JP2012528828A - １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノン誘導体 - Google Patents

１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患の処置のための、および該疾患の処置用医薬製剤の製造のための１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン誘導体およびその塩の使用；タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン誘導体；１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン誘導体を温血動物、特にヒトに投与することを含む、該疾患を処置する方法；特にタンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患の処置のための、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン誘導体を含む医薬製剤；新規１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン誘導体；および新規１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン誘導体の製造方法に関する。

Description

発明の背景
本発明は、イミダゾキノリノン類、その塩およびプロドラッグ、その製造方法、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)依存性疾患の処置におけるその使用、単独で、または少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせた、そして場合により薬学的に許容される担体と組み合わせた、医薬製剤の製造におけるその使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にＰＩ３Ｋ依存性疾患の処置における医薬製剤の使用、およびイミダゾキノリノン類を温血動物、特にヒトに投与することを含む該疾患の処置方法に関する。本発明はまた、本発明のイミダゾキノリノンを単独でまたは少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて、そして場合により薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬製剤にも関する。
発明の概要
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ類スーパーファミリーは、４種のＰＩ３Ｋ関連脂質またはタンパク質キナーゼ類を含む。クラスＩ、IIおよびIIIは、基質特異性が異なる脂質キナーゼ類であり、クラスIV ＰＩ３ＫはＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ(ＰＩＫＫ)とも呼ばれ、タンパク質キナーゼ類である。クラスＩホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ類は、ホスフェートのイノシトール脂質類のＤ−３’位置への移動を触媒し、ホスホイノシトール−３−ホスフェート(ＰＩＰ)、ホスホイノシトール−３,４−ジホスフェート(ＰＩＰ２)およびホスホイノシトール−３,４,５−トリホスフェート(ＰＩＰ３)を生じさせる脂質キナーゼ類のファミリーであり、これが、しばしば原形質膜でプレックストリン相同性、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘおよび他のリン脂質結合ドメインを含むタンパク質類を多様なシグナリング複合体にドッキングさせることによりシグナリングカスケードの二次メッセンジャーとして働く((Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001))。２種のクラスＩ ＰＩ３Ｋ中、クラスＩＡ ＰＩ３Ｋはｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γであり得る制御的サブユニットと構成的に結合した触媒的ｐ１１０サブユニット(α、β、δアイソフォーム)から成るヘテロ二量体である。クラスＩＢサブクラスは、２種の制御的サブユニット、ｐ１０１またはｐ８４と結合した触媒的ｐ１１０γサブユニットから成るヘテロ二量体である１種のファミリーメンバーから成る(Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005))。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインは、活性化受容体および細胞質チロシンキナーゼ類上の特異的配列構成におけるホスホチロシン残基と結合し、クラスＩＡ ＰＩ３Ｋの活性化および局在化を起こすＳｒｃ相同性(ＳＨ２)ドメインを含む。クラスＩＢ ＰＩ３Ｋは、ペプチドおよび非ペプチドリガンドの多様なレパートリーと結合するＧタンパク質共役受容体により直接活性化される(Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001))。結果として、クラスＩ ＰＩ３Ｋの得られたリン脂質産物は上流受容体と増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症性およびアレルギー性応答、転写および翻訳を含む下流細胞活動を結びつける(Cantley et al., Cell 64:281 (1991); EscobedoおよびWilliams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992))。
多くの場合、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３は、ウイルス性癌遺伝子ｖ−Ａｋｔのヒト相同体の産物であるＡｋｔを原形質膜に集め、そこで、それは増殖および生存に重要な多くの細胞内シグナリング経路の節点として作用する(Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002))。しばしばＡｋｔ活性化を介して生存を高めるＰＩ３Ｋの異常制御は、ヒト癌における最も一般的な事象の一つであり、複数のレベルで起こることが示されている。イノシトール環の３’位でホスホイノシチド類を脱リン酸化し、そうすることによりＰＩ３Ｋ活性に拮抗する腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは多様な腫瘍で機能的に消失する。他の腫瘍において、ｐ１１０αアイソフォームであるＰＩＫ３ＣＡの遺伝子およびＡｋｔの遺伝子は増幅され、遺伝子産物のタンパク質発現増加が数種のヒト癌で証明されている。さらに、ｐ８５−ｐ１１０複合体を上方制御させるｐ８５αの変異および転座がヒト癌において記載されている。また、下流シグナリング経路を活性化させるＰＩＫ３ＣＡにおける体細胞ミスセンス変異が、多種多様なヒト癌で相当な頻度で記載されている(Kang at al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)。これらの観察は、ホスホイノシトール−３キナーゼならびにこのシグナリング経路の上流および下流要素の脱制御が、ヒト癌および増殖性疾患と関連する最も一般的な脱制御の一つであることを示す(Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005))。
ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)は、クラスIV ＰＩ３Ｋのメンバーである。ｍＴＯＲは、栄養素シグナルおよび種々の他の刺激を細胞成長、増殖、生存、オートファジー、種々のタイプの分化および代謝を含む広範な細胞機能に変換するシグナリングネットワークを集める。哺乳動物細胞において、ｍＴＯＲタンパク質は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２と呼ばれる２種の異なる物体に複合体化することが判明している。猛禽類に関連するｍＴＯＲと言えるｍＴＯＲＣ１複合体は、多くの研究の対象となっている。栄養素および増殖因子インプットを統合し、そうして主に４ＥＢＰ１またはＲＰＳ６のようなタンパク質合成調節遺伝子を介する細胞増殖制御に係わるのがｍＴＯＲＣ１である。ｍＴＯＲＣ１の活性化は、活性ＰＩ３ＫおよびＡｋｔキナーゼ類からのインプットを必要とし、ｍＴＯＲＣ１がＰＩ３Ｋ経路の下流エフェクターであることを意味する。ｍＴＯＲはｍＴＯＲ複合体２(ｍＴＯＲＣ２)に会合したとき、Ｓ４７３(Ａｋｔ１ナンバリング)のリン酸化によりＡｋｔの活性化に係わることが示されている(Sarbassov et al., Science 307:7098 (2005))。ｍＴＯＲＣ２は、それ故に、ここではＡｋｔの上流アクティベーターと考えられ得る。興味深いことにｍＴＯＲは、それ故に、Ａｋｔの上流および下流の両方に重要であると考えられ得る。合わせて考えると、ｍＴＯＲは、ｍＴＯＣＲ１複合体およびｍＴＯＲＣ２複合体それぞれとの会合によって、Ａｋｔの下流エフェクターおよび上流アクティベーターと見なされ得る。ｍＴＯＲ触媒的阻害は、それ故に、上流エフェクターおよび下流エフェクターの両方に対処することにより、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路の極めて強力な遮断を導入する独特な方法を呈示している可能性がある。
ｍＴＯＲキナーゼ活性の脱制御と分子的に関連することが確立されたまたはその可能性のある症候群は、例えば、“K. Inoki et al.; Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease, Nature Genetics, vol 37, 19-24”; “D.M. Sabatini; mTOR and cancer: insights into a complex relationship, Nature Reviews, vol. 6, 729-734”; and in “B.T. Hennessy et al.; Exploiting the PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery, Nature Reviews, vol. 4, 988-1004”に記載されており、次の通りである：
・臓器または組織移植拒絶、例えば心臓、肺、心肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの例えば処置のため；骨髄移植後のような移植片対宿主病；
・再狭窄
・結節性硬化症
・リンパ脈管筋腫症
・網膜炎色素変性症
・脳脊髄炎、インスリン−依存性真性糖尿病、狼瘡、皮膚筋炎、関節炎およびリウマチ性疾患を含む自己免疫性疾患
・ステロイド耐性急性リンパ芽球性白血病
・強皮症、肺線維症、腎線維症、嚢胞性線維症を含む線維性疾患
・肺高血圧
・免疫調節
・多発性硬化症
・ＶＨＬ症候群
・カーニー複合体
・家族性腺腫様ポリープ
・若年性ポリープ症症候群
・バート・ホッジ・デューブ(Birt-Hogg-Duke)症候群
・家族性肥大型心筋症
・ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群
・パーキンソン、ハンチントン、アルツハイマーおよびタウ変異が原因の認知症、脊髄小脳失調症３型、ＳＯＤ１変異が原因の運動神経疾患、ニューロンセロイド脂褐素沈着症／バッテン病(小児科神経変性)のような神経変性障害
・湿性および乾性黄斑変性症
・筋肉消耗(アトロフィー、カヘキシー)およびダノン病のようなミオパシー
・M. tuberculosis、Ａ群連鎖球菌、Ｉ型ＨＳＶ、ＨＩＶ感染を含む細菌性およびウイルス性感染症
・神経線維腫症１型を含む神経線維腫症
・ポイツ・ジェガース症候群
またはこれらの何れかの組合せ。
ｍＴＯＲＣ１に対して阻害活性を有する化合物は、免疫調節および進行型腎臓細胞癌または結節硬化(Tubero-Sclerosis)(ＴＳＣ)生殖細胞系変異関連障害のような増殖性疾患の処置に利益を示している。
ｍＴＯＲ Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ活性またはクラスＩ ＰＩ３キナーゼ類活性の触媒的阻害、特にデュアルクラスＩ ＰＩ３−キナーゼ(類)およびｍＴＯＲキナーゼ阻害はＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路依存性疾患の処置に有用であると考えられる。
悪性神経膠腫におけるデュアルＰＩ３キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害剤の効果は、最近発表された(Cancer Cell 9, 341 - 349)。
上記の点から、クラスＩおよび／またはIV ＰＩ３Ｋの阻害剤は増殖性疾患および他の障害の処置に価値があると考えられる。
ＷＯ２００３／０９７６４１、ＷＯ２００５／０５４２３７、ＷＯ２００５／０５４２３８およびＷＯ２００６／１２２８０６は、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するためのイミダゾキノリン類を記載する。
ＷＯ２００８／１０３６３６はデュアル脂質キナーゼおよびｍＴｏｒ阻害剤としてイミダゾキノリン類を記載する。
下に示す式(Ｉ)のイミダゾキノリノン誘導体が有益な薬理学的特性を有し、例えば、ＰＩ４Ｋ(ホスファチジルイノシトール４−キナーゼ)および／またはＰＩ３キナーゼ類(ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ類)のような脂質またはタンパク質キナーゼ類を阻害し、例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３ＫガンマおよびｍＴＯＲを含むＰＩ３Ｋスーパーファミリーを阻害し、またはその個々のキナーゼメンバーの１種以上を阻害することが本発明により判明した。クラスIV ＰＩ３ＫはまたＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ(ＰＩＫＫ)とも呼ばれ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびｍＴＯＲを含む。特に、好ましくは下に示す式(Ｉ)のイミダゾキノリノン類は、生化学および／または細胞アッセイにおいて、ＰＩＫＫファミリーの外の受容体チロシンキナーゼ類および／またはＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ類のような他のタンパク質キナーゼ類に対して、クラスＩ−IV ＰＩ３Ｋの１種以上に対して高度な選択性を有する。加えて、式(Ｉ)のイミダゾキノリノン類は、好ましくは生理学的ｐＨで有利な溶解性および／または膜透過性を示す。それ故に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ＰＩ３キナーゼに依存する疾患、特に腫瘍疾患のような増殖性疾患、白血病、および真性多血症、本態性血小板血症、および骨髄化生を伴う骨髄線維症のような骨髄増殖性障害、および基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線性角化症を含む増殖性皮膚疾患ならびに乾癬のような炎症が引き起こすまたは皮膚線維症、強皮症またはケロイドのような線維芽細胞の脱制御の結果としての他の良性過増殖性皮膚障害の処置に使用するのに適する。
発明の記載
第一の面において、本発明は式(Ｉ)
Figure 2012528828
 〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は置換または非置換５員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり；
Ｒ３は置換または非置換アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患の処置における式(Ｉ)の化合物の使用；タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患、特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置用医薬製剤の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用；温血動物、特にヒトに式(Ｉ)のイミダゾキノリノン化合物を投与することを含む、タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患、特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置方法；式(Ｉ)のイミダゾキノリノン化合物を含む、特にタンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患、特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置のための、医薬製剤；新規式(Ｉ)のイミダゾキノリノン化合物の製造方法；タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患、特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置用医薬製剤の製造、およびその製造のための新規中間体にも関する。好ましくは、ＰＩ３Ｋスーパーファミリー依存性疾患はクラスＩ ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ依存性疾患である。
本発明は、以下の用語集および末尾の実施例を含む、以下の記載を参照してより完全に認識できる。ここで使用する用語“含む”、“含み”および“含んで”は、その開放的な、非限定的意味で使用する。
ここに記載するすべての式は、構造式により示される構造を有する化合物ならびにある種の変形または形態を表すことを意図する。特に、ここに記載するいずれかの式の化合物は不斉中心を有する可能性があり、それ故、立体異性形態、例えば異なるエナンチオマー形態で存在し得る。少なくとも１個の不斉炭素原子が式Ｉの化合物に存在するならば、かかる化合物は光学活性形態または光学異性体混合物形態、例えばラセミ混合物形態で存在し得る。それ故に不斉炭素原子は(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在し得る。全ての光学異性体およびそれらの混合物は、ラセミ混合物を含み、本発明の一部である。それ故に、ここに記載するいずれかの式はラセミ体、１個以上のエナンチオマー形態、１個以上のジアステレオマー形態、１個以上のアトロプ異性体形態、およびそれらの混合物を表すことを意図する。さらに、ある種の構造は、幾何異性体(例えばｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体)、互変異性体、またはアトロプ異性体として存在し得る。例えば、二重結合または環上の置換基はｃｉｓ−(＝Ｚ−)またはｔｒａｎｓ−(＝Ｅ−)形態で存在し得る。本発明の化合物は、それ故に異性体混合物として、または好ましくは純粋異性体、好ましくは純粋エナンチオマーのジアステレオマーまたは純粋エナンチオマーとして存在し得る。
ここに記載するいずれかの式は、かかる化合物の水和物、溶媒和物、および多形、およびそれらの混合物を表すことを意図する。
ここに記載するいずれかの式はまた本化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことも意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、ここに記載した式により表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体、酸素の同位体、リンの同位体、フッ素の同位体、および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３１Ｐ、３２Ｐ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。種々の同位体標識本発明の化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃが取り込まれているものがある。かかる同位体標識化合物は薬剤または基質組織分布アッセイを含む代謝試験(好ましくは１４Ｃを用いる)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる)、検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射線コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)に、または患者の放射活性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に好ましいことがある。さらに、重い同位体、例えば重水素(すなわち、２Ｈ)での置換は、大きな代謝安定性に基づくある種の治療利益、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少をもたらし得る。同位体標識した本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示する方法を実施することにより、非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識反応材に置き換えることにより製造できる。
ここに記載するいずれかの式を引用するとき、特定の可変基についての可能な化学種の列記からの特定の基の選択は、他の場合における該可変基の基を特定することを意図しない。言い換えると、可変基が１回以上記載されているとき、特定の化学種の列記された可変基からの選択は、式における他の場所での同じ可変基の化学種の選択とは無関係である(上述もしくは後述する態様で好ましいものとして特徴付けられた１個所から最大全ての一般的表現はより具体的な定義に置き換え可能であり、それにより本発明のより好ましい態様をそれぞれもたらし得る)。
複数形態(例えば化合物群、塩類、医薬製剤群、疾患群など)が使用されているとき、これは単数を含む(例えば１個の化合物、１個の塩、１個の医薬製剤、１種の疾患など)。“化合物”は(例えば医薬製剤において)１個以上の式(Ｉ)の化合物(またはその塩)が存在することを除外しない。
塩類は、好ましくは式(Ｉ)の化合物が塩形成基を有する場合、その薬学的に許容される塩類である。
式(Ｉ)の化合物の塩類は好ましくは薬学的に許容される塩類である；塩類の形成に必要な酸／塩基は一般に当分野で既知である。
式(Ｉ)の化合物における塩形成基は塩基性または酸性特性を有する基またはラジカルである。少なくとも１個の塩基性基または少なくとも１個の塩基性ラジカル、例えば、アミノ、ペプチド結合を形成しない２級アミノ基はまたはピリジルラジカルを有する化合物は、例えば無機酸類、例えば塩酸、硫酸またはリン酸；または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸類、例えば、脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸類、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸；またはアミノ酸類、例えばアルギニンまたはリシン；芳香族性カルボン酸類、例えば安息香酸；２−フェノキシ−安息香酸；２−アセトキシ−安息香酸；サリチル酸；４−アミノサリチル酸；芳香族性−脂肪族カルボン酸類、例えばマンデル酸または桂皮酸；ヘテロ芳香族性カルボン酸類、例えばニコチン酸またはイソニコチン酸；脂肪族スルホン酸類、例えばメタン−、エタン−または２−ヒドロキシエタンスルホン酸；または芳香族性スルホン酸類、例えば、ベンゼン−、ｐ−トルエン−またはナフタレン−２−スルホン酸と酸付加塩類を形成し得る。数個の塩基性基が存在するとき、モノ−またはポリ−酸付加塩類が形成され得る。
酸性基、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基を有する式(Ｉ)の化合物は、金属またはアンモニウム塩類、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩；またはアンモニアまたは適当な有機アミン類、例えば３級モノアミン類、例えば、トリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)−アミン、またはヘテロ環式塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ’−ジメチルピペラジンとアンモニウム塩類を形成し得る。塩類の混合物が可能である。
酸性および塩基性基の両方を有する式(Ｉ)の化合物は分子内塩を形成できる。
単離または精製目的で、さらに中間体として使用される化合物の場合、薬学的に許容されない塩類、例えば、ピクリン酸塩を使用することも可能である。薬学的に許容される、非毒性塩類のみが治療目的で使用でき、いずれにしても、このような塩類がそれ故に好ましい。
遊離形と、例えば新規化合物の精製またはその同定において中間体として使用できる塩類を含む塩類の形態の新規化合物の密接な関係のために、遊離化合物に関する上記および下記の何らかの記載は、適切であり好都合であるとき、対応する塩類を含むと理解すべきである。
本発明の化合物はまた溶媒和物および水和物も形成でき、そのようなものとして、式(Ｉ)の化合物に関する何らかの言及は、それ故に、また、適切であり好都合であるとき式(Ｉ)の化合物の対応する溶媒和物および／または水和物の言うと解釈される。
本発明はまたインビボで式(Ｉ)の化合物自体に変換する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグにも関する。式(Ｉ)の化合物に関する何らかの記載は、それ故、適切であり好都合であるとき式(Ｉ)の化合物の対応するプロドラッグも含意すると理解すべきである。
前記および後記で使用する一般的用語は、特にことわらない限り、好ましくは本明細書の文脈で以下の意味を有する：
接頭辞“低級”は、１個の炭素原子から最大７個(７個を含む)の炭素原子、特に１個の炭素原子から最大４個(４個を含む)の炭素原子を含む基を意味し、当該基は直鎖であるか、または１個所または複数個所で分枝している。
ハロまたはハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
アルキルは、好ましくは１〜１２個の炭素原子(Ｃ１−１２アルキル)を有し、直鎖であるか、１個所以上で分枝している；特にアルキルは低級アルキル、特にＣ１−Ｃ４アルキルである。例えば、アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルが特に好ましい。低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルとして示され、低級アルキルは特にＣ１−Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルとして示され、メチル、エチルまたはプロピルが好ましい。
アルキル、特に低級アルキルは、非置換であるか、または好ましくは“置換”との表記の下に後に記載する基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。例示的置換基はヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、アミノおよびニトロを含むが、これらに限定されない。置換アルキルの例はハロ−アルキル、例えばハロメチル、例えばフルオロメチル、例えばトリフルオロメチルである。置換アルキルの他の例はヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。置換アルキルのさらなる例はアルコキシアルキル、例えばメトキシエチルまたはメトキシプロピルである。アルコキシアルキルは、例えばベンジルオキシエチルまたはベンジルオキシプロピルとなるように、さらに置換されていてよい。
アルキルはまた“シクロアルキル”の下に定義する環状でもよい。シクロアルキルはまたアルキルの置換基でもあってよい。シクロアルキル−低級アルキルは、好ましくは下に定義する非置換または置換シクロアルキルで(好ましくは末端を)置換されている低級アルキルである。アルキルの置換基としてのシクロアルキルの例は、アルカンジイル−シクロアルキル、例えばアルカンジイル−シクロ低級アルキル、例えばアルカンジイル−シクロプロピル、例えば−ＣＨ２−シクロプロピルである。
アリール−低級アルキルは好ましくは下に定義する非置換または置換アリールで(好ましくは末端または１食らうを)置換されている低級アルキルである。アリール−低級アルキルは特にフェニル−低級アルキル、例えばベンジル(すなわちフェニルメチル)またはフェニルエチル、特に１−フェニルエチルである。
ヘテロシクリル−低級アルキルは好ましくは下に定義する非置換または置換ヘテロシクリルで(好ましくは末端を)置換されている低級アルキルである。
“アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ−カルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、アルキルアミノ、ハロゲンアルキル”のような他の基のアルキル部分は、その接頭辞‘低級’を含み、その置換を含み、“アルキル”の上の定義に記載したのと同じ意味を有する。
例えば、アリール−低級アルコキシは好ましくは下に定義する非置換または置換アリールで(好ましくはアルキル部分の末端を)置換されている低級アルコキシである。アリール−低級アルコキシは特にフェニル−低級アルコキシ、例えばフェニルメトキシ(すなわちベンズオキシ)またはフェニルエトキシである。
アルコキシアルコキシは、例えば、メトキシエトキシ、またはメトキシプロポキシであり、例えばフェニルメトキシエトキシ(別称ベンズオキシ−エトキシ)またはフェニルメトキシプロポキシ(別称ベンズオキシ−プロポキシ)となるように、例えば、フェニルのようなアリールのようなさらなる置換を含み得る。
アルカンジイルは直鎖または分枝鎖二価アルキル基である。好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルカンジイルであり、特に好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルカンジイル；例えば、メタンジイル(−ＣＨ２−)、１,２−エタンジイル(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、１,１−エタンジイル((−ＣＨ(ＣＨ３)−)、１,１−、１,２−、１,３−プロパンジイルおよび１,１−、１,２−、１,３−、１,４−ブタンジイルであり、メタンジイル、１,１−エタンジイル、１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイルが特に好ましい。
アルケニルは、好ましくは１個以上の二重結合を有し、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する基である；それは直鎖であるか、１個所以上で分枝している(炭素原子の数の点から可能である限り)。好ましいのはＣ２−Ｃ７アルケニル、特にＣ３−Ｃ４アルケニル、例えばアリルまたはクロチルである。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(ＣＨ３)Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ＝ＣＨ−。アルケニルは非置換でも、特に、“置換”との表記の下に後に記載する基の１個以上、より具体的に３個までで置換されていてもよい。置換基、例えばアミノまたはヒドロキシ(自由に解離できる水素を有する)は、好ましくは二重結合に関与する炭素原子に結合せず、また安定性が不十分である他の置換基は好ましくは除外する。非置換アルケニル、特に、Ｃ２−Ｃ７アルケニルが好ましい。
アルキニルは、好ましくは１個以上の三重結合を有し、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する基である；それは直鎖であるか、１個所以上で分枝している(炭素原子の数の点から可能である限り)。好ましいのはＣ２−Ｃ７アルキニル、特にＣ３−Ｃ４アルキニル、例えばエチニルまたはプロピン−２−イルである。アルキニルは非置換でも、特に“置換”との表記の下に後に記載する基の１個以上、より具体的に３個までで置換されていてもよい。置換基、例えばアミノまたはヒドロキシ(自由に解離できる水素を有する)は、好ましくは三重結合に関与する炭素原子に結合せず、また安定性が不十分である他の置換基は好ましくは除外する。非置換アルキニル、特に、Ｃ２−Ｃ７アルキニルが好ましい。
シクロアルキルは、炭素環あたり３〜１２環原子を有する飽和の、単環式、縮合多環式、またはスピロ多環式、炭素環である。シクロアルキルは好ましくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、シクロ低級アルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを含む；シクロアルキルは、非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基から成る群から独立して選択される１個以上の置換基、特に１−３個の置換基で置換されている。
シクロアルケニルは好ましくはＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル、特にシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルである；シクロアルケニルは、非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基から成る群から独立して選択される１個以上の置換基、特に１−３個の置換基で置換されている。
アリールは、好ましくは、１６個を超えない炭素原子を有する、特に１０個を超えない炭素原子、例えば６〜１６個、好ましくは６〜１０個の環炭素原子を有する環系を有する、不飽和炭素環式芳香環系を意味し、好ましくは単環または二環であり、非置換であるか、好ましくは“置換”との表記の下に後に記載する置換基により置換されている。例えば、アリールはフェニルまたはナフチルから選択され、好ましくはフェニルであり、好ましくはいずれの場合も非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノ、ヒドロキシアルキル−置換アミノまたはアルコキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−メトキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；アルキルアミノ−低級アルキル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチルまたはエチルアミノエチル；ジアルキルアミノ−低級アルキル、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；シクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチルまたはシクロペンチルアミノエチル；ジシクロアルキルアミノアルキル、例えばジシクロプロピルアミノメチル、ジシクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルシクロブチルアミノメチルまたはシクロプロピルシクロブチルアミノエチル；アルキルシクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノメチルまたはシクロプロピルエチルアミノエチル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシ(例えばイソプロピルオキシ)；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチル、２−シアノプロピル、２−シアノ−２−メチルプロピルまたは３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；ニトロ；カルボン酸；置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミド(または低級アルキルアミノスルホニルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニル、例えばメチルアミノスルホニルまたはジメチルアミノスルホニル)またはピロリジン−１−スルホニル；低級アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ；低級アルキルスルホニルアルカンジイルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ；低級アルキルスルホニル−Ｎ−低級アルキルアミノ、例えばメチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ；アシルアミノ、例えばアセチルアミノ、アシル低級アルキルアミノ、例えばアセチルメチルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイルおよびジメチルカルバモイルからなる群から選択される基で置換されている。アリール基はまた置換または非置換ヘテロ環、好ましくは４−７員環、例えば１Ｈ−テトラゾリル(特に１Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、トリアゾロニルまたはメチルイミダゾリルで置換されていてよい。アリール基はまた下に定義するヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。好ましい非置換または置換アリールはフェニル；ヒドロキシフェニル、例えば、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−メトキシフェニルまたは３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−エトキシフェニルまたは３,４−ジエトキシフェニル；プロポキシフェニル(例えばイソプロポキシフェニル)、例えば３−プロポキシフェニル(例えば３−イソプロポキシフェニル)；メトキシエトキシ−フェニル、例えば３−メトキシ−４−エトキシフェニルまたは４−メトキシ−３−エトキシフェニル、または他の低級−アルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル；ハロ−アルコキシ−フェニル、例えばフルオロ−(イソプロポキシ)−フェニル、例えば２−フルオロ−３−(イソプロポキシ)−フェニル；ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば２−ヒドロキシエトキシ−フェニル；ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；ハロ−ヒドロキシ−フェニル、例えばフルオロ−ヒドロキシ−フェニル、例えば３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−ハロアルキル−フェニル、例えばヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル、例えば３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ、ベンゼンスルホンアミド、例えば３−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル、Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミドまたはＮ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；アルキル−スルホニルフェニル、例えば３−メタンスルホニルフェニル；ベンズアミド例えば３−または４−ベンズアミド、３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミドまたは２−、３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル、例えば４−ピラゾール−フェニル；イミダゾール−フェニル、例えば(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルから選択される。
ヘテロシクリルは、結合している環が不飽和(＝環内に可能な最大数の共役二重結合を有する、例えばヘテロアリール、例えばピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル)、飽和または部分的飽和であり、好ましくは単環式または本発明の広い面において二環式環であり；３−１６環原子、より好ましくは４−１０環原子、例えば６、９または１０環原子を有し、ここで、１−４環原子、特に１個または２個の環原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であり；結合している環は、好ましくは４−１２環原子、特に４−７環原子、例えば６環原子を有するヘテロ環基を意味する。二環式ヘテロシクリルについては、式(Ｉ)の分子の残りに結合している環はヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい。また、二環式ヘテロシクリルについては、両方の環(すなわち結合している環および結合していない環)がヘテロ原子を含んでよい。
一つの態様において、ヘテロシクリルは、結合している環が不飽和(＝環内に可能な最大数の共役二重結合を有する例えばヘテロアリール、例えばピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル)、飽和または部分的飽和であり、好ましくは単環式または本発明の広い面において二環式環であり；３−１６環原子、より好ましくは４−１０環原子を有し、少なくとも式(Ｉ)の分子の基に結合している環において、１個以上、好ましくは１−４環原子、特に１個または２個の環原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であり；結合している環は好ましくは４−１２環原子、特に４−７環原子、例えば６−１０環原子を有し、特にヘテロアリールについて、例えば６、９または１０環原子を有する、ヘテロ環基を意味する。
一つの態様において、ヘテロシクリルは非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基から成る群から独立して選択される１個以上、特に１−４個の置換基で置換されていてよく；特にオキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェン、インドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、アゼチジニル、ピラニル、チオピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドーリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フラザニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル(別名１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル)、１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル(別名１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オンイル)、１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル(別名１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル)、１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル(別名１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル)、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニルおよび１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニルからなる群から選択されるヘテロシクリル基であり；これらのヘテロ環基の各々は非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載されている置換基、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノ、ヒドロキシアルキル−置換アミノまたはアルコキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−メトキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル；置換環状アミノ、例えばヒドロキシ環状アミノ；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；アルキルアミノ−低級アルキル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチルまたはエチルアミノエチル；ジアルキルアミノ−低級アルキル、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；シクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチルまたはシクロペンチルアミノエチル；ジシクロアルキルアミノアルキル、例えばジシクロプロピルアミノメチル、ジシクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルシクロブチルアミノメチルまたはシクロプロピルシクロブチルアミノエチル；アルキルシクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノメチルまたはシクロプロピルエチルアミノエチル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシ；シクロアルコキシ、例えばシクロブトキシ；低級−アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級シクロアルキル、例えばヒドロキシシクロペンチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチル、２−シアノプロピル、２−シアノ−２−メチルプロピルまたは３−シアノプロピル；シアノ低級シクロアルキル、例えばシアノシクロブチル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；ニトロ；カルボン酸；置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ；アルキルスルホニルアルキルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ；アシルアミノ(別名アルキルカルボニルアミノ)、例えばアセチルアミノ；アシルアルキルアミノ、例えばアセチルメチルアミノ；アルキルカルボニルアミノアルキル、例えばメチルカルボニルアミノメチル；アルキルアミノカルボニルアルキル、例えばメチルアミノカルボニルメチル；アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ、例えばメチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル(別名アミノカルボニル)；置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルまたはアルコキシアルキル−置換カルバモイル(別名アルコキシアルキルアミノカルボニル)、例えば２−メトキシエチルカルバモイルから成る群から選択される１個または２個の基で置換されている。ヘテロ環基はまた他の置換または非置換ヘテロ環、好ましくは４−７員環、例えば１Ｈ−テトラゾリル(特に１Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、トリアゾロニル、メチルイミダゾリルまたはモルホリノで置換されていてもよい。ヘテロ環基はまたここで定義するヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてもよい。
他の態様において、ヘテロシクリルは非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基から成る群から独立して選択される１個以上、特に１−４個の置換基で置換されていてよく；特にオキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェン、インドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、アゼチジニル、ピラニル、チオピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドーリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フラザニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルからなる群から選択されるヘテロシクリル基であり；これらのヘテロ環基の各々は、非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノ、ヒドロキシアルキル−置換アミノまたはアルコキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−メトキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；アルキルアミノ−低級アルキル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチルまたはエチルアミノエチル；ジアルキルアミノ−低級アルキル、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；シクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチルまたはシクロペンチルアミノエチル；ジシクロアルキルアミノアルキル、例えばジシクロプロピルアミノメチル、ジシクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルシクロブチルアミノメチルまたはシクロプロピルシクロブチルアミノエチル；アルキルシクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノメチルまたはシクロプロピルエチルアミノエチル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシ；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチル、２−シアノプロピル、２−シアノ−２−メチルプロピルまたは３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；ニトロ；カルボン酸；置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ；アルキルスルホニルアルキルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ；アシルアミノ、例えばアセチルアミノ；アシルアルキルアミノ、例えばアセチルメチルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイルから成る群から選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ヘテロ環基はまた他の置換または非置換ヘテロ環、好ましくは４−７員環、例えば１Ｈ−テトラゾリル(特に１Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、トリアゾロニルまたはメチルイミダゾリルで置換されていてよい。ヘテロ環基はまたここに定義するヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。
一つの態様において、置換されていても置換されていなくてもよい極めて好ましいヘテロ環基は、インドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、キノキサリル、１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニル、および２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニルを含み、その各々は置換されていなくても置換されていてもよい。
さらなる態様において、各々置換されていても置換されていなくてもよい極めて好ましいヘテロ環基は１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニル、および２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニルを含む。
他の態様において、置換されていても置換されていなくてもよいヘテロ環基はインドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、キノキサリルを含み、その各々は置換されていなくても置換されていてもよい。
一つの態様において、非置換または置換ヘテロシクリルはピリジル；アルキルピリジル、特に低級−アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、２−、３−または４−メチルピリジル、特に２−メチルピリジルまたは３−メチルピリジル；アルコキシピリジル、特に低級−アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−メトキシピリジル、特に２−メトキシピリジルまたは３−メトキシピリジルまたはジ−メトキシピリジル、例えば２,３−ジメトキシピリジル、またはエトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−エトキシピリジル特に２−エトキシピリジルまたは３−エトキシピリジルまたはジ−エトキシピリジル、例えば２,３−ジエトキシピリジル、またはプロピルオキシピリジル、例えば、２−または３−プロピルオキシピリジルまたはイソプロピルオキシピリジル、例えば、２−または３−イソプロピルオキシピリジル；シクロアルキルオキシピリジル、例えば２−または３−シクロブチルオキシピリジル；(ハロアルコキシ)ピリジル、例えば３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−ピリジルまたは３−(２−フルオロエタン−１−イルオキシ)−ピリジルまたは３−(ジフルオロメチルオキシ)−ピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、例えば２−または３−シクロプロピルメトキシ−ピリジル；アルコキシアルキルピリジル、例えばメトキシメチルピリジル、例えば２または３−メトキシメチルピリジルまたはエトキシメチルピリジルまたは２−メトキシ−プロプ−２−イルまたは２−エトキシ−プロプ−２−イル；アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば２または３−メトキシエトキシピリジル；(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル、例えば(メチル)(メトキシエトキシ)ピリジル；ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば２−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル、例えば２または３−(２−ヒドロキシエチル)−ピリジルまたはヒドロキシペンチルピリジル、例えば３−(３−ヒドロキシペンチル)−ピリジルまたはヒドロキシプロピルピリジル、例えば３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)−ピリジルまたはヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチルピリジル；ヒドロキシシクロアルキルピリジル、例えば３−(１−ヒドロキシシクロペンチル)−ピリジル；ヒドロキシフルオロアルキルピリジル、例えばヒドロキシフルオロプロピルピリジル；アミノアルキルピリジル、例えばアミノメチルピリジル；アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に３−メタンスルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル；アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に２−メトキシカルボニル−ピリジル；アミノピリジル、例えば２−または３−アミノピリジル；アルキルアミノピリジル、特に低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−メチルアミノピリジル、特に２−または３−メチルアミノピリジル、２−、３−または４−エチルアミノピリジル、特に２−または３−エチルアミノピリジル、例えば２−または３−(１−または２−プロピル)アミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−ジメチルアミノピリジル、特に２−ジメチルアミノピリジルまたは２−、３−または４−ジエチルアミノピリジル、特に２−または３−ジエチルアミノピリジルまたは例えば２−、３−または４−エチルメチルアミノピリジル特に２−エチルメチルアミノピリジルまたは３−エチルメチルアミノピリジルまたは例えば２−、３−または４−イソプロピルメチルアミノピリジル、特に２−イソプロピルメチルアミノピリジルまたは３−イソプロピルメチルアミノピリジル；シクロアルキルアミノピリジル、例えばシクロブチルアミノピリジル；(Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ)ピリジル、例えば(Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ)ピリジル；(アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(アミノ)ピリジル、特に(メチル)(アミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−アミノ−ピリジルまたは(エチル)(アミノ)ピリジル、例えば２−エチル−３−アミノ−ピリジル；(ハロ)(アミノ)ピリジル、例えば(フルオロ)(アミノ)ピリジルまたは(クロロ)(アミノ)ピリジル；(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(フルオロ)(メチルアミノ)ピリジル、(フルオロ)(エチルアミノ)ピリジル；(ハロ)(ジアルキルアミノ)ピリジル、例えば(フルオロ)(ジメチルアミノ)ピリジル；(ハロ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(クロロ)(ヒドロキシメチル)ピリジル；(アルコキシ)(アルキル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチル)ピリジルまたは(エトキシ)(メチル)ピリジル、または(プロポキシ)(メチル)ピリジルまたは(プロポキシ)(エチル)ピリジルまたは(エトキシ)(エチル)ピリジル；(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル、例えば(プロポキシ)(メトキシ)ピリジルまたは(プロポキシ)(エトキシ)ピリジルまたは(メトキシ)(メトキシ)ピリジルまたは(エトキシ)(メトキシ)ピリジル；(アルコキシ)(アルコキシアルキル)ピリジル、例えば(イソプロポキシ)(メトキシメチル)ピリジルまたは(メトキシ)(メトキシメチル)ピリジルまたは(メトキシ)(エトキシメチル)ピリジルまたは(エトキシ)(メトキシメチル)ピリジル；(アルコキシ)(重水素化アルコキシ−アルキル)ピリジル、例えば(エトキシ)(三重水素化メトキシメチル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(イソプロポキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジルまたは(メトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−メトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジルまたは２−メトキシ−３−ヒドロキシメチル−ピリジルまたは(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−エトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル；(ハロアルコキシ)(アルキル)ピリジル、例えば(ハロ−イソプロポキシ)(メチル)ピリジル、例えば３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(メチル)−ピリジル；(ハロアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル；(アルコキシアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(メトキシエトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−メトキシエトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に３−メトキシエトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル)；(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メチル)(エチルアミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−エチルアミノ−ピリジルまたは(メチル)(メチルアミノ)ピリジル、例えば３−メチル−２−メチルアミノ−ピリジルまたは(エチル)(エチルアミノ)ピリジル、例えば２−エチル−３−エチルアミノ−ピリジルまたは(エチル)(イソプロピルアミノ)ピリジル、例えば２−エチル−３−イソプロピルアミノ−ピリジル；(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メチル)(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−ピリジルまたは(メチル)(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリジル；シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジルまたはピロリジニルピリジル、特に２−ピロリジン−２−イルピリジル；環状エーテル−置換アミノ−ピリジル、例えばテトラヒドロ−ピラニルアミノ−ピリジル；ヒドロキシ−シクロアミノピリジル、例えばヒドロキシ−ピロリジニルピリジル；低級アルコキシ−シクロアミノピリジル、例えばメトキシ−ピロリジニルピリジル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル；(アルキル)(ヒドロキシ)ピリジル、例えば２−(メチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリジルまたは２−(エチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル、例えばまたは(ヒドロキシメチル)(メチルアミノ)−ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(アミノ)−ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル、または(メトキシメチル)(メチルアミノ)−ピリジル、または(エトキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル；(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(エトキシメチル)(アミノ)−ピリジル、または(メトキシメチル)(アミノ)−ピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル；アルキルアミノ−ハロアルキル−ピリジル、例えばメチルアミノ−トリフルオロメチル−ピリジルまたは例えばエチルアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル；ハロアルキル−重水素化低級アルキルアミノ−ピリジル、例えばトリフルオロメチル−三重水素化メチルアミノ−ピリジル；ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アルキルピリジル、特に、２−、３−または４−トリフルオロメチルピリジル、最も特別には２−トリフルオロメチルピリジル；シアノアルキルピリジニル、例えばシアノプロピルピリジル；シアノシクロアルキルピリジニル、例えばシアノシクロブチルピリジル；ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に２−フルオロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル、特に２−(カルバモイル)ピリジル；アルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に２−(メチルカルバモイル)ピリジル；ピペラジニルピリジル、例えば１−ピペラジニルピリジル；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−メチルピペラジニルピリジル；アルキルスルホンアミドピリジル、例えばメチルスルホンアミドピリジル；ジアルキルスルホンアミドピリジル、例えばジメチルスルホンアミドピリジル；(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル、例えば(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル；(アルキルスルホンアミド)(ハロ)ピリジル、例えば(メチルスルホンアミド)(クロロ)ピリジル；(アルキルスルホンアミドアルキル)ピリジル、例えば(メチルスルホンアミドメチル)ピリジル；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル、例えばジメチルスルホンアミド(メチル)ピリジル；３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル、例えば２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジル(特に２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリド−５−イル)；アルキルカルボニルアミノアルキルピリジル、例えばメチルカルボニルアミノメチルピリジル；(ハロ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(クロロ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(メトキシ)(ニトロ)ピリジル；(アルコキシ)(シアノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(シアノ)ピリジル；(アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(エチルアミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシメチル)(メチルアミノ)ピリジル、または(メトキシメチル)(エチルアミノ)ピリジル；
(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル；アルキルアミノカルボニルアルキルピリジル、例えばメチルアミノカルボニルメチルピリジル；(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、または(アミノ)(エチルアミノカルボニル)ピリジルまたは(アミノ)(イソプロピルアミノカルボニル)ピリジル；(アミノ)(アルコキシアルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(メトキシエチルアミノカルボニル)ピリジル；(アルキルアミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メチルアミノ)(エチルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(アミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル；モルホリニルピリジニル、例えばモルホリン−４−イルピリジニル；(１Ｈ−ピラゾリル)−ピリジニル、例えば(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ピリジニル；低級アルキル置換(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジニル、例えばメチル−置換(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジニル；ピリミジニル；低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−メチルアミノピリミジニルまたは２−または４−エチルアミノピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−メチルエチルアミノピリミジニル、２−または４−ジメチルアミノピリミジニル、特に２−ジメチルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば２−メトキシピリミジニルまたは２−エトキシピリミジニル；ジ−アルコキシピリミジニル、例えば２,４−ジメトキシピリミジニル；(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル、例えば(メチルアミノ)(メトキシ)ピリミジニルまたは(エチルアミノ)(メトキシ)ピリミジニル；シクロアミノピリミジニル、例えばピロリジニルピリミジニル；アミノピリミジニル、特に２−アミノピリミジニル；アルキルアミノピリミジニル、例えば２−メチルアミノピリミジニル；ジアルキルアミノピリミジニル、例えば２−ジメチルアミノピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；ピラジニル；ピラゾリル；置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリルまたは１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、および１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニルから選択される。
他の態様において、非置換または置換ヘテロシクリルはピリジル；アルキルピリジル、特に低級−アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、２−、３−または４−メチルピリジル、特に２−メチルピリジルまたは３−メチルピリジル；アルコキシピリジル、特に低級−アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−メトキシピリジル、特に２−メトキシピリジルまたは３−メトキシピリジルまたはジ−メトキシピリジル、例えば２,３−ジメトキシピリジル、またはエトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−エトキシピリジル特に２−エトキシピリジルまたは３−エトキシピリジルまたはジ−エトキシピリジル、例えば２,３−ジエトキシピリジル、またはプロピルオキシピリジル、例えば、２−または３−プロピルオキシピリジルまたはイソプロピルオキシピリジル、例えば、２−または３−イソプロピルオキシピリジル；シクロアルキルオキシピリジル、例えば２−または３−シクロブチルオキシピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、例えば２−または３−シクロプロピルメトキシ−ピリジル；メトキシメチルピリジル、例えば２または３−メトキシメチルピリジル；アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば２または３−メトキシエトキシピリジル；ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば２−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル、例えば２または３−(２−ヒドロキシエチル)−ピリジル；アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に３−メタンスルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル；アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に２−メトキシカルボニル−ピリジル；アミノピリジル、例えば２−または３−アミノピリジル；アルキルアミノピリジル、特に低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−メチルアミノピリジル、特に２−または３−メチルアミノピリジル、２−、３−または４−エチルアミノピリジル、特に２−または３−エチルアミノピリジル、例えば２−または３−１−または２−プロピル)アミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−ジメチルアミノピリジル、特に２−ジメチルアミノピリジル；シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジルまたはピロリジニルピリジル、特に２−ピロリジン−２−イルピリジル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル；ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アルキルピリジル、特に、２−、３−または４−トリフルオロメチルピリジル、最も特別には２−トリフルオロメチルピリジル；ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に２−フルオロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル、特に２−(カルバモイル)ピリジル；アルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に２−(メチルカルバモイル)ピリジル；ピリミジニル；低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−メチルアミノピリミジニルまたは２−または４−エチルアミノピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−メチルエチルアミノピリミジニル、２−または４−ジメチルアミノピリミジニル、特に２−ジメチルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば２−メトキシピリミジニルまたは２−エトキシピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；ピラジニル；ピラゾリル；置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリルまたは１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルから選択される。
用語５員ヘテロアリールは芳香族性５員ヘテロシクリルを意味する。“５員”は５個の環原子を意味し、１個以上がヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄であり、そして、例えば単環式環、例えばチエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピラゾリルを含み、各々非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されている。
一つの態様において、上で定義した用語５員ヘテロアリールはピラゾリルまたはイソオキサゾリルを意味し、各々非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されている。最も好ましくは上で定義した５員ヘテロアリールはピラゾリルを意味し、それは非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されている。
“置換”は、基について使用するときは、該各基における１個以上の水素原子、特に最大５個までの水素原子、より具体的には最大３個までの水素原子が互いに独立して対応する数の置換基で置換されていることを意味し、該置換基は好ましくは低級アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはプロピル；ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ；ハロ−低級アルキル、例えば、フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ；カルボキシ；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはイソプロピルオキシ；アリール−低級アルキル、例えばフェニル−低級アルキル；アリール−低級アルコキシ、例えばフェニル−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；低級アルカノイル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；アルコキシ低級アルキル、例えば２−メトキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；アミノ；モノ−またはジ−置換アミノ；環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；アルキルアミノ−低級アルカンジイル；ジアルキルアミノ−低級アルカンジイル；Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；アミノ低級アルコキシ；低級アルカノイルアミノ；低級アルカノイル−低級アルキル−アミノ；ベンゾイルアミノ；カルバモイル−低級アルコキシ；Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミノ；ニトロ；グアニジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノエチル；Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル；低級アルカノイル；スルホ；低級アルカンスルホニル、例えば、メタンスルホニル(ＣＨ３−Ｓ(Ｏ)２−)；スルホンアミド(ＮＨ２−Ｓ(Ｏ)２−)；ジオキソロ；ホスホノ(−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)２)；ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル；カルバモイル；モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル；カルバモイル低級アルキル；スルファモイル；スルファミド；モノ−またはジ−低級アルキルアミノスルホニル；低級アルカンスルホニルアミノ；低級アルカンスルホニル−低級アルキル−アミノ；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、シアノメチル、２−シアノエチルまたは３−シアノプロピル；アリール(例えば、フェニル)(ここでアリールは非置換であるか、または上に定義した置換基のいずれかで置換されており、特に非置換であるか、または最大４個まで、好ましくは最大２個までの置換基で置換されているフェニルであり、ここで、該置換基は同一または異なり、ハロ、(例えば、ＣｌまたはＦ)シアノ、シアノ低級アルキル、(例えば、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピル)低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ−低級アルキルスルファニル、チオール−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、またはアミノ−低級アルコキシから独立して選択され、ここで、アミノ基はいずれの場合もモノ−またはジ−置換されていてよく、例えば、−(Ｃ１−Ｃ７)ｍＮＲ８Ｒ９である)；または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ｍＮＲ８Ｒ９
(式中、ｍは０または１であり；そして
Ｒ８およびＲ９は同一または異なりどこう率してＨ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか、または
Ｒ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−８員ヘテロ環式環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルを形成する)
から成る群から選択される。
“置換”はまたアミノ−カルボニル−低級アルキル、例えば、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−(ここで、Ｒ８およびＲ９は上に定義した通りである)を含む。“置換”はまたヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニルを含み、ここで、ヘテロシクリルは、いずれの場合も１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む置換または非置換３−８員ヘテロ環式環、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルである。“置換”はまたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル；ヒドロキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、例えば、ヒドロキシ−シクロヘキシル；４または６環原子かつＯ、ＮおよびＳから選択される１−４環ヘテロ原子のヘテロアリール、特にフリル、１,４−オキサジニル、またはピリジルを含む。“置換”はまた−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は同一または異なり、独立してＨ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか；またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と共に、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−８員ヘテロ環式環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルを形成する)を含む。
一つの態様において、本発明は式(Ｉ)
Figure 2012528828
 〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は置換または非置換５員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は置換または非置換アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
念のため、置換基は化学的に可能である位置でのみ結合し、当業者が不適切な労力なしに、どの置換が可能であり、それが不可能であるか決定できる(実験的にまたは論理的に)ことを付記する。例えば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は、不飽和結合、例えば、オレフィン結合を有する炭素原子に結合したとき不安定である。
用語“処置”または“治療”は、該疾患、特に下に記載する疾患の予防または好ましくは緩和的、治癒的、症状緩和的、症状軽減的、キナーゼ制御的および／またはキナーゼ阻害的処置を意味する。
上記または後記の用語“使用”(動詞または名詞として)(式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関して)は、それが適切であり、好都合である限り、そして他にことわりがない限り、次の本発明の態様の一つ以上をそれぞれ含む：タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にＰＩ３Ｋ依存性疾患の処置における使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にＰＩ３Ｋ依存性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造における使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にＰＩ３Ｋ依存性疾患の処置における１個以上の式(Ｉ)の化合物の使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患の処置のための１個以上の式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤の使用、およびタンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための１個以上の式(Ｉ)の化合物。特に、処置するおよび故に式(Ｉ)の化合物の“使用”に好ましい疾患は、ここに記載するタンパク質または脂質キナーゼ依存性(“依存”はまた“唯一の依存”だけでなく“支持”を含む)疾患、特にここに記載する増殖性疾患、より具体的に１種以上のタンパク質または脂質キナーゼ類、例えばＰＩ４Ｋ(ホスファチジルイノシトール４−キナーゼ)および／またはＰＩ３キナーゼ類(ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ)に依存するこれらのまたは他の疾患の任意の一つ、例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３ＫガンマおよびｍＴＯＲを含むＰＩ３Ｋスーパーファミリーの阻害、またはＶｐｓ３４(クラスIII ＰＩ３Ｋ)、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびｍＴＯＲを含むＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリー(ＰＩＫＫ、クラスIV ＰＩ３Ｋ)を含むその個々のキナーゼメンバーの１個以上、またはこれらの任意の２種以上の組合せ、またはこれらの任意の１種以上の変異体に依存する疾患であり、式(Ｉ)の化合物はそれ故に、脂質またはタンパク質キナーゼ依存性疾患、特に上記および後記のキナーゼ類の１種以上に依存する疾患の処置に使用でき、ここで(特に異常に高度に発現されている、構成的活性化されているおよび／また変異されているキナーゼ類またはその基質の脱リン酸化不全の場合)該キナーゼ−依存性疾患は、該キナーゼ類またはそれらが関与する経路の１種以上の活性に依存する。
式(Ｉ)の化合物は価値ある薬理学的特性を有し、脂質および／またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に、例えば、増殖性疾患を処置するための医薬として、有用である。
独立して、集合的にまたは任意の組合せもしくは下位の組合せで解釈すべき以下の詳細な記載および態様において、本発明は、置換基がここに定義する通りである、例えば遊離塩基形態または酸付加塩形態の式(Ｉ)の化合物に関する。
発明の詳細な記載
式(Ｉ)に関して、以下の詳細な記載を提供する。
Ｒ １
上に示した通り、Ｒ１は上に記載したヘテロアリールについて適当な対応する意味を有する５員ヘテロアリールであり、“５員”は５環原子が存在し、１個以上がヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄であることを意味する。かかる５員ヘテロアリール基は単環式環、例えばピラゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピラゾリルを意味し、各々非置換であるか、または、例えば“置換”の下に記載した基により置換されている。
一つの態様において、Ｒ１はピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり、各々非置換であるか、または、例えば“置換”の下に記載した基により置換されている。
一つの態様において、Ｒ１は非置換または置換ピラゾリルまたは非置換または置換イソオキサゾリルである。好ましくはピラゾリルは、好ましくは１個、１個または３個の置換基で置換されており、イソオキサゾリルは、好ましくは１個または２個の置換基で置換されており、いずれの場合も、該置換基は、例えばハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換カルバモイル低級アルキル、低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換カルボキシ低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシカルボニル−低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキル、ヒドロキシまたはアミノから独立して選択され得る。
一つの態様において、Ｒ１は非置換イソオキサゾリルである。
一つの態様において、Ｒ１はハロ、低級アルキル、非置換または置換低級アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換低級アルコキシ、置換または非置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシまたはアミノから選択される１個または２個の置換基で置換されているイソオキサゾリルである。一つの態様において、Ｒ１はハロ、非置換または置換低級アルキル、非置換または置換低級アルケニル、非置換または置換低級アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択される１個または２個の置換基で置換されているイソオキサゾリルである。
一つの態様において、Ｒ１は非置換低級アルキル、非置換低級アルケニル、非置換アルキニル、非置換シクロ低級アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択される１個または２個の置換基で置換されているイソオキサゾリルである。
一つの態様において、Ｒ１は１個または２個の、同一または異なる非置換低級アルキル置換基(特にＣ１−Ｃ４アルキル)、例えばメチルまたはエチル、好ましくはメチルで置換されているイソオキサゾリルである。
一つの態様において、Ｒ１が非置換または置換イソオキサゾリルであるとき、該イソオキサゾリルはイソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イルまたはイソキサゾール−５−イルである。
該置換イソオキサゾリルの置換基が、分子の残りに該イソオキサゾリル環を結合させている環原子に対してアルファ位でイソオキサゾリル環に結合しているのが好ましい(すなわち、アルファ位は、分子のイミダゾキノリノン部分に結合しているイソオキサゾリル環原子の隣にあるイソオキサゾリル環上の位置である)。分子の残り(すなわちイミダゾキノリノン部分)に結合しているイソオキサゾリル環原子は炭素原子である。それ故に、好ましいイソオキサゾリル基はアルファ−置換イソオキサゾリルである。念のため、アルファ位の環原子は炭素、窒素または酸素環原子であってよく、アルファ位の少なくとも１個の原子は炭素原子であるが、化学原子価による制約上、アルファ炭素原子のみ置換され得ることを付記する。
本発明の態様は、Ｒ１が非置換または置換イソキサゾール−４−イルである式(Ｉ)の化合物を含み、それ故に、この態様のＲ１は式(ＡＢ)：
Figure 2012528828
 〔式中、波線は分子の残りへの結合位置を示し、そしてアルファ位は、＊印を付けた原子により示され、
Ｒ１６およびＲ１７は独立して水素、ハロ、非置換または置換低級アルキル(特にＣ１−Ｃ４アルキル)、非置換または置換低級アルケニル、非置換または置換低級アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換シクロアルキルまたは非置換または置換シクロアルケニルから選択される〕
により表される。
一つの態様において、Ｒ１６およびＲ１７は独立して水素、ハロまたは非置換または置換低級アルキル(特にＣ１−Ｃ４アルキル)、例えばメチルまたはエチルから選択される。
一つの態様において、Ｒ１６およびＲ１７は独立してして水素、メチルまたはエチルから選択される。
一つの態様において、Ｒ１６およびＲ１７の少なくとも１個は水素ではない。
本発明の一態様において、Ｒ１は上に示す式(ＡＢ)であり；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチルまたはエチル)であり；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチルまたはエチル)である。
本発明の特定の態様において、Ｒ１は上に示す式(ＡＢ)であり；
Ｒ１６およびＲ１７は各々メチルである。
好ましくはＲ１は非置換または置換ピラゾリルである。好ましくはピラゾリルは１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基は例えば独立してハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換カルバモイル低級アルキル、低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換カルボキシ低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシカルボニル−低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択される。
好ましい置換基はハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ低級アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、ジアルキルアミノカルボニルメチル、例えばジメチルアミノカルボニルメチル(Ｍｅ２ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)またはエチルメチルアミノカルボニルメチル(ＥｔＭｅＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチル((ＭｅＯＥｔ)(Ｍｅ)ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、アゼチジニルカルボニルメチル、例えば２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル、モルホリンカルボニルメチル、(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニルメチルからなる群から選択される。
置換基(モノ−置換であるならば)または少なくとも置換基の１個(２個または３個の置換基が存在するならば)が、ピラゾール環に、ピラゾール環を分子の残りに結合する環原子に対してアルファ位で結合しているのが好ましい(すなわち、分子のイミダゾキノリノン部分に結合しているピラゾール環原子原子の隣にあるピラゾール環原子上の位置である)。分子の残り(すなわちイミダゾキノリノン部分)に結合しているピラゾール環原子は好ましくは炭素原子である。それ故に、好ましいピラゾリル基はアルファ−置換ピラゾリルである。念のため、アルファ位の環原子は炭素または窒素環原子であり得る。それ故に本発明の態様は、Ｒ１が：
Figure 2012528828
 〔式中、波線は分子の残りへの結合位置を示し、そしてアルファ位は、＊印を付けた原子により示され、
Ｒ１０は独立して水素、非置換または置換低級アルキル、非置換または置換低級アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換低級アルコキシ、置換または非置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシまたはアミノから選択される。〕
である、式(Ｉ)の化合物を含む。
好ましくは、Ｒ１０は水素、非置換または置換低級アルキル、非置換または置換低級アルケニル、非置換または置換低級アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシまたはアミノから独立して選択される。
より好ましくは、Ｒ１０は水素、非置換低級アルキル、非置換低級アルケニル、非置換アルキニル、非置換シクロ低級アルキル、ヒドロキシまたはアミノから独立して選択される。
より好ましくは、Ｒ１０は水素または低級アルキル、例えばメチルまたはエチルから独立して選択される。
Ｒ１１は水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換シクロアルキルまたは非置換または置換シクロアルケニル；非置換または置換カルバモイル低級アルキル；低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル；非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル；非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキルから独立して選択される。
より好ましくはＲ１１は水素、非置換または置換低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル；ハロ低級アルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシル低級アルキル、例えばヒドロキシルエチル；アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル；カルバモイル低級アルキル、例えばカルバモイルメチル；低級モノ−またはジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、例えばメチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、エチルメチルカルバモイルメチルまたはジエチルカルバモイルメチル；シクロアミノカルボニル低級アルキル、例えばアゼチジニルカルボニルメチル；またはカルボキシ低級アルキル、例えばカルボキシメチルから独立して選択される。
より好ましくはＲ１１は水素、低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはハロ低級アルキル、例えばトリフルオロメチルから独立して選択される。
より好ましくは、Ｒ１１は水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される。
Ｒ１４は水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換シクロアルキル；非置換または置換シクロアルケニル；非置換または置換カルバモイル低級アルキル；低級モノ−またはジ−アルキルカルバモイル低級アルキル；非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル；非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル；非置換または置換カルボキシ低級アルキルから独立して選択される。
より好ましくはＲ１４は水素または非置換または置換低級アルキル、例えば非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル；非置換または置換アルコキシ低級アルキル；非置換または置換カルバモイル低級アルキル；低級モノ−またはジ−アルキルカルバモイル低級アルキル；非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル；非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル；非置換または置換カルボキシ低級アルキルから独立して選択される。
より好ましくはＲ１４は水素；非置換低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル；ヒドロキシル低級アルキル、例えばヒドロキシルエチル；アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル；カルバモイル低級アルキル、例えばカルバモイルメチル；低級モノ−またはジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、例えばメチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、エチルメチルカルバモイルメチル；ジエチルカルバモイルメチルまたは(メトキシエチル)(メチル)カルバモイルメチル；シクロアミノカルボニル低級アルキル、例えばアゼチジニルカルボニルメチル；非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、例えばモルホリンカルボニル低級アルキルまたはピペラジンカルボニル低級アルキル；またはカルボキシ低級アルキル、例えばカルボキシメチルから独立して選択される。
さらに、好ましくはＲ１４は水素；非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換または置換ハロＣ１−Ｃ４アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、ジアルキルアミノカルボニルメチル、例えばジメチルアミノカルボニルメチル(Ｍｅ２ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)またはエチルメチルアミノカルボニルメチル(ＥｔＭｅＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((ＭｅＯＥｔ)(Ｍｅ)ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、アゼチジニルカルボニルメチル、例えば２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル、モルホリンカルボニルメチル、例えば４−モルホリンカルボニルメチル、(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニルメチルから独立して選択される。
最も好ましくはＲ１４は水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、ジメチルアミノカルボニルメチル(Ｍｅ２ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、エチルメチルアミノカルボニルメチル(ＥｔＭｅＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((ＭｅＯＥｔ)(Ｍｅ)ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル、４−モルホリンカルボニルメチルおよび(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニルメチルから独立して選択される。
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５は水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換シクロアルキルまたは非置換または置換シクロアルケニルから独立して選択される。
より好ましくはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５は水素、ハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、または非置換または置換低級アルキル、例えばメチルまたはエチルから独立して選択される。
より好ましくはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５は水素、クロロ、メチルまたはエチルから独立して選択される。
好ましくは、Ｒ１０およびＲ１２の一方は水素ではない。
好ましくは、少なくともＲ１３およびＲ１５の一方は水素ではない。
本発明の一態様において、Ｒ１は上に示す式(Ａ)または(Ｂ)であり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチルまたはエチル)であり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル)またはフルオロＣ１−Ｃ４アルキル(特にトリフルオロメチル)であり；
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル)であり；
Ｒ１３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル)であり；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル、エチルまたはイソプロピル)、２−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、ジメチルアミノカルボニルメチル(Ｍｅ２ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、ジエチルアミノカルボニルメチル(Ｅｔ２ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、エチルメチルアミノカルボニルメチル(ＥｔＭｅＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((ＭｅＯＥｔ)(Ｍｅ)ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、４−モルホリンカルボニルメチル、(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニルメチル、２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチルであり；
Ｒ１５はメチルまたはクロロである。
本発明の他の態様において、Ｒ１は上に示す式(Ａ)であり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチルまたはエチル)であり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル)またはフルオロＣ１−Ｃ４アルキル(特にトリフルオロメチル)であり；
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル)である。
本発明の他の態様において、Ｒ１は上に示す式(Ｂ)であり；
Ｒ１３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル)であり；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル、エチルまたはイソプロピル)、２−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、ジメチルアミノカルボニルメチル(Ｍｅ２ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、エチルメチルアミノカルボニルメチル(ＥｔＭｅＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((ＭｅＯＥｔ)(Ｍｅ)ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル、４−モルホリンカルボニルメチルおよび(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニルメチルであり；
Ｒ１５はメチルまたはクロロである。
一つの態様において、Ｒ１はまた１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ヒドロキシカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−ジメチルアミノカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−ジメチルアミノカルボニルメチル−３,５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１−ジエチルアミノカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(４−モルホリン)−カルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−クロロ−ピラゾール−４−イル、１−(２−メトキシエチル)−３,５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イルまたは３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルから選択される。
他の態様において、Ｒ１は１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ヒドロキシカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−ジメチルアミノカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−ジメチルアミノカルボニルメチル−３,５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１−ジエチルアミノカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(４−モルホリン)−カルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−クロロ−ピラゾール−４−イル、１−(２−メトキシエチル)−３,５−ジメチル−ピラゾール−４−イルから選択される。
Ｒ ２
一つの態様において、Ｒ２は好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルケニルから選択される。特にＲ２は水素、メチル、エチルおよびプロペニル(特にプロペン−３−イル)から選択される。
他の態様において、Ｒ２は好ましくは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。最も好ましくはＲ２は水素、メチルおよびエチルから選択される。
Ｒ ３
Ｒ３は上に定義する非置換または置換アリールまたは非置換または置換ヘテロシクリルであり、その各々は、置換されているとき、“置換”との表記の下に定義した置換基からなる群から独立して選択される１個以上、特に１〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ３が非置換または置換アリールであるとき、好ましくは非置換であるか、または“置換”の下に定義した置換基からなる群から独立して選択される１個以上、特に１〜３個の置換基で置換されているＣ６−Ｃ１０アリールである。
Ｒ３がアリール基(特にＣ６−Ｃ１０アリール、より具体的にフェニル)であるとき、それは非置換、または“置換”との表記の下に定義した置換基からなる群から独立して選択される１個以上、特に１〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ３基がアリール基(特にＣ６−Ｃ１０アリール、より具体的にフェニル)であるとき、置換されているとき、置換基はハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノまたはヒドロキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノまたは２−ヒドロキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニルまたはアゼチジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ(例えばイソプロポキシ)；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチルまたは３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；ヒドロキシアミノ；アルコキシアミノ；ニトロ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；置換フェニルまたは(特に１−または２−)ナフチル；スルホニル；置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミド(または低級アルキルアミノスルホニルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニル、例えばメチルアミノスルホニルまたはジメチルアミノスルホニル)またはピロリジン−１−スルホニル；低級アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ；低級アルキルスルホニルアルカンジイルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ；低級アルキルスルホニル−Ｎ−低級アルキルアミノ、例えばメチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル；ヘテロ環、例えばピラゾール；ヘテロシクリル低級アルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルから成る群から選択され得る。
一つの態様において、Ｒ３基がアリール基(特にＣ６−Ｃ１０アリール、より具体的にフェニル)であるとき、置換されているとき、置換基はハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノまたはヒドロキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノまたは２−ヒドロキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニルまたはアゼチジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；低級アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチルまたは３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；ヒドロキシアミノ；アルコキシアミノ；ニトロ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；置換フェニルまたは(特に１−または２−)ナフチル；スルホニル；置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル；ヘテロ環、例えばピラゾール；ヘテロシクリル低級アルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルから成る群から選択され得る。
一つの態様において、Ｒ３についての非置換または置換アリールはフェニル；ヒドロキシフェニル、例えば、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−メトキシフェニルまたは３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−エトキシフェニルまたは３,４−ジエトキシフェニル；プロポキシフェニル(例えばイソプロポキシフェニル)、例えば３−プロポキシフェニル(例えば３−イソプロポキシフェニル)；メトキシエトキシ−フェニル、例えば３−メトキシ−４−エトキシフェニルまたは４−メトキシ−３−エトキシフェニル、他の低級−アルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル、ハロ−アルコキシ−フェニル、例えばフルオロ−(イソプロポキシ)−フェニル、例えば２−フルオロ−３−(イソプロポキシ)−フェニル；ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；ハロ−ヒドロキシ−フェニル、例えばフルオロ−ヒドロキシ−フェニル、例えば３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−ハロアルキル−フェニル、例えばヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル、例えば３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド、例えばＮ−メチルベンゼンスルホンアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル、Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミドまたはＮ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；アルキル−スルホニルフェニル、例えば３−メタンスルホニルフェニル；ベンズアミド例えば２−、３−または４−ベンズアミド、２−、３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミドまたは２−、３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル、例えば４−(ピラゾール)−フェニル、あるいは(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−フェニル、特に４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−フェニル；イミダゾール−フェニル、特に(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル、特に４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルから選択される。
一つの態様において、Ｒ３についての非置換または置換アリールはフェニル；ヒドロキシフェニル、例えば、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−メトキシフェニルまたは３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−エトキシフェニルまたは３,４−ジエトキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル、例えば３−メトキシ−４−エトキシフェニルまたは４−メトキシ−３−エトキシフェニル、他の低級−アルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；ハロ−ヒドロキシ−フェニル、例えばフルオロ−ヒドロキシ−フェニル、例えば３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−ハロアルキル−フェニル、例えばヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル、例えば３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド、例えばＮ−メチルベンゼンスルホンアミド；３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル、Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミドまたはＮ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；アルキル−スルホニルフェニル、例えば３−メタンスルホニルフェニル；ベンズアミド例えば２−、３−または４−ベンズアミド、２−、３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミドまたは２−、３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル、例えば４−(ピラゾール)−フェニル、あるいは(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−フェニル、特に４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−フェニル；イミダゾール−フェニル、特に(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル、特に４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルから選択される。
Ｒ３基がヘテロシクリルまたは好ましくはヘテロアリールであるとき、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはインドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、ピリジル、ピリミジニル(特にピリミジン−５−イル)、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、ピラゾリル、ピラゾール−４−イル、ピラジニル、キノリル、キノリル−３−イル、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イルから成る群から選択され得て、この各々のヘテロ環基は、“置換”の下に記載した置換基から、特に、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノまたはヒドロキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノまたは２−ヒドロキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニルまたはアゼチジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；低級アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；低級アルコキシ低級アルキル、例えば２−メトキシエチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；置換フェニルまたは(特に１−または２−) ナフチル；スルホニル；置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル；アミノカルボニルアルキル、例えばアミノカルボニル低級アルキル、例えばアミノカルボニルメチル；Ｎ−モノ−置換アミノカルボニルアルキル、例えばＮ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、例えばメチルアミノカルボニルメチル；Ｎ−ジ−置換アミノカルボニルアルキル、例えばＮ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、例えばジメチルアミノカルボニルメチル、または他のＮ−ジ−置換アミノカルボニルアルキル、例えば４−モルホリンカルボニルメチルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている。ヘテロ環基はまた、ここに定義する他のヘテロ環、例えば３Ｈ−テトラゾリル(特に３Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。
極めて好ましい置換されていても置換されていなくてもよいヘテロ環基は、インドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニルおよび１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニルを含み、これらのヘテロ環基の各々は、“置換”の下に記載した置換基から、特に、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノ、ヒドロキシアルキル−置換アミノまたはアルコキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−メトキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル；置換環状アミノ、例えばヒドロキシ環状アミノ；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；アルキルアミノ−低級アルキル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチルまたはエチルアミノエチル；ジアルキルアミノ−低級アルキル、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；シクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチルまたはシクロペンチルアミノエチル；ジシクロアルキルアミノアルキル、例えばジシクロプロピルアミノメチル、ジシクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルシクロブチルアミノメチルまたはシクロプロピルシクロブチルアミノエチル；アルキルシクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノメチルまたはシクロプロピルエチルアミノエチル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシ；シクロアルコキシ、例えばシクロブトキシ；低級−アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級シクロアルキル、例えばヒドロキシシクロペンチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチル、２−シアノプロピル、２−シアノ−２−メチルプロピルまたは３−シアノプロピル；シアノ低級シクロアルキル、例えばシアノシクロブチル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；ニトロ；カルボン酸；置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ；アルキルスルホニルアルキルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ；アシルアミノ(別名アルキルカルボニルアミノ)、例えばアセチルアミノ；アシルアルキルアミノ、例えばアセチルメチルアミノ；アルキルカルボニルアミノアルキル、例えばメチルカルボニルアミノメチル；アルキルアミノカルボニルアルキル、例えばメチルアミノカルボニルメチル；アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ、例えばメチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル(別名アミノカルボニル)；置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルまたはアルコキシアルキル−置換カルバモイル(別名アルコキシアルキルアミノカルボニル)、例えば２−メトキシエチルカルバモイルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている。ヘテロ環基はまた他の置換または非置換ヘテロ環、好ましくは４−７員環、例えば１Ｈ−テトラゾリル(特に１Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、トリアゾロニル、メチルイミダゾリルまたはモルホリノで置換されていてよい。ヘテロ環基はまたここで定義するヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。
一つの態様において、Ｒ３はヘテロシクリル(heterocycyl)である。他の態様において、Ｒ３は、ヘテロアリールであるヘテロシクリル(heterocycyl)である。一つの態様において、該ヘテロシクリル(heterocycyl)またはヘテロアリールは、１個または２個の環ヘテロ原子が窒素原子である単環式６員環である。好ましい態様において、Ｒ３は１個または２個の環ヘテロ原子が窒素原子である単環式６員ヘテロアリールである。一つの態様において、Ｒ３はピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、その各々は非置換または置換である。一つの態様において、Ｒ３はピリジルまたはピリミジニルであり、その各々は非置換または置換である。一つの態様において、Ｒ３は非置換または置換ピリジル(特にピリド−３−イルまたはピリジル−５−イル)である。他の態様において、Ｒ３は非置換または置換ピリミジニル(特にピリミジン−５−イル)である。
一つの態様において、該ピリミジニル(特にピリミジン−５−イル)は非置換であるか、または好ましくは置換されている。置換されているとき、該ピリミジニルは好ましくはピリミジン環の２位、４位または２位と４位を置換されている。典型的に、モノ−置換であるとき、ピリミジン環は２位を置換されており、ジ−置換であるとき、２位と４位を置換されている。
置換されているとき、該ピリミジニルは：
ジ−低級アルキルアミノ、ジ−アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、シクロアミノ
から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
一つの態様において、Ｒ３についてのヘテロシクリルまたはヘテロアリールはピリジル、特にピリド−３−イルまたはピリド−５−イルである − これらの用語の両方ともピリジン環が式(Ｉ)の分子の残りのイミダゾキノリノン部分に、１と数えられるピリジン環の窒素原子から開始して、ピリジン環の３番目の原子または５番目の原子であるピリジン炭素原子で結合していることを意味する。一つの態様において、該ピリジル(好ましくはピリド−３−イルまたはピリド−５−イル)は非置換であるか、または好ましくは置換されている。置換されているとき、該ピリジニルは好ましくはピリジン環の５位、６位、または５位と６位を置換されている(ピリジン−３−イルである場合)。
置換されているとき、該ピリジルは：
低級アルキル、低級−アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ベンジルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシフルオロアルキル、アミノアルキル、アルキル−スルホニル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、ハロ、重水素化アルコキシ−アルキル、ハロアルコキシ、シクロアミノ、環状エーテル−置換アミノ、ヒドロキシ−シクロアミノ、低級アルコキシ−シクロアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノ−ハロ低級アルキル、重水素化低級アルキルアミノ、シアノアルキル、シアノシクロアルキル、カルバモイル、ピペラジニル、アルキルスルホンアミド、ジアルキルスルホンアミド、アルキルスルホンアミドアルキル、ジアルキルスルホンアミド(アルキル)、３Ｈ−テトラゾール−５−イル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ、ニトロ、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、モルホリニル、１Ｈ−ピラゾリル、低級アルキル置換(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)
から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
一つの態様において、Ｒ３についての特に好ましい非置換または置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは次のものから選択される：
ピリジル、例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル；特にピリド−３−イル；
アルキルピリジル、特に低級アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、２−、３−または４−メチルピリジル、特に２−メチルピリジルまたは３−メチルピリジル、特に２−メチルピリド−５−イルまたは３−メチルピリド−５−イル；
アルコキシピリジル、特に低級−アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−メトキシピリジル、特に２−メトキシピリジルまたは３−メトキシピリジル(特に２−メトキシピリジン−５−イル、３−メトキシピリジン−５−イル)；エトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−エトキシピリジル特に２−エトキシピリジルまたは３−エトキシピリジル(特に３−エトキシピリド−５−イル、２−エトキシピリド−５−イル、２−エトキシピリド−４−イル)；プロポキシピリジル、例えばｎ−プロポキシピリジルまたはイソプロポキシピリジル(特に６−(ｎ−プロポキシ)ピリド−３−イルまたは３−(イソプロポキシ)ピリジン−５−イルまたは２−(イソプロポキシ)ピリジン−４−イル)；
シクロアルコキシピリジル、例えばシクロブトキシ−ピリジル、特に３−シクロブトキシ−ピリジル(特に３−シクロブトキシ−ピリド−５−イル)；
(ハロアルコキシ)ピリジル、例えば(ハロ−イソプロポキシ)ピリジル、例えば３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−ピリジル(特に３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−ピリド−５−イル)または３−(２−フルオロエタン−１−イルオキシ)−ピリジル(特に３−(２−フルオロエタン−１−イルオキシ)−ピリド−５−イル)または３−(ジフルオロメチルオキシ)−ピリジル(特に３−(ジフルオロメチルオキシ)−ピリド−５−イル)；
シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、特に２−シクロプロピルメトキシ−ピリジル(特に２−シクロプロピルメトキシ−ピリド−５−イル)；
アルコキシアルキルピリジル、例えばエトキシメチルピリジル、２−メトキシメチルピリジル(特に２−メトキシメチルピリド−５−イル)または３−メトキシメチルピリジル(特に３−メトキシメチルピリド−５−イル)または３−(２−メトキシ−プロプ−２−イル)ピリジル(特に３−(２−メトキシ−プロプ−２−イル)ピリド−５−イルまたは３−(２−エトキシ−プロプ−２−イル)ピリジル(特に３−(２−エトキシ−プロプ−２−イル)ピリド−５−イル；
アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば３−(２−メトキシエトキシ)ピリジルまたは２−(２−メトキシエトキシ)ピリジル(特に３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イルまたは２−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル)；
(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル、特に(低級アルキル)(低級アルコキシアルコキシ)ピリジル、例えば(メチル)(メトキシエトキシ)ピリジル、例えば(２−メチル)−(３−(２−メトキシエトキシ))ピリジル(特に(２−メチル)−(３−(２−メトキシエトキシ))ピリド−５−イル；
ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば２−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリジル(特に２−ベンジルオキシエトキシピリド−５−イルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリド−５−イル)；
ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル(特に２−ヒドロキシメチルピリド−５−イル)またはヒドロキシエチルピリジル、特に３−(１−ヒドロキシエチル)−ピリジル(特に３−(１−ヒドロキシエチル)ピリド−５−イル)またはヒドロキシペンチルピリジル(別称１−ヒドロキシ−１−エチル−プロピル)、例えば３−(３−ヒドロキシペンチル)−ピリジル特に３−(３−ヒドロキシペント−３−イル)ピリジル(特に３−(３−ヒドロキシペント−３−イル)ピリド−５−イル)またはヒドロキシプロピルピリジル、特に３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)−ピリジル(特に３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリド−５−イル)またはヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチルピリジル、特に３−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジル(特に３−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)ピリド−５−イル)；
ヒドロキシシクロアルキルピリジル、例えばヒドロキシ低級シクロアルキルピリジル、特に３−(１−ヒドロキシシクロペンチル)−ピリジル(特に３−(１−ヒドロキシシクロペンチル)−ピリド−５−イル)；
ヒドロキシフルオロアルキルピリジル、例えばヒドロキシフルオロプロピルピリジル、特に３−(１,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル)−ピリジル(特に３−(１,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリド−５−イル)
アミノアルキルピリジル、例えばアミノメチルピリジル、特に３−(アミノメチル)−ピリジル(特に３−アミノメチルピリド−５−イル)；
アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に３−メタンスルホニルピリジル(特に３−メタンスルホニルピリド−５−イル)；
ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル(特に２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリド−５−イルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリド−５−イル)；
アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に２−メトキシカルボニル−ピリジル(特に２−メトキシカルボニル−ピリド−５−イル)；
アミノピリジル、例えば２−または３−アミノピリジル(特に２−アミノピリド−５−イルまたは３−アミノピリド−５−イル)；
アルキルアミノピリジル、例えば低級アルキルアミノピリジル、特にメチルアミノピリジル、例えば２−メチルアミノピリジル、３−メチルアミノピリジルまたはエチルアミノピリジル、例えば２−エチルアミノピリジル(特に２−メチルアミノピリド−５−イル、３−メチルアミノピリド−５−イルまたは３−エチルアミノピリド−５−イル)またはイソプロピルアミノピリジル、例えば３−イソプロピルアミノピリジル(特に３−イソプロピルアミノピリド−５−イル；
ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−ジメチルアミノピリジル、特に２−ジメチルアミノピリジルまたは３−ジメチルアミノピリジル(特に２−ジメチルアミノピリド−５−イルまたは３−ジメチルアミノピリド−５−イル)または例えば２−、３−または４−ジエチルアミノピリジル、特に２−ジエチルアミノピリジルまたは３−ジエチルアミノピリジル(特に２−ジエチルアミノピリド−５−イルまたは３−ジエチルアミノピリド−５−イル)または例えば２−、３−または４−エチルメチルアミノピリジル特に２−エチルメチルアミノピリジル(特に２−エチルメチルアミノピリド−５−イルまたは３−エチルメチルアミノピリジル(特に３−エチルメチルアミノピリド−５−イル)または例えば２−、３−または４−イソプロピルメチルアミノピリジル、特に２−イソプロピルメチルアミノピリジルまたは３−イソプロピルメチルアミノピリジル(特に２−イソプロピルメチルアミノピリド−５−イルまたは３−イソプロピルメチルアミノピリド−５−イル；
シクロアルキルアミノピリジル、例えばシクロ低級アルキルアミノピリジル、特にシクロブチルアミノピリジル、例えば３−シクロブチルアミノピリジルまたは(特に３−メチルアミノピリド−５−イル)；
(Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ)ピリジル、例えば(Ｎ−低級アルキル−Ｎ−シクロ低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ)ピリジル、例えば３−(Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ)ピリジルまたは(特に３−(Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(アミノ)ピリジル、特に(メチル)(アミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−アミノ−ピリジル(特に２−メチル−３−アミノ−ピリド−５−イル)または(エチル)(アミノ)ピリジル、例えば２−エチル−３−アミノ−ピリジル(特に２−エチル−３−アミノ−ピリド−５−イル)；
(ハロ)(アミノ)ピリジル、例えば(フルオロ)(アミノ)ピリジル、特に３−フルオロ−２−アミノ−ピリジル(特に３−フルオロ−２−アミノ−ピリド−５−イル)、２−フルオロ−３−アミノ−ピリジル(特に２−フルオロ−３−アミノ−ピリド−５−イル)、３−クロロ−２−アミノ−ピリジル(特に３−クロロ−２−アミノ−ピリド−５−イル)または２−クロロ−３−アミノ−ピリジル(特に２−クロロ−３−アミノ−ピリド−５−イル)；
(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(ハロ)(低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(フルオロ)(メチルアミノ)ピリジル、例えば３−フルオロ−２−メチルアミノ−ピリジル(特に３−フルオロ−２−メチルアミノ−ピリド−５−イル)、２−フルオロ−３−メチルアミノ−ピリジル(特に２−フルオロ−３−メチルアミノ−ピリド−５−イル)、２−フルオロ−３−エチルアミノ−ピリジル(特に２−フルオロ−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル)、３−クロロ−２−メチルアミノ−ピリジル(特に３−クロロ−２−メチルアミノ−ピリド−５−イル)、３−クロロ−２−エチルアミノ−ピリジル(特に３−クロロ−２−エチルアミノ−ピリド−５−イル)または２−クロロ−３−エチルアミノ−ピリジル(特に２−クロロ−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル)；
(ハロ)(ジアルキルアミノ)ピリジル、例えば(ハロ)(ジ−低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(フルオロ)(ジメチルアミノ)ピリジル、例えば２−フルオロ−３−ジメチルアミノ−ピリジル(特に２−フルオロ−３−ジメチルアミノ−ピリド−５−イル)；
(ハロ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(ハロ)(ヒドロキシ低級アルキル)ピリジル、特に(クロロ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル)
(アルコキシ)(アルキル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチル)ピリジル、例えば３−メトキシ−２−メチル−ピリジル(特に３−メトキシ−２−メチル−ピリド−５−イル)、(エトキシ)(メチル)ピリジル、例えば３−エトキシ−２−メチル−ピリジル(特に３−エトキシ−２−メチル−ピリド−５−イル)または例えば(プロポキシ)(メチル)ピリジル、例えば３−プロポキシ−２−メチル−ピリジル(特に３−プロポキシ−２−メチル−ピリド−５−イル)または例えば(プロポキシ)(エチル)ピリジル、例えば３−プロポキシ−２−エチル−ピリジル(特に３−プロポキシ−２−エチル−ピリド−５−イル)または例えば(エトキシ)(エチル)ピリジル、例えば３−エトキシ−２−エチル−ピリジル(特に３−エトキシ−２−エチル−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル、例えば(プロポキシ)(メトキシ)ピリジル、例えば３−プロポキシ−２−メトキシ−ピリジル(特に３−プロポキシ−２−メトキシ−ピリド−５−イル)；または例えば(プロポキシ)(エトキシ)ピリジル、例えば３−プロポキシ−２−エトキシ−ピリジル(特に３−プロポキシ−２−エトキシ−ピリド−５−イル)または例えば(メトキシ)(メトキシ)ピリジル、例えば３−メトキシ−２−メトキシ−ピリジル(特に３−メトキシ−２−メトキシ−ピリド−５−イル)または例えば(エトキシ)(メトキシ)ピリジル、例えば３−エトキシ−２−メトキシ−ピリジル(特に３−エトキシ−２−メトキシ−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルコキシアルキル)ピリジル、例えば(イソプロポキシ)(メトキシメチル)ピリジル、例えば３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−ピリジル(特に３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−ピリド−５−イル)または(メトキシ)(メトキシメチル)ピリジル、例えば３−メトキシ−２−メトキシメチル−ピリジルまたは２−メトキシ−３−メトキシメチル−ピリジル(特に３−メトキシ−２−メトキシメチル−ピリド−５−イルまたは２−メトキシ−３−メトキシメチル−ピリド−５−イル)または(メトキシ)(エトキシメチル)ピリジル、例えば３−メトキシ−２−エトキシメチル−ピリジル(特に３−メトキシ−２−エトキシメチル−ピリド−５−イル)または(エトキシ)(メトキシメチル)ピリジル、例えば３−エトキシ−２−メトキシメチル−ピリジル(特に３−エトキシ−２−メトキシメチル−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(重水素化アルコキシ−アルキル)ピリジル、例えば(エトキシ)(三重水素化メトキシメチル)ピリジル、例えば３−エトキシ−２−三重水素化メトキシメチル−ピリジル(特に３−エトキシ−２−三重水素化メトキシメチル−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(イソプロポキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−イソプロポキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に３−イソプロポキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル)または(メトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−メトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に３−メトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル)または２−メトキシ−３−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に２−メトキシ−３−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル)または(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−エトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に３−エトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル)；
(ハロアルコキシ)(アルキル)ピリジル、例えば(ハロ−イソプロポキシ)(メチル)ピリジル、例えば３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(メチル)−ピリジル(特に３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(メチル)−ピリド−５−イル)；
(ハロアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(ハロ−イソプロポキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル(特に３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(ヒドロキシメチル)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、特に(低級アルコキシ低級アルコキシ)(ヒドロキシ低級アルキル)ピリジル、例えば(メトキシエトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−メトキシエトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に３−メトキシエトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル)；
(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(メチル)(エチルアミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−エチルアミノ−ピリジル(特に２−メチル−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル)または(メチル)(メチルアミノ)ピリジル、例えば３−メチル−２−メチルアミノ−ピリジル(特に３−メチル−２−メチルアミノ−ピリド−５−イル)または(エチル)(エチルアミノ)ピリジル、例えば２−エチル−３−エチルアミノ−ピリジル(特に２−メチル−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル)または(エチル)(イソプロピルアミノ)ピリジル、例えば２−エチル−３−イソプロピルアミノ−ピリジル(特に２−エチル−３−イソプロピルアミノ−ピリド−５−イル)；
(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(ジ−低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(メチル)(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−ピリジル(特に２−メチル−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−ピリド−５−イル)または(メチル)(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリジル(特に２−メチル−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリド−５−イル)；
シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジニル(特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル)または３−アゼチジン−１−イル−ピリジニル(特に３−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル)またはピロリジニルピリジル、特に２−ピロリジニル−１−イル−ピリジニル(特に２−ピロリジニル−１−イル−ピリジン−５−イル)；
環状エーテル−置換アミノ−ピリジル、例えばテトラヒドロ−ピラニルアミノ−ピリジル、特に２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−ピリジル(特に２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)ピリジル−５−イル；
ヒドロキシ−シクロアミノピリジル、例えばヒドロキシ−ピロリジニルピリジル、例えば３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−ピリジニル(特に６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、より具体的に、６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イルまたは６−((Ｓ)３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル；
低級アルコキシ−シクロアミノピリジル、例えばメトキシ−ピロリジニルピリジル、例えば３−メトキシ−ピロリジン−１−イル−ピリジニル(特に６−(３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、より具体的に、６−((Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イルまたは６−((Ｓ)３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル；
ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル(特に２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリド−５−イル)；
(アルキル)(ヒドロキシ)ピリジル、特に(低級アルキル)(ヒドロキシ)ピリジル、例えば２−(メチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリジル(特に２−(メチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリド−５−イル)または２−(エチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリジル(特に２−(エチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリド−５−イル)；
(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、特に(ヒドロキシ低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル、例えば２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)−ピリジル(特に２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)−ピリド−５−イル)または例えば(ヒドロキシメチル)(メチルアミノ)−ピリジル、例えば２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)−ピリジル(特に２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)−ピリド−５−イル) ３−(ヒドロキシメチル)−２−(メチルアミノ)−ピリジル(特に３−(ヒドロキシメチル)−２−(メチルアミノ)−ピリド−５−イル)；
(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル、特に(ヒドロキシ低級アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(アミノ)−ピリジル、例えば３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)−ピリジル(特に３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、特に(低級アルコキシ低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル、例えば２−(メトキシメチル)−３−(エチルアミノ)−ピリジル(特に２−(メトキシメチル)−３−(エチルアミノ)−ピリド−５−イル)または例えば(メトキシメチル)(メチルアミノ)−ピリジル、例えば２−(メトキシメチル)−３−(メチルアミノ)−ピリジル(特に２−(メトキシメチル)−３−(メチルアミノ)−ピリド−５−イルまたは、例えば(エトキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル、例えば３−(エトキシメチル)−２−(エチルアミノ)−ピリジル(特に３−(エトキシメチル)−２−(メチルアミノ)−ピリド−５−イル；
(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル、特に(アルコキシ低級アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(エトキシメチル)(アミノ)−ピリジル、例えば３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)−ピリジル(特に３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)−ピリド−５−イル)または(メトキシメチル)(アミノ)−ピリジル、例えば３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)−ピリジル(特に３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)−ピリド−５−イル)；
アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル(特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル)；
アルキルアミノ−ハロアルキル−ピリジル、例えば低級アルキルアミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばメチルアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−メチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル(特に２−メチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル)または例えばエチルアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−エチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル(特に２−エチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル)；
ハロアルキル−重水素化低級アルキルアミノ−ピリジル、例えばトリフルオロメチル−三重水素化メチルアミノ−ピリジル、特に３−トリフルオロメチル−２−三重水素化メチルアミノ−ピリジル(特に３−トリフルオロメチル−２−三重水素化メチルアミノ−ピリド−５−イル)；
ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アルキルピリジル、特に、２−、３−または４−トリフルオロメチルピリジル、最も特別には２−トリフルオロメチルピリジル(特に２−トリフルオロメチルピリド−５−イル)；
シアノアルキルピリジニル、特にシアノ低級アルキルピリジル、特に、シアノプロピルピリジル、最も特別には２−シアノプロプ−２−イルピリジル(特に３−(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリド−５−イル)；
シアノシクロアルキルピリジニル、特にシアノ低級シクロアルキルピリジル、特に、シアノシクロブチルピリジル、最も特別には１−シアノシクロブチルピリジル(特に３−(１−シアノシクロブチル)−ピリド−５−イル)；
ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に２−フルオロピリジル(特に２−フルオロピリド−３−イルまたは２−フルオロピリド−４−イル)；
ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル(特に３−フルオロ−２−メトキシ−ピリド−５−イル)；
カルバモイルピリジル、特に２−(カルバモイル)ピリジル(特に２−(カルバモイル)ピリド−５−イル)；アルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に２−(メチルカルバモイル)ピリジル(特に２−(メチルカルバモイル)ピリド−５−イル)；
ピペラジニルピリジル、例えば１−ピペラジニルピリジル、特に２−(１−ピペラジニル)ピリジル(特に２−(１−ピペラジニル)ピリド−５−イル)；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−低級アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−メチルピペラジニルピリジル、特に２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジル(特に２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリド−５−イル)；
アルキルスルホンアミドピリジル、例えば低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にメチルスルホンアミドピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル)；
ジアルキルスルホンアミドピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にジメチルスルホンアミドピリジル、例えば３−(ジメチルスルホンアミド)ピリジル(特に３−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル)；
(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル、例えば(低級アルキルスルホンアミド)(低級アルキル)ピリジル、特に(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−２−メチルピリジン−５−イル)；
(アルキルスルホンアミド)(ハロ)ピリジル、例えば(低級アルキルスルホンアミド)(クロロ)ピリジル、特に(メチルスルホンアミド)(クロロ)ピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)(クロロ)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−２−クロロ−ピリジン−５−イル)；
(アルキルスルホンアミドアルキル)ピリジル、例えば(低級アルキルスルホンアミド−低級アルキル)ピリジル、特に(メチルスルホンアミドメチル)ピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミドメチル)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミドメチル)−ピリジン−５−イル)；
ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミド(低級アルキル)ピリジル、特にジメチルスルホンアミド(メチル)ピリジル、例えば３−(ジメチルスルホンアミド)(２−メチル)ピリジル(特に３−(ジメチルスルホンアミド)−(２−メチル)−ピリジン−５−イル)；
３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル、例えば２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジル(特に２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリド−５−イル)；
アルキルカルボニルアミノアルキルピリジル、例えば低級アルキルカルボニルアミノ低級アルキル)ピリジル、例えばメチルカルボニルアミノメチルピリジル、特に３−メチルカルボニルアミノメチルピリジル(特に３−メチルカルボニルアミノメチルピリド−５−イル)；
(ハロ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(ハロ)(低級アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(クロロ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、特に２−(クロロ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル(特に２−(クロロ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニル−Ｎ−低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(メトキシ)(ニトロ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(シアノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(シアノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(シアノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(シアノ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(シアノ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(エチルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(エチルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イル；
(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ低級アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシメチル)(メチルアミノ)ピリジル、特に３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリジル(特に３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル)または(メトキシメチル)(エチルアミノ)ピリジル、特に３−(メトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリジル(特に３−(メトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル；
アルキルアミノカルボニルアルキルピリジル、例えば低級アルキルアミノカルボニル低級アルキルピリジル、例えばメチルアミノカルボニルメチルピリジル、特に３−メチルアミノカルボニルメチルピリジル(特に３−メチルアミノカルボニルメチルピリド−５−イル；
(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル)または(アミノ)(エチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(アミノ)−３−(エチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(アミノ)−３−(エチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル)または(アミノ)(イソプロピルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(アミノ)−３−(イソプロピルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(アミノ)−３−(イソプロピルアミノカルボニル)ピリド−５−イル)；
(アミノ)(アルコキシアルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えばアミノ)(低級アルコキシ低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(メトキシエチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(アミノ)−３−(２−メトキシエチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(アミノ)−３−(２−メトキシエチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル)
(アルキルアミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルキルアミノ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メチルアミノ)(エチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(メチルアミノ)−３−(エチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(メチルアミノ)−３−(エチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アミノカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(アミノカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(アミノカルボニル)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリド−５−イル；
モルホリニルピリジニル、例えばモルホリン−４−イルピリジニル、例えば３−モルホリン−４−イルピリジニル、特に３−モルホリン−４−イルピリジン−５−イル；
(１Ｈ−ピラゾリル)−ピリジニル、例えば(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ピリジニル、特に２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ピリジニル、特に(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ピリジン−５−イル；
低級アルキル置換(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジニル、例えばメチル−置換(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジニル、例えば(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジニル、特に(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−５−イル；
ピリミジニル、特にピリミジン−５−イル；
ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−ジメチルアミノピリミジニル、特に２−ジメチルアミノピリミジニル(特に２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル)；
アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば２−メトキシピリミジニルまたは２−エトキシピリミジニル(特に２−メトキシピリミジン−５−イルまたは２−エトキシピリミジン−５−イル)；
ジ−アルコキシピリミジニル、特にジ−メトキシピリミジニル、例えば２,４−ジメトキシピリミジニルまたは(特に２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)；
(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル、特に(低級アルキルアミノ)(低級アルコキシ)ピリミジニル、例えば(メチルアミノ)(メトキシ)ピリミジニルまたは(エチルアミノ)(メトキシ)ピリミジニル、例えば２−(メチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジニルまたは２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジニル(特に２−(メチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジン−５−イルまたは２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジン−５−イル)；
シクロアミノピリミジニル、例えばピロリジニルピリミジニル、特に２−(ピロリジニル)ピリミジニル(特に２−(ピロリジニル)ピリミジン−５−イル)；
アミノピリミジニル、特に２−アミノピリミジニル(特に２−アミノピリミジン−５−イル；
アルキルアミノピリミジニル、特に低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−メチルアミノピリミジニル(特に２−メチルアミノピリミジン−５−イル)；
ジアルキルアミノピリミジニル、特にジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−ジメチルアミノピリミジニル(特に２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル)；
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル(特に１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)；
１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル(特に１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)；
ピラジニル；
ピラゾリル、例えばピラゾール−４−イル；
置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリル(特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)または１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル(特に１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)；
キノリニル(特にキノリン−３−イル)；
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；
１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；
１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル(特に１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イルまたは１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル；
３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、例えば(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；
３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、例えば(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；
１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、例えば１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル；
１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、例えば１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル；
２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、例えば２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル、特に１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、特に１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル；
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、例えば３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル、特に４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、特に４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル；
１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、特に１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル；
２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニル、例えば２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イル、特に１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニル、特に１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イル。
他の態様において、Ｒ３について好ましい非置換または置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは次のものから選択される：
ピリジル、例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル；
アルキルピリジル、特に低級アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、２−、３−または４−メチルピリジル、特に２−メチルピリジルまたは３−メチルピリジル、特に２−メチルピリド−５−イルまたは３−メチルピリド−５−イル；
アルコキシピリジル、特に低級−アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−メトキシピリジル、特に２−メトキシピリジルまたは３−メトキシピリジル(特に２−メトキシピリジン−５−イル、３−メトキシピリジン−５−イル)；エトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−エトキシピリジル特に２−エトキシピリジルまたは３−エトキシピリジル(特に３−エトキシピリド−５−イル、２−エトキシピリド−５−イル、２−エトキシピリド−４−イル)；プロポキシピリジル、例えばｎ−プロポキシピリジルまたはイソプロポキシピリジル(特に６−(ｎ−プロポキシ)ピリド−３−イルまたは３−(イソプロポキシ)ピリジン−５−イル)；
シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、特に２−シクロプロピルメトキシ−ピリジル(特に２−シクロプロピルメトキシ−ピリド−５−イル)；
アルコキシアルキルピリジル、例えばエトキシメチルピリジル、２−メトキシメチルピリジル(特に２−メトキシメチルピリド−５−イル)；
アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば３−(２−メトキシエトキシ)ピリジルまたは２−(２−メトキシエトキシ)ピリジル(特に３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イルまたは２−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル)；
ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば２−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリジル(特に２−ベンジルオキシエトキシピリド−５−イルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリド−５−イル)；
ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル(特に２−ヒドロキシメチルピリド−５−イル)；
アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に３−メタンスルホニルピリジル(特に３−メタンスルホニルピリド−５−イル)；
ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル(特に２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリド−５−イルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリド−５−イル)；
アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に２−メトキシカルボニル−ピリジル(特に２−メトキシカルボニル−ピリド−５−イル)；
アミノピリジル、例えば２−または３−アミノピリジル(特に２−アミノピリド−５−イルまたは３−アミノピリド−５−イル)；
アルキルアミノピリジル、例えば低級アルキルアミノピリジル、特にメチルアミノピリジル、例えば２−メチルアミノピリジルまたはエチルアミノピリジル、例えば２−エチルアミノピリジル(特に２−メチルアミノピリド−５−イルまたは３−エチルアミノピリド−５−イル)；
ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−ジメチルアミノピリジル、特に２−ジメチルアミノピリジル(特に２−ジメチルアミノピリド−５−イル)または例えば２−、３−または４−ジエチルアミノピリジル、特に２−ジエチルアミノピリジル(特に３−ジエチルアミノピリド−５−イル)または例えば２−、３−または４−エチルメチルアミノピリジル特に２−エチルメチルアミノピリジル(特に２−エチルメチルアミノピリド−５−イル)；
(アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(アミノ)ピリジル、特に(メチル)(アミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−アミノ−ピリジル(特に２−メチル−３−アミノ−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アミノ)ピリジル、特に(メトキシ)(アミノ)ピリジル、例えば２−メトキシ−３−アミノ−ピリジル(特に２−メトキシ−３−アミノ−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキル)ピリジル、例えば(エトキシ)(メチル)ピリジル、例えば３−エトキシ−２−メチル−ピリジル(特に３−エトキシ−２−メチル−ピリド−５−イル)または例えば(プロポキシ)(メチル)ピリジル、例えば３−プロポキシ−２−メチル−ピリジル(特に３−プロポキシ−２−メチル−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル、例えば(プロポキシ)(メトキシ)ピリジル、例えば３−プロポキシ−２−メトキシ−ピリジル(特に３−プロポキシ−２−メトキシ−ピリド−５−イル)；または例えば(プロポキシ)(エトキシ)ピリジル、例えば３−プロポキシ−２−エトキシ−ピリジル(特に３−プロポキシ−２−エトキシ−ピリド−５−イル)；
(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(メチル)(エチルアミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−エチルアミノ−ピリジル(特に２−メチル−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル)；
(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(ジ−低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(メチル)(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−ピリジル(特に２−メチル−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−ピリド−５−イル)
シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジニル(特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル)；
ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル(特に２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリド−５−イル)；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル(特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル)；
ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アルキルピリジル、特に、２−、３−または４−トリフルオロメチルピリジル、最も特別には２−トリフルオロメチルピリジル(特に２−トリフルオロメチルピリド−５−イル)；
ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に２−フルオロピリジル(特に２−フルオロピリド−３−イルまたは２−フルオロピリド−４−イル)；
ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル(特に３−フルオロ−２−メトキシ−ピリド−５−イル)；
カルバモイルピリジル、特に２−(カルバモイル)ピリジル(特に２−(カルバモイル)ピリド−５−イル)；アルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に２−(メチルカルバモイル)ピリジル(特に２−(メチルカルバモイル)ピリド−５−イル)；
ピペラジニルピリジル、例えば１−ピペラジニルピリジル、特に２−(１−ピペラジニル)ピリジル(特に２−(１−ピペラジニル)ピリド−５−イル)；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−低級アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−メチルピペラジニルピリジル、特に２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジル(特に２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリド−５−イル)；
アルキルスルホンアミドピリジル、例えば低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にメチルスルホンアミドピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル)；
ジアルキルスルホンアミドピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にジメチルスルホンアミドピリジル、例えば３−(ジメチルスルホンアミド)ピリジル(特に３−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル)；
(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル、例えば(低級アルキルスルホンアミド)(低級アルキル)ピリジル、特に(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−２−メチルピリジン−５−イル)；
ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミド(低級アルキル)ピリジル、特にジメチルスルホンアミド(メチル)ピリジル、例えば３−(ジメチルスルホンアミド)(２−メチル)ピリジル(特に３−(ジメチルスルホンアミド)−(２−メチル)−ピリジン−５−イル)；３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル、例えば２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジル(特に２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニル−Ｎ−低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(メトキシ)(ニトロ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(シアノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(シアノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(シアノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(シアノ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(シアノ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(エチルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(エチルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イル；
(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル；
(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリド−５−イル；
ピリミジニル、特にピリミジン−５−イル；
ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−ジメチルアミノピリミジニル、特に２−ジメチルアミノピリミジニル(特に２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル)；
アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば２−メトキシピリミジニルまたは２−エトキシピリミジニル(特に２−メトキシピリミジン−５−イルまたは２−エトキシピリミジン−５−イル)；
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル(特に１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)；
１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル(特に１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)；
ピラジニル；
ピラゾリル、例えばピラゾール−４−イル；
置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリル(特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)または１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル(特に１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)；
キノリニル(特にキノリン−３−イル)；
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；
１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；
１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル(特に１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イルまたは１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル；
３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、例えば(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；
３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、例えば(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル。
一つの態様において、Ｒ３は次のものから選択される：
ピリジル、２−メチルピリジル、３−メチルピリジル、２−メトキシピリジニル、３−メトキシピリジニル、３−エトキシピリジル、２−エトキシピリジル、２−エトキシピリジル、６−(ｎ−プロポキシ)ピリジルまたは３−(イソプロポキシ)ピリジニルまたは２−(イソプロポキシ)ピリジニル、３−シクロブトキシ−ピリジル、３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−ピリジル、３−(２−フルオロエタン−１−イルオキシ)−ピリジル、３−(ジフルオロメチルオキシ)−ピリジル、２−シクロプロピルメトキシ−ピリジル、２−メトキシメチルピリジル、３−メトキシメチルピリジル、３−(２−メトキシ−プロプ−２−イル)ピリジル、３−(２−エトキシ−プロプ−２−イル)ピリジル、３−(２−メトキシエトキシ)ピリジル、２−(２−メトキシエトキシ)ピリジル、(２−メチル)−(３−(２−メトキシエトキシ))ピリジル、２−ベンジルオキシエトキシピリジル、３−ベンジルオキシプロポキシピリジル、２−ヒドロキシメチルピリジル、３−(１−ヒドロキシエチル)ピリジル、３−(３−ヒドロキシペント−３−イル)ピリジル、３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリジル、３−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)ピリジル、３−(１−ヒドロキシシクロペンチル)−ピリジル、３−(１,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリジル、３−アミノメチルピリジル、３−メタンスルホニルピリジル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジル、２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル、２−メトキシカルボニル−ピリジル、２−アミノピリジルまたは３−アミノピリジル、２−メチルアミノピリジル、３−メチルアミノピリジル、３−エチルアミノピリジル、３−イソプロピルアミノピリジル、２−ジメチルアミノピリジルまたは３−ジメチルアミノピリジル、２−ジエチルアミノピリジル、３−ジエチルアミノピリジル、２−エチルメチルアミノピリジル、３−エチルメチルアミノピリジル、２−イソプロピルメチルアミノピリジル、３−イソプロピルメチルアミノピリジル、３−メチルアミノピリジル、３−(Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ)ピリジル、２−メチル−３−アミノ−ピリジル、２−エチル−３−アミノ−ピリジル、３−フルオロ−２−アミノ−ピリジル、２−フルオロ−３−アミノ−ピリジル、３−クロロ−２−アミノ−ピリジル、２−クロロ−３−アミノ−ピリジル、３−フルオロ−２−メチルアミノ−ピリジル、２−フルオロ−３−メチルアミノ−ピリジル、２−フルオロ−３−エチルアミノ−ピリジル、３−クロロ−２−メチルアミノ−ピリジル、３−クロロ−２−エチルアミノ−ピリジル、２−クロロ−３−エチルアミノ−ピリジル、２−フルオロ−３−ジメチルアミノ−ピリジル、３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル、３−エトキシ−２−メチル−ピリジル、３−プロポキシ−２−メチル−ピリジル、３−プロポキシ−２−エチル−ピリジル、３−エトキシ−２−エチル−ピリジル、３−プロポキシ−２−メトキシ−ピリジル、３−プロポキシ−２−エトキシ−ピリジル、３−メトキシ−２−メトキシ−ピリジル、３−エトキシ−２−メトキシ−ピリジル、３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−ピリジル、３−メトキシ−２−メトキシメチル−ピリジル、２−メトキシ−３−メトキシメチル−ピリジル、３−メトキシ−２−エトキシメチル−ピリジル、３−エトキシ−２−メトキシメチル−ピリジル、３−エトキシ−２−三重水素化メトキシメチル−ピリジル、３−イソプロポキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル、３−メトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル、２−メトキシ−３−ヒドロキシメチル−ピリジル、３−エトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル、３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(メチル)−ピリジル、３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル、３−メトキシエトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル、２−メチル−３−エチルアミノ−ピリジル、３−メチル−２−メチルアミノ−ピリジル、２−メチル−３−エチルアミノ−ピリジル、２−エチル−３−イソプロピルアミノ−ピリジル、２−メチル−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−ピリジル、２−メチル−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリジル、３−アゼチジン−１−イル−ピリジニル、２−ピロリジニル−１−イル−ピリジニル、２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)ピリジルイル、６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジニル、６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジニル、６−((Ｓ)３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジニル、２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル、２−(メチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリジル、２−(エチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリジル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)−ピリジル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)−ピリジル、３−(ヒドロキシメチル)−２−(メチルアミノ)−ピリジル、３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)−ピリジル、２−(メトキシメチル)−３−(エチルアミノ)−ピリジル、２−(メトキシメチル)−３−(メチルアミノ)−ピリジル、３−(エトキシメチル)−２−(メチルアミノ)−ピリジル、３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)−ピリジル、３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)−ピリジル、２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル、２−メチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル、２−エチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル、３−トリフルオロメチル−２−三重水素化メチルアミノ−ピリジル、２−トリフルオロメチルピリジル、３−(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリジル、３−(１−シアノシクロブチル)−ピリジル、２−フルオロピリジル、３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル、２−(カルバモイル)ピリジル、２−(メチルカルバモイル)ピリジル、２−(１−ピペラジニル)ピリジル、２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジル、３−(メチルスルホンアミド)−ピリジニル、３−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジニル、３−(メチルスルホンアミド)−２−メチルピリジニル、３−(メチルスルホンアミド)−２−クロロ−ピリジニル、３−(メチルスルホンアミドメチル)−ピリジニル、３−(ジメチルスルホンアミド)−(２−メチル)−ピリジニル、２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジル、３−メチルカルボニルアミノメチルピリジル、２−(クロロ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル、２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリジル、２−(メトキシ)−３−(シアノ)−ピリジル、２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリジル、２−(メトキシ)−３−(エチルアミノ)ピリジル、３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリジル、３−(メトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル、３−メチルアミノカルボニルメチルピリジル、２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル、２−(アミノ)−３−(エチルアミノカルボニル)ピリジル、２−(アミノ)−３−(イソプロピルアミノカルボニル)ピリジル、２−(アミノ)−３−(２−メトキシエチルアミノカルボニル)ピリジル、２−(メチルアミノ)−３−(エチルアミノカルボニル)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(アミノカルボニル)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、３−モルホリン−４−イルピリジニル、(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ピリジニル、(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジニル、ピリミジニル、２−ジメチルアミノピリミジニル、２−メトキシピリミジニル、２−エトキシピリミジニル、２,４−ジメトキシピリミジニル、２−(メチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジニル、２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジニル、２−(ピロリジニル)ピリミジニル、２−アミノピリミジニル、２−メチルアミノピリミジニル、２−ジメチルアミノピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリル、１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル、キノリニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オンイル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オンイル、１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オンイル、(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニル。
他の態様において、Ｒ３は次のものから選択される：
ピリド−３−イル、２−メチルピリド−５−イル、３−メチルピリド−５−イル、２−メトキシピリジン−５−イル、３−メトキシピリジン−５−イル、３−エトキシピリド−５−イル、２−エトキシピリド−５−イル、２−エトキシピリド−４−イル、６−(ｎ−プロポキシ)ピリド−３−イルまたは３−(イソプロポキシ)ピリジン−５−イルまたは２−(イソプロポキシ)ピリジン−４−イル、３−シクロブトキシ−ピリド−５−イル、３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−ピリド−５−イル、３−(２−フルオロエタン−１−イルオキシ)−ピリド−５−イル、３−(ジフルオロメチルオキシ)−ピリド−５−イル、２−シクロプロピルメトキシ−ピリド−５−イル、２−メトキシメチルピリド−５−イル、３−メトキシメチルピリド−５−イル、３−(２−メトキシ−プロプ−２−イル)ピリド−５−イル、３−(２−エトキシ−プロプ−２−イル)ピリド−５−イル、３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル、２−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル、(２−メチル)−(３−(２−メトキシエトキシ))ピリド−５−イル、２−ベンジルオキシエトキシピリド−５−イル、３−ベンジルオキシプロポキシピリド−５−イル、２−ヒドロキシメチルピリド−５−イル、３−(１−ヒドロキシエチル)ピリド−５−イル、３−(３−ヒドロキシペント−３−イル)ピリド−５−イル、３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリド−５−イル、３−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)ピリド−５−イル、３−(１−ヒドロキシシクロペンチル)−ピリド−５−イル、３−(１,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリド−５−イル、３−アミノメチルピリド−５−イル、３−メタンスルホニルピリド−５−イル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリド−５−イル、２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリド−５−イル、２−メトキシカルボニル−ピリド−５−イル、２−アミノピリド−５−イルまたは３−アミノピリド−５−イル、２−メチルアミノピリド−５−イル、３−メチルアミノピリド−５−イル、３−エチルアミノピリド−５−イル、３−イソプロピルアミノピリド−５−イル、２−ジメチルアミノピリド−５−イルまたは３−ジメチルアミノピリド−５−イル、２−ジエチルアミノピリド−５−イル、３−ジエチルアミノピリド−５−イル、２−エチルメチルアミノピリド−５−イル、３−エチルメチルアミノピリド−５−イル、２−イソプロピルメチルアミノピリド−５−イル、３−イソプロピルメチルアミノピリド−５−イル、３−メチルアミノピリド−５−イル、３−(Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ)ピリド−５−イル、２−メチル−３−アミノ−ピリド−５−イル、２−エチル−３−アミノ−ピリド−５−イル、３−フルオロ−２−アミノ−ピリド−５−イル、２−フルオロ−３−アミノ−ピリド−５−イル、３−クロロ−２−アミノ−ピリド−５−イル、２−クロロ−３−アミノ−ピリド−５−イル、３−フルオロ−２−メチルアミノ−ピリド−５−イル、２−フルオロ−３−メチルアミノ−ピリド−５−イル、２−フルオロ−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル、３−クロロ−２−メチルアミノ−ピリド−５−イル、３−クロロ−２−エチルアミノ−ピリド−５−イル、２−クロロ−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル、２−フルオロ−３−ジメチルアミノ−ピリド−５−イル、３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル、３−エトキシ−２−メチル−ピリド−５−イル、３−プロポキシ−２−メチル−ピリド−５−イル、３−プロポキシ−２−エチル−ピリド−５−イル、３−エトキシ−２−エチル−ピリド−５−イル、３−プロポキシ−２−メトキシ−ピリド−５−イル、３−プロポキシ−２−エトキシ−ピリド−５−イル、３−メトキシ−２−メトキシ−ピリド−５−イル、３−エトキシ−２−メトキシ−ピリド−５−イル、３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−ピリド−５−イル、３−メトキシ−２−メトキシメチル−ピリド−５−イル、２−メトキシ−３−メトキシメチル−ピリド−５−イル、３−メトキシ−２−エトキシメチル−ピリド−５−イル、３−エトキシ−２−メトキシメチル−ピリド−５−イル、３−エトキシ−２−三重水素化メトキシメチル−ピリド−５−イル、３−イソプロポキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル、３−メトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル、２−メトキシ−３−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル、３−エトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル、３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(メチル)−ピリド−５−イル、３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(ヒドロキシメチル)−ピリド−５−イル、３−メトキシエトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル、２−メチル−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル、３−メチル−２−メチルアミノ−ピリド−５−イル、２−メチル−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル、２−エチル−３−イソプロピルアミノ−ピリド−５−イル、２−メチル−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−ピリド−５−イル、２−メチル−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリド−５−イル、３−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル、２−ピロリジニル−１−イル−ピリジン−５−イル、２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)ピリジル−５−イル、６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−((Ｓ)３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリド−５−イル、２−(エチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリド−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)−ピリド−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)−ピリド−５−イル、３−(ヒドロキシメチル)−２−(メチルアミノ)−ピリド−５−イル、３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)−ピリド−５−イル、２−(メトキシメチル)−３−(エチルアミノ)−ピリド−５−イル、２−(メトキシメチル)−３−(メチルアミノ)−ピリド−５−イル、３−(エトキシメチル)−２−(メチルアミノ)−ピリド−５−イル、３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)−ピリド−５−イル、３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)−ピリド−５−イル、２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル、２−メチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル、２−エチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル、３−トリフルオロメチル−２−三重水素化メチルアミノ−ピリド−５−イル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イル、３−(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリド−５−イル、３−(１−シアノシクロブチル)−ピリド−５−イル、２−フルオロピリド−３−イル、２−フルオロピリド−４−イル、３−フルオロ−２−メトキシ−ピリド−５−イル、２−(カルバモイル)ピリド−５−イル、２−(メチルカルバモイル)ピリド−５−イル、２−(１−ピペラジニル)ピリド−５−イル、２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリド−５−イル、３−(メチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル、３−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル、３−(メチルスルホンアミド)−２−メチルピリジン−５−イル、３−(メチルスルホンアミド)−２−クロロ−ピリジン−５−イル、３−(メチルスルホンアミドメチル)−ピリジン−５−イル、３−(ジメチルスルホンアミド)−(２−メチル)−ピリジン−５−イル、２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリド−５−イル、３−メチルカルボニルアミノメチルピリド−５−イル、２−(クロロ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル、２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(シアノ)−ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(メトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル、３−メチルアミノカルボニルメチルピリド−５−イル、２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル、２−(アミノ)−３−(エチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル、２−(アミノ)−３−(イソプロピルアミノカルボニル)ピリド−５−イル、２−(アミノ)−３−(２−メトキシエチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル、２−(メチルアミノ)−３−(エチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(アミノカルボニル)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリド−５−イル、３−モルホリン−４−イルピリジン−５−イル、(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ピリジン−５−イル、(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−５−イル、ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−エトキシピリミジン−５−イル、２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル、２−(メチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジン−５−イル、２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジン−５−イル、２−(ピロリジニル)ピリミジン−５−イル、２−アミノピリミジン−５−イル、２−メチルアミノピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、ピラジニル、ピラゾール−４ｙｌ、１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、キノリン−３−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル、１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イル。
ここに記載した好ましい式(Ｉ)の化合物群の中で、先に規定した一般的な定義からの置換基を合理的に使用して、例えば、より一般的な定義をより具体的な定義にまたは特に好ましいとして特徴付けられた定義に置き換えてよい。
好ましい本発明の式(Ｉ)の化合物群はＸがＯであるものである。
他の好ましい本発明の式(Ｉ)の化合物群はＹがＣＨであるものである。
他の好ましい本発明の式(Ｉ)の化合物群はＸがＯまたはＳであり、ＹがＣＨであるものである。
他の好ましい本発明の式(Ｉ)の化合物群はＸがＯであり、ＹがＣＨであるものである。
別の本発明の式(Ｉ)の化合物群はＹがＮであるものである。
別の本発明の式(Ｉ)の化合物群はＸがＯまたはＳであり、ＹがＮであるものである。
好ましい本発明の式(Ｉ)の化合物群はＸがＯであり、ＹがＮであるものである。
本発明の態様は：
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が非置換ピラゾリルまたは１個、２個または３個の置換基で置換されたピラゾリルであり、その置換基の少なくとも１個がアルファ位にあり、該置換基が低級アルキル；ハロ；ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、ヒドロキシカルボニル低級アルキル、ジアルキルアミノカルボニル低級アルキル、シクロアミノカルボニル低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキル、ピペラジンカルボニル低級アルキルまたはアルキル−置換ピペラジンカルボニル低級アルキルから独立して選択されるか；または
Ｒ１が非置換イソオキサゾリルまたは１個または２個の低級アルキル置換基で置換されたイソオキサゾリルであり；
Ｒ２が水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり；
Ｒ３が非置換フェニル、またはハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；スルホニル；アルキル−置換スルホニル；スルホンアミド；ピロリジンスルホニル；低級アルキルスルホニルアミノ；低級アルキルスルホニルアルカンジイルアミノ；低級アルキルスルホニル−Ｎ−低級アルキルアミノ；[１,３]ジオキソロ；ハロ−置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル；ヘテロ環；ヘテロシクリル低級アルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルであるか；または
Ｒ３がインドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニルおよび１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニルであり、これらのヘテロ環基の各々がハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；置換環状アミノ；アミノ−低級アルキル；アルキルアミノ−低級アルキル；ジアルキルアミノ−低級アルキル；シクロアルキルアミノアルキル；ジシクロアルキルアミノアルキル；アルキルシクロアルキルアミノアルキル；低級アルコキシ；シクロアルコキシ；低級−アルコキシアルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級シクロアルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；アルコキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；シアノ低級シクロアルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；ニトロ；カルボン酸；置換スルホニル；スルホンアミド；アルキルスルホニルアミノ；アルキルスルホニルアルキルアミノ；アシルアミノ；アシルアルキルアミノ；アルキルカルボニルアミノアルキル；アルキルアミノカルボニルアルキル；アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル；１Ｈ−テトラゾリル；ピラゾール；イミダゾール；トリアゾール；アゼチジニル；ピロリジニル；ピペラジニル；メチルピペラジニル；エチルピペラジニル；トリアゾロニル；メチルイミダゾリルまたはモルホリノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物または水和物を含む。
さらに本発明の態様は：
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が非置換ピラゾリルまたは１個、２個または３個の置換基で置換されたピラゾリルであり、その置換基の少なくとも１個がアルファ位にあり、該置換基が低級アルキル；ハロ；ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、ヒドロキシカルボニル低級アルキル、ジアルキルアミノカルボニル低級アルキル、シクロアミノカルボニル低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキル、ピペラジンカルボニル低級アルキルまたはアルキル−置換ピペラジンカルボニル低級アルキルから独立して選択されるか；または
Ｒ１が非置換イソオキサゾリルまたは１個または２個の非置換低級アルキル置換基で置換されているイソオキサゾリルであり；
Ｒ２が水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり；
Ｒ３がフェニル；ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル；３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル；３,４−ジエトキシフェニル；イソプロポキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル；３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル；フルオロ−(イソプロポキシ)−フェニル；３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；フルオロ−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド；Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル；Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；３−メタンスルホニルフェニル；３−または４−ベンズアミド；３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミド；３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル；イミダゾール−フェニル；ピリジル；アルキルピリジル；アルコキシピリジル；シクロアルコキシピリジル；(ハロアルコキシ)ピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル；アルコキシアルキルピリジル；アルコキシアルコキシピリジル；(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル；ベンジルオキシアルコキシピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル；ヒドロキシシクロアルキルピリジル；ヒドロキシフルオロアルキルピリジル；アミノアルキルピリジル；アルキル−スルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル；アルコキシカルボニルピリジル；アミノピリジル；アルキルアミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル；シクロアルキルアミノピリジル；(Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ)ピリジル；(アルキル)(アミノ)ピリジル；(ハロ)(アミノ)ピリジル；(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル；(ハロ)(ジアルキルアミノ)ピリジル；(ハロ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル；(アルコキシ)(アルキル)ピリジル；(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル；(アルコキシ)(アルコキシアルキル)ピリジル；(アルコキシ)(重水素化アルコキシ−アルキル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル；(ハロアルコキシ)(アルキル)ピリジル；(ハロアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル；(アルコキシアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル；(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル；シクロアミノピリジル；環状エーテル−置換アミノ−ピリジル；ヒドロキシ−シクロアミノピリジル；低級アルコキシ−シクロアミノピリジル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル；(アルキル)(ヒドロキシ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル；アルキルアミノ−ハロアルキル−ピリジル；ハロアルキル−重水素化低級アルキルアミノ−ピリジル；ハロアルキルピリジニル；シアノアルキルピリジニル；シアノシクロアルキルピリジニル；ハロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル；アルキル−置換カルバモイルピリジル；ピペラジニルピリジル；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル；アルキルスルホンアミドピリジル；ジアルキルスルホンアミドピリジル；(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル；(アルキルスルホンアミド)(ハロ)ピリジル；(アルキルスルホンアミドアルキル)ピリジル；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル；３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル；アルキルカルボニルアミノアルキルピリジル；(ハロ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル；(アルコキシ)(シアノ)ピリジル；(アルコキシ)(アミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アミノ)(アルコキシアルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルキルアミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(アミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル；モルホリニルピリジニル；(１Ｈ−ピラゾリル)−ピリジニル；低級アルキル置換(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジニル；ピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル；ジ−アルコキシピリミジニル；(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル；シクロアミノピリミジニル；アミノピリミジニル；アルキルアミノピリミジニル；ジアルキルアミノピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；ピラジニル；ピラゾリル；ヒドロキシアルキルピラゾリル；１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル；３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル；２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル；１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル；３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル；４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル；１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル；２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イル；１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イルから選択される、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物または水和物を含む。
本発明の態様は：
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が非置換ピラゾリルまたは１個、２個または３個の置換基で置換されたピラゾリルであり、その置換基の少なくとも１個がアルファ位にあり、該置換基が低級アルキル；ハロ；ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、ヒドロキシカルボニル低級アルキル、ジアルキルアミノカルボニル低級アルキル、シクロアミノカルボニル低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキルまたはピペラジンカルボニル低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ３が非置換フェニル、またはハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；スルホニル；アルキル−置換スルホニル；スルホンアミド；ピロリジンスルホニル；[１,３]ジオキソロ；ハロ−置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル；ヘテロ環；ヘテロシクリル低級アルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルであるか；または
Ｒ３がインドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、ピラゾリル、ピラゾール−４−イル、ピラジニル、キノリル、キノリル−３−イル、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イルであり、各々独立して非置換であるか、またはハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；スルホニル；アルキル−置換スルホニル；スルホンアミド；ピロリジン−１−スルホニル；[１,３]ジオキソロ；ハロ置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；アミノカルボニルアルキル；Ｎ−モノ−置換アミノカルボニルアルキル；Ｎ−ジ−置換アミノカルボニルアルキル；３Ｈ−テトラゾリル、ピラゾール、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物または水和物を含む。
さらに本発明の態様は：
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が非置換ピラゾリルまたは１個、２個または３個の置換基で置換されたピラゾリルであり、その置換基の少なくとも１個がアルファ位にあり、該置換基が低級アルキル；ハロ；ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、ヒドロキシカルボニル低級アルキル、ジアルキルアミノカルボニル低級アルキル、シクロアミノカルボニル低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキルまたはピペラジンカルボニル低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ３がフェニル；ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル；３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル；３,４−ジエトキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル；３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル；３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；フルオロ−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド；３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル；Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；３−メタンスルホニルフェニル；３−または４−ベンズアミド；３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミド；３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル；イミダゾール−フェニル；ピリジル；アルキルピリジル；アルコキシピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル；アルコキシアルキルピリジル；アルコキシアルコキシピリジル、ベンジルオキシアルコキシピリジル、ヒドロキシアルキルピリジル；アルキル−スルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル；アルコキシカルボニルピリジル；アミノピリジル；アルキルアミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル；(アルキル)(アミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキル)ピリジル；(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル；(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル；シクロアミノピリジル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル；ハロアルキルピリジニル；ハロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル；アルキル−置換カルバモイルピリジル；ピペラジニルピリジル；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル；アルキルスルホンアミドピリジル；ジアルキルスルホンアミドピリジル；(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル；３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル；(アルコキシ)(シアノ)ピリジル；(アルコキシ)(アミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル；ピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；ピラジニル；ピラゾリル；ヒドロキシアルキルピラゾリル；１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル；３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イルから独立して選択される、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物または水和物を含む。
最も好ましいのは、後記“実施例”の下に例示されている、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物である。
本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を投与することを含むタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置方法に関し、該処置する疾患は増殖性疾患、好ましくは良性または特に悪性腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌、胃腫瘍、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、特に結腸癌または結腸直腸腺癌または頭頚部の腫瘍、上皮過増殖、乾癬、前立腺肥大、新生組織形成、上皮特性の新生組織形成、リンパ腫、乳癌または白血病であり、増殖性疾患、例えば腫瘍疾患、白血病および骨髄増殖性障害、例えば真性多血症、本態性血小板血症、および骨髄化生を伴う骨髄線維症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線性角化症および他の炎症が原因の良性過増殖性皮膚障害、例えば乾癬または線維芽細胞の脱制御の結果としての障害、例えば皮膚線維症、強皮症またはケロイドを含む。
他の疾患はカウデン症候群、レルミット・デュクロ(Lhermitte-Dudos)病およびバナヤン・ゾナナ症候群またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化されている疾患を含む。
最も好ましいのは後記“実施例”の下に例示されている、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の本発明に従う使用である。
記載のタンパク質または脂質キナーゼ活性、特にｍＴＯＲ Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ活性および／またはクラスＩ ＰＩ３キナーゼ類活性を阻害する式(Ｉ)の化合物は、それ故に、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にクラスＩおよび／またはクラスIV ＰＩ３キナーゼ類、例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマおよび／またはｍＴＯＲ、または他のＰＩ３−キナーゼ類、例えばＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびＶｐｓ３４または記載のキナーゼ類の２種以上の任意の組合せを含むその個々のキナーゼメンバーの各々に依存性の疾患の処置に有用であり得る。
タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患は特に増殖性疾患、良性または特に悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃(特に胃癌)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌、胃腫瘍、肉腫、神経膠芽腫の腫瘍、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、特に結腸癌または結腸直腸腺癌、または頭頚部の腫瘍、他の疾患、例えばカウデン症候群、レルミット・デュクロ病およびバナヤン・ゾナナ症候群、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化されている疾患、上皮過増殖、特に乾癬、前立腺肥大、新生組織形成、特に上皮特性のもの、好ましくは乳癌または扁平上皮細胞癌、または白血病である。本化合物は望ましくは腫瘍を緩解させ、腫瘍転移および(微小も含む)転移の増殖を阻止する。加えて、それらは上皮過増殖、例えば、乾癬；前立腺肥大に使用でき；新生組織形成、特に上皮特性のもの、例えば、乳癌；白血病；および基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線性角化症の処置に使用し得る。式(Ｉ)の化合物を、数種または特に、個々の脂質キナーゼ類および／または(さらに)セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ類が関与する限り、免疫系疾患の処置にも使用し得る。
式(Ｉ)の化合物は次の方法に従い製造できる：
式(Ｉ)の化合物を、例えば保護基脱保護、例えばＴＦＡをそのまままたは溶媒、例えばポリハロゲン化アルカン、例えばジクロロメタンの存在下、０℃〜４０℃の温度で使用するｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(ｂｏｃ)基脱保護；官能基置換、例えば強塩基、例えば金属ハイドライド、例えば水素化ナトリウムで非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはジメチルホルムアミド中処理し、アルキル(akyl)ハライド、例えばヨウ化メチルを−２０℃〜４０℃の温度で添加することによるアルコキシ基を形成するためのヒドロキシル基のアルキル化；または官能基修飾、例えば環状(cycly)エーテル溶媒、例えばジオキサン中、６０℃〜１２０℃の温度または還流でのローソン試薬での処理によるカルボニルからチオカルボニルに変換することによる、当分野で既知の化学反応により式(Ｉ)の化合物に変換でる。
Ｙ＝ＣＨである式(Ｉ)の化合物は、式(II)
Figure 2012528828
 〔式中、
Ｈａｌはハロゲン好ましくは臭素を意味し；
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである。〕
の化合物を；
Ａ：式III
Figure 2012528828
 のボロン酸または、例えば式IIIａ
Figure 2012528828
 のボロネートエステル
〔式中、Ｒ３は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。〕
と、適当な溶媒中、塩基および触媒の存在下で反応させて；式(Ｉ)の化合物を得るか
または
Ｂ：ビス(ジボラン)、例えばビス(ピナコラート)−ジボランと、適当な溶媒中、塩基および触媒の存在下で反応させ、式IIａ：
Figure 2012528828
 の中間体を得て、式(IIａ)の化合物と式(IIIｂ)：
Figure 2012528828
 〔式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素を意味する。〕
の化合物を、適当な溶媒中、塩基および触媒の存在下で反応させて；式(Ｉ)の化合物を得て；
ここで、上記出発化合物II、IIａ、III、IIIａおよびIIIｂはまた必要であれば保護された形態の官能基を有してよくおよび／または塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能であるならば塩の形態で存在してよく；
式Ｉの化合物の保護誘導体の任意の保護基を場合により除去し；そして
所望により、得られる式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物、またはそのＮ−オキシドに変換し、得られる式(Ｉ)の化合物の塩を遊離の化合物または異なる塩に変換し、または得られる遊離の式(Ｉ)の化合物を塩に変換し；および／または得られる式(Ｉ)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割することにより製造する。
以下の、好ましい方法条件のより詳細な記載において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、特にことわらない限り、式(Ｉ)の化合物についてここで記載した意味を有する。
Ｒ２のＨから上にＲ２について定義したＨ以外の置換基への変換は、式(Ｉ)または(II)の化合物を、強塩基の存在下、適当な溶媒中で処理し、続いてハロゲン化試薬Ｈａｌ−Ｒ２(式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素を意味する)、例えばヨウ化メチルを付加することにより達成できる。
式(II)の化合物は、式(IV)
Figure 2012528828
 の化合物と、ホスゲンまたはトリクロロメチルクロロホルメートを適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製造でき
ここで、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)の化合物について記載した通りである。
式(IV)の化合物は、式(Ｖ)
Figure 2012528828
 〔式中、置換基および記号は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。〕
の化合物を、適当な触媒、例えば、骨格ベースの触媒、例えばＲａｎｅｙ−Ｎｉと水素の存在下、適当な溶媒、例えば、アルコールおよびまたはシクロアルキルエーテル、例えばメタノールおよび／またはテトラヒドロフラン中；例えば０℃〜５０℃、例えば、ＲＴの好ましい温度で還元することにより製造できる。
式(Ｖ)の化合物は、好ましくは式(VI)
Figure 2012528828
 〔式中、
Ｑはハロ、特にクロロであり；
他の基および記号は式(Ｉ)の化合物について示した意味を有する。〕
の化合物と、式(VII)
Figure 2012528828
 〔式中、Ｒ１は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。〕
の化合物を、塩基、例えば３級アミン、例えば１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン存在下、適当な溶媒；好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルアセトアミド中、２０℃〜１２０℃の範囲の好ましい温度で、例えば、反応混合物の温度、２０℃〜７０℃で反応させることにより製造する。
式(VI)の化合物は、式(VIII)
Figure 2012528828
 〔式中、基および記号は式(Ｉ)の化合物について示した意味を有する。〕
の化合物と、無機酸ハロゲニド、特にＰＯＣｌ３(好ましくは溶媒なし)を、高温で、例えば、１００℃〜１５０℃または還流下反応させることにより製造できる。
式(VIII)の化合物は当分野で既知であり、当分野で既知の方法に従い製造できるかまたは市販されている。例えば、それは、式(IX)
Figure 2012528828
 〔式中、基および記号は式(Ｉ)の化合物について示した意味を有する(ｘは好ましくは０)。〕
の化合物と、硝酸(水性)を、５０℃〜１００℃、例えば、８５℃の好ましい温度で反応させることにより製造できる。
あるいは式(VIII)の化合物は、式(Ｘ)
Figure 2012528828
 〔式中、基および記号は式(Ｉ)の化合物について示した意味を有する。〕
の化合物と、炭酸の無水物、特に酢酸無水物を、好ましくはカルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、酢酸カリウムを、５０℃〜１５０℃、例えば、約１００−１４０℃の好ましい温度で反応させることにより合成できる。
式(Ｘ)の化合物は、例えば、式(XI)
Figure 2012528828
 の化合物を、対応する式(Ｘ)の化合物に、ニトロメタンをアルカリ金属ヒドロキシド、特に水酸化ナトリウムの存在下、約０℃〜６０℃、例えば、０℃〜ＲＴの好ましい温度で反応させ；生成物を約０℃へ冷却しながら濃ＨＣｌに添加し、式(XI)の化合物およびさらに濃ＨＣｌを添加し、さらに０℃〜ＲＴの好ましい温度で反応を進行させて対応する式(Ｘ)の化合物を得ることにより変換することにより得ることができる。
Ｙ＝Ｎである式(Ｉ)の化合物は、２工程で塩基、例えばアルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸化リチウムで溶媒、例えば湿性シクロアルキルエーテル、例えばジオキサン／水中、２０℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜６０℃の温度で処理することによりエステル基を鹸化し、式(XII)
Figure 2012528828
 〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りであり、Ｒは非置換または置換低級アルキル、例えばエチルである。〕
の化合物を得て；
反応混合物を酸、例えば鉱酸、例えば塩酸で中和し、蒸発乾固した後に得られた遊離中間体をクルチウス転位により、非プロトン性溶媒、例えば極性非プロトン性および／または極性プロトン性溶媒、例えばトルエン／Ｎ−メチルピロリドン中、塩基、例えば３級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下、６０℃〜１２０℃、例えば８０℃〜１１０℃の温度でジフェニルホスホリルアジドで処理することによるアシルアジド中間体のインサイチュ形成を経て、式(Ｉ)の化合物に変換し；イソシアナート中間体は本反応条件下で自然環化して式(Ｉ)の化合物を形成する。
式(XII)の化合物は、好ましくは式(XIII)
Figure 2012528828
 〔式中、
Ｑはハロ、特にクロロであり；
他の基は式(Ｉ)の化合物について定義した意味を有し、Ｒは非置換または置換低級アルキル、例えばエチルである。〕
の化合物と、式(VII)
Figure 2012528828
 〔式中、Ｒ１は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。〕
の化合物を、塩基、例えば３級アミン、例えば１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジンの存在下、適当な溶媒；好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルアセトアミド中、２０℃〜１２０℃の好ましい温度、反応混合物の温度、例えば、２０℃〜７０℃で反応させることにより製造する。
式(XIII)の化合物は、好ましくは式(XIV)
Figure 2012528828
 〔式中、基は式(Ｉ)の化合物について定義した意味を有し、Ｒは非置換または置換低級アルキル、例えばエチルである。〕
の化合物と、無機酸ハロゲニド、特にＰＯＣｌ３(好ましくは溶媒無し)を、高温、例えば、１００℃〜１５０℃または還流下に反応させることにより製造する。
式(XIV)の化合物は、好ましくは式(XV)
Figure 2012528828
 〔式中、基は式(Ｉ)の化合物について定義した意味を有する。〕
の化合物と、式(XVI)
Figure 2012528828
 〔式中、ＲおよびＲ’は独立して非置換または置換アルキルから選択され、例えば両方ともエチルである。〕
の化合物を、１５０℃〜３００℃、例えば２２０℃〜２５０℃での反応を可能にする、溶媒および加圧条件下、例えば封管中のキシレン中で反応させることにより製造する。
式(XV)の化合物は当分野で既知であり、式(XVII)
Figure 2012528828
 〔式中、基は式(Ｉ)の化合物について定義した意味を有する。〕
の化合物と、式(XVI)の化合物を、適当な触媒、例えば、骨格ベースの触媒、例えばＲａｎｅｙ−Ｎｉの存在下、水素と、適当な溶媒、例えば、アルコールおよびまたはシクロアルキルエーテル、例えばメタノールおよび／またはテトラヒドロフラン中；例えば０℃〜５０℃、例えば、ＲＴの好ましい温度で反応させることにより製造できる。
式(XVII)の化合物は当分野で既知であり、式(XVIII)
Figure 2012528828
 の化合物と、式III
Figure 2012528828
 のボロン酸または、例えば式IIIａ
Figure 2012528828
 のボロネートエステル
〔式中、Ｒ３は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。〕
を、適当な溶媒中、塩基および触媒の存在下で反応させることにより製造できる。
他の出発物質は当分野で既知であり、当分野で既知の方法により、例えば、上述の方法および実施例に記載する方法に準じて製造で、または市販されている。
本発明はまた新規出発物質および／または中間体およびそれらの製造方法に関する。使用する出発物質および選択する反応条件は、好ましくは、好ましいと記載する化合物が得られるようなものである。
他の出発物質は当分野で既知であり、当分野で既知の方法により、例えば、上におよび実施例に記載する方法に準じて製造できおよび／または市販されている。
本発明はまた新規出発物質および／または中間体およびその製造方法に関する。使用する出発物質および選択する反応条件は、好ましくは好ましいと記載する化合物が得られるようなものである。
少なくとも１個の塩形成基を有する式(Ｉ)の化合物の塩類はそれ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する式(Ｉ)の化合物の塩類は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩類、例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩；有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩；対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量またはわずかに過剰な量の塩形成剤を好ましくは使用する。式(Ｉ)の化合物の酸付加塩類は慣用法で、例えば、本化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得る。酸および塩基性塩形成基、例えば、遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む式(Ｉ)の化合物の分子内塩類は、例えば、塩類、例えば酸付加塩類を、例えば、弱塩基で等電点まで中和することにより、またはイオン交換体で処理することにより形成され得る。
塩類は慣用法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩類は、例えば、適当な酸類での処理により変換でき；そして酸付加塩類は、例えば、適当な塩基性試薬での処理により変換できる。
本発明に従い得られる異性体混合物は、それ自体既知の方法で個々の異性体に分離できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶および／またはクロマトグラフィー分離、例えば、シリカゲルまたは、例えば、逆相カラムでの中速液体クロマトグラフィーにより分離できる；そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成剤と塩を形成させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶、または光学活性カラム材のクロマトグラフィーによる手段により分離することにより分離できる。
中間体および最終生成物は標準法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、再結晶などを使用して後処理および／または精製できる。
付加的工程
所望により行う付加的工程において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は保護されていない形態で存在してよく、または、例えば、１個以上の保護基で保護されていてよい。保護基を、既知の方法の一つに従いその後完全にまたは一部除去する。
保護基、およびその導入および除去方法は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, NY (1973);Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1974);およびTheodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, NY (1981)に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に、すなわち、望ましくない二次反応の発生なしに、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、あるいは生理学的条件下で除去できることである。
式(Ｉ)の最終生成物は、しかしながら、他の式(Ｉ)の最終生成物の製造のための出発物質において保護基としてもまた使用できる置換基も含み得る。それ故に、本明細書の文脈で、特定の所望の式(Ｉ)の最終生成物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを、文脈から他の解釈が必要でない限り“保護基”と呼ぶ。
一般的方法条件
以下は一般に先に記載した方法および後に記載する全ての方法に適用されるが、ここに具体的に記載する反応条件が好ましい：
全ての上記工程はそれ自他基既知の反応条件下、好ましくは具体的に記載の条件下、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する反応材に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下、または慣習的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の、例えばカチオン交換体の存在下または非存在下；反応および／または反応体の性質によって、常温または高温で、例えば、約−１００℃〜約１９０℃；好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば、−８０℃〜−６０℃、ＲＴ、−２０℃〜４０℃の範囲の温度で、または還流温度で；大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気中、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下行う。
反応の全段階で、形成される異性体混合物を個々の異性体、例えば、ジアステレオ異性体またはエナンチオ異性体に；または任意の所望の異性体混合物、例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体混合物に、例えば、“付加的工程”の下に記載した方法に従い分離できる。
任意の特定の反応に適当な溶媒を選択し得る溶媒は、特に方法の記載においてことわらない限り、具体的に記載のもの、例えば、水；エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば、酢酸エチル；エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えば、ジエチルエーテル；または環状エーテル類、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン；液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン；アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール；ニトリル類、例えばアセトニトリル；ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム；酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド；塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えば、ピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン；カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物；環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン；またはこれらの溶媒の混合物、例えば、水性溶液を含み得る。かかる溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
本化合物は、その塩類を含み、水和物の形でも得られる可能性があり、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。種々の結晶形が存在し得る。
本発明は、製造法の任意の工程で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下形成させるかまたは誘導体、例えば、保護された形態または塩の形態で使用するか、または本発明の方法により得られる化合物を本方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形態にも関する。本発明の方法において、出発物質は好ましくは特に価値があると最初に記載した新規式(Ｉ)の化合物をもたらすように使用する。実施例に記載する反応条件に準ずるものが特に好ましい。
医薬組成物
本発明は、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物、その治療(本発明の広い面においてまたは予防)処置における使用または脂質またはタンパク質キナーゼ依存性疾患、特に上に記載した好ましい疾患の処置方法、該使用のための化合物および、特に該使用のための医薬製剤の製造にも関する。
本発明は、またインビボで式(Ｉ)の化合物自体に変換する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグにも関する。それ故に、式(Ｉ)の化合物に関する記載は、適当であり好都合である限り、対応する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグも係ると理解すべきである。薬理学的に許容される本発明の化合物を、例えば、有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、相当量の１種以上の無機または有機、固体または液体、薬学的に許容される担体と含む医薬組成物の製造に使用し得る。
本発明は、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置または本発明の広い面において、予防(＝防御)のために温血動物、特にヒト(または温血動物、特にヒト由来の細胞または細胞株、例えば、リンパ球)に投与するのに適当である、該阻害に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、特に少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的有効成分を、単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(特にヒト)への経腸、例えば経鼻；直腸または経口；非経腸、例えば筋肉内または静脈内；または局所、例えば皮膚投与のためのものである。有効成分の投与量は温血動物種、体重、粘性および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置する疾患および投与方法による。
本発明はまた、脂質またはタンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患の処置方法であって、(上述の疾患に対して)予防的または特に治療的有効量の本発明の式(Ｉ)の化合物を、上述の疾患のために、かかる処置を必要とする特に温血動物、例えば、ヒトに投与することを含む、方法にも関する。
体重約７０kgの温血動物、例えば、ヒトに投与する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、好ましくは約３mg〜約１０ｇ、より好ましくは約１０mg〜約１.５ｇ、最も好ましくは約１００mg〜約１０００mg／ヒト／日であり、好ましくは例えば同じサイズであってよい１〜３回分の用量に分ける。通常、小児は成体量の半量を投与される。
医薬組成物は約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形態、例えばアンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形であってよい。
本発明の医薬組成物はそれ自体既知の方法で、例えば、通常の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣掛け工程により製造する。
有効成分の溶液、およびまた懸濁液、および特に等張水性溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば、有効成分を単独でまたは担体、例えば、マンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、かかる溶液または懸濁液を使用前に調製することが可能である。医薬組成物を滅菌してよく、添加剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液を含んでよく；そしてそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解または凍結乾燥により製造する。該溶液または懸濁液は増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含んでよい。
油中懸濁液は油成分として注射目的に慣用の植物油、合成油または半合成油を含む。特に、所望によりさらなる抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを伴い、酸成分として８−２２個の炭素原子、特に１２−２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えば、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸類、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステル類をそのようなものが挙げられる。これらの脂肪酸エステル類のアルコール成分は最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えば、モノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノール；またはそれらの異性体であるが、特にグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステル類の例として、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソパルミチン酸プロピル、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(Ｃ８−Ｃ１２鎖長の飽和脂肪酸類のトリグリセリド、Huels AG, Germany)、特に植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびより具体的に落花生油が挙げられる。
注射組成物は慣用法で滅菌条件下製造する。同様のことが、組成物のアンプルまたはバイアルへの充填および容器の密閉にも適用される。
経口投与用医薬組成物は、有効成分と固体担体を合わせ、所望により得られた混合物を造粒し、該混合物を、所望によりまたは必要に応じて、適当な添加剤の添加後、錠剤、糖衣錠核またはカプセルに加工することにより得ることができる。有効成分を、定量で拡散または放出できる可塑性担体に包含させることも可能である。
適当な担体は特に増量剤、例えば糖類、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール；セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム類、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム；および結合剤、例えば、コーン、小麦、コメまたはジャガイモデンプンを使用する、例えばデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；および／または、所望により、崩壊剤、例えば上記デンプン類；および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。添加剤は特に流動性調節剤および滑剤、例えば、珪酸、タルク、ステアリン酸またはその塩類、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム；および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠核は、適当な、場合により腸溶性のコーティングが施され、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃糖溶液；または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングの調製のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。カプセルはゼラチン製の乾燥充填カプセルおよびゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る軟密閉カプセルである。乾燥充填カプセルは有効成分を、例えば、増量剤、例えばラクトース；結合剤、例えばデンプン類；および／または流動性増進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム；および所望により安定化剤との顆粒の形で含み得る。軟カプセルにおいて、有効成分は好ましくは適当な油性添加剤、例えば脂肪油類、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール類に懸濁されており、安定化剤および／または抗細菌剤を添加することも可能である。色素または着色料を、例えば、同定目的でまたは有効成分の異なる量を示すために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加してよい。
局所投与用医薬組成物は、有効成分と有効成分を溶解または分散するための液体担体(例えば水性液体担体)とを、さらに例えば溶液、ローション、クリーム、ゲルまたは軟膏を提供するための、場合により存在する製剤成分、例えば溶媒／可溶化剤、ゲル化剤、油類、安定化剤、緩衝液および防腐剤と合わせることにより得ることができる。局所投与用医薬組成物は、例えば、経皮投与用に適用され得る。局所投与用医薬組成物は約０.１％〜約２％の有効成分を含み、有効成分は特に式(Ｉ)の化合物、特に、本明細書の個々の実施例に記載されている化合物である。
本発明の化合物は有機溶媒に特に高い溶解性を示す。それ故に、本発明の化合物は特に、例えば哺乳動物、例えばヒトへの、例えば該哺乳動物の皮膚への局所投与に有用である。本化合物は、故に、局所投与に適する組成物への製剤に有用である。高い溶解性を示す化合物は、故に、低い溶解性を有する化合物よりも局所投与のために利益を提供する。
ある種の化合物の溶解性を有機溶媒ＰＥＧ４００、プロピレングリコールおよびエタノールで測定した。結果を以下の表に示し、ある種の化合物の高い溶解性を示し、これらの化合が局所投与用組成物への製剤に特に適することを証明する。
Figure 2012528828
組合せ
式(Ｉ)の化合物は互いに組み合わせて、または他の治療剤、特に他の抗増殖剤と組み合わせて使用してもよい。かかる抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的する／減少する化合物およびさらに抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート類；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用する薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド(TEMODAL(登録商標))；およびロイコボリンを含むが、これらに限定されない。
用語“アロマターゼ阻害剤”は、ここで使用するとき、エストロゲン産生、すなわち、それぞれ基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン；および特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINの下に、例えば市販されている形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONの下に、例えば市販されている形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAの下に、例えば市販されている形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXの下に、例えば市販されている形で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARの下に、例えば市販されている形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENの下に、例えば市販されている形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳癌の処置に特に有用である。
用語“抗エストロゲン”は、ここで使用するとき、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXの下に、例えば市販されている形で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、商品名EVISTAの下に、例えば市販されている形で投与できる。フルベストラントは米国特許４,６５９,５１６の下に製剤でき、またはそれは、例えば、商品名FASLODEXの下に、例えば市販されている形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳癌の処置に特に有用である。
用語“抗アンドロゲン”は、ここで使用するとき、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる任意の物質に関し、例えば、米国特許４,６３６,５０５に記載の通りに製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されない。
用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、ここで使用するとき、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは米国特許４,１００,２７４に記載され、例えば、商品名ZOLADEXの下に、例えば市販されている形で投与できる。アバレリクスは、例えば、米国特許５,８４３,９０１に記載の通り製剤できる。
用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、ここで使用するとき、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARの下に、例えば市販されている形で投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINの下に、例えば市販されている形で投与できる。
用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、ここで使用するとき、アントラサイクリン類、例えばリポソーム製剤、例えば、CAELYXを含むドキソルビシン；ダウノルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ネモルビシン(nemorubicin)；アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン；およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSの下に、例えば市販されている形で投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLの下に、例えば市販されている形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に、例えば市販されている形で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINの下に、例えば市販されている形で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSの下に、例えば市販されている形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONの下に、例えば市販されている形で投与できる。
用語“微小管活性剤は微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合化阻害剤を含み、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特にビンブラスチンスルフェート；ビンクリスチン、特にビンクリスチンスルフェートおよびビノレルビン；ディスコデルモライド類；コルヒチン(cochicine)；およびエポチロン類およびその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むがこれらに限定されない。パクリタキセルは、例えば市販されている形態、例えば例えば、タキソールで投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールの下に、例えば市販されている形で投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、商品名VINBLASTIN R.Pの下に、例えば市販されている形で投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、商品名FARMISTINの下に、例えば市販されている形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許５,０１０,０９９に記載の通り得ることができる。また補愚案されるのは、ＷＯ９８／１０１２１、米国特許６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載されているエポチロン誘導体である。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
用語“アルキル化剤”は、ここで使用するとき、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(ＢＣＮＵまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINの下に、例えば市販されている形で投与できる。イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANの下に、例えば市販されている形で投与できる。
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、ＷＯ０２／２２５７７に開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩類を含む。それはさらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサートおよびエダトレキサート；および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAの下に、例えば市販されている形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARの下に、例えば市販されている形で投与できる。また包含されるのはモノクローナル抗体トラスツマブであり、それは、例えば、商品名のHERCEPTIN下に、例えば市販されている形で投与できる。
用語“プラチン化合物”は、ここで使用するとき、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATの下に、例えば市販されている形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINの下に、例えば市販されている形で投与できる。
用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性；またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的する／減少する化合物；またはさらに抗血管形成化合物”は、ここで使用するとき、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111；
ｂ)線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、特にＩＧＦ−ＩＲ受容体を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示されている化合物；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリー；の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物
ｆ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；
ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；
ｈ)Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ類−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｉ)ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物、例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ParkeDavisのPD180970、AG957、NSC 680410またはPD173955；
ｊ)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼ類のＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼファミリー、またはＰＩ(３)−キナーゼ関連キナーゼファミリー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、特に米国特許５,０９３,３３０に開示されたスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えば、UCN-01；サフィンゴール；BAY 43-9006；ブリオスタチン１；ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示のもの；FTIs；PD184352；またはQAN697(Ｐ１３Ｋ阻害剤)；
ｋ)タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えばタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物はイマチニブメシレート(ＧＬＥＥＶＥＣ)またはチロホスチンを含む。チロホスチンは好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル群またはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリンクラスの化合物から選択される、より具体的にチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ ９９、チロホスチンＡＧ ２１３、チロホスチンＡＧ １７４８、チロホスチンＡＧ ４９０、チロホスチンＢ４４、チロホスチンＢ４４ (＋) エナンチオ異性体、チロホスチンＡＧ ５５５、ＡＧ ４９４、チロホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン(４−｛[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチンから選択される化合物；および
ｌ)受容体チロシンキナーゼ類の上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質類または抗体であり、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば、実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９；ＷＯ９９／０３８５４；ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＥＰ０７８７７２２；ＥＰ０８３７０６３；米国特許５,７４７,４９８；ＷＯ９８／１０７６７；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／４９６８８；ＷＯ９７／３８９８３および特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えば、CP 358774として既知の化合物)；ＷＯ９６／３３９８０(例えば、化合物ZD 1839)；およびＷＯ９５／０３２８３に一般的におよび具体的に開示の化合物、タンパク質類またはモノクローナル抗体、例えば、化合物ZM105180、例えば、トラスツマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはＥ7.6.3；およびＷＯ０３／０１３５４１に開示の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体
を含むが、これらに限定されない。
さらなる抗血管形成化合物は、その活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係の他の機序を有する化合物、例えば、サリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α− γ−またはδ−トコフェロールまたはα− γ−またはδ−トコトリエノールである。
用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、ここで示由生するとき、を含むが、これらに限定例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸またはルミラコキシブされない。
用語“ビスホスホネート類”は、ここで使用するとき、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELの下に、例えば市販されている形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSの下に、例えば市販されている形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDの下に、例えば市販されている形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIAＴＭの下に、例えば市販されている形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXの下に、例えば市販されている形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATの下に、例えば市販されている形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELの下に、例えば市販されている形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAの下に、例えば市販されている形で投与できる。
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanＴＭ)、CCI-779およびABT578を意味する。
用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ここで使用するとき、硫酸ヘパリン分解を標的し、減少しまたは阻害する化合物を意味する。用語は、を含むが、これらに限定されないＰＩ−８８。
用語“生物学的応答修飾剤”は、ここで使用するとき、リンホカインまたはインターフェロン類、例えば、インターフェロンγを意味する。
例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓのような“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”なる用語は、ここで使用するとき、Ｒａｓの発癌性活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えば、“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えば、L-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)を意味する。
用語“テロメラーゼ阻害剤”は、ここで使用するとき、テロメラーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、ここで使用するとき、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
用語“プロテアソーム阻害剤”は、ここで使用するとき、プロテアソームの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、例えば、PS-341およびMLN 341を意味する。
用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または“ＭＭＰ阻害剤”は、ここで使用するとき、コラーゲンペプチド摸倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能アナログマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用される薬剤”は、ここで使用するとき、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ標的し、減少しまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質類または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ここで使用するとき、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；プロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的し、減少しまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質類または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
用語“抗増殖性抗体”は、ここで使用するとき、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成された多特性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物は標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬに使用される治療ジアと組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて使用できる。
コード番号、一般名または商品名により同定されてる活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えば、Patents International、例えば、IMS World Publicationsから取り得る。
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、文献に、例えば上で引用した文献に記載の通り製造および投与できる。
式(Ｉ)の化合物はまた既知の治療法、例えば、ホルモン剤投与または特に放射線と組み合わせて遊離に使用し得る。
式(Ｉ)の化合物は特に放射線増感剤として、特に放射線療法に低い感受性を示す腫瘍の処置に有用である。
“組合せ”により、一つの投与単位形態の固定された組合せ、または、式(Ｉ)の化合物および組合せ相手を独立して同時にまたは別々に特に組合せ相手が協調的な、例えば、相乗効果を示す間隔内で投与してよい組合せ投与のためのパーツキットまたはこれらの任意の組合せで投与することを意味する。用語“共投与”または“組合せ投与”またはここで使用する類似用語は、選択した組合せ相手のそれを必要とする位置対象(例えば患者)への投与を包含することを意図し、複数薬剤を必ずしも同一投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを包含することを意図する。用語“組合せ医薬”は、ここで使用するとき、１種を超える有効成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、複数成分の固定されたおよび固定されていない組合せを含む。用語“固定された組合せ”は、複数有効成分、例えば式Ｉの化合物および組合せ相手を、両方とも一患者に同時に一つの物または投与量として投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組合せ相手を、両方とも一患者に別々の物として同時に、一緒にまたは逐次に具体的時間制限なく投与することを意味し、ここで、かかる投与は患者体内での２化合物の治療有効レベルを提供する。後者はカクテル療法、例えば３種を超える成分の投与にも適用される。
以下の実施例は単に説明的であり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意味しない。
次に記載する実施例は範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する：
温度は摂氏で測定する。特にことわらない限り、反応はｒｔで行う。以下のＨＰＬＣ／ＭＳおよびＭＳ法を中間体および例示化合物の製造に使用する：
ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ
Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ １０００：１およびＢ＝アセトニトリル／ＴＦＡ １０００：１の間のＨＰＬＣ直線勾配
Ｇｒａｄ １：２−１００％Ｂを４.５分間および１分間、１００％Ｂ；カラム: Chromolith Performance 100 mm x 4.5 mm (Merck, Darmstadt, Germany)；流速２ml／分。２１５nMで検出。
ＬＣ−ＭＳ方法：
方法Ｂ
システム：Agilent 1100 Series with Waters Micromass ZQ
カラム：XBridge C18, 3 x 30 mm, 2.5 micron
流速：１.４−２.４mL／分
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ、５％アセトニトリルおよび０.８％ＨＣＯＯＨ含有
溶離剤Ｂ：アセトニトリル、０.６％ＨＣＯＯＨ含有
勾配：０−２.４分：１０％〜９５％のＢ
ここに記載する実施例において、次の略語を使用する：
Figure 2012528828
中間体Ａ：８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 ＮａＯＨ(０.５６８ｇ、１４.１９mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(０.２２９ｇ、０.７１０mmol)を８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程Ａ.１、３.１０ｇ、７.１００mmol)のＤＣＭ(１０８ml)およびＨ２Ｏ(５４ml)中の混合物に添加し、ｒｔで５分間撹拌した。ヨードメタン(１.５２ml、２４.１mmol)を添加し、混合物を１４時間、ｒｔで撹拌した。ヨードメタン(０.４ml、６.３５mmol)を添加し、ＲＭをｒｔで２３.５時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ(２×)で抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０％−４.５％)で精製して、表題化合物を帯褐色固体として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３７分(方法Ａ)；M+H = 374 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
工程Ａ.１：８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 ６−ブロモ−Ｎ＊４＊−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノリン−３,４−ジアミン(工程Ａ.２、３.１５ｇ、８.１５mmol)およびＴＥＡ(１.３６ml、９.７９mmol)のＤＣＭ(６５ml) 溶液にアルゴン下、氷浴で冷却後、トリクロロメチルクロロホルメート(１.０８ml、８.９７mmol)のＤＣＭ(６５ml)溶液を添加した。混合物を２５分間、０℃で撹拌した。ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３(３００ml)および１０Ｍ水性ＮａＯＨ(４ml)でクエンチし、よく撹拌した。相を分離し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を帯褐色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ ２.２９分(方法Ａ)；M+H = 360; M-H = 358 MS-ES)
工程Ａ.２：６−ブロモ−Ｎ＊４＊−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノリン−３,４−ジアミン
Figure 2012528828
 (６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−アミン(工程Ａ.３、３.６７ｇ、９.７３mmol)をＭｅＯＨ／ＴＨＦ １：１(１２０ml)中、１.１バールＨ２下、触媒としてのＲａｎｅｙニッケル(１.５０ｇ)存在下、５時間、ｒｔで振盪した。ＲＭをセライトで濾過し、触媒をＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、溶液を蒸発乾固して、表題化合物を赤色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ ２.４４分(方法Ａ)；M+H = 334; M-H = 332 MS-ES)
工程Ａ.３：(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−アミン
Figure 2012528828
 ６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(工程Ａ.４、３.０ｇ、２０.４３mmol)および４−アミノ−１,３−ジメチル(dimetyl)ピラゾール・ＨＣｌ(ChemCollect, Remscheid, Germany、１.８５ｇ、１２.５３mmol)のＤＭＡ(４５ml)中の混合物に１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン(６.６７ml、３６.５mmol)を添加した。ＲＭを５０℃で４.５時間撹拌した。ＲＭをｒｔに冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。懸濁液を濾過し、固体ケーキをＨ２Ｏで洗浄し、真空下乾燥させ、ＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をオレンジ色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ ２.５５分(方法Ａ)；M+H = 362; M-H = 360 MS-ES)
工程Ａ.４：６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン
Figure 2012528828
 ６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−オール(Fluorochem Ltd., Derbyshire, UK、１０ｇ、３７.２mmol)にＰＯＣｌ３(７０ml)を添加した。ＲＭを１２０℃で１７時間撹拌した。ＲＭを氷浴で冷却し、氷水にゆっくり滴下した。沈殿を濾過し、冷水で洗浄した。残留物をＤＣＭに溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物をベージュ色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ ３.６４分(方法Ａ))
以下の中間体を、中間体Ａについて記載するに準じて４−アミノ−１,３−ジメチル(dimetyl)ピラゾール・ＨＣｌの代わりに、種々のアミノピラゾール出発物質を使用して合成した：
５−アミノ−１−エチルピラゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland；Ｂ)
５−アミノ−１,３−ジメチルピラゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland；Ｃ)
５−アミノ−１−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール(Art-Chem, Akos, Steinen, Germany；Ｄ)
５−アミノ−１−メチルピラゾール(Combi-Blocks, San Diego, USA；Ｅ)
４−アミノ−１−エチル−３−メチルピラゾール.ＨＣｌ(Art-Chem, Akos, Steinen, Germany；Ｆ)
４−アミノ−１−イソプロピル−３−メチルピラゾール.ＨＣｌ(Art-Chem, Akos, Steinen, Germany；Ｇ)
４−アミノ−１,３,５−トリメチルピラゾール(ABCR, Karlsruhe, Germany；Ｈ)
５−アミノ−１,４−ジメチルピラゾール(ChemBridge, San Diego, USA；Ｉ)
４−アミノ−１,５−ジメチルピラゾール・２ＨＣｌ(Art-Chem, Akos, Steinen, Germany；Ｊ)
Figure 2012528828
Figure 2012528828
Figure 2012528828
工程Ｋ.１：３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
Figure 2012528828
 ３−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(工程Ｋ.２、１.０ｇ、６.１９mmol)をＭｅＯＨ／ＴＨＦ １：１(６２ml)中、１.１バールＨ２下、触媒としてのＲａｎｅｙニッケル(０.３５ｇ)存在下、２４時間、ｒｔで振盪した。ＲＭをセライトで濾過し、触媒を数回ＭｅＯＨ／ＴＨＦで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、表題化合物を青色油状物として得た(ＨＰＬＣｔＲ ０.８９分(方法Ａ)；M+H = 132 MS-ES)
工程Ｋ.２：３−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2012528828
 氷浴で冷やした３−クロロ−１−メチルピラゾール(Maybridge, Basel, Switzerland、９５３mg、８.１８mmol)の濃硫酸(１.４ml)溶液に、３０分間かけて発煙硝酸(１.１９mL、２８.６mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、氷／水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 162 MS-ES)
工程Ｌ.１：２−(４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(３−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル)−アセトアミド(工程Ｌ.２)を使用して工程Ｋ.１に記載するに準じて、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣｔＲ １.０３分(方法Ａ)；M+H = 183 MS-ES)。
工程Ｌ.２：Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(３−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル)−アセトアミド
Figure 2012528828
 ３−メチル−４−ニトロピラゾール(Apollo, Cheshire, UK、５００mg、３.９３mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液に油中５５％ＮａＨ(１９８mg、４.５４mmol)を添加し、反応混合物を３０分間、ｒｔで撹拌した。反応混合物に２−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(工程Ｌ.３、７２０mg、４.３４mmol)のＤＭＦ(３ml)溶液を添加した。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を水(２×)、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９７：２〜７５：２５；逆相シリカゲル)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮して、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ ２.０６分(方法Ａ)；M+H = 213 MS-ES)。
工程Ｌ.３：２−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 2012528828
 ブロモアセチルブロマイド(Aldrich, Buchs, Switzerland、４.５６ｇ、２２.６mmol)のジクロロメタン(９０ml)溶液にＴＨＦ中ジメチルアミンの２Ｍ溶液(Aldrich, Buchs, Switzerland、１４ml、２８mmol)およびトリエチルアミン(３.８ml、２７.３mmol)を順次添加した。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、２Ｍ 水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物帯褐色油状物として得た(ＨＰＬＣｔＲ １.６４分(方法Ａ)；M+H = 166, 168 MS-ES)。
工程Ｍ.１：２−(４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程Ｌ.１−２に記載する方法に準じて２−ブロモ−１−モルホリン−４−イル−エタノン(ChemBridge, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物をピンク色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ １.０５分(方法Ａ)；M+H = 225 MS-ES)。
工程Ｎ.１：１−(２−メトキシ−エチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程Ｋ.１に記載する方法に準じて１−(２−メトキシ−エチル)−３,５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(工程Ｎ.２)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣｔＲ １.１５分(方法Ａ)；M+H = 170 MS-ES)。
工程Ｎ.２ １−(２−メトキシ−エチル)−３,５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2012528828
 ３,５−ジメチル−４−ニトロピラゾール(Fluorochem, Derbyshire, UK、９８９mg、７.０１mmol)のＤＭＦ(４０ml)溶液に、２回に分けて油中５５％ＮａＨ(４２０mg、９.６３mmol)を添加した。反応混合物を３０分間、ｒｔで撹拌し、２−ブロモエチルメチルエーテル(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.１７ｇ、８.４２mmol)を添加し、反応混合物を２時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水(２×)および塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９５：５〜５０：５０；逆相シリカゲル)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮して、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ ２.５７分(方法Ａ)；M+H = 200 MS-ES)
工程Ｏ.１：２−(４−アミノ−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程Ｌ.１−３に記載するに準じて、３,５−ジメチル−４−ニトロピラゾール(Fluorochem, Derbyshire, UK)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣｔＲ １.１３分(方法Ａ)；M+H = 197 MS-ES)。
工程Ｐ.１：２−(４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程Ｋ１に記載する方法に準じて２−ブロモ−１−モルホリン−４−イル−エタノン(ChemBridge, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物をピンク色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ １.０５分(方法Ａ)；M+H = 225 MS-ES)。
工程Ｐ.２：Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−(３−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル)−アセトアミド
Figure 2012528828
 ３−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル−酢酸メチルエステル(ChemCollect, Remscheid, Germany、１.０ｇ、５.０２mmol)のジオキサン(４０ml)および１Ｍ 水性ＬｉＯＨ(１０ml、１０mmol)中の混合物を１時間、５０℃撹拌した。２Ｍ 水性ＨＣｌ(５ml、１０mmol)を添加し、溶液を蒸発乾固した。乾燥した残留物、ＴＰＴＵ(２.９８ｇ、１０.０４mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.６３ml、１５.０６mmol)のＤＭＡ(３０ml)溶液をアルゴン下ｒｔで５分間撹拌した。Ｎ−エチルメチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.７８ml、２０.０８mmol)を添加し、ＲＭをｒｔで２０時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×)および塩水で洗浄した。水性層をジクロロメタン(３×)で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＡに溶解し、分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９７：３〜７５：２５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、濃縮した。溶液をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を明黄色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２５分(方法Ａ)；M+H = 227, M-H = 225 MS-ES)
中間体Ｑ：８−ブロモ−１−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 中間体Ｑを中間体Ａおよび工程Ａ１〜Ａ３に準じる方法で、(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−アミンのｋわりに(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−アミン(工程Ｑ１)を使用して合成した。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５８分(方法Ａ)；M+H = 373, 375 MS-ES)
工程Ｑ１：(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−アミン
Figure 2012528828
 ６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(工程Ａ.４、１.１ｇ、３.８３mmol)および３,５−ジメチル−４−アミノイソキサゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland、４７２mg、４.２１mmol)の酢酸(１０ml)中の混合物をｒｔで４時間撹拌した。ＲＭをＨ２Ｏ(４０ml)でクエンチした。懸濁液を濾過し、固体ケーキをＨ２Ｏ(２×)で洗浄し、真空下乾燥させ、ＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をオレンジ色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ ２.９６分(方法Ａ)；M+H = 363, 365; M-H = 361, 363 MS-ES)。
実施例１.１：８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 ８−ブロモ−１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｊ、５０mg、０.１３２mmol)、３,４−ジメトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、２９mg、０.１５６mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(６mg、０.００８５mmol)のＤＭＦ(１.２ml)および１Ｍ 水性Ｋ２ＣＯ３(０.３２９ml)中の混合物を、アルゴン下１０５℃で１.５時間撹拌した。ＲＭをｒｔに冷却し、ＭｅＯＨ／ＤＭＡ＋３滴ＴＦＡで希釈し、分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９５：５〜５５：４５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６６分(方法Ａ)；M+H = 430 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 3.88-382 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.11 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、中間体Ｊの代わりに異なる中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
Figure 2012528828
実施例２.１ １−(２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｉ、４０mg、０.１０６mmol)および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、２０mg、０.１３１mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６９分(方法Ａ)；M+H = 401 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 1.82 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
実施例３.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、６０mg、０.１６１mmol)および６−エトキシピリジン−３−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、３６mg、０.２１１mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６９分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.32 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
Figure 2012528828
実施例４.１ ８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、５０mg、０.１２５mmol)および２−(ジメチルアミノ)ピリジン−５−ボロン酸水和物(Fluorochem Ltd., Derbyshire, United Kingdom、３１mg、０.１６３mmol)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.27-8.18 (m, 2H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.70-6.61(m, 1H), 4.62-4.49 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.49 (s, 6H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−(ジメチルアミノ)ピリジン−５−ボロン酸水和物および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
実施例５.１ ８−(６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および２−アゼチジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５.１.１、３９mg、０.１５０mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 426 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.96 (s, 3H))
工程５.１.１ ２−アゼチジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 ２−アゼチジン−１−イル−５−ブロモ−ピリジン(工程５.１.２、５５mg、０.２５９mmol)、ビス(ピナコラート)−ジボラン(７４mg、０.２８５mmol)、酢酸カリウム(７６mg、０.７７８mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(９mg、０.０１２mmol)のジオキサン(１.２ml)中の混合物をアルゴンをフラッシュした密閉バイアル中、９０℃で２時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し(２×)。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を粗帯褐色粘性固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.７９分(方法Ａ)；M+H = 261 MS-ES)。
工程５.１.２ ２−アゼチジン−１−イル−５−ブロモ−ピリジン
Figure 2012528828
 ５−ブロモ−２−クロロピリジン(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland、１９６mg、１.０１８mmol)、アゼチジン(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland、０.２１３ml、３.０６mmol)およびピリジン(０.１２４ml、１.５２８mmol)のＤＭＡ(２.５ml)中の混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１０分間および１７０℃で１０分間加熱した。反応は終了しなかった。再びアゼチジン(０.１０６ml)を添加し、ＲＭをマイクロ波照射下１７０℃で１時間加熱した。ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９７分(方法Ａ)；M+H = 213, 215 (Br-パターン) MS-ES. 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.12 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 6.37-6.29 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 4H), 2.34-2.24 (m, 2H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−アゼチジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例６.１ ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、５０mg、０.１２５mmol)および２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA、３８mg、０.１５３mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６８分(方法Ａ)；M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.13 (s, 6H), 1.97 (s, 3H), 1.49-1.44 (m, 6H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例７.１ １−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｃ、５０mg、０.１３５mmol)および２−メチルピリジン−５−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA、２８mg、０.１８１mmol)を使用して合成して、表題化合物を赤色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２０分(方法Ａ)；M+H = 385 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.62-8.52 (m, 1H), 8.17-8.08 (m, 1H), 8.00-7.91 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.55-2.45 (3H), 2.29 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メチルピリジン−５−ボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例８.１ ３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｅ、５８mg、０.１６３mmol)および２−トリフルオロメチルピリジン−５−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA、４０.５mg、０.２１２mmol)を使用して合成して、表題化合物を赤色固体として得た。(HPLC: tR 2.87分(方法A); M+H = 425 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.08 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 8.10-7.98 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−トリフルオロメチルピリジン−５−ボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例９ １−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｃ、５０mg、０.１３５mmol)および２−フルオロピリジン−３−ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、２５mg、０.１７９mmol)を使用して合成して、表題化合物を赤色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５７分(方法Ａ)；M+H = 389 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.07 (s, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.24 (s, 3H))
実施例１０.１ ３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｈ、３９mg、０.１００mmol)および３−ピリジンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、１５mg、０.１２２mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０８分(方法Ａ)；M+H = 385 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.70-8.64 (m, 1H), 8.60-8.55 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.92 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−ピリジンボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１１ ８−(２−フルオロ−ピリジン−４−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｅ、６５mg、０.１８１mmol)および２−フルオロピリジン−４−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA、３３mg、０.２３６mmol)を使用して合成して、表題化合物をピンク色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５５分(方法Ａ)；M+H = 375 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.08 (s, 1H), 8.35-8.26 (m, 1H), 8.22-8.13 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 3H))
実施例１２ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および３−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、３０mg、０.１２５mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１７分(方法Ａ)；M+H = 401 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.39-8.26 (m, 2H), 8.21-8.07 (m, 2H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例１３ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および３−フルオロ−２−メトキシピリジン−５−ボロン酸(Apollo Scientific, Cheshire, United Kingdom、２１mg、０.１２３mmol)を使用して合成して、表題化合物をピンク色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７０分(方法Ａ)；M+H = 419 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.18-8.05 (m, 3H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
実施例１４ ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸アミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−カルボン酸アミド(工程１４.１.１、１０６mg、０.４２７mmol)を使用して合成して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２８分(方法Ａ)；M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.73-8.67 (m, 1H), 8.22-8.04 (m, 5H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程１４.１.１ ５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−カルボン酸アミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミド(Combi-Blocks, San Diego, USA、３６０mg、１.７９１mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色粘性固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２７分(方法Ａ)；M+H = 249 MS-ES。
実施例１５.１ ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド(工程１５.１.１、４２mg、０.１６０mmol)を使用して合成して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３９分(方法Ａ)；M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.87-8.80 (m, 1H), 8.71-8.67 (m, 1H), 8.18-8.07 (m, 4H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程１５.１.１ ５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド(Combi-Blocks, San Diego, USA、２４０mg、１.１１６mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色粘性固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４６分(方法Ａ)；M+H = 263 MS-ES。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１６.１ １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ、８０mg、０.２０７mmol)および６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、３９mg、０.２５４mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０４分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 5.47 (t, 1H), 4.61-4.55 (m, 2H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.43 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−ボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１７.１ １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ、４９mg、０.１２６mmol)および２−メトキシ−５−ピリミジンボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、２５mg、０.１６２mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４７分(方法Ａ)；M+H = 416 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.76-8.68 (m, 2H), 8.23-8.16 (m, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.42 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メトキシ−５−ピリミジンボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１８ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および２−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程１８.１.１、３８mg、０.１３７mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５８分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.32-8.25 (m, 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程１８.１.１ ２−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン(工程１８.１.２、２５１mg、１.０８２mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.８８分(方法Ａ)；M+H = 280 MS-ES)
工程１８.１.２ ５−ブロモ−２−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン
Figure 2012528828
 ＮａＨ ５５％(１３３mg、３.０６mmol)のＤＭＥ(３ml)中の混合物を０℃に冷却し、２−メトキシエタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.３６２ml、４.５８mmol)を添加した。溶液をｒｔで１５分間撹拌した。その後５−ブロモ−２−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、２９４mg、１.５２８mmol)を添加し、ＲＭをマイクロ波により１５０℃で１０分間加熱した。ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、ＭＰＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜３０％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を無色油状物として得た。(ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ １.２０分(方法Ｂ)；M+H = 232, 234 (Br-パターン) MS-ES. 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.28.8.21 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.26 (s, 3H))
実施例１９ ８−[６−(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、５０mg、０.１３２mmol)および２−(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程１９.１.１、６５mg、０.１８４mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.１２分(方法Ａ)；M+H = 521 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.33-8.24 (m, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.40-7.22 (m, 5H), 7.01-6.93 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.47 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程１９.１.１ ２−(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程１８.１.１および１８.１.２に記載する方法に準じて、２−ベンジルオキシエタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５９分(方法Ａ)；M+H = 356 MS-ES)
実施例２０ ８−[６−(３−ベンジルオキシ−プロポキシ)−ピリジン−３−イル]−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、５０mg、０.１３２mmol)および２−(３−ベンジルオキシ−プロポキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程２０.１.１、６８mg、０.１８４mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.２２分(方法Ａ)；M+H = 535 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.31-8.26 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.93-6.87 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 5H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.95 (s, 3H))
工程２０.１.１ ２−(３−ベンジルオキシ−プロポキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程１８.１.１および１８.１.２に記載する方法に準じて、３−ベンジルオキシプロパノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６６分(方法Ａ)；M+H = 370 MS-ES)
実施例２１.１ ８−[６−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｅ、６５mg、０.１８１mmol)および２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−エタノール(工程２１.１.１、８２mg、０.２１８mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０８分(方法Ａ)；M+H = 416 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.85-6.73 (br, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.60-6.53 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H))
工程２１.１.１ ２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−エタノール
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、２−(５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ)−エタノール(工程２１.１.２)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得たトリフルオロ酢酸塩。(Ｍ＋Ｈ ＝ ３７９ ＭＳ−ＥＳ)
工程２１.１.２ ２−(５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ)−エタノール
Figure 2012528828
 ５−ブロモ−２−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１ｇ、５.２mmol)および２−ヒドロキシエチルアミン(１.５９ｇ、２６mmol)の３ml ＤＭＡ中の混合物をマイクロ波により１７０℃で１時間加熱した。ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３(４ｘ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜５％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.６６分(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ ＝ ２１７、２１９ (Ｂｒ−パターン) ＭＳ−ＥＳ)
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−エタノールおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例２２ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および５−(メチルスルホニル)ピリジン−３−ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２５mg、０.１２５mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３０分(方法Ａ)；M+H = 449 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.09-9.01 (m, 3H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例２３.１ ８−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、２６mg、０.１２５mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０２分(方法Ａ)；M+H = 386 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 6.54-6.46 (m, 1H), 6.20 (s, br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例２４ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および５−メチルピリジン−３−ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、１７mg、０.１２３mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０７分(方法Ａ)；M+H = 385 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.45-8.39 (m, 1H), 8.19-8.08 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例２５.１ ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および２−アミノ−３−(トリフルオロメチル)ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(工程２５.１.１、３７mg、０.１２８mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯ピンク色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４０分(方法Ａ)；M+H = 454 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.43-8.36 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 6.76 (s, br, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程２５.１.１ ５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載するに準じて、５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(工程２５.１.２、８.０４ｇ、３１.７mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.６２分(方法Ａ)；M+H = 289 MS-ES)
工程２５.１.２ ５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン。
Figure 2012528828
 ３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(Fluorochem Ltd., Derbyshire, United Kingdom、５.３７ｇ、３２.８mmol)の１００mlの乾燥ＣＨ３ＣＮ溶液に、アルゴン下Ｎ−ブロモスクシンイミド(６.４５ｇ、３６.２mmol)を４等分し、１時間かけて、０−５℃で添加した。冷却浴を外し、撹拌を３時間続けた。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物をオレンジ色油状物として得た。(M+H = 239; 241)。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
実施例２６ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリミジン−５−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)およびピリミジン−５−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA、１６mg、０.１２９mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 372 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.20 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.20-8.12 (m, 2H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例２７.１ ８−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ、４９mg、０.１２６mmol)および２−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(工程２７.１.１、４７mg、０.１６１mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.０２分(方法Ａ)；M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.95-7.84 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 4.22-3.98 (m, 6H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H) 1.45-1.25 (m, 9H))
工程２７.１.１ ２−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、４−ブロモ−１,２−ジエトキシ−ベンゼン(工程２７.１.２、５００mg、２.０４mmol)を使用して合成して、表題化合物を無色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.９４分(方法Ａ)；M+H = 293 MS-ES)。
工程２７.１.２ ４−ブロモ−１,２−ジエトキシ−ベンゼン
Figure 2012528828
 ４−ブロモカテコール(Aldrich, Buchs, Switzerland、５００mg、２.６５mmol)、炭酸カリウム(１.１ｇ、７.９４mmol)およびヨードエタン(１.０３ｇ、６.６１mmol)の１０ml ＤＭＦ中の混合物を光から保護し、１７時間、ｒｔ撹拌した。反応混合物を５０ml 飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３(４ｘ)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ペトロールエーテル／ジエチルエーテル０％〜１０％)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.７９分(方法Ａ))。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例２８.１ ８−(３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ、３９mg、０.１００mmol)および３−エトキシ−４−メトキシフェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２５.５mg、０.１３０mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.８６分(方法Ａ)；M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 3H), 4.20-4.03 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.45-1.33 (m, 6H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−４−メトキシフェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例２９.１ ８−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ、３９mg、０.１００mmol)および２−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(工程２９.１.１、３４mg、０.１２３mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.８８分(方法Ａ)；M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 3H), 4.20-4.12 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.42-1.29 (m, 6H))
工程２９.１.１ ２−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン
Figure 2012528828
 ４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、２００mg、０.８００mmol)、トリフェニルホスフィン(３１５mg、１.２００mmol)およびエタノール(０.０５６ml、０.９６０mmol)のＴＨＦ(４ml)中の混合物に、アルゴン下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(０.２５３ml、１.２０mmol)を滴下した。ＲＭをｒｔで１７.５時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、ＭＰＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜３０％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.５８分(方法Ａ)；M+H = 279 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例３０.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、３９mg、０.１０５mmol)および２−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(工程３０.１.１、３９mg、０.１２６mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７１分(方法Ａ)；M+H = 474 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.15-8.02 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 6H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程３０.１.１ ２−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程２９.１.１に記載するに準じて、２−メトキシエタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を無色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.４２分(方法Ａ)；M+H = 309 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例３１ ８−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｈ、３９mg、０.１００mmol)および４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、３０mg、０.１２０mmol)を使用して合成して、表題化合物を僅かに黄色の泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５０分(方法Ａ)；M+H = 430 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.23 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例３２.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−ヒドロキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、３９mg、０.１０５mmol)および３−ヒドロキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、１７mg、０.１２３mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４６分(方法Ａ)；M+H = 386 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.58 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 2H), 6.82-6.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−ヒドロキシフェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例３３ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２１mg、０.１３２mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５８分(方法Ａ)；M+H = 404 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 10.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 6.75-6.64 (m, 2H), 6.63-6.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例３４ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および３−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２７mg、０.１３２mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.８３分(方法Ａ)；M+H = 454 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 10.38 (s, br, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
実施例３５ ８−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−４−ボロン酸(Apollo, Cheshire, United Kingdom、２６mg、０.１３０mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.９５分(方法Ａ)；M+H = 450 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.441-7.38 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例３６ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、３９mg、０.１０５mmol)および７−ａｚａインドール−５−ボロン酸ピナコールエステル(ABCR, Karlsruhe, Germany、３１mg、０.１２７mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３５分(方法Ａ)；M+H = 410 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.75 (s, br, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.38-8.28 (m, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 8.13-8.03 (m, 2H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 6.55-6.47(m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例３７.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−フェニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)およびフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、１６.５mg、０.１３５mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７０分(方法Ａ)；M+H = 370 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 4H), 7.42-7.34 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、フェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例３８ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、３９mg、０.１０５mmol)および３−キノリンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、２２mg、０.１２７mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４０分(方法Ａ)；M+H = 421 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.03-8.96 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.21-7.99 (m, 5H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
実施例３９ ３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)およびメチル−３−ホウ素ｏベンゼンスルホンアミド(Combi-Blocks, San Diego, USA、２８mg、０.１２８mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４７分(方法Ａ); M+H = 463 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.83-7.70 (m, 4H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例４０ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−メタンスルホニル−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および(３−メチルスルホニルフェニル) ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２６mg、０.１２７mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４５分(方法Ａ)；M+H = 448 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.19-8.11 (m, 2H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.33-3.30 (3H), 1.94 (s, 3H))
実施例４１ ４−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および(３−メチルスルホニルフェニル) ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、２１mg、０.１３０mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 413 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.47-7.39 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例４２ ８−(６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および６−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル(ABCR, Karlsruhe, Germany、３６mg、０.１３１mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.８８分(方法Ａ)；M+H = 441 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.29-8.23 (m, 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.31-1.17 (m, 1H), 0.62-0.48 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 2H))
実施例４３.１ ４−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４８mg、０.１２９mmol)および４−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、２７mg、０.１５３mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４０分(方法Ａ)；M+H = 427 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.61-7.53 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.79 (d, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、４−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例４４ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および３−(ピロリジニルスルホニル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、３３mg、０.１２９mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７８分(方法Ａ)；M+H = 503 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.70-1.63 (m, 4H))
実施例４５.１ ８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および３−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Apollo Scientific, Cheshire, United Kingdom、２９mg、０.１３２mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９９分(方法Ａ)；M+H = 386 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.45 (s, br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例４６ ３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)およびベンズアミド−３−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、２１mg、０.１２９mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３４分(方法Ａ)；M+H = 413 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
実施例４７ Ｎ−{３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および３−(メタンスルホニルアミノ)フェニルボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、２８mg、０.１２６mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４６分(方法Ａ)；M+H = 463 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.88 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
実施例４８ ４−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２５mg、０.１２６mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５１分(方法Ａ)；M+H = 441 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例４９ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(Combi-Blocks, San Diego, USA、３５mg、０.１２８mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４０分(方法Ａ)；M+H = 425 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 10.52 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.93 (s, 3H))
実施例５０ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および１−メチルインドリン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Maybridge, Basel, Switzerland、３４mg、０.１２７mmol)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５２分(方法Ａ)；M+H = 425 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.87 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.14-7.13 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例５１.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２４mg、０.１２６mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７９分(方法Ａ)；M+H = 436 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.60-8.56 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 6.59-6.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
実施例５２ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−エトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および２−エトキシピリミジン−５−ボロン酸(Synthonix, Wake Forest, USA、２２mg、０.１３０mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５１分(方法Ａ)；M+H = 416 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.73-8.67 (m, 2H), 8.16-8.09 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 4.39 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.35 (t, 3H))
実施例５３.１ ３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２０mg、０.１２８mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６６分(方法Ａ)；M+H = 477 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 8.01-7.90 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 1.96 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド)フェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例５４.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および５−(メトキシメチル)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル(PepTeck, Burlington, USA、３２mg、０.１２８mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０８分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.70-8.67 (m, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 8.19-8.13 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(メトキシメチル)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例５５ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−プロポキシ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−プロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５５.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.８７分(方法Ａ)；M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 2H), 0.98 (t, 3H))
工程５５.１.１ ２−プロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−プロポキシピリジン(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.００分(方法Ａ)；M+H = 264 MS-ES)。
実施例５６.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５６.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２８分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.34-8.24 (m, 2H), 8.16-8.08 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.40 (t, 3H))
工程５６.１.１ ３−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、３−ブロモ−５−エトキシピリジン(SynChem, Des Plaines, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４５分(方法Ａ)；M+H = 250 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例５７ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−エトキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および３−エトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、２１.４mg、０.１２９mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.８４分(方法Ａ)；M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.12-6.92 (m, 3H), 4.09 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.37 (t, 3H))
実施例５８.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３０分(方法Ａ)；M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.33 (d, 6H))
工程５８.１.１ ３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン(工程５８.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色粘性固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１２分(方法Ａ)；M+H = 264 MS-ES)。
工程５８.１.２ ３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程２９.１.１に記載する方法に準じて、３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)およびイソプロパノール(Merck, Dietikon, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を無色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.９２分(方法Ａ)；M+H = 216, 218 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５８.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例５９.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５９.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１７分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.35-8.27 (m, 2H), 8.18-8.08 (m, 2H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程５９.１.１ ３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、３−ブロモ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン(工程５９.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１０分(方法Ａ))。
工程５９.１.２ ３−ブロモ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン
Figure 2012528828
 ３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、６１１mg、３.５１mmol)、炭酸カリウム(９７１mg、７.０２mmol)および２−ブロモエチルメチルエーテル(５３７mg、３.８６mmol)の３０ml ＤＭＦ中の混合物を１４時間、ｒｔで撹拌および２時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を塩水(３×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ０％〜３％)で精製して、表題化合物を油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３８分(方法Ａ)；M+H = 232, 234 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５９.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例６０.１ ８−(５−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−シクロブトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程６０.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４３分(方法Ａ)；M+H = 441 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 4.84 (qt, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.88-1.66 (m, 2H))
工程６０.１.１ ３−シクロブトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５８.１.１−２に記載する方法に準じて、シクロブタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２５分(方法Ａ)；M+H = 276 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−シクロブトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程６０.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例６１ ８−(５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−シクロブトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程６０.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３９分(方法Ａ)；M+H = 441 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99-8.98 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.32-1.23 (m, 1H), 0.65-0.59 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 2H))
工程６１.１.１ ３−シクロプロピルメトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５８.１.１−２に記載する方法に準じて、シクロプロピルメタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２５分(方法Ａ)；M+H = 276 MS-ES)。
実施例６２ Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−[２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド(工程６２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５２分(方法Ａ)；M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.40-8.31 (m, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 8.03-7.90 (m, 1H), 7.86-7.71 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.74 (s, 3H))
工程６２.１.１ Ｎ−[２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、Ｎ−(５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド(工程６２.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９９分(方法Ａ)；M+H = 307 MS-ES)。
工程６２.１.２ Ｎ−(５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
 Ｎ−(５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド(工程６２.１.３、１００mg、０.４０８mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液に、油中５５％ＮａＨ(１９.６mg、０.４５mmol)を添加した。反応混合物を１０分間、ｒｔで撹拌し、ＭｅＩ(０.０３１ml、０.４９mmol)を添加した。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を塩水(３×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７５分(方法Ａ)；M+H = 259, 261 MS-ES)。
工程６２.１.３ Ｎ−(５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド
Figure 2012528828
 ５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン(工程６３.１.４、４５０mg、１.９３mmol)および二塩化スズ(１.４６５mg、７.７２mmol)のＥｔＯＡｃ(３０ml)懸濁液を３時間還流した。反応混合物を蒸発乾固し、冷３Ｍ 水性ＮａＯＨ(５０ml)およびＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)でクエンチし、３時間、ｒｔで撹拌した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を３０ml 飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、ＭＰＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０％〜４％)で精製して、蒸発後表題化合物を灰白色固体として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７２分(方法Ａ)；M+H = 245, 247 MS-ES)。
工程６２.１.４ ５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン
Figure 2012528828
 バイアルに１mlのＭｅＯＨおよび５０.８mg(２.２１mmol)のＮａ入れる。金属溶解後、溶液を５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン(Matrix, Columbia, USA、５００mg、２.１１mmol)のＭｅＯＨ(２ml)懸濁液に添加する。反応混合物１時間、０℃および１５時間、ｒｔで撹拌し、濃縮し、水でクエンチする。沈殿を濾過し、水(２×)で洗浄し、真空下乾燥させて、表題化合物を薄黄色固体として得る(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.０６分(方法Ａ)。
実施例６３ Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−エトキシ−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−[２−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド(工程６３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６４分(方法Ａ)；M+H = 486 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.40-8.28 (m, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 8.04-7.91 (m, 1H), 7.85-7.69 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 1H), 4.52-4.33 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.32 (t, 3H))
工程６３.１.１ Ｎ−[２−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程６２.１.１−４に記載する方法に準じて、エタノールおよびナトリウムエタノラート溶液を溶媒としてを使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 3217 MS-ES)。
実施例６４ Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ピリジン−３−イル}−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−[２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アセトアミド(工程６４.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５１分(方法Ａ)；M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.52 (s, br, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.50-8.41 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
工程６４.１.１ Ｎ−[２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、Ｎ−(５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド(工程６２.１.３)を使用して合成して、表題化合物をベージュ色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.８４分(方法Ａ)；M+H = 293 MS-ES)。
実施例６５ Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−エトキシ−ピリジン−３−イル}−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−[２−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アセトアミド(工程６４.１.１に準じて合成、(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.８４分(方法Ａ)；M+H = 293 MS-ES))を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６４分(方法Ａ)；M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.37 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.44 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.37 (t, 3H))
実施例６６ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−メトキシ−３−ニトロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程６６.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６２分(方法Ａ)；M+H = 446 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.72-8.66 (m, 1H), 8.46-8.39 (m, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 8.05-7.96 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
工程６６.１.１ ２−メトキシ−３−ニトロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン(工程６２.１.４)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２２分(方法Ａ)；M+H = 281 MS-ES)。
実施例６７ ８−(１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および１,３−ジメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(工程６７.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３９分(方法Ａ)；M+H = 455 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 3H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程６７.１.１ １,３−ジメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン(工程６７.１.２)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９３分(方法Ａ)；M+H = 290 MS-ES)。
工程６７.１.２ ６−ブロモ−１,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、中間体Ａに記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン(工程６７.１.３)を使用して合成して、表題化合物を紫色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６３分(方法Ａ)；M+H = 242, 244 MS-ES)。
工程６７.１.３ ６−ブロモ−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程Ａ.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−Ｎ＊２＊−メチル−ピリジン−２,３−ジアミン(工程６７.１.４)を使用して合成して、表題化合物を灰色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３７分(方法Ａ)；M+H = 228, 230 MS-ES)。
工程６７.１.４ ５−ブロモ−Ｎ＊２＊−メチル−ピリジン−２,３−ジアミン
Figure 2012528828
 (５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン(工程６７.１.５、４.５８ｇ、１９.７５mmol)および二塩化スズ二水和物(Acros, Basel, Switzerland、１３.３８ｇ、５９.３mmol)の２００mlのＴＨＦ 懸濁液を７０℃で２２０分間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)および５Ｍ 水性ＮａＯＨ(５０ml)に溶解し、全固体が溶解するまで撹拌した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.６９分(方法Ａ)；M+H = 202, 204 MS-ES)。
工程６７.１.５ (５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン
Figure 2012528828
 ５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン(Matrix, Columbia, USA、９.８ｇ、４１.３mmol)の２５０ml ＴＨＦ溶液に、ＥｔＯＨ中８Ｍ メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１２.９ml、１０３mmol)を添加した。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、３００ml 水でクエンチした。沈殿を濾過し、濾液を濃縮して、再び濾過した。黄色固体を合わせ、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.１３分(方法Ａ))。
実施例６８ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および１−エチル−３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(工程６８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４７分(方法Ａ)；M+H = 469 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 3H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 3.94 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.28 (t, 3H))
工程６８.１.１ １−エチル−３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程６７.１.１−２に記載する方法に準じて、エチルアイオダイド(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９８分(方法Ａ)；M+H = 304 MS-ES)。
実施例６９ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(工程６９.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４６分(方法Ａ)；M+H = 499 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 3H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.23(s, 3H), 1.98 (s, 3H))
工程６９.１.１ １−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程６７.１.１−２に記載する方法に準じて、２−ブロモエチルメチルエーテル(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０３分(方法Ａ)；M+H = 334 MS-ES)。
実施例７０ ８−(２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびジメチル−[３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−アミン(工程７０.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 468 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.17-8.06 (m, 3H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 1.97 (s, 3H))
工程７０.１.１ ジメチル−[３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−ジメチル−アミン(工程７０.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.７６分(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ ＝ ３０３ ＭＳ−ＥＳ)。
工程７０.１.２ (６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−ジメチル−アミン
Figure 2012528828
 ５−ブロモ−Ｎ＊２＊−メチル−ピリジン−２,３−ジアミン(工程６７.１.４、２.０９ｇ、１０.３４mmol)およびジクロロメチレン−ジメチルイミニウムクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland、５.０４ｇ、３１.０mmol)のＮＭＰ(６０ml)溶液を１７時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃでクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、ＭＰＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０％−５％)で精製して、表題化合物を赤色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１３分(方法Ａ)；M+H = 255, 257 MS-ES)。
実施例７１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−メトキシ−３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(工程７１.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６２分(方法Ａ)；M+H = 455 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 6H), 1.97 (s, 3H))
工程７１.１.１ ２−メトキシ−３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、６−ブロモ−２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(工程７１.１.２)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９４分(方法Ａ)；M+H = 290 MS-ES)。
工程７１.１.２ ６−ブロモ−２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
Figure 2012528828
 ５−ブロモ−Ｎ＊２＊−メチル−ピリジン−２,３−ジアミン(工程６７.１.４、９６０mg、４.７５mmol)およびテトラメチルオルトカーボネート(Aldrich, Buchs, Switzerland、２ml、１４.７mmol)および酢酸(０.２７３ml、４.７５mmol)の溶液を９０分間、１００℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、ＭＰＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０％−４％)で精製して、表題化合物を緑色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.８３分(方法Ａ)；M+H = 242, 244 MS-ES)。
実施例７２ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−メトキシ−３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(工程７２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４３分(方法Ａ)；M+H = 426 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.86-8.81 (m, 1H), 8.65-8.61 (m, 1H), 8.21-8.13 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程７２.１.１ ３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン(工程７２.１.２)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.８５分(方法Ａ)；M+H = 261 MS-ES)。
工程７２.１.２ ６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン
Figure 2012528828
 氷浴で冷やした５−ブロモ−Ｎ＊２＊−メチル−ピリジン−２,３−ジアミン(工程６７.１.４、１.２ｇ、５.９４mmol)の２Ｍ 水性ＨＣｌ(７０ml)溶液に、亜硝酸ナトリウム(Fluka, Buchs, Switzerland、４９２mg、７.１３mmol)の水(１０ml)を添加した。反応混合物を０℃で１時間およびｒｔで７５分間撹拌し、２Ｍ 水性ＮａＯＨ(７５ml)で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、ＭＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％−３０％)で精製して、表題化合物を青色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４６分(方法Ａ)；M+H = 213, 215 MS-ES)。
実施例７３ ８−(２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(工程７３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２０分(方法Ａ)；M+H = 439 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程７３.１.１ ２,３−ジメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載するに準じて、６−ブロモ−２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(工程７３.１.２)を使用して合成して、表題化合物を緑色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.５１分(方法Ａ)；M+H = 274 MS-ES)。
工程７３.１.２ ６−ブロモ−２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
Figure 2012528828
 ５−ブロモ−Ｎ＊２＊−メチル−ピリジン−２,３−ジアミン(工程６７.１.４、９６０mg、４.７５mmol)のトリエチルオルトアセテート(Aldrich, Buchs, Switzerland、２５ml)溶液を３８.５時間、１４０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層 塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、ＭＰＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０％−４％)で精製して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９５分(方法Ａ)；M+H = 226, 228 MS-ES)。
実施例７４ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(工程７４.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２６分(方法Ａ)；M+H = 425 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.52-8.46 (m, 2H), 8.20-8.08 (m, 3H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程７４.１.１ ３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程７３.１.１−２に記載する方法に準じて、トリエチルオルトホルメート(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.３９分(方法Ａ)；M+H = 260 MS-ES)。
実施例７５ Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−メチル−Ｎ−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタンスルホンアミド(工程７５.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１９分(方法Ａ)；M+H = 492 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.55-8.51 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程７５.１.１ Ｎ−メチル−Ｎ−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、６−ブロモ−２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(工程７５.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１５分(方法Ａ)；M+H = 327 MS-ES)。
工程７５.１.２ Ｎ−(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程６２.１.２に記載する方法に準じて、Ｎ−(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メタンスルホンアミド(工程７５.１.２)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２８分(方法Ａ)；M+H = 279, 281 MS-ES)。
工程７５.１.３ Ｎ−(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
 ５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程７５.１.４、５７３mg、３.０６mmol)のピリジン(６ml)溶液にメタンスルホニルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.２８６ml、３.６８mmol)を滴下した。反応混合物を１８時間、ｒｔで撹拌し、メタンスルホニルクロライド(０.０３ml、０.３９mmol)を添加した。反応混合物を４時間、ｒｔで撹拌し、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、ＭＰＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０％−５％)で精製して、表題化合物を帯ピンク色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０５分(方法Ａ)；M+H = 265, 267 MS-ES)。
工程７５.１.４ ５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2012528828
 ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン(工程７５.１.５、７６５mg、３.５３mmol)の酢酸(７ml)および水(１.７５ml)の溶液に、鉄粉(５９１mg、１０.６mmol)を３等分して添加した。反応混合物を２.５時間、ｒｔで撹拌し、２０mlの１０Ｍ 水性ＮａＯＨ、２０ｇ、氷および２０ml ＥｔＯＡｃでクエンチし、セライトで濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を灰色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.５２分(方法Ａ)；M+H = 187, 189 MS-ES)。
工程７５.１.５ ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン
Figure 2012528828
 油中５５％ＮａＨ(３００mg、６.８７mmol)の６ml ＤＭＦ懸濁液に、ジエチルマロネート(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.０ｇ、６.２４mmol)を滴下した。反応混合物を２０分間、ｒｔで撹拌し、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン(Matrix, Columbia, USA、１.１９ｇ、５.０mmol)を添加した。反応混合物を３０分間、ｒｔ、１時間、４０℃で撹拌した。反応混合物を１０％水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(４ｘ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を濃ＨＣｌ(２０ml)中１３時間、１００℃で撹拌した。冷却後、反応混合物を１０Ｍ 水性ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに乾燥充填して、ＭＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜１５％)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.８４(方法Ａ)。
実施例７６ Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタンスルホンアミド(工程７６.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０６分(方法Ａ)；M+H = 478 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.51-9.47 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程７６.１.１ Ｎ−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、Ｎ−(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メタンスルホンアミド(工程７５.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９６分(方法Ａ)；M+H = 313 MS-ES)。
実施例７７ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタンスルホンアミド(工程７７.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１５分(方法Ａ)；M+H = 436 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 12.58 (s, br, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 3H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.31-7.07 (m, br, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程７７.１.１ ２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、２−(４−ブロモ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール(Chem-Impex, Cogliate, Italy)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.６７分(方法Ａ)；M+H = 271 MS-ES)。
実施例７８ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程７８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１０分(方法Ａ)；M+H = 451 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 6.94-6.93 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程７８.１.１ ２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン(工程７８.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.５７分(方法Ａ)；M+H = 286 MS-ES)。
工程７８.１.２ ５−ブロモ−２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 ５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、３９２mg、２.０４mmol)、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland、２５１mg、３.０６mmol)および炭酸セシウム (１.３３ｇ、４.０８mmol)のＤＭＡ(１０ml)中の混合物をマイクロ波照射で２０分間、１００℃および２.５時間、１５０℃加熱した。反応混合物を希塩水(２００ml)で希釈し、冷却した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０３分(方法Ａ)；M+H = 238, 240 MS-ES)。
実施例７９ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−ピラゾール−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程７９.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６４分(方法Ａ)；M+H = 437 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 8.10-7.98 (m, 3H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程７９.１.１ ２−ピラゾール−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−ピラゾール−１−イル−ピリジン(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１９分(方法Ａ)；M+H = 272 MS-ES)。
実施例８０.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびメチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(工程８０.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１８分(方法Ａ)；M+H = 401 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.49-8.34 (s, br, 2H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程８０.１.１ メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−メチル−アミン(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物をベージュ色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.２０分(方法Ａ)；M+H = 236 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(工程８０.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例８１.１ ８−(２−アミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イルアミン(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０４分(方法Ａ)；M+H = 387 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.93 (s, br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例８２ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−イソプロポキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−イソプロポキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.９５分(方法Ａ)；M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.94-9-6.90 (m, 2H), 4.68 (hp, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.30 (t, 6H))
実施例８３ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−フルオロ−３−イソプロポキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−フルオロ−３−イソプロポキシフェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.９１分(方法Ａ)；M+H = 446 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.64 (hp, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.33-1.28 (m, 6H))
実施例８４.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−イソプロポキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程８４.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.74 (hp, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.35 (t, 6H))
工程８４.１.１ ３−イソプロポキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン(工程８４.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 278 MS-ES)。
工程８４.１.２ ５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン
Figure 2012528828
 ５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程７５.１.４、４００mg、２.１３mmol)のイソプロパノール(３３ml)溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(０.５３５ml、２.１３mmol)および亜硝酸イソアミル(１.２５ｇ、１０.７mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で２.５時間加熱し、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに乾燥充填して、ＭＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜３０％)で精製して、表題化合物をオレンジ色油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４７分(方法Ａ)；M+H = 230, 232 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−イソプロポキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程８４.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例８５.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−エトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程８５.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２２分(方法Ａ)；M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.43 (t, 3H))
工程８５.１.１. ３−エトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程８４.１.１−２に記載する方法に準じて、エタノールをイソプロパノールの代わりに使用して合成した。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０３分(方法Ａ)；M+H = 264 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程８５.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例８６.１ １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程８６.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３３分(方法Ａ)；M+H = 479 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H))
工程８６.１.１. ３−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程８４.１.１−２に記載する方法に準じて、２−メトキシエタノールをイソプロパノールの代わりに使用して合成した。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０５分(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ ＝ ２９４ ＭＳ−ＥＳ)
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程８６.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例８７.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびエチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程８７.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１８分(方法Ａ)；M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.23 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.25 (t, 3H))
工程８７.１.１ エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン(工程８７.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.８５分(方法Ａ)；M+H = 263 MS-ES)。
工程８７.１.２ (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン
Figure 2012528828
 ５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程７５.１.４、３００mg、１.６０４mmol)、アセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland、７１mg、１.６mmol)のジクロロメタン(３０ml)溶液を１.５時間、ｒｔで酢酸(０.３ml、５.２４mmol)存在下撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８５０mg、４.０１mmol)を添加し、反応混合物を４時間、ｒｔ、撹拌し、アセトアルデヒド(４５mg、１.０２mmol)を１.５時間間隔で２回添加し、反応物をｒｔで１５時間撹拌し、水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０８分(方法Ａ)；M+H = 215, 217 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程８７.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例８８.１ ８−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｋ)および２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン(工程８８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１４分(方法Ａ)；M+H = 420 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.48-7.47 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.21-5.16 (m, br, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.30 (s, 3H))
工程８８.１.１ ２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載するに準じて、５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程７５.１.４)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.３０分(方法Ａ)；M+H = 235 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程８６.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例８９ ８−(５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｋ)および２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン(工程８９.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４５分(方法Ａ)；M+H = 436 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.15-5.07 (s, br, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 3H))
工程８９.１.１ ２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン(工程８９.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.１０分(方法Ａ)；M+H = 251 MS-ES)。
工程８９.１.２ ５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程６７.１.４に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン(工程６２.１.４)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５１分(方法Ａ)；M+H = 203, 205 MS-ES)。
実施例９０.１ １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｋ)およびエチル−[２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程９０.１.１、０.１３８mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４５分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 2H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.34 (t, 3H))
工程９０.１.１ エチル−[２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程８７.１.１−２に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン(工程８９.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.７５分(方法Ａ)；M+H = 279 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程９０.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例９１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−エトキシ−ピリジン−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および２−エトキシ−４−ピリジニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２２.４mg、０.１３４mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４５分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 2H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.34 (t, 3H))
実施例９２ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−イソプロポキシ−ピリジン−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−イソプロポキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程９２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５６分(方法Ａ)；M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 5.28 (hp, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.34-1.29 (m, 6H))
工程９２.１.１ ２−イソプロポキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、４−ブロモ−２−イソプロポキシ−ピリジン(工程９２.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３６分(方法Ａ)；M+H = 264 MS-ES)
工程９２.１.２ ４−ブロモ−２−イソプロポキシ−ピリジン
Figure 2012528828
 イソプロパノール(１２ml)にＡｒ下油中５５％水素化ナトリウム(３４３mg、７.８６mmol)を２等分して添加した。３０分間、ｒｔで撹拌後４−ブロモ−２−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.０１ｇ、５.２４mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射で１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮した、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物ＭＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜２０％)で精製して、表題化合物を油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.５８分(方法Ａ)；M+H = 216, 218 MS-ES)
実施例９３ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−イソプロポキシ−２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程９３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７３分(方法Ａ)；M+H = 459 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.70 (hp, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.36-1.30 (m, 6H))
工程９３.１.１ ３−イソプロポキシ−２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−または６−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メトキシ−ピリジン混合物(工程９３.１.２)を使用して合成して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ ０％〜３.５％)後表題化合物をオレンジ色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 294 MS-ES)
工程９３.１.２ ５−または６−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メトキシ−ピリジン
Figure 2012528828
 １０℃で３−イソプロポキシ−２−メトキシ−ピリジン(工程９３.１.３、８６５mg、５.１７mmol)および酢酸カリウム(６３５mg、６.４７mmol)の酢酸(４ml)溶液に１.５時間かけて臭素(１.１ｇ、６.８８mmol)の酢酸(２ml)溶液を添加した。反応物を１時間、ｒｔで撹拌し、２０％水性ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４０：１〜１５：１)で精製して、表題化合物を油状物として得る(１：２)。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.５５分(方法Ａ)；M+H = 246, 248 MS-ES)
工程９３.１.３ ３−イソプロポキシ−２−メトキシ−ピリジン
Figure 2012528828
 ナトリウム(５３４mg、２３.２５mmol)をＭｅＯＨ(８ml)に溶解して得たメタノラート溶液に、２−クロロ−３−イソプロポキシ−ピリジン(工程９３.１.４、１.１４ｇ、６.６４mmol)のＭｅＯＨ(２ml)溶液を添加した。反応混合物を１５０℃でマイクロ波照射により２５分間加熱し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび塩水でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６６分(方法Ａ)；M+H = 264 MS-ES)
工程９３.１.４ ２−クロロ−３−イソプロポキシ−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程２９.１.１に記載する方法に準じて、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成した。得られた粗生成物をbulb-to-bulb蒸留し(１６０℃、〜０.１mmbar)およびＭＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜３５％)で精製して、表題化合物を油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.９７分(方法Ａ)；M+H = 172 MS-ES)
実施例９４ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−エトキシ−２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程９２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６３分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (t, 3H))
工程９４.１.１ ３−エトキシ−２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程９３.１.１−４に記載する方法に準じて、イソプロパノールをエタノールの代替として使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０９分(方法Ａ))
実施例９５ ８−(５−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびジエチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程９５.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.07 -8.05 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.13 (t, 6H))
工程９５.１.１ ジエチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ジエチル−アミン(工程９５.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１４分(方法Ａ)；M+H = 277 MS-ES)
工程９１.１.２ (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ジエチル−アミン
Figure 2012528828
３−アミノ−５−ブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、４００mg、２.３１mmol)、酢酸(０.４ml、６.９９mmol)およびアセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland、１５３mg、３.４７mmol)のジクロロメタン溶液を１.５時間、ｒｔで撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９８０mg、４.６２mmol)を添加した。反応混合物を１７.５時間、ｒｔで撹拌し、１.５時間間隔でアセトアルデヒド(１５３mg、３.４７mmol)およびナトリウムトリ(tr)アセトキシボロハイドライド(４９０mg、２.３１mmol)を添加した。ＲＭを７時間、ｒｔで撹拌し、１.５時間間隔でアセトアルデヒド(７７mg、１.７５mmol)およびナトリウムトリ(tr)アセトキシボロハイドライド(４９０mg、２.３１mmol)を添加した。１５時間、ｒｔで撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ １％〜３.５％)で精製して、表題化合物を帯黄色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 229, 231 MS-ES)
実施例９６ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA、４０mg、０.１３２mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０４分(方法Ａ)；M+H = 469 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.30-8.24 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (s, 7H), 2.41-2.35 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例９７ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−ピロリジン−１−イルピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Boron Molecular, Reaserch Triangle Park, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２３分(方法Ａ)；M+H = 440 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.42-7-40 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 4H), 1.97-1.92 (m, 7H))
実施例９８.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびエチル−メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(工程９８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１８分(方法Ａ)；M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.43-7-40 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.07 (t, 3H))
工程９８.１.１ エチル−メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１−２に記載する方法に準じて、メチルエチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.７７分(方法Ａ)；M+H = 263 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(工程９８.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例９９ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン(PepTech, Burlington, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０３分(方法Ａ)；M+H = 410 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例１００ ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012528828
 ８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、３９mg、０.１０５mmol)、２−メチルカルボキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Aalen Chemical, Nanjing, China、４９mg、０.１８６mmol)、カリウムフルオライド(２２mg、０.３７９mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(７.７mg、０.００８５mmol)およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(４.９mg、０.０１７mmol)のジオキサン(０.６ml)中の混合物をアルゴン下、密閉マイクロ波チューブ中、ｒｔで２０時間撹拌した。反応は終了しなかった。それ故、再びＰｄ２(ｄｂａ)３(７.７mg、０.００８５mmol)およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(４.９mg、０.０１７mmol)および２−メチルカルボキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA、１５mg、０.１８６mmol)を添加し、混合物をアルゴンでフラッシュし、ｒｔでさらに２３時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９５：５〜６０：３０)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４５分(方法Ａ)；M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 1H), 8.20-8.12 (m, 3H), 8.11-8.06 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
実施例１０１ {４−[８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−酢酸
Figure 2012528828
 [４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸(工程１０１.１.１ｂ、１６１mg、０.３８７mmol)、２−メトキシピリジン−５−ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、７７mg、０.５０３mmol)、およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１７mg、０.０２４mmol)のＤＭＦ(４.０ml)および１Ｍ 水性Ｋ２ＣＯ３(１.１６ml)中の混合物をアルゴン下、１０５℃で１.２５時間撹拌した。ＲＭをｒｔに冷却した。混合物をＭｅＯＨ＋３滴ＴＦＡで希釈し、直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９５：５〜６５：３５)で精製した。生成物含有フラクションを合併して濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物をＴＦＡ塩かつ白色粉末として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３８分(方法Ａ)；M+H = 446 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.22 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23-8.14 (m, 3H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.15-4.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程１０１.１.１ｂ [４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸
Figure 2012528828
 ０℃に冷却した[４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸(工程１０１.１.２、４２２mg、１.０５０mmol)のＤＭＦ(６ml)中の混合物にＮａＨ ５５％(９２mg、２mmol)を添加した。冷却浴を外し、ＲＭを４５分間、ｒｔで撹拌した。ヨードメタン(０.１３２ml、２mmol)を添加し、ＲＭを１時間撹拌した。反応は終了しなかった。それ故再びＮａＨ ５５％(５０mg、１.２mmol)を添加し、１５分間撹拌し、ヨードメタン(０.０７０ml、１.２mmol)を添加し、ｒｔでさらに１時間撹拌した。ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出しし、有機層中はエステル副生成物が見られた：[４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸メチルエステル(工程１０１.１.１ａ)。
水性層を４Ｍ 水性ＨＣｌでｐＨ５に調節した。混合物をｎ−ブタノール(２×)で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈した。混合物をセライトで濾過し、および濾液を蒸発させて、表題化合物をオレンジ色粘性固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 416, 418 Br-パターン MS-ES)
工程１０１.１.２ [４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸
Figure 2012528828
 [４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸メチルエステル(工程１０１.１.３、３.２２ｇ、７.７３mmol)およびテトラブチルアンモニウム(２５０mg、０.７７３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５０ml)中の混合物に１Ｍ 水性ＮａＯＨ(８０ml)を添加した。反応混合物を４時間３０分間、ｒｔで激しく撹拌した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２(２×)で洗浄し、濃水性ＨＣｌでｐＨ４に調節し、ｎ−ブタノール(５ｘ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＨＣｌでｐＨ４に調節し、蒸発乾固した。残留物をIsoluteに乾燥充填し、水／１−プロパノール３％で洗浄し、逆相シリカゲルプラグ上、アセトニトリル／１−プロパノール３％で溶出した。アセトニトリル濾液に水を添加し、溶液を濃縮した。形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０８分(方法Ａ)；M+H = 402, 404 Br-パターン MS-ES)
工程１０１.１.３ [４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸メチルエステル
Figure 2012528828
 表題化合物を工程Ａ.１−３に記載する方法に準じて、(４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル)−酢酸メチルエステル(工程１０１.１.４)を使用して合成して、表題化合物を緑色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３５分(方法Ａ))
工程１０１.１.４ (４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル)−酢酸メチルエステル
Figure 2012528828
 表題化合物を工程Ａ.２に記載する方法に準じて、３−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル−酢酸メチルエステル(ChemCollect, Remscheid, Germany)から出発して合成して、表題化合物を帯ピンク色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ０.９６分(方法Ａ)；M+H = 170 MS-ES)
実施例１０２ ２−{４−[８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 2012528828
 {４−[８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−酢酸ＴＦＡ塩(実施例１０１、６０mg、０.１０７mmol)、ＴＰＴＵ(１２８mg、０.４３０mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０９４ml、０.５３７mmol)のＤＭＡ(１.５ml)中の混合物をアルゴン下ｒｔで２０分間撹拌した。ジメチルアミンのＴＨＦ ２Ｍ(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.２４２ml、０.４８３mmol)を添加し、ＲＭをｒｔで３時間撹拌した。ＲＭを直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９５：５〜５０：５０)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた層をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５７分(方法Ａ)；M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.50-8.43 (m, 1H), 8.14-8.04 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7-77-7.71 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 5.25-5.09 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
実施例１０３.１ １−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１０３.１.１、３７.４mg、０.０９３mmol)および２−メトキシピリジン−５−ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、２０mg、０.１３１mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４２分(方法Ａ)；M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
工程１０３.１.１ ８−ブロモ−１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 [４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸メチルエステル(工程１０１.１.１ａ、６０mg、０.１３９mmol)およびＭｅＯＨ(０.０２１ml、０.５１９mmol)のＴＨＦ(１.５ml)中の混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４(１４mg、０.３７０mmol)を添加し、ＲＭを５０℃で３０分間加熱した。その後、ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２３分(方法Ａ)；M+H = 402, 404 Br-パターン MS-ES)
あるいは、表題化合物を、中間体Ａに記載する方法に準じて、２−(４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル)−エタノール(工程１０３.１.２)から出発して合成した。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)および８−ブロモ−１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１０３.１.１)を使用して合成した。
Figure 2012528828
工程１０３.１.２ ２−(４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル)−エタノール
Figure 2012528828
 氷浴で冷やした３−メチル−４−ニトロピラゾール−１−イル−酢酸メチルエステル(ChemCollect, Remscheid, Germany、２９７mg、１.４９１mmol)のＴＨＦ(１２ml)に、リチウムアルミニウムハイドライドの１Ｍ溶液(１.５ml、１.５mmol)を添加した。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、さらに還元剤(０.７５ml、０.７５mmol)を添加し、２時間、ｒｔで撹拌し、さらに添加し(１.５ml、１.５mmol)、４５分間撹拌し、さらに添加して(２ml、２mmol)、反応混合物を１７時間、ｒｔで撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃに溶解した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗褐色固体を得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ０.８５分(方法Ａ)；M+H = 142 MS-ES)
実施例１０４ １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１６.１、２８mg、０.０６８mmol)のＤＭＦ(１ml)中の混合物にＮａＨ ５５％(４mg、０.０９２mmol)を添加し、混合物を２０分間撹拌した。ヨードメタン(０.００６ml、０.０９６mmol)を添加し、ＲＭを再びｒｔで３０分間撹拌した。その後、ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＡに溶解し、直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９５：５〜６５：３５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３０分(方法Ａ)；M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.32 (t, 3H))
実施例１０５ １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１０４に記載する方法に準じて、８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１６.３、２６mg、０.０６１mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３９分(方法Ａ)；M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.68-8.59 (m, 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.99-7.85 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 4.60-4.49 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.47 (s, 6H))
実施例１０６ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−{１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１０６.１.１、９５mg、０.１９５mmol)のＭｅＯＨ(２ml)中の混合物に、ジオキサン４Ｍ(０.２４８ml、０.９９３mmol)を添加し、ＲＭをｒｔで４５分間撹拌した。ＲＭを蒸発させた、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)でクエンチし、ＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ＋２滴ＴＦＡで希釈し、直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９５：５〜６５：３５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた層をＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 404 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.87 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
工程１０６.１.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−{１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、８０mg、０.２１５mmol)および１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(工程１０６.１.２、９１mg、０.２７９mmol)を使用して合成して、表題化合物を赤色粘性油状物として得た。次工程にさらに精製せずに使用した。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６６分(方法Ａ)；M+H = 488 MS-ES)
工程１０６.１.２ １−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2012528828
 ４−ヨード−１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール(工程１０６.１.３、８.５０ｇ、２６.４mmol)のＴＨＦ溶液に、０℃でアルゴン下、ＴＨＦ中２Ｍ ｉＰｒＭｇＣｌ(２６.４ml、５２.８mmol)を滴下した。ＲＭを０℃で１時間撹拌した。２−メトキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(Aldrich, Buchs, Switzerland、６.２５ｇ、５２.８mmol)を０℃で添加し、溶液を再び撹拌し、ｒｔに１時間温めた。その後、ＲＭを飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(１４０ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５％〜４５％)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発乾固して、表題化合物を無色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.２３分(方法Ａ)；M+H = 323 MS-ES)
工程１０６.１.３ ４−ヨード−１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2012528828
 ４−ヨードピラゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland、１０ｇ、５１.６mmol) およびＣｓ２ＣＯ３(２０.１６ｇ、６１.９mmol)の混合物に２−(２−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(Aldrich, Buchs, Switzerland、９.７４ml、６１.９mmol)を添加した。ＲＭを７０℃で１７時間撹拌した。ＲＭを水(１００ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０％〜３０％)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発乾固して、表題化合物を無色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.１２分(方法Ａ)；M+H = 323 MS-ES)
実施例１０７ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１９、４０mg、０.０７７mmol)のＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝１：１ (４ml)中の混合物に窒素下Ｐｄ／Ｃ １０％(２０mg、０.０２６mmol)を添加した。ＲＭをＨ２下ｒｔで２２時間振盪した。反応は終了せず、再びＰｄ／Ｃ触媒(２０mg)を添加し、混合物をＨ２下ｒｔで２２時間撹拌した。この工程を３回目も繰り返した。懸濁液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９５：５〜６５：３５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３２分(方法Ａ)；M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.80-4.86 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例１０８ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(３−ヒドロキシ−プロポキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を実施例１０７に記載する方法に準じて、１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例２０、４２mg、０.０７８mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４２分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.33-8.25 (m, 1H), 8.18-8.05 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 5H), 1.97 (s, 3H), 1.91-1.82 (m, 2H))
実施例１０９ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 ８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程Ａ.１、４９mg、０.１３７mmol)、２−メトキシピリジン−５−ボロン酸(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland、２６mg、０.１７０mmol)、およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(６mg、０.００８５mmol)のＤＭＦ(１.２ml)および１Ｍ 水性Ｋ２ＣＯ３(０.３４３ml)の混合物をアルゴン下、１０５℃で１.５時間撹拌した。ＲＭをｒｔに冷却した。混合物をＭｅＯＨ＋３滴ＴＦＡで希釈し、直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９５：５〜６０：４０)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４６分(方法Ａ)；M+H = 387 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.66 (s, br, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例１１０ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を実施例１０９に記載する方法に準じて、２−エトキシピリジン−５−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、２９mg、０.１７０mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５９分(方法Ａ)；M+H = 401 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.67 (s, br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))
実施例１１１ ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を実施例１０９に記載する方法に準じて、(３,４−ジメトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、３１mg、０.１６７mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC: tR 2.57分(方法A); M+H = 416 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.67 (s, br, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例１１２ ５−[１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸アミド
Figure 2012528828
 １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１１２.１.１、３４mg、０.０７５mmol)、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミド(Combi-Blocks, San Diego, USA、２０mg、０.０９９mmol)、およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(３.５mg、０.００５mmol)のＤＭＦ(０.９ml)および１Ｍ 水性Ｋ２ＣＯ３(０.１８７ml)の混合物をアルゴン下、１０５℃で２.５時間撹拌した。ＲＭをｒｔに冷却した。混合物をＭｅＯＨ＋３滴ＴＦＡで希釈し、直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９７：３〜５５：４５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた層をＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４４分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.75-8.69 (m, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 8.18-8.07 (m, 2H), 8.07-7.98 (m, 3H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 4.61-4.48 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H))
工程１１２.１.１ １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 ８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、１００mg、０.２５０mmol)、ビス(ピナコラート)−ジボラン(Aldrich, Buchs, Switzerland、７８mg、０.３mmol)、酢酸カリウム(７４mg、０.７５４mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(８mg、０.０１１mmol)のジオキサン(１.１ml)およびＤＭＳＯ(０.０２ml)中の混合物を、アルゴンをフラッシュした密閉マイクロ波バイアル中、９０℃で７.５時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、塩水(２×)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０％〜４％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１６分(方法Ａ)；M+H = 448 MS-ES)
実施例１１３ １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリジン−２−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を実施例１１２に記載する方法に準じて、２−ブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.００９ml、０.０９３mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４９分(方法Ａ)；M+H = 399 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.51 (d, 6H))
実施例１１４ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリジン−２−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を実施例１１２に記載する方法に準じて、１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１１４.１.１、３４.５mg、０.０８２mmol)および２−ブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.０１１ml、０.１１４mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２５分(方法Ａ)；M+H = 371 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.67-8.61 (m, 1H), 8.30-8.24 (m, 1H), 8.17-8.06 (m, 3H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程１１４.１.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を工程１１２.１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、２００mg、０.５３２mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.００分(方法Ａ)；M+H = 420 MS-ES)
実施例１１５ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピラジン−２−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を実施例１１２に記載する方法に準じて、１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１１４.１.１、３３.５mg、０.０８０mmol)および２−ブロモピラジン(Synchem, Huddersfield, UK、１７.２mg、０.１０８mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３４分(方法Ａ)；M+H = 372 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.72-8.70 (m, 1H), 8.62-8.60 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例１１６ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 新しいバッチの１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例３６、４５.４mg、０.１１１mmol)の１.５ml 無水ＤＭＦ中の混合物を油中５５％ＮａＨ(６.０mg、０.１３８mmol)で処理した。反応混合物を２０分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(０.００９ml、１３８mmol)を添加した。反応混合物を１.５時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをＭｅＯＨ＋３滴ＴＦＡで希釈し、直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９５：５〜６０：４０)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６２分(方法Ａ)；M+H = 424 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例１１７ Ｎ−{３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−フェニル}−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程６２.１.２に記載する方法に準じて、Ｎ−{３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(実施例４７)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５９分(方法Ａ)；M+H = 477 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例１１８.１ １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、５８.８mg、０.１４７mmol)および６−(Ｎ−ｂｏｃ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル(Alfa Aesar, Heysham, UK、５８.８mg、０.１７６mmol)を使用して合成して、粗ｂｏｃ保護表題化合物を得て、それを２５分間、ｒｔでトリフルオロ酢酸(１.５ml)で処理し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を明黄色固体として得る。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.23-8.14 (m, 2H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 1H), 6.49-6.42 (m, 1H), 4.61-4.50 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 1.95 (d, 3H), 1.51-1.45 (m, 6H))
次の実施例化合物を、実施例１１８に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１１９ １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−メチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｋ)および６−(Ｎ−ｂｏｃ−メチルアミノ)−５−メチルピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA、５８.８mg、０.１７６mmol)を使用して合成して、粗ｂｏｃ保護表題化合物を得て、それを３０分間、ｒｔでトリフルオロ酢酸(０.５ml)で処理し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を灰白色泡状物として得る。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 434 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 2H), 6.28-6.20 (br, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.88 (m, 3H), 2.11 (s, 3H))
実施例１２０ Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程７５.１.３に記載する方法に準じて、８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例４５、７２mg、０.１８７mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１９分(方法Ａ)；M+H = 464 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 10.20-10.15 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.43-8.37 (m, 2H), 8.19-8.09 (m, 2H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
実施例１２１ Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程６２.１.２に記載する方法に準じて、Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド(実施例１２０)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２８分(方法Ａ)；M+H = 478 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.64-8.58 (m, 2H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
実施例１２２ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 ８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例４５、３８mg、０.０９９mmol)、アセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland、４.８mg、０.１０８mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液を１.５時間、ｒｔで酢酸(０.０２ml、３.５４mmol)存在下撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５２.２mg、０.２４６mmol)を添加し、ＲＭを１.５時間、ｒｔで撹拌し、水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９５：５〜６０：４０)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮し、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１３分(方法Ａ)；M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.01 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 2 H), 1.95 (s, 3H), 1.21 (t, 3H))
実施例１２３ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[６−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(工程１２３.１.１、４１.１mg、０.１０４mmol)、ナトリウムアジド(１０mg、０.１５４mmol)および塩化アンモニウム(１８mg、０.３３７mmol)のＤＭＦ(０.３ml)中の混合物を密閉し、１２０℃で８０分間加熱した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で洗浄した。水性層を１Ｍ 水性ＨＣｌでｐＨ５に調節し、ジクロロメタン(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９５：５〜６５：３５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、凍結乾燥して、表題化合物を白色凍結乾燥ＴＦＡ塩として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３４分(方法Ａ)；M+H = 439 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.18 (s, 1H), 8.90-8.85 (m, 1H), 8.37-8.32 (m, 1H), 8.26-8.15 (m, 4H), 7.75-7.70 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.00 (s, 3H))
工程１２３.１.１ ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４２分(方法Ａ)；M+H = 396 MS-ES)
実施例１２４ ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ニコチン酸
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−メトキシ−３−(カルボメトキシ)ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色凍結乾燥ＴＦＡ塩として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.21 (s, br, 1H), 8.62-8.56 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 3H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例１２５.１ ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 2012528828
 氷浴で冷やしたＤＭＦ(０.００５ml)を含む５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ニコチン酸ＴＦＡ塩(実施例１２４、６０mg、０.０８９mmol)のジクロロメタン(１.５ml)懸濁液に、オキサリルクロライド(０.０３８ml、０.４４９mmol)を添加した。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、氷浴で冷やし、８Ｍ メチルアミンのエタノール溶液(２.５ml、２０mmol)でクエンチした。５分間撹拌後、反応混合物を蒸発乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９５：５〜６５：３５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４５分(方法Ａ)；M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.52-8.46 (m, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 8.19-8.07 (m, 3H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 1.94 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１２５.１に記載する方法に準じて、アンモニアを使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１２６ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１１８.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−(４−ｂｏｃ−ピペラジン)ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９７分(方法Ａ)；M+H = 455 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 4H), 2.86-2.76 (m, 4H), 1.95 (s, 3H))
実施例１２７ ８−(５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例６６、５０mg、０.１１２mmol)の５ml ＴＨＦおよび５ml ＭｅＯＨ中の溶液をパラジウム１０％炭存在下、１.１バールの水素下で５時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、触媒をＭｅＯＨ／ＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９５：５〜５０：５０)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を明黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２９分(方法Ａ)；M+H = 416 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.11 (s, br, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例１２８.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−チオン
Figure 2012528828
 新しいバッチの１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１０.２、８mg、０.２１９mmol)およびローソン試薬(９８mg、０.２４２mmol)のジオキサン(１ml)中の混合物を密閉バイアル中、２８時間、１００℃で撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＮＭＰに溶解し、分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９５：５〜６５：３５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３２分(方法Ａ)；M+H = 387 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.21 (s, 1H), 8.72-8.68 (m, 1H), 8.62-8.58 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 2H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 6H), 1.92 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１２８.１に記載する方法に準じて、実施例１.８を出発物質として使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１２９ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１１６に記載する方法に準じて、１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例９９)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１１分(方法Ａ)；M+H = 424 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例１３０ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[２−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびイソプロピル−メチル−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(工程１３０.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 3H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 4.90 (hp, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.17-1.11 (m, 6H))
工程１３０.１.１ イソプロピル−メチル−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程に記載するに準じて合成した５.１.１−２に記載する方法に準じて、４−ブロモ−２−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)およびＮ−メチルイソプロピルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０６分(方法Ａ)；M+H = 277 MS-ES)。
実施例１３１ ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１０４に記載する方法に準じて、８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１０３.２)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７０分(方法Ａ)；M+H = 459 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 4H), 3.71 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))
実施例１３２ ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ニコチノニトリル
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチノニトリル(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６０分(方法Ａ)；M+H = 426 MS-ES)
実施例１３３ ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１３３.１.１)および６−エトキシピリジン−３−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２７分(方法Ａ)；M+H = 527 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.69 (s, br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 6.81-6.67 (m, 1H), 5.27-5.11 (m, 2H), 4.32 (q, 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 2.38-2.26 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.31 (t, 2H))
工程１３３.１. ８−ブロモ−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 [４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸(工程１０１.１.２、１７８mg、０.４４３mmol)、ＤＩＰＥ(０.２３２ml、１.３３mmol)、ＴＰＴＵ(２２３mg、０.７５２mmol)のＤＭＡ(５ml)溶液をｒｔで５分間撹拌し、Ｎ−メチルピペラジン(０.１ml、０.９０mmol)を添加した。反応混合物を１９時間、ｒｔで撹拌し、Ｎ−メチルピペラジン(０.１ml、０.９０mmol)を添加し、反応混合物を２５時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９８分(方法Ａ)；M+H = 484, 486 MS-ES)
実施例１３４ ３−メチル−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−８−フェニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１３４.１.１)およびフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３２分(方法Ａ)；M+H = 496 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 5.28-5.16 (m, 2H), 3.59-3.43 (m, 7H), 2.40-2.29 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.92 (s, 3H))
工程１３４.１ ８−ブロモ−３−メチル−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、中間体Ａに記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１３３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０６分(方法Ａ)；M+H = 498, 500 MS-ES)
実施例１３５ Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−[３−メチル−４−(３−メチル−２−オキソ−８−フェニル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ピラゾール−１−イル]−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１３４に記載する方法に準じて、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７６分(方法Ａ)；M+H = 455 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.25-5.15 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.05および2.90 (2 x s, 3H), 1.93および1.93 (2 x s, 3H), 1.20および1.08 (2 x t, 3H))
実施例１３６ ２−{４−[８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１３５に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７０分(方法Ａ)；M+H = 500 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 6.77-6.82 (m, 1H), 5.24-5.10 (m, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46-3.30 (m, 2H), 3.02および2.86 (2 x s, 3H), 1.92および1.91 (2 x s, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.18および1.03 (2 x t, 3H))
実施例１３７ Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−Ｎ−メチル−２−[３−メチル−４−(３−メチル−２−オキソ−８−フェニル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ピラゾール−１−イル]−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１３４に記載する方法に準じて、Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−メチルアミン(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７３分(方法Ａ)；M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 5.28-5.15 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 7H), 3.33および3.26 (2 x s, 3H), 3.09および2.93 (2 x s, 3H), 1.92および1.91 (2 x s, 3H))
実施例１３８ １−[１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１３４に記載する方法に準じて、アゼチジン(Fluka, Buchs, Switzerland)および６−エトキシピリジン−３−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６２分(方法Ａ)；M+H = 498 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.94-4.84 (m, 2H), 4.34 (q, 2H), 4.27-4.15 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))
実施例１３９ Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−８−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１３４に記載する方法に準じて、ジメチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)および２−メチルピリジン−５−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 484 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.71-8.69 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 5.21-5.09 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.44-3.28 (m, 7H), 1.93 (s, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.05 (t, 3H))
実施例１４０.１ Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−[４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アセトアミド(中間体Ｐ)および２−(ピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA、３７mg、０.１３２mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５３分(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ ＝ ５２６ ＭＳ−ＥＳ；1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) cis&transアミド8.92 (s, 1H), 8.59-8.55 (m, 2H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.53-3.21 (m, 6H), 3.01, 2.83 (2x s, 3H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.94, 1.93 (2xs, 3H), 1.17, 0.99 (2x t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−(ピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１４１.１ ８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｈ)および[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン(工程１４１.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１５分(方法Ａ)；M+H = 432 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.88 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H))
工程１４１.１.１ [３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン
Figure 2012528828
 (５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン(工程１４１.１.２、１.２５５mmol)、ビス(ピナコラート)−ジボラン(１.３８１mmol)、酢酸カリウム(３.７７mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.０６３mmol)のジオキサン(７ml)中の混合物を、アルゴンでフラッシュした密閉バイアル中、９０℃で１５時間撹拌した。ＲＭをトルエン(７ml)で希釈し、音波処理し、濾過した。固体残留物を熱トルエンで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、粗表題生成物を褐色油状物として得る。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.６８分(方法Ａ)；M+H = 253 MS-ES)
工程１４１.１.２ (５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン
Figure 2012528828
 ５−ブロモ−２,３−ジフルオロピリジン(Matrix, Columbia, USA、２.５３mmol)およびＥｔＯＨ中８Ｍ メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、２ml、１６mmol)の混合物をバイアルに密閉し、マイクロ波照射により１００℃で３０分間加熱した。冷却ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９４分(方法Ａ)；M+H = 205, 207, M-H = 203, 205 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン(工程１４１.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１４２.１ ８−(６−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｈ)および３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(工程１４２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０７分(方法Ａ)；M+H = 418 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (s, 3H))
工程１４２.１.１ ３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、１４１.１.１−２工程に記載するに準じて、２Ｍアンモニアのイソプロパノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用し、１９５℃まで加熱して合成した。(ＨＰＬＣ条件下で不安定(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ ＝ ２３９ ＭＳ−ＥＳ)
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(工程１４２.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１４３ ３−メチル−８−(６−三重水素化メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｈ、０.１０４mmol)および三重水素化メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]−アミン(工程１４３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５３分(方法Ａ)；M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.74 (s, br, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H))
工程１４３.１.１ 三重水素化メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載するに準じて、(５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−三重水素化メチル−アミン(工程１４３.１.２、０.８３３mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解(方法Ａ)；M+H = 306 MS-ES)
工程１４３.１.２ (５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−三重水素化メチル−アミン。
Figure 2012528828
 氷浴で冷やした５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(工程２５.１.２、１.６６mmol)のＤＭＦ溶液に、油中５５％水素化ナトリウム(１.６６mmol)を添加した。ＲＭを３０分間、０℃で撹拌し、ｄ３−ヨードメタン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.６６mmol)を添加し、ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌し、形成したスラリーを３０分間、ｒｔで音波処理した。ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３(３×)、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１〜１：８)で精製して、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.３０分(方法Ａ)；M+H = 258, 260 MS-ES)
実施例１４４.１ ３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１４３に記載する方法に準じて、ヨードメタンをｄ３−ヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物を黄色フィルム状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５３分(方法Ａ)；M+H = 482 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.77 (q, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.89 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１４４.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１４５.１ ８−(６−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１４３に記載する方法に準じて、ヨードエタンをｄ３−ヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７４分(方法Ａ)；M+H = 496 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (qt, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.14 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１４５.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１４６.１ ８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、０.１０７mmol)および[３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン(工程１４６.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５３分(方法Ａ)；M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.89 (d, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程１４６.１.１ [３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程１４１.１−２に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２,３−ジクロロピリジン(Asymchem Laboratories, Morrisville, NC, USA)および１５０℃への加熱を「５−ブロモ−２,３−ジフルオロピリジンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.６２分(方法Ａ)；M+H = 269 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、[３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
実施例１４７ ８−(５−クロロ−６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１４６.１に記載する方法に準じて、２Ｍ エチルアミンのＭｅＯＨ(Aldrich, Buchs, Switzerland)をメチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物をベージュ色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３５分(方法Ａ)；M+H = 448 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (qt, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.15 (t, 3H))
実施例１４８ ８−(６−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｈ、０.０７５mmol)および３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(工程１４８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５３分(方法Ａ)；M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.74 (s, br, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H))
工程１４８.１.１ ３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン(Beta Pharma, New Haven, CT, USA)を使用して合成して、表題化合物を粗粘性黒色固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.４４分(方法Ａ)；M+H = 255 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１４９ ８−(５−アミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、０.０９８mmol)および２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン(工程１４９.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５３分(方法Ａ)；M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 5.57 (s, br, 2H), 4.54 (hp, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.44 (d, 6H))
工程１４９.１.１ ２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、３−アミノ−５−ブロモ−２−フルオロピリジン(Matrix Scientific, Columbia, SC, USA)を使用して合成して、表題化合物を粗粘性黒色固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ ＝ ２３９ ＭＳ−ＥＳ)。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１５０.１ １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−フルオロ−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ、０.０７８mmol)および[２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチル−アミン(工程１５０.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５３分(方法Ａ)；M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.08 (q, br, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.37 (t, 3H))
工程１５０.１.１ [２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチル−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルアミノピリジン(工程１５０.１.２)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.７０分(方法Ａ)；M+H = 239 MS-ES)。
工程１５０.１.２ (５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン
Figure 2012528828
 ３−アミノ−５−ブロモ−２−フルオロピリジン(Matrix Scientific, Columbia, SC, USA、１.５７１mmol)のＤＭＦ(３ml)および油中５５％ＮａＨ(１.５７１mmol)中の混合物を１５分間、ｒｔで撹拌した。ヨードメタン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.５７１mmol)を添加し、ＲＭを１３時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、塩水(４ｘ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜４０％)で精製した。最初に溶出した生成物を含むフラクションを蒸発させて、(５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−ジメチル−アミンをオレンジ色油状物として得て(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.１５分(方法Ａ)；M+H = 219, 221 MS-ES)、２番目に溶出した生成物を含むフラクションを蒸発させて、表題化合物を赤色固体として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.９０分(方法Ａ)；M+H = 205, 207 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、[２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチル−アミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１５１ ８−(５−ジメチルアミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、０.０９８mmol)および[２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ジメチル−アミン(工程１５１.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５９分(方法Ａ)；M+H = 432 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (s, 6H), 1.96 (s, 3H))
工程１５１.１.１ [２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ジメチル−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−フルオロ−３−ジメチルアミノピリジン(工程１５０.１.２、副生成物)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.７７分(方法Ａ)；M+H = 267 MS-ES)。
実施例１５２.１ ８−(５−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、０.０９８mmol)および２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン(工程１５２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５５分(方法Ａ)；M+H = 448 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.68 (s, br, 2H), 4.55 (hp, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.44 (d, 6H))
工程１５２.１.１ ２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イルアミン(工程１５２.１.２、２.６mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.５７分(方法Ａ)；M+H = 255 MS-ES)。
工程１５２.１.２ ５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2012528828
 ５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン(Combi-Blocks, San Diego, USA、４１.３mmol)の濃ＨＣｌ(４５ml)懸濁液を氷浴で冷却した。１.５時間かけてＳｎＣｌ２二水和物(１２４mmol)を少しずつ添加した。ＲＭを２４時間、ｒｔで撹拌し、氷に注ぎ、６Ｍ 水性ＮａＯＨ(１２５ml)で塩基性化した。得られたスラリーを濾過し、固体を水性ＮａＨＣＯ３に溶解し、音波処理し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃおよび水に溶解し、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５２分(方法Ａ)；M+H = 207 (BrCl パターン) MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１５３.１ ８−(６−クロロ−５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｈ、０.１０１mmol)および[２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル−アミン(工程１５３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７４分(方法Ａ)；M+H = 462 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.72 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.26 (qt, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.22 (t, 3H))
工程１５３.１.１ [２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン(工程１５３.１.２、３.７１mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.１７分(方法Ａ)；M+H = 283 MS-ES)。
工程１５３.１.２ (５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、(工程８７.１.２.)に記載する方法に準じて、３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン(工程１５２.１.２、４.３４mmol)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.３８分(方法Ａ)；M+H = 235 (BrCl パターン) MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル−アミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１５４.１ ８−(５−エチルアミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｈ、０.１０４mmol)およびエチル−[２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程１５４.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６３分(方法Ａ)；M+H = 446 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 5.96 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.20 (qt, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.23 (t, 3H))
工程１５４.１.１ エチル−[２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン(工程１５４.１.２、２.２８３mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.９２分(方法Ａ)；M+H = 267 MS-ES)。
工程１５４.１.２ (５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、(工程８７.１.２.)に記載する方法に準じて、３−アミノ−５−ブロモ−２−フルオロ（fluro)ピリジン(Matrix Scientific, Columbia, SC, USA、３.１４mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯緑色固体として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.２０分(方法Ａ)；M+H = 219, 221 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１５５.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−イルメチルエステル(工程１５５.１.１、０.０４１mmol)のジオキサン(０.３３ml)溶液を１Ｍ 水性ＬｉＯＨ(０.０８２ml)で１.５時間、ｒｔで処理し、１Ｍ 水性ＬｉＯＨ(０.０８２ml)を添加し、ＲＭを２時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＡに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。純粋フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物をフィルム状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１０分(方法Ａ)；M+H = 444 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.49 (t, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.19 (qt, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.25 (t, 3H))
工程１５５.１.１ 酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−イルメチルエステル
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、０.１０９mmol)および酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(工程１５５.１.２)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.８８分(方法Ａ)；M+H = 586 MS-ES)
工程１５５.１.２ 酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、酢酸５−ブロモ−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−ピリジン−２−イルメチルエステル(工程１５５.１.３、０.９６８mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ３.０９分(方法Ａ)；M+H = 421 MS-ES)。
工程１５５.１.３ 酢酸５−ブロモ−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−ピリジン−２−イルメチルエステル
Figure 2012528828
 (５−ブロモ−２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１５５.１.４、１.４６７mmol)の酢酸無水物(１.５ml)をＡｒ下３５分間、１２０℃で撹拌した。ＲＭをＥｔＯＨでクエンチし、撹拌し、水で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜３０％)で精製して、表題化合物含有フラクション蒸発後、油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.５１分(方法Ａ)；M+H = 373, 375 MS-ES)。
工程１５５.１.４ (５−ブロモ−２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012528828
 (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１５５.１.５、１.５０８mmol)のジクロロメタン(１３ml)および６５％ｍ−クロロ過安息香酸(３.０２mmol)中の混合物を４時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをジクロロメタンで希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３、飽和水性ＮａＨＣＯ３(４ｘ)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.０２分(方法Ａ)；M+H = 331, 333 MS-ES)。
工程１５５.１.５ (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012528828
 (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン(工程８７.１.２、１.６３４mmol)およびジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート(Fluka, Buchs, Switzerland、１.９６１mmol)のＴＨＦ(１.６ml)中の混合物を１時間、ｒｔで、そして３時間、６５℃で撹拌した。ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート(Fluka, Buchs, Switzerland、１.９６１mmol)を添加し、さらに２２時間、６５℃で撹拌して、反応を終了させた。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜３０％)で精製して、表題化合物含有フラクション蒸発後、油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.４１分(方法Ａ)；M+H = 315, 317 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１５５.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１５６ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１５５.１、０.０８６mmol)のＤＭＦ(０.５ml)溶液を油中５５％ＮａＨ(０.０８６mmol)で処理し、ＲＭを１０分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(０.０８６mmol)を添加し、ＲＭを２時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、ＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した。純粋フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２(３×)ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物をフィルム状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (qt, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.23 (t, 3H))
実施例１５７ ８−(５−エチルアミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１５６.１に記載する方法に準じて、８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１５５.２)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２９分(方法Ａ)；M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.22 (t, 3H))
実施例１５８.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１５５.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１５８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０２分(方法Ａ)；M+H = 430 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.67 (q, br, 1H), 5.22 (br, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程１５８.１.１ (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012528828
 (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１５８.１.２、４.５３mmol)のＤＭＦ(２０ml)溶液を氷浴で冷却し、油中５５％ＮａＨ(５.８９mmol)を添加した。ＲＭを２５分間、０℃で撹拌し、ヨードメタン(５.２２mmol)を添加した。ＲＭを２時間、ｒｔで撹拌し、水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水(３×)、塩水(３×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.２０分(方法Ａ)；M+H = 301, 303 MS-ES)。
工程１５８.１.２ (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程に記載するに準じて合成した１５５.１.５に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程７５.１.４、７.８６mmol)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.８８分(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ ＝ ２８７、２８９ ＭＳ−ＥＳ)。
次の実施例化合物を、実施例１５８.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１５９ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１５６.１に記載する方法に準じて、１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１５８.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１５分(方法Ａ)；M+H = 444 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.57 (q, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例１６０.１ １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１５６.１に記載する方法に準じて、１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１５８.３)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３２分(方法Ａ)；M+H = 464 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.60 (q, br, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.83 (d, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１５６.１に記載する方法に準じて、特定した実施例を中間体として使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１６１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例８７.１に記載する方法に準じて、ジエチルメチルマロネート(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２６分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 5.29 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.18 (qt, 2H), 2.67 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (t, 3H))
実施例１６２ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１６１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−エチル−ピリジン−３−イル)−イソプロピル−アミン(工程１６２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３４分(方法Ａ)；M+H = 456 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.67 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.19 (t, 3H))
工程１６２.１.１ (５−ブロモ−２−エチル−ピリジン−３−イル)−イソプロピル−アミン
Figure 2012528828
 (５−ブロモ−２−エチル−ピリジン−３−イル)−イソプロピリデン−アミン(工程１６２.１.２、１.１７mmol)のジクロロメタン(２５ml)溶液にＡｃＯＨ(０.２５ml)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.５１mmol)を添加した。反応混合物を４時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、溶出した(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０％〜３％)。生成物含有フラクションを分取ＨＰＬＣで精製した。純粋生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４０分(方法Ａ)；M+H = 243, 245 MS-ES)。
工程１６２.１.２ (５−ブロモ−２−エチル−ピリジン−３−イル)−イソプロピリデン−アミン
Figure 2012528828
 ジエチルメチルマロネート(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.７１分(方法Ａ)；M+H = 201, 203 MS-ES)のクロロホルム(０.７５ml)溶液および２−メトキシプロペン(Aldrich, Buchs, Switzerland、７.４６mmol)を使用して５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程７５.１.４)に記載する方法に準じて合成した５−ブロモ−２−エチル−ピリジン−３−イルアミン(１.４９２mmol)にトリエチルアミン(１.４９２mmol)およびピリジニウムパラトルエンスルホネート(０.１４９mmol)を添加した。ＲＭを１７時間、１００℃で撹拌し、水でクエンチし性Ｎａ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を褐色油状物として得た(M+H = 241, 243 MS-ES)。
実施例１６３ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびメチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程１６３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１０分(方法Ａ)；M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.51 (q, br, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程１６３.１.１ メチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン(工程１６３.１.２、１.１９４mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.６４分(方法Ａ)；M+H = 249 MS-ES)。
工程１６３.１.２ (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン
Figure 2012528828
 氷浴で冷やした５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程７５.１.４、３.８１mmol)のＴＨＦ(２５ml)溶液に１Ｍ ビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ(４.３８mmol)溶液を添加した。ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(４.３８mmol)を添加した。ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを氷浴で冷却し、１Ｍ ビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ(１.９mmol)溶液を添加した。ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(１.９mmol)を添加した。ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣにより分離した。最初に溶出する純粋生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせたフラクションを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.８８分(方法Ａ)；M+H = 201, 203 MS-ES)。(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−ジメチル−アミン副生成物を含む二番目に溶出する純粋フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせたフラクションを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０１分(方法Ａ)；M+H = 215, 217 MS-ES)。
実施例１６４ ８−(５−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびジメチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程１６４.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１５分(方法Ａ)；M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.72 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程１６４.１.１ ジメチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−ジメチル−アミン(工程１６３.１.２、１.２５５mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.９３分(方法Ａ)；M+H = 263 MS-ES)。
実施例１６５ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(エチル−メチル−アミノ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびエチル−メチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程１６５.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２６分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.97 (q, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.09 (t, 3H))
工程１６５.１.１ エチル−メチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−メチル−アミン(工程１６５.１.２、０.６４６mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.１２分(方法Ａ)；M+H = 277 MS-ES)。
工程１６５.１.２ (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−メチル−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程１６３.１.２に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン(工程８７.１.２、０.６７７mmol)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２２分(方法Ａ)；M+H = 229, 231 MS-ES)。
実施例１６６.１ ８−(６−アミノ−５−エトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−エトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(工程１６６.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１７分(方法Ａ)；M+H = 444 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 6.02 (s, br, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.18 (t, 3H))
工程１６６.１.１ ３−エトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−エトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン(工程１６６.１.２、１.０８２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.７２分(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ ＝ ２７９ ＭＳ−ＥＳ)。
工程１６６.１.２ ５−ブロモ−３−エトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン
Figure 2012528828
 氷浴で冷やした(２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メタノールヒドロブロマイド(Apollo, Cheshire, UK、３.５２mmol)のＤＭＦ(１５ml)溶液を油中５５％ＮａＨ(７.４mmol)で処理し、ＲＭを５分間、０℃および３０分間、ｒｔで撹拌し、ヨードエタン(３.８７mmol)を添加し、ＲＭを１時間１５分間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した(２×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を明黄色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０７分(方法Ａ)；M+H = 231, 233 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(工程１６６.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１６７ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシメチル−６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および[３−エトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−エチル−アミン(工程１６７.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３０分(方法Ａ)；M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 6.07 (t, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.15 (t, 3H))
工程１６７.１.１ [３−エトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−エチル−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−３−エトキシメチル−ピリジン−２−イル)−エチル−アミン(工程１６７.１.２、０.９９mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.９８分(方法Ａ)；M+H = 307 MS-ES)。
工程１６７.１.２ (５−ブロモ−３−エトキシメチル−ピリジン−２−イル)−エチル−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程８７.１.２に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−エトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン(工程１６６.１.２、１.０８２mmol)を使用して合成して、表題化合物を黄色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３０分(方法Ａ)；M+H = 259, 261 MS-ES)
実施例１６８.１ ８−(６−アミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ)および３−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(工程１６８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１９分(方法Ａ)；M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 5.99 (s, br, 2H), 4.54 (hp, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.47 (d, 6H))
工程１６８.１.１ ３−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程１６６.１.１−２に記載する方法に準じて、ヨードメタンをヨードエタンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色軟固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.４７分(方法Ａ)；M+H = 265 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(工程１６８.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１６９.１ ８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 ８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、０.０９８mmol)、粗酢酸２−ジアセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステル(工程１６９.１.１、０.９２mg)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.００５７mmol)のＤＭＦ(１.２ml)および１Ｍ 水性Ｋ２ＣＯ３(０.２４５ml)中の混合物をアルゴン下、１０５℃で１時間撹拌した。ＲＭをｒｔに冷却し、２Ｍ 水性ＬｉＯＨ(０.２４５ml)を添加した。ＲＭを１時間１５分間、ｒｔで撹拌し、水性ＨＣｌ(０.２４５ml)でクエンチし、ＭｅＯＨで希釈し、直接分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０４分(方法Ａ)；M+H = 444 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 5.95 (s, br, 2H), 5.20 (t, 1H), 4.55 (hp, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.47 (d, 6H))
工程１６９.１.１ 酢酸２−ジアセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステル
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、酢酸２−ジアセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステル(工程１６９.１.２、１.７６２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.０５分(方法Ａ)；M+H = 377 MS-ES)。
工程１６９.１.２ 酢酸２−ジアセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステル
Figure 2012528828
 ２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシメチルピリジンヒドロブロマイド(Apollo, Cheshire, UK、１.７６１mmol)のジクロロメタン(９ml)懸濁液にトリエチルアミン(７.９２mmol)およびアセチルクロライド(５.８１mmol)を添加した。ＲＭを１.５時間、ｒｔで撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.６９分(方法Ａ)；M+H = 329, 331 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１６９.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１７０ １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、０.１２５mmol)および１−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,４−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−２−オン(工程１７０.１.１)を使用して合成して、表題化合物をベージュ色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５９分(方法Ａ)；M+H = 484 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 5.36-5.29 (m, 2H), 4.56 (qt, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.46 (d, 6H))
工程１７０.１.１ １−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,４−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、６−ブロモ−１−メチル−１,４−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−２−オン(工程１７０.１.２、０.３０mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色軟固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で一部分解：ｔＲ １.８７および３.６８分(方法Ａ)；M+H = 291 MS-ES)。
工程１７０.１.２ ６−ブロモ−１−メチル−１,４−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−２−オン
Figure 2012528828
 ６−ブロモ−１,４−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−２−オン(工程１７０.１.３、０.７０７mmol)のＤＭＦ(１.４ml)溶液に油中５５％水素化ナトリウム(０.７７８mmol)を添加した。ＲＭを５分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(０.７７８mmol)を添加し、ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水(３×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜７０％)で分離した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６４分(方法Ａ)。
工程１７０.１.３ ６−ブロモ−１,４−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−２−オン
Figure 2012528828
 ２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシメチルピリジンヒドロブロマイド(Apollo, Cheshire, UK、０.５２８mmol)のジクロロメタン(１.２５ml)およびトリエチルアミン(１.１６２mmol)の混合物を氷浴で冷却した。ＲＭにトリクロロメチルクロロホルメート(０.３１７mmol)のジクロロメタン溶液を添加し、ＲＭを３０分間、０℃でおよび１時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜８０％)で分離した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１６分(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ ＝ ２２９、２３１ ＭＳ−ＥＳ)
実施例１７１ ８−(５−ヒドロキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１７０、０.０４mmol)のジオキサン(０.３２ml)および１Ｍ 水性ＬｉＯＨ(０.０８ml)中の溶液を１.５時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ 水性ＨＣｌ(０.１２ml)および水でクエンチした。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、水性層をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０９分(方法Ａ)；M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 6.10 (q, br, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.56 (qt, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.86 (d, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.49-1.45 (m, 6H))
実施例１７２ ８−(５−シクロブチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびシクロブチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程１７２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２９分(方法Ａ)；M+H = 440 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.93-1.73 (m, 4H))
工程１７２.１.１ シクロブチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブチル−アミン(工程１７２.１.２、２.３４９mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.０６分(方法Ａ)；M+H = 275 MS-ES)。
工程１７２.１.２ (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブチル−アミン
Figure 2012528828
 ３−ブロモ−５−フルオロピリジン(Frontier Scientific, Logan, USA、５.６３mmol)およびシクロブチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland、１２.３８mmol)のＮＭＰ(８ml)中の混合物をマイクロ波照射下、１時間、１９０℃および５.５時間、２００℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水(３×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 227, 229 MS-ES)
実施例１７３ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１７２に記載する方法に準じて、Ｎ−イソプロピルメチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland、７.６１mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２９分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98-8.97 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 4.20 (qt, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.16 (d, 3H))
実施例１７４ ８−[５−(シクロブチル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびシクロブチル−メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程１７４.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３９分(方法Ａ)；M+H = 454 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.15-8.04 (m, 4H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 4.17 (qt, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.28-2.02 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.81-1.63 (m, 2H))
工程１７４.１.１ シクロブチル−メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブチル−メチル−アミン(工程１７４.１.２、２.３４９mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色粘性油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.２７分(方法Ａ)；M+H = 289 MS-ES)。
工程１７４.１.２ (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブチル−メチル−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程１６３.１.２に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブチル−アミン(工程１７２.１.２、０.４２７mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４９分(方法Ａ)；M+H = 241, 243 MS-ES)。
実施例１７５.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１７２に記載する方法に準じて、モルホリン(Fluka, Buchs, Switzerland、６.０２mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１０分(方法Ａ)；M+H = 456 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.77 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 4H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１７５.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１７６ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１７２に記載する方法に準じて、Ｎ−エチルメチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、５.７５mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を帯黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 3H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.07 (t, 3H))
実施例１７７.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１７２に記載する方法に準じて、イソプロピルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、６.２７mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (oc, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.22-1.13 (m, 6H))
次の実施例化合物を、実施例１７７.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１７８ ８−(５−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１７２に記載する方法に準じて、２Ｍ ジメチルアミンのＴＨＦ(Aldrich, Buchs, Switzerland、６.１１mmol)溶液をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を帯黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１２分(方法Ａ)；M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 4H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 1.96 (s, 3H))
実施例１７９ ８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１７２に記載する方法に準じて、アゼチジン(Fluka, Buchs, Switzerland、８.７９mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を帯黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１８分(方法Ａ)；M+H = 426 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.05 (m, 3H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 7H), 3.58 (s, 3H), 2.39 (qt, 2H), 1.96 (s, 3H))
実施例１８０.１ １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１７２に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ、０.０７１mmol)および８Ｍ メチルアミンのエタノール(Fluka, Buchs, Switzerland、６.４８mmol)溶液をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０８分(方法Ａ)；M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.57-7.55 (s, 1H), 6.89-6.86 (s, 1H), 6.05 (q, br, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.75 (d, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.39 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１８０.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１８１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−フルオロ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−(２−フルオロ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程１８１.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２０分(方法Ａ)；M+H = 433 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 8.17-8.10 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 4.89-4.73 (m, 2H), 4.48-4.36 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程１８１.１.１ ３−(２−フルオロ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５８.１.１に記載する方法に準じて、２−フルオロエタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.６７２mmol)をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を粗褐色粘性油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.１０分(方法Ａ)；M+H = 268 MS-ES)。
実施例１８２ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程１８２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 465 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 5.24-5.08 (m, 1H), 4.91-4.65 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程１８２.１.１ ３−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５８.１.１に記載する方法に準じて、１,３−ジフルオロ−２−プロパノール(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.６７２mmol)をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.００分(方法Ａ)；M+H = 300 MS-ES)。
実施例１８３ ８−(５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−ジフルオロメトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程１８３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４８分(方法Ａ)；M+H = 437 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程１８３.１.１ ３−ジフルオロメトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、３−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン(工程１８３.１.２、０.１９２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.２７分(方法Ａ)；M+H = 227 MS-ES)。
工程１８３.１.２ ３−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン
Figure 2012528828
 ３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.３９４mmol)、ナトリウムクロロジフルオロアセテート(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.６７２mmol)および炭酸カリウム(２.７９mmol)のアセトニトリル(１０ml)中の混合物を４時間４５分間還流した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＡに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.９１分(方法Ａ)；M+H = 224, 226 MS-ES)。
実施例１８４ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例８４に記載する方法に準じて、メタノール(Fluka, Buchs, Switzerland)をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１０分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
実施例１８５.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例８４に記載する方法に準じて、ジオキサン／水１：１をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９８分(方法Ａ)；M+H = 401 MS-ES; MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１８５.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１８６ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例８４に記載する方法に準じて、ジエチルメチルマロネート(Fluka, Buchs, Switzerland)をジエチルマロネートの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４４分(方法Ａ)；M+H = 467 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.75 (hp, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 6H), 1.19 (t, 3H))
実施例１８７ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−エチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１８６に記載する方法に準じて、エタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３２分(方法Ａ)；M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.77 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.20 (t, 3H))
実施例１８８ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１８６に記載する方法に準じて、ジオキサン／水１：１をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０７分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.98 (s, br, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.73 (q, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.18 (t, 3H))
実施例１８９ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程１８９.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２６分(方法Ａ)；M+H = 479 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 5.16-5.01 (m, 1H), 4.92-4.66 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程１８９.１.１ ３−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程１８２.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−オール(工程１８９.１.２)を３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.０６分(方法Ａ)；M+H = 314 MS-ES)。
工程１８９.１.２ ５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−オール
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程８４.１.２に記載する方法に準じて、ジオキサン／水１：１をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物をオレンジ色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.４１分(方法Ａ)；M+H = 188, 190 MS-ES)。
実施例１９０ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および[３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メタノール(工程１９０.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１９分(方法Ａ)；M+H = 459 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.27-8.23 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 4.84 (br, 1H), 4.76 (hp, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.36-1.31 (m, 6H))
工程１９０.１.１ [３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メタノール
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール(工程１９０.１.２、０.５４６mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.０６分(方法Ａ))。
工程１９０.１.２ (５−ブロモ−３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール
Figure 2012528828
 ５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド(工程１９０.１.３、２.０５４mmol)のＴＨＦ(１３ml)溶液にトリフルオロ酢酸無水物(１０.２７mmol)を添加した。ＲＭを４時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを蒸発乾固した。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)で処理し、１５時間、ｒｔで撹拌し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＡに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、帯黄色のゆっくり結晶化する固体を得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 246, 248 MS-ES)。
工程１９０.１.３ ５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程１５５.１.４に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン(工程８４.１.２、２.１０８mmol)を(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代替として使用して合成して、表題化合物をゆっくり結晶化するオレンジ色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７５分(方法Ａ)；M+H = 246, 248 MS-ES)。
実施例１９１.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程１９１.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４１分(方法Ａ)；M+H = 473 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 4.77 (hp, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 6H))
工程１９１.１.１ ３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−ピリジン(工程１９１.１.２、０.１４２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.４０分(方法Ａ)；M+H = 308 MS-ES)。
工程１９１.１.２ ５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−ピリジン
Figure 2012528828
 (５−ブロモ−３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール(工程１９０.１.２、０.６１mmol)のＤＭＦ(３ml)溶液に油中５５％ＮａＨ(０.６８８mmol)を添加した。ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(０.６８４mmol)を添加した。ＲＭを２.５時間、ｒｔで撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を黄色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.８３分(方法Ａ)；M+H = 260, 262 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１９１.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１９２ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１９０に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−２−メチル−ピリジン(工程１９２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１５分(方法Ａ)；M+H = 495 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 5.19-5.04 (m, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.91-4.66 (m, 4H), 4.60 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程１９２.１.１ ５−ブロモ−３−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−２−メチル−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程に記載するに準じて合成した５８.１.２に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−オール(工程１８９.１.２、２.２３４mmol)および１,３−ジフルオロ−２−プロパノール(Aldrich, Buchs, Switzerland、２.６８mmol)を使用して合成して、表題化合物を黄色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４１分(方法Ａ)；M+H = 266, 268 MS-ES)。
実施例１９３ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１９０に記載する方法に準じて、メタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９９分(方法Ａ)；M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.40-7-37 (m, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
実施例１９４.１ ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１６９.１に記載する方法に準じて、酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(工程１９４.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１３分(方法Ａ)；M+H = 459 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.22-8.11 (m, 3H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.48-7-45 (m, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.52 (hp, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 6H))
工程１９４.１.１ 酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、酢酸５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イルメチルエステル(工程１９４.１.２、０.１４２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.５４、３.６９分(方法Ａ)；M+H = 308 MS-ES)。
工程１９４.１.２ 酢酸５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イルメチルエステル
Figure 2012528828
 (５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール(工程１９４.１.３、２.７９mmol)およびトリエチルアミン(４.１８mmol)のジクロロメタン中の混合物にアセチルクロライド(３.３５mmol)をゆっくり添加し、ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜６０％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７２分(方法Ａ)；M+H = 260, 262 MS-ES)
工程１９４.１.３ (５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程１９０.１.２に記載する方法に準じて、メタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.７６分(方法Ａ)；M+H = 218, 220 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１９４.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１９５.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１９１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール(工程１９４.１.３)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.81 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１９５.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１９６.１ １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１９５.１に記載する方法に準じて、ヨードエタンをヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５１分(方法Ａ)；M+H = 479 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (q, 2H), 1.11 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例１９６.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１９７.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１９１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−３−エトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール(工程１９７.１.２)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３３分(方法Ａ)；M+H = 459 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (t, 3H))
工程１９７.１.２ (５−ブロモ−３−エトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程１９０.１.２に記載する方法に準じて、エタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物をオレンジ色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０３分(方法Ａ)；M+H = 232, 234 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１９７.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例１９８ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−三重水素化メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１９７.１に記載する方法に準じて、ｄ３−ヨードメタン(Aldrich, Buchs, Switzerland)をヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３３分(方法Ａ)；M+H = 462 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (t, 3H))
実施例１９９ １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−三重水素化メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１９４.２、０.０３３mmol)のＤＭＦ(０.４ml)溶液を油中５５％ＮａＨ(０.０３７mmol)で処理し、ＲＭを５分間、ｒｔで撹拌し、ｄ３−ヨードメタン(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.０３７mmol)を添加し、ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、ＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した。純粋フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４０分(方法Ａ)；M+H = 468 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.63-7.61 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (s, 3H))
実施例２００ １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 氷浴で冷やした５−[１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル(工程２００.１、０.１７６mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液に、ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４の１Ｍ溶液(０.１５０mmol)を滴下した。反応混合物を１時間１５分間、ｒｔで撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ／ＴＦＡに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。純粋生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮した。沈殿を濾過し、水(２×)で洗浄し、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５３分(方法Ａ)；M+H = 451 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H))
工程２００.１.１ ５−[１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｋ)および２−メトキシ−３−(カルボメトキシ)ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７５分(方法Ａ)；M+H = 479 MS-ES)。
実施例２０１ １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１５６に記載する方法に準じて、１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例２００、０.０８１mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.８２分(方法Ａ)；M+H = 465 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (s, 3H))
実施例２０２ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例２０１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３６分(方法Ａ)；M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例２０３ １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１０４に記載する方法に準じて、１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１６.５、０.０８５mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 435 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.39 (s, 3H))
実施例２０４ ８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例９３.１に記載する方法に準じて、２−クロロ−３−メトキシ−ピリジン(Apollo, Cheshire, UK、７.１mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５２分(方法Ａ)；M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
実施例２０５ １−[１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程２０５.１.１、０.０６７mmol)および３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５８.１.１、０.１０２mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３５分(方法Ａ)；M+H = 512 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 4.91-4.73 (m, 3H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.31 (d, 3H))
工程２０５.１.１ １−[１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−ブロモ−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程１３４.１に記載する方法に準じて、アゼチジン(Fluka, Buchs, Switzerland)をＮ−メチルピペラジンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２８分(方法Ａ)；M+H = 441, 443 MS-ES)。
実施例２０６.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチルアミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程２０５.１.１、０.０６７mmol)およびエチル−[３−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(工程２０６.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２０分(方法Ａ)；M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 6.09 (t, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (t, 3H))
工程２０６.１.１ エチル−[３−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程１６７.１.１に記載する方法に準じて、ヨードメタンをヨードエタンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.８１分(方法Ａ)；M+H = 293 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例２０６.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例２０７ ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を実施例１０９に記載する方法に準じて、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 401 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.66 (s, br, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 1.96 (s, 3H))
実施例２０８ ８−(５−アミノ−６−エチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程Ａ２に記載する方法に準じて、１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程２０８.１.１、０.０６mmol)を使用して合成して、表題化合物を、精製後、白色泡状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０６分(方法Ａ)；M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.18 (s, br, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.64 (q, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.19 (t, 3H))
工程２０８.１.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−エチル−３−ニトロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程２０８.１.２)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７２分(方法Ａ)；M+H = 444 MS-ES)。
工程２０８.１.２ ２−エチル−３−ニトロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−エチル−３−ニトロ−ピリジン(工程２０８.１.３、０.４９３mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.６５分(方法Ａ)；M+H = 279 MS-ES)。
工程２０８.１.３ ５−ブロモ−２−エチル−３−ニトロ−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程７５.１.５に記載する方法に準じて、ジエチルメチルマロネート(Fluka, Buchs, Switzerland)をジエチルマロネートの代替として使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.３４分(方法Ａ)；M+H = 231, 233 MS-ES)。
実施例２０９ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および４−メチル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１５分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例２１０ ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−{１−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程２１０.１.１)およびエチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程８７.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た；シリル基の脱保護は精製工程中に起こった。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１６分(方法Ａ)；M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.21-4.03 (m, 2H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.24 (t, 3H))
工程２１０.１.２ ８−ブロモ−１−{１−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、中間体Ｎに記載する方法に準じて、(２−ブロモエトキシ)−ｔｅｒｔブチルジメチルシラン(Frontier Scientific, Logan, USA)を２−ブロモエチルメチルエーテルの代替として使用して合成して、表題化合物を褐色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.６１分(方法Ａ)；M+H = 530, 532 MS-ES)。
実施例２１１.１ １−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(５−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１０３.１に記載する方法に準じて、３−メトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程２１１.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０２分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00-8.96 (m, 1H), 8.19-8.09 (m, 3H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
工程２１１.１.１ ３−メトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程８４.１.１に記載する方法に準じて、メタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.８６分(方法Ａ)；M+H = 250 MS-ES)。
次の実施例を、実施例２１１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程８５.１.１)を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例２１２.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および(Ｒ)−１−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ピロリジン−３−オール(工程２１２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０３分(方法Ａ)；M+H = 456 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.54-3.43 (m, 3H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.08-1.86 (m, 2H), 1.96 (s, 3H))
工程２１２.１.１ (Ｒ)−１−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ピロリジン−３−オール
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１−２に記載する方法に準じて、(Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.５４分(方法Ａ)；M+H = 291 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例２１２.１に記載する方法に準じて、(Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例２１３.１ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−((Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１０４に記載する方法に準じて、１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例２１２.１、０.１１６mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２０分(方法Ａ)；M+H = 470 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.59-6.54 (m, 1H), 4.08 (qt, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 4H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.97 (s, 3H))
次の実施例を、実施例２１３.１に記載する方法に準じて、(Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例２１４ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[６−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(工程２１４.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１３分(方法Ａ)；M+H = 470 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.89 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 4.00-3.82 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H))
工程２１４.１.１ (テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１−２に記載する方法に準じて、４−アミノテトラヒドロピラン(Maybridge, Basel, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色粘性固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.７４分(方法Ａ)；M+H = 305 MS-ES)。
実施例２１５.１ ８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ)および２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オール(工程２１５.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１３分(方法Ａ)；M+H = 457 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.53 (hp, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.44 (d, 6H))
工程２１５.１.１ ２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オール
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロパン−２−オール(工程２１５.１.２、１.５１８mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色粘性油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.８７、３.６８分(方法Ａ)；M+H = 264 MS-ES)。
工程２１５.１.２ ２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロパン−２−オール
Figure 2012528828
 ３,５−ジブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、４.６mmol)の乾燥ＴＨＦ溶液に、Ａｒ下、ＴＨＦ中イソプロピルマグネシウムクロライドの〜２Ｍ溶液(２.７６ml)をゆっくり添加した。ＲＭを２時間、ｒｔで撹拌し、アセトン(６.９mmol)を添加し、ＲＭを２時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜７０％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.８２分(方法Ａ)；M+H = 216, 218 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例２１５.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例２１６ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例２１５.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−ペンタノン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１３分(方法Ａ)；M+H = 457 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.63-8.57 (m, 2H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.87-1.72 (m, 4H), 0.72-0.65 (m, 6H))
実施例２１７ (ｒａｃ)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびアセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９５分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.63-8.60 (m, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 3H), 1.43-1.39 (m, 3H))
実施例２１８ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびシクロペンタノン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１４分(方法Ａ)；M+H = 455 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.71-8.68 (m, 1H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.98-1.77 (m, 8H), 1.95 (s, 3H))
実施例２１９ ８−[５−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例２１５.１に記載する方法に準じて、１,３−ジフルオロプロパノン(Apollo Scientific, Cheshire, United Kingdom)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 493 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.72-8.70 (m, 1H), 8.55-8.52 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.78-4.70 (m, 2H), 4.66-4.58 (m, 2H), 4.54 (hp, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 6H))
実施例２２０.１ ２−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオニトリル(工程２２０.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３６分(方法Ａ)；M+H = 438 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.78-8.76 (m, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.79 (s, 3H))
工程２２０.１.１ ２−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオニトリル
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオニトリル(工程２２０.１.２、１.１１１mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色軟固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解(方法Ａ)；M+H = 273 MS-ES)。
工程２２０.１.２ ２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 2012528828
 氷浴で冷やした(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アセトニトリル(工程２２０.１.３、４.６１mmol)の乾燥ＤＭＦ(１５ml)溶液に、油中５５％水素化ナトリウム(９.９７mmol)を少しずつ添加した。ヨードメタン(１３.５６mmol)およびＤＭＦ(５ml)を添加した。ＲＭを３時間、０℃で撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２５％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７２分(方法Ａ)；M+H = 225, 227 MS-ES)
工程２２０.１.３ (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アセトニトリル
Figure 2012528828
 氷浴で冷やしたＳＯＣｌ２(２６.７ml)に、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メタノール(ABCR, Karlsruhe, Germany、２６.６mmol)を少しずつ添加した。ＲＭを１時間還流し、０℃に冷却し、ジエチルエーテルでクエンチした。得られた沈殿を濾過し、冷却ジエチルエーテルで洗浄し、真空下５０℃で乾燥させた。固体をシアン化カリウム(６４.５mmol)、ＭｅＯＨ(３５ml)および水(１４ml)と混合し、ＲＭを２時間還流した。ＲＭを冷却し、水性Ｋ２ＣＯ３でクエンチし、ジエチルエーテル(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を紫色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１６分(方法Ａ)；M+H = 197, 199 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例２２０.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例２２１.１ １−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−シクロブタンカルボニトリル
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および１−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−シクロブタンカルボニトリル(工程２２１.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４３分(方法Ａ)；M+H = 450 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.74-8.73 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.86-2.71 (m, 4H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.97 (s, 3H))
工程２２１.１.１ １−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−シクロブタンカルボニトリル
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブタンカルボニトリル(工程２２１.１.２、０.４７６mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.６９分(方法Ａ)；M+H = 285 MS-ES)。
工程２２１.１.２ １−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブタンカルボニトリル
Figure 2012528828
 (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アセトニトリル(工程２２０.１.３、１.３７mmol)の乾燥ＤＭＦ(１０ml)溶液に、油中５５％水素化ナトリウム(１.５０７mmol)を添加した。３０分間、ｒｔで撹拌後、１−ブロモ−３−クロロプロパン(１.５０７mmol)を添加した。ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌し、油中５５％水素化ナトリウム(１.５０７mmol)を添加した。ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＡに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を赤色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.８６分(方法Ａ)；M+H = 237, 239 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例２２１.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例２２２ Ｎ−{２−クロロ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−[２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アセトアミド(工程２２２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３３分(方法Ａ)；M+H = 462 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.80 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.34-8.28 (m, 2H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
工程２２２.１.１ Ｎ−[２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、Ｎ−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド(工程２２２.１.２、２.４３４mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.７１分(方法Ａ)；M+H = 297 MS-ES)。
工程２２２.１.２ Ｎ−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド
Figure 2012528828
 ３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン(工程１５２.１.２、３.５９mmol)およびトリエチルアミン(１ml)のジクロロメタン(２０ml)溶液に、アセチルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.３１２ml)を添加した。ＲＭを１７時間、ｒｔで撹拌し、アセチルクロライド(０.３ml)を添加し、ＲＭを３時間、ｒｔで撹拌した。アセチルクロライド(０.１ml)を添加し、ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜４０％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４６分(方法Ａ)；M+H = 249, 251 MS-ES)
実施例２２３ Ｎ−{２−クロロ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−[２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタンスルホンアミド(工程２２３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 498 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.87 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程２２３.１.１ Ｎ−[２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、Ｎ−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−メタンスルホンアミド(工程２２３.１.２、３.５６mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.０５分(方法Ａ)；M+H = 333 MS-ES)。
工程２２３.１.２ Ｎ−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−メタンスルホンアミド
Figure 2012528828
 ３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン(工程１５２.１.２、３.５９mmol)のピリジン(７ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(Fluka, Buchs, Switzerland、０.３６５ml)を添加した。ＲＭを２２時間、ｒｔで撹拌し、メタンスルホニルクロライド(０.２ml)を添加し、ＲＭを５時間、ｒｔで撹拌した。メタンスルホニルクロライド(０.２ml)を添加し、ＲＭを１７時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜４０％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物をピンク色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.９１分(方法Ａ)；M+H = 285, 287 MS-ES)
実施例２２４.１ ２−アミノ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−アミノ−Ｎ−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチンアミド(工程２２４.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０１分(方法Ａ)；M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.54 (q, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, br, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.78 (d, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程２２４.１.１ ２−アミノ−Ｎ−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド(工程２２４.１.２、０.３５２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.４６分(方法Ａ)；M+H = 278 MS-ES)。
工程２２４.１.２ ２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 2012528828
 氷浴で冷やした２−アミノ−５−ブロモニコチン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、１.３５５mmol)およびトリエチルアミン(０.３７８ml)のジクロロメタン(１０ml)溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート(Acros, Basel, Switzerland、０.６７７mmol)のジクロロメタン(１０ml)溶液を添加した。４０分間、０℃で撹拌後、ＥｔＯＨ中８Ｍのメチルアミン溶液(１.７ml)を添加した。ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌し、ジクロロ(chlro)メタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.６９分(方法Ａ)；M+H = 230, 232 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例２２４.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例２２５ ２−アミノ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例２２４に記載する方法に準じて、イソプロピルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)をメチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２０分(方法Ａ)；M+H = 471 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.13-8.04 (s, 4H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.21 (s, br, 2H), 4.08 (oc, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.22-1.15 (m, 6H))
実施例２２６ ２−アミノ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ニコチンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例２２４に記載する方法に準じて、２−メトキシエチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)をメチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１０分(方法Ａ)；M+H = 487 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.15-8.06 (m, 4H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, br, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.50-3.34 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
実施例２２７ ２−アミノ−Ｎ−エチル−５−[１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ニコチンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、０.０９８mmol)および２−アミノ−Ｎ−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチンアミド(工程２２７.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２２分(方法Ａ)；M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 3H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.22 (s, br, 2H), 4.52 (hp, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.35-3.18 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 6H), 1.14 (t, 3H))
工程２２７.１.１ ２−アミノ−Ｎ−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程２２４.１.１に記載する方法に準じて、ＭｅＯＨ中２Ｍ エチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)をメチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗褐色粘性油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.６９分(方法Ａ)；M+H = 292 MS-ES)。
実施例２２８ ２−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アセトアミド(工程２２８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９７分(方法Ａ); M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.55-8.53 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.60 (d, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程２２８.１.１ Ｎ−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド(工程２２８.１.２、０.８５１mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解(方法Ａ)；M+H = 277 MS-ES)。
工程２２８.１.２ ２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１０３に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−酢酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、１.８１５mmol)およびＥｔＯＨ中８Ｍ メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、７.２６mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.７４分(方法Ａ)；M+H = 229, 231 MS-ES)
実施例２２９ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 ２−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル(工程２２９.１.１、０.１３４mmol)のＴＨＦ(１.２ml)溶液に、ＭｅＯＨ(０.００９ml)およびＮａＢＨ４(０.１８５mmol)を４０℃で３９時間加熱中４回添加した。その後、ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０６分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.62-8.58 (m, 2H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.30 (s, 6H))
工程２２９.１.１ ２−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、０.２１５mmol)および２−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸メチルエステル(工程２２９.１.１、０.２７９mmol)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２８分(方法Ａ)；M+H = 471 MS-ES)
工程２２９.１.２ ２−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル(工程２２９.１.２、０.８７２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色粘性固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.２０分(方法Ａ)；M+H = 306 MS-ES)。
工程２２９.１.３ ２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程に記載するに準じて合成した２２０.１.２に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(工程２２９.１.４、１.８１５mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯黄色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７４分(方法Ａ)；M+H = 258, 260 MS-ES)
工程２２９.１.４ (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル
Figure 2012528828
 (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−酢酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、４.５４mmol)および濃硫酸(０.０２ml)のＭｅＯＨ中の混合物を１３.５時間還流した。ＲＭを濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、音波処理した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 230, 232 MS-ES)
実施例２３０ ８−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−(Ｎ−ｂｏｃ−アミノメチル)ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.８７分(方法Ａ)；M+H = 400 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.56-8.51 (m, 2H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.06-1.97 (br, 2H), 1.95 (s, 3H))
実施例２３１ Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イルメチル}−アセトアミド
Figure 2012528828
 ８−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例２３０、０.０５３mmol)およびヒューニッヒ塩基(０.０１４ml)のジクロロメタン(１ml)中の混合物にアセチルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.０５８mmol)を添加した。ＲＭを４５分間、ｒｔで撹拌し、蒸発乾固した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９５分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.89 (s, 3H))
実施例２３２ ８−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例２３１に記載する方法に準じて、メタンスルホニルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９８分(方法Ａ)；M+H = 478 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01-8.99 (m, 1H), 8.58-8.55 (m, 2H), 8.17-8.13 (m, 2H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例２３３ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および１,３,３−トリメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−オン(工程２３３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５３分(方法Ａ)；M+H = 468 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H))
工程２３３.１.１ １,３,３−トリメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−１,３,３−トリメチル−１,３−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−オン(工程２３３.１.２、０.７７９mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.０５分(方法Ａ)；M+H = 303 MS-ES)。
工程２３３.１.２ ５−ブロモ−１,３,３−トリメチル−１,３−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−オン
Figure 2012528828
 氷浴で冷やした５−ブロモ−１,３−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−オン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.３９４mmol)のＤＭＦ(７ml)中の混合物に、油中５５％ＮａＨ(１.６mmol)を添加し、ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(０.１ml)を添加し、ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを氷浴で冷却し、油中５５％ＮａＨ(１.６mmol)を添加し、ＲＭを１５分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(０.１ml)を添加し、ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを氷浴で冷却し、油中５５％ＮａＨ(１.６mmol)を添加し、ＲＭを１５分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(０.１ml)を添加し、ＲＭを１.５時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水(３×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０％〜４０％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.９９分(方法Ａ)；M+H = 255, 257 MS-ES)
実施例２３４.１ ８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ、０.１０１mmol)および２,４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA、０.１１９mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５１分(方法Ａ)；M+H = 446 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例２３４.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例２３５ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−エチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびエチル−[４−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(工程２３５.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 3H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, br, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.36-3.28 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.13 (t, 3H))
工程２３５.１.１ エチル−[４−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル)−エチル−アミン(工程２３５.１.２、０.３６６mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.９１分(方法Ａ)；M+H = 280 MS-ES)。
工程２３５.１.２ (５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル)−エチル−アミン
Figure 2012528828
 氷浴で冷やした５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン(Frontier Scientific, Logan, USA、０.８９５mmol)のＴＨＦ(２.５ml)の溶液に、ＭｅＯＨ中エチルアミンの２Ｍ溶液(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.４９２ml)を添加した。ＲＭを０℃で１時間およびｒｔで６６時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ ０％〜６％)で精製して、表題化合物含有フラクションの蒸発後灰白色固体を得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１６分(方法Ａ)；M+H = 232, 234 MS-ES)
実施例２３６ １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ)および[４−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−メチル−アミン(工程２３６.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１９分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.85 (s, br, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 1.95 (s, 3H) 1.36 (t, 3H))
工程２３６.１.１ [４−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−メチル−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程２３５.１.１に記載する方法に準じて、ＥｔＯＨ中８Ｍ メチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland、０.３６６mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.６９分(方法Ａ)；M+H = 266 MS-ES)。
実施例２３７ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−イルメチルエステル(工程１５５.１.１、０.１０７mmol)およびＫＣＮ(０.１６mmol)のＥｔＯＨ(０.６ml)中の混合物を１７時間、８０℃で撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０％〜８％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４２分(方法Ａ)；M+H = 470 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 2H), 4.04-3.85 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.24 (t, 3H))
実施例２３８ ８−(５−クロロ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１６９.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および酢酸３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(工程２３８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２７分(方法Ａ)；M+H = 435 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 5.30 (t, 1H), 4.67 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程２３８.１.１ 酢酸３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、酢酸５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イルメチルエステル(工程２３８.１.２、０.３０６mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ ２.６５分(方法Ａ)；M+H = 312 MS-ES)。
工程２３８.１.２ 酢酸５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イルメチルエステル
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程１９４.１.２に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル)−メタノール(工程２３８.１.３、０.３５１mmol)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.０４分(方法Ａ)；M+H = 264 (BrClパターン) MS-ES)
工程２３８.１.３ (５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル)−メタノール
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程１９０.１.２−３に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−ピリジン(工程２３８.１.４、０.８０１mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４０分(方法Ａ)；M+H = 222, 244 MS-ES)
工程２３８.１.４ ５−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−ピリジン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程７５.１.５に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２,３−ジクロロピリジン(Asymchem Laboratories, Morrisville, NC, USA、２.１８２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色固体として得たを得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.２９分(方法Ａ)；M+H = 206, 208 MS-ES)
実施例２３９ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−メトキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１０４に記載する方法に準じて、１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例２１５.２、０.１２１mmol)を使用して合成して、表題化合物をフィルム状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１９分(方法Ａ)；M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.71-8.68 (m, 1H), 8.62-8.59 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.54 (s, 6H))
実施例２４０ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−エトキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１０４に記載する方法に準じて、１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例２１５.２、０.０６３mmol)およびヨードエタンをヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物をフィルム状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.３０分(方法Ａ)；M+H = 457 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.69-8.67 (m, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.21 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.09 (t, 3H))
実施例２４１ １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２(３Ｈ)−チオン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１２８.１に記載する方法に準じて、１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１１８.１、０.０５１mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４４分(方法Ａ)；M+H = 444 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.11 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.75 (q, 1H), 6.50-6.45 (m, 1H), 4.58 (hp, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.79 (d, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 6H))
実施例２４２.１ ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−エチル−２−メチルアミノ−ニコチンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−エチル−２−メチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチンアミド(工程２４２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を帯黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１７分(方法Ａ)；M+H = 471 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.11-8.06 (m, 2H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.40-3.19 (m, 2H), 2.93 (d, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H))
工程２４２.１.１ Ｎ−エチル−２−メチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチンアミド
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程２２７.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メチルアミノ−ニコチン酸(Princeton BioMolecular Research, Monmouth Junction, NJ, USA)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ １.８１分(方法Ａ)；M+H = 306 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例２４２.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例２４３ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１９０に記載する方法に準じて、エタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.１１分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (t, 3H))
実施例２４４ １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−ヒドロキシメチル−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１９０に記載する方法に準じて、２−メトキシエタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０９分(方法Ａ)；M+H = 475 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例２４５ ８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程２４５.１.１)および３−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Apollo Scientific, Cheshire, United Kingdom)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０２分(方法Ａ)；M+H = 400 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.35 (t, 3H))
工程２４５.１.１ ８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 氷浴で冷やした８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程Ａ.１、０.６９８mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液に油中５５％ＮａＨ(１.３９８mmol)を添加した。ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌し、ヨードエタン(０.０８５ml)を添加し、ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０％〜３.５％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４１分(方法Ａ)；M+H = 386, 388 MS-ES)
実施例２４６ ３−アリル−８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例２４５に記載する方法に準じて、アリルブロマイド(Fluka, Buchs, Switzerland)をヨードエタンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.０８分(方法Ａ)；M+H = 412 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.89 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.09-5.98 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.26-5.17 (m, 2H), 4.72 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例２４７.１ Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド
Figure 2012528828
 {３−メチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−酢酸(工程２４７.１.１、０.１２mmol)およびＤＭＦ(０.００７ml)のジクロロメタン(２ml)溶液にオキサリルクロライド(０.３６mmol)を添加し、ＲＭを４５分間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをジエチルアミン(Riedel-deHaean, Buchs, Switzerland、２.４mmol)でクエンチし、５分間、ｒｔで撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ／ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。純粋生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、４℃で冷却し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６３分(方法Ａ)；M+H = 540 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 5.21-5.04 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.32-3.34 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.18 (t, 3H), 0.99 (t, 3H))
工程２４７.１.１ {３−メチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−酢酸
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、[４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸メチルエステル(工程２４７.１.２)および２−(ピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を、純粋生成物含有フラクションを蒸発させ、トリフルオロアセテートを塩素(chlorure)に置換後、黄色塩酸塩として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２９分(方法Ａ)；M+H = 485, M-H = 483 MS-ES)
工程２４７.１.２ [４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸メチルエステル
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程２４５.１.１に記載する方法に準じて、[４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸メチルエステル(工程１０１.１.３、３.４３mmol)およびヨードメタンを使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.４２分(方法Ａ)；M+H = 430, 432 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例２４７.１に記載する方法に準じて、特定のアミン類(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例２４８.１ １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ)および[３−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン(工程２４８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を帯黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 6.13 (q, 1H), 4.55 (hp, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H),2.86 (d, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.49-1.45 (m, 6H))
工程２４８.１.１ [３−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン
Figure 2012528828
 表題化合物を、工程１６８.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノール(工程２４８.１.２)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解(方法Ａ)；M+H = 279 MS-ES)。
工程２４８.１.２ (５−ブロモ−２−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノール
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例１７１に記載する方法に準じて、６−ブロモ−１,４−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−２−オン(工程１７０.１.３)を使用して合成して、表題化合物を固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ １.９２分(方法Ａ)；M+H = 217, 219 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、[３−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン(工程２４８.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
Figure 2012528828
実施例２４９ ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン
Figure 2012528828
 ６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ)−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル(工程２４９.１.１、１６０mg、０.３５８mmol)およびＬｉＯＨ １Ｍ(０.７１５ml、０.７１５mmol)のジオキサン(２.６ml)中の混合物を５０℃で２.５時間撹拌した。ＲＭを２Ｍ 水性ＨＣｌ(０.３６ml、０.０７２mmol)でクエンチし、蒸発乾固した。残留物をトルエン(２.６ml)およびＮＭＰ(１.３ml)で希釈し、アルゴン下ＴＥＡ(０.１６４ml)およびジフェニルホスホリルアジド(０.２３１ml)で処理した。ＲＭを再び９５℃で２.５時間撹拌した。その後、ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、懸濁液を濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ(２００ml)およびＴＨＦ(３０ml)に溶解した。溶液を塩水(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５６分(方法Ａ)；M+H = 417 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程２４９.１.１ ６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ)−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012528828
 ４−クロロ−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル(工程２４９.１.２、１７０mg、０.４５６mmol)、１,３−ジメチル−４−アミノピラゾール.ＨＣｌ(ChemCollect, Remscheid, Germany、８５mg、０.５７６mmol)および１,２,２,６,６−ペンタメチルピリジン(０.２９２ml、１.５９６mmol)のＤＭＡ(２ml)中の混合物を５０℃で５.５時間撹拌した。ＲＭをｒｔに冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をオレンジ色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.９３分(方法Ａ)；M+H = 448 MS-ES)
工程２４９.１.２ ４−クロロ−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012528828
 ６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−ヒドロキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル(工程２４９.１.３、４９３mg、１.３９１mmol)のＰＯＣｌ３中の混合物を１２５℃で１.５時間撹拌した。ＲＭを蒸発乾固した。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た。次工程にさらに精製せずに使用した。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ３.８０分(方法Ａ)；M+H = 373 MS-ES)
工程２４９.１.３ ６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−ヒドロキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012528828
 ６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イルアミン(工程２４９.１.４、２.０ｇ、８.６９mmol)およびジエチルエトキシメチレンマロネート(Aldrich, Buchs, Switzerland、２.０８７ml、１０.４２mmol)のｏ−キシレン(２２ml)中の混合物をマイクロ波で１５０℃で４５分間および２５０℃で９時間加熱した。ＲＭをｒｔに冷却し、ジエチルエーテルで結晶化させた。懸濁液を濾過し、ケーキを再び熱ＥｔＯＡｃで摩砕し、冷凍庫で冷却した。懸濁液を再び濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た。次工程にさらに精製せずに使用した。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.５８分(方法Ａ)；M+H = 355 MS-ES)
工程２４９.１.４ ６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2012528828
 ２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−ニトロピリジン(Interchim, Montlucon, France、２.８５ｇ、１０.９５mmol)のＭｅＯＨ(２７ml)およびＴＨＦ(２７ml)中の混合物にＲａ／Ｎｉ触媒(１.１０ｇ、１０.９５mmol)を添加し、水素下、ｒｔで１５時間振盪した。その後、ＲＭをセライトで濾過し、触媒をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.２２分(方法Ａ)；M+H = 231 MS-ES)
実施例２５０ ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン
Figure 2012528828
 ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン(実施例２４９、５０mg、０.１２０mmol)およびＮａＨ ５５％(８mg、０.１８３mmol)のＤＭＦ(１.２ml)中の混合物をｒｔで２０分間撹拌した。ヨードメタン(０.０１１ml、０.１８０mmol)を添加し、ＲＭをｒｔで２.２５時間撹拌した。その後、ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.６７分(方法Ａ)；M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例２５１ ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン
Figure 2012528828
 ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン(実施例２４９、５０mg、０.１２０mmol)およびＮａＨ ５５％(８mg、０.１８３mmol)のＤＭＦ中の混合物をｒｔで２５分間撹拌した。ヨードエタン(０.０１５ml、０.１８６mmol)を添加し、ＲＭをｒｔで５.５時間撹拌した。その後、ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７４分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.40-8.32 (m, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.37 (t, 3H))
実施例２５２ ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例２４９に記載する方法に準じて、２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１３０mg、１.１７０mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７３分(方法Ａ)；M+H = 417 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.23 (s, 3H))
実施例２５３ ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例２５０に記載する方法に準じて、８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン(実施例２５２、３７mg、０.０８８mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.９０分(方法Ａ)；M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.43-8.35 (m, 1H), 8.29-8.22 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.31-6.23 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.23 (s, 3H))
実施例２５４ ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン
Figure 2012528828
 表題化合物を、実施例２５０に記載する方法に準じて、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン.ＨＣｌ(ChemCollect, Remscheid, Germany、９５mg、０.５８７mmol)を使用して合成して、表題化合物を明黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ ２.７４分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.46-1.35 (m, 3H))
物理化学特性
化合物の吸収に関係する物理化学特性、例えば、特に中性ｐＨに近いｐＨでの溶解性および膜透過性について、ｐＨ６.８での溶解性をL. ZHOU et al. in JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 96, NO. 11, p. 3052-3071 (2007)が記載する方法で、ｐＨ６.８での並行人工膜透過性アッセイ(ＰＡＭＰＡ)をF. WohnslandおよびB. Faller in Journal of Medicinal Chememistry Vol 44, p. 923-930 (2001)が記載する方法で、それぞれ測定できる。
次に例示する式(Ｉ)の化合物について、ｐＨ６.８で測定された溶解性(mg／ｌ)示す：
Figure 2012528828
Figure 2012528828
次に例示する式(Ｉ)の化合物について測定された透過性ｌｏｇ Ｐｅを示す：
Figure 2012528828
Figure 2012528828
式(Ｉ)の化合物の選択された実施例化合物について、頂端膜から基底膜(Ａ−Ｂ)への細胞ＣａＣｏ２透過性アッセイ結果を、１０−６cm／ｓで示す：
Figure 2012528828
皮膚浸透
２種の代表的な本発明の化合物の皮膚浸透／透過特性を次のように試験した：
皮膚浸透／透過特性を測定するためのインビトロ試験
化合物を０.５％プロピレングリコール溶液とし、静的フランツ型拡散セルに装着したブタ皮膚に適用した。４８時間の暴露時間後に、皮膚(角質層除去後)および受容器中の薬物濃度を測定した。
Figure 2012528828
 ３回測定の平均±標準偏差を示す；＋：４ヶ月齢家畜ブタの皮膚(Landrace X Deutsches Edelschwein)。
ＰＧ：プロピレングリコール
試験の結果、実施例化合物は、両者共にインビトロでブタ皮膚によく浸透し(ブタ皮膚はバリア機能および構造においてヒト皮膚に類似)、他方ブタ皮膚を経由する透過率は低く、低い全身性暴露を示す。
局所処置したブタの真皮への浸透を測定するインビボ試験
若齢家畜ブタの背面上の皮膚小領域(４cm２)を、薬物濃度検定前に、異なった時間差(１−８時間)で０.５％溶液を用いて局所処理した。中心に処置部位を含む皮膚片を切り取った。皮膚片を広げ、真皮からの表皮の剥離を容易にするために、加熱金属ブロックを試験部位上に１分間乗せた。弛緩した表皮シートを除去した後、処置し、脱表皮した真皮からデルマトーム上で厚さ１mmの真皮シートを調製した。これらのシートから６mmパンチサンプル(６mmφ)を集め、ＬＣ／ＭＳにより試験化合物濃度を分析した。操作は、表皮面に付着した化合物で真皮サンプルが汚染されないよう注意深く行った。
次の表は、試験組成物を適用したときのブタ皮膚における本発明の化合物のＡＵＣ値を示す(ｎ＝８)。
Figure 2012528828
 平均±標準誤差、８回測定の平均を記載する。
ＰＧ：プロピレングリコール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＡＵＣは曲線下面積を意味し、臨床薬理学で周知の用語である。ＡＵＣ値はある時間での薬物の総取り込みを示す。
試験の結果は、実施例化合物は両者共、単回投与のインビボ試験でブタの皮膚によく浸透することを、表に記載したインビトロデータで確認する。
生物学的活性
ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての式(Ｉ)の化合物およびその塩の効果を次の通り証明する：
キナーゼ反応を、ハーフエリアCOSTAR、９６ウェルプレートで５０μL／ウェルの最終体積で行う。アッセイにおけるＡＴＰおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度はそれぞれ５μMおよび６μg／mLである。反応を、ＰＩ３キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼｐ１１０βの添加により開始させる。
アッセイの構成分をウェル当たり次の通り添加する：
・ウェル当たり５％ＤＭＳＯ中１０μL 試験化合物をカラム２−１。
・総活性を、カラム１の最初の４ウェルおよびカラム１２の最後の４ウェルに１０μLの５％vol/vol ＤＭＳＯを添加することにより測定する。
・バックグラウンドをカラム１の最後の４ウェルおよびカラム１２の最後の４ウェルに１０μM 対照化合物を添加することにより測定する。
・プレート当たり２mL ‘アッセイ混合物’を調製する：
１.９１２mLのＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液
５μM／ウェルの最終濃度となる８.３３μLのＡＴＰの３mMストック
活動日に０.０５μCi／ウェルとなる１μLの[３３Ｐ]ＡＴＰ
６μg／mL／ウェルの最終濃度となる３０μLの１mg／mL ＰＩストック
１mM／ウェルの最終濃度となる５μLの１Ｍ ＭｇＣｌ２ストック
・２０μLのアッセイ混合物をウェル当たり添加する。
・２mL ‘酵素混合物’をプレート当たり調製する(２mLのキナーゼ緩衝液中ｘ＊μL ＰＩ３キナーゼｐ１１０β)。‘酵素混合物’をアッセイプレートへの添加中氷上に保つ。
・２０μl ‘酵素混合物’をウェル当たり添加して反応を開始させる。
・プレートを室温で９０分間インキュベートする。
・反応をウェル当たり５０μL ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ(小麦胚芽アグルチニン被覆シンチレーションプロキシミティアッセイビーズ)懸濁液を添加して停止させる。
・アッセイプレートをTopSeal-S(ポリスチレンマイクロプレート用ヒートシール、PerkinElmer LAS (Deutschland) GmbH, Rodgau, Germany)を使用して密閉し、室温で少なくとも６０分間インキュベートする。
・アッセイプレートをJouan卓上遠心機(Jouan Inc., Nantes, France)を使用して１５００rpmで２分間遠心分離する。
・アッセイプレートをPackard TopCountを使用して計測し、各ウェルは２０秒間計測する。
＊ 酵素の体積は使用するバッチの酵素活性による。
より好ましいアッセイにおいて、キナーゼ反応を、低体積非結合CORNING、３８４ウェル黒色プレート(Cat. No. #3676)のウェル当たり１０μLの最終体積で行う。本アッセイでのＡＴＰおよびホスファチジルイノシトール(ＰＩ)の最終濃度はそれぞれ１μMおよび１０μg／mLである。反応をＡＴＰの添加により開始させる。
アッセイの構成分をウェル当たり次の通り添加する：
・ウェル当たり９０％ＤＭＳＯ中５０nL 試験化合物を、カラム１−２０に、８濃度(１／３および１／３.３３連続希釈工程)を１個。
・低対照：カラム２３−２４のウェルの半分に５０nLの９０％ＤＭＳＯ(最終０.４５％)。
・高対照：カラム２３−２４の残り半分に５０nLの参照化合物(例えばＷＯ２００６／１２２８０６の実施例７の化合物)(最終２.５μM)。
・標準：カラム２１−２２に試験化合物と同様に希釈した５０nLの直前に記載した参照化合物
・アッセイ当たり２０mL ‘緩衝液’を調製する：
２００μLの１Ｍ ＴＲＩＳ ＨＣｌ ｐＨ７.５(最終１０mM)
６０μLの１Ｍ ＭｇＣｌ２(最終３mM)
５００μLの２Ｍ ＮａＣｌ(最終５０mM)
１００μLの１０％ＣＨＡＰＳ(最終０.０５％)
２００μLの１００mM ＤＴＴ(最終１mM)
１８.９４mLのナノピュア水
・１０mL ‘ＰＩ’をアッセイ当たり調製する：
３％オクチルグルコシド中に調製した２００μLの１mg／ml Ｌ−アルファ−ホスファチジルイノシトール(Liver Bovine, Avanti Polar Lipids Cat. No. 840042C MW=909.12)(最終１０μg／ml)
９.８mLの‘緩衝液’
・１０mL ‘ＡＴＰ’をアッセイ当たり調製する：
ウェル当たり１μMの最終濃度となる６.７μLのＡＴＰの３mMストック
１０mLの‘緩衝液’
・２.５mLの各ＰＩ３Ｋ構築物を‘ＰＩ’のアッセイ当たり以下の最終濃度で調製する：
１０nM ＰＩ３ＫアルファＥＭＶ Ｂ１０７５
２５nM ベータＥＭＶ ＢＶ９４９
１０nM デルタＥＭＶ ＢＶ１０６０
１５０nM ガンマＥＭＶ ＢＶ９５０
・５μLの‘ＰＩ／ＰＩ３Ｋ’をウェル当たり添加する。
・５μl ‘ＡＴＰ’をウェル当たり添加して反応を開始させる。
・プレートを室温で６０分間(アルファ、ベータ、デルタ)または１２０分間(ガンマ)インキュベートする。
・反応を１０μLキナーゼ−Ｇｌｏ(Promega Cat. No. #6714)添加により停止させる。
・アッセイプレートを１０分後Synergy 2 reader(BioTek, Vermont USA)で、１００ミリ秒の積分時間および感受性設定１９１で読む。
・アウトプット：高対照は約６０’０００カウントであり、低対照は３０’０００以下である
・この発光アッセイは有用な０.４〜０.７のＺ’比をもたらす。
Ｚ’値はアッセイのロバスト性の普遍的指標である。０.５〜１.０のＺ’は優れたアッセイであると見なされる。
このアッセイのために、ＰＩ３Ｋ構築物を次の通り調製する：
分子生物学：
２種の構築物、ＢＶ １０５２およびＢＶ １０７５を化合物スクリーニングのためのＰＩ３キナーゼαタンパク質を産生するために使用する。
ＰＩ３Ｋα ＢＶ−１０５２ ｐ８５(ｉＳＨ２)−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ａ(Ｄ２０ａａ)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットのinter SH2ドメイン(ｉＳＨ２)のための、およびｐ１１０−ａサブユニット(最初の２０アミノ酸欠損)のためのＰＣＲ生成物を、重複ＰＣＲにより産生し、融合させる。
ｉＳＨ２ ＰＣＲ生成物を、最初にプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０１(５’−ＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’)(配列番号１)および
ｇｗＧ１３０−ｐ０２(５’−ＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’)(配列番号２)
を使用して第一鎖ｃＤＮＡから産生する。続いて、第二のＰＣＲ反応において、Gateway(Invitrogen AG, Basel, Switzerland)組み換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を、プライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０３(５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡＴＡＣＡＴＡＴ−ＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’)(配列番号３)および
ｇｗＧ１５２−ｐ０４(５’−ＴＡＣＣＡＴＡＡＴＴＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＧＧＡＡＡＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’)(配列番号４)
を使用して、それぞれｐ８５ ｉＳＨ２フラグメントの５’末端および３’末端に付加する。
ｐ１１０−ａフラグメントを、最初にプライマー
ｇｗＧ１５２−ｐ０１ (５’−ＣＴＡＧＴＧＧＡＡＴＧＴＴＴＡＣＴＡＣＣＡＡＡＴＧＧ−３’)(配列番号５)および
ｇｗＧ１５２−ｐ０２(５’−ＧＴＴＣＡＡＴＧ−ＣＡＴＧＣＴＧＴＴＴＡＡＴＴＧＴＧＴ−３’)(配列番号６)
を使用して、第一鎖ｃＤＮＡから産生する。
その後のＰＣＲ反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、プライマー
ｇｗ１５２−ｐ０３(５’−ＧＧＧＧＧＡＡＴＴＴＣＣＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＡＴＴＡＴＧＧＴＡＣ−ＴＡＧＴＧＧＡＡＴＧＴＴＴＡＣＴＡＣＣ−ＡＡＡＴＧＧＡ−３’)(配列番号７)および
ｇｗＧ１５２−ｐ０６(５’−ＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣＧＴＴＣＡＡＴＧ−ＣＡＴＧＣＴＧＴＴＴＡＡＴＴＧＴＧＴ−３’)(配列番号８)
を使用して、それぞれｐ１１０−ａフラグメントの５’末端および３’末端に付加する。
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ａ融合タンパク質を第三のＰＣＲ反応において、上記ｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびＡｔｔＢ２組み換え配列
(５’−ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴＡＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴ−ＧＴＧＣＴＣＣ−３’)(配列番号９)
を含むプライマーを使用して、ｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０−ａフラグメントの５’末端の重複リンカーにより集合させる。
この最終生成物をGateway(Invitrogen)ＯＲ反応でドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１に組み換えて、ＯＲＦ３１８エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、Gateway LR反応に使用して、インサートをバキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１０の産生のためのGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに移す。
ＰＩ３Ｋα ＢＶ−１０７５ ｐ８５(ｉＳＨ２)−１２ ＸＧｌｙリンカー−ｐ１１０ａ(Ｄ２０ａａ)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
バキュロウイルスＢＶ−１０７５のための構築物を、ｐ８５フラグメントおよびベクターpBlueBac4.5にクローン化されたｐ１１０−ａフラグメントを含む３部品ライゲーションにより産生する。ｐ８５フラグメントはＮｈｅ／Ｓｐｅで消化したプラスミドｐ１６６１−２由来である。ｐ１１０−ａフラグメントは、ＳｐｅＩ／ＨｉｎｄIIIフラグメントとしてＬＲ４１０(上記参照)由来である。クローニングベクターpBlueBac4.5(Invitrogen)をＮｈｅ／ＨｉｎｄIIIで消化する。これにより構築物ＰＥＤ １５３.８がもたらされる。
ｐ８５要素(ｉＳＨ２)を、ＯＲＦ ３１８(上に記載)を鋳型としておよび一個の順方向プライマー
ＫＡＣ１０２８(５’−ＧＣＴＡＧＣＡＴＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴＡＴＡＣＣ)(配列番号１０)および２個の逆方向プライマー、
ＫＡＣ１０２９(５’−ＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣＣＧＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣ)(配列番号１１)および
ＫＡＣ１０３９(５’−ＴＡＣＴＡＧＴＣＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣＣＧＣＣ)(配列番号１２)
を使用するＰＣＲにより産生する。
２個の逆方向プライマーは重複し、１２ｘＧｌｙリンカーおよびｐ１１０ａ遺伝子のＮ末端配列をＳｐｅＩ部位に取り込む。１２ｘＧｌｙリンカーを、ＢＶ１０５２構築物のリンカーに置き換える。ＰＣＲフラグメントをｐＣＲ２.１ ＴＯＰＯ(Invitrogen)にクローン化する。得られたクローンの中で、ｐ１６６１−２が正しいと決定される。このプラスミドをＮｈｅおよびＳｐｅＩで消化させ、得られたフラグメントをサブクローニングのためにゲル単離および精製する。
ｐ１１０−ａ クローニングフラグメントを、クローンＬＲ４１０(上記参照)のＳｐｅＩおよびＨｉｎｄIIIでの酵素消化により産生する。ＳｐｅＩ部位はｐ１１０ａ遺伝子のコーディング領域にある。得られたフラグメントをサブクローニングのためにゲル単離および精製する。
クローニングベクター、pBlueBac4.5(Invitrogen)を、ＮｈｅおよびＨｉｎｄIIIでの酵素消化により産生する。切断ベクターをQiagen(Quiagen N.V, Venlo, Netherlands)カラムで精製し、ウシ腸アルカリホスファターゼ(ＣＩＰ)(New England BioLabs, Ipswich, MA)で脱リン酸化する。ＣＩＰ反応終了後、切断ベクターを再びカラム精製して、最終ベクターを産生する。３分ライゲーションをRoche Rapidリガーゼおよび業者仕様書を使用して行う。
ＰＩ３Ｋβ ＢＶ−９４９ ｐ８５(ｉＳＨ２)−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ｂ(完全長)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットのinter SH2ドメイン(ｉＳＨ２)のための、および完全長ｐ１１０−ｂサブユニットのためのＰＣＲ生成物を重複ＰＣＲにより産生し、縮合する。
ｉＳＨ２ ＰＣＲ生成物を、第一鎖ｃＤＮＡから、最初にプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０１(５’−ＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’)(配列番号１)および
ｇｗＧ１３０−ｐ０２(５’−ＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’)(配列番号２)
を使用して産生する。続いて、二次ＰＣＲ反応においてGateway(Invitrogen)組み換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を、プライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０３(５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡ−ＴＡＣＡＴＡＴＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’)(配列番号３)および
ｇｗＧ１３０−ｐ０５(５’−ＡＣＴＧＡＡＧＣＡＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴ−ＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣ−３’)(配列番号１３)
を使用して、それぞれｐ８５ ｉＳＨ２フラグメントの５’末端および３’末端に付加する。
ｐ１１０−ｂフラグメントをまた第一鎖ｃＤＮＡから、最初にリンカー配列およびｐ１１０−ｂの５’末端を含むプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０４(５’−ＡＴＴＡＡＡＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＡＧＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＣ−ＴＣＣＴＧＣＴ−３’)(配列番号４)
およびヒスチジンタグに融合したｐ１１０−ｂの３’末端配列を含むプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０６(５’−ＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＴＡＧＴＣＴＴＴ−ＣＣＧＡＡＣＴＧＴＧＴＧ−３’)(配列番号１４)
を使用して産生する
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ｂ融合タンパク質を、上記ｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびＡｔｔＢ２組み換え配列
(５’−ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴ−ＡＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣ−３’)(配列番号９)を含むプライマーを使用して、ｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０−ｂフラグメントの５’末端でのリンカーの反応である重複ＰＣＲにより集合させる。
この最終生成物をGateway(Invitrogen)ＯＲ反応でドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１に組み換えて、ＯＲＦ２５３エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、Gateway LR反応に使用して、インサートをバキュロウイルス発現ベクターＬＲ２８０の産生のためのGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに移す。
ＰＩ３Ｋδ ＢＶ−１０６０ ｐ８５(ｉＳＨ２)−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ｄ(完全長)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットのinter SH2ドメイン(ｉＳＨ２)のための、および完全長ｐ１１０−ｄサブユニットのためのＰＣＲ生成物を重複ＰＣＲにより産生し、縮合する。
ｉＳＨ２ ＰＣＲ生成物を、第一鎖ｃＤＮＡから、最初にプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０１(５’−ＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’)(配列番号１)および
ｇｗＧ１３０−ｐ０２(５’−ＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’)(配列番号２)
を使用して産生する。続いて、二次ＰＣＲ反応においてGateway(Invitrogen)組み換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を、プライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０３(５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡＴＡＣＡＴ−ＡＴＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’)(配列番号３)および
ｇｗＧ１５４−ｐ０４(５’−ＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣ−３’)(配列番号１５)
を使用して、それぞれｐ８５ ｉＳＨ２フラグメントの５’末端および３’末端に付加する。
ｐ１１０−ａフラグメントをまた第一鎖ｃＤＮＡから、最初にプライマー
ｇｗＧ１５４−ｐ０１(５’−ＡＴＧＣＣＣＣＣＴＧＧＧＧＴＧＧＡＣＴＧＣＣＣＣＡＴ−３’)(配列番号１６)および
ｇｗＧ１５４−ｐ０２(５’−ＣＴＡＣＴＧ−ＣＣＴＧＴＴＧＴＣＴＴＴＧＧＡＣＡＣＧＴ−３’)(配列番号１７)
を使用して産生する。
続くＰＣＲ反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、プライマー
ｇｗ１５４−ｐ０３(５’−ＡＴＴＡＡＡＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＣＣＣＣＣＴＧＧＧＧＴＧＧＡＣ−ＴＧＣＣＣＣＡＴＧＧＡ−３’)(配列番号１８)および
ｇｗＧ１５４−ｐ０６(５’−ＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴ−ＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴ−ＣＣＣＴＧＣＣＴＧＴＴＧＴＣＴＴＴＧＧＡＣＡＣＧＴＴＧＴ−３’)(配列番号１９)
を使用して、それぞれｐ１１０−ｄフラグメントの５’末端および３’末端に付加する。
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ｄ融合タンパク質を、上記ｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびGateway(Invitrogen)ＡｔｔＢ２組み換え配列
(５’−ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡ−ＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴ−ＡＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣ−３’)(配列番号０９)
を含むプライマーを使用して、ｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０−ｄフラグメントの５’末端での重複リンカーによる第三のＰＣＲ反応により集合させる。
この最終生成物をGateway(Invitrogen)ＯＲ反応でドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１に組み換えて、ＯＲＦ３１９エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、Gateway LR反応に使用して、インサートをバキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１５の産生のためのGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに移す。
ＰＩ３Ｋγ ＢＶ−９５０ ｐ１１０ｇ(Ｄ１４４ａａ)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
この構築物をRoger Williams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK (November, 2003)から得る。構築物の明細は：Pacold M. E. et al. (2000) Cell 103, 931-943にある。
発現：
ＰＩ３Ｋアイソフォームのための組み換えバキュロウイルスおよびタンパク質を産生する方法：
種々のＰＩ３キナーゼ遺伝子を含むpBlue-Bac4.5プラスミド(ａ、ｂ、およびｄアイソフォームのため)またはｐＶＬ１３９３プラスミド(ｇのため)を、販売社の推奨法を使用してBaculoGold WT genomic DNA(BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA)と共トランスフェクトする。続いて、トランスフェクションから得た組み換えバキュロウイルスをＳｆ９昆虫細胞上でプラーク精製して、数種の組み換えタンパク質を発現する単離体を得る。陽性クローンを抗ＨＩＳまたは抗アイソフォーム抗体ウェスタンにより選択する。ＰＩ３Ｋアルファおよびデルタアイソフォームについて、二次プラーク精製を、ＰＩ３Ｋの第一のクローナル・ウイルス・ストックで行う。全バキュロウイルス単離体の増幅を低感染効率(ｍｏｉ)で行い、タンパク質産生のための高力価、低継代ストックを得る。バキュロウイルスをＢＶ１０５２(α)およびＢＶ１０７５(α)、ＢＶ９４９(β)、ＢＶ１０６０(δ)およびＢＶ９５０(γ)と名付ける。
タンパク質産生は、無タンパク質媒体中での、懸濁Ｔｎ５(Trichoplusia ni)またはＴｉｎｉＰｒｏ(発現 Systems, LLC, Woodland, CA, USA)細胞の、２−１０のｍｏｉで、３９−４８時間、２Ｌガラスエレンマイヤーフラスコ(１１０rpm)またはウェーブ・バイオリアクター(２２−２５rpm)の感染(３以下の継代)を含む。最初に、１０Ｌ作業体積ウェーブ・バイオリアクターに３ｅ５細胞／mlの密度で容積の半分(５Ｌ)播種する。リアクターを、７２時間の細胞増殖相中１５rpmで揺すり、空気と混ぜた５％酸素(０.２Ｌ／分)を供給する。感染直前に、ウェーブ・リアクター培養物を、密度、生存能について分析し、約１.５ｅ６細胞／mlに希釈する。１００−５００mlの高力価、低継代ウイルスを添加し、２−４時間、さらに培養する。酸素を３９−４８時間感染期間中３５％に上げ、揺すっているプラットホームのrpmを２５に上げる。感染中、細胞を生存能、直径および密度のバイオプロセスのためのVicell viability analyzer(Beckman Coulter, Inc, Fullerton, CA, USA)で分析する。種々のパラメータおよび代謝物(ｐＨ、Ｏ２飽和、グルコースなど)のNova Bioanalyzer(NOVA Biomedical Corp., Waltham, MA, USA)読み取りを、回収するまで１２−１８時間毎に取る。ウェーブ・バイオリアクター細胞を感染後４０時間以内に回収する。細胞を遠心(４℃、１５００rpm)により回収し、続いて溶解および精製のための貯蔵中、氷上に維持する。ペレットプールは少量の冷、非添加グレース培地(プロテアーゼ阻害剤なし)から成る。
ＨＴＳ(ＢＶ１０５２)のためのＰＩ３Ｋアルファ精製プロトコル
ＰＩ３Ｋアルファを３段階クロマトグラフィーにより精製する：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare、General Electric Companyに属する、Fairfield, CT, USA)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー、Superdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過、および最後にＳＰ−ＸＬカラム(GE Healthcare)上でのカチオン交換工程。全緩衝液は４℃に冷却し、溶解は氷上で冷やしながら行う。カラム分画を室温で手早く行う。
典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液で溶解し、調製済みＩＭＡＣカラムに載せる。樹脂を３−５カラム体積の溶解緩衝液、３−５カラム体積の４５mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにより分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜め、調製したＧＦＣカラムに載せる。ＧＦＣカラムからのフラクションをクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。ＧＦＣカラムからのプールを低塩緩衝液で希釈し、調製したＳＰ−ＸＬカラムに載せる。カラムを低塩緩衝液で安定Ａ２８０ベースライン吸光度が達成されるまで洗浄し、０mM ＮａＣｌ〜５００mM ＮａＣｌの２０カラム体積勾配を使用して溶出する。再び、ＳＰ−ＸＬカラムからのフラクションをクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。最終プールを５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液に対して透析し、−２０℃で貯蔵する。最終プールをホスホイノシトール(inosititol)キナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。
ＨＴＳ(ＢＶ９４９)のためのＰＩ３Ｋベータ精製プロトコル
ＰＩ３Ｋベータを２段階クロマトグラフィーにより精製する：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー(ＩＭＡＣ)およびSuperdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過(ＧＦＣ)。全緩衝液は４℃に冷却し、溶解は氷上で冷やしながら行う。カラム分画を室温で手早く行う。
典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製したＩＭＡＣカラムに載せる。樹脂を３−５カラム体積の溶解緩衝液、３−５カラム体積の４５mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜め、調製したＧＦＣカラムに載せる。ＧＦＣカラムからのフラクションをクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。最終プールを５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液に対して透析し、−２０℃で貯蔵する。最終プールをホスホイノシトール(inostitol)キナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。
ＨＴＳ(ＢＶ９５０)のためのＰＩ３Ｋガンマ精製プロトコル
ＰＩ３Ｋガンマを２段階クロマトグラフィーにより精製する：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー(ＩＭＡＣ)およびSuperdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過(ＧＦＣ)。全緩衝液は４℃に冷却し、溶解は氷上で冷やしながら行う。カラム分画を室温で手早く行う。典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製したＩＭＡＣカラムに載せる。樹脂を３−５カラム体積の溶解緩衝液、３−５カラム体積の４５mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜め、調製したＧＦＣカラムに載せる。ＧＦＣカラムからのフラクションをクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。最終プールを５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液に対して透析し、−２０℃で貯蔵する。最終プールをホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。
ＨＴＳ(ＢＶ１０６０)のためのＰＩ３Ｋデルタ精製プロトコル
ＰＩ３Ｋデルタを３段階クロマトグラフィーにより精製する：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー、Superdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過、および最後にＱ−ＨＰカラム(GE Healthcare)上のアニオン交換工程。全緩衝液は４℃に冷却し、溶解は氷上で冷やしながら行う。カラム分画を室温で手早く行う。典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製したＩＭＡＣカラムに載せる。樹脂を３−５カラム体積の溶解緩衝液、３−５カラム体積の４５mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜め、調製したＧＦＣカラムに載せる。ＧＦＣカラムからのフラクションをクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。ＧＦＣカラムからのプールを低塩緩衝液で希釈し、調製したＱ−ＨＰカラムに載せる。カラムを低塩緩衝液で安定Ａ２８０ベースライン吸光度が達成されるまで洗浄し、０mM ＮａＣｌ〜５００mM ＮａＣｌの２０カラム体積勾配を使用して溶出する。再び、Ｑ−ＨＰカラムからのフラクションをクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。最終プールを５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液に対して透析し、−２０℃で貯蔵する。最終プールをホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。
ＩＣ５０を、“excel fit”についてくる４パラメータ曲線フィッティング・ルーティンにより決定する。４パラメータロジスティック方程式を使用して、８濃度(通常 １０、３.０、１.０、０.３、０.１、０.０３０,０.０１０および０.００３μM)の各化合物の阻害パーセンテージのＩＣ５０値(IDBS XLfit)を珪酸する。あるいは、ＩＣ５０値を、４パラメータロジスティックモデルであるidbsXLfit model 204を使用して計算する。
さらに別法として、ＡＴＰ涸渇アッセイについて、試験する式(Ｉ)の化合物をＤＭＳＯに溶解し、直接白色３８４ウェルプレートに０.５μL／ウェルで分配する。反応を開始させるために、１０μLの１０nM ＰＩ３キナーゼおよび５μg／mL １−アルファ−ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)、そして１０μLの２μM ＡＴＰを各ウェルに添加する。反応を約５０％のＡＴＰが涸渇するまで行い、２０μLのキナーゼ−Ｇｌｏ溶液(Promega Corp., Madison, WI, USA)添加により停止させる。停止させた反応物を５分間インキュベートし、残ったＡＴＰを発光によって検出する。そうしてＩＣ５０値を決定する。
式(Ｉ)の化合物のいくつかはあるレベルの選択性を異なるパラログＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、ガンマおよびデルタに対して示す。
活性の範囲は、ＩＣ５０で示して、これらのアッセイで好ましくは１nM〜５０００nM、より好ましくは１nM〜約１０００nMである。
Figure 2012528828
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ｍＴｏｒキナーゼ阻害剤としての式(Ｉ)の化合物およびその塩の効果を次の通りアッセイできる。
ＴＲ−ＦＲＥＴによるｍ−ＴＯＲについての生化学アッセイ。
アッセイ構成分をInvitrogen Corporation(Carlsbad/CA, USA)から購入する：ＧＦＰ−４ＥＢＰ１(Cat. No. PV4759)、Ｔｂ３＋−α−ｐ４ＥＢＰ１[ｐＴｈｒ４６]抗体(Cat. No. PV4757)、専売ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液(Cat. No. PV3574)、ｍＴＯＲタンパク質(Cat. No. PV4753)。
５０nLの化合物希釈(１０、３.０、１.０、０.３、０.１、０.０３、０.０１および０.００３μMの最終濃度)を黒色３８４ウェル低体積非結合ポリスチレン(Cat. No. NBS#3676, Corning, Lowell/MA, USA)に分配する。５μLのＡＴＰ(８μM 最終濃度)およびＧＦＰ−４ＥＢＰ１(４００nM 最終濃度)と５μL ｍＴＯＲタンパク質類(０.５nM 最終濃度)をｒｔでインキュベートする。ＴＲ−ＦＲＥＴ ｍＴＯＲアッセイのための標準反応緩衝液は５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５、１０mM ＭｎＣｌ２、５０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＧＴＡ、１mM ＤＴＴを含んだ。反応をＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液(ＩＶＧ専売)中Ｔｂ３＋−α−ｐ４ＥＢＰ１[ｐＴ４６]検出Ａｂ(０.５nM)を含む１０μLのＥＤＴＡの混合物により停止させた。プレートを１５分後、Synergy2リーダーで、積分時間０.２秒および０.１秒の遅延を使用して読む。キナーゼ反応の１００％阻害の対照を、ｍＴＯＲキナーゼを標準反応緩衝液に変えることにより行う。０％阻害のための対照を、化合物の溶媒媒体(Ｈ２Ｏ中９０％ＤＭＳＯ)により得る。標準化合物を参照化合物として使用し、全アッセイプレートに１６希釈点でデュプリケートで包含させる。
活性の範囲は、ＩＣ５０で表して、このアッセイで好ましくは１nM〜５０００nM、より好ましくは１nM〜約１０００nMである。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
Figure 2012528828
Figure 2012528828
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本発明の化合物がＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の活性化を遮断する効果は、ＰＩ３−キナーゼアイソフォームアルファ、ベータまたはデルタの活性化体で安定にトランスフェクトしたＲａｔ１細胞におけるＰＫＢ Ｓｅｒ４７３リン酸化の式(Ｉ）の化合物が介在する阻害の感受性定量のための、逆タンパク質アレイアッセイを使用する細胞設定で証明した：
細胞および細胞培養条件：
触媒的ＰＩ３Ｋ クラスＩ ｐ１１０アイソフォームα、βまたはδのｍｙｒ−ＨＡタグ付き、構成的活性サブユニットを安定に発現するＲａｔ１細胞株(ｐ１１０アイソフォームのＮ末端へのミリスチル化シグナルの付加は、ＰＩ３Ｋおよび対応する下流シグナル、例えばＳｅｒ４７３でのＰＫＢのリン酸化を構成的活性化することが示されている)を、１０％熱不活化ウシ胎児血清(Amimed, cat. No. 2-01F16-I)、１％Ｌ−グルタミン(Invitrogen, cat. No. 25030-02)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン(GIBCO, cat. No. 15140-114)および１０μg／ml ピューロマイシン(Sigma, cat. No. P9620)を添加したダルベッコ改変イーグル培地で培養した(ＤＭＥＭ高グルコース、GIBCO, cat. No. 41956-039)。
細胞の化合物処理およびサンプルの調製：
Ｒａｔ１−ｍｙｒ−ＨＡ−ｐ１１０アルファ、ベータおよびデルタ細胞をトリプシン処理し、ＣＡＳＹ ＴＴ細胞カウンター(Schaerfe System GmbH, Reutlingen Germany)で計数した。細胞を新鮮ＤＭＥＭ完全培地で希釈し、３×１０４細胞／１５０μl／ウェルを９６ウェルＴＰＰ組織培養プレート(TPP, cat. No. 92096)に播種した。プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で加湿条件下、少なくとも２０時間インキュベートした。式(Ｉ）の化合物作業溶液を実験日にＤＭＳＯ中連続８段階希釈(vol/vol)して調製した。作業溶液をさらに細胞培養培地で１／５００希釈し、１０μM、３.３３３μM、１.１１１μM、０.３７０μM、０.１２３μM、０.０４１μM、０.０１４μM、０.００５μMの最終濃度とした。最終ＤＭＳＯ濃度を０.２％で一定に維持した。０.２％ＤＭＳＯ含有細胞培養培地を媒体処置対照として使用した。インキュベーション後、細胞を連続化合物希釈で処理した。５０μlの化合物培地混合物を細胞および１５０μl ＤＭＥＭ培地を含むウェルに添加し、３０分間インキュベートした(３７℃、５％ＣＯ２)。３０分間のインキュベーション後、培地混合物を吸引により手早く除去した。細胞溶解のために、１％オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド(SIGMA, cat. No. 08001-5G)および１mM Ｎａ−オルトバナデート(Sigma, ｃａｔ No. S-6508)を添加した、１０％ＣＬＢ１ ＣｅＬｙＡ溶解緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9000)、９０％ＣＳＢＬ１ ＣｅＬｙＡスポッティング緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9020)の混合物を新たに調製した。５０μlの記載した溶解緩衝液混合物を各ウェルに添加し、１０分間氷上でインキュベートした。さらなる凍結−融解サイクルの後、さらに５０μlのオクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド不含溶解緩衝液混合物をウェルに添加し、９０μlの細胞溶解物を９６ウェルＶ字型底プレート(Fisher Scientific, cat. No. 6067Y)に移し、遠心工程(５分間、１５００rpm、１９℃、Eppendorf 5810R遠心機中)により未溶解細胞残骸を除去した。
ZeptoMARK(登録商標)チップのスポッティング：
サンプルをZeptoMARK(登録商標)ＰＷＧタンパク質マイクロアレイチップ(Zeptosens, Witterswil, Switzerland)に、圧電性マイクロディスペンス・ベースの、非接触Nano-Plotter 2.1(GeSiM, Grosserkmannsdorf, Germany)上にスポットした。各サンプルを、細胞溶解物を対応する体積の溶解緩衝液混合物で希釈することにより４種のサンプル濃度(ｄ１＝１００％、ｄ２＝７５％、ｄ３＝５０％、ｄ４＝２５％)でスポットした。ZeptoMARK(登録商標)タンパク質マイクロアレイのスポッティング後、チップを１時間、３７℃でインキュベートする。均一な遮断結果を得るために、ＣｅＬｙＡ遮断緩衝液ＢＢ１(Zeptosens, cat. No. 9040)を超音波ネブライザーを介して投与する。２０分間の遮断後、チップを脱オン水(Milli-Q品質、１８ＭΩxcm)で徹底的に濯ぎ、窒素空気流で乾燥する。
ZeptoREADERシグナル検出およびデータ解析：
サンプルスポッティングおよび遮断工程後、ZeptoMARK(登録商標)チップを６個のフローセルが個々にチップ上の６アレイを扱うZeptoCARRIER(Zeptosens, cat. No. 1100)に移し、２回２００μl ＣＡＢ１ ＣｅＬｙＡアッセイ緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9032)で洗浄した。アッセイ緩衝液を吸引し、各コンパートメントを１００μlの一次標的抗体(pAkt Ser473; CST#9271)でＲＴで一夜インキュベートした。インキュベーション後、一次抗体を除き、アレイを２回ＣＡＢ１緩衝液で洗浄し、さらに１００μlのAlexa fluor 647標識抗ウサギＩｇＧ Ｆａｂフラグメント(Invitrogen; #Z25305)と１時間、ＲＴで暗所でインキュベートした。インキュベーション後、アレイを２回２００μl ＣＡＢ１緩衝液で洗浄した。標的結合Ｆａｂフラグメントの蛍光をZeptoReader(Zeptosens, Witterswil, Switzerland)で、レーザー(励起波長６３５nm)およびＣＣＤカメラを使用して読み取る。蛍光シグナルを、シグナル強度によって１秒間、３秒間、５秒間および１０秒間の暴露時間で評価した。アレイ当たり得られた４つの像を１６ビットＴＩＦファイルとして保存する。
各アレイの蛍光像をZeptoVIEW Pro 2.0ソフトウェア(Zeptosens, Witterswil, Switzerland)で分析し、各シグナルの蛍光強度を計算した。活性の範囲は、ＩＣ５０で表して、このアッセイで好ましくは約１nM〜約１０μM、より好ましくは約１nM〜約１μMである。
Ｒａｔ１−ｍｙｒ−ｐ１１０アルファ
Figure 2012528828
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Ｒａｔ１−ｍｙｒ−ｐ１１０ベータ
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Ｒａｔ１−ｍｙｒ−ｐ１１０デルタ
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本発明の化合物がｍＴＯＲＣ１複合体(ｍＴＯＲ／猛禽類)の下流で阻害効果を示す効果を、ＴＳＣ１ヌル・マウス胚線維芽細胞(ＭＥＦ)細胞におけるＳｅｒ２３５／２３６のＳ６リボソームタンパク質リン酸化の薬剤仲介阻害の感受性定量についての逆タンパク質アレイアッセイを使用する細胞設定で証明した。
細胞および細胞培養条件：
ＴＳＣ１−／−ＭＥＦｓ細胞(D. Kwiatkowskiにより提供)を、１０％熱不活化ウシ胎児血清(Amimed, cat. No. 2-01F16-I)、１％Ｌ−グルタミン(Invitrogen, cat. No. 25030-02)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン(GIBCO, cat. No. 15140-114)を添加したダルベッコ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ高グルコース、GIBCO, cat. No. 41956-039)で、３７℃で５％ＣＯ２および９５％相対湿度雰囲気インキュベーターで培養した。
細胞の処理およびサンプルの調製：
ＴＳＣ１−／−細胞をトリプシン処理し、ＣＡＳＹ ＴＴ細胞カウンター(Schaerfe System GmbH, Reutlingen Germany)で計数した。細胞を新鮮ＤＭＥＭ完全培地で希釈し、０.７５ｘ１０４細胞／１５０μl／ウェルを９６ウェルＴＰＰ組織培養プレート(TPP, cat. No. 92096)に播種した。プレートを３７℃および５％ＣＯ２で加湿条件下、少なくとも２０時間インキュベートした。作業溶液を実験日にＤＭＳＯ中連続８段階希釈(vol/vol)として調製した。作業溶液をさらに細胞培養培地で１／５０００希釈し、１μM、０.３３３３μM、０.１１１１μM、０.０３７μM、０.０１２３μM、０.０４１μM、０.００１４μM、０.００５μMの最終濃度とした。最終ＤＭＳＯ濃度を０.０２％で一定に維持した。０.０２％ＤＭＳＯ含有細胞培養培地を媒体処置対照として使用した。インキュベーション後、細胞を連続化合物希釈で処理した。５０μlの化合物培地混合物を細胞および１５０μl ＤＭＥＭ培地を含むウェルに添加し、６０分間インキュベートした(３７℃、５％ＣＯ２)。６０分間のインキュベーション後、培地混合物を吸引により手早く除去した。細胞溶解のために、１％オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド(SIGMA, cat. No. 08001-5G)および１mM Ｎａ−オルトバナデート(Sigma, ｃａｔ No. S-6508)を添加した、１０％ＣＬＢ１ ＣｅＬｙＡ溶解緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9000)、９０％ＣＳＢＬ１ ＣｅＬｙＡスポッティング緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9020)の混合物を新たに調製した。５０μlの記載した溶解緩衝液混合物を各ウェルに添加し、１０分間氷上でインキュベートした。さらなる凍結−融解サイクルの後、さらに５０μlのオクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド不含溶解緩衝液混合物をウェルに添加し、９０μlの細胞溶解物を９６ウェルＶ字型底プレート(Fisher Scientific, cat. No. 6067Y)に移し、遠心工程(５分間、１５００rpm、１９℃、Eppendorf 5810R遠心機中)により未溶解細胞残骸を除去した。
ZeptoMARK (登録商標) チップのスポッティング：
チップのスポッティングは、先に記載した方法による。
ZeptoREADERシグナル検出およびデータ解析：
シグナル検出およびデータ解析は、ｐＳ６リボソームタンパク質Ｓｅｒ２３５／２３６(CST, cat. No. #2211)を一次抗体として使用して先に記載した方法による。
活性の範囲は、ＩＣ５０で表して、このアッセイで好ましくは約０.１nM〜約１μM、より好ましくは約０.１nM〜約０.５μMである。
Figure 2012528828
Figure 2012528828
Figure 2012528828
Figure 2012528828
式(Ｉ)の化合物のインビボでの抗腫瘍活性を証明する実験もある。
例えば、ヒト神経膠芽腫(glioblastoms)Ｕ８７ＭＧ腫瘍を皮下移植された雌Harlan(Indianapolis, Indiana, USA)無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスを使用して、ＰＩ３キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を決定できる。０日目に、経口Forene(登録商標)(１−クロロ−２,２,２−トリフルオロエチルジフルオロ(fluor)メチルエーテル、Abbot, Wiesbaden, Germany)麻酔した動物を用い、約２５mgの腫瘍フラグメントを動物の左脇腹の皮膚下に挿入し、小切開傷をクリップ縫合により閉じる。腫瘍の体積が１００mm３に達したら、マウスを無作為に６−８匹の動物の群に分け、処置を開始する。処置を２−３週間の期間適当な媒体に溶解した式(Ｉ)の化合物を、定められた投与量で１日１回(またはそれより少ない頻度で)経口、静脈内または腹腔内に投与する。腫瘍を週に２回スライドゲージで測定し、腫瘍体積を計算する。
細胞株Ｕ８７ＭＧの代わりに、他の細胞株、例えば、
・ＭＤＡ−ＭＢ４６８乳腺癌細胞株(ATCC No. HTB 132; In Vitro 14, 911-15 [1978]も参照)；
・ＭＤＡ−ＭＢ ２３１乳癌細胞株(ATCC No. HTB-26; In Vitro 12, 331 [1976]も参照)；
・ＭＤＡ−ＭＢ ４５３乳癌細胞株(ATCC No. HTB-131)；
・Ｃｏｌｏ ２０５結腸癌細胞株(ATCC No. CCL 222; Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]も参照)；
・ＤＵ１４５前立腺癌細胞株ＤＵ １４５(ATCC No. HTB 81; Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]も参照)、
・ＰＣ−３前立腺癌細胞株ＰＣ−３(特に好ましい；ATCC No. CRL 1435; Cancer Res. 40, 524-34 [1980]も参照)およびＰＣ−３Ｍ前立腺癌細胞株；
・Ａ５４９ヒト肺腺癌(ATCC No. CCL 185; Int. J. Cancer 17, 62-70 [1976]も参照)、
・ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞株(ATCC No. HTB 178; Science 246, 491-4 [1989]も参照)；
・膵臓癌細胞株ＳＵＩＴ−２Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 [2001]参照)
も類似の方法で使用できる。
ｐ１１０−ｂフラグメントをまた第一鎖ｃＤＮＡから、最初にリンカー配列およびｐ１１０−ｂの５’末端を含むプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０４(５’−ＡＴＴＡＡＡＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＡＧＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＣ−ＴＣＣＴＧＣＴ−３’)(配列番号２０)
およびヒスチジンタグに融合したｐ１１０−ｂの３’末端配列を含むプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０６(５’−ＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＴＡＧＴＣＴＴＴ−ＣＣＧＡＡＣＴＧＴＧＴＧ−３’)(配列番号１４)
を使用して産生する

Claims (17)

  1. 式(Ｉ)
    Figure 2012528828
     〔式中、
    ＸはＯまたはＳであり；
    ＹはＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１は置換または非置換５員ヘテロアリールであり；
    Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルケニルであり；
    Ｒ３は置換または非置換アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  2. Ｒ１がピラゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリルまたはチアジアゾリルから選択され、その各々が非置換であるか、または
    低級アルキル；ハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシ；カルボキシ；低級アルコキシ；アリール−低級アルキル；アリール−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；低級アルカノイル；ヒドロキシ−低級アルキル；アルコキシ低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；アミノ；モノ−またはジ−置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；アルキルアミノ−低級アルカンジイル；ジアルキルアミノ−低級アルカンジイル；Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；アミノ低級アルコキシ；低級アルカノイルアミノ；低級アルカノイル−低級アルキル−アミノ；ベンゾイルアミノ；カルバモイル−低級アルコキシ；Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミノ；ニトロ；グアニジノ；アミジノ−低級アルキル；Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニル；低級アルカノイル；スルホ；低級アルカンスルホニル；スルホンアミド(ＮＨ２−Ｓ(Ｏ)２−)；ジオキソロ；ホスホノ(−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)２)；ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル；カルバモイル；モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル；カルバモイル低級アルキル；スルファモイル；スルファミド；モノ−またはジ−低級アルキルアミノスルホニル；低級アルカンスルホニルアミノ；低級アルカンスルホニル−低級アルキル−アミノ；シアノ；シアノ−低級アルキル；Ｃ６−Ｃ１６アリール(ここで、Ｃ６−Ｃ１６アリールは非置換であるか、または上に定義した置換基のいずれかで置換されている)；アミノ−カルボニル−低級アルキル；ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニル(ここで、ヘテロシクリルは１〜４個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む置換または非置換３−８員ヘテロ環式環である)；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ヒドロキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル；４または６環原子およびＯ、ＮおよびＳから選択される１−４環ヘテロ原子を有するヘテロアリール；−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は同一でも異なってもよく、Ｈ、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と共に、１〜４個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む３−８員ヘテロ環式環を形成する)
    からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、
    Ｒ３が非置換フェニル、またはハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；スルホニル；アルキル−置換スルホニル；スルホンアミド；ピロリジンスルホニル；低級アルキルスルホニルアミノ；低級アルキルスルホニルアルカンジイルアミノ；低級アルキルスルホニル−Ｎ−低級アルキルアミノ；[１,３]ジオキソロ；ハロ−置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル；ヘテロ環；ヘテロシクリル低級アルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルであるか；または
    Ｒ３がインドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニルおよび１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニルであり、これらのヘテロ環基の各々がハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；置換環状アミノ；アミノ−低級アルキル；アルキルアミノ−低級アルキル；ジアルキルアミノ−低級アルキル；シクロアルキルアミノアルキル；ジシクロアルキルアミノアルキル；アルキルシクロアルキルアミノアルキル；低級アルコキシ；シクロアルコキシ；低級−アルコキシアルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級シクロアルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；アルコキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；シアノ低級シクロアルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；ニトロ；カルボン酸；置換スルホニル；スルホンアミド；アルキルスルホニルアミノ；アルキルスルホニルアルキルアミノ；アシルアミノ；アシルアルキルアミノ；アルキルカルボニルアミノアルキル；アルキルアミノカルボニルアルキル；アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル；１Ｈ−テトラゾリル；ピラゾール；イミダゾール；トリアゾール；アゼチジニル；ピロリジニル；ピペラジニル；メチルピペラジニル；エチルピペラジニル；トリアゾロニル；メチルイミダゾリルまたはモルホリノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  3. Ｒ１が非置換または置換ピラゾリルまたは非置換または置換イソオキサゾリルであり、該置換ピラゾリルは１個、２個または３個の置換基で置換されており、そして該置換イソオキサゾリルは１個または２個の置換基で置換されており、ここで、該置換基は：
    ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換カルバモイル低級アルキル、低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換カルボキシ低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシカルボニル−低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキル、ヒドロキシまたはアミノからなる群から独立して選択される、
    請求個１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  4. 該置換ピラゾリルが１個、２個または３個の置換基で置換されており、少なくともその１個がアルファ位にあり、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ低級アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、ジアルキルアミノカルボニルメチル、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((ＭｅＯＥｔ)(Ｍｅ)ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、アゼチジニルカルボニルメチル、モルホリンカルボニルメチル、(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニルメチルから独立して選択され、
    そして、該置換イソオキサゾリルが１個または２個の同一または異なる非置換低級アルキル置換基で置換されており、少なくともその１個がアルファ位にある、
    請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  5. Ｒ１が：
    Figure 2012528828
     〔式中、波線は式(Ｉ)の分子の残りへの結合位置を示し、アルファ位は、＊印を付けた原子により示され、
    Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルまたはフルオロＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、ジメチルアミノカルボニルメチル(Ｍｅ２ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、エチルメチルアミノカルボニルメチル(ＥｔＭｅＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((ＭｅＯＥｔ)(Ｍｅ)ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル、４−モルホリンカルボニルメチルおよび(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニルメチルであり；
    Ｒ１５はメチルまたはクロロである。〕
    から選択される基であるか、またはＲ１が式(ＡＢ)：
    Figure 2012528828
     〔式中、波線は式(Ｉ)の分子の残りへの結合位置を示し、アルファ位は、＊印を付けた原子により示され、
    Ｒ１６およびＲ１７は同一または異なる非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。〕
    の希である、
    請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  6. Ｒ１が
    １,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ヒドロキシカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−ジメチルアミノカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−ジメチルアミノカルボニルメチル−３,５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１−ジエチルアミノカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(４−モルホリン)−カルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−クロロ−ピラゾール−４−イル、１−(２−メトキシエチル)−３,５−ジメチル−ピラゾール−４−イルおよび１−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イルまたは３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル
    からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  7. Ｒ３がフェニル；ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル；３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル；３,４−ジエトキシフェニル；イソプロポキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル；３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル；フルオロ−(イソプロポキシ)−フェニル；３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；フルオロ−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド；Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル；Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；３−メタンスルホニルフェニル；３−または４−ベンズアミド；３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミド；３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル；イミダゾール−フェニル；ピリジル；アルキルピリジル；アルコキシピリジル；シクロアルコキシピリジル；(ハロアルコキシ)ピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル；アルコキシアルキルピリジル；アルコキシアルコキシピリジル；(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル；ベンジルオキシアルコキシピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル；ヒドロキシシクロアルキルピリジル；ヒドロキシフルオロアルキルピリジル；アミノアルキルピリジル；アルキル−スルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル；アルコキシカルボニルピリジル；アミノピリジル；アルキルアミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル；シクロアルキルアミノピリジル；(Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ)ピリジル；(アルキル)(アミノ)ピリジル；(ハロ)(アミノ)ピリジル；(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル；(ハロ)(ジアルキルアミノ)ピリジル；(ハロ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル；(アルコキシ)(アルキル)ピリジル；(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル；(アルコキシ)(アルコキシアルキル)ピリジル；(アルコキシ)(重水素化アルコキシ−アルキル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル；(ハロアルコキシ)(アルキル)ピリジル；(ハロアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル；(アルコキシアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル；(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル；シクロアミノピリジル；環状エーテル−置換アミノ−ピリジル；ヒドロキシ−シクロアミノピリジル；低級アルコキシ−シクロアミノピリジル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル；(アルキル)(ヒドロキシ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル；アルキルアミノ−ハロアルキル−ピリジル；ハロアルキル−重水素化低級アルキルアミノ−ピリジル；ハロアルキルピリジニル；シアノアルキルピリジニル；シアノシクロアルキルピリジニル；ハロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル；アルキル−置換カルバモイルピリジル；ピペラジニルピリジル；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル；アルキルスルホンアミドピリジル；ジアルキルスルホンアミドピリジル；(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル；(アルキルスルホンアミド)(ハロ)ピリジル；(アルキルスルホンアミドアルキル)ピリジル；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル；３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル；アルキルカルボニルアミノアルキルピリジル；(ハロ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル；(アルコキシ)(シアノ)ピリジル；(アルコキシ)(アミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アミノ)(アルコキシアルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルキルアミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(アミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル；モルホリニルピリジニル；(１Ｈ−ピラゾリル)−ピリジニル；低級アルキル置換(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジニル；ピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル；ジ−アルコキシピリミジニル；(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル；シクロアミノピリミジニル；アミノピリミジニル；アルキルアミノピリミジニル；ジアルキルアミノピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；ピラジニル；ピラゾリル；ヒドロキシアルキルピラゾリル；１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル；３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル；２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル；１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル；３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル；４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル；１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル；２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イル；１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イル；
    からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  8. 次のものから成る群から選択される化合物：
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ２−{４−[８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
    ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[３−メチル−１−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−メトキシ−エチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ２−{４−[８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
    ８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−８−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(２−フルオロ−ピリジン−４−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
    ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
    ５−[３−メチル−２−オキソ−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
    ５−[１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−[６−(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−[６−(３−ベンジルオキシ−プロポキシ)−ピリジン−３−イル]−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−[６−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ２−{４−[８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
    ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリミジン−５−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−ｍｉｄａｚｏ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−ヒドロキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(３−ヒドロキシ−フェニル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−フェニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ３−メチル−８−フェニル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[３−メチル−４−(３−メチル−２−オキソ−８−フェニル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ピラゾール−１−イル]−アセトアミド；
    ２−[３,５−ジメチル−４−(３−メチル−２−オキソ−８−フェニル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ピラゾール−１−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−メタンスルホニル−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ４−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド；
    ８−(６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ４−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−[１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド；
    Ｎ−{３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
    ４−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ２−{３,５−ジメチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
    ２−{３,５−ジメチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
    Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−エトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[３−メチル−２−オキソ−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−プロポキシ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ２−{４−[８−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
    ８−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−エトキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    Ｎ−エチル−２−{４−[８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ−メチル−アセトアミド
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ２−{４−[８−(５−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
    ８−(５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−エトキシ−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ピリジン−３−イル}−アセトアミド；
    Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−エトキシ−ピリジン−３−イル}−アセトアミド；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(２−アミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(２−アミノ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−イソプロポキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−フルオロ−３−イソプロポキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−メトキシ−エチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ２−{４−[８−(５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−メトキシ−エチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ２−{４−[８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
    ８−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−エチルアミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−メトキシ−エチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−エトキシ−ピリジン−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−イソプロポキシ−ピリジン−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−[６−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−[６−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
    {４−[８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−酢酸；
    ２−{４−[８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
    １−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−{１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(３−ヒドロキシ−プロポキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ５−[１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
    １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリジン−２−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリジン−２−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピラジン−２−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    Ｎ−{３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−フェニル}−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
    １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−メチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[６−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ニコチン酸；
    ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド；
    ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ニコチンアミド；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−チオン；
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−チオン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
    ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ３−メチル−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−８−フェニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−[３−メチル−４−(３−メチル−２−オキソ−８−フェニル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ピラゾール−１−イル]−アセトアミド；
    ２−{４−[８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−Ｎ−メチル−２−[３−メチル−４−(３−メチル−２−オキソ−８−フェニル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ピラゾール−１−イル]−アセトアミド；
    １−[１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−８−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド；
    Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ３−メチル−８−(６−三重水素化メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−クロロ−６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−アミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−アミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−アミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−フルオロ−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−フルオロ−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−ジメチルアミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−クロロ−５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−クロロ−５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−クロロ−５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−エチルアミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−エチルアミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(エチル−メチル−アミノ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−エトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−エトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−エトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−エトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−エトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシメチル−６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−ヒドロキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−シクロブチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−[５−(シクロブチル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−８−(５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−８−(５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−メトキシ−エチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−フルオロ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(５−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−エチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−三重水素化メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−三重水素化メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−[１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチルアミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(６−エチルアミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−アミノ−６−エチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(５−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−((Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−((Ｓ)−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[６−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    (ｒａｃ)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−[５−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ２−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−２−メチル−プロピオニトリル；
    ２−{５−[１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−２−メチル−プロピオニトリル；
    ２−{５−[１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−２−メチル−プロピオニトリル；
    １−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−シクロブタンカルボニトリル；
    １−{５−[１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−シクロブタンカルボニトリル；
    Ｎ−{２−クロロ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−アセトアミド；
    Ｎ−{２−クロロ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド；
    ２−アミノ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ニコチンアミド；
    ２−アミノ−５−[１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ニコチンアミド；
    ２−アミノ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
    ２−アミノ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ニコチンアミド；
    ２−アミノ−Ｎ−エチル−５−[１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ニコチンアミド；
    ２−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ２−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
    ８−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イルメチル}−アセトアミド；
    ８−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−エチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−クロロ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−メトキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−エトキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２(３Ｈ)−チオン；
    ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−エチル−２−メチルアミノ−ニコチンアミド；
    Ｎ−エチル−２−メチルアミノ−５−[３−メチル−２−オキソ−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ニコチンアミド；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−ヒドロキシメチル−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ３−アリル−８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド；
    {３−メチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−酢酸；
    １−[１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ３−メチル−１−[３−メチル−１−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ３−メチル−１−[３−メチル−１−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ３−メチル−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(５−メトキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン；
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン；
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン；
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン；
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン；
    ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン、
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  9. 請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、および場合によりさらなる治療剤を薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
  10. 動物またはヒト身体の処置に使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  11. 脂質および／またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの使用。
  12. 脂質および／またはタンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患の処置方法であって、予防的または治療的有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを、かかる処置を必要とする温血動物に投与することを含む、方法。
  13. 使用、処置または投与が局所適用による、請求項１０に記載する使用のための化合物、または請求項１１に記載する化合物の使用、または請求項１２に記載する処置方法。
  14. 脂質キナーゼ依存性疾患が好ましくはクラスＩ ＰＩ３Ｋに依存性のものであり、タンパク質キナーゼ依存性疾患が好ましくはクラスIV ＰＩ３Ｋ依存性のものである、請求項１０に記載する使用のための化合物、または請求項１１に記載する化合物の使用、または請求項１２に記載する処置方法。
  15. 脂質キナーゼ依存性疾患がＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマからなる群から選択されるクラスＩ ＰＩ３Ｋに依存性であり、タンパク質キナーゼ依存性疾患がｍＴＯＲであるクラスIV ＰＩ３Ｋに依存性である、請求項１０に記載する使用のための化合物、または請求項１１に記載する化合物の使用、または請求項１２に記載する処置方法。
  16. 疾患が増殖性疾患、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌、胃腫瘍、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、結腸癌または結腸直腸腺癌または頭頚部の腫瘍、上皮過増殖、乾癬、前立腺肥大、新生組織形成、上皮特性の新生組織形成、リンパ腫、乳癌腫または白血病、カウデン症候群、レルミット・デュクロ(Lhermitte-Dudos)病またはバナヤン・ゾナナ症候群、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線性角化症、炎症が原因の良性過増殖性皮膚障害、例えば乾癬または線維芽細胞の脱制御の結果としての障害、例えば皮膚線維症、強皮症またはケロイドである、請求項１０に記載する使用のための化合物、または請求項１１に記載する化合物の使用、または請求項１２に記載する処置方法。
  17. 基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線性角化症、炎症が原因の過増殖性皮膚障害、例えば乾癬または線維芽細胞の脱制御の結果としての障害、例えば皮膚線維症、強皮症またはケロイドから選択される疾患の処置のために、局所投与により使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
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