TWI464168B - 1ｈ－咪唑并〔４，５－ｃ〕喹啉酮衍生物 - Google Patents

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Description

1H-咪唑并[4,5-C]喹啉酮衍生物
本發明係關於咪唑并喹啉酮，其鹽與前體藥物，其製備方法，其在治療蛋白質或脂質激酶依賴性疾病，且特別是磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)依賴性疾病上之用途，其單獨或併用至少一種其他治療劑，且視情況併用藥學上可接受之載劑，於醫藥製劑製造上之用途，使用該醫藥製劑以治療蛋白質或脂質激酶依賴性疾病，且特別是PI3K依賴性疾病，及治療該疾病之方法，其包括對溫血動物，尤其是人類，投予咪唑并喹啉酮。本發明亦關於包含本發明咪唑并喹啉酮之醫藥製劑，單獨或併用至少一種其他治療劑，且視情況併用藥學上可接受之載劑。
磷脂醯肌醇-3-激酶超族群包括4種不同PI3K相關脂質或蛋白質激酶。種類I、II及III係為由於其受質專一性而不同之脂質激酶，而種類IVPI3K，亦稱為PI3-激酶相關蛋白質激酶(PIKK)，係為蛋白質激酶。種類I磷脂醯肌醇-3-激酶係包括脂質激酶之族群，其會催化磷酸鹽之轉移至肌醇脂質之D-3'位置，以產生磷酸肌醇-3-磷酸鹽(PIP)、磷酸肌醇-3,4-二磷酸鹽(PIP2 )及磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸鹽(PIP3 )，其係依次經由使含有多克激素(pleckstrin)-同系性之蛋白質，FYVE，Phox及其他磷脂結合功能部位停泊至多種經常位在漿膜處之發出訊息複合物中，而在發出訊息階式反應中充作第二信使((Vanhaesebroeck等人,Annu. Rev. Biochem 70：535(2001)；Katso等人,Annu. Rev. Cell Dev. Biol . 17：615(2001))。於兩個種類IPI3K中，種類IAPI3K為異種二聚體，由催化用p110亞單位(α、β、δ異構重組物)所組成，於構成上與調節亞單位締合，該調節亞單位可為p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ。種類IB亞組具有一族群成員，一種由催化用p110γ亞單位所構成之異種二聚體，與兩個調節亞單位p101或p84之一締合(Fruman等人,Annu Rev. Biochem . 67：481(1998)；Suire等人,Curr Biol . 15：566(2005))。p85/55/50亞單位之模組功能部位係包括Src同系性(SH2)功能部位，其係在特定順序環境中，於經活化受體與細胞質酪胺酸激酶上，結合磷酸酪胺酸殘基，而造成種類IAPI3K之活化作用與定位。種類IBPI3K係直接被G蛋白質偶合受體活化，該受體係結合肽與非肽配位體之各種不同存庫(Stephens等人,Cell 89：105(1997))；Katso等人,Annu. Rev. Cell Dev. Biol . 17：615-675(2001))。因此，種類IPI3K之所形成磷脂產物係連結上游受體與下游細胞活動，包括增生、存活、向化性、細胞通行、能動性、新陳代謝作用、炎性與過敏性回應、轉錄及轉譯(Cantley等人,Cell 64：281(1991)；Escobedo與Williams,Nature 335：85(1988)；Fantl等人,Cell 69：413(1992))。
在許多情況中，PIP2與PIP3會添補Akt至漿膜，該Akt為病毒致癌基因v-Akt 之人類同系物之產物，於漿膜中其係充作對生長與存活很重要之許多胞內發出訊息途徑之結節點(Fantl等人,Cell 69：413-423(1992)；Bader等人,Nature Rev. Cancer 5：921(2005)；Vivanco與Sawyer,Nature Rev. Cancer 2：489(2002))。PI3K之迷行調節，其經常會經過Akt活化作用增加存活，其係為人類癌症中之最盛行事件之一，且已被証實會在多重層次下發生。腫瘤抑制基因PTEN ，其會在肌醇環之3'位置上使磷酸肌醇脫磷醯基化，且在如此進行時，拮抗PI3K活性，該基因係於多種腫瘤中，於功能上被刪除。於其他腫瘤中，關於p110α異構重組物，PIK3CA ，及關於Akt 之基因係被放大，且其基因產物之經增加蛋白質表現已被証實於人類癌症中。而且，用以向上調節p85-p110複合物之p85α之突變與移位作用，已被描述於數種人類癌症中。最後，於PIK3CA 中會活化下游發出訊息途徑之體細胞誤義突變型，已在顯著頻率下被描述於極多不同人類癌症中(Kang等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102：802(2005)；Samuels等人,Science 304：554(2004)；Samuels等人,癌細胞 7：561-573(2005))。此等觀察顯示此發出訊息途徑之磷酸肌醇-3激酶及上游與下游成份之失調，係為與人類癌症及增生疾病有關聯之最常見失調之一(Parsons等人,Nature 436：792(2005)；Hennessey等人,Nature Rev. Drug Disc . 4：988-1004(2005))。
雷帕黴素之哺乳動物標的(mTOR)為種類IVPI3K之一個成員。mTOR係將會轉導營養物訊息及各種其他刺激之發出訊息網絡組合在一起，以調節廣範圍細胞功能，包括細胞生長、增生、存活、自體消耗、各種類型之分化及新陳代謝作用。於哺乳動物細胞中，已發現mTOR蛋白質在被稱為mTORC1與mTORC2之兩種不同個體中係經複合。mTORC1複合物，換言之為與雷帕劑(raptor)結合之mTOR，已成為許多研究之要素。mTORC1會整合營養物與生長因子輸入，且係依次負責細胞生長調節，主要經過蛋白質合成調節劑，譬如4EBP1或RPS6。mTORC1之活化作用係需要自活性PI3K與Akt激酶之輸入，意謂mTORC1為PI3K途徑之下游效應子。當在mTOR複合物2(mTORC2)中經結合時，mTOR已被証實係負責Akt藉由S473磷醯化作用之活化作用(Akt1編號)(Sarbassov等人,Science 307：7098(2005))。mTORC2係因此於此處被認為是Akt之上游活化劑。令人感興趣的是，在Akt之上游與下游兩者，mTOR可因此被認為是重要的。一起採用，mTOR可被認為是Akt之下游效應子與上游活化劑，依其個別與mTOCR1及mTORC2複合物之締合而定。mTOR催化用抑制可因此表示一種在PI3K-Akt途徑中引進極強阻斷之獨特方式，其方式是訴求上游與下游兩種效應子。對mTOR激酶活性之失調具有經建立或潛在分子連結之徵候簇，係例如被描述於"K. Inoki等人；在人類疾病中TSC-mTOR途徑之失調，Nature Genetics,第37卷,19-24"；"D.M. Sabatini；mTOR與癌症：對複雜關係之洞悉,Nature Reviews,第6卷,729-734"中；及在"B.T. Hennessy等人；開拓PI3K/Akt途徑以供癌症藥物發現,Nature Reviews,第4卷,988-1004"中，且如下：
‧器官或組織移植排斥，例如關於治療例如心臟、肺臟、合併之心肺、肝臟、腎臟、胰、皮膚或角膜移植物之接受者；移植物-對-宿主疾病，譬如在骨髓移植之後；
‧再狹窄
‧粗隆硬結
‧淋巴管肌瘤
‧色素性視網膜炎
‧自身免疫疾病，包括腦脊髓炎、胰島素依賴性糖尿病、狼瘡、皮肌炎、關節炎及風濕疾病
‧類固醇-抗藥性急性淋巴胚細胞白血病
‧纖維變性疾病，包括硬皮病、肺纖維變性、腎纖維變性、囊纖維變性
‧肺高血壓
‧免疫調制
‧多發性硬化
‧VHL徵候簇
‧Carney複徵
‧家族腺瘤息肉病
‧幼年息肉病徵候簇
‧Birt-Hogg-Duke徵候簇
‧家族性肥厚性心肌病
‧狼-巴金生(Parkinson)-白色徵候簇
‧神經變性病症，譬如巴金生氏病、亨丁頓氏病、阿耳滋海默氏病及因τ突變所造成之癡呆症、脊髓與小腦失調症類型3、因SOD1突變所造成之運動神經元疾病、神經元蠟樣脂褐質沉著病/Batten疾病(兒科神經變性)
‧濕與乾斑點變性
‧肌肉消耗(萎縮，惡病質)，及肌病，譬如Danon氏疾病。
‧細菌與病毒感染，包括結核分枝桿菌、組群A鏈球菌屬、HSV類型I、HIV感染
‧神經纖維瘤病，包括神經纖維瘤病類型1，
‧Peutz-Jeghers徵候簇或其另外任何組合。
對於mTORC1具有抑制活性之化合物已在免疫調制上及在治療增生疾病上顯示利益，譬如進行性腎細胞癌或結節性硬化(TSC)胚細胞系突變有關聯之病症。
mTOR Ser/Thr激酶活性或種類IPI3激酶活性之催化用抑制，且特別是雙種類IPI3-激酶與mTOR激酶抑制，係被認為是可用於治療PI3K/Akt/mTOR途徑依賴性疾病。
雙PI3激酶/mTOR抑制劑在惡性神經膠質瘤中之功效近來已被加以描述(癌細胞9,341-349)。
鑒於上述，種類I及/或IVPI3K之抑制劑在治療增生疾病及其他病症上係被認為是有價值的。
WO2003/097641、WO2005/054237、WO2005/054238及WO2006/122806係描述用於治療蛋白質激酶依賴性疾病之咪唑并喹啉。
WO 2008/103636係描述作為雙脂質激酶與mTor抑制劑之咪唑并喹啉。
目前已發現下文所示之式(I)咪唑并喹啉酮衍生物具有有利藥理學性質，且會抑制例如脂質或蛋白質激酶，譬如PI4K(磷脂醯肌醇4-激酶)及/或PI3激酶(磷脂醯肌醇3-激酶)，例如抑制PI3K超族群，其包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ及mTOR，或其一或多種個別激酶成員。種類IVPI3K，亦稱為PI3-激酶相關蛋白質激酶(PIKK)，包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1及mTOR。特定言之，在生物化學中及/或在細胞檢測中，下文所示之式(I)咪唑并喹啉酮較佳係顯示有利於針對其他蛋白質激酶之一或多個種類I-IVPI3K之高度選擇性，譬如PIKK族群以外之受體酪胺酸激酶及/或Ser/Thr激酶。此外，式(I)咪唑并喹啉酮較佳係在生理pH下顯示有利溶解度及/或細胞膜滲透性。因此，式(I)化合物係適合被使用於例如治療依賴PI3激酶之疾病，尤其是增生疾病，譬如腫瘤疾病、白血病及骨髓增生病症，譬如真性紅血球增多症、自發性血小板增多症及具有髓樣化生之骨髓纖維變性，以及增生性皮膚病，包括基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化角化病，及其他因發炎所造成(譬如牛皮癬)或由於成纖維細胞之調節功能障礙所造成(譬如皮膚纖維變性、硬皮病或瘢瘤)之良性過高增生性皮膚病症。
於第一方面，本發明係提供式(I)化合物
其中X為O或S；Y為CH或N；R1 為經取代或未經取代之5-員雜芳基；R2 為氫、低碳烷基或低碳烯基；R3 為經取代或未經取代之芳基或雜環基；且R4 、R5 及R6 為氫；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前體藥物。
本發明亦針對式(I)化合物在治療蛋白質及/或脂質激酶依賴性疾病上之用途；式(I)化合物於醫藥製劑製造上之用途，該醫藥製劑係用於治療蛋白質及/或脂質激酶依賴性疾病，且特別是PI3K超族群(尤其是種類IPI3K及/或mTOR)依賴性疾病；治療蛋白質及/或脂質激酶依賴性疾病，且特別是PI3K超族群(尤其是種類IPI3K及/或mTOR)依賴性疾病之方法，其包括對溫血動物，尤其是人類，投予式(I)咪唑并喹啉酮化合物；包含式(I)咪唑并喹啉酮化合物之醫藥製劑，尤其是用於治療蛋白質及/或脂質激酶依賴性疾病，且特別是PI3K超族群(尤其是種類IPI3K及/或mTOR)依賴性疾病；關於製造新穎式(I)咪唑并喹啉酮化合物之方法；製造關於治療蛋白質及/或脂質激酶依賴性疾病，且特別是PI3K超族群(尤其是種類IPI3K及/或mTOR)依賴性疾病之醫藥製劑，及供其製造用之新穎中間物。PI3K超族群依賴性疾病較佳為種類IPI3K及/或mTOR依賴性疾病。
本發明可參考下文說明而更充分地明瞭，包括下文術語詞彙解釋與最終實例。於本文中使用之"包括"、"含有"及"包含"術語，係以其開放、非限制性意義使用於本文中。
本文所予之任何化學式係意欲表示具有藉由結構式所描繪結構之化合物，以及某些變型或形式。特定言之，本文所予任何化學式之化合物可具有不對稱中心，因此係以不同立體異構形式譬如不同對掌異構形式存在。若至少一個不對稱碳原子係存在於式I化合物中，則此種化合物可以光學活性形式或以光學異構物之混合物形式，例如以外消旋混合物之形式存在。因此，不對稱碳原子可以(R )-、(S )-或(R,S )-組態存在，較佳呈(R )-或(S )-組態。所有光學異構物及其混合物，包括外消旋混合物，係為本發明之一部份。因此，本文所予之任何特定化學式係意欲表示外消旋物、一或多種對掌異構形式、一或多種非對映異構形式、一或多種非向性異構物形式及其混合物。再者，某些結構可以幾何異構物(意即順式與反式異構物)、以互變異構物或以非向性異構物存在。例如，在雙鍵或環上之取代基可以順式 -(=Z -)或反式 (=E -)形式存在。本發明化合物可因此以異構物之混合物，或較佳以純異構物，較佳以對掌異構物-純非對映異構物或純對掌異構物存在。
本文所予之任何化學式係意欲表示此種化合物之水合物、溶劑合物及多晶型物，以及其混合物。
本文所予之任何化學式亦意欲表示化合物之未經標識形式以及以同位素方式標識之形式。以同位素方式標識之化合物具有藉由本文所予化學式描繪之結構，惟一或多個原子係被具有經選擇原子質量或質量數之原子置換。可被併入本發明化合物中之同位素之實例，包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，譬如個別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、31 P、32 P、18 F、35 S、36 Cl、125 I。各種以同位素標識之本發明化合物，例如於其中併入放射性同位素譬如3 H、13 C及14 C者。此種以同位素方式標識之化合物可用於代謝研究(較佳係以14 C)，反應動力學研究(以例如2 H或3 H)，偵測或成像技術，譬如陽電子發射局部X射線檢法(PET)或單一光子發射計算之局部X射線檢法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈檢測，或病患之放射性治療。特定言之，18 F或經標識化合物對於PET或SPECT研究可為特佳。再者，以較重質同位素取代，譬如氘(意即2 H)，可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如增加之活體內半生期或降低之劑量需要量。以同位素方式標識之本發明化合物及其前體藥物可一般性地藉由進行下文所述圖式中或實例與製備中所揭示之程序製成，其方式是以容易取得之以同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式標識之試劑。
當指稱本文所予之任何化學式時，得自關於所指定變數之可能種類清單之特定部份基團之選擇，並不意欲界定關於出現在別處之變數之部份基團。換言之，在變數出現超過一次之情況下，得自所指定清單之種類選擇係與關於化學式中別處之相同變數之種類選擇無關(其中在上文或下文被特徵鑒定為較佳之具體實施例中之一或多個，至高達所有更一般措辭，可被更特定之定義置換，因此個別導致本發明之更佳具體實施例)。
在使用複數形式(例如化合物、鹽、醫藥製劑、疾病等)之情況下，其係包括單數(例如單一化合物、單一鹽、單一醫藥製劑、單一疾病等)。"一種化合物"並未排除(例如在醫藥配方中)超過一種式(I)化合物(或其鹽)係存在。
若鹽係帶有可形成鹽之基團，則其較佳為式(I)化合物之藥學上可接受鹽。
式(I)化合物之鹽較佳係為藥學上可接受之鹽；形成該鹽所需要之酸類/鹼類一般係於此領域中已知。
在式(I)化合物中之可形成鹽之基團為具有鹼性或酸性性質之基團或原子團。具有至少一個鹼性基團或至少一個鹼性原子團(例如胺基；不會形成肽鍵之二級胺基，或吡啶基)之化合物，可形成酸加成鹽，例如與無機酸類，譬如鹽酸、硫酸或磷酸；或與適當有機羧酸類或磺酸類，例如脂族單-或二-羧酸類，譬如三氟醋酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸；或胺基酸，譬如精胺酸或離胺酸；芳族羧酸類，譬如苯甲酸；2-苯氧基-苯甲酸；2-乙醯氧基-苯甲酸；柳酸；4-胺基柳酸；芳族-脂族羧酸類，譬如苯乙醇酸或桂皮酸；雜芳族羧酸類，譬如菸鹼酸或異菸鹼酸；脂族磺酸類，譬如甲烷-、乙烷-或2-羥基乙烷磺酸；或芳族磺酸類，例如苯-、對-甲苯-或萘-2-磺酸。當數個鹼性基團存在時，可形成單-或多酸加成鹽。
具有酸性基團、羧基或酚性羥基之式(I)化合物可形成金屬或銨鹽，譬如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽；或與氨或適當有機胺類，譬如三級單胺類，例如三乙胺或三(2-羥乙基)-胺，或雜環族鹼類，例如N-乙基-六氫吡啶或N,N'-二甲基六氫吡之銨鹽。鹽類之混合物為可能。
具有酸性與鹼性兩種基團之式(I)化合物可形成內鹽。
對單離或純化之目的，以及在化合物進一步作為中間物使用之情況中，亦可使用藥學上無法接受之鹽，例如苦味酸鹽。但是，只有藥學上可接受之無毒性鹽可用於治療目的，且此等鹽因此較佳。
由於呈自由態形式與呈其鹽形式之新穎化合物間之密切關係，包括可作為中間物使用之鹽，例如在新穎化合物之純化上，或關於其確認，前文與後文對自由態化合物之任何指稱應明瞭係包括其相應之鹽，在適當且權宜之情況下。
本發明之化合物亦可形成溶劑合物與水合物，且因此對式(I)化合物之任何指稱係因此應明瞭亦指式(I)化合物之相應溶劑合物及/或水合物，按適當與權宜方式。
本發明亦關於式(I)化合物之前體藥物，其本身會於活體內轉變成式(I)化合物。對式(I)化合物之任何指稱係因此應明瞭亦指式(I)化合物之相應前體藥物，按適當與權宜方式。
在此揭示內容之內文中，於前文與後文使用之一般術語較佳係具有下述意義，除非另有指明：字首"低碳"係表示具有1個碳原子至高且包括最大為7個碳原子，尤其是1個碳原子至高且包括最大為4個碳原子之基團，於討論中之基團為線性或分枝狀，具有單一-或多重-分枝。
鹵基或鹵素較佳為氟基、氯基、溴基或碘基，最佳為氟基、氯基或溴基。
烷基較佳係具有1至12個碳原子(C1-12 烷基)，且為線性或分枝一或多次；烷基特別是低碳烷基，尤其是C1 -C4 烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、正-十一基、正-十二基，其中特佳為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基及異丁基。低碳烷基，例如係以C1 -C7 烷基表示，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、正-己基或正-庚基，低碳烷基係尤其是以C1 -C4 烷基表示，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基，其中較佳為甲基、乙基或丙基。
烷基，特別是低碳烷基，係為未經取代或較佳被一或多個取代基取代，取代基獨立選自下文在'' 經取代'' 中所提及者。舉例之取代基包括但不限於羥基、烷氧基、芳基、雜環基、環烷基、鹵素、胺基及硝基。經取代烷基之實例為鹵基烷基，譬如鹵甲基，例如氟基甲基，例如三氟甲基。經取代烷基之另一項實例為羥甲基或羥乙基。經取代烷基之另一項實例為烷氧烷基，譬如甲氧基乙基或甲氧基丙基。烷氧烷基可進一步例如經取代，而得苄氧基乙基或苄氧基丙基。
烷基亦可為環狀，如下文在'' 環烷基'' 中所定義。環烷基亦可為對於烷基之取代基。環烷基-低碳烷基較佳為低碳烷基，其係被未經取代或經取代之如下文定義之環烷基取代(較佳為於末端)。作為對於烷基之取代基之環烷基，其實例為烷二基-環烷基，譬如烷二基-環低碳烷基，例如烷二基-環丙基，例如-CH2 -環丙基。
芳基-低碳烷基較佳為低碳烷基，其係被未經取代或經取代之如下文定義之芳基取代(較佳為於末端或在1- 位置上)。芳基-低碳烷基係尤其是苯基-低碳烷基，譬如苄基(意即苯基甲基)或苯基乙基，尤其是1-苯基乙基。
雜環基-低碳烷基較佳為低碳烷基，其係被未經取代或經取代之如下文定義之雜環基取代(較佳為於末端)。
其他基團例如"烷氧基''、''烷氧烷基''、''烷氧基烷氧基''、"烷氧羰基"、"烷氧基-羰基烷基''、''烷基磺醯基''、''烷基磺醯胺"、"烷基亞磺醯基''、''烷胺基''、''鹵烷基''之各烷基部份，均具有如上文所提及''烷基''之定義中所述之相同意義，包括字首''低碳''，包括其取代。
例如，芳基-低碳烷氧基較佳為低碳烷氧基，其係被未經取代或經取代之如下文定義之芳基取代(較佳為於末端，在烷基部份上)。芳基-低碳烷氧基係尤其是苯基-低碳烷氧基，譬如苯基甲氧基(意即苯甲醯氧基)或苯基乙氧基。
烷氧基烷氧基為例如甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，且可包括例如被芳基譬如苯基之進一步取代，而得苯基甲氧基乙氧基(以替代方式陳述之苯甲醯氧基-乙氧基)或苯基甲氧基丙氧基(以替代方式陳述之苯甲醯氧基-丙氧基)。
烷二基為直鏈或分枝鏈二價烷基。其較佳係表示直鏈或分枝鏈C1-12 烷二基，特佳係表示直鏈或分枝鏈C1-6 烷二基；例如甲烷二基(-CH2 -)、1，2-乙烷二基(-CH2 -CH2 -)、1，1-乙烷二基((-CH(CH3)-)、1，1-，1，2-，1，3-丙烷二基及1，1-，1，2-，1，3-，1，4-丁烷二基，其中特佳為甲烷二基、1，1-乙烷二基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基。
烯基較佳為具有一或多個雙鍵之部份基團，且較佳係具有2-12個碳原子；其係為線性或分枝一或多次(儘可能，鑒於碳原子數)。較佳為C2 -C7 烯基，尤其是C3 -C4 烯基，譬如烯丙基或丁烯基。例如，-CH=CH-、-CH=C(CH3 )-、-CH=CH-CH2 -、-C(CH3 )=CH-CH2 -、-CH=C(CH3 )-CH2 -、-CH=CH-C(CH3 )H-、-CH=CH-CH=CH-、-C(CH3 )=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3 )-CH=CH-。烯基可為未經取代，或尤其是被一或多個，更尤其是至高三個下文在"經取代"中所提及之取代基取代。取代基，譬如胺基或羥基(具有自由態可解離氫)較佳係未結合至在雙鍵處參與之碳原子，而且不足夠安定之其他取代基較佳係被排除在外。未經取代之烯基，特別是C2 -C7 烯基，係為較佳。
炔基較佳為具有一或多個參鍵之部份基團，且較佳係具有2-12個碳原子；其係為線性或分枝一或多次(儘可能，鑒於碳原子數)。較佳為C2 -C7 炔基，尤其是C3 -C4 炔基，譬如乙炔基或丙炔-2-基。炔基可為未經取代，或尤其是被一或多個，更尤其是至高三個下文在'' 經取代'' 中所提及之取代基取代。取代基，譬如胺基或羥基(具有自由態可解離氫)較佳係未結合至在參鍵處參與之碳原子，而且不足夠安定之其他取代基較佳係被排除在外。未經取代之炔基，特別是C2-C7 炔基，係為較佳。
環烷基為飽和、單環狀、稠合多環狀或螺多環狀碳環，每碳環具有3至12個環原子。環烷基較佳為C3 -C10 環烷基，且包括環低碳烷基，尤其是環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；環烷基係為未經取代，或被一或多個取代基，尤其是1-3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：下文在"經取代'' 中所定義之取代基。
環烯基較佳為C5 -C10 環烯基，尤其是環戊烯基、環己烯基或環庚烯基；環烯基係為未經取代，或被一或多個取代基，尤其是1-3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：下文在"經取代"中所定義之取代基。
芳基係指不飽和碳環狀芳族環系統，較佳情況是，具有不超過16個碳原子，尤其是不超過10個碳原子，例如具有6至16個，較佳為6至10個環碳原子之環系統，係較佳為單- 或雙環狀，且係為未經取代或較佳如下文在'' 經取代'' 中所定義經取代。例如，芳基係選自苯基或萘基，較佳為苯基，且較佳係於各情況中為未經取代，或被'' 經取代'' 中所述之取代基取代，特別是來自下列組成之組群：鹵基，尤其是氟基、氯基、溴基或碘基，特別是氟基；鹵基低碳烷基，尤其是氟烷基，特別是三氟甲基；羥基；胺基，單或二取代之胺基，尤其是烷基-取代之胺基、羥烷基-取代之胺基或烷氧烷基-取代之胺基，例如二甲胺基、2-羥乙基胺基或2- 甲氧基乙胺基；環狀胺基，譬如氮丙定基、一氮四圜基或四氫吡咯基；胺基-低碳烷基，例如胺基甲基、2- 胺基乙基或3-胺基丙基；烷胺基-低碳烷基，例如甲胺基甲基、乙胺基甲基、甲胺基乙基或乙胺基乙基；二烷胺基-低碳烷基，例如二甲胺基甲基、二甲胺基乙基、甲基乙胺基甲基、甲基乙胺基乙基、二乙胺基甲基或二乙胺基乙基；環烷胺基烷基，例如環丙胺基甲基、環丙胺基乙基、環丁基胺基甲基、環丁基胺基乙基、環戊基胺基甲基或環戊基胺基乙基；二環烷基胺基烷基，例如二環丙胺基甲基、二環丙胺基乙基、環丙基環丁基胺基甲基或環丙基環丁基胺基乙基；烷基環烷胺基烷基，例如環丙基甲胺基甲基、環丙基甲胺基乙基、環丙基乙胺基甲基或環丙基乙胺基乙基；低碳烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基(例如異丙氧基)；羥基- 低碳烷基，例如羥甲基或2-羥乙基；羥基低碳烷氧基，例如羥乙氧基；烷氧基低碳烷氧基，例如甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；低碳烷基，例如甲基、乙基或異丙基；氰基；氰基-低碳烷基，例如2-氰基乙基、2-氰基丙基、2-氰基-2-甲基丙基或3-氰基丙基；甲脒基；N-羥基甲脒基；甲脒基-低碳烷基，例如2-甲脒基-乙基；或N-羥基甲脒基-低碳烷基，例如2-(N-羥基甲脒基)-乙基；硝基；羧酸；經取代之磺醯基，例如烷基-取代之磺醯基，譬如甲烷磺醯基；磺醯胺，例如N-甲基磺醯胺(或低碳烷胺基磺醯基，或N，N-二-低碳烷胺基磺醯基，例如甲胺基磺醯基或二甲胺基磺醯基)或四氫吡咯-1-磺醯基；低碳烷基磺醯基胺基，例如甲基磺醯基胺基；低碳烷基磺醯基烷二基胺基，例如甲基磺醯基甲胺基；低碳烷基磺醯基-N-低碳烷胺基，例如甲基磺醯基-N-甲胺基；醯基胺基，例如乙醯胺基，醯基低碳烷胺基，例如乙醯基甲胺基；[1，3]二氧伍圜烯并；經取代之[1，3]二氧伍圜烯并，例如2，2-二氟-[1，3]二氧伍圜烯并；烷氧羰基，譬如低碳烷氧基羰基，例如甲氧羰基；胺甲醯基；經取代之胺甲醯基，譬如烷基-取代之胺甲醯基，例如甲基胺甲醯基與二甲基胺甲醯基。芳基亦可被經取代或未經取代之雜環，較佳為4- -7員環，例如1H-四基(特別是1H-四-5-基)、、咪、三、 一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡井基、甲基六氫吡井基、乙基六氫吡井基、三酮基或甲基咪基取代。芳基亦可被如下文定義之雜環基低碳烷基、雜芳基或雜芳基低碳烷基取代。較佳未經取代或經取代之芳基係選自苯基；羥苯基，例如2-，3-或4-羥苯基；甲氧苯基，例如2- ，3- 或4-甲氧苯基或3，4-二甲氧基苯基；乙氧苯基，例如2- ，3- 或4-乙氧苯基或3，4-二乙氧基苯基；丙氧基苯基(例如異丙氧基苯基)，譬如3-丙氧基苯基(例如3-異丙氧基苯基)；甲氧基乙氧基苯基，例如3-甲氧基-4-乙氧苯基或4-甲氧基- 3- 乙氧苯基，或其他低碳烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；鹵基烷氧基-苯基，例如氟-(異丙氧基)- 苯基，例如2-氟基-3-(異丙氧基)-苯基；羥烷氧基苯基，例如2- 羥乙氧基-苯基；羥烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4- 羥苯基；鹵基羥基-苯基，例如氟-羥基-苯基，譬如3-氟基-5-羥基- 苯基；羥基-鹵烷基-苯基，例如羥基-氟烷基-苯基，譬如3- 羥基- 5- 三氟甲基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧伍圜烯并，苯磺醯胺，例如3-N-甲苯磺醯胺、3-N，N-二甲苯磺醯胺、3-(四氫咯- 1- 磺醯基)-苯基、N-苯-3-基-甲烷磺醯胺或N-甲基-N-苯- 3- 基- 甲烷磺醯胺；烷基-磺醯基苯基，例如3-甲烷磺醯基苯基；苯甲醯胺，例如3-或4-苯甲醯胺、3-或4-N-甲基-苯甲醯胺或2-，3-或4-N，N-二甲基-苯甲醯胺；比-苯基，例如4--苯基；咪-苯基，例如(1H-咪-2-基)苯基。
雜環基係指雜環族基團，其係為不飽和(=帶有最高可能之共軛雙鍵數目在環中，例如雜芳基，例如吡基、吡定基、密定基)、飽和或部份飽和，在結合環中，且較佳為單環狀或在本發明之較廣義方面為雙環狀環；具有3-16個環原子，更佳為4-10個環原子，譬如6、9或10個環原子，其中1-4個環原子，尤其是一或兩個環原子為雜原子，選自下列組成之組群：氮、氧及硫；結合環較佳係具有4-12個環原子，尤其是4-7個環原子，例如6個環原子。關於雙環狀雜環基，結合至式(I)分子其餘部份之環可以或可以不含有雜原子。而且，關於雙環狀雜環基，兩個環(意即結合環與非結合環兩者)可含有雜原子。
在一項具體實施例中，雜環基係指雜環族基團，其係為不飽和(=帶有最高可能之共軛雙鍵數目在環中，例如雜芳基，例如吡基、吡定基、密定基)、飽和或部份飽和，在結合環中，且較佳為單環狀或在本發明之較廣義方面為雙環狀環；具有3-16個環原子，更佳為4-10個環原子，其中至少在結合至式(I)分子之基團之環中，一或多個，較佳為1-4個環原子，尤其是一或兩個環原子為雜原子，選自下列組成之組群：氮、氧及硫；結合環較佳係具有4-12個環原子，尤其是4-7個環原子，例如6-10個環原子，尤其是對於雜芳基，譬如6、9或10個環原子。
在一項具體實施例中，雜環基可為未經取代，或被一或多個，尤其是1-4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群： 下文在"經取代"中所定義之取代基；尤其是選自下列所組成組群之雜環基：環氧乙烷基、一氮三圜基、1，2- 氧硫伍圜基、咪基、吩基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吩、哚基、1-甲基-2，3-二氫-1H-弓哚基、2，3- 二氫- 1H-哚基、2-酮基-2，3-二氫-1H-基、一氮四圜基、哌喃基、硫代哌喃基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、烯基、2H-吡咯基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、咪基、四氫咪基、苯并咪基、基、四氫吡基、噻基、異噻基、二噻基、基、異基、吡定基、井基、密定基、六氫啶基、六氫井基、井基、嗎福林基、硫代嗎福啉基、井基、異弓基、3H-弓哚基、香豆基、基、三基、四基、基、4H-奎基、異奎啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹林基、十氫喹啉基、八氫異奎林基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并硫苯基、呔基、定基、1H-咯并[2，3-b]定基、喹基、喹林基、喹林基、啈啉基、喋定基、呋占基、烯基、異克基、基、2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]比定基(亦稱為1H-咪并[4，5-b]比定-2(3H)-酮-6-基)、1，3-二甲基-2-酮基-2，3- 二氫-1H-咪并[4，5-b]比定基(亦稱為1，3-二甲基-1H-咪并[4，5-b]比定-2(3H)-酮)、1-乙基-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]比定基(亦稱為1-乙基-3-甲基-1H-咪并[4，5-b]比定-2(3H)-酮-6-基)、1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]定基(亦稱為1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪并[4，5-b]比定-2(3H)-酮-6-基)、3H-咪并[4，5-b]比定基、3-甲基-3H-咪并[4，5-b]比定基、2，3-二甲基-3H-咪并[4，5-b]定基、2-甲氧基-3-甲基-3H-咪并[4，5-b]比定基、2-二甲胺基-3-甲基-3H-咪并[4，5-b]定基、3H-[1，2，3]三并[4，5-b]定基、3-甲基-3H-[1，2，3]三并[4，5-b]定基、1H-比咯并[3，2-b]定基、1-甲基-1H-咯并[3，2-b]定基、1-甲基-1H-比咯并[2，3-b]定基、2-酮基-1，4-二氫-2H-定并[2，3-d][1，3]井基、1-甲基-2-酮基-1，4-二氫-2H-定并[2，3-d][1，3]基、3，4-二氫-2H-定并[3，2-b][1，4]井基、4-甲基-3，4-二氫-2H-比定并[3，2-b][1，4]井基、2-酮基-2，3-二氫-1H-咯并[2，3-b]定基、1，3，3-三甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咯并[2，3-b]定基、2-酮基-1，4-二氫-2H-定并[3，2-d][1，3]井基及1-乙基-2-酮基-1，4-二氫-2H-比定并[3，2-d][1，3]井基；各此等雜環基團係為未經取代，或被一至二個基團取代，取代基選自在'' 經取代'' 中所述之取代基，特別是選自下列組成之組群：鹵基，尤其是氟基、氯基、溴基或碘基，更尤其是氟基或氯基，特別是氟基；鹵基低碳烷基，尤其是氟烷基，特別是三氟甲基；羥基；胺基，單或二取代之胺基，尤其是烷基-取代之胺基、羥烷基-取代之胺基或烷氧烷基-取代之胺基，例如二甲胺基、2-羥乙基胺基或2-甲氧基乙胺基；環狀胺基，譬如氮丙定基、一氮四圜基或四氫咯基；經取代之環狀胺基，例如羥基環狀胺基；胺基-低碳烷基，例如胺基甲基、2-胺基乙基或3-胺基丙基；烷胺基-低碳烷基，例如甲胺基甲基、乙胺基甲基、甲胺基乙基或乙胺基乙基；二烷胺基-低碳烷基，例如二甲胺基甲基、二甲胺基乙基、甲基乙胺基甲基、甲基乙胺基乙基、二乙胺基甲基或二乙胺基乙基；環烷胺基烷基，例如環丙胺基甲基、環丙胺基乙基、環丁基胺基甲基、環丁基胺基乙基、環戊基胺基甲基或環戊基胺基乙基；二環烷基胺基烷基，例如二環丙胺基甲基、二環丙胺基乙基、環丙基環丁基胺基甲基或環丙基環丁基胺基乙基；烷基環烷胺基烷基，例如環丙基甲胺基甲基、環丙基甲胺基乙基、環丙基乙胺基甲基或環丙基乙胺基乙基；低碳烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；環烷氧基，例如環丁氧基；低碳烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基；羥基-低碳烷基，例如羥甲基或2-羥乙基；羥基低碳環烷基，例如羥基環戊基；羥基低碳烷氧基，例如羥乙氧基；烷氧基低碳烷氧基，例如甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；低碳烷基，例如甲基、乙基或異丙基；氰基；氰基- 低碳烷基，例如2-氰基乙基、2-氰基丙基、2-氰基-2- 甲基丙基或3-氰基丙基；氰基低碳環烷基，例如氰基環丁基；甲脒基；N-羥基甲脒基；甲脒基-低碳烷基，例如2- 甲脒基- 乙基；或N-羥基甲脒基-低碳烷基，例如2-(N-羥基甲脒基)- 乙基；硝基；羧酸；經取代之磺醯基，例如烷基-取代之磺醯基，譬如甲烷磺醯基；磺醯胺，例如N-甲基磺醯胺或四氫咯-1-磺醯基；烷基磺醯基胺基，例如甲基磺醯基胺基；烷基磺醯基烷胺基，例如甲基磺醯基甲胺基；醯基胺基(亦稱為烷羰基胺基)，例如乙醯胺基；醯基烷胺基，例如乙醯基甲胺基；烷羰基胺基烷基，例如甲基羰基胺基甲基；烷胺基羰基烷基，例如甲胺基羰基甲基；烷羰基-N-烷胺基，例如甲基羰基-N-甲胺基；[1，3]二氧伍圜烯并；經取代之[1，3]二氧伍圜烯并，例如2，2-二氟-[1，3]二氧伍圜烯并；烷氧羰基，譬如低碳烷氧基基，例如甲氧羰基；胺甲醯基(亦稱為胺基羰基)；經取代之胺甲醯基，譬如烷基-取代之胺甲醯基，例如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基或烷氧烷基-取代之胺甲醯基，(亦稱為烷氧烷基胺基羰基)，例2-甲氧基乙基胺甲醯基。雜環基團亦可被另--個經取代或未經取代之雜環，較佳為4-7員環，例如1H-四基(特別是1H-四-5-基)、比、咪、三、一氮四圜基、四氫咯基、六氫井基、甲基六氫井基、乙基六氫吡基、三酮基、甲基咪基或嗎福林基取代。雜環基團亦可被如本文中定義之雜環基低碳烷基、雜芳基或雜芳基低碳烷基取代。
於另一項具體實施例中，雜環基可為未經取代，或被一或多個，尤其是1-4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：下文在"經取代"中所定義之取代基；尤其是選自下列所組成組群之雜環基：環氧乙烷基、一氮三圜基、1，2-氧硫伍圜基、咪基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吩、弓哚基、 1-甲基-2，3-二氫-1H-弓哚基、2-酮基-2，3-二氫-1H-哚基、一氮四圜基、哌喃基、硫代哌喃基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、烯基、2H-吡咯基、咯基、二氫咯基、四氫咯基、咪基、四氫咪基、苯并咪基、基、四氫吡基、噻基、異噻基、二噻基、基、異基、定基、比基、嘧定基、六氫定基、六氫井基、基、嗎福林基、硫代嗎福林基、弓基、異哚基、3H-哚基、香豆基、弓基、三基、四基、基、4H-奎井基、異喹林基、喹啉基、四氫奎啉基、四氫異喹林基、十氫奎林基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并硫苯基、呔井基、定基、1H-吡咯并[2，3-b]比啶基、喹基、喹啉基、喹林基、啈林基、喋定基、呋呫基、烯基、異基及基，且；各此等雜環基團係為未經取代，或被一至二個基團取代，取代基選自在"經取代"中所述之取代基，特別是選自下列組成之組群：鹵基，尤其是氟基、氯基、溴基或碘基，更尤其是氟基或氯基，特別是氟基；鹵基低碳烷基，尤其是氟烷基，特別是三氟甲基；羥基；胺基，單或二取代之胺基，尤其是烷基-取代之胺基、羥烷基-取代之胺基或烷氧烷基- 取代之胺基，例如二甲胺基、2-羥乙基胺基或2-甲氧基乙胺基；環狀胺基，譬如氮丙定基、一氮四圜基或四氫吡咯基；胺基-低碳烷基，例如胺基甲基、2-胺基乙基或3- 胺基丙基；烷胺基-低碳烷基，例如甲胺基甲基、乙胺基甲基、甲胺基乙基或乙胺基乙基；二烷胺基-低碳烷基，例如二甲胺基甲基、二甲胺基乙基、甲基乙胺基甲基、甲基乙胺基乙基、二乙胺基甲基或二乙胺基乙基；環烷胺基烷基，例如環丙胺基甲基、環丙胺基乙基、環丁基胺基甲基、環丁基胺基乙基、環戊基胺基甲基或環戊基胺基乙基；二環烷基胺基烷基，例如二環丙胺基甲基、二環丙胺基乙基、環丙基環丁基胺基甲基或環丙基環丁基胺基乙基；烷基環烷胺基烷基，例如環丙基甲胺基甲基、環丙基甲胺基乙基、環丙基乙胺基甲基或環丙基乙胺基乙基；低碳烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；羥基-低碳烷基，例如羥甲基或2- 羥乙基；羥基低碳烷氧基，例如羥乙氧基；烷氧基低碳烷氧基，例如甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；低碳烷基，例如甲基、乙基或異丙基；氰基；氰基-低碳烷基，例如2-氰基乙基、2-氰基丙基、2-氰基-2-甲基丙基或3-氰基丙基；甲脒基；N-羥基甲脒基；甲脒基-低碳烷基，例如2-甲脒基- 乙基；或N-羥基甲脒基-低碳烷基，例如2-(N-羥基甲脒基)-乙基；硝基；羧酸；經取代之磺醯基，例如烷基-取代之磺醯基，譬如甲烷磺醯基；磺醯胺，例如N-甲基磺醯胺或四氫吡咯-1- 磺醯基；烷基磺醯基胺基，例如甲基磺醯基胺基；烷基磺醯基烷胺基，例如甲基磺醯基甲胺基；醯基胺基，例如乙醯胺基；醯基烷胺基，例如乙醯基甲胺基；[1，3]二氧伍圜烯并；經取代之[1，3]二氧伍圜烯并，例如2，2-二氟-[1，3]二氧伍圜烯并；烷氧羰基，譬如低碳烷氧基羰基，例如甲氧羰基；胺甲醯基；經取代之胺甲醯基，譬如烷基-取代之胺甲醯基，例如甲基胺甲醯基。雜環基團亦可被另一個經取代或未經取代之雜環，較佳為4-7員環，例如1H-四基(特別是1H-四-5-基)、吡、咪、三、一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡井基、甲基六氫井基、乙基六氫吡井基、三酮基或甲基咪基取代。雜環基團亦可被如本文中定義之雜環基低碳烷基、雜芳基或雜芳基低碳烷基取代。
在一項具體實施例中，極佳雜環族基團，其可為經取代或未經取代，係包括弓哚基、1-甲基-2，3- 二氫- 1H-哚基、2-酮基-2，3-二氫-1H-哚基、比定基、密定基、1H-比咯并[2，3- b]比定基、1-甲基-1H-比咯并[2，3-b]比定基、比基、比井基、奎啉基、奎基、1，3-二甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5- b]定基、2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]比定基、1- 乙基- 3- 甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]比定基、1- (2- 甲氧基- 乙基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]比定基、2- 二甲胺基-3-甲基-3H-咪并[4，5-b]定基、2-甲氧基- 3- 甲基- 3H-咪并[4，5-b]比定基、3H-咪并[4，5-b]啶基、3-甲基-3H-[1，2，3]三并[4，5-b]比定基、3H-[1，2，3]三并[4，5-b]比定基、2，3- 二甲基-3H-咪并[4，5-b]定基、3-甲基-3H-咪并[4，5-b]比定基、1H-咯并[3，2-b]定基、1-甲基-1H-比咯并[3，2-b]比定基、1- 甲基-2-酮基-1，4-二氫-2H-比定并[2，3-d][1，3]井基、2- 酮基- 1，4- 二氫-2H-比定并[2，3-d][1，3]基、4-甲基-3，4-二氫-2H-比定并[3，2-b][1，4]井基、3，4-二氫-2H-比定并[3，2-b][1，4]井基、1，3，3- 三甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-比咯并[2，3-b]比定基、2- 酮基-2，3- 二氫-1H-咯并[2，3-b]吡定基、1-乙基-2-酮基-1，4-二氫-2H-比定并[3，2-d][1，3]井基及2-酮基-1，4-二氫-2H-比定并[3，2-d][1，3]基，其每一個可為未經取代或經取代。
在進一步具體實施例中，極佳雜環族基團，其每一個可為經取代或未經取代，係包括1-甲基-2，3-二氫- 1H-弓哚基、2-酮基-2，3-二氫-1H-弓基、比定基、嘧定基、1H-咯并[2，3-b]比定基、1-甲基-1H-咯并[2，3-b]定基、基、比基、喹林基、1，3-二甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]定基、2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]定基、1-乙基-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]比定基、1-(2-.甲氧基-乙基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]定基、2-二甲胺基-3-甲基-3H-咪并[4，5-b]比定基、2-甲氧基-3-甲基-3H-咪并[4，5-b]比定基、3H-咪并[4，5-b]比定基、3-甲基-3H-[1，2，3]三并[4，5-b]定基、3H-[1，2，3]三并[4，5-b]比定基、2，3-二甲基-3H-咪并[4，5-b]比定基、3-甲基-3H-咪并[4，5-b]定基、1H-比咯并[3，2-b]比啶基、1-甲基-1H-比咯并[3，2-b]定基、1-甲基-2-酮基-1，4-二氫-2H-比定并[2，3-d][1，3]井基、2-酮基-1，4-二氫-2H-比定并[2，3-d][1，3]基、4-甲基-3，4-二氫-2H-定并[3，2-b][1，4]基、3，4-二氫-2H-比定并[3，2-b][1，4]井基、1，3，3-三甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咯并[2，3-b]比定基、2-酮基-2，3-二氫-1H-比咯并[2，3-b]吡定基、1-乙基-2-酮基-1，4-二氫-2H-定并[3，2-d][1，3]基及2-酮基-1，4-二氫-2H-比定并[3，2-d][1，3]基。
於另一項具體實施例中，雜環族基團，其可為經取代或未經取代，係包括哚基、1-甲基-2，3-二氫-1H-哚基、2-酮基-2，3-二氫-1H-基、定基、密定基、1H-咯并[2，3-b]比定基、1-甲基-1H-比咯并[2，3-b]定基、比基、基、喹林基、喹基，其每一個可為未經取代或經取代。
在一項具體實施例中，未經取代或經取代之雜環基係選自吡啶基；烷基吡定基，特別是低碳烷基吡定基，例如甲基比定基，例如2-，3-或4-甲基比定基，尤其是2- 甲基定基或3-甲基吡定基；烷氧基吡啶基，特別是低碳烷氧基定基，例如甲氧基定基，例如2-，3-或4- 甲氧基定基，尤其是2-甲氧基吡定基或3-甲氧基比定基，或二- 甲氧基定基，例如2，3-二甲氧基定基，或乙氧基吡定基，例如2- ，3- 或4- 乙氧基定基，尤其是2-乙氧基定基或3- 乙氧基吡定基，或二-乙氧基定基，例如2，3-二乙氧基吡定基，或丙氧基吡定基，例如2-或3-丙氧基定基，或異丙基氧基吡定基，例如2-或3-異丙基氧基定基；環烷基氧基吡定基，例如2- 或3-環丁基氧基定基；(鹵烷氧基)定基，例如3- (1，3- 二氟丙-2-基氧基)-定基或3-(2-氟基乙-1-基氧基)-定基或3- (二氟甲氧基)-定基；環烷基烷氧基定基，例如環丙基甲氧基-定基，例如2或3-環丙基甲氧基-定基；烷氧烷基定基，例如甲氧基甲基吡定基，例如2或3- 甲氧基甲基定基或乙氧基甲基比定基或2-甲氧基-丙-2- 基或2- 乙氧基丙-2- 基；烷氧基烷氧基吡定基，特別是甲氧基乙氧基定基，例如2或3-甲氧基乙氧基定基；(烷基)(烷氧基烷氧基)吡定基，例如(甲基)(甲氧基乙氧基)比定基；苄氧基烷氧基定基，特別是苄氧基乙氧基吡定基或苄氧基丙氧基吡定基，例如2-苄氧基乙氧基吡定基或3-苄氧基丙氧基吡定基；羥烷基吡定基，例如2或3-(2-羥乙基)-定基，或羥基戊基吡定基，例如3-(3-羥基戊基)-吡定基，或羥丙基定基，例如3- (2- 羥丙-2-基)-比定基或羥基-1，1-二甲基-乙基比定基；羥基環烷基吡定基，例如3-(1-羥基環戊基)-定基；羥基氟烷基吡定基，例如羥基氟基丙基定基；胺基烷基定基，例如胺基甲基吡定基；烷基-磺醯基定基，例如甲烷磺醯基吡定基，尤其是3-甲烷磺醯基吡定基；羥烷氧基吡定基，例如2-(2-羥乙氧基)-比定基或2-(3-羥基丙氧基)-吡定基；羥烷基比定基，例如羥甲基定基，尤其是2-(羥甲基)-定基；烷氧羰基定基，例如甲氧羰基吡定基，尤其是2-甲氧基-定基；胺基定基，例如2-或3-胺基定基；烷胺基定基，特別是低碳烷胺基吡定基，例如2-，3-或4-甲胺基吡定基，尤其是2-或3-甲胺基比定基，2-，3-或4-乙胺基比定基，尤其是2-或3-乙胺基比定基，例如2-或3-(1-或2-丙基)胺基比定基；二烷胺基吡定基，特別是二-低碳烷胺基定基，例如2-，3-或4-二甲胺基吡定基，尤其是2-二甲胺基定基，或2-，3-或4-二乙胺基吡定基，尤其是2-或3-二乙胺基吡定基，或例如2-，3-或4-乙基甲胺基定基，尤其是2-乙基甲胺基比定基或3-乙基甲胺基吡定基，或例如2-，3-或4-異丙基甲胺基比定基，尤其是2-異丙基甲胺基定基或3-異丙基甲胺基吡定基；環烷胺基吡定基，例如環丁基胺基吡定基；(N-烷基-N-環烷胺基)定基，例如(N-甲基-N-環丁基胺基)定基；(烷基)(胺基)吡定基，例如(低碳烷基)(胺基)定基，特別是(甲基)(胺基)定基，譬如2-甲基-3-胺基-定基，或(乙基)(胺基)定基，譬如2-乙基-3-胺基-比定基；(鹵基)(胺基)比定基，例如(氟基)(胺基)啶基或(氯基)(胺基)定基；(鹵基)(烷胺基)吡定基，例如(氟基)(甲胺基)吡定基、(氟基)(乙胺基)吡定基；(鹵基)(二烷胺基)定基，例如(氟基)(二甲胺基)吡定基；(鹵基)(羥烷基)定基，例如(氯基)(羥甲基)比定基；(烷氧基)(烷基)吡定基，例如(甲氧基)(甲基)定基或(乙氧基)(甲基)定基或(丙氧基)(甲基)吡定基或(丙氧基)(乙基)定基或(乙氧基)(乙基)定基；(烷氧基)(烷氧基)定基，例如(丙氧基)(甲氧基)吡定基或(丙氧基)(乙氧基)定基或(甲氧基)(甲氧基)定基或(乙氧基)(甲氧基)定基；(烷氧基)(烷氧烷基)吡定基，例如(異丙氧基)(甲氧基甲基)吡定基或(甲氧基)(甲氧基甲基)吡啶基或(甲氧基)(乙氧基甲基)吡定基或(乙氧基)(甲氧基甲基)定基；(烷氧基)(氘烷氧基- 烷基)定基，例如(乙氧基)(三氘甲氧基甲基)定基；(烷氧基)(羥烷基)吡定基，例如(異丙氧基)(羥甲基)吡定基，或(甲氧基)(羥甲基)定基，譬如3-甲氧基-2-羥甲基- 比定基或2- 甲氧基-3-羥甲基-定基，或(乙氧基)(羥甲基)定基，譬如3-乙氧基-2-羥甲基-吡定基；(鹵烷氧基)(烷基)吡定基，例如(鹵基異丙氧基)(甲基)吡定基，譬如3-(1，3-二氟丙-2- 基氧基)-2-(甲基)-定基；(鹵烷氧基)(羥烷基)比定基，例如3- (1，3- 二氟丙-2-基氧基)-2-(羥甲基)-吡定基；(烷氧基烷氧基)(羥烷基)吡定基，例如(甲氧基乙氧基)(羥甲基)定基，譬如3- 甲氧基乙氧基-2-羥甲基-定基(特別是3-甲氧基乙氧基-2- 羥甲基-定-5-基)；(烷基)(烷胺基)比定基，例如(甲基)(乙胺基)定基，譬如2-甲基-3-乙胺基-比定基，或(甲基)(甲胺基)比定基，譬如3-甲基-2-甲胺基-吡定基，或(乙基)(乙胺基)吡定基，譬如2-乙基-3-乙胺基-吡定基，或(乙基)(異丙基胺基)比定基，譬如2-乙基-3-異丙基胺基-吡定基；(烷基)(二-烷胺基)吡定基，例如(甲基)(N-甲基-N-乙胺基)定基，譬如2-甲基-3-(N-甲基-N-乙胺基)-比定基，或(甲基)(N，N-二甲胺基)定基，譬如2-甲基-3-(N，N-二甲胺基)-定基；環胺基比定基，例如一氮四圜基比定基，尤其是2-一氮四圜-1-基-比定基，或四氫吡咯基吡定基，尤其是2-四氫咯-2-基吡定基；環狀醚取代之胺基-吡定基，例如四氫-哌喃基胺基-吡定基；羥基-環胺基吡定基，例如羥基-四氫吡咯基吡定基；低碳烷氧基-環胺基定基，例如甲氧基-四氫咯基定基；羥烷基胺基定基，例如2-(2-羥乙基胺基)-吡定基；(烷基)(羥基)定基，例如2-(甲基)-3-(羥基)-定基或2-(乙基)-3-(羥基)-比定基；(羥烷基)(烷胺基)定基，例如(羥甲基)(乙胺基)-定基或(羥甲基)(甲胺基)-定基；(羥烷基)(胺基)吡定基，例如(羥甲基)(胺基)-吡定基；(烷氧烷基)(烷胺基)吡定基，例如(甲氧基甲基)(乙胺基)-吡定基或(甲氧基甲基)(甲胺基)-定基或(乙氧基甲基)(乙胺基)-吡定基；(烷氧烷基)(胺基)定基，例如(乙氧基甲基)(胺基)-吡定基或(甲氧基甲基)(胺基)-吡定基；胺基-鹵基低碳烷基-吡定基，例如胺基-三氟甲基- 吡定基，尤其是2-胺基-3-三氟甲基-定基；烷胺基- 鹵烷基- 定基，例如甲胺基-三氟甲基-定基或例如乙胺基-三氟甲基-定基；鹵烷基-氘低碳烷基胺基-定基，例如三氟甲基- 三氘甲胺基-定基；鹵烷基吡定基，特別是鹵基低碳烷基定基，尤其是2-，3-或4-三氟甲基定基，最特別是2- 三氟甲基吡定基；氰基烷基吡定基，例如氰基丙基定基；氰環烷基定基，例如氰基環丁基吡定基；鹵基吡定基，特別是氟基吡定基，尤其是2-氟基吡定基；鹵基烷氧基- 吡定基，例如氟-甲氧基-比定基，譬如3-氟基-2- 甲氧基- 定基；胺甲醯基吡定基，尤其是2-(胺甲醯基)定基；烷基- 取代之胺甲醯基，例如甲基胺甲醯基，尤其是2-(甲基胺甲醯基)定基；六氫吡基定基，例如1-六氫基定基；N- 烷基六氫吡井基吡定基，例如N-甲基六氫井基吡定基；烷基碸基醯胺基吡定基，例如甲基碸基醯胺基定基；二烷基碸基醯胺基吡定基，例如二甲基碸基醯胺基定基；(烷基磺醯胺基)(烷基)吡定基，例如(甲基磺醯胺基)(甲基)定基；(烷基磺醯胺基)(鹵基)定基，例如(甲基磺醯胺基)(氯基)吡定基；(烷基磺醯胺基烷基)吡定基，例如(甲基磺醯胺基甲基)定基；二烷基磺醯胺基(烷基)吡定基，例如二甲基磺醯胺基(甲基)吡定基；3H-四-5-基定基，例如2-(3H-四-5-基)比定基(特別是2-(3H-四-5-基)比定-5-基)；烷羰基胺基烷基吡定基，例如甲基羰基胺基甲基吡定基；(鹵基)(烷羰基胺基)吡定基，例如(氯基)(甲基羰基胺基)比定基；(烷氧基)(烷羰基胺基)比定基，例如(甲氧基)(甲基羰基胺基)定基或(乙氧基)(甲基羰基胺基)定基；(烷氧基)(烷羰基-N-烷胺基)吡定基，例如(甲氧基)(甲基羰基-N-甲胺基)定基或(乙氧基)(甲基羰基-N-甲胺基)吡定基；(烷氧基)(硝基)吡定基，例如(甲氧基)(硝基)吡定基；(烷氧基)(氰基)吡定基，例如(甲氧基)(氰基)吡定基；(烷氧基)(胺基)吡定基，例如(甲氧基)(胺基)吡定基；(烷氧基)(烷胺基)吡定基，例如(甲氧基)(乙胺基)定基；(烷氧烷基)(烷胺基)吡定基，例如(甲氧基甲基)(甲胺基)比定基或(甲氧基甲基)(乙胺基)比定基；(烷氧基)(烷胺基羰基)定基，例如(甲氧基)(甲胺基羰基)定基；烷胺基羰基烷基吡定基，例如甲胺基羰基甲基定基；(胺基)(烷胺基羰基)吡定基，例如(胺基)(甲胺基羰基)定基或(胺基)(乙胺基羰基)定基或(胺基)(異丙基胺基羰基)吡定基；(胺基)(烷氧烷基胺基羰基)吡定基，例如(胺基)(甲氧基乙胺基羰基)定基；(烷胺基)(烷胺基羰基)吡定基，例如(甲胺基)(乙胺基羰基)定基；(烷氧基)(胺基羰基)吡定基，例如(甲氧基)(胺基羰基)吡定基；(烷氧基)(羥羰基)吡定基，例如(甲氧基)(羥羰基)定基；嗎福啉基定基，例如嗎福啉-4-基比定基；(1H-基)-比定基，例如(1H--1基)-定基；低碳烷基取代之(1H-咪-1-基)-定基，例如甲基-取代之(1H-咪-1-基)-定基；密定基；低碳烷胺基嘧定基，例如2-或4-甲胺基密定基或2-或4-乙胺基嘧定基；二-低碳烷胺基密定基，例如2-或4-甲基乙胺基嘧定基，2-或4-二甲胺基密定基，尤其是2-二甲胺基密定基；烷氧基密定基，特別是甲氧基密定基或乙氧基密定基，例如2-甲氧基嘧定基或2-乙氧基密定基；二-烷氧基密定基，例如2，4-二甲氧基嘧定基；(烷胺基)(烷氧基)密定基，例如(甲胺基)(甲氧基)嘧定基或(乙胺基)(甲氧基)密定基；環胺基密定基，例如四氫吡咯基密定基；胺基密定基，特別是2-胺基嘧定基；烷胺基嘧定基，例如2-甲胺基密定基；二烷胺基嘧定基，例如2-二甲胺基密定基；1H-吡咯并[2，3-b]比定基；1-甲基-1H-比咯并[2，3-b]比定基；比基；基；經取代之基，例如羥烷基吡基，尤其是1-(2-羥基-乙基)-1H-比基或1-[2-(四氫-喃-2-基氧基)-乙基]- 1H-比基；奎啉基；2-酮基-2，3-二氫-1H-哚-5-基；1-甲基- 2，3- 二氫- 1H-哚-5-基；1，3-二甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]比定基、1-乙基-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]比定基、1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]比定基、2-二甲胺基-3-甲基-3H-咪并[4，5-b]定基、2- 甲氧基-3-甲基-3H-咪并[4，5-b]比定基、3-甲基-3H-[1，2，3]三并[4，5- b]比定基、2，3-二甲基-3H-咪并[4，5-b]定基、3- 甲基- 3H-咪并[4，5-b]比定基、1H-比咯并[3，2-b]比定基、1-甲基- 1H-比咯并[3，2-b]比定基、1-甲基-2-酮基-1，4-二氫-2H-比定并[2，3-d][1，3]井基、4-甲基-3，4-二氫-2H-比定并[3，2-b][1，4]基、1，3，3- 三甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-比咯并[2，3-b]比啶基及1-乙基-2-酮基-1，4- 二氫-2H-定并[3，2-d][1，3]基。
於另一項具體實施例中，未經取代或經取代之雜環基係選自定基；烷基吡定基，特別是低碳烷基吡定基，例如甲基吡定基，例如2-，3-或4-甲基比定基，尤其是2- 甲基吡定基或3-甲基吡定基；烷氧基吡定基，特別是低碳烷氧基吡定基，例如甲氧基吡定基，例如2-，3-或4-甲氧基吡定基，尤其是2-甲氧基定基或3-甲氧基吡定基，或二-甲氧基定基，例如2，3-二甲氧基吡定基，或乙氧基吡定基，例如2- ，3- 或4-乙氧基吡定基，尤其是2-乙氧基吡定基或3- 乙氧基吡定基，或二-乙氧基定基，例如2，3-二乙氧基吡定基，或丙氧基定基，例如2-或3-丙氧基吡定基，或異丙基氧基定基，例如2-或3-異丙基氧基吡定基；環烷基氧基定基，例如2-或3-環丁基氧基定基；環烷基烷氧基啶基，例如環丙基甲氧基-定基，例如2或3-環丙基甲氧基-定基；甲氧基甲基吡定基，例如2或3-甲氧基甲基定基；烷氧基烷氧基定基，特別是甲氧基乙氧基吡定基，例如2或3-甲氧基乙氧基吡定基；苄氧基烷氧基吡定基，特別是苄氧基乙氧基定基或苄氧基丙氧基定基，例如2-苄氧基乙氧基定基或3-苄氧基丙氧基吡定基；羥烷基吡定基，例如2或3-(2-羥乙基)-定基；烷基-磺醯基吡定基，例如甲烷磺醯基吡定基，尤其是3-甲烷磺醯基定基；羥烷氧基定基，例如2-(2-羥乙氧基)-比定基或2-(3-羥基丙氧基)-比定基；羥烷基吡定基，例如羥甲基吡定基，尤其是2-(羥甲基)-吡定基；烷氧羰基吡定基，例如甲氧羰基定基，尤其是2-甲氧羰基-吡定基；胺基啶基，例如2-或3-胺基啶基；烷胺基定基，特別是低碳烷胺基定基，例如2-，3或4-甲胺基定基，尤其是2-或3-甲胺基定基，2-，3-或4-乙胺基比定基，尤其是2-或3-乙胺基定基，例如2-或3-(1-或2-丙基)胺基比定基；二烷胺基吡定基，特別是二-低碳烷胺基定基，例如2-，3-或4-二甲胺基定基，尤其是2-二甲胺基定基；環胺基吡定基，例如一氮四圜基定基，尤其是2-一氮四圜- 1- 基-吡定基，或四氫吡咯基吡啶基，尤其是2.四氫咯-2- 基吡定基；羥烷基胺基吡定基，例如2-(2-羥乙基胺基)-定基；胺基-鹵基低碳烷基-定基，例如胺基-三氟甲基-定基，尤其是2-胺基-3-三氟甲基-吡定基；鹵烷基定基，特別是鹵基低碳烷基啶基，尤其是2-，3-或4-三氟甲基定基，最特別是2-三氟甲基吡定基；鹵基吡定基，特別是氟基吡啶基，尤其是2-氟基吡定基；鹵基烷氧基-啶基，例如氟- 甲氧基-定基，譬如3-氟基-2-甲氧基-定基；胺甲醯基啶基，尤其是2-(胺甲醯基)吡定基；烷基-取代之胺甲醯基，例如甲基胺甲醯基，尤其是2-(甲基胺甲醯基)吡定基；密定基；低碳烷胺基密定基，例如2-或4-甲胺基嘧定基或2- 或4-乙胺基嘧定基；二-低碳烷胺基密定基，例如2- 或4- 甲基乙胺基密定基，2-或4-二甲胺基嘧定基，尤其是2- 二甲胺基密定基；烷氧基密定基，特別是甲氧基密定基或乙氧基嘧定基， 例如2-甲氧基密定基或2-乙氧基密定基；1H-咯并[2，3- b]比定基；1-甲基-1H-咯并[2，3-b]比定基；井基；比基；經取代之基，例如羥烷基基，尤其是1-(2-羥基- 乙基)-1H-基或1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]- 1H-比基；喹啉基；2-酮基-2，3-二氫-1H-哚-5-基；1-甲基- 2，3- 二氫- 1H-弓哚-5-基。
5-員雜芳基一詞係指芳族5-員雜環基。'' 5-員'' 意謂有5個環原子，一或多個為雜原子，譬如氮、氧或硫，且例如包括單環狀環，譬如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡基、基、異噻基、基、異基、二基、三基、咪基、四基或二基，較佳為吡基，每一個係為未經取代或被1至3個取代基取代。
在一項具體實施例中，如上文所定義之5-員雜芳基一詞，係指基或異基，每一個係為未經取代或被1至3個取代基取代。如上文所定義之5-員雜芳基最佳係指基，其係為未經取代或被1至3個取代基取代。"經取代"，無論在何處用於部份基團，係意謂在個別部份基團中之一或多個氫原子，尤其是至高5個氫原子，更尤其是至高三個氫原子，係互相獨立地被其相應數目之取代基置換，取代基較佳係獨立選自下列組成之組群：低碳烷基，例如甲基、乙基、異丙基或丙基；鹵基，例如F、C1、Br或I；鹵基低碳烷基，例如氟烷基，譬如三氟甲基；羥基；羧基；低碳烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙基氧基；芳基-低碳烷基，例如苯基-低碳烷基；芳基- 低碳烷氧基，例如苯基-低碳烷氧基；低碳烷醯基氧基；低碳烷醯基；羥基-低碳烷基，例如羥甲基或2-羥乙基；烷氧基低碳烷基，例如2-甲氧基乙基；羥基低碳烷氧基，例如羥乙氧基；胺基；單-或二-取代之胺基；環狀胺基，例如氮丙定基、一氮四圜基或四氫吡咯基；胺基-低碳烷基，例如胺基甲基、2-胺基乙基或3-胺基丙基；烷胺基-低碳烷二基；二烷胺基-低碳烷二基；N-低碳烷胺基；N，N-二低碳烷胺基；胺基低碳烷氧基；低碳烷醯基胺基；低碳烷醯基-低碳烷基-胺基；苯甲醯胺基；胺甲醯基-低碳烷氧基；N-低碳烷基胺甲醯基-低碳烷氧基或N，N-二低碳烷基胺甲醯基-低碳烷氧基；甲脒基；N-羥基-甲脒基；羥胺；烷氧基胺基；硝基；胍基；甲脒基-低碳烷基，例如2-甲脒基乙基；N-羥基甲脒基-低碳烷基，例如N-羥基-甲脒基-甲基或-2-乙基；羧基；低碳烷氧基羰基；苯基-低碳烷氧基羰基，例如苄氧羰基；低碳烷醯基；磺酸基；低碳烷磺醯基，例如甲烷磺醯基(CH3 -S(O)2 -)；磺醯胺(NH2 -S(O)2-)；二氧伍圜烯并；膦酸基(-P(=O)(OH)2 )；羥基-低碳烷氧基磷醯基或二低碳烷氧基磷醯基；胺甲醯基；單-或二-低碳烷基胺甲醯基；胺甲醯基低碳烷基；胺磺醯基；磺胺醯胺；單-或二-低碳烷胺基磺醯基；低碳烷磺醯基胺基；低碳烷磺醯基-低碳烷基-胺基；氰基；氰基-低碳烷基，例如氰基甲基、2-氰基乙基或3-氰基丙基；芳基(例如苯基)，其中芳基係為未經取代或被上文所定義之任何取代基取代，且尤其是苯基，其係為未經取代，或被至高4個取代基，較佳為至高2個取代基取代，其中取代基為相同或不同，且獨立選自鹵基(例如C1或F)、氰基、氰基低碳烷基(例如氰基甲基、氰基乙基及氰基丙基)、低碳烷基、低碳烷氧基、胺基-低碳烷基硫基、硫醇-低碳烷基、胺基-低碳烷基或胺基-低碳烷氧基，其中胺基於各情況中可為單-或二-取代之例如-(C1 -C7 )m NR8R9；或-O-(C1 -C7)m NR8R9，其中m為0或1；且R8與R9可為相同或不同，且係獨立為H；低碳烷基，例如甲基、乙基或丙基；低碳環烷基，例如環丙基，或R8 與R9 和N原子一起形成含有1-4個氮、氧或硫原子之3-至8-員雜環，例如一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基、二氫咪唑基、六氫比基或低碳烷基-六氫吡基。
"經取代"亦包括胺基-羰基-低碳烷基，例如R8R9N℃(O)-CH2 -，其中R8與R9均如上文定義。"經取代"亦包括雜環基、 雜環基- 低碳烷基、雜環基-低碳烷氧基或雜環基-低碳烷硫基，其中雜環基於各情況中係為經取代或未經取代之3-至8- 員雜環，含有1-4個氮、氧或硫原子，例如咪基、二氫咪基、四氫吡咯基、嗎福啉基、一氮四圜基、定基、吡基、六氫吡定基、六氫吡定基、六氫吡井基或低碳烷基-六氫井基。'' 經取代'' 亦包括C3 -C10 環烷基，例如環丙基或環己基；羥基C3 -C8 環烷基，例如羥基-環己基；雜芳基，具有4或6個環原子，及1-4個環雜原子，選自O、N及S， 尤其是呋喃基、1，4-基或吡定基。"經取代"亦包括-NR8 R9 ，其中R8與R9可為相同或不同，且係獨立為H；低碳烷基，例如甲基、乙基或丙基；低碳環烷基，例如環丙基；或R8 與R9可和N原子形成含有1-4個氮、氧或硫原子之3-至8- 員雜環，例如一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫定基、嗎福林基、二氫咪基、六氫吡井基或低碳烷基-六氫吡井基。
在一項具體實施例中，本發明係提供式(I)化合物
其中X為O或S；Y為CH或N；R1 為經取代或未經取代之5- 員雜芳基；R2 為氫或低碳烷基；R3 為經取代或未經取代之芳基或雜環基；且R4 、R5 及R6為氫；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前體藥物。
為避免疑惑，取代基係僅在其中化學上可能之位置處結合， 熟諳此藝者係能夠在無需不適當費力下，決定(實驗上或理論上)何種取代可行，而何者不可行。例如，具有自由態氫之胺基或羥基可為不安定，若經結合至具有不飽和例如烯烴鍵之碳原子時。
"治療"或"療法"術語係指預防或較佳為治療(包括但不限於舒減、治癒、病徵-減輕、病徵-降低、激酶-調節及/或激酶-抑制)處理該疾病，尤其是下文所提及之疾病。在隨後或於上文提及"使用"一詞(作為動詞或名詞)(關於使用式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽)之情況下，其個別包括下列本發明具體實施例之任一個或多個：在治療蛋白質或脂質激酶依賴性疾病，且特別是PI3K依賴性疾病上之用途，關於製造醫藥組合物之用途，該組合物係用於治療蛋白質或脂質激酶依賴性疾病，且特別是PI3K依賴性疾病，使用一或多種式(I)化合物以治療蛋白質或脂質激酶依賴性疾病， 且特別是PI3K依賴性疾病之方法，使用包含一或多種式(I)化合物之醫藥製劑以治療蛋白質或脂質激酶依賴性疾病，及一或多種式(I)化合物供用於治療蛋白質或脂質激酶依賴性疾病，按適當與權宜方式，且若未另外述及。特定言之，欲被治療且因此對於"使用"式(I)化合物為較佳之疾病，係選自本文中所提及之蛋白質或脂質激酶依賴性("依賴性"亦意謂"支持"，不僅是"單獨依賴性")疾病，尤其是本文中所提及之增生疾病，更尤其是任一種或多種此等或其他疾病，其係依一或多種蛋白質或脂質激酶譬如PI4K(磷脂醯肌醇4-激酶)及/或PI3激酶(磷脂醯肌醇3-激酶)而定，例如，抑制PI3K超族群，其包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ及mTOR，或其一或多種個別激酶成員，包括Vps34(種類IIIPI3K)，PI3- 激酶相關蛋白質激酶族群(PIKK，種類IVPI3K)，其包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1及 mTOR，或兩種或多種此等之任何組合，或任一種或多種此等之突變體，且式(I)化合物可因此用於治療脂質或蛋白質激酶依賴性疾病，尤其是依上文與下文所提及之一或多種激酶而定之疾病，其中(尤其是在迷行高度地表現、構成上經活化及/或突變之激酶，或其受質之有缺陷脫磷醯基化作用之情況中)該激酶依賴性疾病係依一或多種該激酶之活性或其中其所涉及之途徑而定。
式(I)化合物具有有價值之藥理學性質，且可用於治療脂質及/或蛋白質激酶依賴性疾病，例如作為藥物，以治療增生疾病。
在下文詳細說明與具體實施例中，其係欲被獨立地、共同地或以任何組合或亞組合採用，本發明係關於式(I)化合物，呈例如自由態鹼形式或呈酸加成鹽形式，其中取代基均如本文定義。
發明詳述
關於式(I)，係提供下文詳細說明。
R1
如上文所指示，R1 為5-員雜芳基，具有如同關於上文所予雜芳基之適當相應意義，其中'' 5-員'' 係意謂有5個環原子， 一或多個為雜原子，譬如氮、氧或硫。此種5- 員雜芳基包括單環狀環，譬如吡基、噻吩基、呋喃基、咯基、噻基、異噻基、基、異基、二基、三基、咪基、四基或噻二基，較佳為吡基，每一個係為未經取代或例如被本文在'' 經取代'' 中所列示之基團取代。
在一項具體實施例中，R1 為比基或異基，每一個係為未經取代或例如被本文在'' 經取代'' 中所列示之基團取代。
在一項具體實施例中，R1 為未經取代或經取代之基，或未經取代或經取代之異基。較佳情況是，吡基較佳係被一、二或三個取代基取代，且異基較佳係被一或兩個取代基取代，其中於各情況中，該取代基可例如獨立選自鹵基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之低碳烷氧基、未經取代或經取代之低碳烷胺基、未經取代或經取代之烷氧基低碳烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烯基、未經取代或經取代之胺甲醯基低碳烷基、低碳單-與二-烷基胺甲醯基低碳烷基、未經取代或經取代之環胺基羰基低碳烷基、未經取代或經取代之雜環基羰基低碳烷基、未經取代或經取代之羥基低碳烷基、未經取代或經取代之羧基低碳烷基、鹵基低碳烷基、羥羰基-低碳烷基、嗎福啉羰基烷基、羥基或胺基。
在一項具體實施例中，R1 為未經取代之異基。
在一項具體實施例中，R1 為被一或兩個取代基取代之異基，取代基選自鹵基、低碳烷基、未經取代或經取代之低碳烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烯基、未經取代或經取代之低碳烷氧基、經取代或未經取代之低碳烷胺基、羥基或胺基。在一項具體實施例中，R1 為被一或兩個取代基取代之異基，取代基選自鹵基、未經取代或經取代之低碳烷基、未經取代或經取代之低碳烯基、未經取代或經取代之低碳炔基、未經取代或經取代之環烷基、羥基或胺基。
在一項具體實施例中，R1 為被一或兩個取代基取代之異基，取代基選自未經取代之低碳烷基、未經取代之低碳烯基、未經取代之炔基、未經取代之環低碳烷基、羥基或胺基。
在一項具體實施例中，R1 為異基，被一或兩個相同或不同未經取代之低碳烷基取代基(特別是C1 -C4 烷基)取代，取代基譬如甲基或乙基，較佳為甲基。
在一項具體實施例中，當R1 為未經取代或經取代之異基時，該異基為異-3-基、異-4- 基或異-5-基。
該經取代異基之取代基較佳係在對環原子之α-位置上結合至異基環，該環原子係使異基環結合至分子其餘部份(意即，α-位置係在鄰接異基環原子之異基環上之位置處，該環原子係結合至分子之咪并喹啉酮部份)。經結合至分子其餘部份(意即咪并喹啉酮部份)之異基環原子為碳原子。因此，較佳異基為經α- 取代之異基。為避免疑惑，在α-位置上之環原子可為碳、 氮或氧環原子，其中在α位置上之至少一個原子為碳原子，但由於化學價鍵原因，只有α碳原子可經取代。
本發明之一項具體實施例包括式(I)化合物，其中R1 為未經取代或經取代之異-4-基，因此R1 在此項具體實施例中係以式(AB)基團表示：
其中，彎曲線係表示對分子其餘部份之結合位置，及α -位置係藉由以* 符號所標識之原子顯示，且R16 與R17 係獨立選自氫、鹵基、未經取代或經取代之低碳烷基(尤其是C1 -C4 烷基)、未經取代或經取代之低碳烯基、未經取代或經取代之低碳炔基、未經取代或經取代之低碳烷氧基、未經取代或經取代之低碳烷胺基、未經取代或經取代之環烷基或未經取代或經取代之環烯基。
在一項具體實施例中，R1 6與R17 係獨立選自氫、鹵基或未經取代或經取代之低碳烷基(尤其是C1 -C4 烷基)，譬如甲基或乙基。
在一項具體實施例中，R16 與R17 係獨立選自氫、甲基或乙基。
在一項具體實施例中，R16 與R17 之至少一個不為氫。
在本發明之一項具體實施例中，R1 係具有上文所示之式(AB)；且R16 為C1 -C4 烷基(尤其是甲基或乙基)；及R17 為C1 -C4 烷基(尤其是甲基或乙基)；在本發明之一項特殊具體實施例中，R1 係具有上文所示之式(AB)；且R16 與R17 係各為甲基。
R1 較佳為未經取代或經取代之基。較佳情況是，基較佳係被一、二或三個取代基取代，其中該取代基可例如獨立選自鹵基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之低碳烷氧基、未經取代或經取代之低碳烷胺基、未經取代或經取代之烷氧基低碳烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烯基、未經取代或經取代之胺甲醯基低碳烷基、低碳單-與二-烷基胺甲醯基低碳烷基、未經取代或經取代之環胺基羰基低碳烷基、未經取代或經取代之雜環基羰基低碳烷基、未經取代或經取代之羥基低碳烷基、未經取代或經取代之羧基低碳烷基、鹵基- 低碳烷基、羥羰基-低碳烷基、嗎福啉羰基烷基、羥基或胺基。
較佳取代基係選自下列組成之組群：鹵基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、環低碳烷基、羥基、胺基、鹵基低碳烷基、2-羥乙基、甲氧基乙基、羥羰基甲基(HOC(O)CH2 -)，二烷胺基羰基甲基，例如二甲胺基羰基甲基(Me2 NC(O)CH2 -)或乙基甲胺基羰基甲基(EMeNC(O)CH2 -)，(甲氧基乙基)(甲基)胺基羰基甲基((MeOE)(Me)NC(O)CH2 -)，一氮四圜基羰基甲基，例如2-一氮四圜-1-基-2-酮基-乙基，嗎福林羰基甲基、(4-甲基六氫-1基)羰基甲基。
取代基(若經單取代時)或取代基之至少一個(若二或三個取代基係存在時)較佳係在對環原子之α- 位置上結合至吡環，該環原子係使環結合至分子其餘部份(意即，α-位置係在鄰接吡環原子之吡環上之位置處，該環原子係結合至分子之咪并喹林酮部份)。經結合至分子其餘部份(意即咪并喹啉酮部份)之吡環原子較佳為碳原子。因此，較佳基為經α-取代之吡基。為避免疑惑，在α-位置上之環原子可為碳或氮環原子。因此，本發明之一項具體實施例包括式(I)化合物，其中R1 為選自以下之基團：
其中，彎曲線係表示對分子其餘部份之結合位置，及α-位置係藉由以* 符號所標識之原子顯示，且R10 係獨立選自氫、未經取代或經取代之低碳烷基、未經取代或經取代之低碳烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烯基、未經取代或經取代之低碳烷氧基、經取代或未經取代之低碳烷胺基、羥基或胺基。
R10 較佳係獨立選自氫、未經取代或經取代之低碳烷基、未經取代或經取代之低碳烯基、未經取代或經取代之低碳炔基、未經取代或經取代之環烷基、羥基或胺基。
R10 更佳係獨立選自氫、未經取代之低碳烷基、未經取代之低碳烯基、未經取代之炔基、未經取代之環低碳烷基、羥基或胺基。
R10 更佳係獨立選自氫或低碳烷基，譬如甲基或乙基。
R11 係獨立選自氫、鹵基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之低碳烷氧基、未經取代或經取代之低碳烷胺基、未經取代或經取代之烷氧基低碳烷基、未經取代或經取代之環烷基或未經取代或經取代之環烯基；未經取代或經取代之胺甲醯基低碳烷基；低碳單-與二-烷基胺甲醯基低碳烷基；未經取代或經取代之環胺基羰基低碳烷基；未經取代或經取代之雜環基羰基低碳烷基。
R11 更佳係獨立選自氫，未經取代或經取代之低碳烷基，譬如甲基、乙基、丙基、異丙基；鹵基低碳烷基，譬如三氟甲基；羥基低碳烷基，譬如羥基乙基；烷氧基低碳烷基，譬如甲氧基乙基；胺甲醯基低碳烷基，譬如胺甲醯基甲基；低碳單-或二-烷基胺甲醯基低碳烷基，譬如甲基胺甲醯基甲基、乙基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、乙基甲基胺甲醯基甲基或二乙基胺甲醯基甲基；環胺基羰基低碳烷基，譬如一氮四圜基羰基甲基；或羧基低碳烷基，譬如羧甲基。
R11 更佳係獨立選自氫，低碳烷基，譬如甲基、乙基、丙基、異丙基，或鹵基低碳烷基，譬如三氟甲基。
R11 更佳係獨立選自氫、甲基、乙基或三氟甲基。
R14 係獨立選自氫、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之羥基低碳烷基、未經取代或經取代之低碳烷氧基、未經取代或經取代之低碳烷胺基、未經取代或經取代之烷氧基低碳烷基、未經取代或經取代之環烷基；未經取代或經取代之環烯基；未經取代或經取代之胺甲醯基低碳烷基；低碳單-或二-烷基胺甲醯基低碳烷基；未經取代或經取代之環胺基羰基低碳烷基；未經取代或經取代之雜環基羰基低碳烷基；未經取代或經取代之羧基低碳烷基。
R14 更佳係獨立選自氫，或未經取代或經取代之低碳烷基，譬如未經取代或經取代之羥基低碳烷基；未經取代或經取代之烷氧基低碳烷基；未經取代或經取代之胺甲醯基低碳烷基；低碳單-或二-烷基胺甲醯基低碳烷基；未經取代或經取代之環胺基羰基低碳烷基；未經取代或經取代之雜環基羰基低碳烷基；未經取代或經取代之羧基低碳烷基。
R14 更佳係獨立選自氫；未經取代之低碳烷基，譬如甲基、乙基、丙基或異丙基；羥基低碳烷基，譬如羥基乙基；烷氧基低碳烷基，譬如甲氧基乙基；胺甲醯基低碳烷基，譬如胺甲醯基甲基；低碳單-或二-烷基胺醯基低碳烷基，譬如甲基胺甲醯基甲基、乙基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、乙基甲基胺甲醯基甲基；二乙基胺甲醯基甲基或(甲氧基乙基)(甲基)胺甲醯基甲基；環胺基羰基低碳烷基，譬如一氮四圜基羰基甲基；未經取代或經取代之雜環基羰基低碳烷基，譬如嗎福啉羰基低碳烷基或六氫比羰基低碳烷基；或羧基低碳烷基，譬如羧甲基；R14 更佳係獨立選自氫；未經取代或經取代之C1 -C4 烷基、未經取代或經取代之鹵基C1 -C4 烷基、2-羥乙基、甲氧基乙基、羥羰基甲基(HOC(O)CH2 -)，二烷胺基羰基甲基，例如二甲胺基羰基甲基(Me2 NC(O)CH2 -)或乙基甲胺基羰基甲基(EMeNC(O)CH2 -)，(甲氧基乙基)(甲基)胺基羰基甲基甲基((MeOE)(Me)NC(O)CH2-)，一氮四圜基基甲基，例如2-一氮四圜-1-基-2-酮基-乙基，嗎福啉羰基甲基，例如4-嗎福啉羰基甲基，(4-甲基六氫吡井-1基)羰基甲基。
R14 最佳係獨立選自氫、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、2-羥乙基、甲氧基乙基、羥羰基甲基(HOC(O)CH2 -)、二甲胺基羰基甲基(Me2 NC(O)CH2 -)、乙基甲胺基羰基甲基(EMeNC(O)CH2 -)、(甲氧基乙基)(甲基)胺基羰基甲基甲基((MeOE)(Me)NC(O)CH2 -)、2-一氮四圜-1-基-2-酮基-乙基、4-嗎福啉羰基甲基及(4-甲基六氫吡井-1基)羰基甲基。
R12 、R13 及R15 係獨立選自氫、鹵基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之低碳烷氧基、未經取代或經取代之低碳烷胺基、未經取代或經取代之環烷基或未經取代或經取代之環烯基。
R12 、R13 及R15 更佳係獨立選自氫，鹵基，譬如氟基、氯基、溴基，或未經取代或經取代之低碳烷基，譬如甲基或乙基。
R12 、R13 及R15 更佳係獨立選自氫、氯基、甲基或乙基。
R10 與R12 之一較佳係不為氫。
R13 與R15 之至少一個較佳係不為氫。
在本發明之一項具體實施例中，R1 係具有上文所示之式(A)或(B)；且R10 為C1 -C4 烷基(尤其是甲基或乙基)；R11 為氫或C1 -C4 烷基(尤其是甲基)或氟基C1 -C4 烷基(尤其是三氟甲基)；且R12 為氫或C1 -C4 烷基(尤其是甲基)；R13 為氫或C1 -C4 烷基(尤其是甲基)；R14 為C1 -C4 烷基(尤其是甲基、乙基或異丙基)、2-羥乙基、甲氧基乙基、羥羰基甲基(HOC(O)CH2 -)、二甲胺基羰基甲基(Me2 NC(O)CH2 -)、二乙胺基羰基甲基(E2 NC(O)CH2 -)、乙基甲胺基羰基甲基(EMeNC(O)CH2-)、(甲氧基乙基)(甲基)胺基羰基甲基甲基((MeOEt)(Me)NC(O)CH2-)、4-嗎福啉羰基甲基、(4-甲基六氫井-1基)羰基甲基、2-一氮四圜-1..基-2-酮基-乙基；且R15 為甲基或氯基。
於本發明之另一項具體實施例中，R1 係具有上文所示之式(A)；且R10 為C1 -C4 烷基(尤其是甲基或乙基)；R11 為氫或C1 -C4 烷基(尤其是甲基)或氟基C1 -C4 烷基(尤其是三氟甲基)；且R12 為氫或C1 -C4 烷基(尤其是甲基)。
於本發明之另一項具體實施例中，R1 係具有上文所示之式(B)；且R13 為氫或C1 -C4 烷基(尤其是甲基)；R14 為C1 -C4 烷基(尤其是甲基、乙基或異丙基)、2-羥乙基、甲氧基乙基、羥羰基甲基(HOC(O)CH2 -)、二甲胺基羰基甲基(Me2 NC(O)CH2 -)、乙基甲胺基羰基甲基(EtMeNC(O)CH2 -)、(甲氧基乙基)(甲基)胺基基甲基甲基((MeOEt)(Me)NC(O)CH2 -)、2-一氮四圜-1-基-2-酮基-乙基、4-嗎福啉羰基甲基及(4-甲基六氫井-1基)羰基甲基；且R15 為甲基或氯基。
在一項具體實施例中，R1 係選自1，5- 二甲基- 1H--4- 基、2-乙基-2H--3-基、2-甲基-2H-比-3-基、2，5- 二甲基-2H-比-3-基、1-異丙基-3-甲基-1H--4-基、1- 乙基- 3- 甲基- 1H--4-基、2，4-二甲基-2H--3-基、1，3- 二甲基- 1H--4- 基、1，3，5-三甲基-1H-比-4-基、2-甲基- 5- 三氟甲基- 2H-比- 3- 基、 1-羥羰基甲基-3-甲基-比-4-基、1-二甲胺基羰基甲基- 3- 甲基--4-基、1-二甲胺基羰基甲基-3，5-二甲基- -4- 基、1-二乙胺基羰基甲基-3-甲基-比-4-基、1-(2-羥乙基)- 3- 甲基- -4-基、1-(2-一氮四圜-1-基-2-酮基-乙基)- 3- 甲基- 1H--4-基、 1-(4-嗎福林)-羰基甲基-3-甲基-比-4-基、3-甲基- 1- [2- (4-甲基-六氫比井-1-基)-2-酮基-乙基]-1H--4-基、1- 甲基- 3- 氯- 比-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-3，5-二甲基-比-4- 基、1-N-乙基-N-甲胺基羰基甲基-3-甲基--4-基或3，5- 二甲基- 異-4- 基。
於另一項具體實施例中，R1 係選自1，5-二甲基- 1H-吡-4- 基、2-乙基-2H-比-3-基、2-甲基-2H--3- 基、2，5- 二甲基- 2H-比-3-基、1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基、1- 乙基- 3- 甲基- 1H-比-4-基、2，4-二甲基-2H--3-基、1，3- 二甲基- 1H-比-4- 基、1，3，5-三甲基-1H--4-基、2-甲基- 5- 三氟甲基-2H- 比- 3- 基、1-羥羰基甲基-3-甲基--4-基、1-二甲胺基羰基甲基- 3- 甲基-比-4-基、1-二甲胺基羰基甲基-3，5-二甲基- 比-4- 基、1-二乙胺基基甲基-3-甲基-比-4-基、1-(2-羥乙基)-3-甲基- 比-4-基、1-(2-一氮四圜-1-基-2-酮基-乙基)-3-甲基- 1H-比-4- 基、1-(4-嗎福啉)-羰基甲基-3-甲基-比-4- 基、1- 甲基- 3- 氯- 比唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基。
R2
在一項具體實施例中，R2 較佳係選自氫、C1 -C4 烷基或C1 -C4 烯基。特定言之，R2 係選自氫、甲基、乙基及丙烯基(尤其是丙烯-3-基)。
於另一項具體實施例中，R2較佳係選自氫或C1 -C4 烷基。R2 最佳係選自氫、甲基及乙基。
R3
R3為未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之雜環基，如前文定義，當經取代時，其每一個係被一或多個，尤其是1-3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：在'' 經取代'' 中所定義之取代基。
當R3 為未經取代或經取代之芳基時，C6 -C10 芳基較佳係為未經取代，或被一或多個，尤其是1-3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：在'' 經取代'' 中所定義之取代基。
當R3 為芳基(尤其是C6 -C10 芳基，更尤其是苯基)時，其係為未經取代，或被一或多個，尤其是1-3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：在'' 經取代'' 中所定義之取代基。
當R3 基團為芳基(尤其是C6 -C10 芳基，更尤其是苯基)時，當經取代時，取代基可選自下列組成之組群：鹵基，尤其是氟基、氯基、溴基或碘基，特別是氟基；鹵基低碳烷基，尤其是氟烷基，特別是三氟甲基；羥基；胺基；單或二取代之胺基，尤其是烷基-取代之胺基或羥烷基- 取代之胺基，例如二甲胺基或2-羥乙基胺基；環狀胺基，譬如氮丙定基或一氮四圜基；胺基-低碳烷基，例如胺基甲基、2- 胺基乙基或3-胺基丙基；低碳烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基(例如異丙氧基)；羥基-低碳烷基，例如羥甲基或2- 羥乙基；羥基低碳烷氧基，例如羥乙氧基；低碳烷基，例如甲基、乙基或異丙基；氰基；氰基-低碳烷基，例如2- 氰基乙基或3-氰基丙基；甲脒基；N-羥基甲脒基；羥胺基；烷氧基胺基；硝基；甲脒基-低碳烷基，例如2- 甲脒基- 乙基；或N-羥基甲脒基-低碳烷基，例如2-(N-羥基甲脒基)-乙基；經取代之苯基或(尤其是1-或2-)萘基；磺醯基；經取代之磺醯基，例如烷基-取代之磺醯基，譬如甲烷磺醯基；磺醯胺，例如N-甲基磺醯胺(或低碳烷胺基磺醯基，或N，N-二- 低碳烷胺基磺醯基，例如甲胺基磺醯基或二甲胺基磺醯基)或四氫咯-1-磺醯基；低碳烷基磺醯基胺基，例如甲基磺醯基胺基；低碳烷基磺醯基烷二基胺基，例如甲基磺醯基甲胺基；低碳烷基磺醯基-N-低碳烷胺基，例如甲基磺醯基-N-甲胺基；[1，3]二氧伍圜烯并；經取代之[1，3]二氧伍圜烯并，例如2，2- 二氟-[1，3]二氧伍圜烯并；烷氧羰基，譬如低碳烷氧基羰基，例如甲氧羰基；胺甲醯基；經取代之胺甲醯基，譬如烷基- 取代之胺甲醯基，例如甲基胺甲醯基；雜環，例如吡；雜環基低碳烷基；雜芳基或雜芳基低碳烷基。
在一項具體實施例中，當R3 基團為芳基(尤其是C6 -C10 芳基，更尤其是苯基)時，當經取代時，取代基可選自下列組成之組群：鹵基，尤其是氟基、氯基、溴基或碘基，特別是氟基；鹵基低碳烷基，尤其是氟烷基，特別是三氟甲基；羥基；胺基；單或二取代之胺基，尤其是烷基-取代之胺基或羥烷基-取代之胺基，例如二甲胺基或2-羥乙基胺基；環狀胺基，譬如氮丙定基或一氮四圜基；胺基-低碳烷基，例如胺基甲基、2-胺基乙基或3-胺基丙基；低碳烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；羥基-低碳烷基，例如羥甲基或2-羥乙基；羥基低碳烷氧基，例如羥乙氧基；低碳烷基，例如甲基、乙基或異丙基；氰基；氰基-低碳烷基，例如2-氰基乙基或3-氰基丙基；甲脒基；N-羥基甲脒基；羥胺基；烷氧基胺基；硝基；甲脒基-低碳烷基，例如2-甲脒基-乙基；或N-羥基甲脒基-低碳烷基，例如2-(N-羥基甲脒基)-乙基；經取代之苯基或(尤其是1-或2-)萘基；磺醯基；經取代之磺醯基，例如烷基-取代之磺醯基，譬如甲烷磺醯基；磺醯胺，例如N-甲基磺醯胺或四氫吡咯-1-磺醯基；[1，3]二氧伍圜烯并；經取代之[1，3]二氧伍圜烯并，例如2，2-二氟-[1，3]二氧伍圜烯并；烷氧基，譬如低碳烷氧基羰基，例如甲氧羰基；胺甲醯基；經取代之胺甲醯基，譬如烷基-取代之胺甲醯基，例如甲基胺甲醯基；雜環，例如；雜環基低碳烷基；雜芳基或雜芳基低碳烷基。
在一項具體實施例中，關於R3之未經取代或經取代之芳基係選自苯基；羥苯基，例如2-，3-或4-羥苯基；甲氧苯基，例如2-，3-或4-甲氧苯基或3，4-二甲氧基苯基；乙氧苯基，例如2-，3-或4-乙氧苯基或3，4-二乙氧基苯基；丙氧基苯基(例如異丙氧基苯基)，譬如3-丙氧基苯基(例如3-異丙氧基苯基)；甲氧基乙氧基苯基，例如3-甲氧基-4-乙氧苯基或4- 甲氧基- 3- 乙氧苯基，其他低碳烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-(2- 甲氧基乙氧基)-苯基，鹵基烷氧基-苯基，例如氟-(異丙氧基)-苯基，例如2-氟基-3-(異丙氧基)-苯基；羥烷氧基苯基，例如3- 甲氧基-4-羥苯基；鹵基羥基-苯基，例如氟- 羥基- 苯基，譬如3- 氟基-5-羥基-苯基；羥基-鹵烷基-苯基，例如羥基- 氟烷基- 苯基，譬如3-羥基-5-三氟甲基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧伍圜烯并；苯磺醯胺，例如N-甲苯磺醯胺與N，N- 二甲苯磺醯胺；3-(四氫比咯-1-磺醯基)-苯基、N-(苯-3-基)-甲烷磺醯胺或N-甲基-N-苯-3-基-甲烷磺醯胺；烷基-磺醯基苯基，例如3- 甲烷磺醯基苯基；苯甲醯胺，例如2-，3-或4-苯甲醯胺、2- ，3- 或4-N-甲基-苯甲醯胺或2-，3-或4-N，N-二甲基- 苯甲醯胺；比-苯基，例如4-(比)-苯基，或者(1H--1基)- 苯基，特別是4-(1H--1基)-苯基；咪-苯基，尤其是(1H-咪-2-基)苯基，特別是4-(1H-咪-2-基)苯基。
在一項具體實施例中，關於R3之未經取代或經取代之芳基係選自苯基；羥苯基，例如2-，3-或4-羥苯基；甲氧苯基，例如2-，3-或4-甲氧苯基或3，4-二甲氧基苯基；乙氧苯基，例如2-，3-或4-乙氧苯基或3，4-二乙氧基苯基；甲氧基乙氧基苯基，例如3-甲氧基-4-乙氧苯基或4-甲氧基-3- 乙氧苯基，其他低碳烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基，羥烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-羥苯基；鹵基羥基- 苯基，例如氟-羥基-苯基，譬如3-氟基-5-羥基-苯基；羥基- 鹵烷基- 苯基，例如羥基-氟烷基-苯基，譬如3-羥基-5.三氟甲基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧伍圜烯并；苯磺醯胺，例如N-甲苯磺醯胺；3-(四氫比咯-1-磺醯基)-苯基、N-(苯-3-基)-甲烷磺醯胺或N-甲基-N-苯-3-基-甲烷磺醯胺；烷基-磺醯基苯基，例如3-甲烷磺醯基苯基；苯甲醯胺，例如2-，3-或4-苯甲醯胺、2-，3-或4-N-甲基-苯甲醯胺或2-，3-或4-N，N-二甲基-苯甲醯胺；比-苯基，例如4-()-苯基，或者(1H-比-1基)-苯基，特別是4-(1H-吡-1基)-苯基；咪-苯基，尤其是(1H-咪-2-基)苯基，特別是4-(1H-咪-2-基)苯基。
當R3 基團為雜環基或較佳為雜芳基時，該雜環基或雜芳基可選自下列組成之組群：弓哚基、2，3-二氫-H-哚-5-基、1-甲基-2，3-二氫-1H-弓哚-5-基、2-酮基-2，3-二氫-H-哚-5-基、比定基、密定基(尤其是嘧定-5-基)、1H-咯并[2，3-b]比定-5-基、1-甲基-1H-咯并[2，3-b]比定-5-基、基、-4-基、井基、奎啉基、奎林-3-基、1H-咪并[4，5-b]定-2(3H)-酮-6-基、3H-咪并[4，5-b]比定-6-基、3H-[1，2，3]三并[4，5-b]定-6-基，各此等雜環基團係為未經取代，或被一或兩個基團取代，取代基選自在"經取代'' 中所述之取代基，特別是選自下列組成之組群：鹵基，尤其是氟基、氯基、溴基或碘基，更尤其是氟基或氯基；鹵基低碳烷基，尤其是氟烷基，特別是三氟甲基；羥基；胺基，單或二取代之胺基，尤其是烷基-取代之胺基或羥烷基-取代之胺基，例如二甲胺基或2-羥乙基胺基；環狀胺基，譬如氮丙定基或一氮四圜基；胺基-低碳烷基，例如胺基甲基、2-胺基乙基或3-胺基丙基；低碳烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；低碳烷氧基低碳烷基，例如2-甲氧基乙基；羥基-低碳烷基，例如羥甲基或2- 羥乙基；羥基低碳烷氧基，例如羥乙氧基；低碳烷基，例如甲基、乙基或異丙基；氰基；氰基-低碳烷基，例如2- 氰基乙基與3-氰基丙基；甲脒基；N-羥基甲脒基；甲脒基- 低碳烷基，例如2-甲脒基-乙基；或N-羥基甲脒基- 低碳烷基，例如2-(N-羥基甲脒基)-乙基；經取代之苯基或(尤其是1-或2- )萘基；磺醯基；經取代之磺醯基，例如烷基- 取代之磺醯基，譬如甲烷磺醯基；磺醯胺，例如N-甲基磺醯胺或四氫吡咯-1-磺醯基；[1，3]二氧伍圜烯并；經取代之[1，3]二氧伍圜烯并，例如2，2-二氟-[1，3]二氧伍圜烯并；烷氧羰基，譬如低碳烷氧基羰基，例如甲氧羰基；胺甲醯基；經取代之胺甲醯基，譬如烷基-取代之胺甲醯基，例如甲基胺甲醯基；胺基羰基烷基，譬如胺基羰基低碳烷基，例如胺基羰基甲基；N- 單取代之胺基羰基烷基，譬如N-低碳烷胺基羰基低碳烷基，例如甲胺基羰基甲基；N-二取代之胺基羰基烷基，譬如N- 二-低碳烷胺基羰基低碳烷基，例如二甲胺基羰基甲基，或其他N-二取代之胺基羰基烷基，譬如4-嗎福啉羰基甲基。雜環基團亦可被另一個雜環取代，例如，如本文中定義之3H-四基(特別是3H-四-5-基)、吡、雜環基低碳烷基、雜芳基或雜芳基低碳烷基。
極佳雜環族基團，其可為經取代或未經取代，係包括弓哚基、1-甲基-2，3-二氫-1H-哚基、2-酮基-2，3- 二氫- 1H-弓基、定基、嘧定基、1H-吡咯并[2，3-b]吡定基、1- 甲基- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑基、吡基、喹啉基、1,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪并[4,5-b]啶基、1-乙基-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪并[4,5-b]比啶基、1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪并[4,5-b]比啶基、2-二甲胺基-3-甲基-3H-咪并[4,5-b]啶基、2-甲氧基-3-甲基-3H-咪并[4,5-b]比啶基、3-甲基-3H-[1,2,3]三并[4,5-b]比啶基、2,3-二甲基-3H-咪并[4,5-b]啶基、3-甲基-3H-咪并[4,5-b]比啶基、1H-比咯并[3,2-b]啶基、1-甲基-1H-比咯并[3,2-b]啶基、1-甲基-2-酮基-1,4-二氫-2H-比啶并[2,3-d][1,3]井基、4-甲基-3,4-二氫-2H-啶并[3,2-b][1,4]井基、1,3,3-三甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咯并[2,3-b]比啶基及1-乙基-2-酮基-1,4-二氫-2H-啶并[3,2-d][1,3]井基,各此等雜環基團係為未經取代,或被一至二個基團取代,取代基選自在"經取代'' 中所述之取代基,特別是選自下列組成之組群：鹵基,尤其是氟基、氯基、溴基或碘基,更尤其是氟基或氯基,特別是氟基；鹵基低碳烷基,尤其是氟烷基,特別是三氟甲基；羥基；胺基,單或二取代之胺基,尤其是烷基-取代之胺基、羥烷基-取代之胺基或烷氧烷基-取代之胺基,例如二甲胺基、2-羥乙基胺基或2-甲氧基乙胺基；環狀胺基,譬如氮丙啶基、一氮四圜基或四氫咯基；經取代之環狀胺基,例如羥基環狀胺基；胺基-低碳烷基,例如胺基甲基、2-胺基乙基或3-胺基丙基；烷胺基-低碳烷基,例如甲胺基甲基、乙胺基甲基、甲胺基乙基或乙胺基乙基；二烷胺基-低碳烷基,例如二甲胺基甲基、二甲胺基乙基、甲基乙胺基甲基、甲基乙胺基乙基、二乙胺基甲基或二乙胺基乙基；環烷胺基烷基，例如環丙胺基甲基、環丙胺基乙基、環丁基胺基甲基、環丁基胺基乙基、環戊基胺基甲基或環戊基胺基乙基；二環烷基胺基烷基，例如二環丙胺基甲基、二環丙胺基乙基、環丙基環丁基胺基甲基或環丙基環丁基胺基乙基；烷基環烷胺基烷基，例如環丙基甲胺基甲基、環丙基甲胺基乙基、環丙基乙胺基甲基或環丙基乙胺基乙基；低碳烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；環烷氧基，例如環丁氧基；低碳烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基；羥基-低碳烷基，例如羥甲基或2-羥乙基；羥基低碳環烷基，例如羥基環戊基；羥基低碳烷氧基，例如羥乙氧基；烷氧基低碳烷氧基，例如甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；低碳烷基，例如甲基、乙基或異丙基；氰基；氰基- 低碳烷基，例如2-氰基乙基、2-氰基丙基、2-氰基-2-甲基丙基或3- 氰基丙基；氰基低碳環烷基，例如氰基環丁基；甲脒基；N- 羥基甲脒基；甲脒基-低碳烷基，例如2-甲脒基-乙基；或N- 羥基甲脒基-低碳烷基，例如2-(N-羥基甲脒基)-乙基；硝基；羧酸；經取代之磺醯基，例如烷基-取代之磺醯基，譬如甲烷磺醯基；磺醯胺，例如N-甲基磺醯胺或四氫吡咯- 1- 磺醯基；烷基磺醯基胺基，例如甲基磺醯基胺基；烷基磺醯基烷胺基，例如甲基磺醯基甲胺基；醯基胺基(亦稱為烷羰基胺基)，例如乙醯胺基；醯基烷胺基，例如乙醯基甲胺基；烷羰基胺基烷基，例如甲基羰基胺基甲基；烷胺基羰基烷基，例如甲胺基羰基甲基；烷羰基-N-烷胺基，例如甲基羰基-N-甲胺基；[1，3]二氧伍圜烯并；經取代之[1，3]二氧伍圜烯并，例如2，2-二氟-[1，3]二氧伍圜烯并；烷氧羰基，譬如低碳烷氧基羰基，例如甲氧羰基；胺甲醯基(亦稱為胺基羰基)；經取代之胺甲醯基，譬如烷基-取代之胺甲醯基，例如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基或烷氧烷基-取代之胺甲醯基(亦稱為烷氧烷基胺基羰基)，例如2-甲氧基乙基胺甲醯基。雜環基團亦可被另一個經取代或未經取代之雜環，較佳為4-7員環，例如1H-四基(特別是1H-四-5-基)、、咪、三、一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫井基、甲基六氫基、乙基六氫井基、三酮基、甲基咪基或嗎福啉基取代。雜環基團亦可被如本文中定義之雜環基低碳烷基、雜芳基或雜芳基低碳烷基取代。
在一項具體實施例中，R3 為雜環基。於另一項具體實施例中，R3為雜環基，其係為雜芳基。在一項具體實施例中，該雜環基或雜芳基為單環狀6員環，其中一或兩個環雜原子為氮原子。於一項較佳具體實施例中，R3為單環狀6員雜芳基，其中一或兩個環雜原子為氮原子。在一項具體實施例中，R3 為啶基、嘧定基或基，各獨立為未經取代或經取代。在一項具體實施例中，R3為定基或密定基，各獨立為未經取代或經取代。在一項具體實施例中，R3為未經取代或經取代之定基(尤其是吡定-3-基或吡定基-5-基)。於另一項具體實施例中，R3為未經取代或經取代之密定基(尤其是密定-5-基)。
在一項具體實施例中，該嘧定基(尤其是密定-5-基)係為未經取代或經取代，較佳為經取代。當經取代時，該嘧定基較佳係在密定環上之2-、4-或2-與4-位置處經取代。典型上，當經單取代時，密定環係在2-位置上經取代，而當二- 取代時，在2-與4-位置上。
當經取代時，該密定基係被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自：二-低碳烷胺基、二-烷氧基、烷胺基、烷氧基、環胺基。
在一項具體實施例中，關於R3 之雜環基或雜芳基為吡定基，尤其是比定-3-基或比定-5-基-此兩種術語係意謂比定環係在吡定碳原子上結合至式(I)分子之咪并喹啉酮部份之其餘部份，其係以下述方式達到，環繞定環計數3個原子或5個原子，在吡定環之氮原子處開始，其係計數為1。在一項具體實施例中，該吡啶基(較佳為吡定- 3- 基或吡啶- 5- 基)係為未經取代或經取代，較佳為經取代。當經取代時，該吡定基較佳係在吡定環之5-、6-或5-與6-位置處經取代(參照比定-3-基)。
當經取代時，該吡定基係被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自：低碳烷基、低碳烷氧基、環烷氧基、鹵烷基、環烷基烷氧基、烷氧烷基、烷氧基烷氧基、苄氧基烷氧基、羥烷基、羥基環烷基、羥基氟烷基、胺基烷基、烷基-磺醯基、羥烷氧基、烷氧羰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、環烷胺基、N-烷基-N-環烷胺基、鹵基、氘烷氧基-烷基、鹵烷氧基、環胺基、環狀醚-取代之胺基、羥基-環胺基、低碳烷氧基- 環胺基、羥烷基胺基、胺基-鹵基低碳烷基、氘低碳烷基胺基、氰基烷基、氰環烷基、胺甲醯基、六氫吡井基、烷基磺醯胺基、二烷基磺醯胺基、烷基磺醯胺基烷基、二烷基磺醯胺基(烷基)、3H-四-5-基、烷羰基胺基烷基、烷羰基-N-烷胺基、硝基、烷胺基羰基烷基、烷氧烷基胺基羰基、嗎福林基、1H-吡基、低碳烷基取代之(1H-咪-1-基)。
在一項具體實施例中，關於R3之特別較佳未經取代或經取代之雜環基或雜芳基係選自：比定基，例如比定-2-基、定-3-基或比定-4-基；尤其是比定-3-基；烷基吡定基，特別是低碳烷基定基，例如甲基吡定基，例如2-，3-或4-甲基比定基，尤其是2-甲基定基或3-甲基比定基，特別是2-甲基比定-5-基或3-甲基比定-5-基；烷氧基定基，特別是低碳烷氧基定基，例如甲氧基比定基，例如2-，3-或4-甲氧基比定基，尤其是2-甲氧基比定基或3-甲氧基定基(特別是2-甲氧基定-5-基、3-甲氧基定-5-基)；乙氧基比定基，例如2-，3-或4-乙氧基比定基，尤其是2-乙氧基吡定基或3-乙氧基定基(特別是3-乙氧基吡定-5-基、2-乙氧基比定-5-基、2-乙氧基比定-4-基)；丙氧基比定基，例如正-丙氧基定基或異丙氧基定基(特別是6-(正-丙氧基)比啶-3-基或3-(異丙氧基)比定-5-基或2-(異丙氧基)定-4-基)；環烷氧基吡定基，例如環丁氧基-定基，尤其是3-環丁氧基-定基(特別是3-環丁氧基-定-5-基)；(鹵烷氧基)定基，例如(鹵基異丙氧基)比定基，譬如3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-比定基(特別是3-(1，3-二氟丙- 2- 基氧基)-比定-5-基)或3-(2-氟基乙-1-基氧基)-定基(特別是3- (2- 氟基乙-1-基氧基)-比定-5-基)或3-(二氟甲氧基)-比定基(特別是3-(二氟甲氧基)-定-5-基)；環烷基烷氧基定基，例如環丙基甲氧基- 吡定基，尤其是2-環丙基甲氧基-比定基(特別是2-環丙基甲氧基- 啶- 5- 基)；烷氧烷基吡定基，例如乙氧基甲基吡定基、2- 甲氧基甲基比定基(特別是2-甲氧基甲基比定-5-基)或3- 甲氧基甲基比定基(特別是3-甲氧基甲基定-5-基)或3-(2-甲氧基- 丙- 2- 基)定基(特別是3-(2-甲氧基-丙-2-基)定-5-基或3- (2- 乙氧基丙-2-基)比定基(特別是3-(2-乙氧基丙-2-基)比定- 5- 基；烷氧基烷氧基吡定基，特別是甲氧基乙氧基吡定基，例如3-(2-甲氧基乙氧基)定基或2-(2-甲氧基乙氧基)比定基(特別是3-(2-甲氧基乙氧基)比定-5-基或2-(2-甲氧基乙氧基)定-5-基)；(烷基)(烷氧基烷氧基)吡定基，特別是(低碳烷基)(低碳烷氧基烷氧基)比定基，譬如(甲基)(甲氧基乙氧基)吡定基，例如(2-甲基)-(3-(2-甲氧基乙氧基))比定基(特別是(2-甲基)-(3- (2- 甲氧基乙氧基))比定-5-基；苄氧基烷氧基吡定基，特別是苄氧基乙氧基定基或苄氧基丙氧基定基，例如2-苄氧基乙氧基定基或3- 苄氧基丙氧基吡定基(特別是2-苄氧基乙氧基吡定-5-基或3- 苄氧基丙氧基比定-5-基)；羥烷基吡定基，例如羥甲基定基，尤其是2-(羥甲基)-比定基(特別是2-羥甲基吡定-5-基)，或羥乙基吡定基，尤其是3-(1-羥乙基)-定基(特別是3-(1-羥乙基)定-5-基)，或羥基戊基定基(替代地經命名為1-羥基-1-乙基-丙基)，譬如3-(3-羥基戊基)-比定基，尤其是3-(3-羥基戊-3-基)定基(特別是3-(3-羥基戊-3-基)比定-5-基)，或羥丙基比定基，尤其是3-(2-羥丙-2-基)-比定基(特別是3-(2-羥丙-2-基)定-5-基)，或羥基-1，1-二甲基-乙基比定基，尤其是3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-比定基(特別是3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)比定-5-基)；羥基環烷基吡定基，例如羥基低碳環烷基比定基，尤其是3-(1-羥基環戊基)-比定基(特別是3-(1-羥基環戊基)-定-5-基)；羥基氟烷基定基，例如羥基氟基丙基定基，尤其是3-(1，3-二氟-2-羥丙-2-基)-定基(特別是3-(1，3-二氟-2-羥丙-2-基)比定-5-基)胺基烷基定基，例如胺基甲基吡定基，尤其是3-(胺基甲基)-定基(特別是3-胺基甲基定-5-基)；烷基-磺醯基定基，例如甲烷磺醯基定基，尤其是3-甲烷磺醯基吡定基(特別是3-甲烷磺醯基吡定-5-基)；羥烷氧基比定基，例如2-(2-羥乙氧基)-定基或2-(3-羥基丙氧基)-比定基(特別是2-(2-羥乙氧基)-比定-5-基或2-(3-羥基丙氧基)-比定-5-基)；烷氧羰基定基，例如甲氧羰基吡定基，尤其是2-甲氧羰基-比定基(特別是2-甲氧羰基-定-5-基)；胺基吡定基，例如2-或3-胺基吡定基(特別是2- 胺基吡定-5-基或3-胺基定-5-基)；烷胺基吡定基，例如低碳烷胺基定基，特別是甲胺基吡定基，譬如2-甲胺基吡定基、3-甲胺基定基，或乙胺基定基，譬如2-乙胺基比定基(尤其是2-甲胺基比定- 5- 基、3-甲胺基吡定-5-基或3-乙胺基比定-5-基)，或異丙基胺基定基，譬如3-異丙基胺基吡定基(尤其是3-異丙基胺基定-5-基；二烷胺基定基，特別是二-低碳烷胺基定基，例如2- ，3-或4-二甲胺基吡定基，尤其是2-二甲胺基吡定基或3- 二甲胺基比定基(特別是2-二甲胺基比定-5-基或3- 二甲胺基吡定-5-基)，或例如2-，3-或4-二乙胺基比定基，尤其是2- 二乙胺基吡定基或3-二乙胺基比定基(特別是2-二乙胺基比定- 5- 基或3-二乙胺基比定-5-基)，或例如2-，3-或4-乙基甲胺基比定基，尤其是2-乙基甲胺基定基(特別是2- 乙基甲胺基吡定-5-基或3-乙基甲胺基定基(特別是3-乙基甲胺基比定- 5- 基)，或例如2-，3-或4-異丙基甲胺基吡定基，尤其是2- 異丙基甲胺基吡定基或3-異丙基甲胺基啶基(特別是2- 異丙基甲胺基比定-5-基或3-異丙基甲胺基比定- 5- 基；環烷胺基吡定基，例如環低碳烷基胺基定基，特別是環丁基胺基吡定基，譬如3-環丁基胺基吡定基或(尤其是3- 甲胺基定-5-基)；(N-烷基-N-環烷胺基)吡定基，例如(N-低碳烷基-N-環低碳烷基胺基)吡定基，特別是(N-甲基-N-環丁基胺基)定基，譬如3-(N-甲基-N-環丁基胺基)吡定基或(尤其是3-(N-甲基-N-環丁基胺基)定-5-基)；(烷基)(胺基)定基，例如(低碳烷基)(胺基)吡定基，特別是(甲基)(胺基)定基，譬如2-甲基-3-胺基-比定基，(尤其是2-甲基-3-胺基-比定-5-基)，或(乙基)(胺基)定基，譬如2-乙基-3-胺基-比定基(尤其是2-乙基-3-胺基-定-5-基)；(鹵基)(胺基)定基，例如(氟基)(胺基)定基，特別是3-氟基-2-胺基-定基(尤其是3-氟基-2-胺基-定-5-基)、2-氟基-3-胺基-比定基(尤其是2-氟基-3-胺基-定-5-基)、3-氯基-2-胺基-比定基(尤其是3-氯基-2-胺基-比定-5-基)或2-氯基-3-胺基-定基(尤其是2-氯基-3-胺基-定-5-基)；(鹵基)(烷胺基)定基，例如(鹵基)(低碳烷胺基)定基，特別是(氟基)(甲胺基)定基，譬如3-氟基-2-甲胺基-定基(尤其是3-氟基-2-甲胺基-比定-5-基)、2-氟基-3-甲胺基-比定基(尤其是2-氟基-3-甲胺基-定-5-基)、2-氟基-3-乙胺基-定基(尤其是2-氟基-3-乙胺基-定-5-基)、3-氯基-2-甲胺基-定基(尤其是3-氯基-2-甲胺基-定-5-基)、3-氯基-2-乙胺基-比定基(尤其是3-氯基-2-乙胺基-比定-5-基)或2-氯基-3-乙胺基-比定基(尤其是2-氯基-3-乙胺基-比定-5-基)；(鹵基)(二烷胺基)定基，例如(鹵基)(二-低碳烷胺基)吡定基，特別是(氟基)(二甲胺基)定基，譬如2-氟基-3-二甲胺基-啶基(尤其是2-氟基-3-二甲胺基-定-5-基)；(鹵基)(羥烷基)吡定基，例如(鹵基)(羥基低碳烷基)定基，特別是(氯基)(羥甲基)定基，譬如3- 氯基- 2- 羥甲基- 吡定基(尤其是3-氯基-2-羥甲基-比定-5-基)(烷氧基)(烷基)定基，例如(甲氧基)(甲基)吡定基，譬如3-甲氧基-2-甲基-比定基(特別是3-甲氧基-2-甲基-比定-5-基)，(乙氧基)(甲基)吡定基，譬如3-乙氧基-2-甲基-吡定基(特別是3-乙氧基-2-甲基-比定-5-基)，或例如(丙氧基)(甲基)定基，譬如3-丙氧基-2-甲基-定基(特別是3-丙氧基- 2- 甲基- 定-5-基)，或例如(丙氧基)(乙基)吡啶基，譬如3- 丙氧基-2- 乙基- 比定基(特別是3-丙氧基-2-乙基-比定-5-基)，或例如(乙氧基)(乙基)定基，譬如3-乙氧基-2-乙基-比定基(特別是3- 乙氧基-2-乙基-比定-5-基)；(烷氧基)(烷氧基)比定基，例如(丙氧基)(甲氧基)吡定基，譬如3-丙氧基-2-甲氧基-定基(特別是3-丙氧基-2- 甲氧基- 定-5-基)；或例如(丙氧基)(乙氧基)定基，譬如3-丙氧基-2-乙氧基定基(特別是3-丙氧基-2-乙氧基定-5-基)，或例如(甲氧基)(甲氧基)比定基，譬如3-甲氧基-2-甲氧基- 比定基(特別是3-甲氧基-2-甲氧基-定-5-基)，或例如(乙氧基)(甲氧基)吡定基，譬如3-乙氧基-2-甲氧基-吡定基(特別是3- 乙氧基-2-甲氧基-定-5-基)；(烷氧基)(烷氧烷基)吡定基，例如(異丙氧基)(甲氧基甲基)比定基，譬如3-異丙氧基-2-甲氧基甲基-定基(特別是3- 異丙氧基-2-甲氧基甲基-定-5-基)，或(甲氧基)(甲氧基甲基)比定基，譬如3-甲氧基-2-甲氧基甲基-比定基或2-甲氧基- 3- 甲氧基甲基-定基(特別是3-甲氧基-2-甲氧基甲基- 定- 5- 基或2-甲氧基-3-甲氧基甲基-定-5-基)，或(甲氧基)(乙氧基甲基)定基，譬如3-甲氧基-2-乙氧基甲基-定基(特別是3-甲氧基-2-乙氧基甲基-比定-5-基)，或(乙氧基)(甲氧基甲基)比定基，譬如3-乙氧基-2-甲氧基甲基-比定基(特別是3-乙氧基-2-甲氧基甲基-定-5-基)；(烷氧基)(氘烷氧基-烷基)吡定基，例如(乙氧基)(三氘甲氧基甲基)比啶基，譬如3-乙氧基-2-三氘甲氧基甲基-定基(特別是3-乙氧基-2-三氘甲氧基甲基-定-5-基)；(烷氧基)(羥烷基)定基，例如(異丙氧基)(羥甲基)吡定基，譬如3-異丙氧基-2-羥甲基-定基(特別是3-異丙氧基-2-羥甲基-定-5-基)，或(甲氧基)(羥甲基)定基，譬如3-甲氧基-2-羥甲基-定基(特別是3-甲氧基-2-羥甲基-定-5-基)或2-甲氧基-3-羥甲基-定基(特別是2-甲氧基-3-羥甲基-比定-5-基)，或(乙氧基)(羥甲基)比定基，譬如3-乙氧基-2-羥甲基-比定基(特別是3-乙氧基-2-羥甲基-定-5-基)；(鹵烷氧基)(烷基)吡定基，例如(鹵基異丙氧基)(甲基)定基，譬如3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(甲基)-比定基(特別是3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(甲基)-定-5-基)；(鹵烷氧基)(羥烷基)定基，例如(鹵基異丙氧基)(羥甲基)定基，譬如3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(羥甲基)-定基(特別是3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(羥甲基)-定-5-基)；(烷氧基烷氧基)(羥烷基)定基，特別是(低碳烷氧基低碳烷氧基)(羥基低碳烷基)吡定基，例如(甲氧基乙氧基)(羥甲基)吡定基，譬如3-甲氧基乙氧基-2-羥甲基-定基(特別是3-甲氧基乙氧基-2-羥甲基-比定-5-基)；(烷基)(烷胺基)吡定基，例如(低碳烷基)(低碳烷胺基)定基，特別是(甲基)(乙胺基)吡定基，譬如2- 甲基- 3- 乙胺基- 定基(尤其是2-甲基-3-乙胺基-比定-5-基)，或(甲基)(甲胺基)定基，譬如3-甲基-2-甲胺基-比定基(尤其是3- 甲基-2- 甲胺基-定-5-基)，或(乙基)(乙胺基)比定基，譬如2- 乙基- 3- 乙胺基-比定基(尤其是2-甲基-3-乙胺基-吡定-5-基)，或(乙基)(異丙基胺基)定基，譬如2-乙基-3-異丙基胺基-定基(尤其是2-乙基-3-異丙基胺基-比定-5-基)；(烷基)(二-烷胺基)定基，例如(低碳烷基)(二- 低碳烷胺基)吡定基，特別是(甲基)(N-甲基-N-乙胺基)吡定基，譬如2- 甲基-3-(N-甲基-N-乙胺基)-比定基(尤其是2-甲基- 3-(N- 甲基-N-乙胺基)-比定-5-基)，或(甲基)(N，N-二甲胺基)定基，譬如2- 甲基-3-(N，N-二甲胺基)-比定基(尤其是2-甲基-3-(N，N- 二甲胺基)-定-5-基)；環胺基吡定基，例如一氮四圜基吡定基，尤其是2- 一氮四圜-1-基-比定基(特別是2-一氮四圜-1-基-比定-5-基)或3- 一氮四圜-1-基-比定基(特別是3-一氮四圜-1-基-比定-5-基)，或四氫吡咯基比定基，尤其是2-四氫比咯基-1-基-吡定基(特別是2-四氫比咯基-1-基-定-5-基)；環狀醚-取代之胺基-定基，例如四氫- 哌喃基胺基- 定基，尤其是2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-吡定基(特別是2- (四氫- 哌喃-4-基胺基)定基-5-基；羥基-環胺基定基，譬如羥基-四氫咯基吡定基，例如3-羥基-四氫咯-1-基-定基(特別是6-(3-羥基-四氫比咯-1-基)-比定-3-基，更特別是6-((R)-3-羥基-四氫咯-1-基)-比定-3-基或6-((S)3-羥基-四氫比咯-1-基)-定-3-基；低碳烷氧基-環胺基定基，譬如甲氧基-四氫吡咯基吡定基，例如3-甲氧基-四氫咯-1-基-定基(特別是6-(3-甲氧基-四氫咯-1-基)-定-3-基，更特別是6-((R)-3-甲氧基-四氫咯-1-基)-比定-3-基或6-((S)3-甲氧基-四氫比咯-1-基)-定-3-基；羥烷基胺基吡定基，例如2-(2-羥乙基胺基).-定基(特別是2-(2-羥乙基胺基)-定-5-基)；(烷基)(羥基)吡啶基，特別是(低碳烷基)(羥基)定基，例如2-(甲基)-3-(羥基)-比定基(特別是2-(甲基)-3-(羥基)-定-5-基)或2-(乙基)-3-(羥基)-比定基(特別是2-(乙基)-3-(羥基)-定-5-基)；(羥烷基)(烷胺基)定基，特別是(羥基低碳烷基)(低碳烷胺基)吡定基，譬如(羥甲基)(乙胺基)-吡定基，例如2-(羥甲基)-3-(乙胺基)-定基(特別是2-(羥甲基)-3-(乙胺基)-定-5-基)，或譬如(羥甲基)(甲胺基)-定基，例如2-(羥甲基)-3-(甲胺基)-定基(特別是2-(羥甲基)-3-(甲胺基)-比定-5-基)、3-(羥甲基)-2-(甲胺基)-定基(特別是3-(羥甲基)-2-(甲胺基)-比定-5-基)；(羥烷基)(胺基)定基，特別是(羥基低碳烷基)(胺基)吡定基，譬如(羥甲基)(胺基)-吡定基，例如3-(羥甲基)-2-(胺基)-定基(特別是3-(羥甲基)-2-(胺基)-比定-5-基)；(烷氧烷基)(烷胺基)定基，特別是(低碳烷氧基低碳烷基)(低碳烷胺基)吡定基，譬如(甲氧基甲基)(乙胺基)- 吡定基，例如2-(甲氧基甲基)-3-(乙胺基)-定基(特別是2- (甲氧基甲基)-3-(乙胺基)-比定-5-基)，或譬如(甲氧基甲基)(甲胺基)- 定基，例如2-(甲氧基甲基)-3-(甲胺基)-比定基(特別是2-(甲氧基甲基)-3-(甲胺基)-比定-5-基，或譬如(乙氧基甲基)(乙胺基)-比定基，例如3-(乙氧基甲基)-2-(乙胺基)-比定基(特別是3-(乙氧基甲基)-2-(甲胺基)-定-5-基；(烷氧烷基)(胺基)定基，特別是(烷氧基低碳烷基)(胺基)吡定基，譬如(乙氧基甲基)(胺基)-定基，例如3-(乙氧基甲基)-2-(胺基)-比定基(特別是3-(乙氧基甲基)-2-(胺基)- 比定- 5- 基)，或(甲氧基甲基)(胺基)-定基，例如3-(甲氧基甲基)- 2- (胺基)-比定基(特別是3-(甲氧基甲基)-2-(胺基)-比定-5-基)；胺基-鹵基低碳烷基-吡定基，例如胺基-三氟甲基- 吡定基，尤其是2-胺基-3-三氟甲基-比定基(特別是2-胺基- 3- 三氟甲基-比定-5-基)；烷胺基-鹵烷基-吡定基，譬如低碳烷胺基-鹵基低碳烷基- 吡定基，例如甲胺基-三氟甲基-吡定基，尤其是2- 甲胺基- 3- 三氟甲基-比定基(特別是2-甲胺基-3-三氟甲基-定-5-基)，或例如乙胺基-三氟甲基-吡定基，尤其是2-乙胺基- 3-三氟甲基-比定基(特別是2-乙胺基-3-三氟甲基-啶-5-基)；鹵烷基-氘低碳烷基胺基-吡定基，例如三氟甲基-三氘甲胺基-定基，尤其是3-三氟甲基-2-三氘甲胺基-吡定基(特別是3-三氟甲基-2-三氘甲胺基-比定-5-基)；鹵烷基定基，特別是鹵基低碳烷基吡定基，尤其是2-，3-或4-三氟甲基定基，最特別是2-三氟甲基定基(特別是2-三氟甲基比定-5-基)；氰基烷基吡定基，特別是氰基低碳烷基吡啶基，尤其是氰基丙基吡定基，最特別是2-氰基丙-2-基吡定基(特別是3-(2-氰基丙-2-基)-比定-5-基)；氰基環烷基啶基，特別是氰基低碳環烷基定基，尤其是氰基環丁基吡定基，最特別是1-氰基環丁基定基(特別是3-(1-氰基環丁基)-比定-5-基)；鹵基吡定基，特別是氟基吡定基，尤其是2-氟基吡定基(特別是2-氟基比定-3-基或2-氟基定-4-基)；鹵基烷氧基-定基，例如氟-甲氧基-吡定基，譬如3-氟基-2-甲氧基-比定基(特別是3-氟基-2-甲氧基-比定-5-基)；胺甲醯基定基，尤其是2-(胺甲醯基)吡定基(特別是2-(胺甲醯基)定-5-基)；烷基-取代之胺甲醯基，例如甲基胺甲醯基，尤其是2-(甲基胺甲醯基)定基(特別是2-(甲基胺甲醯基)定-5-基)；六氫吡井基定基，例如1-六氫基比啶基，尤其是2-(1-六氫吡基)吡定基(特別是2-(1-六氫基)定-5-基)；N-烷基六氫吡井基定基，譬如N-低碳烷基六氫井基定基，例如N-甲基六氫井基吡定基，尤其是2-(4-甲基六氫井-1-基)-比定基(特別是2-(4-甲基六氫比井-1-基)-比定-5-基)；烷基碸基醯胺基吡定基，譬如低碳烷基碸基醯胺基吡定基，尤其是甲基碸基醯胺基定基，例如3-(甲基磺醯胺基)比定基(特別是3-(甲基磺醯胺基)-比定-5-基)；二烷基碸基醯胺基吡定基，譬如二低碳烷基碸基醯胺基吡定基，尤其是二甲基碸基醯胺基吡定基，例如3-(二甲基磺醯胺基)定基(特別是3-(二甲基磺醯胺基)-定-5-基)；(烷基磺醯胺基)(烷基)定基，譬如(低碳烷基磺醯胺基)(低碳烷基)定基，尤其是(甲基磺醯胺基)(甲基)吡定基，例如3-(甲基磺醯胺基)(甲基)定基(特別是3-(甲基磺醯胺基)1-甲基定-5-基)；(烷基磺醯胺基)(鹵基)吡定基，譬如(低碳烷基磺醯胺基)(氯基)比定基，尤其是(甲基磺醯胺基)(氯基)定基，例如3-(甲基磺醯胺基)(氯基)吡定基(特別是3-(甲基磺醯胺基)-2-氯-定-5-基)；(烷基磺醯胺基烷基)吡定基，譬如(低碳烷基磺醯胺基- 低碳烷基)定基，尤其是(甲基磺醯胺基甲基)吡定基，例如3-(甲基磺醯胺基甲基)吡定基(特別是3-(甲基磺醯胺基甲基)-比定-5-基)；二烷基磺醯胺基(烷基)吡啶基，譬如二低碳烷基磺醯胺基(低碳烷基)吡定基，尤其是二甲基磺醯胺基(甲基)吡定基，例如3-(二甲基磺醯胺基)(2-甲基)吡定基(特別是3-(二甲基磺醯胺基)-(2-甲基)-比定-5-基)；3H-四-5-基比定基，例如2-(3H-四-5-基)比定基(特別是2-(3H-四-5-基)定-5-基)；烷羰基胺基烷基吡定基，譬如低碳烷基羰基胺基低碳烷基)吡定基，例如甲基羰基胺基甲基定基，尤其是3-甲基羰基胺基甲基定基(特別是3-甲基羰基胺基甲基吡定-5-基)；(鹵基)(烷羰基胺基)定基，譬如(鹵基)(低碳烷基羰基胺基)吡定基，例如(氯基)(甲基羰基胺基)吡定基，尤其是2-(氯基)-3-(甲基羰基胺基)吡定基(特別是2-(氯基)-3-(甲基羰基胺基)定-5-基)；(烷氧基)(烷羰基胺基)定基，譬如(低碳烷氧基)(低碳烷基羰基胺基)定基，例如(甲氧基)(甲基羰基胺基)定基或(乙氧基)(甲基基胺基)比定基，尤其是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基胺基)定基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基胺基)吡定基(特別是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基胺基)定-5-基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基胺基)定-5-基)；(烷氧基)(烷羰基-N-烷胺基)吡定基，譬如(低碳烷氧基)(低碳烷基羰基-N-低碳烷胺基)吡定基，例如(甲氧基)(甲基羰基-N-甲胺基)定基或(乙氧基)(甲基羰基-N-甲胺基)定基，尤其是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲胺基)定基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲胺基)比定基(特別是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲胺基)定-5-基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲胺基)定-5-基)；(烷氧基)(硝基)定基，譬如(低碳烷氧基)(硝基)吡定基，例如(甲氧基)(硝基)定基，尤其是2-(甲氧基)-3-(硝基)-定基(特別是2-(甲氧基)-3-(硝基)-定-5-基)；(烷氧基)(氰基)吡定基，譬如(低碳烷氧基)(氰基)定基，例如(甲氧基)(氰基)吡定基，尤其是2-(甲氧基)-3-(氰基)-比定基(特別是2-(.甲氧基)-3-(氰基)-比定-5-基)；(烷氧基)(胺基)吡定基，譬如(低碳烷氧基)(胺基)吡定基，例如(甲氧基)(胺基)吡定基，尤其是2-(甲氧基)-3-(胺基)-定基(特別是2-(甲氧基)-3-(胺基)-比定-5-基)；(烷氧基)(烷胺基)吡啶基，譬如(低碳烷氧基)(烷胺基)吡定基， 例如(甲氧基)(乙胺基)啶基，尤其是2-(甲氧基)- 3- (乙胺基)比定基(特別是2-(甲氧基)-3-(乙胺基)比定- 5- 基；(烷氧烷基)(烷胺基)定基，譬如(低碳烷氧基低碳烷基)(烷胺基)定基，例如(甲氧基甲基)(甲胺基)吡定基，尤其是3-(甲氧基甲基)-2-(甲胺基)定基(特別是3- (甲氧基甲基)-2-(甲胺基)吡定-5-基)或(甲氧基甲基)(乙胺基)吡定基，尤其是3-(甲氧基甲基)-2-(乙胺基)比定基(特別是3-(甲氧基甲基)-2-(乙胺基)定-5-基)；(烷氧基)(烷胺基羰基)定基，譬如(低碳烷氧基)(低碳烷胺基羰基)定基，例如(甲氧基)(甲胺基羰基)吡定基，尤其是2-(甲氧基)-3-(甲胺基羰基)比定基(特別是2-(甲氧基)-3-(甲胺基羰基)定-5-基；烷胺基羰基烷基吡定基，譬如低碳烷胺基羰基低碳烷基定基，例如甲胺基羰基甲基定基，尤其是3- 甲胺基羰基甲基吡定基(特別是3-甲胺基羰基甲基吡定- 5- 基；(胺基)(烷胺基羰基)吡定基，譬如(胺基)(低碳烷胺基羰基)吡定基，例如(胺基)(甲胺基羰基)吡啶基，尤其是2-(胺基)-3-(甲胺基羰基)吡定基(特別是2-(胺基)-3-(甲胺基羰基)比啶-5-基)，或(胺基)(乙胺基羰基)吡啶基，尤其是2-(胺基)-3-(乙胺基羰基)啶基(特別是2-(胺基)-3-(乙胺基羰基)啶-5-基)，或(胺基)(異丙基胺基基)啶基，尤其是2-(胺基)-3-(異丙基胺基羰基)啶基(特別是2-(胺基)-3-(異丙基胺基羰基)啶-5-基)；(胺基)(烷氧烷基胺基羰基)啶基，譬如(胺基)(低碳烷氧基低碳烷胺基羰基)吡啶基，例如(胺基)(甲氧基乙胺基羰基)啶基，尤其是2-(胺基)-3-(2-甲氧基乙胺基羰基)啶基(特別是2-(胺基)-3-(2-甲氧基乙胺基羰基)啶-5-基)(烷胺基)(烷胺基羰基)吡啶基，譬如(低碳烷胺基)(低碳烷胺基羰基)吡啶基，例如(甲胺基)(乙胺基羰基)吡啶基，尤其是2-(甲胺基)-3-(乙胺基羰基)比啶基(特別是2-(甲胺基)-3-(乙胺基羰基)比啶-5-基)；(烷氧基)(胺基羰基)啶基，譬如(低碳烷氧基)(胺基羰基)啶基，例如(甲氧基)(胺基羰基)吡啶基，尤其是2-(甲氧基)-3-(胺基羰基)啶基(特別是2-(甲氧基)-3-(胺基羰基)啶-5-基)；(烷氧基)(羥羰基)啶基，譬如(低碳烷氧基)(羥羰基)吡啶基，例如(甲氧基)(羥基)吡啶基，尤其是2-(甲氧基)-3-(羥羰基)啶基(特別是2-(甲氧基)-3-(羥羰基)比啶-5-基；嗎福林基吡啶基，譬如嗎福林-4-基吡啶基，例如3-嗎福林-4-基啶基，尤其是3-嗎福林-4-基比啶-5-基；(1H-比基)-啶基，譬如(1H-比-1基)-比啶基，尤其是2-(1H-比-1基)-比啶基，特別是(1H-比-1基)-比啶-5-基；低碳烷基取代之(1H-咪-1-基)-定基，譬如甲基-取代之(1H-咪-1-基)-比定基，例如(2-甲基-1H-咪-1-基)- 比定基，尤其是(2-甲基-1H-咪-1-基)-比定-5- 基；密定基，特別是密定-5-基；二-低碳烷胺基密定基，例如2-或4-二甲胺基密定基，尤其是2-二甲胺基密定基(特別是2-二甲胺基嘧定-5- 基)；烷氧基密定基，特別是甲氧基密定基或乙氧基密定基，例如2-甲氧基密定基或2-乙氧基密定基(特別是2- 甲氧基密定-5-基或2-乙氧基密定-5-基)；二-烷氧基密定基，特別是二-甲氧基密定基，例如2，4-二甲氧基密定基或(特別是2，4-二甲氧基密定-5-基)；(烷胺基)(烷氧基)密定基，特別是(低碳烷胺基)(低碳烷氧基)密定基，例如(甲胺基)(甲氧基)密定基或(乙胺基)(甲氧基)密定基，例如2-(甲胺基)-4-(甲氧基)密啶基或2-(乙胺基)-4-(甲氧基)密定基(特別是2-(甲胺基)-4-(甲氧基)密定-5-基或2- (乙胺基)-4-(甲氧基)密定-5-基)；環胺基密定基，例如四氫吡咯基嘧定基，尤其是2- (四氫比咯基)密定基(特別是2-(四氫吡咯基)密啶-5-基)；胺基密定基，特別是2-胺基密啶基(尤其是2- 胺基密定- 5- 基；烷胺基密定基，特別是低碳烷胺基密定基，例如2- 甲胺基密定基(尤其是2-甲胺基密定-5-基)；二烷胺基密定基，特別是二-低碳烷胺基嘧定基，例如2- 二甲胺基密定基(尤其是2-二甲胺基密定-5-基)；1H-咯并[2，3-b]比定基(特別是1H-吡咯并[2，3..b]定-5-基)；1-甲基-1H-咯并[2，3-b]比定基(特別是1-甲基-1H-比咯并[2，3-b]比定-5-基)；井基；吡基，例如吡-4基；經取代之基，例如羥烷基基，尤其是1-(2-羥基-乙基)-1H-基(特別是1-(2-羥基-乙基)-1H--4-基)或1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-基(特別是1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H--4-基)；喹啉基(特別是喹林-3-基)；2-酮基-2，3-二氫-1H-弓-5-基；1-甲基-2，3-二氫-1H-弓哚-5-基；1H-咪并[4，5-b]比定-2(3H)-酮-6-基(特別是1，3-二甲基-1H-咪并[4，5-b]定-2(3H)-酮-6-基、1-乙基-3-甲基-1H-咪并[4，5-b]比定-2(3H)-酮-6-基或1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪并[4，5-b]比定-2(3H)-酮-6-基；3H-咪并[4，5-b]比定-6-基，例如(3-甲基)-3]咪并[4，5-b]比定-6-基、(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]比定-6-基、(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]比定-6-基、(2-二甲胺基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]定-6-基；3H-[1，2，3]三并[4，5-b]比定-6-基，例如(3-甲基)-3H-[1，2，3]三并[4，5-b]定-6-基；1H-咯并[3，2-b]比 定基，例如1H-咯并[3，2-b]定-6-基；1-甲基-1H-咯并[3，2-b]定基，例如1-甲基-1H-比咯并[3，2-b]定-6-基；2-酮基-1，4-二氫-2H-比定并[2，3-d][1，3]井基，例如2- 酮基- 1，4-二氫-2H-定并[2，3-d][1，3]井-6-基，特別是1- 甲基- 2- 酮基- 1，4-二氫-2H-定并[2，3-d][1，3]井基，尤其是1- 甲基- 2- 酮基-1，4-二氫-2H-比定并[2，3-d][1，3]井- 6- 基；3，4-二氫-2H-定并[3，2-b][1，4]井基，例如3，4-二氫- 2H-比定并[3，2-b][1，4]井-7-基，特別是4-甲基-3，4- 二氫-2H-比定并[3，2-b][1，4]基，尤其是4-甲基-3，4-二氫-2H-定并[3，2- b][1，4]井-7-基；1，3，3-三甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-比咯并[2，3-b]定基，特別是1，3，3-三甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咯并[2，3- b]比定- 5- 基；2-酮基-1，4-二氫-2H-定并[3，2-d][1，3]井基，例如2- 酮基-1，4-二氫-2H-比定并[3，2-d][1，3]井-7-基，特別是1- 乙基-2- 酮基-1，4-二氫-2H-比定并[3，2-d][1，3]井基，尤其是1- 乙基- 2- 酮基-1，4-二氫-2H-定并[3，2-d][1，3]井- 7- 基。
於另一項具體實施例中，關於R3 之特別較佳未經取代或經取代之雜環基或雜芳基係選自：定基，例如比定-2-基、定-3-基或比定- 4-基；烷基吡定基，特別是低碳烷基定基，例如甲基定基，例如2-，3-或4-甲基定基，尤其是2-甲基比定基或3- 甲基比定基，特別是2-甲基定-5-基或3-甲基定- 5- 基；烷氧基吡定基，特別是低碳烷氧基吡定基，例如甲氧基定基，例如2-，3-或4-甲氧基吡定基，尤其是2- 甲氧基定基或3-甲氧基定基(特別是2-甲氧基比啶- 5- 基、3- 甲氧基啶-5-基)；乙氧基吡啶基，例如2-,3-或4-乙氧基吡啶基，尤其是2-乙氧基吡啶基或3-乙氧基啶基(特別是3-乙氧基吡啶- 5- 基、2-乙氧基吡啶-5-基、2-乙氧基啶-4-基)；丙氧基啶基，例如正-丙氧基吡啶基或異丙氧基吡啶基(特別是6-(正-丙氧基)啶-3-基或3-(異丙氧基)啶-5-基)；環烷基烷氧基啶基，例如環丙基甲氧基-吡啶基，尤其是2-環丙基甲氧基-吡啶基(特別是2-環丙基甲氧基-啶-5-基)；烷氧烷基吡啶基，例如乙氧基甲基啶基、2-甲氧基甲基啶基(特別是2-甲氧基甲基啶-5-基)；烷氧基烷氧基吡啶基，特別是甲氧基乙氧基吡啶基，例如3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶基或2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶基(特別是3-(2-甲氧基乙氧基)啶-5-基或2-(2-甲氧基乙氧基)啶-5-基)；苄氧基烷氧基吡啶基，特別是苄氧基乙氧基啶基或苄氧基丙氧基吡啶基，例如2-苄氧基乙氧基吡啶基或3-苄氧基丙氧基吡啶基(特別是2-苄氧基乙氧基啶-5-基或3-苄氧基丙氧基啶-5-基)；羥烷基吡啶基，例如羥甲基吡啶基，尤其是2-(羥甲基)-吡啶基(特別是2-羥甲基吡啶-5-基)；烷基-磺醯基啶基，例如甲烷磺醯基吡啶基，尤其是3-甲烷磺醯基啶基(特別是3-甲烷磺醯基啶-5-基)；羥烷氧基啶基，例如2-(2-羥乙氧基)-啶基或2-(3-羥基丙氧基)-啶基(特別是2-(2-羥乙氧基)-吡啶-5-基或2-(3-羥基丙氧基)-定-5-基)；烷氧羰基定基，例如甲氧羰基吡定基，尤其是2- 甲氧羰基-比定基(特別是2-甲氧羰基-比定-5-基)；胺基啶基，例如2-或3-胺基吡定基(特別是2- 胺基定-5-基或3-胺基定-5-基)；烷胺基吡定基，例如低碳烷胺基吡定基，特別是甲胺基吡定基，譬如2-甲胺基定基，或乙胺基吡定基，譬如2- 乙胺基比定基(尤其是2-甲胺基比定-5-基或3- 乙胺基比定- 5- 基)；二烷胺基吡定基，特別是二-低碳烷胺基吡啶基，例如2- ，3-或4-二甲胺基吡定基，尤其是2-二甲胺基吡定基(特別是2- 二甲胺基吡定-5-基)，或例如2-，3-或4-二乙胺基定基，尤其是2-二乙胺基吡定基(特別是3-二乙胺基吡定-5-基)，或例如2-，3-或4-乙基甲胺基啶基，尤其是2-乙基甲胺基定基(特別是2-乙基甲胺基比定-5-基)；(烷基)(胺基)吡定基，例如(低碳烷基)(胺基)吡定基，特別是(甲基)(胺基)吡定基，譬如2-甲基-3-胺基-比定基(尤其是2- 甲基-3-胺基-定-5-基)；(烷氧基)(胺基)吡定基，例如(低碳烷氧基)(胺基)啶基，特別是(甲氧基)(胺基)吡定基，譬如2-甲氧基-3-胺基- 比定基(尤其是2-甲氧基-3-胺基-定-5-基)；(烷氧基)(烷基)吡定基，例如(乙氧基)(甲基)定基，譬如3-乙氧基-2-甲基-比定基(特別是3-乙氧基-2- 甲基- 比啶- 5- 基)，或例如(丙氧基)(甲基)吡定基，譬如3-丙氧基-2- 甲基- 吡啶基(特別是3-丙氧基-2-甲基-吡啶-5-基)；(烷氧基)(烷氧基)吡啶基，例如(丙氧基)(甲氧基)啶基，譬如3-丙氧基-2-甲氧基-吡啶基(特別是3-丙氧基-2-甲氧基-吡啶-5-基)；或例如(丙氧基)(乙氧基)吡啶基，譬如3-丙氧基-2-乙氧基吡啶基(特別是3-丙氧基-2-乙氧基啶-5-基)；(烷基)(烷胺基)吡啶基，例如(低碳烷基)(低碳烷胺基)啶基，特別是(甲基)(乙胺基)吡啶基，譬如2-甲基-3-乙胺基-啶基(尤其是2-甲基-3-乙胺基-吡啶-5-基)；(烷基)(二-烷胺基)吡啶基，例如(低碳烷基)(二-低碳烷胺基)吡啶基，特別是(甲基)(N-甲基-N-乙胺基)啶基，譬如2-甲基-3-(N-甲基-N-乙胺基)-啶基(尤其是2-甲基-3-(N-甲基-N-乙胺基)-吡啶-5-基)環胺基啶基，例如一氮四圜基啶基，尤其是2-一氮四圜-1-基-啶基(特別是2-一氮四圜-1-基-吡啶-5-基)；羥烷基胺基啶基，例如2-(2-羥乙基胺基)-吡啶基(特別是2-(2-羥乙基胺基)-吡啶-5-基)；胺基-鹵基低碳烷基-吡啶基，例如胺基-三氟甲基-啶基，尤其是2-胺基-3-三氟甲基- 啶基(特別是2-胺基-3-三氟甲基-吡啶-5-基)；鹵烷基啶基，特別是鹵基低碳烷基吡啶基，尤其是2-，3-或4-三氟甲基吡啶基，最特別是2-三氟甲基吡啶基(特別是2-三氟甲基吡啶-5-基)；鹵基啶基，特別是氟基啶基，尤其是2-氟基吡啶基(特別是2-氟基啶-3-基或2-氟基吡啶-4-基)；鹵基烷氧基-吡啶基，例如氟-甲氧基-吡啶基，譬如3-氟基-2-甲氧基-比定基(特別是3-氟基-2-甲氧基-比定-5-基)；胺甲醯基吡定基，尤其是2-(胺甲醯基)定基(特別是2-(胺甲醯基)比定-5-基)；烷基-取代之胺甲醯基，例如甲基胺甲醯基，尤其是2-(甲基胺甲醯基)吡啶基(特別是2- (甲基胺甲醯基)比定-5-基)；六氫基吡定基，例如1-六氫吡井基定基，尤其是2-(1-六氫比基)吡定基(特別是2-(1-六氫吡基)定-5-基)；N-烷基六氫井基吡定基，譬如N-低碳烷基六氫比基定基，例如N-甲基六氫吡基定基，尤其是2-(4- 甲基六氫井-1-基)-比定基(特別是2-(4-甲基六氫比井-1-基)- 比定- 5- 基)；烷基碸基醯胺基定基，譬如低碳烷基碸基醯胺基定基， 尤其是甲基碸基醯胺基吡定基，例如3-(甲基磺醯胺基)比定基(特別是3-(甲基磺醯胺基)-比定-5-基)；二烷基碸基醯胺基吡定基，譬如二低碳烷基碸基醯胺基吡定基，尤其是二甲基碸基醯胺基吡定基，例如3-(二甲基磺醯胺基)吡定基(特別是3-(二甲基磺醯胺基)-吡定-5-基)；(烷基磺醯胺基)(烷基)吡定基，譬如(低碳烷基磺醯胺基)(低碳烷基)定基，尤其是(甲基磺醯胺基)(甲基)吡啶基，例如3-(甲基磺醯胺基)(甲基)定基(特別是3-(甲基磺醯胺基)-2-甲基比定-5-基)；二烷基磺醯胺基(烷基)定基，譬如二低碳烷基磺醯胺基(低碳烷基)吡定基，尤其是二甲基磺醯胺基(甲基)定基，例如3-(二甲基磺醯胺基)(2-甲基)吡定基(特別是3-(二甲基磺醯胺基)-(2-甲基)-比定-5-基)；3H-四-5-基比定基，例如2-(3H-四-5-基)比定基(特別是2-(3H-四-5-基)定-5-基)；(烷氧基)(烷羰基胺基)吡定基，譬如(低碳烷氧基)(低碳烷基羰基胺基)吡定基，例如(甲氧基)(甲基羰基胺基)比定基或(乙氧基)(甲基羰基胺基)吡定基，尤其是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基胺基)吡定基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基胺基)定基(特別是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基胺基)比定-5-基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基胺基)定-5-基)；(烷氧基)(烷羰基-N-烷胺基)吡定基，譬如(低碳烷氧基)(低碳烷基羰基-N-低碳烷胺基)吡定基，例如(甲氧基)(甲基羰基-N-甲胺基)定基或(乙氧基)(甲基羰基-N-甲胺基)定基，尤其是2-(甲氧基)-3-(甲基基-N-甲胺基)比定基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲胺基)吡定基(特別是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲胺基)定-5-基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲胺基)定-5-基)；(烷氧基)(硝基)吡定基，譬如(低碳烷氧基)(硝基)吡定基，例如(甲氧基)(硝基)比定基，尤其是2-(甲氧基)-3-(硝基)-比定基(特別是2-(甲氧基)-3-(硝基)-比定-5-基)；(烷氧基)(氰基)定基，譬如(低碳烷氧基)(氰基)定基，例如(甲氧基)(氰基)定基，尤其是2-(甲氧基)-3-(氰基)-定基(特別是2-(甲氧基)-3-(氰基)-定-5-基)；(烷氧基)(胺基)定基，譬如(低碳烷氧基)(胺基)吡定基，例如(甲氧基)(胺基)吡定基，尤其是2-(甲氧基)-3-(胺基)-定基(特別是2-(甲氧基)-3-(胺基)-定-5-基)；(烷氧基)(烷胺基)定基，譬如(低碳烷氧基)(烷胺基)吡定基，例如(甲氧基)(乙胺基)定基，尤其是2-(甲氧基)- 3- (乙胺基)吡定基(特別是2-(甲氧基)-3-(乙胺基)定- 5- 基；(烷氧基)(烷胺基羰基)定基，譬如(低碳烷氧基)(低碳烷胺基羰基)吡定基，例如(甲氧基)(甲胺基羰基)吡定基，尤其是2-(甲氧基)-3-(甲胺基羰基)比定基(特別是2-(甲氧基)-3-(甲胺基羰基)定-5-基；(烷氧基)(羥羰基)定基，譬如(低碳烷氧基)(羥羰基)吡定基，例如(甲氧基)(羥羰基)吡定基，尤其是2-(甲氧基)-3- (羥羰基)定基(特別是2-(甲氧基)-3-(羥羰基)定- 5- 基；密定基，特別是密定-5-基；二-低碳烷胺基密定基，例如2-或4-二甲胺基嘧定基，尤其是2-二甲胺基密定基(特別是2-二甲胺基密定-5-基)；烷氧基密定基，特別是甲氧基密定基或乙氧基密啶基，例如2-甲氧基密定基或2-乙氧基密啶基(特別是2- 甲氧基密定-5-基或2-乙氧基密定-5-基)；1H-比咯并[2，3-b]比定基(特別是1H-比咯并[2，3-b]比定-5-基)；1-甲基-1H-咯并[2，3-b]定基(特別是1-甲基- 1H-比咯并[2，3-b]定-5-基)；比基；吡基，例如-4基；經取代之吡基，例如羥烷基吡基，尤其是1-(2-羥基-乙基)-1H-比基(特別是1-(2-羥基-乙基)-1H--4-基)或1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-基(特別是1-[2-(四氫- 哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基)；奎啉基(特別是奎林-3-基)；2-酮基-2，3-二氫-1H-弓哚-5-基；1-甲基-2，3-二氫-1H-哚-5-基；1H-咪并[4，5-b]定-2(3H)-酮-6-基(特別是1，3.二甲基-1H-咪并[4，5-b]定-2(3H)-酮-6-基、1-乙基-3-甲基-1H-咪并[4，5-b]比定-2(3H)-酮-6-基或1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪并[4，5-b]比定-2(3H)-酮-6-基；3H-咪并[4，5-b]定-6-基，例如(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]比定-6-基、(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]比定-6-基、(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]比定-6-基、(2-二甲胺基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]比定-6-基；3H-[1，2，3]三并[4，5-b]定-6-基，例如(3-甲基)-3H-[1，2，3]三并[4，5-b]定-6-基。
在一項具體實施例中，R3 係選自：定基、2-甲基比定基、3-甲基定基、2-甲氧基定基、3-甲氧基定基、3-乙氧基比定基、2-乙氧基定基、2-乙氧基吡定基、6-(正-丙氧基)定基或3-(異丙氧基)定基或2-(異丙氧基)定基、3-環丁氧基-比定基、3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-比定基、3-(2-氟基乙-1-基氧基)-定基、3-(二氟甲氧基)-比定基、2-環丙基甲氧基-定基、2-甲氧基甲基定基、3-甲氧基甲基比定基、3-(2-甲氧基-丙-2-基)定基、3-(2-乙氧基丙-2-基)定基、3- (2-甲氧基乙氧基)比定基、2-(2-甲氧基乙氧基)比定基、(2-甲基)-(3-(2-甲氧基乙氧基))比定基、2-苄氧基乙氧基吡定基、3-苄氧基丙氧基定基、2- 羥甲基定基、 3-(1-羥乙基)比定基、3-(3-羥基戊-3-基)定基、3-(2-羥丙-2-基)定基、3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)比定基、3-(1- 羥基環戊基)-比定基、3-(1，3-二氟-2-羥丙-2-基)定基、3- 胺基甲基定基、3-甲烷磺醯基比定基、2-(2-羥乙氧基)-比定基、2-(3-羥基丙氧基)-比定基、2-甲氧羰基-比定基、2- 胺基比定基或3-胺基定基、2-甲胺基比定基、3-甲胺基比定基、3- 乙胺基定基、3-異丙基胺基定基、2-二甲胺基吡定基或3-二甲胺基吡定基、2-二乙胺基定基、3-二乙胺基吡定基、2-乙基甲胺基吡定基、3-乙基甲胺基比定基、2-異丙基甲胺基吡定基、3-異丙基甲胺基吡定基、3-甲胺基啶基、3-(N- 甲基-N-環丁基胺基)比定基、2-甲基-3-胺基-吡定基、2- 乙基-3-胺基-比定基、3-氟基-2-胺基-比定基、2-氟基- 3- 胺基- 定基、3-氯基-2-胺基-比定基、2-氯基-3-胺基-啶基、3- 氟基-2- 甲胺基-比定基、2-氟基-3-甲胺基-定基、2-氟基- 3- 乙胺基- 定基、3-氯基-2-甲胺基-比定基、3-氯基-2-乙胺基- 比定基、2-氯基-3-乙胺基-比定基、2-氟基-3-二甲胺基- 比啶基、3- 氯基-2-羥甲基-比定基、3-乙氧基-2-甲基-比定基、3-丙氧基- 2- 甲基-比定基、3-丙氧基-2-乙基-比啶基、3-乙氧基-2- 乙基- 定基、3-丙氧基-2-甲氧基-比定基、3-丙氧基-2-乙氧基定基、3-甲氧基-2-甲氧基-比定基、3-乙氧基-2-甲氧基- 比定基、3- 異丙氧基-2-甲氧基甲基-比定基、3-甲氧基-2-甲氧基甲基- 比定基、2-甲氧基-3-甲氧基甲基-定基、3-甲氧基-2-乙氧基甲基-比定基、3-乙氧基-2-甲氧基甲基-比定基、3- 乙氧基-2- 三氘甲氧基甲基-比定基、3-異丙氧基-2-羥甲基-定基、3-甲氧基-2-羥甲基-定基、2-甲氧基-3-羥甲基-啶基、3-乙氧基-2-羥甲基-比定基、3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(甲基)-定基、3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(羥甲基)-比定基、3-甲氧基乙氧基-2-羥甲基-比定基、2-甲基-3-乙胺基-比定基、3-甲基-2-甲胺基-比定基、2-甲基-3-乙胺基-比定基、2-乙基-3-異丙基胺基-比定基、2-甲基-3-(N-甲基-N-乙胺基)-啶基、2-甲基-3-(N，N-二甲胺基)-比啶基、3-一氮四圜-1-基-比定基、2-四氫咯基-1-基-定基、2-(四氫-哌喃-4-基胺基)定基、6-(3-羥基-四氫咯-1-基)-比定基、6-((R)-3-羥基-四氫比咯-1-基)-定基、6-((S)3-羥基-四氫比咯-1-基)-比定基、2-(2-羥乙基胺基)-定基、2-(甲基)-3-(羥基)- 定基、2-(乙基)-3-(羥基)- 定基、2-(羥甲基)-3-(乙胺基)-定基、2-(羥甲基)-3-(甲胺基)-比定基、3-(羥甲基)-2-(甲胺基)-定基、3-(羥甲基)-2-(胺基)-定基、2-(甲氧基甲基)-3-(乙胺基)-比定基、2-(甲氧基甲基)-3-(甲胺基)-比定基、3-(乙氧基甲基)-2-(甲胺基)-比定基、3-(乙氧基甲基)-2-(胺基)-比定基、3-(甲氧基甲基)-2-(胺基)-定基、2-胺基-3-三氟甲基-比定基、2-甲胺基-3-三氟甲基-比定基、2- 乙胺基-3-三氟甲基-定基、3-三氟甲基-2-三氘甲胺基-比定基、2-三氟甲基比定基、3-(2-氰基丙-2-基)-比定基、3-(1-氰基環丁基)-定基、2-氟基比定基、3-氟基-2-甲氧基.定基、2-(胺甲醯基)定基、2-(甲基胺甲醯基)定基、2-(1-六氫比基)定基、2-(4-甲基六氫比井-1-基)-定基、3-(甲基磺醯胺基)-定基、3-(二甲基磺醯胺基)-吡定基、3-(甲基磺醯胺基)-2-甲基吡定基、3-(甲基磺醯胺基)-2-氯-定基、3-(甲基磺醯胺基甲基)-定基、3-(二甲基磺醯胺基)-(2-甲基)-比定基、2- (3H-四-5-基)比定基、3-甲基羰基胺基甲基比定基、2-(氯基)- 3- (甲基羰基胺基)吡定基、2-(甲氧基)-3-(甲基羰基胺基)定基、2-(乙氧基)-3-(甲基羰基胺基)定基、2-(甲氧基)- 3- (甲基羰基-N-甲胺基)吡定基、2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲胺基)啶基、 2-(甲氧基)-3-(硝基)-比定基、2-(甲氧基)-3-(氰基)- 比定基、2-(甲氧基)-3-(胺基)-定基、2-(甲氧基)-3-(乙胺基)比定基、 3-(甲氧基甲基)-2-(甲胺基)定基、3-(甲氧基甲基)-2- (乙胺基)定基、2-(甲氧基)-3-(甲胺基羰基)比定基、3- 甲胺基羰基甲基比定基、2-(胺基)-3-(甲胺基羰基)定基、2-(胺基)-3-(乙胺基基)比定基、2-(胺基)-3-(異丙基胺基羰基)定基、2-(胺基)-3-(2-甲氧基乙胺基羰基)比啶基、2-(甲胺基)-3-(乙胺基羰基)比定基、2-(甲氧基)-3-(胺基羰基)比定基、2-(甲氧基)-3-(羥羰基)定基、3-嗎福啉-4-基比啶基、(1H-比-1基)-比定基、(2-甲基-1H-咪-1-基)-定基、密定基、2-二甲胺基密定基、2-甲氧基密定基、2-乙氧基密定基、2，4-二甲氧基嘧定基、2-(甲胺基)-4-(甲氧基)密定基、2-(乙胺基)-4-(甲氧基)嘧定基、2-(四氫吡咯基)密定基、2-胺基密定基、2-甲胺基密定基、2- 二甲胺基密定基、1H-咯并[2，3-b]吡定基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]比定基、比井基、比基、1-(2-羥基-乙基)-1H-基、1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-基、喹啉基、2-酮基- 2，3- 二氫-1H-哚基、1-甲基-2，3-二氫-1H-弓基、1，3- 二甲基- 1H-咪并[4，5-b]定-2(3H)-酮、1-乙基-3-甲基-1H-咪并[4，5-b]比定-2(3H)-酮、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪并[4，5-b]比定-2(3H)-酮、(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]比定基、(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]比定基、(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]比定基、(2-二甲胺基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]定基、(3-甲基)-3H-[1，2，3]三并[4，5-b]定基、1H-比咯并[3，2-b]比定基、1-甲基-1H-比咯并[3，2-b]比定基、1，3，3-三甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咯并[2，3-b]比定基、4-甲基-3，4-二氫-2H-比定并[3，2-b][1，4]井基、1-甲基-2-酮基-1，4-二氫-2H-比定并[2，3-d][1，3]井基、1-乙基-2-酮基-1，4-二氫-2H-定并[3，2-d][1，3]咢井基。
於另一項具體實施例中，R3 係選自：定-3-基、2-甲基比定-5-基、3-甲基比定-5-基、2-甲氧基定-5-基、3-甲氧基啶-5-基、3-乙氧基比定-5-基、2-乙氧基比定-5-基、2-乙氧基定-4-基、6-(正-丙氧基)定-3-基或3-(異丙氧基)比定-5-基或2-(異丙氧基)吡定-4-基、3-環丁氧基-定-5-基、3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-定-5-基、3-(2-氟基乙-1-基氧基)-比定-5-基、3-(二氟甲氧基)-比定-5-基、2-環丙基甲氧基-定-5-基、2-甲氧基甲基定-5-基、3-甲氧基甲基定-5- 基、3-(2-甲氧基-丙-2-基)啶-5-基、3-(2-乙氧基丙-2-基)比定-5-基、3-(2-甲氧基乙氧基)定-5-基、2-(2-甲氧基乙氧基)比定-5-基、(2-甲基)-(3-(2-甲氧基乙氧基))定-5-基、2-苄氧基乙氧基定-5-基、3-苄氧基丙氧基比定-5-基、2-羥甲基比定-5-基、3-(1-羥乙基)定-5-基、3-(3-羥基戊-3-基)比定-5-基、3-(2-羥丙-2-基)比定-5-基、3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)比定-5-基、3-(1-羥基環戊基)-比定-5-基、3-(1，3-二氟-2-羥丙-2-基)比定-5-基、3-胺基甲基定-5-基、3-甲烷磺醯基定-5-基、2- (2- 羥乙氧基)-定-5-基、2-(3-羥基丙氧基)-比定-5-基、2- 甲氧羰基- 定-5-基、2-胺基比定-5-基或3-胺基比定-5-基、2- 甲胺基定- 5- 基、3-甲胺基比定-5-基、3-乙胺基吡定-5- 基、3- 異丙基胺基定-5-基、2-二甲胺基定-5-基或3-二甲胺基比定- 5- 基、2- 二乙胺基比定-5-基、3-二乙胺基比定-5-基、2- 乙基甲胺基比定-5-基、3-乙基甲胺基定-5-基、2-異丙基甲胺基定- 5- 基、 3-異丙基甲胺基比定-5-基、3-甲胺基吡定-5-基、3-(N- 甲基-N-環丁基胺基)定-5-基、2-甲基-3- 胺基- 比定- 5- 基、2- 乙基-3-胺基-定-5-基、3-氟基-2-胺基-比定-5- 基、2- 氟基- 3- 胺基-比定-5-基、3-氯基-2-胺基-定-5-基、2-氯基- 3- 胺基-定- 5- 基、3-氟基-2-甲胺基-定-5-基、2-氟基- 3- 甲胺基- 比定- 5- 基、2-氟基-3-乙胺基-比定-5-基、3-氯基-2-甲胺基- 比定- 5- 基、3- 氯基-2-乙胺基-定-5-基、2-氯基-3-乙胺基-比定- 5- 基、2- 氟基-3-二甲胺基-定-5-基、3-氯基-2-羥甲基-比啶-5-基、3- 乙氧基-2-甲基-定-5-基、3-丙氧基-2-甲基-比定-5-基、3- 丙氧基- 2- 乙基-比定-5-基、3-乙氧基-2-乙基-定-5-基、3-丙氧基- 2- 甲氧基-比定-5-基、3-丙氧基-2-乙氧基比啶-5-基、3-甲氧基-2- 甲氧基-比定-5-基、3-乙氧基-2-甲氧基-比定-5-基、3- 異丙氧基- 2- 甲氧基甲基-比定-5-基、3-甲氧基-2-甲氧基甲基- 比定- 5- 基、2-甲氧基-3-甲氧基甲基-比定-5-基、3-甲氧基-2- 乙氧基甲基- 比定-5-基、3-乙氧基-2-甲氧基甲基-比定-5-基、3- 乙氧基- 2- 三氘甲氧基甲基-比定-5-基、3-異丙氧基-2-羥甲基- 定- 5- 基、3-甲氧基-2-羥甲基-比定-5-基、2-甲氧基- 3- 羥甲基-定- 5- 基、3-乙氧基-2-羥甲基-比定-5-基、3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(甲基)-定-5-基、3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(羥甲基)-定-5-基、3-甲氧基乙氧基-2-羥甲基-定-5-基、2-甲基-3-乙胺基-比定-5-基、3-甲基-2-甲胺基-比定-5-基、2-甲基-3-乙胺基-定-5-基、2-乙基-3-異丙基胺基-比定-5-基、2-甲基-3-(N-甲基-N-乙胺基)-比定-5-基、2-甲基-3-(N,N-二甲胺基)-比定-5-基、3-一氮四圜-1-基- 定-5-基、2-四氫咯基-1-基- 定-5-基、2-(四氫-哌喃-4-基胺基)啶基-5-基、6-(3-羥基-四氫咯-1-基)-定-3-基、6-((R)-3-羥基-四氫咯-1-基)-定-3-基、6-((S)3-羥基-四氫比咯-1-基)-定-3-基、2-(2-羥乙基胺基)-定-5-基、2-(甲基)-3-(羥基)-定-5-基、2-(乙基)-3-(羥基)-定..5-基、2-(羥甲基)-3-(乙胺基)-定-5-基、2-(羥甲基)-3-(甲胺基)-定-5-基、3-(羥甲基)-2-(甲胺基)-定-5-基、3-(羥甲基)-2-(胺基)-比定-5-基、2-(甲氧基甲基)-3-(乙胺基)-比定-5-基、2-(甲氧基甲基)-3-(甲胺基)-比定-5-基、3-(乙氧基甲基)-2-(甲胺基)-定-5-基、3-(乙氧基甲基)-2-(胺基)-比定-5-基、3-(甲氧基甲基)-2-(胺基)-定-5-基、2-胺基-3-三氟甲基-定-5-基、2-甲胺基-3-三氟甲基-比啶-5-基、2-乙胺基-3-三氟甲基-定-5-基、3-三氟甲基- 2- 三氘甲胺基-定-5-基、2-三氟甲基定-5-基、3-(2-氰基丙-2-基)-定-5-基、3-(1-氰基環丁基)-定-5-基、2-氟基定-3-基、2-氟基定-4-基、3-氟基-2-甲氧基-定-5-基、2-(胺甲醯基)比定-5-基、2-(甲基胺甲醯基)比定-5-基、2-(1-六氫井基)比定-5-基、2-(4-甲基六氫比井-1-基)-比定-5-基、3-(甲基磺醯胺基)-比定-5-基、3-(二甲基磺醯胺基)-定-5..基、3-(甲基磺醯胺基)-2-甲基比定-5-基、3-(甲基磺醯胺基)-2- 氯- 定- 5- 基、3-(甲基磺醯胺基甲基)-比定-5-基、3-(二甲基磺醯胺基)-(2-甲基)-定-5-基、2-(3H-四-5-基)定-5-基、3- 甲基羰基胺基甲基比定-5-基、2-(氯基)-3-(甲基羰基胺基)比定-5-基、2- (甲氧基)-3-(甲基羰基胺基)定-5-基、2-(乙氧基)-3-(甲基羰基胺基)比定-5-基、2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲胺基)比定-5-基、2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲胺基)比定-5-基、2-(甲氧基)-3- (硝基)- 定-5-基、 2-(甲氧基)-3-(氰基)-定-5-基、2-(甲氧基)-3-(胺基)-比定-5-基、 2-(甲氧基)-3-(乙胺基)啶-5-基、3-(甲氧基甲基)-2-(甲胺基)比定-5-基、3-(甲氧基甲基)-2-(乙胺基)定- 5- 基、2-(甲氧基)-3-(甲胺基羰基)比定-5-基、3-甲胺基羰基甲基定-5-基、2-(胺基)-3-(甲胺基羰基)定-5-基、2-(胺基)-3- (乙胺基羰基)比定-5-基、2-(胺基)-3-(異丙基胺基羰基)定-5- 基、2-(胺基)-3-(2-甲氧基乙胺基羰基)定-5-基、2-(甲胺基)-3-(乙胺基羰基)定-5-基、2-(甲氧基)-3-(胺基羰基)比定-5-基、2-(甲氧基)-3-(羥羰基)比定-5-基、3-嗎福林-4-基定-5-基、(1H-比-1基)-比定-5-基、(2-甲基-1H-咪-1-基)-比啶-5-基、密定- 5- 基、2-二甲胺基嘧定-5-基、2-甲氧基密啶-5-基、2- 乙氧基嘧定-5-基、2，4-二甲氧基密定-5-基、2-(甲胺基)-4-(甲氧基)嘧定- 5- 基、2-(乙胺基)-4-(甲氧基)密定-5-基、2-(四氫比咯基)密定- 5- 基、2-胺基密定-5-基、2-甲胺基嘧定-5-基、2- 二甲胺基密定-5-基、1H-咯并[2，3-b]定-5-基、1-甲基-1H-比咯并[2，3-b]定-5-基、比基、比-4基、1-(2-羥基-乙基)-1H--4- 基、1-[2-(四氫-喃-2-基氧基)-乙基]-1H-比-4-基、喹林- 3- 基、2- 酮基-2，3-二氫-1H-哚-5-基、1-甲基-2，3-二氫-1H-哚-5-基、1，3-二甲基-1H-咪并[4，5-b]比定-2(3H)-酮-6-基、1-乙基-3-甲基-1H-咪并[4，5-b]比定-2(3H)-酮-6-基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪并[4，5-b]定-2(3H)-酮-6-基、(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]比定-6-基、(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]比定-6-基、(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]定-6-基、(2-二甲胺基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]比定-6-基、(3-甲基)-3H-[1，2，3]三并[4，5-b]比定-6-基、1H-比咯并[3，2-b]比定-6-基、1-甲基-1H-比咯并[3，2-b]定-6-基、1，3，3-三甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-比咯并[2，3-b]比定-5-基、4-甲基-3，4-二氫-2H-比定并[3，2-b][1，4]井-7-基、1-甲基-2-酮基-1，4-二氫-2H-定并[2，3-d][1，3]-6-基、1-乙基-2-酮基-1，4-二氫-2H-比定并[3，2-d][1，3]井-7-基。
關於本文中所提及較佳式(I)化合物之組群，可合理地使用得自前文所指出一般定義之取代基定義，例如以更特定定義或尤其是以特徵為較佳之定義，置換較一般定義。
本發明之一組較佳式(I)化合物係為其中X為O者。
本發明之另一組較佳式(I)化合物係為其中Y為CH者。
本發明之另一組較佳式(I)化合物係為其中X為O或S，且Y為CH者。
本發明之另一組較佳式(I)化合物係為其中X為O，且Y為CH者。
本發明之一組替代式(I)化合物係為其中Y為N者。
本發明之一組替代式(I)化合物係為其中X為O或S，且Y為N者。
本發明之一組較佳式(I)化合物係為其中X為O，且Y為N者。
本發明之具體實施例包括式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中：X為O或S；Y為CH或N；R1 為未經取代之基，或被一、二或三個取代基取代之基，取代基之至少一個係在α-位置上，該取代基係獨立選自低碳烷基；鹵基；鹵基低碳烷基、羥基低碳烷基、烷氧基低碳烷基、胺甲醯基低碳烷基、羥羰基低碳烷基、二烷胺基羰基低碳烷基、環胺基羰基低碳烷基、嗎福啉羰基烷基、六氫吡井羰基低碳烷基或烷基-取代之六氫吡井羰基低碳烷基；或R1 為未經取代之異基或被一或兩個低碳烷基取代基取代之異基；R2 為氫、低碳烷基或低碳烯基；R3為未經取代之苯基，或被一或兩個基團取代之苯基，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基；鹵基低碳烷基；羥基；胺基；單或二取代之胺基；環狀胺基；胺基-低碳烷基；低碳烷氧基；羥基-低碳烷基；羥基低碳烷氧基；低碳烷基；氰基；氰基-低碳烷基；甲脒基；N-羥基甲脒基；甲脒基-低碳烷基；或N- 羥基甲脒基-低碳烷基；磺醯基；烷基-取代之磺醯基；磺醯胺；四氫咯磺醯基；低碳烷基磺醯基胺基；低碳烷基磺醯基烷二基胺基；低碳烷基磺醯基-N-低碳烷胺基；[1，3]二氧伍圜烯并；鹵基取代之[1，3]二氧伍圜烯并；烷氧羰基；胺甲醯基；經取代之胺甲醯基；雜環；雜環基低碳烷基；雜芳基或雜芳基低碳烷基；或R3 為弓哚基、1-甲基-2，3-二氫-1H-弓哚基、2-酮基-2，3-二氫-1H-哚基、比定基、密定基、1H-咯并[2，3-b]定基、1-甲基-1H-咯并[2，3-b]定基、比基、井基、奎林基、1，3-二甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]定基、1-乙基-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]定基、1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]比定基、2-二甲胺基-3-甲基-3H-咪并[4，5-b]定基、2-甲氧基-3-甲基-3H-咪并[4，5-b]定基、3-甲基-3H-[1，2，3]三并[4，5-b]比定基、2，3-二甲基-3H-咪并[4，5-b]比定基、3-甲基-3H-咪并[4，5-b]定基、1H-吡咯并[3，2-b]比定基、1-甲基-1H-比咯并[3，2-b]比定基、1-甲基-2-酮基-1，4-二氫-2H-定并[2，3-d][1，3]井基、4-甲基-3，4-二氫-2H-比定并[3，2-b][1，4]井基、1，3，3-三甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咯并[2，3-b]定基及1-乙基-2-酮基-1，4-二氫-2H-吡定并[3，2-d][1，3]基，各此等雜環基團係為未經取代，或被一至二個基團取代，取代基選自下列組成之組群：鹵基；鹵基低碳烷基；羥基；胺基；單或二取代之胺基；環狀胺基；經取代之環狀胺基；胺基-低碳烷基；烷胺基-低碳烷基；二烷胺基-低碳烷基；環烷胺基烷基；二環烷基胺基烷基；烷基環烷胺基烷基；低碳烷氧基；環烷氧基；低碳烷氧基烷基；羥基-低碳烷基；羥基低碳環烷基；羥基低碳烷氧基；烷氧基低碳烷氧基；低碳烷基；氰基；氰基- 低碳烷基；氰基低碳環烷基；甲脒基；N-羥基甲脒基；甲脒基-低碳烷基；N-羥基甲脒基-低碳烷基；硝基；羧酸；經取代之磺醯基；磺醯胺；烷基磺醯基胺基；烷基磺醯基烷胺基；醯基胺基；醯基烷胺基；烷羰基胺基烷基；烷胺基羰基烷基；烷羰基-N-烷胺基；[1，3]二氧伍圜烯并；經取代之[1，3]二氧伍圜烯并；烷氧羰基；胺甲醯基；經取代之胺甲醯基；1H-四基；吡；咪；三；一氮四圜基；四氫吡咯基；六氫吡基；甲基六氫吡井基；乙基六氫吡井基；三酮基；甲基咪基或嗎福啉基。
本發明之進一步具體實施例包括式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中：X為O或S；Y為CH或N；R1 為未經取代之吡基，或被一、二或三個取代基取代之基，取代基之至少一個係在α-位置上，該取代基係獨立選自低碳烷基；鹵基；鹵基低碳烷基、羥基低碳烷基、烷氧基低碳烷基、胺甲醯基低碳烷基、羥羰基低碳烷基、二烷胺基羰基低碳烷基、環胺基羰基低碳烷基、嗎福林羰基烷基、六氫井羰基低碳烷基或烷基-取代之六氫吡井羰基低碳烷基；或R1 為未經取代之異基，或被一或兩個未經取代之低碳烷基取代基取代之異基；R2 為氫、低碳烷基或低碳烯基；R3 係選自苯基；羥苯基；甲氧苯基；3，4-二甲氧基苯基；乙氧苯基；3，4-二乙氧基苯基；異丙氧基苯基；甲氧基乙氧基苯基；3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；氟-(異丙氧基)-苯基；3-甲氧基-4-羥苯基；氟-羥基-苯基；羥基-氟烷基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧伍圜烯并；苯磺醯胺；N，N-二甲苯磺醯胺；3-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基；N-(苯-3-基)-甲烷磺醯胺；N-甲基-N-苯-3-基-甲烷磺醯胺；3-甲烷磺醯基苯基；3-或4-苯甲醯胺；3-或4-N-甲基-苯甲醯胺；3-或4-N，N-二甲基-苯甲醯胺；比-苯基；咪-苯基；定基；烷基定基；烷氧基吡定基；環烷氧基定基；(鹵烷氧基)定基；環烷基烷氧基定基；烷氧烷基吡定基；烷氧基烷氧基吡定基；(烷基)(烷氧基烷氧基)吡定基；苄氧基烷氧基定基；羥烷基定基；羥基環烷基吡定基；羥基氟烷基吡定基；胺基烷基定基；烷基-磺醯基定基；羥烷氧基定基；烷氧羰基定基；胺基定基；烷胺基吡定基；二烷胺基定基；環烷胺基吡定基；(N-烷基-N-環烷胺基)吡啶基；(烷基)(胺基)定基；(鹵基)(胺基)定基；(鹵基)(烷胺基)定基；(鹵基)(二烷胺基)定基；(鹵基)(羥烷基)吡定基；(烷氧基)(烷基)定基；(烷氧基)(烷氧基)吡定基；(烷氧基)(烷氧烷基)吡定基；(烷氧基)(氘烷氧基-烷基)吡定基；(烷氧基)(羥烷基)吡定基；(鹵烷氧基)(烷基)定基；(鹵烷氧基)(羥烷基)定基；(烷氧基烷氧基)(羥烷基)定基；(烷基)(烷胺基)吡定基；(烷基)(二-烷胺基)吡定基；環胺基定基；環狀醚-取代之胺基-吡定基；羥基- 環胺基吡定基；低碳烷氧基-環胺基吡定基；羥烷基胺基定基；(烷基)(羥基)比定基；(羥烷基)(烷胺基)吡定基；(羥烷基)(胺基)吡定基；(烷氧烷基)(烷胺基)吡定基；(烷氧烷基)(胺基)吡定基；胺基-鹵基低碳烷基- 吡定基；烷胺基-鹵烷基-定基；鹵烷基-氘低碳烷基胺基- 吡定基；鹵烷基定基；氰基烷基吡定基；氰環烷基定基；鹵基吡定基；鹵基烷氧基-吡定基；胺甲醯基吡定基；烷基-取代之胺甲醯基吡定基；六氫吡井基定基；N-烷基六氫吡井基啶基；烷基碸基醯胺基定基；二烷基碸基醯胺基吡定基；(烷基磺醯胺基)(烷基)吡定基；(烷基磺醯胺基)(鹵基)吡定基；(烷基磺醯胺基烷基)吡定基；二烷基磺醯胺基(烷基)定基；3H-四-5-基吡定基；烷羰基胺基烷基吡定基；(鹵基)(烷羰基胺基)定基；(烷氧基)(烷羰基胺基)吡定基；(烷氧基)(烷羰基-N-烷胺基)吡定基；(烷氧基)(硝基)定基；(烷氧基)(氰基)吡定基；(烷氧基)(胺基)吡定基；(烷氧基)(烷胺基)吡定基；(烷氧烷基)(烷胺基)吡定基；(烷氧基)(烷胺基羰基)定基；(烷氧烷基)(烷胺基)吡定基；(胺基)(烷胺基羰基)比定基；(胺基)(烷氧烷基胺基羰基)吡啶基；(烷胺基)(烷胺基羰基)定基；(烷氧基)(胺基羰基)定基；(烷氧基)(羥羰基)比定基；嗎福林基吡定基；(1H-吡基)-吡定基；低碳烷基取代之(1H-咪-1-基)-定基；嘧定基；二-低碳烷胺基密定基；烷氧基密定基；二-烷氧基密定基；(烷安基)(烷氧基)密定基；環胺基密定基；胺基密定基；烷胺基密定基；二烷胺基密定基；1H-比咯并[2，3-b]定基；1-甲基-1H-咯并[2，3-b]吡定基；吡基；吡唑基；羥烷基吡基；1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-比基；喹啉基；2-酮基-2，3-二氫-1H-哚-5-基；1-甲基-2，3-二氫-1H-哚-5-基；1H-咪并[4，5-b]比定-2(3H)-酮-.6-基；3H-咪并[4，5-b]定-6-基；(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]定-6-基；(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]定-6-基；(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]定-6-基；(2-二甲胺基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]比定-6-基；3H-[1，2，3]三并[4，5-b]定-6-基；(3-甲基)-3H-[1，2，3]三并[4，5-b]定-6-基；1H-比咯并[3，2-b]比定-6-基；1-甲基-1H-比咯并[3，2-b]比定-6-基；2-酮基-1，4-二氫-2H-定并[2，3-d][1，3]井-6-基；1-甲基-2-酮基-1，4-二氫-2H-比定并[2，3-d][1，3]井-6-基；3，4-二氫-2H-定并[3，2-b][1，4]井-7-基；4-甲基-3，4-二氫-2H-比定并[3，2-b][1，4]井-7-基；1，3，3-三甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-比咯并[2，3-b]定-5-基；2-酮基-1，4-二氫-2H-比定并[3，2-d][1，3]井-7-基；1-乙基-2-酮基-1，4-二氫-2H-比定并[3，2-d][1，3]井-7-基。
本發明之具體實施例包括式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中：X為O或S；Y為CH或N；R1 為未經取代之吡基，或被一、二或三個取代基取代之基，取代基之至少一個係在α-位置上，該取代基係獨立選自低碳烷基；鹵基；鹵基低碳烷基、羥基低碳烷基、烷氧基低碳烷基、胺甲醯基低碳烷基、羥羰基低碳烷基、二烷胺基羰基低碳烷基、環胺基羰基低碳烷基、嗎福啉羰基烷基或六氫羰基低碳烷基；R2 為氫或低碳烷基；R3為未經取代之苯基，或被一或兩個基團取代之苯基，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基；鹵基低碳烷基；羥基；胺基；單或二取代之胺基；環狀胺基；胺基-低碳烷基；低碳烷氧基；羥基-低碳烷基；羥基低碳烷氧基；低碳烷基；氰基；氰基-低碳烷基；甲脒基；N-羥基甲脒基；甲脒基-低碳烷基；或N- 羥基甲脒基-低碳烷基；磺醯基；烷基-取代之磺醯基；磺醯胺；四氫吡咯磺醯基；[1，3]二氧伍圜烯并；鹵基取代之[1，3]二氧伍圜烯并；烷氧羰基；胺甲醯基；經取代之胺甲醯基；雜環；雜環基低碳烷基；雜芳基或雜芳基低碳烷基；或R3 為哚基、2，3-二氫-1H-哚-5-基、1-甲基- 2，3- 二氫- 1H-吲哚-5-基、2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、吡啶基、嘧啶基、1H-比咯并[2,3-b]比啶-5-基、1-甲基-1H-比咯并[2,3-b]比啶-5-基、基、-4-基、基、奎啉基、奎啉-3-基、1H-咪并[4,5-b]啶-2(3H)-酮-6-基、3H-咪并[4,5-b]啶-6-基、3H-[1,2,3]三并[4,5-b]比啶-6-基,各獨立為未經取代,或被一或兩個基團取代,取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基；鹵基低碳烷基；羥基；胺基；單或二取代之胺基；環狀胺基；胺基-低碳烷基；低碳烷氧基；低碳烷氧基低碳烷基；羥基-低碳烷基；羥基低碳烷氧基；低碳烷基；氰基；氰基-低碳烷基；甲脒基；N-羥基甲脒基；甲脒基-低碳烷基；或N-羥基甲脒基-低碳烷基；磺醯基；烷基-取代之磺醯基；磺醯胺；四氫吡咯-1-磺醯基；[13]二氧伍圜烯并；鹵基取代之[1,3]二氧伍圜烯并；烷氧羰基；胺甲醯基；胺基羰基烷基；N-單取代之胺基羰基烷基；N- 二取代之胺基羰基烷基；3H-四基、、雜環基低碳烷基、雜芳基或雜芳基低碳烷基。
本發明之進一步具體實施例包括式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物,其中：X為O或S；Y為CH或N；R1 為未經取代之吡基,或被一、二或三個取代基取代之吡基,取代基之至少一個係在α-位置上,該取代基係獨立選自低碳烷基；鹵基；鹵基低碳烷基、羥基低碳烷基、烷氧基低碳烷基、胺甲醯基低碳烷基、羥羰基低碳烷基、二烷胺基羰基低碳烷基、環胺基羰基低碳烷基、嗎福林羰基烷基或六氫比羰基低碳烷基；R2 為氫或低碳烷基；R3 係選自苯基；羥苯基；甲氧苯基；3，4-二甲氧基苯基；乙氧苯基；3，4-二乙氧基苯基；甲氧基乙氧基苯基；3- 甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；3-甲氧基-4- 羥苯基；氟-羥基-苯基；羥基-氟烷基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧伍圜烯并；苯磺醯胺；3-(四氫咯-1-磺醯基)- 苯基；N-(苯-3-基)-甲烷磺醯胺；N-甲基-N-苯- 3- 基- 甲烷磺醯胺；3-甲烷磺醯基苯基；3-或4-苯甲醯胺；3- 或4-N-甲基-苯甲醯胺；3-或4-N,N-二甲基-苯甲醯胺；比- 苯基；咪-苯基；吡定基；烷基定基；烷氧基定基；環烷基烷氧基定基；烷氧烷基吡定基；烷氧基烷氧基吡定基、苄氧基烷氧基吡定基、羥烷基定基；烷基-磺醯基吡定基；羥烷氧基吡定基；烷氧羰基定基；胺基吡定基；烷胺基定基；二烷胺基吡定基；(烷基)(胺基)吡定基；(烷氧基)(烷基)吡定基；(烷氧基)(烷氧基)吡定基；(烷基)(烷胺基)比定基；(烷基)(二-烷胺基)吡定基；環胺基吡定基；羥烷基胺基吡定基；胺基-鹵基低碳烷基-吡定基；鹵烷基定基；鹵基吡定基；鹵基烷氧基-吡定基；胺甲醯基吡定基；烷基- 取代之胺甲醯基吡定基；六氫吡井基吡定基；N- 烷基六氫吡井基定基；烷基碸基醯胺基定基；二烷基碸基醯胺基定基；(烷基磺醯胺基)(烷基)定基；二烷基磺醯胺基(烷基)定基；3H-四-5-基吡定基；(烷氧基)(烷羰基胺基)吡定基；(烷氧基)(烷羰基-N-烷胺基)吡定基；(烷氧基)(硝基)定基；(烷氧基)(氰基)吡定基；(烷氧基)(胺基)吡定基；(烷氧基)(烷胺基)吡定基；(烷氧基)(烷胺基羰基)定基；(烷氧基)(羥基)吡定基；密定基；二-低碳烷胺基密定基；烷氧基密定基；1H-比咯并[2，3-b]定基；1-甲基-1H-比咯并[2，3-b]定基；比基；基；羥烷基基；1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-基；奎林基；2-酮基-2，3-二氫-1H-弓-5-基；1-甲基-2，3-二氫-1H-弓哚-5-基；1H-咪并[4，5-b]定-2(3H)-酮-6-基；3H-咪并[4，5-b]定-6-基；(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]定-6-基；(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]比定-6-基；(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪并[4，5-b]定-6-基；(2-二甲胺基)-(3-甲基)-3]咪并[4，5-b]比定-6-基；3H-[1，2，3]三并[4，5-b]定-6-基；(3-甲基)-3H-[1，2，3]三并[4，5-b]比定-6-基。
最佳者為式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，如下文在"實例"中舉例。
本發明係進一步針對一種治療蛋白質激酶依賴性疾病之方法，其包括投予式(I)化合物，其中欲被治療之疾病為增生疾病，較佳為良性或尤其是惡性腫瘤，更佳為腦部、腎臟、肝臟、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、 直腸、前列腺、胰臟、肺臟、陰道或甲狀腺之癌瘤，肉瘤、神經膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌，尤其是結腸癌瘤或結腸直腸腺瘤，或頸部與頭部之腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、贅瘤形成、上皮特性之贅瘤形成、淋巴瘤、乳房癌或白血病，且包括增生疾病，譬如腫瘤疾病，白血病，及骨髓增生病症，譬如真性紅血球增多症、自發性血小板增多症及具有髓樣化生之骨髓纖維變性，基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化角化病，以及因發炎所造成(譬如牛皮癬)或由於成纖維細胞之調節功能障礙所造成(譬如皮膚纖維變性、硬皮病或瘢瘤)之其他良性過高增生性皮膚病症。
其他疾病包括Cowden徵候簇、Lhe rmitte -Du dos 疾病及Bannayan-Zonana徵候簇，或其中PI3K/PKB途徑係經迷行地活化之疾病。
最佳者為式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之根據本發明之用途，如下文在'' 實例' '中舉例。
會抑制所提及之蛋白質或脂質激酶活性，尤其是mTORSer/Thr激酶活性及/或種類I PI3激酶活性之式(I)化合物，可因此用於治療蛋白質或脂質激酶依賴性疾病，尤其是依賴種類I及/或種類IVPI3激酶之疾病，例如PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ及/或mTOR，或一或多種其個別激酶成員，包括其他PI3-激酶，譬如DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1及 Vps34，或兩種或多種所提及激酶之任何組合。
蛋白質或脂質激酶依賴性疾病係尤其是增生疾病，良性或尤其是惡性腫瘤，腦部、腎臟、肝臟、腎上腺、膀胱、乳房、胃(尤其是胃腫瘤)、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰臟、肺臟、陰道、甲狀腺之癌瘤，肉瘤、神經膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌，尤其是結腸癌瘤或結腸直腸腺瘤，或頸部與頭部之腫瘤，其他疾病，譬如Cowden徵候簇、Lhe rmitte -D uc1os疾病及Bannayan- Zonana徵候簇，或其中PI3K/PKB途徑係經迷行地活化之疾病，表皮過度增生，尤其是牛皮癬，前列腺增生，尤其是上皮特性之贅瘤形成，較佳為乳房癌或鱗狀細胞癌，或白血病。此等化合物在期望上係能夠導致腫瘤之退化，且預防形成腫瘤轉移及(亦為微)轉移之生長。此外，其可用於表皮過度增生，例如牛皮癬；前列腺增生；治療尤其是上皮特性之贅瘤形成，例如乳房癌；白血病；及基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化角化病。就涉及數種或尤其是個別脂質激酶及/或(其他)絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶而論，亦可在免疫系統疾病之治療上使用式(I)化合物。
式(I)化合物可根據下述方法製成：式(I)化合物係藉此項技藝中已知之化學反應被轉化成式(I)化合物，譬如保護基去除保護，例如以TIA，不含溶劑或於溶劑存在下，譬如多鹵化烷，例如二氯甲烷，在0℃至40℃間之溫度下之第三-丁氧羰基(boc)去除保護；官能基取代，例如羥基之烷基化作用，以形成烷氧基，其方式是以強鹼，譬如金屬氫化物，例如氫化鈉，在非質子性溶劑例如THF或二甲基甲醯胺中處理，接著添加烷基鹵化物，例如碘化甲烷，在-20℃與40℃間之溫度下；或官能基修改， 例如羰基之轉化成硫代羰基，經由以Lawesson氏試劑，在環狀醚溶劑中，例如二氧陸圜，於60℃與120℃間之溫度下或於回流下處理。
式(I)化合物，其中Y=CH，係經由使式(II)化合物與以下反應而製成
其中Ha1係指鹵素，較佳為溴；且X，R1 ，R2，R4，R5及R6均如上文定義；A： 與式III二羥基硼烷
R3-B(OH)2(III)
或譬如式IIIa二羥基硼烷酯
其中R3係如關於式(I)化合物所定義，於鹼與觸媒存在下，在適當溶劑中；以提供式(I)化合物或，B： 與雙(二硼烷)，譬如雙(品吶可基)-二硼烷，於鹼與觸媒存在下，在適當溶劑中，以提供式IIA中間物：
接著為根據式(IIa)之化合物與根據式(IIIb)之化合物之反應：R3 -Ha(II Ib)其中Ha1係指鹵素，較佳為溴，於鹼與觸媒存在下，在適當溶劑中；以提供式(I)化合物；其中上文起始化合物II、IIa、III、IIIa 及 IIIb亦可以官能基存在，若必要，則該官能基係呈經保護形式，及/或呈鹽形式，其條件是，可形成鹽之基團係存在，且呈鹽形式之反應係為可能；在式I化合物之經保護衍生物中之任何保護基係視情況被移除；且若需要，則使可獲得之式(I)化合物轉變成不同式(I)化合物或其N-氧化物，使可獲得式(I)化合物之鹽轉變成自由態化合物或不同鹽，或可獲得之自由態式(I)化合物轉變成鹽；及/或使式(I)化合物之異構物之可獲得混合物分離成個別異構物。
於下文中，較佳處理條件、X、R1 、R2、R3、R4 、R5及R6之更詳細描述均具有本文關於式(I)化合物所予之意義，若未另外指明。
R2自H轉化成不同於H之取代基，如上文關於R2所定義，可以下述方式達成，將式(I)或(II)化合物，於強鹼存在下，在適當溶劑中處理，及後續併用鹵化試劑Ha1-R2 ，其中Ha 1係指鹵素，較佳為碘或溴，例如碘化甲烷。
式(II)化合物係經由使式(IV)化合物
與光氣或氯甲酸三氯甲酯，在適當溶劑中，於鹼存在下反應而製成，其中R1 ，R4，R5及R6均如關於式(I)化合物所述。
式(IV)化合物係藉由式(V)化合物
其中取代基與符號係如關於式(I)化合物所定義，於適當觸媒存在下，例如骨架為基礎之觸媒，譬如阮尼- Ni，使用氫，在適當溶劑中，例如醇，及或環烷基醚，譬如甲醇及/或四氫呋喃；於較佳溫度下，例如在0℃與50℃之間，例如在室溫下之還原作用而製成。
式(V)化合物較佳係經由使式(VI)化合物
其中Q為鹵基，尤其是氯基；且其他部份基團與符號具有關於式(I)化合物所指示之意義，與式(VII)化合物反應而製成R1-NH2 (vII)，其中R1 係如關於式(I)化合物所定義，於鹼存在下，譬如三級胺，例如1，2，2，6，6-五甲基六氫定，在適當溶劑中；較佳為一種極性非質子性溶劑，譬如二甲基乙醯胺，在反應混合物之20℃與120℃溫度間之較佳溫度下，例如在20℃與70℃之間。
式(VI)化合物可經由使式(VIII)化合物
其中部份基團與符號具有關於式(I)化合物所指示之意義，與無機酸鹵化物，尤其是POC13 (較佳為未具有溶劑)，在高溫下，例如在100℃與150℃之間，或於回流下反應而製成。
式(VIII)化合物係為此項技藝中已知，可根據此項技藝中已知之方法合成及/或係為市購可得。例如，其可經由使式(IX)化合物
其中部份基團與符號具有關於式(I)化合物所指示之意義(x較佳為零)，與硝酸(水溶液)，在50℃與100℃間之較佳溫度下，例如在85℃下反應而合成。
式(VIII)化合物可替代地經由使式(X)化合物
其中部份基團與符號具有關於式(I)化合物所指示之意義，與碳酸之酐，尤其是醋酸酐，較佳於羧酸之鹼金屬鹽存在下，例如醋酸鉀，在50℃與150℃間之較佳溫度下，例如在約100-140℃下反應而合成。
式(X)化合物可例如以下述方式獲得，使式(XI)化合物
轉化成其相應之式(X)化合物，其方式是使硝基甲烷， 於鹼金屬氫氧化物存在下，尤其是氫氧化鈉，在大約0℃與60℃間之較佳溫度下，例如在0℃與室溫之間反應；然後， 在冷卻至大約0℃下，將產物傾倒至濃HC1中，並添加式(XI)化合物與其他濃HC1，隨後允許在0℃與室溫間之較佳溫度下之進一步反應，以造成其相應之式(X)化合物。
式(I)化合物，其中Y=N，係在兩步驟中製成，其方式是酯基之皂化作用，藉由以鹼，譬如鹼金屬氫氧化物， 例如氫氧化鋰，在溶劑中，譬如潤濕環烷基醚，例如二氧陸圜/水，在20℃與100℃間之溫度下，較佳在30℃與60℃之間處理，式(XII)化合物
其中R1 ，R3，R4，R5及R6均如上文定義，且R為未經取代或經取代之低碳烷基，例如乙基；自由態中間物係於反應混合物以酸，譬如礦酸，例如鹽酸之中和後獲得，且蒸乾係藉由Cursius重排而被轉化成式(I)化合物，經由醯基疊氮化物中間物之當場形成，其方式是以疊氮磷酸二苯酯，在非質子性溶劑中，譬如極性非質子性及/或極性質子性，例如甲苯/N-甲基四氫咯酮，於鹼存在下，譬如三級胺，例如三乙胺，在60℃與120℃間之溫度下，例如在80℃與110℃之間處理；異氰酸基中間物係在該反應條件中自然地被環化，以形成式(I)化合物。
式(XII)化合物較佳係經由使式(XIII)化合物
其中Q為鹵基，尤其是氯基；且其他部份基團具有關於式(I)化合物所指示之意義，且R為未經取代或經取代之低碳烷基，例如乙基，與式(VII)化合物反應而製成R1-NH2 (vII)，其中R1 係如關於式(I)化合物所定義，於鹼存在下，譬如三級胺， 例如1，2，2，6，6-五甲基六氫吡定，在適當溶劑中；較佳為一種極性非質子性溶劑，譬如二甲基乙醯胺，在反應混合物之20℃與120℃溫度間之較佳溫度下，例如在20℃與70。C之間。
式(XIII)化合物較佳係經由使式(XIV)化合物
其中部份基團具有關於式(I)化合物所指示之意義，且R為未經取代或經取代之低碳烷基，例如乙基，與無機酸鹵化物，尤其是POC13 (較佳為未具有溶劑)，在高溫下，例如在100℃與150℃之間，或於回流下反應而製成。
式(XIV)化合物較佳係經由使式(XV)化合物
其中部份基團具有關於式(I)化合物所指示之意義，與式(XVI)化合物反應而製成
R與R' 係獨立選自未經取代或經取代之烷基，例如均為乙基；在溶劑與壓力條件中，例如二甲苯，於密封管件中，允許反應在150℃與300℃間之溫度下，例如在220℃與250℃之間。
式(XV)化合物係為此項技藝中已知，且可藉由式(XVII)化合物
其中部份基團具有關於式(I)化合物所指示之意義，以式(XVI)化合物，於適當觸媒存在下，例如骨架為基礎之觸媒，譬如阮尼-Ni，使用氫，在適當溶劑中，例如醇，及或環烷基醚，譬如甲醇及/或四氫呋喃；於例如0℃與50℃間之較佳溫度下，例如在室溫下之還原作用而製成。
式(XVII)化合物係為此項技藝中已知，且可經由使式(XVIII)匕合物
與式III二羥基硼烷
R3-B(OH)2 (111)
或譬如式IIIa二羥基硼烷酯
其中R3係如關於式(I)化合物所定義，於鹼與觸媒存在下，在適當溶劑中反應而製成。
其他起始物質係為此項技藝中已知，可根據此項技藝中已知之方法製備，例如類似上文或在實例中所述之方法，及/或係為市購可得。
本發明亦關於新穎起始物質及/或中間物，及其製備方法。所使用之起始物質與所選擇之反應條件，較佳係為會造成被描述為較佳之化合物者。
其他起始物質係為此項技藝中已知，可根據此項技藝中已知之方法製備，例如類似上文或在實例中所述之方法，及/或係為市購可得。
本發明亦關於新穎起始物質及/或中間物，及其製備方法。 所使用之起始物質與所選擇之反應條件，較佳係為會造成被描述為較佳之化合物者。
具有至少一個可形成鹽基團之式(I)化合物之鹽，可以本質上已知之方式製備。例如，具有酸基團之式(I)化合物之鹽，可例如經由以金屬化合物，譬如適當有機羧酸類之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽；以有機鹼金屬或鹼土金屬化合物，譬如其相應之氫氧化物、碳酸鹽或氫碳酸鹽，譬如鈉或鉀之氫氧化物、碳酸鹽或氫碳酸鹽；以相應鈣化合物或以氨或適當有機胺處理此等化合物而形成，較佳係使用化學計量或只有少許過量之可形成鹽作用劑。式(I)化合物之酸加成鹽係以習用方式獲得，例如經由以酸或適當陰離子交換試劑處理化合物。含有可形成酸與鹼性鹽之基團(例如自由態羧基與自由態胺基)之式(I)化合物，其內鹽可例如藉由鹽譬如酸加成鹽，以例如弱鹼中和至等電點，或經由以離子交換劑處理而形成。
鹽可以習用方式被轉化成自由態化合物；金屬與銨鹽可例如經由以適當酸處理；而酸加成鹽，則例如經由以適當鹼性劑處理，而被轉化。
可根據本發明獲得之異構物混合物，可以本質上已知之方式被分離成個別異構物；可分離非對映異構物，例如藉由多相溶劑混合物間之分配，再結晶作用及/或層析分離，例如於矽膠上，或藉由例如中壓液相層析法，於逆相管柱上；而外消旋物可例如經由以光學上純可形成鹽之試劑形成鹽，並分離可如此獲得之非對映異構物混合物，例如利用分級結晶，或於光學活性管柱物質上藉層析而被分離。
中間物與最後產物可根據標準方法處理及/或純化，例如使用層析方法、分佈方法、再-結晶化作用等。
其他處理步驟
在其他處理步驟中，按需要而進行，不應參與反應之起始化合物之官能基可以未經保護形式存在，或可例如被一或多個保護基保護。然後，保護基係根據已知方法之一完全或部份被移除。
保護基，及其中其被弓進與移除之方式，係經描述，例如有機化學中之保護基，P1enum出版社，London，NY(1973)；Methoden der organischen ChemieHouben-Weyl，第4版，第15/1卷，Georg -T hieme -Ve r1ag，Stuttgart(1974)；及Theodora W.Greene，有機合成之保護基，John Wi1ey&Sons，NY(1981)。保護基之特徵係為其可容易地移除，意即毫無不想要副反應之存在，例如藉由溶劑分解、還原作用、光解作用，或者在生理學條件下。
但是，式(I)最終產物亦可含有取代基，其亦可作為保護基用於製備式(I)其他最終產物之起始物質上。因此，在本文之範圍內，只有可容易移除之基團，其不為式(I)特定所要最終產物之組成，係被稱為'' 保護基'' ，除非內文另有指示。
一般處理條件
下述係一般性地適用於前文與後文所提及之全部方法，而上文或下文明確提及之反應條件係為較佳：所有上文所提及之處理步驟可於本質上已知之反應條件下進行，較佳為明確提及者，於溶劑或稀釋劑不存在下，或習用上於其存在下，較佳為對所使用之試劑為惰性且會使彼等溶解之溶劑或稀釋劑，於觸媒、縮合或中和劑不存在或存在下，例如離子交換劑，譬如陽離子交換劑，例如呈H+ 形式；依反應及/或反應物之性質而定，於低、正常或高溫下，例如在約-100℃至約190℃之溫度範圍內；較佳為大約-80℃至大約150℃，例如於-80至-60℃下，室溫下、- 20至40℃下或回流溫度下；在大氣壓下，或在密閉容器中，在適當情況下於壓力下，及/或在惰性大氣中，例如於氬或氮大氣下。
在反應之所有階段下，所形成之異構物混合物可被分離成個別異構物，例如非對映異構物或對掌異構物；或成為任何所要之異構物混合物，例如外消旋物或非對映異構物混合物，例如類似'' 其他處理步驟'' 中所述之方法。
溶劑可選自適用於任何特定反應之溶劑，包括明確提及者，或例如水；酯類，譬如低碳烷基-低碳烷酸酯類，例如醋酸乙酯；醚類，譬如脂族醚類，例如乙醚；或環狀醚類，例如四氫呋喃或二氧陸圜；液體芳族烴類，譬如苯或甲苯；醇類，譬如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈類，譬如乙腈；鹵化烴類，譬如二氯甲烷或氯仿；酸醯胺類，譬如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺；鹼類，譬如雜環族氮鹼，例如定或N-甲基四氫吡咯-2-酮；羧酸酐類，譬如低碳烷酸酐類，例如醋酸酐；循環、線性或分枝狀烴類，譬如環己烷、己烷或異戊烷；或此等溶劑之混合物，例如水溶液，除非在此等方法之說明中另有指出。此種溶劑混合物亦可用於處理，例如藉層析或分配。
化合物，包括其鹽，亦可以水合物形式獲得，或其結晶可例如包含用於結晶化作用之溶劑。不同結晶形式可存在。
本發明亦關於以下形式之方法，其中可在此方法之任何階段下以中間物獲得之化合物係作為起始物質使用，並進行其餘處理步驟，或其中起始物質係於反應條件下形成，或係以衍生物形式使用，例如呈經保護形式或呈鹽形式，或可藉由根據本發明方法獲得之化合物係於處理條件下製成，並當場進一步處理。在本發明之方法中，較佳係使用會造成在本文開始時被描述為特別有價值之新穎式(I)化合物之起始物質。特佳者為類似實例中所提及之反應條件。
醫藥組合物
本發明亦關於包含式(I)化合物之醫藥組合物，其在治療(在本發明之較廣義方面亦為預防)處理上之用途，或治療脂質或蛋白質激酶依賴性疾病尤其是上述較佳疾病之方法， 該用途之化合物，及醫藥製劑尤其是供該用途者之製備。
本發明亦關於式(I)化合物之前體藥物，其會在活體內轉變成式(I)化合物本身。因此，對式(I)化合物之任何指稱，應明瞭係亦指式(I)化合物之相應前體藥物，按適當與權宜方式。本發明之藥理學上可接受化合物可用於例如製備醫藥組合物，其包含有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽作為活性成份，伴隨著顯著量之一或多種無機或有機、固體或液體、藥學上可接受之載劑，或與其混合。
本發明亦關於適用於投予溫血動物尤其是人類(或衍生自溫血動物尤其是人類之細胞或細胞系，例如淋巴細胞)之醫藥組合物，其係用於治療，或在本發明之較廣義方面，係用於預防(=預防以抵抗)對抑制蛋白質激酶活性有回應之疾病，其包含一數量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其係對該抑制有效，尤其是伴隨著至少一種藥學上可接受之載劑。
根據本發明之醫藥組合物為用於經腸，譬如鼻；直腸或口腔；非經腸，譬如肌內或靜脈內；或局部，譬如真皮投予溫血動物(尤其是人類)者，其包含有效劑量之具藥理學活性之成份，單獨或伴隨著顯著量之藥學上可接受之載劑。活性成份之劑量係依溫血動物物種、體重、年齡及個別症狀、個別藥物動力學數據、欲被治療之疾病及投藥模式而定。
本發明亦關於一種治療對於抑制脂質或蛋白質激酶有回應之疾病之方法，其包括投予(抵抗所提及之疾病)預防上或尤其是治療上有效量之根據本發明式(I)化合物，尤其是對由於所提及疾病之一而需要此種治療之溫血動物，例如人類。
式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽欲被投予溫血動物(例如大約70公斤體重人類)之劑量，較佳為大約3毫克至大約10克，更佳為大約10毫克至大約1.5克，最佳為約100毫克至約1000毫克/人/天，較佳係被分成例如相同大小之1- 3份單一劑量。通常，兒童係接受成人劑量之一半。
醫藥組合物包含大約1%至大約95%，較佳為大約20%至大約90%活性成份。根據本發明之醫藥組合物可例如呈單位劑型，譬如呈安瓿瓶、小玻瓶、栓劑、糖衣錠、片劑或膠囊之形式。
本發明之醫藥組合物係以本質上已知之方式製備，例如利用習用溶解、凍乾、混合、粒化或調製方法。
較佳係使用活性成份之溶液，以及懸浮液，且尤其是等滲水溶液或懸浮液，例如，在經凍乾組合物之情況中，可包含單獨活性成份，或伴隨著載劑，例如甘露醇，以在使用之前製成此種溶液或懸浮液。醫藥組合物可經滅菌，及/或可包含賦形劑，例如防腐劑、安定劑、潤濕及/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑；且係以本質上已知之方式製備，例如利用習用溶解或凍乾方法。該溶液或懸浮液可包含增加黏度物質，譬如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚醣、聚乙烯基四氫吡咯酮或明膠。
油中之懸浮液包含習用於注射目的之植物、合成或半合成油類作為油成份。因此，尤其是可指出液體脂肪酸酯類，其含有長鏈脂肪酸作為酸成份，其具有8-22個碳原子，尤其是12-22個碳原子，例如月桂酸、十三酸、肉荳蔻酸、十五酸、棕櫚酸、珠脂酸、硬脂酸、花生酸、正廿二烷酸，或相應不飽和酸，例如油酸、反油酸、順廿二烯酸、雲薹酸或亞麻仁油酸，若需要則添加抗氧化劑，例如維生素E、β-胡蘿蔔素或3，5-二-第三-丁基-4-羥基甲苯。此等脂肪酸酯類之醇成份具有最大6個碳原子，且為單-或聚羥基，例如單- 、二-或三-羥基；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇；或其異構物，但尤其是二醇與甘油。因此，欲提及下述脂肪酸酯類實例：油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、 "Labrafi1 M2375"(聚氧化乙烯三油酸甘油酯，G attefoss6，Paris)、"M ig1yo1812"(具有鏈長C8 -C12 之飽和脂肪酸之甘油三酯，H1sAG， Germany)，但尤其是植物油，譬如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，且更尤其是花生油。
注射組合物係於無菌條件下以習用方式製備；其亦適用於將組合物弓進安瓿瓶或小玻瓶中，並密封容器。
供口服投藥之醫藥組合物可經由將活性成份與固體載劑合併，若需要則使所形成之混合物粒化，且若需要或必須，則於適當賦形劑添加後，將混合物加工處理成片劑、糖衣錠、核芯或膠囊而獲得。亦可將彼等併入塑膠載體中，其允許活性成份以經度量之量擴散或被釋出。
適當載劑係為尤其是填料，譬如糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或花楸醇；纖維素製劑及/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；及黏合劑，譬如澱粉糊劑，使用例如玉米、小麥、稻米或馬鈴薯澱粉、明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基四氫咯酮；及/或若需要則為崩解劑，譬如上文所提及之澱粉；及/或羧甲基澱粉、交聯之聚乙烯基四氫吡咯酮、瓊脂、海藻酸或其鹽，譬如海藻酸鈉。賦形劑係為尤其是流動調節劑與潤滑劑，例如矽酸、滑石、硬脂酸或其鹽，譬如硬脂酸鎂或鈣；及/或聚乙二醇。糖衣錠核芯係具有適當視情況選用之腸溶性塗層，尤其是使用濃糖溶液，其可包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基四氫咯酮、聚乙二醇及/或二氧化鈦；或適當有機溶劑中之塗覆溶液，或用於製備腸溶性塗層，適當纖維素製劑之溶液，譬如乙基纖維素酞酸酯或羥丙甲基纖維素酞酸酯。膠囊為製自明膠之乾充填膠囊，及製自明膠與增塑劑譬如甘油或花楸醇之軟性密封膠囊。乾充填膠囊可包含活性成份，呈顆粒形式，例如具有填料，譬如乳糖；黏合劑，譬如澱粉；及/或助流劑，譬如滑石或硬脂酸鎂；及若需要，則具有安定劑。在軟膠囊中，較佳係使活性成份溶解或懸浮於適當油性賦形劑中，譬如脂肪油類、 石蠟油或液態聚乙二醇，亦可添加安定劑及/或抗細菌劑。可將染料或色素添加至片劑或糖衣錠塗層或膠囊殼中，例如用於確認目的，或表示活性成份之不同劑量。
供局部投藥之醫藥組合物可以下述方式獲得，將活性成份與液體載劑(例如水性液體載劑)合併，以使該活性成份溶解或分散，伴隨著進一步視情況調配成份，譬如溶劑/增溶劑、膠凝劑、油類、安定劑、緩衝劑及防腐劑，以提供例如溶液、洗劑、乳膏、凝膠或軟膏。供局部投藥之醫藥組合物可被提供例如用於真皮塗敷。供局部投藥之醫藥組合物可包含大約0，1%至大約2%活性成份，活性成份係尤其是式(I)化合物，特別是在本文個別實例中所述之化合物。
本發明化合物係在有機溶劑中顯示特別高溶解度。本發明化合物係因此特別可用於局部投藥，例如對哺乳動物，譬如人類，例如對該哺乳動物之皮膚。該化合物係因此可用於調配成適合局部投藥之組合物。表現出高溶解度之化合物因此係提供關於局部投藥之利益，勝過具有較低溶解度之化合物。
某些化合物之溶解度係在有機溶劑PEG400、丙二醇及乙醇中測得。其結果係提供於下表中，顯示特定化合物之高溶解度，証實此等化合物係特別適合調配成供局部投藥用之組合物。
組合
式(I)化合物亦可有利地與彼此併用，或併用其他治療劑，尤其是其他抗增生劑。此種抗增生劑包括但不限於芳香酶抑制劑；抗雌激素劑；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性劑；烷基化劑；組織蛋白脫乙醯酶抑制劑；弓致細胞分化過程之化合物；環氧化酶制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅瘤抗代謝物；鉑化合物；瞄靶/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物，及其他抗血管生成化合物；瞄靶、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；促性腺激素釋放因子催動劑；抗雄性激素劑；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物回應改變劑；抗增生抗體；乙醯肝素酶抑制劑；Ras致癌基因異構重組物之抑制劑；調聚酶抑制劑；蛋白質降解體抑制劑；用於治療血液學惡性病症之藥劑；瞄靶、降低或抑制F1t-3活性之化合物；Hsp90抑制劑；天莫洛醯胺(temozo1omide)(TEM ODAL)；及甲醯四氫葉酸。
於本文中使用之"芳香酶抑制劑"一詞，係關於抑制雌激素製造之化合物，意即受質雄烯二酮與睪酮之個別轉化成雌酮與雌二醇。此術語包括但不限於類固醇，尤其是阿塔美斯坦(atamestane)、約克美斯烷(exemestane)及弗美斯烷(fo rm estane)；且特別是非類固醇，尤其是胺基導眠能(a minog1utethimide)、洛果乙醯胺(rog1ethimide)、吡定并苯乙哌定酮、 三洛斯坦(tri1ostane)、睪丸內脂、酮基康(ketokonazo1e)、波羅(vorozo1e)、發德羅(fadrozo1e)、安那史(an astrozo1e)及列特羅(1etrozo1e)。約克美斯烷(exe m estane)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標AROMASIN。弗美斯烷(fo rm estane)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標LENTARON。發德羅(fadrozo1e)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標AFE M A。安那史(anastrozo1e)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ARIMIDEX。列特羅(1etrozo1e)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標FEM A RA 或 FEMAR。胺基導眠能(aminog1utethimide)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ORIMETEN。包含芳香酶抑制劑之化學治療劑之本發明組合，特別可用於治療激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。
於本文中使用之"抗雌激素劑'' 一詞，係關於在雌激素受體層次下拮抗雌激素作用之化合物。此術語包括但不限於他摩西吩(tam oxifen)、弗爾威斯傳(ful vestrant)、瑞洛西吩(ra1oxifene)及瑞洛西吩(ra1oxifene)鹽酸鹽。他摩西吩(tam oxifen)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標NOLVADEX。瑞洛西吩(ra1oxifene)鹽酸鹽可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標E VISTA 。弗爾威斯傳(fu1vestrant)可按美國專利4，659，516中所揭示者進行調配，或其可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標FASLODEX。包含抗雌激素劑之化學治療劑之本發明組合，特別可用於治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。
於本文中使用之"抗雄激素劑"一詞，係關於能夠抑制雄激素之生物學作用之任何物質，且包括但不限於二卡如醯胺(bica1utamide)(CASO DEX)，其可例如按美國專利4，636，505中所揭示者進行調配。
於本文中使用之"促性腺激素釋放因子催動劑'' 一詞，包括但不限於阿巴瑞利斯(abare1ix)、郭捨瑞林(gosere1in)及郭捨瑞林醋酸鹽。郭捨瑞林係揭示於美國專利4，100，274中，且可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ZOLADEX。阿巴瑞利斯(abare1ix)可例如按美國專利5，843，901中所揭示者調配。
於本文中使用之"拓樸異構酶I抑制劑'' 一詞，包括但不限於拓波提肯(topotecan)、吉馬提肯(gim atecan)、伊利諾提肯(irinotecan)、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及巨分子喜樹鹼共軛物PNU-166148(WO99/17804中之化合物A1)。伊利諾提肯(irinotecan)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標C AM PTOSAR。拓波提肯(topotecan)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標HYCAMTIN。
於本文中使用之"拓樸異構酶II抑制劑'' 一詞，包括但不限於蒽環素，譬如多克索紅菌素，包括微脂粒配方，例如CAELYX；道諾紅菌素；表紅菌素；依達紅菌素；內莫紅菌素(nemo m bicin)；蒽醌絲裂黃酮(mitoxantrone)與洛索山酮(1osoxantrone)；及鬼臼素衣托糖苷(etoposide)與天尼苷(teniposide)。衣托糖苷(etoposide)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ETOPOPHOS。天尼苷(teniposide)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標VM26-BRISTOL。多克索紅菌素可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN。表紅菌素可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標FA RM ORUBICIN。依達紅菌素可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ZAVEDOS。絲裂黃酮(mitoxantrone)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標NOVANTRON。
"微管活性劑"一詞係關於微管安定化、微管去安定化劑及微管素聚合抑制劑，包括但不限於紅豆杉烷類，例如培克里他索(p ac1itaxe1)與多謝他索(docetaxe1)；長春花植物鹼，例如長春花鹼，尤其是長春花鹼硫酸鹽；長春新鹼，尤其是長春新鹼硫酸鹽與威諾賓(vinore1bine)；迪斯可得內酯(discode rm o1ide)；胭脂素；及艾波希酮(epothi1one)及其衍生物，例如艾波希酮B 或 D或其衍生物。培克里他索(pac1itaxe1)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如紅豆杉醇(TAXOL)。多謝他索(docetaxe1)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標TAXOTERE。長春花鹼硫酸鹽可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標VINBLASTINR.P。長春新鹼硫酸鹽可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標FARMISTIN。迪斯可得內酯(discode rm o1ide)可例如按美國專利5，010，099中所揭示者獲得。亦包括者為艾波希酮衍生物，其係揭示於WO98/10121、美國專利6，194，181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461及WO00/31247中。尤佳者為艾波希酮A及/或B。
於本文中使用之'' 烷基化劑'' 一詞，包括但不限於環磷醯胺、依發斯醯胺(ifosfamide)、苯丙胺酸氮芥或亞硝基(B CNU或G1iade1)。環磷醯胺可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標CYCLOST IN。依發斯醯胺(ifosfamide)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標HOLOXAN。
"組織蛋白脫乙醯酶抑制劑"或"HDAC抑制劑"術語，係關於會抑制組織蛋白脫乙醯酶且具有抗增生活性之化合物。這包括揭示於WO02/22577中之化合物，尤其是N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-弓哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺及其藥學上可接受之鹽。其進一步尤其是包括癸二醯基醯基苯胺異羥肟酸(SAHA)。
"抗贅瘤抗代謝物"一詞，包括但不限於5-氟尿密定或5-F U；卡配西塔賓(capecitabine)；真西塔賓(gemcitabine)；DNA去甲基化劑，譬如5-氮胞苷與得西塔賓(decitabine)；胺甲喋與伊達催克沙特(edatrexate)；及葉酸拮抗劑，譬如佩美催西得(pe m etrexed)。卡配西塔賓(capecitabine)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標XELOD A。真西塔賓(gemcitabine)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標GEMZAR。亦包括者為單株抗體搓史圖諸馬伯(trastu zu mab)，其可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標HERCEPTIN。
於本文中使用之"鉑化合物"一詞，包括但不限於碳氯胺鉑、 順式-氯胺鉑、順氯胺鉑及草酸鉑。碳氯胺鉑可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標CARBOPLAT。草酸鉑可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ELOXATIN。
於本文中使用之"瞄靶/降低蛋白質或脂質激酶活性；或蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合物"一詞，包括但不限於蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑，或脂質激酶抑制劑，例如：a)瞄靶、 降低或抑制血小板衍生之生長因子受體(PDGFR)活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制PDGFR活性之化合物，尤其是抑制PDGF受體之化合物，例如N- 苯基-2- 嘧定-胺衍生物，例如愛馬汀尼伯(imatinib)、SU01、SU6668及GFB- 111；b)瞄靶、 降低或抑制成纖維細胞生長因子受體(FGFR)活性之化合物；c)瞄靶、 降低或抑制似胰島素生長因子受體I(IGF-IR)活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制IGF- IR活性之化合物，尤其是抑制IGF-IR受體之化合物，譬如WO02/092599中所揭示之化合物；d)瞄靶、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶族群活性之化合物；e)瞄靶、降低或抑制Ax1受體酪胺酸激酶族群活性之化合物；f)瞄靶、降低或抑制c-Met受體活性之化合物；g)瞄靶、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性之化合物；h)瞄靶、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶-(PDGFR族群之一部份)活性之化合物，譬如瞄靶、降低或制c-Kit受體酪胺酸激酶族群活性之化合物，尤其是抑制c-Kit受體之化合物，例如愛馬汀尼伯(imatinib)；i)瞄靶、降低或抑制c-Ab1族群成員及其基因稠合產物例如BCR-Ab1激酶活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制c-Ab1族群成員及其基因融合產物活性之化合物，例如N-苯基-2-密定-胺衍生物，例如愛馬汀尼伯(imatinib)、PD180970、AG957、NSC680410或PD173955，得自ParkeDavis；j)瞄靶、降低或抑制蛋白質激酶C(PKC)成員與絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf族群，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK及Ras/MAPK族群成員或PI(3)激酶族群或PI(3)激酶相關激酶族群及/或環素依賴性激酶族群(CDK)成員活性之化合物，且尤其是美國專利5，093，330中所揭示之星形孢素衍生物，例如米多星孢素；其他化合物之實例，包括例如UCN-01；沙吩果(safingo1)；BAY43-9006；布里歐制菌素1；培利弗辛(Perifosine)；依莫弗辛(I1m ofosine)；IO318220與RO320432；G O6976；Isis3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物，譬如W O00/09495中所揭示者；FTI；PD184352；或QAN697(P13K抑制劑)；k)瞄靶、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑活性之化合物係包括愛馬汀尼伯(imatinib)甲烷磺酸鹽(GLEEVEC)或色磷素。色磷素較佳為低分子量(Mr<1500)化合物或其藥學上可接受之鹽，尤其是選自苯亞甲基丙二腈種類或S-芳基苯丙二腈或雙受質喹啉種類化合物之化合物，更尤其是任何選自下列所組成組群之化合物，色磷素A23/RG-50810、AG99、色磷素AG213、色磷素AG1748、 色磷素AG490、色磷素B44、色磷素B44(+)對掌異構物、色磷素AG555、AG494、色磷素AG556、AG957及金鋼磷素(adaphostin)(4-{[(2，5-二羥苯基)甲基]胺基}- 苯甲酸金鋼烷酯、N SC680410、金鋼磷素(adaphostin)；及1)瞄靶、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子族群(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4為同種-或異種二聚體)活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制表皮生長因子受體族群活性之化合物，係尤其是會抑制EGF受體酪胺酸激酶族群成員例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及Er bB4，或結合至EGF或EGF相關配位體之化合物、蛋白質或抗體，且特別是在以下中所一般性且明確揭示之化合物、蛋白質或單株抗體，WO97/02266，例如實例39之化合物，或EP0564409；WO99/03854；EP0520722；EP0566226；EP0787722；EP0837063；美國專利5，747，498；WO98/10767；WO97/30034；WO97/49688；WO97/38983及尤其是WO96/30347，例如稱為CP358774之化合物；WO96/33980，例如化合物ZD1839；及WO95/03283，例如化合物ZM105180，例如搓史圖諸馬伯(trastu zu mab)(HERCEPT IN)、些圖西馬伯(cetuximab)、愛瑞沙(Iressa)、塔西發(Tarceva)、OSI-774、CI- 1033、E KB- 569、GW-2016、E1，1、E2，4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3；及7H-t咯并[2，3-d]密定衍生物，其係揭示於WO03/013541中。
其他抗血管生成化合物，包括對其活性具有另一種機制之化合物，例如與蛋白質或脂質激酶抑制不相關，例如酞胺哌定酮(THALOMID)與TNP -470。
瞄靶、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物，係為例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25抑制劑，例如奧克達(okadaic)酸或其衍生物。
弓致細胞分化過程之化合物，係為例如視黃酸、α-γ-或δ-母育酚或α-γ-或δ-母育三烯酚。
於本文中使用之環氧化酶抑制劑一詞，包括但不限於例如Cox-2抑制劑、5-烷基取代之2-芳胺基苯基醋酸及衍生物，譬如塞拉庫西比(ce1ecoxib)(CELEB RE X)、羅費庫西比(rofecoxib)(VIO XX)、依托庫西比(etoricoxib)、維德庫西比(va1decoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯基醋酸，例如5-甲基-2-(2' -氯基-6' -氟基苯胺基)苯基醋酸或魯米庫西比(1u miracoxib)。
於本文中使用之"雙膦酸鹽"一詞，包括但不限於衣利宗(etri donic)、可洛宗(c1odronic)、太魯宗(ti1udronic)、帕米宗(p a midronic)、阿連宗(a1endronic)、愛邦宗(ibandronic)、利些宗(risedronic)及卓列宗(zo1edronic)酸。"衣利宗(etri donic)酸'' 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標DIDRONEL。'' 可洛宗(c1odronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標B O N EFOS。"太魯宗(ti1udronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標S KE LID。'' 帕米宗(pamidron ic )酸''可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標AREDIATM。"阿連宗(a1endronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標FOSA M A X。"愛邦宗(ibandronic)酸'' 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標BONDRANAT。''利些宗(risedronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標A CT O N EL。"卓列宗(zo1edronic)酸'' 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ZOMETA。
"mTOR抑制劑"一詞，係關於會抑制雷帕霉素之哺乳動物標的(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，譬如喜洛利莫斯(siro1imu s)(Rapamune)、約洛利莫斯(evero1imus)(CerticanTM)、CCI-779及ABT578。
於本文中使用之"乙醯肝素酶抑制劑'' 一詞，係指瞄靶、降低或抑制肝素硫酸鹽降解之化合物。此術語包括但不限於PI-88。
於本文中使用之"生物回應改變劑'' 一詞，係指淋巴細胞活素或干擾素，例如干擾素γ。
於本文中使用之"Ras致癌基因異構重組物(例如H-Ras 、K-Ras或 N-Ras)之抑制劑"一詞，係指瞄靶、降低或抑制Ras 致癌基因活性之化合物，例如'' 法呢基轉移酶抑制劑''，例如L-744832、D K8G557或R115777(Zarnestra)。
於本文中使用之"調聚酶抑制劑'' 一詞，係指瞄靶、降低或抑制調聚酶活性之化合物。瞄靶、降低或抑制調聚酶活性之化合物，尤其是抑制調聚酶受體之化合物，例如調聚制菌素。
於本文中使用之"甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑"一詞，係指瞄靶、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。瞄靶、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物，係為例如印度大麻醯胺或其衍生物。
於本文中使用之"蛋白質降解體抑制劑"-詞，係指瞄靶、降低或抑制蛋白質降解體活性之化合物。瞄靶、降低或抑制蛋白質降解體活性之化合物，包括例如PS-341與MLN341。
於本文中使用之"間質金屬蛋白酶抑制劑'' 或"M MP抑制劑"術語，包括但不限於膠原擬肽與非擬肽抑制劑、四環素衍生物，例如異羥肟酸酯擬肽抑制劑貝替制菌素(batim astat)及其口服生物可利用類似物，馬利制菌素(m arim astat)(BB-2516)、普利諾制菌素(prinomastat)(AG3340)、美塔制菌素(metastat)(NSC683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
於本文中使用之"用於治療血液學惡性病症之藥劑'' 一詞，包括但不限於似FMS酪胺酸激酶抑制劑，例如瞄靶、降低或抑制似FMS酪胺酸激酶受體(F1t-3R)活性之化合物；干擾素、1 -b- D-阿拉伯呋喃糖基胞密定(ara-c)及雙硫凡(bisu1fan)；與ALK抑制劑，例如瞄靶、降低或抑制淋巴退變瘤激酶之化合物。
瞄靶、降低或抑制似FMS酪胺酸激酶受體(F1t-3R)活性之化合物，係尤其是抑制F1t-3R受體激酶族群成員之化合物、蛋白質或抗體，例如PKC412、米多星孢素、星形孢素衍生物、SU11248及MLN518。
於本文中使用之"HSP90抑制劑'' 一詞，包括但不限於瞄靶、降低或抑制HSP90之內在ATPase活性之化合物；經由泛素蛋白質降解體途徑降解、瞄靶、降低或抑制HSP90委託蛋白質之化合物。瞄靶、降低或抑制HSP90之內在ATPase 活性之化合物，係為尤其是抑制HSP90之ATPase活性之化合物、蛋白質或抗體，例如17-烯丙基胺基、17-脫甲氧基吉丹那霉素(17A A G)、吉丹那霉素(ge1danamycin)衍生物、其他吉丹那霉素相關化合物、根生霉素及HDAC抑制劑。
於本文中使用之"抗增生抗體'' 一詞，包括但不限於搓史圖諸馬伯(trastuzumab)(HerceptinT M)、搓史圖諸馬伯(Trastu zu mab)- D M1、 婀羅提尼伯(er1otinib)(TarcevaTM)、貝發西馬伯(bevacizu mab)(AvastinTM)、利圖西馬伯(rituximab)(Ri tuxan)、PRO64553(抗-CD40)及2C4抗體。所謂抗體係意指例如製自至少兩種完整抗體之完整單株抗體、多株抗體、多專一性抗體，及抗體片段，只要其顯示所要之生物學活性即可。
對於急性髓樣白血病(AML)之治療，式(I)化合物可併用標準白血病療法，尤其是與用於治療AML之療法併用。特定言之，式(I)化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或可用於治療AML之其他藥物合併投藥，譬如道諾紅菌素、亞德里亞霉素、Ar a -C、VP-16、天尼苷(Teniposide)、絲裂黃酮(Mitoxantrone)、依達紅菌素、碳氯胺鉑及P K C412。
藉由密碼編號、總稱或商標名所確認之活性劑結構，可取自標準綱要"Merck索弓"之實際版，或取自資料庫，例如國際專利，例如IMS世界公報。
可併用式(I)化合物之上文所提及化合物，可按此項技藝中所述製備與投藥，譬如上文弓述之文件中所述。
式(I)化合物亦可有利益地併用已知治療方法，例如激素或尤其是放射之投藥。
式(I)化合物特別可作為放射敏化劑使用，尤其是用於治療顯示對放射療法之不良敏感性之腫瘤。
所謂"組合"係指一種呈劑量單位形式之固定組合，或供合併投藥之配件套組，其中式(I)化合物與組合配對物可獨立地同時或個別地在時間間隔內投藥，尤其是允許組合配對物顯示協力，例如增效之作用或其任何組合。"共同投藥'' 或"合併投藥"或其類似術語，當於本文中使用時，係意欲涵蓋經選擇組合配對物對有需要之單一病患(例如患者)之投藥，且係意欲包括治療服用法，其中藥劑未必藉由相同投藥途徑或同時投藥。於本文中使用之'' 醫藥組合'' 一詞，係意謂由超過一種活性成份之混合或合併所造成之產物，且包括活性成份之固定與非固定組合兩者。"固定組合'' 一詞係意謂活性成份，例如式I化合物與組合配對物，呈單一實體或劑量形式，同時被投予患者。"非固定組合'' 一詞係意謂活性成份，例如式(I)化合物與組合配對物，均以個別實體，同時、共同或相繼地投予患者，未有特定時間限制，其中此種投藥係提供兩種化合物在病患身體中之治療上有效含量。後者亦適用於雞尾酒療法，例如三種或更多種活性成份之投藥。
下述實例僅只是說明例而已，而並非意謂以任何方式限制本發明請求項之範圍。
實例
下述實例係用以說明本發明，而非限制其範圍：溫度係以攝氏度數度量。除非另有指出，否則反應係在室溫下進行。下列HPLC/MS與 MS方法係被使用於中間物之製備及實例中：
HPLC方法：
方法A
在A=H2O/TFA1000：1與 B=乙腈/TFA1000：1間之HPLC線性梯度Grad1： 2-100%B，在4.5分鐘內，與1分鐘在100%B下；管柱：Chromo1ith Perfo rm ance 100毫米x4.5毫米(Merck，Da rmstadt，Germany)；流率2毫升/分鐘。在215毫微米下之偵測。
LC-MS方法：
方法B
系統：具有Waters MicromassZQ 之 Agi1ent1100系列
管柱：XBridgeC18，3x30毫米，2.5微米
流率：1.4-2.4毫升/分鐘
溶離劑A：H2 O，含有5%乙腈與0，8%HCOOH
溶離劑B：乙腈，含有0.6%HCOOH
梯度液：0-2.4分鐘： 10%至95%之B
在下述實例中，係使用下文所予之縮寫：
DCM 二氯甲烷
DIPEA N，N-二異丙基乙胺
DMA 二甲基乙醯胺
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EtOAc 醋酸乙酯
h 小時
HPLC 高性能液相層析法
HV 高真空
Intermed. 中間物
iPrMgC1 異丙基氯化鎂
iPrOH 異丙醇
LC-MS 與質量光譜法結合之液相層析法
MeOH 甲醇
m1 毫升
min 分鐘
MS-ES 電噴霧質量光譜法
NMP N-甲基-2-四氫咯酮
PdC12(dppf) [1，1' -雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)
PdC12 (PPh3)2 二氯化雙(三苯膦)鈀(1I)
Pd2 (dba)3 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
Prep.HPLC 製備型高性能液相層析法
qt 五重峰
RM 反應混合物
rt 室溫
TEA 三乙胺
TFA 三氟醋酸
THF 四氫呋喃
tR 滯留時間
TPTU 四氟硼酸O-(1，2-二氫-2-酮基-1-定基)-
N，N，N' -N'-四甲基
中間物A：8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基- 1，3- 二氫- 咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
將NaOH(0.568克，14.19毫莫耳)與四丁基溴化銨(0.229克，0.710毫莫耳)添加至8-基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(階段A，1，3.10克，7.100毫莫耳)在DCM(108毫升)與H2 O(54毫升)中之混合物內，並於室溫下攪拌5分鐘。然後添加碘甲烷(1.52毫升，24.1毫莫耳)，且將混合物在室溫下攪拌14小時。添加碘甲烷(0.4毫升，6.35毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌23.5小時。接著，將反應混合物以DCM萃取(2x)，以飽和NaHCO3 水溶液與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物溶於DCM中，並藉急驟式層析純化(DC M/M eOH0%4，5%)，而得標題化合物，為褐色固體(HPLC：tR2.37分鐘(方法A)；M+H=374MS-ES；1 H-NM R(d6 -D MSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.08(s，1H)，7.91-7.99(m，1H)，7.64-7.71(m，1H)，7.41-7.47(m，1H)，3.90(s，3H)，3，55(s，3H)，1.94(s，3H))。
階段A.1：8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
在以冰浴冷卻後，於6-溴-N* 4* -(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-喹啉-3，4-二胺(階段A.2，3.15克，8.15毫莫耳)與TEA(1.36毫升，9.79毫莫耳)在DCM(65毫升)中之溶液內，在氬氣下，添加氯甲酸三氯甲酯(1.08毫升，8.97毫莫耳)在DCM(65毫升)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌25分鐘。然後以飽和NaHCO3 水溶液(300毫升)與10M NaOH水溶液(4毫升)使反應混合物淬滅，並充分攪拌。分離液相，且以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機層以鹽水洗滌(2x)，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得標題化合物，為褐色固體(HPLCtR2.29分鐘(方法A)；M+H=360；M-H=358MS-ES)。
階段A.26-溴-N* 4* -(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-奎啉-3，4-二胺
使(6-溴基-3-硝基-喹啉-4-基)-(1，3-二甲基-1H--4-基)- 胺(階段A.3，，3.67克，9.73毫莫耳)於MeOH/THF1：1(120毫升)中，在1.1巴H2 下，於作為觸媒之阮尼鎳(1.50克)存在下，在室溫下振盪5小時。將反應混合物於矽藻土上過濾，將觸媒以MeOH/DCM洗滌，並使溶液蒸發至乾涸，而得標題化合物，為紅色固體(HPLCtR2.44分鐘(方法A)；M+H=334；M-H=332MS-ES)。
階段A.3(6-溴基-3-硝基-奎林-4-基)-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)- 胺
於6-溴基-4-氯基-3-硝基-喹啉(階段A.4，3，0克，20.43毫莫耳)與4-胺基-1，3-二甲基.H C1(Chem Co11ect，Remscheid，Germany，1.85克，12.53毫莫耳)在DMA(45毫升)中之混合物內， 添加1，2，2，6，6-五甲基六氫吡定(6.67毫升，36.5毫莫耳)。將反應混合物在50℃下攪拌4.5小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，並以H2 O使反應淬滅。將此懸浮液過濾，以H2O洗滌固體濾餅，及在真空下乾燥，然後溶於EtOAc 中。將溶液以鹽水洗滌(2x)，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸， 而得標題化合物，為橘色固體(HPLCtR 2.55分鐘(方法A)；M+H=362；M-H=360MS-ES)。
階段A.46-溴基-4-氯基-3-硝基-喹啉
將6-溴基-3-硝基-奎林-4-醇(F1uorochem公司，Derbyshire，U K，10克，37.2毫莫耳)添加至POC13(70毫升)中。將反應混合物在120℃下攪拌17小時。接著，使反應混合物以冰浴冷卻，然後慢慢地滴在冰水上。過濾沉澱物，並以冷水洗滌。使殘留物溶於DCM中，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物，為米黃色固體(HPLCtR 3.64分鐘(方法A))。
下列中間物係以如關於中間物A所述之類似方式，使用不同胺基起始物質作為4-胺基-1，3-二甲基˙HC1之置換而合成：
5-胺基-1-乙基比(A1drich，Buchs，Switzer1and；B)
5-胺基-1，3-二甲基比(A1drich，Buchs，S witzer1and；C)
5-胺基-1-甲基-3-(三氟甲基)(A rt- Chem，Akos，Steinen，Germany；D)
5-胺基-1-甲基比(Combi-B1ocks，SanDiego，USA；E)
4-胺基-1-乙基-3-甲基.HC1(A rt-Chem，Akos，Steinen，Ge rm any；F)
4-胺基-1-異丙基-3-甲基.H C1(Art-Chen，A kos，Steinen，Germany；G)
4-胺基-1，3，5-三甲基(AB CR，Kar1sruhe，Ge rm any；H)
5-胺基-1，4-二甲基比(Chem Bridge，San Diego，USA；I)
4-胺基-1，5-二甲基比.2HC1(A rt- Chem，Akos，Steinen，Germany；J)
階段K.13-氯基-1-甲基-1H-比唑-4- 基胺
使3-氯基-1-甲基-4-硝基-1H-比唑(階段K.2，1.0克，6.19毫莫耳)於MeOH/THF1：1(62毫升)中，在1.1巴H2 下，於作為觸媒之阮尼鎳(0.35克)存在下，在室溫下振盪24小時。於矽藻土上過濾反應混合物，將觸媒以MeOH/THF洗滌數次，並使濾液蒸發至乾涸，而得標題化合物，為藍色油(HPLCtR 0.89分鐘(方法A)；M+H=132MS-ES)。
階段K.23-氯基-1-甲基-4-硝基-1H-比唑
於3-氯基-1-甲基比(M aybridge，Base1，Switzer1and，953毫克，8.18毫莫耳)在濃硫酸(1.4毫升)中，以冰浴冷卻之溶液內，添加發煙硝酸(1.19毫升，28.6毫莫耳)，歷經30分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後傾倒在冰/水上，並以EtOAc萃取(2x)。將有機層以飽和NaHCO3水溶液(2x)與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發及經真空乾燥，而得標題化合物，為白色固體(HPLCtR 2.24分鐘(方法A)；M+H=162MS-ES)。
階段L.12-(4-胺基-3-甲基--1-基)-N，N-二甲基..乙醯胺
標題化合物係以如關於階段K.1所述之類似方式，使用N，N-二甲基-2-(3-甲基-4-硝基-比-1-基)-乙醯胺(階段L.2)合成，而得標題化合物，為油狀物(HPLCtR 1.03分鐘(方法A)；M+H=183MS-ES)。
階段L.2N，N-二甲基-2-(3-甲基-4-硝基-比-1-基)-乙醯胺
於3-甲基-4-硝基(A po11o，Cheshire，U K，500毫克，3.93毫莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液內，添加油中之55%NaH(198毫克，4.54毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，於反應混合物中，添加2-溴-N，N-二甲基乙醯胺(階段L.3，720毫克，4.34毫莫耳)在DMF(3毫升)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後，以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取(2x)。將合併之有機層以水(2x)、 鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物藉製備型HPLC純化(H2 O(0.1%TFA)/CH3 CN97： 2至75： 25；逆相矽膠)。將含有產物之溶離份一起收集，以NaHCO3 鹼化， 並濃縮，接著以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機層以鹽水洗滌， 以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物，為白色固體(HPLCtR2.06分鐘(方法A)；M+H=213MS-ES)。
階段L.32--N，N-二甲基- 乙醯胺
於溴乙醯溴(A1drich，Buchs，Switzer1and，4.56克，22.6毫莫耳)在二氯甲烷(90毫升)中之溶液內，相繼地添加二甲胺在THF中之2M溶液(A1drich，Buchs，S witzer1and，14毫升，28毫莫耳)與三乙胺(3.8毫升，27.3毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時， 然後以二氯甲烷稀釋，並以2MHC1水溶液、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物，為褐色油(HPLCtR 1.64分鐘(方法A)；M+H=166，168MS-ES)。
階段M.12-(4-胺基-3-甲基-比唑-1-基)-1-嗎福啉-4- 基- 乙酮
標題化合物係以如關於階段L.1-2所述之類似方式，使用2-溴基-1-嗎福啉-4-基-乙酮(Chem Bridge，San Diego，SA)合成，而得標題化合物，為粉紅色固體(HPLCtR1.05分鐘(方法A)；M+H=225MS-ES)。
階段N.11-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二甲基-1H-比-4-基胺
標題化合物係以如關於階段K.1所述之類似方式，使用1-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二甲基-4-硝基-1H-唑(階段N.2)合成，而得標題化合物，為油狀物(HPLCtR 1.15分鐘(方法A)；M+H=170MS-ES)。
階段N.21-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二甲基-4-硝基-1H-唑
於3，5-二甲基-4-硝基唑(F1uoroche m，Derbyshie，UK，989毫克，7.01毫莫耳)在DMF(40毫升)中之溶液內，以兩份添加油中之55%NaH(420毫克，9.63毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著，添加2-溴乙基甲基醚(A1drich，Buchs，S witzer1and，1.17克，8.42毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。以水使反應混合物淬滅，且以EtOAc萃取。將有機層以水(2x)與鹽水(2x)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物藉製備型HPLC純化(2 O(0.1%TFA)/CH3CN95：5至50：50；逆相矽膠)。將含有產物之溶離份一起收集，以NaHCO3 鹼化，並濃縮，然後以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物，為白色固體(HPLCtR 2.57分鐘(方法A)；M+H=200MS-ES)。
階段O.12-(4-胺基-3，5-二甲基-比-1-基)-N,N-二甲基- 乙醯胺
標題化合物係以如關於階段L.1-3所述之類似方式，使用3，5-二甲基-4-硝基吡(F1uorochem，Derbyshire，U K)合成，而得標題化合物，為油狀物(HPLCtR 1.13分鐘(方法A)；M+H=197MS-ES)。
階段P.12-(4-胺基-3-甲基-比-1-基)-N-乙基-N-甲基- 乙醯胺
標題化合物係以如關於階段K1所述之類似方式，使用2- 溴基-1-嗎福啉-4-基-乙酮(Che mB ridge，San Diego，USA)合成，而得標題化合物，為粉紅色固體(HPLCtR 1.05分鐘(方法A)；M+H=225MS-ES)。
階段P.2N-乙基-N-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-比-1-基)-乙醯胺
將3-甲基-4-硝基-比-1-基-醋酸甲酯(Chem Co11ect，Remscheid，Germany，1.0克，5.02毫莫耳)在二氧陸圜(40毫升)與1M LiOH水溶液(10毫升，10毫莫耳)中之混合物，於50℃下攪拌1小時。添加2MHC1水溶液(5毫升，10毫莫耳)，並使溶液蒸發至乾涸。將DMA(30毫升)中之已乾燥殘留物、ΓPTU(2.98克，10.04毫莫耳)及DIPEA(2.63毫升，15.06毫莫耳)於氬氣及室溫下攪拌5分鐘。接著添加N-乙基甲胺(A1drich，Buchs，S witzer1and，1.78毫升，20.08毫莫耳)，且將反應混合物在室溫下攪拌20小時。以 EtOAc稀釋反應混合物，並以飽和NaHCO3 水溶液(2x)，且以鹽水洗滌。將水層以二氯甲烷萃取(3x)，並使合併之有機層以Na2SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於DMA中，且藉製備型HPLC純化(H2 O(0.1%TFA)/CH3 CN97：3至75：25)。將含有產物之溶離份一起收集，及濃縮。以NaHCO3 使溶液鹼化，並以二氯甲烷萃取(2x)。將有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得標題化合物，為淡黃色油(HPLC：tR 2.25分鐘(方法A)；M+H=227，M-H=225MS-ES)。
中間物Q：8-溴基-1-(3，5-二甲基-異-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
中間物Q係以如關於中間物A與階段A1至A3所述之類似方式，使用(6-溴基-3-硝基-喹啉-4-基)-(3，5-二甲基-異-4-基)-胺(階段Q1)作為(6-溴基-3-硝基-奎林-4-基)-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-胺之置換而合成(HPLC：tR 2.58分鐘(方法A)；M+H=373，375MS-ES)。
階段Q1： (6-溴基-3-硝基-喹啉-4-基)-(3，5-二甲基-異唑-4-基)-胺
將6-溴基-4-氯基-3-硝基-喹啉(階段A.4，1.1克，3.83毫莫耳)與3，5-二甲基-4-胺基異(A1drich，Buchs，Switzer 1and，472毫克，4.21毫莫耳)在醋酸(10毫升)中之混合物，於室溫下攪拌4小時。然後，以H2 O(40毫升)使反應混合物淬滅。過濾此懸浮液，將固體濾餅以H2 O洗滌(2x)，及在真空下乾燥，接著溶於EtOAc中。將溶液以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得標題化合物，為橘色固體(HPLCtR2.96分鐘(方法A)；M+H=363，365；M- H=361，363MS-ES)。
實例1.18-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，5-二甲基-1H--4-基)- 3- 甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
將8-溴基-1-(1，5-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物J，50毫克，0.132毫莫耳)、3，4- 二甲氧基苯基二羥基硼烷(A1drich，Buchs，Switzer1and，29毫克，0.156毫莫耳)及PdC12 (PPh3 )2 (6毫克，0.0085毫莫耳)在D MF(1.2毫升)與1MK2CO3水溶液(0.329毫升)中之混合物，於氬氣及105℃下攪拌1.5小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，以MeOH/D MA+3滴TFA稀釋，並藉製備型HPLC直接純化(H2 O(0.1%TFA)/CH3CN95：5至55：45)。將含有產物之溶離份一起收集，且以NaHCO3(0.3克)鹼化，接著濃縮。過濾所形成之懸浮液，並將濾餅以水洗滌，然後在高真空下乾燥，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2，66分鐘(方法A)；M+H=430MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.08-8.01(m，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.76(s，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.13-7.08(m，1H)，7.05-7.00(m，1H)，6.99-6.94(m，1H)，3.88-382(m，6H)，3.78(s，3H)，3.56(s，3H)，2.11(s，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用不同中間物作為中間物J之置換而合成。
實例2.11-(2，4-二甲基-2H-比-3-基)-8-(6-甲氧基-定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(2，4-二甲基-2H-比-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物I，40毫克，0.106毫莫耳)與2-甲氧基-5-比定二羥基硼烷(A1drich，Buchs，S witzer1and，20毫克，0.131毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.69分鐘(方法A)；M+H=401MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)9.03(s，1H)，8.27-8.21(m，1H)，8.16-8.09(m，1H)，7.96-7.89(m，1H)，7.84-7.77(m，1H)，7.65(s，1H)，7.00-6.88(m，2H)，3.88(s，3H)，3.61(s，6H)，1.82(s，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2-甲氧基-5-定二羥基硼烷與所指定之中間物合成。
實例3.11-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(6-乙氧基定- 3- 基)- 3- 甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A，60毫克，0.161毫莫耳)與6-乙氧基比啶-3-二羥基硼烷(ABCR，Kar1sruhe，Ge rm any，36毫克，0.211毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.69分鐘(方法A)；M+H=415MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.32-8.24(m，1H)，8.15-8.05(m，2H)，7.92-7.85(m，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.47(s，1H)，6.94-6.87(m，1H)，4.32(q，2H)，3.90(s，3H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H)，1.32(t，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用6-乙氧基吡啶-3-二羥基硼烷與所指定之中間物合成。
實例4.18-(6-二甲胺基-比啶-3-基)-1-(1-異丙基-3-甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物G，50毫克，0.125毫莫耳)與2-(二甲胺基)吡定-5-二羥基硼烷水合物(F1uorochem公司，Derbyshire，United Kingdom，31毫克，0.163毫莫耳)合成，而得標題化合物，為黃色固體(HPLC：tR2.31分鐘(方法A)；M+H=442MS-ES；1 H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.27-8.18(m，2H)，8.07-7.99(m，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.41(s，1H)，6.70-6.61(m，1H)，4.62-4.49(m，1H)，3.56(s，3H)，3.04(s，6H)，1.96(s，3H)，1.49(s，6H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2- (二甲胺基)啶-5-二羥基硼烷水合物與所指定之中間物合成。
實例5.18-(6-一氮四圜-1-基-比啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.107毫莫耳)與2-一氮四圜-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定(階段5.1.1，39毫克，0.150毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.24分鐘(方法A)；M+H=426MS-ES；1 HNM R(d6 -D MSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.25-8.18(m，1H)，8.14-8.09(m，H)，8.06-8.02(m，1H)，7.89-7.81(m，1H)，7.62-7，53(m，1H)，7.42(s，1H)，6.48-6.42(m，1H)，4.01-3.93(m，4H)，3.91(s，3H)，3.56(s，3H)，2.36-2.28(m，2H)，1.96(s，3H))。
階段5.1.12-一氮四圜-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
將2-一氮四圜-1-基-5--比定(階段5.1.2，55毫克，0.259毫莫耳)、雙(品吶可基)-二硼烷(74毫克，0.285毫莫耳)、醋酸鉀(76毫克，0.778毫莫耳)及PdC12 (dppf)(9毫克，0.012毫莫耳)在二氧陸圜(1.2毫升)中之混合物，於經氬沖洗之密閉小玻瓶中，在90℃下攪拌2小時。然後，將反應混合物以EtOAc 稀釋，並以鹽水洗滌(2x)。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得標題化合物，為粗製褐色黏性固體(HPLC： tR1.79分鐘(方法A)；M+H=261MS-ES)。
階段5.1.22-一氮四圜-1-基-5-溴- 比定
將5-基-2-氯定(Sig m a -A 1drich，Buchs，S witzer1and，196毫克，1.018毫莫耳)、一氮四圜(Sigma -A1drich，Buchs，Switzer1and，0.213毫升，3.06毫莫耳)及吡定(0.124毫升，1.528毫莫耳)在DMA(2.5毫升)中之混合物，於微波照射下，在150℃下加熱10分鐘，且170℃，歷經10分鐘。並未完成反應。再一次添加一氮四圜(0.106毫升)，並將反應混合物於微波照射下在170℃下加熱1小時。然後，以飽和NaHCO3 水溶液(50毫升)使反應混合物淬滅，且以EtOAc萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌(2x)，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 1.97分鐘(方法A)；M+H=213，215(Br-圖樣)MS-ES.1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.12(s，1H)，7.70-7.60(m，1H)，6.37-6.29(m，1H)，3.96-3.86(m，4H)，2.34-2.24(m，2H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2-一氮四圜-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定(階段5.1.1)與所指定之中間物合成。
實例6.18-(2-二甲胺基-密定- 5-基)-1-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1-異丙基-3-甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(中間物G，50毫克，0.125毫莫耳)與2-二甲胺基-密定-5-二羥基硼烷品吶可酯(Frontier Scientific，Logan，USA，38毫克，0.153毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.68分鐘(方法A)；M+H=443MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.46(s，2H)，8.20(s，1H)，8.09-8.02(m，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.38(s，1H)，4.60-4.51(m，1H)，3.56(s，3H)，3.13(s，6H)，1.97(s，3H)，1.49-1.44(m，6H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2- 二甲胺基-密定-5-二羥基硼烷品吶可酯與所指定之中間物合成。
實例7.11-(2，5-二甲基-2H-比-3-基)-3-甲基- 8- (6- 甲基- 定- 3- 基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(2，5-二甲基-2H--3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物C，50毫克，0.135毫莫耳)與2-甲基比定-5-二羥基硼烷(Frontier Scientific，Logan，U S A，28毫克，0.181毫莫耳)合成，而得標題化合物，為紅色固體(HPLC：tR 2.20分鐘(方法A)；M+H=385MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)9.02(s，1H)，8.62-8.52(m，1H)，8.17-8.08(m，1H)，8.00-7.91(m，1H)，7.81-7.73(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.13(s，1H)，6.52(s，1H)，3.62(s，3H)，3.51(s，3H)，2.55-2.45(3H)，2.29(s，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2-甲基定-5-二羥基硼烷與所指定之中間物合成。
實例8.13-甲基-1-(2-甲基-2H-比-3-基)-8-(6-三氟甲基-比定-3-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-3-甲基-1-(2-甲基-2H--3-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物E，58毫克，0.163毫莫耳)與2..三氟甲基吡定-5-二羥基硼烷(FrontierScientific，Logan，U S A，40.5毫克，0.212毫莫耳)合成，而得標題化合物，為紅色固體(HPLC：tR 2.87分鐘(方法A)；M+H=425MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)9.08(s，1H)，8.82(d，1H)，8.27-8.16(m，2H)，8.10-7.98(m，2H)，7.82(d，1H)，7.18-7.16(m，1H)，6.72(s，1H)，3.72(s，3H)，3.63(s，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2- 三氟甲基定-5-二羥基硼烷與所指定之中間物合成。
實例91-(2，5-二甲基-2H-比-3-基)-8-(2-氟-比定-3-基)- 3- 甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(2，5-二甲基-2H--3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(中間物C，50毫克，0.135毫莫耳)與2-氟基定- 3- 二羥基硼烷(A1drich，Buchs，Switzer1and，25毫克，0.179毫莫耳)合成，而得標題化合物，為紅色固體(HPLC：tR 2.57分鐘(方法A)；M+H=389MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)9.07(s，1H)，8.27-8.22(m，1H)，8.18-8.13(m，1H)，8.06-7.99(m，1H)，7.89-7.83(m，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，6.45(s，1H)，3.60(s，3H)，3.55(s，3H)，2.24(s，3H))。
實例10.13-甲基-8-定-3-基-1-(1，3，5-三甲基-1H-比-4-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-比-4-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物H，39毫克，0.100毫莫耳)與3-定二羥基硼烷(A1drich，Buchs，S witzer1and，15毫克，0.122毫莫耳)合成，而得標題化合物，為灰白色泡沫物(HPLC：tR 2.08分鐘(方法A)；M+H=385MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.70-8.64(m，1H)，8.60-8.55(m，1H)，8.16-8.10(m，1H)，7.99-7.92(m，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.54-7.47(m，2H)，3.82(s，3H)，3.60(s，3H)，2.09(s，3H)，1.92(s，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3- 定二羥基硼烷與所指定之中間物合成。
實例118-(2-氟-比啶-4-基)-3-甲基-1-(2-甲基-2H-比唑-3-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-3-甲基-1-(2-甲基-2H--3-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]喹林-2-酮(中間物E，65毫克，0.181毫莫耳)與2- 氟基比定-4- 二羥基硼烷(FrontierScientific，Logan，U S A，33毫克，0.236毫莫耳)合成， 而得標題化合物，為粉紅色固體(HPLC：tR 2.55分鐘(方法A)；M+H=375MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)9.08(s，1H)，8.35-8.26(m，1H)，8.22-8.13(m，1H)，8.10-8.01(m，1H)，7.84-7.76(m，1H)，7.43-7.35(m，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，6.73(s，1H)，3.68(s，3H)，3.60(s，3H))。
實例121-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-(5-甲氧基-比定- 3- 基)- 3- 甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]奎林-2-酮(中間物A，40毫克，0.105毫莫耳)與3- 甲氧基比定-5-二羥基硼烷品吶可酯(A1drich，Buchs，S witzer1and，30毫克，0.125毫莫耳)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR2.17分鐘(方法A)；M+H=401MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.39-8.26(m，2H)，8.21-8.07(m，2H)，8.04-7.96(m，1H)，7.66-7.56(m，1H)，7.45-7.36(m，1H)，3.91(s，6H)，3.60(s，3H)，1.97(s，3H))。
實例131-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-(5-氟基-6-甲氧基-定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A，40毫克，0.105毫莫耳)與3-氟基-2-甲氧基吡定-5-二羥基硼烷(Apo11o Scientific，Cheshire，U nited Kingdom，21毫克，0.123毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粉紅色固體(HPLC：tR2.70分鐘(方法A)；M+H=419MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.18-8.05(m，3H)，7.96-7.89(m，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.49(s，1H)，3.99(s，3H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，1.98(s，3H))。
實例145-[1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]喹林-8-基]-比定-2-羧酸醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5- c]喹啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.105毫莫耳)與5-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-羧酸醯胺(階段14.1.1，106毫克，0.427毫莫耳)合成，而得標題化合物，為稍微黃色固體(HPLC：tR2.28分鐘(方法A)；M+H=414MS- ES；1H-NMR(d6-D MSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.73-8.67(m，1H)，8.22-8.04(m，5H)，8.03-7.98(m，1H)，7.71-7.61(m，2H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，3H))。
階段14.1.15-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)- 定- 2- 羧酸醯胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-溴-吡定-2-羧酸醯胺(Combi-B1ocks，San Diego，USA，360毫克，1.791毫莫耳)合成，而得標題化合物，為褐色黏性固體(HPLC：tR2.27分鐘(方法A)；M+H=249MS- ES。
實例15.15-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基- 2- 酮基-2，3- 二氫-1H-咪并[4，5-c]喹啉-8-基]-比定-2-羧酸甲基醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.105毫莫耳)與5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-羧酸甲基醯胺(階段15.1.1，42毫克，0.160毫莫耳)合成，而得標題化合物，為稍微黃色固體(HPLC：tR2.39分鐘(方法A)；M+H=428MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.87-8.80(m，1H)，8.71-8.67(m，1H)，8.18-8.07(m，4H)，8.04-7.98(m，1H)，7.65(s，1H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，2.83(s，3H)，1.97(s，3H))。
階段15.1.15-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-羧酸甲基醯胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5--比定-2-羧酸甲基醯胺(Combi-B1ocks，San Diego，USA，240毫克，1.116毫莫耳)合成，而得標題化合物，為褐色黏性固體(HPLC：tR2.46分鐘(方法A)；M+H=263MS-ES。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定2-羧酸甲基醯胺與所指定之中間物合成。
實例16.11-(1-乙基-3-甲基-1H--4-基)-8-(6- 羥甲基- 比定- 3- 基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1-乙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3- 二氫- 咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物F，80毫克，0.207毫莫耳)與6-(羥甲基)啶-3-二羥基硼烷(Combi-B1ocks，San Diego，USA，39毫克，0.254毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.04分鐘(方法A)；M+H=415MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.61-8.56(m，1H)，8.21-8.17(m，1H)，8.15-8.09(m，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.57-7.49(m，2H)，5.47(t，1H)，4.61- 4.55(m，2H)，4.23-4.14(m，2H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H)，1.43(t，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用6-(羥甲基)啶-3-二羥基硼烷與所指定之中間物合成。
實例17.11-(1-乙基-3-甲基-1H-比唑-4-基)-8-(2-甲氧基-密啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1-乙基-3-甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物F，49毫克，0.126毫莫耳)與2- 甲氧基-5-密定二羥基硼烷(ABCR，Kar1sruhe，Germ any，25毫克，0.162毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.47分鐘(方法A)；M+H=416MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.76-8.68(m，2H)，8.23-8.16(m，1H)，8.16-8.09(m，1H)，7.99- 7.93(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，4.19(q，2H)，3.96(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，3H)，1.42(t，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2- 甲氧基-5-密定二羥基硼烷與所指定之中間物合成。
實例181-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[6-(2-甲氧基-乙氧基)- 比定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A ，40毫克，0.105毫莫耳)與2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定(階段18.1.1，38毫克，0.137毫莫耳)合成，而得標題化合物，為灰白色泡沫物(HPLC：tR 2.58分鐘(方法A)；M+H=445MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.32-8.25(m，1H)，8.16-8.04(m，2H)，7.93-7.86(m，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.51-7.45(m，1H)，6.99-6.92(m，1H)，4.45-4.38(m，2H)，3.92(s，3H)，3.70-3.64(m，2H)，3.57(s，3H)，3.31(s，3H)，1.96(s，3H))。
階段18.1.12-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-溴基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-比定(階段18.1.2，251毫克，1.082毫莫耳)合成，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR 1.88分鐘(方法A)；M+H=280MS-ES)。
階段18.1.25-基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-定
使NaH55%(133毫克，3.06毫莫耳)在DME(3毫升)中之混合物冷卻至0℃，接著添加2-甲氧基乙醇(A1dhch，Buchs，S witzer1and，0.362毫升，4.58毫莫耳)。將此溶液在室溫下攪拌15分鐘。然後，添加5-溴基-2-氯吡定(A1drich，Buchs，S witzer1and，294毫克，1.528毫莫耳)，並將反應混合物於150℃下藉由微波加熱10分鐘。然後，以飽和NaHCO3 水溶液(50毫升)使反應混合物淬滅，且以EtOAc萃取(2x )。將合併之有機層以鹽水洗滌(2x)，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物吸附在矽膠上，並藉由MPLC純化(己烷/EtOAc 0至30%)。使含有產物之溶離份一起蒸發，而得標題化合物，為無色油(LC-MS： tR1.20分鐘(方法B)；M+H=232，234(Br-圖樣)MS-ES.1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)8.28.8.21(m，1H)，7.91-7.84(m，1H)，6.86-6.79(m，1H)，4.31(t，2H)，3.62(t，2H)，3.26(s，3H))。
實例198-[6-(2-苄氧基-乙氧基)-比定-3-基]- 1- (1，3- 二甲基- 1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A，50毫克，0.132毫莫耳)與2-(2- 苄氧基- 乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定(階段19.1.1，65毫克，0.184毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR3.12分鐘(方法A)；M+H=521MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.33-8.24(m，1H)，8.16-8.05(m，2H)，7.93-7.86(m，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.40-7.22(m，5H)，7.01-6.93(m，1H)，4.55(s，2H)，4.47(t，2H)，3.92(s，3H)，3.78(t，2H)，3.57(s，3H)，1.97(s，3H))。
階段19.1.12-(2-苄氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
標題化合物係以如關於階段18.1.1與18.1.2所述之類似方式，使用2-苄氧基乙醇(A1drich，Buchs，S witzer1and)合成，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR 2.59分鐘(方法A)；M+H=356MS-ES)。
實例208-[6-(3-苄氧基-丙氧基)-定-3-基]-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A，50毫克，0.132毫莫耳)與2-(3-苄氧基-丙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定(階段20.1.1， 68毫克，0.184毫莫耳)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR3.22分鐘(方法A)；M+H=535MS- ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.31-8.26(m，1H)，8.15- 8.05(m，2H)，7.93-7.86(m，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.35-7.22(m，5H)，6.93-6.87(m，1H)，4.55(s，2H)，4.36(t，2H)，3.91(s，3H)，3.60- 3.55(m，5H)，2.05-1.97(m，2H)，1.95(s，3H))。
階段20.1.12-(3-苄氧基-丙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
標題化合物係以如關於階段18.1.1與18.1.2所述之類似方式， 使用3-苄氧基丙醇(A1drich，Buchs，S witzer1and)合成，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR 2.66分鐘(方法A)；M+H=370MS-ES)。
實例21.18-[6-(2-羥基-乙胺基)-比定-3-基]-3-甲基- 1- (2- 甲基- 2H- 比-3-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-3-甲基-1-(2-甲基-2H--3-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物E，65毫克，0.181毫莫耳)與2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-2-基胺基]-乙醇(階段21.1.1，82毫克，0.218毫莫耳)合成，而得標題化合物，為灰白色泡沫物(HPLC：tR2.08分鐘(方法A)；M+H=416MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.12-8.02(m，2H)，7.80-7.75(m，2H)，7.51-7.44(m，1H)，6.95-6.89(m，1H)，6.85-6.73(br，1H)，6.69(s，1H)，6.60-6.53(m，1H)，3.66(s，3H)，3.58(s，3H)，3.54-3.49(1n，2H)，3.37-3.31(m，2H))。
階段21.1.12-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基胺基]-乙醇
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用2-(5-溴-定-2-基胺基)-乙醇(階段21.1.2)合成，而得標題化合物，為白色固體三氟醋酸鹽(M+H=379MS-ES)。
階段21.1.22-(5-溴-定-2-基胺基)-乙醇
將5-溴基-2-氯定(A1drich，Buchs，S witzer1and，1克，5.2毫莫耳)與2-羥乙胺(1.59克，26毫莫耳)在3毫升DMA中之混合物， 於170℃下藉由微波加熱1小時。然後以飽和NaHCO3 水溶液(50毫升)使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液洗滌(4x)，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化(DCM/Me OH0至5%)。 使含有產物之溶離份一起蒸發，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR1.66分鐘(方法A)；M+H=217，219(Br-圖樣)MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-2-基胺基]- 乙醇與所指定之中間物合成。
實例221-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(5-甲烷磺醯基- 比定- 3- 基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.105毫莫耳)與5-(甲基磺醯基)啶-3-二羥基硼烷(Combi-B1ocks，San Diego，USA，25毫克，0.125毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2，30分鐘(方法A)；M+H=449MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)9.09-9.01(m，3H)，8.32-8.27(m，1H)，8.21-8.14(m，2H)，8.11-8.06(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，1.94(s，3H))。
實例23.18-(6-胺基-比啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A，40毫克，0.105毫莫耳)與2-胺基啶-5-二羥基硼烷品吶可酯(A1drich，Buchs，S witzer1and，26毫克，0.125毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.02分鐘(方法A)；M+H=386MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.16-8.10(m，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.86-7.78(m，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.42-7.36(m，1H)，6.54-6.46(m，1H)，6.20(s，br，2H)，3.91(s，3H)，3.56(s，3H)，1.95(s，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2- 胺
實例241-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8-(5-甲基- 比定- 3- 基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.105毫莫耳)與5-甲基比定- 3- 二羥基硼烷(Combi-B1ocks，San Diego，USA，17毫克，0.123毫莫耳)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.07分鐘(方法A)；M+H=385MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.54-8.48(m，1H)，8.45-8.39(m，1H)，8.19-8.08(m，2H)，7.99-7.92(m，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，2.37(s，3H)，1.95(s，3H))。
實例25.18-(6-胺基-5-三氟甲基-比定-3-基)-1- (1，3- 二甲基- 1H- 比唑-4-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式,使用8-基-1-(1,3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪并[4,5-c]奎啉-2-酮(中間物A,40毫克,0.105毫莫耳)與2-胺基-3-(三氟甲基)吡定-5-二羥基硼烷品吶可酯(階段25.1.1,37毫克,0.128毫莫耳)合成,而得標題化合物,為略帶粉紅色固體(HPLC：tR2.40分鐘(方法A)；M+H=454MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO,400MHz)8.93(s,1H),8.43-8.36(m,1H),8.16-8.11(m,1H),8.09-8.02(m,1H),7.97-7.90(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.45-7.39(m,1H),6.76(s,br,2H),3.88(s,3H),3.56(s,3H),1.95(s,3H))。
階段25.1.15-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-3-三氟甲基-定-2-基胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式,使用5-溴基-3-三氟甲基-吡定-2-基胺(階段25.1.2,8.04克,31.7毫莫耳)合成,而得標題化合物,為灰白色固體(HPLC：tR 1.62分鐘(方法A)；M+H=289MS-ES)。
階段25.1.25-基-3-三氟甲基-比定-2-基胺
在0-5℃下，於3-三氟甲基-比定-2-基胺(F1uoroc he m公司，Derbyshire，United Kingdom，5.37克，32.8毫莫耳)在100毫升無水CH3CN中之溶液內，在氬氣下，以4等份添加N- 溴基琥珀醯亞胺(6.45克，36.2毫莫耳)，歷經1小時期間。移除冷卻浴，並持續攪拌3小時。在真空下蒸發溶劑，接著，使殘留物溶於EtOAc中，且以水與鹽水洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥， 及蒸發，而得標題化合物，為橘色油(M+H=239；241)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-3-三氟甲基- 比定-2- 基胺與所指定之中間物合成。
實例261-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基-8-密啶-5-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.105毫莫耳)與密啶-5-二羥基硼烷(Frontier Scientific，Logan，U S A，16毫克，0.129毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.24分鐘(方法A)；M+H=372MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)9.20(s，1H)，9.02(s，1H)，8.93(s，2H)，8.20-8.12(m，2H)，8.06-7.99(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
實例27.18-(3，4-二乙氧基-苯基)-1-(1- 乙基- 3- 甲基- 1H-比-4- 基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1-乙基-3-甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物F，49毫克，0.126毫莫耳)與2- (3，4- 二乙氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜(階段27.1.1，47毫克，0.161毫莫耳)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC： tR3.02分鐘(方法A)；M+H=472MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400 MHz)8.97(s，1H)，8.18(s，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.95-7.84(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.06-6.97(m，3H)，4.22-3.98(m，6H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H)1.45-1.25(m，9H))。
階段27.1.12-(3，4-二乙氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用4-溴基-1，2-二乙氧基-苯(階段27.1.2，500毫克，2.04毫莫耳)合成，而得標題化合物，為無色油(HPLC：tR 3.94分鐘(方法A)；M+H=293MS-ES)。
階段27.1.24-溴基-1，2-二乙氧基-苯
保護隔離光線，將4-溴基兒茶酚(A1drich，Buchs，S witzer1and，500毫克，2.65毫莫耳)、碳酸鉀(1.1克，7.94毫莫耳)及碘化乙烷(1.03克，6.61毫莫耳)在10毫升DMF中之混合物，於室溫下攪拌17小時。以50毫升飽和NaHCO3 水溶液使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取(2x)。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液(4x)與鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化(石油醚/乙醚0%至0%)，而得標題化合物，為無色油(HPLC：tR 3.79分鐘(方法A))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2-(3，4-二乙氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜與所指定之中間物合成。
實例28.18-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1-乙基-3-甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物F，39毫克，0.100毫莫耳)與3- 乙氧基-4-甲氧苯基二羥基硼烷(Combi-B1ocks，San Diego，USA，25.5毫克，0.130毫莫耳)合成，而得標題化合物，為灰白色泡沫物(HPLC： tR2.86分鐘(方法A)；M+H=458MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400 MHz)8.92(s，1H)，8.16(s，1H)，8.08-8.01(m，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.06-6.96(m，3H)，4.20-4.03(m，4H)，3.77(s，3H)，3.57(s，3H)，1.97(s，3H)，1.45-1.33(m，6H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3- 乙氧基-4-甲氧苯基二羥基硼烷與所指定之中間物合成。
實例29.18-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)- 1- (1- 乙基- 3- 甲基- 1H- 唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1-乙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3.二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物F，39毫克，0.100毫莫耳)與2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜(階段29.1.1，34毫克，0.123毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.88分鐘(方法A)；M+H=458MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.16(s，1H)，8.07-8.02(m，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.06-6.96(m，3H)，4.20-4.12(m，2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.85(s，3H)，3.57(s，3H)，1，97(s，3H)，1.42-1.29(m，6H))。
階段29.1.12-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜
於4-羥基-3-甲氧苯基二羥基硼烷品吶可酯(A1drich，Buchs，S witzer1and，200毫克，0.800毫莫耳)、三苯膦(315毫克，1.200毫莫耳)及乙醇(0.056毫升，0.960毫莫耳)在THF(4毫升)中之混合物內，在氬氣下，逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯(0.253毫升，1.20毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌17.5小時。接著以EtOAc稀釋反應混合物，並將有機層以鹽水洗滌(2x)，然後以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物吸附在矽膠上，且藉由MPLC純化(己烷/EtOAc0至30%)。使含有產物之溶離份一起蒸發，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR3.58分鐘(方法A)；M+H=279MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜與所指定之中間物合成。
實例30.11-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-[3-甲氧基-4- (2- 甲氧基- 乙氧基)-苯基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A ，39毫克，0.105毫莫耳)與2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜(階段30.1.1，39毫克，0.126毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.71分鐘(方法A)；M+H=474MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.15-8.02(m，2H)，7.97-7.89(m，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.11-7.02(m，2H)，7.00-6，94(m，1H)，4.16-4.07(m，2H)，3.94-3.84(m，6H)，3.70-3.64(m，2H)，3.58(s，3H)，3.31(s，3H)，1.97(s，3H))。
階段30.1.12-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜
標題化合物係以如關於階段29.1.1所述之類似方式，使用2-甲氧基乙醇(A1drich，B uchs，S witzer1and)合成，而得標題化合物，為無色油(HPLC：tR3.42分鐘(方法A)；M+H=309MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜與所指定之中間物合成。
實例318-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(1，3，5- 三甲基- 1H--4-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-比-4-基)-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]喹林-2-酮(中間物H，39毫克，0.100毫莫耳)與4- 羥基- 3- 甲氧苯基二羥基硼烷品吶可酯(A1drich，Buchs，Switzer 1a nd，30毫克，0.120毫莫耳)合成，而得標題化合物，為稍微黃色泡沫物(HPLC：tR2.50分鐘(方法A)；M+H=430MS- ES；1 H-NMR(d6-DMSO，400 MHz)9.23(s，1H)，8.93(s，1H)，8.06-7.99(m，1H)，7.92-7.85(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.03-6.96(m，1H)，6.94-6.89(m，1H)，6.87-6.81(m，1H)，3.85(s，3H)，3.79(s，3H)，3.58(s，3H)，2.08(s，3H)，1.94(s，3H))。
實例32.11-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-(3-羥基- 苯基)- 3- 甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A，39毫克，0.105毫莫耳)與3-羥苯基二羥基硼烷(A1drich，Buchs，S witzer1 an d，17毫克，0.123毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.46分鐘(方法A)；M+H=386MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)9.58(s，1H)，8.95(s，1H)，8.20-8.11(m，1H)，8.10-8.01(m，1H)，7.88-7.77(m，1H)，7.57-7.47(m，1H)，7.31-7.20(m，1H)，6.93-6.83(m，2H)，6.82-6.73(m，1H)，3.95(s，3H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3- 羥苯基二羥基硼烷與所指定之中間物合成。
實例331-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(3-氟基-5-羥基-苯基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]奎啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.107毫莫耳)與3- 氟基- 5- 羥苯基二羥基硼烷(Combi-B1ocks，San Diego，USA，21毫克，0.132毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.58分鐘(方法A)；M+H=404MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)10.09(s，1H)，8.96(s，1H)，8.17(s，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.87-7.80(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，6.75-6.64(m，2H)，6.63-6.52(m，1H)，3.92(s，3H)，3.57(s，3H)，1.94(s，3H))。
實例341-(1，3-二甲基-1H-吡-4-基)-8-(3-羥基- 5- 三氟甲基- 苯基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]喹啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.107毫莫耳)與3-羥基-5-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷(Combi-B1ocks，San -Diego，USA，27毫克，0.132毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.83分鐘(方法A)；M+H=454MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400M Hz)10.38(s，br，1H)，8.98(s，1H)，8.18(s，1H)，8.12-8.07(m，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，1.93(s，3H))。
實例358-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧伍圜烯-4-基)-1-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.107毫莫耳)與2，2-二氟苯并[1，3]二氧伍圜烯-4-二羥基硼烷(Apo11o，Cheshire，United Kingdom，26毫克，0.130毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.95分鐘(方法A)；M+H=450MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400 MHz)9.01(s，1H)，8.18-8.13(m，1H)，8.08(s，1H)，7.97-7.91(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.441-7.38(m，2H)，7.36-7.29(m，1H)，3.85(s，3H)，3.58(s，3H)，1.94(s，3H))。
實例361-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-8-(1H-比咯并[2，3-b]啶-5-基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]奎林-2-酮(中間物A,39毫克,0.105毫莫耳)與7-氮-5-二羥基硼烷品吶可酯(ABCR,Kar1sruhe,Germ any,31毫克,0.127毫莫耳)合成,而得標題化合物,為白色固體(HPLC：tR 2.35分鐘(方法A)；M+H=410MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO,400MHz )11.75(s,br,1H),8.95(s,1H),8.38-828(m,1H),8.22-8.15(m,1H),8.13-8.03(m,2H),8.01-7.95(m,1H),7.59-7.51(m,2H),6.55-6.47(m,1H),3.93(s,3H),3.58(s,3H),1.97(s,3H))。
實例37.11-(1,3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-8-苯基-1,3-二氫-咪并[4,5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式,使用8-溴基-1-(1,3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪并[4,5-c]奎林-2-酮(中間物A,40毫克,0.107毫莫耳)與苯基二羥基硼烷(A1drich,B uchs,S witzer1and,16.5毫克,0.135毫莫耳)合成,而得標題化合物,為白色固體(HPLC：tR 2.70分鐘(方法A)；M+H=370MS-ES；1 H-NM R(d6 -D MSO,400MHz)8.95(s,1H),8.16(s,1H),8.11-8.06(m,1H),7.93-7.88(m,1H),7.56-7.53(m,1H),7.50-7.44(m,4H),7.42-7.34(m,1H),3.92(s,3H),3.57(s,3H),1.95(s,3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式,使用苯基二羥基硼烷與所指定之中間物合成。
實例381-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A，39毫克，0.105毫莫耳)與3-喹啉二羥基硼烷(A1drich，Buchs，S witzer1and，22毫克，0.127毫莫耳)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.40分鐘(方法A)；M+H=421MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)9.03-8.96(m，2H)，8.52(s，1H)，8.21-7.99(m，5H)，7.83-7.76(m，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.71- 7.65(m，1H)，3.95(s，3H)，3.59(s，3H)，1.98(s，3H))。
實例393-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基- 2- 酮基- 2，3- 二氫-1H-咪并[4，5-c]奎啉-8-基]-N-甲基- 苯磺醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]奎啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.107毫莫耳)與甲基- 3- 硼苯磺醯胺(Combi-B1ocks，San Diego，USA，28毫克，0.128毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.47分鐘(方法A)；M+H=463MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.18- 8.11(m，2H)，7.97-7.91(m，1H)，7.83-7.70(m，4H)，7.66-7.60(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，3.93(s，3H)，3.58(s，3H)，2.44(s，3H)，1.95(s，3H))。
實例401-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(3-甲烷磺醯基-苯基)- 3- 甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A，40毫克，0.107毫莫耳)與(3-甲基磺醯基苯基)二羥基硼烷(Combi-B1ocks，San Diego，USA，26毫克，0.127毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.45分鐘(方法A)；M+H=448MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.19-8.11(m，2H)，8.02-7.97(m，1H)，7.95-7.86(m，3H)，7.80-7.74(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，3.93(s，3H)，3.59(s，3H)，3.33-3.30(3H)，1.94(s，3H))。
實例414-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]奎林-8-基]-苯甲醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A，40毫克，0.107毫莫耳)與(3-甲基磺醯基苯基)二羥基硼烷(A1drich，Buchs，S witzer1and，21毫克，0.130毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.31分鐘(方法A)；M+H=413MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.19-8.15(m，1H)，8.14-8.08(m，1H)，8.07-8.01(m，H)，7.99-7.93(m，3H)，7.61-7.52(m，3H)，7.47-7.39(m，1H)，3.94(s，3H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H))。
實例428-(6-環丙基甲氧基-比定-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.107毫莫耳)與6-(環丙基甲氧基)比啶-3-二羥基硼烷品吶可酯(ABCR，Kar1sruhe，Ge rm any，36毫克，0.131毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC： tR2.88分鐘(方法A)；M+H=441MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8，95(s，1H)，8.29-8.23(m，1H)，8.16-8.04(m，2H)，7.92-7.85(m，1H)，7.80-7.72(m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，6.98-6.90(m，1H)，4.15-4.09(m，2H)，3.90(s，3H)，3.57(s，3H)，1.94(s，3H)，1.31-1.17(m，1H)，0.62-0.48(m，2H)，0.40-0.30(m，2H))。
實例43.14-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3- 二氫-1H-咪并[4，5-c]喹林-8-基]-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A，48毫克，0.129毫莫耳)與4-(N-甲胺基羰基)苯基二羥基硼烷(ABCR，Kar1sruhe，Germ any，27毫克，0.153毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.40分鐘(方法A)；M+H=427MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.54-8.48(m，1H)，8.19-8.15(m，1H)，8.13-8.07(m，1H)，7.98-7.89(m，3H)，7.61-7.53(m，3H)，3.94(s，3H)，3.57(s，3H)，2.79(d，3H)，1.95(s，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用4-(N-甲胺基羰基)苯基二羥基硼烷與所指定之中間物合成。
實例441-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-8-[3-(四氫咯-1-磺醯基)-苯基]-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(中間物A，40毫克，0.106毫莫耳)與3-(四氫咯基磺醯基)苯基二羥基硼烷(Combi-B1ocks，San Diego，USA，33毫克，0.129毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.78分鐘(方法A)；M+H=503MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400 M Hz)9.00(s，1H)，8.16-8.11(m，2H)，8.02-7.96(m，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.69-7.65(m，1H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，3.21-3.14(m，4H)，1.95(s，3H)，1.70-1.63(m，4H))。
實例45.18-(5-胺基-比定-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-比-4- 基)- 3- 甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉- 2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]喹啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.106毫莫耳)與3- 胺基定- 5- 二羥基硼烷品吶可酯(Apo11o Scientific，Cheshire，U nited Kingdom，29毫克，0.132毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC： tR1.99分鐘(方法A)；M+H=386MS-ES；1 H-NM R(d6 -D MSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.16-8.05(m，2H)，7.94-7.89(m，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.54-7.48(m，1H)，7.04-6.98(m，1H)，5.45(s，br，2H)，3.91(s，3H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3- 胺基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯與所指定之中間物合成。
實例463-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]奎啉-8-基]-苯甲醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.106毫莫耳)與苯甲醯胺-3-二羥基硼烷(ABCR，Kar1sruhe，Germ any，21毫克，0.129毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.34分鐘(方法A)；M+H=413MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.14-8.10(m，1H)，8.09-8.04(m，1H)，8.02-7.95(m，2H)，7.89-7.83(m，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.58-7.47(m，2H)，3.94(s，3H)，3.58(s，3H)，1.93(s，3H))。
實例47N-{3-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]奎啉-8-基]-苯基}-甲烷磺醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.106毫莫耳)與3-(甲烷磺醯基胺基)苯基二羥基硼烷(AB CR，Kar1sruhe，Germany，28毫克，0.126毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.46分鐘(方法A)；M+H=463MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz )9.88(s，1H)，8.97(s，1H)，8.12-8.10(m，2H)，7.82-7.79(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.21-7.16(m，2H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，3.03(s，3H)，1.96(s，3H))。
實例484-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]奎啉-8-基]-N，N-二甲基-苯甲醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]喹啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.106毫莫耳)與4-(N,N-二甲胺基羰基)苯基二羥基硼烷(Combi-B1ocks，San Diego，USA，25毫克，0.126毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC： tR2.51分鐘(方法A)；M+H=441MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400 MHz)8.97(s，1H)，8.17(s，1H)，8.12-8.10(m，1H)，7.96-7.93(m，1H)，7.59-7.58(m，1H)，7.55-7.50(m，4H)，3.93(s，3H)，3.58(s，3H)，2.99(s，3H)，2.94(s，3H)，1.95(s，3H))。
實例491-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-8-(2-酮基-2，3-二氫-1H-哚-5-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A，40毫克，0.106毫莫耳)與5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-1，3-二氫-哚-2-酮(Combi-B1ocks，SanDiego，USA，35毫克，0.128毫莫耳)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.40分鐘(方法A)；M+H=425MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)10.52(s，1H)，8.92(s，1H)，8.17(s，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.46(s，1H)，7.33-7.29(m，2H)，6.90-6.88(m，1H)，3.94(s，3H)，3.57(s，3H)，3.54(s，2H)，1.93(s，3H))。
實例501-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-8-(1-甲基-2，3-二氫-1H-哚-5-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A，40毫克，0.106毫莫耳)與1-甲基二氫哚-5-二羥基硼烷品吶可酯(M aybridge，Base1，S witzer1and，34毫克，0.127毫莫耳)合成，而得標題化合物，為黃色固體(HPLC：tR2.52分鐘(方法A)；M+H=425MS-ES；1 H-NM R(d6 -D MSO，400 MHz)8.87(s，1H)，8.16(s，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.41-7.40(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.14-7.13(m，1H)，6.57-6.55(m，1H)，3.94(s，3H)，3.56(s，3H)，3.33-3.29(m，2H)，2.92(t，2H)，2.73(s，3H)，1.94(s，3H))。
實例51.11-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基- 8- (4-比- 1- 基- 苯基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林- 2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]喹啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.106毫莫耳)與4-(1H-比唑- 1- 基)苯基二羥基硼烷(Combi-B1ocks，San Diego，USA，24毫克，0.126毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.79分鐘(方法A)；M+H=436MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.60-8.56(m，1H)，8.19-8.15(m，1H)，8.13-8.07(m，1H)，7.99-7.93(m，3H)，7.80-7.75(m，1H)，7.63-7.56(m，3H)，6.59-6.53(m，1H)，3.95(s，3H)，3.57(s，3H)，1.97(s，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用4-(1H-吡-1-基)苯基二羥基硼烷與所指定之中間物合成。
實例521-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(2-乙氧基密定-5-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]喹啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.106毫莫耳)與2- 乙氧基密定-5-二羥基硼烷(S ynt honix，WakeForest，USA，22毫克，0.130毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.51分鐘(方法A)；M+H=416MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.98(s ，1H)，8.73-8.67(m，2H)，8.16-8.09(m，2H)，7.98-7.91(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，4.39(q，2H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，1.96(s，3H)，1.35(t，3H))。
實例53.13-[1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基- 2- 酮基- 2，3- 二氫-1H-咪并[4，5-c]喹林-8-基]-N，N-二甲基- 苯磺醯胺
標題化合物係以如關於實例1，1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5- c]喹林-2-酮(中間物A，40毫克，0.106毫莫耳)與3-(N，N-二甲基磺醯胺)苯基二羥基硼烷(Combi-B1ocks，San Diego，USA，20毫克，0.128毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC： tR2.66分鐘(方法A)；M+H=477MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.17-8.09(m，2H)，8.01-7.90(m，2H)，7.80-7.72(m，2H)，7.71-7.64(m，2H)，3.91(s，3H)，3.58(s，3H)，2.66(s，6H)，1.96(s，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3-(N,N-二甲基磺醯胺)苯基二羥基硼烷與所指定之中間物合成。
實例54.11-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-(5-甲氧基甲基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.107毫莫耳)與5-(甲氧基甲基)定-3-二羥基硼烷品吶可酯(PepTeck，Bur1ington，U S A，32毫克，0.128毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.08分鐘(方法A)；M+H=415MS-ES；1 H..NMR(d6 -D MSO，400 MHz)9.01(s，1H)，8.70-8.67(m，1H)，8.56-8.54(m，1H)，8.19-8.13(m，2H)，8.02-7.98(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，4.53(s，2H)，3.94(s，3H)，3.60(s，3H)，3.37(s，3H)，1.97(s，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用5-(甲氧基甲基)定-3-二羥基硼烷品吶可酯與所指定之中間物合成。
實例551-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-8-(6-丙氧基-定- 3- 基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5- c]奎林-2-酮(中間物A)與2-丙氧基-5-(4， 4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定(階段55.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.87分鐘(方法A)；M+H=429MS- ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400 MHz)8.95(s，1H)，8.28(s，1H)，8.15-8.11(m，1H)，8.11-8.05(m，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，6.95-6.89(m，1H)，4.24(t，2H)，3.91(s，3H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H)，1.78-1.68(m，2H)，0.98(t，3H))。
階段55.1.12-丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-溴基-2-丙氧基定(Combi-B1ocks，San Diego，USA)合成，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR 2.00分鐘(方法A)；M+H=264MS-ES)。
實例56.11-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(5-乙氧基定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A)與3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定(階段56.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.28分鐘(方法A)；M+H=415MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.34-8.24(m，2H)，8.16-8.08(m，2H)，8.02-7.96(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，4.17(q，2H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，1.96(s，3H)，1.40(t，3H))。
階段56.1.13-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用3-溴基-5-乙氧基定(S yn Chem，DesP1aines，USA)合成，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR 2.45分鐘(方法A)；M+H=250MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3- 乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定與所指定之中間物合成。
實例571-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(3-乙氧基苯基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.107毫莫耳)與3-乙氧苯基二羥基硼烷(A1drich，Buchs，S witzer1and，21.4毫克，0.129毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.84分鐘(方法A)；M+H=414MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.16(s，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.12-6.92(m，3H)，4.09(q，2H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H)，1.37(t，3H))。
實例58.11-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-(5-異丙氧基-定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹林-2-酮(中間物A)與3-異丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定(階段58.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.30分鐘(方法A)；M+H=429MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.33-8.28(m，1H)，8.28-8.23(m，1H)，8.16-8.08(m，2H)，8.02-7.96(m，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，4.84-4.73(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H)，1.33(d，6H))。
階段58.1.13-異丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用3-溴基-5-異丙氧基吡啶(階段58.1.2)合成，而得標題化合物，為褐色黏性固體(HPLC：tR 2.12分鐘(方法A)；M+H=264MS-ES)。
階段58.1.23-溴基-5-異丙氧基啶
標題化合物係以如關於階段29.1.1所述之類似方式，使用3-溴基-5-羥基比啶(A1drich，Buchs，Switzer1and)與異丙醇(M erck，Dietikon，S witzer1and)合成，而得標題化合物，為無色油(H PLC：tR2.92分鐘(方法A)；M+H=216，218MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3-異丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-啶(階段58.1.1)與所指定之中間物合成。
實例59.11-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-比啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A )與3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定(階段59.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.17分鐘(方法A)；M+H=445MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.35-8.27(m，2H)，8.18-8.08(m，2H)，8.04-7.97(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，4.25(t，2H)，3.89(s，3H)，3.71(t，2H)，3.57(s，3H)，3.31(s，3H)，1.96(s，3H))。
階段59.1.13-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用3-溴基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-比啶(階段59.1.2)合成，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR 2.10分鐘(方法A))。
階段59.1.23-溴基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-比啶
將3-溴基-5-羥基比啶(A1drich，Buchs，S witzer1and，611毫克，3.51毫莫耳)、碳酸鉀(971毫克，7.02毫莫耳)及2-溴乙基甲基醚(537毫克，3.86毫莫耳)在30毫升DMF中之混合物，於室溫下攪拌14小時，並在80℃下2小時。以水使反應混合物淬滅， 且以EtOAc萃取(2x)。將有機層以鹽水洗滌(3x)，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化(二氯甲烷/MeOH0%至3%)，而得標題化合物，為油狀物(HPLC：tR2.38分鐘(方法A)；M+H=232，234MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定(階段59.1.1)與所指定之中間物合成。
實例60.18-(5-環丁氧基-比定-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(中間物A)與3-環丁氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定(階段60.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.43分鐘(方法A)；M+H=441MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.32-8.30(m，1H)，8.24-8.20(m，1H)，8.15(s，1H)，8.14-8.10(m，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.26-7.24(m，1H)，4.84(qt，1H)，3.91(s，3H)，3.58(s，3H)，2.53-2.45(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.96(s，3H)，1.88-1.66(m，2H))。
階段60.1.13-環丁氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜- 2- 基)-定
標題化合物係以如關於階段58.1.1-2所述之類似方式，使用環丁醇(A1drich，Buchs，S witzer1and)合成，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR2.25分鐘(方法A)；M+H=276MS- ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3- 環丁氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定(階段60.1.1)與所指定之中間物合成。
實例618-(5-環丙基甲氧基-比定-3-基)-1-(1，3- 二甲基- 1H-比-4- 基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5- c]喹啉-2-酮(中間物A)與3-環丁氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定(階段60.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.39分鐘(方法A)；M+H=441MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.99-8.98(m，1H)，8.32-8.27(m，2H)，8.15(s，1H)，8.13-8.09(m，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，4.02-3.92(m，2H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H)，1.32-1.23(m，1H)，0.65-0.59(m，2H)，0.41-0.36(m，2H))。
階段61.1.13-環丙基甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定
標題化合物係以如關於階段58.1.1-2所述之類似方式，使用環丙基甲醇(A1drich，Buchs，Switzer1an d)合成，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR2.25分鐘(方法A)；M+H=276MS-ES)。
實例62N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]奎林-8-基]-2-甲氧基-定-3-.基}-N-甲基-乙醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A)與N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-N-甲基-乙醯胺(階段62.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.52分鐘(方法A)；M+H=472MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.40- 8.31(m，1H)，8.18-8.06(m，2H)，8.03-7.90(m，1H)，7.86-7.71(m，1H)，7.55- 7.43(m，1H)，3.97(s，3H)，3.88(s，3H)，3.57(s，3H)，3.07(s，3H)，1.94(s，3H)，1.74(s，3H))。
階段62.1.1N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2- 基)-定-3-基]-N-甲基-乙醯胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用N-(5-溴基-2-甲氧基-比定-3-基)-N-甲基-乙醯胺(階段62.1.2)合成， 而得標題化合物，為褐色固體(HPLC：tR 1.99分鐘(方法A)；M+H=307MS-ES)。
階段62.1.2N-(5-溴基-2-甲氧基-比定-3-基)-N-甲基-乙醯胺
於N-(5-溴基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙醯胺(階段62.1.3，100毫克，0.408毫莫耳)DMF(1毫升)中，添加油中之NaH55%(19.6毫克，0.45毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著添加MeI(0.031毫升，0.49毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後，以鹽水使反應淬滅，並以EtOAc萃取(2x)。將有機層以鹽水洗滌(3x)，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物藉製備型HPLC純化。將含有產物之溶離份一起收集，且以NaHCO3鹼化，接著濃縮，並以EtOAc萃取(3x)。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR2.75分鐘(方法A)；M+H=259，261MS-ES)。
階段62.1.3N-(5-基-2-甲氧基-定-3-基)-乙醯胺
使5-溴基-2-甲氧基-3-硝基-定(階段63.1.4，450毫克，1.93毫莫耳)與二氯化錫(1.465毫克，7.72毫莫耳)在EtOAc(30毫升)中之懸浮液回流3小時。使反應混合物蒸發至乾涸，然後，以冷3MNaOH水溶液(50毫升)與CH2 C12 (50毫升)使反應淬滅，並在室溫下攪拌3小時。分離有機層，且以CH2 C12 萃取水層。將合併之有機層以30毫升飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發。將粗產物乾裝填於矽膠上，並藉由MPLC純化(CH2 C12 /MeOH0%至4%)，在蒸發之後，獲得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.72分鐘(方法A)；M+H=245，247MS-ES)。
階段62.1.45-溴基-2-甲氧基-3-硝基-定
於小玻瓶中，弓進1毫升MeOH與50.8毫克(2.21毫莫耳)Na。在金屬之溶解後，將溶液添加至5-溴基-2-氯基-3-硝基吡定(Matrix，Co1umbia，USA，500毫克，2.11毫莫耳)在MeO H(2毫升)中之懸浮液內。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，並於室溫下15小時，然後濃縮，且以水使反應淬滅。過濾沉澱物，以水洗滌(2x)，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為淡黃色固體(HPLC：tR 3.06分鐘(方法A)。
實例63N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-2- 酮基-2，3- 二氫-1H-咪并[4，5-c]喹林-8-基]-2-乙氧基比定-3-基}-N-甲基- 乙醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]喹啉-2-酮(中間物A)與N-[2-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定-3-基]-N-甲基-乙醯胺(階段63.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.64分鐘(方法A)；M+H=486MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.40- 8.28(m，1H)，8.18-8.06(m，2H)，8.04-7.91(m，1H)，7.85-7.69(m，1H)，7.54-7.41(m，1H)，4.52-4.33(m，2H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.08(s，3H)，1.93(s，3H)，1.75(s，3H)，1.32(t，3H))。
階段63.1.1N-[2-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2- 基)-比定-3-基]-N-甲基-乙醯胺
標題化合物係以如關於階段62.1.1-4所述之類似方式，使用作為溶劑之乙醇與乙醇鈉溶液合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR2.21分鐘(方法A)；M+H==3217MS-ES)。
實例64N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基-比定-3-基}-乙醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-乙醯胺(階段64.1.1)合成而得標題化合物為白色固體(HPLC：tR2.51分鐘(方法A)；M+H=458MS-ES；1 H-NMR(d6-DMSO，400 MHz)9.52(s，br，H)，8.96(s，1H)，8.50-8.41(m，1H)，8.15-8.09(m，2H)，8.06-8.02(m，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.55-7.49(m，1H)，3.97(s，3H)，3.91(s，3H)，3.57(s，3H)，2.14(s，3H)，1.93(s，3H))。
階段64.1.1N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-乙醯胺
標題化合物係以如關於階段5，1.1所述之類似方式，使用N-(5-溴基-2-甲氧基-比啶-3-基)-乙醯胺(階段62.1.3)合成，而得標題化合物， 為米黃色固體(HPLC：tR 1.84分鐘(方法A)；M+H=293MS-ES)。
實例65N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基- 2- 酮基-2，3- 二氫-1H-咪唑并[4，5-c]奎啉-8-基]-2-乙氧基啶-3- 基}- 乙醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]奎啉-2-酮(中間物A)與N-[2-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基- [1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定-3-基]-乙醯胺(以如階段64.1.1之類似方式合成(HPLC： tR1.84分鐘(方法A)；M+H=293MS- ES))合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.64分鐘(方法A)；M+H=472MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)9.37(s，1H)，8.96(s ，1H)，8.45-8.43(m，1H)，8.12-8.08(m，2H)，8.01-8.00(m，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，4.44(q，2H)，3.91(s，3H)，3.57(s，3H)，2.15(s，3H)，1.92(s，3H)，1.37(t，3H))。
實例661-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(6- 甲氧基- 5-硝基-定- 3- 基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A)與2-甲氧基-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定(階段66.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.62分鐘(方法A)；M+H=446MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.72-8.66(m，1H)，8.46-8.39(m，1H)，8.18-8.10(m，2H)，8.05-7.96(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，4.07(s，3H)，3.91(s，3H)，3.59(s，3H)，1.94(s，3H))。
階段66.1.12-甲氧基-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-溴基-2-甲氧基-3-硝基-比定(階段62.1.4)合成，而得標題化合物，為褐色固體(HPLC：tR2.22分鐘(方法A)；M+H=281MS-ES)。
實例678-(1，3-二甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]比定-6-基)-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5- c]喹啉-2-酮(中間物A)與1，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-b]比定-2-酮(階段67.1.1)合成， 而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.39分鐘(方法A)；M+H=455MS-ES；1 H-NM R(d6 -D MSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.16-8.07(m，3H)，7.99-7.94(m，1H)，7.58-7.53(m，2H)，3.91(s，3H)，3.57(s，3H)，3.41(s，3H)，3.35(s，3H)，1.97(s，3H))。
階段67.1.11，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2- 基)-1，3-二氫-咪并[4，5-b]比定-2-酮
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-溴基-2-甲氧基-3-硝基-比定(階段67.1.2)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 1.93分鐘(方法A)；M+H=290MS-ES)。
階段67.1.26-基-1，3-二甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-b]比定-2- 酮
標題化合物係以如關於中間物A所述之類似方式，使用5-溴基-2-甲氧基-3-硝基-定(階段67.1.3)合成，而得標題化合物，為紫色固體(HPLC：tR2.63分鐘(方法A)；M+H=242，244MS-ES)。
階段67.1.36-基-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-b]比定-2-酮
標題化合物係以如關於階段A.1所述之類似方式，使用5-溴-N* 2* -甲基-比定-2，3-二胺(階段67.1.4)合成，而得標題化合物，為灰色固體(HPLC：tR2.37分鐘(方法A)；M+H=228，230MS-ES)。
階段67.1.45-溴-N*2*-甲基-定-2，3-二胺
將(5-溴基-3-硝基-比啶-2-基)-甲基-胺(階段67.1.5，4.58克，19.75毫莫耳)與二氯化錫二水合物(Acros，Base1，S witzer1and，13.38克，59.3毫莫耳)在200毫升THF中之懸浮液，於70℃下加熱220分鐘。藉蒸發移除溶劑，並使殘留物溶於CH2 C12 (100毫升)與5MNaOH水溶液(50毫升)中，且攪拌，直到使所有固體溶解為止。分離有機層，並以CH2 C12 萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物，為褐色固體(HPLC：tR1.69分鐘(方法A)；M+H=202，204MS-ES)。
階段67.1.5(5-基-3-硝基-比啶-2-基)-甲基-胺
於5-溴基-2-氯基-3-硝基定(M atrix，Co1u m bia，U S A，9.8克，41.3毫莫耳)在250毫升THF中之溶液內，添加EtOH中之8M甲胺(A1drich，Buchs，Switzer1and，12.9毫升，103毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著以300毫升水使反應淬滅。 過濾沉澱物，並使濾液濃縮，然後再一次過濾。合併黃色固體，且乾燥，而得標題化合物，為黃色固體(HPLC：tR3.13分鐘(方法A))。
實例681-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(1-乙基- 3- 甲基- 2- 酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]比啶-6-基)-3-甲基-1，3- 二氫- 咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5- c]奎啉-2-酮(中間物A)與1-乙基-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基- [1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-b]比定-2-酮(階段68.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.47分鐘(方法A)；M+H=469MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.14-8.08(m，3H)，8.01-7.94(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，3.94(q，2H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，3.37(s，3H)，1.97(s，3H)，1.28(t，3H))。
階段68.1.11-乙基-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-b]定-2-酮
標題化合物係以如關於階段67.1.1-2所述之類似方式，使用碘化乙烷(A1drich，Buchs，Switzer1and)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR1.98分鐘(方法A)；M+H=304MS-ES)。
實例691-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-b]比定-6-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-1，3-二氫-咪并4，5-b]比定-2-酮(階段69.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.46分鐘(方法A)；M+H=499MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.15-8.05(m，3H)，7.97-7.91(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.57- 7.53(m，1H)，4.11-4.03(m，2H)，3.90(s，3H)，3.67-3.62(m，2H)，3.57(s，3H)，3.36(s，3H)，3.23(s，3H)，1.98(s，3H))。
階段69.1.11-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-b]比定-2- 酮
標題化合物係以如關於階段67.1.1-2所述之類似方式，使用2-溴乙基甲基醚(A1drich，Buchs，Switzer1and)合成，而得標題化合物，為褐色固體(HPLC：tR 2.03分鐘(方法A)；M+H=334MS-ES)。
實例708-(2-二甲胺基-3-甲基-3H-咪并[4，5-b]比定-6-基)- 1- (1，3- 二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5- c]喹林- 2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與二甲基-[3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-3H-咪并[4，5-b]比定-2-基]-胺(階段70.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.21分鐘(方法A)；M+H=468MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.17-8.06(m，3H)，7.96-7.90(m，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.56-7.52(m，1H)，3.91(s，3H)，3.71(s，3H)，3.57(s，3H)，3.06(s，6H)，1.97(s，3H))。
階段70.1.1二甲基-[3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-3H-咪并[4，5-b]比定-2-基]-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用(6-溴基-3-甲基-3H-咪并[4，5-b]比定-2-基)-二甲基-胺(階段70.1.2)合成，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR 1.76分鐘(方法A)；M+H=303MS-ES)。
階段70.1.2(6-基-3-甲基-3H-咪并[4，5-b]比定-2-基)-二甲基-胺
將5--N*2*-甲基-定-2，3-二胺(階段67.1.4，2.09克，10.34毫莫耳)與氯化二氯亞甲基-二甲基亞銨(A1drich，B uchs，S witzer1and，5.04克，31.0毫莫耳)在NMP(60毫升)中之溶液，於室溫下攪拌17小時。以飽和NaHCO3水溶液與EtOAc使反應混合物淬滅。以EtOAc萃取水層，並將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液，且以鹽水洗滌，接著以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。將粗產物乾裝填於矽膠上，並藉由MPLC純化(DCM/MeOH0%-5%)，而得標題化合物，為紅色固體(HPLC：tR2.13分鐘(方法A)；M+H=255，257MS-ES)。
實例711-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(2-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-吡-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A)與2-甲氧基-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-3H-咪并[4，5-b]啶(階段71.1.1)合成， 而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.62分鐘(方法A)；M+H=455MS-ES；1 H-NM R(d6 -D MSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.24-8.20(m，1H)，8.17-8.13(m，1H)，8.13-8.08(m，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，4.16(s，3H)，3.91(s，3H)，3.57(s，6H)，1.97(s，3H))。
階段71.1.12-甲氧基-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-3H-咪并[4，5-b]啶
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用6-溴基-2-甲氧基-3-甲基-3H-咪并[4，5-b]吡啶(階段71.1.2)合成， 而得標題化合物，為黃色固體(HPLC：tR 1.94分鐘(方法A)；M+H=290MS-ES)。
階段71.1.26-基-2-甲氧基-3-甲基-3H-咪并[4，5-b]啶
將5-溴-N*2*-甲基-比定-2，3-二胺(階段67.1.4，960毫克，4.75毫莫耳)與原碳酸四甲酯(A1drich，Buchs，Switzer1an d，2毫升，14.7毫莫耳)及醋酸(0.273毫升，4.75毫莫耳)之溶液於100℃下攪拌90分鐘。以EtOAc稀釋反應混合物，並以飽和NaHCO3 水溶液與鹽水洗滌。以EtOAc萃取水層，且將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液，及以鹽水洗滌，接著以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並蒸發。將粗產物乾裝填於矽膠上，且藉由MPLC純化(DCM /MeOH0%-4%)，而得標題化合物，為綠色固體(HPLC：tR2.83分鐘(方法A)；M+H=242，244MS-ES)。
實例721-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8-(3-甲基-3H-[1，2，3]三并[4，5-b]比定-6-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A)與2-甲氧基-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-3H-咪并[4，5-b]定(階段72.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.43分鐘(方法A)；M+H=426MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.86-8.81(m，1H)，8.65-8.61(m，1H)，8.21-8.13(m，2H)，8.10-8.04(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，4.33(s，3H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，.96(s，3H))。
階段72.1.13-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜- 2- 基)- 3H-[1，2，3]三并[4，5-b]比啶
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用6-溴基-3-甲基-3H-[1，2，3]三并[4，5-b]比定(階段72.1.2)合成，而得標題化合物，為黃色固體(HPLC：tR 1.85分鐘(方法A)；M+H=261MS-ES)。
階段72.1.26-溴基-3-甲基-3H-[1，2，3]三并[4，5-b]比定
於5-溴-N*2*-甲基-比定-2，3-二胺(階段67.1.4，1.2克，5.94毫莫耳)在2MHC1水溶液(70毫升)中，以冰浴冷卻之溶液內，添加亞硝酸鈉(F1uka，Buchs，Switzer1an d，492毫克，7.13毫莫耳)在水(10毫升)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，並於室溫下75分鐘，接著以2MNaOH水溶液(75毫升)鹼化，且以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。將粗產物乾裝填於矽膠上，並藉由MPLC純化(庚烷/EtOAc0%-30%)，而得標題化合物，為藍色固體(HPLC： tR2.46分鐘(方法A)；M+H=213，215MS-ES)。
實例738-(2，3-二甲基-3H-咪并[4，5-b]比定-6-基)-1-(1，3- 二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-3H-咪并[4，5-b]定(階段73.1.1)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.20分鐘(方法A)；M+H=439MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.41-8.38(m，1H)，8.18-8.15(m，1H)，8.13-8.09(m，1H)，8.02-7.96(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，3.92(s，3H)，3.77(s，3H)，3.58(s，3H)，2.59(s，3H)，1.97(s，3H))。
階段73.1.12，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-3H-咪并[4，5-b]比定
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用6-溴基-2，3-二甲基-3H-咪并[4，5-b]定(階段73.1.2)合成，而得標題化合物，為綠色固體(HPLC：tR 1.51分鐘(方法A)；M+H=274MS-ES)。
階段73.1.26-基-2，3-二甲基-3H-咪并[4，5-b]定
將5--N*2*-甲基-定-2，3-二胺(階段67.1.4，960毫克，4.75毫莫耳)在原醋酸三乙酯(A1drich，Buchs，Switzer1and，25毫升)中之溶液，於140℃下攪拌38.5小時。使反應混合物蒸發至乾涸。 使殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。以EtOAc萃取水層，且將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發。將粗產物乾裝填於矽膠上， 並藉由MPLC純化(DCM/M eOH0%-4%)，而得標題化合物，為褐色固體(HPLC：tR1.95分鐘(方法A)；M+H=226，228MS- ES)。
實例741-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基- 8- (3- 甲基- 3H-咪唑并[4，5-b]啶-6-基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5- c]奎啉- 2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]奎啉-2-酮(中間物A)與3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-3H-咪并[4，5-b]定(階段74.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.26分鐘(方法A)；M+H=425MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.52-8.46(m，2H)，8.20-8.08(m，3H)，8.05-7.98(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
階段74.1.13-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-3H-咪并[4，5-b]吡定
標題化合物係以如關於階段73.1.1-2所述之類似方式，使用原甲酸三乙酯(A1drich，Buchs，Switzer1and)合成，而得標題化合物，為褐色固體(HPLC： tR1.39分鐘(方A)；M+H=260MS-ES)。
實例75N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]奎林-8-基]-2-甲基-定-3-基}-N-甲基-甲烷磺醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與N-甲基-N-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-甲烷磺醯胺(階段75.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.19分鐘(方法A)；M+H=492MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.55-8.51(m，1H)，8.16-8.10(m，2H)，8.03-7.97(m，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.23(s，3H)， 3.16(s，3H)，2.53(s，3H)，1.96(s，3H))。
階段75.1.1N-甲基-N-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-甲烷磺醯胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用6-溴基-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]啶(階段75.1.2)合成，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR 2.15分鐘(方法A)；M+H=327MS-ES)。
階段75.1.2N-(5-溴基-2-甲基-啶-3-基)-N-甲基- 甲烷磺醯胺
標題化合物係以如關於階段62.1.2所述之類似方式，使用N-(5-溴基-2-甲基-啶-3-基)-甲烷磺醯胺(階段75.1.2)合成，而得標題化合物，為褐色固體(HPLC：tR 2.28分鐘(方法A)；M+H=279，281MS-ES)。
階段75.1.3N-(5-基-2-甲基-比啶-3-基)-甲烷磺醯胺
於5-溴基-2-甲基-比定-3-基胺(階段75.1.4，573毫克，3.06毫莫耳)在定(6毫升)中之溶液內，逐滴添加氯化甲烷磺醯(A1drich，Buchs，Switzer1and，0.286毫升，3.68毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，接著，添加氯化甲烷磺醯(0.03毫升，0.39毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後蒸發至乾涸。使殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHCO3 水溶液與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。將粗產物乾裝填於矽膠上，並藉由MPLC 純化(DCM/MeOH0%-5%)，而得標題化合物，為略帶粉紅色固體(HPLC：tR2.05分鐘(方法A)；M+H=265，267MS-ES)。
階段75.1.45-溴基-2-甲基-比啶-3-基胺
於5-溴基-2-甲基-3-硝基-比啶(階段75.1.5，765毫克，3.53毫莫耳)在醋酸(7毫升)與水(1.75毫升)中之溶液內，以三份添加鐵粉(591毫克，10.6毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時，接著，以20毫升10MNaOH水溶液、20克冰及20毫升EtOAc使反應淬滅，然後於矽藻土上過濾。將固體以EtOAc洗滌，並以EtOAc萃取濾液。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物，為灰色固體(HPLC：tR1.52分鐘(方法A)；M+H=187，189MS-ES)。
階段75.1.55-溴基-2-甲基-3-硝基-啶
於油中之NaH55%(300毫克，6.87毫莫耳)在6毫升DMF中之懸浮液內，逐滴添加丙二酸二乙酯(A1drich，B uchs，S witzer1and，1.0克，6.24毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，然後添加5-溴基-2-氯基-3-硝基定(M atrix，Co1u m bia，U S A，1.19克，5.0毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，且於40℃下1小時。以10%NH4 C1水溶液使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌(4x)，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發。將殘留物在濃HC1(20毫升)中於100℃下攪拌13小時。於冷卻後，以10M Na OH水溶液使反應混合物鹼化，並以EtOAc萃取(2x)。將有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。將殘留物乾裝填於矽膠上，且藉由MPLC純化(庚烷/EtOAc0%至15%)，而得標題化合物，為黃色固體(HPLC：tR 2.84(方法A)。
實例76N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基- 2- 酮基- 2，3- 二氫-1H-咪唑并[4，5-c]奎林-8-基]-2-甲基-比啶-3-基}-甲烷磺醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]喹啉-2-酮(中間物A)與N-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-甲烷磺醯胺(階段76.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.06分鐘(方法A)；M+H=478MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)9.51-9.47(m，1H)，8.98(s，1H)，8.46-8.42(m，1H)，8.15-8.09(m，2H)，7.94-7.88(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，3.90(s，3H)，3.57(s，3H)，3.09(s，3H)，3.54(s，3H)，1.95(s，3H))。
階段76.1.1N-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)- 定-3-基]-甲烷磺醯胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用N-(5-溴基-2-甲基-啶-3-基)-甲烷磺醯胺(階段75.1.2)合成，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR1.96分鐘(方法A)；M+H=313MS-ES)。
實例771-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-8-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與N-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定-3-基]-甲烷磺醯胺(階段77.11)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.15分鐘(方法A)；M+H=436MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)12.58(s，br，1H)，8.96(s，1H)，8.20-8.15(m，1H)，8.14-8.07(m，1H)，8.05-7.94(m，3H)，7.63-7.53(m，3H)，7.31-7.07(m，br，2H)，3.95(s，3H)，3.57(s，3H)，1.97(s，3))。
階段77.1.12-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-苯基]-1H-咪
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用2- (4-溴苯基)-1H-咪(Chem-Imp ex，Cog1iate，Ita1y)合成，而得標題化合物， 為褐色油(HPLC：tR 1.67分鐘(方法A)；M+H=271MS-ES)。
實例781-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基- 8- [6- (2- 甲基- 咪- 1- 基)-比定-3-基]-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]喹林-2-酮(中間物A)與2-(2-甲基-咪-1-基)- 5- (4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定(階段78.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.10分鐘(方法A)；M+H=451MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.68- 8.66(m，1H)，8.18-8.13(m，2H)，8.09-8.00(m，2H)，7.78-7，74(m，1H)，7.63-7.59(m，2H)，6.94-6.93(m，1H)，3.93(s，3H)，3.59(s，3H)，2.54(s，3H)，1.96(s，3H))。
階段78.1.1.2-(2-甲基-咪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-基-2-(2-甲基-咪-1-基)-比定(階段78.1.2)合成，而得標題化合物，為褐色固體(HPLC：tR 1.57分鐘(方法A)；M+H=286MS-ES)。
階段78.1.2.5-溴基-2-(2-甲基-咪-1-基)-定
將5-溴基-2-氯-比定(A1drich，Buchs，Switzer1and，392毫克，2.04毫莫耳)、2-甲基-1H-咪(A1drich，Buchs，Switzer1and，251毫克，3.06毫莫耳)及碳酸銫(1.33克，4.08毫莫耳)在DMA(10毫升)中之混合物，於100℃下藉由微波照射加熱20分鐘，並在150℃下2.5小時。以稀鹽水(200毫升)使反應混合物淬滅，且冷卻。將沉澱物過濾，以水洗滌，及乾燥，而得標提化合物，為灰白色固體(HPLC：tR2.03分鐘(方法A)；M+H=238，240MS-ES)。
實例791-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8-(6-比-1-基-比定-3-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c ]喹啉-2-酮(中間物A)與2-比唑-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡啶(階段79.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.64分鐘(方法A)；M+H=437MS- ES；1H-NMR(d6-D MSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.68-8.66(m，1H)，8.59-8.57(m，1H)，8.16-8.12(m，2H)，8.10-7.98(m，3H)，7.87-7.85(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，6.62-6.59(m，1H)，3.93(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
階段79.1.1.2-唑-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2- 基)-啶
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-基-2-比-1-基-比定(Combi-B1ocks，San Diego，USA)合成，而得標題化合物，為褐色固體(HPLC：tR 2.19分鐘(方法A)；M+H=272MS-ES)。
實例80.11-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8- (2- 甲胺基- 密定-5-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-密定-2-基]-胺(階段80.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.18分鐘(方法A)；M+H==401 MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.49-8.34(s，br，2H)，8.13-8.11(m，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，3.90(s，3H)，3.57(s，3H)，2.84(d，3H)，1.96(s，3H))。
階段80.1.1.甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-密定-2-基]-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用(5-溴-嘧定-2-基)-甲基-胺(Combi-B1ocks，San Diego，USA)合成，而得標題化合物，為米黃色固體(HPLC：tR 1.20分鐘(方法A)；M+H=236MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-密定-2-基]-胺(階段80.1.1)與所指定之中間物合成。
實例81.18-(2-胺基-密定-5-基)-1-(1，3-二甲基-1H-- 4- 基)- 3- 甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]喹林-2-酮(中間物A)與5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2- 基)-密定-2-基胺(Combi-B1ocks，San Diego，USA)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.04分鐘(方法A)；M+H=387MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.37(s，2H)，8.14-8.12(m，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.90-7.86(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，6.93(s，br，2H)，3.91(s，3H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-密定- 2- 基胺與所指定之中間物合成。
實例821-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(3-異丙氧基- 苯基)- 3- 甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與3-異丙氧基苯基二羥基硼烷(A1drich，Buchs，Switzer1and)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.95分鐘(方法A)；M+H=428MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.09-8.05(m，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.10-7.06(m，1H)，6.94-9-6.90(m，2H)，4.68(hp，1H)，3.92(s，3H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H)，1.30(t，6H))。
實例831-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(2-氟基-3-異丙氧基-苯基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A)與2-氟基-3-異丙氧基苯基二羥基硼烷(Combi-B1ocks，San Diego，USA)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.91分鐘(方法A)；M+H=446MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.77-7.73(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.99-6.92(m，1H)，4.64(hp，1H)，3.87(s，3H)，3.58(s，3H)，1.94(s，3H)，1.33-1.28(m，6H))。
實例84.11-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8- (5- 異丙氧基- 6- 甲基- 比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5- c]喹啉- 2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5- c]喹啉-2-酮(中間物A)與3-異丙氧基-2-甲基- 5- (4，4，5，5- 四甲基- [1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定(階段84.1.1)合成，而得標題化合物， 為白色固體(HPLC：tR 2.31分鐘(方法A)；M+H=443MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.17- 8.16(m，1H)，8.13- 8.09(m，2H)，8.00-7.96(m，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，4.74(hp，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，2.36(s，3H)，1.97(s，3H)，1.35(t，6H))。
階段84.1.1.3-異丙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-溴基-3-異丙氧基-2-甲基-比定(階段84.1.2)合成，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR 2.21分鐘(方法A)；M+H= 278MS-ES)。
階段84.1.2.5-溴基-3-異丙氧基-2-甲基-定
於5-溴基-2-甲基-定-3-基胺(階段75.1.4，400毫克，2.13毫莫耳)在異丙醇(33毫升)中之溶液內，添加二氧陸圜中之4MHC1(0.535毫升，2.13毫莫耳)與亞硝酸異戊酯(1.25克，10.7毫莫耳)。將反應混合物在80℃下加熱2.5小時，然後蒸發至乾涸。使殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHCO3水溶液洗滌。以EtOAc萃取水層，且使合併之有機層以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發。將殘留物乾裝填於矽膠上，並藉由MPLC純化(庚烷/EtOAc0%至30%)，而得標題化合物，為橘色油(HPLC：tR2.47分鐘(方法A)；M+H=230，232MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3-異丙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定(階段84.1.1)與所指定之中間物合成。
實例85.11-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(5-乙氧基-6-甲基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5- c]奎啉-2-酮(中間物A)與3-乙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定(階段85.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.22分鐘(方法A)；M+H=429MS-ES；1 H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.19-8.17(m，1H)，8.13-8.09(m，2H)，8.02-7.98(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，4.20-4.12(m，2H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，2.39(s，3H)，1.97(s，3H)，1.43(t，3H))。
階段85.1.1.3-乙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
標題化合物係以關於階段84.1.1-2所述之類似方式，使用乙醇代替異丙醇而合成(HPLC：tR 2.03分鐘(方法A)；M+H=264MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3- 乙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定(階段85.1.1)與所指定之中間物合成。
實例86.11-(3-氯基-1-甲基-1H--4-基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定(階段86.1。1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.33分鐘(方法A)；M+H=479MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.38(s，1H)，8.22-8.20(m，1H)，8.15-8.12(m，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，4.30-4.19(m，2H)，3.97(s，3H)，3.76(t，2H)，3.60(s，3H)，3.36(s，3H)，2.40(s，3H))。
階段86.1.1.3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
標題化合物係以關於階段84.1.1-2所述之類似方式，使用2-甲氧基乙醇代替異丙醇而合成(HPLC：tR2.05分鐘(方法A)；M+H=294MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3-(2- 甲氧基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2- 基)-吡定(階段86.1.1)與所指定之中間物合成。
實例87.11-(1，3-二甲基-1H-比a-4-基)-8-(5- 乙胺基- 6- 甲基- 比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(中間物A)與乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-胺(階段87.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.18分鐘(方法A)；M+H=428MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.95-7.91(m，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)，6.78-6.76(m，1H)，5.23(t，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.21-3.14(m，2H)，2.33(s，3H)，1.97(s，3H)，1.25(t，3H))。
階段87.1.1.乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用(5-溴基-2-甲基-比定-3-基)-乙基-胺(階段87.1.2)合成，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR1.85分鐘(方法A)；M+H=263MS-ES)。
階段87.1.2.(5-基-2-甲基-定-3-基)-乙基-胺
將5-溴基-2-甲基-定-3-基胺(階段75.1.4，300毫克，1.604毫莫耳)、乙醛(F1uka，Buchs，S witzer1and，71毫克，1.6毫莫耳)在二氯甲烷(30毫升)中之溶液，於醋酸(0.3毫升，5.24毫莫耳)存在下，在室溫下攪拌1.5小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(850毫克，4.01毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌4小時，接著，在1.5小時間隔下，添加乙醛(45毫克，1.02毫莫耳)兩次，且將反應混合物在室溫下攪拌15小時，然後以飽和NaHCO3水溶液使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取(2x)。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸(HPLC： tR2.08分鐘(方法A)；M+H=215，217MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]- 胺(階段87.1.1)與所指定之中間物合成。
實例88.18-(5-胺基-6-甲基-定-3-基)-1-(3-氯基-1-甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(3-氯基-1-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物K)與2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基胺(階段88.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.14分鐘(方法A)；M+H=420MS-ES；1 H-NM R(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.38(s，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.48-7.47(m，H)，7.08-7.06(m，1H)，5.21-5.16(m，br，2H)，3.99(s，3H)，3.59(s，3H)，2.30(s，3H))。
階段88.1.1.2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-溴基-2-甲基-比定-3-基胺(階段75.1.4)合成，而得標題化合物， 為褐色油(HPLC：tR 1.30分鐘(方法A)；M+H=235MS- ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3-(2- 甲氧基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2- 基)-定(階段86.1.1)與所指定之中間物合成。
實例898-(5-胺基-6-甲氧基-比定-3-基)-1- (3- 氯基- 1- 甲基- 1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(3-氯基-1-甲基-1H-吡-4-基)-3-甲基-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物K)與2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定-3-基胺(階段89.1.1)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.45分鐘(方法A)；M+H=436MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400 MHz)8.97(s，1H)，8.38(s，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.03-7.00(m，1H)，5.15-5.07(s，br，2H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H)，3.59(s，3H))。
階段89.1.1.2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-溴基-2-甲氧基-比啶-3-基胺(階段89.1.2)合成，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR1.10分鐘(方法A)；M+H=251MS-ES)。
階段89.1.2.5-溴基-2-甲氧基-啶-3-基胺
標題化合物係以如關於階段67.1.4所述之類似方式，使用5-溴基-2-甲氧基-3-硝基-吡啶(階段62.1.4)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR2.51分鐘(方法A)；M+H=203，205MS-ES)。
實例90.11-(3-氯基-1-甲基-1H-比唑-4-基)-8-(5-乙胺基-6-甲氧基-比啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(3-氯基-1-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物K)與乙基-[2-甲氧基- 5- (4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-胺(階段90.1.1，0.138毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.45分鐘(方法A)；M+H=415MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.99(s ，1H)，8.24-8.16(m，2H)，8.14-8.07(m，1H)，8.02-7.94(m，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.87-6.80(m，1H)，4.32(q，2H)，3.94(s，3H)，3.57(s，3H)，1，96(s，3H)，1.34(t，3H))。
階段90.1.1.乙基-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-胺
標題化合物係以如關於階段87.1.1-2所述之類似方式，使用5-溴基-2-甲氧基-定-3-基胺(階段89.1.2)合成，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR 1.75分鐘(方法A)；M+H=279MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用乙基-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)- 比定- 3- 基]-胺(階段90.1.1)與所指定之中間物合成。
實例91 1-(1，3-二甲基-1H- -4-基)-8-(2-乙氧基定-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.107毫莫耳)與2-乙氧基-4-吡定基二羥基硼烷(Combi-B1ocks，San Diego，USA，22.4毫克，0.134毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.45分鐘(方法A)；M+H=415MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.24-8.16(m，2H)，8.14-8.07(m，1H)，8.02-7.94(m，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.87-6.80(m，1H)，4.32(q，2H)，3.94(s，3H)，3.57(s，3H)，1.96(s，3H)，1.34(t，3H))。
實例921-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(2-異丙氧基-比定-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]奎啉-2-酮(中間物A)與2-異丙氧基-4-(4，4，5，5-四甲基- [1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定(階段92.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.56分鐘(方法A)；M+H=429MS- ES；1H-NMR(d6-D MSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.23-8.19(m，2H)，8.14-8.09(m，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，6.80-6.78(m，1H)，5.28(hp，2H)，3.96(s，3H)，3.59(s，3H)，1.94(s，3H)，1.34-1.29(m，6H))。
階段92.1.1.2-異丙氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜- 2- 基)-比定
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用4-溴基-2-異丙氧基-吡定(階段92.1.2)合成，而得標題化合物， 為褐色油(HPLC：tR2.36分鐘(方法A)；M+H=264MS-ES)。
階段92.1.2.4-溴基-2-異丙氧基- 比定
於異丙醇(12毫升)中，在Ar下，以兩份添加油中之55%氫化鈉(343毫克，7.86毫莫耳)。在室溫下攪拌30分鐘後，添加4-溴基-2-氯比定(A1drich，Buchs，Switzer1and，1.01克，5.24毫莫耳)，並將反應混合物以微波照射加熱至150℃，歷經30分鐘。使反應混合物濃縮，以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物藉由MPLC純化(庚烷/EtOAc0%至20%)，而得標題化合物，為油狀物(HPLC：tR3.58分鐘(方法A)；M+H=216，218MS-ES)。
實例931-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(5-異丙氧基-6-甲氧基-定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A)與3-異丙氧基-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定(階段93.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.73分鐘(方法A)；M+H=459MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.97-7.93(m，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.23-7.21(m，1H)，4.70(hp，2H)，3.89(s，3H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，1.98(s，3H)，1.36-1.30(m，6H))。
階段93.1.1.3-異丙氧基-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-或6-溴基-3-異丙氧基-2-甲氧基-比定混合物(階段93.1.2)合成， 在矽膠急驟式層析純化(CH2 C12 /iPrOH 0%至3.5%)後，獲得標題化合物，為橘色油(HPLC：tR 2.24分鐘(方法A)；M+H=294MS-ES)。
階段93.1.2.5-或6-基-3-異丙氧基-2-甲氧基- 比定
於3-異丙氧基-2-甲氧基-比啶(階段93.1.3，865毫克，5.17毫莫耳)與醋酸鉀(635毫克，6.47毫莫耳)在醋酸(4毫升)中之10℃下之溶液內，添加溴(1.1克，6.88毫莫耳)在醋酸(2毫升)中之溶液，歷經1.5小時。將反應物在室溫下攪拌1小時，接著以20%NaOH水溶液鹼化，並以EtOAc萃取(2x )。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式層析純化(己烷/EtOAc 40： 1至15：1)， 獲得標題化合物，為油狀物(1：2)(HPLC：tR 3.55分鐘(方法A)；M+H=246，248MS-ES)。
階段93.1.3.3-異丙氧基-2-甲氧基- 啶
於藉由使鈉(534毫克，23.25毫莫耳)溶於MeOH(8毫升)中所獲得之甲醇化物之溶液中，添加2-氯基-3-異丙氧基-定(階段93.1.4，1.14克，6.64毫莫耳)在MeOH(2毫升)中之溶液。將反應混合物在150℃下藉由微波照射加熱25分鐘，然後濃縮，並以EtOAc與鹽水使反應淬滅。使有機層以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物，為油狀物(HPLC：tR2.66分鐘(方法A)；M+H=264MS-ES)。
階段93.1.4.2-氯基-3-異丙氧基-定
標題化合物係以如關於階段29.1.1所述之類似方式，使用2-氯基-3-羥基啶(A1drich，Buchs，S witzer1and)合成。使所獲得之粗產物經球型瓶間蒸餾(160℃，~0.1毫巴)，接著藉由MPLC純化(庚烷/EtOAc0%至35%)，而得標題化合物，為油狀物(HPLC：tR2.97分鐘(方法A)；M+H=172MS-ES)。
實例941-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-8-(5-乙氧基.6-甲氧基-啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與3-乙氧基-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定(階段92.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.63分鐘(方法A)；M+H=445MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.54-7.53(m，1H)，7.22-7.21(m，1H)，4.16-4.09(m，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H)，1.41(t，3H))。
階段94.1.1.3-乙氧基-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定
標題化合物係以如關於階段93.1.1-4所述之類似方式，使用異丙醇作為乙醇之置換而合成，獲得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR2.09分鐘(方法A))。
實例958-(5-二乙胺基-比啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-.溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c ]喹啉-2-酮(中間物A )與二乙基-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基]-胺(階段95.1.1)合成,而得標題化合物,為白色固體(HPLC：tR2.31分鐘(方法A)；M+H=442MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO,400MHz)8.98(s,1H),8.13-8.09(m,2H),8.07-8.05(m,1H),7.96-7.91(m,2H),7.60-7.58(m,1H),6.95-6.92(m,1H),3.87(s,3H),3.58(s,3H),3.46-3.39(m,4H),1.97(s,3H),1.13(t,6H))。
階段95.1.1.二乙基-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基]-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式,使用(5-溴-比定-3-基)-二乙基-胺(階段95.1.2)合成,而得標題化合物,為褐色油(HPLC：tR2.14分鐘(方法A)；M+H=277MS-ES)。
階段91.1.2.(5--比啶-3-基)-二乙基-胺
將3-胺基-5-溴基比定(A1drich,Buchs,S witzer1and,400毫克,2.31毫莫耳)、醋酸(0.4毫升,6.99毫莫耳)及乙醛(F1uka,Buchs,S witzer1and,153毫克,3.47毫莫耳)在二氯甲烷中之溶液,於室溫下攪拌1.5小時,接著,添加三乙醯氧基硼氫化鈉(980毫克,4.62毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌17.5小時,然後， 在1 .5小時間隔下，添加乙醛(153毫克，3.47毫莫耳)與三乙醯氧基硼氫化鈉(490毫克，2.31毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌7小時，接著，在1.5小時間隔下，添加乙醛(77毫克，1.75毫莫耳)與三乙醯氧基硼氫化鈉(490毫克， 2.31毫莫耳)。於室溫下15小時攪拌後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋，並以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅。以二氯甲烷萃取水層，且使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥， 過濾， 及蒸發。使粗產物藉急驟式層析純化(DCM/iPr OH1%至3.5%)， 而得標題化合物，為帶黃色油(HPLC：tR 2.31分鐘(方法A)；M+H=229，231MS-ES)。
實例961-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基- 8- [6- (4-甲基-六氫井-1-基)-比定-3-基]-1，3-二氫-咪并[4，5- c]喹啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]喹啉-2-酮(中間物A，40毫克，0.107毫莫耳)與2- (4- 甲基六氫-1-基)比定-5-二羥基硼烷品吶可酯(Combi-B1oc ks ，Sa n Die go，USA， 40毫克，0.132毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.04分鐘(方法，A)；M+H=469MS- ES；1H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.30-8.24(m，1H)，8.14-8.10(m，1H)，8.07- 8.01(m，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，6.97- 6.90(m，1H)，3.92(s，3H)，3.55(s，7H)，2.41-235(m，4H)，2.21(s，3H)，1.95(s，3H))。
實例971-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-8-(6-四氫比咯-1-基-比定-3-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與2-四氫咯-1-基比定-5-二羥基硼烷品吶可酯(Boron M o1ecu1ar，Reaserch，Triang1e，Park，USA)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.23分鐘(方法A)；M+H=440MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.25-8.23(m，1H)，8.13-8.11(m，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.42-7-40(m，1H)，6.56-6.52(m，1H)，3.92(s，3H)，3.56(s，3H)，3.44-3.38(m，4H)，1.97-1.92(m，7H))。
實例98.11-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[6-(乙基..甲基-胺基)-定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A)與乙基-甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定-2-基]-胺(階段98.1.1)合成，而得標題化合物， 為白色固體(HPLC：tR2.18分鐘(方法A)；M+H=428MS- ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.26- 8.24(m，1H)，8.14- 8.12(m，1H)，8.04-8.01(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.43- 7-40(m，1H)，6.73-6.69(m，1H)，3.93(s，3H)，3.62-3.53(m，5H)，3.01(s，3H)，1.96(s，3H)，1.07(t，3H))。
階段98.1.1.乙基-甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2- 基)-比定-2-基]-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1-2所述之類似方式，使用甲基乙胺(A1drich，B uchs，S witzer1and)合成，而得標題化合物，為褐色固體(HPLC：tR1.77分鐘(方法A)；M+H=263MS- ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用乙基-甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-2-基]- 胺(階段98.1.1)與所指定之中間物合成。
實例991-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8-(1H-比咯并[3，2-b]定-6-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A)與6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-1H-咯并[3，2-b]比啶(PepTech，Bur1ington，U S A)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.03分鐘(方法A)；M+H=410MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)11，52(s，1H)，8.96(s，1H)，8.43-8.41(m，1H)，8.18-8.16(m，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，6.60-6.58(m，1H)，3.94(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
實例1005-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]奎啉-8-基]-定-2-羧酸甲酯
將8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A，39毫克，0.105毫莫耳)、2- 甲基羧基吡定-5-二羥基硼烷品吶可酯(Aa1en Chemica1，Nanjing，China， 49毫克，0.186毫莫耳)、氟化鉀(22毫克，0.379毫莫耳)、 Pd2(dba)3 (7.7毫克，0.0085毫莫耳)及四氟硼酸三- 第三- 丁基鏻(4.9毫克，0.017毫莫耳)在二氧陸圜(0.6毫升)中之混合物，於氬氣下，在密封微波管件中，於室溫下攪拌20小時。並未完成反應。因此，再一次添加Pd2 (dba)3 (7.7毫克，0.0085毫莫耳)與四氟硼酸三-第三-丁基鏻(4.9毫克，0.017毫莫耳)及2-甲基羧基吡定-5-二羥基硼烷品吶可酯(Co mbi- B1ocks，San Diego，USA，15毫克，0.186毫莫耳)，將混合物以氬沖洗，並於室溫下再攪拌23小時。以EtOAc 稀釋反應混合物。將有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於MeOH中，並藉製備型HPLC直接純化(H2O(0.1%TFA)/CH3 CN95：5至60：30)。將含有產物之溶離份一起收集，且以NaHCO3 (0.3克)鹼化，然後濃縮。過濾所形成之懸浮液，並將濾餅以水洗滌，接著在高真空下乾燥，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.45分鐘(方法A)；M+H=429MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.83- 8.78(m，1H)，8.20-8.12(m，3H)，8.11-8.06(m，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.69-7.62(m，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H))。
實例101{4-[8-(6-甲氧基-比定-3-基)-3-甲基-2- 酮基- 2，3- 二氫- 咪并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-比-1-基}-醋酸
將[4-(8-溴基-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-1-基)-3-甲基-比-1-基]-醋酸(階段101.1.1b，161毫克，0.387毫莫耳)、2-甲氧基啶-5-二羥基硼烷(A1drich，Buc11s，S witzer1and，77毫克，0.503毫莫耳)及PdC12 (PPh3 )2 (17毫克，0.024毫莫耳)在DMF(4.0毫升)與1MK2 CO3水溶液(1.16毫升)中之混合物，於氬氣及105℃下攪拌1.25小時。使反應混合物冷卻至室溫。將混合物以MeOH+3滴TFA稀釋，並藉製備型HPLC直接純化(H2O(0.1%TFA)/CH3CN95：5至65：35)。將含有產物之溶離份一起收集，濃縮，然後凍乾，而得標題化合物，為TFA-鹽與白色粉末(HPLC：tR2.38分鐘(方法A)；M+H=446MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400 MHz)9.22(s，1H)，8.46(s，1H)，8.23-8.14(m，3H)，7.87-7.79(m，1H)，7.74-7.68(m，1H)，6.94-6.88(m，1H)，5.15-4.98(m，2H)，3.89(s，3H)，3.60(s，3H)，1.97(s，3H))。
階段101.1.1b[4-(8-溴基-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-1-基)-3-甲基--1-基]-醋酸
於[4- (8-基-2-酮基-2，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-1-基)-3-甲基-吡唑-1-基]-醋酸(階段101.1.2 ，422毫克，1.050毫莫耳)在DMF(6毫升)中，經冷卻至0℃之混合物內，添加NaH55%(92毫克，2毫莫耳)。移除冷卻浴，並將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。然後添加碘甲烷(0.132毫升，2毫莫耳)，且將反應混合物攪拌1小時。並未完成反應。因此，再一次添加NaH55%(50毫克，1.2毫莫耳)，並攪拌15分鐘，接著添加碘甲烷(0.070毫升，1.2毫莫耳)，且於室溫下再攪拌一小時。然後，以飽和NaHCO3 水溶液使反應混合物淬滅，並以EtOAc 萃取(2x)，於有機層中發現酯副產物：[4-(8- 溴基- 3- 甲基- 2- 酮基-2，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-1-基)-3-甲基--1-基]- 醋酸甲酯(階段101.1.1a)。
以4MHC1水溶液將水層調整至pH5。接著，將混合物以正-丁醇萃取(2x)。使合併之有機層蒸發。以DCM/MeOH稀釋殘留物。將混合物於矽藻土上過濾，及蒸發濾液，而得標題化合物，為橘色黏性固體(HPLC：tR 2.21分鐘(方法A)；M+H=416，418Br-圖樣MS-ES)。
階段101.1.2[4-(8-溴基-2-酮基-2，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉- 1- 基)-3-甲基-吡-1-基]-醋酸
於[4-(8-基-2-酮基-2，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-1-基)-3-甲基--1-基]-醋酸甲酯(階段101.1.3，3.22克，7.73毫莫耳)與四丁基銨(250毫克，0.773毫莫耳)在CH2 C12 (150毫升)中之混合物內，添加1MNaOH水溶液(80毫升)。將反應混合物在室溫下高能地攪拌4小時30分鐘。分離有機層，並將水層以CH2 C12 洗滌(2x)，以濃HC1水溶液調整至pH4，且以正-丁醇萃取(5x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以HC1調整至pH4，及蒸發至乾涸。將殘留物乾裝填於Iso1ute上，以水/1-丙醇3%洗滌，且於逆相矽膠填充柱上以乙腈/1-丙醇3%溶離。於乙腈濾液中，添加水，並使溶液濃縮。將所形成之沉澱物過濾，以水洗滌，及乾燥，而得標題化合物，為黃色固體(HPLC：tR2.08分鐘(方法A)；M+H=402，404Br-圖樣MS-ES)。
階段101.1.3[4-(8-基-2-酮基-2，3-二氫-咪并[4，5-c]奎-1-基)-3-甲基-比-1-基]-醋酸甲酯
標題化合物係以如階段A.13中所述之類似方式，使用(4-胺基-3-甲基--1-基)-醋酸甲酯(階段101.1.4)合成，而得標題化合物，為綠色固體(HPLC：tR 2.35分鐘(方法A))。
階段101.1.4(4-胺基-3-甲基-比-1-基)-醋酸甲酯
標題化合物係以如階段A.2中所述之類似方式，自3-甲基-4-硝基--1-基-醋酸甲酯(Chem Co11ect，Remscheid，Ge rm any)開始而合成， 獲得標題化合物，為略帶粉紅色油(HPLC：tR 0.96分鐘(方法A)；M+H=170MS-ES)。
實例1022-{4-[8-(6-甲氧基-比定-3-基)-3-甲基-2- 酮基- 2，3- 二氫- 咪并[4，5-c]奎啉-1-基]-3-甲基-比-1-基}-N,N- 二甲基- 乙醯胺
將{4-[8-(6-甲氧基-比定-3-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫- 咪并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-比-1-基}-醋酸TFA鹽(實例101，60毫克， 0.107毫莫耳)、TPTU(128毫克，0.430毫莫耳)及DIPEA(0.094毫升，0.537毫莫耳)在DMA(1.5毫升)中之混合物，於氬氣及室溫下攪拌20分鐘。接著添加THF中之二甲胺2M(A1drich，Buchs，Switzer1and，0.242毫升，0.483毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。使反應混合物藉製備型HPLC直接純化(H2O(0.1%TFA)/CH3 CN95：5至50：50)。將含有產物之溶離份一起收集，且以NaHCO3 (0.3克)鹼化，然後濃縮。將所形成之液層以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥， 過濾，及蒸發至乾涸，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.57分鐘(方法A)；M+H=472MS-ES；1H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.50-8.43(m，1H)，8.14-8.04(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.77-7.71(m，1H)，6.87-6.81(m，1H)，5.25-5.09(m，2H)，3.86(s，3H)，3.56(s，3H)，3.05(s，3H)，2.88(s，3H)，1.93(s，3H))。
實例103.11-[1-(2-羥基-乙基)-3-甲基-1H-比-4-基]-8-(6-甲氧基-定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-[1-(2-羥基-乙基)-3-甲基-1H--4-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(階段103.1.1，37.4毫克，0.093毫莫耳)與2-甲氧基定-5-二羥基硼烷(A1drich，Buchs，S witzer1and，20毫克，0.131毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.42分鐘(方法A)；M+H=431MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400 MHz)8.95(s，1H)，8.35(s，1H)，8.13(s，1H)，8.10-8.05(m，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，6.93-6.86(m，1H)，5.00-4.94(m，1H)，4.24-4.17(m，2H)，3.88(s，3H)，3.86-3.74(m，2H)，3.57(s，3H)，1.94(s，3H))。
階段103.1.18-基-1-[1-(2-羥基-乙基)-3-甲基-1H--4-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
使[4-(8-基-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉- 1- 基)-3-甲基-比-1-基]-醋酸甲酯(階段101.1.1a，60毫克，0.139毫莫耳)與MeOH(0.021毫升，0.519毫莫耳)在THF(1.5毫升)中之混合物冷卻至0℃。然後添加NaBH4 (14毫克，0.370毫莫耳)，並將反應混合物加熱至50℃，歷經30分鐘。接著，以飽和NaHCO3 水溶液(20毫升)使反應混合物淬滅，且以EtOAc 萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得標題化合物，為稍微黃色固體(HPLC： tR2.23分鐘(方法A)；M+H=402，404Br-圖樣MS-ES)。
或者，標題化合物係以如關於中間物A所述之類似方式，自2-(4-胺基-3-甲基--1-基)-乙醇(階段103.1.2)開始而合成。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用6- 乙氧基比定-3-二羥基硼烷(ABCR，Kar1sruhe，Germ any)與8- 溴基-1-[1-(2-羥基-乙基)-3-甲基-1H-吡-4-基]-3-甲基-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]奎林-2-酮(階段103.1.1)合成。
階段103.1.22-(4-胺基-3-甲基-唑-1-基)-乙醇
於3-甲基-4-硝基比-1-基-醋酸甲酯(Chem Co11ect，Remscheid，Germany，297毫克，1.491毫莫耳)在THF(12毫升)中，以冰浴冷卻之溶液內，添加氫化鋰鋁在THF中之1M溶液(1.5毫升，1.5毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著添加更多還原試劑(0.75毫升，0.75毫莫耳)，在室溫下攪拌2小時(1.5毫升，1.5毫莫耳)，攪拌45分鐘(2毫升，2毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌17小時，然後以水使反應淬滅，且溶於EtOAc中。將此懸浮液過濾，並將固體以EtOAc洗滌。使濾液以Na2SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗製褐色固體(HPLC：tR0.85分鐘(方法A)；M+H=142MS-ES)。
實例1041-(1-乙基-3-甲基-1H-比-4-基)-8-(6-甲氧基甲基-定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
於1-(1-乙基-3-甲基-1H--4-基)-8-(6-羥甲基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(實例16.1，28毫克，0.068毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物內，添加NaH55%(4毫克，0.092毫莫耳)，且將混合物攪拌20分鐘。然後添加碘甲烷(0.006毫升，0.096毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下再一次攪拌30分鐘。接著，以飽和NaHCO3 水溶液(20毫升)使反應混合物淬滅，且以EtOAc萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於DMA中，並藉製備型HPLC直接純化(H2 O(0.1%TFA)/CH3CN95：5至65：35)。將含有產物之溶離份一起收集，且以NaHCO3(0.3克)鹼化，然後濃縮。過濾所形成之懸浮液，並將濾餅以水洗滌，接著在高真空下乾燥，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.30分鐘(方法A)；M+H=429MS- ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.63(s，1H)，8.20(s，1H)，8.15-8.10(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，4.54-4.50(m，2H)，4.23-4.15(m，2H)，3.58(s，3H)，3.37(s，3H)，1.95(s，3H)，1.32(t，3H))。
實例1051-(1-異丙基-3-甲基-1H--4-基)- g- (6- 甲氧基甲基- 比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2- 酮
標題化合物係以如關於實例104所述之類似方式，使用8-(6-羥甲基-定-3-基)-1-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(實例16.3，26毫克，0.061毫莫耳)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.39分鐘(方法A)；M+H=443MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz )8.98(s，1H)，8.68-8.59(m，1H)，8.27-8.20(m，1H)，8.17-8.09(m，1H)，7.99- 7.85(m，2H)，7.59-7.51(m，1H)，7.49-7.41(m，1H)，4.60-4.49(m，3H)，3.59(s，3H)，3.38(s，3H)，1.98(s，3H)，1.47(s，6H))。
實例1061-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[1-(2-羥基-乙基)- 1H-比唑-4-基]-3-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
於1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8-{1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-比-4-基}-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(階段106.1.1，95毫克，0.195毫莫耳)在MeOH(2毫升)中之混合物內，添加二氧陸圜4M(0.248毫升，0.993毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。接著，使反應混合物蒸發，然後以飽和NaHCO3水溶液(20毫升)使反應淬滅，且以DCM萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。將殘留物以MeOH+2滴TFA稀釋，並藉製備型HPLC直接純化(H2 O(0.1%TFA)/CH3 CN95：5至65：35)。將含有產物之溶離份一起收集，且以NaHCO3 (0.3克)鹼化，接著濃縮。將所形成之液層以DCM萃取，以鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.24分鐘(方法A)；M+H=404MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.87(s，1H)，8.14-8.08(m，1H)，8.01-7.92(m，2H)，7.82-7.75(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，4.96-4.89(m，1H)，4.17-4.11(m，2H)，3.96(s，3H)，3.77-3.69(m，2H)，3.55(s，3H)，1.94(s，3H))。
階段106.1.11-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-8-{1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H--4-基}-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]奎啉-2-酮(中間物A，80毫克，0.215毫莫耳)與1-[2-(四氫- 哌喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜- 2- 基)-1H-吡(階段106.1.2，91毫克，0.279毫莫耳)合成，而得標題化合物，為紅色膠黏性油。使用於下一步驟無需進一步純化(HPLC： tR2.66分鐘(方法A)；M+H=488MS-ES)。
階段106.1.21-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二.氧硼伍圜-2-基)-1H-比
於4-碘基-1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-(階段106.1.3，8.50克，26.4毫莫耳)在THF中之溶液內，在0℃及氬氣下， 逐滴添加THF中之iPrMgC12M(26.4毫升，52.8毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。接著，在0℃下添加2- 甲氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼伍圜(A1drich，Buchs，S witzer1and，6.25克，52.8毫莫耳)，並將溶液再一次攪拌，且使其溫熱至室溫，歷經1小時。然後，以飽和NH4C1水溶液(140毫升)使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機層以飽和NH4 C1水溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化(己烷/EtOAc5%至45%)。合併含有產物之溶離份，且蒸發至乾涸，而得標題化合物，為無色油(HPLC：tR3.23分鐘(方法A)；M+H=323MS-ES)。
階段106.1.34-碘基-1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-
於4-碘基唑(A1drich，B uchs，S witzer1and，10克，51.6毫莫耳)與Cs2 CO3(20.16克61.9毫莫耳)之混合物中，添加2-(2-溴基乙氧基)四氫-2H-哌喃(A1drich，Buchs，S witzer1and，9.74毫升，61.9毫莫耳)。將反應混合物於70℃下攪拌17小時。然後以水(100毫升)使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物吸附在矽膠上，且藉急驟式層析純化(己烷/EtOAc0%至30%)。合併含有產物之溶離份，及蒸發至乾涸，而得標題化合物，為無色油(HPLC：tR3.12分鐘(方法A)；M+H=323MS-ES)。
實例1071-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[6-(2-羥基-乙氧基)-定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2- 酮
於1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[6-(2-羥基-乙胺基)-比定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(實例19，40毫克，0.077毫莫耳)在MeOH/THF=1：1(4毫升)中之混合物內，在氮氣下， 添加Pd/C10%(20毫克，0.026毫莫耳)。使反應混合物於H2及室溫下振盪22小時。並未完成反應，再一次添加Pd/C觸媒(20毫克)，且將混合物於H2 及室溫下攪拌22小時。重複此程序第三次。接著，將此懸浮液於矽藻土上過濾，並以MeOH洗滌。蒸發濾液。使殘留物溶於MeOH中，且藉製備型HPLC直接純化(H2 O(0.1%TFA)/CH3 CN95：5至65：35)。將含有產物之溶離份一起收集，並以NaHCO3 (0.3克)鹼化，然後濃縮。過濾所形成之懸浮液，且將濾餅以水洗滌，接著在高真空下乾燥，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.32分鐘(方法A)；M+H=431MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.30-8.26(m，1H)，8.17-8.06(m，2H)，7.93-7.86(m，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.50-7.46(m，1H)，6.97-6.91(m，1H)，4.80-4.86(m，1H)，4.34-4，28(m，2H)，3.92(s，3H)，3.75-3.69(m，2H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H))。
實例1081-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[6-(3-羥基-丙氧基)- 比定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例107所述之類似方式，使用1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-[6-(2-羥基-乙胺基)-定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(實例20，42毫克，0.078毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.42分鐘(方法A)；M+H=445MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.33-8.25(m，1H)，8.18-8.05(m，2H)，7.93-7.86(m，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.51-7.45(m，1H)，6.97-6.89(m，1H)，4.57-4.50(m，1H)，4.41-4.31(m，2H)，3.93(s，3H)，3.61-3.52(m，5H)，1.97(s，3H)，1.91-1.82(m，2H))。
實例1091-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-(6-甲氧基-定-3-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
將8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(階段A.1，49毫克，0.137毫莫耳)、2-甲氧基吡定-5-二羥基硼烷(Sig ma -A 1drich，Buchs，Switzer1and，26毫克，0.170毫莫耳)及PdC12(PPh3)2 (6毫克，0.0085毫莫耳)在DMF(1.2毫升)與1MK2CO3水溶液(0.343毫升)中之混合物，於氬氣及105℃下攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫。將混合物以MeOH+3滴TFA稀釋，並藉製備型HPLC直接純化(H2 O(0.1%TFA)/CH3 CN95：5至60：40)。將含有產物之溶離份一起收集，且以NaHCO3 (0.3克)鹼化，然後濃縮。過濾所形成之懸浮液，並將濾餅以水洗滌，接著在高真空下乾燥，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.46分鐘(方法A)；M+H=387MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400 MHz)11.66(s，br，1H)，8.72(s，1H)，8.33-8.26(m，1H)，8.16-8.10(m，1H)，8.09-8.01(m，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.51-7.43(m，1H)，6.98-6.91(m，1H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)，1.95(s，3H))。
實例1101-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-8-(6-乙氧基比啶-3- 基)- 1，3- 二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例109所述之類似方式，使用2- 乙氧基比啶-5-二羥基硼烷(ABCR，Kar1sruhe，Germ any，29毫克，0.170毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.59分鐘(方法A)；M+H=401MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400M Hz)11.67(s，br，1H)，8.71(s，1H)，8.30-8.25(m，1H)，8.15-8.11(m，1H)，8.07-8.02(m，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.79-7，73(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，6.95-6.88(m，1H)，4.33(q，2H)，3.89(s，3H)，1.95(s，3H)，1.33(t，3H))。
實例1118-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)- 1，3- 二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例109所述之類似方式，使用(3，4-二甲氧基苯基)二羥基硼烷(A1drich，Buchs，S witzer1and，31毫克，0.167毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.57分鐘(方法A)；M+H=416MS-ES；1 H-NM R(d6 -D MSO，400 MH z)11.67(s，br，1H)，8.68(s，1H)，8.14-8.09(m，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.12-7.07(m，1H)，7.07-7.00(m，1H)，6.97-6.92(m，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H)，1.97(s，3H))。
實例1125-[1-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]奎啉-8-基]-比定-2-羧酸醯胺
將1-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(階段112.1.1，34毫克，0.075毫莫耳)、5-溴-比定-2-羧酸醯胺(Combi-B1ocks，San Diego，USA，20毫克，0.099毫莫耳)及PdC12 (PPh3 )2 (3.5毫克，0.005毫莫耳)在DMF(0.9毫升)與1MK2 CO3 水溶液(0.187毫升)中之混合物，於氬氯及105℃下攪拌2.5小時。使反應混合物冷卻至室溫。將混合物以MeOH+3滴TFA稀釋，並藉製備型HPLC直接純化(H2 O(0.1%TFA)/CH3 CN97：3至55： 45)。將含有產物之溶離份一起收集，且以NaHCO3 (0.3克)鹼化，然後濃縮。將所形成之液層以DCM萃取，以鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.44分鐘(方法A)；M+H=442MS- ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.75- 8.69(m，1H)，8.24- 8.19(m，1H)，8.18-8.07(m，2H)，8.07-7.98(m，3H)，7.75-7.67(m，1H)，7.61- 7.56(m，1H)，4.61-4.48(m，1H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H)，1.45(s，3H)，1.43(s，3H))。
階段112.1.11-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8- (4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2- 酮
將8-基-1-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基- 1，3- 二氫- 咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物G，100毫克，0.250毫莫耳)、雙(品吶可基)-二硼烷(A1drich，B uchs，S witzer1and，78毫克，0.3毫莫耳)、醋酸鉀(74毫克，0.754毫莫耳)及PdC12 (dppf)(8毫克，0.011毫莫耳)在二氧陸圜(1.1毫升)與DMSO(0.02毫升)中之混合物，於以氬沖洗之密閉微波小玻瓶中，在90℃下攪拌7.5小時。然後，將反應混合物以EtOAc稀釋，並以鹽水洗滌(2x)。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物溶於DCM中，並藉急驟式層析純化(DCM/MeOH0%至4%)。使含有產物之溶離份一起蒸發，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR2.16分鐘(方法A)；M+H=448MS-ES)。
實例1131-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8-比定-2-基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如實例112中所述之類似方式，使用2-溴基定(A1drich，B uchs，S witzer1and，0.009毫升，0.093毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.49分鐘(方法A)；M+H=399MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.61-8.56(m，1H)，8.28-8.23(m，1H)，8.23-8.19(m，1H)，8.13-8.06(m，2H)，7.88-7.81(m，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.38-7.31(m，1H)，4.63-4.52(m，1H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H)，1.51(d，6H))。
實例1141-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8-定-2-基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如實例112中所述之類似方式，使用1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(階段114.1.1，34.5毫克，0.082毫莫耳)與2-溴基比定(A1drich，Buchs ，Switzer1and，0.011毫升，0.114毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC： tR2.25分鐘(方法A)；M+H=371MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.67-8.61(m，1H)，8.30-8.24(m，1H)，8.17-8.06(m，3H)，7.94-7.86(m，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，3.95(s，3H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H))。
階段114.1.11-(1，3-二甲基-1H- -4-基)-3-甲基-8-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2- 酮
標題化合物係以如階段112.1.1中所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5- c]奎啉-2-酮(中間物A，200毫克，0.532毫莫耳)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.00分鐘(方法A)；M+H=420MS-ES)。
實例1151-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基- 8- -2- 基- 1，3- 二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如實例112中所述之類似方式，使用1- (1，3- 二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(階段114.1.1，33.5毫克，0.080毫莫耳)與2-溴基比(S yn- chem，Huddersie1d，U K，17.2毫克，0.108毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.34分鐘(方法A)；M+H=372MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400 MHz)9.01(s，1H)，8.98(s，1H)，8.72-8.70(m，1H)，8.62-8.60(m，1H)，8.32-8.28(m，1H)，8.16-8.13(m，3H)，3.94(s，3H)，3.59(s，3H)，1.95(s，3H))。
實例1161-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8-(1甲基-1H-比咯并[2，3-b]比定-5-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
將1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8-(1H-比咯并[2，3-b]比定-5-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮之新的批料(實例36，45.4毫克，0.111毫莫耳)在1.5毫升無水DMF中之混合物，以油中之55%NaH(6.0毫克，0.138毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著，添加碘甲烷(0.009毫升，138毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物以MeOH+3滴TFA稀釋，並藉製備型HPLC直接純化(H2 O(0.1%TFA)/CH3CN95：5至60：40)。將含有產物之溶離份一起收集，且以NaHCO3 (0.3克)鹼化，然後濃縮。過濾所形成之懸浮液，並將濾餅以水洗滌，接著在高真空下乾燥，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.62分鐘(方法A)；M+H=424MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.38-8.36(m，1H)，8.18-8.16(m，1H)，8.13-8.09(m，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，6.54-6.51(m，1H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
實例117N-{3-[1-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-2- 酮基-2，3- 二氫-1H-咪唑并[4，5-c]奎林-8-基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺醯胺
標題化合物係以如關於階段62.1.2所述之類似方式，使用N-{3-[1-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3- 二氫- 1H-咪唑并[4，5-c]奎啉-8-基]-苯基}-甲烷磺醯胺(實例47)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.59分鐘(方法A)；M+H=477MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.16-8.07(m，2H)，7.95-7.90(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.47-7.40(m，3H)，3.90(s，3H)，3.57(s，3H)，3.29(s，3H)，2.99(s，3H)，1.95(s，3H))。
實例118.11-(1-異丙基-3-甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-8-(6-甲胺基-啶-3-基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物G，58.8毫克，0.147毫莫耳)與6-(N-boc-甲基胺基)定-3-二羥基硼烷品吶可酯(A1fa Aesar，Heysham，U K，58.8毫克，0.176毫莫耳)合成，獲得粗製boc-保護之標題化合物，將其在室溫下以三氟醋酸(1.5毫升)處理25分鐘，接著藉製備型HPLC純化，而得標題化合物，為淡黃色固體(HPLC：tR2.21分鐘(方法A)；M+H==428MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.23-8，14(1n，2H)，8.05-7.98(m，1H)，7.87-7.79(m，1H)，7.48-7.37(m，2H)，6.78-6.70(m，1H)，6.49-6.42(m，1H)，4.61-4.50(m，1H)，3.56(s，3H)，2.77(d，3H)，1.95(d，3H)，1.51-1.45(m，6H))。
下列實例係以如關於實例118所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例1191-(3-氯基-1-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基- 8- (5- 甲基- 6- 甲胺基-比定-3-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(3-氯基-1-甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3- 二氫- 咪并[4，5-c]喹林-2-酮(中間物K)與6-(N-boc-甲基胺基)-5-甲基定- 3- 二羥基硼烷品吶可酯(Combi-B1ocks，San Diego，USA，58.8毫克，0.176毫莫耳)合成，獲得粗製boc-保護之標題化合物，將其在室溫下以三氟醋酸(0.5毫升)處理30分鐘，接著藉製備型HPLC純化， 而得標題化合物，為灰白色泡沫物(HPLC：tR 2.24分鐘(方法A)；M+H=434MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.40(s，1H)，8.14-8.12(m，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.38-7.37(m，2H)，6.28-6.20(br，1H)，4.01(s，3H)，3.58(s，3H)，2.88(m，3H)，2.11(s，3H))。
實例120N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-2- 酮基-2，3- 二氫-1H-咪并[4，5-c]喹林-8-基]-啶-3-基}-甲烷磺醯胺
標題化合物係以如關於階段75.1.3所述之類似方式，使用8-(5-胺基-啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(實例45，72毫克，0.87毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.19分鐘(方法A)；M+H=464MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)10.20-10.15(m，1H)，9.00(s，1H)，8.43-8.37(m，2H)，8.19-8.09(m，2H)，7.92-7.84(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.11(s，3H)，1.96(s，3H))。
實例121N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-比啶-3-基}-N-甲基-甲烷磺醯胺
標題化合物係以如關於階段62.1.2所述之類似方式，使用N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-c]奎啉-8-基]-啶-3-基}-甲烷磺醯胺(實例120)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.28分鐘(方法A)；M+H=478MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.64-8.58(m，2H)，8.17-8.12(m，2H)，8.03-7.97(m，1H)，7.92-7.88(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.35(s，3H)，3.07(s，3H)，1.96(s，3H))。
實例1221-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-8-(5-乙胺基-比啶- 3- 基)- 3- 甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2- 酮
將8-(5-胺基-比定-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3- 甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(實例45，38毫克，0.099毫莫耳)、 乙醛(F1uka，Buchs，S witzer1and，4.8毫克，0.108毫莫耳)於DCM(2毫升)中之溶液，在室溫下，於醋酸(0.02毫升，3.54毫莫耳)存在下攪拌1.5小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(52.2毫克，0.246毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時，然後以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，且以DCM萃取(2x)。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。 使殘留物藉製備型HPLC純化(H2 O(0.1%TFA)/CH3 CN95：5至60：40)。 將含有產物之溶離份一起收集，並以NaHCO3 (0.3克)鹼化，接著濃縮，以NaC1飽和，且以EtOAc萃取(3x )。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.13分鐘(方法A)；M+H=414MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13- 8.08(m，2H)，7.97-7.95(m，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.60-7.58(m，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.01(t，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.15-3.06(m，2H)，1.95(s，3H)，1.21(t，3H))。
實例1231-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8-[6-(2H-四-5- 基)- 吡啶-3-基]-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
將5-[1-(1,3-二甲基-1H-吡-4-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪并[4,5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈(階段123.1.1,41.1毫克,0.104毫莫耳)、疊氮化鈉(10毫克,0.154毫莫耳)及氯化銨(18毫克,0.337毫莫耳)在DMF(0,3毫升)中之混合物密封,並於120℃下加熱80分鐘。以NaHCO3 水溶液使反應混合物淬滅,且以EtOAc洗滌(2x)。以1M HC1水溶液調整水層至pH5,並以二氯甲烷萃取(3x)。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥,過濾,及蒸發。使粗產物藉製備型HPLC純化(H2 O(0.1%TFA)/CH3CN95：5至65：35)。將含有產物之溶離份一起收集,且凍乾,而得標題化合物,為白色凍乾物TFA鹽(HPLC：tR 2.34分鐘(方法A)；M+H=439MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO,400MHz)9.18(s,1H),8.90-8.85(m,1H),8.37-8.32(m,1H),8.26-8.15(m,4H),7.75-7.70(m,1H),3.94(s,3H),3.61(s,3H),2.00(s,3H))。
階段123.1.15-[1-(1,3-二甲基-1H-吡-4-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪并[4,5-c]喹林-8-基]-啶-2-甲腈
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式,使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]奎林-2-酮(中間物A)與2-氰基比定- 5- 二羥基硼烷品吶可酯(FrontierScientific，Logan，U S A)合成，而得標題化合物，為褐色固體(HPLC： tR2.42分鐘(方法A)；M+H=396MS-ES)。
實例1245-[1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基- 2- 酮基- 2，3- 二氫-1H-咪并[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基- 菸鹼酸
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]奎林-2-酮(中間物A)與2-甲氧基-3-(甲氧羰基)比定- 5- 二羥基硼烷品吶可酯(Combi-B1ocks，San Diego，USA)合成，而得標題化合物，為白色凍乾物TFA鹽(HPLC：tR 2.31分鐘(方法A)；M+H=445MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)9.21(s，br，1H)，8.62- 8.56(m，1H)，8.23-8.16(m，3H)，8.11-8.07(m，1H)，7.62-7.57(m，1H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)，3.59(s，3H)，1.94(s，3H))。
實例125.15-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-2- 酮基- 2，3- 二氫-1H-咪并[4，5-c]喹林-8-基]-2-甲氧基-N-甲基- 菸鹼醯胺
於5-[1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫- 1H-咪并[4，5-c]奎林-8-基]-2-甲氧基-菸鹼酸TFA鹽(實例124，60毫克，0.089毫莫耳)在二氯甲烷(1.5毫升)中，含有DMF(0.005毫升)之經冰浴冷卻懸浮液內，添加氯化草醯(0.038毫升，0.449毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著以冰浴冷卻，並以乙醇中之8M甲胺(2.5毫升，20毫莫耳)使反應淬滅。在攪拌5分鐘後，使反應混合物蒸發至乾涸，且使殘留物藉製備型HPLC純化(H2 O(0.1%TFA)/CH3 CN95：5至65：35)。將含有產物之溶離份一起收集，以NaHCO3鹼化，濃縮，並將所形成之沉澱物過濾，以水洗滌，及乾燥，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.45分鐘(方法A)；M+H=458MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.52-8.46(m，1H)，8.35-8.27(m，1H)，8.19-8.07(m，3H)，7.99-7.93(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，3.57(s，3H)，2.83(d，3H)，1.94(s，3H))。
下列實例係以如關於實例125.1所述之類似方式，使用氨合成。
實例1261-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-8-(6-六氫比井-1-基-定-3-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例118.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A)與2-(4-boc-六氫井)比定- 5- 二羥基硼烷品吶可酯(Combi-B1ocks，San Diego，USA)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR1.97分鐘(方法A)；M+H=455MS-ES；1 H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.30-8.25(m，1H)，8.14-8.11(m，1H)，8.07-8.01(m，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.46-7.41(m，1H)，6.95-6.89(m，1H)，3.92(s，3H)，3.57(s，3H)，3.53- 3.46(m，4H)，2.86-2.76(m，4H)，1.95(s，3H))。
實例1278-(5-胺基-6-甲氧基-比定-3-基)- 1- (1，3- 二甲基- 1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林- 2- 酮
將1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-(6-甲氧基- 5- 硝基- 比定- 3- 基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(實例66，50毫克，0.112毫莫耳)在5毫升THF與5毫升MeOH中之溶液，於鈀10%/炭存在下，在1.1巴之氫下，於室溫下攪拌5小時。將反應混合物於矽藻土上過濾，並以MeOH/THF洗滌觸媒。蒸發濾液，且使粗產物藉製備型HPLC純化(H2 O(0.1%TFA)/CH3CN95：5至50：50)。將含有產物之溶離份一起收集，以NaHCO3 鹼化，濃縮，並以EtOAc萃取(3x)。使合併之有機層以Na2SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物，為淡黃色固體(HPLC：tR2.29分鐘(方法A)；M+H==416MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.94(s，1H)，8.12-8.10(m，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.43-7.41(1n，1H)，7.00-6.97(m，1H)，5.11(s，br，2H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，1.94(s，3H))。
實例128.11-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8定-3-基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-硫酮
將1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-8-比定-3-基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮之新的批料(實例10.2，8毫克，0.219毫莫耳)與Lawesson氏試劑(98毫克，0.242毫莫耳)在二氧陸圜(1毫升)中之混合物，於密封小玻瓶中，在100℃下攪拌28小時。以飽和NaHCO3 水溶液使反應混合物淬滅，並以DCM萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物溶於NMP中，且藉製備型HPLC純化(H2O(0.1%TFA)/CH3CN95：5至65：35)。將含有產物之溶離份一起收集，且以NaHCO3 (0.3克)鹼化，然後濃縮。過濾所形成之懸浮液，並將濾餅以水洗滌，接著在高真空下乾燥，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.32分鐘(方法A)；M+H=387MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)9.21(s，1H)，8.72-8.68(m，1H)，8.62-8.58(m，1H)，8.23-8.16(m，2H)，8.08-8.04(m，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.56-7.48(m，2H)，3.97-3.93(m，6H)，1.92(s，3H))。
下列實例係以如關於實例128.1所述之類似方式，使用實例1.8作為起始物質而合成。
實例1291-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基-8- (1- 甲基- 1H-比咯并[3，2-b]啶-6-基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例116所述之類似方式，使用1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8-(1H-比咯并[3，2-b]比定- 6- 基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(實例99)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.11分鐘(方法A)；M+H=424MS-ES；1 H-NM R(d6 -D MSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.47-8.45(m，1H)，8.18-8.16(m，1H)，8.15-8.11(m，1H)，8.08-8.04(m，1H)，8.00-7.98(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，6.59-6.57(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，3H))。
實例1301-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-[2-(異丙基-甲基-胺基)- 吡啶-4-基]-3-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式,使用8-溴基-1-(1,3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪并[4,5-c]喹啉-2-酮(中間物A)與異丙基-甲基-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-啶-2-基]-胺(階段130.1.1)合成,而得標題化合物,為白色固體(HPLC：tR2.24分鐘(方法A)；M+H=442MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO,400MHz)8.98(s,1H),8.14-8.08(m,3H),7.97-7.93(m,1H),7.69-7.66(m,1H),6.69-6.66(m,1H),6.56-6.53(m,1H),4.90(hp,1H),3.89(s,3H),3.58(s,3H),2.85(s,3H),1.96(s,3H),1.17-1.11(m,6H))。
階段130.1.1異丙基-甲基-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-啶-2-基]-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1-2所述之類似方式,使用4-溴基-2-氯比啶(A1drich,Buchs,S witzer1and)與N-甲基異丙胺(A1drich,Buchs,Switzer1and)合成,而得標題化合物,為褐色油(HPLC：tR2.06分鐘(方法A)；M+H=277MS-ES)。
實例1318-(6-乙氧基定-3-基)-1-[1-(2-甲氧基-乙基)- 3- 甲基- 1H-比-4-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2- 酮
標題化合物係以如關於實例104所述之類似方式，使用8-(6-乙氧基定-3-基)-1-[1-(2-羥基-乙基)-3- 甲基- 1H-比-4- 基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(實例103.2)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.70分鐘(方法A)；M+H=459MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.96(s ，1H)，8.28- 8.26(m，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.91-7.87(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.49- 7.47(m，1H)，6.90-6.87(m，1H)，4.37-4.29(m，4H)，3.71(q，2H)，3.58(s，3H)，3.12(s，3H)，1.97(s，3H)，1.33(t，3H))。
實例1325-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-2- 酮基-2，3- 二氫-1H-咪并[4，5-c]奎啉-8-基]-2-甲氧基-菸鹼腈
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5- c]奎啉-2-酮(中間物A)與2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-菸鹼腈(Combi-B1ocks，San Diego，USA)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.60分鐘(方法A)；M+H=426MS-ES)。
實例1338-(6-乙氧基比定-3-基)-1-{3-甲基-1-[2-(4-甲基-六氫比井-1-基)-2-酮基-乙基]-1H--4-基}-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-{3-甲基-1-[2-(4-甲基-六氫井-1-基)-2-酮基-乙基]-1H-比-4-基}-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(階段133.1.1)與6-乙氧基吡定-3-二羥基硼烷(ABCR，Kar1sruhe，Ger1any)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.27分鐘(方法A)；M+H=527MS-ES；1 H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.69(s，br，1H)，8.71(s，1H)，8.45-8.42(m，1H)，8.08-8.03(m，2H)，7.96-7.88(m，2H)，7.74-7.71(m，1H)，6.81-6.67(m，1H)，5.27-5.11(m，2H)，4.32(q，2H)，3.58-3.38(m，4H)，2.38-2.26(m，4H)，2.19(s，3H)，1.92(s，3H)，1.31(t，2H))。
階段133.1.8-基-1-{3-甲基-1-[2-(4-甲基-六氫井-1-基)-2-酮基-乙基]-1H--4-基}-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
將[4-(8-溴基-2-酮基-2，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-甲基-吡唑-1-基]-醋酸(階段101.1.2 ，178毫克，0.443毫莫耳)、DIPE(0.232毫升，1.33毫莫耳)、TPTU(223毫克，0.752毫莫耳)在DMA(5毫升)中之溶液，於室溫下攪拌5分鐘，接著，添加N-甲基六氫吡(0.1毫升，0.90毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌19小時，然後添加N-甲基六氫吡(0.1毫升，0.90毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌25小時。使反應混合物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC： tR1.98分鐘(方法A)；M+H=484，486MS-ES)。
實例1343-甲基-1-{3-甲基-1-[2-(4-甲基-六氫吡井-1- 基)-2- 酮基- 乙基]-1H-吡-4-基}-8-苯基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林- 2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-3-甲基-1-{3-甲基-1-[2-(4-甲基-六氫吡井-1-基)- 2- 酮基- 乙基]-1H-吡-4-基}-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2- 酮(階段134.1.1)與苯基二羥基硼烷(A1drich，Buchs，S witzer1and)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.32分鐘(方法A)；M+H=496MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.11- 8.07(m，2H)，7.96-7.92(m，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，5.28-5.16(m，2H)，3.59-3.43(m，7H)，2.40-2.29(m，4H)，2.20(s，3H)，1.92(s，3H))。
階段134.18-溴基-3-甲基-1-{3-甲基-1-[2-(4-甲基-六氫吡井- 1- 基)-2-酮基-乙基]-1H--4-基}-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於中間物A所述之類似方式，使用8-溴基-1-{3-甲基-1-[2-(4-甲基-六氫井-1-基)-2-酮基-乙基]-1H-比-4-基}-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(階段133.1.1)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.06分鐘(方法A)；M+H=498，500MS-ES)。
實例135N-乙基-N-甲基-2-[3-甲基-4-(3-甲基-2-酮基-8-苯基-2，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-1-基)-比-1-基]-乙醯胺
標題化合物係以如關於實例134所述之類似方式，使用N-乙基-N-甲胺(A1drich，Buchs，S witzer1and)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.76分鐘(方法A)；M+H=455MS-ES；1 H-NM R(d6-DMSO，500MHz)8.98(s，1H)，8.14-8.09(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.47-7.42(m，2H)，7.38-7.34(m，1H)，5.25-5.15(m，2H)，3.60(s，3H)，3.48-3.36(m，2H)，3.05與2.90(2xs，3H)，1.93與1.93(2xs，3H)，1.20與1.08(2xt，3H))。
實例1362-{4-[8-(6-乙氧基定-3-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-N-乙基-N-甲基-乙醯胺
標題化合物係以如關於實例135所述之類似方式，使用6-乙氧基吡定-3-二羥基硼烷(AB CR，Kar1sruhe，Germany)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.70分鐘(方法A)；M+H=500MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.46-8.43(m，1H)，8.11-8.05(m，2H)，8.00-7.91(m，2H)，7.74-7.71(m，1H)，6.77-6.82(m，1H)，5.24-5.10(m，2H)，4.36-4.28(m，2H)，3.57(s，3H)，3.46-3.30(m，2H)，3.02與2.86(2xs，3H)，1.92與1.91(2xs，3H)，1.31(t，3H)，1.18與1.03(2xt，3H))。
實例137N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-2-[3-甲基-4-(3-甲基-2-酮基-8-苯基-2，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-1-基)--1-基]-乙醯胺
標題化合物係以如關於實例134所述之類似方式，使用N-(2-甲氧基乙基)-N-甲胺(AB CR，Kar1sruhe，Germany)合成，而得標題化合物，為白色泡沫物(HPLC：tR 2.73分鐘(方法A)；M+H=485MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，500MHz)8.96(s，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.97-7.93(m，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.38-7.32(m，1H)，5.28-5.15(m，2H)，3.62-3.44(m，7H)，3.33與3.26(2xs，3H)，3.09與2.93(2xs，3H)，1.92與1.91(2xs，3H))。
實例1381-[1-(2-一氮四圜-1-基-2-酮基-乙基)-3-甲基-1H-比-4-基]-8-(6-乙氧基比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例134所述之類似方式，使用一氮四圜(F1uka，Buchs，S witzer1and)與6-乙氧基定-3-二羥基硼烷(ABCR，Kar1sruhe，Germ any)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.62分鐘(方法A)；M+H=498MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，500MHz)8.95(s，1H)，8.41-8.39(m，1H)，8.13-8.07(m，2H)，7.95-7.88(m，2H)，7.61-7.63(m，1H)，6.86-6.82(m，1H)，4.94-4.84(m，2H)，4.34(q，2H)，4.27-4.15(m，2H)，3.99-3.88(m，2H)，3.58(s，3H)，2.28-2.14(m，2H)，1.94(s，3H)，1.33(t，3H))。
實例139N，N-二乙基-2-{3-甲基-4-[3-甲基-8-(6-甲基-定-3-基)-2-酮基-2，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-1-基]-比-1-基}-乙醯胺
標題化合物係以如關於實例134所述之類似方式，使用二甲胺(F1uka，Buchs，S witzer1and)與2-甲基比定-5- 二羥基硼烷(FrontierScientific，Logan，U S A)合成，而得標題化合物，為白色泡沫物(HPLC：tR2.21分鐘(方法A)；M+H=484MS- ES；1 H-NMR(d6-D MSO，500MHz)8.97(s，1H)，8.71-8.69(m，1H)，8.13-8.08(m，2H)，7.97-7.92(m，2H)，7.80-7.78(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，5.21-5.09(m，2H)，3.59(s，3H)，3.44-3.28(m，7H)，1.93(s，3H)，1.20(t，3H)，1.05(t，3H))。
實例140.1N-乙基-N-甲基-2-{3-甲基-4-[3-甲基-2-酮基- 8- (2- 四氫比咯-1-基-密定-5-基)-2，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-1-基]-- 1- 基}-乙醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2-[4-(8-溴基-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-1-基)-3-甲基--1-基]-N-乙基-N-甲基-乙醯胺(中間物P)與2-(四氫比咯-1-基)密定-5-二羥基硼烷品吶可酯(Frontier Scientific，Logan，USA，37毫克，0.132毫莫耳)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR2.53分鐘(方法A)；M+H=526MS- ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)順式與反式醯胺8.92(s，1H)，8.59-8.55(m，2H)，8.08-8.01(m，2H)，7.88-7.84(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.11-5.04(m，1H)，3.57(s，3H)，3.53-3.21(m，6H)，3.01，2.83(2xs，3H)，1.97-1.89(m，4H)，1.94，1.93(2xs，3H)，1.17，0.99(2xt，3H))。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2-(四氫咯-1-基)密定-5-二羥基硼烷品吶可酯與所指定之中間物合成。
實例141.18-(5-氟基-6-甲胺基-定-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H--4-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-比-4-基)-1，3..二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物H)與[3-氟基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基]-甲基-胺(階段141.1.1)合成，而得標題化合物，為黃色泡沫物(HPLC：tR 2.15分鐘(方法A)；M+H=432MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.89-7.84(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.35-7.33(m，1H)，6.92-6.86(m，1H)，3.83(s，3H)，3.58(s，3H)，2.88(d，3H)，2.07(s，3H)，1.91(s，3H))。
階段141.1.1[3-氟基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基]-甲基-胺
將(5-基-3-氟-比定-2-基)-甲基-胺(階段141.1.2，1.255毫莫耳)、 雙(品吶可基)-二硼烷(1.381毫莫耳)、醋酸鉀(3.77毫莫耳)及PdC12(dppf)(0.063毫莫耳)在二氧陸圜(7毫升)中之混合物，於經氬沖洗之密閉小玻瓶中，在90℃下攪拌15小時。接著，將反應混合物以甲苯(7毫升)稀釋，音振，及過濾。將固體殘留物以熱甲苯洗滌，並使濾液蒸發至乾涸，獲得粗製標題產物，為褐色油(HPLC：tR 3.68分鐘(方法A)；M+H=253MS-ES)。
階段141.1.2(5-基-3-氟-比定-2-基)-甲基-胺
將5-溴基-2，3-二氟比定(Matrix，Co1umbia，USA，2.53毫莫耳)與EtO H中之8M甲胺(A1drich，Buchs，S witzer1and，2毫升，16毫莫耳)之混合物密封在小玻瓶中，並於100℃下以微波照射加熱30分鐘。將已冷卻之反應混合物以EtOAc稀釋，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，獲得標題產物，為灰白色固體(HPLC：tR1.94分鐘(方法A)；M+H=205，207，M-H=203，205MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用[3-氟基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-2-基]-甲基-胺(階段141.1.1)與所指定之中間物合成。
實例142.18-(6-胺基-5-氟-比定-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H--4-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H--4-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物H)與3-氟基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡啶-2-基胺(階段142.1.1)合成，而得標題化合物，為黃色泡沫物(HPLC：tR 2.07分鐘(方法A)；M+H=418MS-ES；1 H- NM R(d6-D MSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.47-7.42(m，1H)，7.35-7.32(m，1H)，6.49(s，2H)，3.83(s，3H)，3.58(s，3H)，2.07(s，3H)，1.90(s，3H))。
階段142.1.13-氟基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基胺
標題化合物係以如關於階段141.1.1-2所述之類似方式合成，使用異丙醇中之2M氨(A1drich，Buchs，Switzer1and)，並加熱至高達195℃(在HPLC條件(方法A)下不安定；M+H=239MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3- 氟基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-2-基胺(階段142.1.1)與所指定之中間物合成。
實例1433-甲基-8-(6-三氘甲胺基-5-三氟甲基-定-3-基)-1-(1，3，5-三甲基-1H-比-4-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-3-甲基-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]奎啉-2-酮(中間物H,0.104毫莫耳)與三氘甲基-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-3-三氟甲基-定-2-基]-胺(階段143.1.1)合成,而得標題化合物,為黃色泡沫物(HPLC：tR2.53分鐘(方法A)；M+H=485MS-ES；1 H-NM R(d6 -D MSO,400MHz)8.94(s,1H),8.51-8.49(m,1H),8.08-8.04(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.39-7.36(m,1H),6.74(s,br,1H),3.80(s,3H),3.58(s,3H),2.08(s,3H),1.89(s,3H))。
階段143.1.1三氘甲基-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-3-三氟甲基-吡定-2-基]-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式,使用(5-基-3-三氟甲基-定-2-基)-三氘甲基-胺(階段143.1.2,0.833毫莫耳)合成,而得標題化合物,為粗製褐色油(於HPLC條件(方法A)下降解；M+H=306MS-ES)。
階段143.1.2(5-溴基-3-三氟甲基-吡定-2-基)-三氘甲基-胺
於5-溴基-3-三氟甲基-吡定-2-基胺(階段25.1.2,1.66毫莫耳)在DMF中,以冰浴冷卻之溶液內,添加油中之55%氫化鈉(1.66毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著，添加d3-碘甲烷(A1drich，Buchs，Switzer1and，1.66毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，且使所形成之漿液於室溫下音振30分鐘。以飽和NaHCO3 水溶液使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取(2x)。將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液(3x)，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化(己烷/CH2 C12 1：1至1：8)，而得標題化合物，為油狀物(HPLC：tR 3.30分鐘(方法A)；M+H=258，260MS-ES)。
實例144.13-甲基-8-(6-甲胺基-5-三氟甲基-定-3- 基)- 1- (1，3，5- 三甲基-1H--4-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例143所述之類似方式，使用碘甲烷作為d3-碘甲烷之置換而合成，獲得標題化合物，為黃色薄膜(HPLC：tR2.53分鐘(方法A)；M+H=482MS- ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.94(s，1H)，8.51-8.49(m，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，6.77(q，1H)，3.79(s，3H)，3.58(s，3H)，2.92(d，3H)，2.07(s，3H)，1.89(s，3H))。
下列實例係以如關於實例144.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例145.18-(6-乙胺基-5-三氟甲基-比啶-3-基)-3-基-1-(1，3，5-三甲基-1H-比唑-4-基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例143所述之類似方式，使用碘化乙烷作為d3-碘甲烷之置換而合成，獲得標題化合物，為黃色泡沫物(HPLC：tR2.74分鐘(方法A)；M+H=496MS-ES；1 H-NM R(d6-DMSO，400MHz)8.94(s，1H)，8.50-8.47(m，1H)，8.08-8.03(m，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，6.74(t，1H)，3.79(s，3H)，3.58(s，3H)，3.49(qt，2H)，2.08(s，3H)，1.89(s，3H)，1.14(t，3H))。
下列實例係以如關於實例145.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例146.18-(5-氯基-6-甲胺基-比定-3-基)- 1- (1，3- 二甲基- 1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]奎啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]奎林-2-酮(中間物A，0.107毫莫耳)與[3-氯基-5-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基]-甲基-胺(階段146.1.1)合成， 而得標題化合物為黃色泡沫物(HPLC：tR 2.53分鐘(方法A)；M+H=485MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.24-8.21(m，1H)，8.15(s，1H)，8.06-8.01(m，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.62- 7.57(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，6.81-6.76(m，1H)，3.95(s，3H)，3.57(s，3H)，2.89(d，3H)，1.95(s，3H))。
階段146.1.1[3-氯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-2-基]-甲基-胺
標題化合物係以如關於階段141.1-2所述之類似方式合成，使用5-溴基-2，3-二氯定(As ym chem Laboratories，M orrisvi11e，NC，USA)作為5-溴基-2，3-二氟定之置換，並加熱至150℃，而得標題化合物，為粗製褐色油(HPLC：tR 1.62分鐘(方法A)；M+H=269MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用[3-氯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-2-基]-甲基-胺與所指定之中間物合成。
實例1478-(5-氯基-6-乙胺基-定-3-基)-1-(1，3-二甲基- 1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例146.1所述之類似方式，使用M eO H中之2M乙胺(A1drich，Buchs，Switzer1and)作為甲胺之置換而合成，獲得標題化合物，為米黃色泡沫物(HPLC：tR 2.35分鐘(方法A)；M+H=448MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.22-8.20(m，1H)，8.16(s，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，6.74(t，1H)，3.94(s，3H)，3.57(s，3H)，3.43(qt，2H)，1.94(s，3H)，1.15(t，3H))。
實例1488-(6-胺基-5-氯-定-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基- 1H--4-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-比-4-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物H，0.075毫莫耳)與3-氯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-2-基胺(階段148.1.1)合成，而得標題化合物，為黃色泡沫物(HPLC：tR2.53分鐘(方法A)；M+H=485MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.94(s，1H)，8.51-8.49(m，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，6.74(s，br，2H)，3.80(s，3H)，3.58(s，3H)，2.08(s，3H)，1.89(s，3H))。
階段148.1.13-氯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用2-胺基-5-溴基-3-氯比定(BetaPharma，New Haven，C USA)合成，而得標題化合物，為粗製黏性黑色固體(於HPLC條件下降解：tR1.44分鐘(方法A)；M+H=255MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3-氯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基胺與所指定之中間物合成。
實例1498-(5-胺基-6-氟-定-3-基)-1-(1- 異丙基- 3- 甲基- 1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3- 二氫- 咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物G，0.098毫莫耳)與2-氟基- 5- (4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基胺(階段149.1.1)合成， 而得標題化合物，為黃色泡沫物(HPLC：tR 2.53分鐘(方法A)；M+H=485MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.20(s，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，5.57(s，br，2H)，4.54(hp，1H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H)，1.44(d，6H))。
階段149.1.12-氟基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用3-胺基-5-溴基-2-氟基定(M atrix Scientific，Co1u mbia，SC，USA)合成，而得標題化合物，為粗製黏性黑色固體(於HPLC條件(方法A)下降解；M+H=239MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2-氟基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基胺與所指定之中間物合成。
實例150.11-(1-乙基-3-甲基-1H--4-基)-8-(6-氟基-5-甲胺基-定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物F，0.078毫莫耳)與[2-氟基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-甲基-胺(階段150.1.1)合成，而得標題化合物，為黃色泡沫物(HPLC：tR 2.53分鐘(方法A)；M+H=485MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.16(s，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.08(q，br，1H)，4.15(q，2H)，3.58(s，3H)，2.80(d，3H)，1.97(s，3H)，1.37(t，3H))。
階段150.1.1[2-氟基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定-3-基]-甲基-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-溴基-2-氟基-3-甲胺基定(階段150.1.2)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR 1.70分鐘(方法A)；M+H=239MS-ES)。
階段150.1.2(5-溴基-2-氟-吡定-3-基)-甲基-胺
將3-胺基-5-溴基-2-氟基定(M atrix Scientific，Co1u m bia，SC，USA， 1.571毫莫耳)在DMF(3毫升)與油中之55%NaH(1.571毫莫耳)內之混合物，於室溫下攪拌15分鐘。添加碘甲烷(A1drich，Buchs，Switzer1and，1.571毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌13小時。以EtOAc稀釋反應混合物，以鹽水洗滌(4x)，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物吸附在矽膠上，並藉急驟式層析純化(庚烷/EtOAc0%至40%)。使含有第一個所溶離產物之溶離份蒸發，獲得(5-溴基-2-氟-吡定-3-基)-二甲基-胺，為橘色油(HPLC：tR 3.15分鐘(方法A)；M+H=219，221MS-ES)，且使含有第二個所溶離產物之溶離份蒸發，而得標題化合物，為紅色固體(HPLC：tR 2.90分鐘(方法A)；M+H=205，207MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用[2-氟基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基]-甲基-胺與所指定之中間物合成。
實例1518-(5-二甲胺基-6-氟-定-3-基)-1-(1，3-二甲基- 1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(中間物G，0.098毫莫耳)與[2-氟基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基]-二甲基-胺(階段151.1.1)合成，而得標題化合物，為黃色泡沫物(HPLC：tR 2.59分鐘(方法A)；M+H=432MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.13-8.08(m，2H)，7.99-7.94(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.57- 7.54(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，2.89(s，6H)，1.96(s，3H))。
階段151.1.1[2-氟基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)- 定-3-基]-二甲基-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-溴基-2-氟基-3-二甲胺基比定(階段150.1.2，副產物)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR 1.77分鐘(方法A)；M+H=267MS-ES)。
實例152.18-(5-胺基-6-氯-比定-3-基)-1-(1-異丙基- 3- 甲基- 1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物G，0.098毫莫耳)與2-氯基-5-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定-3-基胺(階段152.1.1)合成， 而得標題化合物，為黃色泡沫物(HPLC：tR 2.55分鐘(方法A)；M+H=448MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14-8.09(m，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，5.68(s，br，2H)，4.55(hp，H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H)，1.44(d，6H))。
階段152.1.12-氯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-溴基-2-氯-比啶-3-基胺(階段152.1.2，2.6毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色固體(於HPLC條件下降解：tR 1.57分鐘(方法A)；M+H=255MS-ES)。
階段152.1.25-基-2-氯-比啶-3-基胺
使5-基-2-氯基-3-硝基比啶(Combi-B1ocks，Sa Diego，USA，41.3毫莫耳)在濃HC1(45毫升)中之懸浮液以冰浴冷卻。分次添加SnC12 二水合物(124毫莫耳)，歷經1.5小時。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，接著傾倒在冰上，並以6MNaOH水溶液(125毫升)鹼化。過濾所形成之漿液，且使固體溶於NaHCO3水溶液中，音振，及過濾。使固體溶於EtOAc與水中，並分離水層，且以EtOAc萃取。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR2.52分鐘(方法A)；M+H=207(BrC1圖樣)MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2- 氯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定- 3- 基胺與所指定之中間物合成。
實例153.18-(6-氯基-5-乙胺基-比定-3-基)-3-甲基- 1- (1，3，5- 三甲基-1H-比-4-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-比-4-基)-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物H，0.101毫莫耳)與[2-氯基-5-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基]-乙基-胺(階段153.1.1)合成， 而得標題化合物，為黃色固體(HPLC：tR 2.74分鐘(方法A)；M+H=462MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.13-8.08(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，5.72(t，1H)，3.79(s，3H)，3.59(s，3H)，3.26(qt，2H)，2.07(s，3H)，1.91(s，3H)，1.22(t，3H))。
階段153.1.1[2-氯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基]-乙基-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用(5-溴基-2-氯-比定-3-基)-乙基-胺(階段153.1.2，3.71毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR2.17分鐘(方法A)；M+H=283MS-ES)。
階段153.1.2(5-基-2-氯-比定-3-基)-乙基-胺
標題化合物係以如關於(階段87.1.2.)所述之類似方式，使用3-胺基-5-溴基-2-氯比定(階段152.1.2，4.34毫莫耳)合成，而得標題化合物，為油狀物(HPLC：tR 3.38分鐘(方法A)；M+H=235(BrC1圖樣)MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用2-氯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-乙基-胺與所指定之中間物合成。
實例154.18-(5-乙胺基-6-氟-比定-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5- 三甲基-1H-比-4-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-比-4-基)-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物H，0.104毫莫耳)與乙基- [2- 氟基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定-3-基]-胺(階段154.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.63分鐘(方法A)；M+H=446MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz )8.97(s，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.00-6.95(m，1H)，5.96(t，1H)，3.78(s，3H)，3.59(s，3H)，3.20(qt，2H)，2.07(s，3H)，1.91(s，3H)，1.23(t，3H))。
階段154.1.1乙基-[2-氟基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2- 基)-定-3-基]-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用(5-基-2-氟-比定-3-基)-乙基-胺(階段154.1.2，2.283毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR1.92分鐘(方法A)；M+H=267MS-ES)。
階段154.1.2(5-溴基-2-氟-定-3-基)-乙基-胺
標題化合物係以如關於(階段87.1.2.)所述之類似方式，使用3-胺基-5-溴基-2-氟定(M atrix Scientific，Co1u mb ia，SC，USA，3.14毫莫耳)合成，而得標題化合物，為帶綠色固體(HPLC：tR3，20分鐘(方法A)；M+H=219，221MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用乙基-[2-氟基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基]-胺與所指定之中間物合成。
實例155.11-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-(5-乙胺基-6-羥甲基-定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
於室溫下， 將醋酸3-(第三-丁氧羰基-乙基-胺基)-5-[1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c ]喹啉-8-基]-比定-2-基甲酯(階段155.1.1，0.041毫莫耳)在二氧陸圜(0.33毫升)中之溶液，以1MLiOH水溶液(0.082毫升)處理1.5小時，接著，添加1MLiOH水溶液(0.082毫升)，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。以EtOAc稀釋反應混合物，且以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於DMA中，並藉製備型HPLC純化。以NaHCO3使純溶離份鹼化，濃縮，且以EtOAc萃取(3x)。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空下乾燥， 而得標題化合物，為薄膜(HPLC：tR 2.10分鐘(方法A)；M+H=444MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.12- 8.08(m，2H)，7.97-7.90(m，2H)，7.63-7.60(m，1H)，6.87(s，1H)，5.49(t，1H)，5.31(t，1H)，4.57(d，2H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.19(qt，2H)，1.96(s，3H)，1.25(t，3H))。
階段155.1.1醋酸3-(第三-丁氧羰基-乙基-胺基)-5-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]奎啉-8-基]-比定-2-基甲酯
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-t-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(中間物A，0.109毫莫耳)與醋酸3-(第三-丁氧基-乙基-胺基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-2-基甲酯(階段155.1.2)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR2.88分鐘(方法A)；M+H=586MS-ES)。
階段155.1.2醋酸3-(第三-丁氧羰基-乙基-胺基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-2-基甲酯
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用醋酸5-溴基-3-(第三-丁氧羰基-乙基-胺基)-定-2-基甲酯(階段155.1.3，0.968毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR 3.09分鐘(方法A)；M+H=421MS-ES)。
階段155.1.3醋酸5-溴基-3-(第三-丁氧羰基-乙基-胺基)-定-2-基甲酯
將醋酸酐(1.5毫升)中之(5-溴基-2-甲基-1-氧基-定-3-基)-乙基-胺甲基酸第三-丁酯(階段155.1.4，1.467毫莫耳)於Ar下，在120℃下攪拌35分鐘。以EtOH使反應混合物淬滅，並攪拌，接著以水稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液中和，且以EtOAc 萃取。將有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化(庚烷/EtOAc 0%至30%)，在含有標題化合物之溶離份蒸發後，獲得油狀物(HPLC： tR3.51分鐘(方法A)；M+H=373，375MS-ES)。
階段155.1.4(5-基-2-甲基-1-氧基-比定-3-基)-乙基- 胺甲基酸第三-丁酯
將(5-基-2-甲基-定-3-基)-乙基-胺甲基酸第三-丁酯(階段155.1.5，1.508毫莫耳)在二氯甲烷(13毫升)與65%間- 氯過苯甲酸(3.02毫莫耳)中之混合物，於室溫下攪拌4小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，以飽和Na2 CO3 水溶液、飽和NaHCO3水溶液(4x)及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，並在真空下乾燥，而得標題化合物，為油狀物(HPLC：tR3.02分鐘(方法A)；M+H=331，333MS-ES)。
階段155.1.5(5-溴基-2-甲基-定-3-基)-乙基-胺甲基酸第三- 丁酯
將(5-溴基-2-甲基-定-3-基)-乙基-胺(階段87..2，1.634毫莫耳)與二碳酸二-第三丁酯(F1uka，Buchs，S witzer1and，1.961毫莫耳)在THF(1.6毫升)中之混合物，於室溫下攪拌1小時，並在65℃下3小時。添加二碳酸二-第三丁酯(F1uka，Buchs，S witzer1and，1.961毫莫耳)，且在65℃下額外攪拌22小時，以致使反應完成。將反應混合物以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液，以鹽水洗滌，以Na2SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物吸附在矽膠上，並藉急驟式層析純化(庚烷/EtOAc0%至30%)，在含有標題化合物之溶離份蒸發後，獲得油狀物(HPLC：tR3.41分鐘(方法A)；M+H=315，317MS-ES)。
下列實例係以如關於實例155.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例1561-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-8-(5-乙胺基- 6- 甲氧基甲基-啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5- c]喹啉- 2- 酮
將1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(5-乙胺基- 6- 羥甲基- 定- 3- 基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2- 酮(實例155.1，0.086毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之溶液，以油中之55%Na H(0.086毫莫耳)處理，並將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著，添加碘甲烷(0.086毫莫耳)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。以水使反應混合物淬滅，以DMF稀釋，過濾，及藉製備型HPLC純化。以NaHCO3 使純溶離份鹼化，濃縮，並以CH2C12(3x)，且以EtOAc萃取。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為薄膜(HPLC：tR2.24分鐘(方法A)；M+H=458MS- ES；1 H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13- 8.08(m，2H)，7.98- 7.91(m，2H)，7.64-7.61(m，1H)，6.90(s，1H)，5.32(t，1H)，4.53(s，2H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.28(s，3H)，3.20(qt，2H)，1.97(s，3H)，1.23(t，3H))。
實例1578-(5-乙胺基-6-甲氧基甲基-比定-3-基)-1-(1- 乙基- 3- 甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2- 酮
標題化合物係以如關於實例156.1所述之類似方式，使用8-(5-乙胺基-6-羥甲基-比定-3-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(實例155.2)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.29分鐘(方法A)；M+H=472MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.16(s，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.87-7.85(m，]H)，7.58-7.56(m，1H)，6.95-6.92(m，1H)，5.31(t，1H)，4.52(s，2H)，4.15(q，2H)，3.58(s，3H)，3.26(s，3H)，3.25-3.17(m，2H)，1.97(s，3H)，1.37(t，3H)，1.22(t，3H))。
實例158.11-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-(6-羥甲基-5-甲胺基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例155.1所述之類似方式，使用(5-基-2-甲基-定-3-基)-甲基-胺甲基酸第三-丁酯(階段158.1.1)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR2.02分鐘(方法A)；M+H=430MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13-8.07(m，2H)，7.99-7.90(m，2H)，7.65-7.61(m，1H)，6.85-6.80(m，1H)，5.67(q，br，1H)，5.22(br，1H)，4.55(d，2H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，2.83(d，3H)，1.97(s，3H))。
階段158.1.1(5-基-2-甲基-比定-3-基)-甲基-胺甲基酸第三- 丁酯
使(5-溴基-2-甲基-比定-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯(階段158.1.2，4.53毫莫耳)在DMF(20毫升)中之溶液以冰浴冷卻，並添加油中之55%NaH(5.89毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌25分鐘，接著添加碘甲烷(5.22毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後以NaHCO3 水溶液使反應淬滅，且以EtOAc萃取。將有機層以水(3x)，以鹽水(3x )洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為褐色固體(HPLC：tR 3.20分鐘(方法A)；M+H=301，303MS-ES)。
階段158.1.2(5-溴基-2-甲基-定-3-基)-胺甲基酸第三- 丁酯
標題化合物係以如關於階段155.1.5所述之類似方式，使用5-溴基-2-甲基-定-3-基胺(階段75.1.4，7.86毫莫耳)合成，而得標題化合物，為油狀物(HPLC：tR 2.88分鐘(方法A)；M+H=287，289MS-ES)。
下列實例係以如關於實例158.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例1591-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-(6-甲氧基甲基-5-甲胺基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例156.1所述之類似方式，使用1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-(6-羥甲基-5-甲胺基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(實例158.1)合成，而得標題化合物，為灰白色泡沫物(HPLC：tR2.15分鐘(方法A)；M+H=444MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.97(s ，1H)，8.12-8.08(m，2H)，7.99-7.91(m，2H)，7.65-7.62(m，1H)，6.85-6.82(m，1H)，5.57(q，1H)，4.49(s，2H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.27(s，3H)，2.82(d，3H)，1.97(s，3H))。
實例160.11-(3-氯基-1-甲基-1H--4-基)-8- (6- 甲氧基甲基- 5- 甲胺基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5- c]喹啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例156.1所述之類似方式，使用1-(3-氯基-1-甲基-1H-吡-4-基)-8-(6-羥甲基- 5- 甲胺基- 定- 3- 基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(實例158.3)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.32分鐘(方法A)；M+H=464MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.37(s，1H)，8.14-8.09(m，1H)，8.02-7.94(m，2H)，7.63-7.60(m，1H)，6.90-6.86(m，1H)，5.60(q，br，1H)，4.50(s，2H)，3.95(s，3H)，3.59(s，3H)，3.28(s，3H)，2.83(d，3H))。
下列實例係以如關於實例156.1所述之類似方式，使用所指定之實例作為中間物而合成。
實例1611-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(6-乙基-5-.乙胺基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例87.1所述之類似方式，使用甲基丙二酸二乙酯(F1uka，Buchs，S witzer1and)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.26分鐘(方法A)；M+H=442MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.96-7.91(m，2H)，7.63-7.59(m，1H)，6.78-6.75(m，1H)，5.29(t，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.18(qt，2H)，2.67(q，2H)，1.97(s，3H)，1.25(t，3H)，1.20(t，3H))。
實例1621-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-8-(6-乙基-5-異丙基胺基-啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例161所述之類似方式，使用(5-溴基-2-乙基-啶-3-基)-異丙基-胺(階段162.1.1)合成，而得標題化合物，為灰白色泡沫物(HPLC：tR2.34分鐘(方法A)；M+H=456MS-ES；1 H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.95-7.90(m，2H)，7.61-7.58(m，1H)，6.81-6.78(m，1H)，4.88(d，1H)，3.88(s，3H)，3.76-3.62(m，1H)，3.58(s，3H)，2.67(q，2H)，1.97(s，3H)，1.25(d，3H)，1.21(d，3H)，1.19(t，3H))。
階段162.1.1(5-基-2-乙基-定-3-基)-異丙基-胺
於(5-溴基-2-乙基-比定-3-基)-亞異丙基-胺(階段162.1.2，1.17毫莫耳)在二氯甲烷(25毫升)中之溶液內，添加AcOH(0.25毫升)與三乙醯氧基硼氫化鈉(3.51毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。以NaHCO3 水溶液使反應混合物淬滅，並以二氯甲烷萃取(2x)。將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物吸附在矽膠上，且溶離(CH2 C12 /MeOH0%至3%)。使含有產物之溶離份藉製備型HPLC純化。以NaHCO3 使含有純產物之溶離份鹼化，濃縮，並以EtOAc萃取(3x)。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發成標題化合物，為油狀物(HPLC： tR2.40分鐘(方法A)；M+H=243，245MS-ES)。
階段162.1.2(5-溴基-2-乙基-比啶-3-基)-亞異丙基-胺
於5-溴基-2-乙基-定-3-基胺(1.492毫莫耳)(以如關於5-溴基-2-甲基-比定-3-基胺(階段75.1.4)所述之類似方式，使用甲基丙二酸二乙酯合成(HPLC：tR 1.71分鐘(方法A)；M+H=201，203MS-ES))在氯仿(0.75毫升)與2-甲氧基丙烯(A1drich，Buchs，Switzer1an d，7.46毫莫耳)中之溶液內，添加三乙胺(1.492毫莫耳)與對-甲苯磺酸吡錠(0.149毫莫耳)。將反應混合物於100℃下攪拌17小時，接著以Na2 CO3 水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為褐色油(M+H=241，243MS-ES)。
實例1631-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8-(6-甲基-5-甲胺基-比定-3-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與甲基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-胺(階段163.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.10分鐘(方法A)；M+H=414MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.96-7.92(m，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，6.73-6.70(m，1H)，5.51(q，br，1H)，3.88(s，3H)，3.57(s，3H)，2.80(d，3H)，2.31(s，3H)，1.97(s，3H))。
階段163.1.1甲基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定-3-基]-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用(5-溴基-2-甲基-比定-3-基)-甲基-胺(階段163.1.2，1.194毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解： tR1.64分鐘(方法A)；M+H=249MS-ES)。
階段163.1.2(5-基-2-甲基-比定-3-基)-甲基-胺
於5-溴基-2-甲基-定-3-基胺(階段75.1.4，3.81毫莫耳)在THF(25毫升)中，以冰浴冷卻之溶液內，添加THF中之1M雙(三甲基矽烷基)醯胺(4.38毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著，添加碘甲烷(4.38毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。使反應混合物以冰浴冷卻，且添加THF中之1M雙(三甲基矽烷基)醯胺(1.9毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加碘甲烷(1.9毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著以EtOAc稀釋，並以Na2CO3水溶液，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於MeOH中，且藉製備型HPLC分離。以NaHCO3 使含有產物之第一個所溶離純溶離份鹼化，濃縮，並以二氯甲烷萃取(2x)。將合併之溶離份以鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物，為褐色油(HPLC： tR1.88分鐘(方法A)；M+H=201，203MS-ES)。以NaHCO3 使含有(5-溴基-2-甲基-比定-3-基)-二甲基-胺副產物之第二個所溶離純溶離份鹼化，濃縮，並以二氯甲烷萃取(2x )。將合併之溶離份以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR2.01分鐘(方法A)；M+H=215，217MS-ES)。
實例1648-(5-二甲胺基-6-甲基-比定-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與二甲基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比啶-3-基]-胺(階段164.1.1)合成，而得標題化合物，為灰白色泡沫物(HPLC：tR 2.15分鐘(方法A)；M+H=428MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.30-8.27(m，1H)，8.13-8.08(m，2H)，7.99-7.94(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，2.72(s，6H)，2.50(s，3H)，1.97(s，3H))。
階段164.1.1二甲基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用(5-溴基-2-甲基-定-3-基)-二甲基-胺(階段163.1.2，1.255毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR1.93分鐘(方法A)；M+H=263MS-ES)。
實例1651-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-[5-(乙基- 甲基- 胺基)- 6- 甲基-定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林- 2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c ]奎啉-2-酮(中間物A)與乙基-甲基-[2-甲基-5- (4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比啶-3-基]-胺(階段165.1.1)合成，而得標題化合物，為白色泡沫物(HPLC：tR 2.26分鐘(方法A)；M+H=442MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.32- 8.29(m，1H)，8.13-8.09(m，2H)，7.99-7.94(m，1H)，7.61-7，58(m，1H)，7.35- 7.32(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，2.97(q，2H)，2.71(s，3H)，2.45(s，3H)，1.97(s，3H)，1.09(t，3H))。
階段165.1.1乙基-甲基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比啶-3-基]-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用(5-基-2-甲基-比定-3-基)-乙基-甲基-胺(階段165.1.2，0.646毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油。(於HPLC條件下降解：tR 2.12分鐘(方法A)；M+H=277MS-ES)。
階段165.1.2(5-基-2-甲基-比定-3-基)-乙基-甲基-胺
標題化合物係以如關於階段163.1.2所述之類似方式，使用(5-溴基-2-甲基-比定-3-基)-乙基-胺(階段87.1.2，0.677毫莫耳)合成，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR 2.22分鐘(方法A)；M+H=229，231MS-ES)。
實例166.18-(6-胺基-5-乙氧基甲基-定-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與3-乙氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基胺(階段166.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.17分鐘(方法A)；M+H=444MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.13(s，1H)，8.08-8.06(m，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.44-7.42(m，1H)，6.02(s，br，2H)，4.37(s，2H)，3.92(s，3H)，3.57(s，3H)，3.51(q，2H)，1.95(s，3H)，1.18(t，3H))。
階段166.1.13-乙氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-溴基-3-乙氧基甲基-定-2-基胺(階段166.1.2，1.082毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解： tR1.72分鐘(方法A)；M+H=279MS-ES)。
階段166.1.25-基-3-乙氧基甲基-比定- 2- 基胺
將(2-胺基-5-溴-比啶-3-基)-甲醇氫酸鹽(A po11o，C heshir e，UK，3.52毫莫耳)在DMF(15毫升)中，以冰浴冷卻之溶液，以油中之55%NaH(7.4毫莫耳)處理，並將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，且於室溫下30分鐘，接著，添加碘化乙烷(3.87毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時15分鐘。以水使反應混合物淬滅，且以EtOAc萃取。將有機層以飽和NaHCO3水溶液，以鹽水(2x)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於DMF中，並藉製備型HPLC純化。以NaHCO3使含有產物之溶離份鹼化，濃縮，且以CH2 C12 萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為淡黃色油(HPLC： tR2.07分鐘(方法A)；M+H=231，233MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3- 乙氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-啶-2- 基胺(階段166.1.1)與所指定之中間物合成。
實例1671-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-8-(5-乙氧基甲基-6-乙胺基-啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1，1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與[3-乙氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-2-基]-乙基-胺(階段167.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.30分鐘(方法A)；M+H=472MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.19- 8.16(m，1H)，8.12(s，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.44-7.41(m，2H)，6.07(t，1H)，4.39(s，2H)，3.92(s，3H)，3.56(s，3H)，3.51(q，2H)，3.46- 3.37(m，2H)，1.95(s，3H)，1.19(t，3H)，1.15(t，3H))。
階段167.1.1[3-乙氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基]-乙基-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用(5-溴基-3-乙氧基甲基-定-2-基)-乙基-胺(階段167.1.2，0.99毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解： tR 1.98分鐘(方法A)；M+H=307MS- ES)。
階段167.1.2(5-基-3-乙氧基甲基-比定-2-基)-乙基- 胺
標題化合物係以如關於階段87.1.2所述之類似方式，使用5-溴基-3-乙氧基甲基-比定-2-基胺(階段166.1.2，1.082毫莫耳)合成，而得標題化合物，為黃色油(HPLC：tR 2.30分鐘(方法A)；M+H=259，261MS-ES)。
實例168.18-(6-胺基-5-甲氧基甲基-定-3-基)-1-(1- 異丙基- 3- 甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1-異丙基-3-甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物G)與3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基胺(階段168.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.19分鐘(方法A)；M+H=458MS-ES；1 H-NM R(d6 -D MSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.20(s，1H)，8.06-8.01(m，2H)，7.85-7.80(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，5.99(s，br，2H)，4.54(hp，1H)，4.30(s，2H)，3.57(s，3H)，3.31(s，3H)，1.95(s，3H)，1.47(d，6H))。
階段168.1.13-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基胺
標題化合物係以如關於階段166.1.1-2所述之類似方式，使用碘甲烷作為碘化乙烷之置換而合成，獲得標題化合物，為粗製黑色軟性固體(於HPLC條件下降解：tR 1.47分鐘(方法A)；M+H=265MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基胺(階段168.1.1)與所指定之中間物合成。
實例169.18-(6-胺基-5-羥甲基-比定-3- 基)- 1- (1- 異丙基- 3- 甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
將8-基-1-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡-4-基)-3-甲基-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物G，0.098毫莫耳)、粗製醋酸2-二乙醯胺基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基甲酯(階段169.1.1，0.92毫克)及PdC12 (PPh3 )2 (0.0057毫莫耳)在DMF(1.2毫升)與1MK2 CO3 水溶液(0.245毫升)中之混合物，於氬氣及105℃下攪拌1小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，並添加2MLiOH水溶液(0.245毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時15分鐘，接著，以2MHC1水溶液(0.245毫升)使反應淬滅，以MeOH稀釋，且藉製備型HPLC直接純化。將含有產物之溶離份一起收集，以NaHCO3 鹼化，濃縮，並以二氯甲烷萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.04分鐘(方法A)；M+H=444MS-ES；1 H-N MR(d6-D MSO，400 MHz)8.91(s，1H)，8.20(s，1H)，8.06-8.02(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.45-7.42(m，1H)，5.95(s，br，2H)，5.20(t，1H)，4.55(hp，1H)，4.37(d，2H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H)，1.47(d，6H))。
階段169.1.1醋酸2-二乙醯胺基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-啶-3-基甲酯
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用醋酸2-二乙醯胺基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-啶-3-基甲酯(階段169.1.2，1.762毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR 2.05分鐘(方法A)；M+H=377MS-ES)。
階段169.1.2醋酸2-二乙醯胺基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比啶-3-基甲酯
於2-胺基-5-溴基-3-羥甲基比啶氫溴酸鹽(Ap o11o，C heshire，UK，1.761毫莫耳)在二氯甲烷(9毫升)中之懸浮液內，添加三乙胺(7.92毫莫耳)，接著為氯化乙醯(5.81毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時，然後以二氯甲烷稀釋，以鹽水洗滌(2x)，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空下乾燥， 而得標題化合物，為油狀物(HPLC：tR 1.69分鐘(方法A)；M+H=329，331MS-ES)。
下列實例係以如關於實例169.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例1701-(1-異丙基-3-甲基-1H--4-基)-3-甲基- 8- (1- 甲基- 2- 酮基-1，4-二氫-2H-比定并[2，3-d][1，3]井-6-基)-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物G，0.125毫莫耳)與1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-1，4-二氫-比定并[2，3-d][1，3]井-2-酮(階段170.1.1)合成，而得標題化合物，為米黃色固體(HPLC：tR2.59分鐘(方法A)；M+H=484MS-ES；1 H-NM R(d6 -D MSO，400 MHz)8.98(s，1H)，8.35-8.33(m，1H)，8.21(s，1H)，8.15-8.11(m，1H)，7.91-7.83(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，5.36-5.29(m，2H)，4.56(qt，1H)，3.58(s，3H)，3.35(s，3H)，1.95(s，3H)，1.46(d，6H))。
階段170.1.11-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-1，4-二氫-比定并[2，3-d][1，3]井-2-酮
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用6-溴基-1-甲基-1，4-二氫-比定并[2，3-d][1，3]井-2-酮(階段170.1.2，0.30毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製褐色軟性固體(於HPLC條件下部份降解：tR 1.87與3.68分鐘(方法A)；M+H=291MS-ES)。
階段170.1.26-基-1-甲基-1，4-二氫-比定并[2，3-d][1，3]井-2-酮
於6-溴基-1，4-二氫-啶并[2，3-d][1，3]-2-酮(階段170.1.3，0.707毫莫耳)在DMF(1.4毫升)中之溶液內，添加油中之55%氫化鈉(0.778毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著，添加碘甲烷(0.778毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。以 EtOAc稀釋反應混合物，以飽和NaHCO3 ，以鹽水(3x)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物吸附在矽膠上，且藉急驟式層析分離(庚烷/EtOAc 0%至70%)。使含有產物之溶離份一起蒸發，而得標題化合物，為黃色固體(HPLC：tR2.64分鐘(方法A)。
階段170.1.36-基-1，4-二氫-啶并[2，3-d][1，3]-2- 酮
使2-胺基-5-溴基-3-羥甲基比定氫溴酸鹽(Ap o11o，C hes hire ，UK， 0.528毫莫耳)在二氯甲烷(1.25毫升)與三乙胺(1.162毫莫耳)中之混合物以冰浴冷卻。於反應混合物中，添加二氯甲烷中之氯甲酸三氯甲酯(0.317毫莫耳)，並將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，且於室溫下1小時。以二氯甲烷稀釋反應混合物， 以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物吸附在矽膠上，並藉急驟式層析分離(庚烷/EtOAc0%至80%)。使含有產物之溶離份一起蒸發， 而得標題化合物，為黃色固體(HPLC：tR 2.16分鐘(方法A)；M+H=229，231MS-ES)。
實例1718-(5-羥甲基-6-甲胺基-啶-3-基)- 1- (1- 異丙基- 3- 甲基-1H-吡-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
將1-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8-(1-甲基-2-酮基-1，4-二氫-2H-定并[2，3-d][1，3]井-6-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(實例170，0.04毫莫耳)在二氧陸圜(0.32毫升)與1MLiOH水溶液(0.08毫升)中之溶液，於室溫下攪拌1.5小時。以EtOAc稀釋反應混合物，並以2MHC1水溶液(0.12毫升)與水使反應淬滅。接著，添加飽和NaHCO3 水溶液，且以EtOAc萃取(2x)水層。使合併之有機層以Na2SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR2.09分鐘(方法A)；M+H=458MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.20(s，1H)，8.09-8.01(m，2H)，7.83-7.79(m，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.45-7.42(m，1H)，6.10(q，br，1H)，5.21(t，1H)，4.56(qt，1H)，4.38(d，2H)，3.57(s，3H)，2.86(d，3H)，1.95(s，3H)，1.49-1.45(m，6H))。
實例1728-(5-環丁基胺基-定-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(中間物A)與環丁基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基]-胺(階段172.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.29分鐘(方法A)；M+H=440MS-ES；1 H-NM R(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13-8.07(m，2H)，7.93-7.84(m，3H)，7.58-7.55(m，1H)，6.80-6.76(m，1H)，6.34(d，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，2.44-2.34(m，2H)，1.96(s，3H)，1.93-1.73(m，4H))。
階段172.1.1環丁基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)- 定-3-基]-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用(5-溴-比啶-3-基)-環丁基-胺(階段172.1.2，2.349毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製褐色泡沫物(於HPLC條件下降解： tR2.06分鐘(方法A)；M+H=275MS-ES)。
階段172.1.2(5--比定-3-基)-環丁基-胺
將3-基-5-氟基定(FrontierScientific，Logan，U S A，5.63毫莫耳)與環丁基胺(F1uka，Buchs，S witzer1and，12.38毫莫耳)在NMP(8毫升)中之混合物，於190℃下，在微波照射下加熱1小時，並於200℃下5.5小時。以EtOAc稀釋反應混合物，且以飽和NaHCO3水溶液，以鹽水(3x)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC： tR2.31分鐘(方法A)；M+H=227，229MS-ES)。
實例1731-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[5-(異丙基-甲基-胺基)- 比定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例172所述之類似方式，使用N-異丙基甲胺(F1uka，Buchs，S witzer1and，7.61毫莫耳)作為環丁基胺之置換而合成，獲得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.29分鐘(方法A)；M+H=442MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.98-8.97(m，1H)，8.18-8.15(m，1H)，8.13-8，08(m，2H)，8.03-8.00(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.05-7.03(m，1H)，4.20(qt，1H)，3.87(s，3H)，3.58(s，3H)，2.77(s，3H)，1.97(s，3H)，1.17(d，3H)，1.16(d，3H))。
實例1748-[5-(環丁基-甲基-胺基)-比定-3-基]-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與環丁基-甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定-3-基]-胺(階段174.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.39分鐘(方法A)；M+H=454MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.15-8.04(m，4H)，7.96-7.92(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，4.17(qt，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，2.89(s，3H)，2.28-2.02(m，4H)，1.97(s，3H)，1.81- 1.63(m，2H))。
階段174.1.1環丁基-甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用(5-溴-定-3-基)-環丁基-甲基-胺(階段174.1.2，2.349毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色膠黏性油(於HPLC條件下降解： tR 2.27分鐘(方法A)；M+H=289MS- ES)。
階段174.1.2(5--比定-3-基)-環丁基- 甲基- 胺
標題化合物係以如關於階段163.1.2所述之類似方式，使用(5-溴-比啶-3-基)-環丁基-胺(階段172.1.2，0.427毫莫耳)合成， 而得標題化合物，為粗製褐色油(HPLC：tR 2.49分鐘(方法A)；M+H=241，243MS-ES)。
實例175.11-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-8-(5- 嗎福啉-4-基- 比啶-3-基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例172所述之類似方式，使用嗎福啉(Fluka,Buchs,Switzerland,6.02毫莫耳)作為環丁基胺之置換而合成,獲得標題化合物,為灰白色固體(HPLC：tR 2.10分鐘(方法A)；M+H=456MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO,400MHz)8.98(s,1H),8.34-8.31(m,1H),8.20-8.17(m,1H),8.14-8.09(m,2H),8.01-7.96(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.29-7.26(m,1H),3.88(s,3H),3.82-3.77(m,4H),3.58(s,3H),3.27-3.21(m,4H),1.95(s,3H))。
下列實例係以如關於實例175.1所述之類似方式,使用所指定之中間物合成。
實例1761-(1,3-二甲基-1H-唑-4-基)-8-[5-(乙基-甲基-胺基)-啶-3-基]-3-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例172所述之類似方式,使用N-乙基甲胺(A1drich,Buchs,S witzer1and,5,75毫莫耳)作為環丁基胺之置換而合成，獲得標題化合物，為帶黃色固體(HPLC：tR2.21分鐘(方法A)；M+H=428MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13-8.07(m，3H)，8.02-7.99(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，6.99-6.96(m，1H)，3.87(s，3H)，3.58(s，3H)，3.53- 3.43(m，2H)，2.95(s，3H)，1.96(s，3H)，1.07(t，3H))。
實例177.11-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(5- 異丙基胺基- 比定- 3- 基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2- 酮
標題化合物係以如關於實例172所述之類似方式，使用異丙胺(A1drich，B uchs，S witzer1and，6.27毫莫耳)作為環丁基胺之置換而合成，獲得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.21分鐘(方法A)；M+H=428MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13-8.07(m，2H)，7.96-7.92(m，1H)，7.90-7.84(m，2H)，7.59- 7.56(m，1H)，6.87-6.84(m，1H)，5，87(d，1H)，3.88(s，3H)，3.63(oc，1H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H)，1.22-1.13(m，6H))。
下列實例係以如關於實例177.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例1788-(5-二甲胺基-定-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例172所述之類似方式，使用T H F中之2M二甲胺(A1drich，Buchs，S witzer1and，6.11毫莫耳)作為環丁基胺之置換而合成，獲得標題化合物，為帶黃色固體(HPLC：tR2.12分鐘(方法A)；M+H=414MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13-8.04(m，4H)，7.99-7.94(m，H)，7.62-7.59(m，1H)，7.02-6.99(m，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.00(s，6H)，1.96(s，3H))。
實例1798-(5-一氮四圜-1-基-定-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例172所述之類似方式，使用一氮四圜(F1uka，Buchs，S witzer1and，8.79毫莫耳)作為環丁基胺之置換而合成，獲得標題化合物，為帶黃色固體(HPLC：tR 2.18分鐘(方法A)；M+H=426MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz )8.97(s，1H)，8.13-8.05(m，3H)，7.97-7.92(m，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.60- 7.57(m，1H)，6.78-6.74(m，1H)，3.98-3.86(m，7H)，3.58(s，3H)，2.39(qt，2H)，1.96(s，3H))。
實例180.11-(1-乙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-8- (5- 甲胺基- 定-3-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例172所述之類似方式，使用8- 基-1-(1-乙基-3-甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物F，0.071毫莫耳)與乙醇中之8M甲胺(F1uka，Buchs，S witzer1and，6.48毫莫耳)作為環丁基胺之置換而合成，獲得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.08分鐘(方法A)；M+H=414MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.17(s，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.57-7.55(s，1H)，6.89-6.86(s，1H)，6.05(q，br，1H)，4.16(q，2H)，3.58(s，3H)，2.75(d，3H)，1.97(s，3H)，1.39(t，3H))。
下列實例係以如關於實例180.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例1811-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[5-(2-氟-乙氧基)-比定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與3-(2-氟-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定(階段181.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.20分鐘(方法A)；M+H=433MS-ES；1 H-NM R(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.36-8.32(m，2H)，8.17- 8.10(m，2H)，8.03-7.98(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，4，89-4.73(m，2H)，4.48-4.36(m，2H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H))。
階段181.1，13-(2-氟-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定
標題化合物係以如關於階段58.1.1所述之類似方式，使用2-氟基乙醇(A1drich，Buchs，Switzer1and，1.672毫莫耳)作為異丙醇之置換而合成，獲得標題化合物，為粗製褐色膠黏性油(於HPLC條件下降解：tR2.10分鐘(方法A)；M+H=268MS-ES)。
實例1821-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8- [5- (2- 氟基- 1- 氟基甲基- 乙氧基)-吡定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]奎啉-2-酮(中間物A)與3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙氧基)- 5- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定(階段182.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.31分鐘(方法A)；M+H=465MS-ES；1 H-NM R(d6 -D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.40-8.37(m，1H)，8.36-8.33(m，1H)，8.16-8.10(m，2H)，8.02-7.97(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，5.24-5.08(m，1H)，4.91-4.65(m，4H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H))。
階段182.1.13-(2-氟基-1-氟基甲基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
標題化合物係以如關於階段58.1.1所述之類似方式，使用1，3-二氟-2-丙醇(A1drich，Buchs，Switzer1and，1.672毫莫耳)作為異丙醇之置換而合成，獲得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR2.00分鐘(方法A)；M+H=300 MS-ES)。
實例1838-(5-二氟甲氧基-定-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(中間物A)與3-二氟甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定(階段183.1.1)合成，而得標題化合物，為白色泡沫物(HPLC：tR 2.48分鐘(方法A)；M+H=437MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.61-8.59(m，1H)，8.52-8.50(m，1H)，8.17-8.13(m，2H)，8.02-7.98(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.39(t，1H)，3.90(s，3H)，3.59(s，3H)，1.95(s，3H))。
階段183.1.13-二氟甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用3-溴基-5-二氟甲氧基-吡定(階段183.1.2，0.192毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製褐色油(於HPLC條件下降解：tR 2.27分鐘(方法A)；M+H=227MS-ES)。
階段183.1.23-溴基-5-二氟甲氧基- 啶
使3-溴基-5-羥基比定(A1drich，Buchs，Switzer1and，1.394毫莫耳)、 氯二氟基醋酸鈉(A1drich，Buchs，S witzer1and，1.672毫莫耳)及碳酸鉀(2.79毫莫耳)在乙腈(10毫升)中之混合物回流4小時45分鐘。使反應物冷卻，並以二氯甲烷稀釋，以飽和NaHCO3水溶液，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於DMA中，且藉製備型HPLC純化。以NaHCO3使含有產物之溶離份鹼化，濃縮，並以二氯甲烷萃取(2x)。 將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR 2.91分鐘(方法A)；M+H=224，226MS-ES)。
實例1841-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8- (5- 甲氧基- 6- 甲基- 比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例84所述之類似方式，使用甲醇(F1uka，Buchs，S witzer1and)作為異丙醇之置換而合成，獲得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.10分鐘(方法A)；M+H=415MS-ES；1 H-NM R(d6-DMSO，400 MH z)8.98(s，1H)，8.20-8.17(m，1H)，8.14-8.10(m，2H)，8.03-7.98(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，3.59(s，3H)，2.39(s，3H)，1.98(s，3H))。
實例185.11-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(5-羥基-6-甲基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例84所述之類似方式，使用二氧陸圜/水1：1作為異丙醇之置換而合成，獲得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR1.98分鐘(方法A)；M+H=401MS-ES；MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)9.97(s，1H)，8.97(s，1H)，8.14-8.09(m，2H)，7.99-7.96(m，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，2.36(s，3H)，1.96(s，3H))。
下列實例係以如關於實例185.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例1861-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(6-乙基-5-異丙氧基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例84所述之類似方式，使用甲基丙二酸二乙酯(F1uka，Buchs，S witzer1and)作為丙二酸二乙酯之置換而合成，獲得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.44分鐘(方法A)；M+H=467MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.23-8.20(m，1H)，8.13-8.09(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.61- 7.58(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，4.75(hp，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，2.75(q，2H)，1.98(s，3H)，1.37-1.33(m，6H)，1.19(t，3H))。
實例1871-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-8- (5- 乙氧基- 6- 乙基- 啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例186所述之類似方式，使用乙醇作為異丙醇之置換而合成，獲得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.32分鐘(方法A)；M+H=443MS- ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.25-8.22(m，1H)，8.14-8.09(m，2H)，8.02-7.98(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，4.24-4.10(m，2H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，2.77(q，2H)，1.97(s，3H)，1.43(t，3H)，1.20(t，3H))。
實例1881-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-8-(6- 乙基- 5- 羥基- 吡啶- 3- 基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例186所述之類似方式，使用二氧陸圜/水1：1作為異丙醇之置換而合成，獲得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR2.07分鐘(方法A)；M+H=415MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)9.98(s，br，1H)，8.97(s，1H)，8.14-8.08(m，2H)，8.03-7.99(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，3.91(s，3H)，3.58(s，3H)，2.73(q，2H)，1.96(s，3H)，1.18(t，3H))。
實例1891-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[5-(2-氟基-1-氟基甲基-乙氧基)-6-甲基-定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A)與3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定(階段189.1.1)合成，而得標題化合物，為白色泡沫物(HPLC：tR 2.26分鐘(方法A)；M+H=479MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.19-8.17(m，1H)，8.14-8，10(m，2H)，8.00-7，95(m，1H)，7.58-7.52(m，2H)，5.16-5.01(m，1H)，4.92-4.66(m，4H)，3.89(s，3H)，3.58(s3H)，2.41(s，3H)，1.97(s，3H))。
階段189.1.13-(2-氟基-1-氟基甲基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
標題化合物係以如關於階段182.1.1所述之類似方式，使用5-基-2-甲基-比啶-3-醇(階段189.1.2)作為3- 溴基- 5- 羥基啶之置換而合成，獲得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解： tR 2.06分鐘(方法A)；M+H=314MS-ES)。
階段189.1.25-溴基-2-甲基-比啶-3- 醇
標題化合物係以如關於階段84.1.2所述之類似方式，使用二氧陸圜/水1：1作為異丙醇之置換而合成，獲得標題化合物， 為橘色固體(HPLC：tR1.41分鐘(方法A)；M+H=188，190MS-ES)。
實例1901-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-8-(6-羥甲基- 5- 異丙氧基- 比啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c ]喹林-2-酮(中間物A)與[3-異丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇(階段190.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.19分鐘(方法A)；M+H=459MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.27-8.23(m，1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.03-7.98(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，4.84(br，1H)，4.76(hp，1H)，4.55(s，2H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H)，1.36-1.31(m，6H))。
階段190.1.1[3-異丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基]-甲醇
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用(5-溴基-3-異丙氧基-定-2-基)-甲醇(階段190.1.2，0.546毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR2.06分鐘(方法A))。
階段190.1.2(5-溴基-3-異丙氧基-定-2-基)-甲醇
於5-溴基-3-異丙氧基-2-甲基-啶1-氧化物(階段190.1.3，2.054毫莫耳)在THF(13毫升)中之溶液內，添加三氟醋酸酐(10.27毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。使反應混合物蒸發至乾涸。將殘留物以飽和NaHCO3 水溶液(20毫升)處理，在室溫下攪拌15小時，接著以EtOAc萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於DMA中，且藉製備型HPLC純化。以NaHCO3 使含有產物之溶離份鹼化，濃縮，並以二氯甲烷萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得帶黃色慢慢結晶之固體(HPLC：tR 2.21分鐘(方法A)；M+H=246，248MS-ES)。
階段190.1.35-溴基-3-異丙氧基-2-甲基-定1- 氧化物
標題化合物係以如關於階段155.1.4所述之類似方式，使用5-溴基-3-異丙氧基-2-甲基-啶(階段84.1.2，2.108毫莫耳)作為(5-溴基-2-甲基-比啶-3-基)-乙基-胺甲基酸第三- 丁酯之置換而合成，獲得標題化合物，為慢慢結晶之橘色固體(HPLC： tR2.75分鐘(方法A)；M+H=246，248MS-ES)。
實例191.11-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-8-(5-異丙氧基- 6- 甲氧基甲基-啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A)與3-異丙氧基-2-甲氧基甲基-5- (4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡啶(階段191.1.1)合成，而得標題化合物，為白色泡沫物(HPLC：tR 2.41分鐘(方法A)；M+H=473MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8，27-8.25(m，1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.03-7.98(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，4.77(hp，1H)，4.47(s，2H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.31(s，3H)，1.97(s，3H)，1.37-1.32(m，6H))。
階段191.1.13-異丙氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-溴基-3-異丙氧基-2-甲氧基甲基-比定(階段191.1.2，0.142毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製褐色油(於HPLC條件下降解：tR 2.40分鐘(方法A)；M+H=308MS-ES)。
階段191.1.25-基-3-異丙氧基-2-甲氧基甲基-比定
於(5-溴基-3-異丙氧基-定-2-基)-甲醇(階段190.1.2，0.61毫莫耳)在DMF(3毫升)中之溶液內，添加油中之55%NaH(0.688毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加碘甲烷(0.684毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時，然後以MeOH使反應淬滅，並藉製備型HPLC純化。合併含有產物之溶離份，以NaHCO3 鹼化，濃縮，且以二氯甲烷萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得標題化合物，為黃色油(HPLC：tR2.83分鐘(方法A)；M+H=260，262MS-ES)。
下列實例係以如關於實例191.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例1921-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-[5- (2- 氟基- 1- 氟基甲基- 乙氧基)-6-羥甲基-比定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5- c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例190所述之類似方式，使用5- 基-3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙氧基)-2-甲基-比啶(階段192.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.15分鐘(方法A)；M+H=495MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.29-8.26(m，1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.02-7.98(m，1H)，7.63-7.58(m，2H)，5.19-5.04(m，1H)，4.93(t，1H)，4.91-4.66(m，4H)，4.60(d，2H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
階段192.1.15-基-3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙氧基)-2- 甲基- 比啶
標題化合物係以如關於階段58.1.2所述之類似方式，使用5-溴基-2-甲基-啶-3-醇(階段189.1.2，2.234毫莫耳)與1，3- 二氟-2-丙醇(A1drich，Buchs，Switzer1and，2.68毫莫耳)合成，而得標題化合物，為黃色油(HPLC：tR 2.41分鐘(方法A)；M+H=266，268MS-ES)。
實例1931-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(6-羥甲基-5-甲氧基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例190所述之類似方式，使用甲醇作為異丙醇之置換而合成，獲得標題化合物，為白色泡沫物(HPLC：tR1.99分鐘(方法A)；M+H=431MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.28-8.25(m，1H)，8.15-8.11(m，2H)，8.05-8.01(m，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.40-7-37(m，1H)，4.90(t，1H)，4.56(d，2H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，1.98(s，3H))。
實例194.18-(6-羥甲基-5-甲氧基-比定-3-基)-1-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例169.1所述之類似方式，使用醋酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基甲酯(階段194.1)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.13分鐘(方法A)；M+H=459MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.22-8.11(m，3H)，8.03-7.98(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.48-7-45(m，1H)，4.96(t，1H)，4.54(d，2H)，4.52(hp，1H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，1.99(s，3H)，1.46-1.40(m，6H))。
階段194.1.1醋酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基甲酯
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用醋酸5-溴基-3-甲氧基-比定-2-基甲酯(階段194，1.2，0，142毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製褐色油(於HPLC條件下降解： tR2.54，3.69分鐘(方法A)；M+H=308MS-ES)。
階段194.1.2醋酸5-基-3-甲氧基-比定- 2- 基甲酯
於(5-溴基-3-甲氧基-比定-2-基)-甲醇(階段194.1.3，2.79毫莫耳)與三乙胺(4.18毫莫耳)在二氯甲烷中之混合物內，慢慢添加氯化乙醯(3.35毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。以二氯甲烷稀釋反應混合物，以飽和NaHCO3 水溶液， 以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物吸附在矽膠上，且藉急驟式層析純化(庚烷/EtOAc 0%至60%)。使含有產物之溶離份一起蒸發，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.72分鐘(方法A)；M+H=260，262MS-ES)。
階段194.1.3(5-溴基-3-甲氧基-比定-2-基)-甲醇
標題化合物係以如關於階段190.1.2所述之類似方式，使用甲醇作為異丙醇之置換而合成，獲得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR1.76分鐘(方法A)；M+H=218，220MS-ES)。
下列實例係以如關於實例194.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例195.11-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例191所述之類似方式，使用(5-溴基-3-甲氧基-比定-2-基)-甲醇(階段194.1.3)合成，而得標題化合物，為白色泡沫物(HPLC：tR 2.21分鐘(方法A)；M+H=445MS-ES；1 H-NMR(CDC13 ，400 MHz)8.81(s，1H)，8.40-8.38(m，1H)，8.31-8.24(m，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，4.68(s，2H)，3.97(s，3H)，3.96(s，3H)，3.70(s，3H)，3.53(s，3H)，2.14(s，3H))。
下列實例係以如關於實例195.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例196.11-(3-氯基-1-甲基-1H-比-4-基)-8-(6- 乙氧基甲基- 5- 甲氧基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2- 酮
標題化合物係以如關於實例195.1所述之類似方式，使用碘化乙烷作為碘甲烷之置換而合成，獲得標題化合物，為白色泡沫物(HPLC：tR2.51分鐘(方法A)；M+H=479MS-ES；1 H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.02(s，1H)，8.38-8.37(m，1H)，8.31- 8.29(m，1H)，8.17-8.14(m，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，4.53(s，2H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)，3.60(s，3H)，3.52(q，2H)，1.11(t，3H))。
下列實例係以如關於實例196.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例197.11-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例191所述之類似方式，使用(5-溴基-3-乙氧基定-2-基)-甲醇(階段197.1.2)合成，而得標題化合物，為白色泡沫物(HPLC：tR 2.33分鐘(方法A)；M+H=459MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.28-8.26(m，1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.04-8.00(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，4.49(s，2H)，4.22-4.14(m，2H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.31(s，3H)，1.97(s，3H)，1.41(t，3H))。
階段197.1.2(5-基-3-乙氧基比定-2-基)-甲醇
標題化合物係以如關於階段190.1.2所述之類似方式，使用乙醇作為異丙醇之置換而合成，獲得標題化合物，為橘色固體(HPLC： tR2.03分鐘(方法A)；M+H=232，234MS-ES)。
下列實例係以如關於實例197.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例1981-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-(5-乙氧基- 6- 三氘甲氧基甲基-定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2- 酮
標題化合物係以如關於實例197.1所述之類似方式，使用d3-碘甲烷(A1drich，Buchs，Switzer1an d)作為碘甲烷之置換而合成， 獲得標題化合物，為灰白色泡沫物(HPLC：tR 2.33分鐘(方法A)；M+H=462MS-E5；1 H-NMR(d6 -DMSO，400 MHz)8.99(s，1H)，8.29-8.26(m，1H)，8.15-8.11(m，2H)，8.04-8.00(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，4.49(s，2H)，4.22-4.14(m，2H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H)，1.41(t，3H))。
實例1991-(3-氯基-1-甲基-1H-比-4-基)-8-(5-甲氧基- 6- 三氘甲氧基甲基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
將1-(3-氯基-1-甲基-1H--4-基)-8-(6-羥甲基-5-甲氧基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(實例194.2，0.033毫莫耳)在DMF(0.4毫升)中之溶液，以油中之55%NaH(0.037毫莫耳)處理，並將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著，添加d3-碘甲烷(A1drich，Buchs，S witzer1and，0.037毫莫耳)，且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。以水使反應混合物淬滅，以DMF稀釋，過濾，及藉製備型HPLC純化。以NaHCO3 使純溶離份鹼化，濃縮，並以EtOAc萃取(3x)。使合併之有機層以Na2SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為泡沫物(HPLC：tR 2.40分鐘(方法A)；M+H=468MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)9.02(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32-8.30(m，1H)，8.17-8.13(m，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.63-7.61(s，1H)，7.48-7.45(m，1H)，4.49(s，2H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)，3.60(s，3H))。
實例2001-(3-氯基-1-甲基-1H-比-4-基)-8-(5-羥甲基-6-甲氧基-定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
於5-[1-(3-氯基-1-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基-菸鹼酸甲酯(階段200.1，0.176毫莫耳)在THF(2毫升)中，以冰浴冷卻之溶液內，逐滴添加LiA1H4 在THF中之1M溶液(0.150毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時15分鐘，然後，以水使反應淬滅，以EtOAc稀釋， 並於矽藻土上過濾。將濾液以飽和NaHCO3 水溶液，以水，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於MeOH/TFA中，且藉製備型HPLC純化。 以NaHCO3 使含有純產物之溶離份鹼化，並濃縮。將沉澱物過濾，以水洗滌(2x)，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.53分鐘(方法A)；M+H=451MS- ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.41(s，1H)，8.30- 8.27(m，1H)，8.14-8.10(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，5.32(t，1H)，4.51(d，2H)，4.01(s，3H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H))。
階段200.1.15-[1-(3-氯基-1-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基- 2- 酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]喹林-8-基]-2-甲氧基-菸鹼酸甲酯
標題化合物係以如關於實例1所述之類似方式，使用8- 基-1-(3-氯基-1-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物K)與2-甲氧基-3-(甲氧羰基)比定-5- 二羥基硼烷品吶可酯(Combi-B1ocks，San Diego，USA)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.75分鐘(方法A)；M+H=479MS-ES)。
實例2011-(3-氯基-1-甲基-1H--4-基)-8-(6-甲氧基-5-甲氧基甲基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例156所述之類似方式，使用1-(3-氯基-1-甲基-1H-比-4-基)-8-(5-羥甲基-6-甲氧基-定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(實例200，0.081毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色泡沫物(HPLC：tR 2.82分鐘(方法A)；M+H=465MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.40(s，1H)，8.35-8.32(m，1H)，8.14-8.10(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，4.43(s，2H)，3.99(s，3H)，3.93(s，3H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H))。
實例2021-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(6-甲氧基-5-甲氧基甲基-比啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例201所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A)合成，而得標題化合物，為黃色固體(HPLC：tR2.36分鐘(方法A)；M+H=431MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400 MHz)8.96(s，1H)，8.31-8.28(m，1H)，8.13(s，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，4.42(s，2H)，3.92(s，3H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，3.39(s，3H)，1.95(s，3H))。
實例2031-(3-氯基-1-甲基-1H-比唑-4-基)-8- (6- 甲氧基甲基- 啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例104所述之類似方式，使用1-(3-氯基-1-甲基-1H--4-基)-8-(6-羥甲基-比定-3-基)- 3- 甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(實例16.5，0.085毫莫耳)合成， 而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.31分鐘(方法A)；M+H=435MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)9.02(s，1H)，8.67-8.65(m，1H)，8.40(s，1H)，8.17-8.13(m，1H)，8.01-7.91(m，2H)，7.56-7.51(m，2H)，4.54(s，2H)，3.99(s，3H)，3.60(s，3H)，3.39(s，3H))。
實例2048-(5，6-二甲氧基-定-3-基)-1-(1，3- 二甲基- 1H-比-4- 基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例93.1所述之類似方式，使用2- 氯基-3-甲氧基-吡定(A po11o，Cheshire，UK，7.1毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.52分鐘(方法A)；M+H=431MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.99-7.95(m，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，6H)，3.58(s，3H)，1.98(s，3H))。
實例2051-[1-(2-一氮四圜-1-基-2-酮基-乙基)-3-甲基-1H-比-4-基]-8-(5-異丙氧基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(階段205.1.1，0.067毫莫耳)與3-異丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定(階段58.1.1，0.102毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色泡沫物(HPLC：tR 2.35分鐘(方法A)；M+H=512MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.34-8.32(m，1H)，8.24-8.21(m，1H)，8.13-8.09(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.38-7.35(m，1H)，4.91-4.73(m，3H)，4.18-4.07(m，2H)，3.91-3.78(m，2H)，3.58(s，3H)，2.22-2.05(m，2H)，1.98(s，3H)，1.33(d，3H)，1.31(d，3H))。
階段205.1.11-[1-(2-一氮四圜-1-基-2-酮基-乙基)-3-甲基-1H-比-4-基]-8-基-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於階段134.1所述之類似方式，使用一氮四圜(F1uka，B uchs，S witzer1and)作為N-甲基六氫之置換而合成， 獲得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.28分鐘(方法A)；M+H=441，443MS-ES)。
實例206.11-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(6-乙胺基- 5- 甲氧基甲基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(階段205.1.1，0.067毫莫耳)與乙基-[3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基]-胺(階段206.1.1)合成，而得標題化合物，為黃色固體(HPLC：tR 2.20分鐘(方法A)；M+H=458MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.22-8.18(m，1H)，8.13(s，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，6.09(t，1H)，4.38-4.30(m，2H)，3.92(s，3H)，3.56(s，3H)，3.45-3.37(m，2H)，3.33(s，3H)，1.95(s，3H)，1.14(t，3H))。
階段206.1.1乙基-[3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基]-胺
標題化合物係以如關於階段167.1.1所述之類似方式，使用碘甲烷作為碘化乙烷之置換而合成，獲得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR 1.81分鐘(方法A)；M+H=293MS-ES)。
下列實例係以如關於實例206.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例2078-(2-二甲胺基-嘧定-5-基)-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例109所述之類似方式，使用2-二甲胺基-密定-5-二羥基硼烷品吶可酯(Frontier Scientific，Logan，USA)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.31分鐘(方法A)；M+H=401MS-ES；1 H-NM R(d6 -D MSO，400MHz)11.66(s，br，1H)，8.69(s，1H)，8.46(s，2H)，8.10(s，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，3.90(s，3H)，3.16(s，6H)，1.96(s，3H))。
實例2088-(5-胺基-6-乙基-比定-3-基)-1-(1，3-二甲基- 1H-比-4- 基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於階段A2所述之類似方式，使用1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(6-乙基-5-硝基-比定-3-基)- 3- 甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(階段208.1.1，0.06毫莫耳)合成，在純化後，獲得標題化合物，為白色泡沫物(HPLC：tR2.06分鐘(方法A)；M+H=414MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.13-8.07(m，2H)，7.79-7.74(m，2H)，7.54-7.51(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，5.18(s，br，2H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，2，64(q，2H)，1.96(s，3H)，1.19(t，3H))。
階段208.1.11-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-(6-乙基-5-硝基- 比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A)與2-乙基-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡啶(階段208.1.2)合成，而得標題化合物，為黃色泡沫物(HPLC：tR 2.72分鐘(方法A)；M+H=444MS-ES)。
階段208.1.22-乙基-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-溴基-2-乙基-3-硝基-比定(階段208.1.3，0.493毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製褐色油(於HPLC條件下降解：tR 2.65分鐘(方法A)；M+H=279MS-ES)。
階段208.1.35-溴基-2-乙基-3-硝基-定
標題化合物係以如關於階段75.1.5所述之類似方式，使用甲基丙二酸二乙酯(F1uka，Buchs，S witzer1and)作為丙二酸二乙酯之置換而合成，獲得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR 3.34分鐘(方法A)；M+H=231，233MS-ES)。
實例2091-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-8-(4-甲基-3，4-二氫-2H-定并[3，2-b][1，4]井-7-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5- c]喹啉-2-酮(中間物A)與4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧硼伍圜-2-基)-3，4-二氫-2H-比定并[3，2-b][1，4]井(ABCR，Kar 1sruhe，Germany)合成，而得標題化合物，為黃色泡沫物(HPLC：tR 2.15分鐘(方法A)；M+H=442MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz )8.90(s，1H)，8.13(s，1H)，8.03-7.99(m，1H)，7.89-7.82(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，6.97-6.94(m，1H)，4.25(t，2H)，3.92(s，3H)，3.56(s，3H)，3.47(t，2H)，3.06(s，3H)，1.95(s，3H))。
實例2108-(5-乙胺基-6-甲基-比定-3-基)-1-[1-(2-羥基-乙基)- 3，5- 二甲基-1H-比-4-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-{1-[2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-3，5- 二甲基-1H-比-4-基}-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(階段210.1.1)與乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2- 基)-吡定-3-基]-胺(階段87.1.1)合成，而得標題化合物，為灰白色固體；矽烷基之去除保護係在純化步驟期間發生(HPLC： tR2.16分鐘(方法A)；M+H=472MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400 MHz)8.96(s，1H)，8.10-8.06(m，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，6.83-6.80(m，1H)，5.21(t，1H)，4.92(t，1H)，4.21-4.03(m，2H)，3.81-3.67(m，2H)，3.59(s，3H)，3.24-3.14(m，2H)，2.32(s，3H)，2.09(s，3H)，1.94(s，3H)，1.24(t，3H))。
階段210.1.28-溴基-1-{1-[2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-3，5-二甲基-1H--4-基}-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於中間物N所述之類似方式，使用(2-溴基乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(Frontier Scientific，Logan，USA)作為2-溴乙基甲基醚之置換而合成，獲得標題化合物，為褐色泡沫物(HPLC：tR3.61分鐘(方法A)；M+H=530，532MS-ES)。
實例211.11-[1-(2-羥基-乙基)-3-甲基-1H-比-4-基]-8-(5-甲氧基-6-甲基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例103.1所述之類似方式，使用3-甲氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-啶(階段211.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.02分鐘(方法A)；M+H=445MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)9.00-8.96(m，1H)，8.19-8.09(m，3H)，8.03-7.97(m，1H)，7.58(s，1H)，7.33(s，1H)，4.94(t，1H)，4.25-4.11(m，2H)，3，92(s，3H)，3.84-3.69(m，2H)，3.59(s，3H)，2.38(s，3H)，1.98(s，3H))。
階段211.1.13-甲氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定
標題化合物係以如關於階段84.1.1所述之類似方式，使用甲醇作為異丙醇之置換而合成，獲得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR 1.86分鐘(方法A)；M+H=250MS-ES)。
下列實例係以如關於實例211.1所述之類似方式，使用3- 乙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定(階段85.1.1)合成。
實例212.11-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[6-((R)-3-羥基- 四氫咯-1-基)-比定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與(R)-1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基]-四氫咯-3-醇(階段212.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.03分鐘(方法A)；M+H=456MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.25-8.22(m，1H)，8，12(s，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，6.55-6.51(m，1H)，4.95(d，1H)，4.42-4.36(m，1H)，3.92(s，3H)，3.56(s，3H)，3.54-3.43(m，3H)，3.37-3.31(m，1H)，2.08-1.86(m，2H)，1.96(s，3H))。
階段212.1.1(R)-1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基]-四氫比咯-3-醇
標題化合物係以如關於階段5.1.1-2所述之類似方式，使用(R)-3-羥基四氫咯(F1uka，Buchs，S witzer1and)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR 1.54分鐘(方法A)；M+H=291MS-ES)。
下列實例係以如關於實例212.1所述之類似方式，使用(S)-3-羥基四氫咯(F1uka，Buchs，S witzer1and)合成。
實例213.11-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[6-((R)- 3- 甲氧基- 四氫比咯-1-基)-比定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林- 2- 酮
標題化合物係以如關於實例104所述之類似方式，使用1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[6-((R)-3-羥基-四氫比咯-1-基)- 定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(實例212.1，0.116毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.20分鐘(方法A)；M+H=470MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.26-8.23(m，1H)，8.12(s，1H)，8，05-8.02(m，1H)，7.88- 7.84(m，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，6.59-6.54(m，1H)，4.08(qt，1H)，3.93(s，3H)，3.57(s，3H)，3.56-3.49(m，4H)，3.45-3.34(m，1H)，3.27(s，3H)，2.11-2.02(m，2H)，1.97(s，3H))。
下列實例係以如關於實例213.1所述之類似方式，使用(S)-3-羥基四氫比咯(F1uka，Buchs，S witzer1and)合成。
實例2141-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-8-[6..(四氫-喃-4-基胺基)-定-3-基]-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A)與(四氫-喃-4-基)-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-2-基]-胺(階段214.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.13分鐘(方法A)；M+H=470MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.89(s，1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.04-8.00(m，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，6.78-6.73(m，1H)，6.57-6.53(m，1H)，4.00-3.82(m，3H)，3.91(s，3H)，3.56(s，3H)，3.45-3.37(m，2H)，1.96(s，3H)，1.91-1.83(m，2H)，1.49-1.37(m，2H))。
階段214.1.1(四氫-哌喃-4-基)-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-2-基]-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1-2所述之類似方式，使用4-胺基四氫哌喃(M aybridge，Base1，S witzer1and)合成，而得標題化合物，為粗製褐色黏性固體(於HPLC條件下降解：tR 1.74分鐘(方法A)；M+H=305MS-ES)。
實例215.18-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-定-3-基]- 1- (1- 異丙基- 3- 甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5- c]奎林- 2- 酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基- 1，3- 二氫- 咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物G)與2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定-3-基]-丙-2-醇(階段215.1.1)合成，而得標題化合物，為白色泡沫物(HPLC：tR 2.13分鐘(方法A)；M+H=457MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.69-8.66(m，1H)，8.46-8.44(m，1H)，8.21(s，1H)，8.16-8.12(m，1H)，7.98-7.91(m，2H)，7.58-7.56(m，1H)，5.26(s，1H)，4.53(hp，1H)，3.59(s，3H)，1.97(s，3H)，1.49(s，6H)，1.44(d，6H))。
階段215.1.12-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基]-丙-2-醇
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用2-(5-溴-比定-3-基)-丙-2-醇(階段215.1.2，1.518毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色膠黏性油(於HPLC條件下降解：tR1.87，3.68分鐘(方法A)；M+H=264MS-ES)。
階段215.1.22-(5-溴-比定-3-基)-丙-2-醇
於3，5-二溴基定(A1drich，Buchs，S witzer1and，4.6毫莫耳)在無水THF中之溶液內，在Ar下，慢慢添加異丙基氯化鎂在THF中之~2M溶液(2.76毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著，添加丙酮(6.9毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。以鹽水使反應混合物淬滅，且以EtOAc萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物吸附在矽膠上，並藉急驟式層析純化(庚烷/EtOAc0%至70%)。使含有產物之溶離份一起蒸發，而得標題化合物，為油狀物(HPLC：tR 1.82分鐘(方法A)；M+H=216，218MS-ES)。
下列實例係以如關於實例215.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例2161-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)- 比定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例215.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A)與3-戊酮(F1uka，Buchs，S witzer1and)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.13分鐘(方法A)；M+H=457MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.63-8.57(m，2H)，8.16-8.11(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.65-7.62(m，1H)，4.82(s，1H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H)，1.87-1.72(m，4H)，0.72-0.65(m，6H))。
實例217(外消旋)-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[5-(1-羥基-乙基)-比定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(中間物A)與乙醛(F1uka，Buchs，S witzer1and)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 1.95分鐘(方法A)；M+H=415MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.63-8.60(m，1H)，8.56-8.53(m，1H)，8.16-8.11(m，2H)，8.00-7.95(m，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，5.42-5.38(m，1H)，4.88-4.80(m，1H)，3.94-3.90(m，3H)，3.58(s，3H)，1.97-1.92(m，3H)，1.43-1.39(m，3H))。
實例2181-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-[5-(1-羥基-環戊基)-定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(中間物A)與環戊酮(F1uka，Buchs，S witzer1and)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.14分鐘(方法A)；M+H=455MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.71- 8.68(m，1H)，8.61-8.58(m，1H)，8.16-8.11(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，5.05(s，1H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，1.98- 1.77(m，8H)，1.95(s，3H))。
實例2198-[5-(2-氟基-1-氟基甲基-1-羥基-乙基)-定-3-基]- 1- (1- 異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例215.1所述之類似方式，使用1，3-二氟丙酮(A po11o Scientific，Cheshire，U nited Kingdo m)合成，而得標題化合物，為黃色固體(HPLC：tR 2.24分鐘(方法A)；M+H=493MS-ES；1 H- NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.72-8.70(m，1H)，8.55-8.52(m，1H)，8.22(s，1H)，8.18-8.14(m，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.59-7.57(m，1H)，6.31(s，1H)，4.78-4.70(m，2H)，4.66-4.58(m，2H)，4.54(hp，1H)，3.59(s，3H)，1.97(s，3H)，1.47-1.42(m，6H))。
實例220.12-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基- 2- 酮基-2，3- 二氫-1H-咪并[4，5-c]奎林-8-基]-比定-3-基)-2-甲基- 丙腈
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與2-甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡啶-3-基]-丙腈(階段220.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.36分鐘(方法A)；M+H=438MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.78-8.76(m，1H)，8.73-8.71(m，1H)，8.18-8.14(m，1H)，8.12(s，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，3.88(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，3H)，1.80(s，3H)，1.79(s，3H))。
階段220.1.12-甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-啶-3-基]-丙腈
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用2-(5--比啶-3-基)-2-甲基-丙腈(階段220.1.2，1.111毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製褐色軟性固體(於HPLC條件(方法A)下降解；M+H=273MS-ES)。
階段220.1.22-(5--比啶-3-基)-2-甲基-丙腈
於(5-溴-定-3-基)-乙腈(階段220.1.3，4.61毫莫耳)在無水DMF(15毫升)中，以冰浴冷卻之溶液內，分次添加油中之55%氫化鈉(9.97毫莫耳)。接著添加碘甲烷(13.56毫莫耳)與DMF(5毫升)。將反應混合物在0℃下攪拌3小時，然後以飽和NH4C1水溶液使反應淬滅，以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。 將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化(庚烷/EtOAc25%)。使含有產物之溶離份一起蒸發，而得標題化合物，為油狀物(HPLC： tR2.72分鐘(方法A)；M+H=225，227MS-ES)。
階段220.1.3(5-溴-比啶-3-基)-乙腈
於以冰浴冷卻之SOC12 (26.7毫升)中，分次添加(5-溴-吡定-3-基)-甲醇(ABCR，Kar1sruhe，Germ any，26.6毫莫耳)。使反應混合物回流1小時，接著在0℃下冷卻，並以乙醚使反應淬滅。將所形成之沉澱物過濾，以經冷卻之乙醚洗滌，及在真空下於50℃下乾燥。將固體與氰化鉀(64.5毫莫耳)、MeOH(35毫升)及水(14毫升)混合，且使反應混合物回流2小時。使反應混合物冷卻，以K2 CO3 水溶液使反應淬滅，並以乙醚萃取(3x)。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物，為紫色固體(HPLC：tR 2.16分鐘(方法A)；M+H=197，199MS-ES)。
下列實例係以如關於實例220.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例221.11-{5-[1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]奎林-8-基]-定-3-基}-環丁烷甲腈
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A)與1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比啶-3-基]-環丁烷甲腈(階段221.1.1)合成，而得標題化合物，為灰白色泡沫物(HPLC：tR 2.43分鐘(方法A)；M+H=450MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.74-8.73(m，1H)，8.70-8.68(m，1H)，8.17-8.12(m，2H)，8.06-8.03(m，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，3.89(s，3H)，3.59(s，3H)，2.86-2.71(m，4H)，2.13-2.01(m，2H)，1.97(s，3H))。
階段221.1.11-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比啶-3-基]-環丁烷甲腈
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用1-(5-溴-比定-3-基)-環丁烷甲腈(階段221.1.2，0.476毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR2.69分鐘(方法A)；M+H=285MS-ES)。
階段221.1.21-(5--定-3-基)-環丁烷甲腈
於(5-溴-比定-3-基)-乙腈(階段220.1.3，1.37毫莫耳)在無水DMF(10毫升)中之溶液內，添加油中之55%氫化鈉(1.507毫莫耳)。 在室溫下攪拌30分鐘後，添加1-溴基-3-氯丙烷(1.507毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著，添加油中之55%氫化鈉(1.507毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後，以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，並以EtOAc 萃取。將有機層以鹽水洗滌(2x)，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於DMA中，且藉製備型HPLC純化。以NaHCO3 使含有產物之溶離份鹼化，濃縮，並以EtOAc萃取(2x)。 將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為紅色油(HPLC： tR2.86分鐘(方法A)；M+H=237，239MS-ES)。
下列實例係以如關於實例221.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例222N-{2-氯基-5-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]喹啉-8-基]-比定-3-基}-乙醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A)與N-[2-氯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-乙醯胺(階段222.1.1)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.33分鐘(方法A)；M+H=462MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400 MHz)9.80(s，1H)，9.01(s，1H)，8.34-8.28(m，2H)，8.17-8.11(m，2H)，7.95-7.90(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，2.18(s，3H)，1.93(s，3H))。
階段222.1.1N-[2-氯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-乙醯胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用N-(5-基-2-氯-定-3-基)-乙醯胺(階段222.1.2，2.434毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解： tR1.71分鐘(方法A)；M+H=297MS-ES)。
階段222.1.2N-(5-基-2-氯-定-3-基)-乙醯胺
於3-胺基-5-溴基-2-氯比定(階段152.1.2，3.59毫莫耳)與三乙胺(1毫升)在二氯甲烷(20毫升)中之溶液內，添加氯化乙醯(A1drich，Buchs，Switzer1and，0.312毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌17小時，接著，添加氯化乙醯(0.3毫升)，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加氯化乙醯(0.1毫升)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。以NaHCO3 水溶液使反應混合物淬滅，且以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物吸附在矽膠上，並藉急驟式層析純化(庚烷/EtOAc0%至40%)。使含有產物之溶離份一起蒸發，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.46分鐘(方法A)；M+H=249，251MS-ES)。
實例223N-{2-氯基-5-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3- 甲基- 2- 酮基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-c]奎啉-8-基]-啶-3-基}-甲烷磺醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(中間物A)與N-[2-氯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基]-甲烷磺醯胺(階段223.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.31分鐘(方法A)；M+H=498MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)9.87(s，1H)，9.01(s，1H)，8.41-8.38(m，1H)，8.18-8.11(m，2H)，7.98-7.93(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，3.18(s，3H)，1.95(s，3H))。
階段223.1.1N-[2-氯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-3-基]-甲烷磺醯胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用N-(5-溴基-2-氯-比啶-3-基)-甲烷磺醯胺(階段223.1.2，3.56毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR2.05分鐘(方法A)；M+H=333MS-ES)。
階段223.1.2N-(5-溴基-2-氯-比啶-3-基)-甲烷磺醯胺
於3-胺基-5-溴基-2-氯比定(階段152.1.2，3.59毫莫耳)在比定(7毫升)中之溶液內，添加氯化甲烷磺醯(F1uka，Buchs，S witzer1and，0.365毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌22小時，接著，添加氯化甲烷磺醯(0.2毫升)，將反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加氯化甲烷磺醯(0.2毫升)，並將反應混合物在室溫下攪拌17小時。使反應混合物蒸發至乾涸，然後溶於EtOAc中，以NaHCO3 水溶液，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物吸附在矽膠上，並藉急驟式層析純化(庚烷/EtOAc0%至40%)。使含有產物之溶離份一起蒸發，而得標題化合物，為粉紅色固體(HPLC：tR 2.91分鐘(方法A)；M+H=285，287MS-ES)。
實例224.12-胺基-5-[1-(1，3-二甲基-1H--4-基)- 3- 甲基-2- 酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]奎啉-8-基]-N-甲基-菸鹼醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A)與2-胺基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-菸鹼醯胺(階段224.1.1)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.01分鐘(方法A)；M+H=443MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400 MHz)8.92(s，1H)，8.54(q，1H)，8.14-8.11(m，2H)，8.10-8.06(m，2H)，7.96-7.92(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.27(s，br，2H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，2.78(d，3H)，1.95(s，3H))。
階段224.1.12-胺基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-菸鹼醯胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用2-胺基-5-溴-N-甲基-菸鹼醯胺(階段224.1.2，0.352毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製褐色油(於HPLC條件下降解：tR1.46分鐘(方法A)；M+H=278MS-ES)。
階段224.1.22-胺基-5-溴-N-甲基-菸鹼醯胺
於2-胺基-5-溴基菸鹼酸(Combi-B1ocks，San Diego，USA，1.355毫莫耳)與三乙胺(0.378毫升)在二氯甲烷(10毫升)中，以冰浴冷卻之溶液內，添加氯甲酸三氯甲酯(Acros，Base1，S witzer1and，0.677毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之溶液。在0℃下攪拌40分鐘後，添加甲胺在EtOH中之溶液8M(1.7毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著以二氯甲烷稀釋，以飽和NaHCO3水溶液，以鹽水洗滌，以Na2SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於DMF中，並藉製備型HPLC純化。以NaHCO3使含有產物之溶離份鹼化，濃縮，且以二氯甲烷萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR1.69分鐘(方法A)；M+H=230，232MS-ES)。
下列實例係以如關於實例224.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例2252-胺基-5-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)- 3- 甲基-2- 酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]奎林-8-基]-N-異丙基- 菸鹼醯胺
標題化合物係以如關於實例224所述之類似方式，使用異丙胺(A1drich，B uchs，S witzer1and)作為甲胺之置換而合成，獲得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.20分鐘(方法A)；M+H=471MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.30(d，1H)，8.13-8.04(s，4H)，7.97-7.92(m，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.21(s，br，2H)，4.08(oc，1H)，3.88(s，3H)，3.57(s，3H)，1.97(s，3H)，1.22-1.15(m，6H))。
實例2262-胺基-5-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4- 基)- 3- 甲基- 2- 酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]奎啉-8-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-菸鹼醯胺
標題化合物係以如關於實例224所述之類似方式，使用2-甲氧基乙胺(F1uka，Buchs，S witzer1and)作為甲胺之置換而合成，獲得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.10分鐘(方法A)；M+H=487MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.65(t，1H)，8.15-8.06(m，4H)，7.97-7.93(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.27(s，br，2H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，3.50-3.34(m，4H)，3.26(s，3H)，1.96(s，3H))。
實例2272-胺基-N-乙基-5-[1-(1-異丙基-3-甲基-1L比-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]喹啉-8-基]-菸鹼醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1-異丙基-3-甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(中間物G，0.098毫莫耳)與2-胺基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-菸鹼醯胺(階段227.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.22分鐘(方法A)；M+H=485MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.53(t，1H)，8.19(s，1H)，8.11-8.06(m，3H)，7.95-7.91(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.22(s，br，2H)，4.52(hp，1H)，3.57(s，3H)，3.35-3.18(m，2H)，1.96(s，3H)，1.47-1，42(m，6H)，1.14(t，3H))。
階段227.1.12-胺基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-菸鹼醯胺
標題化合物係以如關於階段224.1.1所述之類似方式，使用M eO H中之2M乙胺(A1drich，Buchs，Switzer1and)作為甲胺之置換而合成，獲得標題化合物，為粗製褐色膠黏性油(於HPLC條件下降解：tR 1.69分鐘(方法A)；M+H=292MS-ES)。
實例2282-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-2-酮基- 2，3- 二氫-1H-咪并[4，5-c]喹啉-8-基]-比定-3-基}-N-甲基-乙醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物A)與N-甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-3-基]-乙醯胺(階段228.1.1)合成，而得標題化合物，為灰白色泡沫物(HPLC：tR 1.97分鐘(方法A)；M+H=442MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.55-8.53(m，1H)，8.45-8.43(m，1H)，8.16-8.12(m，2H)，8.07-8.01(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.59-7.57(m，1H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，3.51(s，2H)，2.60(d，3H)，1.95(s，3H))。
階段228.1.1N-甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用2-(5-溴-啶-3-基)-N-甲基-乙醯胺(階段228.1.2，0.851毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件(方法A)下降解；M+H=277MS-ES)。
階段228.1.22-(5-溴-啶-3-基)-N-甲基-乙醯胺
標題化合物係以如關於實例103所述之類似方式，使用(5--比啶-3-基)-醋酸(ABCR，Kar1sruhe，Germ any，1.815毫莫耳)與EtO H中之8M甲胺(A1drich，Buchs，Switzer1and，7.26毫莫耳)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 1.74分鐘(方法A)；M+H=229，231MS-ES)。
實例2291-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-8-[5-(2-羥基-1，1-二甲基- 乙基)-比啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2-酮
在40℃下加熱39小時之過程期間，於2-{5-[1.(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]奎林-8-基]-定-3-基}-2-甲基-丙酸甲酯(階段229.1.1，0.134毫莫耳)在THF(1.2毫升)中之溶液內，添加MeOH(0.009毫升)與NaBH4 (0.185毫莫耳)四次。然後以飽和NaHCO3 水溶液使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於DMF中，且藉製備型HPLC純化。以NaHCO3 使含有產物之溶離份鹼化， 濃縮，並以二氯甲烷萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌， 以Na2SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為白色泡沫物(HPLC：tR 2.06分鐘(方法A)；M+H=442MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.62- 8.58(m，2H)，8.15-8.11(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.62- 7.59(m，1H)，4.79(t，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.50(d，2H)，1.96(s，3H)，1.30(s，6H))。
階段229.1.12-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基-2- 酮基-2，3- 二氫-1H-咪唑并[4，5-c]奎啉-8-基]-啶-3-基}-2- 甲基- 丙酸甲酯
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]喹啉-2-酮(中間物A，0.215毫莫耳)與2-甲基-2- [5- (4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-吡定-3-基]-丙酸甲酯(階段229.1.1， 0.279毫莫耳)合成，而得標題化合物，為褐色固體(HPLC： tR2.28分鐘(方法A)；M+H=471MS-ES)。
階段229.1.22-甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2- 基)- 定-3-基]-丙酸甲酯
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用2-(5-溴-定-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯(階段229.1.2，0.872毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色黏性固體(於HPLC條件下降解：tR 2.20分鐘(方法A)；M+H=306MS-ES)。
階段229.1.32-(5--比定-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯
標題化合物係以如關於階段220.1.2所述之類似方式，使用(5-溴-啶-3-基)-醋酸甲酯(階段229.1，4，1.815毫莫耳)合成，而得標題化合物，為帶黃色油(HPLC：tR 2.74分鐘(方法A)；M+H=258，260MS-ES)。
階段229.1.4(5-溴-啶-3-基)-醋酸甲酯
使(5-溴-啶-3-基)-醋酸(ABCR，Kar1sruhe，Ge rm any，4.54毫莫耳)與濃硫酸(0.02毫升)在MeOH中之混合物回流13.5小時。使反應混合物濃縮，溶於EtOAc中，並音振。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得標題化合物，為褐色油(HPLC：tR2.21分鐘(方法A)；M+H=230，232MS-ES)。
實例2308-(5-胺基甲基-啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c ]奎啉-2-酮(中間物A)與3-(N-boc-胺基甲基)吡啶- 5- 二羥基硼烷品吶可酯(Frontier Scientific，Logan，USA)合成，而得標題化合物， 為灰白色固體(HPLC：tR1.87分鐘(方法A)；M+H=400MS-ES；1 H-NMR(d6-DMSO，400 MH z)8.99(s，1H)，8.56-8.51(m，2H)，8.17-8.11(m，2H)，7.99-7.95(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，3.92(s，3H)，3.79(s，2H)，3.58(s，3H)，2.06-1.97(br，2H)，1.95(s，3H))。
實例231N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-3-甲基- 2- 酮基- 2，3- 二氫-1H-咪唑并[4，5-c]奎啉-8-基]-比啶-3-基甲基}-乙醯胺
於8-(5-胺基甲基-比定-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(實例230，0.053毫莫耳)與Hunig氏鹼(0.014毫升)在二氯甲烷(1毫升)中之混合物內，添加氯化乙醯(A1drich，Buchs，Switzer1and，0.058毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘，然後蒸發至乾涸。使殘留物溶於MeOH中，並藉製備型HP LC純化。以NaHCO3 使含有產物之溶離份鹼化，濃縮，且以二氯甲烷萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR1.95分鐘(方法A)；M+H=442MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.56-8.53(m，1H)，8.48-8.46(m，1H)，8.40(t，1H)，8.16-8.12(m，2H)，7.94-7.90(m，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，4.38-4.27(m，2H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H)，1.89(s，3H))。
實例2328-(5-胺基甲基-比定-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例231所述之類似方式，使用氯化甲烷磺醯(A1drich，Buchs，S witzer1and)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR1.98分鐘(方法A)；M+H=478MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)9.01-8.99(m，1H)，8.58-8.55(m，2H)，8.17-8.13(m，2H)，7.95-7.91(m，2H)，7.65-7.58(m，2H)，4.26(s，2H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，2.96(s，3H)，1.95(s，3H))。
實例2331-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-8-(1，3，3-三甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-比咯并[2，3-b]定-5-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]喹啉-2-酮(中間物A)與1，3，3-三甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-1，3-二氫-比咯并[2，3-b]定-2-酮(階段233.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.53分鐘(方法A)；M+H=468MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.32-8.29(m，1H)，8.14-8.09(m，2H)，7.96-7.91(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，3.18(s，3H)，1.96(s，3H)，1.37(s，3H)，1.36(s，3H))。
階段233.1.11，3，3-三甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2- 基)-1，3-二氫-比咯并[2，3-b]比啶-2-酮
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用5-基-1，3，3-三甲基-1，3-二氫-比咯并[2，3-b]定-2-酮(階段233.1.2，0.779毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色固體(於HPLC條件下降解：tR 2.05分鐘(方法A)；M+H=303MS-ES)。
階段233.1.25-基-1，3，3-三甲基-1，3-二氫-比咯并[2，3-b]比定-2-酮
於5-溴基-1，3-二氫-比咯并[2，3-b]比定-2-酮(A1drich，Buchs，Switzer1and，1.394分鐘)在D M F(7毫升)中，以冰浴冷卻之混合物內，添加油中之55%NaH(1.6毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加碘甲烷(0.1毫升)，且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。使反應混合物以冰浴冷卻，並添加油中之55%NaH(1.6毫莫耳)，且將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後，添加碘甲烷(0.1毫升)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。使反應混合物以冰浴冷卻，且添加油中之55%NaH(1.6毫莫耳)，及將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘，接著，添加碘甲烷(0.1毫升)，並將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時。以飽和NaHCO3 水溶液使反應混合物淬滅，且以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌(3x)，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物吸附在矽膠上，並藉急驟式層析純化(庚烷/EtOAc0%至40%)。使含有產物之溶離份一起蒸發，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR2.99分鐘(方法A)；M+H=255，257MS-ES)。
實例234.18-(2，4-二甲氧基-密定-5-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1-乙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-2-酮(中間物F，0.101毫莫耳)與2，4-二甲氧基密定-5-二羥基硼烷品吶可酯(Frontier Scientific，Logan，U S A，0.119毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色泡沫物(HPLC：tR 2.51分鐘(方法A)；M+H=446MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.32(s，1H)，8.11(s，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，4.14(q，2H)，3.92(s，1H)，3.92(s，3H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H)，1.33(t，3H))。
下列實例係以如關於實例234.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例2351-(1，3-二甲基-1H-吡-4-基)-8-(2-乙胺基-4-甲氧基- 密定-5-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 溴基-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(中間物A)與乙基-[4-甲氧基-5-(4,4,5,5.-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-密啶-2-基]-胺(階段235.1.1)合成,而得標題化合物,為白色固體(HPLC：tR 2.24分鐘(方法A)；M+H=445MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO,400MHz)8.91(s,1H),8.16-8.06(m,3H),8.01-7.97(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.61-7.58(m,1H),3.88(s,3H),3.84(s,br,3H),3.56(s,3H),3.36-3.28(m,2H),1.93(s,3H),1.13(t,3H))。
階段235.1.1乙基-[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,32]二氧硼伍圜-2-基)-密啶-2-基]-胺
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式,使用(5-溴基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-乙基-胺(階段235.1.2,0.366毫莫耳)合成,而得標題化合物,為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR1.91分鐘(方法A)；M+H=280MS-ES)。
階段235.1.2(5-溴基-4-甲氧基-密啶-2-基)-乙基-胺
於5-溴基-2-氯基-4-甲氧基密定(FrontierScientiic,Logan,U SA,0.895毫莫耳)在THF(2.5毫升)中,以冰浴冷卻之溶液內,添加乙胺在M eO H中之2M溶液(A1drich,Buchs,Switzer1and,0.492毫升)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時,並於室溫下66小時，接著以EtOAc稀釋反應混合物，以飽和NaHCO3 水溶液，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物吸附在矽膠上，並藉急驟式層析純化(CH2 C12 /iPrOH 0%至6%)，在含有標題化合物之溶離份蒸發後，獲得灰白色固體(HPLC： tR2.16分鐘(方法A)；M+H=232，234MS-ES)。
實例2361-(1-乙基-3-甲基-1H-比-4-基)-8-(4- 甲氧基- 2- 甲胺基- 密定-5-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1-乙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]喹啉-2-酮(中間物F)與[4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-密定-2-基]-甲基-胺(階段236.1.1)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.19分鐘(方法A)；M+H=445MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400 MHz)8.91(s，1H)，8.11(s，1H)，8.08-8.02(m，1H)，8.01-7.97(m，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.27-7.16(m，1H)，4.15(q，2H)，3.85(s，br，3H)，3.56(s，3H)，2.82(d，3H)，1.95(s，3H)1.36(t，3H))。
階段236.1.1[4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-密定-2-基]-甲基-胺
標題化合物係以如關於階段235.1.1所述之類似方式，使用EtO H中之8M甲胺(F1uka，Buchs，Switzer1and，0.366毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR1.69分鐘(方法A)；M+H=266MS-ES)。
實例2371-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-8-(1-乙基-2-酮基-1，4-二氫-2H-啶并[3，2-d][1，3]井-7-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2-酮
將醋酸3-(第三-丁氧羰基-乙基-胺基)-5-[1-(1，3-二甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-c]奎林-8-基]-啶-2-基甲酯(階段155.1.1，0.107毫莫耳)與KCN(0.16毫莫耳)在EtOH(0.6毫升)中之混合物，於80℃下攪拌17小時。以EtOAc稀釋反應混合物，並以水，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物吸附在矽膠上，且藉急驟式層析純化(CH2 C12 /MeOH0%至8%)。使含有產物之溶離份一起蒸發，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.42分鐘(方法A)；M+H=470MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.35-8.32(m，1H)，8.17-8.13(m，1H)，8.11(s，1H)，8.04-8.00(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，5.40-5.31(m，2H)，4.04-3.85(m，2H)，3.87(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，3H)，1.24(t，3H))。
實例2388-(5-氯基-6-羥甲基-比啶-3-基)-1-(1，3-二甲基- 1H-比唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例169.1所述之類似方式，使用8-溴基-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫- 咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與醋酸3-氯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基甲酯(階段238.1.1)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.27分鐘(方法A)；M+H=435MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.65- 8.62(m，1H)，8.18-8.11(m，2H)，8.05-8.00(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，5.30(t，1H)，4.67(d，2H)，3.94(s，3H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H))。
階段238.1.1醋酸3-氯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜- 2- 基)-比定-2-基甲酯
標題化合物係以如關於階段5.1.1所述之類似方式，使用醋酸5-溴基-3-氯-比定-2-基甲酯(階段238.1.2，0.306毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件下降解：tR2.65分鐘(方法A)；M+H=312MS-ES)。
階段238.1.2醋酸5-溴基-3-氯-定-2-基甲酯
標題化合物係以如關於階段194.1.2所述之類似方式，使用(5-基-3-氯-定-2-基)-甲醇(階段238.1.3，0.351毫莫耳)合成，而得標題化合物，為油狀物(HPLC：tR 3.04分鐘(方法A)；M+H=264(BrC1圖樣)MS-ES)。
階段238.1.3(5-溴基-3-氯-定-2-基)-甲醇
標題化合物係以如關於階段190.1.2-3所述之類似方式，使用5-溴基-3-氯基-2-甲基-定(階段238.1.4，0.801毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.40分鐘(方法A)；M+H=222，244MS-ES)。
階段238.1.45-溴基-3-氯基-2-甲基-定
標題化合物係以如關於階段75.1.5所述之類似方式，使用5-溴基-2，3-二氯比定(As ym chem Laboratories，Morrisvi11e，N C，USA，2.182毫莫耳)合成，而得標題化合物，為粗製黑色固體(HPLC：tR3.29分鐘(方法A)；M+H=206，208MS-ES)。
實例2391-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例104所述之類似方式，使用1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(實例215.2，0.121毫莫耳)合成，而得標題化合物，為薄膜(HPLC：tR 2.19分鐘(方法A)；M+H=443MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)8.99(s，1 H)，8.71- 8.68(m，1H)，8.62-8.59(m，1H)，8.16-8.11(m，2H)，8.04-7.99(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.63-7.60(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.05(s，3H)，1.97(s，3H)，1.54(s，6H))。
實例2401-(1，3-二甲基-1H--4-基)-8-[5-(1- 乙氧基- 1- 甲基- 乙基)-定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2- 酮
標題化合物係以如關於實例104所述之類似方式，使用1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-8-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-定-3-基]-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(實例215.2，0.063毫莫耳)與碘化乙烷作為碘甲烷之置換而合成，獲得標題化合物，為薄膜(HPLC：tR 2.30分鐘(方法A)；M+H=457MS- ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.69-8.67(m，1H)，8.63- 8.61(m，1H)，8.16-8.12(m，2H)，8.03-7.98(m，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.21(q，2H)，1.97(s，3H)，1.55(s，3H)，1.54(s，3H)，1.09(t，3H))。
實例2411-(1-異丙基-3-甲基-1H-唑-4-基)-3-甲基-8-(6-(甲胺基)啶-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]奎啉-2(3H)-硫酮
標題化合物係以如關於實例128.1所述之類似方式，使用1-(1-異丙基-3-甲基-1H--4-基)-3-甲基-8-(6-甲胺基-定-3-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(實例118.1，0.051毫莫耳)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.44分鐘(方法A)；M+H=444MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)9.11(s，1H)，8.21-8.17(m，2H)，8.12-8.08(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，6.75(q，1H)，6.50-6.45(m，1H)，4.58(hp，1H)，3.94(s，3H)，2.79(d，3H)，1.93(s，3H)，1.52-1.46(m，6H))。
實例242.15-[1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-咪并[4，5-c]奎林-8-基]-N-乙基-2-甲胺基-菸鹼醯胺
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1，3-二甲基-1H--N-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物A)與N-乙基-2-甲胺基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-菸鹼醯胺(階段242.1.1)合成，而得標題化合物，為帶黃色泡沫物(HPLC：tR 2.17分鐘(方法A)；M+H=471MS-ES；1 H-NMR(d6-D MSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.58(t，1H)，8.25-8.20(m，2H)，8.11-8.06(m，2H)，8.05-8.02(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，3.40-3.19(m，2H)，2.93(d，3H)，1.97(s，3H)，1.15(t，3H))。
階段242.1.1N-乙基-2-甲胺基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-菸鹼醯胺
標題化合物係以如關於階段227.1.1所述之類似方式，使用5-溴基-2-甲胺基-菸鹼酸(Princeton生質分子研究，Mon mou thJunction，NJ，USA)合成，而得標題化合物，為粗製褐色油(於HPLC條件下降解：tR1.81分鐘(方法A)；M+H=306MS-ES)。
下列實例係以如關於實例242.1所述之類似方式，使用所指定之中間物合成。
實例2431-(1，3-二甲基-1H-比唑-4-基)-8-(5-乙氧基- 6- 羥甲基- 啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例190所述之類似方式,使用乙醇作為異丙醇之置換而合成,獲得標題化合物,為白色固體(HPLC：tR2.11分鐘(方法A)；M+H=445MS-ES；1 H-N MR(d6-D MSO,400MHz)8.99(s,1H),8.28-8.25(m,1H),8.14-8.10(m,2H),8.04-8.00(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.38-7.35(m,1H),4.88(t,1H),4.57(d,2H),4.22-4.14(m,2H),3.89(s,3H),3.58(s,3H),1.97(s,3H),1.41(t,3H))。
實例2441-(1,3-二甲基-1H-唑-4-基)-8-[6-羥甲基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-啶-3-基]-3-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例190所述之類似方式,使用2-甲氧基乙醇作為異丙醇之置換而合成,獲得標題化合物,為白色固體(HPLC：tR2.09分鐘(方法A)；M+H=475MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO,400MHz)8.99(s,1H),8.27-8.25(m,1H),8.15-8.11(m,2H),8.04-8.00(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.44-7.41(m,1H),4.87(t,1H),4.57(d,2H),4.31-4.22(m,2H),3.89(s,3H),3.75(t,2H),3.58(s,3H),3.35(s,3H),1.97(s,3H))。
實例2458-(5-胺基-定-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)- 3- 乙基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8- 基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-乙基-1，3-二氫-咪并[4，5-c ]奎林-2-酮(階段245.1.1)與3-胺基定-5-二羥基硼烷品吶可酯(Apo11o Scientific，Cheshire，United Kingdo m)合成，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.02分鐘(方法A)；M+H=400MS- ES；1 H-NM R(d6-DMSO，400MHz)9.02(s，1H)，8.15(s，1H)，8.12- 8.07(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.81-7.76(m，2H)，7.54-7.51(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，5.44(s，2H)，4.11(q，2H)，3.91(s，3H)，1.94(s，3H)，1.35(t，3H))。
階段245.1.18-基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-乙基-1，3- 二氫-咪并[4，5-c]喹啉-2-酮
於8-基-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮(階段A.1，0.698毫莫耳)在DMF(5毫升)中，以冰浴冷卻之溶液內，添加油中之55%NaH(1.398毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加碘化乙烷(0.085毫升)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。以EtOAc稀釋反應混合物，且以飽和NaHCO3水溶液，以鹽水(2x)洗滌，以Na2SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物吸附在矽膠上，並藉急驟式層析純化(CH2 C12 /MeOH0%至3.5%)。使含有產物之溶離份一起蒸發，而得標題化合物，為褐色固體(HPLC：tR2.41分鐘(方法A)；M+H=386，388MS-ES)。
實例2463-烯丙基-8-(5-胺基-比定-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎林-2-酮
標題化合物係以如關於實例245所述之類似方式，使用3- 溴丙烯(F1uka，Buchs，S witzer1and)作為碘化乙烷之置換而合成，獲得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.08分鐘(方法A)；M+H=412MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.89(s，1H)，8.17(s，1H)，8.11-8.08(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.55-7.53(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，6.09-5.98(m，1H)，5.44(s，2H)，5.26-5.17(m，2H)，4.72(d，2H)，3.92(s，3H)，1.95(s，3H))。
實例247.1N，N-二乙基-2-{3-甲基-4-[3-甲基-2-酮基-8-(2-四氫比咯-1-基-密定-5-基)-2，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-1-基]--1-基}-乙醯胺
於{3-甲基-4-[3-甲基-2-酮基-8-(2-四氫比咯-1-基-密定-5-基)-2，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-1-基]-比-1-基}-醋酸(階段247.1.1， 0.12毫莫耳)與DMF(0.007毫升)在二氯甲烷(2毫升)中之溶液內，添加氯化草醯(0.36毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。以二乙胺(Ri ede1-deHan，Buc hs ，S witzer1and，2.4毫莫耳)使反應混合物淬滅，且在室溫下攪拌5分鐘，接著以飽和NaHCO3 水溶液稀釋，並以EtOAc 萃取(2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌(2x)，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於MeOH/DMF中，且藉製備型HPLC純化。以NaHCO3 使含有純產物之溶離份鹼化，濃縮，於4℃下冷卻，並過濾沉澱物，以水洗滌，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR 2.63分鐘(方法A)；M+H=540MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.57(s，2H)，8.07-8.04(m，2H)，7.87-7.84(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，5.21-5.04(m，2H)，3.57(s，3H)，3.52-3.46(m，4H)，3.42-3.34(m，2H)，3.32-3.34(m，2H)，1.96-1.90(m，4H)，1.94(s，3H)，1.18(t，3H)，0.99(t，3H))。
階段247.1.1{3-甲基-4-[3-甲基-2-酮基-8-(2-四氫比咯-1-基-密定-5-基)-2，3-二氫-咪并[4，5-c]喹啉-1-基]-比-1-基}-醋酸
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用[4-(8-基-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-1-基)-3-甲基-比-1-基]-醋酸甲酯(階段247.1.2)與2-(四氫咯-1-基)密啶-5-二羥基硼烷品吶可酯(FrontierScientific，Logan，U S A)合成，在含有純產物之溶離份蒸發，且三氟醋酸鹽之交換成氯化物之後，獲得標題化合物，為黃色鹽酸鹽(HPLC：tR 2.29分鐘(方法A)；M+H=485，M-H=483MS-ES)。
階段247.1.2[4-(8-基-3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-1-基)-3-甲基-比-1-基]-醋酸甲酯
標題化合物係以如關於階段245.1.1所述之類似方式，使用[4-(8-溴基-2-酮基-2，3-二氫-咪并[4，5-c]喹林-1-基)-3-甲基--1-基]-醋酸甲酯(階段101.1.3，3.43毫莫耳)與碘甲烷合成，而得標題化合物，為褐色固體(HPLC：tR 2.42分鐘(方法A)；M+H=430，432MS-ES)。
下列實例係以如關於實例247.1所述之類似方式，使用所指定之胺類(F1uka，Buchs，S witzer1and)合成。
實例248.11-(1-異丙基-3-甲基-1H-比-4-基)-8-(5-甲氧基甲基- 6- 甲胺基-比定-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮
標題化合物係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用8-基-1-(1-異丙基-3-甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪并[4，5-c]奎啉-2-酮(中間物G)與[3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-定-2-基]-甲基-胺(階段248.1.1)合成，而得標題化合物，為帶黃色泡沫物(HPLC：tR 2.24分鐘(方法A)；M+H=472MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.20(s，1H)，8.15-8.13(m，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，6.13(q，1H)，4.55(hp，1H)，4.30(s，2H)，3.57(s，3H)，3.31(s，3H)，2.86(d，3H)，1.96(s，3H)，1.49-1.45(m，6H))。
階段248.1.1[3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-2-基]-甲基-胺
標題化合物係以如關於階段168.1.1所述之類似方式，使用(5-溴基-2-甲胺基-定-3-基)-甲醇(階段248.1.2)合成，而得標題化合物，為粗製黑色油(於HPLC條件(方法A)下降解；M+H=279MS-ES)。
階段248.1.2(5-基-2-甲胺基-定-3-基)-甲醇
標題化合物係以如關於實例171所述之類似方式，使用6- 溴基-1，4-二氫-定并[2，3-d][1，3]井-2-酮(階段170.1.3)合成，而得標題化合物，為固體(HPLC：tR 1.92分鐘(方法A)；M+H=217，219MS-ES)。
下列實例係以如關於實例1.1所述之類似方式，使用[3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼伍圜-2-基)-比定-2-基]- 甲基-胺(階段248.1.1)與所指定之中間物合成。
實例2498-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-1，3-二氫-1，3，5，9-四氮-環戊并[a]萘-2-酮
將6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(1，3-二甲基-1H--4-基胺基)-[1，5]定-3-羧酸乙酯(階段249.1.1，160毫克，0.358毫莫耳)與LiOH1M(0.715毫升，0.715毫莫耳)在二氧陸圜(2.6毫升)中之混合物，於50℃下攪拌2.5小時。然後，以2MHC1水溶液(0.36毫升，0.072毫莫耳)使反應混合物淬滅，並蒸發至乾涸。將殘留物以甲苯(2.6毫升)與NMP(1.3毫升)稀釋，且於氬氣下以TEA(0.164毫升)與疊氮化二苯基磷醯(0.231毫升)處理。將反應混合物於95℃下再一次攪拌2.5小時。接著以飽和NaHCO3水溶液使反應混合物淬滅，然後，將此懸浮液過濾。使濾餅以EtOAc(200毫升)與THF(30毫升)溶解。將溶液以鹽水萃取(2x)。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.56分鐘(方法A)；M+H=417MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO，400MHz)11.80(s，1H)，8.75(s，1H)，8.38(d，1H)，8.22(d，1H)，7.96(s，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.02-6，98(m，1H)，3.83(s，6H)，3.81(s，3H)，1.97(s，3H))。
階段249.1.16-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(1，3-二甲基- 1H-比-4- 基胺基)-[1，5]定-3-羧酸乙酯
將4-氯基-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-[1，5]定-3-羧酸乙酯(階段249.1.2，170毫克，0.456毫莫耳)、1，3-二甲基-4- 胺基比.HC1(Chem Co11ect，Remscheid，Ge rm any，85毫克，0.576毫莫耳)及1，2，2，6，6-五甲基定(0.292毫升，1.596毫莫耳)在DMA(2毫升)中之混合物，於50℃下攪拌5.5小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，並以水使反應淬滅，接著以EtOAc萃取(2x)。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得標題化合物，為橘色固體(HPLC：tR 2.93分鐘(方法A)；M+H=448MS-ES)。
階段249.1.24-氯基-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-[1，5]定-3-羧酸乙酯
將6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-羥基-[1，5]定-3-羧酸乙酯(階段249.1.3，493毫克，1.391毫莫耳)在POC13 中之混合物，於125℃下攪拌1.5小時。接著，使反應混合物蒸發至乾涸。以飽和NaHCO3 水溶液使殘留物淬滅。將此懸浮液過濾，以水洗滌濾餅，並在真空烘箱中乾燥，而得標題化合物，為褐色固體。使用於下一步驟無需進一步純化(HPLC：tR 3.80分鐘(方法A)；M+H=373MS-ES)。
階段249.1.36-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-羥基-[1，5]定-3-羧酸乙酯
將6-(3，4-二甲氧基-苯基)-比定-3-基胺(階段249.1.4，2.0克，8.69毫莫耳)與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(A1drich，Buchs，S witzer1and，2.087毫升，10.42毫莫耳)在鄰-二甲苯(22毫升)中之混合物，於150℃下藉由微波加熱45分鐘，並在250℃下9小時。使反應混合物冷卻至室溫，且以乙醚結晶。過濾此懸浮液，並將濾餅於熱EtOAc中再一次研製，且在冷凍庫中之後冷卻。將此懸浮液再一次過濾。以EtOAc洗滌濾餅，及在真空烘箱中乾燥，而得標題化合物，為褐色固體。使用於下一步驟無需進一步純化(HPLC：tR 2.58分鐘(方法A)；M+H=355MS-ES)。
階段249.1.46-(3，4-二甲氧基-苯基)-比定-3-基胺
於2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-硝基定(Interchim，M ont1ucon，France，2.85克，10.95毫莫耳)在MeOH(27毫升)與THF(27毫升)中之混合物內，添加Ra/Ni觸媒(1.10克，10.95毫莫耳)，並於氫及室溫下振盪15小時。然後，將反應混合物於矽藻土上過濾，以MeOH洗滌觸媒，及使濾液蒸發至乾涸，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR2.22分鐘(方法A)；M+H=231MS-ES)。
實例2508-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-3-甲基-1，3-二氫-1，3，5，9-四氮-環戊并[a]萘-2-酮
將8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-1，3-二氫-1，3，5，9-四氮-環戊并[a]萘-2-酮(實例249，50毫克，0.120毫莫耳)與NaH55%(8毫克，0.183毫莫耳)在DMF(1.2毫升)中之混合物，於室溫下攪拌20分鐘。然後添加碘甲烷(0.011毫升，0.180毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌2.25小時。接著，以飽和NaHCO3 水溶液使反應混合物淬滅，然後，將此懸浮液過濾，以水洗滌濾餅，及在真空烘箱中乾燥，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.67分鐘(方法A)；M+H=431MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.38(d，1H)，8.24(d，1H)，7.96(s，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.02(d，1H)，3.85(s，6H)，3.81(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，3H))。
實例2518-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H-比-4-基)- 3- 乙基-1，3-二氫-1，3，5，9-四氮-環戊并[a]萘-2-酮
將8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H--4-基)-1，3-二氫-1，3，5，9-四氮-環戊并[a]萘-2-酮(實例249，50毫克，0.120毫莫耳)與NaH55%(8毫克，0.183毫莫耳)在DMF中之混合物，於室溫下攪拌25分鐘。接著添加碘化乙烷(0.05毫升，0.186毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌5.5小時。然後，以飽和NaHCO3水溶液使反應混合物淬滅，接著，將此懸浮液過濾，以水洗滌濾餅，及在真空烘箱中乾燥，而得標題化合物，為白色固體(HPLC：tR2.74分鐘(方法A)；M+H=445MS-ES；1 H-NMR(d6 -D MSO，400MHz)9.03(s，1H)，8.40-8.32(m，1H)，8.25-8.19(m，1H)，7.95(s，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.04-6.97(m，1H)，4.11(q，2H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，1.94(s，3H)，1.37(t，3H))。
實例2528-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(2，5-二甲基-2H--3-基)-1，3-二氫-1，3，5，9-四氮-環戊并[a]萘-2-酮
標題化合物係以如關於實例249所述之類似方式，使用2，5-二甲基-2H--3-基胺(A1drich，B uchs，S witzer1and，130毫克，1.170毫莫耳)合成，而得標題化合物，為灰白色固體(HPLC：tR 2.73分鐘(方法A)；M+H=417 MS-ES；1 H-NMR(d6 -DMSO,400 MHz)11.96(s,1H),8.79(s,1H),8.38(d,1H),8.25(d,1H),7.62-7.56(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.02-6.97(m,1H),6.26(s,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.58(s,3H),2.23(s,3H))。
實例2538-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-(2,5-二甲基-2H-比-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-1,3,5,9-四氮-環戊并[a]萘-2-酮
標題化合物係以如關於實例250所述之類似方式,使用8-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-(2,5-二甲基-2H-比-3-基)-1,3-二氫-1,3,5,9-四氮-環戊并[a]萘-2-酮(實例252,37毫克,0.088毫莫耳)合成,而得標題化合物,為灰白色固體(HPLC：tR 2.90分鐘(方法A)；M+H=431MS-ES；1 H-NM R(d6 -DMSO,400MHz)9.03(s,1H),8.43-8.35(m,1H),8.29-8.22(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.38(s,1H),7.03-6.95(m,1H),6.31-6.23(m,1H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),3.60(s,3H),3.52(s,3H),2.23(s,3H))。
實例2548-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-比-4-基)-3-甲基-1,3-二氫-1,3,5,9-四氮-環戊并[a]萘-2-酮
標題化合物係以如關於實例250所述之類似方式,使用1-乙基-3-甲基-1H-比 -4-基胺.HC1(Chem Co11ect，Remscheid，Germany，95毫克，0.587毫莫耳)合成，而得標題化合物，為淡黃色泡沫物(HPLC：tR 2.74分鐘(方法A)；M+H=445MS-ES；1 H-NM R(d6-D MSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.41-8.32(m，1H)，8.25-8.18(m，1H)，7.95(s，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.02-6.94(m，1H)，4.18-4.07(m，2H)，387(s，3H)，3.81(s，3H)，3.60(s，3H)，1.97(s，3H)，1.46-1.35(m，3H))。
物理化學性質
與化合物之吸收有關聯之物理化學性質，譬如溶解度與細胞膜滲透性，尤其是在接近中性pH之pH下，可使用如由L.ZHOU等人，醫藥科學期刊，第96卷，第11期，第3052-3071頁(2007)關於pH6.8下之溶解度所述之程序，及如由F.Wohns1and 與 B.Fa11er，醫藥化學期刊，第44卷，第923-930頁(2001)關於pH6.8下之平行人工膜滲透性檢測(PAMPA)所述之程序度量。
以毫克/升表示之下列溶解度係在pH6.8下，針對如下文所舉例之式(I)化合物度量：
下列滲透性對數Pe係針對如下文所舉例之式(I)化合物度量：
以10-6 公分/秒表示之式(I)化合物之滲透性已使用細胞CaCo2滲透性檢測，從頂端至基底(A-B)，針對經選擇之實例被確認：
皮膚穿透
本發明之兩種代表性化合物之皮膚穿透/滲透性質係按下述測試：
活體外試驗以測定皮膚穿透與滲透性質
化合物係以丙二醇中之0.5%溶液被塗敷至裝載於靜態Franz-型擴散元件中之豬皮。於48小時曝露時間結束時，藥物濃度係在皮膚中(於移除角質層後)及在接受器中度量。
總而言之，兩種實例在活體外均良好地穿透至豬皮中(關於障壁功能與結構，豬皮係類似人類皮膚)，然而經過豬皮之滲透速率很低，這表示低系統曝露。
活體內試驗以測定穿透至以局部方式經治療豬之真皮中在藥物含量測定之前，將幼小家豬之背與側面背部上之小皮膚區域(4平方公分)於不同時間間隔(1-8小時)下，以0.5%溶液，以局部方式用藥。解剖及移除在中心具有經用藥位置之皮瓣。將皮瓣展開，並將經加熱之金屬塊放置在試驗位置上，歷經1分鐘，以弓致表皮層自真皮分離。於移除鬆弛表皮薄片後，1毫米厚真皮薄片係以皮刀製自經治療去表皮之皮膚。自此等薄片收集6毫米穿孔試樣(6毫米φ)，並藉由LC/MS分析關於待測化合物濃度。進行所述程序，並小心避免真皮試樣被表面地附著至表皮層之化合物污染。
下表係提供當以經確認之組合物，以皮上方式塗敷時，本發明藥劑在豬真皮中之AUC值(n=8)。
AUC係意謂曲線下方面積，且為臨床藥理學中之習知術語。AUC值係描述藥劑在時間間隔下之總吸收。
總而言之，兩種實例於單一塗敷之後，在活體內均良好地穿透至豬皮中，這確認上述活體外數據。
生物學活性
式I化合物及其鹽作為PI3激酶抑制劑之功效可按下述証實：激酶反應係在半面積COSTAR96井板之每井50微升之最後體積中進行。ATP與磷脂醯肌醇於檢測中之最後濃度個別為5μM與6微克/毫升。藉由添加PI3激酶例如PI3激酶使反應開始。
p110β.按下述每井添加檢測之成份：
˙於第2-1行中，每井在5%DMSO中之10微升待測化合物。
.總活性係藉由添加10微升5%體積/體積DMSO在第1行之最初4個井及第12行之最後4個井中而測定。
.背景係藉由添加10μM對照化合物至第1行之最後4個井及第12行之最初4個井中而測定。
.每板製備2毫升'' 檢測混合物'' ：
1.912毫升HEPES檢測緩衝液
8.33微升之ATP之3mM儲備液，獲得最後濃度為每井5μM
1微升[33 P]ATP，在執行日，獲得每井0.05μCi
30微升之1毫克/毫升PI儲備液，獲得最後濃度為每井6微克/毫升
5微升之1M儲備液MgC12 ，獲得最後濃度為每井1mM
˙每井添加20微升檢測混合物。
.每板製備2毫升"酵素混合物'' (x*微升PI3激酶p110β，在2毫升激酶緩衝劑中)。'' 酵素混合物'' 於添加至檢測板期間係被保持在冰上。
.每井添加20微升'' 酵素混合物'' ，以使反應開始。
.然後，將板在室溫下培養90分鐘。
˙藉由每井添加50微升WGA-SPA珠粒(麥牙凝集素- 塗覆之閃爍親近檢測珠粒)懸浮液使反應終止。
.將檢測板使用TopSea1-S(用於聚苯乙烯微板之熱密封，PerkinE1merLAS(Deutsch1and)G mbH，Rodgau，Ge rm any)密封，並於室溫下培養至少60分鐘。
.接著，使用Jouan工作台上離心機(Jouan公司，Nantes，France)，使檢測板在1500rpm下離心2分鐘。
.檢測板係使用PackardTopCount計數，各井係被計數20秒。* 酵素之體積係依使用中批料之酵素活性而定。
於更佳檢測中，激酶反應係在低體積非結合CORNING384井黑色板(目錄編號#3676)之每井10微升之最後體積中進行。ATP與磷脂醯肌醇(PI)於檢測中之最後濃度個別為1μM與10微克/毫升。藉由添加ATP使反應開始。
按下述每井添加檢測之成份：
於第1-20行中，每井在90%DMSO中之50毫微升待測化合物，8種濃度(1/3與1/3.33連續稀釋步驟)，依次。
.低對照組：50毫微升之90%DMSO，在第23-24行之一半井中(最後為0.45%)。
.高對照組：50毫微升參考化合物(例如在WO2006/122806中之實例7化合物)，在第23-24行之另一半中(最後為2..5μM)。
.標準物：50毫微升參考化合物，如剛才所提及經稀釋作為待測化合物，在第21-22行中。
˙每一檢測製備20毫升'' 緩衝劑'' ：
200微升之1MTRISHC1pH7.5(最後為10mM)
60微升之1MMgC12 (最後為3mM)
500微升之2MNaC1(最後為50mM)
100微升之10%CHAPS(最後為0.05%)
200微升之100mMDTT(最後為1mM)
18.94毫升奈米純水
.每一檢測製備10毫升'' PI'' ：
200微升之1毫克/毫升L-α-磷脂醯肌醇(肝臟牛，AvantiPo1arLipids目錄編號840042C M W=909.12)，其係在3%辛基葡萄糖苷中製成(最後為10微克/毫升)
9.8毫升"緩衝劑"
˙每一檢測製備10毫升'' ATP'' ：
6.7微升之ATP之3mM儲備液，獲得最後濃度為每井1μM
10毫升"緩衝劑''
.每一檢測在"PI"中製備2.5毫升各PI3K構造物，具有下列最後濃度：
10nMPI3K αE MVB1075
25nMβEMVBV949
10nMδEMVBV1060
150nMγEMVBV950
.每井添加5微升'' PI/PI3K'' 。
.每井添加5微升'' ATP'' ，以使反應開始。
.然後，將板在室溫下培養60分鐘(α、β、δ)或120分鐘(γ)。
.藉由添加10微升激酶-G1o(Promega目錄編號#6714)使反應終止。
.檢測板係於10分鐘後，在S ynergy2讀取器(BioTek，Ve rmontUSA)中，以100毫秒之整合時間及設定為191之靈敏度讀取。
.輸出：高對照組為約60，000個計數，而低對照組為30，000個或較低。
.此發光檢測獲得可用Z' 比例在0.4與0.7之間。
Z' 值為檢測強效性之普遍度量值。在0.5與1.0間之Z' 係被認為是優越檢測。
關於此項檢測，PI3K構造物係按下述製成：
分子生物學：
兩種構造物BV1052與BV1075係用以產生PI3激酶α蛋白質，供化合物篩檢。
PI3K αB V-1 052p85(iSH2)-G1y鏈結-p110a(D20aa)-C-端His標記
關於p85亞單位之中間SH2功能部位(iSH2)與關於p110-a亞單位之PCR產物(具有最初20個胺基酸之缺失)係藉由重疊PCR產生與融合。
iSH2PCR產物係產生自第一股cDNA，首先使用弓子gwG130-p01(5' -CGAG AAT ATGATAGATTATATGAAGAAT-3' )(序列識別碼：1)與gwG130-p02(5' -TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3' )(序列識別碼：2)。
接著，在二次PCR反應中，Gateway(Invit.ogen A G，Base1，S witzer1and)重組AttB1位置與鏈結序列係個別在p85iS H2片段之5' 末端與3' 末端處添加，使用弓子gwG130-p03(5' -GGGACAAGTTTGTACAAA AA AGCAGGCTACGAAG-GAGATATACATAT-GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(序列識別碼：3)與gwG152-p04(5'-TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCC-CCTGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(序列識別碼：4)。
p110-a片段亦產生自第一股cDNA，首先使用弓子gwG152-p01(5'-CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG-3')(序列識別碼：5)與gwG152-p02(5'-GTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3')(序列識別碼：6)。
於後續PCR反應中，鏈結序列與組胺酸標記係個別在p110-a片段之5'末端與3'末端處添加，使用弓子gw152-p03(5'-GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC-TAGTGGAATGTTTACTACC-AAATGGA-3')(序列識別碼：7)與gwG152-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCA-ATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3')(序列識別碼：8)。
p85-iSH2/p110-a融合蛋白質係在第三次PCR反應中，於iSH2片段之3'末端與p110-a片段之5'末端處，藉由重疊鏈結而組裝在一起，使用上述gwG130-p03弓子及含有重疊組胺酸標記與AttB2重組序列之弓子(5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCTCC-3')(序列識別碼：9)。
將此最後產物於(Invitrogen)OR反應中重組至供應載體pDONR201中，以產生ORF318進入基因選殖。此克隆係藉由定序確認，且被使用於GatewayLR反應中，以轉移該插入物至Gateway適合之pB1ueBac4.5(Invitrogen)載體中，供桿狀病毒表現載體LR410之產生用。
PI3KαBV-1075p85(iSH2)-12XG1y鏈結-p110a(D20aa)-C-端His標記
關於桿狀病毒BV-1075之構造物係藉由包含經選殖至載體pB1ueBac4.5之p85片段與p110-a片段之三成份式連接而產生。 p85片段係衍生自以Nhe/Spe消化之質粒p1661-2。p110-a片段係以SpeI/HindIII片段衍生自LR410(參閱上文)。將選殖載體pB1ueBac4.5(Invitrogen)以N he/HindIII消化。這會造成構造物PED153.8。
p85成份(iSH2)係藉由PCR，使用ORF318(上述)作為模板，與一種正向弓子KA C1028(5' -GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGA-ATATACC)(序列識別碼：10)，及兩種逆向弓子，KA C1029(5' -GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATA-CGTTTGTC)(序列識別碼：11)與KA C1039(5' -TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCA-CCTCCGCC)(序列識別碼：12)產生。
該兩種逆向弓子係重疊，且併入p110a基因之12xG1y鏈結與N-末端序列至SpeI位置。12x G1y鏈結係置換BV1052構造物中之鏈結。使 PCR片段選殖至pCR2.1TOPO(Invitrogen)。在所形成之克隆中，p1661-2係經測定為正確。將此質粒以Nhe與SpeI消化，並將所形成之片段凝膠單離，且純化，供次選殖。
p110-a無性繁殖片段係藉由無性繁殖系LR410(參閱上文)以SpeI 與 HindIII之酵素消化而產生。SpeI位置係在p110a基因之密碼區域中。將所形成之片段凝膠單離，並純化，供次選殖。
選殖載體pB1ueBac4.5(Invitrogen)係藉由以Nhe 與 HindIII之酵素消化而製成。使已切割之載體以Qiagen(Quiagen N.V, Ven1o，Nether1ands)管柱純化，然後以小牛腸鹼性磷酸酶(CIP)(NewEng1and BioLabs，Ipswich，M A)脫磷醯基化。於CIP反應完成後，使已切割之載體再一次經管柱純化，以產生最後載體。3成份式連接係使用Roche快速連接酶與賣方規格進行。
PI3K βB V-949p85(iSH2)-G1y鏈結-p110b(全長)-C-端His標記
關於p85亞單位之中間SH2功能部位(iSH2)與關於全長p110-b亞單位之PCR產物係藉由重疊PCR產生與融合。
iSH2PCR產物係產生自第一股cDNA，首先使用弓子gwG130-p01(5' -CGAGAATATGATAGATTATATG AA GAAT-3' )(序列識別碼：1)與gwG130-p02(5' -TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3' )(序列識別碼：2)。
接著，在二次PC R反應中，Gateway(Invitrogen)重組AttB1位置與鏈結序列係個別在p85iSH2片段之5' 末端與3' 末端處添加，使用弓子gwG130-p03(5' -GGGACAAGTTTGTAC AA AA AAGCAGGCTACGAA- GGAGATA-TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(序列識別碼：3)與gwG130-p05(5'-ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT-GCTGTTCATACGTTTGTC-3')(序列識別碼：13)。
p110-b片段亦產生自第一股cDNA，首先使用含有p110-b之鏈結序列與5'末端之弓子gwG130-p04(5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCA-GTTTCATAATGCC-TCCTGCT-3')(序列識別碼：4)與含有經融合至組胺酸標記之p110-b之3'末端序列之gwG130-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCT-TAGTCTTT℃CG AA CTGTGTG-3' )(序列識別碼：14)。p85-iSH2/p110-b融合蛋白質係藉由重疊PCR，一種在iSH2片段之3' 末端與p110-b片段之5' 末端處之鏈結反應，而組裝在一起，使用上述gwG130-p03弓子及含有重疊組胺酸標記與AttB2重組序列(5' -GGGACCACTTTGTACAAG AA AGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3' )(序列識別碼：9)之弓子。
將此最後產物於Gateway(Invitrogen)O R反應中重組至供應載體pDONR201中，以產生ORF253進入基因選殖。此克隆係藉由定序確認，且被使用於GatewayLR反應中，以轉移該插入物至Gateway適合之pB1ueBac4.5(Invitrogen)載體中，供桿狀病毒表現載體LR280之產生用。
PI3K δB V-1060p85(iSH2)-G1y鏈結-p110d(全長)-C-端His標記
關於p85亞單位之中間SH2功能部位(iSH2)與關於全長p110-d亞單位之PCR產物係藉由重疊PCR產生與融合。
iSH2PCR產物係產生自第一股cDNA，首先使用弓子gwG130-p01(5' -CGAG AAT ATGATAGATTATATGAAGAAT-3' )(序列識別碼：1)與gwG130-p02(5' -TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3' )(序列識別碼：2)。
接著，在二次PC R反應中，Gateway(Invitrogen)重組AttB1位置與鏈結序列係個別在p85iSH2片段之5' 末端與3' 末端處添加，使用弓子gwG130-p03(5' -GGGAC AA GTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAA-GAGATATACAT-ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(序列識別碼：3)與gwG154-p04(5'-TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCAT-CGTTTGTC-3')(序列識別碼：15)。
p110-a片段亦產生自第一股cDNA，首先使用弓子gwG154-p01(5'-ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3')(序列識別碼：16)與gwG154-p02(5'-CTACTG-CCTGTTGTCTTTGGACACGT-3')(序列識別碼：17)。
於後續PCR反應中，鏈結序列與組胺酸標記係個別在p110-d片段之5'末端與3'末端處添加，使用弓子gw154-p03(5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC- TGCCCCATGGA-3')(序列識別碼：18)與gwG154-p06(5'-AGCTCCG- GAGGTGAT-GGTGATGTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3')(序列識別碼：19)。
p85-iSH2/p110-d融合蛋白質係在第三次PCR反應中，於iSH2片段之3'末端與p110-d片段之5'末端處，藉由重疊鏈結而組裝在一起，使用上述gwG130-p03弓子及含有重疊組胺酸標記與Gateway(Invitrogen)AttB2重組序列(5'-GGGACCACTTTGTA-CAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTC-3')(序列識別碼：09)之弓子。
將此最後產物於Gateway(Invitrogen)OR反應中重組至供應載體pDONR201中，以產生ORF319進入基因選殖。此克隆係藉由定序確認，且被使用於GatewayLR反應中，以轉移該插入物至Gateway適合之pB1ueBac4.5(Invitrogen)載體中，供桿狀病毒表現載體LR415之產生用。
PI3KγB V-950p110g(D144aa)-C-端His標記
此構造物係得自Roger Wi11iams實驗室，M RC分子生物學實驗室，Cambridge，U K(2003年11月)。構造物之描述係在：Paco1dM.E.等人，(2000)Ce11103，931-943中。
表現：
產生關於PI3K異構重組物之重組桿狀病毒與蛋白質之方法：含有不同PI3激酶基因之pB1ue-Bac4.5(用於a、b 及 d異構重組物)或pVL1393(用於g異構重組物)質粒係使用賣方所建議之方法，與Bacu1oGo1d WT基因組D N A(BDBiosciences，Frank1inLakes，NJ，USA)共轉染。接著，使得自轉移感染之重組桿狀病毒在Sf9昆蟲細胞上空斑純化，而產生會表現重組蛋白質之數種單離物。陽性克隆係藉由抗-HIS或抗-異構重組物抗體western實驗而經選擇。對於PI3Kα與δ異構重組物，二次空斑純化係於PI3K之第一株病毒儲備液上進行。所有桿狀病毒單離物之放大均在低感染劑量(moi)下進行，以產生高力價、低繼代儲備液，用於蛋白質生產。桿狀病毒係被稱為BV1052(α)與BV1075(α)、BV949(β)、BV1060(δ)及BV950(γ)。
蛋白質生產係涉及經懸浮之Tn5(粉紋夜蛾(Trichop1usia ni))或TiniPro(Expression Systems，LLC，Wo od1and，C A，USA)細胞在2升玻璃Er1e nm yer燒瓶(110rpm)或波動生物反應器(22-25rpm)中，於不含蛋白質之培養基中，在2-10之moi下之感染(第3代或較低)，歷經39-48小時。首先，將10升工作體積波動生物反應器在3e5個細胞/毫升之密度下，於一半容量(5升)下接種。將反應器在細胞生長階段期間，於15rpm下，振動72小時，補充與空氣混合之5%氧(每分鐘0.2升)。就在感染之前，波動反應器培養物係經分析關於密度、存活力，並稀釋至大約1.5e6個細胞/毫升。在2-4小時另外培養之後，添加100-500毫升高力價、低繼代病毒。氧係被增加至35%，歷經39-48小時感染期間，且振動平台rpm係被增加至25。於感染期間，細胞係藉由Vice11存活力分析器(Bec km an Cou1ter公司，Fu11erton，C A，USA)生物處理監測關於存活力、直徑及密度。各種參數與新陳代謝產物之Nova Bioana1yzer (N OVA生物醫學公司，Wa1tham，M A，USA)讀數(pH、O2 飽和度、葡萄糖等)係每12-18小時取得，直到採集為止。波動生物反應器細胞係在感染後40小時內收集。細胞係藉離心(4℃，在1500rpm下)收集，接著於沉澱物溶解與純化期間將其保持在冰上。沉澱物匯集庫係以少量冷未補充之Grace氏培養基(未具有蛋白酶抑制劑)製成。
關於HTS(BV1052)之PI3Kα純化擬案
使PI3Kα在三個層析步驟中純化：於Ni瓊脂糖樹脂(GE保健，歸屬於Genera1E1ectric Company，Fairfie1d，CT，USA)上之固定化金屬親和力層析法，利用Superdex20026/60管柱(G E保健)之凝膠過濾，及最後在SP-XL管柱(GE保健)上之陽離子交換步驟。使所有緩衝劑急冷至4℃，且溶胞係在冰上進行急冷。管柱分級分離係於室溫下快速地進行。
典型上，使冷凍昆蟲細胞溶解於高張力溶胞緩衝劑中，並施用至已製備之IMAC管柱。將樹脂以3-5份管柱體積之溶胞緩衝劑，接著以3-5份管柱體積之含有45mM咪之洗滌緩衝劑洗滌，然後使標的蛋白質以含有250mM咪之緩衝劑溶離。溶離份係藉由柯麥西(Coomassie)染色之SDS-PAGE凝膠分析，並匯集含有標的蛋白質之溶離份，且施用至已製備之GFC管柱。得自GFC管柱之溶離份係藉由柯麥西(Coomassie)染色之SDS-PAGE凝膠分析，並匯集含有標的蛋白質之溶離份。將得自GFC管柱之匯集庫稀釋至低鹽緩衝劑中，並施用至已製備之SP-XL管柱。將管柱以低鹽緩衝劑洗滌，直到達成安定A280基線吸光率為止，並使用20份管柱體積之0mMNaC1至500mMNaC1之梯度液溶離。再一次，得自S P- X L管柱之溶離份係藉由柯麥西(Coo1nassie)染色之SDS-PAGE凝膠分析，並匯集含有標的蛋白質之溶離份。最後匯集庫係經滲析至含有50%甘油之儲存緩衝劑中，並儲存於-20℃下。最後匯集庫係在磷酸肌醇激酶檢測中經檢測關於活性。
關於HTS(BV949)之PI3Kβ純化擬案
使PI3Kβ在兩個層析步驟中純化：於Ni瓊脂糖樹脂(GE保健)上之固定化金屬親和層析法(IM AC)，與利用Superdex20026/60管柱(GE保健)之凝膠過濾(GFC)。使所有緩衝劑急冷至4℃，且溶胞係在冰上進行急冷。管柱分級分離係於室溫下快速地進行。
典型上，使冷凍昆蟲細胞溶解於高張力溶胞緩.衝劑中，並施用至已製備之IMAC管柱。將樹脂以3-5份管柱體積之溶胞緩衝劑，接著以3-5份管柱體積之含有45mM咪之洗滌緩衝劑洗滌，然後使標的蛋白質以含有250mM咪之緩衝劑溶離。溶離份係藉由柯麥西(Coomassie)染色之SDS-PAGE凝膠分析，並匯集含有標的蛋白質之溶離份，且施用至已製備之GFC管柱。得自GFC管柱之溶離份係藉由柯麥西(Coomassie)染色之SDS-PAGE凝膠分析，並匯集含有標的蛋白質之溶離份。最後匯集庫係經滲析至含有50%甘油之儲存緩衝劑中，並儲存於-20℃下。最後匯集庫係在磷酸肌醇激酶檢測中經檢測關於活性。
關於HTS(BV950)之PI3Kγ純化擬案
使PI3Kγ在兩個層析步驟中純化：於Ni瓊脂糖樹脂(GE保健)上之固定化金屬親和層析法(IM AC)，與利用Superdex20026/60管柱(GE保健)之凝膠過濾(GFC)。使所有緩衝劑急冷至4℃，且溶胞係在冰上進行急冷。管柱分級分離係於室溫下快速地進行。典型上，使冷凍昆蟲細胞溶解於高張力溶胞緩衝劑中，並施用至已製備之IMAC管柱。將樹脂以3- 5份管柱體積之溶胞緩衝劑，接著以3-5份管柱體積之含有45mM咪之洗滌緩衝劑洗滌。然後使標的蛋白質以含有250mM咪之緩衝劑溶離。溶離份係藉由柯麥西(Coomassie)染色之SDS-PAGE凝膠分析，並匯集含有標的蛋白質之溶離份，且施用至已製備之GFC管柱。得自GFC管柱之溶離份係藉由柯麥西(Coomassie)染色之SDS-PAGE凝膠分析，並匯集含有標的蛋白質之溶離份。最後匯集庫係經滲析至含有50%甘油之儲存緩衝劑中，並儲存於-20℃下。最後匯集庫係在磷酸肌醇激酶檢測中經檢測關於活性。
關於HTS(BV1060)之PI3Kδ純化擬案
使PI3Kδ在三個層析步驟中純化：於Ni瓊脂糖樹脂(GE保健)上之固定化金屬親和層析法，利用Superdex20026/60管柱(GE保健)之凝膠過濾，及最後在Q-HP管柱(GE保健)上之陰離子交換步驟。使所有緩衝劑急冷至4℃，且溶胞係在冰上進行急冷。管柱分級分離係於室溫下快速地進行。典型上，使冷凍昆蟲細胞溶解於高張力溶胞緩衝劑中，並施用至已製備之IMAC管柱。將樹脂以3-5份管柱體積之溶胞緩衝劑，接著以3-5份管柱體積之含有45mM咪之洗滌緩衝劑洗滌，然後使標的蛋白質以含有250mM咪之緩衝劑溶離。溶離份係藉由柯麥西(Coomassie)染色之SDS-PAGE凝膠分析，並匯集含有標的蛋白質之溶離份，且施用至已製備之GFC管柱。得自GFC管柱之溶離份係藉由柯麥西(Coomassie)染色之SDS-PAGE凝膠分析，並匯集含有標的蛋白質之溶離份。將得自GFC管柱之匯集庫稀釋至低鹽緩衝劑中，並施用至已製備之Q-HP管柱。將管柱以低鹽緩衝劑洗滌，直到達成安定A280基線吸光率為止，並使用20份管柱體積之0mM NaC1至500mMNaC1之梯度液溶離。再一次，得自Q-HP管柱之溶離份係藉由柯麥西(Coomassie)染色之SDS-PAGE凝膠分析，並匯集含有標的蛋白質之溶離份。最後匯集庫係經滲析至含有50%甘油之儲存緩衝劑中，並儲存於-20℃下。最後匯集庫係在磷酸肌醇激酶檢測中經檢測關於活性。
IC50係藉由與"exce1擬合"一起之四參數曲線擬合常式測定。4參數計算術方程式係用以計算各化合物在8種濃度(通常為10，3.0，1.0，0.3，0.1，0.030，0.010及0.003μM)下之百分比抑制之IC50值(IDBSXLfit)。或者，IC50值係使用idbs XLfit模型204計算，其係為4參數計算術模型。
又或者， 對於ATP耗乏檢測，使欲被測試之式(I)化合物溶於DMSO中，並在每井0.5微升下直接分配至白色384- 井板中。 為使反應開始，將10微升之10nMPI3激酶與5微克/毫升1-α-磷脂醯肌醇(PI)添加至各井中，接著為10微升之2μMATP。進行反應直到大約50%ATP被耗盡為止，然後藉由添加20微升激酶-G1o溶液(Promega公司，Madison，WI，USA)使其停止。 將已停止之反應物培養5分鐘，接著經由發光偵測其餘ATP。然後，測定IC50 值。
一些式(I)化合物係顯示針對不同平行進化同源PI3Kα 、β、γ及δ之某一程度之選擇性。
在此等檢測中，以IC50 表現之活性之範圍，較佳係在1nM與5000nM之間，更佳係在1nM與約1000 nM之間。
式I化合物及其鹽作為mTor激酶抑制劑之功效可按下述証實。
關於m-TOR藉由TR-FRET之生物化學檢測
檢測成份係為購自Invitrogen公司(Car1sbad/ C A，USA)：GFP-4EBP1(目錄編號PV4759)、Tb3+-α-p4EBP1[pThr46]抗體(目錄編號PV4757)、專利TR-FRET稀釋緩衝液(目錄編號PV3574)、mTOR蛋白質(目錄編號PV4753)。
將50毫微升化合物稀釋液(最後濃度為10，3.0，1.0，0.3，0.1，0.03，0.01及0.003μM)分配至黑色384-井低體積非結合聚苯乙烯(目錄編號NBS#3676，Corning，Lowe11/M A，USA)上。然後，將5微升ATP(8μM最後濃度)與GFP-4EBP1(400nM最後濃度)及5微升mTOR蛋白質(0.5nM最後濃度)在室溫下一起培養。關於TR-FRETmTOR檢測之標準反應緩衝劑含有50mMHEPESpH7.5、10mM MnC12、50mMNaC1、1 mM EGTA、tmMDTT。以含有Tb3+-α-p4EBP1[pT46]偵測Ab(0.5nM)之EDTA在TR-F RET稀釋緩衝液(IVG之專利)中之10微升混合物，使反應停止。板係於15分鐘後，在Synergy2讀取器中，使用0.2秒之整合時間及0.1秒之延遲讀取。關於激酶反應之100%抑制之對照組係藉由以標準反應緩衝劑置換mTOR激酶而進行。關於0%抑制之對照組係藉由化合物之溶劑媒液(在H2O中之90%DMSO)給予。標準化合物係作為參考化合物使用，且以16個稀釋點形式重複被包含在所有檢測板中。
在此項檢測中，以IC50 表示之活性之範圍，較佳係在1nM與5000nM之間，更佳係在1nM與約1000nM之間。
本發明化合物於阻斷PI3K/PKB途徑之活化作用上之功效，係在以PI3-激酶異構重組物α、β或δ之經活化變型安定地轉染之大白鼠1細胞中，於細胞環境中，使用逆轉蛋白質陣列檢測証實關於式I化合物所媒介之PKBSer473磷醯化作用抑制之敏感性定量：
細胞與細胞培養條件：
將會安定地表現催化用PI3K種類Ip110異構重組物α、β或δ之myr-HA-標記之構成上活性亞單位之大白鼠1細胞系(在p110異構重組物之N-末端處添加肉豆蔻基化信號已被証實會導致PI3K之構成活化作用與相應下游信號，譬如PKB在Ser473處之磷酸化作用)於經補充10%熱失活胎兒牛小牛血清(A mimed，目錄編號2-01F16-I)、1%L-麩醯胺(Invitrogen，目錄編號25030-02)、1%青黴素-鏈黴素(GIBCO，目錄編號15140-114)及10微克/毫升黴素(Sigma，目錄編號P9620)之Du1becco氏改良Eag1e培養基(D M E M高葡萄糖，GIBCO，目錄編號41956-039)中培養。
細胞之化合物處理與試樣之製備：
大白鼠1-myr-HA-p110α、β及δ細胞經胰蛋白酶作用，並以CASY TT細胞計數器(SchrfeSystem GmbH，Reut1ingen Ge rmany)計數。將細胞於新的DMEM完全培養基中稀釋，並將3x104 個細胞/150微升/井接種在96-井TPP-組織培養板(TPP，目錄編號92096)中。將板於37℃及5%CO2 下，在潮濕條件下培養至少20小時。式I化合物工作溶液係於實驗當天，在DMSO中，新鮮地製成序列8步驟稀釋液(體積/體積)。將工作溶液在細胞培養基中進一步稀釋1/500，以獲得最後化合物濃度為10，3.333，1.111，0.370，0，123，0.041，0.014，0.005μM。將最後D MSO濃度保持恒定在0.2%下。含有0.2%DMSO之細胞培養基係作為媒劑處理對照組使用。於培養後，將細胞以序列化合物稀釋液處理。將50微升化合物培養基混合物添加至含有細胞與150微升DMEM培養基之井中，並培養30分鐘(37℃，5%CO2)。在30分鐘培養後，藉由吸出迅速地移除培養基混合物。 關於細胞溶解，10%CLB1CeLyA溶胞緩衝劑(Zeptosens ，目錄編號9000)、90%CSBL1CeLyA打點緩衝劑(Zeptosens，目錄編號9020)之混合物係新鮮地製成，並補充1%辛基β-D-哌喃葡糖苷(SIGMA，目錄編號08001-5G)與1mM Na-原釩酸鹽(Sigma，目錄編號S-6508)。將50微升所述溶胞緩衝劑混合物添加至各井中，接著為在冰上之10分鐘培養。在另一個冷凍-解凍循環之後，將未具有辛基β-D-哌喃葡糖苷之另外50微升溶胞緩衝劑混合物添加至井中，並將90微升細胞溶胞產物轉移至96-井V-底板(FisherScientific，目錄編號6067Y)，接著為離心步驟(5分鐘，1500rpm，在19℃下，於Eppendorf5810R離心機中)，以移除未溶解之細胞碎屑。
ZeptoMARK晶片之打點：
將試樣以壓電微分配為基礎之非接觸奈米打點器2.1(GeSiM,Grosserkmannsdorf,Germany)打點至PWG蛋白質微陣列晶片(Zeptosens，Wi tterswi1，S witzer1and)上。在4種不同試樣濃度(d1=100%，d2=75%，d3=50%，d4=25%)下將各試樣打點，其方式是將細胞溶胞產物以其相應體積之溶胞緩衝劑混合物稀釋。於ZeptoMARK蛋白質微陣列打點之後，將晶片在37℃下培養1小時。為得到均勻阻斷結果，將CeLyA阻斷緩衝劑B B1(Zeptosens，目錄編號9040)經由超音波霧化罐投予。在20分鐘阻斷後，將晶片以去離子水(Mi11i-Q品質，18MΩx公分)廣泛地沖洗，並於氮氣流中乾燥。
Zepto RE ADER信號偵測與數據分析：
在試樣打點與阻斷程序之後，將ZeptoMARK晶片轉移至ZeptoCA RRI ER(Zeptosens，目錄編號1100)，其六個流量槽係個別地處理晶片上之六個陣列，並以200微升CAB1CeLyA檢測緩衝液(Zeptosens，目錄編號9032)洗滌兩次。然後，吸出檢測緩衝液，並將各隔室在室溫下，以100微升一次標的抗體(pAktSer473；CST#9271)培養過夜。於培養後，移除一次抗體，將陣列以CAB1緩衝劑洗滌兩次，及在室溫下，於黑暗中，以100微升A1exa fluor647-標識之抗兔子IgG Fab片段(Invitrogen；#Z25305)培養一小時。在培養之後，將陣列以200微升CAB1緩衝劑洗滌兩次。標的結合Fab片段之螢光係於使用雷射(激發波長635毫微米)之ZeptoReader(Zeptosens，Witterswi1，S witzer1and)與C C D攝影機上讀出。螢光信號係以1，3，5及10秒之曝露時間評估，依信號之強度而定。將每陣列所取得之所形成四種影像以16-位元TIF檔案儲存。
關於各陣列之螢光影像係以ZeptoVIE W Pro2.0軟(Zeptosens，Wi tterswi1，S witzer1and)分析，並計算關於各信號之對螢光強度。在此項檢測中，以IC50 表示之活性之範圍較佳係在約1nM與約10μM之間，更佳係在約1n M與約1M之間。
本發明化合物於顯示mTORC1複合物(mTOR/雷帕劑(raptor))下游之抑制作用上之功效，係在TSC1不存在之老鼠胚胎成纖維細胞(MEF)中，於細胞環境中，使用逆轉蛋白質陣列檢測，証實關於藥物所媒介之S6核蛋白體蛋白質磷醯化作用Ser235/236抑制之敏感性定量。
細胞與細胞培養條件：
將TSC1-/-M EF細胞(由D.Kwiatkowski所提供)在37℃下，於5%CO2與95%相對濕度氣氛培養器中，在經補充10%熱失活胎兒牛小牛血清(A mimed，目錄編號2-01F16-I)、1%L-麩醯胺(Invitrogen，目錄編號25030-02)、1%青黴素-鏈黴素(GIB CO，目錄編號15140-114)之Du1becco氏改良Eag1e培養基(D M EM高葡萄糖，GIBCO，目錄編號41956-039)中培養。
細胞之處理與試樣之製備：
TSC1-/-細胞經胰蛋白酶作用，並以CASY TT細胞計數器(Schrfe System G mbH，Reut1ingen Ge rm any)計數。將細胞於新的DMEM完全培養基中稀釋，並將0.75x104 個細胞/150微升/井接種在96-井TPP-組織培養板(TPP，目錄編號92096)中。將板於37℃及5%CO2 下，在潮濕條件下培養至少20小時。工作溶液係於實驗當天，在DMSO中，新鮮地製成序列8步驟稀釋液(體積/體積)。將工作溶液於細胞培養基中進一步稀釋1/5000，以獲得最後化合物濃度為1，0.3333，0.1111，0.037，0，0123，0.041，0.0014，0.005μM。將最後DMSO濃度保持恒定在0.02%下。含有0.02%DMSO之細胞培養基係作為媒劑處理對照組使用。於培養後，將細胞以序列化合物稀釋液處理。將50微升化合物培養基混合物添加至含有細胞與150微升DMEM培養基之井中，並培養60分鐘(37℃，5%CO2 )。在60分鐘培養後，藉由吸出迅速地移除培養基混合物。關於細胞溶解，10%CLB1 CeLyA溶胞緩衝劑(Zeptosens，目錄編號9000)、90%CSBL1 CeLyA打點緩衝劑(Zeptosens，目錄編號9020)之混合物係新鮮地製成，並補充1%辛基β-D-哌喃葡糖苷(SIGMA，目錄編號08001-5G)與1 mM Na-原釩酸鹽(Sigma，目錄編號S-6508)。將50微升所述溶胞緩衝劑混合物添加至各井中，接著為在冰上之10分鐘培養。於另一個冷凍-解凍循環之後，將未具有辛基β-D-哌喃葡糖苷之另外50微升溶胞緩衝劑混合物添加至井中，並將90微升細胞溶胞產物轉移至96-井V-底板(FisherScientific，目錄編號6067Y)，接著為離心步驟(5分鐘，1500rpm，在19℃下，於Eppendorf5810R離心機中)，以移除未溶解之細胞碎屑。
ZeptoMARK晶片之打點：
晶片之打點係按照前文所述之方法。
Zepto RE ADER信號偵測與數據分析：
信號偵測與數據分析係按照前文所述之方法，使用pS6核蛋白體蛋白質Ser235/236(CST，目錄編號#2211)作為一次抗體。
在此項檢測中，以IC50 表示之活性之範圍，較佳係在約0.1nM與約1μM之間，更佳係在約0.1nM與約0.5μM之間。
亦有實驗証實式(I)化合物於活體內之抗腫瘤活性。
例如，具有皮下移植人類神經膠質母細胞瘤U87MG腫瘤之雌性Harlan(Indianapolis,Indiana,USA)無胸腺nu/nu老鼠，可用以測定PI3激酶抑制劑之抗腫瘤活性。於第0天，其中在經口服用(1-氯基-2,2,2-三氟乙基二氟甲基醚,Abbot,Wiesbaden,Germany)麻醉下之動物，係將大約25毫克之腫瘤片段放置於動物左腰窩上之皮膚下，且小切開傷口係利用縫合夾閉合。當腫瘤達到體積為100立方毫米時，將老鼠任意區分成6-8隻動物之組群，並開始治療。治療係於限定劑量下，以經口、靜脈內或腹膜腔內每日一次(或較不頻繁地)投予適當媒劑中之式(I)化合物，進行2-3週期間。腫瘤係以游標卡尺一週度量兩次，且計算腫瘤之體積。
作為細胞系U87MG之替代方式，其他細胞系亦可以相同方式使用，例如，
‧　MDA-MB 468乳腺癌細胞系(ATCC編號HTB 132；亦參閱In Vitro14 ,911-15[1978])；
‧　MDA-MB 231乳房癌細胞系(ATCC編號HTB-26；亦參閱In Vitro12 ,331[1976])；
‧　MDA-MB 453乳房癌細胞系(ATCC編號HTB-131)；
‧　Colo 205結腸癌細胞系(ATCC編號CCL 222；亦參閱Cancer Res.38 ,1345-55[1978])；
‧　DU 145前列腺癌細胞系DU 145(ATCC編號HTB 81；亦參閱Cancer Res.37 ,4049-58[1978])，
‧　PC-3前列腺癌細胞系PC-3(尤佳；ATCC編號CRL 1435；亦參閱Cancer Res.40 ,524-34[1980])與PC-3M前列腺癌細胞系；
‧　A549人類肺臟腺癌(ATCC編號CCL 185；亦參閱Int. J. Cancer17 ,62-70[1976])，
‧　NCI-H596細胞系(ATCC編號HTB 178；亦參閱Science246 ,491-4[1989])；
‧　胰癌細胞系SUIT-2(參閱Tomioka等人,Cancer Res. 61,7518-24[2001])。

Claims (8)

  1. 一種下式之化合物， 或其藥學上可接受之鹽。
  2. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，及視情況另一種治療劑，伴隨著藥學上可接受之載劑。
  3. 一種如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，其係用以製備用於治療增生疾病之醫藥組合物。
  4. 如請求項3之用途，其中該增生疾病為良性或惡性腫瘤。
  5. 如請求項4之用途，其中該良性或惡性腫瘤為腦部、腎臟、肝臟、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰臟、肺臟、陰道或甲狀腺之癌瘤，肉瘤、神經膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤，或胃腸癌，或頸部或頭部之腫瘤、前列腺增生、贅瘤形成、淋巴瘤、白血病、Cowden徵候簇、Lhermitte-Dudos疾病或Bannayan-Zonana徵候簇、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、光化角化病，因發炎所造成或由於成纖維細胞之調節功能障礙所造成之良性過高增生性皮膚病症。
  6. 如請求項5之用途，其中該因發炎所造成之良性過高增生性皮膚病症為牛皮癬。
  7. 如請求項5之用途，其中該成纖維細胞之調節功能障礙為皮膚纖維變性、硬皮病或瘢瘤。
  8. 如請求項3至7中任一項之用途，其中該用途係藉由局部施加。
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