例えば3−プロポキシ−2−エトキシ−ピリジル(特に3−プロポキシ−2−エトキシ−ピリド−5−イル);
(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(メチル)(エチルアミノ)ピリジル、例えば2−メチル−3−エチルアミノ−ピリジル(特に2−メチル−3−エチルアミノ−ピリド−5−イル);
(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(ジ−低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(メチル)(N−メチル−N−エチルアミノ)ピリジル、例えば2−メチル−3−(N−メチル−N−エチルアミノ)−ピリジル(特に2−メチル−3−(N−メチル−N−エチルアミノ)−ピリド−5−イル)
シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に2−アゼチジン−1−イル−ピリジニル(特に2−アゼチジン−1−イル−ピリジン−5−イル);
ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル(特に2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリド−5−イル);アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に2−アミノ−3−トリフルオロメチル−ピリジル(特に2−アミノ−3−トリフルオロメチル−ピリド−5−イル);
ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アルキルピリジル、特に、2−、3−または4−トリフルオロメチルピリジル、最も特別には2−トリフルオロメチルピリジル(特に2−トリフルオロメチルピリド−5−イル);
ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に2−フルオロピリジル(特に2−フルオロピリド−3−イルまたは2−フルオロピリド−4−イル);
ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば3−フルオロ−2−メトキシ−ピリジル(特に3−フルオロ−2−メトキシ−ピリド−5−イル);
カルバモイルピリジル、特に2−(カルバモイル)ピリジル(特に2−(カルバモイル)ピリド−5−イル);アルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に2−(メチルカルバモイル)ピリジル(特に2−(メチルカルバモイル)ピリド−5−イル);
ピペラジニルピリジル、例えば1−ピペラジニルピリジル、特に2−(1−ピペラジニル)ピリジル(特に2−(1−ピペラジニル)ピリド−5−イル);N−アルキルピペラジニルピリジル、例えばN−低級アルキルピペラジニルピリジル、例えばN−メチルピペラジニルピリジル、特に2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリジル(特に2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリド−5−イル);
アルキルスルホンアミドピリジル、例えば低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にメチルスルホンアミドピリジル、例えば3−(メチルスルホンアミド)ピリジル(特に3−(メチルスルホンアミド)−ピリジン−5−イル);
ジアルキルスルホンアミドピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にジメチルスルホンアミドピリジル、例えば3−(ジメチルスルホンアミド)ピリジル(特に3−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジン−5−イル);
(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル、例えば(低級アルキルスルホンアミド)(低級アルキル)ピリジル、特に(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル、例えば3−(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル(特に3−(メチルスルホンアミド)−2−メチルピリジン−5−イル);
ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミド(低級アルキル)ピリジル、特にジメチルスルホンアミド(メチル)ピリジル、例えば3−(ジメチルスルホンアミド)(2−メチル)ピリジル(特に3−(ジメチルスルホンアミド)−(2−メチル)−ピリジン−5−イル);3H−テトラゾール−5−イルピリジル、例えば2−(3H−テトラゾール−5−イル)ピリジル(特に2−(3H−テトラゾール−5−イル)ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは2−(エトキシ)−3−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−5−イルまたは2−(エトキシ)−3−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(アルキルカルボニル−N−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニル−N−低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリジルまたは2−(エトキシ)−3−(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリド−5−イルまたは2−(エトキシ)−3−(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(メトキシ)(ニトロ)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(ニトロ)−ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(ニトロ)−ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(シアノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(シアノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(シアノ)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(シアノ)−ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(シアノ)−ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノ)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(アミノ)−ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(アミノ)−ピリド−5−イル);
(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(エチルアミノ)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(エチルアミノ)ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(エチルアミノ)ピリド−5−イル;
(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(メチルアミノカルボニル)ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(メチルアミノカルボニル)ピリド−5−イル;
(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、特に2−(メトキシ)−3−(ヒドロキシカルボニル)ピリジル(特に2−(メトキシ)−3−(ヒドロキシカルボニル)ピリド−5−イル;
ピリミジニル、特にピリミジン−5−イル;
ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば2−または4−ジメチルアミノピリミジニル、特に2−ジメチルアミノピリミジニル(特に2−ジメチルアミノピリミジン−5−イル);
アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば2−メトキシピリミジニルまたは2−エトキシピリミジニル(特に2−メトキシピリミジン−5−イルまたは2−エトキシピリミジン−5−イル);
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル(特に1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル);
1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル(特に1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル);
ピラジニル;
ピラゾリル、例えばピラゾール−4−イル;
置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾリル(特に1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)または1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾリル(特に1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル);
キノリニル(特にキノリン−3−イル);
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル;
1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル;
1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル(特に1,3−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル、1−エチル−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イルまたは1−(2−メトキシエチル)−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル;
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、例えば(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、(2−メチル)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、(2−メトキシ)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、(2−ジメチルアミノ)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;
3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル、例えば(3−メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル。
一つの態様において、Rは次のものから選択される:
ピリジル、2−メチルピリジル、3−メチルピリジル、2−メトキシピリジニル、3−メトキシピリジニル、3−エトキシピリジル、2−エトキシピリジル、2−エトキシピリジル、6−(n−プロポキシ)ピリジルまたは3−(イソプロポキシ)ピリジニルまたは2−(イソプロポキシ)ピリジニル、3−シクロブトキシ−ピリジル、3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−ピリジル、3−(2−フルオロエタン−1−イルオキシ)−ピリジル、3−(ジフルオロメチルオキシ)−ピリジル、2−シクロプロピルメトキシ−ピリジル、2−メトキシメチルピリジル、3−メトキシメチルピリジル、3−(2−メトキシ−プロプ−2−イル)ピリジル、3−(2−エトキシ−プロプ−2−イル)ピリジル、3−(2−メトキシエトキシ)ピリジル、2−(2−メトキシエトキシ)ピリジル、(2−メチル)−(3−(2−メトキシエトキシ))ピリジル、2−ベンジルオキシエトキシピリジル、3−ベンジルオキシプロポキシピリジル、2−ヒドロキシメチルピリジル、3−(1−ヒドロキシエチル)ピリジル、3−(3−ヒドロキシペント−3−イル)ピリジル、3−(2−ヒドロキシプロプ−2−イル)ピリジル、3−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)ピリジル、3−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−ピリジル、3−(1,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロプ−2−イル)ピリジル、3−アミノメチルピリジル、3−メタンスルホニルピリジル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)−ピリジル、2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル、2−メトキシカルボニル−ピリジル、2−アミノピリジルまたは3−アミノピリジル、2−メチルアミノピリジル、3−メチルアミノピリジル、3−エチルアミノピリジル、3−イソプロピルアミノピリジル、2−ジメチルアミノピリジルまたは3−ジメチルアミノピリジル、2−ジエチルアミノピリジル、3−ジエチルアミノピリジル、2−エチルメチルアミノピリジル、3−エチルメチルアミノピリジル、2−イソプロピルメチルアミノピリジル、3−イソプロピルメチルアミノピリジル、3−メチルアミノピリジル、3−(N−メチル−N−シクロブチルアミノ)ピリジル、2−メチル−3−アミノ−ピリジル、2−エチル−3−アミノ−ピリジル、3−フルオロ−2−アミノ−ピリジル、2−フルオロ−3−アミノ−ピリジル、3−クロロ−2−アミノ−ピリジル、2−クロロ−3−アミノ−ピリジル、3−フルオロ−2−メチルアミノ−ピリジル、2−フルオロ−3−メチルアミノ−ピリジル、2−フルオロ−3−エチルアミノ−ピリジル、3−クロロ−2−メチルアミノ−ピリジル、3−クロロ−2−エチルアミノ−ピリジル、2−クロロ−3−エチルアミノ−ピリジル、2−フルオロ−3−ジメチルアミノ−ピリジル、3−クロロ−2−ヒドロキシメチル−ピリジル、3−エトキシ−2−メチル−ピリジル、3−プロポキシ−2−メチル−ピリジル、3−プロポキシ−2−エチル−ピリジル、3−エトキシ−2−エチル−ピリジル、3−プロポキシ−2−メトキシ−ピリジル、3−プロポキシ−2−エトキシ−ピリジル、3−メトキシ−2−メトキシ−ピリジル、3−エトキシ−2−メトキシ−ピリジル、3−イソプロポキシ−2−メトキシメチル−ピリジル、3−メトキシ−2−メトキシメチル−ピリジル、2−メトキシ−3−メトキシメチル−ピリジル、3−メトキシ−2−エトキシメチル−ピリジル、3−エトキシ−2−メトキシメチル−ピリジル、3−エトキシ−2−三重水素化メトキシメチル−ピリジル、3−イソプロポキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリジル、3−メトキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリジル、2−メトキシ−3−ヒドロキシメチル−ピリジル、3−エトキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリジル、3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−2−(メチル)−ピリジル、3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−ピリジル、3−メトキシエトキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリジル、2−メチル−3−エチルアミノ−ピリジル、3−メチル−2−メチルアミノ−ピリジル、2−メチル−3−エチルアミノ−ピリジル、2−エチル−3−イソプロピルアミノ−ピリジル、2−メチル−3−(N−メチル−N−エチルアミノ)−ピリジル、2−メチル−3−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジル、3−アゼチジン−1−イル−ピリジニル、2−ピロリジニル−1−イル−ピリジニル、2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)ピリジルイル、6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジニル、6−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジニル、6−((S)3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジニル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル、2−(メチル)−3−(ヒドロキシ)−ピリジル、2−(エチル)−3−(ヒドロキシ)−ピリジル、2−(ヒドロキシメチル)−3−(エチルアミノ)−ピリジル、2−(ヒドロキシメチル)−3−(メチルアミノ)−ピリジル、3−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−ピリジル、3−(ヒドロキシメチル)−2−(アミノ)−ピリジル、2−(メトキシメチル)−3−(エチルアミノ)−ピリジル、2−(メトキシメチル)−3−(メチルアミノ)−ピリジル、3−(エトキシメチル)−2−(メチルアミノ)−ピリジル、3−(エトキシメチル)−2−(アミノ)−ピリジル、3−(メトキシメチル)−2−(アミノ)−ピリジル、2−アミノ−3−トリフルオロメチル−ピリジル、2−メチルアミノ−3−トリフルオロメチル−ピリジル、2−エチルアミノ−3−トリフルオロメチル−ピリジル、3−トリフルオロメチル−2−三重水素化メチルアミノ−ピリジル、2−トリフルオロメチルピリジル、3−(2−シアノプロプ−2−イル)−ピリジル、3−(1−シアノシクロブチル)−ピリジル、2−フルオロピリジル、3−フルオロ−2−メトキシ−ピリジル、2−(カルバモイル)ピリジル、2−(メチルカルバモイル)ピリジル、2−(1−ピペラジニル)ピリジル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリジル、3−(メチルスルホンアミド)−ピリジニル、3−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジニル、3−(メチルスルホンアミド)−2−メチルピリジニル、3−(メチルスルホンアミド)−2−クロロ−ピリジニル、3−(メチルスルホンアミドメチル)−ピリジニル、3−(ジメチルスルホンアミド)−(2−メチル)−ピリジニル、2−(3H−テトラゾール−5−イル)ピリジル、3−メチルカルボニルアミノメチルピリジル、2−(クロロ)−3−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、2−(メトキシ)−3−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、2−(エトキシ)−3−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、2−(メトキシ)−3−(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリジル、2−(エトキシ)−3−(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリジル、2−(メトキシ)−3−(ニトロ)−ピリジル、2−(メトキシ)−3−(シアノ)−ピリジル、2−(メトキシ)−3−(アミノ)−ピリジル、2−(メトキシ)−3−(エチルアミノ)ピリジル、3−(メトキシメチル)−2−(メチルアミノ)ピリジル、3−(メトキシメチル)−2−(エチルアミノ)ピリジル、2−(メトキシ)−3−(メチルアミノカルボニル)ピリジル、3−メチルアミノカルボニルメチルピリジル、2−(アミノ)−3−(メチルアミノカルボニル)ピリジル、2−(アミノ)−3−(エチルアミノカルボニル)ピリジル、2−(アミノ)−3−(イソプロピルアミノカルボニル)ピリジル、2−(アミノ)−3−(2−メトキシエチルアミノカルボニル)ピリジル、2−(メチルアミノ)−3−(エチルアミノカルボニル)ピリジル、2−(メトキシ)−3−(アミノカルボニル)ピリジル、2−(メトキシ)−3−(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、3−モルホリン−4−イルピリジニル、(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリジニル、(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジニル、ピリミジニル、2−ジメチルアミノピリミジニル、2−メトキシピリミジニル、2−エトキシピリミジニル、2,4−ジメトキシピリミジニル、2−(メチルアミノ)−4−(メトキシ)ピリミジニル、2−(エチルアミノ)−4−(メトキシ)ピリミジニル、2−(ピロリジニル)ピリミジニル、2−アミノピリミジニル、2−メチルアミノピリミジニル、2−ジメチルアミノピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾリル、1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾリル、キノリニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、1,3−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オンイル、1−エチル−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オンイル、1−(2−メトキシエチル)−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オンイル、(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、(2−メチル)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、(2−メトキシ)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、(2−ジメチルアミノ)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、(3−メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジニル、1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジニル。
他の態様において、Rは次のものから選択される:
ピリド−3−イル、2−メチルピリド−5−イル、3−メチルピリド−5−イル、2−メトキシピリジン−5−イル、3−メトキシピリジン−5−イル、3−エトキシピリド−5−イル、2−エトキシピリド−5−イル、2−エトキシピリド−4−イル、6−(n−プロポキシ)ピリド−3−イルまたは3−(イソプロポキシ)ピリジン−5−イルまたは2−(イソプロポキシ)ピリジン−4−イル、3−シクロブトキシ−ピリド−5−イル、3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−ピリド−5−イル、3−(2−フルオロエタン−1−イルオキシ)−ピリド−5−イル、3−(ジフルオロメチルオキシ)−ピリド−5−イル、2−シクロプロピルメトキシ−ピリド−5−イル、2−メトキシメチルピリド−5−イル、3−メトキシメチルピリド−5−イル、3−(2−メトキシ−プロプ−2−イル)ピリド−5−イル、3−(2−エトキシ−プロプ−2−イル)ピリド−5−イル、3−(2−メトキシエトキシ)ピリド−5−イル、2−(2−メトキシエトキシ)ピリド−5−イル、(2−メチル)−(3−(2−メトキシエトキシ))ピリド−5−イル、2−ベンジルオキシエトキシピリド−5−イル、3−ベンジルオキシプロポキシピリド−5−イル、2−ヒドロキシメチルピリド−5−イル、3−(1−ヒドロキシエチル)ピリド−5−イル、3−(3−ヒドロキシペント−3−イル)ピリド−5−イル、3−(2−ヒドロキシプロプ−2−イル)ピリド−5−イル、3−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)ピリド−5−イル、3−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−ピリド−5−イル、3−(1,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロプ−2−イル)ピリド−5−イル、3−アミノメチルピリド−5−イル、3−メタンスルホニルピリド−5−イル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)−ピリド−5−イル、2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−ピリド−5−イル、2−メトキシカルボニル−ピリド−5−イル、2−アミノピリド−5−イルまたは3−アミノピリド−5−イル、2−メチルアミノピリド−5−イル、3−メチルアミノピリド−5−イル、3−エチルアミノピリド−5−イル、3−イソプロピルアミノピリド−5−イル、2−ジメチルアミノピリド−5−イルまたは3−ジメチルアミノピリド−5−イル、2−ジエチルアミノピリド−5−イル、3−ジエチルアミノピリド−5−イル、2−エチルメチルアミノピリド−5−イル、3−エチルメチルアミノピリド−5−イル、2−イソプロピルメチルアミノピリド−5−イル、3−イソプロピルメチルアミノピリド−5−イル、3−メチルアミノピリド−5−イル、3−(N−メチル−N−シクロブチルアミノ)ピリド−5−イル、2−メチル−3−アミノ−ピリド−5−イル、2−エチル−3−アミノ−ピリド−5−イル、3−フルオロ−2−アミノ−ピリド−5−イル、2−フルオロ−3−アミノ−ピリド−5−イル、3−クロロ−2−アミノ−ピリド−5−イル、2−クロロ−3−アミノ−ピリド−5−イル、3−フルオロ−2−メチルアミノ−ピリド−5−イル、2−フルオロ−3−メチルアミノ−ピリド−5−イル、2−フルオロ−3−エチルアミノ−ピリド−5−イル、3−クロロ−2−メチルアミノ−ピリド−5−イル、3−クロロ−2−エチルアミノ−ピリド−5−イル、2−クロロ−3−エチルアミノ−ピリド−5−イル、2−フルオロ−3−ジメチルアミノ−ピリド−5−イル、3−クロロ−2−ヒドロキシメチル−ピリド−5−イル、3−エトキシ−2−メチル−ピリド−5−イル、3−プロポキシ−2−メチル−ピリド−5−イル、3−プロポキシ−2−エチル−ピリド−5−イル、3−エトキシ−2−エチル−ピリド−5−イル、3−プロポキシ−2−メトキシ−ピリド−5−イル、3−プロポキシ−2−エトキシ−ピリド−5−イル、3−メトキシ−2−メトキシ−ピリド−5−イル、3−エトキシ−2−メトキシ−ピリド−5−イル、3−イソプロポキシ−2−メトキシメチル−ピリド−5−イル、3−メトキシ−2−メトキシメチル−ピリド−5−イル、2−メトキシ−3−メトキシメチル−ピリド−5−イル、3−メトキシ−2−エトキシメチル−ピリド−5−イル、3−エトキシ−2−メトキシメチル−ピリド−5−イル、3−エトキシ−2−三重水素化メトキシメチル−ピリド−5−イル、3−イソプロポキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリド−5−イル、3−メトキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリド−5−イル、2−メトキシ−3−ヒドロキシメチル−ピリド−5−イル、3−エトキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリド−5−イル、3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−2−(メチル)−ピリド−5−イル、3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−ピリド−5−イル、3−メトキシエトキシ−2−ヒドロキシメチル−ピリド−5−イル、2−メチル−3−エチルアミノ−ピリド−5−イル、3−メチル−2−メチルアミノ−ピリド−5−イル、2−メチル−3−エチルアミノ−ピリド−5−イル、2−エチル−3−イソプロピルアミノ−ピリド−5−イル、2−メチル−3−(N−メチル−N−エチルアミノ)−ピリド−5−イル、2−メチル−3−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリド−5−イル、3−アゼチジン−1−イル−ピリジン−5−イル、2−ピロリジニル−1−イル−ピリジン−5−イル、2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)ピリジル−5−イル、6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−((S)3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリド−5−イル、2−(メチル)−3−(ヒドロキシ)−ピリド−5−イル、2−(エチル)−3−(ヒドロキシ)−ピリド−5−イル、2−(ヒドロキシメチル)−3−(エチルアミノ)−ピリド−5−イル、2−(ヒドロキシメチル)−3−(メチルアミノ)−ピリド−5−イル、3−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−ピリド−5−イル、3−(ヒドロキシメチル)−2−(アミノ)−ピリド−5−イル、2−(メトキシメチル)−3−(エチルアミノ)−ピリド−5−イル、2−(メトキシメチル)−3−(メチルアミノ)−ピリド−5−イル、3−(エトキシメチル)−2−(メチルアミノ)−ピリド−5−イル、3−(エトキシメチル)−2−(アミノ)−ピリド−5−イル、3−(メトキシメチル)−2−(アミノ)−ピリド−5−イル、2−アミノ−3−トリフルオロメチル−ピリド−5−イル、2−メチルアミノ−3−トリフルオロメチル−ピリド−5−イル、2−エチルアミノ−3−トリフルオロメチル−ピリド−5−イル、3−トリフルオロメチル−2−三重水素化メチルアミノ−ピリド−5−イル、2−トリフルオロメチルピリド−5−イル、3−(2−シアノプロプ−2−イル)−ピリド−5−イル、3−(1−シアノシクロブチル)−ピリド−5−イル、2−フルオロピリド−3−イル、2−フルオロピリド−4−イル、3−フルオロ−2−メトキシ−ピリド−5−イル、2−(カルバモイル)ピリド−5−イル、2−(メチルカルバモイル)ピリド−5−イル、2−(1−ピペラジニル)ピリド−5−イル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリド−5−イル、3−(メチルスルホンアミド)−ピリジン−5−イル、3−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジン−5−イル、3−(メチルスルホンアミド)−2−メチルピリジン−5−イル、3−(メチルスルホンアミド)−2−クロロ−ピリジン−5−イル、3−(メチルスルホンアミドメチル)−ピリジン−5−イル、3−(ジメチルスルホンアミド)−(2−メチル)−ピリジン−5−イル、2−(3H−テトラゾール−5−イル)ピリド−5−イル、3−メチルカルボニルアミノメチルピリド−5−イル、2−(クロロ)−3−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−5−イル、2−(メトキシ)−3−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−5−イル、2−(エトキシ)−3−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−5−イル、2−(メトキシ)−3−(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリド−5−イル、2−(エトキシ)−3−(メチルカルボニル−N−メチルアミノ)ピリド−5−イル、2−(メトキシ)−3−(ニトロ)−ピリド−5−イル、2−(メトキシ)−3−(シアノ)−ピリド−5−イル、2−(メトキシ)−3−(アミノ)−ピリド−5−イル、2−(メトキシ)−3−(エチルアミノ)ピリド−5−イル、3−(メトキシメチル)−2−(メチルアミノ)ピリド−5−イル、3−(メトキシメチル)−2−(エチルアミノ)ピリド−5−イル、2−(メトキシ)−3−(メチルアミノカルボニル)ピリド−5−イル、3−メチルアミノカルボニルメチルピリド−5−イル、2−(アミノ)−3−(メチルアミノカルボニル)ピリド−5−イル、2−(アミノ)−3−(エチルアミノカルボニル)ピリド−5−イル、2−(アミノ)−3−(イソプロピルアミノカルボニル)ピリド−5−イル、2−(アミノ)−3−(2−メトキシエチルアミノカルボニル)ピリド−5−イル、2−(メチルアミノ)−3−(エチルアミノカルボニル)ピリド−5−イル、2−(メトキシ)−3−(アミノカルボニル)ピリド−5−イル、2−(メトキシ)−3−(ヒドロキシカルボニル)ピリド−5−イル、3−モルホリン−4−イルピリジン−5−イル、(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−5−イル、(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジン−5−イル、ピリミジン−5−イル、2−ジメチルアミノピリミジン−5−イル、2−メトキシピリミジン−5−イル、2−エトキシピリミジン−5−イル、2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル、2−(メチルアミノ)−4−(メトキシ)ピリミジン−5−イル、2−(エチルアミノ)−4−(メトキシ)ピリミジン−5−イル、2−(ピロリジニル)ピリミジン−5−イル、2−アミノピリミジン−5−イル、2−メチルアミノピリミジン−5−イル、2−ジメチルアミノピリミジン−5−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、ピラジニル、ピラゾール−4yl、1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル、キノリン−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1,3−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル、1−エチル−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル、1−(2−メトキシエチル)−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル、(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、(2−メチル)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、(2−メトキシ)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、(2−ジメチルアミノ)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、(3−メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−6−イル、1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−7−イル。
ここに記載した好ましい式(I)の化合物群の中で、先に規定した一般的な定義からの置換基を合理的に使用して、例えば、より一般的な定義をより具体的な定義にまたは特に好ましいとして特徴付けられた定義に置き換えてよい。
好ましい本発明の式(I)の化合物群はXがOであるものである。
他の好ましい本発明の式(I)の化合物群はYがCHであるものである。
他の好ましい本発明の式(I)の化合物群はXがOまたはSであり、YがCHであるものである。
他の好ましい本発明の式(I)の化合物群はXがOであり、YがCHであるものである。
別の本発明の式(I)の化合物群はYがNであるものである。
別の本発明の式(I)の化合物群はXがOまたはSであり、YがNであるものである。
好ましい本発明の式(I)の化合物群はXがOであり、YがNであるものである。
本発明の態様は:
XがOまたはSであり;
YがCHまたはNであり;
が非置換ピラゾリルまたは1個、2個または3個の置換基で置換されたピラゾリルであり、その置換基の少なくとも1個がアルファ位にあり、該置換基が低級アルキル;ハロ;ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、ヒドロキシカルボニル低級アルキル、ジアルキルアミノカルボニル低級アルキル、シクロアミノカルボニル低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキル、ピペラジンカルボニル低級アルキルまたはアルキル−置換ピペラジンカルボニル低級アルキルから独立して選択されるか;または
が非置換イソオキサゾリルまたは1個または2個の低級アルキル置換基で置換されたイソオキサゾリルであり;
が水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり;
が非置換フェニル、またはハロ;ハロ−低級アルキル;ヒドロキシル;アミノ;モノまたはジ置換アミノ;環状アミノ;アミノ−低級アルキル;低級アルコキシ;ヒドロキシ−低級アルキル;ヒドロキシ低級アルコキシ;低級アルキル;シアノ;シアノ−低級アルキル;アミジノ;N−ヒドロキシアミジノ;アミジノ−低級アルキル;またはN−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル;スルホニル;アルキル−置換スルホニル;スルホンアミド;ピロリジンスルホニル;低級アルキルスルホニルアミノ;低級アルキルスルホニルアルカンジイルアミノ;低級アルキルスルホニル−N−低級アルキルアミノ;[1,3]ジオキソロ;ハロ−置換[1,3]ジオキソロ;アルコキシカルボニル;カルバモイル;置換カルバモイル;ヘテロ環;ヘテロシクリル低級アルキル;ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されているフェニルであるか;または
がインドリル、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1−エチル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2−ジメチルアミノ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジニル、2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジニル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニルおよび1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジニルであり、これらのヘテロ環基の各々がハロ;ハロ−低級アルキル;ヒドロキシル;アミノ;モノまたはジ置換アミノ;環状アミノ;置換環状アミノ;アミノ−低級アルキル;アルキルアミノ−低級アルキル;ジアルキルアミノ−低級アルキル;シクロアルキルアミノアルキル;ジシクロアルキルアミノアルキル;アルキルシクロアルキルアミノアルキル;低級アルコキシ;シクロアルコキシ;低級−アルコキシアルキル;ヒドロキシ−低級アルキル;ヒドロキシ低級シクロアルキル;ヒドロキシ低級アルコキシ;アルコキシ低級アルコキシ;低級アルキル;シアノ;シアノ−低級アルキル;シアノ低級シクロアルキル;アミジノ;N−ヒドロキシアミジノ;アミジノ−低級アルキル;N−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル;ニトロ;カルボン酸;置換スルホニル;スルホンアミド;アルキルスルホニルアミノ;アルキルスルホニルアルキルアミノ;アシルアミノ;アシルアルキルアミノ;アルキルカルボニルアミノアルキル;アルキルアミノカルボニルアルキル;アルキルカルボニル−N−アルキルアミノ;[1,3]ジオキソロ;置換[1,3]ジオキソロ;アルコキシカルボニル;カルバモイル;置換カルバモイル;1H−テトラゾリル;ピラゾール;イミダゾール;トリアゾール;アゼチジニル;ピロリジニル;ピペラジニル;メチルピペラジニル;エチルピペラジニル;トリアゾロニル;メチルイミダゾリルまたはモルホリノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている、
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物または水和物を含む。
さらに本発明の態様は:
XがOまたはSであり;
YがCHまたはNであり;
が非置換ピラゾリルまたは1個、2個または3個の置換基で置換されたピラゾリルであり、その置換基の少なくとも1個がアルファ位にあり、該置換基が低級アルキル;ハロ;ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、ヒドロキシカルボニル低級アルキル、ジアルキルアミノカルボニル低級アルキル、シクロアミノカルボニル低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキル、ピペラジンカルボニル低級アルキルまたはアルキル−置換ピペラジンカルボニル低級アルキルから独立して選択されるか;または
が非置換イソオキサゾリルまたは1個または2個の非置換低級アルキル置換基で置換されているイソオキサゾリルであり;
が水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり;
がフェニル;ヒドロキシフェニル;メトキシフェニル;3,4−ジメトキシフェニル;エトキシフェニル;3,4−ジエトキシフェニル;イソプロポキシフェニル;メトキシエトキシ−フェニル;3−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)−フェニル;フルオロ−(イソプロポキシ)−フェニル;3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル;フルオロ−ヒドロキシ−フェニル;ヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル;2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソロ;ベンゼンスルホンアミド;N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;3−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル;N−(フェン−3−イル)−メタンスルホンアミド;N−メチル−N−フェン−3−イル−メタンスルホンアミド;3−メタンスルホニルフェニル;3−または4−ベンズアミド;3−または4−N−メチル−ベンズアミド;3−または4−N,N−ジメチル−ベンズアミド;ピラゾール−フェニル;イミダゾール−フェニル;ピリジル;アルキルピリジル;アルコキシピリジル;シクロアルコキシピリジル;(ハロアルコキシ)ピリジル;シクロアルキルアルコキシピリジル;アルコキシアルキルピリジル;アルコキシアルコキシピリジル;(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル;ベンジルオキシアルコキシピリジル;ヒドロキシアルキルピリジル;ヒドロキシシクロアルキルピリジル;ヒドロキシフルオロアルキルピリジル;アミノアルキルピリジル;アルキル−スルホニルピリジル;ヒドロキシアルコキシピリジル;アルコキシカルボニルピリジル;アミノピリジル;アルキルアミノピリジル;ジアルキルアミノピリジル;シクロアルキルアミノピリジル;(N−アルキル−N−シクロアルキルアミノ)ピリジル;(アルキル)(アミノ)ピリジル;(ハロ)(アミノ)ピリジル;(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル;(ハロ)(ジアルキルアミノ)ピリジル;(ハロ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル;(アルコキシ)(アルキル)ピリジル;(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル;(アルコキシ)(アルコキシアルキル)ピリジル;(アルコキシ)(重水素化アルコキシ−アルキル)ピリジル;(アルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル;(ハロアルコキシ)(アルキル)ピリジル;(ハロアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル;(アルコキシアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル;(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル;(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル;シクロアミノピリジル;環状エーテル−置換アミノ−ピリジル;ヒドロキシ−シクロアミノピリジル;低級アルコキシ−シクロアミノピリジル;ヒドロキシアルキルアミノピリジル;(アルキル)(ヒドロキシ)ピリジル;(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル;(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル;(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル;(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル;アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル;アルキルアミノ−ハロアルキル−ピリジル;ハロアルキル−重水素化低級アルキルアミノ−ピリジル;ハロアルキルピリジニル;シアノアルキルピリジニル;シアノシクロアルキルピリジニル;ハロピリジル;ハロ−アルコキシ−ピリジル;カルバモイルピリジル;アルキル−置換カルバモイルピリジル;ピペラジニルピリジル;N−アルキルピペラジニルピリジル;アルキルスルホンアミドピリジル;ジアルキルスルホンアミドピリジル;(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル;(アルキルスルホンアミド)(ハロ)ピリジル;(アルキルスルホンアミドアルキル)ピリジル;ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル;3H−テトラゾール−5−イルピリジル;アルキルカルボニルアミノアルキルピリジル;(ハロ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル;(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル;(アルコキシ)(アルキルカルボニル−N−アルキルアミノ)ピリジル;(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル;(アルコキシ)(シアノ)ピリジル;(アルコキシ)(アミノ)ピリジル;(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル;(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル;(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル;(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル;(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル;(アミノ)(アルコキシアルキルアミノカルボニル)ピリジル;(アルキルアミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル;(アルコキシ)(アミノカルボニル)ピリジル;(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル;モルホリニルピリジニル;(1H−ピラゾリル)−ピリジニル;低級アルキル置換(1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジニル;ピリミジニル;ジ−低級アルキルアミノピリミジニル;アルコキシピリミジニル;ジ−アルコキシピリミジニル;(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル;シクロアミノピリミジニル;アミノピリミジニル;アルキルアミノピリミジニル;ジアルキルアミノピリミジニル;1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル;1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル;ピラジニル;ピラゾリル;ヒドロキシアルキルピラゾリル;1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾリル;キノリニル;2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル;1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル;1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル;3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;(2−メチル)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;(2−メトキシ)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;(2−ジメチルアミノ)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル;(3−メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル;H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル;1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル;2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−6−イル;1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−6−イル;3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル;4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル;1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル;2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−7−イル;1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−7−イルから選択される、
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物または水和物を含む。
本発明の態様は:
XがOまたはSであり;
YがCHまたはNであり;
が非置換ピラゾリルまたは1個、2個または3個の置換基で置換されたピラゾリルであり、その置換基の少なくとも1個がアルファ位にあり、該置換基が低級アルキル;ハロ;ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、ヒドロキシカルボニル低級アルキル、ジアルキルアミノカルボニル低級アルキル、シクロアミノカルボニル低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキルまたはピペラジンカルボニル低級アルキルから独立して選択され;
が水素または低級アルキルであり;
が非置換フェニル、またはハロ;ハロ−低級アルキル;ヒドロキシル;アミノ;モノまたはジ置換アミノ;環状アミノ;アミノ−低級アルキル;低級アルコキシ;ヒドロキシ−低級アルキル;ヒドロキシ低級アルコキシ;低級アルキル;シアノ;シアノ−低級アルキル;アミジノ;N−ヒドロキシアミジノ;アミジノ−低級アルキル;またはN−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル;スルホニル;アルキル−置換スルホニル;スルホンアミド;ピロリジンスルホニル;[1,3]ジオキソロ;ハロ−置換[1,3]ジオキソロ;アルコキシカルボニル;カルバモイル;置換カルバモイル;ヘテロ環;ヘテロシクリル低級アルキル;ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されているフェニルであるか;または
がインドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、ピリジル、ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、ピラゾリル、ピラゾール−4−イル、ピラジニル、キノリル、キノリル−3−イル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イルであり、各々独立して非置換であるか、またはハロ;ハロ−低級アルキル;ヒドロキシル;アミノ;モノまたはジ置換アミノ;環状アミノ;アミノ−低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルコキシ低級アルキル;ヒドロキシ−低級アルキル;ヒドロキシ低級アルコキシ;低級アルキル;シアノ;シアノ−低級アルキル;アミジノ;N−ヒドロキシアミジノ;アミジノ−低級アルキル;またはN−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル;スルホニル;アルキル−置換スルホニル;スルホンアミド;ピロリジン−1−スルホニル;[1,3]ジオキソロ;ハロ置換[1,3]ジオキソロ;アルコキシカルボニル;カルバモイル;アミノカルボニルアルキル;N−モノ−置換アミノカルボニルアルキル;N−ジ−置換アミノカルボニルアルキル;3H−テトラゾリル、ピラゾール、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている、
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物または水和物を含む。
さらに本発明の態様は:
XがOまたはSであり;
YがCHまたはNであり;
が非置換ピラゾリルまたは1個、2個または3個の置換基で置換されたピラゾリルであり、その置換基の少なくとも1個がアルファ位にあり、該置換基が低級アルキル;ハロ;ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、ヒドロキシカルボニル低級アルキル、ジアルキルアミノカルボニル低級アルキル、シクロアミノカルボニル低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキルまたはピペラジンカルボニル低級アルキルから独立して選択され;
が水素または低級アルキルであり;
がフェニル;ヒドロキシフェニル;メトキシフェニル;3,4−ジメトキシフェニル;エトキシフェニル;3,4−ジエトキシフェニル;メトキシエトキシ−フェニル;3−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)−フェニル;3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル;フルオロ−ヒドロキシ−フェニル;ヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル;2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソロ;ベンゼンスルホンアミド;3−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル;N−(フェン−3−イル)−メタンスルホンアミド;N−メチル−N−フェン−3−イル−メタンスルホンアミド;3−メタンスルホニルフェニル;3−または4−ベンズアミド;3−または4−N−メチル−ベンズアミド;3−または4−N,N−ジメチル−ベンズアミド;ピラゾール−フェニル;イミダゾール−フェニル;ピリジル;アルキルピリジル;アルコキシピリジル;シクロアルキルアルコキシピリジル;アルコキシアルキルピリジル;アルコキシアルコキシピリジル、ベンジルオキシアルコキシピリジル、ヒドロキシアルキルピリジル;アルキル−スルホニルピリジル;ヒドロキシアルコキシピリジル;アルコキシカルボニルピリジル;アミノピリジル;アルキルアミノピリジル;ジアルキルアミノピリジル;(アルキル)(アミノ)ピリジル;(アルコキシ)(アルキル)ピリジル;(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル;(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル;(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル;シクロアミノピリジル;ヒドロキシアルキルアミノピリジル;アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル;ハロアルキルピリジニル;ハロピリジル;ハロ−アルコキシ−ピリジル;カルバモイルピリジル;アルキル−置換カルバモイルピリジル;ピペラジニルピリジル;N−アルキルピペラジニルピリジル;アルキルスルホンアミドピリジル;ジアルキルスルホンアミドピリジル;(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル;ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル;3H−テトラゾール−5−イルピリジル;(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル;(アルコキシ)(アルキルカルボニル−N−アルキルアミノ)ピリジル;(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル;(アルコキシ)(シアノ)ピリジル;(アルコキシ)(アミノ)ピリジル;(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル;(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル;(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル;ピリミジニル;ジ−低級アルキルアミノピリミジニル;アルコキシピリミジニル;1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル;1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル;ピラジニル;ピラゾリル;ヒドロキシアルキルピラゾリル;1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾリル;キノリニル;2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル;1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル;1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル;3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;(2−メチル)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;(2−メトキシ)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;(2−ジメチルアミノ)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル;(3−メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イルから独立して選択される、
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物または水和物を含む。
最も好ましいのは、後記“実施例”の下に例示されている、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物である。
本発明はさらに式(I)の化合物を投与することを含むタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置方法に関し、該処置する疾患は増殖性疾患、好ましくは良性または特に悪性腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌、胃腫瘍、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、特に結腸癌または結腸直腸腺癌または頭頚部の腫瘍、上皮過増殖、乾癬、前立腺肥大、新生組織形成、上皮特性の新生組織形成、リンパ腫、乳癌または白血病であり、増殖性疾患、例えば腫瘍疾患、白血病および骨髄増殖性障害、例えば真性多血症、本態性血小板血症、および骨髄化生を伴う骨髄線維症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線性角化症および他の炎症が原因の良性過増殖性皮膚障害、例えば乾癬または線維芽細胞の脱制御の結果としての障害、例えば皮膚線維症、強皮症またはケロイドを含む。
他の疾患はカウデン症候群、レルミット・デュクロ(Lhermitte-Dudos)病およびバナヤン・ゾナナ症候群またはPI3K/PKB経路が異常に活性化されている疾患を含む。
最も好ましいのは後記“実施例”の下に例示されている、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の本発明に従う使用である。
記載のタンパク質または脂質キナーゼ活性、特にmTOR Ser/Thrキナーゼ活性および/またはクラスI PI3キナーゼ類活性を阻害する式(I)の化合物は、それ故に、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にクラスIおよび/またはクラスIV PI3キナーゼ類、例えば、PI3Kアルファ、PI3Kベータ、PI3Kデルタ、PI3Kガンマおよび/またはmTOR、または他のPI3−キナーゼ類、例えばDNA−PK、ATM、ATR、hSMG−1およびVps34または記載のキナーゼ類の2種以上の任意の組合せを含むその個々のキナーゼメンバーの各々に依存性の疾患の処置に有用であり得る。
タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患は特に増殖性疾患、良性または特に悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃(特に胃癌)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌、胃腫瘍、肉腫、神経膠芽腫の腫瘍、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、特に結腸癌または結腸直腸腺癌、または頭頚部の腫瘍、他の疾患、例えばカウデン症候群、レルミット・デュクロ病およびバナヤン・ゾナナ症候群、またはPI3K/PKB経路が異常に活性化されている疾患、上皮過増殖、特に乾癬、前立腺肥大、新生組織形成、特に上皮特性のもの、好ましくは乳癌または扁平上皮細胞癌、または白血病である。本化合物は望ましくは腫瘍を緩解させ、腫瘍転移および(微小も含む)転移の増殖を阻止する。加えて、それらは上皮過増殖、例えば、乾癬;前立腺肥大に使用でき;新生組織形成、特に上皮特性のもの、例えば、乳癌;白血病;および基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線性角化症の処置に使用し得る。式(I)の化合物を、数種または特に、個々の脂質キナーゼ類および/または(さらに)セリン/スレオニンタンパク質キナーゼ類が関与する限り、免疫系疾患の処置にも使用し得る。
式(I)の化合物は次の方法に従い製造できる:
式(I)の化合物を、例えば保護基脱保護、例えばTFAをそのまままたは溶媒、例えばポリハロゲン化アルカン、例えばジクロロメタンの存在下、0℃〜40℃の温度で使用するtert−ブチルオキシカルボニル(boc)基脱保護;官能基置換、例えば強塩基、例えば金属ハイドライド、例えば水素化ナトリウムで非プロトン性溶媒、例えばTHFまたはジメチルホルムアミド中処理し、アルキル(akyl)ハライド、例えばヨウ化メチルを−20℃〜40℃の温度で添加することによるアルコキシ基を形成するためのヒドロキシル基のアルキル化;または官能基修飾、例えば環状(cycly)エーテル溶媒、例えばジオキサン中、60℃〜120℃の温度または還流でのローソン試薬での処理によるカルボニルからチオカルボニルに変換することによる、当分野で既知の化学反応により式(I)の化合物に変換でる。
Y=CHである式(I)の化合物は、式(II)
Figure 2012528828
〔式中、
Halはハロゲン好ましくは臭素を意味し;
X、R、R、R、RおよびRは上に定義した通りである。〕
の化合物を;
A:式III
Figure 2012528828
のボロン酸または、例えば式IIIa
Figure 2012528828
のボロネートエステル
〔式中、Rは式(I)の化合物について定義した通りである。〕
と、適当な溶媒中、塩基および触媒の存在下で反応させて;式(I)の化合物を得るか
または
B:ビス(ジボラン)、例えばビス(ピナコラート)−ジボランと、適当な溶媒中、塩基および触媒の存在下で反応させ、式IIa:
Figure 2012528828
の中間体を得て、式(IIa)の化合物と式(IIIb):
Figure 2012528828
〔式中、Halはハロゲン、好ましくは臭素を意味する。〕
の化合物を、適当な溶媒中、塩基および触媒の存在下で反応させて;式(I)の化合物を得て;
ここで、上記出発化合物II、IIa、III、IIIaおよびIIIbはまた必要であれば保護された形態の官能基を有してよくおよび/または塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能であるならば塩の形態で存在してよく;
式Iの化合物の保護誘導体の任意の保護基を場合により除去し;そして
所望により、得られる式(I)の化合物を異なる式(I)の化合物、またはそのN−オキシドに変換し、得られる式(I)の化合物の塩を遊離の化合物または異なる塩に変換し、または得られる遊離の式(I)の化合物を塩に変換し;および/または得られる式(I)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割することにより製造する。
以下の、好ましい方法条件のより詳細な記載において、X、R、R、R、R、RおよびRは、特にことわらない限り、式(I)の化合物についてここで記載した意味を有する。
のHから上にRについて定義したH以外の置換基への変換は、式(I)または(II)の化合物を、強塩基の存在下、適当な溶媒中で処理し、続いてハロゲン化試薬Hal−R(式中、Halはハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素を意味する)、例えばヨウ化メチルを付加することにより達成できる。
式(II)の化合物は、式(IV)
Figure 2012528828
の化合物と、ホスゲンまたはトリクロロメチルクロロホルメートを適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製造でき
ここで、
、R、RおよびRは式(I)の化合物について記載した通りである。
式(IV)の化合物は、式(V)
Figure 2012528828
〔式中、置換基および記号は式(I)の化合物について定義した通りである。〕
の化合物を、適当な触媒、例えば、骨格ベースの触媒、例えばRaney−Niと水素の存在下、適当な溶媒、例えば、アルコールおよびまたはシクロアルキルエーテル、例えばメタノールおよび/またはテトラヒドロフラン中;例えば0℃〜50℃、例えば、RTの好ましい温度で還元することにより製造できる。
式(V)の化合物は、好ましくは式(VI)
Figure 2012528828
〔式中、
Qはハロ、特にクロロであり;
他の基および記号は式(I)の化合物について示した意味を有する。〕
の化合物と、式(VII)
Figure 2012528828
〔式中、Rは式(I)の化合物について定義した通りである。〕
の化合物を、塩基、例えば3級アミン、例えば1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン存在下、適当な溶媒;好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルアセトアミド中、20℃〜120℃の範囲の好ましい温度で、例えば、反応混合物の温度、20℃〜70℃で反応させることにより製造する。
式(VI)の化合物は、式(VIII)
Figure 2012528828
〔式中、基および記号は式(I)の化合物について示した意味を有する。〕
の化合物と、無機酸ハロゲニド、特にPOCl(好ましくは溶媒なし)を、高温で、例えば、100℃〜150℃または還流下反応させることにより製造できる。
式(VIII)の化合物は当分野で既知であり、当分野で既知の方法に従い製造できるかまたは市販されている。例えば、それは、式(IX)
Figure 2012528828
〔式中、基および記号は式(I)の化合物について示した意味を有する(xは好ましくは0)。〕
の化合物と、硝酸(水性)を、50℃〜100℃、例えば、85℃の好ましい温度で反応させることにより製造できる。
あるいは式(VIII)の化合物は、式(X)
Figure 2012528828
〔式中、基および記号は式(I)の化合物について示した意味を有する。〕
の化合物と、炭酸の無水物、特に酢酸無水物を、好ましくはカルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、酢酸カリウムを、50℃〜150℃、例えば、約100−140℃の好ましい温度で反応させることにより合成できる。
式(X)の化合物は、例えば、式(XI)
Figure 2012528828
の化合物を、対応する式(X)の化合物に、ニトロメタンをアルカリ金属ヒドロキシド、特に水酸化ナトリウムの存在下、約0℃〜60℃、例えば、0℃〜RTの好ましい温度で反応させ;生成物を約0℃へ冷却しながら濃HClに添加し、式(XI)の化合物およびさらに濃HClを添加し、さらに0℃〜RTの好ましい温度で反応を進行させて対応する式(X)の化合物を得ることにより変換することにより得ることができる。
Y=Nである式(I)の化合物は、2工程で塩基、例えばアルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸化リチウムで溶媒、例えば湿性シクロアルキルエーテル、例えばジオキサン/水中、20℃〜100℃、好ましくは30℃〜60℃の温度で処理することによりエステル基を鹸化し、式(XII)
Figure 2012528828
〔式中、
、R、R、RおよびRは上に定義した通りであり、Rは非置換または置換低級アルキル、例えばエチルである。〕
の化合物を得て;
反応混合物を酸、例えば鉱酸、例えば塩酸で中和し、蒸発乾固した後に得られた遊離中間体をクルチウス転位により、非プロトン性溶媒、例えば極性非プロトン性および/または極性プロトン性溶媒、例えばトルエン/N−メチルピロリドン中、塩基、例えば3級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下、60℃〜120℃、例えば80℃〜110℃の温度でジフェニルホスホリルアジドで処理することによるアシルアジド中間体のインサイチュ形成を経て、式(I)の化合物に変換し;イソシアナート中間体は本反応条件下で自然環化して式(I)の化合物を形成する。
式(XII)の化合物は、好ましくは式(XIII)
Figure 2012528828
〔式中、
Qはハロ、特にクロロであり;
他の基は式(I)の化合物について定義した意味を有し、Rは非置換または置換低級アルキル、例えばエチルである。〕
の化合物と、式(VII)
Figure 2012528828
〔式中、Rは式(I)の化合物について定義した通りである。〕
の化合物を、塩基、例えば3級アミン、例えば1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジンの存在下、適当な溶媒;好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルアセトアミド中、20℃〜120℃の好ましい温度、反応混合物の温度、例えば、20℃〜70℃で反応させることにより製造する。
式(XIII)の化合物は、好ましくは式(XIV)
Figure 2012528828
〔式中、基は式(I)の化合物について定義した意味を有し、Rは非置換または置換低級アルキル、例えばエチルである。〕
の化合物と、無機酸ハロゲニド、特にPOCl(好ましくは溶媒無し)を、高温、例えば、100℃〜150℃または還流下に反応させることにより製造する。
式(XIV)の化合物は、好ましくは式(XV)
Figure 2012528828
〔式中、基は式(I)の化合物について定義した意味を有する。〕
の化合物と、式(XVI)
Figure 2012528828
〔式中、RおよびR’は独立して非置換または置換アルキルから選択され、例えば両方ともエチルである。〕
の化合物を、150℃〜300℃、例えば220℃〜250℃での反応を可能にする、溶媒および加圧条件下、例えば封管中のキシレン中で反応させることにより製造する。
式(XV)の化合物は当分野で既知であり、式(XVII)
Figure 2012528828
〔式中、基は式(I)の化合物について定義した意味を有する。〕
の化合物と、式(XVI)の化合物を、適当な触媒、例えば、骨格ベースの触媒、例えばRaney−Niの存在下、水素と、適当な溶媒、例えば、アルコールおよびまたはシクロアルキルエーテル、例えばメタノールおよび/またはテトラヒドロフラン中;例えば0℃〜50℃、例えば、RTの好ましい温度で反応させることにより製造できる。
式(XVII)の化合物は当分野で既知であり、式(XVIII)
Figure 2012528828
の化合物と、式III
Figure 2012528828
のボロン酸または、例えば式IIIa
Figure 2012528828
のボロネートエステル
〔式中、Rは式(I)の化合物について定義した通りである。〕
を、適当な溶媒中、塩基および触媒の存在下で反応させることにより製造できる。
他の出発物質は当分野で既知であり、当分野で既知の方法により、例えば、上述の方法および実施例に記載する方法に準じて製造で、または市販されている。
本発明はまた新規出発物質および/または中間体およびそれらの製造方法に関する。使用する出発物質および選択する反応条件は、好ましくは、好ましいと記載する化合物が得られるようなものである。
他の出発物質は当分野で既知であり、当分野で既知の方法により、例えば、上におよび実施例に記載する方法に準じて製造できおよび/または市販されている。
本発明はまた新規出発物質および/または中間体およびその製造方法に関する。使用する出発物質および選択する反応条件は、好ましくは好ましいと記載する化合物が得られるようなものである。
少なくとも1個の塩形成基を有する式(I)の化合物の塩類はそれ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する式(I)の化合物の塩類は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩類、例えば、2−エチルヘキサン酸のナトリウム塩;有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩;対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量またはわずかに過剰な量の塩形成剤を好ましくは使用する。式(I)の化合物の酸付加塩類は慣用法で、例えば、本化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得る。酸および塩基性塩形成基、例えば、遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む式(I)の化合物の分子内塩類は、例えば、塩類、例えば酸付加塩類を、例えば、弱塩基で等電点まで中和することにより、またはイオン交換体で処理することにより形成され得る。
塩類は慣用法で遊離化合物に変換できる;金属およびアンモニウム塩類は、例えば、適当な酸類での処理により変換でき;そして酸付加塩類は、例えば、適当な塩基性試薬での処理により変換できる。
本発明に従い得られる異性体混合物は、それ自体既知の方法で個々の異性体に分離できる;ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶および/またはクロマトグラフィー分離、例えば、シリカゲルまたは、例えば、逆相カラムでの中速液体クロマトグラフィーにより分離できる;そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成剤と塩を形成させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶、または光学活性カラム材のクロマトグラフィーによる手段により分離することにより分離できる。
中間体および最終生成物は標準法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、再結晶などを使用して後処理および/または精製できる。
付加的工程
所望により行う付加的工程において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は保護されていない形態で存在してよく、または、例えば、1個以上の保護基で保護されていてよい。保護基を、既知の方法の一つに従いその後完全にまたは一部除去する。
保護基、およびその導入および除去方法は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, NY (1973);Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1974);およびTheodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, NY (1981)に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に、すなわち、望ましくない二次反応の発生なしに、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、あるいは生理学的条件下で除去できることである。
式(I)の最終生成物は、しかしながら、他の式(I)の最終生成物の製造のための出発物質において保護基としてもまた使用できる置換基も含み得る。それ故に、本明細書の文脈で、特定の所望の式(I)の最終生成物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを、文脈から他の解釈が必要でない限り“保護基”と呼ぶ。
一般的方法条件
以下は一般に先に記載した方法および後に記載する全ての方法に適用されるが、ここに具体的に記載する反応条件が好ましい:
全ての上記工程はそれ自他基既知の反応条件下、好ましくは具体的に記載の条件下、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する反応材に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下、または慣習的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、H形態の、例えばカチオン交換体の存在下または非存在下;反応および/または反応体の性質によって、常温または高温で、例えば、約−100℃〜約190℃;好ましくは約−80℃〜約150℃、例えば、−80℃〜−60℃、RT、−20℃〜40℃の範囲の温度で、または還流温度で;大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および/または不活性雰囲気中、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下行う。
反応の全段階で、形成される異性体混合物を個々の異性体、例えば、ジアステレオ異性体またはエナンチオ異性体に;または任意の所望の異性体混合物、例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体混合物に、例えば、“付加的工程”の下に記載した方法に従い分離できる。
任意の特定の反応に適当な溶媒を選択し得る溶媒は、特に方法の記載においてことわらない限り、具体的に記載のもの、例えば、水;エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば、酢酸エチル;エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えば、ジエチルエーテル;または環状エーテル類、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン;液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン;アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは1−または2−プロパノール;ニトリル類、例えばアセトニトリル;ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム;酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド;塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えば、ピリジンまたはN−メチルピロリジン−2−オン;カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物;環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン;またはこれらの溶媒の混合物、例えば、水性溶液を含み得る。かかる溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
本化合物は、その塩類を含み、水和物の形でも得られる可能性があり、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。種々の結晶形が存在し得る。
本発明は、製造法の任意の工程で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下形成させるかまたは誘導体、例えば、保護された形態または塩の形態で使用するか、または本発明の方法により得られる化合物を本方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形態にも関する。本発明の方法において、出発物質は好ましくは特に価値があると最初に記載した新規式(I)の化合物をもたらすように使用する。実施例に記載する反応条件に準ずるものが特に好ましい。
医薬組成物
本発明は、式(I)の化合物を含む医薬組成物、その治療(本発明の広い面においてまたは予防)処置における使用または脂質またはタンパク質キナーゼ依存性疾患、特に上に記載した好ましい疾患の処置方法、該使用のための化合物および、特に該使用のための医薬製剤の製造にも関する。
本発明は、またインビボで式(I)の化合物自体に変換する式(I)の化合物のプロドラッグにも関する。それ故に、式(I)の化合物に関する記載は、適当であり好都合である限り、対応する式(I)の化合物のプロドラッグも係ると理解すべきである。薬理学的に許容される本発明の化合物を、例えば、有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、相当量の1種以上の無機または有機、固体または液体、薬学的に許容される担体と含む医薬組成物の製造に使用し得る。
本発明は、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置または本発明の広い面において、予防(=防御)のために温血動物、特にヒト(または温血動物、特にヒト由来の細胞または細胞株、例えば、リンパ球)に投与するのに適当である、該阻害に有効な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、特に少なくとも1種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的有効成分を、単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(特にヒト)への経腸、例えば経鼻;直腸または経口;非経腸、例えば筋肉内または静脈内;または局所、例えば皮膚投与のためのものである。有効成分の投与量は温血動物種、体重、粘性および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置する疾患および投与方法による。
本発明はまた、脂質またはタンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患の処置方法であって、(上述の疾患に対して)予防的または特に治療的有効量の本発明の式(I)の化合物を、上述の疾患のために、かかる処置を必要とする特に温血動物、例えば、ヒトに投与することを含む、方法にも関する。
体重約70kgの温血動物、例えば、ヒトに投与する式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、好ましくは約3mg〜約10g、より好ましくは約10mg〜約1.5g、最も好ましくは約100mg〜約1000mg/ヒト/日であり、好ましくは例えば同じサイズであってよい1〜3回分の用量に分ける。通常、小児は成体量の半量を投与される。
医薬組成物は約1%〜約95%、好ましくは約20%〜約90%の有効成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形態、例えばアンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形であってよい。
本発明の医薬組成物はそれ自体既知の方法で、例えば、通常の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣掛け工程により製造する。
有効成分の溶液、およびまた懸濁液、および特に等張水性溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば、有効成分を単独でまたは担体、例えば、マンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、かかる溶液または懸濁液を使用前に調製することが可能である。医薬組成物を滅菌してよく、添加剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および/または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および/または緩衝液を含んでよく;そしてそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解または凍結乾燥により製造する。該溶液または懸濁液は増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含んでよい。
油中懸濁液は油成分として注射目的に慣用の植物油、合成油または半合成油を含む。特に、所望によりさらなる抗酸化剤、例えば、ビタミンE、β−カロテンまたは3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシトルエンを伴い、酸成分として8−22個の炭素原子、特に12−22個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えば、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸類、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステル類をそのようなものが挙げられる。これらの脂肪酸エステル類のアルコール成分は最大6個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えば、モノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ;アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノール;またはそれらの異性体であるが、特にグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステル類の例として、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソパルミチン酸プロピル、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(C−C12鎖長の飽和脂肪酸類のトリグリセリド、Huels AG, Germany)、特に植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびより具体的に落花生油が挙げられる。
注射組成物は慣用法で滅菌条件下製造する。同様のことが、組成物のアンプルまたはバイアルへの充填および容器の密閉にも適用される。
経口投与用医薬組成物は、有効成分と固体担体を合わせ、所望により得られた混合物を造粒し、該混合物を、所望によりまたは必要に応じて、適当な添加剤の添加後、錠剤、糖衣錠核またはカプセルに加工することにより得ることができる。有効成分を、定量で拡散または放出できる可塑性担体に包含させることも可能である。
適当な担体は特に増量剤、例えば糖類、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール;セルロース製剤および/またはリン酸カルシウム類、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム;および結合剤、例えば、コーン、小麦、コメまたはジャガイモデンプンを使用する、例えばデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;および/または、所望により、崩壊剤、例えば上記デンプン類;および/またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。添加剤は特に流動性調節剤および滑剤、例えば、珪酸、タルク、ステアリン酸またはその塩類、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム;および/またはポリエチレングリコールである。糖衣錠核は、適当な、場合により腸溶性のコーティングが施され、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタンを含み得る濃糖溶液;または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングの調製のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。カプセルはゼラチン製の乾燥充填カプセルおよびゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る軟密閉カプセルである。乾燥充填カプセルは有効成分を、例えば、増量剤、例えばラクトース;結合剤、例えばデンプン類;および/または流動性増進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム;および所望により安定化剤との顆粒の形で含み得る。軟カプセルにおいて、有効成分は好ましくは適当な油性添加剤、例えば脂肪油類、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール類に懸濁されており、安定化剤および/または抗細菌剤を添加することも可能である。色素または着色料を、例えば、同定目的でまたは有効成分の異なる量を示すために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加してよい。
局所投与用医薬組成物は、有効成分と有効成分を溶解または分散するための液体担体(例えば水性液体担体)とを、さらに例えば溶液、ローション、クリーム、ゲルまたは軟膏を提供するための、場合により存在する製剤成分、例えば溶媒/可溶化剤、ゲル化剤、油類、安定化剤、緩衝液および防腐剤と合わせることにより得ることができる。局所投与用医薬組成物は、例えば、経皮投与用に適用され得る。局所投与用医薬組成物は約0.1%〜約2%の有効成分を含み、有効成分は特に式(I)の化合物、特に、本明細書の個々の実施例に記載されている化合物である。
本発明の化合物は有機溶媒に特に高い溶解性を示す。それ故に、本発明の化合物は特に、例えば哺乳動物、例えばヒトへの、例えば該哺乳動物の皮膚への局所投与に有用である。本化合物は、故に、局所投与に適する組成物への製剤に有用である。高い溶解性を示す化合物は、故に、低い溶解性を有する化合物よりも局所投与のために利益を提供する。
ある種の化合物の溶解性を有機溶媒PEG400、プロピレングリコールおよびエタノールで測定した。結果を以下の表に示し、ある種の化合物の高い溶解性を示し、これらの化合が局所投与用組成物への製剤に特に適することを証明する。
Figure 2012528828
組合せ
式(I)の化合物は互いに組み合わせて、または他の治療剤、特に他の抗増殖剤と組み合わせて使用してもよい。かかる抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性化剤;アルキル化剤;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;細胞分化過程を誘発する化合物;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;抗新生物代謝拮抗剤;プラチン化合物;タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的する/減少する化合物およびさらに抗血管形成化合物;タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;抗アンドロゲン;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;ビスホスホネート類;生物学的応答修飾剤;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発癌性アイソフォームの阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液学的悪性腫瘍の処置に使用する薬剤;Flt−3の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物;Hsp90阻害剤;テモゾロミド(TEMODAL(登録商標));およびロイコボリンを含むが、これらに限定されない。
用語“アロマターゼ阻害剤”は、ここで使用するとき、エストロゲン産生、すなわち、それぞれ基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン;および特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINの下に、例えば市販されている形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONの下に、例えば市販されている形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAの下に、例えば市販されている形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXの下に、例えば市販されている形で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARの下に、例えば市販されている形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENの下に、例えば市販されている形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳癌の処置に特に有用である。
用語“抗エストロゲン”は、ここで使用するとき、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXの下に、例えば市販されている形で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、商品名EVISTAの下に、例えば市販されている形で投与できる。フルベストラントは米国特許4,659,516の下に製剤でき、またはそれは、例えば、商品名FASLODEXの下に、例えば市販されている形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳癌の処置に特に有用である。
用語“抗アンドロゲン”は、ここで使用するとき、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる任意の物質に関し、例えば、米国特許4,636,505に記載の通りに製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されない。
用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、ここで使用するとき、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは米国特許4,100,274に記載され、例えば、商品名ZOLADEXの下に、例えば市販されている形で投与できる。アバレリクスは、例えば、米国特許5,843,901に記載の通り製剤できる。
用語“トポイソメラーゼI阻害剤”は、ここで使用するとき、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびその類似体、9−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(WO99/17804の化合物A1)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARの下に、例えば市販されている形で投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINの下に、例えば市販されている形で投与できる。
用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、ここで使用するとき、アントラサイクリン類、例えばリポソーム製剤、例えば、CAELYXを含むドキソルビシン;ダウノルビシン;エピルビシン;イダルビシン;ネモルビシン(nemorubicin);アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン;およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSの下に、例えば市販されている形で投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLの下に、例えば市販されている形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に、例えば市販されている形で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINの下に、例えば市販されている形で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSの下に、例えば市販されている形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONの下に、例えば市販されている形で投与できる。
用語“微小管活性剤は微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合化阻害剤を含み、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル;ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特にビンブラスチンスルフェート;ビンクリスチン、特にビンクリスチンスルフェートおよびビノレルビン;ディスコデルモライド類;コルヒチン(cochicine);およびエポチロン類およびその誘導体、例えば、エポチロンBまたはDまたはその誘導体を含むがこれらに限定されない。パクリタキセルは、例えば市販されている形態、例えば例えば、タキソールで投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールの下に、例えば市販されている形で投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、商品名VINBLASTIN R.Pの下に、例えば市販されている形で投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、商品名FARMISTINの下に、例えば市販されている形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許5,010,099に記載の通り得ることができる。また補愚案されるのは、WO98/10121、米国特許6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461およびWO00/31247に記載されているエポチロン誘導体である。特に好ましいのはエポチロンAおよび/またはBである。
用語“アルキル化剤”は、ここで使用するとき、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINの下に、例えば市販されている形で投与できる。イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANの下に、例えば市販されている形で投与できる。
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“HDAC阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、WO02/22577に開示されている化合物、特にN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩類を含む。それはさらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を含む。
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、5−フルオロウラシルまたは5−FU;カペシタビン;ゲムシタビン;DNA脱メチル化剤、例えば5−アザシチジンおよびデシタビン;メトトレキサートおよびエダトレキサート;および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAの下に、例えば市販されている形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARの下に、例えば市販されている形で投与できる。また包含されるのはモノクローナル抗体トラスツマブであり、それは、例えば、商品名のHERCEPTIN下に、例えば市販されている形で投与できる。
用語“プラチン化合物”は、ここで使用するとき、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATの下に、例えば市販されている形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINの下に、例えば市販されている形で投与できる。
用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性;またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的する/減少する化合物;またはさらに抗血管形成化合物”は、ここで使用するとき、タンパク質チロシンキナーゼおよび/またはセリンおよび/またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
a)血小板由来増殖因子−受容体(PDGFR)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えばPDGFRの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、特にPDGF受容体を阻害する化合物、例えば、N−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111;
b)線維芽細胞増殖因子−受容体(FGFR)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物;
c)インシュリン様増殖因子受容体I(IGF−IR)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えばIGF−IRの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、特にIGF−IR受容体を阻害する化合物、例えばWO02/092599に開示されている化合物;
d)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物;
e)Axl受容体チロシンキナーゼファミリー;の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物
f)c−Met受容体の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物;
g)Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物;
h)C−kit受容体チロシンキナーゼ類−(PDGFRファミリーの一部)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えばc−Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、特にc−Kit受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ;
i)c−Ablファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物、例えば、BCR−Ablキナーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えばc−AbIファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えば、N−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ParkeDavisのPD180970、AG957、NSC 680410またはPD173955;
j)タンパク質キナーゼC(PKC)およびセリン/スレオニンキナーゼ類のRafファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDKおよびRas/MAPKファミリーメンバーのメンバー、またはPI(3)キナーゼファミリー、またはPI(3)−キナーゼ関連キナーゼファミリー、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、特に米国特許5,093,330に開示されたスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン;さらなる化合物の例は、例えば、UCN-01;サフィンゴール;BAY 43-9006;ブリオスタチン1;ペリホシン;イルモホシン;RO 318220およびRO 320432;GO 6976;Isis 3521;LY333531/LY379196;イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばWO00/09495に開示のもの;FTIs;PD184352;またはQAN697(P13K阻害剤);
k)タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えばタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物はイマチニブメシレート(GLEEVEC)またはチロホスチンを含む。チロホスチンは好ましくは低分子量(Mr<1500)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル群またはS−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリンクラスの化合物から選択される、より具体的にチロホスチンA23/RG−50810、AG 99、チロホスチンAG 213、チロホスチンAG 1748、チロホスチンAG 490、チロホスチンB44、チロホスチンB44 (+) エナンチオ異性体、チロホスチンAG 555、AG 494、チロホスチンAG 556、AG957およびアダホスチン(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル、NSC 680410、アダホスチンから選択される化合物;および
l)受容体チロシンキナーゼ類の上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、特にEGF受容体チロシンキナーゼファミリーメンバー、例えば、EGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4を阻害するまたはEGFまたはEGF関連リガンドEGFまたはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質類または抗体であり、特にWO97/02266(例えば、実施例39の化合物)、またはEP0564409;WO99/03854;EP0520722;EP0566226;EP0787722;EP0837063;米国特許5,747,498;WO98/10767;WO97/30034;WO97/49688;WO97/38983および特に、WO96/30347(例えば、CP 358774として既知の化合物);WO96/33980(例えば、化合物ZD 1839);およびWO95/03283に一般的におよび具体的に開示の化合物、タンパク質類またはモノクローナル抗体、例えば、化合物ZM105180、例えば、トラスツマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3;およびWO03/013541に開示の7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体
を含むが、これらに限定されない。
さらなる抗血管形成化合物は、その活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係の他の機序を有する化合物、例えば、サリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、PTENまたはCDC25の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α− γ−またはδ−トコフェロールまたはα− γ−またはδ−トコトリエノールである。
用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、ここで示由生するとき、を含むが、これらに限定例えば、Cox−2阻害剤、5−アルキル置換2−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは5−アルキル−2−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、5−メチル−2−(2’−クロロ−6’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸またはルミラコキシブされない。
用語“ビスホスホネート類”は、ここで使用するとき、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELの下に、例えば市販されている形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSの下に、例えば市販されている形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDの下に、例えば市販されている形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIATMの下に、例えば市販されている形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXの下に、例えば市販されている形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATの下に、例えば市販されている形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELの下に、例えば市販されている形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAの下に、例えば市販されている形で投与できる。
用語“mTOR阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanTM)、CCI-779およびABT578を意味する。
用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ここで使用するとき、硫酸ヘパリン分解を標的し、減少しまたは阻害する化合物を意味する。用語は、を含むが、これらに限定されないPI−88。
用語“生物学的応答修飾剤”は、ここで使用するとき、リンホカインまたはインターフェロン類、例えば、インターフェロンγを意味する。
例えば、H−Ras、K−RasまたはN−Rasのような“Ras発癌性アイソフォームの阻害剤”なる用語は、ここで使用するとき、Rasの発癌性活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えば、“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えば、L-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)を意味する。
用語“テロメラーゼ阻害剤”は、ここで使用するとき、テロメラーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、ここで使用するとき、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
用語“プロテアソーム阻害剤”は、ここで使用するとき、プロテアソームの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、例えば、PS-341およびMLN 341を意味する。
用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または“MMP阻害剤”は、ここで使用するとき、コラーゲンペプチド摸倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能アナログマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用される薬剤”は、ここで使用するとき、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt−3R)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物;インターフェロン、1−b−D−アラビノフラノシルシトシン(ara−c)およびビスルファン;およびALK阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ標的し、減少しまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt−3R)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、特にFlt−3R受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質類または抗体、例えば、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
用語“HSP90阻害剤”は、ここで使用するとき、HSP90の内因性ATPase活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物;プロテアソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を分解し、標的し、減少しまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。HSP90の内因性ATPase活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、特にHSP90のATPase活性を阻害する化合物、タンパク質類または抗体、例えば、17−アリルアミノ,17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラジシコールおよびHDAC阻害剤である。
用語“抗増殖性抗体”は、ここで使用するとき、トラスツマブ(HerceptinTM)、トラスツマブ−DM1、エルロチニブ(TarcevaTM)、ベバシズマブ(AvastinTM)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、PRO64553(抗CD40)および2C4抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2個の完全な抗体から形成された多特性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。
急性骨髄性白血病(AML)の処置のために、式(I)の化合物は標準白血病治療と組み合わせて、特にAMLに使用される治療ジアと組み合わせて使用できる。特に、式(I)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および/またはAMLの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara−C、VP−16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて使用できる。
コード番号、一般名または商品名により同定されてる活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えば、Patents International、例えば、IMS World Publicationsから取り得る。
式(I)の化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、文献に、例えば上で引用した文献に記載の通り製造および投与できる。
式(I)の化合物はまた既知の治療法、例えば、ホルモン剤投与または特に放射線と組み合わせて遊離に使用し得る。
式(I)の化合物は特に放射線増感剤として、特に放射線療法に低い感受性を示す腫瘍の処置に有用である。
“組合せ”により、一つの投与単位形態の固定された組合せ、または、式(I)の化合物および組合せ相手を独立して同時にまたは別々に特に組合せ相手が協調的な、例えば、相乗効果を示す間隔内で投与してよい組合せ投与のためのパーツキットまたはこれらの任意の組合せで投与することを意味する。用語“共投与”または“組合せ投与”またはここで使用する類似用語は、選択した組合せ相手のそれを必要とする位置対象(例えば患者)への投与を包含することを意図し、複数薬剤を必ずしも同一投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを包含することを意図する。用語“組合せ医薬”は、ここで使用するとき、1種を超える有効成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、複数成分の固定されたおよび固定されていない組合せを含む。用語“固定された組合せ”は、複数有効成分、例えば式Iの化合物および組合せ相手を、両方とも一患者に同時に一つの物または投与量として投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は複数有効成分、例えば式(I)の化合物および組合せ相手を、両方とも一患者に別々の物として同時に、一緒にまたは逐次に具体的時間制限なく投与することを意味し、ここで、かかる投与は患者体内での2化合物の治療有効レベルを提供する。後者はカクテル療法、例えば3種を超える成分の投与にも適用される。
以下の実施例は単に説明的であり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意味しない。
次に記載する実施例は範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する:
温度は摂氏で測定する。特にことわらない限り、反応はrtで行う。以下のHPLC/MSおよびMS法を中間体および例示化合物の製造に使用する:
HPLC方法:
方法A
A=HO/TFA 1000:1およびB=アセトニトリル/TFA 1000:1の間のHPLC直線勾配
Grad 1:2−100%Bを4.5分間および1分間、100%B;カラム: Chromolith Performance 100 mm x 4.5 mm (Merck, Darmstadt, Germany);流速2ml/分。215nMで検出。
LC−MS方法:
方法B
システム:Agilent 1100 Series with Waters Micromass ZQ
カラム:XBridge C18, 3 x 30 mm, 2.5 micron
流速:1.4−2.4mL/分
溶離剤A:HO、5%アセトニトリルおよび0.8%HCOOH含有
溶離剤B:アセトニトリル、0.6%HCOOH含有
勾配:0−2.4分:10%〜95%のB
ここに記載する実施例において、次の略語を使用する:
Figure 2012528828
中間体A:8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
NaOH(0.568g、14.19mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(0.229g、0.710mmol)を8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程A.1、3.10g、7.100mmol)のDCM(108ml)およびHO(54ml)中の混合物に添加し、rtで5分間撹拌した。ヨードメタン(1.52ml、24.1mmol)を添加し、混合物を14時間、rtで撹拌した。ヨードメタン(0.4ml、6.35mmol)を添加し、RMをrtで23.5時間撹拌した。RMをDCM(2×)で抽出し、飽和水性NaHCOおよび塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をDCMに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 0%−4.5%)で精製して、表題化合物を帯褐色固体として得た(HPLC:t 2.37分(方法A);M+H = 374 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
工程A.1:8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
6−ブロモ−N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−キノリン−3,4−ジアミン(工程A.2、3.15g、8.15mmol)およびTEA(1.36ml、9.79mmol)のDCM(65ml) 溶液にアルゴン下、氷浴で冷却後、トリクロロメチルクロロホルメート(1.08ml、8.97mmol)のDCM(65ml)溶液を添加した。混合物を25分間、0℃で撹拌した。RMを飽和水性NaHCO(300ml)および10M水性NaOH(4ml)でクエンチし、よく撹拌した。相を分離し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を帯褐色固体として得た(HPLCt 2.29分(方法A);M+H = 360; M-H = 358 MS-ES)
工程A.2:6−ブロモ−N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−キノリン−3,4−ジアミン
Figure 2012528828
(6−ブロモ−3−ニトロ−キノリン−4−イル)−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミン(工程A.3、3.67g、9.73mmol)をMeOH/THF 1:1(120ml)中、1.1バールH下、触媒としてのRaneyニッケル(1.50g)存在下、5時間、rtで振盪した。RMをセライトで濾過し、触媒をMeOH/DCMで洗浄し、溶液を蒸発乾固して、表題化合物を赤色固体として得た(HPLCt 2.44分(方法A);M+H = 334; M-H = 332 MS-ES)
工程A.3:(6−ブロモ−3−ニトロ−キノリン−4−イル)−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミン
Figure 2012528828
6−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ−キノリン(工程A.4、3.0g、20.43mmol)および4−アミノ−1,3−ジメチル(dimetyl)ピラゾール・HCl(ChemCollect, Remscheid, Germany、1.85g、12.53mmol)のDMA(45ml)中の混合物に1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン(6.67ml、36.5mmol)を添加した。RMを50℃で4.5時間撹拌した。RMをrtに冷却し、HOでクエンチした。懸濁液を濾過し、固体ケーキをHOで洗浄し、真空下乾燥させ、EtOAcに溶解した。溶液を塩水(2×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をオレンジ色固体として得た(HPLCt 2.55分(方法A);M+H = 362; M-H = 360 MS-ES)
工程A.4:6−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ−キノリン
Figure 2012528828
6−ブロモ−3−ニトロ−キノリン−4−オール(Fluorochem Ltd., Derbyshire, UK、10g、37.2mmol)にPOCl(70ml)を添加した。RMを120℃で17時間撹拌した。RMを氷浴で冷却し、氷水にゆっくり滴下した。沈殿を濾過し、冷水で洗浄した。残留物をDCMに溶解し、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物をベージュ色固体として得た(HPLCt 3.64分(方法A))
以下の中間体を、中間体Aについて記載するに準じて4−アミノ−1,3−ジメチル(dimetyl)ピラゾール・HClの代わりに、種々のアミノピラゾール出発物質を使用して合成した:
5−アミノ−1−エチルピラゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland;B)
5−アミノ−1,3−ジメチルピラゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland;C)
5−アミノ−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール(Art-Chem, Akos, Steinen, Germany;D)
5−アミノ−1−メチルピラゾール(Combi-Blocks, San Diego, USA;E)
4−アミノ−1−エチル−3−メチルピラゾール.HCl(Art-Chem, Akos, Steinen, Germany;F)
4−アミノ−1−イソプロピル−3−メチルピラゾール.HCl(Art-Chem, Akos, Steinen, Germany;G)
4−アミノ−1,3,5−トリメチルピラゾール(ABCR, Karlsruhe, Germany;H)
5−アミノ−1,4−ジメチルピラゾール(ChemBridge, San Diego, USA;I)
4−アミノ−1,5−ジメチルピラゾール・2HCl(Art-Chem, Akos, Steinen, Germany;J)
Figure 2012528828
Figure 2012528828
Figure 2012528828
工程K.1:3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン
Figure 2012528828
3−クロロ−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(工程K.2、1.0g、6.19mmol)をMeOH/THF 1:1(62ml)中、1.1バールH下、触媒としてのRaneyニッケル(0.35g)存在下、24時間、rtで振盪した。RMをセライトで濾過し、触媒を数回MeOH/THFで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、表題化合物を青色油状物として得た(HPLCt 0.89分(方法A);M+H = 132 MS-ES)
工程K.2:3−クロロ−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2012528828
氷浴で冷やした3−クロロ−1−メチルピラゾール(Maybridge, Basel, Switzerland、953mg、8.18mmol)の濃硫酸(1.4ml)溶液に、30分間かけて発煙硝酸(1.19mL、28.6mmol)を添加した。反応混合物をrtで2時間撹拌し、氷/水に注ぎ、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を飽和水性NaHCO(2×)および塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(HPLCt 2.24分(方法A);M+H = 162 MS-ES)
工程L.1:2−(4−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、N,N−ジメチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−ピラゾール−1−イル)−アセトアミド(工程L.2)を使用して工程K.1に記載するに準じて、表題化合物を油状物として得た(HPLCt 1.03分(方法A);M+H = 183 MS-ES)。
工程L.2:N,N−ジメチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−ピラゾール−1−イル)−アセトアミド
Figure 2012528828
3−メチル−4−ニトロピラゾール(Apollo, Cheshire, UK、500mg、3.93mmol)のDMF(10ml)溶液に油中55%NaH(198mg、4.54mmol)を添加し、反応混合物を30分間、rtで撹拌した。反応混合物に2−ブロモ−N,N−ジメチルアセトアミド(工程L.3、720mg、4.34mmol)のDMF(3ml)溶液を添加した。反応混合物を1時間、rtで撹拌し、飽和水性NaHCOでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を水(2×)、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 97:2〜75:25;逆相シリカゲル)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCOで塩基性化し、濃縮して、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た(HPLCt 2.06分(方法A);M+H = 213 MS-ES)。
工程L.3:2−ブロモ−N,N−ジメチル−アセトアミド
Figure 2012528828
ブロモアセチルブロマイド(Aldrich, Buchs, Switzerland、4.56g、22.6mmol)のジクロロメタン(90ml)溶液にTHF中ジメチルアミンの2M溶液(Aldrich, Buchs, Switzerland、14ml、28mmol)およびトリエチルアミン(3.8ml、27.3mmol)を順次添加した。反応混合物を1時間、rtで撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、2M 水性HCl、飽和水性NaHCOおよび塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物帯褐色油状物として得た(HPLCt 1.64分(方法A);M+H = 166, 168 MS-ES)。
工程M.1:2−(4−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程L.1−2に記載する方法に準じて2−ブロモ−1−モルホリン−4−イル−エタノン(ChemBridge, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物をピンク色固体として得た(HPLCt 1.05分(方法A);M+H = 225 MS-ES)。
工程N.1:1−(2−メトキシ−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程K.1に記載する方法に準じて1−(2−メトキシ−エチル)−3,5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(工程N.2)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た(HPLCt 1.15分(方法A);M+H = 170 MS-ES)。
工程N.2 1−(2−メトキシ−エチル)−3,5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2012528828
3,5−ジメチル−4−ニトロピラゾール(Fluorochem, Derbyshire, UK、989mg、7.01mmol)のDMF(40ml)溶液に、2回に分けて油中55%NaH(420mg、9.63mmol)を添加した。反応混合物を30分間、rtで撹拌し、2−ブロモエチルメチルエーテル(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.17g、8.42mmol)を添加し、反応混合物を2時間、rtで撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水(2×)および塩水(2×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 95:5〜50:50;逆相シリカゲル)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCOで塩基性化し、濃縮して、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た(HPLCt 2.57分(方法A);M+H = 200 MS-ES)
工程O.1:2−(4−アミノ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程L.1−3に記載するに準じて、3,5−ジメチル−4−ニトロピラゾール(Fluorochem, Derbyshire, UK)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た(HPLCt 1.13分(方法A);M+H = 197 MS-ES)。
工程P.1:2−(4−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程K1に記載する方法に準じて2−ブロモ−1−モルホリン−4−イル−エタノン(ChemBridge, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物をピンク色固体として得た(HPLCt 1.05分(方法A);M+H = 225 MS-ES)。
工程P.2:N−エチル−N−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−ピラゾール−1−イル)−アセトアミド
Figure 2012528828
3−メチル−4−ニトロ−ピラゾール−1−イル−酢酸メチルエステル(ChemCollect, Remscheid, Germany、1.0g、5.02mmol)のジオキサン(40ml)および1M 水性LiOH(10ml、10mmol)中の混合物を1時間、50℃撹拌した。2M 水性HCl(5ml、10mmol)を添加し、溶液を蒸発乾固した。乾燥した残留物、TPTU(2.98g、10.04mmol)およびDIPEA(2.63ml、15.06mmol)のDMA(30ml)溶液をアルゴン下rtで5分間撹拌した。N−エチルメチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.78ml、20.08mmol)を添加し、RMをrtで20時間撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO(2×)および塩水で洗浄した。水性層をジクロロメタン(3×)で抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMAに溶解し、分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 97:3〜75:25)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、濃縮した。溶液をNaHCOで塩基性化し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を明黄色油状物として得た。(HPLC:t 2.25分(方法A);M+H = 227, M-H = 225 MS-ES)
中間体Q:8−ブロモ−1−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
中間体Qを中間体Aおよび工程A1〜A3に準じる方法で、(6−ブロモ−3−ニトロ−キノリン−4−イル)−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミンのkわりに(6−ブロモ−3−ニトロ−キノリン−4−イル)−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−アミン(工程Q1)を使用して合成した。(HPLC:t 2.58分(方法A);M+H = 373, 375 MS-ES)
工程Q1:(6−ブロモ−3−ニトロ−キノリン−4−イル)−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−アミン
Figure 2012528828
6−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ−キノリン(工程A.4、1.1g、3.83mmol)および3,5−ジメチル−4−アミノイソキサゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland、472mg、4.21mmol)の酢酸(10ml)中の混合物をrtで4時間撹拌した。RMをHO(40ml)でクエンチした。懸濁液を濾過し、固体ケーキをHO(2×)で洗浄し、真空下乾燥させ、EtOAcに溶解した。溶液を飽和水性NaHCOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をオレンジ色固体として得た(HPLCt 2.96分(方法A);M+H = 363, 365; M-H = 361, 363 MS-ES)。
実施例1.1:8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
8−ブロモ−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体J、50mg、0.132mmol)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、29mg、0.156mmol)およびPdCl(PPh)(6mg、0.0085mmol)のDMF(1.2ml)および1M 水性KCO(0.329ml)中の混合物を、アルゴン下105℃で1.5時間撹拌した。RMをrtに冷却し、MeOH/DMA+3滴TFAで希釈し、分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 95:5〜55:45)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.66分(方法A);M+H = 430 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 3.88-382 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.11 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、中間体Jの代わりに異なる中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
Figure 2012528828
実施例2.1 1−(2,4−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体I、40mg、0.106mmol)および2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、20mg、0.131mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.69分(方法A);M+H = 401 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 1.82 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
実施例3.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、60mg、0.161mmol)および6−エトキシピリジン−3−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、36mg、0.211mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.69分(方法A);M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.32 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、6−エトキシピリジン−3−ボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
Figure 2012528828
実施例4.1 8−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、50mg、0.125mmol)および2−(ジメチルアミノ)ピリジン−5−ボロン酸水和物(Fluorochem Ltd., Derbyshire, United Kingdom、31mg、0.163mmol)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t 2.31分(方法A);M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.27-8.18 (m, 2H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.70-6.61(m, 1H), 4.62-4.49 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.49 (s, 6H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−(ジメチルアミノ)ピリジン−5−ボロン酸水和物および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
実施例5.1 8−(6−アゼチジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および2−アゼチジン−1−イル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程5.1.1、39mg、0.150mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.24分(方法A);M+H = 426 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.96 (s, 3H))
工程5.1.1 2−アゼチジン−1−イル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
2−アゼチジン−1−イル−5−ブロモ−ピリジン(工程5.1.2、55mg、0.259mmol)、ビス(ピナコラート)−ジボラン(74mg、0.285mmol)、酢酸カリウム(76mg、0.778mmol)およびPdCl(dppf)(9mg、0.012mmol)のジオキサン(1.2ml)中の混合物をアルゴンをフラッシュした密閉バイアル中、90℃で2時間撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し(2×)。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を粗帯褐色粘性固体として得た。(HPLC:t 1.79分(方法A);M+H = 261 MS-ES)。
工程5.1.2 2−アゼチジン−1−イル−5−ブロモ−ピリジン
Figure 2012528828
5−ブロモ−2−クロロピリジン(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland、196mg、1.018mmol)、アゼチジン(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland、0.213ml、3.06mmol)およびピリジン(0.124ml、1.528mmol)のDMA(2.5ml)中の混合物をマイクロ波照射下、150℃で10分間および170℃で10分間加熱した。反応は終了しなかった。再びアゼチジン(0.106ml)を添加し、RMをマイクロ波照射下170℃で1時間加熱した。RMを飽和水性NaHCO(50ml)でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 1.97分(方法A);M+H = 213, 215 (Br-パターン) MS-ES. 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.12 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 6.37-6.29 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 4H), 2.34-2.24 (m, 2H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−アゼチジン−1−イル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程5.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例6.1 8−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、50mg、0.125mmol)および2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA、38mg、0.153mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.68分(方法A);M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.13 (s, 6H), 1.97 (s, 3H), 1.49-1.44 (m, 6H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例7.1 1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−8−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体C、50mg、0.135mmol)および2−メチルピリジン−5−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA、28mg、0.181mmol)を使用して合成して、表題化合物を赤色固体として得た。(HPLC:t 2.20分(方法A);M+H = 385 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.62-8.52 (m, 1H), 8.17-8.08 (m, 1H), 8.00-7.91 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.55-2.45 (3H), 2.29 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−メチルピリジン−5−ボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例8.1 3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体E、58mg、0.163mmol)および2−トリフルオロメチルピリジン−5−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA、40.5mg、0.212mmol)を使用して合成して、表題化合物を赤色固体として得た。(HPLC: tR 2.87分(方法A); M+H = 425 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.08 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 8.10-7.98 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−トリフルオロメチルピリジン−5−ボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例9 1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−8−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体C、50mg、0.135mmol)および2−フルオロピリジン−3−ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、25mg、0.179mmol)を使用して合成して、表題化合物を赤色固体として得た。(HPLC:t 2.57分(方法A);M+H = 389 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.07 (s, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.24 (s, 3H))
実施例10.1 3−メチル−8−ピリジン−3−イル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体H、39mg、0.100mmol)および3−ピリジンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、15mg、0.122mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.08分(方法A);M+H = 385 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.70-8.64 (m, 1H), 8.60-8.55 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.92 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−ピリジンボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例11 8−(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体E、65mg、0.181mmol)および2−フルオロピリジン−4−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA、33mg、0.236mmol)を使用して合成して、表題化合物をピンク色固体として得た。(HPLC:t 2.55分(方法A);M+H = 375 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.08 (s, 1H), 8.35-8.26 (m, 1H), 8.22-8.13 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 3H))
実施例12 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および3−メトキシピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、30mg、0.125mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.17分(方法A);M+H = 401 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.39-8.26 (m, 2H), 8.21-8.07 (m, 2H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例13 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および3−フルオロ−2−メトキシピリジン−5−ボロン酸(Apollo Scientific, Cheshire, United Kingdom、21mg、0.123mmol)を使用して合成して、表題化合物をピンク色固体として得た。(HPLC:t 2.70分(方法A);M+H = 419 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.18-8.05 (m, 3H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
実施例14 5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸アミド(工程14.1.1、106mg、0.427mmol)を使用して合成して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た。(HPLC:t 2.28分(方法A);M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.73-8.67 (m, 1H), 8.22-8.04 (m, 5H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程14.1.1 5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸アミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸アミド(Combi-Blocks, San Diego, USA、360mg、1.791mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色粘性固体として得た。(HPLC:t 2.27分(方法A);M+H = 249 MS-ES。
実施例15.1 5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(工程15.1.1、42mg、0.160mmol)を使用して合成して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た。(HPLC:t 2.39分(方法A);M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.87-8.80 (m, 1H), 8.71-8.67 (m, 1H), 8.18-8.07 (m, 4H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程15.1.1 5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(Combi-Blocks, San Diego, USA、240mg、1.116mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色粘性固体として得た。(HPLC:t 2.46分(方法A);M+H = 263 MS-ES。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例16.1 1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F、80mg、0.207mmol)および6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、39mg、0.254mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.04分(方法A);M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 5.47 (t, 1H), 4.61-4.55 (m, 2H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.43 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−ボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例17.1 1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F、49mg、0.126mmol)および2−メトキシ−5−ピリミジンボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、25mg、0.162mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.47分(方法A);M+H = 416 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.76-8.68 (m, 2H), 8.23-8.16 (m, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.42 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−メトキシ−5−ピリミジンボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例18 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および2−(2−メトキシ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程18.1.1、38mg、0.137mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.58分(方法A);M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.32-8.25 (m, 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程18.1.1 2−(2−メトキシ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン(工程18.1.2、251mg、1.082mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色油状物として得た。(HPLC:t 1.88分(方法A);M+H = 280 MS-ES)
工程18.1.2 5−ブロモ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン
Figure 2012528828
NaH 55%(133mg、3.06mmol)のDME(3ml)中の混合物を0℃に冷却し、2−メトキシエタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.362ml、4.58mmol)を添加した。溶液をrtで15分間撹拌した。その後5−ブロモ−2−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、294mg、1.528mmol)を添加し、RMをマイクロ波により150℃で10分間加熱した。RMを飽和水性NaHCO(50ml)でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、MPLC(ヘキサン/EtOAc 0〜30%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を無色油状物として得た。(LC−MS:t 1.20分(方法B);M+H = 232, 234 (Br-パターン) MS-ES. 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.28.8.21 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.26 (s, 3H))
実施例19 8−[6−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、50mg、0.132mmol)および2−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程19.1.1、65mg、0.184mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 3.12分(方法A);M+H = 521 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.33-8.24 (m, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.40-7.22 (m, 5H), 7.01-6.93 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.47 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程19.1.1 2−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程18.1.1および18.1.2に記載する方法に準じて、2−ベンジルオキシエタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色油状物として得た。(HPLC:t 2.59分(方法A);M+H = 356 MS-ES)
実施例20 8−[6−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−ピリジン−3−イル]−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、50mg、0.132mmol)および2−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程20.1.1、68mg、0.184mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 3.22分(方法A);M+H = 535 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.31-8.26 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.93-6.87 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 5H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.95 (s, 3H))
工程20.1.1 2−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程18.1.1および18.1.2に記載する方法に準じて、3−ベンジルオキシプロパノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色油状物として得た。(HPLC:t 2.66分(方法A);M+H = 370 MS-ES)
実施例21.1 8−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体E、65mg、0.181mmol)および2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エタノール(工程21.1.1、82mg、0.218mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.08分(方法A);M+H = 416 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.85-6.73 (br, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.60-6.53 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H))
工程21.1.1 2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エタノール
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミノ)−エタノール(工程21.1.2)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得たトリフルオロ酢酸塩。(M+H = 379 MS−ES)
工程21.1.2 2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミノ)−エタノール
Figure 2012528828
5−ブロモ−2−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、1g、5.2mmol)および2−ヒドロキシエチルアミン(1.59g、26mmol)の3ml DMA中の混合物をマイクロ波により170℃で1時間加熱した。RMを飽和水性NaHCO(50ml)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和水性NaHCO(4x)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 0〜5%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 1.66分(方法A);M+H = 217、219 (Br−パターン) MS−ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エタノールおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例22 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、25mg、0.125mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.30分(方法A);M+H = 449 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.09-9.01 (m, 3H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例23.1 8−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、26mg、0.125mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.02分(方法A);M+H = 386 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 6.54-6.46 (m, 1H), 6.20 (s, br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例24 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および5−メチルピリジン−3−ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、17mg、0.123mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.07分(方法A);M+H = 385 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.45-8.39 (m, 1H), 8.19-8.08 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例25.1 8−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および2−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(工程25.1.1、37mg、0.128mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯ピンク色固体として得た。(HPLC:t 2.40分(方法A);M+H = 454 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.43-8.36 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 6.76 (s, br, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程25.1.1 5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載するに準じて、5−ブロモ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(工程25.1.2、8.04g、31.7mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 1.62分(方法A);M+H = 289 MS-ES)
工程25.1.2 5−ブロモ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン。
Figure 2012528828
3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(Fluorochem Ltd., Derbyshire, United Kingdom、5.37g、32.8mmol)の100mlの乾燥CHCN溶液に、アルゴン下N−ブロモスクシンイミド(6.45g、36.2mmol)を4等分し、1時間かけて、0−5℃で添加した。冷却浴を外し、撹拌を3時間続けた。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解し、水および塩水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物をオレンジ色油状物として得た。(M+H = 239; 241)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
実施例26 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピリミジン−5−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)およびピリミジン−5−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA、16mg、0.129mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.24分(方法A);M+H = 372 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.20 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.20-8.12 (m, 2H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例27.1 8−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F、49mg、0.126mmol)および2−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(工程27.1.1、47mg、0.161mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 3.02分(方法A);M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.95-7.84 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 4.22-3.98 (m, 6H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H) 1.45-1.25 (m, 9H))
工程27.1.1 2−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、4−ブロモ−1,2−ジエトキシ−ベンゼン(工程27.1.2、500mg、2.04mmol)を使用して合成して、表題化合物を無色油状物として得た。(HPLC:t 3.94分(方法A);M+H = 293 MS-ES)。
工程27.1.2 4−ブロモ−1,2−ジエトキシ−ベンゼン
Figure 2012528828
4−ブロモカテコール(Aldrich, Buchs, Switzerland、500mg、2.65mmol)、炭酸カリウム(1.1g、7.94mmol)およびヨードエタン(1.03g、6.61mmol)の10ml DMF中の混合物を光から保護し、17時間、rt撹拌した。反応混合物を50ml 飽和水性NaHCOでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を飽和水性NaHCO(4x)および塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ペトロールエーテル/ジエチルエーテル0%〜10%)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た。(HPLC:t 3.79分(方法A))。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例28.1 8−(3−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F、39mg、0.100mmol)および3−エトキシ−4−メトキシフェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、25.5mg、0.130mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.86分(方法A);M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 3H), 4.20-4.03 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.45-1.33 (m, 6H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−エトキシ−4−メトキシフェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例29.1 8−(4−エトキシ−3−メトキシ−フェニル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F、39mg、0.100mmol)および2−(4−エトキシ−3−メトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(工程29.1.1、34mg、0.123mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.88分(方法A);M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 3H), 4.20-4.12 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.42-1.29 (m, 6H))
工程29.1.1 2−(4−エトキシ−3−メトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
Figure 2012528828
4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、200mg、0.800mmol)、トリフェニルホスフィン(315mg、1.200mmol)およびエタノール(0.056ml、0.960mmol)のTHF(4ml)中の混合物に、アルゴン下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.253ml、1.20mmol)を滴下した。RMをrtで17.5時間撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、有機層を塩水(2×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、MPLC(ヘキサン/EtOAc 0〜30%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 3.58分(方法A);M+H = 279 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−(4−エトキシ−3−メトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例30.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[3−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、39mg、0.105mmol)および2−[3−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(工程30.1.1、39mg、0.126mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.71分(方法A);M+H = 474 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.15-8.02 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 6H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程30.1.1 2−[3−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程29.1.1に記載するに準じて、2−メトキシエタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を無色油状物として得た。(HPLC:t 3.42分(方法A);M+H = 309 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−[3−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例31 8−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体H、39mg、0.100mmol)および4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、30mg、0.120mmol)を使用して合成して、表題化合物を僅かに黄色の泡状物として得た。(HPLC:t 2.50分(方法A);M+H = 430 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.23 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例32.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、39mg、0.105mmol)および3−ヒドロキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、17mg、0.123mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.46分(方法A);M+H = 386 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.58 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 2H), 6.82-6.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−ヒドロキシフェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例33 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、21mg、0.132mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.58分(方法A);M+H = 404 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 10.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 6.75-6.64 (m, 2H), 6.63-6.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例34 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、27mg、0.132mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.83分(方法A);M+H = 454 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 10.38 (s, br, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
実施例35 8−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−4−ボロン酸(Apollo, Cheshire, United Kingdom、26mg、0.130mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.95分(方法A);M+H = 450 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.441-7.38 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例36 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、39mg、0.105mmol)および7−azaインドール−5−ボロン酸ピナコールエステル(ABCR, Karlsruhe, Germany、31mg、0.127mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.35分(方法A);M+H = 410 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.75 (s, br, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.38-8.28 (m, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 8.13-8.03 (m, 2H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 6.55-6.47(m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例37.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−フェニル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)およびフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、16.5mg、0.135mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.70分(方法A);M+H = 370 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 4H), 7.42-7.34 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、フェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例38 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−キノリン−3−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、39mg、0.105mmol)および3−キノリンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、22mg、0.127mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.40分(方法A);M+H = 421 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.03-8.96 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.21-7.99 (m, 5H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
実施例39 3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)およびメチル−3−ホウ素oベンゼンスルホンアミド(Combi-Blocks, San Diego, USA、28mg、0.128mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.47分(方法A); M+H = 463 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.83-7.70 (m, 4H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例40 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−メタンスルホニル−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および(3−メチルスルホニルフェニル) ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、26mg、0.127mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.45分(方法A);M+H = 448 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.19-8.11 (m, 2H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.33-3.30 (3H), 1.94 (s, 3H))
実施例41 4−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ベンズアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および(3−メチルスルホニルフェニル) ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、21mg、0.130mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.31分(方法A);M+H = 413 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.47-7.39 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例42 8−(6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(ABCR, Karlsruhe, Germany、36mg、0.131mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.88分(方法A);M+H = 441 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.29-8.23 (m, 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.31-1.17 (m, 1H), 0.62-0.48 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 2H))
実施例43.1 4−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−メチル−ベンズアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、48mg、0.129mmol)および4−(N−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、27mg、0.153mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.40分(方法A);M+H = 427 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.61-7.53 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.79 (d, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、4−(N−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例44 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−[3−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および3−(ピロリジニルスルホニル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、33mg、0.129mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.78分(方法A);M+H = 503 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.70-1.63 (m, 4H))
実施例45.1 8−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および3−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Apollo Scientific, Cheshire, United Kingdom、29mg、0.132mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 1.99分(方法A);M+H = 386 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.45 (s, br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例46 3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ベンズアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)およびベンズアミド−3−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、21mg、0.129mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.34分(方法A);M+H = 413 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
実施例47 N−{3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および3−(メタンスルホニルアミノ)フェニルボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、28mg、0.126mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.46分(方法A);M+H = 463 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.88 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
実施例48 4−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、25mg、0.126mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.51分(方法A);M+H = 441 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例49 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(Combi-Blocks, San Diego, USA、35mg、0.128mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.40分(方法A);M+H = 425 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 10.52 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.93 (s, 3H))
実施例50 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および1−メチルインドリン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Maybridge, Basel, Switzerland、34mg、0.127mmol)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t 2.52分(方法A);M+H = 425 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.87 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.14-7.13 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例51.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、24mg、0.126mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.79分(方法A);M+H = 436 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.60-8.56 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 6.59-6.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
実施例52 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および2−エトキシピリミジン−5−ボロン酸(Synthonix, Wake Forest, USA、22mg、0.130mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.51分(方法A);M+H = 416 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.73-8.67 (m, 2H), 8.16-8.09 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 4.39 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.35 (t, 3H))
実施例53.1 3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および3−(N,N−ジメチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、20mg、0.128mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.66分(方法A);M+H = 477 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 8.01-7.90 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 1.96 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−(N,N−ジメチルスルホンアミド)フェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例54.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および5−(メトキシメチル)ピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(PepTeck, Burlington, USA、32mg、0.128mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.08分(方法A);M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.70-8.67 (m, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 8.19-8.13 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、5−(メトキシメチル)ピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例55 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−プロポキシ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−プロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程55.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.87分(方法A);M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 2H), 0.98 (t, 3H))
工程55.1.1 2−プロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−プロポキシピリジン(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 2.00分(方法A);M+H = 264 MS-ES)。
実施例56.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程56.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.28分(方法A);M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.34-8.24 (m, 2H), 8.16-8.08 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.40 (t, 3H))
工程56.1.1 3−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、3−ブロモ−5−エトキシピリジン(SynChem, Des Plaines, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 2.45分(方法A);M+H = 250 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例57 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−エトキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および3−エトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、21.4mg、0.129mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.84分(方法A);M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.12-6.92 (m, 3H), 4.09 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.37 (t, 3H))
実施例58.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程58.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.30分(方法A);M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.33 (d, 6H))
工程58.1.1 3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、3−ブロモ−5−イソプロポキシピリジン(工程58.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色粘性固体として得た。(HPLC:t 2.12分(方法A);M+H = 264 MS-ES)。
工程58.1.2 3−ブロモ−5−イソプロポキシピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程29.1.1に記載する方法に準じて、3−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)およびイソプロパノール(Merck, Dietikon, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を無色油状物として得た。(HPLC:t 2.92分(方法A);M+H = 216, 218 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程58.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例59.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−(2−メトキシ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程59.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.17分(方法A);M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.35-8.27 (m, 2H), 8.18-8.08 (m, 2H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程59.1.1 3−(2−メトキシ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、3−ブロモ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン(工程59.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 2.10分(方法A))。
工程59.1.2 3−ブロモ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン
Figure 2012528828
3−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、611mg、3.51mmol)、炭酸カリウム(971mg、7.02mmol)および2−ブロモエチルメチルエーテル(537mg、3.86mmol)の30ml DMF中の混合物を14時間、rtで撹拌および2時間、80℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を塩水(3×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH 0%〜3%)で精製して、表題化合物を油状物として得た。(HPLC:t 2.38分(方法A);M+H = 232, 234 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−(2−メトキシ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程59.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例60.1 8−(5−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−シクロブトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程60.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.43分(方法A);M+H = 441 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 4.84 (qt, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.88-1.66 (m, 2H))
工程60.1.1 3−シクロブトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程58.1.1−2に記載する方法に準じて、シクロブタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 2.25分(方法A);M+H = 276 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−シクロブトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程60.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例61 8−(5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−シクロブトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程60.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.39分(方法A);M+H = 441 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99-8.98 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.32-1.23 (m, 1H), 0.65-0.59 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 2H))
工程61.1.1 3−シクロプロピルメトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程58.1.1−2に記載する方法に準じて、シクロプロピルメタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 2.25分(方法A);M+H = 276 MS-ES)。
実施例62 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ピリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド(工程62.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.52分(方法A);M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.40-8.31 (m, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 8.03-7.90 (m, 1H), 7.86-7.71 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.74 (s, 3H))
工程62.1.1 N−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、N−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド(工程62.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t 1.99分(方法A);M+H = 307 MS-ES)。
工程62.1.2 N−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
N−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド(工程62.1.3、100mg、0.408mmol)のDMF(1ml)溶液に、油中55%NaH(19.6mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を10分間、rtで撹拌し、MeI(0.031ml、0.49mmol)を添加した。反応混合物を1時間、rtで撹拌し、塩水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を塩水(3×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCOで塩基性化し、濃縮し、EtOAc(3×)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た(HPLC:t 2.75分(方法A);M+H = 259, 261 MS-ES)。
工程62.1.3 N−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
Figure 2012528828
5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン(工程63.1.4、450mg、1.93mmol)および二塩化スズ(1.465mg、7.72mmol)のEtOAc(30ml)懸濁液を3時間還流した。反応混合物を蒸発乾固し、冷3M 水性NaOH(50ml)およびCHCl(50ml)でクエンチし、3時間、rtで撹拌した。有機層を分離し、水性層をCHClで抽出した。合わせた有機層を30ml 飽和水性NaHCOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、MPLC(CHCl/MeOH 0%〜4%)で精製して、蒸発後表題化合物を灰白色固体として得た(HPLC:t 2.72分(方法A);M+H = 245, 247 MS-ES)。
工程62.1.4 5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン
Figure 2012528828
バイアルに1mlのMeOHおよび50.8mg(2.21mmol)のNa入れる。金属溶解後、溶液を5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(Matrix, Columbia, USA、500mg、2.11mmol)のMeOH(2ml)懸濁液に添加する。反応混合物1時間、0℃および15時間、rtで撹拌し、濃縮し、水でクエンチする。沈殿を濾過し、水(2×)で洗浄し、真空下乾燥させて、表題化合物を薄黄色固体として得る(HPLC:t 3.06分(方法A)。
実施例63 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−エトキシ−ピリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−[2−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド(工程63.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.64分(方法A);M+H = 486 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.40-8.28 (m, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 8.04-7.91 (m, 1H), 7.85-7.69 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 1H), 4.52-4.33 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.32 (t, 3H))
工程63.1.1 N−[2−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程62.1.1−4に記載する方法に準じて、エタノールおよびナトリウムエタノラート溶液を溶媒としてを使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.21分(方法A);M+H = 3217 MS-ES)。
実施例64 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ピリジン−3−イル}−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド(工程64.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.51分(方法A);M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.52 (s, br, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.50-8.41 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
工程64.1.1 N−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、N−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド(工程62.1.3)を使用して合成して、表題化合物をベージュ色固体として得た。(HPLC:t 1.84分(方法A);M+H = 293 MS-ES)。
実施例65 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−エトキシ−ピリジン−3−イル}−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−[2−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド(工程64.1.1に準じて合成、(HPLC:t 1.84分(方法A);M+H = 293 MS-ES))を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.64分(方法A);M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.37 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.44 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.37 (t, 3H))
実施例66 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−メトキシ−3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程66.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.62分(方法A);M+H = 446 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.72-8.66 (m, 1H), 8.46-8.39 (m, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 8.05-7.96 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
工程66.1.1 2−メトキシ−3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン(工程62.1.4)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t 2.22分(方法A);M+H = 281 MS-ES)。
実施例67 8−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および1,3−ジメチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(工程67.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.39分(方法A);M+H = 455 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 3H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程67.1.1 1,3−ジメチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン(工程67.1.2)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 1.93分(方法A);M+H = 290 MS-ES)。
工程67.1.2 6−ブロモ−1,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、中間体Aに記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン(工程67.1.3)を使用して合成して、表題化合物を紫色固体として得た。(HPLC:t 2.63分(方法A);M+H = 242, 244 MS-ES)。
工程67.1.3 6−ブロモ−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程A.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−N−メチル−ピリジン−2,3−ジアミン(工程67.1.4)を使用して合成して、表題化合物を灰色固体として得た。(HPLC:t 2.37分(方法A);M+H = 228, 230 MS-ES)。
工程67.1.4 5−ブロモ−N−メチル−ピリジン−2,3−ジアミン
Figure 2012528828
(5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミン(工程67.1.5、4.58g、19.75mmol)および二塩化スズ二水和物(Acros, Basel, Switzerland、13.38g、59.3mmol)の200mlのTHF 懸濁液を70℃で220分間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をCHCl(100ml)および5M 水性NaOH(50ml)に溶解し、全固体が溶解するまで撹拌した。有機層を分離し、水性層をCHClで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t 1.69分(方法A);M+H = 202, 204 MS-ES)。
工程67.1.5 (5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミン
Figure 2012528828
5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(Matrix, Columbia, USA、9.8g、41.3mmol)の250ml THF溶液に、EtOH中8M メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、12.9ml、103mmol)を添加した。反応混合物を1時間、rtで撹拌し、300ml 水でクエンチした。沈殿を濾過し、濾液を濃縮して、再び濾過した。黄色固体を合わせ、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た(HPLC:t 3.13分(方法A))。
実施例68 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(1−エチル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および1−エチル−3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(工程68.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.47分(方法A);M+H = 469 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 3H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 3.94 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.28 (t, 3H))
工程68.1.1 1−エチル−3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程67.1.1−2に記載する方法に準じて、エチルアイオダイド(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 1.98分(方法A);M+H = 304 MS-ES)。
実施例69 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(工程69.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.46分(方法A);M+H = 499 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 3H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.23(s, 3H), 1.98 (s, 3H))
工程69.1.1 1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程67.1.1−2に記載する方法に準じて、2−ブロモエチルメチルエーテル(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t 2.03分(方法A);M+H = 334 MS-ES)。
実施例70 8−(2−ジメチルアミノ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびジメチル−[3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−アミン(工程70.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.21分(方法A);M+H = 468 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.17-8.06 (m, 3H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 1.97 (s, 3H))
工程70.1.1 ジメチル−[3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(6−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−ジメチル−アミン(工程70.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 1.76分(方法A);M+H = 303 MS−ES)。
工程70.1.2 (6−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−ジメチル−アミン
Figure 2012528828
5−ブロモ−N−メチル−ピリジン−2,3−ジアミン(工程67.1.4、2.09g、10.34mmol)およびジクロロメチレン−ジメチルイミニウムクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland、5.04g、31.0mmol)のNMP(60ml)溶液を17時間、rtで撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCOおよびEtOAcでクエンチした。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCOおよび塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、MPLC(DCM/MeOH 0%−5%)で精製して、表題化合物を赤色固体として得た。(HPLC:t 2.13分(方法A);M+H = 255, 257 MS-ES)。
実施例71 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−メトキシ−3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(工程71.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.62分(方法A);M+H = 455 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 6H), 1.97 (s, 3H))
工程71.1.1 2−メトキシ−3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、6−ブロモ−2−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(工程71.1.2)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t 1.94分(方法A);M+H = 290 MS-ES)。
工程71.1.2 6−ブロモ−2−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
Figure 2012528828
5−ブロモ−N−メチル−ピリジン−2,3−ジアミン(工程67.1.4、960mg、4.75mmol)およびテトラメチルオルトカーボネート(Aldrich, Buchs, Switzerland、2ml、14.7mmol)および酢酸(0.273ml、4.75mmol)の溶液を90分間、100℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCOおよび塩水で洗浄した。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCOおよび塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、MPLC(DCM/MeOH 0%−4%)で精製して、表題化合物を緑色固体として得た。(HPLC:t 2.83分(方法A);M+H = 242, 244 MS-ES)。
実施例72 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−メトキシ−3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(工程72.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.43分(方法A);M+H = 426 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.86-8.81 (m, 1H), 8.65-8.61 (m, 1H), 8.21-8.13 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程72.1.1 3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、6−ブロモ−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン(工程72.1.2)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t 1.85分(方法A);M+H = 261 MS-ES)。
工程72.1.2 6−ブロモ−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン
Figure 2012528828
氷浴で冷やした5−ブロモ−N−メチル−ピリジン−2,3−ジアミン(工程67.1.4、1.2g、5.94mmol)の2M 水性HCl(70ml)溶液に、亜硝酸ナトリウム(Fluka, Buchs, Switzerland、492mg、7.13mmol)の水(10ml)を添加した。反応混合物を0℃で1時間およびrtで75分間撹拌し、2M 水性NaOH(75ml)で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、MPLC(ヘプタン/EtOAc 0%−30%)で精製して、表題化合物を青色固体として得た。(HPLC:t 2.46分(方法A);M+H = 213, 215 MS-ES)。
実施例73 8−(2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(工程73.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.20分(方法A);M+H = 439 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程73.1.1 2,3−ジメチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載するに準じて、6−ブロモ−2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(工程73.1.2)を使用して合成して、表題化合物を緑色固体として得た。(HPLC:t 1.51分(方法A);M+H = 274 MS-ES)。
工程73.1.2 6−ブロモ−2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
Figure 2012528828
5−ブロモ−N−メチル−ピリジン−2,3−ジアミン(工程67.1.4、960mg、4.75mmol)のトリエチルオルトアセテート(Aldrich, Buchs, Switzerland、25ml)溶液を38.5時間、140℃で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和水性NaHCOで洗浄した。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層 塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、MPLC(DCM/MeOH 0%−4%)で精製して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t 1.95分(方法A);M+H = 226, 228 MS-ES)。
実施例74 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(工程74.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.26分(方法A);M+H = 425 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.52-8.46 (m, 2H), 8.20-8.08 (m, 3H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程74.1.1 3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程73.1.1−2に記載する方法に準じて、トリエチルオルトホルメート(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t 1.39分(方法A);M+H = 260 MS-ES)。
実施例75 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メチル−ピリジン−3−イル}−N−メチル−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−メチル−N−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド(工程75.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.19分(方法A);M+H = 492 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.55-8.51 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程75.1.1 N−メチル−N−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、6−ブロモ−2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(工程75.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 2.15分(方法A);M+H = 327 MS-ES)。
工程75.1.2 N−(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程62.1.2に記載する方法に準じて、N−(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド(工程75.1.2)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色固体として得た。(HPLC:t 2.28分(方法A);M+H = 279, 281 MS-ES)。
工程75.1.3 N−(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(工程75.1.4、573mg、3.06mmol)のピリジン(6ml)溶液にメタンスルホニルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.286ml、3.68mmol)を滴下した。反応混合物を18時間、rtで撹拌し、メタンスルホニルクロライド(0.03ml、0.39mmol)を添加した。反応混合物を4時間、rtで撹拌し、蒸発乾固した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和水性NaHCOおよび塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、MPLC(DCM/MeOH 0%−5%)で精製して、表題化合物を帯ピンク色固体として得た。(HPLC:t 2.05分(方法A);M+H = 265, 267 MS-ES)。
工程75.1.4 5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン
Figure 2012528828
5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロ−ピリジン(工程75.1.5、765mg、3.53mmol)の酢酸(7ml)および水(1.75ml)の溶液に、鉄粉(591mg、10.6mmol)を3等分して添加した。反応混合物を2.5時間、rtで撹拌し、20mlの10M 水性NaOH、20g、氷および20ml EtOAcでクエンチし、セライトで濾過した。固体をEtOAcで洗浄し、濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を灰色固体として得た。(HPLC:t 1.52分(方法A);M+H = 187, 189 MS-ES)。
工程75.1.5 5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロ−ピリジン
Figure 2012528828
油中55%NaH(300mg、6.87mmol)の6ml DMF懸濁液に、ジエチルマロネート(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.0g、6.24mmol)を滴下した。反応混合物を20分間、rtで撹拌し、5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(Matrix, Columbia, USA、1.19g、5.0mmol)を添加した。反応混合物を30分間、rt、1時間、40℃で撹拌した。反応混合物を10%水性NHClでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(4x)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を濃HCl(20ml)中13時間、100℃で撹拌した。冷却後、反応混合物を10M 水性NaOHで塩基性化し、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに乾燥充填して、MPLC(ヘプタン/EtOAc 0%〜15%)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t 2.84(方法A)。
実施例76 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メチル−ピリジン−3−イル}−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド(工程76.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.06分(方法A);M+H = 478 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.51-9.47 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程76.1.1 N−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、N−(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド(工程75.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 1.96分(方法A);M+H = 313 MS-ES)。
実施例77 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド(工程77.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.15分(方法A);M+H = 436 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 12.58 (s, br, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 3H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.31-7.07 (m, br, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程77.1.1 2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1H−イミダゾール
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、2−(4−ブロモ−フェニル)−1H−イミダゾール(Chem-Impex, Cogliate, Italy)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 1.67分(方法A);M+H = 271 MS-ES)。
実施例78 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−[6−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程78.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.10分(方法A);M+H = 451 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 6.94-6.93 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程78.1.1 2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−ピリジン(工程78.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t 1.57分(方法A);M+H = 286 MS-ES)。
工程78.1.2 5−ブロモ−2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、392mg、2.04mmol)、2−メチル−1H−イミダゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland、251mg、3.06mmol)および炭酸セシウム (1.33g、4.08mmol)のDMA(10ml)中の混合物をマイクロ波照射で20分間、100℃および2.5時間、150℃加熱した。反応混合物を希塩水(200ml)で希釈し、冷却した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.03分(方法A);M+H = 238, 240 MS-ES)。
実施例79 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−ピラゾール−1−イル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程79.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.64分(方法A);M+H = 437 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 8.10-7.98 (m, 3H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程79.1.1 2−ピラゾール−1−イル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−ピラゾール−1−イル−ピリジン(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t 2.19分(方法A);M+H = 272 MS-ES)。
実施例80.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびメチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(工程80.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.18分(方法A);M+H = 401 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.49-8.34 (s, br, 2H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程80.1.1 メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミン(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物をベージュ色固体として得た。(HPLC:t 1.20分(方法A);M+H = 236 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(工程80.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例81.1 8−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.04分(方法A);M+H = 387 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.93 (s, br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例82 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−イソプロポキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−イソプロポキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.95分(方法A);M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.94-9-6.90 (m, 2H), 4.68 (hp, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.30 (t, 6H))
実施例83 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−フルオロ−3−イソプロポキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−フルオロ−3−イソプロポキシフェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.91分(方法A);M+H = 446 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.64 (hp, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.33-1.28 (m, 6H))
実施例84.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロポキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−イソプロポキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程84.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.31分(方法A);M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.74 (hp, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.35 (t, 6H))
工程84.1.1 3−イソプロポキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メチル−ピリジン(工程84.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 2.21分(方法A);M+H = 278 MS-ES)。
工程84.1.2 5−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メチル−ピリジン
Figure 2012528828
5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(工程75.1.4、400mg、2.13mmol)のイソプロパノール(33ml)溶液に、ジオキサン中4M HCl(0.535ml、2.13mmol)および亜硝酸イソアミル(1.25g、10.7mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2.5時間加熱し、蒸発乾固した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和水性NaHCOで洗浄した。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに乾燥充填して、MPLC(ヘプタン/EtOAc 0%〜30%)で精製して、表題化合物をオレンジ色油状物として得た(HPLC:t 2.47分(方法A);M+H = 230, 232 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−イソプロポキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程84.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例85.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−エトキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程85.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.22分(方法A);M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.43 (t, 3H))
工程85.1.1. 3−エトキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程84.1.1−2に記載する方法に準じて、エタノールをイソプロパノールの代わりに使用して合成した。(HPLC:t 2.03分(方法A);M+H = 264 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−エトキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程85.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例86.1 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−(2−メトキシ−エトキシ)−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程86.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.33分(方法A);M+H = 479 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H))
工程86.1.1. 3−(2−メトキシ−エトキシ)−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程84.1.1−2に記載する方法に準じて、2−メトキシエタノールをイソプロパノールの代わりに使用して合成した。(HPLC:tR 2.05分(方法A);M+H = 294 MS−ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−(2−メトキシ−エトキシ)−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程86.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例87.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびエチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程87.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.18分(方法A);M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.23 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.25 (t, 3H))
工程87.1.1 エチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン(工程87.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 1.85分(方法A);M+H = 263 MS-ES)。
工程87.1.2 (5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン
Figure 2012528828
5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(工程75.1.4、300mg、1.604mmol)、アセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland、71mg、1.6mmol)のジクロロメタン(30ml)溶液を1.5時間、rtで酢酸(0.3ml、5.24mmol)存在下撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(850mg、4.01mmol)を添加し、反応混合物を4時間、rt、撹拌し、アセトアルデヒド(45mg、1.02mmol)を1.5時間間隔で2回添加し、反応物をrtで15時間撹拌し、水性飽和NaHCOでクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。(HPLC:t 2.08分(方法A);M+H = 215, 217 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、エチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程87.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例88.1 8−(5−アミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体K)および2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン(工程88.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.14分(方法A);M+H = 420 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.48-7.47 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.21-5.16 (m, br, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.30 (s, 3H))
工程88.1.1 2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載するに準じて、5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(工程75.1.4)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 1.30分(方法A);M+H = 235 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−(2−メトキシ−エトキシ)−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程86.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例89 8−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体K)および2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン(工程89.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.45分(方法A);M+H = 436 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.15-5.07 (s, br, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 3H))
工程89.1.1 2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミン(工程89.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 1.10分(方法A);M+H = 251 MS-ES)。
工程89.1.2 5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程67.1.4に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン(工程62.1.4)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.51分(方法A);M+H = 203, 205 MS-ES)。
実施例90.1 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体K)およびエチル−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程90.1.1、0.138mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.45分(方法A);M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 2H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.34 (t, 3H))
工程90.1.1 エチル−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程87.1.1−2に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミン(工程89.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 1.75分(方法A);M+H = 279 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、エチル−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程90.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例91 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−エトキシ−ピリジン−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および2−エトキシ−4−ピリジニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、22.4mg、0.134mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.45分(方法A);M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 2H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.34 (t, 3H))
実施例92 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−イソプロポキシ−ピリジン−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−イソプロポキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程92.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.56分(方法A);M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 5.28 (hp, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.34-1.29 (m, 6H))
工程92.1.1 2−イソプロポキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、4−ブロモ−2−イソプロポキシ−ピリジン(工程92.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 2.36分(方法A);M+H = 264 MS-ES)
工程92.1.2 4−ブロモ−2−イソプロポキシ−ピリジン
Figure 2012528828
イソプロパノール(12ml)にAr下油中55%水素化ナトリウム(343mg、7.86mmol)を2等分して添加した。30分間、rtで撹拌後4−ブロモ−2−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.01g、5.24mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射で150℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮した、飽和水性NaHCOでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物MPLC(ヘプタン/EtOAc 0%〜20%)で精製して、表題化合物を油状物として得た。(HPLC:t 3.58分(方法A);M+H = 216, 218 MS-ES)
実施例93 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロポキシ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−イソプロポキシ−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程93.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.73分(方法A);M+H = 459 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.70 (hp, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.36-1.30 (m, 6H))
工程93.1.1 3−イソプロポキシ−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−または6−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メトキシ−ピリジン混合物(工程93.1.2)を使用して合成して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(CHCl/iPrOH 0%〜3.5%)後表題化合物をオレンジ色油状物として得た。(HPLC:t 2.24分(方法A);M+H = 294 MS-ES)
工程93.1.2 5−または6−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メトキシ−ピリジン
Figure 2012528828
10℃で3−イソプロポキシ−2−メトキシ−ピリジン(工程93.1.3、865mg、5.17mmol)および酢酸カリウム(635mg、6.47mmol)の酢酸(4ml)溶液に1.5時間かけて臭素(1.1g、6.88mmol)の酢酸(2ml)溶液を添加した。反応物を1時間、rtで撹拌し、20%水性NaOHで塩基性化し、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を飽和水性NaHCOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 40:1〜15:1)で精製して、表題化合物を油状物として得る(1:2)。(HPLC:t 3.55分(方法A);M+H = 246, 248 MS-ES)
工程93.1.3 3−イソプロポキシ−2−メトキシ−ピリジン
Figure 2012528828
ナトリウム(534mg、23.25mmol)をMeOH(8ml)に溶解して得たメタノラート溶液に、2−クロロ−3−イソプロポキシ−ピリジン(工程93.1.4、1.14g、6.64mmol)のMeOH(2ml)溶液を添加した。反応混合物を150℃でマイクロ波照射により25分間加熱し、濃縮し、EtOAcおよび塩水でクエンチした。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を油状物として得た(HPLC:t 2.66分(方法A);M+H = 264 MS-ES)
工程93.1.4 2−クロロ−3−イソプロポキシ−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程29.1.1に記載する方法に準じて、2−クロロ−3−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成した。得られた粗生成物をbulb-to-bulb蒸留し(160℃、〜0.1mmbar)およびMPLC(ヘプタン/EtOAc 0%〜35%)で精製して、表題化合物を油状物として得た。(HPLC:t 2.97分(方法A);M+H = 172 MS-ES)
実施例94 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−エトキシ−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程92.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.63分(方法A);M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (t, 3H))
工程94.1.1 3−エトキシ−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程93.1.1−4に記載する方法に準じて、イソプロパノールをエタノールの代替として使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 2.09分(方法A))
実施例95 8−(5−ジエチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびジエチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程95.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.31分(方法A);M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.07 -8.05 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.13 (t, 6H))
工程95.1.1 ジエチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ジエチル−アミン(工程95.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 2.14分(方法A);M+H = 277 MS-ES)
工程91.1.2 (5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ジエチル−アミン
Figure 2012528828
3−アミノ−5−ブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、400mg、2.31mmol)、酢酸(0.4ml、6.99mmol)およびアセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland、153mg、3.47mmol)のジクロロメタン溶液を1.5時間、rtで撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(980mg、4.62mmol)を添加した。反応混合物を17.5時間、rtで撹拌し、1.5時間間隔でアセトアルデヒド(153mg、3.47mmol)およびナトリウムトリ(tr)アセトキシボロハイドライド(490mg、2.31mmol)を添加した。RMを7時間、rtで撹拌し、1.5時間間隔でアセトアルデヒド(77mg、1.75mmol)およびナトリウムトリ(tr)アセトキシボロハイドライド(490mg、2.31mmol)を添加した。15時間、rtで撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性NaHCOでクエンチした。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/iPrOH 1%〜3.5%)で精製して、表題化合物を帯黄色油状物として得た。(HPLC:t 2.31分(方法A);M+H = 229, 231 MS-ES)
実施例96 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA、40mg、0.132mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.04分(方法A);M+H = 469 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.30-8.24 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (s, 7H), 2.41-2.35 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例97 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−ピロリジン−1−イルピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Boron Molecular, Reaserch Triangle Park, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.23分(方法A);M+H = 440 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.42-7-40 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 4H), 1.97-1.92 (m, 7H))
実施例98.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびエチル−メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン(工程98.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.18分(方法A);M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.43-7-40 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.07 (t, 3H))
工程98.1.1 エチル−メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1−2に記載する方法に準じて、メチルエチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t 1.77分(方法A);M+H = 263 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、エチル−メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン(工程98.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例99 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(PepTech, Burlington, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.03分(方法A);M+H = 410 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例100 5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012528828
8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、39mg、0.105mmol)、2−メチルカルボキシピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Aalen Chemical, Nanjing, China、49mg、0.186mmol)、カリウムフルオライド(22mg、0.379mmol)、Pd(dba)(7.7mg、0.0085mmol)およびトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(4.9mg、0.017mmol)のジオキサン(0.6ml)中の混合物をアルゴン下、密閉マイクロ波チューブ中、rtで20時間撹拌した。反応は終了しなかった。それ故、再びPd(dba)(7.7mg、0.0085mmol)およびトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(4.9mg、0.017mmol)および2−メチルカルボキシピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA、15mg、0.186mmol)を添加し、混合物をアルゴンでフラッシュし、rtでさらに23時間撹拌した。RMをEtOAcで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をMeOHに溶解し、直接分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 95:5〜60:30)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.45分(方法A);M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 1H), 8.20-8.12 (m, 3H), 8.11-8.06 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
実施例101 {4−[8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル}−酢酸
Figure 2012528828
[4−(8−ブロモ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸(工程101.1.1b、161mg、0.387mmol)、2−メトキシピリジン−5−ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、77mg、0.503mmol)、およびPdCl(PPh)(17mg、0.024mmol)のDMF(4.0ml)および1M 水性KCO(1.16ml)中の混合物をアルゴン下、105℃で1.25時間撹拌した。RMをrtに冷却した。混合物をMeOH+3滴TFAで希釈し、直接分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 95:5〜65:35)で精製した。生成物含有フラクションを合併して濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物をTFA塩かつ白色粉末として得た。(HPLC:t 2.38分(方法A);M+H = 446 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.22 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23-8.14 (m, 3H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.15-4.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程101.1.1b [4−(8−ブロモ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸
Figure 2012528828
0℃に冷却した[4−(8−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸(工程101.1.2、422mg、1.050mmol)のDMF(6ml)中の混合物にNaH 55%(92mg、2mmol)を添加した。冷却浴を外し、RMを45分間、rtで撹拌した。ヨードメタン(0.132ml、2mmol)を添加し、RMを1時間撹拌した。反応は終了しなかった。それ故再びNaH 55%(50mg、1.2mmol)を添加し、15分間撹拌し、ヨードメタン(0.070ml、1.2mmol)を添加し、rtでさらに1時間撹拌した。RMを飽和水性NaHCOでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出しし、有機層中はエステル副生成物が見られた:[4−(8−ブロモ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル(工程101.1.1a)。
水性層を4M 水性HClでpH5に調節した。混合物をn−ブタノール(2×)で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物をDCM/MeOHで希釈した。混合物をセライトで濾過し、および濾液を蒸発させて、表題化合物をオレンジ色粘性固体として得た。(HPLC:t 2.21分(方法A);M+H = 416, 418 Br-パターン MS-ES)
工程101.1.2 [4−(8−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸
Figure 2012528828
[4−(8−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル(工程101.1.3、3.22g、7.73mmol)およびテトラブチルアンモニウム(250mg、0.773mmol)のCHCl(150ml)中の混合物に1M 水性NaOH(80ml)を添加した。反応混合物を4時間30分間、rtで激しく撹拌した。有機層を分離し、水性層をCHCl(2×)で洗浄し、濃水性HClでpH4に調節し、n−ブタノール(5x)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、HClでpH4に調節し、蒸発乾固した。残留物をIsoluteに乾燥充填し、水/1−プロパノール3%で洗浄し、逆相シリカゲルプラグ上、アセトニトリル/1−プロパノール3%で溶出した。アセトニトリル濾液に水を添加し、溶液を濃縮した。形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t 2.08分(方法A);M+H = 402, 404 Br-パターン MS-ES)
工程101.1.3 [4−(8−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル
Figure 2012528828
表題化合物を工程A.1−3に記載する方法に準じて、(4−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸メチルエステル(工程101.1.4)を使用して合成して、表題化合物を緑色固体として得た。(HPLC:t 2.35分(方法A))
工程101.1.4 (4−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸メチルエステル
Figure 2012528828
表題化合物を工程A.2に記載する方法に準じて、3−メチル−4−ニトロ−ピラゾール−1−イル−酢酸メチルエステル(ChemCollect, Remscheid, Germany)から出発して合成して、表題化合物を帯ピンク色油状物として得た。(HPLC:t 0.96分(方法A);M+H = 170 MS-ES)
実施例102 2−{4−[8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
Figure 2012528828
{4−[8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル}−酢酸TFA塩(実施例101、60mg、0.107mmol)、TPTU(128mg、0.430mmol)およびDIPEA(0.094ml、0.537mmol)のDMA(1.5ml)中の混合物をアルゴン下rtで20分間撹拌した。ジメチルアミンのTHF 2M(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.242ml、0.483mmol)を添加し、RMをrtで3時間撹拌した。RMを直接分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 95:5〜50:50)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた層をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.57分(方法A);M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.50-8.43 (m, 1H), 8.14-8.04 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7-77-7.71 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 5.25-5.09 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
実施例103.1 1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程103.1.1、37.4mg、0.093mmol)および2−メトキシピリジン−5−ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、20mg、0.131mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.42分(方法A);M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
工程103.1.1 8−ブロモ−1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
[4−(8−ブロモ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル(工程101.1.1a、60mg、0.139mmol)およびMeOH(0.021ml、0.519mmol)のTHF(1.5ml)中の混合物を0℃に冷却した。NaBH(14mg、0.370mmol)を添加し、RMを50℃で30分間加熱した。その後、RMを飽和水性NaHCO(20ml)でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た。(HPLC:t 2.23分(方法A);M+H = 402, 404 Br-パターン MS-ES)
あるいは、表題化合物を、中間体Aに記載する方法に準じて、2−(4−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノール(工程103.1.2)から出発して合成した。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、6−エトキシピリジン−3−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)および8−ブロモ−1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程103.1.1)を使用して合成した。
Figure 2012528828
工程103.1.2 2−(4−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノール
Figure 2012528828
氷浴で冷やした3−メチル−4−ニトロピラゾール−1−イル−酢酸メチルエステル(ChemCollect, Remscheid, Germany、297mg、1.491mmol)のTHF(12ml)に、リチウムアルミニウムハイドライドの1M溶液(1.5ml、1.5mmol)を添加した。反応混合物を1時間、rtで撹拌し、さらに還元剤(0.75ml、0.75mmol)を添加し、2時間、rtで撹拌し、さらに添加し(1.5ml、1.5mmol)、45分間撹拌し、さらに添加して(2ml、2mmol)、反応混合物を17時間、rtで撹拌し、水でクエンチし、EtOAcに溶解した。懸濁液を濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗褐色固体を得た。(HPLC:t 0.85分(方法A);M+H = 142 MS-ES)
実施例104 1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例16.1、28mg、0.068mmol)のDMF(1ml)中の混合物にNaH 55%(4mg、0.092mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。ヨードメタン(0.006ml、0.096mmol)を添加し、RMを再びrtで30分間撹拌した。その後、RMを飽和水性NaHCO(20ml)でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMAに溶解し、直接分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 95:5〜65:35)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.30分(方法A);M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.32 (t, 3H))
実施例105 1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例104に記載する方法に準じて、8−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例16.3、26mg、0.061mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.39分(方法A);M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.68-8.59 (m, 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.99-7.85 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 4.60-4.49 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.47 (s, 6H))
実施例106 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程106.1.1、95mg、0.195mmol)のMeOH(2ml)中の混合物に、ジオキサン4M(0.248ml、0.993mmol)を添加し、RMをrtで45分間撹拌した。RMを蒸発させた、飽和水性NaHCO(20ml)でクエンチし、DCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をMeOH+2滴TFAで希釈し、直接分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 95:5〜65:35)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた層をDCMで抽出し、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.24分(方法A);M+H = 404 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.87 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
工程106.1.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、80mg、0.215mmol)および1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(工程106.1.2、91mg、0.279mmol)を使用して合成して、表題化合物を赤色粘性油状物として得た。次工程にさらに精製せずに使用した。(HPLC:t 2.66分(方法A);M+H = 488 MS-ES)
工程106.1.2 1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
Figure 2012528828
4−ヨード−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール(工程106.1.3、8.50g、26.4mmol)のTHF溶液に、0℃でアルゴン下、THF中2M iPrMgCl(26.4ml、52.8mmol)を滴下した。RMを0℃で1時間撹拌した。2−メトキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(Aldrich, Buchs, Switzerland、6.25g、52.8mmol)を0℃で添加し、溶液を再び撹拌し、rtに1時間温めた。その後、RMを飽和水性NHCl(140ml)でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NHClで洗浄し、、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 5%〜45%)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発乾固して、表題化合物を無色油状物として得た。(HPLC:t 3.23分(方法A);M+H = 323 MS-ES)
工程106.1.3 4−ヨード−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール
Figure 2012528828
4−ヨードピラゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland、10g、51.6mmol) およびCsCO(20.16g、61.9mmol)の混合物に2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(Aldrich, Buchs, Switzerland、9.74ml、61.9mmol)を添加した。RMを70℃で17時間撹拌した。RMを水(100ml)でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜30%)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発乾固して、表題化合物を無色油状物として得た。(HPLC:t 3.12分(方法A);M+H = 323 MS-ES)
実施例107 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例19、40mg、0.077mmol)のMeOH/THF=1:1 (4ml)中の混合物に窒素下Pd/C 10%(20mg、0.026mmol)を添加した。RMをH下rtで22時間振盪した。反応は終了せず、再びPd/C触媒(20mg)を添加し、混合物をH下rtで22時間撹拌した。この工程を3回目も繰り返した。懸濁液をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をMeOHに溶解し、直接分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 95:5〜65:35)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.32分(方法A);M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.80-4.86 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例108 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を実施例107に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例20、42mg、0.078mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.42分(方法A);M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.33-8.25 (m, 1H), 8.18-8.05 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 5H), 1.97 (s, 3H), 1.91-1.82 (m, 2H))
実施例109 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程A.1、49mg、0.137mmol)、2−メトキシピリジン−5−ボロン酸(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland、26mg、0.170mmol)、およびPdCl(PPh)(6mg、0.0085mmol)のDMF(1.2ml)および1M 水性KCO(0.343ml)の混合物をアルゴン下、105℃で1.5時間撹拌した。RMをrtに冷却した。混合物をMeOH+3滴TFAで希釈し、直接分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 95:5〜60:40)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.46分(方法A);M+H = 387 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.66 (s, br, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例110 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を実施例109に記載する方法に準じて、2−エトキシピリジン−5−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、29mg、0.170mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.59分(方法A);M+H = 401 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.67 (s, br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))
実施例111 8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を実施例109に記載する方法に準じて、(3,4−ジメトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、31mg、0.167mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC: tR 2.57分(方法A); M+H = 416 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.67 (s, br, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例112 5−[1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド
Figure 2012528828
1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程112.1.1、34mg、0.075mmol)、5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸アミド(Combi-Blocks, San Diego, USA、20mg、0.099mmol)、およびPdCl(PPh)(3.5mg、0.005mmol)のDMF(0.9ml)および1M 水性KCO(0.187ml)の混合物をアルゴン下、105℃で2.5時間撹拌した。RMをrtに冷却した。混合物をMeOH+3滴TFAで希釈し、直接分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 97:3〜55:45)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた層をDCMで抽出し、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.44分(方法A);M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.75-8.69 (m, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 8.18-8.07 (m, 2H), 8.07-7.98 (m, 3H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 4.61-4.48 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H))
工程112.1.1 1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、100mg、0.250mmol)、ビス(ピナコラート)−ジボラン(Aldrich, Buchs, Switzerland、78mg、0.3mmol)、酢酸カリウム(74mg、0.754mmol)およびPdCl(dppf)(8mg、0.011mmol)のジオキサン(1.1ml)およびDMSO(0.02ml)中の混合物を、アルゴンをフラッシュした密閉マイクロ波バイアル中、90℃で7.5時間撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、塩水(2×)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をDCMに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 0%〜4%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.16分(方法A);M+H = 448 MS-ES)
実施例113 1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピリジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を実施例112に記載する方法に準じて、2−ブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.009ml、0.093mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.49分(方法A);M+H = 399 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.51 (d, 6H))
実施例114 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピリジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を実施例112に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程114.1.1、34.5mg、0.082mmol)および2−ブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.011ml、0.114mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.25分(方法A);M+H = 371 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.67-8.61 (m, 1H), 8.30-8.24 (m, 1H), 8.17-8.06 (m, 3H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程114.1.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を工程112.1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、200mg、0.532mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.00分(方法A);M+H = 420 MS-ES)
実施例115 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピラジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を実施例112に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程114.1.1、33.5mg、0.080mmol)および2−ブロモピラジン(Synchem, Huddersfield, UK、17.2mg、0.108mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.34分(方法A);M+H = 372 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.72-8.70 (m, 1H), 8.62-8.60 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例116 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
新しいバッチの1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例36、45.4mg、0.111mmol)の1.5ml 無水DMF中の混合物を油中55%NaH(6.0mg、0.138mmol)で処理した。反応混合物を20分間、rtで撹拌し、ヨードメタン(0.009ml、138mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間、rtで撹拌した。RMをMeOH+3滴TFAで希釈し、直接分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 95:5〜60:40)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.62分(方法A);M+H = 424 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例117 N−{3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−フェニル}−N−メチル−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程62.1.2に記載する方法に準じて、N−{3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(実施例47)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.59分(方法A);M+H = 477 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例118.1 1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、58.8mg、0.147mmol)および6−(N−boc−メチルアミノ)ピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(Alfa Aesar, Heysham, UK、58.8mg、0.176mmol)を使用して合成して、粗boc保護表題化合物を得て、それを25分間、rtでトリフルオロ酢酸(1.5ml)で処理し、分取HPLCで精製して、表題化合物を明黄色固体として得る。(HPLC:t 2.21分(方法A);M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.23-8.14 (m, 2H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 1H), 6.49-6.42 (m, 1H), 4.61-4.50 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 1.95 (d, 3H), 1.51-1.45 (m, 6H))
次の実施例化合物を、実施例118に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例119 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(5−メチル−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体K)および6−(N−boc−メチルアミノ)−5−メチルピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA、58.8mg、0.176mmol)を使用して合成して、粗boc保護表題化合物を得て、それを30分間、rtでトリフルオロ酢酸(0.5ml)で処理し、分取HPLCで精製して、表題化合物を灰白色泡状物として得る。(HPLC:t 2.24分(方法A);M+H = 434 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 2H), 6.28-6.20 (br, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.88 (m, 3H), 2.11 (s, 3H))
実施例120 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程75.1.3に記載する方法に準じて、8−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例45、72mg、0.187mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.19分(方法A);M+H = 464 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 10.20-10.15 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.43-8.37 (m, 2H), 8.19-8.09 (m, 2H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
実施例121 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−N−メチル−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程62.1.2に記載する方法に準じて、N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−メタンスルホンアミド(実施例120)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.28分(方法A);M+H = 478 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.64-8.58 (m, 2H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
実施例122 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
8−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例45、38mg、0.099mmol)、アセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland、4.8mg、0.108mmol)のDCM(2ml)溶液を1.5時間、rtで酢酸(0.02ml、3.54mmol)存在下撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(52.2mg、0.246mmol)を添加し、RMを1.5時間、rtで撹拌し、水性飽和NaHCOでクエンチし、DCM(2×)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 95:5〜60:40)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO(0.3g)で塩基性化し、濃縮し、NaClで飽和させ、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.13分(方法A);M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.01 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 2 H), 1.95 (s, 3H), 1.21 (t, 3H))
実施例123 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−[6−(2H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル(工程123.1.1、41.1mg、0.104mmol)、ナトリウムアジド(10mg、0.154mmol)および塩化アンモニウム(18mg、0.337mmol)のDMF(0.3ml)中の混合物を密閉し、120℃で80分間加熱した。反応混合物を水性NaHCOでクエンチし、EtOAc(2×)で洗浄した。水性層を1M 水性HClでpH5に調節し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 95:5〜65:35)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、凍結乾燥して、表題化合物を白色凍結乾燥TFA塩として得た。(HPLC:t 2.34分(方法A);M+H = 439 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.18 (s, 1H), 8.90-8.85 (m, 1H), 8.37-8.32 (m, 1H), 8.26-8.15 (m, 4H), 7.75-7.70 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.00 (s, 3H))
工程123.1.1 5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−シアノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t 2.42分(方法A);M+H = 396 MS-ES)
実施例124 5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−メトキシ−3−(カルボメトキシ)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色凍結乾燥TFA塩として得た。(HPLC:t 2.31分(方法A);M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.21 (s, br, 1H), 8.62-8.56 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 3H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例125.1 5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−N−メチル−ニコチンアミド
Figure 2012528828
氷浴で冷やしたDMF(0.005ml)を含む5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸TFA塩(実施例124、60mg、0.089mmol)のジクロロメタン(1.5ml)懸濁液に、オキサリルクロライド(0.038ml、0.449mmol)を添加した。反応混合物を1時間、rtで撹拌し、氷浴で冷やし、8M メチルアミンのエタノール溶液(2.5ml、20mmol)でクエンチした。5分間撹拌後、反応混合物を蒸発乾固し、残留物を分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 95:5〜65:35)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCOで塩基性化し、濃縮し、形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.45分(方法A);M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.52-8.46 (m, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 8.19-8.07 (m, 3H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 1.94 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例125.1に記載する方法に準じて、アンモニアを使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例126 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例118.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−(4−boc−ピペラジン)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 1.97分(方法A);M+H = 455 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 4H), 2.86-2.76 (m, 4H), 1.95 (s, 3H))
実施例127 8−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例66、50mg、0.112mmol)の5ml THFおよび5ml MeOH中の溶液をパラジウム10%炭存在下、1.1バールの水素下で5時間、rtで撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、触媒をMeOH/THFで洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物を分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 95:5〜50:50)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCOで塩基性化し、濃縮し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を明黄色固体として得た。(HPLC:t 2.29分(方法A);M+H = 416 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.11 (s, br, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例128.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−チオン
Figure 2012528828
新しいバッチの1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例10.2、8mg、0.219mmol)およびローソン試薬(98mg、0.242mmol)のジオキサン(1ml)中の混合物を密閉バイアル中、28時間、100℃で撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCOでクエンチし、DCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をNMPに溶解し、分取HPLC(HO(0.1%TFA)/CHCN 95:5〜65:35)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.32分(方法A);M+H = 387 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.21 (s, 1H), 8.72-8.68 (m, 1H), 8.62-8.58 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 2H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 6H), 1.92 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例128.1に記載する方法に準じて、実施例1.8を出発物質として使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例129 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例116に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例99)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.11分(方法A);M+H = 424 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例130 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびイソプロピル−メチル−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン(工程130.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.24分(方法A);M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 3H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 4.90 (hp, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.17-1.11 (m, 6H))
工程130.1.1 イソプロピル−メチル−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程に記載するに準じて合成した5.1.1−2に記載する方法に準じて、4−ブロモ−2−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)およびN−メチルイソプロピルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 2.06分(方法A);M+H = 277 MS-ES)。
実施例131 8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1−[1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例104に記載する方法に準じて、8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例103.2)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.70分(方法A);M+H = 459 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 4H), 3.71 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))
実施例132 5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ニコチノニトリル
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリル(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.60分(方法A);M+H = 426 MS-ES)
実施例133 8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程133.1.1)および6−エトキシピリジン−3−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.27分(方法A);M+H = 527 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.69 (s, br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 6.81-6.67 (m, 1H), 5.27-5.11 (m, 2H), 4.32 (q, 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 2.38-2.26 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.31 (t, 2H))
工程133.1. 8−ブロモ−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
[4−(8−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸(工程101.1.2、178mg、0.443mmol)、DIPE(0.232ml、1.33mmol)、TPTU(223mg、0.752mmol)のDMA(5ml)溶液をrtで5分間撹拌し、N−メチルピペラジン(0.1ml、0.90mmol)を添加した。反応混合物を19時間、rtで撹拌し、N−メチルピペラジン(0.1ml、0.90mmol)を添加し、反応混合物を25時間、rtで撹拌した。反応混合物を分取HPLCで精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 1.98分(方法A);M+H = 484, 486 MS-ES)
実施例134 3−メチル−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−8−フェニル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程134.1.1)およびフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.32分(方法A);M+H = 496 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 5.28-5.16 (m, 2H), 3.59-3.43 (m, 7H), 2.40-2.29 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.92 (s, 3H))
工程134.1 8−ブロモ−3−メチル−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、中間体Aに記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程133.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.06分(方法A);M+H = 498, 500 MS-ES)
実施例135 N−エチル−N−メチル−2−[3−メチル−4−(3−メチル−2−オキソ−8−フェニル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−ピラゾール−1−イル]−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例134に記載する方法に準じて、N−エチル−N−メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.76分(方法A);M+H = 455 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.25-5.15 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.05および2.90 (2 x s, 3H), 1.93および1.93 (2 x s, 3H), 1.20および1.08 (2 x t, 3H))
実施例136 2−{4−[8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル}−N−エチル−N−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例135に記載する方法に準じて、6−エトキシピリジン−3−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.70分(方法A);M+H = 500 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 6.77-6.82 (m, 1H), 5.24-5.10 (m, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46-3.30 (m, 2H), 3.02および2.86 (2 x s, 3H), 1.92および1.91 (2 x s, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.18および1.03 (2 x t, 3H))
実施例137 N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−2−[3−メチル−4−(3−メチル−2−オキソ−8−フェニル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−ピラゾール−1−イル]−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例134に記載する方法に準じて、N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミン(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.73分(方法A);M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 5.28-5.15 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 7H), 3.33および3.26 (2 x s, 3H), 3.09および2.93 (2 x s, 3H), 1.92および1.91 (2 x s, 3H))
実施例138 1−[1−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例134に記載する方法に準じて、アゼチジン(Fluka, Buchs, Switzerland)および6−エトキシピリジン−3−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.62分(方法A);M+H = 498 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.94-4.84 (m, 2H), 4.34 (q, 2H), 4.27-4.15 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))
実施例139 N,N−ジエチル−2−{3−メチル−4−[3−メチル−8−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例134に記載する方法に準じて、ジメチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)および2−メチルピリジン−5−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.21分(方法A);M+H = 484 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.71-8.69 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 5.21-5.09 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.44-3.28 (m, 7H), 1.93 (s, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.05 (t, 3H))
実施例140.1 N−エチル−N−メチル−2−{3−メチル−4−[3−メチル−2−オキソ−8−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−[4−(8−ブロモ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−メチル−アセトアミド(中間体P)および2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA、37mg、0.132mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.53分(方法A);M+H = 526 MS−ES;1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) cis&transアミド8.92 (s, 1H), 8.59-8.55 (m, 2H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.53-3.21 (m, 6H), 3.01, 2.83 (2x s, 3H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.94, 1.93 (2xs, 3H), 1.17, 0.99 (2x t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例141.1 8−(5−フルオロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体H)および[3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン(工程141.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t 2.15分(方法A);M+H = 432 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.88 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H))
工程141.1.1 [3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン
Figure 2012528828
(5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミン(工程141.1.2、1.255mmol)、ビス(ピナコラート)−ジボラン(1.381mmol)、酢酸カリウム(3.77mmol)およびPdCl(dppf)(0.063mmol)のジオキサン(7ml)中の混合物を、アルゴンでフラッシュした密閉バイアル中、90℃で15時間撹拌した。RMをトルエン(7ml)で希釈し、音波処理し、濾過した。固体残留物を熱トルエンで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、粗表題生成物を褐色油状物として得る。(HPLC:t 3.68分(方法A);M+H = 253 MS-ES)
工程141.1.2 (5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミン
Figure 2012528828
5−ブロモ−2,3−ジフルオロピリジン(Matrix, Columbia, USA、2.53mmol)およびEtOH中8M メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、2ml、16mmol)の混合物をバイアルに密閉し、マイクロ波照射により100℃で30分間加熱した。冷却RMをEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 1.94分(方法A);M+H = 205, 207, M-H = 203, 205 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、[3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン(工程141.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例142.1 8−(6−アミノ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体H)および3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(工程142.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t 2.07分(方法A);M+H = 418 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (s, 3H))
工程142.1.1 3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン
Figure 2012528828
表題化合物を、141.1.1−2工程に記載するに準じて、2Mアンモニアのイソプロパノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用し、195℃まで加熱して合成した。(HPLC条件下で不安定(方法A);M+H = 239 MS−ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(工程142.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例143 3−メチル−8−(6−三重水素化メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体H、0.104mmol)および三重水素化メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル]−アミン(工程143.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t 2.53分(方法A);M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.74 (s, br, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H))
工程143.1.1 三重水素化メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載するに準じて、(5−ブロモ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−三重水素化メチル−アミン(工程143.1.2、0.833mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC条件下で分解(方法A);M+H = 306 MS-ES)
工程143.1.2 (5−ブロモ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−三重水素化メチル−アミン。
Figure 2012528828
氷浴で冷やした5−ブロモ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(工程25.1.2、1.66mmol)のDMF溶液に、油中55%水素化ナトリウム(1.66mmol)を添加した。RMを30分間、0℃で撹拌し、d−ヨードメタン(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.66mmol)を添加し、RMを30分間、rtで撹拌し、形成したスラリーを30分間、rtで音波処理した。RMを飽和水性NaHCOでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO(3×)、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/CHCl 1:1〜1:8)で精製して、表題化合物を油状物として得た(HPLC:t 3.30分(方法A);M+H = 258, 260 MS-ES)
実施例144.1 3−メチル−8−(6−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例143に記載する方法に準じて、ヨードメタンをd−ヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物を黄色フィルム状物として得た。(HPLC:t 2.53分(方法A);M+H = 482 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.77 (q, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.89 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例144.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例145.1 8−(6−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例143に記載する方法に準じて、ヨードエタンをd−ヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t 2.74分(方法A);M+H = 496 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (qt, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.14 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例145.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例146.1 8−(5−クロロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、0.107mmol)および[3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン(工程146.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t 2.53分(方法A);M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.89 (d, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程146.1.1 [3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程141.1−2に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2,3−ジクロロピリジン(Asymchem Laboratories, Morrisville, NC, USA)および150℃への加熱を「5−ブロモ−2,3−ジフルオロピリジンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC:t 1.62分(方法A);M+H = 269 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、[3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
実施例147 8−(5−クロロ−6−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例146.1に記載する方法に準じて、2M エチルアミンのMeOH(Aldrich, Buchs, Switzerland)をメチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物をベージュ色泡状物として得た。(HPLC:t 2.35分(方法A);M+H = 448 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (qt, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.15 (t, 3H))
実施例148 8−(6−アミノ−5−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体H、0.075mmol)および3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(工程148.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t 2.53分(方法A);M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.74 (s, br, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H))
工程148.1.1 3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、2−アミノ−5−ブロモ−3−クロロピリジン(Beta Pharma, New Haven, CT, USA)を使用して合成して、表題化合物を粗粘性黒色固体として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.44分(方法A);M+H = 255 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例149 8−(5−アミノ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、0.098mmol)および2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン(工程149.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t 2.53分(方法A);M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 5.57 (s, br, 2H), 4.54 (hp, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.44 (d, 6H))
工程149.1.1 2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、3−アミノ−5−ブロモ−2−フルオロピリジン(Matrix Scientific, Columbia, SC, USA)を使用して合成して、表題化合物を粗粘性黒色固体として得た。(HPLC条件下で分解(方法A);M+H = 239 MS−ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例150.1 1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−フルオロ−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F、0.078mmol)および[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メチル−アミン(工程150.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t 2.53分(方法A);M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.08 (q, br, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.37 (t, 3H))
工程150.1.1 [2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メチル−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルアミノピリジン(工程150.1.2)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.70分(方法A);M+H = 239 MS-ES)。
工程150.1.2 (5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−メチル−アミン
Figure 2012528828
3−アミノ−5−ブロモ−2−フルオロピリジン(Matrix Scientific, Columbia, SC, USA、1.571mmol)のDMF(3ml)および油中55%NaH(1.571mmol)中の混合物を15分間、rtで撹拌した。ヨードメタン(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.571mmol)を添加し、RMを13時間、rtで撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、塩水(4x)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜40%)で精製した。最初に溶出した生成物を含むフラクションを蒸発させて、(5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−ジメチル−アミンをオレンジ色油状物として得て(HPLC:t 3.15分(方法A);M+H = 219, 221 MS-ES)、2番目に溶出した生成物を含むフラクションを蒸発させて、表題化合物を赤色固体として得た(HPLC:t 2.90分(方法A);M+H = 205, 207 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メチル−アミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例151 8−(5−ジメチルアミノ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、0.098mmol)および[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ジメチル−アミン(工程151.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t 2.59分(方法A);M+H = 432 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (s, 6H), 1.96 (s, 3H))
工程151.1.1 [2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ジメチル−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−フルオロ−3−ジメチルアミノピリジン(工程150.1.2、副生成物)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.77分(方法A);M+H = 267 MS-ES)。
実施例152.1 8−(5−アミノ−6−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、0.098mmol)および2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン(工程152.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t 2.55分(方法A);M+H = 448 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.68 (s, br, 2H), 4.55 (hp, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.44 (d, 6H))
工程152.1.1 2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イルアミン(工程152.1.2、2.6mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色固体として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.57分(方法A);M+H = 255 MS-ES)。
工程152.1.2 5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イルアミン
Figure 2012528828
5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(Combi-Blocks, San Diego, USA、41.3mmol)の濃HCl(45ml)懸濁液を氷浴で冷却した。1.5時間かけてSnCl二水和物(124mmol)を少しずつ添加した。RMを24時間、rtで撹拌し、氷に注ぎ、6M 水性NaOH(125ml)で塩基性化した。得られたスラリーを濾過し、固体を水性NaHCOに溶解し、音波処理し、濾過した。固体をEtOAcおよび水に溶解し、水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.52分(方法A);M+H = 207 (BrCl パターン) MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例153.1 8−(6−クロロ−5−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体H、0.101mmol)および[2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−エチル−アミン(工程153.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t 2.74分(方法A);M+H = 462 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.72 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.26 (qt, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.22 (t, 3H))
工程153.1.1 [2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−エチル−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン(工程153.1.2、3.71mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.17分(方法A);M+H = 283 MS-ES)。
工程153.1.2 (5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、(工程87.1.2.)に記載する方法に準じて、3−アミノ−5−ブロモ−2−クロロピリジン(工程152.1.2、4.34mmol)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た(HPLC:t 3.38分(方法A);M+H = 235 (BrCl パターン) MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−エチル−アミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例154.1 8−(5−エチルアミノ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体H、0.104mmol)およびエチル−[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程154.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.63分(方法A);M+H = 446 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 5.96 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.20 (qt, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.23 (t, 3H))
工程154.1.1 エチル−[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン(工程154.1.2、2.283mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.92分(方法A);M+H = 267 MS-ES)。
工程154.1.2 (5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、(工程87.1.2.)に記載する方法に準じて、3−アミノ−5−ブロモ−2−フルオロ(fluro)ピリジン(Matrix Scientific, Columbia, SC, USA、3.14mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯緑色固体として得た(HPLC:t 3.20分(方法A);M+H = 219, 221 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、エチル−[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例155.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
酢酸3−(tert−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−イルメチルエステル(工程155.1.1、0.041mmol)のジオキサン(0.33ml)溶液を1M 水性LiOH(0.082ml)で1.5時間、rtで処理し、1M 水性LiOH(0.082ml)を添加し、RMを2時間、rtで撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMAに溶解し、分取HPLCで精製した。純粋フラクションをNaHCOで塩基性化し、濃縮し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物をフィルム状物として得た。(HPLC:t 2.10分(方法A);M+H = 444 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.49 (t, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.19 (qt, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.25 (t, 3H))
工程155.1.1 酢酸3−(tert−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−イルメチルエステル
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、0.109mmol)および酢酸3−(tert−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルメチルエステル(工程155.1.2)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.88分(方法A);M+H = 586 MS-ES)
工程155.1.2 酢酸3−(tert−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルメチルエステル
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、酢酸5−ブロモ−3−(tert−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−ピリジン−2−イルメチルエステル(工程155.1.3、0.968mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 3.09分(方法A);M+H = 421 MS-ES)。
工程155.1.3 酢酸5−ブロモ−3−(tert−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−ピリジン−2−イルメチルエステル
Figure 2012528828
(5−ブロモ−2−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程155.1.4、1.467mmol)の酢酸無水物(1.5ml)をAr下35分間、120℃で撹拌した。RMをEtOHでクエンチし、撹拌し、水で希釈し、飽和水性NaHCOで中和し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜30%)で精製して、表題化合物含有フラクション蒸発後、油状物として得た(HPLC:t 3.51分(方法A);M+H = 373, 375 MS-ES)。
工程155.1.4 (5−ブロモ−2−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2012528828
(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程155.1.5、1.508mmol)のジクロロメタン(13ml)および65%m−クロロ過安息香酸(3.02mmol)中の混合物を4時間、rtで撹拌した。RMをジクロロメタンで希釈し、飽和水性NaCO、飽和水性NaHCO(4x)および塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を油状物として得た(HPLC:t 3.02分(方法A);M+H = 331, 333 MS-ES)。
工程155.1.5 (5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2012528828
(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン(工程87.1.2、1.634mmol)およびジ−tertブチルジカーボネート(Fluka, Buchs, Switzerland、1.961mmol)のTHF(1.6ml)中の混合物を1時間、rtで、そして3時間、65℃で撹拌した。ジ−tertブチルジカーボネート(Fluka, Buchs, Switzerland、1.961mmol)を添加し、さらに22時間、65℃で撹拌して、反応を終了させた。RMをEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜30%)で精製して、表題化合物含有フラクション蒸発後、油状物として得た(HPLC:t 3.41分(方法A);M+H = 315, 317 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例155.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例156 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例155.1、0.086mmol)のDMF(0.5ml)溶液を油中55%NaH(0.086mmol)で処理し、RMを10分間、rtで撹拌し、ヨードメタン(0.086mmol)を添加し、RMを2時間、rtで撹拌した。RMを水でクエンチし、DMFで希釈し、濾過し、分取HPLCで精製した。純粋フラクションをNaHCOで塩基性化し、濃縮し、CHCl(3×)EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物をフィルム状物として得た。(HPLC:t 2.24分(方法A);M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (qt, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.23 (t, 3H))
実施例157 8−(5−エチルアミノ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例156.1に記載する方法に準じて、8−(5−エチルアミノ−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例155.2)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.29分(方法A);M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.22 (t, 3H))
実施例158.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例155.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程158.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.02分(方法A);M+H = 430 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.67 (q, br, 1H), 5.22 (br, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程158.1.1 (5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2012528828
(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程158.1.2、4.53mmol)のDMF(20ml)溶液を氷浴で冷却し、油中55%NaH(5.89mmol)を添加した。RMを25分間、0℃で撹拌し、ヨードメタン(5.22mmol)を添加した。RMを2時間、rtで撹拌し、水性NaHCOでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水(3×)、塩水(3×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た(HPLC:t 3.20分(方法A);M+H = 301, 303 MS-ES)。
工程158.1.2 (5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2012528828
表題化合物を、工程に記載するに準じて合成した155.1.5に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(工程75.1.4、7.86mmol)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た(HPLC:t 2.88分(方法A);M+H = 287、289 MS−ES)。
次の実施例化合物を、実施例158.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例159 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例156.1に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例158.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.15分(方法A);M+H = 444 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.57 (q, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例160.1 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例156.1に記載する方法に準じて、1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例158.3)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.32分(方法A);M+H = 464 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.60 (q, br, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.83 (d, 3H))
次の実施例化合物を、実施例156.1に記載する方法に準じて、特定した実施例を中間体として使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例161 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例87.1に記載する方法に準じて、ジエチルメチルマロネート(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.26分(方法A);M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 5.29 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.18 (qt, 2H), 2.67 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (t, 3H))
実施例162 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例161に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−エチル−ピリジン−3−イル)−イソプロピル−アミン(工程162.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.34分(方法A);M+H = 456 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.67 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.19 (t, 3H))
工程162.1.1 (5−ブロモ−2−エチル−ピリジン−3−イル)−イソプロピル−アミン
Figure 2012528828
(5−ブロモ−2−エチル−ピリジン−3−イル)−イソプロピリデン−アミン(工程162.1.2、1.17mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液にAcOH(0.25ml)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(3.51mmol)を添加した。反応混合物を4時間、rtで撹拌した。RMを水性NaHCOでクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、溶出した(CHCl/MeOH 0%〜3%)。生成物含有フラクションを分取HPLCで精製した。純粋生成物含有フラクションをNaHCOで塩基性化し、濃縮し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を油状物として得た(HPLC:t 2.40分(方法A);M+H = 243, 245 MS-ES)。
工程162.1.2 (5−ブロモ−2−エチル−ピリジン−3−イル)−イソプロピリデン−アミン
Figure 2012528828
ジエチルメチルマロネート(HPLC:t 1.71分(方法A);M+H = 201, 203 MS-ES)のクロロホルム(0.75ml)溶液および2−メトキシプロペン(Aldrich, Buchs, Switzerland、7.46mmol)を使用して5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(工程75.1.4)に記載する方法に準じて合成した5−ブロモ−2−エチル−ピリジン−3−イルアミン(1.492mmol)にトリエチルアミン(1.492mmol)およびピリジニウムパラトルエンスルホネート(0.149mmol)を添加した。RMを17時間、100℃で撹拌し、水でクエンチし性NaCOおよびEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を褐色油状物として得た(M+H = 241, 243 MS-ES)。
実施例163 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−メチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびメチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程163.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.10分(方法A);M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.51 (q, br, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程163.1.1 メチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−メチル−アミン(工程163.1.2、1.194mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.64分(方法A);M+H = 249 MS-ES)。
工程163.1.2 (5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−メチル−アミン
Figure 2012528828
氷浴で冷やした5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(工程75.1.4、3.81mmol)のTHF(25ml)溶液に1M ビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(4.38mmol)溶液を添加した。RMを1時間、rtで撹拌し、ヨードメタン(4.38mmol)を添加した。RMを1時間、rtで撹拌した。RMを氷浴で冷却し、1M ビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1.9mmol)溶液を添加した。RMを30分間、rtで撹拌し、ヨードメタン(1.9mmol)を添加した。RMを1時間、rtで撹拌し、EtOAcで希釈し、水性NaCO、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をMeOHに溶解し、分取HPLCにより分離した。最初に溶出する純粋生成物含有フラクションをNaHCOで塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせたフラクションを塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色油状物として得た(HPLC:t 1.88分(方法A);M+H = 201, 203 MS-ES)。(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−ジメチル−アミン副生成物を含む二番目に溶出する純粋フラクションをNaHCOで塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせたフラクションを塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色油状物として得た(HPLC:t 2.01分(方法A);M+H = 215, 217 MS-ES)。
実施例164 8−(5−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびジメチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程164.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.15分(方法A);M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.72 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程164.1.1 ジメチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−ジメチル−アミン(工程163.1.2、1.255mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.93分(方法A);M+H = 263 MS-ES)。
実施例165 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(エチル−メチル−アミノ)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびエチル−メチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程165.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.26分(方法A);M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.97 (q, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.09 (t, 3H))
工程165.1.1 エチル−メチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−メチル−アミン(工程165.1.2、0.646mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.12分(方法A);M+H = 277 MS-ES)。
工程165.1.2 (5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−メチル−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程163.1.2に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン(工程87.1.2、0.677mmol)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た(HPLC:t 2.22分(方法A);M+H = 229, 231 MS-ES)。
実施例166.1 8−(6−アミノ−5−エトキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−エトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(工程166.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.17分(方法A);M+H = 444 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 6.02 (s, br, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.18 (t, 3H))
工程166.1.1 3−エトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−3−エトキシメチル−ピリジン−2−イルアミン(工程166.1.2、1.082mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.72分(方法A);M+H = 279 MS−ES)。
工程166.1.2 5−ブロモ−3−エトキシメチル−ピリジン−2−イルアミン
Figure 2012528828
氷浴で冷やした(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−メタノールヒドロブロマイド(Apollo, Cheshire, UK、3.52mmol)のDMF(15ml)溶液を油中55%NaH(7.4mmol)で処理し、RMを5分間、0℃および30分間、rtで撹拌し、ヨードエタン(3.87mmol)を添加し、RMを1時間15分間、rtで撹拌した。RMを水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和水性NaHCO、塩水(2×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMFに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションをNaHCOで塩基性化し、濃縮し、CHClで抽出した(2×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を明黄色油状物として得た。(HPLC:t 2.07分(方法A);M+H = 231, 233 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−エトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(工程166.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例167 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシメチル−6−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および[3−エトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−エチル−アミン(工程167.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.30分(方法A);M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 6.07 (t, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.15 (t, 3H))
工程167.1.1 [3−エトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−エチル−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−3−エトキシメチル−ピリジン−2−イル)−エチル−アミン(工程167.1.2、0.99mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.98分(方法A);M+H = 307 MS-ES)。
工程167.1.2 (5−ブロモ−3−エトキシメチル−ピリジン−2−イル)−エチル−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程87.1.2に記載する方法に準じて、5−ブロモ−3−エトキシメチル−ピリジン−2−イルアミン(工程166.1.2、1.082mmol)を使用して合成して、表題化合物を黄色油状物として得た。(HPLC:t 2.30分(方法A);M+H = 259, 261 MS-ES)
実施例168.1 8−(6−アミノ−5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G)および3−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(工程168.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.19分(方法A);M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 5.99 (s, br, 2H), 4.54 (hp, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.47 (d, 6H))
工程168.1.1 3−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程166.1.1−2に記載する方法に準じて、ヨードメタンをヨードエタンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色軟固体として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.47分(方法A);M+H = 265 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(工程168.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例169.1 8−(6−アミノ−5−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、0.098mmol)、粗酢酸2−ジアセチルアミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチルエステル(工程169.1.1、0.92mg)およびPdCl(PPh)(0.0057mmol)のDMF(1.2ml)および1M 水性KCO(0.245ml)中の混合物をアルゴン下、105℃で1時間撹拌した。RMをrtに冷却し、2M 水性LiOH(0.245ml)を添加した。RMを1時間15分間、rtで撹拌し、水性HCl(0.245ml)でクエンチし、MeOHで希釈し、直接分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCOで塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.04分(方法A);M+H = 444 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 5.95 (s, br, 2H), 5.20 (t, 1H), 4.55 (hp, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.47 (d, 6H))
工程169.1.1 酢酸2−ジアセチルアミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチルエステル
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、酢酸2−ジアセチルアミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチルエステル(工程169.1.2、1.762mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.05分(方法A);M+H = 377 MS-ES)。
工程169.1.2 酢酸2−ジアセチルアミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチルエステル
Figure 2012528828
2−アミノ−5−ブロモ−3−ヒドロキシメチルピリジンヒドロブロマイド(Apollo, Cheshire, UK、1.761mmol)のジクロロメタン(9ml)懸濁液にトリエチルアミン(7.92mmol)およびアセチルクロライド(5.81mmol)を添加した。RMを1.5時間、rtで撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、塩水(2×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を油状物として得た。(HPLC:t 1.69分(方法A);M+H = 329, 331 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例169.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例170 1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、0.125mmol)および1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン(工程170.1.1)を使用して合成して、表題化合物をベージュ色固体として得た。(HPLC:t 2.59分(方法A);M+H = 484 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 5.36-5.29 (m, 2H), 4.56 (qt, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.46 (d, 6H))
工程170.1.1 1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、6−ブロモ−1−メチル−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン(工程170.1.2、0.30mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色軟固体として得た。(HPLC条件下で一部分解:t 1.87および3.68分(方法A);M+H = 291 MS-ES)。
工程170.1.2 6−ブロモ−1−メチル−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン
Figure 2012528828
6−ブロモ−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン(工程170.1.3、0.707mmol)のDMF(1.4ml)溶液に油中55%水素化ナトリウム(0.778mmol)を添加した。RMを5分間、rtで撹拌し、ヨードメタン(0.778mmol)を添加し、RMを30分間、rtで撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、飽和NaHCO、塩水(3×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜70%)で分離した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t 2.64分(方法A)。
工程170.1.3 6−ブロモ−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン
Figure 2012528828
2−アミノ−5−ブロモ−3−ヒドロキシメチルピリジンヒドロブロマイド(Apollo, Cheshire, UK、0.528mmol)のジクロロメタン(1.25ml)およびトリエチルアミン(1.162mmol)の混合物を氷浴で冷却した。RMにトリクロロメチルクロロホルメート(0.317mmol)のジクロロメタン溶液を添加し、RMを30分間、0℃でおよび1時間、rtで撹拌した。RMをジクロロメタンで希釈し、飽和水性NaHCOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜80%)で分離した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t 2.16分(方法A);M+H = 229、231 MS−ES)
実施例171 8−(5−ヒドロキシメチル−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例170、0.04mmol)のジオキサン(0.32ml)および1M 水性LiOH(0.08ml)中の溶液を1.5時間、rtで撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、2M 水性HCl(0.12ml)および水でクエンチした。飽和水性NaHCOを添加し、水性層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.09分(方法A);M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 6.10 (q, br, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.56 (qt, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.86 (d, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.49-1.45 (m, 6H))
実施例172 8−(5−シクロブチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびシクロブチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程172.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.29分(方法A);M+H = 440 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.93-1.73 (m, 4H))
工程172.1.1 シクロブチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロブチル−アミン(工程172.1.2、2.349mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色泡状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.06分(方法A);M+H = 275 MS-ES)。
工程172.1.2 (5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロブチル−アミン
Figure 2012528828
3−ブロモ−5−フルオロピリジン(Frontier Scientific, Logan, USA、5.63mmol)およびシクロブチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland、12.38mmol)のNMP(8ml)中の混合物をマイクロ波照射下、1時間、190℃および5.5時間、200℃で加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO、塩水(3×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.31分(方法A);M+H = 227, 229 MS-ES)
実施例173 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例172に記載する方法に準じて、N−イソプロピルメチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland、7.61mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.29分(方法A);M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98-8.97 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 4.20 (qt, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.16 (d, 3H))
実施例174 8−[5−(シクロブチル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびシクロブチル−メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程174.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.39分(方法A);M+H = 454 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.15-8.04 (m, 4H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 4.17 (qt, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.28-2.02 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.81-1.63 (m, 2H))
工程174.1.1 シクロブチル−メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロブチル−メチル−アミン(工程174.1.2、2.349mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色粘性油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.27分(方法A);M+H = 289 MS-ES)。
工程174.1.2 (5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロブチル−メチル−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程163.1.2に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロブチル−アミン(工程172.1.2、0.427mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC:t 2.49分(方法A);M+H = 241, 243 MS-ES)。
実施例175.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例172に記載する方法に準じて、モルホリン(Fluka, Buchs, Switzerland、6.02mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.10分(方法A);M+H = 456 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.77 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 4H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例175.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例176 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例172に記載する方法に準じて、N−エチルメチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、5.75mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を帯黄色固体として得た。(HPLC:t 2.21分(方法A);M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 3H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.07 (t, 3H))
実施例177.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例172に記載する方法に準じて、イソプロピルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、6.27mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.21分(方法A);M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (oc, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.22-1.13 (m, 6H))
次の実施例化合物を、実施例177.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例178 8−(5−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例172に記載する方法に準じて、2M ジメチルアミンのTHF(Aldrich, Buchs, Switzerland、6.11mmol)溶液をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を帯黄色固体として得た。(HPLC:t 2.12分(方法A);M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 4H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 1.96 (s, 3H))
実施例179 8−(5−アゼチジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例172に記載する方法に準じて、アゼチジン(Fluka, Buchs, Switzerland、8.79mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を帯黄色固体として得た。(HPLC:t 2.18分(方法A);M+H = 426 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.05 (m, 3H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 7H), 3.58 (s, 3H), 2.39 (qt, 2H), 1.96 (s, 3H))
実施例180.1 1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例172に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F、0.071mmol)および8M メチルアミンのエタノール(Fluka, Buchs, Switzerland、6.48mmol)溶液をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.08分(方法A);M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.57-7.55 (s, 1H), 6.89-6.86 (s, 1H), 6.05 (q, br, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.75 (d, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.39 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例180.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例181 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−フルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−(2−フルオロ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程181.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.20分(方法A);M+H = 433 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 8.17-8.10 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 4.89-4.73 (m, 2H), 4.48-4.36 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程181.1.1 3−(2−フルオロ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程58.1.1に記載する方法に準じて、2−フルオロエタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.672mmol)をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を粗褐色粘性油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.10分(方法A);M+H = 268 MS-ES)。
実施例182 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程182.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.31分(方法A);M+H = 465 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 5.24-5.08 (m, 1H), 4.91-4.65 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程182.1.1 3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程58.1.1に記載する方法に準じて、1,3−ジフルオロ−2−プロパノール(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.672mmol)をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.00分(方法A);M+H = 300 MS-ES)。
実施例183 8−(5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−ジフルオロメトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程183.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.48分(方法A);M+H = 437 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程183.1.1 3−ジフルオロメトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、3−ブロモ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン(工程183.1.2、0.192mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.27分(方法A);M+H = 227 MS-ES)。
工程183.1.2 3−ブロモ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン
Figure 2012528828
3−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.394mmol)、ナトリウムクロロジフルオロアセテート(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.672mmol)および炭酸カリウム(2.79mmol)のアセトニトリル(10ml)中の混合物を4時間45分間還流した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性NaHCO、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMAに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションをNaHCOで塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 2.91分(方法A);M+H = 224, 226 MS-ES)。
実施例184 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例84に記載する方法に準じて、メタノール(Fluka, Buchs, Switzerland)をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.10分(方法A);M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
実施例185.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−ヒドロキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例84に記載する方法に準じて、ジオキサン/水1:1をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 1.98分(方法A);M+H = 401 MS-ES; MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例185.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例186 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例84に記載する方法に準じて、ジエチルメチルマロネート(Fluka, Buchs, Switzerland)をジエチルマロネートの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.44分(方法A);M+H = 467 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.75 (hp, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 6H), 1.19 (t, 3H))
実施例187 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−エチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例186に記載する方法に準じて、エタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.32分(方法A);M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.77 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.20 (t, 3H))
実施例188 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例186に記載する方法に準じて、ジオキサン/水1:1をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.07分(方法A);M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.98 (s, br, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.73 (q, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.18 (t, 3H))
実施例189 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程189.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.26分(方法A);M+H = 479 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 5.16-5.01 (m, 1H), 4.92-4.66 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程189.1.1 3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程182.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−オール(工程189.1.2)を3−ブロモ−5−ヒドロキシピリジンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.06分(方法A);M+H = 314 MS-ES)。
工程189.1.2 5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−オール
Figure 2012528828
表題化合物を、工程84.1.2に記載する方法に準じて、ジオキサン/水1:1をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物をオレンジ色固体として得た。(HPLC:t 1.41分(方法A);M+H = 188, 190 MS-ES)。
実施例190 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および[3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノール(工程190.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.19分(方法A);M+H = 459 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.27-8.23 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 4.84 (br, 1H), 4.76 (hp, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.36-1.31 (m, 6H))
工程190.1.1 [3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノール
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−3−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール(工程190.1.2、0.546mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.06分(方法A))。
工程190.1.2 (5−ブロモ−3−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール
Figure 2012528828
5−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メチル−ピリジン1−オキシド(工程190.1.3、2.054mmol)のTHF(13ml)溶液にトリフルオロ酢酸無水物(10.27mmol)を添加した。RMを4時間、rtで撹拌した。RMを蒸発乾固した。残留物を飽和水性NaHCO(20ml)で処理し、15時間、rtで撹拌し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMAに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションをNaHCOで塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、帯黄色のゆっくり結晶化する固体を得た。(HPLC:t 2.21分(方法A);M+H = 246, 248 MS-ES)。
工程190.1.3 5−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メチル−ピリジン1−オキシド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程155.1.4に記載する方法に準じて、5−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メチル−ピリジン(工程84.1.2、2.108mmol)を(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代替として使用して合成して、表題化合物をゆっくり結晶化するオレンジ色固体として得た。(HPLC:t 2.75分(方法A);M+H = 246, 248 MS-ES)。
実施例191.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロポキシ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−イソプロポキシ−2−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程191.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.41分(方法A);M+H = 473 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 4.77 (hp, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 6H))
工程191.1.1 3−イソプロポキシ−2−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メトキシメチル−ピリジン(工程191.1.2、0.142mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.40分(方法A);M+H = 308 MS-ES)。
工程191.1.2 5−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メトキシメチル−ピリジン
Figure 2012528828
(5−ブロモ−3−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール(工程190.1.2、0.61mmol)のDMF(3ml)溶液に油中55%NaH(0.688mmol)を添加した。RMを30分間、rtで撹拌し、ヨードメタン(0.684mmol)を添加した。RMを2.5時間、rtで撹拌し、MeOHでクエンチし、分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、NaHCOで塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を黄色油状物として得た。(HPLC:t 2.83分(方法A);M+H = 260, 262 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例191.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例192 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例190に記載する方法に準じて、5−ブロモ−3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−2−メチル−ピリジン(工程192.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.15分(方法A);M+H = 495 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 5.19-5.04 (m, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.91-4.66 (m, 4H), 4.60 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程192.1.1 5−ブロモ−3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−2−メチル−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程に記載するに準じて合成した58.1.2に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−オール(工程189.1.2、2.234mmol)および1,3−ジフルオロ−2−プロパノール(Aldrich, Buchs, Switzerland、2.68mmol)を使用して合成して、表題化合物を黄色油状物として得た。(HPLC:t 2.41分(方法A);M+H = 266, 268 MS-ES)。
実施例193 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例190に記載する方法に準じて、メタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t 1.99分(方法A);M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.40-7-37 (m, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
実施例194.1 8−(6−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例169.1に記載する方法に準じて、酢酸3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルメチルエステル(工程194.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.13分(方法A);M+H = 459 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.22-8.11 (m, 3H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.48-7-45 (m, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.52 (hp, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 6H))
工程194.1.1 酢酸3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルメチルエステル
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、酢酸5−ブロモ−3−メトキシ−ピリジン−2−イルメチルエステル(工程194.1.2、0.142mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.54、3.69分(方法A);M+H = 308 MS-ES)。
工程194.1.2 酢酸5−ブロモ−3−メトキシ−ピリジン−2−イルメチルエステル
Figure 2012528828
(5−ブロモ−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール(工程194.1.3、2.79mmol)およびトリエチルアミン(4.18mmol)のジクロロメタン中の混合物にアセチルクロライド(3.35mmol)をゆっくり添加し、RMを1時間、rtで撹拌した。RMをジクロロメタンで希釈し、飽和水性NaHCO、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜60%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.72分(方法A);M+H = 260, 262 MS-ES)
工程194.1.3 (5−ブロモ−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール
Figure 2012528828
表題化合物を、工程190.1.2に記載する方法に準じて、メタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 1.76分(方法A);M+H = 218, 220 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例194.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例195.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例191に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール(工程194.1.3)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.21分(方法A);M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.81 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例195.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例196.1 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エトキシメチル−5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例195.1に記載する方法に準じて、ヨードエタンをヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.51分(方法A);M+H = 479 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (q, 2H), 1.11 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例196.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例197.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例191に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−3−エトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール(工程197.1.2)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.33分(方法A);M+H = 459 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (t, 3H))
工程197.1.2 (5−ブロモ−3−エトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール
Figure 2012528828
表題化合物を、工程190.1.2に記載する方法に準じて、エタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物をオレンジ色固体として得た。(HPLC:t 2.03分(方法A);M+H = 232, 234 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例197.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例198 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−三重水素化メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例197.1に記載する方法に準じて、d−ヨードメタン(Aldrich, Buchs, Switzerland)をヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.33分(方法A);M+H = 462 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (t, 3H))
実施例199 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシ−6−三重水素化メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例194.2、0.033mmol)のDMF(0.4ml)溶液を油中55%NaH(0.037mmol)で処理し、RMを5分間、rtで撹拌し、d−ヨードメタン(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.037mmol)を添加し、RMを30分間、rtで撹拌した。RMを水でクエンチし、DMFで希釈し、濾過し、分取HPLCで精製した。純粋フラクションをNaHCOで塩基性化し、濃縮し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を泡状物として得た。(HPLC:t 2.40分(方法A);M+H = 468 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.63-7.61 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (s, 3H))
実施例200 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
氷浴で冷やした5−[1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル(工程200.1、0.176mmol)のTHF(2ml)溶液に、THF中LiAlHの1M溶液(0.150mmol)を滴下した。反応混合物を1時間15分間、rtで撹拌し、水でクエンチし、EtOAcで希釈し、セライトで濾過した。濾液を飽和水性NaHCO、水、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をMeOH/TFAに溶解し、分取HPLCで精製した。純粋生成物含有フラクションをNaHCOで塩基性化し、濃縮した。沈殿を濾過し、水(2×)で洗浄し、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.53分(方法A);M+H = 451 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H))
工程200.1.1 5−[1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体K)および2−メトキシ−3−(カルボメトキシ)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.75分(方法A);M+H = 479 MS-ES)。
実施例201 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例156に記載する方法に準じて、1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例200、0.081mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.82分(方法A);M+H = 465 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (s, 3H))
実施例202 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例201に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t 2.36分(方法A);M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例203 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例104に記載する方法に準じて、1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例16.5、0.085mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.31分(方法A);M+H = 435 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.39 (s, 3H))
実施例204 8−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例93.1に記載する方法に準じて、2−クロロ−3−メトキシ−ピリジン(Apollo, Cheshire, UK、7.1mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.52分(方法A);M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
実施例205 1−[1−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−8−(5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程205.1.1、0.067mmol)および3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程58.1.1、0.102mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.35分(方法A);M+H = 512 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 4.91-4.73 (m, 3H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.31 (d, 3H))
工程205.1.1 1−[1−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−8−ブロモ−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程134.1に記載する方法に準じて、アゼチジン(Fluka, Buchs, Switzerland)をN−メチルピペラジンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.28分(方法A);M+H = 441, 443 MS-ES)。
実施例206.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチルアミノ−5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程205.1.1、0.067mmol)およびエチル−[3−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン(工程206.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t 2.20分(方法A);M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 6.09 (t, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (t, 3H))
工程206.1.1 エチル−[3−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程167.1.1に記載する方法に準じて、ヨードメタンをヨードエタンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.81分(方法A);M+H = 293 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例206.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例207 8−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を実施例109に記載する方法に準じて、2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.31分(方法A);M+H = 401 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.66 (s, br, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 1.96 (s, 3H))
実施例208 8−(5−アミノ−6−エチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程A2に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−ニトロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程208.1.1、0.06mmol)を使用して合成して、表題化合物を、精製後、白色泡状物として得た(HPLC:t 2.06分(方法A);M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.18 (s, br, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.64 (q, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.19 (t, 3H))
工程208.1.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−ニトロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−エチル−3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程208.1.2)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t 2.72分(方法A);M+H = 444 MS-ES)。
工程208.1.2 2−エチル−3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−エチル−3−ニトロ−ピリジン(工程208.1.3、0.493mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.65分(方法A);M+H = 279 MS-ES)。
工程208.1.3 5−ブロモ−2−エチル−3−ニトロ−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程75.1.5に記載する方法に準じて、ジエチルメチルマロネート(Fluka, Buchs, Switzerland)をジエチルマロネートの代替として使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 3.34分(方法A);M+H = 231, 233 MS-ES)。
実施例209 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および4−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t 2.15分(方法A);M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例210 8−(5−エチルアミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−{1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程210.1.1)およびエチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程87.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た;シリル基の脱保護は精製工程中に起こった。(HPLC:t 2.16分(方法A);M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.21-4.03 (m, 2H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.24 (t, 3H))
工程210.1.2 8−ブロモ−1−{1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、中間体Nに記載する方法に準じて、(2−ブロモエトキシ)−tertブチルジメチルシラン(Frontier Scientific, Logan, USA)を2−ブロモエチルメチルエーテルの代替として使用して合成して、表題化合物を褐色泡状物として得た。(HPLC:t 3.61分(方法A);M+H = 530, 532 MS-ES)。
実施例211.1 1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−8−(5−メトキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例103.1に記載する方法に準じて、3−メトキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程211.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.02分(方法A);M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00-8.96 (m, 1H), 8.19-8.09 (m, 3H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
工程211.1.1 3−メトキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程84.1.1に記載する方法に準じて、メタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.86分(方法A);M+H = 250 MS-ES)。
次の実施例を、実施例211.1に記載する方法に準じて、3−エトキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程85.1.1)を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例212.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および(R)−1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−ピロリジン−3−オール(工程212.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.03分(方法A);M+H = 456 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.54-3.43 (m, 3H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.08-1.86 (m, 2H), 1.96 (s, 3H))
工程212.1.1 (R)−1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1−2に記載する方法に準じて、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.54分(方法A);M+H = 291 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例212.1に記載する方法に準じて、(S)−3−ヒドロキシピロリジン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例213.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例104に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例212.1、0.116mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.20分(方法A);M+H = 470 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.59-6.54 (m, 1H), 4.08 (qt, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 4H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.97 (s, 3H))
次の実施例を、実施例213.1に記載する方法に準じて、(S)−3−ヒドロキシピロリジン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例214 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン(工程214.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.13分(方法A);M+H = 470 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.89 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 4.00-3.82 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H))
工程214.1.1 (テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1−2に記載する方法に準じて、4−アミノテトラヒドロピラン(Maybridge, Basel, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色粘性固体として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.74分(方法A);M+H = 305 MS-ES)。
実施例215.1 8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G)および2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロパン−2−オール(工程215.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.13分(方法A);M+H = 457 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.53 (hp, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.44 (d, 6H))
工程215.1.1 2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロパン−2−オール
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロパン−2−オール(工程215.1.2、1.518mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色粘性油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.87、3.68分(方法A);M+H = 264 MS-ES)。
工程215.1.2 2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロパン−2−オール
Figure 2012528828
3,5−ジブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、4.6mmol)の乾燥THF溶液に、Ar下、THF中イソプロピルマグネシウムクロライドの〜2M溶液(2.76ml)をゆっくり添加した。RMを2時間、rtで撹拌し、アセトン(6.9mmol)を添加し、RMを2時間、rtで撹拌した。RMを塩水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜70%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を油状物として得た。(HPLC:t 1.82分(方法A);M+H = 216, 218 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例215.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例216 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例215.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−ペンタノン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.13分(方法A);M+H = 457 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.63-8.57 (m, 2H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.87-1.72 (m, 4H), 0.72-0.65 (m, 6H))
実施例217 (rac)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびアセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 1.95分(方法A);M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.63-8.60 (m, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 3H), 1.43-1.39 (m, 3H))
実施例218 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびシクロペンタノン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.14分(方法A);M+H = 455 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.71-8.68 (m, 1H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.98-1.77 (m, 8H), 1.95 (s, 3H))
実施例219 8−[5−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−3−イル]−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例215.1に記載する方法に準じて、1,3−ジフルオロプロパノン(Apollo Scientific, Cheshire, United Kingdom)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t 2.24分(方法A);M+H = 493 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.72-8.70 (m, 1H), 8.55-8.52 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.78-4.70 (m, 2H), 4.66-4.58 (m, 2H), 4.54 (hp, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 6H))
実施例220.1 2−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−2−メチル−プロピオニトリル
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−メチル−2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオニトリル(工程220.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.36分(方法A);M+H = 438 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.78-8.76 (m, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.79 (s, 3H))
工程220.1.1 2−メチル−2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオニトリル
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−プロピオニトリル(工程220.1.2、1.111mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色軟固体として得た。(HPLC条件下で分解(方法A);M+H = 273 MS-ES)。
工程220.1.2 2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−プロピオニトリル
Figure 2012528828
氷浴で冷やした(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アセトニトリル(工程220.1.3、4.61mmol)の乾燥DMF(15ml)溶液に、油中55%水素化ナトリウム(9.97mmol)を少しずつ添加した。ヨードメタン(13.56mmol)およびDMF(5ml)を添加した。RMを3時間、0℃で撹拌し、飽和水性NHClでクエンチし、水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 25%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を油状物として得た。(HPLC:t 2.72分(方法A);M+H = 225, 227 MS-ES)
工程220.1.3 (5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アセトニトリル
Figure 2012528828
氷浴で冷やしたSOCl(26.7ml)に、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−メタノール(ABCR, Karlsruhe, Germany、26.6mmol)を少しずつ添加した。RMを1時間還流し、0℃に冷却し、ジエチルエーテルでクエンチした。得られた沈殿を濾過し、冷却ジエチルエーテルで洗浄し、真空下50℃で乾燥させた。固体をシアン化カリウム(64.5mmol)、MeOH(35ml)および水(14ml)と混合し、RMを2時間還流した。RMを冷却し、水性KCOでクエンチし、ジエチルエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を紫色固体として得た。(HPLC:t 2.16分(方法A);M+H = 197, 199 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例220.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例221.1 1−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−シクロブタンカルボニトリル
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−シクロブタンカルボニトリル(工程221.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.43分(方法A);M+H = 450 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.74-8.73 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.86-2.71 (m, 4H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.97 (s, 3H))
工程221.1.1 1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−シクロブタンカルボニトリル
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロブタンカルボニトリル(工程221.1.2、0.476mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.69分(方法A);M+H = 285 MS-ES)。
工程221.1.2 1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロブタンカルボニトリル
Figure 2012528828
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アセトニトリル(工程220.1.3、1.37mmol)の乾燥DMF(10ml)溶液に、油中55%水素化ナトリウム(1.507mmol)を添加した。30分間、rtで撹拌後、1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.507mmol)を添加した。RMを1時間、rtで撹拌し、油中55%水素化ナトリウム(1.507mmol)を添加した。RMを1時間、rtで撹拌し、飽和水性NaHCOでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水(2×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMAに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションをNaHCOで塩基性化し、濃縮し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を赤色油状物として得た。(HPLC:t 2.86分(方法A);M+H = 237, 239 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例221.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例222 N−{2−クロロ−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−[2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド(工程222.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.33分(方法A);M+H = 462 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.80 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.34-8.28 (m, 2H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
工程222.1.1 N−[2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、N−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド(工程222.1.2、2.434mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.71分(方法A);M+H = 297 MS-ES)。
工程222.1.2 N−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
Figure 2012528828
3−アミノ−5−ブロモ−2−クロロピリジン(工程152.1.2、3.59mmol)およびトリエチルアミン(1ml)のジクロロメタン(20ml)溶液に、アセチルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.312ml)を添加した。RMを17時間、rtで撹拌し、アセチルクロライド(0.3ml)を添加し、RMを3時間、rtで撹拌した。アセチルクロライド(0.1ml)を添加し、RMを1時間、rtで撹拌した。RMを水性NaHCOでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜40%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.46分(方法A);M+H = 249, 251 MS-ES)
実施例223 N−{2−クロロ−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−[2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド(工程223.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.31分(方法A);M+H = 498 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.87 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程223.1.1 N−[2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、N−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド(工程223.1.2、3.56mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.05分(方法A);M+H = 333 MS-ES)。
工程223.1.2 N−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
3−アミノ−5−ブロモ−2−クロロピリジン(工程152.1.2、3.59mmol)のピリジン(7ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(Fluka, Buchs, Switzerland、0.365ml)を添加した。RMを22時間、rtで撹拌し、メタンスルホニルクロライド(0.2ml)を添加し、RMを5時間、rtで撹拌した。メタンスルホニルクロライド(0.2ml)を添加し、RMを17時間、rtで撹拌した。RMを蒸発乾固し、EtOAcに溶解し、水性NaHCO、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜40%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物をピンク色固体として得た。(HPLC:t 2.91分(方法A);M+H = 285, 287 MS-ES)
実施例224.1 2−アミノ−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−メチル−ニコチンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−アミノ−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチンアミド(工程224.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.01分(方法A);M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.54 (q, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, br, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.78 (d, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程224.1.1 2−アミノ−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、2−アミノ−5−ブロモ−N−メチル−ニコチンアミド(工程224.1.2、0.352mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.46分(方法A);M+H = 278 MS-ES)。
工程224.1.2 2−アミノ−5−ブロモ−N−メチル−ニコチンアミド
Figure 2012528828
氷浴で冷やした2−アミノ−5−ブロモニコチン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、1.355mmol)およびトリエチルアミン(0.378ml)のジクロロメタン(10ml)溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート(Acros, Basel, Switzerland、0.677mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液を添加した。40分間、0℃で撹拌後、EtOH中8Mのメチルアミン溶液(1.7ml)を添加した。RMを30分間、rtで撹拌し、ジクロロ(chlro)メタンで希釈し、飽和水性NaHCO、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMFに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションをNaHCOで塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 1.69分(方法A);M+H = 230, 232 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例224.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例225 2−アミノ−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例224に記載する方法に準じて、イソプロピルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)をメチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.20分(方法A);M+H = 471 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.13-8.04 (s, 4H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.21 (s, br, 2H), 4.08 (oc, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.22-1.15 (m, 6H))
実施例226 2−アミノ−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ニコチンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例224に記載する方法に準じて、2−メトキシエチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)をメチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.10分(方法A);M+H = 487 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.15-8.06 (m, 4H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, br, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.50-3.34 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
実施例227 2−アミノ−N−エチル−5−[1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ニコチンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、0.098mmol)および2−アミノ−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチンアミド(工程227.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.22分(方法A);M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 3H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.22 (s, br, 2H), 4.52 (hp, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.35-3.18 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 6H), 1.14 (t, 3H))
工程227.1.1 2−アミノ−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程224.1.1に記載する方法に準じて、MeOH中2M エチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)をメチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗褐色粘性油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.69分(方法A);M+H = 292 MS-ES)。
実施例228 2−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−メチル−2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド(工程228.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t 1.97分(方法A); M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.55-8.53 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.60 (d, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程228.1.1 N−メチル−2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド(工程228.1.2、0.851mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解(方法A);M+H = 277 MS-ES)。
工程228.1.2 2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例103に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−酢酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、1.815mmol)およびEtOH中8M メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、7.26mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 1.74分(方法A);M+H = 229, 231 MS-ES)
実施例229 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
2−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(工程229.1.1、0.134mmol)のTHF(1.2ml)溶液に、MeOH(0.009ml)およびNaBH(0.185mmol)を40℃で39時間加熱中4回添加した。その後、RMを飽和水性NaHCOでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMFに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションをNaHCOで塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.06分(方法A);M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.62-8.58 (m, 2H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.30 (s, 6H))
工程229.1.1 2−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、0.215mmol)および2−メチル−2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオン酸メチルエステル(工程229.1.1、0.279mmol)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t 2.28分(方法A);M+H = 471 MS-ES)
工程229.1.2 2−メチル−2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(工程229.1.2、0.872mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色粘性固体として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.20分(方法A);M+H = 306 MS-ES)。
工程229.1.3 2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2012528828
表題化合物を、工程に記載するに準じて合成した220.1.2に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−酢酸メチルエステル(工程229.1.4、1.815mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯黄色油状物として得た。(HPLC:t 2.74分(方法A);M+H = 258, 260 MS-ES)
工程229.1.4 (5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−酢酸メチルエステル
Figure 2012528828
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−酢酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、4.54mmol)および濃硫酸(0.02ml)のMeOH中の混合物を13.5時間還流した。RMを濃縮し、EtOAcに溶解し、音波処理した。有機層を飽和水性NaHCO、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t 2.21分(方法A);M+H = 230, 232 MS-ES)
実施例230 8−(5−アミノメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−(N−boc−アミノメチル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 1.87分(方法A);M+H = 400 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.56-8.51 (m, 2H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.06-1.97 (br, 2H), 1.95 (s, 3H))
実施例231 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イルメチル}−アセトアミド
Figure 2012528828
8−(5−アミノメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例230、0.053mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.014ml)のジクロロメタン(1ml)中の混合物にアセチルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.058mmol)を添加した。RMを45分間、rtで撹拌し、蒸発乾固した。残留物をMeOHに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションをNaHCOで塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 1.95分(方法A);M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.89 (s, 3H))
実施例232 8−(5−アミノメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例231に記載する方法に準じて、メタンスルホニルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 1.98分(方法A);M+H = 478 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01-8.99 (m, 1H), 8.58-8.55 (m, 2H), 8.17-8.13 (m, 2H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例233 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および1,3,3−トリメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(工程233.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.53分(方法A);M+H = 468 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H))
工程233.1.1 1,3,3−トリメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−1,3,3−トリメチル−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(工程233.1.2、0.779mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色固体として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.05分(方法A);M+H = 303 MS-ES)。
工程233.1.2 5−ブロモ−1,3,3−トリメチル−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
Figure 2012528828
氷浴で冷やした5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.394mmol)のDMF(7ml)中の混合物に、油中55%NaH(1.6mmol)を添加し、RMを30分間、rtで撹拌し、ヨードメタン(0.1ml)を添加し、RMを30分間、rtで撹拌した。RMを氷浴で冷却し、油中55%NaH(1.6mmol)を添加し、RMを15分間、rtで撹拌し、ヨードメタン(0.1ml)を添加し、RMを30分間、rtで撹拌した。RMを氷浴で冷却し、油中55%NaH(1.6mmol)を添加し、RMを15分間、rtで撹拌し、ヨードメタン(0.1ml)を添加し、RMを1.5時間、rtで撹拌した。RMを飽和水性NaHCOでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水(3×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜40%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.99分(方法A);M+H = 255, 257 MS-ES)
実施例234.1 8−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F、0.101mmol)および2,4−ジメトキシピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA、0.119mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t 2.51分(方法A);M+H = 446 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例234.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例235 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−エチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびエチル−[4−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(工程235.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.24分(方法A);M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 3H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, br, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.36-3.28 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.13 (t, 3H))
工程235.1.1 エチル−[4−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−エチル−アミン(工程235.1.2、0.366mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.91分(方法A);M+H = 280 MS-ES)。
工程235.1.2 (5−ブロモ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−エチル−アミン
Figure 2012528828
氷浴で冷やした5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジン(Frontier Scientific, Logan, USA、0.895mmol)のTHF(2.5ml)の溶液に、MeOH中エチルアミンの2M溶液(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.492ml)を添加した。RMを0℃で1時間およびrtで66時間撹拌し、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl/iPrOH 0%〜6%)で精製して、表題化合物含有フラクションの蒸発後灰白色固体を得た。(HPLC:t 2.16分(方法A);M+H = 232, 234 MS-ES)
実施例236 1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F)および[4−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−メチル−アミン(工程236.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.19分(方法A);M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.85 (s, br, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 1.95 (s, 3H) 1.36 (t, 3H))
工程236.1.1 [4−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−メチル−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程235.1.1に記載する方法に準じて、EtOH中8M メチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland、0.366mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.69分(方法A);M+H = 266 MS-ES)。
実施例237 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−7−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
酢酸3−(tert−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−イルメチルエステル(工程155.1.1、0.107mmol)およびKCN(0.16mmol)のEtOH(0.6ml)中の混合物を17時間、80℃で撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl/MeOH 0%〜8%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.42分(方法A);M+H = 470 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 2H), 4.04-3.85 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.24 (t, 3H))
実施例238 8−(5−クロロ−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例169.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および酢酸3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルメチルエステル(工程238.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.27分(方法A);M+H = 435 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 5.30 (t, 1H), 4.67 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程238.1.1 酢酸3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルメチルエステル
Figure 2012528828
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、酢酸5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−イルメチルエステル(工程238.1.2、0.306mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 2.65分(方法A);M+H = 312 MS-ES)。
工程238.1.2 酢酸5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−イルメチルエステル
Figure 2012528828
表題化合物を、工程194.1.2に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−イル)−メタノール(工程238.1.3、0.351mmol)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た。(HPLC:t 3.04分(方法A);M+H = 264 (BrClパターン) MS-ES)
工程238.1.3 (5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−イル)−メタノール
Figure 2012528828
表題化合物を、工程190.1.2−3に記載する方法に準じて、5−ブロモ−3−クロロ−2−メチル−ピリジン(工程238.1.4、0.801mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.40分(方法A);M+H = 222, 244 MS-ES)
工程238.1.4 5−ブロモ−3−クロロ−2−メチル−ピリジン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程75.1.5に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2,3−ジクロロピリジン(Asymchem Laboratories, Morrisville, NC, USA、2.182mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色固体として得たを得た。(HPLC:t 3.29分(方法A);M+H = 206, 208 MS-ES)
実施例239 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例104に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例215.2、0.121mmol)を使用して合成して、表題化合物をフィルム状物として得た。(HPLC:t 2.19分(方法A);M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.71-8.68 (m, 1H), 8.62-8.59 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.54 (s, 6H))
実施例240 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−エトキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例104に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例215.2、0.063mmol)およびヨードエタンをヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物をフィルム状物として得た。(HPLC:t 2.30分(方法A);M+H = 457 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.69-8.67 (m, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.21 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.09 (t, 3H))
実施例241 1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2(3H)−チオン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例128.1に記載する方法に準じて、1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例118.1、0.051mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.44分(方法A);M+H = 444 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.11 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.75 (q, 1H), 6.50-6.45 (m, 1H), 4.58 (hp, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.79 (d, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 6H))
実施例242.1 5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−エチル−2−メチルアミノ−ニコチンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−エチル−2−メチルアミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチンアミド(工程242.1.1)を使用して合成して、表題化合物を帯黄色泡状物として得た。(HPLC:t 2.17分(方法A);M+H = 471 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.11-8.06 (m, 2H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.40-3.19 (m, 2H), 2.93 (d, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H))
工程242.1.1 N−エチル−2−メチルアミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチンアミド
Figure 2012528828
表題化合物を、工程227.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メチルアミノ−ニコチン酸(Princeton BioMolecular Research, Monmouth Junction, NJ, USA)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t 1.81分(方法A);M+H = 306 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例242.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例243 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例190に記載する方法に準じて、エタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.11分(方法A);M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (t, 3H))
実施例244 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−ヒドロキシメチル−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例190に記載する方法に準じて、2−メトキシエタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.09分(方法A);M+H = 475 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例245 8−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程245.1.1)および3−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Apollo Scientific, Cheshire, United Kingdom)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.02分(方法A);M+H = 400 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.35 (t, 3H))
工程245.1.1 8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
氷浴で冷やした8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程A.1、0.698mmol)のDMF(5ml)溶液に油中55%NaH(1.398mmol)を添加した。RMを30分間、rtで撹拌し、ヨードエタン(0.085ml)を添加し、RMを30分間、rtで撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO、塩水(2×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl/MeOH 0%〜3.5%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t 2.41分(方法A);M+H = 386, 388 MS-ES)
実施例246 3−アリル−8−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例245に記載する方法に準じて、アリルブロマイド(Fluka, Buchs, Switzerland)をヨードエタンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.08分(方法A);M+H = 412 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.89 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.09-5.98 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.26-5.17 (m, 2H), 4.72 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例247.1 N,N−ジエチル−2−{3−メチル−4−[3−メチル−2−オキソ−8−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−アセトアミド
Figure 2012528828
{3−メチル−4−[3−メチル−2−オキソ−8−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸(工程247.1.1、0.12mmol)およびDMF(0.007ml)のジクロロメタン(2ml)溶液にオキサリルクロライド(0.36mmol)を添加し、RMを45分間、rtで撹拌した。RMをジエチルアミン(Riedel-deHaean, Buchs, Switzerland、2.4mmol)でクエンチし、5分間、rtで撹拌し、飽和水性NaHCOで希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をMeOH/DMFに溶解し、分取HPLCで精製した。純粋生成物含有フラクションをNaHCOで塩基性化し、濃縮し、4℃で冷却し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.63分(方法A);M+H = 540 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 5.21-5.04 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.32-3.34 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.18 (t, 3H), 0.99 (t, 3H))
工程247.1.1 {3−メチル−4−[3−メチル−2−オキソ−8−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、[4−(8−ブロモ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル(工程247.1.2)および2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を、純粋生成物含有フラクションを蒸発させ、トリフルオロアセテートを塩素(chlorure)に置換後、黄色塩酸塩として得た。(HPLC:t 2.29分(方法A);M+H = 485, M-H = 483 MS-ES)
工程247.1.2 [4−(8−ブロモ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル
Figure 2012528828
表題化合物を、工程245.1.1に記載する方法に準じて、[4−(8−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル(工程101.1.3、3.43mmol)およびヨードメタンを使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t 2.42分(方法A);M+H = 430, 432 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例247.1に記載する方法に準じて、特定のアミン類(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例248.1 1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシメチル−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G)および[3−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン(工程248.1.1)を使用して合成して、表題化合物を帯黄色泡状物として得た。(HPLC:t 2.24分(方法A);M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 6.13 (q, 1H), 4.55 (hp, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H),2.86 (d, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.49-1.45 (m, 6H))
工程248.1.1 [3−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン
Figure 2012528828
表題化合物を、工程168.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−メタノール(工程248.1.2)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解(方法A);M+H = 279 MS-ES)。
工程248.1.2 (5−ブロモ−2−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−メタノール
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例171に記載する方法に準じて、6−ブロモ−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン(工程170.1.3)を使用して合成して、表題化合物を固体として得た。(HPLC:t 1.92分(方法A);M+H = 217, 219 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、[3−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン(工程248.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例249 8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン
Figure 2012528828
6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(工程249.1.1、160mg、0.358mmol)およびLiOH 1M(0.715ml、0.715mmol)のジオキサン(2.6ml)中の混合物を50℃で2.5時間撹拌した。RMを2M 水性HCl(0.36ml、0.072mmol)でクエンチし、蒸発乾固した。残留物をトルエン(2.6ml)およびNMP(1.3ml)で希釈し、アルゴン下TEA(0.164ml)およびジフェニルホスホリルアジド(0.231ml)で処理した。RMを再び95℃で2.5時間撹拌した。その後、RMを飽和水性NaHCOでクエンチし、懸濁液を濾過した。ケーキをEtOAc(200ml)およびTHF(30ml)に溶解した。溶液を塩水(2×)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.56分(方法A);M+H = 417 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程249.1.1 6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012528828
4−クロロ−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(工程249.1.2、170mg、0.456mmol)、1,3−ジメチル−4−アミノピラゾール.HCl(ChemCollect, Remscheid, Germany、85mg、0.576mmol)および1,2,2,6,6−ペンタメチルピリジン(0.292ml、1.596mmol)のDMA(2ml)中の混合物を50℃で5.5時間撹拌した。RMをrtに冷却し、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をオレンジ色固体として得た。(HPLC:t 2.93分(方法A);M+H = 448 MS-ES)
工程249.1.2 4−クロロ−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012528828
6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4−ヒドロキシ−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(工程249.1.3、493mg、1.391mmol)のPOCl中の混合物を125℃で1.5時間撹拌した。RMを蒸発乾固した。残留物を飽和水性NaHCOでクエンチした。懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た。次工程にさらに精製せずに使用した。(HPLC:t 3.80分(方法A);M+H = 373 MS-ES)
工程249.1.3 6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4−ヒドロキシ−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012528828
6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミン(工程249.1.4、2.0g、8.69mmol)およびジエチルエトキシメチレンマロネート(Aldrich, Buchs, Switzerland、2.087ml、10.42mmol)のo−キシレン(22ml)中の混合物をマイクロ波で150℃で45分間および250℃で9時間加熱した。RMをrtに冷却し、ジエチルエーテルで結晶化させた。懸濁液を濾過し、ケーキを再び熱EtOAcで摩砕し、冷凍庫で冷却した。懸濁液を再び濾過した。ケーキをEtOAcで洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た。次工程にさらに精製せずに使用した。(HPLC:t 2.58分(方法A);M+H = 355 MS-ES)
工程249.1.4 6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミン
Figure 2012528828
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ニトロピリジン(Interchim, Montlucon, France、2.85g、10.95mmol)のMeOH(27ml)およびTHF(27ml)中の混合物にRa/Ni触媒(1.10g、10.95mmol)を添加し、水素下、rtで15時間振盪した。その後、RMをセライトで濾過し、触媒をMeOHで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.22分(方法A);M+H = 231 MS-ES)
実施例250 8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン
Figure 2012528828
8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン(実施例249、50mg、0.120mmol)およびNaH 55%(8mg、0.183mmol)のDMF(1.2ml)中の混合物をrtで20分間撹拌した。ヨードメタン(0.011ml、0.180mmol)を添加し、RMをrtで2.25時間撹拌した。その後、RMを飽和水性NaHCOでクエンチし、懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.67分(方法A);M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例251 8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン
Figure 2012528828
8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン(実施例249、50mg、0.120mmol)およびNaH 55%(8mg、0.183mmol)のDMF中の混合物をrtで25分間撹拌した。ヨードエタン(0.015ml、0.186mmol)を添加し、RMをrtで5.5時間撹拌した。その後、RMを飽和水性NaHCOでクエンチし、懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t 2.74分(方法A);M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.40-8.32 (m, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.37 (t, 3H))
実施例252 8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例249に記載する方法に準じて、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、130mg、1.170mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.73分(方法A);M+H = 417 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.23 (s, 3H))
実施例253 8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例250に記載する方法に準じて、8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン(実施例252、37mg、0.088mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t 2.90分(方法A);M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.43-8.35 (m, 1H), 8.29-8.22 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.31-6.23 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.23 (s, 3H))
実施例254 8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン
Figure 2012528828
表題化合物を、実施例250に記載する方法に準じて、1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン.HCl(ChemCollect, Remscheid, Germany、95mg、0.587mmol)を使用して合成して、表題化合物を明黄色泡状物として得た。(HPLC:t 2.74分(方法A);M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.46-1.35 (m, 3H))
物理化学特性
化合物の吸収に関係する物理化学特性、例えば、特に中性pHに近いpHでの溶解性および膜透過性について、pH6.8での溶解性をL. ZHOU et al. in JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 96, NO. 11, p. 3052-3071 (2007)が記載する方法で、pH6.8での並行人工膜透過性アッセイ(PAMPA)をF. WohnslandおよびB. Faller in Journal of Medicinal Chememistry Vol 44, p. 923-930 (2001)が記載する方法で、それぞれ測定できる。
次に例示する式(I)の化合物について、pH6.8で測定された溶解性(mg/l)示す:
Figure 2012528828
Figure 2012528828
次に例示する式(I)の化合物について測定された透過性log Peを示す:
Figure 2012528828
Figure 2012528828
式(I)の化合物の選択された実施例化合物について、頂端膜から基底膜(A−B)への細胞CaCo2透過性アッセイ結果を、10−6cm/sで示す:
Figure 2012528828
皮膚浸透
2種の代表的な本発明の化合物の皮膚浸透/透過特性を次のように試験した:
皮膚浸透/透過特性を測定するためのインビトロ試験
化合物を0.5%プロピレングリコール溶液とし、静的フランツ型拡散セルに装着したブタ皮膚に適用した。48時間の暴露時間後に、皮膚(角質層除去後)および受容器中の薬物濃度を測定した。
Figure 2012528828
3回測定の平均±標準偏差を示す;+:4ヶ月齢家畜ブタの皮膚(Landrace X Deutsches Edelschwein)。
PG:プロピレングリコール
試験の結果、実施例化合物は、両者共にインビトロでブタ皮膚によく浸透し(ブタ皮膚はバリア機能および構造においてヒト皮膚に類似)、他方ブタ皮膚を経由する透過率は低く、低い全身性暴露を示す。
局所処置したブタの真皮への浸透を測定するインビボ試験
若齢家畜ブタの背面上の皮膚小領域(4cm)を、薬物濃度検定前に、異なった時間差(1−8時間)で0.5%溶液を用いて局所処理した。中心に処置部位を含む皮膚片を切り取った。皮膚片を広げ、真皮からの表皮の剥離を容易にするために、加熱金属ブロックを試験部位上に1分間乗せた。弛緩した表皮シートを除去した後、処置し、脱表皮した真皮からデルマトーム上で厚さ1mmの真皮シートを調製した。これらのシートから6mmパンチサンプル(6mmφ)を集め、LC/MSにより試験化合物濃度を分析した。操作は、表皮面に付着した化合物で真皮サンプルが汚染されないよう注意深く行った。
次の表は、試験組成物を適用したときのブタ皮膚における本発明の化合物のAUC値を示す(n=8)。
Figure 2012528828
平均±標準誤差、8回測定の平均を記載する。
PG:プロピレングリコール
EtOH:エタノール
AUCは曲線下面積を意味し、臨床薬理学で周知の用語である。AUC値はある時間での薬物の総取り込みを示す。
試験の結果は、実施例化合物は両者共、単回投与のインビボ試験でブタの皮膚によく浸透することを、表に記載したインビトロデータで確認する。
生物学的活性
PI3キナーゼ阻害剤としての式(I)の化合物およびその塩の効果を次の通り証明する:
キナーゼ反応を、ハーフエリアCOSTAR、96ウェルプレートで50μL/ウェルの最終体積で行う。アッセイにおけるATPおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度はそれぞれ5μMおよび6μg/mLである。反応を、PI3キナーゼ、例えばPI3キナーゼp110βの添加により開始させる。
アッセイの構成分をウェル当たり次の通り添加する:
・ウェル当たり5%DMSO中10μL 試験化合物をカラム2−1。
・総活性を、カラム1の最初の4ウェルおよびカラム12の最後の4ウェルに10μLの5%vol/vol DMSOを添加することにより測定する。
・バックグラウンドをカラム1の最後の4ウェルおよびカラム12の最後の4ウェルに10μM 対照化合物を添加することにより測定する。
・プレート当たり2mL ‘アッセイ混合物’を調製する:
1.912mLのHEPESアッセイ緩衝液
5μM/ウェルの最終濃度となる8.33μLのATPの3mMストック
活動日に0.05μCi/ウェルとなる1μLの[33P]ATP
6μg/mL/ウェルの最終濃度となる30μLの1mg/mL PIストック
1mM/ウェルの最終濃度となる5μLの1M MgClストック
・20μLのアッセイ混合物をウェル当たり添加する。
・2mL ‘酵素混合物’をプレート当たり調製する(2mLのキナーゼ緩衝液中xμL PI3キナーゼp110β)。‘酵素混合物’をアッセイプレートへの添加中氷上に保つ。
・20μl ‘酵素混合物’をウェル当たり添加して反応を開始させる。
・プレートを室温で90分間インキュベートする。
・反応をウェル当たり50μL WGA−SPAビーズ(小麦胚芽アグルチニン被覆シンチレーションプロキシミティアッセイビーズ)懸濁液を添加して停止させる。
・アッセイプレートをTopSeal-S(ポリスチレンマイクロプレート用ヒートシール、PerkinElmer LAS (Deutschland) GmbH, Rodgau, Germany)を使用して密閉し、室温で少なくとも60分間インキュベートする。
・アッセイプレートをJouan卓上遠心機(Jouan Inc., Nantes, France)を使用して1500rpmで2分間遠心分離する。
・アッセイプレートをPackard TopCountを使用して計測し、各ウェルは20秒間計測する。
酵素の体積は使用するバッチの酵素活性による。
より好ましいアッセイにおいて、キナーゼ反応を、低体積非結合CORNING、384ウェル黒色プレート(Cat. No. #3676)のウェル当たり10μLの最終体積で行う。本アッセイでのATPおよびホスファチジルイノシトール(PI)の最終濃度はそれぞれ1μMおよび10μg/mLである。反応をATPの添加により開始させる。
アッセイの構成分をウェル当たり次の通り添加する:
・ウェル当たり90%DMSO中50nL 試験化合物を、カラム1−20に、8濃度(1/3および1/3.33連続希釈工程)を1個。
・低対照:カラム23−24のウェルの半分に50nLの90%DMSO(最終0.45%)。
・高対照:カラム23−24の残り半分に50nLの参照化合物(例えばWO2006/122806の実施例7の化合物)(最終2.5μM)。
・標準:カラム21−22に試験化合物と同様に希釈した50nLの直前に記載した参照化合物
・アッセイ当たり20mL ‘緩衝液’を調製する:
200μLの1M TRIS HCl pH7.5(最終10mM)
60μLの1M MgCl(最終3mM)
500μLの2M NaCl(最終50mM)
100μLの10%CHAPS(最終0.05%)
200μLの100mM DTT(最終1mM)
18.94mLのナノピュア水
・10mL ‘PI’をアッセイ当たり調製する:
3%オクチルグルコシド中に調製した200μLの1mg/ml L−アルファ−ホスファチジルイノシトール(Liver Bovine, Avanti Polar Lipids Cat. No. 840042C MW=909.12)(最終10μg/ml)
9.8mLの‘緩衝液’
・10mL ‘ATP’をアッセイ当たり調製する:
ウェル当たり1μMの最終濃度となる6.7μLのATPの3mMストック
10mLの‘緩衝液’
・2.5mLの各PI3K構築物を‘PI’のアッセイ当たり以下の最終濃度で調製する:
10nM PI3KアルファEMV B1075
25nM ベータEMV BV949
10nM デルタEMV BV1060
150nM ガンマEMV BV950
・5μLの‘PI/PI3K’をウェル当たり添加する。
・5μl ‘ATP’をウェル当たり添加して反応を開始させる。
・プレートを室温で60分間(アルファ、ベータ、デルタ)または120分間(ガンマ)インキュベートする。
・反応を10μLキナーゼ−Glo(Promega Cat. No. #6714)添加により停止させる。
・アッセイプレートを10分後Synergy 2 reader(BioTek, Vermont USA)で、100ミリ秒の積分時間および感受性設定191で読む。
・アウトプット:高対照は約60’000カウントであり、低対照は30’000以下である
・この発光アッセイは有用な0.4〜0.7のZ’比をもたらす。
Z’値はアッセイのロバスト性の普遍的指標である。0.5〜1.0のZ’は優れたアッセイであると見なされる。
このアッセイのために、PI3K構築物を次の通り調製する:
分子生物学:
2種の構築物、BV 1052およびBV 1075を化合物スクリーニングのためのPI3キナーゼαタンパク質を産生するために使用する。
PI3Kα BV−1052 p85(iSH2)−Glyリンカー−p110a(D20aa)−C末端Hisタグ
p85サブユニットのinter SH2ドメイン(iSH2)のための、およびp110−aサブユニット(最初の20アミノ酸欠損)のためのPCR生成物を、重複PCRにより産生し、融合させる。
iSH2 PCR生成物を、最初にプライマー
gwG130−p01(5’−CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号1)および
gwG130−p02(5’−TGGTTT−AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT−3’)(配列番号2)
を使用して第一鎖cDNAから産生する。続いて、第二のPCR反応において、Gateway(Invitrogen AG, Basel, Switzerland)組み換えAttB1部位およびリンカー配列を、プライマー
gwG130−p03(5’−GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATAT−GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号3)および
gwG152−p04(5’−TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTT−AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT−3’)(配列番号4)
を使用して、それぞれp85 iSH2フラグメントの5’末端および3’末端に付加する。
p110−aフラグメントを、最初にプライマー
gwG152−p01 (5’−CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG−3’)(配列番号5)および
gwG152−p02(5’−GTTCAATG−CATGCTGTTTAATTGTGT−3’)(配列番号6)
を使用して、第一鎖cDNAから産生する。
その後のPCR反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、プライマー
gw152−p03(5’−GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC−TAGTGGAATGTTTACTACC−AAATGGA−3’)(配列番号7)および
gwG152−p06(5’−AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATG−CATGCTGTTTAATTGTGT−3’)(配列番号8)
を使用して、それぞれp110−aフラグメントの5’末端および3’末端に付加する。
p85−iSH2/p110−a融合タンパク質を第三のPCR反応において、上記gwG130−p03プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびAttB2組み換え配列
(5’−GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT−GTGCTCC−3’)(配列番号9)
を含むプライマーを使用して、iSH2フラグメントの3’末端およびp110−aフラグメントの5’末端の重複リンカーにより集合させる。
この最終生成物をGateway(Invitrogen)OR反応でドナーベクターpDONR201に組み換えて、ORF318エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、Gateway LR反応に使用して、インサートをバキュロウイルス発現ベクターLR410の産生のためのGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに移す。
PI3Kα BV−1075 p85(iSH2)−12 XGlyリンカー−p110a(D20aa)−C末端Hisタグ
バキュロウイルスBV−1075のための構築物を、p85フラグメントおよびベクターpBlueBac4.5にクローン化されたp110−aフラグメントを含む3部品ライゲーションにより産生する。p85フラグメントはNhe/Speで消化したプラスミドp1661−2由来である。p110−aフラグメントは、SpeI/HindIIIフラグメントとしてLR410(上記参照)由来である。クローニングベクターpBlueBac4.5(Invitrogen)をNhe/HindIIIで消化する。これにより構築物PED 153.8がもたらされる。
p85要素(iSH2)を、ORF 318(上に記載)を鋳型としておよび一個の順方向プライマー
KAC1028(5’−GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC)(配列番号10)および2個の逆方向プライマー、
KAC1029(5’−GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC)(配列番号11)および
KAC1039(5’−TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)(配列番号12)
を使用するPCRにより産生する。
2個の逆方向プライマーは重複し、12xGlyリンカーおよびp110a遺伝子のN末端配列をSpeI部位に取り込む。12xGlyリンカーを、BV1052構築物のリンカーに置き換える。PCRフラグメントをpCR2.1 TOPO(Invitrogen)にクローン化する。得られたクローンの中で、p1661−2が正しいと決定される。このプラスミドをNheおよびSpeIで消化させ、得られたフラグメントをサブクローニングのためにゲル単離および精製する。
p110−a クローニングフラグメントを、クローンLR410(上記参照)のSpeIおよびHindIIIでの酵素消化により産生する。SpeI部位はp110a遺伝子のコーディング領域にある。得られたフラグメントをサブクローニングのためにゲル単離および精製する。
クローニングベクター、pBlueBac4.5(Invitrogen)を、NheおよびHindIIIでの酵素消化により産生する。切断ベクターをQiagen(Quiagen N.V, Venlo, Netherlands)カラムで精製し、ウシ腸アルカリホスファターゼ(CIP)(New England BioLabs, Ipswich, MA)で脱リン酸化する。CIP反応終了後、切断ベクターを再びカラム精製して、最終ベクターを産生する。3分ライゲーションをRoche Rapidリガーゼおよび業者仕様書を使用して行う。
PI3Kβ BV−949 p85(iSH2)−Glyリンカー−p110b(完全長)−C末端Hisタグ
p85サブユニットのinter SH2ドメイン(iSH2)のための、および完全長p110−bサブユニットのためのPCR生成物を重複PCRにより産生し、縮合する。
iSH2 PCR生成物を、第一鎖cDNAから、最初にプライマー
gwG130−p01(5’−CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号1)および
gwG130−p02(5’−TGGTTT−AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT−3’)(配列番号2)
を使用して産生する。続いて、二次PCR反応においてGateway(Invitrogen)組み換えAttB1部位およびリンカー配列を、プライマー
gwG130−p03(5’−GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATA−TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号3)および
gwG130−p05(5’−ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT−GCTGTTCATACGTTTGTC−3’)(配列番号13)
を使用して、それぞれp85 iSH2フラグメントの5’末端および3’末端に付加する。
p110−bフラグメントをまた第一鎖cDNAから、最初にリンカー配列およびp110−bの5’末端を含むプライマー
gwG130−p04(5’−ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC−TCCTGCT−3’)(配列番号4)
およびヒスチジンタグに融合したp110−bの3’末端配列を含むプライマー
gwG130−p06(5’−AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT−CCGAACTGTGTG−3’)(配列番号14)
を使用して産生する
p85−iSH2/p110−b融合タンパク質を、上記gwG130−p03プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびAttB2組み換え配列
(5’−GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT−AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC−3’)(配列番号9)を含むプライマーを使用して、iSH2フラグメントの3’末端およびp110−bフラグメントの5’末端でのリンカーの反応である重複PCRにより集合させる。
この最終生成物をGateway(Invitrogen)OR反応でドナーベクターpDONR201に組み換えて、ORF253エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、Gateway LR反応に使用して、インサートをバキュロウイルス発現ベクターLR280の産生のためのGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに移す。
PI3Kδ BV−1060 p85(iSH2)−Glyリンカー−p110d(完全長)−C末端Hisタグ
p85サブユニットのinter SH2ドメイン(iSH2)のための、および完全長p110−dサブユニットのためのPCR生成物を重複PCRにより産生し、縮合する。
iSH2 PCR生成物を、第一鎖cDNAから、最初にプライマー
gwG130−p01(5’−CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号1)および
gwG130−p02(5’−TGGTTT−AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT−3’)(配列番号2)
を使用して産生する。続いて、二次PCR反応においてGateway(Invitrogen)組み換えAttB1部位およびリンカー配列を、プライマー
gwG130−p03(5’−GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACAT−ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号3)および
gwG154−p04(5’−TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC−3’)(配列番号15)
を使用して、それぞれp85 iSH2フラグメントの5’末端および3’末端に付加する。
p110−aフラグメントをまた第一鎖cDNAから、最初にプライマー
gwG154−p01(5’−ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT−3’)(配列番号16)および
gwG154−p02(5’−CTACTG−CCTGTTGTCTTTGGACACGT−3’)(配列番号17)
を使用して産生する。
続くPCR反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、プライマー
gw154−p03(5’−ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC−TGCCCCATGGA−3’)(配列番号18)および
gwG154−p06(5’−AGCTCCGTGATGGTGAT−GGTGATGTGCT−CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT−3’)(配列番号19)
を使用して、それぞれp110−dフラグメントの5’末端および3’末端に付加する。
p85−iSH2/p110−d融合タンパク質を、上記gwG130−p03プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびGateway(Invitrogen)AttB2組み換え配列
(5’−GGGACCACTTTGTA−CAAGAAAGCTGGGTTT−AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC−3’)(配列番号09)
を含むプライマーを使用して、iSH2フラグメントの3’末端およびp110−dフラグメントの5’末端での重複リンカーによる第三のPCR反応により集合させる。
この最終生成物をGateway(Invitrogen)OR反応でドナーベクターpDONR201に組み換えて、ORF319エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、Gateway LR反応に使用して、インサートをバキュロウイルス発現ベクターLR415の産生のためのGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに移す。
PI3Kγ BV−950 p110g(D144aa)−C末端Hisタグ
この構築物をRoger Williams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK (November, 2003)から得る。構築物の明細は:Pacold M. E. et al. (2000) Cell 103, 931-943にある。
発現:
PI3Kアイソフォームのための組み換えバキュロウイルスおよびタンパク質を産生する方法:
種々のPI3キナーゼ遺伝子を含むpBlue-Bac4.5プラスミド(a、b、およびdアイソフォームのため)またはpVL1393プラスミド(gのため)を、販売社の推奨法を使用してBaculoGold WT genomic DNA(BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA)と共トランスフェクトする。続いて、トランスフェクションから得た組み換えバキュロウイルスをSf9昆虫細胞上でプラーク精製して、数種の組み換えタンパク質を発現する単離体を得る。陽性クローンを抗HISまたは抗アイソフォーム抗体ウェスタンにより選択する。PI3Kアルファおよびデルタアイソフォームについて、二次プラーク精製を、PI3Kの第一のクローナル・ウイルス・ストックで行う。全バキュロウイルス単離体の増幅を低感染効率(moi)で行い、タンパク質産生のための高力価、低継代ストックを得る。バキュロウイルスをBV1052(α)およびBV1075(α)、BV949(β)、BV1060(δ)およびBV950(γ)と名付ける。
タンパク質産生は、無タンパク質媒体中での、懸濁Tn5(Trichoplusia ni)またはTiniPro(発現 Systems, LLC, Woodland, CA, USA)細胞の、2−10のmoiで、39−48時間、2Lガラスエレンマイヤーフラスコ(110rpm)またはウェーブ・バイオリアクター(22−25rpm)の感染(3以下の継代)を含む。最初に、10L作業体積ウェーブ・バイオリアクターに3e5細胞/mlの密度で容積の半分(5L)播種する。リアクターを、72時間の細胞増殖相中15rpmで揺すり、空気と混ぜた5%酸素(0.2L/分)を供給する。感染直前に、ウェーブ・リアクター培養物を、密度、生存能について分析し、約1.5e6細胞/mlに希釈する。100−500mlの高力価、低継代ウイルスを添加し、2−4時間、さらに培養する。酸素を39−48時間感染期間中35%に上げ、揺すっているプラットホームのrpmを25に上げる。感染中、細胞を生存能、直径および密度のバイオプロセスのためのVicell viability analyzer(Beckman Coulter, Inc, Fullerton, CA, USA)で分析する。種々のパラメータおよび代謝物(pH、O飽和、グルコースなど)のNova Bioanalyzer(NOVA Biomedical Corp., Waltham, MA, USA)読み取りを、回収するまで12−18時間毎に取る。ウェーブ・バイオリアクター細胞を感染後40時間以内に回収する。細胞を遠心(4℃、1500rpm)により回収し、続いて溶解および精製のための貯蔵中、氷上に維持する。ペレットプールは少量の冷、非添加グレース培地(プロテアーゼ阻害剤なし)から成る。
HTS(BV1052)のためのPI3Kアルファ精製プロトコル
PI3Kアルファを3段階クロマトグラフィーにより精製する:Niセファロース樹脂(GE Healthcare、General Electric Companyに属する、Fairfield, CT, USA)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー、Superdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過、および最後にSP−XLカラム(GE Healthcare)上でのカチオン交換工程。全緩衝液は4℃に冷却し、溶解は氷上で冷やしながら行う。カラム分画を室温で手早く行う。
典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液で溶解し、調製済みIMACカラムに載せる。樹脂を3−5カラム体積の溶解緩衝液、3−5カラム体積の45mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を250mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルにより分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜め、調製したGFCカラムに載せる。GFCカラムからのフラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。GFCカラムからのプールを低塩緩衝液で希釈し、調製したSP−XLカラムに載せる。カラムを低塩緩衝液で安定A280ベースライン吸光度が達成されるまで洗浄し、0mM NaCl〜500mM NaClの20カラム体積勾配を使用して溶出する。再び、SP−XLカラムからのフラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。最終プールを50%グリセロール含有貯蔵緩衝液に対して透析し、−20℃で貯蔵する。最終プールをホスホイノシトール(inosititol)キナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。
HTS(BV949)のためのPI3Kベータ精製プロトコル
PI3Kベータを2段階クロマトグラフィーにより精製する:Niセファロース樹脂(GE Healthcare)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)およびSuperdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過(GFC)。全緩衝液は4℃に冷却し、溶解は氷上で冷やしながら行う。カラム分画を室温で手早く行う。
典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製したIMACカラムに載せる。樹脂を3−5カラム体積の溶解緩衝液、3−5カラム体積の45mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を250mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜め、調製したGFCカラムに載せる。GFCカラムからのフラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。最終プールを50%グリセロール含有貯蔵緩衝液に対して透析し、−20℃で貯蔵する。最終プールをホスホイノシトール(inostitol)キナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。
HTS(BV950)のためのPI3Kガンマ精製プロトコル
PI3Kガンマを2段階クロマトグラフィーにより精製する:Niセファロース樹脂(GE Healthcare)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)およびSuperdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過(GFC)。全緩衝液は4℃に冷却し、溶解は氷上で冷やしながら行う。カラム分画を室温で手早く行う。典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製したIMACカラムに載せる。樹脂を3−5カラム体積の溶解緩衝液、3−5カラム体積の45mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を250mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜め、調製したGFCカラムに載せる。GFCカラムからのフラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。最終プールを50%グリセロール含有貯蔵緩衝液に対して透析し、−20℃で貯蔵する。最終プールをホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。
HTS(BV1060)のためのPI3Kデルタ精製プロトコル
PI3Kデルタを3段階クロマトグラフィーにより精製する:Niセファロース樹脂(GE Healthcare)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー、Superdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過、および最後にQ−HPカラム(GE Healthcare)上のアニオン交換工程。全緩衝液は4℃に冷却し、溶解は氷上で冷やしながら行う。カラム分画を室温で手早く行う。典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製したIMACカラムに載せる。樹脂を3−5カラム体積の溶解緩衝液、3−5カラム体積の45mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を250mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜め、調製したGFCカラムに載せる。GFCカラムからのフラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。GFCカラムからのプールを低塩緩衝液で希釈し、調製したQ−HPカラムに載せる。カラムを低塩緩衝液で安定A280ベースライン吸光度が達成されるまで洗浄し、0mM NaCl〜500mM NaClの20カラム体積勾配を使用して溶出する。再び、Q−HPカラムからのフラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。最終プールを50%グリセロール含有貯蔵緩衝液に対して透析し、−20℃で貯蔵する。最終プールをホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。
IC50を、“excel fit”についてくる4パラメータ曲線フィッティング・ルーティンにより決定する。4パラメータロジスティック方程式を使用して、8濃度(通常 10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030,0.010および0.003μM)の各化合物の阻害パーセンテージのIC50値(IDBS XLfit)を珪酸する。あるいは、IC50値を、4パラメータロジスティックモデルであるidbsXLfit model 204を使用して計算する。
さらに別法として、ATP涸渇アッセイについて、試験する式(I)の化合物をDMSOに溶解し、直接白色384ウェルプレートに0.5μL/ウェルで分配する。反応を開始させるために、10μLの10nM PI3キナーゼおよび5μg/mL 1−アルファ−ホスファチジルイノシトール(PI)、そして10μLの2μM ATPを各ウェルに添加する。反応を約50%のATPが涸渇するまで行い、20μLのキナーゼ−Glo溶液(Promega Corp., Madison, WI, USA)添加により停止させる。停止させた反応物を5分間インキュベートし、残ったATPを発光によって検出する。そうしてIC50値を決定する。
式(I)の化合物のいくつかはあるレベルの選択性を異なるパラログPI3Kアルファ、ベータ、ガンマおよびデルタに対して示す。
活性の範囲は、IC50で示して、これらのアッセイで好ましくは1nM〜5000nM、より好ましくは1nM〜約1000nMである。
Figure 2012528828
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mTorキナーゼ阻害剤としての式(I)の化合物およびその塩の効果を次の通りアッセイできる。
TR−FRETによるm−TORについての生化学アッセイ。
アッセイ構成分をInvitrogen Corporation(Carlsbad/CA, USA)から購入する:GFP−4EBP1(Cat. No. PV4759)、Tb3+−α−p4EBP1[pThr46]抗体(Cat. No. PV4757)、専売TR−FRET希釈緩衝液(Cat. No. PV3574)、mTORタンパク質(Cat. No. PV4753)。
50nLの化合物希釈(10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.03、0.01および0.003μMの最終濃度)を黒色384ウェル低体積非結合ポリスチレン(Cat. No. NBS#3676, Corning, Lowell/MA, USA)に分配する。5μLのATP(8μM 最終濃度)およびGFP−4EBP1(400nM 最終濃度)と5μL mTORタンパク質類(0.5nM 最終濃度)をrtでインキュベートする。TR−FRET mTORアッセイのための標準反応緩衝液は50mM HEPES pH7.5、10mM MnCl2、50mM NaCl、1mM EGTA、1mM DTTを含んだ。反応をTR−FRET希釈緩衝液(IVG専売)中Tb3+−α−p4EBP1[pT46]検出Ab(0.5nM)を含む10μLのEDTAの混合物により停止させた。プレートを15分後、Synergy2リーダーで、積分時間0.2秒および0.1秒の遅延を使用して読む。キナーゼ反応の100%阻害の対照を、mTORキナーゼを標準反応緩衝液に変えることにより行う。0%阻害のための対照を、化合物の溶媒媒体(HO中90%DMSO)により得る。標準化合物を参照化合物として使用し、全アッセイプレートに16希釈点でデュプリケートで包含させる。
活性の範囲は、IC50で表して、このアッセイで好ましくは1nM〜5000nM、より好ましくは1nM〜約1000nMである。
Figure 2012528828
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本発明の化合物がPI3K/PKB経路の活性化を遮断する効果は、PI3−キナーゼアイソフォームアルファ、ベータまたはデルタの活性化体で安定にトランスフェクトしたRat1細胞におけるPKB Ser473リン酸化の式(I)の化合物が介在する阻害の感受性定量のための、逆タンパク質アレイアッセイを使用する細胞設定で証明した:
細胞および細胞培養条件:
触媒的PI3K クラスI p110アイソフォームα、βまたはδのmyr−HAタグ付き、構成的活性サブユニットを安定に発現するRat1細胞株(p110アイソフォームのN末端へのミリスチル化シグナルの付加は、PI3Kおよび対応する下流シグナル、例えばSer473でのPKBのリン酸化を構成的活性化することが示されている)を、10%熱不活化ウシ胎児血清(Amimed, cat. No. 2-01F16-I)、1%L−グルタミン(Invitrogen, cat. No. 25030-02)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(GIBCO, cat. No. 15140-114)および10μg/ml ピューロマイシン(Sigma, cat. No. P9620)を添加したダルベッコ改変イーグル培地で培養した(DMEM高グルコース、GIBCO, cat. No. 41956-039)。
細胞の化合物処理およびサンプルの調製:
Rat1−myr−HA−p110アルファ、ベータおよびデルタ細胞をトリプシン処理し、CASY TT細胞カウンター(Schaerfe System GmbH, Reutlingen Germany)で計数した。細胞を新鮮DMEM完全培地で希釈し、3×10細胞/150μl/ウェルを96ウェルTPP組織培養プレート(TPP, cat. No. 92096)に播種した。プレートを、37℃および5%COで加湿条件下、少なくとも20時間インキュベートした。式(I)の化合物作業溶液を実験日にDMSO中連続8段階希釈(vol/vol)して調製した。作業溶液をさらに細胞培養培地で1/500希釈し、10μM、3.333μM、1.111μM、0.370μM、0.123μM、0.041μM、0.014μM、0.005μMの最終濃度とした。最終DMSO濃度を0.2%で一定に維持した。0.2%DMSO含有細胞培養培地を媒体処置対照として使用した。インキュベーション後、細胞を連続化合物希釈で処理した。50μlの化合物培地混合物を細胞および150μl DMEM培地を含むウェルに添加し、30分間インキュベートした(37℃、5%CO)。30分間のインキュベーション後、培地混合物を吸引により手早く除去した。細胞溶解のために、1%オクチルβ−D−グルコピラノシド(SIGMA, cat. No. 08001-5G)および1mM Na−オルトバナデート(Sigma, cat No. S-6508)を添加した、10%CLB1 CeLyA溶解緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9000)、90%CSBL1 CeLyAスポッティング緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9020)の混合物を新たに調製した。50μlの記載した溶解緩衝液混合物を各ウェルに添加し、10分間氷上でインキュベートした。さらなる凍結−融解サイクルの後、さらに50μlのオクチルβ−D−グルコピラノシド不含溶解緩衝液混合物をウェルに添加し、90μlの細胞溶解物を96ウェルV字型底プレート(Fisher Scientific, cat. No. 6067Y)に移し、遠心工程(5分間、1500rpm、19℃、Eppendorf 5810R遠心機中)により未溶解細胞残骸を除去した。
ZeptoMARK(登録商標)チップのスポッティング:
サンプルをZeptoMARK(登録商標)PWGタンパク質マイクロアレイチップ(Zeptosens, Witterswil, Switzerland)に、圧電性マイクロディスペンス・ベースの、非接触Nano-Plotter 2.1(GeSiM, Grosserkmannsdorf, Germany)上にスポットした。各サンプルを、細胞溶解物を対応する体積の溶解緩衝液混合物で希釈することにより4種のサンプル濃度(d1=100%、d2=75%、d3=50%、d4=25%)でスポットした。ZeptoMARK(登録商標)タンパク質マイクロアレイのスポッティング後、チップを1時間、37℃でインキュベートする。均一な遮断結果を得るために、CeLyA遮断緩衝液BB1(Zeptosens, cat. No. 9040)を超音波ネブライザーを介して投与する。20分間の遮断後、チップを脱オン水(Milli-Q品質、18MΩxcm)で徹底的に濯ぎ、窒素空気流で乾燥する。
ZeptoREADERシグナル検出およびデータ解析:
サンプルスポッティングおよび遮断工程後、ZeptoMARK(登録商標)チップを6個のフローセルが個々にチップ上の6アレイを扱うZeptoCARRIER(Zeptosens, cat. No. 1100)に移し、2回200μl CAB1 CeLyAアッセイ緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9032)で洗浄した。アッセイ緩衝液を吸引し、各コンパートメントを100μlの一次標的抗体(pAkt Ser473; CST#9271)でRTで一夜インキュベートした。インキュベーション後、一次抗体を除き、アレイを2回CAB1緩衝液で洗浄し、さらに100μlのAlexa fluor 647標識抗ウサギIgG Fabフラグメント(Invitrogen; #Z25305)と1時間、RTで暗所でインキュベートした。インキュベーション後、アレイを2回200μl CAB1緩衝液で洗浄した。標的結合Fabフラグメントの蛍光をZeptoReader(Zeptosens, Witterswil, Switzerland)で、レーザー(励起波長635nm)およびCCDカメラを使用して読み取る。蛍光シグナルを、シグナル強度によって1秒間、3秒間、5秒間および10秒間の暴露時間で評価した。アレイ当たり得られた4つの像を16ビットTIFファイルとして保存する。
各アレイの蛍光像をZeptoVIEW Pro 2.0ソフトウェア(Zeptosens, Witterswil, Switzerland)で分析し、各シグナルの蛍光強度を計算した。活性の範囲は、IC50で表して、このアッセイで好ましくは約1nM〜約10μM、より好ましくは約1nM〜約1μMである。
Rat1−myr−p110アルファ
Figure 2012528828
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Figure 2012528828
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Rat1−myr−p110ベータ
Figure 2012528828
Figure 2012528828
Figure 2012528828
Figure 2012528828
Rat1−myr−p110デルタ
Figure 2012528828
Figure 2012528828
Figure 2012528828
Figure 2012528828
本発明の化合物がmTORC1複合体(mTOR/猛禽類)の下流で阻害効果を示す効果を、TSC1ヌル・マウス胚線維芽細胞(MEF)細胞におけるSer235/236のS6リボソームタンパク質リン酸化の薬剤仲介阻害の感受性定量についての逆タンパク質アレイアッセイを使用する細胞設定で証明した。
細胞および細胞培養条件:
TSC1−/−MEFs細胞(D. Kwiatkowskiにより提供)を、10%熱不活化ウシ胎児血清(Amimed, cat. No. 2-01F16-I)、1%L−グルタミン(Invitrogen, cat. No. 25030-02)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(GIBCO, cat. No. 15140-114)を添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM高グルコース、GIBCO, cat. No. 41956-039)で、37℃で5%COおよび95%相対湿度雰囲気インキュベーターで培養した。
細胞の処理およびサンプルの調製:
TSC1−/−細胞をトリプシン処理し、CASY TT細胞カウンター(Schaerfe System GmbH, Reutlingen Germany)で計数した。細胞を新鮮DMEM完全培地で希釈し、0.75x10細胞/150μl/ウェルを96ウェルTPP組織培養プレート(TPP, cat. No. 92096)に播種した。プレートを37℃および5%COで加湿条件下、少なくとも20時間インキュベートした。作業溶液を実験日にDMSO中連続8段階希釈(vol/vol)として調製した。作業溶液をさらに細胞培養培地で1/5000希釈し、1μM、0.3333μM、0.1111μM、0.037μM、0.0123μM、0.041μM、0.0014μM、0.005μMの最終濃度とした。最終DMSO濃度を0.02%で一定に維持した。0.02%DMSO含有細胞培養培地を媒体処置対照として使用した。インキュベーション後、細胞を連続化合物希釈で処理した。50μlの化合物培地混合物を細胞および150μl DMEM培地を含むウェルに添加し、60分間インキュベートした(37℃、5%CO)。60分間のインキュベーション後、培地混合物を吸引により手早く除去した。細胞溶解のために、1%オクチルβ−D−グルコピラノシド(SIGMA, cat. No. 08001-5G)および1mM Na−オルトバナデート(Sigma, cat No. S-6508)を添加した、10%CLB1 CeLyA溶解緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9000)、90%CSBL1 CeLyAスポッティング緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9020)の混合物を新たに調製した。50μlの記載した溶解緩衝液混合物を各ウェルに添加し、10分間氷上でインキュベートした。さらなる凍結−融解サイクルの後、さらに50μlのオクチルβ−D−グルコピラノシド不含溶解緩衝液混合物をウェルに添加し、90μlの細胞溶解物を96ウェルV字型底プレート(Fisher Scientific, cat. No. 6067Y)に移し、遠心工程(5分間、1500rpm、19℃、Eppendorf 5810R遠心機中)により未溶解細胞残骸を除去した。
ZeptoMARK (登録商標) チップのスポッティング:
チップのスポッティングは、先に記載した方法による。
ZeptoREADERシグナル検出およびデータ解析:
シグナル検出およびデータ解析は、pS6リボソームタンパク質Ser235/236(CST, cat. No. #2211)を一次抗体として使用して先に記載した方法による。
活性の範囲は、IC50で表して、このアッセイで好ましくは約0.1nM〜約1μM、より好ましくは約0.1nM〜約0.5μMである。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
Figure 2012528828
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式(I)の化合物のインビボでの抗腫瘍活性を証明する実験もある。
例えば、ヒト神経膠芽腫(glioblastoms)U87MG腫瘍を皮下移植された雌Harlan(Indianapolis, Indiana, USA)無胸腺nu/nuマウスを使用して、PI3キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を決定できる。0日目に、経口Forene(登録商標)(1−クロロ−2,2,2−トリフルオロエチルジフルオロ(fluor)メチルエーテル、Abbot, Wiesbaden, Germany)麻酔した動物を用い、約25mgの腫瘍フラグメントを動物の左脇腹の皮膚下に挿入し、小切開傷をクリップ縫合により閉じる。腫瘍の体積が100mmに達したら、マウスを無作為に6−8匹の動物の群に分け、処置を開始する。処置を2−3週間の期間適当な媒体に溶解した式(I)の化合物を、定められた投与量で1日1回(またはそれより少ない頻度で)経口、静脈内または腹腔内に投与する。腫瘍を週に2回スライドゲージで測定し、腫瘍体積を計算する。
細胞株U87MGの代わりに、他の細胞株、例えば、
・MDA−MB468乳腺癌細胞株(ATCC No. HTB 132; In Vitro 14, 911-15 [1978]も参照);
・MDA−MB 231乳癌細胞株(ATCC No. HTB-26; In Vitro 12, 331 [1976]も参照);
・MDA−MB 453乳癌細胞株(ATCC No. HTB-131);
・Colo 205結腸癌細胞株(ATCC No. CCL 222; Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]も参照);
・DU145前立腺癌細胞株DU 145(ATCC No. HTB 81; Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]も参照)、
・PC−3前立腺癌細胞株PC−3(特に好ましい;ATCC No. CRL 1435; Cancer Res. 40, 524-34 [1980]も参照)およびPC−3M前立腺癌細胞株;
・A549ヒト肺腺癌(ATCC No. CCL 185; Int. J. Cancer 17, 62-70 [1976]も参照)、
・NCI−H596細胞株(ATCC No. HTB 178; Science 246, 491-4 [1989]も参照);
・膵臓癌細胞株SUIT−2Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 [2001]参照)
も類似の方法で使用できる。
p110−bフラグメントをまた第一鎖cDNAから、最初にリンカー配列およびp110−bの5’末端を含むプライマー
gwG130−p04(5’−ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC−TCCTGCT−3’)(配列番号20)
およびヒスチジンタグに融合したp110−bの3’末端配列を含むプライマー
gwG130−p06(5’−AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT−CCGAACTGTGTG−3’)(配列番号14)
を使用して産生する

Claims (17)

  1. 式(I)
    Figure 2012528828
    〔式中、
    XはOまたはSであり;
    YはCHまたはNであり;
    は置換または非置換5員ヘテロアリールであり;
    は水素、C−CアルキルまたはC−Cアルケニルであり;
    は置換または非置換アリールまたはヘテロシクリルであり;
    、RおよびRは水素である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  2. がピラゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリルまたはチアジアゾリルから選択され、その各々が非置換であるか、または
    低級アルキル;ハロ;ハロ−低級アルキル;ヒドロキシ;カルボキシ;低級アルコキシ;アリール−低級アルキル;アリール−低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;低級アルカノイル;ヒドロキシ−低級アルキル;アルコキシ低級アルキル;ヒドロキシ低級アルコキシ;アミノ;モノ−またはジ−置換アミノ;環状アミノ;アミノ−低級アルキル;アルキルアミノ−低級アルカンジイル;ジアルキルアミノ−低級アルカンジイル;N−低級アルキルアミノ;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;アミノ低級アルコキシ;低級アルカノイルアミノ;低級アルカノイル−低級アルキル−アミノ;ベンゾイルアミノ;カルバモイル−低級アルコキシ;N−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはN,N−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ;アミジノ;N−ヒドロキシ−アミジノ;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミノ;ニトロ;グアニジノ;アミジノ−低級アルキル;N−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル;カルボキシ;低級アルコキシカルボニル;フェニル−低級アルコキシカルボニル;低級アルカノイル;スルホ;低級アルカンスルホニル;スルホンアミド(NH−S(O)−);ジオキソロ;ホスホノ(−P(=O)(OH));ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル;カルバモイル;モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル;カルバモイル低級アルキル;スルファモイル;スルファミド;モノ−またはジ−低級アルキルアミノスルホニル;低級アルカンスルホニルアミノ;低級アルカンスルホニル−低級アルキル−アミノ;シアノ;シアノ−低級アルキル;C−C16アリール(ここで、C−C16アリールは非置換であるか、または上に定義した置換基のいずれかで置換されている);アミノ−カルボニル−低級アルキル;ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニル(ここで、ヘテロシクリルは1〜4個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む置換または非置換3−8員ヘテロ環式環である);C−C10シクロアルキル;ヒドロキシC−Cシクロアルキル;4または6環原子およびO、NおよびSから選択される1−4環ヘテロ原子を有するヘテロアリール;−NR(ここで、RおよびRは同一でも異なってもよく、H、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択されるか、またはRおよびRは、N原子と共に、1〜4個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む3−8員ヘテロ環式環を形成する)
    からなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
    が非置換フェニル、またはハロ;ハロ−低級アルキル;ヒドロキシル;アミノ;モノまたはジ置換アミノ;環状アミノ;アミノ−低級アルキル;低級アルコキシ;ヒドロキシ−低級アルキル;ヒドロキシ低級アルコキシ;低級アルキル;シアノ;シアノ−低級アルキル;アミジノ;N−ヒドロキシアミジノ;アミジノ−低級アルキル;またはN−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル;スルホニル;アルキル−置換スルホニル;スルホンアミド;ピロリジンスルホニル;低級アルキルスルホニルアミノ;低級アルキルスルホニルアルカンジイルアミノ;低級アルキルスルホニル−N−低級アルキルアミノ;[1,3]ジオキソロ;ハロ−置換[1,3]ジオキソロ;アルコキシカルボニル;カルバモイル;置換カルバモイル;ヘテロ環;ヘテロシクリル低級アルキル;ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されているフェニルであるか;または
    がインドリル、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1−エチル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2−ジメチルアミノ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジニル、2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジニル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニルおよび1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジニルであり、これらのヘテロ環基の各々がハロ;ハロ−低級アルキル;ヒドロキシル;アミノ;モノまたはジ置換アミノ;環状アミノ;置換環状アミノ;アミノ−低級アルキル;アルキルアミノ−低級アルキル;ジアルキルアミノ−低級アルキル;シクロアルキルアミノアルキル;ジシクロアルキルアミノアルキル;アルキルシクロアルキルアミノアルキル;低級アルコキシ;シクロアルコキシ;低級−アルコキシアルキル;ヒドロキシ−低級アルキル;ヒドロキシ低級シクロアルキル;ヒドロキシ低級アルコキシ;アルコキシ低級アルコキシ;低級アルキル;シアノ;シアノ−低級アルキル;シアノ低級シクロアルキル;アミジノ;N−ヒドロキシアミジノ;アミジノ−低級アルキル;N−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル;ニトロ;カルボン酸;置換スルホニル;スルホンアミド;アルキルスルホニルアミノ;アルキルスルホニルアルキルアミノ;アシルアミノ;アシルアルキルアミノ;アルキルカルボニルアミノアルキル;アルキルアミノカルボニルアルキル;アルキルカルボニル−N−アルキルアミノ;[1,3]ジオキソロ;置換[1,3]ジオキソロ;アルコキシカルボニル;カルバモイル;置換カルバモイル;1H−テトラゾリル;ピラゾール;イミダゾール;トリアゾール;アゼチジニル;ピロリジニル;ピペラジニル;メチルピペラジニル;エチルピペラジニル;トリアゾロニル;メチルイミダゾリルまたはモルホリノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている、
    請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  3. が非置換または置換ピラゾリルまたは非置換または置換イソオキサゾリルであり、該置換ピラゾリルは1個、2個または3個の置換基で置換されており、そして該置換イソオキサゾリルは1個または2個の置換基で置換されており、ここで、該置換基は:
    ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換カルバモイル低級アルキル、低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換カルボキシ低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシカルボニル−低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキル、ヒドロキシまたはアミノからなる群から独立して選択される、
    請求個1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  4. 該置換ピラゾリルが1個、2個または3個の置換基で置換されており、少なくともその1個がアルファ位にあり、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ低級アルキル、2−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(HOC(O)CH−)、ジアルキルアミノカルボニルメチル、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((MeOEt)(Me)NC(O)CH−)、アゼチジニルカルボニルメチル、モルホリンカルボニルメチル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルメチルから独立して選択され、
    そして、該置換イソオキサゾリルが1個または2個の同一または異なる非置換低級アルキル置換基で置換されており、少なくともその1個がアルファ位にある、
    請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  5. が:
    Figure 2012528828
    〔式中、波線は式(I)の分子の残りへの結合位置を示し、アルファ位は、印を付けた原子により示され、
    10はC−Cアルキルであり;
    11は水素またはC−CアルキルまたはフルオロC−Cアルキルであり;
    12は水素またはC−Cアルキルであり;
    13は水素またはC−Cアルキルであり;
    14はC−Cアルキル、2−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(HOC(O)CH−)、ジメチルアミノカルボニルメチル(MeNC(O)CH−)、エチルメチルアミノカルボニルメチル(EtMeNC(O)CH−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((MeOEt)(Me)NC(O)CH−)、2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル、4−モルホリンカルボニルメチルおよび(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルメチルであり;
    15はメチルまたはクロロである。〕
    から選択される基であるか、またはRが式(AB):
    Figure 2012528828
    〔式中、波線は式(I)の分子の残りへの結合位置を示し、アルファ位は、印を付けた原子により示され、
    16およびR17は同一または異なる非置換C−Cアルキルから選択される。〕
    の希である、
    請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。

  6. 1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル、2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル、1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2,4−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル、1−ヒドロキシカルボニルメチル−3−メチル−ピラゾール−4−イル、1−ジメチルアミノカルボニルメチル−3−メチル−ピラゾール−4−イル、1−ジメチルアミノカルボニルメチル−3,5−ジメチル−ピラゾール−4−イル、1−ジエチルアミノカルボニルメチル−3−メチル−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−ピラゾール−4−イル、1−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(4−モルホリン)−カルボニルメチル−3−メチル−ピラゾール−4−イル、3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−3−クロロ−ピラゾール−4−イル、1−(2−メトキシエチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−4−イルおよび1−N−エチル−N−メチルアミノカルボニルメチル−3−メチル−ピラゾール−4−イルまたは3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル
    からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  7. がフェニル;ヒドロキシフェニル;メトキシフェニル;3,4−ジメトキシフェニル;エトキシフェニル;3,4−ジエトキシフェニル;イソプロポキシフェニル;メトキシエトキシ−フェニル;3−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)−フェニル;フルオロ−(イソプロポキシ)−フェニル;3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル;フルオロ−ヒドロキシ−フェニル;ヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル;2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソロ;ベンゼンスルホンアミド;N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;3−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル;N−(フェン−3−イル)−メタンスルホンアミド;N−メチル−N−フェン−3−イル−メタンスルホンアミド;3−メタンスルホニルフェニル;3−または4−ベンズアミド;3−または4−N−メチル−ベンズアミド;3−または4−N,N−ジメチル−ベンズアミド;ピラゾール−フェニル;イミダゾール−フェニル;ピリジル;アルキルピリジル;アルコキシピリジル;シクロアルコキシピリジル;(ハロアルコキシ)ピリジル;シクロアルキルアルコキシピリジル;アルコキシアルキルピリジル;アルコキシアルコキシピリジル;(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル;ベンジルオキシアルコキシピリジル;ヒドロキシアルキルピリジル;ヒドロキシシクロアルキルピリジル;ヒドロキシフルオロアルキルピリジル;アミノアルキルピリジル;アルキル−スルホニルピリジル;ヒドロキシアルコキシピリジル;アルコキシカルボニルピリジル;アミノピリジル;アルキルアミノピリジル;ジアルキルアミノピリジル;シクロアルキルアミノピリジル;(N−アルキル−N−シクロアルキルアミノ)ピリジル;(アルキル)(アミノ)ピリジル;(ハロ)(アミノ)ピリジル;(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル;(ハロ)(ジアルキルアミノ)ピリジル;(ハロ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル;(アルコキシ)(アルキル)ピリジル;(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル;(アルコキシ)(アルコキシアルキル)ピリジル;(アルコキシ)(重水素化アルコキシ−アルキル)ピリジル;(アルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル;(ハロアルコキシ)(アルキル)ピリジル;(ハロアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル;(アルコキシアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル;(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル;(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル;シクロアミノピリジル;環状エーテル−置換アミノ−ピリジル;ヒドロキシ−シクロアミノピリジル;低級アルコキシ−シクロアミノピリジル;ヒドロキシアルキルアミノピリジル;(アルキル)(ヒドロキシ)ピリジル;(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル;(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル;(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル;(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル;アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル;アルキルアミノ−ハロアルキル−ピリジル;ハロアルキル−重水素化低級アルキルアミノ−ピリジル;ハロアルキルピリジニル;シアノアルキルピリジニル;シアノシクロアルキルピリジニル;ハロピリジル;ハロ−アルコキシ−ピリジル;カルバモイルピリジル;アルキル−置換カルバモイルピリジル;ピペラジニルピリジル;N−アルキルピペラジニルピリジル;アルキルスルホンアミドピリジル;ジアルキルスルホンアミドピリジル;(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル;(アルキルスルホンアミド)(ハロ)ピリジル;(アルキルスルホンアミドアルキル)ピリジル;ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル;3H−テトラゾール−5−イルピリジル;アルキルカルボニルアミノアルキルピリジル;(ハロ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル;(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル;(アルコキシ)(アルキルカルボニル−N−アルキルアミノ)ピリジル;(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル;(アルコキシ)(シアノ)ピリジル;(アルコキシ)(アミノ)ピリジル;(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル;(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル;(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル;(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル;(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル;(アミノ)(アルコキシアルキルアミノカルボニル)ピリジル;(アルキルアミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル;(アルコキシ)(アミノカルボニル)ピリジル;(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル;モルホリニルピリジニル;(1H−ピラゾリル)−ピリジニル;低級アルキル置換(1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジニル;ピリミジニル;ジ−低級アルキルアミノピリミジニル;アルコキシピリミジニル;ジ−アルコキシピリミジニル;(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル;シクロアミノピリミジニル;アミノピリミジニル;アルキルアミノピリミジニル;ジアルキルアミノピリミジニル;1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル;1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル;ピラジニル;ピラゾリル;ヒドロキシアルキルピラゾリル;1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾリル;キノリニル;2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル;1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル;1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン−6−イル;3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;(2−メチル)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;(2−メトキシ)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;(2−ジメチルアミノ)−(3−メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル;3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル;(3−メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル;H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル;1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル;2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−6−イル;1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−6−イル;3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル;4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル;1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル;2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−7−イル;1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−7−イル;
    からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  8. 次のものから成る群から選択される化合物:
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(2,4−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(2,4−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)−8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    2−{4−[8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−[3−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1−[1−(2−メトキシ−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    2−{4−[8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    8−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アゼチジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アゼチジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−8−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−8−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−8−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    3−メチル−8−ピリジン−3−イル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド;
    5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド;
    5−[3−メチル−2−オキソ−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド;
    5−[1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−[6−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−[6−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−ピリジン−3−イル]−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    2−{4−[8−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    8−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピリミジン−5−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(3−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(3−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(4−エトキシ−3−メトキシ−フェニル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(4−エトキシ−3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−midazo[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(4−エトキシ−3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[3−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[3−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−フェニル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    3−メチル−8−フェニル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    N,N−ジメチル−2−[3−メチル−4−(3−メチル−2−オキソ−8−フェニル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−ピラゾール−1−イル]−アセトアミド;
    2−[3,5−ジメチル−4−(3−メチル−2−オキソ−8−フェニル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−キノリン−3−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−メタンスルホニル−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    4−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ベンズアミド;
    8−(6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    4−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−メチル−ベンズアミド;
    4−[1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−メチル−ベンズアミド;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−[3−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ベンズアミド;
    N−{3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
    4−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    N,N−ジメチル−2−{3−メチル−4−[3−メチル−2−オキソ−8−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−アセトアミド;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    2−{3,5−ジメチル−4−[3−メチル−2−オキソ−8−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{3,5−ジメチル−4−[3−メチル−2−オキソ−8−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    N−エチル−N−メチル−2−{3−メチル−4−[3−メチル−2−オキソ−8−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−アセトアミド;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    N,N−ジメチル−3−[3−メチル−2−オキソ−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−プロポキシ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    2−{4−[8−(5−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    8−(5−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(2,4−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−8−(5−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−エトキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(2,4−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−8−(5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    N−エチル−2−{4−[8−(5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル}−N−メチル−アセトアミド
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    2−{4−[8−(5−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    8−(5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ピリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
    N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−エトキシ−ピリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
    N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ピリジン−3−イル}−アセトアミド;
    N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−エトキシ−ピリジン−3−イル}−アセトアミド;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(1−エチル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(2−ジメチルアミノ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メチル−ピリジン−3−イル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
    N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メチル−ピリジン−3−イル}−メタンスルホンアミド;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−[6−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    3−メチル−8−(2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−イソプロポキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−フルオロ−3−イソプロポキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロポキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロポキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−エトキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−1−[1−(2−メトキシ−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    2−{4−[8−(5−エトキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−エチルアミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−エチルアミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−1−[1−(2−メトキシ−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    2−{4−[8−(5−エチルアミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    8−(5−アミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−アミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−エチルアミノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−[1−(2−メトキシ−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−エトキシ−ピリジン−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−イソプロポキシ−ピリジン−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロポキシ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−ジエチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−[6−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−[6−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
    {4−[8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル}−酢酸;
    2−{4−[8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    5−[1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド;
    1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピリジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピリジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピラジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    N−{3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−フェニル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
    1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    N,N−ジメチル−2−{3−メチル−4−[3−メチル−8−(6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−アセトアミド;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(5−メチル−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−メタンスルホンアミド;
    N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−[6−(2H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;
    5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸;
    5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−N−メチル−ニコチンアミド;
    5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ニコチンアミド;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−チオン;
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−チオン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1−[1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
    8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    3−メチル−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−8−フェニル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    N−エチル−N−メチル−2−[3−メチル−4−(3−メチル−2−オキソ−8−フェニル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−ピラゾール−1−イル]−アセトアミド;
    2−{4−[8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル}−N−エチル−N−メチル−アセトアミド;
    N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−2−[3−メチル−4−(3−メチル−2−オキソ−8−フェニル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−ピラゾール−1−イル]−アセトアミド;
    1−[1−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    N,N−ジエチル−2−{3−メチル−4−[3−メチル−8−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−アセトアミド;
    N−エチル−N−メチル−2−{3−メチル−4−[3−メチル−2−オキソ−8−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−アセトアミド;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−フルオロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−フルオロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−フルオロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    3−メチル−8−(6−三重水素化メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    3−メチル−8−(6−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−クロロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−クロロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−クロロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−クロロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−クロロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−クロロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−クロロ−6−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−アミノ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−アミノ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−アミノ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−フルオロ−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−フルオロ−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−ジメチルアミノ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−アミノ−6−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−アミノ−6−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−アミノ−6−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−クロロ−5−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−クロロ−5−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−クロロ−5−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−エチルアミノ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−エチルアミノ−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−エチルアミノ−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−エチルアミノ−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−エチルアミノ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−ヒドロキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−ヒドロキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−メチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(エチル−メチル−アミノ)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−エトキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−エトキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−エトキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−エトキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−エトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシメチル−6−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−アミノ−5−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−ヒドロキシメチル−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−シクロブチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−[5−(シクロブチル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−8−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−8−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−[1−(2−メトキシ−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−アゼチジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−フルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−ヒドロキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−8−(5−ヒドロキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−エチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロポキシ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロポキシ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エトキシメチル−5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エトキシメチル−5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−エトキシ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−三重水素化メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシ−6−三重水素化メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−[1−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−8−(5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチルアミノ−5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(6−エチルアミノ−5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−アミノ−6−エチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−ニトロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−エチルアミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−8−(5−メトキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−エトキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    (rac)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−[5−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−3−イル]−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    2−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−2−メチル−プロピオニトリル;
    2−{5−[1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−2−メチル−プロピオニトリル;
    2−{5−[1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−2−メチル−プロピオニトリル;
    1−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−シクロブタンカルボニトリル;
    1−{5−[1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−シクロブタンカルボニトリル;
    N−{2−クロロ−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミド;
    N−{2−クロロ−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−メタンスルホンアミド;
    2−アミノ−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−メチル−ニコチンアミド;
    2−アミノ−5−[1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−メチル−ニコチンアミド;
    2−アミノ−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−イソプロピル−ニコチンアミド;
    2−アミノ−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ニコチンアミド;
    2−アミノ−N−エチル−5−[1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ニコチンアミド;
    2−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    2−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル;
    8−(5−アミノメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イルメチル}−アセトアミド;
    8−(5−アミノメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−エチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−7−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−クロロ−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−エトキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2(3H)−チオン;
    5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−エチル−2−メチルアミノ−ニコチンアミド;
    N−エチル−2−メチルアミノ−5−[3−メチル−2−オキソ−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ニコチンアミド;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−ヒドロキシメチル−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    3−アリル−8−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    N,N−ジエチル−2−{3−メチル−4−[3−メチル−2−オキソ−8−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−アセトアミド;
    {3−メチル−4−[3−メチル−2−オキソ−8−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸;
    1−[1−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−8−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    3−メチル−1−[3−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−8−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    3−メチル−1−[3−メチル−1−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−8−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    3−メチル−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−8−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシメチル−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシメチル−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシメチル−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシメチル−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(5−メトキシメチル−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン;
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン;
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン;
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン;
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン;
    8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン、
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  9. 請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、および場合によりさらなる治療剤を薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
  10. 動物またはヒト身体の処置に使用するための、請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  11. 脂質および/またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のための、請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの使用。
  12. 脂質および/またはタンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患の処置方法であって、予防的または治療的有効量の請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを、かかる処置を必要とする温血動物に投与することを含む、方法。
  13. 使用、処置または投与が局所適用による、請求項10に記載する使用のための化合物、または請求項11に記載する化合物の使用、または請求項12に記載する処置方法。
  14. 脂質キナーゼ依存性疾患が好ましくはクラスI PI3Kに依存性のものであり、タンパク質キナーゼ依存性疾患が好ましくはクラスIV PI3K依存性のものである、請求項10に記載する使用のための化合物、または請求項11に記載する化合物の使用、または請求項12に記載する処置方法。
  15. 脂質キナーゼ依存性疾患がPI3Kアルファ、PI3Kベータ、PI3Kデルタ、PI3Kガンマからなる群から選択されるクラスI PI3Kに依存性であり、タンパク質キナーゼ依存性疾患がmTORであるクラスIV PI3Kに依存性である、請求項10に記載する使用のための化合物、または請求項11に記載する化合物の使用、または請求項12に記載する処置方法。
  16. 疾患が増殖性疾患、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌、胃腫瘍、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、結腸癌または結腸直腸腺癌または頭頚部の腫瘍、上皮過増殖、乾癬、前立腺肥大、新生組織形成、上皮特性の新生組織形成、リンパ腫、乳癌腫または白血病、カウデン症候群、レルミット・デュクロ(Lhermitte-Dudos)病またはバナヤン・ゾナナ症候群、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線性角化症、炎症が原因の良性過増殖性皮膚障害、例えば乾癬または線維芽細胞の脱制御の結果としての障害、例えば皮膚線維症、強皮症またはケロイドである、請求項10に記載する使用のための化合物、または請求項11に記載する化合物の使用、または請求項12に記載する処置方法。
  17. 基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線性角化症、炎症が原因の過増殖性皮膚障害、例えば乾癬または線維芽細胞の脱制御の結果としての障害、例えば皮膚線維症、強皮症またはケロイドから選択される疾患の処置のために、局所投与により使用するための、請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
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