BR112020012635A2 - derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol fosfato quinase - Google Patents

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Johan Lindström
Lars Boukharta PERSSON
Jenny Viklund
Edward A. Kesicki
Eugene R. Hickey
Markus K. Dahlgren
Aleksey I. Gerasyuto
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Ravenna Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

A invenção se refere a inibidores de inibidores de PI5P4K úteis no tratamento de cânceres, doenças neurodegenerativas, distúrbios inflamatórios e doenças metabólicas, com a Fórmula: (I) onde A, B, R1, X1, X2 e W são descritos neste documento.

Description

“DERIVADOS DE AMINOPIRIDINA COMO INIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL FOSFATO QUINASE” Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório U.S. Nº 62/609.568, depositado em 22 de dezembro de 2017, cuja divulgação completa é incorporada por referência na sua totalidade neste documento.
Campo da Invenção
[002] A presente invenção é direcionada aos inibidores da fosfatidilinositol-5- fosfato-4-quinase (PISP4K) úteis no tratamento de doenças ou distúrbios associados às enzimas PISP4K. Em particular, a invenção diz respeito a compostos e composições que inibemPISP4K, métodos de tratamento de doenças ou distúrbios associados com PISP4K e métodos de síntese destes compostos.
Fundamentos da Invenção
[003] Um componente menor, porém onipresente, das células, os lipídios do fosfoinositol são agentes essenciais em muitas vias de transdução de sinal intracelular. Os lipídios de fosfoinositol são formados quando o fosfatidilinositol (Ptdilns) é convertido, pela ação catalítica das lipídios quinases, em polifosinoinositídeos. Como exemplo prototípico, o fosfolípido associado à membrana, fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (Ptdins(4,5)P2), é formado por duas fosforilações sucessivas de Ptdlns pelas fosfatidilinositol fosfato quinases (PIP quinases).
[004] PtdIns(4,5)P2 é um substrato para a fosfolipase C (PLC) e é convertido nos segundos mensageiros inositol-1,4,5-trifosfato e diacilglicerol (DAG). Os fosfoinositídeos estão envolvidos na regulação de um amplo espectro de atividades, desde a montagem e mobilidade citoesquelética ao tráfico de vesículas e exocitose até a transdução de sinais intracelulares, inclusive estimulando a liberação de estoques intracelulares de cálcio (Hinchliffe et al., Biochem. Soc. Trans., 1999, 27, 657-661).
[005] As PIP quinases compreendem uma família única e promíscua de enzimas que catalisa a produção de lipídios de inositol polifosforilados a partir de fosfoinositídeos monofosforilados. O isolamento e a purificação de várias enzimas PIP quinase diferentes, capazes de catalisar a fosforilação do fosfatidilinositol 4-fosfato e produzir Ptdins(4,5)P2, levaram à categorização adicional dessas enzimas, denominadas fosfatidilinositol 4-fosfato 5-quinases (PIP5Ks), em dois tipos com atividades diferentes. As PIP quinases não possuem homologia com outras lipídios ou proteínas quinases no nível da sequência primária e se distinguem pela falta de reatividade imuno-cruzada e pelo fato de que as PIP5Ks do tipo | são estimuladas in vitro pelo ácido fosfatídico, enquanto que as PIP5Ks do tipo |1l não são. Além disso, a recente descoberta de que os PTP5Ks do tipo |l são capazes de fosforilar vários substratos lipídicos in vitro sugere que essa família de quinases é potencialmente capaz de gerar vários produtos fosfoinositol distintos, muitas vezes subcelularmente compartimentados, para regulação de uma variedade de processos fisiologicamente importantes (Hinchliffe et al., Biochem. Soc. Trans., 1999, 27, 657-661).
[006] Uma espécie particular de PI, fosfatidilinositol 5-fosfato (PISP), foi implicada na regulação do supressor de tumor ING2 e do oncogene AKT. A família fosfatidilinositol 5-fosfato 4-quinase (PISP4K) (isoformas a, B, y) catalisa a conversão de PISP em PI4, 5 P2. Portanto, essas enzimas representam um meio pelo qual as células podem regular os níveis endógenos de PISP. Foi demonstrado que camundongos deficientes em PISP4AKB (PISP4KB -/-) exibem sensibilidade à insulina aumentada e ativação de AKT no músculo esquelético.
[007] Acredita-se, portanto, que a modulação farmacológica da atividade e/ou expressão de PIP5Kll-beta seja um ponto apropriado de intervenção terapêutica em condições patológicas nas quais a diferenciação, proliferação e/ou motilidade celular estão comprometidas, como câncer ou inflamação e distúrbios metabólicos.
[008] Atualmente, não existem agentes terapêuticos conhecidos que inibam efetivamente a síntese de PIP5Kll-beta. A inibição dePISP4K com inibidores de pequenas moléculas, portanto, tem o potencial de ser um tratamento para cânceres e outros distúrbios. Por esse motivo, permanece uma necessidade considerável de inibidores e agentes de moléculas pequenas e novos e potentes, capazes de inibir efetivamente a função PIPSKlIl-beta.
Sumário da Invenção
[009] Um primeiro aspecto da invenção refere-se a compostos de Fórmula (1):
AR pa Sie x N O) e sais, pró-drogas, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que: A é Ca cicloalquil, Ca-s cicloalquenil, Ca-.6 alquinil, aril, espiro heterociclil, heterociclil, ou heteroaril de 6 membros, em que o cicloalquil, heterociclil, espiro heterociclil, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais Rs; B é heterocíclil ou heteroaril, em que o grupo heterociclil é opcionalmente substituído por um ou mais R7 e o heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais Rs, desde que quando B seja heteroaril, B não esteja ligado através de seu heteroátomo; X1 é C(Rs); X2 é C(Rs) ou N; W é C(Rs) ou N; desde que apenas um de X1, X2 ou W possa ser N; Ri é N(R2)JC(O)R3, -C(O)N(R2)(R3), -S(O)aN(R2)(R3), -N(R2)S(O)2R3, —R2C(O)N(R2)(R3), ou heteroaril, em que heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais Rr; R2 é independentemente, em cada ocorrência, C1-6 alquil, C2-6 alguenil, ou C2- 6 alquinil, em que o alquil, alquenil ou alquinil é opcionalmente substituído por um ou mais Ra;
R3 é independentemente, em cada ocorrência, -H, C1-.6 alquil, C2.6 alquenil ou C2+6 alquinil, em que o alquil, alguenil ou alquinil é opcionalmente substituído por um ou mais Ra; ou
R2 e R3 quando tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais Ra;
Ra é independentemente —H, halogênio, -OH, —-NH2, —NO>2, -—CN, C1+6 alquil, C1+6 alcoxi, C3a.8 cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, em que o alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais Rr;
Rs é independentemente —H, halogênio, -OH, —CN, C1-6 alquil, metoxi, -OC3- Cs alquil, C3-8 cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril;
R6 é -H, halogênio, -OH, —-NH2, —=NO>2, -CN, -—-CO2H, -C(O)NH>2, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, -O-C3-.8 cicloalquil, ou C1-6 alquil, em que o alquil, alcoxi, heterociclil ou cicloalquil é opcionalmente substituído com -OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, -NH2, -NH(C1-6 alquil), ou —-N(C1-6 alquil)o; ou
R5 e Re quando em carbonos adjacentes e quando tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel heteroaril de 5a 6 membros;
R7 é —H, halogênio, -OH, oxo, C1i6 alquil, Ci6s alcoxi, C3a8 cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, em que o alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais Ria;
R3 é —H, —CN, oxo, C1-6 alquil, heterociclil, aril, heteroaril -N(R9)C(O)R10, — N(Rg9)C(O)OR 10, -N(Rs)C(O)N(Rs)(R1o), —N(Rs)S(O)2R10, -S(O)2R10, -C(OJ)Rs, — N(R9)(Rio), =OR10, -C(O)R9-NR1o, -N(Rs9)C(O)R13, ou -C(O)N(R9)(Rio), em que o alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15; ou dois grupos Rs, junto com os átomos aos quais estão ligados, formam um C3- 6 cCicloalquil, Cs.6e espirocicloalquil, espiro heterocicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído por um ou mais R15 ou o aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R24;
cada Ro ou R1o é independentemente, em cada ocorrência, -H, C1-6 alquil, C2- 6 alquenil, Ca-6 alquinil, Ca-.8 cicloalquil, aril, heteroaril, ou heterociclil, em que o alquil, cicloalquil ou heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R11; ou
Rg e Rio quando tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais R12;
R11 é —H, halogen, —-CN, oxo, -OH, —N(R23)(R25), =OR23, C1-6 alquil, C1-.6 alcoxi, C36 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, aril, =C(O)Ri7, =C(O)R17, =C(0)OR17, — OC(O)R17, ou -C(O)N(R23)(R23), em que o alquil, alcoxi, aril, heterociclil, heteroaril ou cicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais R17;
Ri2 é independentemente —C(O)OR21, -C(O)R13; 0x0, -OH, C1+6 alquil, heterociícli, -(C1i-6 —alquil)-heteroaril, -(Cis —alquil)-heterociclo, -(C1i-salquil)-C3-6 cicloalquil, -(C1-6 alqui!)-aril, em que qualquer alquil, heteroaril, heterociclo, cicloalquil ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R18; ou dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel aril opcionalmente substituído com um ou mais R18;
cada R'13 é aril, heterociclil, cicloalquil ou heteroaril, em que o grupo aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais Rig e o heterocíclil ou cicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais Ro;
Ra14 é independentemente —H, halogênio, -CN, -NO>2, -OH, —-NH>2, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril;
R15 é —H, halogênio, oxo, -OH, —NH2, —NO>, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-s8 cicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, <=C(O)N(R21)(R23), -(CH2).-C(O)R23, -OC(O)R23,
—C(O0)OR23, —-SO2R23, -N(R23) C(O)-Ar-N(R23)XG ou -N(R23)C(O)-Ar—-N(R23)C(O)-G, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23; ou dois grupos R15, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um heterociclil, C3.6 cicloalquil, Cs.6 espirocicloalquil, aril ou heteroaril, em que cicloalquil, heterociclil, espirocicloalquil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais Ro;
Ar é aril;
G is -H, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C2-.6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-8 cicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, —C(O)OR23, —C(O)JCH=CHCH2aN(R23)(R23), ou — C(O)N(R21)(R23); ou dois R15 quando em átomos adjacentes podem ser tomados juntamente com os átomos aos quais cada um deles está ligado para formar um heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais Ri16;
R16 é independentemente C1-+6 alquil, Ca-.6 cicloalquil, -C(O)R23, —-C(O)R23, — C(O0)OR23, -S(O)2R23, ou 0x0;
R17 é -H, -CN, C16 alquil, Ci.6 alcoxi, heteroaril, aril, —=N(R23)(R23), — N(R23)C(O0)OR23, —C(O)N(R23)(R23), —N(R23)C(O) R23, —N(R23)C(O)U-Z, ou — N(R23)C(O)-U—-N(R23)-Z;
Z é —H, C16 alquil, Ci.6 alcoxi, C2.6 alquenil, Ca.6 alquinil, Ca.8 cicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -C(O)-U—-N(R23)(R23);
U é (CH2))—, (CH2))-Ar-, -CH=CH(CH2)p-, ou heterociclil;
R13 é independentemente C1-6 alquil, heteroaril, heterociclil, cicloalquil, aril, — OR23, -N(R23)(R23), ou —N(R23)C(O)V-N(R23)E, em que o heteroaril, heterociclil, cicloalquil ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R19;
V é (CH2))—, (CH2))—Ar-, ou -CH=CH(CH2)»n-,
E é —H, C1-.6 alquil ou -C(O)—V-N(R23)(R23);
R19 é halogênio, C1-6 alquil, Ca. cicloalquil, =OR21, -N(R21)(R22), =C(O)R21, —N(R23)C(O0)OR23, —-N(R23) C(O)-Q—-N(R23)—-F, ou -N(R23)-Q-N(R23)-F;
Q é -CH=CH(CH2)m—, (CH2)m—, -(CH2O0)m—, (CH2)m—Ar-, ou -(CH2CH20)o— (CH),
F é —H, C16 alquil, aril, heteroaril, =C(O0)-Q—-R23, ou —-C(O0)-Q—N(R23)(R23), em que alquil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R23; ou
R2o é independentemente —H, halogênio, -OH, —-NH;2, oxo, -C(O)R21, —-OR23, C3+ cicloalquil, ou C1-6 alquil; ou
R21 é —H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, em que alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3a-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril;
R22 é —H, C1-6 alquil, ou —-C(O)R23; e cada R23 é independentemente —H, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, Ca-.8 cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, em que alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais — H, halogênio, —-CN, -OH, -NH>2, C1+ alquil, C1-6 alcoxi, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, aril, ou R24;
R24 é —H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, C(O)N(C1+ alquil)( C1-6 alquil), —=C(O)-C16 alquil, —C(0)-C2-6 alquenil, — C(0)O-C1+6 alquil, em que alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais —-H, halogênio, -CN, -OH, —-NH>z, C1- 6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril;
R25 é independentemente C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3- 8 Cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, em que alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, —NH>2, C1+6 alquil, Ci1.6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil,
heteroaril, aril, ou R24; cada p é independentemente 1-4; cada n é independentemente 1-4; cada m é independentemente 1-4; e cada o é independentemente 0-4.
[010] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de PISP4K. O método compreende administrar a um paciente que necessite de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de PISP4K uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1), ou um sal, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero, ou tautômero respectivo.
[011] Outro aspecto da invenção é dirigido a um método de inibição de PISP4K. O método envolve a administração a um paciente com a necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1), ou um sal, hidrato, solvato, pró- droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[012] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de câncer. O método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (!), ou um sal, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[013] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa. O método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[014] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma infecção ou doença viral. O método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[015] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou condição inflamatória. O método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1), ou um sal hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[016] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de induzir a parada do ciclo celular, a apoptose em células tumorais e/ou a imunidade de células T específicas de tumor aumentada. O método compreende o contacto das células com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável destes.
[017] Outro aspecto da invenção é dirigido a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (1), ou um sal, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir mais um excipiente, diluente ou surfactante.
[018] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (1), ou um seu sal, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis, para utilização na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada à inibição de PISP4K.
[019] Outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de um composto de Fórmula (1), ou um seu sal, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis, no tratamento de uma doença associada à inibição de PISPA4K.
[020] A presente invenção proporciona ainda métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado com a modulação de PISP4K, incluindo câncer e metástases, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunológicos, diabetes, doenças ósseas e articulares, osteoporose, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções virais e doenças, infecciosidade e / ou latência viral e infecções e doenças bacterianas, compreendendo a administração a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbios de um composto de Fórmula (1), ou um seu sal farmacologicamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero, ou seu tautômero.
[021] A presente invenção proporciona inibidores de PISP4K que são agentes terapêuticos no tratamento de doenças tais como câncer e metástases, doenças neurodegenerativas, doenças imunológicas, diabetes, doenças ósseas e articulares, osteoporose, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções virais e doenças, infectividade viral e / ou latência, e infecções e doenças bacterianas.
[022] A presente invenção proporciona ainda compostos e composições com uma eficácia melhorada e um perfil de segurança em relação aos inibidores de PISP4K conhecidos. A presente divulgação também proporciona agentes com novos mecanismos de ação em direção a enzimas de PISPA4K no tratamento de vários tipos de doenças incluindo câncer e metástases, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunológicos, diabetes, doenças ósseas e articulares, osteoporose, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções e doenças virais, infecciosidade e/ou latência viral e infecções e doenças bacterianas. Por fim, a presente invenção fornece à comunidade médica uma nova estratégia farmacológica para o tratamento de doenças e distúrbios associados às enzimas PISPA4K.
Descrição Detalhada da Invenção
[023] A presente invenção refere-se a compostos e composições que são capazes de inibir a atividade de PISP4K. A invenção apresenta métodos de tratamento, prevenção ou melhoria de uma doença ou distúrbio em que a PISP4K desempenha um papel administrando a um paciente que dela necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (|), ou um sal, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável, pró-droga, estereoisômero ou seu tautômero. Os métodos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento de uma variedade de doenças e distúrbios dependentes de PISP4K por inibição da atividade de enzimas de PISPA4K. A inibição de PISP4K proporciona uma nova abordagem para o tratamento, prevenção ou melhoria de doenças, incluindo, mas não limitado a câncer e metástases, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunológicos, — osteoporose, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções e doenças virais e infecções e doenças bacterianas.
[024] Num primeiro aspecto da invenção, os compostos de Fórmula (1) são descritos: W—X,z ga Sho XN O) e sais, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que A, B, R1, X1, X2, e W são descritos acima neste documento.
[025] Os detalhes da invenção estão estabelecidos na descrição que a acompanha, abaixo. Embora os métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos neste documento possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outros recursos, objetos e vantagens da invenção estarão evidentes a partir da descrição e das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as patentes e publicações citadas neste relatório descritivo são incorporadas neste documento por referência na sua totalidade.
Definições
[026] Os artigos “um” e “uma” usados nesta divulgação para se referir a um ou mais de um (isto é, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.
[027] O termo “e/ou” é usado nesta divulgação para significar “e” ou “ou”, salvo indicação em contrário.
[028] O termo "opcionalmente substituído” é entendido de maneira a significar que um determinado agrupamento químico (por exemplo, um grupo alquil) pode (mas não necessariamente precisa) ser ligado a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquil que é opcionalmente substituído pode ser uma cadeia de alquil totalmente saturada (isto é, um hidrocarboneto puro). Alternativamente, o mesmo grupo alquil opcionalmente substituído pode ter um ou mais substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, em qualquer ponto ao longo da cadeia, o grupo pode ser ligado a um átomo halogênio, um grupo hidroxil ou qualquer outro substituinte descrito neste documento. Sendo assim, o termo “opcionalmente substituído” significa que um determinado grupo químico tem o potencial para conter outros grupos funcionais, porém, não possui necessariamente outros grupos funcionais. Substituintes adequados utilizados na substituição opcional dos grupos descritos incluem, sem limitação, halogênio, oxo, -OH, -CN, -COOH, — CH2CN, —O-(C1-Cs) alquil, (C1-Cs6) alquil, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquil, (C1-Cs) haloalcoxi, -O-(C2-C6) alquenil, -O-(C2-C6) alquinil, (C2-Cs) alquenil, (C2-Ce) alquinil, — OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-Cs) alquil, -=C(O)(C1-Cs6) alquil, =OC(0)O(C1-Cs) alquil, —NH2, —-NH((C1-Cs) alquil), =N((C1-Cs) alquil)2, -NHC(O)(C1-Cs) alquil, -=C(O)NH(C1-
Cs) alquil, -S(O)2(C1-Cs) alquil, -S(O)NH(C1-Cs)alquil, e -=S(O)N((C1-Cs)alquil)2. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. "Opcionalmente substituído", tal como utilizado neste documento, também refere-se a substituído ou não substituído cujo significado é descrito abaixo.
[029] Tal como utilizado neste documento, o termo "substituído" significa que o grupo ou a unidade especificada tem um ou mais substituintes adequados em que os substituintes podem ligar-se ao grupo ou fração especificado em uma ou mais posições. Por exemplo, um aril substituído com um cicloalquil pode indicar que o cicloalquil se liga a um átomo do aril com uma ligação ou por fusão com o aril e partilhando dois ou mais átomos comuns.
[030] Tal como utilizado este documento, o termo "não substituído" significa que o grupo especificado não tem substituintes.
[031] A menos que especificamente definido em contrário, o termo “aril” se refere a grupos de hidrocarbonetos cíclicos e aromáticos que possuem 1 a 3 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos tais como fenil, bifenil ou naftil. Quando contêm dois anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo aril podem ser unidos em um ponto único (por exemplo, bifenil) ou fundidos (por exemplo, naftil). O grupo aril pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes,por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto da ligação. Substituintes exemplificativos incluem, mas não estão limitados a
[032] —H, -halogênio, -O-(C1-Cse)alquil, (C1-Cs)alquil, -O-(C2-Cs)alquenil, —-O- (C2-C6) alquinil, (C2-Ce)alquenil, (C2-Cs)alquinil, -OH, -—OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1- Cs)alquil, -C(O)(C1-C6s) alquil, -OC(0)O(C1-Cs)alquil, -NH2, —Y-NH((C1-Cs)alquil), — N((C1-Cs)alquil)o, —S(O)2-(C1-Cs) alquill —S(O)NH(C1-Cs)alguil, e —S(O)N((C1- Ce)alquil)o. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. Além disso, ao conter dois anéis fundidos, os grupos aril definidos neste documento podem ter um anel não saturado ou parcialmente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Os sistemas de anel exemplificativos destes grupos aril incluem, mas não estão limitados a fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenalenil, fenantrenil, indanil, indenil, tetrahidronaftalenil, tetrahidrobenzoanulenil e semelhantes.
[033] A menos que especificamente definido de outra forma, "heteroaril" significa um radical aromático monocíclico ou policícliico monovalente de 5 a 24 átomos no anel, contendo um ou mais heteroátomos no anel selecionados dentre N, O, S, P ou B, sendo os átomos restantes do anel C. Um radical aromático policíclico inclui dois ou mais anéis fundidos e pode ainda incluir dois ou mais anéis fundidos espiro, por exemplo, bicíclico, tricíclico, tetracíclico e similares. A menos que seja definido de outra forma, "fundido" significa dois anéis que compartilham dois átomos. A menos que seja definido de outra forma, "fusível com espiro" significa dois anéis que compartilham um átomo de anel. Heteroaril como definido neste documento também significa um grupo heteroaromático bicíclico em que o heteroátomo é selecionado dentre N, O, S, P ou B. Heteroaril como definido neste documento também significa um grupo heteroaromático tricíclico contendo um ou mais heteroátomos do anel selecionados dentre N, O, S , P ou B. Heteroaril como definido neste documento também significa um grupo heteroaromático tetracíclico contendo um ou mais heteroátomos do anel selecionados dentre N, O, S, P ou B. O radical aromático é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos neste documento. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a furil, tienil, pirrolil, piridil, pirazolil, pirimidinil, imidazolil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, pirazinil, indolil, tiofen-2-il, quinolil, benzopiranil, isotiazolil, tiazolil, tiadiazol, indazol benzimidazolil, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolil, triazinil, imidazo[1,2- b]pirazolil, furo[2,3-c]piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil, indazolil, pirrol[2,3-c]piridinil, pirrol[3,2-c]piridinil, — pirazol[3,4-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, tieno[2,3-c]piridinil, tieno[2,3-b]piridinil, benzotiazolil, indolil, indolinil, indolinonil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzofuranil, — benzofurano, — cromanil, tiocromanil, tetrahidroquinolinil,
dihidrobenzotiazina, quinolinil, isoquinolinil, 1,6-naftiridinil, benzo[delisoquinolinil, pirido[4,3-b][1 ,6]naftiridinil, tieno[2,3-b]pirazinil, quinazolinil, tetrazol[1,5- alpiridinil,[1,2,4]triazol[4,3-a]piridinil, isoindolil, pirrol[2,3-b]piridinil, pirrol[3,4-b]piridinil, pirrol[3,2-b]piridinil, imidazo[5,4-b]piridinil, pirrol[1,2-a]pirimidinil, tetrahidro pirrol[1,2- a]pirimidinil, 3,4-dihidro-2H-1-pirrol[2,1-b]pirimidina, dibenzo[b,dltiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinil, — furo[2,3-c]piridinil, — 1H-pirido[3,4-b][1 ,4]tiazinil, = benzooxazolil, benzoisoxazolil, furo[2,3-b]piridinil, benzotiofenil, 1,5-naftiridinil, furo[3,2- b]piridina,[1,2,4]triazol[1,5-a]piridinil, benzo[1,2,3]triazolil, imidazo[1,2- alpirimidinil,[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazinil, benzol[c][1,2,5]tiadiazolil, benzol[c][1,2,5]oxadiazol, — 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazo|-2-0na, — 3,4-dihidro-2H- pirazol[1,5-b][1,2]oxazinil, 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]piridinil, tiazol[5,4-d]tiazolil, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolil, tieno[2,3-b]pirrolil, 3H-indolil e derivados seus.
Além disso, ao conter dois ou mais anéis fundidos, os grupos heteroaril definidos neste documento podem ter um ou mais anéis saturados ou parcialmente insaturados fundidos com um ou mais anéis totalmente insaturados.
Em sistemas de anel heteroaril contendo mais de dois anéis fundidos, um anel saturado ou parcialmente insaturado pode ainda ser fundido com um anel saturado ou parcialmente insaturado descrito neste documento.
Além disso, ao conter três ou mais anéis fundidos, os grupos heteroaril definidos neste documento podem ter um ou mais anéis saturados ou parcialmente insaturados com fusão espiro.
Qualquer anel saturado ou parcialmente insaturado descrito neste documento é opcionalmente substituído por um ou mais oxo.
Sistemas de anéis exemplares desses grupos heteroaril incluem, por exemplo, indolinil, indolinonil, di-hidrobenzotiofenil, di-hidrobenzofurano, cromanil, tiocromanil, tetra-hidroquinolinil, di-hidrobenzotiazina, 3,4-di-hidro-1H - isoquinolinil, 2,3-di-hidrobenzofuranil, benzofuranonil, indolinil,oxindolil, indolil, 1,6-dihidro-7H- pirazolo[3,4-c]piridina-7-onil, 7,8-di-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolizinil, — 8H-pirido[3,2- b]pirrolizinil, — 1,5,6,7-tetra-hidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridinil, 7,8-di-hidro-6H-
pirido[3,2-b]pirrolizina, pirazolo[1,5-a]pirimidin-7 (4H) apenas, 3,4-di-hidropirazino[1,2- alindol-1(2H)-onil, benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-olil, 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3- blpuirrolo[1,2-0[1 ,4]Joxazin-9-onil, ou 6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8"- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-01[1,4]oxazin]-9'-onil.
[034] Halogênio ou "halo" refere-se ao flúor, cloro, bromo ou iodo.
[035] Alquil se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramiíficada contendo de 1-12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquil (C1- Cs) incluem, mas não se limitam a meti, etil, propil, butil, pentil, hexil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc-butil, isopentil, neopentil e isohexil.
[036] “Alcoxi” se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramiíificada contendo de 1-12 átomos de carbono que contém um terminal “O” na cadeia, ou seja, -O(alquil). Exemplos de grupos alcoxi incluem, sem limitação, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi ou grupos pentoxi.
[037] “Alquenil” se refere a um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo “alquenil” contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia. A ligação dupla de um grupo alquenil pode ser não conjugada ou conjugada com outro grupo insaturado. Exemplos de grupos alquenil incluem etenil, propenil, n-butenil, iso-butenil, pentenil ou hexenil. Um grupo alquenil pode ser não substituído ou substituído. O alquenil, tal como definido neste documento, pode ser linear ou ramíficado.
[038] “Alquinil” se refere a um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo “alquinil” contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Exemplos de grupos alquenil incluem etinil, propargil, n- butinil, iso-butinil, pentinil ou hexinil. Um grupo alquinil pode ser não substituído ou substituído.
[039] O termo "alquileno" ou "alquilenil" refere-se a um radical alquil divalente. Qualquer um dos grupos alquil monovalentes mencionados acima pode ser um alquileno por abstração de um segundo átomo de hidrogênio do alquil. Como definido neste documento, o alquileno também pode ser um C1-Cs alquileno. Um alquileno pode ser mais um C1-Ca alquileno. Grupos alquileno típicos incluem, mas não estão limitados a, CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, - CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH>2-, e similares.
[040] “Cicloalquil” significa anéis de carbono saturados monocíclicos contendo de 3-18 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquil incluem, sem limitações, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptanil, ciclooctanil, norboranil, norborenil, biciclo[2.2.2]octanil ou biciclo[2.2.2]octenil.
[041] “Cicloalquilalquil” significa anéis de carbono saturado monocíclico contendo de 3-24 átomos de carbono substituídos ainda com grupos alquil (C1-Cs6). Em geral, grupos cicloalquilalquil descritos neste documento exibem a Fórmula a > Dm 7 seguir n , onde m é um número inteiro de 1 a 6 e n é um número inteiro de 1 a 16. O anel cicloalquil ou o carbociclo pode ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes,por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de ligação. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. Os exemplos de grupos cicloalquil incluem, sem limitações, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptanil, ciclooctanil, norbornil, norborenil, biciclo[2.2.2]octanil, biciclo[2.2.2]Joctenil, decahidronaftalenil, octahidro-1H-indenil, ciclopentenil, —ciclohexenil, ciclohexa-1,4-dienil, —ciclohexa-1,3-dienil, — 1,2,3,4- tetrahidronaftalenil, octahidropentalenil, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-indenil, 1,2,3,3a- tetrahidropentalenil, biciclo[3.1.0]hexanil, biciclo[2.1.0]pentanil, spiro[3.3]heptanil, biciclo[2.2.1]heptanil, biciclo[2.2.1]hept-2-enil, biciclo[2.2.2]octanil, 6- metilbiciclo[3.1.1]heptanil, — 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptanil, e derivados dos mesmos.
[042] Os anéis monocíclicos "heterociclil" ou "“heterocicloalquil" contêm carbono e um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O, S, P ou B e em que os anéis não são aromáticos. A estrutura do anel de heterocicloalquil pode ser substituída por um ou mais substituintes. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirrolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, piranil, tiopiranil, tetrahidropiranil, dioxalinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, S-óxido de tiomorfolinil, dióxido de tiomorfolinil, piperazinil, azepinil, oxepinil, diazepinil, tropanil, oxazolidinonil e homotropanil.
[043] O termo "aromático" significa um anel plano com 4n + 2 elétrons em um sistema conjugado. Como usado neste documento, "sistema conjugado" significa um sistema de orbitais p conectados com elétrons deslocalizados, e o sistema pode incluir pares de elétrons solitários.
[044] O termo "hidroxialquil" significa um grupo alquil como definido acima, em que o grupo alquil é substituído com um ou mais grupos OH. Exemplos de grupos hidroxialquil incluem HO-CH2-, HO-CH2-CH2- e CH3-CH(OH)-.
[045] O termo "haloalquil", tal como empregado neste documento, refere-se a um grupo alquil, tal como definido neste documento, que é substituído com um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquil incluem, mas não estão limitados a, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, triciorometil etc.
[046] O termo "haloalcóxi", tal como empregado neste documento, refere-se a um grupo alcóxi, tal como definido neste documento, que é substituído com um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquil incluem, mas não estão limitados a, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluoroetoxi, triciorometoxi, etc.
[047] O termo "ciano", tal como utilizado neste documento, significa um substituinte possuindo um átomo de carbono ligado a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla, ou seja, C=N.
[048] O termo "amina" tal como utilizado neste documento refere-se a aminas de (R-NH>2, R = H) primária, (R2-NH, R2 = H) secundária e (R3-N, R = H) terciária. Uma amina substituída pretende significar uma amina em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído pelo substituinte.
[049] O termo "amino", tal como utilizado neste documento, significa um substituinte com pelo menos um átomo de nitrogênio. Especificamente, NH>, - NH(alquil) ou alquilamino, -N(alquil)2 ou dialquilamino, amida, carbamida, ureia e sulfamida são incluídos no termo "amino".
[050] O termo "dialquilamino" como utilizado neste documento refere-se a um grupo amino ou NH2 em que ambos os hidrogênios foram substituídos por grupos alquil, como definido neste documento acima, ou seja, -N(alquil)2. Os grupos alquil no grupo amino podem ser os mesmos ou diferentes grupos alquil. Exemplo de grupos alquilamino incluem, mas não estão limitados a dimetilamino (ou seja, -N(CH3)2), dietilamino, dipropilamino, diiso-propilamino, di-n-butilamino, di-sec-butilamino, di- terc-butilamino, metil(etil)amino, metil(butilamino), etc.
[051] "Espirocicloalquil" ou "espirociclil" denotam sistemas de anel bicíclico carbogênico com ambos os anéis ligados através de um único átomo. O anel pode ser diferente em tamanho e natureza ou idêntico em tamanho e natureza. Exemplos incluem espiropentano, espirohexano, espiroheptano, espirooctano, espirononano ou espirodecano. Um ou ambos os anéis em um espirociclo podem ser fundidos em outro anel carbocíclico, heterocíclico, aromático ou heteroaromático. Um ou mais dos átomos de carbono no espirociclo podem ser substituídos por um heteroátomo (por exemplo, O, N, S ou P). A (C3-C12) espirocicloalquil é um espirociclo contendo entre 3 e 12 átomos de carbono. Um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo.
[052] O termo "espiroheterocicloalquil" ou "espiroheterociclil" significa um espirociclo em que pelo menos um dos anéis é um heterociclo (por exemplo, pelo menos um dos anéis é furanil, morfolinil ou piperidinil).
[053] O termo "solvato" se refere a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto e solvente. Tais solventes para o propósito da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não estão limitados a água, MeOH, EtOH e AcCOH. Os solvatos em que a água é a molécula do solvente são normalmente referidos como hidratos. Hidratos incluem composições com quantidades estequiométricas de água, bem como composições com quantidades variáveis de água.
[054] O termo “isômero” se refere a compostos que têm a mesma composição e peso molecular, mas diferem em propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode ser em constituição (isômeros geométricos) ou na capacidade de girar o plano da luz polarizada (estereoisômeros). No que se refere a estereoisômeros, os compostos de Fórmula (|) podem ter um ou mais átomo de carbono assimétricos e podem ocorrer como racematos, mistura racêmicas e enantiômeros ou diastômeros individuais.
[055] A presente invenção também contempla compostos de Fórmula | marcados isotopicamente (por exemplo, aqueles marcados com 2H e ºC). Isótopos deuterados (isto é, 2H ou D) e carbono-14 (isto é, **C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Outra substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica (por exemplo, maior meia- vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos) e, consequentemente, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente marcados da Fórmula | podem ser preparados, de forma geral, pelos seguintes procedimentos análogos àqueles divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos neste documento abaixo, substituindo-se um reagente apropriado isotopicamente marcado por um reagente não-isotopicamente marcado.
[056] A divulgação também inclii composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto divulgado e um carreador farmaceuticamente aceitável. “Sais farmaceuticamente aceitáveis” representativos incluem, por exemplo, sais solúveis e insolúveis em água, tais como acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-dissulfonato), benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloro, citrato, clavulariato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumerato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, —hexilresorcinato, hidrabamino, hidrobrometo, hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnésio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio N-metilglucamina, 3-hidróxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodido e sais de valerato.
[057] Um “paciente” ou “sujeito” é um mamífero, por exemplo, um humano, camundongo, rato, porquinho-da-Índia, cão, gato, cavalo, vaca, porco ou primatas não humanos, como um macaco, chimpanzé, babuíno ou reso.
[058] Uma “quantidade eficaz” quando usada em conexão com um composto é uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir uma doença em um sujeito, conforme descrito neste documento.
[059] O termo “carreador”, conforme usado nesta divulgação, engloba carreadores, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, tal como um preenchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento, envolvido em carregar ou transportar um agente farmacêutico desde um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou parte do corpo de um sujeito.
[060] O termo “tratar”, no que diz respeito a um sujeito, se refere a melhorar pelo menos um sintoma do distúrbio do sujeito. Tratar incluir curar, melhorar ou pelo menos, parcialmente, atenuar o distúrbio.
[061] O termo “distúrbio” é usado nesta divulgação para significar, e é usado permutavelmente com os termos doença, condição ou distúrbio, a menos que indicado em contrário.
[062] O termo “administrar”, “administrando” ou “administração” conforme usados nesta divulgação se referem a administrar diretamente um composto divulgado ou sal farmaceuticamente aceitável do composto divulgado ou uma composição em um sujeito ou administrar um derivado de pró-droga ou análogo do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou composição ao sujeito que pode formar uma quantidade equivalente do composto ativo dentro do corpo do sujeito.
[063] O termo “pró-droga”, conforme usado nesta divulgação, significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) para um composto divulgado.
[064] A presente invenção refere-se a compostos ou sais, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, capazes de inibir PISP4K, que são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados à modulação de uma enzima de PISP4K. O invento refere-se ainda a compostos, ou sais, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, que são úteis para inibir PISP4K.
[065] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (la): Ri Õ * % À AL LO orRs) ou A (la), em que:
---—---representa uma ligação dupla opcional.
[066] Numa modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (lb): R à
VR
R | a IO or Rg) ou
N N H (Ib), em que ------- representa uma ligação dupla opcional que confere insaturação ou aromaticidade parcial ao anel.
[067] Numa outra modalidade, os compostos de Fórmula (I|) têm a estrutura de Fórmula (lc): Ri (a
AN AS > | Z (5) (R; or Rg) ou
N N H (lo), em que Y é C(Rs) ou N.
[068] Numa outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (Id): Ri WQ pao Rs | L E) (Rg), nÊÔ NãO ví nH (1d), em que a, b, c, e d são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce d é N, e não mais do que dois de a, b, ce dsão N; X;3 e Y3 são, cada um, independentemente —O-, -CH2-, ou —-N(R3)-—; pé 1,2o0u3.
[069] Numa outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (le): Ri CÇ 2 " CANA Rs | A | X (R15)o ARA]
N N n DZ o (le), em que: ---—---representa uma ligação dupla opcional; a, b, c, e d são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce d é N; e não mais do que dois de a, b, cr deesãoN; Xa e Z1 são, cada um, independentemente -O-, -N(R15)-, ou —C(R15)(R15); e wé1 2ou3.
[070] Numa outra modalidade, os compostos de Fórmula (I|) têm a estrutura de Fórmula (If):
R R "s O (Ro) e)p (AX
N N H (11), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, cr de e é N, e não mais do que dois de a, b, ce deesãoN;e pé1,2ou3.
[071] Numa outra modalidade, os compostos de Fórmula (I|) têm a estrutura de Fórmula (Ig):
R;
YR Rs | 2X. nÔ NÉ q es A d N H (R1», (Ig), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, c, de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr deesãoN;e AÉé1,20uU3.
[072] Numa outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (lh): Ri
VW R5 | PES R 12 e A A d N dd. CM (qn, em que: ---—---representa uma ligação dupla opcional; a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce, de e é N, e não mais do que dois de a, b, ce deesãoN; Ya É -O—, -N(R12), ou -C(R12)(R12)-; e PéOo 1lou2.
[073] Numa outra modalidade, os compostos de Fórmula (|) têm a estrutura de Fórmula (li):
Ri Y& Rs | 2x, nÔ NH É
A d N
H (1), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, c, de e é N, e não mais do que dois de a, b, ce deesãoN,.
[074] Numa outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (1J): R; (Cd
N NX (R7 or Ra)
A n (1), em que: Y é C(Rs) ou N.
[075] Numa outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (Ik): Ri x pe? | “ R5 | 2 | XK To, Cc
AR H (IK), em que: a, b, c, e d são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce d é N, e não mais do que dois de a, b, ce dsão N; X;3 e Y3 são, cada um, independentemente —O-, -CH2-, ou —-N(R3)-—; pé1,2ou3.
[076] Numa outra modalidade, os compostos de Fórmula (I|) têm a estrutura de Fórmula (ll): R1 ( 4) a Xa Ry, DE
X Rs 2 | X (R15)s | A 3% N
N N
H LL TZ) o (1), em que: ---—---representa uma ligação dupla opcional; a, b, c, e d são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce d é N; e não mais do que dois de a, b, cr dee são N; Xa e Z1 são, cada um, independentemente -O-, -—N(R15)-, ou -C(R15)(R15); e wé1 2ou3.
[077] Numa outra modalidade, os compostos de Fórmula (I|) têm a estrutura de Fórmula (Im): Ri ( | ““ Co (Rs) 8) Aa H (Im), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, cr de e é N, e não mais do que dois de a, b, ce deesãoN;e pé1,2ou3.
[078] Numa outra modalidade, os compostos de Fórmula (I|) têm a estrutura de Fórmula (In):
Ri
A x Rs 2 | A pe o N NH+= XxX es d N H (o) (Ri) (Ih), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, c, de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr deesãoN;e AÉé1,20uU3.
[079] Numa outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (lo): Ri
A Xx R: 2 S | A pe N NHA A Rai? es qd n* Ao º * (o), em que: ---—---representa uma ligação dupla opcional; a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce, de e é N, e não mais do que dois de a, b, ce deesãoN; Ya É —O—, —=N(Ri2)-, ou =C(Ri2)(R12)—; e PéOo, 1lou2.
[080] Numa outra modalidade, os compostos de Fórmula (|) têm a estrutura de Fórmula (lp):
Ri
SX NAL TO
K (Ip), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, c, de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr deesãoN.
[081] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Ri é — N(R2)C(O)R3, -C(O)N(R2)(R3), —=S(O)aN(R2)(R3), -N(R2)S(O)2R3, ou heteroaril, em que heteroaril é opcionalmente substituído com R7. Em outra modalidade Ri é — N(R2)C(O)R3, -C(O)N(R2)(R3), —S(O)2aN(R2)(R3), -N(R2)S(O)2R3, ou heteroaril. Em outra modalidade, Ri: é -N(R2)C(O)R3, -C(O)N(R2)(R3), —S(O)2aN(R2)(R3), ou — N(R2)S(O)2R3. Em outra modalidade, Ri é “N(R2)C(O)R3, -C(O)N(R2)(R3), ou — S(O)aN(R2)(R3). Em outra modalidade, R:' é -N(R2)C(O)R3 ou -C(O)N(R2)(R3). Em outra modalidade, Ri é -N(R2)C(O)R3. Em outra modalidade, R1 é -C(O)N(R2)(R3). Em outra modalidade, Ri: é —S(O)aN(R2)(R3). Em outra modalidade, R' é — N(R2)S(O)2R3. Em outra modalidade, R: é heteroaril. Em outra modalidade, R' é heteroaril, em que heteroaril é opcionalmente substituído com R7.
[082] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, W é C C(Rs) ou N. Em outra modalidade, W é C(Rs). Em outra modalidade, W é N.
[083] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, A é C3s cicloalquil, Cas cicloalquenil, Ca.6 alquinil, aril, espiro heterociclil, heterociclil, ou heteroaril com 6 membros. Em outra modalidade, A é C36 cicloalquil, Cas cicloalquenil, C26 alquinil, aril, heterociclil, ou heteroaril com 6 membros. Em outra modalidade, A é C38 cicloalquil, Cas cicloalquenil, Ca6 alquinil, aril, ou heterociclil. Em outra modalidade, A é C33 cicloalquil, Ca-8 cicloalquenil, Ca2.6 alquinil, ou aril. Em outra modalidade, A é C36 cicloalquil, Cas cicloalquenil, ou Cas alquinil. Em outra modalidade, A é C3-8 cicloalquil ou Ca-g cicloalquenil. Em outra modalidade, A é C3-s cicloalquil. Em outra modalidade, A é Cas cicloalquenil. Em outra modalidade, A é C2 6 alquinil. Em outra modalidade, A é espiro heterociclil. Em outra modalidade, A é aril. Em outra modalidade, A é heterociclil. Em outra modalidade, A é heteroaril com 6 membros. Em outra modalidade, A é C3.68 cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais R5. Em outra modalidade, A é Cas cicloalquenil opcionalmente substituído por um ou mais R5. Em outra modalidade, A é C2.6 alquinil opcionalmente substituído por um ou mais Rs. Em outra modalidade, A é espiro heterociclil opcionalmente substituído por um ou maisRs. Em outra modalidade, A é aril opcionalmente substituído com um ou mais Rs. Em outra modalidade, A é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais Rs. Em outra modalidade, A é heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais Rs.
[084] Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula |, B é heterociclil ou heteroaril. Numa modalidade, B é heterocicli. Numa modalidade, B é heteroaril. Numa modalidade, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais Rr. Numa modalidade, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Ra.
[085] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula |, X: é C(Rs). Numa modalidade, X1: é C(Rs).
[086] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, X2 é C(R5s) ou N. Em uma modalidade, X2 é C(Rs). Numa modalidade, X2 é N.
[087] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula |, R2 é C1-6 alquil, C26 alquenil, ou C2r6 alquinil. Em outra modalidade, R2 é C1i6 alquil. Noutra modalidade, R2 é C2.6 alquenil. Em outra modalidade, R2 é C2.6 alquinil. Em outra modalidade, R2 é C1-+6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais Ra. Em outra modalidade, R2 is C2.6 alquenil opcionalmente substituído com um ou mais Ra. Em outra modalidade, R2 is C2-.6 alquinil opcionalmente substituído com um ou mais Ra.
[088] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula |, Ra é -H, C1+6 alquil, Ca.6 alquenil, ou C2-6 alquinil. Em outra modalidade, Ra é -H. Em outra modalidade, R3 é C16 alquil. Noutra modalidade, Ra é C26 alquenil. Em outra modalidade, R3 é C2.6 alquinil. Em outra modalidade, R3 é C1+6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais Ra. Em outra modalidade, Ra é C26 alquenil opcionalmente substituído com um ou mais Ra. Em outra modalidade, R3 é C2.6 alquinil opcionalmente substituído por um ou mais Ra.
[089] Noutras modalidades dos compostos de Fórmula |, R2 e Ra quando tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um heterociclo. Em outra modalidade, R2 e R3 quando tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais Ra.
[090] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, Ra é —H, halogênio, -OH, —=NH2, —=NO>2, =CN, C1+ alquil, C1-.6 alcoxi, C3a-8 cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, em que heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R7. Em outra modalidade, Ra é -H, halogênio, -OH, —-NH2, —=NO>, —-CN, C1+ alquil, C1-6 alcoxi, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, ou aril. Em outra modalidade, Ra é —-H, halogênio, — OH, —NH2, —-NO>2, -CN, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3a-8 cicloalquil, ou heterociclil. Em outra modalidade, Ra é —-H, halogênio, -OH, —-NH2, —-NO>2, —CN, C1+6 alquil, C1-6 alcoxi, ou C3-8 cicloalquil. Em outra modalidade, Ra é -H, halogênio, -OH, —-NH2, —-NO>, —CN, C1- 6 alquil, ou C1-6 alcoxi. Em outra modalidade, Ra é —H, halogênio, -OH, —-NH>2, —-NO>, — CN, ou C1-6 alquil. Em outra modalidade, Ra é -H, halogênio, -OH, —-NH2, —NO;>, ou — CN. Em outra modalidade, Ra é —H, halogênio, -OH, —-NH>2, ou —NO>z. Em outra modalidade, Ra é —H, halogênio, -OH, ou -NH2. Em outra modalidade, Ra é —H, halogênio, ou -OH. Em outra modalidade, Ra é —-H ou halogênio. Em outra modalidade, Ra é -H. Em outra modalidade, Ra é halogênio. Em outra modalidade, Ra é -OH. IEm outra modalidade, Ra é -NH2. Em outra modalidade, Ra é -NO>2. Em outra modalidade, Ra é -CN. Em outra modalidade, Ra é C1-6 alquil. Noutra modalidade, Ra é C1+ alcoxi. Em outra modalidade, Ra é C3-8 cicloalquil. Noutra modalidade, Ra é heterociclil. Em outra modalidade, Ra é aril. Em outra modalidade, Ra is heteroaril. Em outra modalidade, Ra é heterociíclil opcionalmente substituído por R7. Em outra modalidade, Ra é alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R7. Em outra modalidade, Ra é alquil opcionalmente substituído com um ou mais R7. Em outra modalidade, Ra é alcoxi ssubstituído com um ou mais R7. Em outra modalidade, Ra é cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R7. Em outra modalidade, Ra é aril opcionalmente substituído com um ou mais R7. Em outra modalidade, Ra é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rr.
[091] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, Rs é —H, halogênio, -OH, -CN, C1+ alquil, metoxi, -OC3-Cs alquil, C3-8 cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril. Em outra modalidade, R5 é —H, halogênio, -OH, =—CN, C1-6 alquil, C1- 6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, ou aril. Em outra modalidade, Rs é —-H, halogênio, —OH,-NO>2, -CN, C1+6 alquil, C1-6 alcoxi, C3a-8 cicloalquil, ou heterocicli. Em outra modalidade, R5 é -H, halogênio, -OH, -CN, C1-6 alquil, C1-.6 alcoxi, ou C3a-8 cicloalquil. Em outra modalidade, R5 é —-H, halogênio, -OH, -CN, C1-+6 alquil, ou C1+6 alcoxi. Em outra modalidade, Rs é —-H, halogênio, -OH, —-CN, ou C1+6 alquil. Em outra modalidade, Rs é —H, halogênio, -OH, ou -CN. Em outra modalidade, R5 é -H, halogênio, ou — NO». Em outra modalidade, Rs é —H, halogênio, ou -OH. Em outra modalidade, Rs é —H, halogênio, ou -OH. Em outra modalidade, Rs é -H ou halogênio. Em outra modalidade, R5 é -H. Em outra modalidade, Rs é halogênio. Em outra modalidade, Rs é -OH. Em outra modalidade, R5 é -CN. Em outra modalidade, Rs is C1-6 alquil. Noutra modalidade, R5 é Ci. alcoxi. Em outra modalidade, R5 é C3.8 cicloalquil. Noutra modalidade, Rs é heterociclil. Em outra modalidade, Rs é aril. Em outra modalidade, Rs é heteroaril.
[092] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, Re é —H, halogênio, -OH, -—-NH>2, —=NO>2, -CN, -—CO2H, -—C(O)NH>2, C1+ alcoxi, C3-8 cicloalquil,
heterociclil, -O-C3-8 cicloalquil, ou C1-6 alquil.
Em outras modalidades dos compostos da Fórmula |, R6 é C1.6 alcoxi, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, -O-C3a.8 cicloalquil, ou C1+6 alquil, em que o alquil, alcoxi, heterociclil, ou cicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, C1.6 alcoxi, Ca. cicloalquil, -NH2, -NH(C1-6 alquil), ou —-N(C1-6 alquil)2. Em outras modalidades dos compostos da Fórmula |, Re é —-H, halogênio, — OH, —NH>2, —-NO>2, -CN, -CO2H, —-C(O)NH2, C1-6 alcoxi, Ca-8 cicloalquil, ou C1-6 alquil.
Em outras modalidades dos compostos de fórmula |, Rs é —-H, halogênio, -OH, —-NH;>, —NO>2, -—CN, —CO2H, —C(O)NH2, ou C16 alquil.
Em outra modalidade, Rg é —H, halogênio, -OH, —-NH2, —-NO>2, -CN, —CO>2H, ou -C(O)NH2. Em outra modalidade, Re é H, halogênio, -OH, NH2, NO2, CN, ou -CO2H.
Em outra modalidade, Rê é H, halogênio, -OH, NH2, NO>2, ou CN.
Em outra modalidade, R5 é H, halogênio, -OH, NH2, ou NO2. Em outra modalidade, Re é H, halogênio, -OH, ou NH>2. Ainda noutra modalidade, Re é H, halogênio, ou -OH.
Noutra modalidade, Rg é H ou halogênio.
Noutra modalidade, Res é H.
INoutra modalidade, Re é halogênio.
Em outra modalidade, Re é -OH.
Em outra modalidade, Re é NH2. Em outra modalidade, Re é NO». Em outra modalidade, Rg é CN.
Em outra modalidade, Re é C1-6 alquil.
Em outra modalidade, Rs é -CO2H.
Em outra modalidade, Re é -C(ONH2. Em outra modalidade, Rg é C1-6 alquil substituído com -OH.
Em outra modalidade, Re é C1-6 alquil substituído com C1-6 alcoxi.
Noutra modalidade, Re é C1-6 alquil substituído com C1+6 cicloalquil.
Em outra modalidade, R6 é C1+6 alquil é substituído com -NH2. Em outra modalidade, Re é C1-6 alquil é substituído com —NH(C1-6 alquil). Em outra modalidade, Re é C1-6 alquil é substituído com -N(C1-6 alquil)2. Em outra modalidade, Rs: é C1i6 alcoxi substituído com -OH.
Em outra modalidade, Rê é C1i-.6 alcoxi substituído com C1-6 alcoxi.
Noutra modalidade, Re é C1+ alcoxi substituído com C1-6 cicloalquil.
Em outra modalidade, Re é C1-6 alcoxi é substituído com -NH>2. Em outra modalidade, Re é C1+6 alcoxi é substituído com -NH(C1-6 alquil). Em outra modalidade, R6 é Ci alcoxi é substituído com —N(C1+ alquil)r.
Em outra modalidade, Re é heterociclil substituído com -OH. Em outra modalidade, Re é heterociclil substituído com C1-6 alcoxi. Noutra modalidade, Re é heterociclil substituído com C1-6 cicloalquil. Em outra modalidade, Re é heterociclil é substituído com -NH2. Em outra modalidade, Rs é heterociclil é substituído com —NH(C1+6 alquil).). Em outra modalidade, Rs é heterociclil é substituído com —N(C1+ alquil). Em outra modalidade, Re é cicloalquil substituído com -OH. Em outra modalidade, Re é cicloalquil substituído com C1+6 alcoxi. Noutra modalidade, Re é cicloalquil substituído com C1-6 cicloalquil. Em outra modalidade, Re é cicloalquil é substituído com -NH2. Em outra modalidade, Re é cicloalquil é substituído com -NH(C1+ alquil). Em outra modalidade, Re é cicloalquil é substituído com -N(C1-6 alquil)2.
[093] Noutras modalidades dos compostos de Fórmula |, Rs e Rs quando em carbonos adjacentes e quando tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heteroaril de 5 a 6 membros. Em outra modalidade, R5 eR6s quando em carbonos adjacentes e quando tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual cada um deles está ligado, formam um anel heteroaril de 5 membros. Noutra modalidade, Rs eR6 quando em carbonos adjacentes e quando tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel heteroaril de 6 membros.
[094] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, R; é —H, halogênio, -OH, oxo, C1.6 alquil, C1.6 alcoxi, Ca.6 cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril. Em outra modalidade, R7 é —-H, halogênio, -OH, oxo, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C33 cicloalquil, heterociclil, ou aril. Em outra modalidade, R7 é -H, halogênio, -OH, oxo, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, ou heterociclil. Em outra modalidade, R; é —H, halogênio, -OH, oxo, C1-.6 alquil, C1-.6 alcoxi, ou C33 cicloalquil. Em outra modalidade, R7 é —H, halogênio, -OH, oxo, C1-6 alquil, ou C1-6 alcoxi. Em outra modalidade, R7 é —-H, halogênio, -OH, oxo, ou C1-6 alquil. Em outra modalidade, R7 é —H, halogênio, -OH, ou oxo. Em outra modalidade, R7 é —H, halogênio, -OH, ou oxo.
Em outra modalidade, R; é -H, halogênio, ou -OH. Em outra modalidade, R; é -H ou halogênio. Em outra modalidade, R; é -H. IEm outra modalidade, R; é halogênio. Em outra modalidade, R;7 é -OH. Em outra modalidade, R7 é oxo. Em outra modalidade, R7 é C16 alquil. Noutra modalidade, R7 é C1-6 alcoxi. Em outra modalidade, R; é C38 cicloalquil. Noutra modalidade, R; é heterociclil. Em outra modalidade, R; é aril. Em outra modalidade, R7 é heteroaril. Em outra modalidade, R7 é C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais Ri. Em outra modalidade, R7 é C1-+6 alcoxi opcionalmente substituído com um ou mais Ru. Em outra modalidade, R7 is C36 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em outra modalidade, R7 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais Riu. Em outra modalidade, R7 é aril opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em outra modalidade, R7 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Ri.
[095] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, Ra é H, -CN, oxo, C16 alquil, heterociclil, aril, heteroaril N(Rs)C(O)R1o, —N(Rs)C(O)OR10, — N(Rg9)C(O)N(Rgs)(R1o), —N(Rs)S(O)2R10, -S(O)2R10, C(O)Re N(R9)(Rio), -OR10, — N(Rs9)C(O)R13, ou -C(O)N(Rs)(R1o). Em outra modalidade, Rs é H. Em outra modalidade, Rg é -CN. Noutra modalidade, Rg é oxo. Em outra modalidade, Ra é C1-6 alquil. Noutra modalidade, Rg é heterociclil. Noutra modalidade, R3 é oxo. Em outra modalidade, R3 é heteroaril. Em outra modalidade, Ra é -N(Rs)C(O)R1. Em outra modalidade, Rg é -N(Rs)C(O)OR 10. Em outra modalidade, Rs é -N(Rs)C(O)N(R9)(R10). Em outra modalidade, Rg é -N(Re)S(O)2R10. Em outra modalidade, R8 é -S(O)2R10. Em outra modalidade, Rg é C(O)Rg. Em outra modalidade, Rê é -N(R9)(R10). Em outra modalidade, Rg é -OR10. Em outra modalidade, Ra é -N(Rs)C(O)R13. Em outra modalidade, Ra é -C(O)N(Rs9)(R1o). Em outra modalidade, Rg is C1i.6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais R15. Em outra modalidade, Ra é C38 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais Ri5. Em outra modalidade, Ra é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R15. Em outra modalidade,
Rs é aril opcionalmente substituído com um ou mais R15. Em outra modalidade, Rg é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R15.
[096] Em outras modalidades dos compostos da Fórmula |, os grupos Rs, tuntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um C3+ cicloalquil, Cs5-6 espirocicloalquil, espiro heterocicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril. Em algumas modalidades, os grupos Reg, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um C3+ cicloalquil. Em algumas modalidades, os grupos Re, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um Cs-6 espirocicloalquil. Em algumas modalidades, os grupos Reg, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um espiro heterocicloalquil. Em algumas modalidades, os grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um heterociclil. Em algumas modalidades, os grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um espiro aril. Em algumas modalidades, os grupos Rg, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um heteroaril. Em algumas modalidades, os grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um Ca cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais Ri5. Em algumas modalidades, os grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam umCs+ espirocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R15. Em algumas modalidades, os grupos Reg, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um espiro-heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R15. Em algumas modalidades, os grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R15. Em algumas modalidades, os grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um aril opcionalmente substituído com um ou mais Ra. Em algumas modalidades, os grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R24.
[097] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Ra é —-H, C1-6 alquil, Ca-6 alquenil, Ca-6 alquinil, Ca-8 cicloalquil, aril, heteroaril, ou heterociclil. Em outra modalidade, Ro é -H. Em outra modalidade, Rg é C1-6 alquil. Noutra modalidade, Re é C2-6 alquenil. Em outra modalidade, Ro é C2-6 alquinil. Em outra modalidade, Ro é C3 cicloalquil. Noutra modalidade, Re é heterociclil. Noutra modalidade, Reg é oxo. Em outra modalidade, Ro é heteroaril. Em outra modalidade, Ro é C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais Ri1. Em outra modalidade, Ra é C2-6 alquenil opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em outra modalidade, Rg é C2-6 alquinil opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em outra modalidade, Ro é C36 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em outra modalidade, Rg é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em outra modalidade, Rg é aril opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em outra modalidade, Rg é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[098] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Riwo é —-H, C1-6 alquil, Ca-6 alquenil, Ca-6 alquinil, Ca-8 cicloalquil, aril, heteroaril, ou heterociclil. Em outra modalidade, R1o é -H. Em outra modalidade, Rio é C1-6 alqguil. Em outra modalidade, R1o é C2-6 alquenil. Em outra modalidade, R10 é C2-6 alquinil. Em outra modalidade, Rio é C33 cicloalquil. Noutra modalidade, Rio é heterociclil. Noutra modalidade, R10 é 0x0. Em outra modalidade, Rio é heteroaril. Em outra modalidade, R10 é C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em outra modalidade, Rio é C2-6 alquenil opcionalmente substituído com um ou mais Ru. Em outra modalidade, Rio é C2-6 alquinil opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em outra modalidade, R1º é C3-8 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R1. Em outra modalidade, Rio é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em outra modalidade, R1o é aril opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em outra modalidade, R10 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Ri.
[099] Noutras modalidades dos compostos de Fórmula |, Rs e Rio quando tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel heterociclo. Em outra modalidade, Rg e Rio quando tomados em conjunto com o átomo ao qual cada um deles está ligado, formam um anel de heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais R12.
[0100] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, Ru é —H, halogênio, -CN, oxo, -OH, -N(R23)(R25), =OR23, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, Ca.8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, aril, =C(O)R17, —C(O)R17, -C(O0)OR17, -OC(OJ)R17, ou — C(O)N(R23)(R23). Em outra modalidade, Rn é -H. Em outra modalidade, Rn é halogênio. Em outra modalidade, R11 é -CN. Noutra modalidade, R11 é oxo. Em outra modalidade, Rn é -OH. IEm outra modalidade, R11 é -N(R23)(R25). Em outra modalidade, R11 é -OR23. Em outra modalidade, R11 é C1-+6 alquil. Noutra modalidade, R11 é C1-.6 alcoxi. Em outra modalidade, R11 é C3-8 cicloalquil. Noutra modalidade, R11 é heterociclil. Em outra modalidade, R11 é heteroaril. Noutra modalidade, R11 é aril. Em outra modalidade, R11 é -C(O)R17. Em outra modalidade, R11 é -C(O0)OR17. Em outra modalidade, R11 é -OC(O)R17. Em outra modalidade, R11 é -C(O)N(R23)(R23). Em outra modalidade, R11 é C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais R17. Em outra modalidade, R11 is C1-6 alcoxi opcionalmente substituído com um ou mais R17. Em outra modalidade, R11 é C3-8 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R17. Em outra modalidade, R11 é heterocíclil opcionalmente substituído com um ou mais R17. Em outra modalidade, R11 é heteroaril. Em outra modalidade, R11 é aril opcionalmente substituído com um ou mais Ri7. Em outra modalidade, Ru é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais Ri17.
[0101] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, cada R12 é — C(O)OR21, -C(O)R13; 0x0, -OH, C1-6 alquil, heterociclo, -(C1-6 alquil)-heteroaril, -(C1-6 alquil)-heterociclo, -(C1i-salquil)-C3a-.6 cicloalguil, ou -(Ci.s alquil)-aril. Em outra modalidade, Ri2 é -C(O0)JOR21. Em outra modalidade, Ri2 é -C(O)R13. Noutra modalidade, R12 é oxo. Noutra modalidade, R12 é -OH . Em outra modalidade, R12 é
C1-+6 alquil. Noutra modalidade, R12 é heterociclo. Noutra modalidade, R12 é -(C1-6 alquil)-heteroaril. Noutra modalidade, R12 é -(C1isalquil)-Cas cicloalquil. Em outra modalidade, Ri2 é -(Ci6s alquil)-aril. Em outra modalidade, Ri2 is C1i6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais Ri8s. Em outra modalidade, R12 é heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais Rig. Em outra modalidade, R12 é -(C16 alquil)-heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rie. Em outra modalidade, R12 é -(C1i-6alquil)-C3+6 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais Rig. Em outra modalidade, R12 é -(C1-6 alquil)-aril opcionalmente substituído com um ou mais Ri.
[0102] Noutras modalidades dos compostos de Fórmula |, dois Ri2 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel aril. Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel aril opcionalmente substituído com um ou mais R13.
[0103] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R13 é aril, heterociclil, cicloalquil, ou heteroaril. Noutra modalidade, R13 é aril. Noutra modalidade, R13 é heterociclil. Em outra modalidade, R13 é C3-8 cicloalquil. Em outra modalidade, R13 é heteroaril. Em outra modalidade, R13 é aril opcionalmente substituído com um ou mais R19. Em outra modalidade, R13 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R20. Em outra modalidade, R13 é C3-8 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R2o. Em outra modalidade, R13 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rio.
[0104] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Ru é —H, halogênio, -CN, -—-NO>2, -OH, —NH2, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril. Em outra modalidade, R114 é -H. Em outra modalidade, R11 é halogênio. Em outra modalidade, Ru é -CN. Em outra modalidade, R11 é NO2. Em outra modalidade, R114 é -OH. Em outra modalidade, R14 é -NH2. Em outra modalidade, Ri é C1-6 alquil. Em outra modalidade, R114 é C3-8 cicloalquil. Em outra modalidade, R11 é heterociclil
Em outra modalidade, R14 é aril. Em outra modalidade, R14 é heteroaril.
[0105] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Ris é H, halogênio, oxo, -OH, -—-NH2, —-NO;>, C1-6 alquil, C16 alcoxi, Ca.8 cicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, <C(O)N(R21)(R23), -(CH2)o-C(O)R23, -OC(O)R23, -C(O0)OR23, -SO2R23, —N(R23)C(O)-Ar-N(R23)—-G, ou —N(R23) C(O)-Ar-N(R23)C(O)-G. Em uma modalidade, R15 é H. Em uma modalidade, R15 é halogênio. Numa modalidade, R15 é oxo. Numa modalidade, R15 é -OH. Em uma modalidade, R15 é -NH2. Em uma modalidade, R15 é —NO>2. Numa modalidade, R15 é C1.6 alquil. Numa modalidade, Ri:5 é C1-6 alcoxi. Numa modalidade, R15 é C3-8 cicloalquil. Numa modalidade, R15 é heterociclil. Numa modalidade, R15 é oxo. Numa modalidade, R15 é heteroaril. Em uma modalidade, R15 é -C(O)N(R21)(R23). Numa modalidade, R15 é -(CH2)o-C(O)R23. Em uma modalidade, R15 é =-OC(O)R23. Em uma modalidade, R15 é =C(O0)OR23. Em uma modalidade, R15 é —SO2R23. Em uma modalidade, Ris é —N(R23)C(O)XAr-N(R=3)G. Em uma modalidade, R15 é -N(R23)C(O)-Ar—N(R23)C(O)-G. Numa modalidade, R15 é C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais R23. Numa modalidade, R15 é C1-6 alcoxi opcionalmente substituído com um ou mais R23. Numa modalidade, R15 é C3-8 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R232. Numa modalidade, R15 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R23. Numa modalidade, R15 é aril opcionalmente substituído com um ou mais R23. Numa modalidade, R15 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0106] Noutras modalidades dos compostos de fórmula |, dois grupos Ri5, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um C3+6 cicloalquil ou Cs- 6 espirocicloalquil. Noutra modalidade, dois grupos R15, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um C3x cicloalquil. Noutra modalidade, dois grupos R'15, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um Cs espirocicloalquil. Em outra modalidade, dois Ris quando em átomos adjacentes podem ser tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão cada um ligados para formar um heterociclo. Em outra modalidade, dois R1s quando em átomos adjacentes podem ser tomados juntamente com os átomos aos quais cada um deles está ligado para formar um heterociclo substituído com um ou mais R16.
[0107] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Ar é aril.
[0108] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, G é H, C1+6 alquil, C1+6 alcoxi, Ca2.6 alquenil, C2.6 alquinil, Ca.8 cicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, —C(0)OR23, -C(O)CH=CHCH2aN(R23)(R23), ou -C(O)N(R21)(R23). Em uma modalidade, G é H. Em uma modalidade, G é C1-+6 alquil. Numa modalidade, G é C1.6 alcoxi. Numa modalidade, G é C2.6 alquenil. Numa modalidade, G é C2.6 alquinil. Numa modalidade, G é C3+ cicloalquil. Numa modalidade, G é heterocicli. Numa modalidade, G é aril. Numa modalidade, G é heteroaril. Em uma modalidade, G é -C(O0)OR23. Em uma modalidade, G é —C(O)CH=CHCH2aN(R23)(R23). Em uma modalidade, G é — C(O)N(R21)(R23).
[0109] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Ri6 é C1-6 alquil, Ca-.6 cicloalquil, =C(O)R23, -C(O0)OR23, —S(O)2R23, ou 0x0. Em outra modalidade, R16 é C1+6 alquil. Em outra modalidade, R16 é Ca cicloalquil. Em outra modalidade, R16 é -C(O)R23 Em outra modalidade, R16 é -C(O0)OR23. Em outra modalidade, R16 é —S(O)2R23. Noutra modalidade, R16 é oxo.
[0110] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R17 é -H, —-CN, C16 alguil Cis alcoxi,y heteroaril, aril N(R23)(R23), —N(R23)C(O)OR23, — C(O)IN(R23)(R23), —-N(R23)C(O) R23, -N(R23)C(O)—-U—-Z, ou -—N(R23)C(O)-U—-N(R23)-Z. Numa modalidade, R17 é -H. Numa modalidade, R17 é -CN. Numa modalidade, R17 é C1-6 alquil. Numa modalidade, R17 é C1-6 alcoxi. Numa modalidade, R17 é heteroaril. Numa modalidade, Ri7 é oxo. Em uma modalidade, R17 é -N(R23)(R23). Em uma modalidade, R1i7 é -N(R23)C(O0)OR23. Em uma modalidade, R17 é -C(O)N(R23)(R23). Em uma modalidade, R17 é -N(R23)C(O) R23. Em uma modalidade, R17 é -N(R23)C(O0)- U-Z. Em uma modalidade, R17 é -N(R23)C(O)-U-N(R23)-Z.
[0111] Em outras modalidades dos compostos da Fórmula |, Z é —H, C1+ alquil, C1.6 alcoxi,C2.6 alquenil, Ca.6 alquinil, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -C(O)-U-N(R23)(R23). Em uma modalidade, Z é H. Em uma modalidade, Z é C1+6 alquil. Numa modalidade, Z é C1+6 alcoxi. Numa modalidade, Z é C2.6 alguenil. Numa modalidade, Z é C26 alquini. Numa modalidade, Z é C3s cicloalguil. Numa modalidade, Z é heterocicli.. Numa modalidade, Z é aril. Numa modalidade, Z é heteroaril. Em uma modalidade, Z é -C(O)-U-N(R23)(R23).
[0112] Em outras modalidades dos compostos da Fórmula |, U é HCH2))—, — (CH2))-Ar-, -CH=CH(CH2))- ou heterocicli.. Numa modalidade, U é (CH2))-. Em uma modalidade, U é (CH2))-Ar-. Em uma modalidade, U é -CH=CH(CH2),-. Numa modalidade, U é heterociclil.
[0113] Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula |, Rig é C1-6 alquil, heteroaril, heterociclil, cicloalquil, aril, =OR23, -N(R23)(R23), ou -N(R23)C(O)-V- N(R23)-E. Em outra modalidade, Rig é C1.6 alquil. Em outra modalidade, Rig é heteroaril. Noutra modalidade, R138 é heterociclil. Noutra modalidade, R16 é cicloalquil. Noutra modalidade, Rise é aril. Em outra modalidade, Ri8 é -OR23. Em outra modalidade, R18 é -N(R23)(R23). Em outra modalidade, R18 é -N(R23)C(O)—V—-N(R23) E. Em outra modalidade, R18 é C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais R19. Em outra modalidade, R16 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R19. Em outra modalidade, R18 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais Ri9. Em outra modalidade, R18 é cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais Ri9. Em outra modalidade, R16 é aril opcionalmente substituído com um ou mais R19.
[0114] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, V é (CH), — (CH2))>— Ar", ou -CH=CH(CH2))—. Numa modalidade, V é(CHa))—. Em uma modalidade, V é (CH2))-Ar-. Numa modalidade, V é -CH=CH(CH2)n-.
[0115] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, E é H, C1+ alquil ou -C(O)—-V-N(R23)(R23). Em uma modalidade, E é H. Em uma modalidade, E é C16 alquil. Em uma modalidade, E é -C(O)— V-N(R23)(R23).
[0116] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R1 é halogênio, C16 alquilli Cas cicloalguil -OR21, N(R21)(R22) -C(O)R=, — N(R23)C(O0)OR23, —N(R23)C(O)-Q-N(R23)—-F, ou —N(R23) )Q-N(R23)F. Em outra modalidade, R19 é halogênio. Em outra modalidade, Ri9 é C16 alquil. Em outra modalidade, R19 é C36 cicloalquil. Em outra modalidade, R19 é -OR21. Em outra modalidade, R19 é -N(R21)(R22). Em outra modalidade, R19 é -C(O)R21. Em outra modalidade, R19 é -N(R23)C(O)OR23. Em outra modalidade, R19 é -N(R23)C(0)-Q- N(R23)-F. Em outra modalidade, R19 é -N(R23)-Q-N(R23)-F.
[0117] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, Q é — CH=CH(CH2)»m=, -(CH2)J, -(CH2O0)m—, -(CH2)m—Ar=, ou -((CH2CH20)o—-(CH2)m—. Em outra modalidade, Q é -CH=CH(CH2)m-. Em outra modalidade, Q é -(CH2)m-. Em outra modalidade, Q é (CH2O0)m-. Em outra modalidade, Q é -(CH2)m—Ar-. Noutra modalidade, Q é (CH2CH20)o—(CH2)m-.
[0118] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, F é H, C1-6 alquil, , aril, heteroaril, =C(O) Q-R23, ou -C(O0)-Q-N(R23)(R23). Noutra modalidade, F é H. Em outra modalidade, F é C1.6 alquil. Em outra modalidade, F é aril. Em outra modalidade, F é heteroaril. Em outra modalidade, F é -C(O0)-Q-R23. Em outra modalidade, F é —C(O)QQ-N(R23)(R23). Em outra modalidade, F é Ci6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais R23. Em outra modalidade, F é aril opcionalmente substituído com um ou mais R23. Em outra modalidade, F é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0119] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R2»o é H, halogênio, -OH, -NH>2, oxo, -C(O)R21, -OR23, C3a-6 cicloalquil, ou C1-6 alquil. Em outra modalidade, R20o é -H. Em outra modalidade, R20 é halogênio. Em outra modalidade, R20 é -OH. Em outra modalidade, R20 é -NH2. Noutra modalidade, R2o é oxo. Em outra modalidade, R20 é -C(O)R21. Em outra modalidade, R2o é -OR23. Em outra modalidade, R20o é C3a6 cicloalquil. Em outra modalidade, R20 é C1-6 alquil.
[0120] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R21 é -H, C1+6 alquil, Ca2.6 alquenil, C2.6 alquinil, Ca.8 cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril. Em outra modalidade, Ra: é -H. Em outra modalidade, R2: é C16 alquil. Noutra modalidade, R21 é C2.6 alquenil. Em outra modalidade, R21 é C2.6 alquinil. Em outra modalidade, R21 é C3.8 cicloalquil. Em outra modalidade, R21 é heterociclil. Em outra modalidade, R21 é aril. Em outra modalidade, R21 é heteroaril. Em outra modalidade, R21 é C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1-.6 alcoxi, C3.8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, R21 é C2.6 alquenil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, =CN, -OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, R21 é C2.6 alquinil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH,C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, R2: é C36 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1.6 alcoxi, Ca-s8 cicloalquil, heterocíclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, R21 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1+ alquil, C1- 6 alcoxi, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, R21 é aril opcionalmente substituído com um ou mais —-H, halogênio, -CN, -OH, C1+6 alquil, C1- 6 alcoxi, Cas cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, R21 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, —-CN, -OH, C1- 6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril.
[0121] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, R22 é -H, C1+ alquil, ou -C(O)R23. Numa modalidade, R22 é -H. Numa modalidade, R22 é C1-6 alquil. Em uma modalidade, R22 é -C(O)R23.
[0122] Em outra modalidade dos compostos de Fórmula |, R23 é —-H, C1-6 alquil,
C1-6 alcoxi, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril. Em outra modalidade, R23 é —-H. Em outra modalidade, R23 é C16 alquil. Em outra modalidade, R23 é C16 alcoxi. Noutra modalidade, R23 é C2.6 alquenil. Em outra modalidade, R23 é C2.6 alquinil. Em outra modalidade, R23 é C38 cicloalquil. Em outra modalidade, R23 é heterociclil. Em outra modalidade, R23 é aril. Em outra modalidade, R23 é heteroaril. Em outra modalidade, R23 é C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C16 alquil, C1.6 alcoxi, Cas cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, R23 é C1-6 alcoxi opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1+6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, R23 é C2.6 alquenil opcionalmente substituído com um ou mais —-H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1- 6 alcoxi, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, R23 is C2- 6 alquinil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-+ alquil, C1-6 alcoxi, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, Ra23 is Ca cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, —OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, R23 é heterociíclil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, R23 é aril opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C16 alcoxi, Ca-.8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, R23 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1+6 alquil, C1+6 alcoxi, Ca.8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril.
[0123] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, R24 é —H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2.6 alquinil, C3a-8 cicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, C(O)N(C1-+6 alquil)( C1-6 alquil), -—C(O)-C1-6 alquil, -OC(0)-C1-6 alquil ou -C(0)O-C1-+6 alquil. Em outra modalidade, R2 é —H. Em outra modalidade, R2< é C1-.6 alquil. Noutra modalidade, R24 é C2-6 alquenil.
Em outra modalidade, R24 é C2-6 alquinil.
Em outra modalidade, R24 é C3.8 cicloalquil.
Em outra modalidade, R24 é heterociclil.
Em outra modalidade, R24 é aril.
Em outra modalidade, R24 é heteroaril.
Em outra modalidade, R24 é -C(O)N(C1-6 alquil)(C1-6 alquil). Em outra modalidade, R24 é -C(O0)-C1+6 alquil.
Em outra modalidade, R24 é -OC(O)-C1-6 alquil.
Em outra modalidade, R24 é -C(0)O- C1+6 alquil.
Em outra modalidade, R24 é C1-.6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, —-CN, -OH, C1-6 alquil, C1.6 alcoxi, Ca cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril.
Em outra modalidade, R24 é C2.6 alquenil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1-.6 alcoxi, C3-.8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril.
Em outra modalidade, R214 é C2.6 alquinil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-s cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril.
Em outra modalidade, R24 é C3-8 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1- 6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril.
Em outra modalidade, R24 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais —-H, halogênio, —-CN, -OH, C1- 6 alquil, C1-6 alcoxi, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril.
Em outra modalidade, R24 é aril opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-+6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril.
Em outra modalidade, R24 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais —-H, halogênio, -CN, — OH, C1+6 alquil, C1.6 alcoxi, Ca.8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril.
Em outra modalidade, R24 é C(O)N(C1-6 alquil)(C1-6 alquil) opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1+6 alquil, C1+6 alcoxi, Ca.8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril.
Em outra modalidade, R24 é —C(O)-C1.6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-s cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril.
Em outra modalidade, R214 é -OC(O0)-C1-+s alquil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril.
Em outra modalidade, R21 é
—C(0)O-C1+ alquil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, — OH, C156 alquil, C1-6 alcoxi, Ca.8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril.
[0124] Em outra modalidade dos compostos de Fórmula |, R25 é C1-6 alquil, C1- 6 alcoxi, Ca.6 alquenil, C2.6 alquinil, Cas cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril. Em outra modalidade, R25 é C1.6 alquil. Em outra modalidade, R25 é C1.6 alcoxi. Noutra modalidade, R25 é C2.6 alquenil. Em outra modalidade, R25 é C2.6 alquinil. Em outra modalidade, R25 é C3-8 cicloalquil. Em outra modalidade, R25 é heterociclil. Em outra modalidade, R25 é aril. Em outra modalidade, R25 é heteroaril. Em outra modalidade, Ras é C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1-.6 alcoxi, C3.8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, R25 é C1i.6 alcoxi opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, =CN, -OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, R25 é C2.6 alquenil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3a-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, R25 é C2-6 alquinil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1.6 alcoxi, C3-.38 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril Em outra modalidade, Ras é C33 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1+ alquil, C1- 6 alcoxi, Ca-.8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, R25 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, —-CN, -OH, C1- 6 alquil, C1-6 alcoxi, Cas cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, Ras é aril opcionalmente substituído com um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril. Em outra modalidade, Ras é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais -H, halogênio, -CN, — OH, C1+6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril.
[0125] Em uma modalidade, p é 1, 2, 3 ou 4. Em outra modalidade, p é 1,2 ou 3. Em outra modalidade, p é 1 ou 2. Em outra modalidade, p é 1. Em outra modalidade, p é 2. Em outra modalidade, p é 3. Em outra modalidade, p é 4.
[0126] Em uma modalidade, n é 1, 2, 3 ou 4. Em outra modalidade, n é 1,2 ou 3. Em outra modalidade, n é 1 ou 2. Em outra modalidade, n é 1. Em outra modalidade, n é 2. Em outra modalidade, n é 3. Em outra modalidade, né 4.
[0127] Em uma modalidade, m é 1, 2, 3 ou 4. Em outra modalidade, m é 1, 2 ou 3. Em outra modalidade, m é 1 ou 2. Em outra modalidade, m é 1. Em outra modalidade, m é 2. Em outra modalidade, m é 3. Em outra modalidade, m é 4.
[0128] Em uma modalidade, o é 1, 2 ou 3. Em outra modalidade, o é 1 ou 2. Em outra modalidade, o é 1. Em outra modalidade, o é 2. Em outra modalidade, o é
3.
[0129] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é =-N(R2)C(O)R:3.
[0130] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0131] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0132] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é C2-6 alquinil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)Rs3.
[0133] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0134] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0135] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R' é -C(O)N(R2)(R3).
[0136] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0137] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0138] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0139] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0140] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0141] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C38 cicloalwuil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -S(O)aN(R2)(R3).
[0142] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -S(O)aN(R2)(R3).
[0143] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs6), e R1 é -S(O)aN(R2)(R3).
[0144] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2-.6 alquinil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs6), e R1 é -S(O)aN(R2)(R3).
[0145] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs6), e R1 é -S(O)2aN(R2)(R3).
[0146] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6), e R1 é -S(O)2aN(R2)(R3).
[0147] Numa modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3.6 cicloalquil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e Ri é heteroaril.
[0148] Numa modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Ca-8 cicloalquenil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e Ri é heteroaril.
[0149] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs6), e R1 é heteroaril.
[0150] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e Ri é heteroaril.
[0151] Numa modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é heteroaril.
[0152] Numa modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6), e R1 é heteroaril.
[0153] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C38 cicloalquil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1' é -N(R2)S(O)2R3.
[0154] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6), e R1 é -N(R2)S(O)2R3.
[0155] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs6), e R1 é -N(R2)S(O)2R3.
[0156] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)S(O)2R3.
[0157] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs6), e R1 é -N(R2)S(O)2R3.
[0158] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6), e R1 é -N(R2)S(O)2R3.
[0159] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é —-N(R2)C(O)R3.
[0160] EM uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0161] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0162] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0163] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é aril, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0164] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é heterociclil, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0165] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C33 cicloalquil, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0166] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0167] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros heteroaril, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e Rr é — C(O)N(R2)(R3).
[0168] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0169] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é =C(O)N(R2)(R3).
[0170] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0171] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Ra, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0172] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Ra, X: é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0173] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, X: é C(Rs), X2 É C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0174] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, X1: é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0175] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0176] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e Ri é -N(R2)C(O)R:3.
[0177] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C38 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0178] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, X: é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0179] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, X1: é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0180] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2-6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Ra, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0181] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Ra, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0182] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0183] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0184] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R' é -N(R2)C(O)R:3.
[0185] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0186] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs6), e Ri é -N(R2)C(O)R3.
[0187] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0188] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0189] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0190] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mias R7, X1h é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R' é -C(O)N(R2)(R3).
[0191] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 É C(Rs), W é C(Rs), e R' é -C(O)N(R2)(R3).
[0192] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1: é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0193] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0194] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0195] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C38 cicloalquil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0196] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e Ri é -N(R2)C(O)R3.
[0197] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0198] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:.
[0199] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R' é -N(R2)C(O)Rs3.
[0200] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, Bis heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R' é -N(R2)C(O)Rs3.
[0201] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0202] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), Xe é N, W é C(Rs), e R' é -C(O)N(R2)(R3).
[0203] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0204] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0205] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0206] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R' é -C(O)N(R2)(R3).
[0207] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C38 cicloalquil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -S(O)2N(R2)(R3).
[0208] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e Ri é -S(O)2aN(R2)(R3).
[0209] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroariol de 6 membros, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -S(O)2aN(R2)(R3).
[0210] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -S(O)2aN(R2)(R3).
[0211] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R' é -=S(O)aN(R2)(R3).
[0212] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -S(O)aN(R2)(R3).
[0213] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é heteroaril.
[0214] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R' é heteroaril.
[0215] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e Ri é heteroaril.
[0216] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é heteroaril.
[0217] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e Ri é heteroaril.
[0218] Numa modalidade dos compostos de Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2o é N, W é C(Rs), e Ri é heteroaril.
[0219] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil,
B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)S(O)2R3.
[0220] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)S(O)2R3.
[0221] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)S(O)2R3.
[0222] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)S(O)2R3.
[0223] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e Ri é -N(R2)S(O)2R3.
[0224] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R' é -N(R2)S(O)2R3.
[0225] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e Ri é-N(R2)C(O)R3.
[0226] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é —-N(R2)C(O)Rs3.
[0227] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é —-N(R2)C(O)R3.
[0228] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2-6 alquinil, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0229] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é N, Wis C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0230] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0231] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0232] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R' é -C(O)N(R2)(R3).
[0233] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1' é -C(O)N(R2)(R3).
[0234] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs6), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0235] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0236] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heterociclil, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0237] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0238] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, X: é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0239] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, X1 é C(Rs), X2 É N, W é C(Rs), e R' é -N(R2)C(OJ)R:3.
[0240] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2-6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Ra, X1 é C(Rs), Xc é N, Wé C(Rs), e Ri é -N(R2)C(O)R:3.
[0241] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rg, X1: é C(Rs), Xcé N, Wis C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0242] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, X1 é C(Rs), X2zc é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0243] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil,
B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, X1 é C(Rs), X2cé N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0244] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R' é -C(O)N(R2)(R3).
[0245] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, X1: é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0246] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Ra, X1: é C(Rs), Xcé N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0247] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rg, X: é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0248] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re, X1 é C(Rs), X2c é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0249] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), Xcé N, W é C(Rs), e R1 é —-N(R2)C(O)R3.
[0250] EM uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0251] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0252] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2-.6 alquinil, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2c é N, Wé C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0253] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e Ri é -N(R2)C(O)R:3.
[0254] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heterociclil opcionalmente substituído por um ou mais Rr, X1 é C(Rs), Xe é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0255] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0256] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A éCa-8 cicloalquenil, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), Xcé N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0257] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R' é -C(O)N(R2)(R3).
[0258] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2-6 alquinil, B é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0259] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heterociclil opcionalmente substituído por um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0260] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heterociclil opcionalmente substituído por um ou mais R7, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0261] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil,
B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, em que R3 é -H, -CN, oxo0, —N(Rs)C(O)R10, -N(Rs)C(O0)OR 10, —N(Rs9)C(O)N(R9)(R1o), —-N(Rs)S(O)2R10, — S(O)2R10, C(O)R9 -N(R9)(Rio), =OR10, —N(Rs9)C(O)R13, ou -C(O)N(R9)(Rio), X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R' é -N(R2)C(O)R:3.
[0262] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A éCax8 cicloalquenil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, em que Ra é -H, -CN, oxo0, -N(Rs)C(O)R10, -N(Rs9)C(O0)OR10, -N(Rs)C(O)N(R9)(R1o), —N(Rs)S(O)2R10, — S(O)2R10, C(O)Rs -N(R9)(Rio), -OR10, —N(Rs)C(O)R13, ou —C(O)N(R9)(Rio), X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R' é -N(R2)C(O)R:3.
[0263] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, em que R6 é —H, CN, oxo—N(Rs)C(O)R1o, —N(Rs9)C(O)JOR1o, —N(Rs)C(O)N(Rs)(Rio) — N(R9)S(O)2R10, -S(O)2R10, C(O)Rs N(R9)(Rio)) -OR10, -N(Rs)C(O)R13, ou — C(O)IN(Rs)(R1o), X1 is C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0264] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2-6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg8, em que Rg é —H, -CN, OX0, N(Rs)C(O)R10, —N(Rs)C(O)OR 10, -N(Rs)C(O)N(Rs)(R10), —N(Rs)S(O)2R10, — S(O)2R10, C(O)Rs -N(R9)(Rio), -OR10, —N(Rs9)C(O)R13, ou —C(O)N(R9)(Rio), X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R' é -N(R2)C(O)R:3.
[0265] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril,/ B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rea, X1: é C(Rs), em que Rg é — H, CN, oxo—N(Rs)C(O)R1o, —N(Rs)C(O)JOR1o6, —N(Rs)C(O)N(Rs)(Rio) — N(R9)S(O)2R10, -S(O)2R10, C(O)Rs N(R9)(Rio)) -OR10, -N(Rs)C(O)R13, ou — C(O)N(Rs)(R1o), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0266] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, em que Rg é -H, —-CN, o0x0,- N(R9)C(O)R10, -N(R9)C(O)OR 10, —-N(Re)C(O)N(R9)(R1o), -N(Rg)S(O)2R10, -S(O)2R10,
C(O)Re -N(Rgs)(Rio), -OR10, —-N(Rs)C(O)R13, ou -C(O)N(Rs)(Ri1o), X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0267] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C38 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, em que Ra é -H, -CN, oxo, N(Rs)C(O)R1o, —N(Rs)C(O)OR10, —N(Rs)C(O)N(Rs)(Rio), —N(Rs)S(O)2R10, — S(O)2R10, C(O)Re -N(R9)(Rio), =—OR10, —N(Rs)C(O)R13, ou —C(O)N(R9)(R1o), X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0268] EM uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, em que Rea é —-H, CN, oxo-N(Rs)C(O)R1o, —N(Rs)C(O)JOR1%, —N(Rs)C(O)N(Rs)(R1o), — N(R9)S(O)2R10, -S(O)2R1o, C(O)Rs N(R9)(Rio), -OR10, -N(Rs)C(O)R13, ou — C(OIN(Ra)(Ri1o), X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0269] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, em que Rg é —H, -CN, oxo—N(Rs)C(O)R1o, —N(Rs)C(O)JOR1o, —N(Rs)C(O)N(Rs)(R1o), — N(Rs)S(O)2R10, -S(O)2R10, C(O)Rs N(R9)(Rio),) -OR10, N(Rs9)C(O)R13, ou — C(O)N(Rs)(Ri1o), X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0270] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2-6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Ra, em que Rg é —-H, -CN, oxo, N(Rs)C(O)R1o, —N(Rs)C(O)OR10, —N(Rs)C(O)N(Rs)(Rio), —N(Rs)S(O)2R10, — S(O)2R10, C(O)Rs -N(Rs)(Rio), =OR10, —N(Rs)C(O)R13, ou —C(O)N(R9)(R1o), X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0271] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, em que R3 é -H, —-CN, 0x0, N(R9)C(O)R10, -N(Rg)C(O)OR 10, -N(Rs)C(O)N(Rs)(Rio), -N(Rs)S(O)2aR10, -S(O)2R10, C(O)Rs "N(Ro)(R1o), =OR10, =N(Rs)C(O)R13, ou =C(O)N(Rs)(R1o), X1: é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é —=C(O)N(R2)(R3).
[0272] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, em que Rg é -H, —CN, 0x0,- N(Rg9)C(O)R10, -N(Rg9)C(O)OR 10, —-N(Re)C(O)N(R9)(Rio), -N(Rg)S(O)2R10, -S(O)2R10, C(O)Ra -N(R9)(R1o), -OR10, —-N(R9)C(O)R13, ou -C(O)N(R9)(Rio), X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R' é -C(O)N(R2)(R3).
[0273] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C38 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rê, R8 é C1i6 alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, em que o alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0274] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Ra é C1+6 alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, em que o alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0275] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou maisRs, R6 é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0276] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Reg, Rs é C1.6 alquil C1+6, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0277] EM uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Ra, X: é C(Rs), Ra é C1-6 alquil,
heterociclil, aril ou heteroaril, em que o alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais Ri5, X2 é C(Rs), W é C(Rs) e Rr é — N(R2)C(O)R:3.
[0278] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(R5), X2 é C(Rs), W é C(Rs) e Rr é — N(R2)C(O)R:3.
[0279] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Re, Rg is C1-.6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs6), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0280] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Ca-s cicloalcenil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rê, Rg é C1.6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs6), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0281] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Re, Reis C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs6), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0282] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg is C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs),) e Rr é —
C(O)N(R2)(R3).
[0283] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs) e Rr é — C(O)N(R2)(R3).
[0284] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg is C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais Ri5, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs)) e Rr é — C(O)N(R2)(R3).
[0285] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, em que R3 é -H, -CN, oxo0, -N(Rs)C(O)R10, -N(Rs)C(O0)OR 10, —N(Rs9)C(O)N(R9)(R1o), —-N(Rs)S(O)2R10, — S(O)2R10, C(O)Rs -N(R9)(Rio), -OR10, —N(Rs)C(O)R13, ou -C(O)N(Rg)(Rio), X1 é C(Rs), X2 é N, W éC(Rs), e Ri é -N(R2)C(O)R3.
[0286] EM uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg8, em que Ra é —-H, CN, oxo—N(Rs)C(O)R1o, N(Rs)C(O)JOR10, —N(Rs)C(O)N(R9)(Rio), — N(R9)S(O)2R10, -S(O)2R1o, C(O)Rs N(R9)(Rio), -OR10, -N(Rs)C(O)R13, ou — C(O)IN(Rs)(Rio), X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R' é -N(R2)C(O)R3.
[0287] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, em que R;6 é —H, -CN, oxo, “N(Rs)C(O)R1o, N(Rs)C(O)JOR1o, —N(Rs)C(O)N(Rs)(Rio) — N(R9)S(O)2aR10, -S(O)2R10, C(O)Rs N(R9)(Rio), -OR10, —N(Rs)C(O)R13, ou — C(O)IN(Rs)(R1o), X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0288] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2-.6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, em que Rg é -H, —-CN, oxo, N(R9)C(O)R10, -N(Rg9)C(O)OR 10, -N(Rg)C(O)N(Rg)(R10), -N(Re)S(O)2R10, -S(O)2R 10, C(O)Rs -N(Rgs)(Rio), -=OR10, -N(R9)C(O)R13, ou -C(O)N(R9)(R10), X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0289] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rea, X1: é C(Rs), em que Rg é — H, CN, oxo, -N(Rs)C(O)Ri1o, -N(Rs)C(O)JOR1o —N(Rs)C(O)N(Rs)(R1o), — N(R9)S(O)2R10, —S(O)2R10, C(O)Rs N(R9)(Rio)) “OR10, N(Rs9)C(O)R13, ou — C(O)N(Rs)(R1o), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0290] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, em que Rg é —H, —CN, oxo, N(R9)C(O)R10, =-N(R9)C(O)OR 10, =N(R9)C(O)N(Rg)(R10), =-N(Rg)S(O)2R10, =S(O)2R10, C(O)Rs -N(R9)(Rio), -=OR10, -N(R9)C(O)R13, ou -C(O)N(R9)(R10), X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0291] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-gcicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, em que Ra é -H, -CN, oxo, —N(Rs)C(O)R10, -N(Rs9)C(O0)JOR10, —N(Rs)C(O)N(Rgs)(R1o), —N(Rs)S(O)2R10, — S(O)2R10, C(O)Rs -N(R9)(Rio), -OR10, —N(Rs9)C(O)R13, ou —C(O)N(R9)(Rio), X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0292] EM uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, em que Reg é —-H, CN, oxo, -N(Rs)C(O)R1o, N(Rs9)C(O0)JOR10, N(Rs)C(O)N(Re)(R1o), — N(R9)S(O)2R10, -S(O)2R10, C(O)Rs N(R9)(Rio)) -OR10, -N(Rs)C(O)R13, ou — C(O)N(Rs)(R1o), X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R' é -C(O)N(R2)(R3).
[0293] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, em que R6 é —H, -CN, oxo, N(Rs)C(O)R1o, N(Rs)C(O)JOR10, —N(Rs)C(O)N(Rs)(Rio) —
N(R9)S(O)2R10, —S(O)2R1o, C(O)Rs —N(R9)(Rio)) “OR10, N(Rs)C(O)R13, ou- C(O)IN(Rgs)(Ri1o), X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R' é -C(O)N(R2)(R3).
[0294] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, em que R3 é -H, -—CN, oxo, —N(R9)C(O)R10, -N(R9)C(O)OR 10, -N(R9) C(O)N(R9)(R10), -N(Re)S(O)2R10, -S(O)2R10, C(O)Rs -N(Rgs)(Rio), -=OR10, -N(R9)C(O)R13, ou -C(O)N(R9)(R10), X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs6), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0295] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, wherein R8 é -H, —CN, oxo, N(R9)C(O)R10, -N(R9)C(O0)OR 10, -N(R9)C(O)N(Rg)(R10), -N(Rg)S(O)2R10, -S(O)2R10, C(O)Ra -N(Rgs)(Rio), =OR10, -N(Rg9)C(O)R13, ou -C(O)N(Rg)(R10), X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é =-C(O)N(R2)(R3).
[0296] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Ra, em que Rg é —-H, —CN, oxo, N(Rg9)C(O)R10, -N(Rg)C(O)OR 10, -N(Ra)C(O)N(Rg)(R10), -N(Re)S(O)2R10, -S(O)2R10, C(O)Rs -N(Rgs)(Rio), -=OR10, -N(R9)C(O)R13, ou -C(O)N(R9)(R10), X1 é C(Rs), X2c é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0297] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Ra, Ra is C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R é —N(R2)C(O)R:3.
[0298] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Ca.s8 cicloalcenil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rg, Ra é C1.6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs)e Rh é —N(R2)C(O)R:3.
[0299] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rg, Rg is C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs) e Ri é —N(R2)C(O)R:3.
[0300] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg is C1+6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs) e Ri é -N(R2)C(O)R3.
[0301] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Ra, X: é C(Rs), Ra é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X2o é N, W é C(Rs)) e Rr é — N(R2)C(O)R:3.
[0302] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R3.
[0303] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rê, R8 é C1i6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e Rh é —C(O)N(R2)(R3).
[0304] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Ca.8 cicloalcenil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rg, Ra é C1.6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é
—C(O)N(R2)(R3).
[0305] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rea, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs) e R' é —C(O)N(R2)(R3).
[0306] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou maisRs, R6 é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(R5s), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0307] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rg, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0308] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs6), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0309] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rê, R8 é C1i6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), Ri é “N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)N(R21)(R23), — (CH2)o-C(O)R23, -OC(O)R23, -C(O0)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar-N(R23)C(O0)- G.
[0310] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Ca-s8 cicloalcenil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rg, Rg is C1-.6 alquil,
heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), Ri é -N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, —-NH2, —-NO2, =-C(O)N(R21)(R23), — (CH2)o-C(O)R23, -OC(O)R23, -C(O0)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar—N(R23)C(O)- G.
[0311] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rs é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), Ri é -N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, —-NH2, —-NO2, -C(O)N(R21)(R23), — (CH2)o-C(O)R23, -OC(O)R23, -C(O0)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar—N(R23)C(O)- G.
[0312] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rs é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6), R1 é -N(R2)C(O)Rs, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, -—-NH>2, —-NO>2, -C(O)N(R21)(R23), (CH2)o-C(O)R23, — OC(O)R23, -C(O)OR23, —-SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar-N(R23)C(O)-—G..
[0313] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Ra, X: é C(Rs), Ra é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais Ris, X2 é C(Rs), W é C(Rs), Rr é — N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, -NH2, —-NO>2, -C(O)N(R21)(R23), — (CH2)o-C(O)R23, -OC(O)R23, -C(O0)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar-N(R23)C(O0)- G.
[0314] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg é C1-6 alquil, heterociclil,
aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais Ri5, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), Ri é — N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, -NH2, —NO>2, -—C(O)N(R21)(R23), — (CH2)o-C(O)R23, -OC(O)R23, -C(O0)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar—N(R23)C(O)- G..
[0315] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C33 cicloalqui, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Re, R8 é C1i6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), Ri é -N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, —-NH2, —-NO2, -C(O)N(R21)(R23), — (CH2)o-C(O)R23, -OC(O)R23, -C(O0)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar—N(R23)C(O)- G.
[0316] EM uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalquenil, B é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs6), Ri é -N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, —-NH2, —-NO2, =C(O)N(R21)(R23), — (CH2)o-C(O)R23, -OC(O)R23, -C(O0)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar—N(R23)C(O)- G.
[0317] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou maisRe, Rs is C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), Ri é “N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogen, oxo, -OH, -NH2, —-NO>2, —C(O)N(R21)(R23), — (CH2)o-C(O)R23, -OC(O)R23, -C(O0)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar-N(R23)C(O0)- G.
[0318] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2-.6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rs é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), R1 é -N(R2)C(O)Rs, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, —-NH2, —-NO>2, -C(O)N(R21)(R23), (CH2)o-C(O)R23, — OC(O)R23, -C(O)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar-N(R23)C(O)-G.
[0319] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais Ris, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), Ri é — N(R2)C(OJ)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, —-NH2, —NO>2, -—C(O)N(R21)(R23), — (CH2)o-C(O)R23, -OC(O)R23, -C(O0)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar—N(R23)C(O)- G.
[0320] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3a-scicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rg, Ra is C1-.6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W is C(Rs), Ri — N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, —-NH2, —=NO>2, -C(O)N(R21)(R23), — (CH2)o-C(O)R23, -OC(O)R23, -C(O0)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar—N(R23)C(O)- G.
[0321] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalcenil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Re, R8 é C1i6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), Rr é — N(R2)C(OJ)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, -NH2, —-NO>2, -C(O)N(R21)(R23), — (CH2)o-C(O)R23, -OC(O)R23, -C(O0)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar-N(R23)C(O0)- G.
[0322] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rea, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), Xcé N, Wis C(Rs), Rr é — N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, —-NH2, —NO>2, —C(O)N(R21)(R23), — (CH2)o-C(O)R23, -OC(O)R23, -C(O0)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar—N(R23)C(O)- G.
[0323] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, R8 é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(R6), R1 é -N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, -NH2, —-NO2, -C(O)N(R21)(R23), (CH2)o-C(O)R23, — OC(O)R23, =-C(O0)OR23, =-SO2R23, ou —=N(R23)C(O)-Ar=N(R23)C(O)-—G..
[0324] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Ra, X: é C(Rs), Ra é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X2 é N, W é C(R6), R1 é -N(R2)C(O)Rs, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, -—-NH>2, —-NO>2, -C(O)N(R21)(R23), (CH2)o-C(O)R23, — OC(O)R23, -C(O)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar-N(R23)C(O)-G.
[0325] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), R1 é -N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, -NH2, —-NO2, -C(O)N(R21)(R23), (CH2)o-C(O)R23, — OC(O)R23, -C(O)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar-N(R23)C(O)-G..
[0326] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rg, Ra é C1.6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), Rr é — N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, -NH2, —NO>2, -—C(O)N(R21)(R23), — (CH2)o-C(O)R23, -OC(O)R23, -C(O0)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar—N(R23)C(O)-- G.
[0327] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalcenil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rê, R8 é C1i6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), Rr é — N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, —-NH2, —NO>2, -—C(O)N(R21)(R23), — (CH2)o-C(O)R23, -OC(O)R23, -C(O0)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar—N(R23)C(O)-- G.
[0328] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), Xcé N, Wis C(Rs), Rr é — N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, -NH2, —NO>2, -—C(O)N(R21)(R23), — (CH2)o-C(O)R23, -OC(O)R23, -C(O0)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar—N(R23)C(O)-- G.
[0329] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A éC2-6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(R6), R1 é -N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, -NH2, —-NO2, -C(O)N(R21)(R23), (CH2)o-C(O)R23, — OC(O)R23, -C(O)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar-N(R23)C(O)-G.
[0330] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Re, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), R1 é -N(R2)C(O)R3, e R15 é H, halogênio, oxo, -OH, —-NH2, —-NO2, —C(O)N(R21)(R23), (CH2)o-C(O)R23, — OC(O)R23, -C(O)OR23, -SO2R23, ou —-N(R23)C(O)-Ar-N(R23)C(O)-G.
[0331] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais Ri5, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), Ri é — N(R2)C(O)R3, e R15 é C16 alquil, Ci.6 alcoxi, C368 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0332] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rg, Ra é C1.6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6), Ri é N(R2)C(O)R3, e R15 é C1.6 alquil, C1-6 alcoxi C3-.6 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0333] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Ca-g cicloalcenil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, R8 é C1.6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(R5s), W é C(R6), Ri é -N(R2)C(O)R3, é R15 é C1-6 alquil, C1.6 alcoxi, C3.6, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0334] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6), Ri é -N(R2)C(O)R3, e R15 é C16 alquil, C1.6 alcoxi, Cas cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0335] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Re, Rs é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais Ris, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), Ri é — N(R2)C(O)R3, e R15 é C1-6 alquil, C1.6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0336] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Ra, X: é C(Rs), Ra é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais Ri5, X2 é C(Rs), W é C(Rs), Rr é — N(R2)C(OJ)R3, e R15 é C16 alquil, C1-6 alcoxi, C3-.8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0337] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais Ris, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), Ri é — N(R2)C(O)R3, e R15 é C1-6 alquil, C1.6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0338] dos compostos da Fórmula |, A é C33 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Ra é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), R' é -N(R2)C(O)R:3, e R15 é C1+6 alquil, C16 alcoxi, Ca.8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0339] dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalcenil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Re, Rê é C1.6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6s), R' é -N(R2)C(O)R3, e R15 é C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3a-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0340] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou maisRi15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(R6), Ri é N(R2)C(O)R3, e R15 é C1+6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-.8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0341] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Re, Rs é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais Ris, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), Rr é — N(R2)C(O)R3, e R15 é C1-6 alquil, C1.6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0342] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, R8 é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais Ri5, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), Ri é — N(R2)C(O)R3, e R15 é C16 alquil, Ci.6 alcoxi, Ca8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0343] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, R8 é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais Ris, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), Ri é — N(R2)C(O)R3, e R15 é C1-6 alquil, C1.6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0344] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, R8 é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou maisR15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), R1' é -N(R2)C(O)R3, e R15 é C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0345] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C38 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rg, R8 é C16 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), Rr é — N(R2)C(O)R3, e R15 é C1-6 alquil, C1.6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0346] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Ca-8 cicloalcenil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rê, Rg é C16 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), Rr é — N(R2)C(OJ)R3, e R15 é C16 alquil, Ci.6 alcoxi, Ca8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0347] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais Ri15, X1 é C(Rs), Xcé N, Wis C(Rs), Rr é — N(R2)C(O)R3, e R15 é C1-6 alquil, C1.6 alcoxi, C3a-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0348] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2-6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rs é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(R6), R1 é -N(R2)C(O)Rs3, e R15 é C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0349] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rg, X: é C(Rs), Ra é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X2 é N, W é C(Rs), R1 é -N(R2)C(O)R3, e R15 é C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0350] Em uma das modalidades dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rg, Rg é C16 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, Wis C(Rs), R1 é —N(R2)C(O)R3, e Ris5 é C1.6 alquil, C16 alcoxi, Ca.8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0351] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rg, Ra é C1.6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), Rr é — N(R2)C(O)R3, e R15 é C1-6 alquil, C1.6 alcoxi, C3a-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0352] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Ca-8 cicloalcenil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rg, Rg é C1.6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), Rr é — N(R2)C(OJ)R3, e R15 é C16 alquil, Ci6 alcoxi, Ca8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0353] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Rg é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais Ri15, X1 é C(Rs), Xcé N, Wis C(Rs), Rr é — N(R2)C(O)R3, e R15 é C1-6 alquil, C1.6 alcoxi, C3a-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0354] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Re, Rs é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs6), R1 é -N(R2)C(O)R:3, e R15 é C1.6 alquil, C1-6 alcoxi, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0355] Em uma das modalidades dos compostos de Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, R8 é C1-6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs6), R1 é -N(R2)C(O)R3, e R15 é C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0356] Em uma das modalidades dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs, Ra é C1.6 alquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), R é — N(R2)C(OJ)R3, e R15 é C16 alquil, Ci6 alcoxi, Ca8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído com um ou mais R23.
[0357] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Rs, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um Cs3.6 cicloalquil, C5-s espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs)) e Rr é — N(R2)C(O)R:3.
[0358] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalcenil, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Reg, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um C3+6 cicloalquil, C5-6 espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 is C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs) e R é — N(R2)C(O)R:3.
[0359] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Rg, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um C3-+6 cicloalquil, Cs-6 espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0360] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2-6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Rs, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um C3+6 cicloalquil, C5-6 espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais Ri5, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs)) e R é — N(R2)C(O)R:3.
[0361] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Rs, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um Cs3.6 cicloalquil, C5-6 espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs)) e Rr é — N(R2)C(O)R:3.
[0362] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído por dois ou mais Rg, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um C3+6 cicloalquil, Cs espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais Ri5, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs)) e Rr é — N(R2)C(O)R:3.
[0363] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Ra, em que dois gruposRs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um Cs3.6 cicloalquil, C5-6 espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs)) e Rr é — C(O)N(R2)(R3).
[0364] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Ca-g cicloalcenil, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Rg, em que dois grupos Rsjuntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um C36 cicloalquil, Cs5- 6 espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais Ri5, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs)) e R é — C(O)N(R2)(R3).
[0365] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído por dois ou mais Ra, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um C3-+6 cicloalquil, Cs.s espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0366] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Re, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um Cs3+6 cicloalquil, Cs5-s espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais Ri5, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs)) e R é — C(O)N(R2)(R3).
[0367] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Rs, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um Cs3-6 cicloalquil, C5-s espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs) e Rr é — C(O)N(R2)(R3).
[0368] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Reg, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um Cs3+6 cicloalquil, Cs5-s espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais Ri5, X1 é C(Rs), X2 é C(Rs), W é C(Rs)) e R é — C(O)N(R2)(R3).
[0369] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil,
B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Ra, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um C3.6 cicloalquil, Css espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -N(R2)C(O)R:3.
[0370] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Cas cicloalcenil, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Reg, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um Cs3+6 cicloalquil, Cs5-s espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e Ri é -N(R2)C(O)R:3.
[0371] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído por dois ou mais Ra, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um C3-+6 cicloalquil, Cs-s espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é —N(R2)C(O)R:3.
[0372] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2-6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Rg, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um C3+6 cicloalquil, C5-6 espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e Ri é -N(R2)C(O)R:3.
[0373] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Rs, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um Cs3.6 cicloalquil, C5-6 espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 éC(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e Ri é -N(R2)C(O)R:3.
[0374] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído por dois ou mais Rg, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um C3+6 cicloalquil, C5-6 espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e Ri é -N(R2)C(O)R3.
[0375] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C3-8 cicloalquil, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Rs, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um Cs3.6 cicloalquil, C5-6 espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0376] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é Ca-8 cicloalcenil, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Ra, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um Cs3-6 cicloalquil, C5-s espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(R6), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0377] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é heteroaril de 6 membros, B é heteroaril opcionalmente substituído por dois ou mais Rê, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um C3-+6 cicloalquil, C5-s espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs), e R1 é
—C(O)N(R2)(R3).
[0378] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é C2.6 alquinil, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Ra, em que dois grupos R:, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um |, C3.6 cicloalquil, Cs- 6 espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs6), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0379] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula |, A é aril, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Rs, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um Cs3.6 cicloalquil, Cs5-6 espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs6), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0380] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula |, A é heterociclil, B é heteroaril opcionalmente substituído com dois ou mais Rs, em que dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um Cs3-6 cicloalquil, C5-s espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiro-heterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído com um ou mais R15, X1 é C(Rs), X2 é N, W é C(Rs6), e R1 é -C(O)N(R2)(R3).
[0381] Os compostos ilustrativos não limitativos da presente divulgação incluem: N,N-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)Denzamida, 4-(6-((5-(3-benzil-2-o0xoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida, 1-(4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)benzamida,
N,N-dimetil-4-(6-((5-(N-metilmetilsulfonamido)piridin-3-il)amino)piridin-3- i)benzamida 4-(6-((5-(1-cianociclopropil)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N, N- dimetilbenzamida, N,N-dimetil-4-(6-((1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)amino)piridin-3- il)benzamida, N,N-dimetil-4-(6-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7- il)>amino)piridin-3-il)benzamida, N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-(piridin-3-ilmetil)imidazolidin-1-il)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)benzamida, 4-(5-((5-(3-benzil-2-0xoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)pirazin-2-il)-N,N- dimetilbenzamida, N,N-dimetil-4-(5-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)pirazin-2- il)benzamida azetidin-1-il(4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)fenil)metanona, 4-(6-((S5-(N-ciclopropilmetilsulfonamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida, N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-(tiazol-4-ilmetil)imidazolidin-1-il)piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)benzamida, 4-(6-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 4])oxazin-7-il)amino)piridin-3-il)- N,N-dimetilbenzamida, 4-(6-((5-(3-(4-metoxibenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- iI)-N, N-dimetilbenzamida, N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-((tetrahidrofuran-2-il)|metil)imidazolidin-1- iN)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida N,N-dimetil-4-(6-((5-(N-metil-2-fenilciclopropano-1-carboxamido)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)benzamida,
N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)benzamida,
N,N-dimetil-4-(6-((5-(N-metilpropan-2-ilsulfonamido)piridin-3-il)amino)piridin- 3-il)benzamida,
N,N-dimetil-4-(6-((5-(N-metilciclopropanossulfonamido)piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)benzamida,
4-(6-((5-acetamidopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida,
2-fluoro-N N-dimetil-4-(6-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il) amino) piridin-3- il)benzamida,
N,N-dimetil-4-(6-((5-(3-metil-2-o0xoimidazolidin-1-il)piridin-3-i)amino)piridin-3- il)benzamida,
3-fluoro-N N-dimetil-4-(6-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il) amino) piridin-3- il)benzamida,
N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-2-((piridin-3-ilmetil)amino)etil)piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)benzamida,
(S)-4-(6-((5-(4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- iI)-N, N-dimetilbenzamida,
2,5-difluoro-N N-dimetil-4-(6-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il) amino)piridin- 3-il)benzamida,
N-(furan-2-ilmetil)- N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida,
N,N-dimetil-4-(6-((5-(3-oxomorfolino)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida,
4-(6-((5-(2-(dimetilamino)-2-ox0etil)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida,
4-(6-((2-metoxipirimidin-5-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida,
N,N-dimetil-4-(4-metil-6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida,
4-(6-((5-(N-isopropilmetilsulfonamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(1-carbamoilciclopropil)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida, 4-(6-((S-metoxipiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida, N-etil-N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida, 5-(4-(4-metil-4H-1,2 ,4-triazol-3-il)fenil)-N-(piridin-3-il)piridin-2-amina, N,N-dimetil-4-(6-(pirimidin-5-ilamino)piridin-3-il)Denzamida, 4-(6-((S-cianopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida, N-benzil-N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)Denzamida, N,N-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)Denzenossulfonamida, N,N,2-trimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida, (4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)fenil )(pirrolidin-1-il)metanona, N,N-dimetil-4-(6-((2-metilpirimidin-5-il)amino)piridin-3-il)benzamida, N,N-dimetil-6"-(piridin-3-ilamino)-[3,3'-bipiridina]-6-carboxamida, 4-(6-((1-benzil-6-0x0-1,6-dihidropiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida, N,N-dimetil-4-(6-((2-metilpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida, N,N-dimetil-6'-(piridin-3-ilamino)-[2,3'-bipiridina]-S-carboxamida, 5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)-N N-dimetilnicotinamida, N,N-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)ciclohex-3-eno-1-carboxamida, N,N-dimetil-4-(6-(pirazin-2-ilamino)piridin-3-il)Dbenzamida, N-metil-4-(6-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)Denzamida, (1r,4r)-N, N-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)ciclohexano-1- carboxamida, N,N,3-trimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida, N-metil-N-(4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)fenil)acetamida, N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)Denzamida, N,N-dimetil-5-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
4-(6-acetamidopiridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida,
N,N-dimetil-3-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)propiolamida,
(1s,4s)-N N-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)ciclohexano-1- carboxamida,
N,N-dimetil-4-(6-((2-0x0-1,2-dihidropiridin-4-il)amino)piridin-3-il)Denzamida,
2-fluoro-N N-dimetil-4-(5-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)pirazin-2- il)benzamida,
3-fluoro-N N-dimetil-4-(5-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il) amino) pirazin-2- i)benzamida,
N,N-dimetil-4-(5-(piridin-3-ilamino)pirazin-2-il)Denzamida,
2,5-difluoro-N N-dimetil-4-(5-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)pirazin- 2-il)benzamida,
N,N-dimetil-4-(6-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)Denzamida,
4-(6-((1-acetil-4-metil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-7-il)amino)piridin- 3-il)-N N-dimetilbenzamida,
4-(6-((2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)piridin-3-il)-N, N- dimetilbenzamida,
7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)feni!)piridin-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]Joxazina-1-carboxilato de terc-butila,
N,N-dimetil-4-(6-((5-(1-oxoisoindolin-2-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)benzamida,
(R)-N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-(1-feniletil)imidazolidin-1-il)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)benzamida,
(S)-N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-(1-feniletil)imidazolidin-1-il)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)benzamida,
4-(4-etil-6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-i)amino)piridin-3-
il)-N, N-dimetilbenzamida, 4-(6-((1-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 4]oxazin-7-il)amino)piridin-3-il)- N N-dimetilbenzamida, (E)-4-(6-((5-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)benzamido)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida, 4-(6-((5-(3-aminobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida, (3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)amino)-3- oxopropil)fenil)carbamato de terc-butila, 4-(6-((5-(3-(3-aminofenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida, (E)-4-(6-((5-(3-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)fenil)oropanamido)piridin- 3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida, (3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoi!l)fenil )piridin-2-il)amino)piridin-3- il)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila, N,N-dimetil-4-(6-((1-picolinoil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7- i)>amino)piridin-3-il)benzamida, (3-(((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-2- il)metil)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila, (E)-4-(6-((6-((3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)benzamido)metil)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida, N,N-dimetil-4-(6-((1-pivaloil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- il)>amino)piridin-3-il)benzamida, 4-(6-((1-(ciclopropanocarboni!)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 4]oxazin-7- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida, 7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4Joxazina-1-carboxilato de metila,
N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)-N-(tiazol-5-ilmetil)Denzamida, 1-(4-(6-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)piridin-3-
iNfenil)pirrolidin-2-ona, (R)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-ona, 4-(6-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida, N,N-dimetil-4-(6-((6-(2-morfolinoetil)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida, 4-(6-((2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida, 4-(6-((5-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida, 1-(4-(6-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazin-7-il)amino)piridin-3- iNfenil)pirrolidin-2-ona, N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-morfolinoetil)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida, 4-(6-((1-(2-hidroxiacetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida, N,N-dimetil-4-(6-((2-0x0-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-7- il)>amino)piridin-3-il)benzamida, 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida, 4-(6-((1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida, acetato de 1-(7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)-2,3-dihidro- 1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-i1)-1-oxopropan-2-il, 4-(6-((1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]Joxazin-7-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida, 4-(6-((5-(3-(4-aminobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- iI)-N, N-dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(3-(3-aminobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)-N,N-dimetilbenzamida, 4-(6-((5-(3-(3-(3-(3-aminofenil)propanamido)benzil)-2-oxoimidazolidin-1- il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida, (E)-4-(6-((5-(3-(3-(3-(3-(4-(dimetilamino)but-2- enamido)fenil)oropanamido)benzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)-N,N-dimetilbenzamida, 4-(6-((5-(3-(3-(2-aminoacetamido)benzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida, 4-(6-((5-(3-(3-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)propanamido)benzamido)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida, (E)-N,N-dimetil-4-(6-((5-(3-(2-metil-6-0x0-10,13-dioxa-2,7-diazahexadec-4- en-16-amido)benzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida, (E)-4-(6-((5-(3-(3-(2-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)acetamido)benzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida, N,N-dimetil-4-(6-((2-metiloxazolo[4,5-b]piridin-6-il)amino)piridin-3- il)benzamida, 4-(6-([1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-6-ilamino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida, 4-(6-((5-(4-aminobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida, (E)-4-(6-((5-(4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)benzamido)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida, 4-(6-((5-(3-(4-aminofenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida, (E)-4-(6-((5-(3-(4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)fenil)|propanamido)piridin- 3-il)>amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida, 4-(6-((5-(3-(4-(2-aminoacetamido)benzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-
i)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida,
(E)-4-(6-((5-(3-(4-(2-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)acetamido)benzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida,
N-(3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il) amino)piridin-3-il)amino)- 3-oxopropil)fenil)piperidina-4-carboxamida,
4-(6-((5-(3-(3-(6-aminohexanamido)fenil)propanamido)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(3-(4-(3-(3-aminofenil)propanamido)benzil)-2-oxoimidazolidin-1- il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida,
(E)-4-(6-((5-(3-(4-(3-(3-(4-(dimetilamino)but-2- enamido)fenil)propanamido)benzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- iI)-N, N-dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(4-fluorobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(3-fluorobenzamido)piridin-3-il) amino)piridin-3-il)-N, N- dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(3-(3-(2-aminoacetamido)fenil)oropanamido)piridin-3-il)amino)piridin- 3-il)-N N-dimetilbenzamida,
4-(6-((5-benzaminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(2-cianoacetamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N N- dimetilbenzamida,
N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-fenilacetamido)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)benzamida,
4-(6-((5-(2-(dimetilamino)acetamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil )piridin-2-il)amino)piridin-3-il)picolinamida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil )piridin-2-il)amino)piridin-3-il)
isonicotinamida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil )piridin-2-il)amino)piridin-3-i1)-1H-indol-6- carboxamida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)- benzo[d]oxazol-6-carboxamida,
N,N-dimetil-4-(6-((5-(3-fenilpropanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)benzamida,
N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-fenilciclopropano-1-carboxamido)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)benzamida,
4-(6-((5-(3-metoxibenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(4-metoxibenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil )piridin-2-il)amino)piridin-3-i1)-1H-indol-4- carboxamida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida,
(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)carbamato de metil,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il) nicotinamida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil )piridin-2-il)amino)piridin-3-i1)-1H- benzo[d]imidazol-7-carboxamida,
(E)-4-(6-((5-(3-(3-(6-(4-(dimetilamino)but-2- enamido)hexanamido)fenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida,
N,N-dimetil-4-(6-((5-(3-metilureído)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida,
2-amino-N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)
isonicotinamida,
(E)-4-(6-((5-(3-(3-(2-(4-(dimetilamino)but-2- enamido)acetamido)fenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida,
(E)-1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-N-(3-(3-((5-((5-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)amino)-3- oxopropil)fenil)piperidina-4-carboxamida,
N,N-dimetil-3-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)quinolina-5- carboxamida,
1-(4-(6-((1-pivaloil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)piridin-3- iNfenil)pirrolidin-2-ona,
N-metil-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- i)metanossulfonamida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil )piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-1-hidroxi-1,3- di-hidrobenzo[c][1,2]Joxaborol-6-carboxamida,
N-metil-3-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)quinolina-5- carboxamida,
1-(4-(6-((5-(pirrolidina-1-carbonil)quinolin-3-il)amino)piridin-3-il)fenil) pirrolidin-2-ona
1-(4-(6-((5-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)quinolin-3-il)amino)piridin-3-il) fenil)pirrolidin-2-ona,
N,N-dimetil-2-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamida,
1-(4-(6-((1-(1-hidroxiciclopropano-1-carbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,A4]Joxazin-7-il)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona,
N,N-dimetil-4-(6-((5-(metilsulfonamido)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)benzamida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil )piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-1-hidroxi-1,3-
di-hidrobenzo[c][1,2]Joxaborol-5-carboxamida, 4-(6-((5-(3-(3-aminobenzil)-2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N N-dimetilbenzamida, 1-(4-(6-((1-isobutiril-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)piridin- 3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, 1-(4-(6-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-7- i)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, N-(2-metoxi-5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-i)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- i)acetamida, N-(2-metoxi-5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-N- metilmetanossulfonamida, 1-(5-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-3-(tiazol-4- ilmetil)imidazolidin-2-1, 1-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)-3-(tiazol-4- ilmetiNimidazolidin-2-1, 7-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-iNfenil)piridin-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]Joxazina-1-carboxilato de metila, 1-(4-(6-((1-(ciclopropilsulfoni!)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- i)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, N-(2-metoxi-5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- i)metanosulfonamida, N-(2-metoxi-5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-i)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-N- metilacetamida, 1-(4-(6-((1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4])oxazin-7- iN)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, 1-(4-(6-((1-(2-hidroxiacetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- iN)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona,
1-(4-(6-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7- i)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, 1-(oxazol-4-ilmetil)-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- il)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona, (S)-2-((5-(4-((R)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)feni|)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, 1-(4-(6-((1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,A]Joxazin-7-il)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, 1-(oxazol-5-ilmetil)-3-(5-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il) amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona, (S)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirazin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, Bb-metoxi-N-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- iNnicotinamida, 6-0x0-N-(5-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1-il)feni!)piridin-2-il)amino)piridin-3-i1)-1,6-di- hidropiridina-3-carboxamida, 1-(4-(6-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino) piridin-3- iNfenil)pirrolidin-2-ona, 1-(4-(6-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- iN)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, (S)-N,N-dimetil-4-(6-((9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,AJoxazin-2-il)amino)piridin-3-il)Denzamida, 2,3-difluoro-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil )piridin-2-il)amino) piridin-3-il) benzamida, (R)-1-(4-(6-((5-(4-(tetrahidrofuran-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)
amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin- 2-ona, (S)-1-(4-(6-((5-(4-(tetra-hidrofuran-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il) amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4)oxazin-9-ona, N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-iN)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-i1)-2- fenilciclopropano-1-carboxamida, 1-etil-6-oxo-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil )piridin-2-il)amino)piridin-3-il)- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida, 6-etoxi-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- ilnicotinamida, 1-(5-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)piridin-3- iNimidazolidin-2-ona, 2-metil-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il) morfolina-4-carboxamida, N-(5-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1-iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)]mnorfolina-4- carboxamida, (18,28)-2-etoxi-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il) amino)piridin- 3-il)ciclopropano-1-carboxamida, Bb-metoxi-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)- 1H-benzo[d]imidazol-7-carboxamida N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-i1)-2H-tetrazol- B5-carboxamida, (S)-8,8-dimetil-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, 3-metil-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)piridin-3- il)piperazina-1-carboxamida,
3-ciclopropil-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino) — piridin-3- il)piperazina-1-carboxamida, (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-8,8-dimetil- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d0][1 ,4]oxazin-9-ona, (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(3-0x0-3-((5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil) piridin- 2-il)amino)piridin-3-il)amino)propil)fenil)but-2-enamida, 4-(dimetilamino)-N-(3-(3-0x0-3-((5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil) piridin-2- i)>amino)piridin- 3-il)amino)propil)fenil)butanamida, 4-(4-(dimetilamino)butanamido)-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil) piridin-2- i)>amino)piridin-3-il)benzamida, (6aS)-8-metil-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (R)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2'-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H- spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4]Joxazin]-9'-ona, (6aS)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)-8-metil- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (E)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil) piridin-2-il)amino)piridin-3-il)benzamida, 2-ciclopropil-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-iI)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- il)morfolina-4-carboxamida, (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-4-metoxipiridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-ona (S)-2-((4'-(difluorometil)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-[2,3'-bipiridin]-6"-il) amino)- 6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-4-metilxipiridin-2-il)amino)-
6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-0x0-2-((3-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)etil)but-2- enamida, (S)-2-((5-(3,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona (S)-2-((5-(2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona, (S)-2-((6-amino-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona (S)-2-((6-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridazin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona (S)-2-((6-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-ona, N,N-dimetil-4-(2-(piridin-3-ilamino)pirimidin-5-il)Denzamida, (S)-2'-((4-ciclopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-iI)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7"- dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin]-9'-ona, (S)-2-((4-ciclopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (R)-8-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil )piridin-2-il)amino)-3a ,4-dihidro-1H,3H- oxazolo[3,4-d]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-one, (S)-2'-((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6a',7"- dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin]-9'-one,
(S)-2-((4-(2-aminopropan-2-il)-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2'-((4-ciclopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-iI)fenil)piridin-2-il)amino)-6a2',7"- dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin)-9'-ona, (S)-2'-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1-iN)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7"- dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin]-9'-ona, (S)-2'-((4-metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6a',7"- dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin]-9'-ona, (S)-2'-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7'- dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin]-9'-ona, (S)-2'-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil )piridin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro- 6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin]-9'-ona, (S)-2-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2'-((4-amino-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7"- dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin]-9'-ona, (S)-2'-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7"- dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin]-9'-ona, (S)-2'-((4-metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-i)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7"- dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin]-9'-ona, (S)-2-((4-amino-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-ilfenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2'-((4-(metoximetil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6a',7"-
dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin]-9'-ona, (S)-2'-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro- 6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin]-9'-ona, (S)-2-((3-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-ciclopropil-5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (S)-2-((4-ciclopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-4-isopropilpiridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (S)-2-((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, 1-(4-(6-((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-0x0-2-((4-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-1-il) meti! )fenil)amino)etil)but-2- enamida, (6aS)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-8-hidroxi- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (6aS)-8-hidroxi-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-
tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (S)-2-((4-metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (S)-2-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (6aR)-2-((5-(4-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (6aS,8R)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-8- hidroxi-8-metil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona, (6aS,8R)-8-hidroxi-8-metil-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, N-metil-4-[6-[[5-(2-oxopirrolidin-1-il)-3-piridilJamino]-3-piridillbenzamida, N,N-dimetil-4-(6-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-7- i)amino)piridin-3-il)benzamida, 4'-((5-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piridin-3-il)amino)-N N-dimetil-[1, 1'-bifenil]-4- carboxamida, 1-(4-(6-((6-metoxipiridin-3-il)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, 4-(6-((6-((3-aminobenzamido)metil)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida, N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-i1)-1H- benzo[d]imidazol-4-carboxamida, 3-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)quinolina-5-carboxamida, (S)-1-(4-(6-((2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a 4-tetrahidropirido[2,3- b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]Joxazin-8-il)amino)piridin-3-il)fenil )pirrolidin-2-ona, (S)-2-((4-(metoximetil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (S)-2-((4-(metoximetil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-i)amino)-
6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (S)-2'-((4-(metoximetil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-i)fenil)pirimidin-2-i)amino)- 6a',7'-dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4])oxazin])-9"- ona, (3S,6R)-N N-dimetil-6-(6-(((S)-9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-2-il)amino)piridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-3-carboxamida, (S)-2-((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2'-((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7"- dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin]-9'-ona, (S)-2-((4-(3-metoxiciclobutil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil )pirimidin-2- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((1'-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-1",2",3',6"-tetrahidro-[3,4'-bipiridin]-6- i)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(4-metilpiridazin-3-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(4-metilisoxazol|-5-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-one, (S)-2-((4-isopropil-5-(4-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-iI)fenil)oirimidin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (S)-2-((5-(3-metil-2-0x0-1-0xa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)piridin-2- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-morfolino-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-i1)-5-4-(2-oxopirrolidin-1-ilfenil)pirimidin-2-
i)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-(metoximetil)-5-(4-(4-metilisoxazol-3-i)fenil)piridin-2-i)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(4-metilisoxazo|-3-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4]oxazin-9-one, (S)-2-((4-ciclobutoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (S)-2-((4-ciclopropil-5-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il Yfenil )piridin-2-i)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (S)-2-((4-(3-metoxiazetidin-1-i1)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- i)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-metoxi-5-(4-(4-metil-4H-1,2 4-triazol-3-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-isopropil-5-(4-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-iI)fenil)pirimidin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (S)-2-((4-metoxi-5-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piridin-2-i)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, 4-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)oxi)acetamido)butanamido)-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)>amino)piridin-3-il)benzamida, (S)-4-(4-(metoximetil)-2-((9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3- b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-2-il)amino)pirimidin-5-il)-N, N-dimetilbenzamida, (S)-4-(4-metoxi-2-((9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-
d]J[1 ,4Joxazin-2-il)amino)pirimidin-5-il)-N N-dimetilbenzamida, (R)-8-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-3a 4-dihidro- 1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-ona, 4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- i)>amino)etoxi)etoxi)etoxi)acetamido)-N-(5-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)>amino)piridin-3-il)benzamida, (S)-2-((5-(4-(4-isobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-N,N-dimetil-4-(2-((9'-0x0-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin])-2"-il)amino)pirimidin-5-il)Denzamida, (S)-2-fluoro-N N-dimetil-4-(2-((9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3- b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-2-il)amino)pirimidin-5-il)benzamida, (S)-2-((5-(4-((R)-2-metil-5-oxopirrolidin-1-i)fenil )piridin-2-i)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(azetidina-1-carbonil)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-N,N-dimetil-4-(2-((9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1 ,4]Joxazin-2-il)amino)pirimidin-5-il)benzamida, (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin- 3-il)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, e (S)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il-4,4,5,5-d4)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona.
[0382] Deve ser entendido que todas as formas isoméricas estão incluídas no âmbito da presente invenção, incluindo suas misturas. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contém um cicloalquil dissubstituído, o substituinte cicloalquil pode ter uma configuração cis- outrans. Todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas.
[0383] Os compostos da invenção e sais, hidratos, solvatos, estereoisômeros e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis podem existir na sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou éter imino). Todas essas formas tautoméricas são contempladas neste documento como parte da presente invenção.
[0384] Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, bem como suas misturas, incluindo misturas racêmicas, formem parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da invenção incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis- e trans-, assim como as misturas, são abrangidas no âmbito da invenção. Cada composto descrito neste documento inclui todos os enantiômeros que estão em conformidade com a estrutura geral do composto. Os compostos podem encontrar-se em uma forma racêmica ou enantiomericamente pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica.
[0385] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional. Os enantiômeros podem ser separados pela conversão da mistura enantiomérica para uma mistura diastereomérica por reação com um composto ativo opticamente apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, como um álcool quiral ou um cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, por hidrolização) os diastereômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Também, alguns dos compostos da invenção podem ser atropisômeros (por exemplo, biaris substituídos) e são considerados como parte desta invenção. Os enantiômeros podem também ser separados pelo uso de uma coluna quiral HPLC.
[0386] Também é possível que os compostos da invenção possam existir em diferentes formas tautoméricas e todas essas formas são abrangidas no âmbito da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas nesta invenção.
[0387] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e semelhantes) dos presentes compostos (incluindo os dos sais, solvatos, ésteres e pró-drogas dos compostos, bem como os sais, solvatos e ésteres dos pró-drogas), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, dentro do âmbito desta invenção, assim como os isômeros posicionais (tais como, por exemplo, 4-piridil e 3-piridil). Por exemplo, se um composto da Fórmula (1) incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis- e trans- , assim como as misturas, são abrangidas dentro do escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas na invenção.) Os estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, estar substancialmente livres de outros isômeros ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisômeros ou outros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R conforme definido pelas Recomendações IUPAC 1974. A utilização dos termos "sal", "solvato", "éster", "pró-droga" e semelhantes, se destina a aplicar-se igualmente ao sal, solvato, éster e pró-droga de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-
drogas dos compostos da invenção.
[0388] Os compostos da Fórmula | podem formar sais que também estão dentro do escopo desta invenção. A referência a um composto da Fórmula compreendido neste documento inclui a referência aos sais dos mesmos, salvo indicação em contrário.
[0389] A presente invenção refere-se a compostos que são moduladores de PISP4K. Numa modalidade, os compostos da presente invenção são inibidores de PISPA4K.
[0390] A invenção é dirigida a compostos como descritos neste documento e sais, hidratos, solvatos, pró-drogas, — estereoisômeros —ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos como descrito neste documento, ou sais, hidratos, solvatos, pró- drogas, estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, ou tautómeros dos mesmos.
Método de Sintetização dos Compostos
[0391] Os compostos da presente invenção podem ser produzidos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Vias sintéticas adequadas estão representadas nos esquemas abaixo.
[0392] Os compostos de Fórmula (1) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica da síntese orgânica conforme determinado em parte pelos seguintes esquemas sintéticos. Nos esquemas descritos abaixo, é bem compreendido que grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são usados quando necessário de acordo com os princípios gerais ou química. Grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", terceira edição, Wiley, New York 1999). Estes grupos são removidos numa fase conveniente da síntese do composto, utilizando métodos que são facilmente aparentes para os versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições e ordem da reação, serão prontamente aparentes para os versados na técnica e reconhecerão se existe um estereocentro nos compostos da Fórmula (|). Consequentemente, a presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis (a menos que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas também os enantiômeros e/ou diastereômeros individuais. Quando um composto é desejado em um único enantiômero ou diastereêômero, o mesmo pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário ou um material primário pode ser afetada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de EL Eliel, SH Wilen e LN Mander (Wiley-Interscience, 1994).
[0393] Os compostos descritos neste documento podem ser feitos a partir de matérias-primas disponíveis comercialmente ou sintetizados usando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos.
Preparação de compostos
[0394] Os compostos da presente invenção podem ser preparados em uma variedade de formas conhecidas para aqueles versados na técnica da síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica ou variações destes conforme apreciados pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais incluem mas não estão limitados aos métodos descritos abaixo. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados seguindo os passos descritos no Esquema Geral 1 que compreendem diferentes sequências de intermediários ou compostos de montagem (11). Os materiais primários encontram-se comercialmente disponíveis ou são feitos por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado.
[0395] Um composto de fórmula (1) pode ser obtido (Esquema 1) partindo de,
por exemplo, um composto de fórmula (II), em que LG representa um grupo lábil incluindo, mas não limitado a, halogênio (por exemplo, cloro, bromo ou iodo), ou um alquil-sulfonato, aril-sulfonato ou haloalquil-sulfonato (por exemplo, triflato) e reagir o referido composto (Il) com um composto de fórmula B-NH>2, em que B-NH> é definido abaixo e representa uma amina cíclica como base livre ou como um sal (por exemplo, HCI, TFA ou ácido acético), opcionalmente sob a influência de um catalisador de metal de transição, como descrito em por exemplo Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2"º, edição completamente revisada e ampliada by A. de Meijere e F. Diederich, Wiley VCH, 2004.
Esquema 1: AZ, FS) Ar
H (11) (1)
[0396] A reação pode ser realizada acoplando um composto de fórmula (11) a uma amina apropriada de fórmula B-NH2. A reação também pode ser realizada utilizando um catalisador de metal adequado, incluindo, mas não limitado a, um catalisador de paládio, por exemplo, dicloreto de (di-terc-butilfosfino) ferroceno paládio (11), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), paládio Dicloreto de (11) (difenilfosfino)ferroceno, acetato de paládio (Il) ou bis(dibenzilidenacetona) paládio (0). Opcionalmente, é utilizado um ligante adequado, por exemplo, trifenilfosfina,tri- terc-butilfosfina “ou 2-(diciclohexilfosfino)bifenil ou 2-diciclohexilfosfino-2',4',6"- trilsopropilbifenil. Bases adequadas, incluindo uma base de alquilamina, (por exemplo, trietilamina), um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino terroso ou base de fosfato (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de sódio ou fosfato de potássio), pode ser usado na reação. A referida reação pode ser realizada a uma faixa de temperatura entre +20ºC e +160ºC, em solventes adequados, incluindo, sem limitação, tolueno, tetra-
hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, água, etanol N N-dimetilacetamida ou N N-dimetilformamida, ou misturas dos mesmos. Se o composto enantiomericamente puro ou enriquecido (11) for usado nesta reação, um composto enantiomericamente puro ou enantiomericamente enriquecido (1) é obtido.
[0397] Os compostos de fórmula (Il) e B-NH2 podem ser compostos comercialmente disponíveis, ou conhecidos na literatura, ou são preparados por processos padrão conhecidos na técnica. Um composto de fórmula (1), (II) ou B-NH2 pode ser separado nos seus enantiômeros por processos padrão conhecidos na técnica , por exemplo, cromatografia numa fase estacionária quiral.
Métodos de Uso das Composições Divulgadas
[0398] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de PISP4K. O método compreende administrar a um paciente que necessite de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de PISP4K uma quantidade eficaz das composições e compostos de Fórmula (1).
[0399] Noutro aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de inibição de PISP4K. O método envolve administrar a um paciente, em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1).
[0400] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio num paciente associado com a inibição de PISP4K, sendo que o método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1). Numa modalidade, a doença pode ser, mas não se limita a, câncer ou distúrbio proliferativo celular, um distúrbio metabólico, doença neurodegenerativa e uma doença inflamatória.
[0401] A presente invenção também se refere à utilização de um inibidor de
PISP4K para a preparação de um medicamento utilizado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou condição mediada por PISP4K, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (1).
[0402] Noutro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou condição mediada por PISP4K, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (1).
[0403] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) para utilização na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada à inibição de PISPA4K.
[0404] Noutro aspecto, a presente invenção refere-se à utilização de um composto de Fórmula (|) no tratamento de uma doença associada à inibição de PISPA4K.
[0405] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de câncer. O método compreende administrar a um paciente em necessidade dos mesmos uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (1).
[0406] Noutro aspecto da invenção, o método refere-se ao tratamento de uma doença proliferativa celular. O método envolve administrar a um paciente, em necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1).
[0407] Ainda em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa. O método envolve administrar a um paciente, em necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1).
[0408] Noutro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou condição inflamatória. O método envolve administrar a um paciente, em necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1).
[0409] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de induzir a parada do ciclo celular, a apoptose em células tumorais e/ou a imunidade aumentada de células T específicas de tumor. O método compreende o contato das células com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1).
[0410] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de um inibidor de PISP4K para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado ao câncer ou distúrbio proliferativo celular, distúrbio metabólico, doença neurodegenerativa e uma doença inflamatória.
[0411] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto da Fórmula (1), ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de câncer ou o distúrbio proliferativo de células, incluindo mas não limitado a leucemias (por exemplo, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonociítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfocítica crônica), policitemia vera, linfoma (doença de Hodgkin doença não Hodgkin), macroglobulinemia de Waldenstrom, doença de cadeia pesada e tumores sólidos como sarcomas e carcinomas (por exemplo, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endotélio-sarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendotelioma sarcoma, —sinovioma, “mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma do cólon, câncer de pâncreas, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma de glândulas sudoríparas, carcinoma de glândulas — sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares,
cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma de vias biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer do colo do útero, câncer do útero, câncer de testículo, carcinoma do pulmão, carcinoma de células pequenas do pulmão, carcinoma da bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwannoma, menangioma, melanoma, neuroblastoma e retinoblastoma).
[0412] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto da Fórmula (1), ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de doença neurodegenerativa incluindo mas não limitado a trauma cerebral, trauma medular, trauma no sistema nervoso periférico, doença de Alzheimer, doença de Pick, doença difusa com corpos de Lewy, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steel-Richardson), atrofia de múltiplos sistemas (Síndrome de Shy-Drager), doenças dos neurônios motores, incluindo esclerose lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneração corticobasal, complexo ELA- Parkinson-Demência de Guam, panencefalite esclerosante subaguda, doença de Huntington, doença de Parkinson, sinucleinopatias, afasia progressiva primária, degeneração estriatonigral, Doença de Machado-Joseph/ataxia espinocerebelar tipo 3 e degenerações olivopontocerebelares, doença de Gilles De La Tourette, paralisia bulbar e pseudobulbar, atrofia muscular espinhal e espinobulbar (doença de Kennedy), esclerose lateral primária, paraplegia espástica familiar, doença de Werdnig-Hoffman, doença de Kugelberg-Welander, Doença de Tay-Sach, doença de Sandhoff, doença espástica familiar, doença de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesia espástica, leucoencefalopatia multifocal progressiva e doenças priônicas (incluindo Creutzfeldt-Jakob, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru e insônia familial fatal, demência relacionada à idade, demência vascular, doença difusa da substância branca (doença de Binswanger), demência de origem endócrina ou metabólica, demência decorrente de traumatismo craniano e dano cerebral difuso, demência pugilística ou demência do lobo frontal, distúrbios neurodegenerativos resultantes de isquemia ou infarto cerebral, incluindo oclusão embólica e oclusão trombótica, bem como hemorragia intracraniana de qualquer tipo, lesões intracranianas e intravertebrais, angiopatia cerebral hereditária, neuropatia por amiloidose hereditária, síndrome de Down, macroglobulinemia, doença secundária à febre familiar do Mediterrâneo, síndrome de Muckle-Wells, mieloma múltiplo, amiloidose cardíaca e pancreática, artropatia crônica associada à hemodiálise ou amiloidose tipo finlandês e tipo lowa.
[0413] Noutra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (1) ou a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável utilizado para o tratamento de doença inflamatória. Em algumas modalidades, a doença inflamatória está associada a um distúrbio metabólico. Em algumas modalidades, a inflamação tratada está associada, mas não se limitando a, diabetes tipo Il, doença cardiovascular com resistência à insulina, arritmia, aterosclerose, doença arterial coronariana, hipertrigliceridemia, dislipidemia, retinopatia, nefropatia, neuropatia, obesidade e edema macular.
[0414] Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (1) ou a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável utilizado para o tratamento de doença metabólica incluindo, mas não limitado a diabetes tipo Il, doença cardiovascular com resistência à insulina, arritmia, aterosclerose, doença arterial coronariana, hipertrigliceridemia, dislipidemia, retinopatia, nefropatia, neuropatia ou edema macular.
[0415] Noutra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (1) ou a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável utilizado para o tratamento de doença inflamatória associada a doença inflamatória. Em algumas modalidades, a inflamação tratada está associada, mas não se limitando a, ileite, colite ulcerosa, síndrome de Barrett ou doença de Crohn.
[0416] Em algumas modalidades, o paciente é selecionado para tratamento com base na amplificação de genes e/ou na expressão tumoral elevada de PISP4K. Em outras modalidades, o paciente é selecionado para tratamento com base na amplificação de genes e/ou expressão tumoral elevada do gene PISP4Ka, gene PISP4KB ou gene PISP4Ky. Em outras modalidades, o paciente é selecionado para o tratamento com base na expressão tumoral de mutações na p53.
[0417] Em algumas modalidades, a administração de um composto de Fórmula (Il) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável induz uma alteração no ciclo celular ou viabilidade celular.
[0418] Outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (1) e um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode adicionalmente incluir um excipiente, diluente ou surfactante.
[0419] Numa modalidade, são fornecidos métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de PISPA4K, incluindo câncer ou distúrbio proliferativo celular, um distúrbio metabólico, doença neurodegenerativa e uma doença inflamatória, compreendendo a administração a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbio um composto de Fórmula (1).
[0420] Um uso terapêutico dos compostos ou composições da presente invenção que inibem PISP4K é fornecer tratamento a pacientes ou sujeitos que sofrem de câncer ou distúrbio proliferativo celular, distúrbio metabólico, doença neurodegenerativa e uma doença inflamatória.
[0421] Os compostos divulgados da invenção podem ser administrados em quantidades eficazes para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir o desenvolvimento do mesmo em sujeitos.
[0422] A administração dos compostos divulgados pode ser realizada através de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos. Estes modos incluem a administração sistêmica ou local, tal como oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutânea, vaginal, bucal, retal ou métodos de administração tópica.
[0423] Dependendo do modo de administração pretendido, as composições divulgadas podem estar na forma de dosagem sólida, semi-sólida ou líquida, tais como, por exemplo, injetáveis, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação retardada, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou semelhantes, por vezes em dosagens unitárias e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais. Da mesma forma, podem também ser administrados em forma intravenosa (tanto bolus quanto infusão), intraperitoneal, subcutânea ou forma intramuscular, bem como todas as formas de uso bem conhecidas para os versados nas técnicas farmacêuticas.
[0424] As composições farmacêuticas ilustrativas são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo um composto da Invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como a) um diluente, por exemploágua purificada, óleos de triglicerídeos, tais como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, ou misturas dos mesmos, óleo de milho, azeite, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de peixe, como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou triglicerídeos ou misturas dos mesmos, ácidos graxos ômega-3 ou derivados dos mesmos, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ u glicina; b) um lubrificante, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também; c) um ligante, por exemplo, silicato de magnésio e de alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carbonato de magnésio, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como goma de aracnídeo, tragacanto ou alginato de sódio, ceras e/ou polivinilpirrolidona, se desejado; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metil celulose, bentonita, goma xantana, ácido algico ou o seu sal de sódio ou misturas efervescentes; e) absorvente, corante, aromatizante e adoçante; f) um emulsionante ou agente dispersante, como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsionante aceitável; e/ou g) um agente que aprimora a absorção do composto tal como ciclodextrina, hidroxipropil- ciclodextrina, pentano G400 e PEG200.
[0425] As composições líquidas, particularmente injetáveis, podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o composto divulgado é dissolvido ou misturado com um solvente farmaceuticamente aceitável, como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e similares, para formar assim uma solução ou suspensão isotônica injetável. Proteínas, tais como albumina, partículas de quilomícrons ou proteínas do soro podem ser utilizados para solubilizar os compostos divulgados.
[0426] Os compostos divulgados podem também ser formulados como um supositório que pode ser preparado a partir de emulsões ou suspensões graxas; usando polialquileno-glicois tais como propilenoglicol, como o carreador.
[0427] Os compostos divulgados podem também ser administrados na forma de sistemas de entrega de lipossoma, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolípidos, contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. Em algumas modalidades, uma película de componentes lipídicos é hidratado com uma solução aquosa de medicamento para formar uma camada lipídica que encapsula o medicamento, como descrito na Patente US 5.262.564, que é incorporada neste documento por referência na sua totalidade.
[0428] Os compostos divulgados também podem ser administrados pelo uso de anticorpos monoclonais como carreadores individuais aos quais os compostos divulgados são acoplados. Os compostos divulgados também podem ser acoplados com polímeros solúveis como carreadores de drogas direcionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli(hidroxipropil)metacrilamida-feno], poli(hidroxietil)aspanamida fenol ou poli(etilenoóxido)-polilisina substituída por resíduos de palmitoil. Além disso, os compostos divulgados podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para promover a liberação controlada de um droga, por exemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliepsilon, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros reticulados ou anfipáticos em bloco de hidrogéis. Em uma modalidade, os compostos divulgados não são ligados covalentemente a um polímero, por exemplo, um polímero de ácido policarboxílico ou um poliacrilato.
[0429] A administração injetável parenteral é geralmente usada para injeções subcutâneas, intramusculares ou intravenosas e infusões. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, quer como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas adequadas para dissolução em líquido antes da injeção.
[0430] Outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (1) e um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode adicionalmente incluir um excipiente, diluente ou surfactante.
[0431] As composições podem ser preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99%, de cerca de 5% a cerca de 90%, ou de cerca de 1% a cerca de 20% do composto divulgado em peso ou volume.
[0432] O regime de dosagem utilizando os compostos divulgados é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto divulgado particular que foi utilizado. Un médico ou veterinário de conhecimento comum na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do droga requerido para prevenir, contrariar ou interromper o progresso da condição.
[0433] Quantidades de dosagem eficazes dos compostos divulgados, quando utilizadas para os efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg, a cerca de 5000 mg do composto divulgado conforme necessário para tratar a condição. Composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 ou 5000 mg do composto divulgado, ou em uma faixa de uma quantidade a outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão sob a forma de um comprimido que pode ser marcado.
EXEMPLOS
[0434] A divulgação é ilustrada adicionalmente pelos seguintes exemplos e esquemas de síntese, que não devem ser interpretados como limitantes desta divulgação, em escopo ou espírito, quanto aos procedimentos específicos descritos neste documento. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que não se pretende nenhuma limitação do escopo desta divulgação por meio deste. Deve ser entendido adicionalmente que é possível ter recursos em diversas outras modalidades, modificações e equivalentes dos mesmos, o que pode sugerir os mesmos aos versados na técnica, sem se desviar do espírito da presente divulgação e/ou do escopo das reivindicações anexas.
Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação
[0435] A menos que indicado em contrário, os reagentes e solventes foram usados conforme recebidos dos fornecedores comerciais. Todos os solventes utilizados eram de grau analítico e os solventes anidros disponíveis no mercado eram rotineiramente usados para reações. Os materiais primários estavam disponíveis em fontes comerciais ou preparados de acordo com os procedimentos da literatura. À temperatura ambiente refere-se a +20-25ºC. As composições de mistura de solventes são dadas como porcentagens em volume ou proporções em volume.
[0436] O aquecimento por microondas foi realizado em uma cavidade de microondas Biotage Initiator, produzindo irradiação contínua a 2,45 GHz. Entende-se que as microondas podem ser utilizados para o aquecimento de misturas de reação.
[0437] A cromatografia de fase reta foi realizada manualmente em Merck Silica gel 60 (0,040-0,063 mm) ou automaticamente usando um sistema ISCO Combiflash& Companion'“Y usando colunas flash de fase normal SiliaSep'Y“ usando o sistema solvente indicado.
[0438] Os espectros de NMR foram registrados em um espectrômetro de NMR de 400 MHz (ou campo superior) equipado com uma sonda de configuração adequada. Os espectros foram registrados a temperatura ambiente, salvo indicação em contrário. Os campos químicos são dados em ppm abaixo e acima do TMS (0,00 ppm). Foram utilizados os seguintes sinais de referência: o sinal de solvente residual de DMSO-d6 5 2,5, CDCI3 5 7,26 ou Metanol-d4 5 3,31. As multiplicidades de ressonância são denotadas s, d, t, q, m e br para singleto, dupleto, tripleto, quarteto, multipleto e amplo, respectivamente.
[0439] Cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) foi realizada em uma coluna de fase reversa. Um gradiente linear foi aplicado usando, por exemplo, a fase móvel A (NH3 aquoso a 0,1% ou ácido acético aquoso a 0,1% ou ácido fórmico aquoso a 0,1%) e B (acetonitrila ou metanol). As análises por espectrômetro de massa (MS) foram realizadas no modo de íons positivos usando ionização por eletropulverização (ES+).
[0440] A cromatografia preparativa foi realizada em um Gilson-PREP GX271 ou GX281 com Trilution lc como software em uma coluna de fase reversa. Um gradiente linear foi aplicado usando, por exemplo, a fase móvel A (NH3 aquoso a 0,1% ou ácido acético aquoso a 0,1% ou ácido fórmico aquoso a 0,1%) e B (acetonitrila ou metanol).
[0441] A cromatografia quiral preparativa para a separação dos enantiômeros foi realizada num Thar SFC utilizando cromatografia de fluido supercrítico numa fase estacionária quiral. Um gradiente linear foi aplicado usando a fase móvel A (dióxido de carbono) e B (acetonitrila ou metanol ou etanol ou 2-propanol ou quaisquer misturas dos mesmos). Podem ser utilizados aditivos (como dietilamina ou isopropilamina ou amônia ou ácido fórmico ou TFA).
As abreviaturas usadas nos exemplos a seguir e em outra parte neste documento são: AczOanidrido acético acOH Ácido acético ADP Difosfato de adenosina Anfos (4-(N N-dimetilamino)fenil)di-terc-butil fosfina anh. anidro aq. Aquosa atm atmosfera ATP Trifosfato de adenosina B2Pin2 bis(pinacolato)diboron BH3 THF borano tetrahidrofurano
BINAP (+)-2,2"-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno
Boc terc-butiloxicarbonil
Boc20 terc-butiloxicarbonil anidro
Brettphos — 2-(diciclohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2',4',6"-trilsopropil-1,1'-bifenil
Brettphos Pd G3 metanossulfonato de [(2-di-ciclohexilfosfino-3,6-dimetoxi- 2' 4' 6"-trilsopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1"-bifenil)]paládio (11)
br amplo salmoura cloreto de sódio aquoso saturado n-BuLi n-butil lítio n-BuOH n-butanol
Calc'd calculado
CDCI3 clorofórmio deuterado
CHCI3 clorofórmio
CoCl2 «68H20 cloreto de cobalto hexahidrato
Cs20CO3 carbonato de césio
Cul lodeto de cobre
DCM diclorometano
DIAD Azodiformato de diisopropila
DIPEA N N-diisopropiletilamina
DMAc N,N-dimetil acetamida
DMAP N N-dimetilpiridin-4-amina
DME 1,2-dimetoxietano
DMEDA N,N'-Dimetiletilenodiamina
DMF N,N-dimetil formamida
DMFDMA N .N-dimetil formamida dimetil acetal
2,2-DMP dimetoxipropano
DMSO dimetilsulfóxido
DMSO-ds — dimetil sulfoxido deuterado
DOPE 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina
EDA etilenodiamina
EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EDTA ácido etilenodiaminatetra-acético
EGTA ácido etilenoglicol-bis(éter B-aminoetílico)-N,N,N'N'-tetra-acético
ES| ionização por electrospray
Et2O éter dietílico
EtOAc acetato de etila EtOH etanol
FA ácido fórmico
Fe Ferro g grama
GST glutationa S-transferase h hora(s)
H2 gás de hidrogênio
H2O2 peróxido de hidrogênio
HATU hexafluorofosfato de 3 óxido de [bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio
HBTU hexafluorofosfato de 3-[bis(dimetilamino)metileno]-3H- benzotriazol-1-óxido
HBr ácido bromídrico
Hc! Ácido clorídrico
HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanossulfônico)
HNE 20 mM HEPES, pH 7,4, 100 mM NaCl, 0,5 mM EGTA
HPLC Cromatografia líquida de alta pressão (ou desempenho)
Hz hertz
IPA isopropanol J constante acoplamento K2CO;3 carbonato de potássio KMnO. permanganato de potássio KOAc acetato de potássio KOtBu terc-butóxido de potássio LCMS cromatografia líquida/espectrometria de massas LHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio LioH hidróxido de lítio m multipleto m/z proporção de massa carga MBTE éter metil terc-butilico MeCN acetonitrila Mel iodeto de metila MeNH2 metilamina Me2NH dimetilamina MeOH metanol Metanol-Da metanol deuterado 2-MeTtHF — 2-metiltetra-hidrofurano mg miligrama MgCl2 cloreto de magnésio MgSO. sulfato de magnésio MHz megabertz min minuto mM milimolar mmol milimole mL mililitro MOPS ácido 3-(N-morfolino)propanossulfônico
MS espectrometria de massa
MS ES electrospray para espectrometria de massa
MsCI cloreto de metanossulfonil
Ms20 anidrido metanossulfônico
MTBE éter metil ferc-butilico m/z proporção de massa carga uno micrograma uM micromolar ul microlitro
N2 nitrogênio
NaBHa boro-hidreto de sódio
Nac! cloreto de sódio
Na2zCO; carbonato de sódio
NaH hidreto de sódio
NaHCO;3 bicarbonato de sódio
NaOtBu terc-butóxido de sódio
Na2SO4s sulfato de sódio
NaOH hidróxido de sódio
NH3 amônia
NHaC1 cloreto de amônio
NHaHCO3 — bicarbonato de amônio
NMR ressonância magnética nuclear
Pd/C paládio em carbono
PdClaixAmphos) — bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11)
PdCl2(PPh3)2dicloreto de bis(trifenilfosfina paládio(lIl)
Pd2(dba); — tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O)
Pd(OAc): — acetato de paládio (Il)
PdCl2(dppf) [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lIl)
Pd(t-Bu3sP)2 bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(O)
Pd(PPh3)a — tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O0)
PEPPSI-IPr dicloreto de [1,3-bis(2,6-Diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3- cloropiridil)paládio(1l)
pH potencial de hidrogênio
PISP fosfatidiinositol 5-fosfato
PISP4AK fosfatidilinositol-5-fosfato-4-quinase
PIP4K2A — fosfatidilinositol 5-fosfato 4-quinase tipo-2 alfa ppm partes por milhão psi libras por polegada quadrada py piridina quant. quantitativo
Rr fator de retenção rt temperatura ambiente
Rt tempo de retenção sat. saturado
SEMCI cloreto 2-(trimetilsilil)aetoximetil
SOCI2 cloreto de tionila tBuOH terc-butanol
TBAB brometo de tetrabutilamônio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetra-hidrofurano
TLC cromatografia em camada fina
TMEDA tetrametiletilenodiamina
Triton X-100 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenil-polietileno glicol Ts20 anidrido otosílico TsOH ácido tosílico Tween 20 PEG(20) Monolaurato de sorbitano XantPhos — 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno XPhos 2-diciclohexilfosfino-2',4' 6'-trilsopropilbifenil XPhos Pd G1 cloreto de (2-diciclohexilfosfino-2',4',6"-triisopropil-1,1"- bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]paládio (11), (XPhos) cloreto de fenetilamina paládio (Il) Zn zinco Exemplo 1: N,N-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida
O
H ON CHz3 PP Ne
SN O H
[0442] 4-lodo-N N-dimetil-benzamida (195 mg, 0,71 mmol), ácido (6-cloro-3- piridi)borônico (140 mg, 0,89 mmol), Pd(PPh3)a (40 mg, 0,03 mmol) e K2CO; (300 mg, 2,17 mmol) foram colocados em 1,4-Dioxano:H20:EtoH (6:3:1, 5 mL). A mistura resultante foi agitada a 70ºC durante 3 h e depois arrefeceu à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água (5 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SOa, filtrados e concentrados para dar o produto em bruto (248 mg). 4-(6-cloro-3-piridil)- N N-dimetil-benzamida (180 mg, 0.69 mmol, da etapa anterior), Pd(OAc)2 (7,75 mg, 0,03 mmol), BINAP (43 mg, 0,07 mmol), KOtBu (232 mg, 2,07 mmol) e piridin-3-amina (130 mg, 1,38 mmol) foram colocados em 1,4-Dioxana e a mistura resultante foi agitada a 90 ºC durante a noite. Quando arrefecido à temperatura ambiente (5 mL), salmoura (5 mL) e EtOAc (10 mL) foram adicionados, a mistura foi filtrada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S0O:, filtrados, concentrados e purificados por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (27 mg, 12%). ?*H NMR (500MHz, DMSO-d6s) 5 9,44 (s, 1H), 8,84 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,57 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,26 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,31 (dd, J=4,6, 84 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,16 - 2,80 (m, 6H). MS ES+ m/z 319 [M+H]*. Exemplo 2: N,N,3-trimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)Denzamida
O H3C. CHz3 1 CHz3 É | O
NW NONO H
[0443] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1, partindo de 4-bromo-N, N, 3-trimetil-benzamida, para dar o produto como um sólido (5 mg, 4%). ?H NMR (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 2,32 (s, 3 H) 2,94 - 3,05 (m, 6 H) 6,96 (d, 1 H) 7,28 - 7,36 (m, 4 H) 7,69 (dd, 1 H) 8,12(d, 1 H) 8,21 (d, 1 H) 8,28 (br d, 1 H) 8,85 (d, 1 H) 9,44 (s, 1 H). MS ES+ m/z 333 [M+H]*. Exemplo 3: N,N-dimetil-6'-(piridin-3-ilamino)-[3,3'-bipiridina]-6-carboxamida
O H3C AN | CH3 RA — O NR Pá Nº ON
H
[0444] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1, partindo de 5-bromo-N N-dimetil-piridina-2-carboxamida, para dar o produto como um sólido (35 mg, 24%). * H NMR (500 MHz, DMSO-ds) à ppm
3,03 (d, 6 H) 7,00 (d, 1 H) 7,33 (dd, 1 H) 7,64 (d, 1 H) 8,08 (dd, 1 H) 8,14 (d, 1 H) 8,21 (dd, 1 H) 8,27 (br d, 1 H) 8,66 (d, 1 H) 8,86 (d, 1 H) 8,89 - 8,95 (m, 1 H) 9,52 (s, 1 H). MS ES+ m/z 320 [M+H]*.
Exemplo 4: N,N-dimetil-3-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)propiolamida
O H3COx
SNIODNO SÁ
H Etapa 1: Intermediário 1 -- ácido 3-(6-Cloro-3-piridil)prop-2-inoico
O
CA x
NO C
[0445] 2-Cloro-5-iodo-piridina (500 mg, 2,09 mmol), ácido prop-2-inoico (154 mg, 2,19 mmol), PdCIC(PPh3)2 (22 mg, 0,03 mmol) e Cul (16 mg, 0,08 mmol) foram colocados em 2-MeTHF (5 mL). Foi adicionado TEA (1 mL, 7,19 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. EtOAc (3 mL), 2M aq. Foram adicionados NaOH (3 mL) e água (10 mL) e a camada aquosa foi separada. À camada orgânica foi extraída com NaOH aq 0,2 M (5 mL). As camadas aquosas combinadas foram lavadas com EtOAc (5 mL) e filtradas. O pH foi ajustado para — 2 usando conc. HCl e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco para dar o produto como um sólido (210 mg, 55%). MS ES+ m/z 182 [M+H]*.
Etapa 2: Intermediário -- 3-(6-Cloro-3-piridil)-N N-dimetil-prop-2-inamida
O H3Cx
SN CI
[0446] O ácido 3-(6-cloro-3-piridil)prop-2-inoico (210 mg, 1,16 mmol) foi colocado em SOCI2 (3 mL, 41 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 º C por 1 h. A mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi colocado em THF (10 mL) e arrefecido a 0ºC. Adicionou-se sal HCl de dimetilamina (472 mg, 5,78 mmol) e TEA (1 mL, 7,19 mmol) e a mistura foi agitada a 0ºC por 30 min e depois à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi colocado em DCM (10 mL), filtrado e purificado em uma coluna de sílica gel eluída com 0-75% de EtOAc em Heptano para obter o produto como um sólido (30 mg, 12%). MS ES+ m/z 209 [M+H]*.
Etapa 3: N N-dimetil-3-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)propiolamida
[0447] 3-(6-Cloro-3-piridil)- N N-dimetil-prop-2-inamida (30 mg, 0,14 mmol), piridin-3-amina (18 mg, 0,19 mmol), cloreto (2-Diciclohexilfosfino-2"',4' 6"-trilsopropil- 1,1'-bifeniI)[2-(2-aminoetil)fenil)]paládio (11) (11 mg, 0,01 mmol) e Cs2CO;3 (94 mg, 0,29 mmol) foram colocados em 2-MeTHF (1,5 mL) e a mistura resultante foi aquecida em um reator de microondas a 120 ºC por 1 h. Aquecido novamente a 130ºC por 1 h. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, concentrada e purificada por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido. *H NMR (500 MHz, METANOL-da) 5 ppm 3,24 - 3,29 (m, 6 H), 6,88 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J=8,35, 4,57 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J=8,83, 2,21 Hz, 1 H), 8,12- 8,19 (m, 1 H), 8,27 - 8,33 (m, 1 H), 8,42 - 8,46 (m, 1 H), 8,83 (d, J=2,21 Hz, 1 H). MS ES+ m/z 267 [M+H]*.
Exemplo 5: N,N-dimetil-5-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)tiofeno-2- carboxamida
H;6 O
N HaC S 3
C N AF) | O
NS NONOSÃ
H Etapa 71: Intermediário 3 5-(6-Cloro-3-piridil)-N N-dimetil-tiofeno-2- carboxamida H;C O Xv
N H3C Ss 71
D CA x
NO CI
[0448] Ácido (6-Cloro-3-piridil)borônico (185 mg, 1,17 mmol), 5-bromo-N,N- dimetil-tiofeno-2-carboxamida (183 mg, 0,78 mmol), PAd(PPh3)a (45 mg, 0,04 mmol) e K2CO; (324 mg, 12,35 mmol) foram retomados em 1,4-Dioxane:H20:EtOH (6:3:1, 3 mL) e a mistura resultante foi agitada a 80ºC durante a noite. Adicionou-se Pd(PPh3)a (45 mg) e a mistura foi aquecida em um reator de microondas a 130ºC por 15 min. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi colocado em DCM (20 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DMC (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO:, filtrados, concentrados e purificados em uma coluna de sílica gel eluída com 0-100% de EtOAc em heptano para dar o produto como um sólido (61 mg, 29%). MS ES+ m/z 267 [M+H]*. Etapa 2: N N-dimetil-5-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida
[0449] PEPPSI-iPr (12 mg, 0,02 mmol), Cs2CO;3 (126 mg, 0,39 mmol) piridin- 3-amina (32 mg, 0,34 mmol) e 5-(6-cloro-3-piridil)-N,N-dimetil-tiofeno-2-carboxamida
(61 mg, 0,23 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano: DMF desgaseificado a seco (2 mL, 3:1) e a mistura foi agitada a 80ºC durante a noite. A mistura de reação foi transferida para um frasco de microondas e aquecida em um reator de microondas a 130ºC por 80 min. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi colocado em EtOAc (20 mL) e água (10 ML). À camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO:, filtrados, concentrados e purificados por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (11 mg, 14%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 3,33 (s, 6 H) 6,94 (d, J=8,83 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J=8,35, 4,57 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=3,78 Hz, 1 H) 7,47 - 7,54 (m, 1 H) 7,95 (dd, J=8,67, 2,36 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=4,41 Hz, 1 H) 8,17 - 8,29 (m, 1 H) 8,57 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=2,52 Hz, 1 H) 9,53 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 325 [M+H]*.
Exemplo 6: N,N-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)ciclohex-3-eno-1- carboxamida
O Fa CcHz3 P Ne
SN AO
H Etapa 1: Intermediário 4 -- 4-(6-cloro-3-piridil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de metila
O CHz3 A
SNC
[0450] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1- carboxilato de metila (1.1 g, 4,13 mmol), 2-cloro-5-iodo-piridina (1 g, 4,18 mmol), Pd(PPh3)4 (250 mg, 0,22 mmol) e K2CO;3 (1,71 g, 12,4 mmol) foram colocados em 1,4- Dioxaneo(15 mL) e água (5 mL). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 5 min, depois agitada a 70ºC por 5 h. Quando arrefecido à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o precipitado descartado. O filtrado foi diluído com água (5 mL) e EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SOs2, filtrados, concentrados e purificados em uma coluna de sílica gel, eluída com 0-50% de EtOAc em heptano para dar o produto como um sólido (300 mg, 29%). MS ES+ m/z 252 [M+H]*.
Etapa 2: Intermediário 5 -- 4-(6-Cloro-3-piridil)-N N-dimetil-ciclohex-3-eno-1- carboxamida
O Ps SN “CI
[0451] 4-(6-cloro-3-piridil)ciclo-hex-3-eno-1-carboxilato de metila (300 mg, 1,19 mmol) foi absorvido em MeOH (3 mL), THF (5 mL) e água (1 mL). Foi adicionado hidrato de LiOH (60 mg, 1,43 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 50ºC durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi colocado em SOCI2 (4 mL, 55 mmol), agitado a 80ºC por 2 h e depois concentrado. Num balão separado, foram colocados em THF a 0ºC de dimetilamina HCI (486 mg, 5,96 mmol) e DIPEA (2 mL, 11,48 mmol). Uma solução do cloreto de ácido em bruto em THF (5 mL) foi adicionada lentamente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foram adicionados água (10 mL) e EtOAc (10 mL) e a camada orgânica foi separada. À camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 5 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos Na2S0O:, filtrados e concentrados para dar o produto como um sólido (310 g, 98%). MS ES+ m/z 265 [M+H]*, Etapa 3: NN-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)ciclohex-3-eno-1- carboxamida
[0452] 4-(6-Cloro-3-piridil)- N N-dimetil-ciclohex-3-eno-1-carboxamida — (310 mg, 1,17 mmol), piridin-3-amina (143 mg, 1,52 mmol), TEA (0,08 mL, 0,59 mmol), acetato 2-(2'-Di-terc-butilfosfina)bifenil paládio (11) (27 mg, 0,06 mmol) e NaOtBu (169 mg, 1,76 mmol) foram colocados em Tolueno (5 mL) e a mistura resultante foi agitada a 80ºC durante a noite. PEPPSI-iPr (60 mg, 0,09 mmol) e DMF (2 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada a 130ºC por 1,5 h. Quando arrefecida em temperatura ambiente, água (10 mL), EtOAc (10 mL) e salmoura (2 mL) foram adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO:, filtrados, concentrados e purificados por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (40 mg, 11%). ?*H NMR (500MHz, CDCI3) 5 = 8,59 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,31 - 8,25 (m, 2H), 7,99 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H, obscurecido por CDCI3), 6,79 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,11 - 6,08 (m, 1H), 3,15 - 3,11 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,87 - 2,81 (m, 1H), 2,60 - 2,42 (m, 3H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 1H). MS ES+ m/z 323 [M+H]*.
Exemplo 7: (1r,4r)-N,N-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)ciclohexano- 1-carboxamida o
PSY [ Nã O !
[0453] Pd/C (10%, 100 mg, 0,09 mmol) foi pesado em um balão de miniclave e coberto com EtOAc (2 mL). Uma solução de N N-dimetil-4-[6-(3-piridilamino)-3- piridil|ciclohex-3-eno-1-carboxamida (30 mg, 0,09 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionada cuidadosamente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (1,5 bar) por 3 h. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por HPLC preparativa para dar os produtos como sólidos. Primeiro isômero a eluir (3 mg, 10%); 1H NMR (500MHz, CDCI3) ô = 8,57 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,24 (dd, J=1,4, 4,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,98 - 7,93 (m, 1H), 7,41 (dd, J=2,2, 8,5 Hz, 1H), 7,25 (br dd, J=4,6, 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,00 - 2,96 (m, 3H), 2,64 - 2,51 (m, 2H), 2,11 - 1,95 (m, 2H), 1,94 - 1,84 (m, 2H), 1,74 (da, J=3,2, 12,8 Hz, 2H), 1,48 (dq, J=3,3, 12,9 Hz, 2H). MS ES+ m/z 325 [M+H]". Exemplo 8: (1s,4s)-N,N-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)ciclohexano- 1-carboxamida o
NE (AOS |
[0454] Pd/C (10%, 100 mg, 0,09 mmol) foi pesado em um balão de miniclave e coberto com EtOAc (2 mL). Uma solução de N N-dimetil-4-[6-(3-piridilamino)-3- piridi]ciclohex-3-eno-1-carboxamida (30 mg, 0,09 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionada cuidadosamente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (1,5 bar) por 3 h. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por HPLC preparativa para dar os produtos como sólidos. Segundo isômero a eluir (9 mg, 30%); 1H NMR (500MHz, CDCI3) 5 = 8,55 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,22 (dd, J=1,3, 4,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J=1,4, 2,6, 8,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=2,2, 8,5 Hz,
1H), 7,26 - 7,20 (m, J=6,5, 6,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,91 - 2,86 (m, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,14 - 2,04 (m, 2H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,75 - 1,68 (m, 4H). MS ES+ m/z 325 [M+H]*.
Exemplo 9: N,N-dimetil-6'-(piridin-3-ilamino)-[2,3'-bipiridina]-S-carboxamida
O H3Cw SE 1
CH N 3 SNÔSNA | O
NW NONODSÊÁ
H Etapa 1: Intermediário 6 -- 6-(6-Fluoro-3-piridil)-N, N-dimetil-piridina-3- carboxamida
O AsC. ; SS 1 CcHz nº P |
NW NF
[0455] A mistura de 6-cloro-N N-dimetil-piridina-3-carboxamida (383 mg, 2,07 mmol), ácido (6-fluoro-3-piridil)borônico (351 mg, 2,49 mmol), PdCla(Amphos) (73 mg, 0,1 mmol) e K2CO3s (860 mg, 6,22 mmol) em DME (3,5 mL) e água (1,25 mL) foi aquecida em um reator de microondas a 130ºC por 40 min. EtOAc (20 mL) e salmoura (20 mL) foram adicionados a camada orgânica separada A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 40 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO., concentrados e purificados em uma coluna de sílica gel, eluída com 0-100% EtOAc em Heptano, para dar o produto como um sólido (425 mg, 84%). MS ES+ m/z 246 [M+H]*.
Etapa 2: N N-dimetil-6'-(piridin-3-ilamino)-[2,3"'-bipiridina]-5-carboxamida
[0456] A uma solução de 3-aminopiridina (138 mg, 1,47 mmol) em 5 mL de 2-
MeTHF foi adicionado 1M LHMDS in THF (1,96 mL, 1,96 mmol) a 0ºC sob uma atmosfera de argônio. Após 15 minutos foi adicionado 6-(6- fluoro-3-piridil)-N,N- dimetil-piridina-3-carboxamida (120 mg, 0,49 mmol) em 5 mL 2-MeTHF e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 h. Adicionou-se 3-aminopiridina adicional (138 mg, 1,47 mmol) e LHMDS 1M (1,96 mL, 1,96 mmol), pré-misturado em 2-MeTHF (3 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite (repetida duas vezes). Foram adicionados água (40 mL) e EtOAc (20 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SOa, concentrados e purificados por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (30 mg, 19%). 17H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,56 (1 H, s) 8,96 (1 H, d) 8,86 (1 H, d) 8,67 (1 H, m) 8,35 (1 H, dd) 8,27 (1 H, m) 8,14 (1 H, dd) 7,99 (1 H, m) 7,90 (1 H, dd) 7,33 (1 H, dd) 6,98 (1 H, d) 3,02 (3 H, s) 2,99 (3 H, br s). MS ES+ m/z 320 [M+H]"*. Exemplo 10: N,N,2-trimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)Denzamida O CH; H3C. *) CHz A O
NW NONO DÁ
H Etapa 1: Intermediário 7 -- ácido [4-(Dimetilcarbamoil)-3-metil-fenilJlborônico O CH;z3 H3C. "A CH OoH 3 B”
OH
[0457] O ácido 4-carboxi-3-metilfenilborônico (500 mg, 2,78 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL).Foram adicionados DIPEA (2,9 mL, 16,67 mmol) e HATU (1,27 g, 3,33 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante min. Foi adicionado HCI de dimetilamina (453 mg, 5,56 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h.Aq. Semi-saturado Foram adicionados NHAaCI (50 mL) e EtOAc (50 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas para dar o produto (954 mg, 83%, 50% de pureza), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS ES+ m/z 208 [M+H]*.
Etapa 1: Intermediário 8 -- 5-Bromo-N-(3-piridil)piridin-2-amina
SNIONO SÁ H
[0458] LHMDS 1M em THF (19,43 mL, 19,43 mmol) foi adicionado a uma solução de piridin-3-amina (1,83 g, 19,43 mmol) em 2-MeTHF (80 mL) a 0ºC sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 10 min foi adicionada 5-bromo-2-fluoro-piridina (1 mL, 9,72 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. Foram adicionados água (100 mL) e EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com Naz2SO:2, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com MeOH e seco para dar o produto como um sólido (968 mg, 40%). MS ES+ m/z 250 [M+H]*.
Etapa 3: N,N,2-trimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)Denzamida
[0459] Uma mistura de 5-bromo-N-(3-piridil)piridin-2-amina (150 mg, 0,6 mmol), ácido [4-(Dimetilcarbamoil)-3-metil-fenil]lborônico (298 mg, 0,72 mmol, 50% puro), PdCIla(AmPhos) (32 mg, 0,05 mmol) e K2CO;s (249 mg, 1,8 mmol) em DME (3 mL) e água (1 mL) foi aquecida em um reator de microondas a 130ºC fpr 40 min. EtOAc (20 mL) e salmoura (20 mL) foram adicionados, a camada orgânica foi separada A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO2, concentrados e purificados por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (39 mg, 19%). 17H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 2,37 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H), 6,99 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=7,88 Hz, 1 H), 7,50 - 7,59 (m, 3 H), 7,96 (dd, J=8,67, 2,36 Hz, 1 H), 8,17 (br d, J=4,10 Hz, 1 H), 8,35 (m, J=8,30 Hz, 1 H), 8,54 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,11 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 333 [M+H]*.
Exemplo 11: azetidin-1-il(4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)fenil)metanona
O ) W NONO DÊ H
[0460] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10, partindo 5-Bromo-N-(3-piridil)piridin-2-amina e ácido [4-(azetidina-1- carbonil)fenil]borônico, para dar o produto como um sólido (90 mg, 22%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,44 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,75- 7,68 (m, 4H), 7,32-7,29 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,35-4,33 (m, 2H), 4,07-4,05 (m, 2H), 2,31-2,23 (m, 2H). MS ES+ m/z 331 [M+H]*.
Exemplo 12: 2-fluoro-N N-dimetil-4-(6-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)benzamida
O F H3C 3 * CHz3 ” O
NW NON DAN H
O Etapa 1: Intermediário 9 - 1-[5-[(5-Bromo-2-piridil)amino]-3-piridil]pirrolidin-2-
ona SNWI>NO SÁ D
H É
[0461] Uma mistura de 1-(5-bromo-3-piridil )pirrolidin-2-ona (2 g, 8,29 mmol), 5-bromopiridin-2-amina (1,5 g, 9,12 mmol), NaOtBu (1,6 g, 16,5 mmol) e Xantphos (0,48 g, 0,82 mmol) em 1,4-Dioxano (40 mL) foi desgaseificado com argônio por 15 min. Pd2(dba)3 (0,75 g, 0,82 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 90 ºC por 1 h. Quando arrefecido à temperatura ambiente, foi adicionado EtOAc e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e purificado numa coluna de sílica gel para dar o produto como um sólido (0,9 g, 32%). MS ES+ m/z 333 [M+H]*.
Etapa 2: 2-fluoro-N N-dimetil-4-(6-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)benzamida
[0462] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10, partindo de 1-[5-[(5-Bromo-2-piridil)amino]-3-piridil]pirrolidin-2-ona e ácido [4- (dimetilcarbamoil)-3-fluoro-fenil]borônico, para dar o produto como um sólido (19 mg, 10%). *H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 = 9,54 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,44 (t, 7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8 Hz, 1H), 3,88 (t, 7 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,54- 2,52 (m, 2 H), 2,14-2,07 (m, 2H). MS ES+ m/z 420 [M+H]*.
Exemplo 13: 3-fluoro-N, N-dimetil-4-(6-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- i)amino)piridin-3-il)benzamida
O H3C. F * CHz3 P O
NS NON DAN H O
[0463] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10, partindo de 1-[5-[(5-Bromo-2-piridil)amino]-3-piridilJpirrolidin-2-ona e ácido [4- (dimetilcarbamoil)-2-fluoro-fenil]borônico, para dar o produto como um sólido (26 mg, 14%). *H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 = 9,53 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, 11,2 Hz, 1H), 7,33 (d, 9,6 Hz, 1H), 7,0 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,88 (t, 6,8 Hz, 2H), 2,97 (br s, 6H), 2,54-2,52 (m, 2 H), 2,14-2,07 (m, 2H). MS ES+ m/z 420 [M+H]*. Exemplo 14: 2,5-difluoro-N N-dimetil-4-(6-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)benzamida
O EF H3C 3 »” CcHz3 A O
F NS NONO DÊ N H
O Etapa 1: Intermediário 10 -- 2,5-Difluoro-N N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida oO F
ANA CH; g- O, CHsz3 F ole Hs CHz3 H3C
[0464] 4-Bromo-2,5-difluoro-N N-dimetil-benzamida (0,6 g, 2,27 mmol), B2Pin2 (1,44 g, 5,68 mmol) e KOAc (0,67 g, 6,82 mmol) foram colocados em 1,4-dioxano (15 mL) e a mistura foi desgaiseficada com argônio por 10 min. PdClz=(dppf) aduto DCM (186 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura agitou a 100 ºC durante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2S0O:, filtradas, concetradas e purificadas em uma coluna de sílica gel para dar o produto (550 mg, 78%). MS ES+ m/z 230 [M+H]* (ácido borônico).
Etapa 2: 2,5-difluoro-N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- i)amino)piridin-3-il)benzamida
[0465] O composto do título foi preparado como no Exemplo 10, partindo de 1-[5-[(5-bromo-2-piridil)amino]-3-piridilJpirrolidin-2-0na e 2,5-difluoro-N N-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida, para dar o produto como um sólido (49 mg, 18%). *H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 = 8,77 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,89 (d, J=4,0, 7,2 Hz, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,0 (d, J=6,8 Hz, 1H), 3,88 (t, 5.6 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,54-2,52 (m, 2 H), 2,12-2,09 (m, 2H). MS ES+ m/z 438 [M+H]*.
Exemplo 15: N-metil-4-[6-[[5-(2-oxopirrolidin-1-il)-3-piridilJamino]-3- piridi]benzamida
O H3C, “
NS NONO DZÊN H O
[0466] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10, partindo de ácido 1-[5-[(5-bromo-2-piridil)amino]-3-piridil]pirrolidin-2-ona e [4- (metilcarbamoil)fenil]borônico, para dar o produto como um sólido (100 mg, 34%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,51 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,60-8,59 (m, 2H), 8,46 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,92- 7,90 (m, 2H), 7,78-7,76 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,54-2,50 (m, 2H), 2,14-2,07 (m, 2H). MS ES+ m/z 388 [M+H]*.
Exemplo 16: N N-dimetil-4-(4-metil-6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida
O H3C, q CH; CcHz3 = | Õ
NS NONO SÁ
H Etapa 1: Intermediário 11 -- 5-Bromo-4-metil-N-(3-piridil)piridin-2-amina Cc H3
W NONO DÊ H
[0467] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 9, partindo de 2,5-dibromo-4-metil-piridina e piridin-3-amina e usando DMF como solvente, para dar o produto como um sólido (150 mg, 20%). MS ES+ m/z 264 [M+H]*.
Etapa 2: N N-dimetil-4-(4-metil-6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida
[0468] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10, partindo do ácido 5-bromo-4-metil-N-(3-piridil)piridin-2-amina e [2 (dimetilcarbamoil)fenil]borônico, para dar o produto como um sólido (90 mg, 21%). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,26 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 2,9 (br s, 6H), 2,24 (s, 3H). MS ES+ m/z 333 [M+H]*.
Exemplo 17: 4-(4-etil-6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida
O H3C H3C 3 >” 3 CHz ” OD
WS NONO SÁ
H Etapa 1: Intermediário 12 -- 4-(6-Amino-4-etil-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida
O H3C H3C 3 ;” 3 CH; À x Nº “NH;
[0469] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10, partindo de ácido 5-bromo-4-etil-piridin-2-amina e [4-(metilcarbamoil)fenil]borônico, para dar o produto como um sólido (400 mg, 36%). MS ES+ m/z 270 [M+H]*.
Etapa 2: 4-(4-etil-6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)-N,N-dimetilbenzamida
[0470] Xantphos (22 mg, 0,04 mmol) e Pd2(dba); (17 mg, 0,02 mmol) foi misturado em tolueno (0,5 mL), agitou a 50 ºC por 15 min e, em seguida, transferido para uma mistura de 4-(6-amino-4-etil-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida (100 mg, 0,37 mmol), 3-bromopiridina (59 mg, 0,37 mmol) e NaOtBu (72 mg, 0,75 mmol) e tolueno
(3 mL). A mistura resultante foi agitada a 90ºC durante a noite. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de celite, concentrada e purificada por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (25 mg, 19%). 17H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,07 (t, J=7,41 Hz, 3 H), 2,57 (q, J=7,36 Hz, 2 H), 2,98 (br s, 6 H), 6,84 (s, 1 H), 7,28 (dd, J=8,35, 4,57 Hz, 1 H), 7,40 (m, J=7,88 Hz, 2 H), 7,47 (m, J=7,88 Hz, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 8,09 (d, J=4,89 Hz, 1 H), 8,24 (br d, J=9,46 Hz, 1 H), 8,81 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 9,29 (s, 1 H). MS ES+ m/z 347 [M+H]*. Exemplo 18: N,N-dimetil-4-(5-(piridin-3-ilamino)pirazin-2-il)Denzamida
O H3Cx RO x
SN O
H Etapa 1: Intermediário 13 Etapa 1: 4-(5-Cloropirazin-2-il)-N, N-dimetil- benzamida
O H3Cx, 1 CHz3 el SN >CI
[0471] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 3, partindo de 2-bromo-5-cloro-pirazina e ácido [4-(dimetilcarbamoil)fenil]borônico e agitando a mistura a 70ºC por 30 min, para dar o produto como um sólido (250 mg, 92%). MS ES+ m/z 262 [M+H]*. Etapa 2: N N-dimetil-4-(5-(piridin-3-ilamino)pirazin-2-il)Denzamida
[0472] 4-(5-Cloropirazin-2-il)-N N-dimetil-benzamida (150 mg, 0,57 mmol), piridin-3-amina (80 mg, 0,85 mmol), KOtBu (110 mg, 0,98 mmol) e PEPPSI-IPr (7 mg,
0,01 mmol) foram retomadas em 1,4-Dioxano (1.5 mL) e a mistura resultante foi aquecida em um reator de microondas a 130 ºC por 1 h. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (10 mL), água (2 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na 2SO;, filtrados, concentrados e purificado por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (7 mg, 4%). ?*H NMR (500MHz, DMSO) 5 9,91 (s, 1H), 8,88 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,380 - 8,21 (m, 1H), 8,19 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8,07 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,36 (dd, J=4,7, 8,2 Hz, 1H), 3,10 - 2,91 (m, 6H). MS ES+ m/z 320 [M+H]*.
Exemplo 19: N,N-dimetil-4-(5-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- i)>amino)pirazin-2-il)Denzamida
O H3C. A) CHz N N AO.
SNS NONO DAN H
O Etapa 1: Intermediário 14 -- 1-(5-Amino-3-piridil)pirrolidin-2-ona
N Q OSSO O
[0473] 5-Bromopiridin-3-amina (10 g, 57,8 mmol), pirrolidin-2-ona (9 mL, 63,2 mmol), K2CO;3 (15 g, 115,6 mmol), Cul (1,1 g, 5,78 mmol) e DMEDA (1,3 mL, 8,42 mmol) foram colocados em 1,4-dioxano (100 mL) e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite. Quando arrefecido à temperatura ambiente, foi adicionado
EtOAc e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e purificado numa coluna de sílica gel para dar o produto como um sólido (6 g, 59%). MS ES+ m/z 178 [M+H]*.
Etapa 2: Intermediário 15 -- 1-[5-[(5-Bromopirazin-2-il)amino]-3- piridil]pirrolidin-2-ona A Na
SN US NO O
[0474] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 9, partindo de 1-(5-Amino-3-piridil)pirrolidin-2-ona e 2,5-dibromopirazina, usando Cs2C0O;3 em vez de NaOtBu, para dar o produto como um sólido (110 mg, 23%). MS ES+ m/z 334 [M+H]*.
Etapa 3: N N-dimetil-4-(5-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)pirazin-2- il)benzamida
[0475] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10, partindo de ácido 1-[5-[(5-bromopirazin-2-il)amino]-3-piridil]pirrolidin-2-0na e [4- (dimetilcarbamoil)fenil]borônico, para dar o produto como um sólido (70 mg, 23%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,96 (s, 1H), 8,83 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 8,61 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,97 (bs, 6H), 2,55-2,52 (m ,2H), 2,15- 2,07 (m, 2H). MS ES+ m/z 403 [M+H]*.
Exemplo 20: 2-fluoro-N N-dimetil-4-(5-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- i)jamino)pirazin-2-il)benzamida
O F CH;z O Ne SN A,
NO O
[0476] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10, partindo de 1-[5-[(5-bromopirazin-2-il)amino]-3-piridil]pirrolidin-2-0na e ácido [4- (dimetilcarbamoil)-3-fluoro-fenil]borônico, para dar o produto como um sólido (96 mg, 30%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,02 (s, 1H), 8,89 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,61 (t J = 2,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7,96-7,89 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,89 (t, Jy = 7,2 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,55-2,52 (m, 2H), 2,15-2,07 (m, 2H). MS ES+ m/z 421 [M+H]*.
Exemplo 21: 3-fluoro-N N-dimetil-4-(5-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- il)>amino)pirazin-2-il)Denzamida
O CHz él Ne SN A,
NO O
[0477] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10, partindo de 1-[5-[(5-bromopirazin-2-il)amino]-3-piridil]pirrolidin-2-0na e ácido [4- (dimetilcarbamoil)-2-fluoro-fenil] borônico, para dar o produto como um sólido (33 mg, 11%). ?H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,03 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J=2,0 Hz, 2H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,99 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 3,89 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,53-2,50 (m, 2H), 2,13-2,09 (m,
2H). MS ES+ m/z 421 [M+H]*. Exemplo 22: 2,5-difluoro-N N-dimetil-4-(5-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- i)amino)pirazin-2-il)benzamida
O F H3C 3 »;” CHz3 N N
AO F SN NON DAN H O
[0478] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10, partindo de 1-[5-[(5-bromopirazin-2-il)amino]-3-piridil]pirrolidin-2-0na e 2,5-difluoro- N N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida, para dar o produto como um sólido (91 mg, 30%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,10 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,67-8,64 (m, 2H), 8,44-8,42 (m, 2H), 7,83-7,78 (m, 1H), 7,49- 7,45 (m, 1H), 3,89 (t, Jy = 7,2 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,55- 2,53 (m , 2H), 2,15-2,07 (m, 2H). MS ES+ m/z 439 [M+H]"*. Exemplo 23: 4-(5-((5-(3-benzil-2-0xoimidazolidin-1-il)piridin-3- i)>amino)pirazin-2-il)-N, N-dimetilbenzamida
O H3C x 1 CH3 N N Gr
GN º Etapa 1: Intermediário 16 -- 4-(5-Aminopirazin-2-il)-N, N-dimetil-benzamida
O H3C 1 CcHz3 2N x N NH>
[0479] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 3, partindo do 5-bromopirazin-2-amina e ácido [4-(dimetilcarbamoil)fenil]lborônico e agitando a mistura a 90ºC por 2 h, para dar o produto como um sólido (230 mg, 83%). MS ES+ m/z 243 [M+H]*. Etapa 2: Intermediário 17 -- 1-(5-Bromo-3-piridil)-3-(2-cloroetil)ureia
N e. À [o Br SS AN
H H
[0480] Foi adicionado gota a gota isocianato de 2-cloroetilo (640 uL, 7,5 mmol), durante 5 min, a uma solução de 5-bromopiridin-3-amina (865 mg, 5 mmol) em tolueno (10 mL) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante à noite. O precipitado formado foi separado filtrado, lavado sequencialmente com tolueno (3 mL), pentano (3 mL) e seco para dar o produto como um sólido (1,3 g, 93%). MS ES+ m/z 278 [M+H]*. Etapa 3: Intermediário 18 -- 1-(5-Bromo-3-piridil)imidazolidin-2-ona
N e. Br NO
JN O H
[0481] A solução de 1-(5-bromo-3-piridil)-3-(2-cloroetil)ureia (1,3 g, 4,67 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado lentamente à suspensão de NaH (60%, 268 mg, 7 mmol) em THF (10 mL) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Foi adicionado MeOH (5 mL) a 0ºC e a mistura foi concentrada. O resíduo resultante foi particionado entre água (50 mL) e CHCI3 (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CHCI3 (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL), sat. aq. NaHCO; (20 mL), seco com Na2SO:, e concentrado. O sólido resultante foi triturado com EtOAc:pentano (1:3, 2x4 mL) seguido de pentano (3 mL) e seco para dar o produto como um sólido (850 mg, 75%). MS ES+ m/z 242 [M+H]*.
Etapa 4: Intermediário 19 -- 1-Benzil-3-(5-bromo-3-piridi)imidazolidin-2-ona
N ho,
L O
[0482] 1-(5-Bromo-3-piridil)imidazolidin-2-o0na (240 mg, 0,99 mmol) eTBAB (31,96 mg, 0,1 mmol) foram colocados em tolueno (5mL). Foi adicionado NaOH 2M Aq. (1,5 mL) seguido por clorometil benzeno (126 ul, 1,09 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 50ºC por 5 h. Adicionou-se clorometil benzeno adicional (126 uL, 1,09 mmol) e a agitação continuou a 50ºC durante a noite. Quando arrefecido à temperatura ambiente, adicionou-se EtOAc (5 mL) e água (5 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca com Naz2S0O:, filtrada e concentrada para dar o produto como um óleo (320 mg, 97%). MS ES+ m/z 332 [M+H]*, Etapa 5: 4-(5-((5-(3-benzil-2-0xoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)pirazin-2- iI)-N, N-dimetilbenzamida
[0483] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 9, partindo de 4-(5-aminopirazin-2-il)-N N-dimetil-benzamida e 1-benzil-3-(5-bromo-3- piridil)imidazolidin-2-ona, para dar o produto como um sólido (21 mg, 10%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,99 (br d, J=11,98 Hz, 6 H), 3,40 - 3,46 (m, 2 H), 3,87 - 3,92 (m, 2 H), 4,44 (s, 2 H), 7,380 - 7,41 (m, 5 H), 7,51 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 8,09 (m,
J=8,20 Hz, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,52 - 8,55 (m, 1 H), 8,73 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 9,91 (s, 1 H). MS ES+ m/z 494 [M+H]*.
Exemplo 24: N N-dimetil-4-(6-((5-(N-metilmetilsulfonamido)piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)benzamida
O Ma CcHz3 SS Ns nº Ae Hz O=S=O0 CHz3 Etapa 1:Intermediário 20 --N-(5-bromo-3-piridil)- N-metil-metanossulfonamida Ns se Hz O=5=0
[0484] A uma solução agitada de 5-bromo-N-metil-piridin-3-amina (518 mg, 2,77 mmol) e TEA (0,58 mL, 4,15 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonil (0,26 mL, 3,32 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 60ºC por 1 h. Adicionou-se TEA adicional (0,58 mL, 4,15 mmol) e cloreto de metanossulfonil (0,26 mL, 3,32 mmol) e a agitação continuou por 30 min. Foi adicionada água (5 mL) e o THF foi removido in vacuo. O resíduo resultante foi extraído com EtOAc (2x 10 mL) e os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S0O:, filtrados e concentrados para dar o produto como um óleo (734 mg, quant.), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS ES+ m/z 267 [M+H]*.
Exemplo 2: N N-dimetil-4-(6-((5-(N-metilmetilsulfonamido)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)benzamida
[0485] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 17,
partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida e N-(5-bromo-3-piridil)-N- metil-metanesulfonamida, para dar o produto como um sólido (24 mg, 13%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 2,99 (br s, 6 H), 3,06 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 7,00 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,75 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 8,03 (dd, J=8,67, 2,68 Hz, 1H), 8,21 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 8,31 (t, J=2,21 Hz, 1 H), 8,62 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 8,82 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,59 (s, 1 H). MS ES+ m/z 426 [M+H]*.
Exemplo 25: N N-dimetil-4-(6-((5-(N-metilciclopropanesulfonamido)piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)benzamida
O H Pa CHz3 SS Ne | Nº de H3
TA Etapa 1 Intermediário 21 - N-(5-bromo-3-piridil)- N-metil- ciclopropanesulfonamida Ns sé Ae As
A
[0486] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 20, utilizando cloreto de ciclopropanossulfonil e purificado por HPLC preparativa, para dar o produto (250 mg, 15%). MS ES+ m/z 291 [M+H]*.
Etapa 2. NN-dimetil-4-(6-((5-(N-metilciclopropanesulfonamido)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)benzamida
[0487] Uma mistura de XantPhos (40 mg, 0,07 mmol), Pd2(dba)3 (31 mg, 0,03 mmol), 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida (166 mg, 0,69 mmol), N-(5-bromo- 3-piridil)- N-metil-ciclopropanesulfonamida (200 mg, 0,689 mmol) e NaOtBu (132 mg, 1,38 mmol) in 1,4-dioxana (10 mL) foi aquecida em microondas reator a 130ºC por 1 h. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO2, filtrado, concentrado e purificado por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (125 mg, 40%). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 9,59 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,8, 2,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,36-3,26 (m, 3H), 2,98 (bs, 6H), 2,83-2,77 (m, 1H), 1,05-1,00 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 2H). MS ES+ m/z 452 [M+H]". Exemplo 26: N.N-dimetil-4-(6-((5-(N-metilpropan-2-ilsulfonamido)piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)benzamida
O H3C. ) CH; NS e 2 cH N N SS Nº 3
ÃO H3C7>CH;z Etapa 1: Intermediário 22 -- N-(5-bromo-3-piridil)-N-metil-propano-2- sulfonamida
N
O cH Br SS Nº 3
ÃO H3C CcH3
[0488] A uma solução de N-(5-bromo-3-piridil)propano-2-sulfonamida (175 mg, 0,63 mmol) em THF (2 mL) a 0ºC foram adicionados MeOH (0,12 mL, 3,14 mmol) e PPh3 ( 197 mg, 0,75 mmol). Após agitação por 10 min, foi adicionado DIAD (0,15 mL, 0,75 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SOa2, filtrados, concentrados e purificados em uma coluna de sílica gel eluída com 40-50% EtOAc em heptano para dar o produto como um sólido (200 mg, 38%). MS ES+ m/z 293 [M+H]"*.
Etapa 2: N,N-dimetil-4-(6-((5-(N-metilpropan-2-ilsulfonamido)piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)benzamida
[0489] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25 para dar o produto como um sólido (50 mg, 36%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,57 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,01(dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,48 (d J= 8,4 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,97 (bs, 6H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS ES+ m/z 454 [M+H]*.
Exemplo 27: 4-(6-((5-(N-isopropilmetilsulfonamido)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)-N N-dimetilbenzamida
O
H A CHz3 * O CH;z nº N DA no Hz O=5=0 CcHz3 Etapa 1 Intermediário — 23 -- —N-(5-bromo-3-piridil)-N-isopropil- metanesulfonamida
O CH3 Br ne Ha O=S=0O CcHz3
[0490] A uma solução de 5-bromo-N-isopropil-piridin-3-amina (1 g, 4,65 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado DMAP (113 mg, 0,938 mmol) e cloreto de metanossulfonil (1,14 mL, 13,95 mmol) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 60ºC durante a noite. Quando arrefecida em temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S0Os., filtrados, concentrados e purificados por HPLC preparativa para dar o produto (300 mg, 19%). MS ES+ m/z 293 [M+H]*.
Etapa 2: 4-(6-((5-(N-isopropilmetilsulfonamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N N-dimetilbenzamida
[0491] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25 para dar o produto como um sólido (160 mg, 34%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,59 (s, 1H), 8,91 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,05- 8,01 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,39-4,36 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS ES+ m/z 454 [M+H]*.
Exemplo 28: 4-(6-((5-(N-ciclopropilmetilsulfonamido)piridin-3-il)amino)piridin- 3-il)-N N-dimetilbenzamida
O
SN CcHz3 SS AN
AIA O=5=0 CcHz3 Etapa 1: Intermediário 24 - N-(5-bromo-3-piridil)-N-ciclopropil- metanesulfonamida AN |
ANA O=5=0O CHz3
[0492] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 23, partindo de 5-bromo-N-ciclopropil-piridin-3-amina, para dar o produto (400 mg, 58%). MS ES+ m/z 291 [M+H]*. Etapa 2: 4-(6-((5-(N-ciclopropilmetilsulfonamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N N-dimetilbenzamida
[0493] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25 para dar o produto como um sólido (180 mg, 38%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,56 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,16 (d J= 2,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J=7,6 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,23-3,20 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,98 (bs, 6H), 0,89-0,84 (m, 2H), 0,68-0,66 (m, 2H). MS ES+ m/z 452 [M+H]*. Exemplo 29: N N-dimetil-2-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)pirimidin-5- carboxamida
O H3C 3 O)
NS NONO SA
H Etapa 1: Intermediário 25 -- 6-(3-Piridilamino)piridina-3-carbonitrila Ns
O O SS NONO DÊ H
[0494] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 9, partindo de 6-cloropiridina-3-carbonitrila e piridina-3-amina, para dar o produto como um sólido (1,05 g, 74%). MS ES+ m/z 197 [M+H]*. Etapa 2: Intermediário 26 -- N-hidroxi-6-(3-piridilamino)piridina-3- carboxamidina
NH
NA O 1
OH RR NONO SA H
[0495] 6-(3-piridilamino)piridina-3-carbonitrio (500 mg, 2,555 mmol) foi colocado em MeOH (10 mL) à temperatura ambiente e NaH (60%, 146 mg, 3,82 mmol) foi adicionado em porções. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante à noite. A mistura foi então agitada a 50ºC por 1 h, foi adicionado cloreto de amônio (300 mg, 5,6 mmol) e a agitação continuou a 65ºC por 4 h. Quando arrefecido à temperatura ambiente foi adicionado 7M NH3 em MeOH (3 mL) seguido por hidroxilamina HCI (1,77 g, 25,5 mmol) e EtOH (5 mL). A mistura resultante foi agitada a 80ºC por 1 h. Quando resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi suspenso em NaHCO; semi-saturado e o precipitado foi filtrado, lavado sequencialmente com água (1,5 mL), 2-propanol (2 mL), pentano (3 mL) e seco para dar o produto como um sólido (360 mg, 62%). MS ES+ m/z 230 [M+H]*. Etapa 3: Intermediário 27 -- [[6-(3-Piridilamino)piridina-3-carboximidoil]Jamino] acetato
NH
O O 1 H3C, O NR po NONO
O
[0496] Anidrido acético (371 uL) 3,93 mmol) foi adicionado a uma solução de N-hidroxi-6-(3-piridilamino)piridina-3-carboxamidina (360 mg, 1,57 mmol) em AcCOH (5 mL) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitado à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi colocado em sat. aq. NaHCO; (15 mL) e EtOAc (15 mL) e agitado à temperatura ambiente por 10 min. O pH foi verificado acima de 7 e o precipitado formado foi filtrado, lavado com água e EtOAc e seco para dar o produto como um sólido (280 mg, 66%). MS ES+ m/z 272 [M+H]*. Etapa 4: Intermediário 28 -- Sal de sódio de etil-2-(dietoximetil)-3-hidroxi-prop- 2-enoato q O “O temo nene Hz ? Na
[0497] Adicionou-se NaH (60%, 500 mg, 13,0 mmol) a uma solução de 3,3- dietoxipropanoato de etila (2 mL, 10,3 mmol) e formato de etila (2 mL, 24,8 mmol) em DME (10 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 50ºC por 10-15 minutos até o início da evolução do gás hidrogênio. A mistura foi arrefecida com um banho de gelo/água e agitada no banho de arrefecimento descongelador durante a noite. A mistura foi concentrada e a goma resultante foi triturada com Et2O (3 mL) para dar o produto como uma goma (2,1 g, 85%), a qual foi usada na próxima etapa.
Etapa 5: Intermediário 29 -- 2-[6-(3-piridilamino)-3-piridil]pirimidino-5- carboxilato de etila
O emo
SNWIONO SÁ H
[0498] Zn (203 mg, 3,10 mmol) foi adicionado a uma solução de acetato [[6- (3-piridilamino)piridina-3-carboximidoilJamino] (280 mg, 1,03 mmol) em AcOH (2 mL) à temperatura ambiente e a resultante a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h para dar uma suspensão espessa. Foram adicionados mais ACOH (3 mL) e Zn (203 mg, 3,10 mmol) e a agitação continuou durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite e o torta do filtro foi enxaguado com AcOH (1,5 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante (100 mg) foi colocado em DMF (2 mL). Adicionou- se sal de sódio 2-(dietoximetil)-3-hidroxi-prop-2-enoato de etila (135 mg, 0,563 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100ºC durante a noite. Quando arrefecida à temperatura ambiente, foi adicionada água (6 mL) e a mistura foi agitada durante 30 min. O precipitado formado foi filtrado, lavado sequencialmente com água, 2-propanol, pentano e seco para dar o produto como um sólido (25 mg, 17%). MS ES+ m/z 322 [M+H]*.
Etapa 6: N,N-dimetil-2-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)pirimidina-S5- carboxamida
[0499] O 2-[6-(3-piridilamino)-3-piridil]pirimidina-S-carboxilato de etila (25 mg, 0,08 mmol) foi absorvido em THF (1 mL), MeOH (2 mL) e água (0,5 mL). Foi adicionado hidrato de LiOH (5 mg, 0,12 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 50ºC durante 2 h. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi colocado em SOCI2 (1 mL, 13,7 mmol) e THF (2 mL) e submetido a refluxo por 1 h. A mistura foi concentrada e o resíduo colocado em THF (3 mL). Foram adicionados dimetilamina HCI (20 mg, 0,25 mmol) e TEA (250 yuL, 1,8 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (2,5 mg, 10%). *H NMR (500 MHz, METANOL-da) 5 ppm 3,14 (br d, J=4,41 Hz, 6 H), 6,94 (dd, J=8,83, 0,63 Hz, 1 H), 7,35 - 7,41 (m, 1 H), 8,14 (dd, J=4,89, 1,42 Hz, 1 H), 8,33 (ddd, J=8,35, 2,68, 1,58 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J=8,83, 2,21 Hz, 1 H), 8,85 (dd, J=2,52, 0,63 Hz, 1 H), 8,88 (s, 2 H), 9,27 (dd, J=2,21, 0,63 Hz, 1 H). MS ES+ m/z 321 [M+H]*.
Exemplo 30: 4-(6-((5-cianopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida
O
ANA C Hz P Ne
NW Etapa 1: Intermediário 30 -- 4-(6-Cloro-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida
O "3 CcHz3 PÁ SN >CI
[0500] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 3,
partindo do ácido 4-iodo-N N-dimetil-benzamida e ácido (6-cloro-3-piridil)borônico e agitando a mistura a 70ºC por 3 h, para dar o produto como um sólido (475 mg, 67%). MS ES+ m/z 261 [M+H]*.
Etapa 2: 4-(6-((5-cianopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida
[0501] 4-(6-Cloro-3-piridil)- N N-dimetil-benzamids (120 mg, 0,46 mmol), 5- aminopiridina-3-carbonitrila (55 mg, 0,46 mmol), Cs2COs (375 mg, 1,45 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,05 mmol) e Xphos (44 mg, 0,09 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL) e a mistura foi agitada a 120ºC por 1 h. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado purificado por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (25 mg, 16%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,98 (br s, 3 H) 3,01 (s, 3 H) 7,04 (d, 1 H) 7,51 (d, 2 H) 7,76 (d, 2 H) 8,07 (dd, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 8,64 - 8,74 (m, 1 H) 8,87 (s, 1 H) 8,97 (d, 1 H) 9,91 (s, 1 H). MS ES+ m/z 344 [M+H]*.
Exemplo 31: 4-(6-((5-acetamidopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N-
O
H ON CH; = | O o *N N Ê No Hz dimetilbenzamida Etapa 1: Intermediário 31 -- N-[5-[(5-bromo-2-piridil)amino]-3-piridiJacetamida SNWI>NO SÊ no Hz
H H
[0502] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 9, partindo de 5-bromo-2-fluoro-piridina e N-(5-amino-3-piridil)acetamida, para dar o produto como um sólido (467 mg, 59%). MS ES+ m/z 307 [M+H]*.
Etapa 2: 4-(6-((5-acetamidopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N-
dimetilbenzamida
[0503] O composto do título foi preparado conforme descrito no Exemplo 10, partindo “de N-[5-[(5-bromo-2-piridil)amino]-3-piridilacetamida e ácido [4 (dimetilcarbamoil)fenil]borônico, para dar o produto como um sólido (5 mg, 3%). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6s + Metanol-da) 5 ppm 2,08 (s, 3 H), 2,98 (m, J=12,00 Hz, 6 H), 6,98 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=8,51 Hz, 2 H), 7,72 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 7,98 (dd, J=8,83, 2,52 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,49 (t, J=2,21 Hz, 1 H), 8,56 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,68 (d, J=2,21 Hz, 1 H). MS ES+ m/z 376 [M+H]*. Exemplo 32: N,N-dimetil-4-(6-(pirimidin-5-ilamino)piridin-3-il)Denzamida
O H3Cx 1 Cc Hz3 ” à
SN A
H Etapa 1: Intermediário 32 -- 4-(6-Fluoro-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida
O H3Cx, CH 2
SN DE
[0504] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10, partindo de 5-bromo-2-fluoro-piridina e ácido [4-(dimetilcarbamoil)fenil]borônico, para dar o produto como um sólido (1,17 g, 68%). MS ES+ m/z 245 [M+H]*, Etapa 2: N N-dimetil-4-(6-(pirimidin-5-ilamino)piridin-3-il)benzamida
[0505] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 9, partindo de 4-(6-fluoro-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e pirimidin-5-amina, para dar o produto como um sólido (15 mg, 9%). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 2,92 -
3,04 (m, 6 H), 7,01 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,49 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 7,74 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 8,04 (dd, J=8,51, 2,52 Hz, 1 H), 8,62 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 9,19 (s, 2H), 9,64 (s, 1 H). MS ES+ m/z 320 [M+H]*. Exemplo 33: N ,N-dimetil-4-(6-((2-metilpirimidin-5-il)amino)piridin-3- il)benzamida
O Hs 1
SO NR N NODNO DZ H
[0506] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 9, partindo de 4-(6-fluoro-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida e 2-metilpirimidin-5-amina, para dar o produto como um sólido (20 mg, 11%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,55 (s, 3 H), 2,96 (br s, 3 H), 2,99 (br s, 3 H), 6,96 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,48 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 7,72 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 8,00 (dd, J=8,83, 2,52 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,05 (s, 2 H), 9,50 (s, 1 H). MS ES+ m/z 320 [M+H]*. Exemplo 34: 4-(6-((2-metoxipirimidin-5-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida
O H3C, a. GHs
MEAN SR N NODNIO DZ H
[0507] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 9, partindo de 4-(6-fluoro-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 2-metoxipirimidin-5-amina, para dar o produto como um sólido (45 mg, 23%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,96 (br s, 3 H), 2,99 (br s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 6,90 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 7,47 (d,
J=8,51 Hz, 2 H), 7,71 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,97 (dd, J=8,83, 2,52 Hz, 1 H), 8,52 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 8,92 (s, 2 H), 9,382 (s, 1 H). MS ES+ m/z 350 [M+H]*. Exemplo 35: N, N-dimetil-4-(6-((2-metilpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
O
HC CH 3 JA voo No
SN O H
[0508] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 9, partindo de 4-(6-fluoro-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida e 2-metilpiridin-3-amina, para dar o produto como um sólido (33 mg, 18%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,47 (s, 3 H), 2,96 (br s, 3 H), 2,99 (br s, 3 H), 6,97 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J=8,20, 4,73 Hz, 1 H), 7,47 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 7,69 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 7,95 (dd, J=8,67, 2,36 Hz, 1 H), 8,09 - 8,12 (m, 1 H), 8,14 - 8,16 (m, 1 H), 8,46 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H). MS ES+ m/z 333 [M+H]*. Exemplo 36: N,N-dimetil-4-(6-(pirazin-2-ilamino)piridin-3-il)Denzamida
O Hs
FO O SNONO NÓ H
[0509] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 2-cloropirazina, substituindo NaOtBu com Cs2CO; e aquecendo a 160ºC, para dar o produto como um sólido (89 mg, 22%). *H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,97 (s, 1 H), 8,47 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 8,24 (s, 2 H), 8,11 (br d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,99 - 8,05 (m, 1 H), 7,57 - 7,62 (m, 2H), 7,53 - 7,57 (m, 2 H), 3,15 (br s, 3 H), 3,05 (br s, 3 H). MS ES+ m/z 320 [M+H]*.
Exemplo 37: 5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)-N,N- dimetilnicotinamida
O H3C 3 >)” cH N 3 CA NX CHz
NS N NON Ê “CHsz
O Etapa 1: Intermediário 33 -- 5-[[5-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]-2- piridiJamino]piridina-3-carboxilato de etila
O H3C 3 Do
N H CcHz3 PÁ R Fº 3
NS O NON Ê O
[0510] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e S5-bromopiridina-3- carboxilato de etila, substituindo NaOtBu com Cs2CO;3 e aquecendo a 160ºC, para dar o produto como um sólido (472 mg, 41%). MS ES+ m/z 391 [M+H]*. Etapa 2: 5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)-N,N- dimetilnicotinamida
[0511] 5-[[5-[4-(dimetil carbamoil )fenil]-2-piridilJamino]piridina-3-carboxilato de etila (400 mg, 1,02 mmol) foi colocado em MeOH (5 mL). Conc. Foi adicionado HCI (4 mL) e a mistura foi submetida a refluxo durante a noite. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. Uma quantidade do resíduo resultante, ácido 5-[[5-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]-2-piridilJamino]piridin-3-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol) foi colocado em DMF (3 mL), juntamente com dimetilamina HCI
(51 mg, 0,63 mmol) e HATU (240 mg, 0,63 mmol). Foi adicionada trietilamina (0,25 mL, 1,79 mmol) e a mistura foi aquecida em um reator de microondas a 60ºC por 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com sat. aq. NaHCO; (2 x 10 mL), salmoura, seco sobre MgSO:, filtrado, concentrado e purificado por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (9 mg, 8%). *H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 9,01 (s, 1 H), 8,71 (br s, 1 H), 8,45 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,76 (dd, J=8,67, 2,36 Hz, 1 H), 7,48 - 7,57 (m, 4 H), 7,05 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 3,16 (br s, 6 H), 3,08 (br s, 3 H), 3,05 (br s, 3 H). MS ES+ m/z 390 [M+H]*.
Exemplo 38: N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin- 3-il)benzamida
O
H O CHz3 A Ne SN A,
NO O
[0512] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, a partir de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 1-(5-bromo-3-piridil)pirrolidin- 2-ona, substituindo NaOtBu com Cs2CO;3 e aquecendo a 160ºC, para dar o produto como um sólido (43 mg, 25%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,06 - 2,17 (m, 2 H), 2,52 - 2,56 (m, 2 H), 2,94 - 3,04 (m, 6 H), 3,89 (t, J=7,09 Hz, 2 H), 6,99 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=7,88 Hz, 2 H), 7,74 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,94 - 8,06 (m, 1 H), 8,380 - 8,42 (m, 1 H), 8,55 - 8,62 (m, 2 H), 8,77 - 8,84 (m, 1 H), 9,52 (s, 1 H). MS ES+ m/z 402 [M+H]*.
Exemplo 39: 4-(6-((5-metoxipiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida
O H3C. "7 CcHz3 A O NR cH NONO SADO 7
H
[0513] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida e 3-bromo-5-metoxi- piridina, substituindo NaOtBu com Cs2CO; e aquecendo a 160ºC, para dar o produto como um sólido (21 mg, 6%). *H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 3,02 - 3,10 (m, 3 H), 3,15 (br s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 7,05 (br d, J=8,83 Hz, 1 H), 7,48 - 7,52 (m, 2H), 7,53 - 7,59 (m, 2 H), 7,73 - 7,79 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,23 - 8,31 (m, 1 H), 8,48 (d, J=1,89 Hz, 1 H), 8,51 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 349 [M+H]*.
Exemplo 40: 4-(6-((5-(1-cianociclopropil)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida
O H3C 3 ;” CcHz3 A Ns N
FF NR CM NONO DA H
[0514] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de —4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 1-(5-bromo-3- piridil)ciclopropano-1-carbonitrila, para dar o produto como um sólido (240 mg, 84%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 1,57 - 1,61 (m, 2 H), 1,80 - 1,84 (m, 2 H), 2,98 (br s, 6 H), 6,99 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 7,48 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 7,74 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 8,01 (dd, J=8,83, 2,52 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,27 (t, J=2,21 Hz, 1 H), 8,61 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 9,58 (s, 1 H). MS ES+ m/z 384 [M+H]*.
Exemplo 41: 4-(6-((5-(1-carbamoilciclopropil)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N N-dimetilbenzamida
O H3C 3 *” CcHz3 A Ns o
NS NONO DA NH; H
[0515] 4-[6-[[5-(1-Cianociclopropil)-3-piridilJamino]-3-piridil]-N,N-dimetil- benzamida (150 mg, 0,39 mmol) e K2CO;s (270 mg, 1,96 mmol) foram colocados em DMSO (3 mL). aq. a 30%Foi adicionado H2O02 (400 ul, 3,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 50ºC por 3 h. Foi adicionado MeOH (5 mL) e a mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado purificado por HPLC preparativa para dar o produto como sólido (21mg, 13%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,00 - 1,05 (m, 2 H), 1,36 - 1,42 (m, 2 H), 2,98 (br s, 6 H), 6,50 (br s, 1 H), 6,98 (d, J=8,55 Hz, 1 H), 7,05 (br s, 1 H), 7,46 - 7,50 (m, 2 H), 7,72 - 7,76 (m, 2 H), 7,99 (dd, J=8,67, 2,68 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=1,89 Hz, 1 H), 8,20 (t, J=2,21 Hz, 1 H), 8,61 - 8,65 (m, 1 H), 8,82 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 9,48 (s, 1 H). MS ES+ m/z 402 [M+H]*.
Exemplo 42: N.N-dimetil-4-(6-((1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6- il)>amino)piridin-3-il)benzamida
O H3C 3 *” CH * SO Gr Ne SNI SN H 28=0
OP CcHz3 Etapa 1: Intermediário 34 - 6-Bromo-1-metilsulfonil-pirrolo [3,2-b]piridina
AN Y
A 028º CHsz
[0516] Trietilamina (0,42 mL, 3,05 mmol) foi adicionada a uma solução de 6- bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (300 mg, 1,52 mmol) e cloreto de metanossulfonil (0,18 mL, 2,28 mmol) em DCM à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 2 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução sat. aq. NaHCO;, água, salmoura, seco sobre MgSO:, filtrado e concentrado para dar o produto como um sólido (210 mg, 50%). MS ES+ m/z 275 [M+H]*.
Etapa 2: N,N-dimetil-4-(6-((1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6- i)amino)piridin-3-il)benzamida
[0517] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 6-bromo-1-metilsulfonil- pirrolo[3,2-b]piridina, substituindo NaOtBu com Cs2CO;3 e aquecendo a 120ºC por 2 h, para dar o produto sólido (20 mg, 11%). ?*H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,99 (br s, 6 H), 3,47 (s, 3 H), 6,89 (d, J=3,78 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,72 - 7,78 (m, 3 H), 8,02 (dd, J=8,83, 2,52 Hz, 1 H), 8,60 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,88 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,63 (s, 1 H). MS ES+ m/z 436 [M+H]".
Exemplo 43: 4-(6-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4])oxazin-7- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida
O Fa CHz3 NS AN O
ALI
A oÊ CH;
Etapa 1: Intermediário 35 -- 1-(7-Bromo-2,3-dihidropirido[2,3-b][1 4]Joxazin-1- iN)etanona AN ” 5, ode Hz
[0518] 7-Bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 4]Joxazina (1 g, 4,65 mmol) e TEA (971 uL, 6,98 mmol) foram colocados em 2-MeTHF ( 5 mL) e arrefecido a 0ºC.Foi adicionado cloreto de acetil (398 uL, 5,58 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionado DCM (10 mL) seguido por cloreto de acetila (398 uL, 5,58 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. EtOAc (20 mL) e água (10 mL) foram adicionados e a camada orgânica foi separada. À camada aquosa foi adicionado a 2M aq. NaOH (5 mL) e EtOAc (10 mL) e a camada orgânica separada. Os orgânicos combinados foram lavados com sat. aq. NaHCO;, salmoura, seco sobre Na2SO:, filtrados e concentrado. A recristalização a partir de 2-propanol obteve o produto como um sólido branco (875 mg, 73%). MS ES+ m/z 257 [M+H]*.
Etapa 2: 4-(6-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7- i)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida
[0519] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo “de 4-(6-amino-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida e 1-(7-bromo-2,3- dihidropirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-1-il)etanona, substituindo NaOtBu com Cs2CO;3 e aquecendo a 100 ºC durante a noite, para dar o produto como um sólido (3 mg, 2%). 17H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,31 (s, 3 H), 2,94 - 3,04 (s, 6 H), 3,86 - 3,93 (m, 2 H), 4,29 - 4,42 (m, 2 H), 6,89 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,71 (d, J=8,51 Hz, 2 H), 7,94 (dd, J=8,83, 2,52 Hz, 1 H), 8,33 (br s, 1 H), 8,51 (d, J=2,21 Hz, 1H), 9,22 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 418 [M+H]*.
Exemplo 44: N.N-dimetil-4-(6-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-7-il)amino)piridin-3-il)Denzamida
O H3C CH; « Ne * O=5=0 CHz3 Etapa 1: Intermediário 36 -- 7-Bromo-1-metilsulfonil-2,3-dihidropirido[2,3- b][1 AJoxazina Ne ”
AA O=5=0 CcH;z3
[0520] Adicionou-se cloreto de metanossulfonil (94 ul, 1,21 mmol) a uma solução de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazina (130 mg, 0,6 mmol) e TEA (126 uL, 0,91 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 5 h. Adicionou-se cloreto de metanossulfonil adicional (94 ul, 1,21 mmol) e a mistura foi agitada a 60ºC durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (60 mL), lavado com solução sat. aq. NaHCO; (20 mL), sat. aq. NHKCI (20 mL), salmoura, seco no MgSO:, filtrado e concentrado. À purificação em uma coluna de sílica gel, eluída com EtOAc a20-60% em heptano, obteve o produto como um sólido (92 mg, 52%). MS ES+ m/z 293 [M+H]*. Etapa 2: N,N-dimetil-4-(6-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]oxazin-7-il)amino)piridin-3-il)benzamida
[0521] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25,
partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 7-bromo-1-metilsulfonil-2,3- dihidropirido[2,3-b][1,4]Joxazina, substituindo NaOtBu com Cs2CO;3 e aquecendo a 100ºC durante a noite, para dar o produto como um sólido (16 mg, 12%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,99 (br s, 6 H), 3,22 (s, 3 H), 3,82 - 3,86 (m, 2 H), 4,36 - 4,40 (m, 2 H), 6,90 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=8,51 Hz, 2 H), 7,72 (d, J=8,20 Hz, 2H), 7,96 (dd, J=8,67, 2,36 Hz, 1 H), 8,38 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 8,51 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 9,29 (s, 1 H). MS ES+ m/z 454 [M+H]*. Exemplo 45: 7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H- pirido[2,3-b][1 4Joxazina-1-carboxilato de terc-butila
O H3C 3 N — QLOO Gr
NÓ SNIS SN H Ad 07 Oo Hsetven 3 Hs 3 Etapa 1: Intermediário 37 -- 7-bromo-2,3-dihidropirido[2,3-b][1,4]Joxazina-1- carboxilato de terc-butila
NÃO
AL Br N oo
H À H PC Hs 3
[0522] 7-Bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 4Joxazina (0,6 g, 2,79 mmol) e TEA (583 uL, 4,19 mmol) foram colocados em 2-MeTHF (5 mL) e arrefecido a 0ºC. Foi adicionado carbonato de terc-butoxicarbonil terc-butil (1,22 9, 5,58 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. EtOAc (20 mL) e água (10 mL) foram adicionados e a camada orgânica foi separada. Os orgânicos combinados foram lavados com sat. aq. NaHCO;, salmoura, seca com Naz2SO2, filtrada e concentrada para dar o produto como um sólido. (875 mg, 99%). MS ES+ m/z 315 [M+H]*.
Etapa 2: 7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H- pirido[2,3-b][1 4Joxazina-1-carboxilato de terc-butila
[0523] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 7-bromo-2,3- dihidropirido[2,3-b][1 ,4]Joxazina-1-carboxilato de terc-butila e aquecendo a 100ºC por 3,5 h, para dar o produto com um sólido (200 mg, 45%). *H NMR (500 MHz, DMSO- ds) ô pom 1,53 (s, 9 H), 2,96 - 3,04 (m, 6 H), 3,77 - 3,86 (m, 2 H), 4,24 - 4,35 (m, 2H), 6,85 - 6,93 (m, 1 H), 7,46 - 7,51 (m, 2 H), 7,68 - 7,73 (m, 2 H), 7,89 - 8,01 (m, 1 H), 8,23 - 8,34 (m, 1 H), 8,44 - 8,54 (m, 1 H), 8,58 - 8,72 (m, 1 H), 9,12-9,27 (m, 1 H). MS ES+ m/z 476 [M+H]*.
Exemplo 46: 4-(6-((2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-7-il)amino)piridin-3- i)-N,N-dimetilbenzamida
O Fx CH; « N o
ALT H H
[0524] 7-[[5-[4-(dimetilcarbamoil )fenil]-2-piridilJamino]-2,3-dihidropirido[2,3- b][1 ,4Joxazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL). Foi adicionado TFA (240 mg, 2,1 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (14 mg, 8%). ?*H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 pom
2,98 (br s, 6 H), 3,22 - 3,29 (m, 2 H), 4,19 - 4,25 (m, 2 H), 6,09 (s, 1 H), 6,84 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 7,42 - 7,51 (m, 2 H), 7,60 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 7,67 -7,71 (m, 2 H), 7,89 (dd, J=8,83, 2,52 Hz, 1 H), 8,45 - 8,52 (m, 1 H), 8,92 (s, 1 H). MS ES+ m/z 376 [M+H]*.
Exemplo 47: N,N-dimetil-4-(6-((5-(3-oxomorfolino)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)benzamida
O H3C. ) CHz3 SNS O 7 Prá Nº “N N õ e
O Etapa 1: Intermediário 38 -- 4-(5-Bromo-3-piridil)morfolin-3-ona
N
O Pá Br NO
O A
[0525] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 14, partindo de 3,5-dibromopiridina e morfolin-3-ona para dar o produto como um sólido (204 mg, 38%). MS ES+ m/z 257 [M+H]*.
Etapa 2. NN-dimetil-4-(6-((5-(3-oxomorfolino)piridin-3-il)amino)piridin-3- i)benzamida
[0526] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de —4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 4-(5-bromo-3- piridil)]morfolin-3-ona, substituindo NaOtBu com Cs2CO;3 e aquecendo a 100ºC durante a noite, para dar um produto sólido (17 mg, 21%). ?*H NMR (500 MHz, CDCI3) à ppm 3,05 (br s, 3 H), 3,15 (br s, 3 H), 3,94 (br t, J=4,73 Hz, 2 H), 4,11 (brt, J=4,73 Hz, 2H),
4,38 (s, 2 H), 7,30 - 7,36 (m, 1 H), 7,48 - 7,60 (m, 4 H), 7,82 (br dd, J=8,67, 2,05 Hz, 1 H), 8,42 (br s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 9,17 (br s, 1 H), 9,34 (br s, 1 H), 10,56 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 418 [M+H]*.
Exemplo 48: N N-dimetil-4-(6-((5-(2-morfolinoetil)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)benzamida
O H3C. *) " 7 Qu
Z RW
O Etapa 1: Intermediário 39 -- 2-(5-Bromo-3-piridil)-1 -morfolino-etanona
BI NO Lo
[0527] Cloreto de trimetilacetil (900 ul, 7,81 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 2-(5-bromo-3-piridil) acético (1,5 g, 6,94 mmol) e diisopropilamina (1 mL, 7,14 mmol) em DCM (20 mL) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada a 0ºC durante min. Adicionou-se morfolina (750 uL) 8,57 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h.A mistura foi lavada com sat. aq. NHKCI (15 mL), sat. aq. NaHCO; (15 mL), seco sobre Na2SO:,, filtrado e concentrado para dar o produto como um óleo marrom que solidificou em repouso (1,9 g, 96%). MS ES+ m/z 285 [M+H]*.
Etapa 2: Intermediário 40 -- 4-[2-(5-Bromo-3-piridil)etil]]morfolina
II Lo
[0528] Foi adicionado trietetoxissilano (3,69 mL, 20 mmol) à suspensão de acetato de zinco (245 mg, 1,33 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Foi adicionada uma solução de 2-(5-bromo-3-piridil)-1-morfolino-etanona (1,9 g, 6,66 mmol) em THF (15 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi aquecida e agitada à 40ºC durante a noite. Foi adicionado Aq. NaOH 1M (20 mL), a mistura foi agitada vigorosamente por 3 h e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Naz2SO:, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi colocado em MeOH (20 mL) e cianoboro- hidreto de sódio (837 mg, 13,3 mmol) foi adicionado, seguido por ácido acético (0,5 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À mistura foi concentrada e o resíduo foi colocado em 1M aq. HCI (10 mL) e EtOAc (5 mL). A camada aquosa foi separada e a camada orgânica extraída com 1M aq. HCI (5 ml). Às camadas aquosas combinadas foi adicionado 2M aq. NaOH (10 mL) (pH verificado acima de 7) e EtOAc (5 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2S0O:, filtrados e concentrados para dar o produto como um óleo (930 mg, 52%). MS ES+ m/z 271 [M+H]*.
Etapa 3: NN-dimetil-4-(6-((5-(2-morfolinoetil)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)benzamida
[0529] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo “de 4-(6-amino-3-piridil)-N,N-dimetil-benzamida e 4-[2-(5-bromo-3- piridil)etil]|morfolina, para dar o produto como um sólido (60 mg, 34%). '*H NMR (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 2,37 - 2,48 (m, 4 H), 2,54 (t, J=7,72 Hz, 2 H), 2,74 (t, J=7,57
Hz, 2 H), 2,94 - 3,04 (m, 6 H), 3,58 (t, J=4,57 Hz, 4 H), 6,97 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=7,60 Hz, 2 H), 7,72 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,96 - 7,99 (m, 1 H), 8,00 - 8,02 (m, 1 H), 8,10 (t, J=2,05 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,71 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 9,38 (s, 1 H). MS ES+ m/z 432 [M+H]*. Exemplo — 49: —4-(6-((5-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida
O H3C 1 CcHz3 S * O F Gr NÔNO SR or
H
[0530] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida e 3-bromo-5- (difluorometoxi)piridina e aquecendo a 90ºC por 4 h, para dar um produto como um sólido (39 mg, 31%). ?H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,98 (br d, J=10,09 Hz, 6 H), 7,01 (d, J=8,74 Hz, 1 H), 7,16 - 7,46 (m, 1 H), 7,47 - 7,51 (m, 2H), 7,72 - 7,76 (m, 2H), 8,01 - 8,05 (m, 2 H), 8,34 (t, J=2,36 Hz, 1 H), 8,62 - 8,68 (m, 2 H), 9,72 (s, 1 H). MS ES+ m/z 385 [M+H]*. Exemplo 50: 4-(6-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)piridin-3-il)- N,N-dimetilbenzamida
O Ha, 1
SO OUOO Gr
NÓ SNI DO H
[0531] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida e 7-bromo-2,3-dihidro-
[1 A]dioxino[2,3-b]piridina e aquecendo a 80ºC por 2 dias, para dar o produto como um sólido (29 mg, 23%). ?*H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,93 - 3,02 (m, 6 H), 4,24 (dt, J=3,78, 2,21 Hz, 2 H), 4,35 (dt, J=3,78, 2,21 Hz, 2 H), 6,87 (d, J=8,57 Hz, 1 H), 7,46 - 7,48 (m, 2 H), 7,68 - 7,71 (m, 2 H), 7,87 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 7,92 - 7,96 (m, 2H), 8,52 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,21 (s, 1 H). MS ES+ m/z 377 [M+H]*.
Exemplo 51: N,N-dimetil-4-(6-((6-(2-morfolinoetil)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)benzamida
O “E o CHz DS LO
NÔ NOS
H Etapa 1: Intermediário 41 -- 4-[2-(5-Bromo-2-piridil)etil]]morfolina Do [aaa Br D
[0532] 5-Bromo-2-vinil-piridina (500 mg, 2,72 mmol), NaOtBu (522 mg, 5,434 mmol) e morfolina (476 uL, 5,43 mmol) foram colocados em THF (2,5 mL) e a mistura foi agitada a 80ºC durante a noite. Adicionou-se morfolina adicional (1,2 mL, 13,68 mmol) e a agitação continuou a 80ºC durante a noite. Foram adicionados água e DCM, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados, concentrados e purificados em uma coluna de sílica gel eluída com EtOAc a 0-100% em heptano para dar o produto como um óleo (423 mg, 57%). MS ES+ m/z 271 [M+H]*.
Etapa 2: N ,N-dimetil-4-(6-((6-(2-morfolinoeil)piridin-3-il)amino)piridin-3- i)benzamida
[0533] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo “de 4-(6-amino-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida e 4-[2-(5-bromo-2- piridil)etil]morfolina e aquecendo a 90ºC durante a noite, para dar o produto como um sólido (35 mg, 25%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,42 (br s, 4 H), 2,59 - 2,67 (m, 2 H), 2,77 - 2,88 (m, 2 H), 2,97 (br s, 6 H), 3,57 (t, J=4,57 Hz, 4 H), 6,93 (d, J=8,56 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,46 - 7,49 (m, 2 H), 7,69 - 7,73 (m, 2 H), 7,96 (dd, J=8,67, 2,68 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J=8,51, 2,84 Hz, 1 H), 8,54 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,32 (s, 1 H). MS ES+ m/z 432 [M+H]*.
Exemplo 52: N,N-dimetil-4-(6-((5-(N-metil-2-fenilciclopropano-1- carboxamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
O H3C, *) CHz3 SNS O 2 cH NO SNIS SN 8
H
O Etapa 1: Intermediaário 42 -- Trans-N-(5-bromo-3-piridil)-N-metil-2-fenil- ciclopropanocarboxamido
N
O cH Br NN a
O
[0534] O ácido trans-2-fenilciclopropanocarboxílico (260 mg, 1,6 mmol) foi colocado em SOCLk (1 mL, 13,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70ºC por 3 h. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em 2-MeTHF (3 mL) e arrefecido a 0ºC. Foi adicionada 5- bromo-N-metil-piridin-3-amina (200 mg, 1,07 mmol) seguida por DIPEA (0,5 mL, 2,87 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Foram adicionados água (5 mL) e EtOAc (5 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (5 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com 0,4 M aq. HCl (5 mL), sat. aq. NaHCO;s, salmoura, seca com NazS0Os, filtrada e concentrada para dar um produto como um óleo (385 mg, quant.). MS ES+ m/z 331 [M+H]*.
Etapa 2: N,N-dimetil-4-(6-((5-(N-metil-2-fenilciclopropano-1- carboxamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
[0535] O composto do título foi preparado conforme descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida e trans-N-(5-bromo-3-piridil)- N-metil-2-fenil-ciclopropanocarboxamida e aquecendo a 95ºC durante a noite, para dar o produto como um sólido (110 mg, 36%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,23 (br s, 1 H), 1,47 - 1,53 (m, 1 H), 1,58 - 1,79 (m, 1 H), 2,38 - 2,43 (m, 1 H), 2,98 (br s, 6 H), 3,27 (br s, 3 H), 6,95 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 6,99 - 7,17 (m, 5 H), 7,49 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,72 (d, J=8,51 Hz, 2 H), 7,99 (dd, J=8,83, 2,52 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=1,89 Hz, 1 H), 8,43 (br s, 1 H), 8,54 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,64 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,58 (s, 1H) MS ES + m/2z492[M + H]*.
Exemplo 53: N,N-dimetil-4-(6-((5-(1-oxoisoindolin-2-il)piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)benzamida
O "x C Ha NS N nº A
H
O Etapa 1: Intermediário 43 -- 4-[6-[(5-Bromo-3-piridil)amino]-3-piridil]-N,N- dimetil-benzamida
O
H O CHz SNS AN NÉ Os,
H
[0536] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 3,5-dibromopiridina e aquecendo a 90ºC por 2 h, para dar o produto como um sólido (180 mg, 27%). MS ES+ m/z 397 [M+H]*.
Etapa 2: N,N-dimetil-4-(6-((5-(1-oxoisoindolin-2-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- i)benzamida
[0537] 4-[6-[(5-Bromo-3-piridil)amino]-3-piridil]-N, N-dimetil-benzamida — (105 mg, 0,26 mmol), isoindolin-1-ona (60 mg, 0,45 mmol), Cul (10 mg, 0,05 mmol), DMEDA (0,02 mL, 0,16 mmol) e K2COs (73 mg, 0,53 mmol) foram suspensas em 1,4- dioxano (3 mL) e agitadas e 100 ºC durante a noite. A mistura de reação foi filtrada, o sólido lavado com EtOAc e MeOH, e o filtrado concentrado. O resíduo resultante foi lavado com amônia aquosa (25%) e triturada co acetona para dar o produto como um sólido(4 mg, 3%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 3,00 (br s, 6 H), 5,11 (s, 2H), 7,04 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,48 - 7,52 (m, 2 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,71 - 7,74 (m, 2 H), 7,76 (d, J=8,51 Hz, 2 H), 7,84 (d, J=7,57 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J=8,67, 2,68 Hz, 1 H), 8,63 (d, J=2,52 Hz, 2 H), 8,82 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,90 (t, J=2,36 Hz, 1 H), 9,58 (s, 1 H). MS ES+ m/z 450 [M+H]*.
Exemplo 54: 4-(6-((1-benzil-6-0x0-1,6-dihidropiridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N N-dimetilbenzamida
O e á | > SS é
NONO DÊ H
[0538] Uma solução de Brettphos (33 mg, 0,06 mmol) e Pd2(dba); (19 mg, 0,02 mmol) em tolueno (1 mL) foi desgaseificado com nitrogênio e agitado a 50ºC por min. Foi, então, transferido para uma mistura de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil- benzamida (100 mg, 0,41 mmol), 1-benzil-5-bromo-piridin-2-0na (109 mg, 0,41 mmol) e NaOtBu (80 mg, 0,83 mmol) em tolueno (4 mL) e DMF (1 mL) e e a mistura resultante foi agitada a 90ºC durante a noite. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com sat. aq. NHaCI, concentrado e purificado por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (35 mg, 20%). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 2,98 (br s, 6 H), 5,13 (s, 2 H), 6,49 (d, J=9,77 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 7,29 - 7,39 (m, 5 H), 7,46 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 7,55 (dd, J=9,77, 2,84 Hz, 1 H), 7,68 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 7,89 (dd, J=8,83, 2,52 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=2,84 Hz, 1 H), 8,44 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H). MS ES+ m/z 450 [M+H]*.
Exemplo 55: 4'-((5-(2-(dimetilamino)-2-0x0etil)piridin-3-il)amino)-N N-dimetil- [1, 1'-bifenil]-4-carboxamida
O H3C O, " OS cH N SS Nº 3 CcH3 Etapa 1: Intermediário 44 -- 2-(5-Bromo-3-piridil)-N N-dimetil-acetamida
2N Oo a e H3 CHz3
[0539] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 39, utilizando dimetilamina em vez de morfolina, para dar o produto como um óleo (335 mg, 85%). MS ES+ m/z 243 [M+H]*.
Etapa 2: 4'-((5-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piridin-3-il)amino)-N N-dimetil-[1,1"- bifenil|-4-carboxamida
[0540] Brettphos (22 mg, 0,04 mmol), Pd2(dba)s (19 mg, 0,02 mmol) e K2COs3 (86 mg, 0,62 mmol) foram levados emtBuOH (2 mL) e agitados a 50ºC por 15 minutos. 4-(6-amino-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida (100 mg, 0,41 mmol) e uma solução de 2- (5-bromo-3-piridil)-N, N-dimetil-acetamida (131 mg, 0,54 mmol) em f(BuOH (1 mL) foram adicionados e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite. Quando arrefefica a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, concentrada e purificada por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (86 mg, 51%). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 2,86 (s, 3 H), 2,98 (br s, 6 H), 3,06 (s, 3 H), 3,72 (s, 2H), 6,96 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 7,48 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 7,72 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 7,96 - 8,01 (m, 2 H), 8,01 - 8,05 (m, 1 H), 8,57 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 8,79 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 9,39 (s, 1 H). MS ES+ m/z 404 [M+H]*.
Exemplo 56: N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-2-((piridin-3-ilmetil)amino)etil)piridin- 3-il)amino)piridin-3-i)benzamida
O Fe
NÔNOS NODAN H NO
Etapa 1: Intermediário 45 --2-(5-Bromo-3-piridil)-N-(3-piridilmetil)acetamida
BIS O H |
RW
[0541] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 39, utilizando 3-piridilmetanamina em vez de morfolina, para dar o produto como um óleo (213 mg, 73%). MS ES+ m/z 306 [M+H]*.
Etapa 2: N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-2-((piridin-3-ilmetil)amino)etil)piridin-3- i)amino)piridin-3-il)benzamida
[0542] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 55, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 2-(5-bromo-3-piridil)-N-(3- piridilmetil)acetamida, para dar produto como um sólido (58 mg, 30%). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 2,98 (br s, 6 H), 3,52 (s, 2 H), 4,32 (d, J=5,67 Hz, 2 H), 6,97 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=7,88, 4,73 Hz, 1 H), 7,49 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 7,66 (br d, J=7,88 Hz, 1 H), 7,73 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 7,97 - 8,01 (m, 1 H), 8,01 - 8,04 (m, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,44 (d, J=5,23 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,57 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 8,69 (br t, J=5,83 Hz, 1 H), 8,77 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,41 (s, 1 H). MS ES+ m/z 467 [M+H]*.
Exemplo 57: (S)-4-(6-((5-(4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida
O Ns CH; « AN o né LÁ & Ha à AN CcH3
O H Etapa 1: Intermediário 46 -- (5S)-3-(5-bromo-3-piridil)-5-isopropil-
imidazolidina-2 4-diona
AN O SIA E L SN CH
[0543] Foi adicionado (28S)-2-isocianato-3-metilbutanoato (350 uL, 2,36 mmol) a uma suspensão de 5-bromopiridin-3-amina (350 mg, 2,02 mmol) em tolueno (3 mL) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi colocada no refrigerador por 2 h, foi adicionado pentano (3 mL) e o precipitado foi filtrado, lavado com pentano (3 mL) e seco para dar o produto como um sólido. MS ES+ m/z 298 [M+H]*.
Etapa 2: (S)-4-(6-((5-(4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida
[0544] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 55, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida e (58S)-3-(5-bromo-3-piridil)-5- isopropil-imidazolidina-2,4-diona, para dar o produto como um sólido (11 mg, 6%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0,92 (d, J=6,94 Hz, 3 H), 1,04 (d, J=6,94 Hz, 3 H), 2,16 (m, 1 H), 2,98 (br s, 6 H), 4,20 (d, J=3,15 Hz, 1 H), 7,00 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,48 (d, Jy=8,20 Hz, 2 H), 7,74 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 8,02 (dd, J=8,51, 2,52 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=1,89 Hz, 1 H), 8,26 (t, J=2,21 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,91 (d, Jy=2,52 Hz, 1 H), 9,64 (s, 1 H). MS ES+ m/z 459 [M+H]*.
Exemplo 58: 4-(6-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-il)amino)piridin-3-il)- N N-dimetilbenzamida
O H30. |
N Gr
NÔ NOS H
[0545] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 55, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 6-bromo-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina, e substituindo tBuOH por 1,4-dioxano e K2CO;3 por Cs2CO;, para dar o produto como um sólido (99 mg, 64%). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,87 - 1,97 (m, 2H), 2,80 (t, J=6,46 Hz, 2 H), 2,99 (br s, 6 H), 4,18 - 4,28 (m, 2 H), 6,83 - 6,89 (m, 1 H), 7,45 - 7,49 (m, 2 H), 7,68 - 7,73 (m, 2 H), 7,93 (td, J=4,33, 2,68 Hz, 2 H), 8,20 (d, J=2,84 Hz, 1 H), 8,50 - 8,52 (m, 1 H), 9,10 (s 1 H). MS ES+ m/z 375 [M+H]*. Exemplo 59: 4-(6-((1-acetil-4-metil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-7- i)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida
O H3C 3 GH
N W NONO SÊ SN
H A o >CHs Etapa 1: Intermediário 47 -- N-[5-bromo-2-[2-hidroxietil(metil)amino]-3- piridiJacetamida
GH
NON LX WN>OoH Br SS NH oo Hz
[0546] Foi adicionado 2-(metilamino)etanol (840 ul, 10,5 mmol) a uma suspensão de 5-bromo-2-cloro-3-nitro-piridina (2,37 g, 10 mmol) e K2CO;3 (2,07 9, 15 mmol) em EtOH (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 70ºC durante 30 min. A temperatura foi baixada para 40ºC e uma solução de ditionito de sódio (7 g, 40,2 mmol) em água (20 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a 40ºC por 30 min e depois a 50ºC por 15 min. Foi adicionado mais ditionito de sódio (2,5 g, 14,36 mmol) dissolvido em água (10 mL) e a mistura foi agitada a 50ºC por 1 h. Adicionou-se ditionito de sódio (5 g, 28,72 mmol) e a mistura foi agitada a 50ºC por 30 min. A mistura foi concentrada até cerca de metade do volume e foi adicionada uma quantidade mínima de água para dar uma solução clara. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados. O resíduo resultante (1 g) foi colocado em DCM (15 mL) e piridina (1 mL, 12,4 mmol). Anidrido acético (400 uL, 4,23 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 40ºC por 2 dias. A mistura foi diluída com tolueno (5 mL), concentrada e purificada numa coluna de sílica gel eluída com EtOAc a 0-100% em Heptano para dar o produto como uma goma (580 mg, 20%). 17H NMR (500 MHz, CDCI3) à ppm 1,56 (br s, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 3,07 - 3,17 (m, 2 H), 3,89 - 3,97 (m, 2 H), 8,06 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 8,89 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,95 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 288 [M+H]*.
Etapa 2: Intermediário 48 -- 1-(7-Bromo-4-metil-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin- 1-il)etenona G Hs 2N ” a, ode Ha
[0547] DIAD (436 uL, 2.21 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de N-[5-bromo-2-[2-hidroxietil(metil)amino]-3-piridiJacetamida (580 mg, 2,01immol) e trifenilfosfina (581 mg, 2.21 mmol) em THF (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi concentrada e purificada numa coluna de sílica gel eluída com EtOAc a 0-60% em heptano para dar o produto como uma goma (485 mg, 89%). MS ES+ m/z 270 [M+H]*.
Etapa 3 4-(6-((1-acetil-4-metil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-7- i)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida
[0548] 4-(6-Amino-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida (120 mg, 0,5 mmol), 1-(7- bromo-4-metil-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-1-i)etanona (134 mg, 0,5 mmol), Brettphos Pd G3 (22 mg, 0,03 mmol) e Cs2CO;3 (450 mg, 1,38 mmol) foram retomados em tBuOH (5 mL) e agitados a 90 “C por 5 h. A mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi colocado em EtOAc (5 mL) e água (3 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Naz2SO:., filtrados, concentrados e purificados por HPLC preparativa para dar o produto como um sóludo (65 mg, 30%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,23 (s, 3 H), 2,98 (br s, 6 H), 3,05 (s, 3 H), 3,40 (br t, J=4,89 Hz, 2 H), 3,80 - 3,85 (m, 2 H), 6,78 (d, J=8,43 Hz, 1 H), 7,44 - 7,49 (m, 2 H), 7,66 - 7,70 (m, 2 H), 7,87 (dd, J=8,67, 2,68 Hz, 1 H), 8,12 (brs, 1 H), 8,42 - 8,46 (m, 1 H), 8,87 (s, 1 H). MS ES+ m/z 431 [M+H]*.
Exemplo 60: N,N-dimetil-4-(6-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)piridin-3- i)benzamida
O “A o CHz A Ne NU
SN AS H
[0549] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 59, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida e 4-(5-iodo-2-piridil)morfolina,
para dar o produto como um sólido (38 mg, 23%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,98 (br s, 6 H), 3,33 - 3,38 (m, 4 H), 3,70 - 3,74 (m, 4 H), 6,80 - 6,87 (m, 2H), 7,44 - 7,48 (m, 2 H), 7,66 - 7,71 (m, 2 H), 7,89 (dd, J=8,67, 2,68 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J=8,98, 2,68 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J=2,52, 0,63 Hz, 1 H), 8,96 (s, 1 H). MS ES+ m/z 403 [M+H]*. Exemplo 61: N,N-dimetil-4-(6-((2-metiloxazolo[4,5-b]piridin-6-il)amino)piridin- 3-il)benzamida
O H3C 3 );” [o H3 = Ne N DS S-CHs Nº ON
H
[0550] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 59, partindo “de 4-(6-amino-3-piridil)-N,N-dimetil-benzamida e 6-bromo-2-metil- oxazolo[4,5-b]piridina, substituindo tBuOH por 1,4-dioxano e agitando a 100ºC por 2 dias, para dar o produto como um sólido (16 mg, 4%). ?*H NMR (500 MHz, DMSO-ds) õ ppm 2,65 (s, 3 H), 2,97 - 3,02 (m, 6 H), 6,97 - 7,03 (m, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 8,00 - 8,05 (m, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,60 - 8,62 (m, 1 H), 8,82 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 9,71 (s, 1 H). MS ES+ m/z 374 [M+H]*. Exemplo 62: 4-(6-([1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-6-ilamino)piridin-3-il)-N, N- dimetilbenzamida
O H3C 3 W CH; A DO
NNW NONO H
[0551] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 59,
partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida e 6-bromo-[1,3]dioxolo[4,5- b]piridina, substituindo tBuOH por 1,4-dioxano e agitando a 100ºC durante a noite, para dar o produto como um sólido (19 mg, 23%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,98 (br s, 6 H) 6,13 (s, 2 H) 6,88 (d, J=8,83 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=7,61 Hz, 2 H) 7,70 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,77 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=1,89 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J=8,67, 2,68 Hz, 1 H) 8,52 (d, J=2,52 Hz, 1 H) 9,21 (s, 1 H). MS ES+ m/z 363 [M+H]*. Exemplo 63: N ,N-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3- il)benzenossulfonamida GH,
ANS H3C7>S
O NW NONO DÁ
H Etapa 1: Intermediário 49 -- — 4-(6-Cloro-3-piridil)-N N-dimetil- benzenossulfonamida Sha,
NL H3C7 >S /
O
CA x NO TC!
[0552] 2-Cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,39 g, 5,82 mmol), 4-lodo-N N-dimetil-benzenossulfonamida (1,51 g, 4,85 mmol), K2CO;3 (1,68 g, 12,13 mmol) e PdCia(Amphos) (0,14 g, 0,2 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (5 mL) e água (2 mL) e a mistura foi agitada a 95 ºC por 2 h. Foi adicionada água e EtOAc e a mistura foi extraída. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi recristalizado a partir de EtOH para dar o produto como um sólido (0,25 g, 17%). MS ES+ m/z 297 [M+H]*.
Etapa 2: N N-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzenossulfonamida
[0553] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 30, partindo de 4-(6-cloro-3-piridil)-N N-dimetil-benzenossulfonamida e piridina-3-amina, para dar o produto como um sólido (26 mg, 11%). ?H NMR (500 MHz, DMSO-ds) õ ppm 2,66 (s, 6 H) 7,00 (d, 1 H) 7,33 (dd, 1 H) 7,81 (m, 2 H) 7,96 (m, 2 H) 8,06 (dd, 1 H) 8,15 (dd, 1 H) 8,27 (br d, 1 H) 8,65 (d, 1 H) 8,86 (d, 1 H) 9,53 (s, 1 H). MS ES+ m/z 355 [M+H]*.
Exemplo 64: N-metil-N-(4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)fenil)acetamida ÇHs H ea
SNI NO DSÁ
H Etapa 1: Intermediário 50 -- N-[4-(6-cloro-3-piridil)fenil]- N-metil-acetamida
ÇH sn SN >CI
[0554] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 3, a partir de N-(4-bromofenil)-N-metil-acetamida e ácido (6-cloro-3-piridil) borônico, para dar o produto como um sólido (1,33 g, 58%). MS ES+ m/z 261 [M+H]*.
Etapa 2: N-metil-N-(4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)fenil)acetamida
[0555] N-[4-(6-cloro-3-piridil)fenil]-N-metil-acetamida (730 mg, 2,8 mmol), Cs2CO;3 (1,4 g, 4,2 mmol), acetato 2-(2'-Di-terc-butilfosfina)bifenilpaládio (11) (65 mg, 0,14 mmol), piridin-3-amina (350 mg, 3,72 mmol) e TEA (0,19 mL, 1.4 mmol) foram colocados em 1,4-dioxano (15 mL), a mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos e agitada a 90 ºC durante a noite. Foram adicionados NaOtBu (538 mg, 5,6 mmol) e acetato de 2-(2'-di-terc-butilfosfina)bifenilpaládio (11) (65 mg, 0,14 mmol) e a agitação continuou a 90ºC por 4 h. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (10 mL), salmoura (10 mL) e água (5 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, filtrados, concentrados e purificados por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (36 mg, 4%). 17H NMR (500MHz, DMSO-d6s) 5 = 9,42 (br s, 1H), 8,84 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,61 - 8,51 (m, 1H), 8,31 - 8,22 (m, 1H), 8,11 (dd, J=1,3, 4,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J=2,2, 8,5 Hz, 1H), 7,72 (br d, J=7,3 Hz, 2H), 7,40 (br d, J=7,9 Hz, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 6,96 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 1,82 (br s, 3H). MS ES+ m/z 319 [M+H]*. Exemplo 65: 5-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-N-(piridin-3-il)piridin-2- amina CH;z
NI Nã
SNODNO SA
H Etapa 1: Intermediário 51 -- 3-(4-Bromofenil)-4-metil-1,2,4-triazol eHsa
NE Br
[0556] 4-Bromobenzo-hidrazida (650 mg, 3,02 mmol) e DMFDMA (0,5 mL, 3,76 mmol) foram absorvidos em DMF (1,5 mL) e a mistura resultante foi aquecida em um reator de microondas a 130ºC por 1 h. Quando arrefecido à temperatura ambiente, adicionou-se MeNH2 a 33% (1,5 mL, 12,05 mmol) em EtOH, seguido de adição cuidadosa de ACOH (1 mL, 17,48 mmol). A mistura resultante foi aquecida em um reator de microondas a 130ºC por 30 min. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (15 mL) e mantida no refrigerador durante a noite. O precipitado formado foi filtrado e descartado. O pH do filtrado foi ajustado >7 usando 2M aq. NaOH e depois extraído com EtOAc (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S0O:,, filtrados e concentrados para dar o produto como um sólido (440 mg, 61%). MS ES+ m/z 238 [M+H]*.
Etapa 2: Intermediário 52 -- 2-Cloro-5-[4-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)fenil]piridina
CH NI NÓ OA SN “CI
[0557] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 4, partindo do 3-(4-bromofenil)-4-metil-1,2,4-triazol e ácido (6-cloro-3-piridil)borônico, substituindo 1,4-dioxano para n-BuOH e agitando a mistura a 90ºC por 2,5 h, para dar o produto como um sólido (250 mg, 55%). MS ES+ m/z 271 [M+H]*.
Etapa 3: 5-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- N-(piridin-3-il)piridin-2-amina
[0558] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 18, partindo de 2-cloro-5-[4-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)fenil]Jpiridina e piridina-3-amina e substituindo 1,4-dioxano por DMF, para dar o produto como um sólido (15 mg, 10%). 17H NMR (500MHz, DMSO-ds) 5 = 9,47 (s, 1H), 8,86 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,64 - 8,63 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,28 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 8,14 (dd, J=1,1, 4,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,89 - 7,83 (m, 4H), 7,33 (dd, J=4,7, 8,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H). MS ES+ m/z 329 [M+H]*.
Exemplo 66: (4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona
O
CC NX Pá Nº “N
H
[0559] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10, partindo de 5-bromo-N-(3-piridil)piridin-2-amina e ácido [4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil]borônico, para dar o produto como um sólido (42 ma, 30%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,82 - 1,94 (m, 4 H), 3,44 - 3,54 (m, 4 H), 6,95 - 7,02 (m, 1H), 7,29 - 7,34 (m, 1 H), 7,59 - 7,63 (m, 2 H), 7,71 - 7,75 (m, 2 H), 7,97 - 8,03 (m, 1 H), 8,10 - 8,15 (m, 1 H), 8,24 - 8,31 (m, 1 H), 8,48 - 8,63 (m, 1 H), 8,75 - 8,93 (m, 1 H), 9,40 - 9,52 (m, 1 H). MS ES+ m/z 345 [M+H]*. Exemplo 67: N-benzil-N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida
O
Ç CHz P Õ NR Pá
DA
H Etapa 1: Intermediário 53 --: ácido [4-[Benzil(metil)carbamoil]fenil]borônico
O CEO. cH oH 3 B”
OH
[0560] O ácido 4-boronobenzóico (1 g, 6,03 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL). Foram adicionados HATU (2,8 g, 7,41 mmol) e DIPEA (5,38 mL, 30,88 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Adicionou-se
N-metil-1-fenil-metanamina (1,59 mL, 12,4 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 h. Foram adicionados água (50 mL) e EtOAc (50 mL), a camada orgânica foi separada e lavada com meio sat. aq. NHaCI (2 x 50 mL), água (2 x 50 mL), salmoura, seco sobre Na2SO. e concentrado para dar o produto como um sólido (1,49 g, 90%). MS ES+ m/z 270 [M+H]"*. Etapa 2: N-benzil-N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida
[0561] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10, partindo de ácido 5-bromo-N-(3-piridil)piridin-2-amina e [4- [benzil(metil) carbamoil]fenil]borônico, para dar o produto como um sólido (55 mg, 34%). ?H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,44 (1 H, br s) 8,83 (1 H, br s) 8,57 (1 H, br s) 8,26 (1 H, br d) 8,11 (1 H, m) 7,98 (1 H, br s) 7,74 (2H, br s) 7,53 (2H, br s) 7,35 - 7,42 (3 H, m) 7,30 (2 H, dd) 7,22 (1 H, br s) 6,92 - 7,01 (1 H, m) 4,69 (1 H, br s) 4,55 (1 H, br s) 2,89 (3 H, br s). MS ES+ m/z 395 [M+H]*. Exemplo 68: N-etil-N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida
O HJETN
H NR Pá Nº ON
H Etapa 1: Intermediário 54 -- Metil 4-[6-(3-piridilamino)-3-piridil]lbenzoato
O H3C. o
N W NONO DÁ H
[0562] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10, partindo do 5-bromo-N-(3-piridil)piridin-2-amina e ácido (4-
metoxicarbonilfenil)borônico, para dar o produto como um sólido (412 mg, 70%) MS ES+ m/z 306 [M+H]*.
Etapa 2: Intermediário 55 -- ácido 4-[6-(3-Piridilamino)-3-piridil]benzoico
O HO O O SNI NO DSÁ H
[0563] Metil 4-[6-(3-piridilamino)-3-piridil]lbenzoato (412 mg, 1,35 mmol) foi levado em MeOH (20 mL) e água (2 mL). Foi adicionado hidrato de LIOH (283 mg, 6,75 mmol) e a mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e 1 M aq. HCI (50 mL) foi adicionado. O precipitado formado foi filtrado e seco para dar o produto como um sólido (342 mg, 87%). MS ES+ m/z 292 [M+H]*.
Etapa 3: N-etil-N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida
[0564] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 53, partindo do ácido 4-[6-(3-piridilamino)-3-piridil]l benzóico e N-metiletilamina. A purificação por HPLC preparativa deu o produto como um sólido (63 mg, 55%). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 1,11 (br s, 3 H), 2,95 (br s, 3 H), 3,22 - 3,32 (m, 1 H), 3,35 - 3,54 (m, 1 H), 6,98 (dd, J=8,83, 0,63 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=8,35, 4,57 Hz, 1 H), 7,46 (br s, 2 H), 7,73 (m, J=7,60 Hz, 2 H), 8,00 (dd, J=8,51, 2,52 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J=4,57, 1,42 Hz, 1 H), 8,27 (m, J=8,40, 2,70, 1,60 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,85 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,45 (s, 1 H). MS ES+ m/z 333 [M+H]*.
Exemplo — 69: N-(furan-2-ilmetil)- N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3- i)benzamida
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[0565] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 53, partindo do ácido 4-[6-(3-piridilamino)-3-piridil|lbenzoico e 1-(2-furil)-N-metil- metanamina. A purificação por HPLC preparativa deu o produto como um sólido (70 mg, 40%). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,92 (s, 3 H), 4,48 (br s, 1 H), 4,68 (br s, 1 H), 6,40 (br s, 1 H), 6,43 - 6,47 (m, 1 H), 6,97 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J=8,35, 4,57 Hz, 1 H), 7,53 (br s, 2 H), 7,64 - 7,68 (m, 1 H), 7,74 (br s, 1 H), 7,75 (br s, 1 H), 8,00 (dd, J=8,67, 2,36 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J=4,57, 1,42 Hz, 1 H), 8,26 (m, J=8,30 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,84 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,44 (s, 1 H). MS ES+ m/z 385 [M+H]*.
Exemplo 70: N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)- N-(piridin-3- ilmetil)benzamida
O
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NS NONO SÊ H
[0566] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 53, partindo do ácido 4-[6-(3-piridilamino)-3-piridilbenzoico e — N-metil-1-(3- piridi)]metanamina. A purificação por HPLC preparativa deu o produto como um sólido (45 mg, 33%). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,93 (s, 3 H), 4,51 - 4,77 (m, 2 H), 6,97 (br d, J=8,83 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J=8,20, 4,73 Hz, 1 H), 7,42 (m, J=7,40, 4,90 Hz, 1 H), 7,55 (br s, 2 H), 7,74 (m, J=7,90 Hz, 3 H), 7,99 (br d, J=7,57 Hz, 1 H), 8,12
(dd, J=4,41, 1,26 Hz, 1 H), 8,26 (m, J=8,50 Hz, 1 H), 8,37 - 8,66 (m, 3 H), 8,84 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,44 (s, 1 H). MS ES+ m/z 396 [M+H]*, Exemplo 71 N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)- N-(tiazol-5- ilmetil)benzamida
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NONO DÁ H
[0567] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 53, partindo do ácido 4-[6-(3-piridilamino)-3-piridillbenzoico e N-metil-1-tiazol-S-il- metanamina. A purificação por HPLC preparativa deu o produto como um sólido (48 mg, 27%). ?*H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,94 (s, 3 H), 4,85 (br s, 2 H), 6,97 (dd, J=8,83, 0,63 Hz, 1 H), 7,29 - 7,32 (m, 1 H), 7,51 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,75 (br d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,90 (br s, 1 H), 7,99 (dd, J=8,67, 2,68 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J=4,57, 1,42 Hz, 1 H), 8,26 (ddd, J=8,35, 2,68, 1,26 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,84 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,07 (d, J=0,63 Hz, 1 H), 9,46 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 402 [M+H]*.
Exemplo 72: NN-dimetil-4-(6-((5-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)benzamida
O H3C 3 >” CHz3 Se O Gr NÓ SNOR No
AA v o 'eH Etapa 1: Intermediário 56 -- 1-(5-Bromo-3-piridil)-3-metil-imidazolidin-2-ona hr,
L o & Hs
[0568] Foi adicionado NaH a 60% (62 mg, 1,61 mmol) a uma suspensão de 1- (5-bromo-3-piridi)imidazolidin-2-o0na (300 mg, 1,24 mmol) em THF (5 mL) a 0ºC. À mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h.Foi adicionado Mel (85 uL, 1,37 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Mais Mel (85 ul, 1,37 mmol) foi adicionado seguido por DMF (1 mL) e a mistura foi agitada por 2 h. Saturado(a) aquoso(a) Foi adicionado NH«CI (A mL) e a mistura extraída com EtOAc (3 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados para dar o produto como um sólido (280 mg, 89%). MS ES+ m/z 256 [M+H]*.
Etapa 2: N ,N-dimetil-4-(6-((5-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)benzamida
[0569] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida e 1-(5-bromo-3-piridil)-3- metil-imidazolidin-2-o0na e aquecendo à 100 ºC por 1 h, para dar o produto como um sólido (20 mg, 12%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,79 (s, 3 H), 2,94 - 3,12 (m, 6 H), 3,41 - 3,58 (m, 2 H), 3,79 - 3,94 (m, 2 H), 6,98 (d, 1 H), 7,48 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,98 (dd, 1 H), 8,31 (br s, 1 H), 8,42 - 8,49 (m, 1 H), 8,54 - 8,60 (m, 1 H), 8,67 (br s, 1 H), 9,42 (s, 1 H). MS ES+ m/z 417 [M+H]*.
Exemplo 73: 4-(6-((5-(3-benzil-2-0xoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin- 3-il)-N N-dimetilbenzamida
O H3C, A) CHz3 SS O é NÓ SNOS o AA ns º
[0570] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 1-benzil-3-(5-bromo-3- piridil)imidazolidin-2-ona e aquecendo a 90ºC por 6 h em tolueno, para dar o produto como um sólido (166 mg, 81%). *H NMR (500 MHz, METHANOL-da) 5 ppm 3,08 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H), 3,58 (dd, J=9,30, 7,09 Hz, 3 H), 3,96 - 4,02 (m, 2 H), 4,53 - 4,56 (m, 2H), 7,07 - 7,12 (m, 1 H), 7,37 - 7,41 (m, 5 H), 7,56 (d, J=8,51 Hz, 2 H), 7,73 - 7,78 (m, 3 H), 8,06 - 8,10 (m, 1 H), 8,57 - 8,60 (m, 1 H), 8,65 - 8,69 (m, 1 H), 8,92 - 8,95 (m, 1H), 9,36 - 9,40 (mM, 1 H). MS ES + m / 2493 [M + H])*. Exemplo 74: 4-(6-((5-(3-(4-metoxibenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida
O H3C 3 *” CHz3 NS e Gr NÔ SNIS No ã JN cH 3 / o A Yo Etapa 1 Intermediário 57 -—- 1-(5-Bromo-3-piridil)-3-[(4- metoxifenil)]metillimidazolidin-2-ona
AN | ho, Cr
L SIN SO e Hz
[0571] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 56, partindo de 1-(5-bromo-3-piridil)imidazolidin-2-ona e 1-(clorometil)-4-metoxi-benzeno, substituindo THF por DMF, para dar o produto como um sólido (289 mg, quant.). MS ES+ m/z 362 [M+H]*.
Etapa 2: 4-(6-((5-(3-(4-metoxibenzil)-2-o0xo0imidazolidin-1-il)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetlbenzamida
[0572] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N, N-dimetil-benzamida e 1-(5-bromo-3-piridil)-3-[(4- metoxifenil)]metillimidazolidin-2-ona e aquecendo a 90ºC durante a noite para dar o produto como um sólido (250 mg, 77%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,99 (br s, 6 H), 3,34 - 3,42 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,86 (br t, J=7,88 Hz, 2 H), 4,36 (s, 2H), 6,93 - 7,01 (m, 3 H), 7,26 (d, J=8,51 Hz, 2 H), 7,49 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,74 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 8,00 (dd, J=8,83, 2,52 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,47 - 8,49 (m, 1 H), 8,58 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,71 (d, J=1,89 Hz, 1 H), 9,44 (s, 1 H). MS ES+ m/z 523 [M+H]*.
Exemplo 75: N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-o0xoimidazolidin-1-il)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)benzamida
O H3C 3 * CHz3 SS el nº N * NO dn oO H
[0573] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 55, partindo de —4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 1-(5-bromo-3- piridil)imidazolidin-2-ona, para dar o produto como um sólido (15 mg, 9%). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 2,99 (br s, 6 H), 3,46 (t, J=7,88 Hz, 2 H), 3,88 - 3,94 (m, 2 H), 6,99 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,49 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 7,73 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 7,99 (dd, J=8,83, 2,52 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,41 (t, J=2,21 Hz, 1H), 8,57 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,41 (s, 1 H). MS ES+ m/z 403 [M+H]*.
Exemplo 76: N.N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-(piridin-3-ilmetil)imidazolidin-1- il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)Denzamida
O H3C 3 *” CHz3 ” IO
NS NONO SÁ No
AN A Etapa 1: Intermediário 58 -- 1-(5-Bromo-3-piridil)-3-(3-piridilmetil)|midazolidin- 2-ona
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[0574] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 56, partindo de 1-(5-bromo-3-piridil)imidazolidin-2-o0na e 3-(bromometil)piridina HBr, substituindo THF por DMF, para dar o produto como um sólido (206 mg, quant.). MS ES+ m/z 333 [M+H]*.
Etapa 2: N, N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-(piridin-3-ilmetil)|midazolidin-1-il)piridin- 3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
[0575] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 1-(5-bromo-3-piridil)-3-(3- piridilmetil)imidazolidin-2-0na e aquecendo em 90ºC durante a noite, para dar o produto como um sólido (46 mg, 15%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,99 (br s, 6 H), 3,43 - 3,50 (m, 2 H), 3,85 - 3,93 (m, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 6,99 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J=7,72, 4,89 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,72 - 7,78 (m, 3 H), 8,00 (dd, J=8,51, 2,52 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,53 (d, J=5,13 Hz, 1H), 8,58 (s, 2 H), 8,71 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,45 (s, 1 H). MS ES+ m/z 494 [M+H]*.
Exemplo TT: N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-((tetrahidrofuran-2- iN)metil)imidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
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HCO 1 CH A O.
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O Etapa 1: Intermediário 59 -- 1-(5-bromo-3-piridil)-3-(tetrahidrofuran-2- ilmetil)imidazolidin-2-ona
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[0576] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 56, partindo de 1-(5-bromo-3-piridil)imidazolidin-2-ona e 2-(bromometil)tetrahidrofuran, substituindo THF por DMF, para dar o produto como um sólido (359 mg, 89%). MS ES+ m/z 326 [M+H]*. Etapa 2: N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)imidazolidin- 1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
[0577] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 1-(5-bromo-3-piridil)-3- (tetrahidrofuran-2-ilmetil)|Iidazolidin-2-0na e aquecendo em 90 ºC por 1,5 h, para dar o produto como um sólido (31 mg, 19%). *H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,59 - 1,67 (m, 1 H), 1,89 - 1,96 (m, 2 H), 1,99 - 2,08 (m, 1 H), 3,01 - 3,18 (m, 6 H), 3,25 (dd, J=14,50, 7,25 Hz, 1 H), 3,56 (dd, J=14,50, 3,15 Hz, 1 H), 3,63 - 3,70 (m, 1 H), 3,75 - 3,83 (m, 2 H), 3,87 - 3,93 (m, 3 H), 4,10 (br dd, J=6,94, 2,84 Hz, 1 H), 7,05 (br d, J=8,51
Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,58 (br d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,80 (dd, J=8,51, 2,21 Hz, 1 H), 8,34 (br s, 1 H), 8,48 - 8,58 (m, 2 H), 8,68 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 487 [M+H]*.
Exemplo 78: NN-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-(tiazol-4-ilmetil)imidazolidin-1- il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)Denzamida
O H3C 3 Dx CHz3 PÁ O.
NW NONO SÁ No
AA o 7 S No Etapa 1 Intermediário — 60 -- —1-(5-Bromo-3-piridil)-3-(tiazol-4- ilmetil)imidazolidin-2-ona
N
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[0578] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 56, partindo de 1-(5-bromo-3-piridil)imidazolidin-2-ena e d4-(clorometi)tiazol HCI, substituindo THF por DMF, para dar o produto como um sólido (360 mg, 86%). MS ES+ m/z 339 [M+H]*.
Etapa 2: N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-(tiazol-4-ilmetil)|midazolidin-1-il)piridin- 3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
[0579] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 1-(5-bromo-3-piridil)-3-
(tetrahidrofuran-2-ilmetil)|midazolidin-2-0na e aquecendo em 90ºC por 1,5 h, para dar o produto como um sólido (16 mg, 10%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,98 (br s, 6 H), 3,52 (br t, J=8,04 Hz, 2 H), 3,88 (br t, J=7,88 Hz, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 6,98 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 7,48 (m, J=8,20 Hz, 2 H), 7,63 (s, 1 H), 7,73 (m, J=8,20 Hz, 2H), 7,99 (dd, J=8,67, 2,36 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,57 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,68 (d, J=1,89 Hz, 1 H), 9,11 (d, J=1,89 Hz, 1 H), 9,43 (s, 1 H). MS ES+ m/z 500 [M+H]*.
Exemplo 79: 4-(6-((5-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida
O H3Cx CHs Aq Ne SN Ta
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O AA Etapa 1 Intermediário 61 -- 1-(5-Bromo-3-piridil)-3- (ciclopropilmetil)|midazolidin-2-ona (> do,
JN O <|
[0580] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 56, partindo de 1-(5-bromo-3-piridil)imidazolidin-2-ena e bromometil ciclopropano, substituindo THF por DMF, para dar o produto como um sólido (308 mg, 84%). MS ES+ m/z 296 [M+H]*. Etapa 2: 4-(6-((5-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-
iN)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida
[0581] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 1-(5-bromo-3-piridil)-3- (tetrahidrofuran-2-ilmetil)imidazolidin-2-0na e aquecendo em 90ºC durante a noite, para dar o produto como um sólido (4 mg, 2%). *H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 0,24 - 0,28 (m, 2 H), 0,58 (dd, J=7,88, 1,26 Hz, 2 H), 0,91 - 1,03 (m, 1 H), 3,01 - 3,17 (m, 6 H), 3,20 (d, J=6,94 Hz, 2 H), 3,65 - 3,70 (m, 2 H), 3,91 (dd, J=9,14, 6,94 Hz, 2 H), 6,71 (s, 1 H), 6,99 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,49 - 7,53 (m, 2 H), 7,56 - 7,60 (m, 2 H), 7,80 (dd, J=8,67, 2,36 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,51 (d, J=1,89 Hz, 1 H), 8,57 (t, J=2,36 Hz, 1 H). MS ES+ m/z 457 [M+H]". Exemplo 80: (S)-N N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-(1-feniletil)imidazolidin-1- iN)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
O
DN CHz3 NS 2N nº DPS
A H3C Etap 1: Intermediário 62 -- 1-[[1S)-1-fenileti]limidazolidin-2-ona H3C Na *N
ENO
[0582] O isocianato de 2-cloroetila (700 ul, 8,21 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de (1S)-1-feniletanamina (1 mL, 7,82 mmol) em THF (5 mL) a0ºCea mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Foi adicionado mais isocianato de 2-cloroetilo (250 ul, 2,93 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi arrefecida a 0ºC e KOfBu (1,32 g, 11,7 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e depois extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S0Os,, filtradas, concentradas e purificas em uma coluna de sílica gel, eluída com EtOAc a 0-100% em heptano para dar o produto como um sólido (780 mg, 52%). MS ES+ m/z 191 [M+H]*.
Etapa 2: Intermediário 63 -—- 1-(5-Bromo-3-piridil)-3-[(1S)-1- feniletillimidazolidin-2-ona
AN he > H3C
[0583] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 14, a partir de 3,5-dibromopiridina e 1-[[1S)-1-fenileti]limidazolidin-2-o0na, para dar o produto como um óleo (145 mg, 11%). MS ES+ m/z 346 [M+H]*.
Etapa 3: (S)-N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-(1-fenileti)imidazolidin-1-il)piridin- 3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
[0584] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 1-(5-bromo-3-piridil)-3- [[1S)-1-feniletilimidazolidin-2-0na e aquecendo em 100ºC por 1 h, para dar o produto como um sólido (15 mg, 8%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,54 (d, J=7,25 Hz, 3 H), 2,98 (br s, 6 H), 3,11 - 3,20 (m, 1 H), 3,56 (td, J=8,91, 6,78 Hz, 1 H), 3,80 - 3,88 (m, 2 H), 5,148 (q, J=7,15 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=8,55 Hz, 1 H), 7,26 - 7,32 (m, 1 H), 7,36 - 7,40 (m, 4 H), 7,46 - 7,51 (m, 2 H), 7,71 - 7,75 (m, 2 H), 7,98 (dd, J=8,67, 2,68 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,45 (t, J=2,36 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,70 (d,
J=2,21 Hz, 1 H), 9,43 (s, 1 H). MS ES+ m/z 507 [M+H]*. Exemplo — 81: (R)-N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-(1-feniletil)imidazolidin-1- iNpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
O H3C. W. CHz NS O Gr NÔ NOS o
AA P º H3C Etapa 1: Intermediário 64 - 1 - [1R)-1-feniletillimidazolidin-2-ona H3C. o Y*N —
ENO
[0585] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 62, partindo de (1R)-1-feniletanamina, para dar o produto como um óleo (365 mg, 25%). MS ES+ m/z 191 [M+H]*. Etapa 2: Intermediário 65 -- 1-(5-Bromo-3-piridil)-3-[[1R)-1- feniletilimidazolidin-2-ona
N e Br No
IN P º H3C
[0586] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 14, a partir de 3,5-dibromopiridina e 1-[[1R)-1-fenileti]limidazolidin-2-0na, para dar o produto como um óleo (120 mg, 18%). MS ES+ m/z 346 [M+H]*. Etapa 3: (R)-N N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-(1-feniletil)imidazolidin-1-il)piridin- 3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
[0587] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 4-(6-amino-3-piridil)-N N-dimetil-benzamida e 1-(5-bromo-3-piridil)-3- [[1R)-1-fenileti]limidazolidin-2-ona e aquecendo em 100ºC por 1 h, para dar o produto como um sólido (35 mg, 21%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,54 (d, J=7,25 Hz, 3 H), 2,98 (br s, 6 H), 3,11 - 3,21 (m, 1 H), 3,56 (td, J=8,91, 6,78 Hz, 1 H), 3,80 - 3,89 (m, 2 H), 5,18 (q, J=7,15 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=8,58 Hz, 1 H), 7,27 - 7,32 (m, 1 H), 7,36 - 7,40 (m, 4 H), 7,45 - 7,51 (m, 2H), 7,71 - 7,75 (m, 2 H), 7,98 (dd, J=8,67, 2,68 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 8,45 (t, J=2,36 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,70 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,44 (s, 1 H). MS ES+ m/z 507 [M+H]*. Exemplo 82: 1-(4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona
A O N W NONO SÁ
H Etapa 1: Intermediário 66 -- 1-[4-(6-Cloro-3-piridil)fenil]pirrolidin-2-ona
A O
CA x N CI!
[0588] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 4, partindo de 1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona e ácido (6-cloro-3-piridil)borônico, e agitando a mistura em 75ºC por 3 h, para dar o produto como um sólido (150 mg,
22%). MS ES+ m/z 273 [M+H]*.
Etapa 2: 1-(4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona
[0589] 1-[4-(6-cloro-3-piridil)fenil]pirrolidin-2-ona (75 mg, 0,27 mmol), piridin- 3-amina (40 mg, 0,43 mmol) e NaOtBu (60 mg, 0,62 mmol) foram colocados em 1,4- dioxano (5 mL) e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos Pd(OAc)2 (5 mg, 0,02 mmol) e XPhos (25 mg, 0,05 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 90 ºC durante a noite. Adicionaram-se mais piridin-3-amina (40 mg, 0,43 mmol), Va OtBu (60 mg, 0,62 mmol) e XPhos Pd G1 (10 mg, 0,01 mmol) e a mistura foi agitada a 100ºC durante a noite. Foi adicionado pentanoPPSI-lpr (10 mg, 0,01 mmol) e a agitação foi continuada a 90ºC durante a noite. Quando arrefecido à temperatura ambiente, adicionou-se EtOAc (10 mL) e salmoura (10 mL) e a mistura foi filtrada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO:, filtrados, concentrados e purificados por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (15 mg, 17%). *H NMR (500MHz, DMSO) 3 = 9,39 (s, 1H), 8,83 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,56 - 8,51 (m, 1H), 8,30 - 8,23 (m, 1H), 8,10 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,30 (dd, J=4,6, 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,87 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,57 - 2,51 (m, 2H), 2,13 - 2,04 (m, 2H). MS ES+ m/z 331 [M+H]*.
Exemplo 83: 1-(4-(6-((6-metoxipiridin-3-il)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2- ona e
NANA CA H
[0590] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 55,
partindo de 1-[4-(6-Cloro-3-piridil)fenil]pirrolidin-2-o0na e 5-bromo-2-metoxi-piridina, e substituindo t(BuUOH por 1,4-dioxano e K2CO;3 por Cs2CO;, para dar o produto como um sólido (73 mg, 22%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,09 (s, 2 H) 2,52 - 2,55 (m, 2 H) 3,80 - 3,85 (s, 3 H) 3,87 (t, J=7,09 Hz, 2 H) 6,80 (d, J=8,74 Hz, 1 H) 6,85 (d, J=8,51 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=8,83 Hz, 2 H) 7,73 (d, J=7,89 Hz, 2 H) 7,86 - 7,91 (m, 1 H) 8,04 - 8,08 (m, 1 H) 8,45 (dd, J=5,83, 2,36 Hz, 2 H) 9,07 (s, 1 H). MS ES+ m/z 361 [M+H]*. Exemplo 84: (S)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona &
O 2 :
NONO SAN H
O Etapa 1 Intermediário 67 -- (58)-5-[(3-bromo-5S-nitro-2- piridil)oximetil]pirrolidin-2-ona
O
HN No O
XY A NOZÁ DB O
[0591] 3-Bromo-2-cloro-S5-nitro-piridiha = (1 g 4,21 mmol) (5S)5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (500 mg, 4,34 mmol) e K2CO; (700 mg, 5,06 mmol) foram colocados em MeCN (10 mL) e a mistura resultando foi agitada em 70ºC durante a noite. Mais (5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (130 mg, 1,13 mmol) ae K2CO3 (300 mg, 2,17 mmol) foram adicionados e agitação continuou a 70 ºC por 5 h. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (10 mL) e EtOAc (10 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x 10 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados para dar o produto como um sólido (1,13 g, 85%). MS ES+ m/z 316 [M+H]*.
Etapa 2: Intermediário 68 -- (6S)-12-nitro-8-0xa-2,10- diazatriciclo[7.4.0.0%(2,6)]trideca-1(9),10,12-trien-3-ona e A O
O O
[0592] (58)-5-[(3-bromo-S-nitro-2-piridil)oximetil]pirrolidin-2-o0na (1,13 g, 3,57 mmol), Cul (75 mg, 0,39 mmol), N,N'-dimetilenodiamina (85 ul, 0,8 mmol) e K2COs (0,99 g, 7,15 mmol) foram retomados em EtOAc (20 mL) e a mistura resultante foi agitada a 70ºC por 2 h. Foram adicionados mais Cul (75 mg, 0,39 mmol) e NN'- dimetilenodiamina (85 ul, 0,8 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo por 2 h. Adicionou-se Cs2COs (2 g, 6,14 mmol) e 1,4-dioxano (20 mL) e a agitação continuou a 100ºC durante a noite. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de celite e enxaguada com EtOAc (2 x 5 mL). O filtrado foi lavado com salmoura semi-saturada (20 mL), seco sobre Na2SO:,, filtrado e concentrado para dar o produto como um sólido (720 mg, 86%). MS ES+ m/z 236 [M+H]*.
HaNnTAÃ D
O Etapa KA Intermediário 69 -- (6S)-12-amino-8-0xa-2,10- diazatriciclo[7.4.0.0%(2,6)]trideca-1(9),10,12-trien-3-ona
[0593] (6S)-12-nitro-8-0xa-2,10-diazatriciclo[7.4.0.0º(2,6Htrideca-1(9),10,12- trien-3-ona (357 mg, 1,52 mmol), Fe (509 mg, 9,11 mmol) e cloreto de amônio (244 mg, 4,55 mmol) foram retomados em EtoOH/H20O (4:1, 12,5 mL) e a mistura resultante foi submetida a refluxo por 1,5 h. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de celite, lavada com MeOH e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi suspenso em água e o pH foi ajustado para — 7 por adição cautelosa de uma sat. aq. NaHCO;. A mistura foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S0Os., filtrados e concentrados para dar o produto como um sólido (212 mg, 68%). MS ES+ m/z 206 [M+H]*.
Etapa 4 (S)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona
[0594] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 59, partindo de 1-[4-(6-Cloro-3-piridil)fenil]pirrolidin-2-0na e (68S)-12-amino-8-0xa-2,10- diazatriciclo[7.4.0.0%(2,6H)trideca-1(9),10,12-trien-3-ona, e agitação a 90ºC durante a noite, para dar o produto como um sólido (6 mg, 4%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) õ ppm 1,63 - 1,77 (m, 1 H), 2,05 - 2.12 (m, 2 H), 2,17 - 2,27 (m, 1 H), 2,34 - 2,44 (m, 1 H), 2,51 - 2,58 (m, 2 H), 2,67 (ddd, J=16,87, 11,19, 9,46 Hz, 1 H), 3,84 - 3,94 (m, 3 H), 4,07 (tdd, J=9,65, 9,65, 6,86, 3,15 Hz, 1 H), 4,58 (dd, J=10,88, 2,99 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=7,82 Hz, 2 H), 7,72 (d, J=8,55 Hz, 2 H), 7,89 (dd, J=8,83, 2,52 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J=5,83, 2,36 Hz, 2 H), 8,97 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 9,21 (s, 1 H). MS ES+ m/z 442 [M+H]*.
Exemplo 85: (R)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona
A
O é
NO SNI DSZA SN H
O Etapa 1 Intermediário 70 -- (5R)-5-[(3-bromo-5-nitro-2- piridil)oximetil]pirrolidin-2-ona
O | Nº O."
SD NO DB O
[0595] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 67, partindo de 3-bromo-2-cloro-S-nitro-piridina e (5R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona, para dar o produto como um sólido ( 1,46 g, 73%). MS ES+ m/z 316 [M+H]*. Etapa 2: Intermediário 71 -—- (6R)-12-nitro-8-0xa-2,10- diazatriciclo[7.4.0.0%(2,6)]trideca-1(9),10,12-trien-3-ona Nx O
XY
AA "N Pá N
O Oo
[0596] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 68, partindo de (5R)-5-[(3-bromo-S-nitro-2-piridil)oximetil]pirrolidin-2-0na, para dar o produto como um sólido (609 mg, 56%). MS ES+ m/z 236 [M+H]*. Etapa 3: Intermediário 72 - (R)-2-amino-6,6a, 7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3- b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona
Ne Oo of
[0597] (6R)-12-nitro-8-o0xa-2,10-diazatriciclo[7.4.0.0"(2,6)trideca-1(9),10,12- trien-3-ona (254 mg, 1,08 mmol) foi suspenso em MeOH (40 mL). Adicionou-se ditionito de sódio (752 mg, 4,32 mmol) em água (2 mL) e a mistura de reação foi agitada a 50ºC por 1 h. Quando arrefecido em temperatura ambiente HCI concentrado (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 ºC por 2 h. A mistura foi concentrada e ao resíduo resultante foi adicionado NaHCO; saturado. A mistura foi extraída com DCM e os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados para dar o produto como um sólido (63 mg, 28%). MS ES+ m/z 206 [M+H]*.
Etapa 4 (R)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona
[0598] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 55, partindo de 1-[4-(6-amino-3-piridil)fenil]pirrolidin-2-ona e (R)-2-amino-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-0na, substituindo K2CO3 com Cs2CO; e tBuOH com 1, ,4-dioxane, para dar o produto como um sólido (56 mg, 58%). 17H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,68 - 1,75 (m, 1H), 2,06 - 2,12 (m, 2H), 2,24 (s, 1H), 2,40 (s, 1 H), 2,61 - 2,78 (m, 2 H),3,84 - 3,98 (m, 3 H), 4,00 - 4,17 (m, 1 H), 4,59 (dd, J=11,03, 3,15 Hz,1 H), 6,87 - 6,90 (m, 1 H), 7,65 - 7,69 (m, 2 H), 7,72 - 7,82 (m, 2 H), 7,90 (dd, J=8,67, 2,68 Hz, 1 H), 8,45 - 8,48 (m, 2 H), 8,97 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 9,22 (s, 1 H). MS ES+ m/z 442 [M+H]*.
Exemplo — 86: 1-(4-(6-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-7- i)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona
CA NO SNIS N A
OCH Etapa 1: Intermediário 73 -- 1-[4-(6-Amino-3-piridil)fenil]pirrolidin-2-ona
A O AN NÔ NH,
[0599] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 3, partindo de 1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridin-2-amina e agitando a mistura em 75ºC por 3 h, para dar o produto como um sólido (150 mg, 14%). MS ES+ m/z 254 [M+H]*.
Etapa 2: 1-(4-(6-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- iN)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona
[0600] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 55, partindo — de —1-[4-(6-amino-3-piridil)fenil]pirrolidin-2-ona/ e 1-(7-bromo-2,3- dihidropirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)etanona, substituindo KCO3 com Cs2CO;3 etBuOH com 1,4-dioxano, para dar o produto como um sólido (29 mg, 18%). '*H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,09 (quin, J=7,57 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,53 - 2,59 (m, 1 H), 3,83 - 3,92 (m, 4 H), 4,32 -4,38 (m, 2 H), 6,87 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=8,83 Hz, 2H), 7,71 -7,75 (m, 2 H), 7,90(dd,J=8,83, 2,52 Hz, 1 H), 8,32 (br s, 1H), 8,46 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 9,15 (s, 1 H). MS ES+ m/z 430 [M+H]*.
Exemplo 87: 1-(4-(6-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)piridin- 3-il)fenil)pirrolidin-2-ona
&
NO DNI SÊ O H
[0601] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 25, partindo de 1-[4-(6-Amino-3-piridil)fenil]pirrolidin-2-ona e 7-bromo-2,3-dihidro- [1 A]dioxino[2,3-b]piridina e agitando a mistura em 80ºC por 2 dias, para dar o produto como um sólido (20 mg, 16%). *H NMR (500 MHz, METANOL-da) 5 ppm 2,21 (t, J=7,57 Hz, 2 H), 2,62 (t, J=8,20 Hz, 2 H), 3,97 (t, J=7,09 Hz, 2 H), 4,27 - 4,30 (m, 2H), 4,41 (dt, J=4,02, 2,25 Hz, 2 H), 6,84 (dd, J=8,83, 0,63 Hz, 1 H), 7,60 - 7,64 (m, 2H), 7,69 (d, J=7,86 Hz, 2 H), 7,80 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J=8,51, 2,52 Hz, 1 H), 7,90 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,39 (dd, J=2,52, 0,63 Hz, 1 H). MS ES+ m/z 389 [M+H]*.
Exemplo 88: N,N-dimetil-4-(6-((2-0x0-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin- Tilamino)piridin-S-iibenzamida
TA
POA NI S no Etapa 1: Preparação de 2-((5-bromo-3-nitropiridin-2-il)oxi)acetato de etila Ns AI st Aro,
[0602] A uma mistura de 2-hidroxiacetato de etila (14,0 g, 134 mmol) em THF anidro (150 mL) foi adicionado NaH (4,48 g, 112 mmol, 60% em óleo mineral) a 0ºC. Após agitação durante 30 min, foi adicionada 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (26,6 9, 112 mmol) a 0ºC e a mistura de reação foi agitada a 25ºC por 15,5 h. TLC mostrou que a reação foi quase completa. A cor da mistura era preta. O resíduo foi vertido em água (150 mL) a 0 ºC e extraído com EtOAc (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por Combi Flash (6% de EtOAc em pentano) para dar 2-((5-bromo-3-nitropiridin-2- il)oxi)acetato de etila (16,5 g, rendimento: 48%) como um amarelo sólido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,04 (2H, s), 8,39 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,46 (1H, d, J= 2,4 Hz). Etapa 2: Preparação de 7-bromo-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-2(3H)-ona
LA BA NO H
[0603] A uma mistura de 2-((5-bromo-3-nitropiridin-2-il)oxi)acetato de etila (17,5 g, 57,3 mmol) em ácido de acético de anidro (150 mL) foi adicionado Fe (48,9 9, 832 mmol) em 25ºC. Após agitação durante 3 horas a 60ºC, a cor da mistura foi de amarelo a preto. TLC mostrou que a reação foi quase completa. O ácido acético foi removido sob pressão reduzida; o resíduo foi diluído com DMF (500 mL), filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com EtOAc (20 mL) para dar 7-bromo-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-2 (3H)-ona (26,7 g, bruto) como um vermelho- tijolo sólido. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,82 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,89 (1H, s), 10,96 (1H, s). Etapa 3: preparação de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina NãO aÁZL
H
[0604] A uma solução de 7-bromo-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (26,7 g, em bruto) em THF (100 mL) foi adicionado BH3THF (1 M em THF, 349 mL) a 0 ºC. O banho de gelo foi removido e a solução aquecida a 70 ºC por 3 h. A cor da mistura foi de vermelha para preta. TLC mostrou que a reação foi quase completa. Foi adicionado MeOH (120 mL) a 0ºC, filtrado e concentrado. A mistura de reação foi purificada por Combi Flash (50% EtOAc em pentano) para dar 7-bromo-2,3-dihidro-
1H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazina (4,40 g, rendimento: 18% através de duas etapas) como um branco sólido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,40-3,43 (2H, m), 3,97 (1H, br s), 4,38-4,40 (2H, m), 6,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,62 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Etapa 4: Preparatção de 4-bromo-N N-dimetilbenzamida | Br
[0605] Uma mistura de ácido 4-bromobenzoico (21,0 g, 105 mmol) em SOCI2 (35 mL) foi aquecido em 80ºC por 2 h sob atmosfera de N? . Após arrefecimento, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se à mistura DCM (100 mL), Me2NH (11,1 g, 136 mmol) e TEA (87 mL), e agitou-se a 25 ºC por 16 h sob N2. TLC mostrou que a reação foi completa. O resíduo foi vertido em água (50 mL) e extraído com DCM (50 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por Combi Flash (10% EtOAc em pentane) para proporcionar 4- bromo-N N-dimetilbenzamida (23,7 g, redimento: 99%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,89 (3H, s), 2,97 (3H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (2H, d, J= 8,4 Hz).
Etapa 5: Preparatição de N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzamida
O ea o
[0606] Uma mistura de 4-bromo-N N-dimetilbenzamida (23,0 g, 100 mmol), B2Pin2 (38,4 g, 151 mmol), KOAc (29,7 g, 303 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (2,95 g, 4,03 mmol) em dioxano (100 mL) foi agitado em 110 ºC por 5 h sob atmosfera de N2. A suspensão vermelha tornou-se preta. LCMS em bruto (Rt = 0,679 min; MS Calculado: 275,1; MS Encontrado: 275,8 [M + HJ*). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL),
filtrada e concentrada para dar N, N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) benzamida em bruto (35,0 g, em bruto) como óleo preto e usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 6: Preparação de 4-(6-aminopiridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida >N
A NÔ NE
[0607] Uma mistura de N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- i)benzamida (12,0 9, 43,6 mmol), 5-bromopiridin-2-amina (6,86 g, 39,7 mmol), Na2COs; (16,5 g, 198 mmol) em água (30 mL) e Pd(dppf)Cl2 (2,90 g, 3,96 mmol) em DME (100 mL) foi agitado a 110 ºC por 16 h sob atmosfera de N2. LCMS em bruto (Rt = 0,507 min; MS Calculado: 241,1; MS Encontrado: 242,1 [M + H]*). A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL), seca com NazSO;, filtrada e concentrata. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc) para proporcionar 4-(6- aminopiridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida (5,2 g, rendimento: 54% para a etapa dois) como um branco sólido. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,97 (6H, s), 6,14 (2H, br s), 6,53 (1H, d, J = 8,8 Hz ), 7,43 (2H, dd, J = 6,8, 2,0 Hz), 7,62 (2H, dd, J = 6,4, 1,6 Hz), 7,74 (1H, dd, J= 8,4, 2,4 Hz), 8,29 (1H, d, J= 2.4 Hz).
Etapa 7: Preparação de 7-bromo-1-((2-(trimetilsilil)aetoxi)metil)-1H-pirido[2,3- b][1,4]Joxazin-2(3H)-ona
ANO de Sem
[0608] A uma solução de 7-bromo-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (500 mg, 2,18 mmol) foi adicionado NaH (130 mg, 3,27 mmol, 60% em óleo mineral) em DMF (10 mL). A mistura de reação foi arrefecida a 0ºC durante 0,5 hora, e SEMCI (726 mg, 4,36 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi aquecida a
20ºC, agitada a 20ºC por 20 h sob atmosferade N2. A solução incolor tornou-se vermelha escura gradualmente.LCMS (Rt = 0,899 min; MS Calculado: 358,0; MS Encontrado: 358,9 [M + HJ*). A mistura de reação foi suprimida com MeOH (1 mL), depois o DMF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (70% DCM em pentano para proporcionar 7-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)Metil)- 1H-pirido[2,3-b][1,4])oxazin-2(3H)-ona (383 mg, rendimento: 49%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, CDCIs) 5 0,003 (9H, s), 0,95 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,64 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,29 (2H, s), 7,73 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,01 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 8: Preparação de N,N-dimetil-4-(6-((2-0x0-1-((2-(trimetilsili)etoxi)|Metil)- 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-pI1 Aloxazin-7-il)amino)piridin-3-il)Dbenzamida
TOA | NW NO
SEM
[0609] Uma mistura de Pd2(dba)3 (35 mg, 0,039 mmol) e Brettphos (42 mg, 0,078 mmol) em dioxano (1 mL) foi agitada em 50ºC por 10 min. Foram adicionados 4-(6-Aminopiridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (188 mg, 0,779 mmol), 7-bromo-1-((2- (trimetilsili)etoxi)]mMetil)-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazin-2(3H)-ona (280 mg, 0779 mmol) em dioxaneo(16 mL) e Cs2CO; (508 mg, 1,56 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100ºC por 14 h.Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,658 min; MS Calculado: 519,2; MS Encontrado: 519,8 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado Combi Flash (EtOAc) para dar N N-dimetil-4-(6- ((2-0x0-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)Metil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- i)amino)piridin-3-il)benzamida (450 mg, rendimento: 82%) como um sólido amarelo. 17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 0,007 (9H, s), 0,96 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,04 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,66 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,82 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,56 (1H, br s),7,78 (1H, d,
J=8,8 Hz), 7,47-7,57 (4H, m), 7,74 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,97 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,01 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,45 (1H, d, J=2,4 Hz).
Etapa 9: Preparação de N,N-dimetil-4-(6-((2-0x0-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- bI1 Aloxazin-T-iNamino)piridin-SNbenzamida
TA D ANO. Nº io
[0610] À uma solução de N,N-dimetil-4-(6-((2-0x0-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)Metil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 4]Joxazin-7-il)amino)piridin-3- il)benzamida (100 mg, 0,192 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada TFA (3 mL, 40,5 mmol) a 10ºC, e foi agitado em 10ºC por 1 hora. Depois a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com MeOH (3 mL) e depois foi adicionado EDA (439 mg, 3,85 mmol) a 10ºC. O resíduo foi agitado a 10ºC por 16 h.A solução amarela tornou a ser suspensa gradualmente. LCMS em bruto mostrou a pureza do produto (Rt = 0,501 min, MS Calculado: 389,2; MS Encontrado: 389,7 [M+H]*)A mistura foi concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,1%-H2O0 como um aditivo) e liofiizado para dar N, N-dimetil-4-(6- ((2-0x0-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-7-il)amino)piridin-3-il)benzamida (32,9 mg, rendimento: 44%) como um branco sólido. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + 0,05% NH3H20] e 0% [MeCN] para 5% [água + 0,05% NH3 H20] e 95% [MeCN] em 5,8 minutos, em seguida, sob essa condição 1,1 minutos, finalmente mudou para 100% [água + 0,05% NH3H20] e 0% [MeCN] e sob essa condição por 0,09 minutos), a pureza é 100%, Rt = 2,190 minutos; MS Calculado: 389,2, MS Encontrado: 390,2 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,97 (6H, s), 4,70 (2H, s), 6,08 (1H, br s), 6,920 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,47 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,70 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,80 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,32 (1H, br s).
Exemplo 89: 4-(6-((1-(2-hidroxiacetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin- Tinamino)piddin-S-)-N.N-dimetilbenzamida TOR =.
AO Ná N SON Ao Etapa 1: Preparação de acetado de 2-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]oxazin-1-11)-2-0x0etil
ANÇO AT
PN Oo
[0611] Uma solução de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazina (200 mg, 0,930 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado EtOAc (282 mg, 2,79 mmol) e acetato de 2-cloro-2-0x0etil (508 mg, 3,72 mmol) a 0 ºC. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por 2 h a 25 ºC. A solução verde tornou a suspensão. TLC mostrou que a reação foi completa. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH a 1% em DCM) para dar acetado de 2-(7-bromo- 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-11)-2-0x0etil (320 mg, em bruto) como um sólido amarelo. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,05 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,40 (2H, t, J = 4,8 Hz), 5,01 (2H, s), 8,05 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,67 (1H, s). Etap 2: Preparação de acetato de 2-(7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- iN)>amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazin-1-i1)-2-0x0etil o >N | Or ANÇO o a
O
[0612] Uma solução de Pd2(dba)3 (85 mg, 0,093 mmol) e Brettphos (100 mg,
0,186 mmol) em dioxano (6 mL) foi agitado em 50 ºC por 10 minutos. Foram adicionados acetato 2-(7-Bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-i1)-2-0x0etil (293 mg, 0,930 mmol), 4-(6-aminopiridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida (224 mg, 0,930 mmol), dioxano (6 mL) e Cs2CO;3 (606 mg, 1,86 mmol), e a mistura resultante foi agitada em 100 ºC por 12 h. A solução vermelha tornou-se vermelha escura. LCMS em bruto (Rt = 0,623 min; MS Calculado: 475,2; MS Encontrado: 476,2 [M + HJ”). Concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 34% em DCM) para dar acetato de 2-(7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)-2,3- dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-11)-2-0x0etil (234 mg, rendimento: 53%) como um sólido amarelo claro. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,12 (3H, s), 2,97 (6H, s), 3,85 (2H, t, J = 4,0 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,0 Hz), 5,03 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,47 (2H, dd, J = 6,4, 1,6 Hz), 7,71 (2H, dd, J = 6,4, 1,6 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,43 (1H, s), 8,50(1H, d, J = 2,0 Hz), 8,72(1H, br s), 9,24 (1H, s).
Etapa 3: Preparação de 4-(6-((1-(2-hidroxiacetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- PII Aloxazin-filamino)piridin-S-11)-N.N-dimetilbenzamida
TOR SS ANO. Ná A
ADO
[0613] A uma solução de acetato de 2-(7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin- 2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-1-i1)-2-0x0etil (80 mg, 0,017 mmol) em dioxano (4 mL) foi adicionado MeOH (1,6 mL, 39,4 mmol). Depois a solução incolor foi adicionada K2CO;3 (70 mg, 0,050 mmol), agitada a 20ºC por 2 h. LCMS (Rt = 0,582 min; MS Calculado: 433,2; MS Encontrado: 434,2 [M + HJ]*). A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,05% NH3:H20 como um aditivo) e liofilizado para proporcionar 4-(6-((1-(2-hidroxiacetil)-2,3-dihidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida (30 mg,
rendimento: 41%) como um branco sólido. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + 0,05% NH3H20] e 0% [MeCN] para 5% [água + 0,05% NH3H20] e 95% [MeCN] em 5,8 minutos, em seguida, sob essa condição por 1,1 minutos, finalmente mudou para 100% [água + 0,05% NH3H20] e 0% [MeCN] e sob essa condição por 0,09 minutos), a pureza é 96,39%, Rt = 2,208 min; MS Calculado: 433,2, MS Encontrado: 434,2 [M+H]*.*H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 2,99 (6H, s), 3,83 (2H, t, J = 3,6 Hz), 4,30-4,41 (4H, m), 5,08 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,90 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 8,34 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,51 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,81 (1H, br s), 9,25 (1H, s).
Exemplo 90: 4-(6-((1-(ciclopropanecarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- PI Aloxazin-fiamino)piridin-S-1)-N.N-dimetilbenzamida
TOR RD ANO.
O Etapa 1: Preparação de (7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1- iN)(ciclopropil)metanona
ANO e
A
[0614] Num frasco separado, a uma solução de ácido ciclopropanocarboxílico (240 mg, 2,79 mmol) em DCM (2 mL), DMF (25 mg, 0,349 mmol) foi adicionado cloreto de oxalil (0,3 mL, 3,49 mmol).A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 0,5 hora. Uma solução amarelo claro foi formada. A mistura foi concentrada para dar cloreto de ciclopropanocarbonil em bruto como um óleo amarelo. A uma solução de 7-bromo- 2,3-di-hidro-1H-pirido [2,3-b][1 4Joxazina em DCM (6 mL) foi adicionado TEA (0,5 mL, 3,49 mmol). A mistura de reação foi arrefecida a 0ºC e depois foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonil em DCM (2 mL) gota a gota. A mistura de reação foi aquecida a 20ºC, agitada a 20ºC por 2 h sob atmosfera de No . A solução incolor tornou-se amarela gradualmente.LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,601 min; MS Calculado: 282,0; MS Encontrado: 282,6 [M + HJ*). A mistura de reação foi concentrada juntamente com a última reação (es6012-100). O resíduo foi purificado por Combi Flash ( TEA de 1% em DCM) para proporcionar (7-bromo-2,3-dihidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)(ciclopropil)metanona (240 mg, rendimento: 92%) como uma goma amarela. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 0,95-1,01 (2H, m), 1,17-1,23 (2H, m), 1,89-1,20 (1H, m), 4,02 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,46 (2H, t, J = 4,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8,20 (1H, br s).
Etapa 2: Preparação de 4-(6-((1-(ciclopropanecarbonil)-2,3-dihidro-1H- pIndo(2,5-bI) Ajoxazin-T-lamino)oiddin-S-i1)-N.Nedimetilbanzamida
TOR D ANÇO. Ná [Ps
O
[0615] Uma mistura de Pd2(dba); (19 mg, 0,021 mmol) e Brettphos (23 mg, 0,042 mmol) e, 1,4-dioxano (1 mL) foi agitado a 50ºC por 10 minutos. 4-(6- Aminopiridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (102 mg, 0,424 mmol), (7-bromo-2,3-dihidro- 1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)(ciclopropil)metanona (120 mg, 0,424 mmol) em dioxano (8 mL) e Cs2CO;s (276 mg, 0,848 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 6 h. Foi formada uma mistura marrom enegrecida .-LCMS (Rt = 0,542 min; MS Calculado: 443,2; MS encontrado: 443,8 [M + HJ*). A mistura de reação foi filtrada.A mistura foi purificada por HPLC preparativa (fase normal, Hexano-EtOH (5-70% B)) e liofilizada para dar o produto impuro (85 mg) como um sólido esbranquiçado, depois purificada por HPLC preparativa (NH3 a 0,05% H20 como um aditivo) e liofilizadi para obter 4-(6-((1-(ciclopropanecarbonil)-2,3-dihidro-1H-
pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida (65,2 mg, rendimento: 35%) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 90% [água + 0,04% TFA] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] para 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, em seguida, sob essa condição por 0,9 minutos, finalmente mudou para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e sob essa condição por 0,75 minutos), a pureza é 95,84%, Rt = 1,193 min; MS Calculado: 443,2; MS Encontrado: 444,1 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO- de) 5 0,85-1,06 (4H, m), 2,12-2,29 (1H, m), 2,98 (6H, s), 3,94-4,02 (2H, m), 4,37 (2H, t, J = 4,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,70 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,21 (1H, br s), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,67 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,27 (1H, br s).
Exemplo 91: acetato de 1-(7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)- 2,3-dihidro-ti-piido(2. 3-2 AlJoxazin-1-il)-1-0xopropan-2-il TOR ..
DO é H À OAc e Etapa 1: Preparação de ácido 2-acetoxipropanoico
A
[0616] Ácido 2-hidroxipropanoico (900 mg, 9,99 mmol) foi adicionado lentamente cloreto de acetila (1,4 mL, 20,0 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi aquecida a 20ºC, agitada a 20ºC por 16 h sob atmosfera de N2 . Uma solução amarela foi formada gradualmente.TLC mostrou que a reação foi quase completa.O cloreto de acetila foi removido sob pressão reduzida para proporcionar ácido 2- acetoxipropanoico (1,20 g, rendimento: 90%) como um óleo amarelo. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,14 (3H, s), 5,11 (1H, q, J=7,2 Hz).
Etapa 2: Preparação de acetato 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-1-il)-1-oxopropan-2-il
ANÇO sy Ao
[0617] Em um frasco separado, a uma solução de ácido 2-acetoxipropanóico (245 mg, 1,86 mmol) em DCM (2 mL), DMF (17 mg, 0,23 mmol) foi adicionado cloreto de oxalil (0,2 mL, 2,33 mmol).A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 0,5 hora. Uma solução amarelo claro foi formada. A mistura foi concentrada para dar um óleo amarelo. A uma solução de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,465 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TEA (0,3 mL, 2,33 mmol). A mistura de reação foi arrefecida a 0º C e depois foi adicionado acetato de 1-cloro-1-oxopropan- 2-il em DCM (2 mL) gota a gota. A mistura de reação foi então aquecida a 20ºC, agitada a 20 ºC por 2 h sob atmosfera N>. A solução incolor tornou-se vermelha escura gradualmente.LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,583 min; MS Calculado: 328,0; MS Encontrado: 329,3 [M + HJ*). A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (TEA a 1% em DCM) para proporcionar — acetato 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-1-i1)-1- oxopropan-2-il (180 mg, rendimento: 94%). *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,51 (3H, d, J=6,4 Hz), 2,13 (3H, s), 3,73-3,84 (1H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,40-4,52 (2H, m), 5,43 (1H, q, J= 6,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,45 (1H, br s).
Etapa 3: Preparação de acetato de 1-(7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin- amino) 2,3-ahidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-1-0oxopropan-2-il TOR “.
CAL VI É H S À OAc
A
[0618] Uma mistura de Pd2(dba)3s (20 mg, 0,022 mmol) e Brettphos (23 mg, 0,044 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitado a 50 ºC por 10 minutos. 4-(6- aminopiridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida (105 mg, 0,437 mmol), acetato 1-(7-bromo- 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-i1)-1-oxopropan-2-il (180 mg, 0,437 mmol) em dioxano (8 mL) e Cs2CO;s (285 mg, 0,875 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 6 h. Foi formada uma mistura marrom enegrecida .LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,642 min; MS Calculado: 489,2; MS Encontrado: 490,3 [M + H]*). A mistura de reação foi diluana com dioxano (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado porCombi Flash (EtOAc a 40% em DCM (TEA a 1% como um aditivo)) para dar acetato —1-(7-((5-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)- 1-oxopropan-2-il (75 mg) como um sólido esbranquiçado. O produto impuro (15 mg) foi puridicado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%H2O como um aditivo) e liofilizado para dar acetato 1-(7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-i1)-1-0xopropan-2-il (2,61 mg) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + NH3 a 0,05% H20] e 0% [MeCN] para 5% [água + NH3 a 0,05% H20] e 95% [MeCN] em 5,8 minutos, em seguida, sob essa condição por 1,1 minutos, finalmente mudou para 100% [água + NH3 a 0,05%H20] e 0% [MeCN] e sob essa condição por 0,09 minuto) a pureza é 99,32%, Rt = 2,603 minutos; MS Calculado: 489,2, MS Encontrado: 490,2 [M+H]*. ?H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,57 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,12 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,85- 4,09 (2H, m), 4,39-4,58 (2H, m), 5,50-5,68 (1H, m), 6,42 (1H, s), 6,79 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,06 (1H, s), 8,42 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,52 (1H, br s).
Exemplo 92: 4-(6-((1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,A4]Joxazin-7-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida o TA e
AO " N À OH .
[0619] A uma solução de acetato 1-(7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- i)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 4Joxazin-1-i1)-1-oxopropan-2-il (60 mg, 0,12 mmol) em dioxano (4 mL) foi adicionado MeOH (0,5 mL). Em seguida, a solução vermelha foi adicionada K2COs (51 mg, 0,37 mmol), agitado a 20ºC por 2 h. A mistura foi adicionada MeOH (0,5 mL), agitada a 20ºC por outras 2 h. LCMS (Rt = 0,614 min; MS Calculado: 447,2; MS Encontrado: 448,3 [M + H]*). A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05% H20 como um aditivo) e liofilizado para proporcionar 4-(6-((1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-dihidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (9,4 mg, rendimento: 17%) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + NH3 a 0,05%-H20] e 0% [MeCN] para 5% [água + NH3 a 0,05% H20] e 95% [MeCN] em 5,8 minutos, em seguida, sob essa condição por 1,1 minutos, finalmente mudou para 100% [água + NH3 a 0,05%H20] e 0% [MeCN] e sob essa condição por 0,09 minuto), a pureza é 96,79%, Rt = 2,309 min; MS Calculado: 447,2, MS Encontrado: 448,2 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,44 (3H, d, J= 6,4 Hz), 3,04 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,58 (1H, br s), 3,73-4,18 (2H, m), 4,34-4,57 (2H, m), 4,61- 4,88 (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,08 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,68 (1H, br s).
Exemplo 93: 7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)feni!)piridin-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H- pirido[2,3-b][1 4Joxazina-1-carboxilato de metila o
TOR SS 2N O. Êo Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina-1- carboxilato de metila ANO. se o”
[0620] A uma solução d 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazina (100 mg, 0,465 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TEA (212 mg, 2,09 mmol). A mistura de reação foi arrefecida a 0ºC e depois foi adicionado carbonocloridato de metila (1,31 9, 13,86 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi então aquecida a 20ºC, agitada a 20ºC por 18 h sob atmosfera de No. A solução incolor tornou-se amarela gradualmente. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 33% (Rt = 0,692 min; MSCalculado: 272,0; MS Encontrado: 272,9 [M + H]*). A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (DCM a 50% em pentano (TEA a 1% como aditivo)) para proporcionar 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 4Joxazina-1-carboxilato de metila (65 mg, rendimento: 51%) como uma goma amarela.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,87 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,39 (2H, t, J=4,8 Hz), 7,99 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,52 (1H, br s).
Etapa 2: Preparação de 7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)-2,3- dihidro-1 H-pirido[2,3-b]I1 Aloxazina-1-carboxilato de metila
TOR " ANO: food
[0621] Uma mistura de Pd2(dba)3s (11 mg, 0,012 mmol) e Brettphos (13 mg, 0,024 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC por 10 minutos. 4-(6- aminopiridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida (57 mg, 0,24 mmol), 7-bromo-2,3-dihidro-1H- pirido[2,3-b][1 ,4Joxazina-1-carboxilato de metila (65 mg, 0,238 mmol) em dioxano (3 mL) e Cs2CO3 (155 mg, 0,476 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 6 h. Foi formada uma mistura marrom enegrecida .LCMS (Rt = 0,648 min; MS Calculado: 433,2; MS Encontrado: 434,2 [M + H]*). A mistura de reação foi filtrada.A mistura foi purificada por HPLC preparativa (fase normal, hexano-IPA (15- 100% B)) e liofiizada para dar7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)-2,3- dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina-1-carboxilato de metila (8,1 mg, rendimento: 8%) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] para 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, em seguida, sob essa condição por 0,9 minutos, finalmente mudou para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e sob essa condição por 0,75 minutos) a pureza é 98,90%, Rt = 1,156 minutos; MS Calculado: 433,2; MS Encontrado: 434,0 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,04 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,86 (SH, s), 3,96 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,41 (2H,t, J = 4,8 Hz), 6,52 (1H, br s), 6,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,01 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,44 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,54 (1H, br s).
Exemplo 94: 4-(6-((1-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazin-7- inamino)piridin-S-iI)-N.N-dimetilbenzamida
TOR D 2N O. Ná EX “O Etapa 1: Preparação de (7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-
iN(fenil)]metanona ANQÇO. a AX “O
[0622] A uma solução de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (500 mg, 2,33 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TEA (1 mL, 7 mmol) e cloreto de benzoil (983 mg, 6,99 mmol) a 0ºC, a mistura foi agitada a 25º C por 2 h.TLC demonstrou que o material primário foi completamente consumido. A solução era amarela. A mistura de reação foi concentrada e purificada por Combi Flash (EtOAc a 50% em pentano) para obter (7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-1- iN(fenil)metanona (500 mg, rendimento: 67%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,94 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,0 (2H, t, J = 4,8 Hz), 7,40-7,60 (5 H, m), 7,90- 8,15 (2H, m).
Etapa 2. Preparação de 4-(6-((1-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- bI1 Aloxazin-fil)amino)piridin-3-i)) NN-dimetilbenzamida
TOR SS 2N O. Ná EX “O
[0623] Uma mistura de (7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1- iN(fenil)netanona (100 mg, 0,313 mmol), 4-(6-aminopiridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida (76 mg, 0,31 mmol), Pd2(dba)3s (14 mg, 0,016 mmol), Brettphos (17 mg, 0,031 mmol) e Cs2CO;3 (306 mg, 0,940 mmol) em dioxan (3 mL) foi agitado a 100 ºC por 16 h. LCMS (Rt = 0,694 min; MS Calculado: 479,2; MS Encontrado: 480,1 [M+H]*). Uma suspensão preta foi formada.A mistura foi filtrada e concentrada para dar uma goma de laranja.O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Welch diol; DCM-MeCN)
para dar 4-(6-((1-benzoil-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7-il)amino)piridin-3- iI)-N,N-dimetilbenzamida (28,0 mg, rendimento: 19%) como um sólido branco.
[0624] LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] para 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 minutos, em seguida, sob essa condição por 0,9 minutos, finalmente mudou para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e sob essa condição por 0,75 minuto), a pureza é 98,94%, Rt = 1,337 minutos; MS Calculado: 479,2; MS Encontrado: 480,1 [M+H]*.'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,98 (6H, s), 3,87 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,38 (2H, t, J= 4,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40- 7,55 (5H, m), 7,60 (2H, d, J = 2,4 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1H, s), 8,41 (2H, d, J = 2,4 Hz), 9,17 (1H, br s).
Exemplo 95: N ,N-dimetil-4-(6-((1-picolinoil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- pI Aloxazin-T-iamino)piridin--MNbenzamida
TOR SS ANÇO: Ná AX “O
NÇZ Etapa 1: Preparação de (7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1- iN)(piridin-2-il)metanona
ANÇO a
O NZ
[0625] A uma mistura de ácido picolínico (172 mg, 1,40 mmol) em SOCLI2 (3 mL) foi agitada a 80ºC por 2 h. A solução laranja tornou-se azul gradualmente. SOCI2 foi removido sob pressão reduzida para dar cloreto de picolinol em bruto como um sólido verde. A uma solução de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido [2,3-b][1,4]Joxazina
(100 mg, 0,465 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado TEA (235 mg, 2,33 mmol). À mistura de reação foi arrefecida a 0ºC e depois foi adicionado cloreto de picolinolo em THF (1 mL) gota a gota. A mistura de reação foi aquecida a 20ºC, agitada a 20ºC por 2 h sob atmosfera de N2. A mistura azul tornou-se marrom gradualmente.LCMS é 94% (Rt = 0,681 min; MS Calculado: 319,0; MS Encontrado: 319,9 [M+H]*)A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado Combi Flash (TEA a 1% em DCM) to dar (7- bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)(piridin-2-il)netanona — (160 mg, rendimento: 98%) como uma goma vermelho. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 4,09 (2H, t, J= 4,8 Hz), 4,47 (2H, t, J= 4,8 Hz), 7,42-7,47 (1H, m), 7,84 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,86- 7,93 (1H, m), 8,06 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,37 (1H, br s), 8,62 (1H, d, J= 4,4 Hz). Etapa 2: Preparação de N N-dimetil-4-(6-((1-picolinoil-2,3-dihidro-1H- pindo(2,5-bI) Ajoxazin-T-l)amino)pirain-s-benzamíida
TOR SS ZANÇO: | Ná AX “O
NZ
[0626] Uma mistura de Pd2(dba);s (11 mg, 0,012 mmol) e Brettphos (13 mg, 0,025 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitado a 50ºC por 10 min. 4-(6-aminopiridin- 3-il)-N N-dimetilbenzamida (60 mg, 0,25 mmol), (7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-1-il)(piridin-2-il)metanona (80 mg, 0,25 mmol) em dioxano (5 mL) e Cs2C0Os (163 mg, 0,500 mmol) foram adicionais, a mistura resultante foi agitado a 100ºC por 6 h. Foi formada uma mistura marrom enegrecida . LCMS (Rt = 0,634 min; MS Calculado: 480,2; MS Encontrado: 481,3 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada.A mistura foi purificada por prep-HPLC (fase normal, hexano-IPA (40-100%B)) e liofilizada para dar N,N-dimetil-4-(6-((1-picolinoil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1,4]oxazin-7-il)amino)piridin-3-il)benzamida (10,3 mg, rendimento: 9%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água +
NH;3 a 0,05%.H20] e 0% [MeCN] para 5% [água + NH3 a 0,05%.H20] e 95% [MeCN] em 5,8 minutos, em seguida, sob essa condição por 1,1 minutos, finalmente mudou para 100% [água + NH3 a 0,05% H20] e 0% [MeCN] e sob essa condição por 0,09 minuto), a pureza é 95,63%, Rt = 2,629 minutos; MS Calculado: 480,2, MS Encontrado: 481,2 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,98 (6H, s), 3,81-3,99 (2H, m), 4,29-4,45 (2H, m), 6,69-6,89 (1H, m), 7,47 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,48-7,59 (1H, m), 7,70 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,02 (1H, t, J = 6,4 Hz), 8,26 (1H, br s), 8,42 (1H, s), 8,62 (1H, s), 9,21 (1H, br s). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds + D2O0) 5 2,92 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,79-3,91 (2H, m), 4,29-4,43 (2H, m), 6,66-6,87 (1H, m), 7,44 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,47-7,55 (1H, m), 7,65 (2H, d, J =7,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, t, J = 6,8 Hz), 8,07 (1H, br s), 8,33 (1H, s), 8,54 (1H, s). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds + D20O, t = 80 ºC) 5 2,95 (6H, s), 4,38 (2H, t, J = 4,0 Hz), 3,76-3,85 (2H, m, sobreposto com H2O), 6,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40-7,49 (3H, m), 7,59-7,64 (2H, m), 7,69 (1H, dd, J= 8,0, 1,2 Hz), 7,79-7,83 (1H, m), 7,90-7,97 (1H, m), 8,01 (1H, s), 8,24, 8,60 (0,8H+0,2H, s), 8,30 (1H, s), 8,50-8,53 (1H, m).
Exemplo 96: 4-(6-((1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoi!l)-2,3-dihidro-1H- pirido[2,35-DII1 Ajoxazin-T-iNamino)piridin-SH)-N.N-dimetilbenzamida TOR ve
AT
NO ON on or Etapa 1: Preparação do ácido 3-acetoxi-2,2-dimetilpropanoico OH o
AA
[0627] Adicionou-se lentamente ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico (1,00 g, 8,47 mmol) cloreto de acetila (1,33 g, 16,9 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi então aquecida a 20ºC, agitada a 20ºC por 16 h sob atmosfera de N2. A solução incolor foi formada gradualmente. O cloreto de acetil foi removido sob pressão reduzida para proporcionar ácido 3-acetoxi-2,2-dimetilpropanoico (1,30 g, rendimento: 96%) como uma goma branca. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,26 (6H, s), 2,06 (3H, s), 4,12 (2H, Ss).
Etapa 2: Preparação de acetato de 3-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1,4]oxazin-1-i1)-2,2-dimetil-3-0xopropil 2N O. a ATL [9]
A
[0628] Em um frasco separado, a uma solução de ácido 3-acetoxi-2,2- dimetilpropanoico (447 mg, 2,79 mmol), DMF (25 mg, 0,35 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado cloreto de oxalil (443 mg, 3,49 mmol).A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 0,5 hora. Uma solução amarela foi formada. A mistura foi concentrada para dar em bruto acetato de 3-cloro-2,2-dimetil-3-oxopropil como um óleo amarelo. À uma solução de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazina (150 mg, 0,698 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado TEA (353 mg, 3,49 mmol). A mistura de reação foi arrefecida a 0ºC e depois foi adicionado acetato de 3-cloro-2,2-dimetil-3-oxopropil em DCM (6 mL) gota a gota. A mistura de reação foi então aquecida a 20ºC, agitada a 20ºC por 2 h sob atmosfera de No. A solução incolor virou laranja gradualmente.LCMS (Rt = 0,636 min, MS Calculado: 356,0; MS Encontrado: 356,8 [M + HJ*). A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (DCM a 80% em pentano (TEA a 1% como um aditivo)) para proporcionar o produto de acetate de 3-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-i1)-2,2-dimetil-3- oxopropil (330 mg, rendimento: 74%) como uma goma vermelha. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,41 (6H, s), 2,09 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,24 (2H, s), 4,46 (2H, t, J = 4,4 Hz), 8,04 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,28 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 3: Preparação de acetato de 3-(7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin- 2iamino)-2.3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-i1)-2,2-dimetil-3-oxopropil
TOR SS ZNQÇO: nó Ss A on:
[0629] Uma mistura de Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol) e Brettphos (28 mg, 0,052 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada em 50ºC por 10 min. 4-(6-Aminopiridin- 3-il)-N N-dimetilbenzamida (170 mg, 0,704 mmol), acetato de 3-(7-bromo-2,3-dihidro- 1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-11)-2,2-dimetil-3-oxopropil (330 mg, 0,517 mmol) em dioxano (8 mL) e Cs2COs (337 mg, 1,03 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 10 h. Foi formada uma mistura marrom enegrecida .LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,557 min; MS Calculado: 517,2; MS Encontrado: 518,2 [M + HJ]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (TEA a 1% em EtOAc) para proporcionar acetato de 3-(7-((5-(4-(dimetilcarbamoilJfenil)piridin-2-il)amino)-2,3- dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-i1)-2,2-dimetil-3-oxopropil (100 mg, rendimento: 37%) como uma goma vermelha. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,43 (6H, s), 2,06 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 4,0 Hz), 4,24 (2H, s), 4,47 (2H, t, J= 4,4 Hz), 6,58 (1H, br s), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,47-7,54 (4H, m), 7,74 (1H, dd, J= 8,8, 2,0 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,28 (1H, d, J= 2,8 Hz), 8,41 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etap 4: Preparação de 4-(6-((1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoi!l)-2,3-dihidro-1H- pirido[2,3-bI[1 Aloxazin-TiN)amino)piridin-S-1)-N.N-dimetilbenzamida TOR .
AT
NO ON o or
[0630] A uma solução de acetato de 3-(7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin- 2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-i1)-2,2-dimetil-3-oxopropil (70 mg, 0,14 mmol) em dioxano (4 mL) foi adicionado MeOH (635 mg, 19,8 mmol). Em seguida, a solução amarela foi adicionada K2COs (56 mg, 0,41 mmol), agitada a 20 ºC por 4 h.LCMS (Rt = 0,505 min; MS Calculado: 475,2; MS Encontrado: 476,2 [M + HJ*). A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05% H2O0 como uma aditivo) e liofiizado para proporcionar 4-(6-((1-(3- hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-7-il)amino)piridin- 3-il)-N, N-dimetilbenzamida (22,7 mg, rendimento: 35%) como um sólido branco.
[0631] LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + TFA a 0,04%] a 40% [água + TFA a 0,04%] e 60% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, em seguida, sob essa condição sob 0,9 min, finalmente alterado para 100% [água + TFA a 0,04%] e sob essa condição por 0,75 min.) a pureza é 98,68%, Rt = 1,403 min; MS Calculado: 475,2; MS Encontrado: 476,1 [M+H]*.'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,28 (6H, s), 2,98 (6H, s), 3,54 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,04 (2H, t, J = 4,0 Hz), 4,35 (2H, t, J= 3,6 Hz), 4,97 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (2H,d, J= 8,4 Hz), 7,71 (2H, d, Jy = 8,4 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,43 (1H, d, J= 2,8 Hz), 8,49 (1H, d, J= 2,0 Hz), 9,16 (1H, br s).
Exemplo 97: N,N-dimetil-4-(6-((1-pivaloil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- bI1 Aloxazin?iNamino)piridin-3iNbenzamida
TOR SS ANO. Ná EX x Etapa 1: Preparação de 1-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1- i1)-2,2-dimetilpropan-1-ona
ANÇO DO OK
[0632] A uma solução de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (100 mg, 0,465 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TEA (235 mg, 2,33 mmol).A mistura de reação foi arrefecida a 0ºC e depois foi adicionado cloreto de pivaloílo (2,3 mL, 18 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi então aquecida a 20ºC, agitada em ºC por 18 h sob atmosfera de N>. A solução incolor virou suspensão. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,656 min; MS Calculado: 298,0; MS Encontrado: 299,6 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (40% DCM em pentano (1% TEA como aditivo)), depois o produto impuro foi purificado por prep-TLC (1% TEA em DCM) para proporcionar 1-(7-bromo-2,3-di- hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-i1)-2,2-dimetilpropan-1-ona (30 mg, rendimento: 22%) como uma goma amarela. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,39 (9H, s), 4,02 (2H, t, J= 4,8 Hz), 4,45 (2H, t, J = 4,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,37 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 2: Preparação de N .N-dimetil-4-(6-((1-pivaloil-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b]I] Aloxazin-T-i)amino)piridin-S-Mbenzamida
TO D 2N O. Ná ss
SA
[0633] Uma mistura de Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol) e Brettphos (5 mg, 0,01 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 min. 4-(6-Aminopiridin-3- iI)-N, N-dimetilbenzamida (24 mg, 0,10 mmol), 1-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]oxazin-1-i1)-2,2-dimetilpropan-1-ona (30 mg, 0,10 mmol) em dioxano (2 mL) e Cs2CO;3 (65 mg, 0,20 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 6 h. Uma mistura marrom preta foi formada.LCMS (Rt = 0,677 min; MS
Calculado: 459,2; MS Encontrado: 460,3 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada.A mistura foi purificada por HPLC preparativa (fase normal, hexano-IPA (10-100% B)) e liofilizada para dar o produto impuro (25 mg), depois purificada por HPLC preparativa (0,05% de NH3H20 como aditivo) e liofiizadopara dar N, N-dimetil-4-(6-((1-pivaloil- 2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)piridin-3-il)benzamida (11,2 mg, rendimento: 24%) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + 0,05% NH3:H20] e 0% [MeCN] a 5% [água + 0,05% NH3H20] e 95% [MeCN] em 5,8 min, depois sob essa condição por 1,1 min, finalmente alterado para 100% [água + 0,05% de NH3H20] e 0% [MeCN] e sob essa condição por 0,09 min.) a pureza é de 97,48%, Rt = 2,902 min; MS Calculado: 459,2, MS encontrado: 460,2 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,39 (9H, s), 3,04 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,05 (2H, t, J = 4,0 Hz), 4,47 (2H, t, J = 4,4 Hz), 6,41 (1H, br s), 6,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,55 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,75 ( 1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,07 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,42 (1H, d, J= 1,6 Hz).
Exemplo 98: (3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- iNearbamoinfeni)carbamato de terc-butila TOR i
PRESO
LX Etapa 1: Preparação do ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)benzóico Ro “Or
O
[0634] A uma solução de ácido 3-aminobenzóico (5,00 g, 36,5 mmol), TEA (10 mL, 72,9 mmol), H2O (42 mL) em dioxano (84 mL) foi adicionado Boc2O (12,6 mL, 54,7 mmol) a 20ºC. Deixou-se a mistura de reação agitar a 20ºC por 18 h. A solução tornou-se incolor a amarelo claro. TLC mostrou ausência de material de partida. O 1,4-
dioxano foi removido sob pressão reduzida e HCI (60 mL, 3M) foi adicionado gota a gota.O precipitado branco foi filtrado, lavado com hexano (50 mL x 3) e seco para proporcionar ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino) benzóico (8,64 g, rendimento: 100%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCIs3) 5 1,53 (9H, s), 6,64 (1H, br s), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,66-7,81 (2H, m), 7,97-8,02 (1H, s), 11,99 (1H, s Ir).
Etapa 2: Preparação de (3-((5-bromopiridin-3-il) carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila TO Sr
[0635] Ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)benzóico (500 mg, 2,11 mmol) e 5- bromopiridin-3-amina (365 mg, 2,11 mmol) em piridina (8 mL) foi adicionado EDCI (607 mg, 3,17 mmol). A mistura foi agitada a 20ºC durante 18 h. A cor da solução tornou-se gradualmente tangerina.LCMS bruto mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,813 min; MS Calculado: 391,0; MS Encontrado: 394,1 [M+H]*). Piridina foi removida sob pressão reduzida. Após adição de sat. NaHCO; (30 mL) ao resíduo, a mistura foi extraída com DCM (20 mL x3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO.s anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por Combi Flash (1% TEA em DCM) para dar (3-((5-bromopiridin-3-il)carbamoil)fenil) carbamato de terc-butila (750 mg, rendimento: 91%) como um sólido esbranquiçado. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,54 (9H, s), 6,67 (1H, br s), 7,38-7,51 (2H, m), 7,57 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,02 (1H, s), 8,14 (1H, br s), 8,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,57 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,62 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 3: Preparação de (3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- i)amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila o Odo
ESC
[0636] Uma mistura de Pd2(dba); (13 mg, 0,015 mmol, 3% em mol) e Brettphos (16 mg, 0,029 mmol, 6% em mol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC por 10 min. Foram adicionados (3-((5-bromopiridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila (190 mg, 0,484 mmol), 4-(6-aminopiridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida (117 mg, 0,484 mmol) em dioxano (3 mL) e Cs2CO;3 (316 mg, 0,969 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 16 h.A cor da mistura era marrom enegrecido.LCMS é 66% (Rt = 0,670 min; MS Calculado: 552,2; MS encontrado: 553,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL), filtrada e concentrada para dar o produto bruto (3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridina-3- icarbamoil)fenil)carbamato de terc-butla como uma goma laranja e usada diretamente na próxima etapa. O produto bruto (50 mg) foi purificado por HPLC prep (NH3H20 a 0,05% como aditivo) e liofiizado para proporcionar (3-((5-((5-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-i)amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de terc- butila (2,40 mg) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] a 5% [água + NH3H2O a 0,05%] e 95% [MeCN] em 5,8 min, depois sob essa condição por 1,1 min, finalmente alterado para 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] e sob essa condição por 0,09 min.) a pureza é de 98,48%, Rt = 3,319 min; MS Calculado: 552,2, MS encontrado: 553,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,50 (9H, s), 7,01 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,43 (1H, t, J= 8,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J= 8,0 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 8,04-8,07 (1H, m), 8,47 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,67 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,70 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,50 (1H, br s), 9,58 (1H, br s), 10,41 (1H, br s). 'NMR (400 MHz, DMSO- de + D20) 5 1,43 (9H, s), 2,92 (3H, s), 2,95 (3H, s), 6,96 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,39 (1H,
t, J = 7,6 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,49-7,58 (2H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,93-7,99 (2H, m), 8,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,58 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,67 (1H,t, J= 2,0 Hz).
Exemplo 99: 4-(6-((5-(3-aminobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida Oo TOR i
DOS Ná N SS er
[0637] A uma solução agitada de (3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil|)piridin-2- i)>amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila (267 mg, 0,483 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado TFA (4 M, 10 mL) a 20ºC. A solução vermelha precipitou. Em seguida, a mistura de reação foi agitada por 2 h. LCMS (Rt = 0,563 min; MS Calculado: 452,2; MS Encontrado: 452,9 [M+H]*).A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (8% de MeOH em DCM (1% de TEA como aditivo)) para proporcionar 4-(6-((5-(3S(aminobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3- / il)-N,N- dimetilbenzamida (210 mg, rendimento: 96%) como um sólido esbranquiçado. O produto bruto (50 mg) foi purificado por HPLC prep (NH3H20O a 0,05% como aditivo) e liofilizado para proporcionar 4-(6-((5-(3-aminobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3- iI)-N,N-dimetilbenzamida (2,88 mg) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] a 5% [água + NH3H2O a 0,05%] e 95% [MeCN] em 5,8 min, em seguida sob esta condição por 1,1 min, finalmente alterado para 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] e sob esta condição por 0,09 min.) pureza é de 99,55%, Rt = 2,547 min; MS Calculado: 452,2, MS Encontrado: 453,2 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,96 (3H, s), 2,99 (3H, s), 5,35 (2H, br s), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,07- 7,13 (2H, m), 7,14 (1H,t, J = 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,73 (2H, d, J= 8,0 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 8,44-8,47 (1H, m), 8,57-8,60 (1H, m), 9,62-8,67 (1H, m),
8,71-8,73 (1H, m), 9,48 (1H, br s), 10,26 (1H, br s).
Exemplo 100: (E)-4-(6-((5-(3-(4-(dimetilamino)but-2- enamido)benzamido)piridin-3-i)amino)piridin-3-il)-N.N-dimetiloenzamida ,
AO AA AT XI ÇA
[0638] 4-(6-((5-(3-aminobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (80 mg, 0,177 mmol) e ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enóico (25 mg, 0,194 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado EDCI (51 mg, 0,265 mmol). À mistura foi agitada a 25º C durante 16 horas. Uma solução vermelha escura foi formada gradualmente. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,568 min; MS Calculado: 563,3; MS Encontrado: 564,0 [M+H]*). Piridina foi removida sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC prep (NH3H2O0 a 0,05% como aditivo) e liofilizado para dar o produto impuro (15 mg), depois purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) novamente e liofilizado para dar (E)-4-(6-((5-(3-(4- (dimetilamino) but-2-enamido)benzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (12,4 mg, rendimento: 12%) como um sólido amarelo claro. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, em seguida sob esta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e sob esta condição por 0,75 min.) pureza é de 97,29%, Rt = 1,303 min; MS Calculado: 563,3; MS Encontrado: 564,1 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,19 (6H, s), 2,97 (6H, s), 3,07 (2H, dd, J= 84, 1,6 Hz), 6,25-6,33 (1H, m), 6,73-6,82 (1H, m), 7,00 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,45-7,52 (3H, m), 7,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,87-7,93 (1H, m), 8,00 (1H, dd, J=8,4,2,4 Hz), 8,16 (1H, s), 8,20 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,67 (1H, t J = 2,0 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,50 (1H, br s),
10,28 (1H, br s), 10,45 (1H, br s). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds + D20) 5 2,36 (6H, s), 2,94 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,34 (2H, dd, J = 6,0), 6,33 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,70-6,81 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,43-7,54 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,8, 1.6 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,15-8,23 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,70 (1H, t, J= 2,4 Hz).
Exemplo 101: (3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin- $inamino)-3-oxopropiYfenil)carbamato de terc-butila
TO é N SNS NAT K Etapa 1 Preparação do ácido 3-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)fenil)propanóico
ST O
[0639] A uma solução de ácido 3-(3-aminofenil)propanóico (850 mg, 5,15 mmol), TEA (1,4 mL, 10,3 mmol), H2O (7 mL) em dioxano (14 mL) foi adicionado Boc20 (1,8 mL, 7,72 mmol) a 20ºC. Permitiu-se que a mistura de reação fosse mantida em agitação por 18 h. A solução incolor tornou-se amarela gradualmente.LCMS é de 95% (TR = 0,759 min; MS Calculado: 265,1; MS encontrado: 288,1 [M+Na]*). O 1,4- dioxano foi removido sob pressão reduzida e a solução de HCI (5 mL, 2 M) foi adicionada gota a gota. Após adição de H2O (40 mL), a mistura foi extraída com DCM (20 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO. anidro e concentrada para proporcionar ácido —3-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)fenil)propanóico (1,36 9, rendimento: 99%) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, CDCIs) 5 1,52 (9H, s), 2,68 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,93 (2H, t, J = 8,0 Hz), 6,57 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=
7,6 Hz), 7,12-7,24 (2H, m), 7,28 (1H, br s).
Etapa 2: Preparação do (3-(3-((5-bromopiridin-3-il) amino)-3- oxopropil)fenil)carbamato de terc-butila Br AS Tx
[0640] Ácido 3-(3-((tert-butoxicarbonil)amino)fenil)propanóico (182 mg, 0,688 mmol) e 5-bromopiridin-3-amina (100 mg, 0,578 mmol) em piridina (4 mL) foi adicionado EDCI (166 mg, 0,867 mmol). A mistura foi agitada a 20ºC durante 20 h. A cor da solução tornou-se vermelho escuro gradualmente. LCMS bruto mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,825 min; MS Calculado: 419,1; MS Encontrado: 442,2 [M+Na]*). Piridina foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (TEA a 1% em DCM) para dar (3-(3-((5-bromopiridin-3-il)amino)-3- oxopropil)fenil)carbamato de terc-butila (175 mg, rendimento: 72%) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,51 (9H, s), 2,66 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 8,0 Hz), 6,67 (1H, s), 6,87 (1H, d, J= 7,6 Hz), 7,03 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,42 (1H, br s), 7,87 (1H, br s), 8,35 (2H, t, J = 2,4 Hz), 8,39 (1H, t, J=2,0 Hz).
Etapa 3: Preparação de (3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- namino)piridin-S-iNamino)-3-oxopropiNfenil)carbamato de terc-butila >" ' es OA No
AE NATLK
[0641] Uma mistura de Pd2 (dba); (15 mg, 0,017 mmol, 4 mol%) e Brettphos (18 mg, 0,033 mmol, 8 mol%) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC por 10 min. (3-(3-((5-bromopiridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)carbamato de terc-butila (175 mg, 0,416 mmol), 4-(6-aminopiridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (100 mg, 0,416 mmol) em dioxano (6 mL) e Cs2COs (271 mg, 0,833 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 18 h. Uma mistura marrom enegrecida se formou.LCMS (Rt = 0,661 min; MS Calculado: 580,3; MS Encontrado: 581,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 mL), filtrada e concentrada para dar uma goma laranja. O produto bruto (50 mg) foi purificado por HPLC prep (NH3.H20 a 0,05% como aditivo) e liofiizado para proporcionar (3-(3-((5-((5-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)amino)-3- oxopropil))fenil)carbamato de terc-butila (2,40 mg) como um sólido branco. Outro produto bruto não se purificou e foi usado diretamente na próxima etapa. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] a 5% [água + NH3H2O a 0,05%] e 95% [MeCN] em 5,8 min, em seguida sob esta condição por 1,1 min, finalmente alterado para 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] e sob esta condição por 0,09 min.) pureza é de 97,29%, Rt = 3,363 min; MS Calculado: 580,3, MS Encontrado: 581,3 [M+H]*.'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,44 (9H, s), 2,60-2,65 (2H, m, sobreposto com DMSO-ds), 2,84 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,95 (6H, s), 6,83 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,41 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,30 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,48 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,54 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,26 (1H, br s), 9,43 (1H, br s), 10,09 (1H, br s).
Exemplo 102: 4-(6-((5-(3-(3-aminofenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin- 3-il)-N N-dimetilbenzamida
O
TOR nNÔ N AS o
[0642] À uma solução agitada de (3-(3-((5-((5-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)amino)-3- oxopropil)fenil)carbamato de terc-butila (248 mg, 0,427 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCVEtOAc (4 M, 8,5 mL) a 20ºC. A solução vermelha precipitou. Em seguida, a mistura de reação foi agitada por 16 h. LCMS monstrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,627 min; MS Calculado: 480,2; MS Encontrado: 481,1 [M+H]*) À mistura foi concentrada. O resíduo (100 mg) foi purificado por TLC prep (MeOH: DOM (TEtOAc a 1% como aditivo) = 1:9) para dar o produto impuro (60 mg) como um sólido esbranquiçado, depois purificado por HPLC prep (NH3H2O0 a 0,05% como aditivo) novamente e liofilizado para proporcionar 4-(6-((5-(3-(3- aminofenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (2,23 mg) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, em seguida sob estas condições por 0,9 min, finalmente alterado para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e sob esta condição por 0,75 min.) pureza é 96,20%, Rt = 1,343 min; MS Calculado: 480,3; MS Encontrado: 481,1 [M+H]*.*H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,58 (2H, t, J= 8,8 Hz, sobreposto com DMSO-d6s), 2,74 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,96 (6H, s), 4,93 (2H, br s), 6,33-6,44 (3H, m), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,8, 24 Hz), 8,31 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,48 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,41 (1H, br s), 10,05 (1H, br s).
Exemplo 103: (E)-4-(6-((5-(3-(3-(4-(dimetilamino)but-2- enamido)fenipropanamido)piridin-3-ijamino)piridin-S-i)-N.N-dimetilbenzamida
TOR 2 No > AE
[0643] A 4-(6-((5-(3-(3-aminofenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N N-dimetilbenzamida (50 mg, 0,104 mmol) e ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enico (16 mg, 0,12 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado EDCI (30 mg, 0,156 mmol). À mistura foi agitada a 20º C durante 16 horas. Uma solução vermelha escura foi formada gradualmente. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,666 min; MS Calculado: 591,3; MS Encontrado: 614,4 [M+Na]*), Piridina foi removida sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC prep (MeOH: DCM (TEA a 1% como aditivo) = 1:10) para dar o produto impuro (50 mg), depois purificado por HPLC prep (ácido fórmico a 0,225% como aditivo) novamente e liofilizado para dar (E)-4-(6-((5- (3-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)fenil)oropanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N,N-dimetilbenzamida (5,0 mg, rendimento: 8%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] a 5% [água + NH3H2O a 0,05%] e 95% [MeCN] em 5,8 min, em seguida sob esta condição por 1,1 min, finalmente alterado para 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e0% [M eCN] e sob esta condição por 0,09 min.) pureza é 100%, Rt = 2,838 min; MS Calculado: 591,3, MS Encontrado: 592,3 [M+H]*.'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,19 (6H, s), 2,66 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,97 (6H, s), 3,08 (2H, d, J= 5,6 Hz), 6,27 (1H, d, J= 15,2 Hz), 6,63-6,78 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,41-7,52 (3H, m), 7,59 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,99 (1H, dd, J =8,4,2,4 Hz), 8,16 (1H, s), 8,25-8,38 (1H, m), 8,43-8,69 (3H, m), 9,45 (1H, br s), 10,02 (1H, br s), 10,11 (1H, br s).
Exemplo 104: (3-(((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)feni!)piridin-2-il)amino)piridin-2- inmetilcarbamoilfenilicarbamato de terc-butila TOR 2N o | é O $ Etapa 1: Preparação do ((5-bromopiridin-2-il) metil)carbamato de terc-butila o
LIA Br A
[0644] A uma solução de 5-bromopicolinonitrila (5,00 g, 27,38 mmol), CoCl2 6H20O (9,75 g, 40,9 mmol) em MeOH (65 mL) foi adicionado NaBHa (3,10 g, 81,9 mmol) a 0ºC, a a misturada foi agitada a 0ºC por 1 h sob atmosfera de N2 . TLC mostrou que a reação foi completa. À mistura foi adicionado H2O (8mL) e Boc2O (11,9 g, 54,6 mmol). A mistura foi agitada a 70 ºC durante 15 h. A mistura vermelha escura ficou preta e produziu um sólido roxo. TLC indicou que a reação estava completa. À mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi diluído com H2O (130 mL) e DCM (130 mL) e depois filtrado. A camada aquosa foi extraída com DCM (120 mL x 2). À camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SOu anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (25% EtOAc em pentano) para dar ((S5-bromopiridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (4,11 g, rendimento: 52%) como um sólido amarelo. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,45 (9H, s), 4,39 (2H, d, J= 5,6 Hz), 5,47 (1H, br s), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, dd, J= 8,4, 2,4 Hz), 8,59 (1H, d, J =2,0 Hz).
Etapa 2: Preparação de (5-bromopiridin-2-il) metanamina
LI Br D
[0645] Uma mistura de ((5-bromopiridin-2-il)]metil)carbamato de terc-butila (4,10 g, 14,3 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado HCVEtOAc (1 M em EtOAc, 70 mL) e a reação foi agitada a 25ºC por 15 h. A solução amarela produziu uma suspensão amarela clara. TLC mostrou que a reação foi completa. Concentrado em vácuo para dar (5-bromopiridin-2-il)metanamina (3,63 g, bruto) como um sólido amarelo claro. *H NMR (400 MHz, ds-DMSO) 5 4,67 (2H, q, J = 5,6 Hz), 8,04 (1H,d, J = 8,8 Hz), 8,66 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 9,06 (2H, br s), 9,27 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 3: Preparação do (3-(((5-bromopiridin-2- iN)metil)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila en AA A o
LOS CY
[0646] A uma solução de ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)benzóico (696 mg, 2,94 mmol) em piridina (8 mL) foi adicionada (5-bromopiridin-2-il)metanamina (500 mg, 2,67 mmol) e EDCI (1,02 g, 5,34 mmol) e a reação foi agitada a 50ºC por 15 h. A solução amarela ficou preta. LCMS bruto (Rt = 0,696 min; MS Calculado: 405,1; MS Encontrado: 405,7 [M+H]*). A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por Combi Flash (86% DCM em pentano) para dar (3-(((5-bromopiridin-2- iN)metil)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila (218 mg, rendimento: 20%) como um sólido amarelo. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,56 (9H, s), 4,71 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,57 (1H, s), 7,380 (1H, s), 7,38 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,51 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,59 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,79-7,82 (2H, m), 8,63 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Etapa 4: Preparação de (3-(((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- inamino)piridin-a-iNMeti)carbamoiNfenil)carbamato de terc-butila TOR 2N mo | é FS 3
[0647] A uma mistura de Pd2(dba);s (15 mg, 0,016 mmol, 3% em mol) e Brettphos (17 mg, 0,032 mmol, 6% em mol) em dioxano (8 mL) foi agitada a 50ºC por min. (3-(((5-bromopiridin-2-il) metil)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila (218 mg, 0,536 mmol), foram adicionados 4-(6-aminopiridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida (129 mg, 0,537 mmol) em dioxano (8 mL) e Cs2CO; (350 mg, 1,07 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 15 h. A solução vermelho escuro virou uma mistura marrom. LCMS bruto (Rt = 0,736 min; MS Calculado: 566,3; MS Encontrado: 567,3 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 mL), seca sobre Na2SO:., filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH a 5% em DCM)
e liofilizado para dar (3-(((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridina)-2- il)metil)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila (145 mg, rendimento: 48%) como um sólido amarelo claro. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, em seguida sob esta condião por 0,9 min, finalmente alterado para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e sob esta condição por 0,75 min.). A pureza é 98,09%, Rt = 1,845 min; MS Calculado: 566,3; MS Encontrado: 567,1 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO- des) 5 1,48 (9H, s), 2,97 (6H, s), 4,50 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,46-7,57 (4H, m), 7,71 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 8,02 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,55 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,95-8,98 (1H, m), 9,44 (1H, s), 9,50 (1H, s).
Exemplo 105: 4-(6-((6-((3-aminobenzamido)metil)piridin-3-il)amino)piridin-3- iI)-N, N-dimetilbenzamida [9 Ss LC" Ná N D
[0648] A uma mistura de (3-(((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- i)amino)piridin-2-il)]metil)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila (140 mg, 0,247 mmol) em EtOAc (3 mL) foi adicionado HCVEtOAc (1 M em EtOAc, 5 mL) e a reação foi agitada a 25ºC por 2 h. A solução amarela produziu um sólido amarelo claro. TLC mostrou que a reação foi completa. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi liofiizado para dar 4-(6-((6-((3-aminobenzamido)metil)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N,N-dimetilbenzamida (151 mg, rendimento: 99%) como um sólido amarelo. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, em seguida sob esta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 90% [água
+ TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e sob esta condição por 0,75 min.) À pureza é 97,02%, Rt = 1,592 min; MS Calculado: 466,2; MS Encontrado: 467,1 [M+H]*. 17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,95 (3H, s), 2,98 (3H, s), 4,78 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,48-7,51 (3H, m), 7,59 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,76 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,81 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,94 (1H, d, J= 8,0 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 8,67 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,48 (1H, d, J= 3,2 Hz), 9,58 (1H, t, J = 4,8 Hz).
Exemplo 106: (E)-4-(6-((6-((3-(4-(dimetilamino)but-2- enamido)henzamido metinpiridin-S-ilamino)piridin-S-1)-N,N-dimetibenzamida - o yu
STD
[0649] A uma solução de 4-(6-((6-((3-aminobenzamido)metil)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (151 mg, 0,246 mmol) em piridina (4 mL), foi adicionado ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enóico (49 mg, 0,30 mmol) e EDCI (95 mg, 0,49 mmol). E a reação foi agitada a 20ºC por 16 h. A solução amarela clara ficou vermelha escura. LCMS bruto (Rt = 0,626 min; MS Calculado: 577,3; MS Encontrado: 578,3 [M+H]*). Filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (NH3H20 a 0,05% como aditivo) e liofilizado para dar (E)4-(6-((6-((3-(4- (dimetilamino)but-2-enamido)benzamido)metil)piridin-3-il) amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (53,1 mg, rendimento: 37%) como um sólido amarelo claro. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, a seguir sob esta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e sob esta condição por 0,75 min.). À pureza é 97,02%, Rt = 1,418 min; MS Calculado: 577,3; MS Encontrado: 578,4 [M+H]*. 17H NMR (400 MHz, ds-DMSO) 5 2,18 (6H, s), 2,98 (6H, s), 3,06 (2H, d, JU = 6,4 Hz),
4,52 (2H, d, J= 5,2 Hz), 6,28 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,76 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,96 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,47 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,70 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,86 (1H, d, Jy = 9,2 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,14 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,80 (1H, d, J = 3,2 Hz), 9,01 (1H, s), 9,40 (1H, s). Exemplo 107: 4-(6-((5-(3-(3-(2-aminoacetamido)fenil)bropanamido)piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida
O "
AOS AA 2 DS N Etapa 1: Preparação de (2-((3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- i)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)amino)-2-0oxo0etil)carbamato de terc-butila (9) " 2 SS N
[0650] A uma suspensão de 4-(6-((5-(3-(3-aminofenil)propanamido)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (328 mg, 0,523 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado EDCI (100 mg, 0,523 mmol). A mistura foi agitada a 20ºC durante 18 h. Uma solução vermelha foi formada. LCMS (Rt = 0,611 min; MS Calculado: 637,6; MS Encontrado: 638,2 [M+H]*). A solução de reação foi concentrada para proporcionar um sólido vermelho. DCM (30 mL) e água (10 mL) foram adicionados ao sólido. À camada aquosa foi lavada com DCM (30 mL x 2). A camada orgânica foi coletada e concentrada para dar (2-((3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- i)>amino)piridin-3-il) amino)-3-oxopropil)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (260 mg, rendimento: 69%) como um sólido vermelho. Utilizado na próxima etapa sem purificação.
Etapa 2: Preparação de 4-(6-((5-(3-(3-(2- aminoacetamido)fenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N N- dimetilbenzamida o
TOR NO D ODE
[0651] Uma mistura de (2-((3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- iN)>amino)piridin-3-il)amino)-3)-oxopropil)fenil)amino)-2-0x0etil)carbamato = de terc- butila (260 mg, 0,483 mmol) e HCL aquoso (4 M, 20 mL) foi agitada a 10ºC durante 4 h. Uma solução vermelha foi formada. LCMS é 90% (Rt = 0,533 min; MS Calculado: 537,6; MS Encontrado: 538,1 [M+H]*). A solução da reação foi concentrada para proporcionar 4-(6-((5-(3-(3-(2-aminoacetamido)fenil)Dropanamido)piridin-3- i)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (201 mg, rendimento: 51%) como um sólido vermelho. Utilizado na próxima etapa sem purificação. O produto bruto (105 mg) foi purificado por HPLC prep (NH3H2O a 0,05% como aditivo) e liofilizado para proporcionar 4-(6-((5-(3-(3-(2-aminoacetamido)fenil)oropanamido)piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (3,21 mg) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] a 5% [água+ NH3H2O a 0,05%] e 95% [MeCN] em 5,8 min, a seguir son esta condição por 1,1 min, finalmente alterado para 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] e sob esta condição por 0,09 min.). A pureza é 100%, Rt = 2,717 min; MS Calculado: 537,2, MS Encontrado: 538,3 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,43-2,45 (2H, sobreposto com DMSO), 2,66-2,68 (2H, m), 2,87 (2H, t, J= 7,6 Hz), 2,97 (3H, s), 2,98 (3H, s), 6,91 (1H, d, J= 8,0 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,22 (1H,t, J = 8,8 Hz), 7,46- 7,48 (4H, m), 7,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,03 (1H, d, J= 8,4 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 8,25 (1H, br s), 8,54 (1H, d, Jy =2,8 Hz), 8,65 (1H, dd, J = 9,2, 2.8 Hz), 9,32 (1H, br s), 10,35 (1H, br s).
Exemplo 108: (E)-4-(6-((5-(3-(3-(2-(4-(dimetilamino)but-2- enamido)acetamido)fenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N- dimetilbenzamida o &
PO AA ONIÊIACIÇEA AS
[0652] A uma mistura de 4-(6-((5-(3-(3-(2- aminoacetamido)fenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N- dimetilbenzamida (80 mg, 0,12 mmol), ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enóico (23 mg, 0,17 mmol) e EDCI (45 mg, 0,23 mmol) foi adicionada piridina (5 mL). A mistura resultante foi agitada a 20ºC durante 20 h. Uma solução vermelha foi formada. LCMS é 8% (Rt = 2,971 min; MS Calculado: 648,7; MS Encontrado: 649,3 [M+H]*). O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um sólido vermelho. O produto bruto foi purificado por HPLC prep (NH3H2O0 a 0,05% como aditivo) e liofilizado para dar o produto impuro como um sólido marrom. Em seguida, o sólido foi purificado por HPLC prep (HCI a 0,05% como aditivo) e liofiizado para dar (E)-4-(6- ((5-(3-(3-(2-(4-(dimetilamino))but-2-enamido)acetamido)fenil)propanamido)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (5,53 mg, rendimento: 7%) como um sólido amarelo. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: C) 10 mM NHHCO; em Água; D) MeCN. Gradiente: aumento de 1% D para 5% D dentro de 0,6 min; Aumento de 5% D para 100% D dentro de 3,4 min; depois de volta a 1% D dentro de 0,3 min. A pureza da taxa de fluxo 0,8 mL/min) é de 100%, Rt = 2,439 min; MS Calculado: 648,3, MS Encontrado: 649,3 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,73 (3H, s), 2,74 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,75-2,79 (2H, m), 2,95 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,19-6,25 (1H, m), 6,30 (1H, d, J = 11,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,43 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,48-7,50 (3H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,10 (1H,
dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,75 (IH, t, J = 4,8 Hz), 8,86 (1H, br s), 10,13 (2H, br s), 10,50 (1H, br s), 11,28 (1H, br s).
Exemplo 109: N-(3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il) amino)piridin-3-i)amino)-3-oxopropi)fenil)piperidina-4-carboxamida >N | : > O o DO)
O Etapa 1: Preparação de 4-((3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- iN)>amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
O a Í' DA Fa o RO"
O
[0653] A uma mistura de 4-(6-((5-(3-(3-aminofenil)propanamido)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (209 mg, 0,333 mmol), ácido 1-(terc- butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (76 mg, 0,33 mmol) e EDCI (96 mg, 0,50 mmol) foi adicionada piridina (10 mL) e depois agitada a 20ºC por 20 h. Uma mistura vermelha foi formada. LCMS (Rt = 0,657 min; MS Calculado: 691,3; MS Encontrado: 692,5 [M+H]*). O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um sólido vermelho. DCM (15 mL) e água (15 mL) foram adicionados ao sólido. A camada aquosa foi lavada por DCM (30 mL x 4). A camada orgânica foi coletada e concentrada para dar 4-((3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)amino)- 3-oxopropil)fenil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (235 g, rendimento: 73%) como um sólido vermelho.
Etapa 2: Preparação de N-(3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- i)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)piperidina-4-carboxamida o >N | paes O o RO"
O
[0654] Uma mistura de 4-((3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- iN)>amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (235 mg, 0,339 mmol) e HCL aquoso (4 M, 20 mL) foi agitada a 20ºC durante 2 h. Uma solução vermelha foi formada. LCMS (Rt = 0,540 min; MS Calculado: 591,3; MS Encontrado: 592,2 [M+H]*). A solução da reação foi concentrada para dar N-(3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)feni|)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)amino)-3- oxopropil)fenil)piperidina-4-carboxamida (250 mg, rendimento: 99%) como um sólido vermelho. Utilizado na próxima etapa sem purificação. O produto bruto (50 mg) foi purificado por HPLC prep (HCl a 0,05% como aditivo) e liofilizado para proporcionar N-(3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)>amino)-3- oxopropil)fenil)piperidina-4-carboxamida (2,15 mg) como um sólido amarelo. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: C) 10 MM NHaHCO;3 em Água; D) MeCN. Gradiente: aumento de 1% de D a 5% de D dentro de 0,6 min; aumento de 5% de DB a 100% de D dentro de 3,4 min; em seguida de volta a 1% de D dentro de 0,3 min. Pureza da taxa de fluxo 0,8 mL/min) é de 96,71%, Rt = 2,324 min; MS Calculado: 591,3, MS Encontrado: 592,3 [M+H]* 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,75-1,85 (2H, m), 1,90-1,95 (2H, m), 2,61-2,66 (1H, m), 2,73 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,88 (4H t, J =7,2 Hz), 2,95 (3H, s), 2,99 (3H,s), 3,28-3,33 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,20 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,49 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (1H, dd, J= 9,2, 2,0 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,8, 1,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,61 (1H, br s), 8,83 (1H, s), 8,91 (1H, br s), 9,97 (1H, br s), 10,08 (1H, br s), 11,08 (1H, br s).
Exemplo 110: (E)-1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-N-(3-(3-((5-((5-(4- (dimetilcarbamoi!)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-
exopropifenipiperidina-4-carboxamida à OQ o 4 NARA N nó N DS AA
O
[0655] A uma mistura de N-(3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- iN)>amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)piperidina-4-carboxamida (200 mg, 0,271 mmol), ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enóico (53 mg, 0,41 mmol) e EDCI (103 mg, 0,542 mmol) foi adicionada piridina (15 mL). A mistura resultante foi agitada a 20ºC durante 20 h. Uma solução vermelha foi formada. LCMS (Rt = 3,011 min; MSCalculado: 702,84; MS encontrado: 703,3 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido vermelho. O produto bruto foi purificado por HPLC prep (NH3H2O0 a 0,05% como aditivo) e liofiizado para proporcionar um sólido amarelo. Em seguida, o sólido foi purificado por HPLC prep (HCI a 0,05% como aditivo) e liofilizado para dar (E)-1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)- N-(3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)amino)-3- oxopropil)fenil)piperidina-4-carboxamida (5,71 mg, rendimento: 3%) como um sólido amarelo.
[0656] LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: C) 10 mM NHaHCO;3 em Água; D) MeCN. Gradiente: aumento de 1% de D a 5% de D dentro de 0,6 min; aumento de 5% de DB a 100% de D dentro 3,4min; depois de volta a 1% de D dentro de 0,3 min. Pureza de taxa de fluxo 0,8 mL/min) é de 100%, Rt = 2,499 min; MS Calculado: 702,3, MS Encontrado: 703,5 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,46-1,56 (2H, m), 1,81-1,84 (2H, m), 2,63-2,67 (1H, m), 2,73 (3H, s) 2,74 (3H, s), 2,77 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,95 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,10 (2H, t, J = 11,6 Hz), 3,93 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,40 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,12-6,18 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 12 Hz), 6,94 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,14 (1H,d, J= 2,2 Hz), 7,20 (1H, t, J = 8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8 Hz), 7,57 (1H,
s), 7,74 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 8,8, 2 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,93 (1H, d, J = 1,6 Hz), 10,07 (1H, s), 10,39 (1H, br s), 10,74 (1H, br s), 11,57 (1H, br s).
Exemplo 111: 4-(6-((5-(3-(3-(6-aminohexanamido)fenil)oropanamido)piridin- 3iamino)piridin-3-i)-N,N-dimetilbenzamida ' No AS WYOXOXAO NH?
O Etapa 1: Preparação de (6-((3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- namino)piridin-S-iNamino)-3-oxopropiNfeniljamino)-6-oxoeti)carbamato de terc-butila TO i BRO, NO NHOS NO usos
O
[0657] A uma mistura de 4-(6-((5-(3-(3-aminofenil)propanamido)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (209 mg, 0,333 mmol), ácido 6-((terc- butoxicarbonil)amino)hexanóico (77 mg, 0,33 mmol) e EDCI (96 mg, 0,50 mmol) foi adicionada piridina (10 mL) e depois agitada a 20ºC por 20 h. Uma mistura vermelha foi formada. LCMS (Rt = 0,659 min; MS Calculado: 693,8; MS Encontrado: 694,6 [M+H]*). O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um sólido vermelho. DCM (15 mL) e água (15 mL) foram adicionados ao sólido. A camada aquosa foi lavada por DCM (30 mL x 4). A camada orgânica foi coletada e concentrada para dar — (6-((3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il) amino)-3-oxopropil)fenil)amino)-6-oxoetil)carbamato = de terc-butila (245 mg, rendimento: 79%) como um sólido vermelho. Utilizado na próxima etapa sem purificação.
Etapa 2: Preparação de 4-(6-((5-(3-(3-(6-
aminohexanamido)fenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida o ' No AS WO NH?
O
[0658] Uma mistura de (6-((3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- iN)>amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)amino)-6-oxoetil)carbamato de terc-butila (245 mg, 0,353 mmol) e HCL aquoso (4 M, 20 mL) foi agitada a 20ºC durante 2h. Ea solução vermelha foi formada. LCMS (Rt = 0,548 min; MS Calculado: 593,3; MS Encontrado: 594,3 [M+H]*). A solução da reação foi concentrada para dar 4-(6-((5-(3- (3-(6-aminohexanamido)fenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (243 mg, rendimento: 93%) como um sólido vermelho. Utilizado na próxima etapa sem purificação. O produto bruto (43 mg) foi purificado por HPLC prep (HCl a 005% como aditivo) e liofilizado para dar 4-(6-((5-(3-(3-(6- aminohexanamido)fenil)propanamido)piridina-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N- dimetilbenzamida (2,22 mg) como um sólido amarelo. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, em seguida sob esta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 90% [água+ TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e sob esta condição por 0,75 min.). A pureza é de 96,80%, Rt = 1,214 min; MS Calculado: 593,3; MS Encontrado: 594,1 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,29-1,36 (2H, m), 1,52-1,62 (4H, m), 2,66-2,79 (8H, m), 2,96 (3H, s), 2,96 (3H, s), 6,93 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,04 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,19 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,2Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1H, br s), 7,74 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,83 (3H, br s), 7,94 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 11,6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1,6Hz), 8,81 (1H, br s), 9,92 (2H, br s), 11,03 (1H, br s).
Exemplo 112: (E)-4-(6-((5-(3-(3-(6-(4-(dimetilamino)but-2-
enamido)hexanamido)fenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida o
TO Ná N DS ONDE OA
[0659] A uma mistura de 4-(6-((5-(3-(3-(6-aminohexanamido)fenil) propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (200 mg, 0,270 mmol), ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enóico (52 mg, 0,41 mmol) e EDCI (104 mg, 0,540 mmol) foi adicionada piridina (4 mL). A mistura resultante foi agitada a 20ºC durante 20 h. Uma solução vermelha foi formada. LCMS (Rt = 3,162 min; MS Calculado: 704,3; MS Encontrado: 705,2 [M+H]*). O solvente foi concentrado para dar um sólido vermelho. O produto bruto foi purificado por HPLC prep (NH3H2O a 0,05% como aditivo) e liofiizado para dar (E)4-(6-((5-(3-(3-(6-(4-(dimetilamino)but-2- enamido)hexanamido)fenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N- dimetilbenzamida (22,96 mg, rendimento: 12%) como um sólido marrom. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: C) 10 mM NHaHCO;3 em Água; D) MeCN. Gradiente: aumento de 1% de D para 5% de D dentro de 0,6 min; aumento de 5% de DB para 100% D dentro de 3,4min; depois de volta a 1% de D dentro de 0,3 min. À pureza da taxa de fluxo 0,8 mL/min) é de 100%, Rt = 2,531 min; MS Calculado: 704,4, MS encontrado: 705,5 [M+H] *. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,26-1,33 (2H, m), 1,40-1,47 (2H, m), 1,55-1,62 (2H, m), 2,12 (6H, s), 2,29 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,66 (2H, d, J=7,6 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,98 (6H, s), 3,04-3,44 (2H, m), 3,37-3,40 (2H, m), 5,84 (1H, dt, J = 12,0, 1,6 Hz), 5,93-5,99 (1H, m), 6,92-6,92 (2H, m), 7,19 (1H,t, J = 8,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,47-7,49 (3H, m), 7,71 (2H, d, J = 2,1 Hz).7,96 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,02-8,08 (2H, m), 8,10 (1H, dd, J = 6,4, 2,8 Hz), 8,55 (1H, J = 2,8 Hz), 8,6 (1H, J = 2,8 Hz), 9,32 (1H, br s), 9,82 (1H, br s), 10,35 (1H, br s). Exemplo 113: 4-(6-((5-(3-(3-(2-(2-
aminoetoxi)etoxi)propanamido)benzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida
O " i Or O í N o NH N N Ds “Oo TT” AOONQO NA Etapa 1: Preparação de (2-(2-(3-((3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- i)>amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)amino)-3-oxopropoxi)etoxi)etil)carbamato de terc- butila
O 7 | > O x N O. NHBoc N N Oo TT” AONQO
[0660] Ao ácido 2,2-dimetil-4-0x0-3,8,11-trioxa-5-azatetradecan-14-óico (100 mg, 0,361 mmol) e 4-(6-((5-(3-aminobenzamido)piridina)3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (163 mg, 361 umol) em piridina (6 mL) foi adicionado EDCI (104 mg, 0,541 mmol). A mistura foi agitada a 20ºC durante 18 h. A cor da solução tornou-se gradualmente tangerina. LCMS bruto mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,628 min; MSCalculado: 711,3; MS Encontrado: 712,6 [M+H]*). Piridina foi removida sob pressão reduzida. Após adição de DCM (30 mL) ao resíduo, a mistura foi lavada com H2O (10 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SOs, filtrada e concentrada — para dar (2-(2-(3-((3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-piridin-2- il)>amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)amino)-3-oxopropoxi)etoxi)etil)carbamato de terc- butila (250 mg, rendimento: 97%) como um sólido amarelo. Usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: Preparação de 4-(6-((5-(3-(3-(2-(2- aminoetoxi)etoxi)propanamido)benzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida o >N O O o u Ná N SS PE A at
[0661] À uma solução agitada de (2-(2-(3-((5-((5-(4- (dimetilcarbamoi!)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)>amino)-3- oxopropoxi)etoxi)etil)carbamato (250 mg, 0,351 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCIEtOAc (4 M, 4 mL) a 20ºC. Uma solução vermelha tornou-se uma suspensão, a mistura de reação foi agitada por 1 hora. LCMS é de 49% (Rt = 0,661 min; MS Calculado: 611,3; MS Encontrado: 612,6 [M+H]*), A mistura foi concentrada para dar 4-(6-((5-(3-(3-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)propanamido)benzamido)piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)- N,N-dimetilbenzamida (227 mg, rendimento: 100%) como um sólido esbranquiçado. Usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Este produto (10 mg) foi purificado por HPLC prep (NH3H2O a 0,05% como aditivo) e liofilizado para dar 4-(6-((5-(3-(3-(2-(2- aminoetoxi)etoxi)propanamido)benzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (2,75 mg) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] a 5% [água + NH3H2O a 0,05%] e 95% [MeCN] em 5,8 min, em seguida sob esta condição por 1,1 min, finalmente alterado para 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] e sob esta condição por 0,09 min.) a pureza é de 98,23%, Rt = 3,091 min; MS Calculado: 611,3, MS Encontrado: 612,3 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,59 (4H, t, J= 6,0 Hz), 2,64-2,69 (2H, m), 2,97 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,45-3,57 (4H, m), 3,72 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,01 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,44-7,51 (3H, m), 7,66 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 8,4, 24 Hz), 8,16 (1H, s), 8,48 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,68 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,72 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,52 (1H, br s), 10,21 (1H, br s), 10,48 (1H, br s).
Exemplo 114: (E)N N-dimetil-4-(6-((5-(3-(2-metil-6-0x0-10,13-dioxa-2,7-
diazahexadec-4-en-16-amido)benzamíido)pirídin-3-i)amino)piridin-S-i)benzamida 7 AO dado t No SS O VT” ÇA FTA
[0662] A 4-(6-((5-(3-(3-(2-(2- Aminoetoxi)etoxi)propanamido)benzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N- dimetilbenzamida ( 100 mg, 0,154 mmol) e ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enóico (20 mg, 0,15 mmol) em piridina (4 mL) foi adicionado EDCI (44 mg, 0,23 mmol). A mistura foi agitada a 20ºC durante 18 h. Uma solução tangerina foi formada gradualmente. LCMS bruto mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,661 min; MS Calculado: 722,4; MS Encontrado: 723,5 [M+H]*). Piridina foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep (NH3H20O a 0,05% como aditivo) e liofilizado para dar (E)-N, N-dimetil-4-(6-((5-(3-(2-metil-6)-0x0-10,13-dioxa-2,7-diazahexadec-4-en- 16-amido)benzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (24,8 mg, rendimento: 22%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] a 5% [água + NH3H20O a 0,05%] e 95% [MeCN] em 5,8 min, em seguida sob esta condição por 1,1 min, finalmente alterado para 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] sob esta condição por 0,09 min.) a pureza é de 96,31%, Rt = 1,205 min; MS Calculado: 722,3, MS Encontrado: 723,1 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,10 (6H, s), 2,59 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,17-3,25 (2H, m), 3,38-3,45 (4H, m), 3,49-3,55 (4H, m), 3,72 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,85 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,92-5,99 (1H, m), 7,01 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,45-7,51 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,85 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,14-8,21 (2H, m), 8,48 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,68 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, br s), 10,19 (1H, br s), 10,46 (1H, br s).
Exemplo 115: 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N-
dimetilbenzamida
O >N Ná us Etapa 1: Preparação de 4-bromo-N N-dimetilbenzamida “Oo Br
[0663] Uma mistura de ácido 4-bromobenzóico (50,0 g, 249 mmol) em SOCI2 (220 mL) foi aquecida a 80ºC por 12 h sob atmosfera de N2. Uma solução amarela se formou. Após arrefecimento, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se à mistura DCM (500 mL), cloridrato de dimetilamina (36,0 g, 444 mmol) e TEA (207 mL) e agitou-se a 25ºC por 24 h sob N2. Uma suspensão amarela se formou. TLC mostrou que a reação foi completa. O resíduo foi vertido em água (20 mL) e extraído com DCM (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 mL), seca sobre Na2S0O:, filtrada e concentrada a vácuo.O resíduo foi recristalizado por MTBE para proporcionar 4- bromo-N, N-dimetilbenzamida (50 g, rendimento: 88%) como um sólido vermelho claro. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,96 (3H, s), 3,09 (3H, s), 7,29 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,53 (2H, d, J= 8,4 Hz).
Etapa 2: Preparação de N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzamida o “Oo go &
[0664] Uma mistura de 4-bromo-N, N-dimetilbenzamida (25,0 g, 110 mmol), B2Pin2 (36,2 g, 142 mmol), KOAc (32,3 g, 329 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (2,00 g, 2,73 mmol)
em dioxano (200 mL) foi agitada a 110ºC por 14 h sob atmosfera de N2. A suspensão vermelha tornou-se preta. LCMS em bruto (Rt = 0,657 min; MS Calculado: 275,1; MS Encontrado: 275,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL), filtrada e concentrada para dar N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- i)benzamida em bruto (50,0 g, em bruto) como óleo preto e usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 3: Preparação de 4-(6-aminopiridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida " (
NÓ UNHA
[0665] Uma mistura de N N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) benzamida (15,0 g, 54,5 mmol), 5-bromopiridin-2-amina (7,86 g, 45,4 mmol), Na2COs; (2 M, 68 mL) em água e Pd(dppf)Cl2 (1,33 g, 1,82 mmol) em DME (200 mL) foi agitado a 100ºC por 16 h sob atmosfera de N2. Uma suspensão preta foi formada. LCMS bruto (Rt = 0,427 min; MS Calculado: 241,1; MS Encontrado: 242,0 [M+H]*). À mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL), seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada.O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc) para proporcionar 4-(6-aminopiridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida (5,0 g, rendimento: 46% em dois passos) como um sólido esbranquiçado. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,03 (3H, s), 5 3,12 (3H, s), 4,58 (2H, br s), 6,58 (1H, dd, J = 8,4, 0,8 Hz), 7,47 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,29 (1H, dd, J= 2,4, 0,8 Hz).
Etapa 4: Preparação de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N- dimetilbenzamida
O >N Ná us
[0666] Uma mistura de Pd2(dba);s (19 mg, 0,021 mmol) e Brettphos (22 mg, 0,041 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 min. 4-(6- Aminopiridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (100 mg, 0,414 mmol), 5-bromopiridin-3- amina (72 mg, 0,414 mmol) em dioxano (8 mL) e Cs2CO;3 (270 mg , 0,829 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 16 h. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,529 min; MS Calculado: 333,2; MS Encontrado: 333,7 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (NH3H2 a 0,05% como aditivo) e liofiizado para dar 4-(6-((5-aminopiridin-3- i)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (26,4 mg, rendimento: 19%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + NH3:H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] a 5% [água + NH3H2O a 0,05%] e 95% [MeCN] em 5,8 min, em seguida sob esta condição por 1,1 min, finalmente alterado para 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] e sob esta condição por 0,09 min.) a pureza é de 99,71%, Rt = 2,089 min; MS Calculado: 333,2, MS Encontrado: 334,1 [M+H]*.*H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,96 (3H, s), 2,97 (3H, s), 5,22 (2H, br s), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,48-7,60 (2H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,10 (1H, brs).
Exemplo 116: 4-(6-((5-(4-aminobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N- dimetilbenzamida o TOR ;
DOS O "Oo NH; Ftapa 1: Preparação do ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)benzóico O.
NH Êo
PS
[0667] A uma solução de ácido 4-aminobenzóico (8,00 g, 58,3 mmol), TEA (16 mL, 117 mmol), H2O (60 mL) em dioxano (120 mL) foi adicionado Boc2O (20,1 mL, 87,5 mmol) a 10ºC. Permitiu-se que a mistura de reação fosse mantida em agitação a 10ºC por 18 h. A solução tornou-se incolor a amarelo claro.TLC mostrou ausência de material primário. O 1,4-dioxano foi removido sob pressão reduzida e HCI (60 mL, 3M) foi adicionado gota a gota.O precipitado branco foi filtrado, lavado com hexano (50 mL x 3) e seco para proporcionar ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)benzóico (13,0 g, bruto) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,53 (9H, s), 6,84 (1H, br s), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (2H, d, J= 8,4 Hz).
Etapa 2. Preparação de (4-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- namino)piridin-S-Mearbamoinfenil)carbamato de terc-butila TOR v NUN N o ! MOLA
[0668] Ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)benzóico (178 mg, 0,750 mmol) e 4-(6-((5-aminopiridin-3-il) amino) piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida ( 250 mg, 0,750 mmol) em piridina (4 mL) foi adicionado EDCI (216 mg, 1,42 mmol). A mistura foi agitada a 20ºC durante 18 h. A cor da solução tornou-se laranja gradualmente.LCMS bruto mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,630 min; MS Calculado: 552,3; MS Encontrado: 553,4 [M+H]*). Piridina foi removida sob pressão reduzida. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por Combi Flash (1% de TEtOAc em DCM) para dar (4-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- il)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila (260 mg, rendimento: 63%) como um sólido esbranquiçado.
Etapa 3: Preparação de 4-(6-((5-(4-aminobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin- 3-il)-N, N-dimetilbenzamida o TOR i
DOS
TA NH>
[0669] A uma solução agitada de (4-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- i)>amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila (260 mg, 0,470 mmol) em dioxano (4 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 9,4 mL) a 10ºC. A mistura de reação foi agitada a 10º C durante 16 h. Uma solução amarela se formou. LCMS a pureza do produto desejado (Rt = 0,558 min; MS Calculado: 452,2; MS Encontrado: 453,1 [IM+H]*)]) A mistura foi concentrada para proporcionar 4-(6-((5-(4- aminobenzamido)piridin-3-il) amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (400 mg, bruto) como uma sólido esbranquiçado. O resíduo (200 mg, bruto) foi purificado por HPLC prep (NH3H2O a 0,05% como aditivo) e liofiizado para proporcionar 4-(6-((5- (4(aminobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (216 mg, rendimento: 2%) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] a 5% [água + NH3H2O a 0,05%] e 95% [MeCN] em 5,8 min, em seguida sob esta posição por 1,1 min, finalmente alterada para 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] e sob esta condição por 0,09 min.) a pureza é de 100%, Rt = 2,526 min; MS Calculado: 452,2, MS Encontrado: 453,2 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,97 (3H, s), 2,99 (3H, s), 5,81 (2H, br s), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,48 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,75 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,46 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,62 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,67 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,44 (1H, br s), 9,93 (1H, br s).
Exemplo 107: (E)-4-(6-((5-(4-(4-(dimetilamino)but-2- enamido)henzamido)prídin-S-Aamino)pinidin-S-1)-N N-dimetibenzamida TOR '
DOS OS “O. do Ad
[0670] A 4-(6-((5-(4-Aminobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (200 mg, 0,442 mmol) e ácido (E)-4-(dimetilamino) but-2-enóico (86 mg, 0,66 mmol) em piridina (4 mL) foi adicionado EDCI (127 mg, 0,663 mmol). À mistura foi agitada a 10ºC durante 18 h. Uma solução vermelha escura foi formada gradualmente. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,545 min; MS Calculado: 563,3; MS Encontrado: 564,4 [M+H]*). Piridina foi removida sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC prep (NH3H2O0 a 0,05% como aditivo) e liofilizado para dar (E)-4-(6-((5-(4-(4-(dimetilamino)but-2- enamido)benzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (12,2 mg, rendimento: 5%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, em seguida sob esta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e sob esta condição por 0,75 min.) a pureza é de 98,29%, Rt = 1,464 min; MS Calculado: 563,3; MS Encontrado: 564,1 [M+H]*. *H NMR (400 MHz,
DMSO-ds) 5 2,20 (6H, s), 2,98 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,09 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,33 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,01 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,69 (1H, t J = 2,0 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,51 (1H, br s), 10,33 (1H, br s), 10,39 (1H, br s).
Exemplo 118: 4-(6-((5-(3-(4-aminofenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin- 3) N Ndimetiloenzamida TOR v
DO NH, Etapa 1 Preparação do ácido 3-(4-((terc- butoxicarboniljaminoIfeni)propanéico
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A
[0671] A uma solução de ácido 3-(4-aminofenil)propanóico (1,00 g, 6,05 mmol), TEA (1,68 mL, 12,1 mmol), H2O (7 mL) em dioxano (14 mL) foi adicionado Boc2O (2,08 mL, 9,07 mmol) a 10ºC. Permitiu-se que a mistura de reação fosse mantida em agitação a 10ºC por 18 h. A solução ficou incolor para amarelo claro. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,641 min; MS Calculado: 265,1; MS Encontrado: 287,9 [M+Na]*). O 1-4-dioxano foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionado HC! (3 M) para ajustar o PH a 5. O resíduo foi lavado com pentano (50 mL x 3) e seco para proporcionar ácido 3-(4-((terc- butoxicarbonil)amino)fenil)propanóico (1,5 g, rendimento: 93%) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,51 (9H, s), 2,64 (2H, t, J = 8,0 Hz),
2,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,50 (1H, br s), 7,12 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,0 Hz).
Etapa 2: Preparação de (4-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- inamino)piridin-3-i)amino)-3-oxopropil)fenil)carbamato de terc-butila >N ! eo O o 2 SS o Aasaacro.
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[0672] Ao ácido 3-(4((terc-butoxicarbonil)amino)fenil)benzóico (199 mg, 0,750 mmol) e 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida (250 mg, 0,750 mmol) em piridina (4 mL) foi adicionado EDCI (216 mg, 1,42 mmol). A mistura foi agitada a 20ºC durante 18 h. A cor da solução tornou-se laranja gradualmente.LCMS bruto mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,630 min; MS Calculado: 580,3; MS Encontrado: 581,4 [M+H]*). Piridina foi removida sob pressão reduzida. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por Combi Flash (TEtOAc a 1% em EtOAc) para dar (4-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- i)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)carbamato de terc-butila (250 mg, rendimento: 57%) sólido esbranquiçado. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,45 (9H, s), 2,62 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,85 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,05 (3H, s), 3,07 (3H, s), 6,99 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,48 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,23 (1H, br s), 9,49 (1H, br s), 10,12 (1H, br s).
Etapa 3: Preparação de 4-(6-((5-(3-(4-aminofenil)propanamido)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida o >ôN Pacves AT IAO, NH2
[0673] A uma solução agitada de (4-(3-((5-((5-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)amino)-3- oxopropil)fenil)carbamato de terc-butila (250 mg, 0,431 mmol) em dioxano (4 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 8,6 mL) a 15ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 15ºC durante 16 h. Uma solução amarela se formou. LCMS (Rt = 0,539 min; MS Calculado: 480,2; MS Encontrado: 481,3 [M+H]*). A mistura foi concentrada para proporcionar 4-(6-((5-(3-(4-aminofenil)bropanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (350 mg, bruto) como um sólido esbranquiçado. O resíduo (200 mg, bruto) foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para proporcionar 4-(6-((5-(3-(4-(aminofenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N,N-dimetilbenzamida (2,05 mg de rendimento: 2%) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + NH3H20 a 0,05%] e 0% [MeCN] a 5% [água + NH3H2O a 0,05%] e 95% [MeCN] em 5,8 min, em seguida sob esta condição por 1,1 min, finalmente alterado para 100% [água + NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] e sob esta condição por 0,09 min.) a pureza é de 99,11%, Rt = 2,610 min; MS Calculado: 480,2, MS Encontrado: 481,3 [M+H]*. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,69 (2H, t, J= 7,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,97 (3H, s), 2,99 (3H, s), 7,02 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,06 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,49 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 8,46 (1H, s), 8,58-8,61 (2H, m), 8,85 (1H, s), 9,81 (1H, br s), 10,40 (1H, br s).
Exemplo 119: (E)-4-(6-((5-(3-(4-(4-(dimetilamino)but-2- enamido)fenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida o
N OR ms Ad
[0674] A 4-(6-((5-(3-(4-aminofenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N N-dimetilbenzamida (150 mg, 0,312 mmol) e ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enico (60 mg, 0,66 mmol) em piridina (4 mL) foi adicionado EDCI (90 mg, 0,468 mmol). À mistura foi agitada a 10ºC durante 18 h. Uma solução vermelha escura foi formada gradualmente. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,546 min; MS Calculado: 591,3; MS Encontrado: 592,5 [M+H]*). Piridina foi removida sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC prep (NH3H2O0 a 0,05% como aditivo) e lioflizado para dar (E)4-(6-((5-(3-(4-(4-(dimetilamino)but-2- enamido)fenil)propanamido)piridin-3-il)amino piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida (10,0 mg, rendimento: 5%) como um sólido vermelho. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 90% [água + TFA 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, em seguido sob esta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e sob esta condição por 0,75 min.) a pureza é de 98,49%, Rt = 1,472 min; MS Calculado: 591,3; MS Encontrado: 592,1 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,17 (6H, s), 2,61-2,68 (2H, m), 2,89 (2H, t, J= 7,6 Hz), 2,98 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,04 (2H, d, J = 4,8 Hz), 6,25 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,66-6,74 (1H, m), 6,98 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,50 (1H, t, J=2,4 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,47 (1H, br s), 10,00 (1H, br s), 10,10 (1H, br s).
Exemplo 120: (5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- il)carbamato de metila o >N As * nNÊ AA
[0675] A uma suspensão de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N N- dimetilbenzamida (50 mg, 0,15 mmol) em DCM anidro (2 mL) foi adicionada a solução de carbonocloridato de metila (16 mg, 0,16 mmol) em DCM (1 mL) de 10-15ºC. À mistura de reação foi agitada a 10-15ºC por 1 hora. A mistura de reação transformou- se em solução marrom a partir da suspensão. LCMS é (Rt = 0,661 min; MS Calculado: 391,2; MS Encontrado: 392,0 [M+H]*).À mistura de reação foi adicionado NaHCO; aquoso saturado (20 mL), depois extraído com DCM (20 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como um aditivo). A maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi lioflizadda para dar (5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- i)>amino)piridin-3-il)carbamato de metila (20,6 mg, rendimento: 35%) como um sólido amarelo. LCMS (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvel: de 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] a 95% [água + FA a 0,1%] e 5% [MeCN + FA a 0,1%] em 0,6 min, depois alterado para 100% [MeCN + FA a 0,1%] sob esta condição por 3,4 minutos, finalmente retornando a 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] e sob essa condição durante 0,5 min.) a pureza é 98,27%, Rt = 2,072 min; MS Calculado: 391,2, MS Encontrado: 392,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 2,95-3,05 (6H, m), 3,73 (3H, s), 7,03 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,50 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,33 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,84 (1H, br s), 10,19 (1H, br s).
Exemplo 121: 4-(6-((5-benzaminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N- dimetilbenzamida o >N
[0676] Una — mistura de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N- dimetilbenzamida (50 mg, 0,15 mmol), ácido benzóico (27 mg, 0,22 mmol) e EDC-HCI (58 mg, 0,380 mmol) em piridina (2 mL) foi agitada a 50ºC por 2 h. Uma suspensão marrom foi obtida.LCMS (Rt = 0,813 min; MS Calculado: 437,2; MS Encontrado: 438,0 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi triturado com MeOH (5 mL) e filtrado. O sólido foi liofiizado para dar 4-(6-((5-benzamidopiridin-3- i)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (34,2 mg, rendimento: 52%) como um sólido amarelo pálido. LCMS (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvel: de 100% [água + NH3H20 a 0,05%] e 0% [MeCN] a 5% [água + NH3H20 a 0,05%] e 95% [MeCN] em 5,8 min, em seguida sob esta condição por 1,1 min, finalmente alterado para 100% [água + 0,05% NH3H2O a 0,05%] e 0% [MeCN] e sob esta condição por 0,09 min.) a pureza é de 97,22%, Rt = 2,849 min; MS Calculado: 437,2, MS Encontrado: 438,2 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,95-3,05 (6H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,55-7,65 (3H, m), 7,74 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,90-8,05 (3H, m), 8,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,59 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,51 (1H, br s), 10,45 (1H, br s).
Exemplo 122: 4-(6-((5-(2-cianoacetamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida
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[0677] Uma solução de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (50 mg, 0,15 mmol), ácido 2-cianoacético (19 mg, 0,22 mmol) e
EDC-HCI (58 mg, 0,30 mmol) em piridina (2 mL) foi agitada a 50ºC por 2 h. Uma suspensão marrom se formou.LCMS (Rt = 0,668 min; MS Calculado: 400,2; MS Encontrado: 401,0 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com MeOH (2 mL x 2) e depois liofilizado para dar 4-(6-((5-(2-cianoacetamido)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (10,3 mg, rendimento: 17%) como um sólido amarelo. LCMS (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvel: de 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] a 95% [água + FA a 0,1%] e 5% [MeCN + FA a 0,1%] em 0,6 min, depois alterado para 100% [MeCN + FA a 0,1%] sob esta condição por 3,4 minutos, finalmente retornando a 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MEeECN + FA a 0,1%] e sob essa condição durante 0,5 min.) a pureza é de 100%, Rt = 2,051 min; MS Calculado: 400,2, MS Encontrado: 401,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 2,95-3,05 (6H, m), 3,97 (2H, s), 7,00 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,32 (1H, s), 8,54 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,54 (1H, br s), 10,50 (1H, br s).
Exemplo 123: N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-fenilacetamido)piridin-3-il)amino)piridin- 3-il)benzamida o
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[0678] Una “mistura de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (50 mg, 0,15 mmol), ácido 2-fenilacético (31 mg, 0,22 mmol) e EDC-HCI (58 mg, 0,30 mmol) em piridina (2 mL) foi agitada a 50ºC por 2 h.LCMS (Rt = 0,832 min; MS Calculado: 451,2; MS Encontrado: 452,1 [M+ H]*). A mistura de reação foi concentrada para dar o produto bruto, que foi triturado com MeOH (3 mL) e filtrado. LCMS indicou que ainda contém alguma impureza. Depois foi combinado com o filtrado e posteriormente purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofiizada para dar N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-fenilacetamido)piridin-3-il)amino)piridin- 3-il)benzamida (22,3 mg, rendimento: 33%) como um sólido amarelo pálido. LCMS (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvel: de 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] a 95% [água + FA a 0,1%] e 5% [MeCN + FA a 0,1%] em 0,6 min, depois aletrado para 100% [MeCN + FA a 0,1%] sob esta condição por 3,4 minutos, finalmente retornando a 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] e sob essa condição por 0,5 min.) a pureza é de 99,00%, Rt = 2,376 min; MS Calculado: 451,2, MS Encontrado: 452,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,95-3,05 (6H, m), 3,72 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,25-7,40 (5H, m), 7,49 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,74 (2H, d, J= 8,4 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 8,44 (1H, s), 8,55-8,60 (2H, m), 8,74 (1H, s), 9,65 (1H, br s), 10,53 (1H, br s).
Exemplo 124: N .N-dimetil-4-(6-((5-(3-metilureído)piridin-3-il)amino)piridin-3- i)benzamida
O Di ! ae AN o AA, Etapa 1: Preparação de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilureia 2N | O se AI do
H FE
[0679] A uma solução de 5-bromopiridin-3-amina (1,00 g, 5,78 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado cloreto de metilcarbâmico (649 mg, 6,94 mmol) entre 10-15ºC. A mistura de reação foi agitada a 10-15ºC por 3 horas. A mistura de reação transformou-se em vermelha a partir de uma solução amarela. LCMS (Rt = 0,555 min; MS Calculado: 229,0; MS Encontrado: 230,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), depois lavada com 1N HCl aquoso (25 mL x 2), NaAHCO; aquoso saturado (50 mL), salmoura (25 mL) e concentrada. O produto bruto foi triturado com MTBE (5 mL) e lavado com MTBE (2 mL x 2) para dar 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-
metilureia (520 mg, rendimento: 39%) como um sólido amarelo pálido. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,60-2,70 (3H, m), 6,29 (1H, br s), 8,20 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,26 (1H, t, J= 2,4 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,96 (1H, br s).
Etapa 2. Preparação de N.N-dimetil-4-(6-((5-(3-metilureido)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)benzamida
O >N A 2N 1 o
[0680] Uma mistura de 4-(6-aminopiridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (100 mg, 0,41 mmol), 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilureia (114 mg, 0,50 mmol), Pda(dba)s (19 mg, 0,021 mmol), Brettphos (22 mg, 0,041 mmol) e Cs2CO; (270 mg, 0,83 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificado e purgado com N2 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 100ºC por 16 horas sob atmosfera de N.. A mistura de reação, antes vermelha, se tornou uma suspensão amarela. LCMS bruto mostrou que a pureza do produto desejado é de 63% (Rt = 0,630 min; MS Calculado: 390,2; MS Encontrado: 391,1 [M+H]*). Água (25 mL) foi adicionada à mistura e depois extraída com EtOAc/THF (25 mL x 3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada para dar N,N-dimetil- 4-(6-((5-(3-metilureido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (51,0 mg, rendimento: 32%) como um sólido amarelo. LCMS (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvel: de 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] a 95% [água + FA a 0,1%] e 5% [MeCN + FA a 0,1%] em 0,6 min, depois mudou para 100% [MeCN + FA a 0,1%] sob esta condição por 3,4 minutos, finalmente retornando a 99% [água + 0,1% FA] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] e sob essa condição durante 0,5 min.) a pureza é de 100%, Rt = 1,974 min; MS Calculado: 390,2, MS Encontrado: 391,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz,
DMSO-ds) ô 2,68 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,95-3,05 (6H, m), 6,34 (1H, q, J = 4,8 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,74 (2H, d, J= 8,4 Hz), 8,02 (1H, dd, J= 8,8, 2,0 Hz), 8,32 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,70 (1H, s), 9,04 (1H, br s), 9,65 (1H, br s).
Exemplo 125: 4-(6-((5-(2-(dimetilamino)acetamido)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)-N, N-dimetilbenzamida o qo | O O G | AAA,
[0681] Una — mistura de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N, N- dimetilbenzamida (50 mg, 0,15 mmol), N,N-dimetilglicina (23 mg, 0,22 mmol) e EDC+HCI (58 mg, 0,380 mmol) em piridina (2 mL) foi agitada a 50ºC por 2 h. LCMS bruto mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,816 min; MSCalculado: 418,2; MS Encontrado: 419,0 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofiizada para dar o produto (42,6 mg, ainda contém alguma impureza). O produto foi posteriormente purificado por pré-HPLC (hexano/IPA como eluente) e liofilizado para dar 4-(6-((5-(2- (dimetilamino)acetamido)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)-N N-dimetilbenzamida (9,9 mg, rendimento: 16%) como um sólido branco. LCMS (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvel: de 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] a 95% [água + FA a 0,1%] e 5% [MeCN + FA a 0,1%] em 0,6 min e, em seguida, alterado para 100% [MeCN + FA a 0,1%] sob essa condição por 3,4 minutos, finalmente voltando a 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] e sob essa condição durante 0,5 min.) a pureza é de 100%, Rt = 1,776 min; MS Calculado: 418,2, MS Encontrado: 419,3 [M+H] *. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,30 (6H, s), 2,95-3,05 (6H, m), 3,12 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,99 (1H,
dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,55 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,70 (1H, s), 9,48 (1H, br s), 9,93 (1H, br s).
Exemplo 126: N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- iNtetra-hidro-AH-piran-4-carboxamida go OR a o nº AAA
O
[0682] Una — mistura de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (50 mg, 0,15 mmol), ácido tetra-hidro-2H-piran-4-carboxílico (29 mg, 0,22 mmol) e EDC-HCI (58 mg, 0,30 mmol) em piridina (2 mL) foi agitada a 50ºC por 2h. LCMS bruto mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,800 min; MSCalculado: 445,2; MS Encontrado: 446,0 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofiizada para dar N-(5-((5-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)tetra-hidro-2H-pirano-4- carboxamida (20,9 mg, rendimento: 28%) como um sólido amarelo. LCMS (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvel: de 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] a 95% [água + FA a 0,1%] e 5% [MeCN + FA a 0,1%] em 0,6 min e, em seguida, alterado para 100% [MeCN + FA a 0,1%] sob essa condição por 3,4 minutos, finalmente voltando a 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] e sob essa condição durante 0,5 min.) a pureza é de 97,71%, Rt = 2,082 min; MS Calculado: 445,2, MS Encontrado: 446,3 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,65-1,80 (4H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,95-3,05 (6H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,90-3,95 (2H, m), 6,99 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J= 8,4 Hz), 8,01 (1H, dd, J= 8,8, 2,0 Hz), 8,40 (1H, s), 8,55-8,60 (2H, m), 8,69 (1H, s), 9,53 (1H, br s), 10,15 (1H, brs).
Exemplo 127: N,N-dimetil-4-(6-((5-(3-metilsulfonamido)piridin-3-
naminolpindin-SNbenzamida "
[0683] A uma mistura de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N N- dimetilbenzamida (160 mg, 0,48 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado TEA (121 mg, 1,20 mmol) e MsCI (110 mg, 0,96 mmol, 0,7 mL) gota a gota e agitada a 25ºC por 20 h para dar uma solução marrom.LCMS mostrou que a reação estava incompleta. Adicionou-se MsCI (110 mg, 0,7 mL) à mistura acima e agitou-se por mais 16 h para dar uma suspensão marrom. LCMS (Rt = 0,692 min; MS Calculado: 411,1; MS Encontrado: 412,1 [M+H]*).A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para dar um resíduo.O resíduo foi purificado por HPLC prep (NH3.H20 a 0,05% como aditivo) para dar N ,N-dimetil-4-(6-((5-(metilsulfonamido)piridin-3-il)amino)piridin-3- i)benzamida (15,8 mg, rendimento: 8%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + TFA a 0,04%] a 40% [água + TFA a 0,04%] e 60% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois nesta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 100% [água + TFA a 0,04%] e sob esta condição por 0,75 min) a pureza é de 98,73%, Rt = 1,486 min; MS Calculado: 411,1; MS Encontrado: 412,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,90-3,04 (9H, m), 7,48 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,94 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,99 (1H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz), 8,04 (1H,t, J = 2,4 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,67 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,47 (1H, br s).
Exemplo 128: N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- i)picolinamida o
TO
AA Prá
[0684] A uma mistura de ácido picolínico (28 mg, 0,23 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado EDC-HCI (43 mg, 0,225 mmol) e 4-(6-((5-aminopiridin-3- i)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (50 mg, 0,15 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50ºC por 2 h para dar uma solução marrom.LCMS (Rt = 1,163 min; MS Calculado: 438,2; MS Encontrado: 439,2 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por lavagem com MeOH (5 mL) para dar um produto bruto. O produto bruto foi ainda purificado por HPLC prep (NH3.H2O0 a 0,05% como aditivo) para dar um produto impuro (25 mg, a pureza de LCMS é de 94,6%). O produto impuro foi purificado ainda por lavagem com MeOH (5 mL) para dar N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- il)picolinamida (9,7 mg, rendimento: 15%) como um sólido amarelo pálido. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + TFA a 0,04%] a 40% [água + TFA a 0,04%] e 60% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois nesta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 100% [água + TFA a 0,04%] e sob esta condição por 0,75 min) a pureza é de 100%, Rt = 1,575 min; MS Calculado: 438,2; MS Encontrado: 439,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,98 (6H, s), 7,01 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,69-7,80 (3H, m), 8,01 (1H, dd, J = 8,4, 24 Hz), 8,10 (1H, t, J=1,2Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,60 (2H, d, J = 2,8 Hz), 8,71-8,85 (3H, m), 9,51 (1H, br s), 10,82 (1H, br s).
Exemplo 129: N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il) nicotinamida o >N OR 2N o d
[0685] A uma mistura de ácido nicotínico (33 mg, 0,27 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado EDC-HCI (52 mg, 0,27 mmol) e 4-(6-((5-aminopiridin-3- i)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (60 mg, 0,18 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50ºC por 2 h para dar uma solução marrom.LCMS (Rt = 0,690 min; MS Calculado: 438,2; MS Encontrado: 439,1 [M+H]*) A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para dar um resíduo.O resíduo foi purificado por lavagem com MeOH (5 mL). A torta de filtro foi ainda purificada por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) e lioflizada para dar N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- il)>amino)piridin-3-il)nicotinamida (20,6 mg, rendimento: 26%) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + TFA a 0,04%] a 40% [água + TFA a 0,04%] e 60% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois sob esta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 100% [água + TFA a 0,04%] e sob esta condição por 0,75 min) a pureza é de 100%, Rt = 1,452 min; MS Calculado: 438,2; MS Encontrado: 439,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,91-3,05 (6H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60-7,64 (1H, m), 7,74 (2H, d, J= 8,8 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8,4, 24 Hz), 8,33-8,37 (1H, m), 8,60 (2H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 8,76-8,78 (1H, m), 8,80 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 8,85-8,88 (1H, m), 9,13-9,17 (1H, m), 9,74 (1H, br s) 10,79 (1H, br s).
Exemplo 130: N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- iN)isonicotinamida (o)
TOR 2N
[0686] A uma mistura de ácido isonicotínico (28 mg, 0,23 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado TEA (38 mg, 0,37 mmol) e HATU (143 mg, 0,375 mmol), a mistura de reação foi agitada a 25ºC por 0,5 hora, depois foi adicionado 4-(6-((5-aminopiridin- 3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida (50 mg, 0,15 mmol), a mistura resultante foi agitada a 25ºC por 16 h para dar uma solução açafrão.LCMS (Rt = 0,706 min; MS Calculado: 438,2; MS Encontrado: 439,2 [M+H]*).A mistura foi diluída com água (10 mL), depois extraída com DCM (10 mL x 2), os extratos combinados foram lavados com salmoura (15 mL x 2), secos sobre Na2SO, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por lavagem com MeOH (5 mL). A torta de filtro foi ainda purificada por HPLC prep (NH3.H20 a 0,05% como aditivo) e liofilizada para dar N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridina-3- iNisonicotinamida (12,5 mg, rendimento: 18%) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + TFA a 0,04%] a 40% [água + TFA a 0,04%] e 60% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois nesta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 100% [água + TFA a 0,04%] e sob esta condição por 0,75 min) a pureza é de 96,50%, Rt = 1,466 min; MS Calculado: 438,2; MS Encontrado: 439,1 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,91-3,05 (6H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,85-7,96 (2H, m), 8,01 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,67-8,75 (2H, m), 8,78-8,83 (2H, m), 9,54 (1H, br s), 10,69 (1H, br s).
Exemplo 131: 2-amino-N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- namino)piridin-S-iNisonicotinamida
TO nº N SS er 4N
[0687] A uma mistura de ácido 2-aminoisonicotínico (37 mg, 0,27 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado EDC-HCI (69 mg, 0,36 mmol) e 4-(6-((5-aminopiridin-3-
i)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (60 mg, 0,18 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50ºC por 2 h para dar uma solução açafrão.LCMS (Rt = 0,685 min; MS Calculado: 453,2; MS Encontrado: 489,2 [M+Na]*).A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para dar um resíduo.O resíduo foi purificado por lavagem com MeOH/água (5 mL/1 mL) para obter um produto bruto. Em seguida, purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) e liofiizado para dar 2-amino-N-(5-((5-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-i)isonicotinamida (16,2 mg, rendimento: 20%) como um pó amarelo pálido. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + TFA a 0,04%] a 40% [água + TFA a 0,04%] e 60% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois nesta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 100% [água + TFA a 0,04%] e sob esta condição por 0,75 min) a pureza é de 99,45%, Rt = 1,386 min; MS Calculado: 453,2; MS encontrado: 454,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,91-3,04 (6H, m), 6,25 (2H, br s), 6,86-6,89 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J = 5,6, 1,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (2H,d, J= 8,4 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,8, 24 Hz), 8,08 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,66 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,52 (1H, br s), 10,48 (1H, br s).
Exemplo 132: N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)- 1-hidroxi-1 A dihidrobenzolell1 ,2]Joxaborol-5-carboxamida
TOR O eo
B
OH Espa 1: Preparação do ácido 3-(acetoximetil)-4-bromobenzóico to OE Br
[0688] A uma mistura de ácido 4-bromo-3-(hidroximetil)benzóico (300 mg,
1,30 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado Ac2O (132 mg, 1,30 mmol), a mistura de reação foi agitada a 25ºC por 2h para dar uma solução amarela. LCMS mostrou que a reação foi completada.A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a piridina. A mistura foi diluída com água (10 mL). A mistura foi ajustada para pH = 2 com HCI (2M). A mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (30 mL x 2), secos sobre Na2SOs, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar ácido 3-(acetoximetil)-4- bromobenzóico (320 mg, rendimento: 90%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,11 (3H, s), 5,16 (2H, s), 7,81-7,84 (2H, m), 8,00-8,03 (1H, m).
Etapa 2: Preparação de acetato de 2-bromo-5-((5-((5-(4- (dimetilcarbamoiNfeninpiridin-2-Mamino)pinidin-3-N)carbamoNbenzita >N ! O SO o Ná N s OE Br
[0689] A uma mistura de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N- dimetilbenzamida (100 mg, 0,30 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionadao ácido 3- (acetoximetil)-4-bromobenzóico (164 mg, 0,680 mmol) e EDC-HCI (115 mg, 0,60 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50ºC por 2 h para dar uma suspensão marrom.LCMS (Rt = 0,626 min; MS Calculado: 589,1; MS Encontrado: 589,9 [M+H]*).A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para dar um resíduo.O resíduo foi purificado por lavagem com MeCN/pentano (2 mL/6 mL) para dar acetato de 2-bromo-5-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin2-il)amino)piridina-3- il)carbamoil)benzila (120 mg, rendimento: 68%) como um sólido esbranquiçado. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,13 (3H, s), 2,90-3,08 (6H, m), 5,20 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,90-7,94 (1H, m), 8,01 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,49
(1H, d, J= 2,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,67-8,73 (2H, m), 9,53 (1H, br s), 10,57 (1H, br s).
Etapa 3: Preparação de acetato de 5-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin- 2inamino)piridin-3-i)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzila TOR ' Í 5 e. 9 OAc 8
O
[0690] A uma mistira de acetato de 2-bromo-5-((5-((5-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)benzila (120 mg, 0,20 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado B2Pin2 (78 mg, 0,30 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,02 mmol) e KOAc (60 mg, 0,61 mmol), a mistura de reação foi agitada a 100ºC sob atmosfera de N2 por 16 h para dar uma suspensão marrom.LCMS (Rt = 0,825 min; MS Calculado: 635,3; MS Encontrado: 636,3 [M+H]*).A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (25 mL *x2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (30 mL x 2), secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar um resíduo.O resíduo foi purificado por Combi FlashCombi Flash (DCM:MeOH = 1001 a 95:5) para dar acetato de 5-((5-((5-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)piridin-3-i)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzila (100 mg, rendimento: 35%) como um sólido esbranquiçado.
A pureza de LCMS é de 45%, Rt = 0,846 min; MS Calculado: 635,3; MS Encontrado: 636,3 [M+H]*).
Etapa 4 Preparação de N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- il)>amino)piridin-3-il)-1-hidroxi-1,3-di-hidrobenzo[c][1,2]Joxaborol-S5-carboxamida o >N OS Oo
R OH
[0691] A uma mistura de acetato de 5-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)feni|)piridin- 2-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzila (100 mg, bruto) em MeOH (5 mL) foi adicionado NaOH (12 mg, 0,31 mmol) em MeOH (1 mL) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 40ºC por 6 h para dar uma solução marrom. LCMS (Rt = 0,677 min; MS Calculado: 493,2; MS Encontrado: 494,1 [M+H]*).A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por purificação por HPLC prep (NH3.H20 a 0,05% como aditivo) para dar um produto impuro. Em seguida, purificado adicionalmente lavando-se com MeOH/MeCN (1 mL/4 mL) para dar N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- i)>amino)piridin-3-il)-1-hidroxi-1,3-di-hidrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-carboxamida — (8,0 mg, rendimento: 10%) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + TFA a 0,04%] a 40% [água + TFA a 0,04%] e 60% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois nesta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 100% [água + TFA a 0,04%] e sob esta condição por 0,75 min) a pureza é de 98,92%, Rt = 1,594 min; MS Calculado: 493,2, MS Encontrado: 494,0 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,92-3,06 (6H, m), 5,10 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, d, J= 7,6 Hz), 7,97-8,05 (2H, m), 8,50 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,70 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,40 (1H, br s), 9,51 (1H, br s), 10,52 (1H, br Ss).
Exemplo 133: N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)- 1-hidroxi-1,3-di-hidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamida o » Etapa 1: Preparação do ácido 3-bromo-4-(hidroximetil)benzóico
OH
[0692] A uma mistura de ácido 3-bromo-4-formilbenzóico (300 mg, 1,31 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado NaBHa (50 mg, 1,3 mmol) em porções a 0ºC, depois aquecido a 20ºC e agitado por 3 h para dar uma suspensão preta.LCMS mostrou que a reação foi completada. A mistura foi suprimida com água (15 mL), depois ajustada para pH = 1 com HCI (1M). A mistura foi extraída com EtOAc (15 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 mL x 2), secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar ácido 3-bromo-4-(hidroximetil)benzóico (280 mg, rendimento: 92%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,55 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,62 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,96 (1H, dd, J=8,0, 1,2 Hz), 8,03 (1H, d, J= 1,2 Hz).
Etapa 2: Preparação do ácido 4-(acetoximetil)-3-bromobenzóico
SU OAc
[0693] A uma mistura de ácido 3-bromo-4-(hidroximetil)benzóico (280 mg, 1,21 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado Ac2O (124 mg, 1,21 mmol), a mistura de reação foi agitada a 25ºC por 2h para dar uma solução amarela.LCMS mostrou que a reação foi completada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a piridina e depois diluída com água (20 mL). A mistura foi ajustada para pH = 1 com HCl (2M). A mistura foi extraída com DCM (20 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (25 mL x 2), secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar ácido 4-(acetoximetil)-3- bromobenzóico (300 mg, rendimento: 91%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,13 (3H, s), 5,16 (2H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,10 (1H, d, J= 1,6 Hz).
Etapa 3 Preparação — de acetato de 2-bromo-4-((5-((5-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)benzila o
TOR OAc
[0694] A uma mistura de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N, N- dimetilbenzamida (50 mg, 0,15 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado ácido 4- (acetoximetil)-3-bromobenzóico (82 mg, 0,30 mmol) e EDC-HCI (57 mg, 0,30 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50ºC por 2 h para dar uma suspensão marrom.LCMS (Rt = 0,725 min; MS Calculado: 589,1; MS Encontrado: 590,0 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por lavagem com MeOH (3 mL) duas vezes para dar acetato de 2-bromo-4-((5-((5-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)benzila (75 mg, rendimento: 82%) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,14 (3H, s), 2,92-3,08 (6H, m), 5,20 (2H, s), 7,01 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,65 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,94-8,04 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,65-8,74 (2H, m), 9,52 (1H, br s), 10,54 (1H, br s).
Etapa 4: Preparação de acetato de 4-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin- 2-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzila
O D ' N N o OAc
[0695] A uma mistira de acetato de 2-bromo-4-((5-((5-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)benzila (130 mg, 0,221 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado B2Pin2 (84 mg, 0,33 mmol), Pd(dppf)Cl2 (16 mg, 0,022 mmol) e KOAc (65 mg, 0,66 mmol), a mistura de reação foi agitada a 100ºC sob atmosfera de N2 por 16 h para dar uma suspensão marrom.LCMS é 63% (Rt = 0,677 min; MS Calculado: 635,3; MS Encontrado: 636,0 [M+H]*). A mistura foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 mL x 2), secos sobre Na2S0O:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar acetato de 4-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- il)>amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzila (120 mg, rendimento: 85%) como uma goma preta.
Etapa 5: Preparação de N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2- namino)piridin-S-1)-1 -hidroxi-1,3-di-hidrobenzo[c][1,2]Joxaborol-6-carboxamida
D
[0696] A uma mistura de acetato de 4-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin- 2-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzila (60 mg, 0,09 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado NaOH (8 mg, 0,2 mmol) em MeOH (1 mL) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 40ºC por 6 h para dar uma suspensão marrom. A reação foi repetida uma vez. LCMS (lote 1) (Rt = 0,786 min; MS Calculado: 493,2; MS Encontrado: 494,0 [M+H]*). LCMS (lote 2) (Rt = 0,782 min; MS
Calculado: 493,2; MS Encontrado: 494,3 [M+H]*).Os dois lotes foram combinados e concentrados sob pressão reduzida respectiva para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (NH4«HCO;s a 0,01% como aditivo) para dar N-(5-((5-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-1-hidroxi-1,3-di- hidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamida (30,7 mg, rendimento: 32%) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + TFA a 0,04%] a 40% [água + TFA a 0,04%] e 60% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois nesta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 100% [água + TFA a 0,04%] e sob esta condição por 0,75 min) a pureza é de 97,81%, Rt = 1,569 min; MS Calculado: 493,2, MS Encontrado: 494,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,93-3,04 (6H, m), 5,09 (2H, s), 7,01 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,48 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,59 (1H, d, J= 2,8 Hz), 8,68-8,75 (2H, m), 9,39 (1H, br s), 9,51 (1H, br s), 10,51 (1H, br s).
Exemplo 134: 4-(6-((5-(3-(3-aminobenzil)-2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- i)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida o >N o Etapa 1. Preparação de 1-(5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona e)
O o
[0697] A uma mistura de pirrolidin-2-ona (4,00 g, 47,0 mmol), 3,5- dibromopiridina (11,1 g, 47,0 mmol) em dioxano (120 mL) foi adicionado Cul (895 mg, 4,70 mmol), TMEDA (546 mg, 4,70 mmol) e K2COs3 (9,74 g, 70,50 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110ºC sob atmosfera de N2 por 16 h para obter uma suspensão azul.LCMS (Rt = 0,800 min; MS Calculado: 242,0; MS Encontrado: 242,7 [M+H]*) A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente. Depois diluiu-se com água (40 mL) e extraiu-se com EtOAc (50 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL x 2), secos sobre Na2S0O:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por Combi Flash (pentano: EtOAc = 4:1 a 1:1 a 1:3) para obter 1-(5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (0,8 9, rendimento: 7% como um sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,02- 2,13 (2H, m), 2,50-2,56 (2H, m), 3,88 (2H, t, J = 7,2 Hz), 8,43 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,46 (1H, d, J= 1,6 Hz), 8,84 (1H, d, J= 2,0 Hz). Etapa 2: Preparação de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(3-nitrobenzil)pirrolidin-2-ona a)
N NO,
[0698] A uma mistura de LHMDS (1 M, 2,05 mL) em THF (8 mL) foi adicionada 1-(5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (0,45 g, 1,9 mmol) em THF (8 mL) gota a gota a -78ºC e agitou-se por 0,5 hora, depois foi adicionado 1-(bromometil)-3-nitrobenzeno (484 mg, 2,24 mmol) em THF (8 mL) gota a gota a -78ºC, depois foi aquecida até a temperatura ambiente (20ºC) e agitada por mais 16 h para obter uma solução amarela. LCMS (Rt = 0,667 min; MS Calculado: 375,0; MS Encontrado: 375,8 [M+H]*).A mistura foi suprimida com uma solução saturada de NHaCI (30 mL), depois extraída com EtOAc (40 mL x2), os extratos combinados foram lavados com salmoura (40 mL x 2), secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por Combi Flash (pentano: EtOAc = 3:1 a 1:1 a 1:3) para obter 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(3-nitrobenzil)pirrolidin-2-ona — (200 mg, rendimento: 26%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,72-1,85
(1H, m), 2,04-2,13 (1H, m), 2,85-2,94 (1H, m), 3,03-3,14 (1H, m), 3,20-3,29 (1H, m), 3,69-3,82 (2H, m), 7,62 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,15-8,18 (1H, m), 8,43 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,48 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,86 (1H,d, J=2,0 Hz).
Etapa 3: Preparação de N N-dimetil-4-(6-((5-(3-(3-nitrobenzil)-2-oxopirrolidin- 1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida o TOR “
AO N N Ss RS" o
[0699] Uma mistura de Pd2(dba); (24 mg, 0,026 mmol), Brettphos (14 mg, 0,026 mmol) em dioxano (2 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 min. Em seguida, adicionou-se 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(3-nitrobenzil)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,27 mmol), 4-(6-aminopiridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida (96 mg, 0,40 mmol) e Cs2CO;z (173 mg, 0,53 mmol) em dioxano (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 100ºC sob atmosfera de N2 por 16 h para obter uma suspensão marrom.LCMS (Rt = 0,749 min; MS Calculado: 536,2; MS Encontrado: 537,1 [M+H]*)A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. A torta de filtro foi lavada com DCM (8 mL x2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por Combi Flash (DCM: MeOH = 100:1 a 95:5 a 10:1) para obter N N-dimetil- 4-(6-((5-(3-(3-nitrobenzil)-2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)Denzamida (120 mg, rendimento: 43%) como um sólido amarelo. LCMS bruto é de 51% (Rt = 1,732 min; MS Calculado: 536,2; MS Encontrado: 537,2 [M+H]*).
Etapa 4: Preparação de 4-(6-((5-(3-(3-aminobenzil)-2-oxopirrolidin-1-il)piridin- 3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida o >N o Primeiro lote:
[0700] A uma mistura de N,N-dimetil-4-(6-((5-(3-(3-nitrobenzil)-2-oxopirrolidin- 1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)Denzamida (30 mg, 0,056 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg, 10% de pureza, 50% úmido), a mistura resultante foi purgada em atmosfera de H2 3 vezes e depois agitada a 20ºC sob atmosfera de H2 (15 Psi) por 3 h para obter uma suspensão preta.LCMS (Rt = 0,553 min; MS Calculado: 506,2; MS Encontrado: 507,1 [M+H]*). A mistura foi diluída com DMF (3 mL) e filtrada. A torta de filtro foi lavada com MeOH quente (5 mL x 2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado no próximo lote.
Segundo lote: ES6958-73
[0701] A uma mistura de N,N-dimetil-4-(6-((5-(3-(3-nitrobenzil)-2-oxopirrolidin- 1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (90 mg, 0,17 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg, 10% de pureza, 50% úmido), a mistura resultante foi purgada em atmosfera de H2 3 vezes e depois agitada a 20ºC sob atmosfera de H2 (15 Psi) durante 3 h para obter uma suspensão preta.LCMS é 64% (Rt = 0,687 min; MS Calculado: 506,2; MS Encontrado: 507,3 [M+H]*). A mistura foi diluída com DMF (5 mL) e filtrada. A torta de filtro foi lavada com MeOH quente (10 mL x 2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo e o primeiro lote foram combinados e purificados por HPLC prep (NH3.H20 a 0,05% como aditivo) e para obter 4-(6-((5-(3-(3(aminobenzil)-2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)-N,N-dimetilbenzamida (14,1 mg, rendimento médio: 12%) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + TFA a 0,04%] a 40%
[água + TFA a 0,04%] e 60% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois nesta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 100% [água + TFA a 0,04%] e sob esta condição por 0,75 min) a pureza é de 100%, Rt = 1,514 min; MS Calculado: 506,2; MS Encontrado: 507,1 [M+H]*. ?H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,68-1,77 (1H, m), 2,06- 2,18 (1H, m), 2,81-2,92 (1H, m), 2,92-3,06 (7H, m), 3,28-3,31 (1H, m), 3,65-3,78 (2H, m), 4,98 (2H, br s), 6,35-6,43 (2H, m), 6,43-6,49 (1H, m), 6,93 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,74 (2H, d, J= 8,4 Hz), 8,00 (1H, dd, J= 8,4, 2,4 Hz), 840 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,56-8,63 (2H, m), 8,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,52 (1H, br s).
Exemplo 135: N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)- 1H-indol-6-carboxamida
O >N | OR OQ o y
[0702] A uma mistura de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (50 mg, 0,15 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado ácido 1H-indol- 6-carboxílico (36 mg, 0,22 mmol) e EDC-HCI (43 mg, 0,22 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50ºC por 2 h para obter uma solução marrom. LCMS (Rt = 1,189 min; MS Calculado: 476,2; MS Encontrado: 477,2 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por lavagem com MeOH/água (5 mL/1 mL) para obter um produto bruto. Em seguida, purificado ainda por HPLC prep (NH3.H2O a 0,05% como aditivo) para obter um produto (MeCN foi confirmado por HNMR) e depois purificado por lavagem com MeOH (2 mL) para obter N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-i1)-1H-indol-6- carboxamida (8,3 mg, rendimento: 11%) como um sólido amarelo pálido. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + TFA a 0,04%] a 40% [água + TFA a 0,04%] e 60% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois sob esta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 100% [água + TFA a 0,04%] e sob esta condição por 0,75 min) a pureza é de 98,28%, Rt = 1,637 min; MS Calculado: 476,2; MS encontrado: 477,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,95-3,04 (6H, m), 6,50- 6,54 (1H, m), 7,01 (1H,d, J= 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,57 (1H, t, J= 2,8 Hz), 7,65-7,68 (2H, m), 7,74 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,09-8,13 (1H, m), 8,52 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,69-8,72 (2H, m), 9,49 (1H, br s), 10,35 (1H, br s), 11,50 (1H, br s).
Exemplo 136: N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)- benzoldloxazol-6-carboxamida
TOR OS Ooo
[0703] A uma mistura de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (50 mg, 0,15 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado ácido benzol[d]oxazol-6-carboxílico (37 mg, 0,22 mmol) e EDC-HCI (43 mg, 0,22 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50ºC por 2 h para obter uma suspensão marrom. LCMS (Rt = 1,152 min; MS Calculado: 478,2; MS Encontrado: 479,2 [M+H]*). À mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por lavagem com MeOH/água (5 mL/1 mL) para obter um produto bruto. O produto impuro foi ainda purificado por HPLC prep (NH3.H20 a 0,05% como aditivo) para obter um produto impuro. Em seguida, purificado ainda por lavagem com MeOH (2 mL) para obter N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- il)benzo[d]oxazol-6-carboxamida (5,2 mg, rendimento: 7%) como um sólido branco. LCMS (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvel: de 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] a 95% [água + FA a 0,1%] e 5% [MeCN + FA a 0,1%] em 0,6 min, depois alterado para 100% [MeCN + FA a 0,1%] sob esta condição por 3,4 minutos, finalmente retornando a 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] e sob essa condição durante 0,5 min.) a pureza é de 98,01%, Rt = 2,231 min; MS Calculado: 478,2; MS Encontrado: 479,3 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,94-3,06 (6H, m), 7,01 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,49 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,07 (1H, dd, J=8,0, 2,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,70-8,75 (2H, m), 8,95 (1H, s), 9,53 ( 1H, br s), 10,55 (1H, br s), Exemplo 1387: N,N-dimetil-4-(6-((5-(3-fenilpropanamido)piridin-3- amino)piridin-S-iNbenzamida TOR ;
DO Ná N D O
[0704] A uma mistura de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N, N- dimetilbenzamida (50 mg, 0,15 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado ácido 3- fenilpropanoico (34 mg, 0,22 mmol) e EDC-HCI (43 mg, 0,22 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50ºC por 2 h para obter uma solução marrom. LCMS (Rt = 0,783 min; MS Calculado: 465,2; MS Encontrado: 466,1 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por lavagem com MeOH/água (5 mL/1 mL) para obter um produto bruto. Em seguida, purificado ainda por HPLC prep (NH3.H2O0 a 0,05% como aditivo) para obter N,N-dimetil-4-(6-((5-(3- fenilpropanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (33,9 mg, rendimento: 49%) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + TFA a 0,04%] a 40% [água + TFA a 0,04%] e 60% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois nesta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 100% [água + TFA a 0,04%] e sob esta condição por 0,75 min) a pureza é de 100%, Rt = 1,681 min; MS Calculado: 465,2; MS Encontrado: 466,1 [M+H]*.*H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,67 (2H,t, J=7,2 Hz), 2,91-3,05 (8H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12-7,20 (1H, m), 7,21-
7,35 (4H, m), 7,48 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (1H, dd, J= 8,4, 2,4 Hz), 8,32 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,45 ( 1H, br s), 10,09 (1H, br s).
Exemplo 138: N, N-dimetil-4-(6-((5-(2-fenilciclopropano-1-carboxamido)piridin- 3iamino)piridin-3-i)benzamida TOR i
AQ NOS DO
[0705] A uma mistura de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (50 mg, 0,15 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado ácido 2- fenilciclopropano-1-carboxílico (36 mg, 0,22 mmol) e EDC-HCI (43 mg, 0,22 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50ºC por 2 h para obter uma solução marrom. LCMS (Rt = 0,848 min; MS Calculado: 477,2; MS Encontrado: 478,1 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por lavagem com MeOH/água (5 mL/1 mL) para obter um produto bruto. Depois purificado adicionalmente por HPLC prep (NH3.H20O a 0,05% como aditivo) para obter um produto impuro (30 mg, pureza: 89,8%). Em seguida, purificado adicionalmente por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-fenilciclopropano-1- carboxamido)piridin-3-il)amino)piridina-3-il)benzamida (23,9 mg, rendimento: 33%) como um sólido branco. LCMS (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvel: de 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] a 95% [água + FA a 0,1%] e 5% [MeCN + FA a 0,1%] em 0,6 min, depois alterado para 100% [MeCN + FA a 0,1%] sob esta condição por 3,4 minutos, finalmente retornando a 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] e sob essa condição por 0,5 min.) a pureza é de 100%, Rt = 2,568 min; MS Calculado: 477,2; MS Encontrado: 478,3 [M+ HJ*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,38-1,47 (1H, m), 1,48-1,59 (1H, m), 2,11-2,22 (1H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,90-3,06 (6H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,16-7,23 (3H, m), 7,25-7,33 (2H, m),
7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 ( 2H, d, J = 8,4 Hz), 7,95-8,04 (1H, m), 8,39-8,45 (1H, m), 8,52-8,60 (2H, m), 8,70-8,76 (1H, m), 9,61 (1H, br s), 10,55 (1H, br s).
Exemplo 139: 4-(6-((5-(4-fluorobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (o) >N f O 2N o
NÓ PAS F
[0706] A uma mistura de ácido 4-fluorobenzoico (32 mg, 0,22 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado HATU (142 mg, 0,37 mmol) e TEA (38 mg, 0,37 mmol), a mistura de reação foi agitada a 25ºC por 0,5 hora, depois foi adicionado 4-(6-((5-aminopiridin- 3-il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (50 mg, 0,15 mmol), a mistura resultante foi agitada a 25ºC por 16 h para obter uma solução açafrão.LCMS (Rt = 0,752 min; MS Calculado: 455,2; MS Encontrado: 470,2 [M+H]*). A mistura foi diluída com água (10 mL) e depois extraída com DCM (10 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (15 mL x 2), secos sobre Na2S0O:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por lavagem com MeOH (5 mL). A torta de filtro foi ainda purificada por purificação por HPLC prep (NH3.H2O0 a 0,05% como aditivo) para obter 4-(6-((5-(4-(fluorobenzamido)piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (8,7 mg, rendimento: 13%) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + TFA a 0,04%] a 40% [água + TFA a 0,04%] e 60% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois nesta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 100% [água + TFA a 0,04%] e sob esta condição por 0,75 min) a pureza é de 100%, Rt = 1,642 min; MS Calculado: 455,2; MS Encontrado: 456,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,95-3,04 (6H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,98-8,03 (1H, m), 8,04-8,10 (2H, m), 8,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,58 (1H,d, J
=2,0 Hz), 8,68 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,71 (1H, t, J = 2,8 Hz), 9,52 (1H, br s), 10,45 (1H, brs).
Exemplo 140: 4-(6-((5-(3-fluorobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (9)
TOR Ná N W o
[0707] A uma mistura de ácido 3-fluorobenzóico (32 mg, 0,22 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado TEA (38 mg, 0,37 mmol) e HATU (142 mg, 0,37 mmol), a mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 0,5 hora, adicionou-se 4-(6-((5-aminopiridin-3- i)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (50 mg, 0,15 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25ºC durante 16 h para obter uma solução açafrão. LCMS (Rt = 0,761 min; MS Calculado: 455,2; MS Encontrado: 478,2 [M+Na]*). A mistura foi diluída com água (10 mL), depois extraída com DCM (10 mL x 2), os extratos combinados foram lavados com salmoura (15 mL x 2), secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por lavagem com MeOH (5 mL). A torta de filtro foi ainda purificada por HPLC prep (NH3.H20 a 0,05% como aditivo) para obter 4-(6-((5-(3-(fluorobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N N-dimetilbenzamida (11,4 mg, rendimento: 17%) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + TFA a 0,04%] a 40% [água + TFA a 0,04%] e 60% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois nesta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 100% [água + TFA a 0,04%] e sob esta condição por 0,75 min) a pureza é de 100%, Rt = 1,639 min; MS Calculado: 455,2; MS Encontrado: 456,1 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,91-3,04 (6H, m), 7,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,46-7,52 (3H, m), 7,58-7,65 (1H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78-7,83 (1H, m), 7,83-7,87 (1H, m), 8,01 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,50 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,59 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,53 (1H, br s), 10,51
(1H, br s).
Exemplo 141: 4-(6-((5-(3-metoxibenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida o
TOR nó N R oo
[0708] A uma mistura de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N- dimetilbenzamida (50 mg, 0,45 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado ácido 3- metoxibenzoico (34 mg, 0,22 mmol) e EDC-HCI (43 mg, 0,22 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50ºC por 2 h para obter uma solução marrom. LCMS (Rt = 0,770 min; MS Calculado: 467,2; MS Encontrado: 468,1 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por lavagem com MeOH/água (5 mL/1 mL) para obter um produto bruto. Em seguida, purificado adicionalmente por HPLC prep (NH3.H20 a 0,05% como aditivo) para obter 4-(6-((5- (3-metoxibenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (23,6 mg, rendimento: 34%) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + TFA a 0,04%] a 40% [água + TFA a 0,04%] e 60% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois nesta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 100% [água + TFA a 0,04%] e sob esta condição por 0,75 min) a pureza é de 100%, Rt = 1,636 min; MS Calculado: 467,2; MS Encontrado: 468,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,98 (6H, s), 3,85 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,4, 24 Hz), 7,45-7,53 (4H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,49 ( 1H,d, J=2,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,65- 8,73 (2H, m), 9,50 (1H, br s), 10,39 (1H, br s).
Exemplo 142: 4-(6-((5-(4-metoxibenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida
O >N ! OR 2N | o nNÊ PA o
[0709] A uma mistura de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N- dimetilbenzamida (50 mg, 0,45 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado ácido 3- metoxibenzóico (34 mg, 0,22 mmol) e EDC-HCI (43 mg, 0,22 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50ºC por 2 h para obter uma suspensão marrom. LCMS (Rt = 0,778 min; MS Calculado: 467,2; MS Encontrado: 468,1 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por lavagem com MeOH (5 mL) para obter um produto bruto. Em seguida, foi purificado adicionalmente por HPLC prep (NH3.H2O0 a 0,05% como aditivo) para obter 4-(6-((5- (4-metoxibenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida (20,3 mg, rendimento: 29%) como um pó amarelo pálido.LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + TFA a 0,04%] a 40% [água + TFA a 0,04%] e 60% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois nesta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 100% [água + TFA a 0,04%] e sob essa condição por 0,75 min) a pureza é de 100%, Rt = 1,645 min; MS Calculado: 467,2; MS Encontrado: 468,1 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,96-3,05 (6H, m), 3,85 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,95-8,04 (3H, m), 8,49 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,65-8,70 (2H, m), 9,48 (1H, br s), 10,27 (1H, br s).
Exemplo 143: N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)- 1H-indol-4-carboxamida o
TOA né h & h NS
[0710] A uma mistura de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N,N- dimetilbenzamida (50 mg, 0,15 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado ácido 1H-indol- 6-carboxílico (36 mg, 0,22 mmol) e EDC-HCI (43 mg, 0,22 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50ºC por 2 h para obter uma solução marrom. LCMS (Rt = 0,757 min; MS Calculado: 476,2; MS Encontrado: 477,0 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por lavagem com MeOH/água (5 mL/1 mL) para obter um produto bruto. Em seguida, foi purificado adicionalmente por HPLC prep (NH3.H20 a 0,05% como aditivo) para obter N-(5-((5- (4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-4-carboxamida (27,2 mg, rendimento: 38%) como um sólido branco. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + TFA a 0,04%] a 40% [água + TFA a 0,04%] e 60% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois nesta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 100% [água + TFA a 0,04%] e sob esta condição por 0,75 min) a pureza é de 99,23%, Rt = 1,598 min; MS Calculado: 476,2; MS Encontrado: 477,1 [M+H]*.*H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,91-3,09 (6H, m), 6,85-6,89 (1H, m), 7,01 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,23 (1H,t, J=7,6 Hz), 7,45-7,56 (3H, m), 7,57-7,65 (2H, m), 7,73 (2H, d, J= 8,0 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,48 (1H, br s), 10,35 (1H, br s), 11,39 (1H, br s).
Exemplo 144: N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)- 1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida o » AOL»
[0711] A uma mistura de 4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N- dimetilbenzamida (80 mg, 0,24 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado ácido 1H- benzo[d]imidazol-4-carboxílico (58 mg, 0,36 mmol) e EDC-HCI (92 mg, 0,48 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50ºC por 2 h para obter uma suspensão marrom.LCMS (Rt = 0,660 min; MS Calculado: 477,2; MS Encontrado: 478,1 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por lavagem com MeOH (5 mL) para obter um produto bruto. Em seguida, foi purificado adicionalmente por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter N-(5-((5-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)- 1 H-benzo[d]imidazo|-4- carboxamida (7,9 mg, rendimento: 7%) como um sólido branco. LCMS (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvel: de 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] a 95% [água + FA a 0,1%] e 5% [MeCN + FA a 0,1%] em 0,6 min, depois alterado para 100% [MeCN + FAa 0,1%] sob esta condição por 3,4 minutos, finalmente retornando a 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] e sob essa condição durante 0,5 min.) a pureza é de 97,48%, Rt = 2,126 min; MS Calculado: 477,2; MS encontrado: 478,3 [M+H]". *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,91-3,05 (6H, m), 7,04 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,45-7,53 (3H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,85-7,94 (1H, m), 8,00-8,07 (2H, m), 8,61-8,72 (3H, m), 8,74-8,80 (1H, m), 8,83-8,92 (1H, m), 9,75 ( 1H, br s).
Exemplo 145: 3-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)quinolina-5- carboxamida
P 2 OC NH,
Etapa 1: Preparação de 3-bromoquinolina-S-carboxamida
ES O NH
[0712] A uma solução de ácido 3-bromoquinolina-5-carboxílico (50 mg, 0,20 mmol) e NHaCI (21 mg, 0,40 mmol) em piridina (1mL) foi adicionado EDCI (114 mg, 0,595 mmol) sob atmosfera de N>2. A mistura foi agitada a 18-20ºC durante 16 h sob atmosfera de N2. Uma suspensão branca foi formada. LCMS (Rt = 0,630 min; MS Calculado: 250,0; MS Encontrado: 250,8 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em água (10 mL) e extraído com DCM (10 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SOs, filtrada e concentrada a vácuo para obter 3-bromoquinolina-5-carboxamida (60 mg, bruto) como um sólido branco. LCMS é 40% (Rt = 0,629 min; MS Calculado: 250,0; MS Encontrado: 250,8 [IM+H]).
Etapa 2 Preparação de 3-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)>amino)quinolina-5-carboxamida ”
ES O “NH,
[0713] Agitou-se uma mistura de 1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,20 mmol), 3-bromoquinolina-5-carboxamida (50 mg, bruto), Pd2(dba)3 (9 mg, 0,010 mmol), Brettphos (11 mg, 0,020 mmol) e Cs2CO;3 (193 mg, 0,592 mmol) em dioxano (3 mL) a 100ºC durante 16 h.
Exemplo 146: N-metil-3-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)>amino)quinolina-5-carboxamida
P 2 o NO Etapa f: Preparação de 3-bromo-N-metilquinolina-5-carboxamida
E o NO
[0714] A uma solução de ácido 3-bromoquinolina-5-carboxílico (50 mg, 0,20 mmol) e MeNH2HCI (12 mg, 0,40 mmol) em piridina (1mL) foi adicionado EDCI (114 mg, 0,595 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 18-20ºC durante 16 h sob atmosfera de N2. Uma suspensão branca foi formada.LCMS (Rt = 0,683 min; MS Calculado: 264,0; MS Encontrado: 264,6 [M+H]*) A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em água (10 mL) e extraído com DCM (10 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (10 mL), seca sobre Na2SOa, filtrada e concentrada a vácuo para obter 3-bromo-N-metilquinolina-5-carboxamida (55 mg, bruto) como um sólido branco. LCMS é 21% (Rt = 0,788 min; MS Calculado: 264,0; MS Encontrado: 265,7 [M+H]*).
Etapa 2: Preparação de N-metil-3-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)>amino)quinolina-5-carboxamida
P 2 o NO
[0715] Uma mistura de 1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,20 mmol), 3-bromo-N-metilquinolina-S-carboxamida (52 mg em bruto), Agitou-se Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol), Brettphos (11 mg, 0,02 mmol) e Cs20COs (193 mg, 0,592 mmol) em dioxano (3 mL) a 100ºC por 16 h.Uma suspensão preta se formou.LCMS (Rt = 0,685 min; MS Calculado: 437,2; MS Encontrado: 438,0 [M+H]*). A mistura foi filtrada e concentrada para obter uma goma laranja. O resíduo foi purificado por HPLC prep (HCl a 0,05% como aditivo) e liofiizado para obter N-metil-3-((5-(4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)quinolina-5-carboxamida (4,6 mg, rendimento para 2 etapas: 5%) como um sólido amarelo. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois sob esta condição por 0,9 min, finalmente alterado para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e sob essa condição por 0,75 min.) A pureza é 98,83%, Rt = 1,244 min; MS Calculado: 437,2; MS Encontrado: 438,1 [M+H]*. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,09 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,50-2,56 (2H, m, sobreposto ao sinal DMSO), 2,89 (3H, d, J= 4,4 Hz), 3,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65-7,85 (6H, m), 8,06 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,59 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,20 (1H, s), 9,60 (1H, s), 10,22 (1H, br s).
Exemplo 147: N,N-dimetil-3-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)amino)quinolina-5-carboxamida
P 2 o no Etapa f: Preparação de 3-bromo-N N-dimetilquinolina-5-carboxamida 2 o no
[0716] A uma mistura de ácido 3-bromoquinolina-S-carboxílico (50 mg, 0,20 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado EDCI (76 mg, 040 mmol) e N-
metilmetanamina (65 mg, 0,79 mmol, sal de HCl). A mistura de reação foi agitada a 50ºC por 2 h para obter uma suspensão marrom. LCMS (Rt = 0,661 min; MS Calculado: 278,0; MS Encontrado: 278,8 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo. 20 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída com EtOAc (15 mL x 2). O extrato combinado foi lavado com salmoura (20 mL x 2), seco sobre Na2SO:2, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para obter 3-bromo-N N-dimetilquinolina-5-carboxamida (48 mg, rendimento: 86%) como um sólido amarelo. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,79 (3H, s), 3,13 (3H, s), 7,64 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 7,82-7,88 (1H, m), 8,11 (1H, dt, J= 8,4, 0,8 Hz), 8,36 (1H, dd, J= 2,4, 0,8 Hz), 9,03 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Etapa 2: Preparação de N,N-dimetil-3-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)>amino)quinolina-5-carboxamida
P 2 o no
[0717] Uma mistura de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,020 mmol) e Brettphos (9 mg, 0,02 mmol) em dioxano (3 mL) foi agitada a 50ºC sob atmosfera de N2 por 10 min. Em seguida, adicionado a uma mistura de 1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,20 mmol), 3-bromo-N N-dimetilquinolina-5-carboxamida (48 mg, 0,17 mmol) e Cs2CO;3 (112 mg, 0,344 mmol) em dioxano (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 100ºC sob atmosfera de N2 por 16 h para obter uma suspensão marrom.LCMS (Rt = 0,689 min; MS Calculado: 451,2; MS Encontrado: 452,1 [M+H]*). A mistura foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com DCM (5 mL x2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por purificação por HPLC prep (NH3H2O0 a 0,05% como aditivo) para obter 40 mg de produto. Mas continha n-BuOH (confirmado por HNMR). O produto impuro foi ainda purificado por
HPLC prep (fase normal, [Hexano-IPA]) e liofilizado para obter N N-dimetil-3-((5-(4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)quinolina-S-carboxamida (20,7 mg, rendimento: 27%) como um sólido amarelo. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois nessa condição por 0,9 min, finalmente alterado para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e sob essa condição por 0,75 min.) A pureza é de 99,88%, Rt = 1,591 min; MS Calculado: 451,2; MS Encontrado: 452,1 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,01-2,16 (2H, m), 2,50-2,56 (2H, m, sobreposto ao sinal DMSO), 2,80 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,03 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,46 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,65-7,80 (4H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (1H, dd, J= 8,8, 2,8 Hz), 8,57 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,75 (1H, d, J= 2,0 Hz), 9,12 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,83 (1H, br s).
Exemplo 148: 1-(4-(6-((5-(pirrolidina-1-carbonil)quinolin-3-il)amino)piridin-3- iNfenil)pirrolidin-2-ona
P
ES o o Etapa 1 Preparação de (3-bromoquinolin-S-il)(pirrolidin-1-il)metanona e ss.
OO
[0718] Uma mistura de ácido 3-bromoquinolina-S-carboxílico (50 mg, 0,20 mmol) em SOCI2 (1,64 g, 13,8 mmol) foi agitada a 80ºC por 1 hora. A mistura foi concentrada e dissolvida em DCM (3 mL).À solução acima foi adicionada pirrolidina (28 mg, 0,40 mmol) e TEA (60 mg, 0,60 mmol). A mistura foi agitada a 25ºC por 1 hora. Uma suspensão branca foi formada.LCMS (Rt = 0,759 min; MS Calculado: 304,0; MS Encontrado: 304,7 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em água (10 mL) e extraído com DCM (10 mL x 3). À camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada a vácuo para obter (3-bromoquinolin-5-il)(pirrolidin-1-il)metanona (50 mg, bruto) como um sólido branco.
Etapa 2. Preparação de 1-(4-(6-((5-(pirrolidina-1-carbonil)quinolin-3- iN)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona ”
ES o SS
[0719] Uma mistura de 1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,20 mmol), (3-bromoquinolin-S-il)(pirrolidin-1-il)mnetanona (60 mg, 0,20 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol), Brettphos (11 mg, 0,020 mmol) e Cs2CO3 (193 mg, 0,592 mmol) em dioxano (3 mL) foi agitada a 100ºC por 16 h.Uma suspensão preta se formou. LCMS (Rt = 0,741 min; MS Calculado: 477,2; MS Encontrado: 478,0 [M+H]*).A mistura foi filtrada e concentrada para obter uma goma laranja. O resíduo foi purificado por HPLC prep (HCl a 0,05% como aditivo) e liofiizado para obter 1-(4-(6-((5- (pirrolidina-1-carbonil)quinolin-3-il)amino)piridin-3)-il )Yfenil)pirrolidin-2-0na (5,8 mg, rendimento para 2 etapas: 6%) como um sólido amarelo. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois sob essa condição por 0,9 min, finalmente mudou para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e sob essa condição por 0,75 min.) A pureza é 98,49%, Rt = 1,347 min; MS Calculado: 477,2; MS Encontrado: 478,1 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,74-1,89 (2H, m), 1,89-2,04 (2H, m), 2,04-2,17 (2H, m), 2,50-2,56 (2H,
m, sobreposto ao sinal DMSO), 3,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,68 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,88 (2H,t, J=7,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55-7,61 (1H, m), 7,61-7,69 (1H, m), 7,69- 7,80 (4H, m), 7,95-8,09 (2H, m), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,90 ( 1H, d, J = 2,4 Hz), 9,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,07 (1H, br s).
Exemplo 149: 1-(4-(6-((5-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)quinolin-3- il)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona
P
DES Etapa 71: Preparação de (3-bromoquinolin-5-il)(3-hidroxipirrolidin-1- i)metanona
AN ES
[0720] Uma mistura de ácido 3-bromoquinolina-S-carboxílico (50 mg, 0,20 mmol) em SOCI2 (1,64 g, 13,8 mmol) foi agitada a 80ºC por 1 hora. A mistura foi concentrada e dissolvida em DCM (3 mL).À solução foi adicionada pirrolidin-3-ol (35 mg, 0,40 mmol) e TEA (60 mg, 0,60 mmol). A mistura foi agitada a 25ºC por 1 hora.Uma suspensão branca foi formada.LCMS (Rt = 0,792 min; MS Calculado: 320,0; MS Encontrado: 322,9 [M+H]*).A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em água (10 mL) e extraído com DCM (10 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO:,, filtrada e concentrada a vácuo para obter (3-bromoquinolin-5-il)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona (50 mg, bruto) como um sólido branco. LCMS é 99% (Rt = 0,658 min; MS Calculado: 320,0; MS Encontrado: 320,7 [M+H]J').
Etapa 2: Preparação de 1-(4-(6-((5-(3-(hidroxipirrolidina-1-carbonil)quinolin-3-
i)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona
P Nes
[0721] Uma mistura de 1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,20 mmol), (3-bromoquinolin-S-il)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona (63 mg, 0,20 mmol), Pda(dba)s (9 mg, 0,01 mmol), Brettphos (11 mg, 0,020 mmol) e Cs2CO;s3 (193 mg, 0,592 mmol) em dioxano (3 mL) foi agitada a 100ºC por 16 h.Uma suspensão preta se formou.LCMS (Rt = 1,203 min; MS Calculado: 493,2; MS Encontrado: 494,2 [M+H]*).A mistura foi filtrada e concentrada para obter uma goma laranja.O resíduo foi purificado por HPLC prep (HCl a 0,05% como aditivo) e liofilizado para obter 1-(4- (6-((5-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)quinolin-3-il)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2- ona (21,3 mg, rendimento para 2 etapas: 22%) como um sólido amarelo. LCMS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, depois sob essa condição por 0,9 min, finalmente mudou para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e sob essa condição por 0,75 min.) A pureza é 98,43%, Rt = 1,210 min; MS Calculado: 493,2; MS Encontrado: 494,2 [M+H]*. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,70-2,15 (4H, m), 2,50-2,56 (2H, m, sobreposto ao sinal DMSO), 2,91-3,25 (1H, m), 3,30-3,45 (1H, m), 3,52-3,80 (2H, m), 3,82-3,92 (2H, m), 3,30-4,50 (1H, m, sobreposto ao sinal de H20), 7,06-7,16 (1H, m), 7,65-7,84 (6H, m), 8,04-8,11 (1H, m), 8,15-8,25 (1H, m), 8,58 (0,5H, d, J = 2,4 Hz), 8,63 (0,5H, d, J= 2,0 Hz), 8,98 (0,5H, d, J = 2,0 Hz), 9,07 (0,5H, s), 9,55 (0,5H, d, J = 2,0 Hz), 9,64 (0,5H, d, J=2,0 Hz), 10,57 (1H, br s).
Exemplo 150: 1-(4-(6-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-7-il)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona
” O PA 2N O. Ná FS a
[0722] Uma mistura de Pd2(dba)3 (36 mg, 0,039 mmol) e Brettphos (42 mg, 0,079 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 min. 1-(4-(6- Aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-o0na (100 mg, 0,395 mmol), (7-bromo-2,3-di-hidro- 1H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-1-il)(ciclopropil)metanona (112 mg, 0,895 mmol) em dioxano (5 mL) e Cs2COs (386 mg, 1,18 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 18 h. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,555 min; MS Calculado: 455,2; MS Encontrado: 456,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (NH3:H20 a 0,05% como aditivo) e liofiizado para obter 1-(4-(6-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-di-hidro-1H- pirido)[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (24,0 mg, rendimento: 13%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,92-1,00 (4H, m), 2,03-2,12 (2H, m), 2,17-2,26 (1H, m), 2,55 (2H, sobreposto com DMSO), 3,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,94-4,03 (2H, m), 4,36 (2H, t, J = 4,0 Hz), 6,86 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,64 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,21 (1H, br s), 8,43 (1H, s), 8,65 (1H, s), 9,21 (1H, s).
Exemplo 151: 7-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-2,3-di-hidro- 1H-pirido[2,3-b][1 4]Joxazina-1-carboxilato de metila ”
O A ANO Ná ue o
[0723] Uma mistura de Pd2(dba)s (36 mg, 0,039 mmol) e Brettphos (42 mg,
0,079 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 min. Adicionou-se 1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-0na (100 mg, 0,395 mmol), 7-bromo-2,3-di- hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina-1-carboxilato de metila (108 mg, 0,395 mmol) em dioxano (5 mL) e Cs2CO;3 (386 mg, 1,18 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 18 h. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS bruto mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,549 min; MSCalculado: 445,2; MS Encontrado: 446,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (normal, hexano-EtOH) e triturado com EtOAc (1 mL) para obter 7-((5-(4-(2(oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)>amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina-1-carboxilato de metila (15,7 mg, rendimento: 9%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,03-2,12 (2H, m), 2,55 (2H, sobreposto com DMSO), 3,78 (3H, s), 3,83-3,89 (4H, m), 4,30 (2H, t, J = 4,4 Hz), 6,87 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,46 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,66 (1H, br s), 9,15 (1H, s).
Exemplo 152: 1-(4-(6-((1-isobutiril-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazin-7- i)>amino)piridin-3-i)fenil)pirrolidin-2-ona à O Ad PA O Ná vn
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[0724] Uma mistura de Pd2(dba)s (36 mg, 0,039 mmol) e Brettphos (42 mg, 0,079 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 min. 1-(4-(6- Aminopiridin-3-il)feni!)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,395 mmol), 1-(7-bromo-2,3-di-hidro- 1H-pirido[2,3- b][1,4]oxazin-1-i1)-2-metilpropan-1-ona (112 mg, 0,395 mmol) em dioxano (4 mL) e Cs2CO;s (386 mg, 1,18 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 18 h. Uma mistura marrom enegrecida se formou.
LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,569 min; MS Calculado: 457,2; MS Encontrado: 458,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter 1-(4-(6-((1-isobutiril-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- i)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (25,6 mg, rendimento: 14%) como um sólido amarelo. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,12 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,02-2,12 (2H, m), 2,52 (2H, sobreposto com DMSO), 3,16-3,26 (1H, m), 3,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,92 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,30 (1H, br s), 8,44 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,58 (1H, s), 9,18 (1H, s).
Exemplo 153: 1-(4-(6-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]Joxazin-7-il)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona
P O [es ZNÇO nNÊ ne X
EO
[0725] Uma mistura de Pd2(dba)3 (30 mg, 0,034 mmol) e Brettphos (36 mg, 0,067 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 min. 1-(4-(6- Aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-cona — (85 mg, 0,34 mmol), 7-bromo-1- (isopropilsulfoni!)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazina (108 mg, 0,336 mmol) em dioxano (4 mL) e Cs2COs (328 mg, 1,01 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 16 h. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou a pureza do desejado (Rt = 0,588 min; MS Calculado: 493,1; MS Encontrado: 494,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (NH3H20 a 0,05% como aditivo) para obter 1-(4-(6-((1-(isopropilsulfoni!)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1,4]oxazin-7-il) amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-0na (33,3 mg, rendimento: 20%)
como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,03- 2,11 (2H, m), 2,52 (2H, sobreposto com DMSO), 3,70-3,78 (1H, m), 3,81 (2H, t, J = 4,0 Hz), 3,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 4,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,30 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,35 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,23 (1H, s).
Exemplo — 154: 1-(4-(6-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-7-il)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona à
ROO o
[0726] Uma mistura de Pd2(dba)3s (54 mg, 0,059 mmol) e Brettphos (64 mg, 0,118 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 min. 1-(4-(6- aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-2ona — (150 mg, 0,592 mmol) 7-bromo-1- (ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]Joxazina (284 mg, 0,888 mmol) em dioxano (9 mL) e Cs2CO;s (579 mg, 1,01 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 18 h. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,575 min; MS Calculado: 491,2; MS Encontrado: 492,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter 1-(4-(6-((1-(ciclopropilsulfoni!)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-7-il)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-0na/ (5,0 mg, rendimento: 2%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,02-1,11 (4H, m), 2,03-2,13 (2H, m), 2,56 (2H, sobreposto com DMSO), 2,85-2,94 (1H, m), 3,81-3,92 (4H, m), 4,39 (2H, t, J = 4,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 8,38 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,45 (1H, d, J= 1,6 Hz), 9,25 (1H, s).
Exemplo 155: 1-(4-(6-((1-pivaloil-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-7- il)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona ” O [ES 2N O.
| Ná e x
[0727] Uma mistura de Pd2(dba)s (18 mg, 0,020 mmol) e Brettphos (21 mg, 0,039 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 min. Foram adicionados 1-(4-(6-Aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-o0na (100 mg, 0,395 mmol), 1-(7- bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1,4]oxazin-1-i1)-2,2-dimetilpropan-1-ona (118 mg, 0,395 mmol) em dioxano (4 mL) e Cs2CO;3 (257 mg, 0,790 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 12 h. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,599 min; MS Calculado: 471,2; MS Encontrado: 472,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (DCM) e triturado com EtOAc (2 mL) para obter 1-(4-(6-((1-pivaloil-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- i)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (14,8 mg, rendimento: 8%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,32 (9H, s), 2,03-2,13 (2H, m), 2,56 (2H, sobreposto com DMSO), 3,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,02 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,36 (2H, t, J=4,8 Hz), 6,84 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,45 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,10 (1H, s).
Exemplo 156: 1-(4-(6-((1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-7-il)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona
P o=5=0
[0728] Uma mistura de Pd2(dba)3 (36 mg, 0,039 mmol) e Brettphos (42 mg, 0,080 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 min. 1-(4-(6- Aminopiridin-3-il)fenil )pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,395 mmol), 7-bromo-1-(metilsulfonil)- 2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazina (115 mg, 0,395 mmol) em dioxano (4 mL) e Cs2CO; (386 mg, 1,18 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 12 h. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,553 min; MS Calculado: 465,1; MS Encontrado: 465,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (0,05% de NH3H2O como aditivo) para obter (13,7 mg, rendimento: 7%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,03-2,15 (2H, m), 2,56 (2H, sobreposto com DMSO), 3,22 (3H, s), 3,83 (2H, t, J= 4,4 Hz), 3,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,37 (2H, t, J= 4,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,37 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,47 (1H, d, J= 2,0 Hz), 9,24 (1H, s).
Exemplo 157: N-metil-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)>amino)piridin-3-il)metanossulfonamida
P 0=75=0
[0729] Uma mistura de Pd2(dba);s (18 mg, 0,020 mmol) e Brettphos (21 mg, 0,039 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. Foram adicionados 1-(4-(6-Aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,395 mmol), N-(5-
bromopiridin-3-il)- N-metilmetanossulfonamida (105 mg, 0,395 mmol) em dioxano (5 mL) e Cs2CO;s (257 mg, 0,790 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 12 h. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,574 min; MS Calculado: 437,1; MS Encontrado: 437,9 [M+H]*) À mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (NH3H2O0 como um aditivo) para obter N-metil-N-(5-((5-(4- (2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)piridin-3-il)metanossulfonamida (15,0 mg, rendimento: 9%) como um sólido branco. *'H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 2,15-2,25 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,94 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,63 (1H, s), 6,88 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,24-8,27 (2H, m), 8,49 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Exemplo 158: N-(2-metoxi-5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)amino)piridin-3-il)acetamida ” O [es ANO
O
[0730] Uma mistura de Pd2(dba)s (29 mg, 0,032 mmol) e Brettphos (34 mg, 0,063 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. Foram adicionados 1-(4-(6-Aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,316 mmol), N-(5- bromo-2-metoxipiridin-3-il)acetamida (77 mg, 0,316 mmol) em dioxano (4 mL) e Cs2CO;3 (309 mg, 0,947 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 12 h. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,543 min; MS Calculado: 417,1; MS Encontrado: 418,0 [M+H]*) À mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter N-(2-metoxi-5-((5(4-
(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)acetamida (26,2 mg, rendimento: 20%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,03-2,10 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,56 (2H, sobreposto com DMSO), 3,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,90 (3H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,87 (1H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,44 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,57 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,08 (1H, s), 9,33 (1H, s).
Exemplo 159: N-(2-metoxi-5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- il)>amino)piridin-3-il)metanosulfonamida
P o A 2N Ox o=5=0
[0731] Uma mistura de Pd2(dba)s (36 mg, 0,039 mmol) e Brettphos (42 mg, 0,079 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 min. Foram adicionados 1-(4-(6-Aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,395 mmol), N-(5- bromo-2-metoxipiridin-3-il)netanossulfonamida (111 mg, 0,395 mmol) em dioxano (4 mL) e Cs2CO;3 (386 mg, 1,18 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 12 h. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,537 min; MS Calculado: 453,1; MS Encontrado: 454,1 [M+H]*) A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) e triturado (1 mL) para obter N- (2-metoxi-5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- imetanossulfonamida (19,1 mg, rendimento: 11%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,03-2,10 (2H, m), 2,56 (2H, sobreposto com DMSO), 3,04 (3H, s), 3,86 (2H, t, JU = 6,8 Hz), 3,88 (3H, s), 6,86 (1H, d, JU = 8,8 Hz), 7,65 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (1H, dd, Jy = 8,8, 24 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,40 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,46 (1H, d, J= 2,0 Hz), 9,17 (1H, s), 9,419 (1H, s).
Exemplo 160: N-(2-metoxi-5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)>amino)piridin-3-il)- N-metilacetamida
P Cc AN 2N Ox
O
[0732] Uma mistura de Pd2(dba)3 (36 mg, 0,039 mmol) e Brettphos (42 mg, 0,079 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 min. Foram adicionados 1-(4-(6-Aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,395 mmol), N-(5- bromo-2-metoxipiridin-3-il)-N-metilacetamida (102 mg, 0,395 mmol) em dioxano (4 mL) e Cs2CO;3 (386 mg, 1,18 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 12 h. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,553 min; MS Calculado: 431,2; MS Encontrado: 432,0 [M+H]*) À mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter N-(2-metoxi-5-((5- (4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-N-metilacetamida (17,4 mg, rendimento: 10%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,75 (3H, s), 2,04-2,12 (2H, m), 2,44 (2H, sobreposto com DMSO), 3,06 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,89 (3H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 8,21 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,49 (1H, s), 9,27 (1H,s).
Exemplo 161: N-(2-metoxi-5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)>amino)piridin-3-il)-N-metilmetanossulfonamida ”
O AN ANO o-s-o
[0733] Uma mistura de Pd2(dba)s (29 mg, 0,032 mmol) e Brettphos (34 mg, 0,063 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 min. Foram adicionados 1-(4-(6-Aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-o0na (80 mg, 0,316 mmol), N-(5- bromo-2-metoxipiridin-3-il)- N-metilmetanossulfonamida (93 mg, 0,316 mmol) em dioxano (5 mL) e Cs2CO;3 (309 mg, 0,947 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 12 h. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,573 min; MS Calculado: 467,1; MS Encontrado: 468,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter N-(2- metoxi-5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-N- metilmetanossulfonamida (20,3 mg, rendimento: 14%) como um sólido amarelo. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,03-2,10 (2H, m), 2,56 (2H, sobreposto com DMSO), 3,05 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,50 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,24 (1H, s).
Exemplo 162: (S)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-i)fenil)pirazin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona
P
O Ps LO '
N N O o Papas: Preparação de 1-(4-(5-bromopirazin-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona
É
O e
[0734] 1-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (300 mg, 1,04 mmol), 2,5-dibromopirazina (621 mg, 2,61 mmol), Pd(dppf)Cl2 (76,4 mg,
0,104 mmol) e K2CO; (433 mg, 3,13 mmol) foram colocados em dioxano (20 mL) e H2O (4mL) e a mistura resultante foi agitada a 80ºC por 16 h. Uma solução preta se formou. LCMS (Rt = 0,651 min; MS Calculado: 317,0; MS Encontrado: 317,7 [M+H]*). A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por Combi Flash (50% EtOAc em pentano) para obter 1-(4-(5-bromopirazin-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (270 mg, rendimento: 81%) como um sólido amarelo. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,17-2,60 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,93 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (2H, d, J= 9,2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,76 (1H, d, J= 1,6 Hz).
Etapa 2: Preparação de 1-(5-Amino-3-piridil)pirrolidin-2-ona (> Ro
DP
[0735] 5-Bromopiridin-3-amina (10 g, 57,8 mmol), pirrolidin-2-ona (9 mL, 63,2 mmol), K2CO3 (15 g, 115,6 mmol), Cul (1,1 g, 5,78 mmol) e DMEDA (1,3 mL, 8,42 mmol) foram colocados em 1,4-dioxano (100 mL) e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite. Após arrefecimento à temperatura ambiente, foi adicionado EtOAc e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e purificado em uma coluna de sílica gel para obter o produto como um sólido (6 g, 59%). MS ES+ m/z 178 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de (5S)-5-[(3-bromo-5S5-nitro-2-piridil)oximetil]pirrolidin-2- ona
O
HN x oO
WD O
[0736] 3-Bromo-2-cloro-S5-nitro-piridiha — (1 g 421 mmol), (5S)5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (500 mg, 4,34 mmol) e K2CO; (700 mg, 5,06 mmol) foram colocados em MeCN (10 mL) e a mistura resultando foi agitada em 70ºC durante a noite. Mais (5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (130 mg, 1,13 mmol) e KCO3 (300 mg, 2,17 mmol) foram adicionados e agitação continuou a 70 ºC por 5 h. Após ser arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (10 mL) e EtOAc (10 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa restante foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 x 10 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados para obter o produto como um sólido (1,13 g, 85%). MS ES+ m/z 316 [M+H]*.
Etapa 4 Preparação de (6S)-12-nitro-8-0xa-2,10- diazatriciclo[7.4.0.02 6]trideca-1(9),10,12-trien-3-ona
NS PÁ OD O O
[0737] (58)-5-[(3-bromo-S-nitro-2-piridil)oximetil]pirrolidin-2-o0na (1,13 g, 3,57 mmol), Cul (75 mg, 0,39 mmol), N, N'-dimetiletilenodiamina (85 uL, 0,8 mmol) e KCOs (0,99 g, 7,15 mmol) foram colocados em EtOAc (20 mL) e a mistura resultante foi agitada a 70ºC por 2 h. Foram adicionados mais Cul (75 mg, 0,389 mmol) e NN'- dimetiletilenodiamina (85 ul, 0,8 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo por 2 h. Adicionou-se Cs2CO; (2 g, 6,14 mmol) e 1,4-dioxano (20 mL) e a agitação continuou a 100ºC durante a noite. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de celite e enxaguada com EtOAc (2 x 5 mL). O filtrado foi lavado com salmoura semi-saturada (20 mL), seco sobre Na2SO:,, filtrado e concentrado para obter o produto como um sólido (720 mg, 86%). MS ES+ m/z 236 [M+H]*.
Etapa 5: Preparação de (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-
b]lpirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-ona Han A O of
[0738] (6S)-12-nitro-8-0xa-2,10-diazatriciclo[7.4.0.02 6]trideca-1(9),10,12- trien-3-ona (357 mg, 1,52 mmol), Fe (509 mg, 9,11 mmol) e cloreto de amônio (244 mg, 4,55 mmol) foram colocados em EtoH/H2O (4:1, 12,5 mL) e a mistura resultante foi submetida a refluxo por 1,5 h. Após ser arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de celite, enxaguada com MeOH e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi suspenso em água e o pH foi ajustado para -7 por adição cautelosa de NaHCO;s saturado aquoso. A mistura foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SOs, filtrados e concentrados para obter o produto como um sólido (212 mg, 68%). MS ES+ m/z 206 [M+H]*.
Etapa 6: Preparação de (S)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirazin-2- i)>amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4]Joxazin-9-ona
P Cc Os ANO
O LOO N N Õ O
[0739] Uma mistura de Pd2(dba)s (37 mg, 0,041 mmol) e Brettphos (44 mg, 0,082 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. Foram adicionados 1-(4-(5-Bromopirazin-2-il)fenil)pirrolidin-2-o0na (130 mg, 0,409 mmol), (S)- 2-amino-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-o0na (84 mg, 0,409 mmol) em dioxano (5 mL) e Cs2COs (400 mg, 1,23 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 12 h. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,696 min; MS Calculado: 442,2; MS
Encontrado: 443,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (NH3H2O0 a 0,05% como aditivo) e liofilizado para obter (S)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirazin-2-il)amino)- 6,6a, 7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona/— (13,8 mg, rendimento: 8%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,62-1,76 (1H, m), 2,04-2,13 (2H, m), 2,17-2,27 (1H, m), 2,32-242 (1H, m), 2,54 (2H, sobreposição com DMSO), 2,63-2,73 (1H, m), 3,84-3,95 (3H, m), 4,04-4,11 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J = 10,8, 2,8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,27 (1H, s), 8,44 (1H, d, J= 2,8 Hz), 8,70 (1H, s), 9,00 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,70 (1H, s).
Exemplo 163: 1-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- iI)-3-(tiazol-4-ilmetil)|midazolidin-2-ona
P O PD 2N
A o No
A Etapa 1: Preparação de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(tiazol-4-ilmetil)|midazolidin- 2-ona Nx Oy
N O <S
[0740] A uma solução de 1-(5-bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-ona (100 mg, 0,413 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NaH (66 mg, 1,7 mmol, 60% de pureza) e depois a mistura foi agitada a 25ºC por 30 min. À mistura foi adicionado 4- (clorometil)tiazol (105 mg, 0,620 mmol, sal de HCI) a 0ºC e a mistura foi agitada a 25ºC por 3 h. Uma suspensão cinza se formou. O LCMS mostrou que a 1-(5- bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-0na foi consumida completamente e o produto desejado (Rt = 0,560 min; MS Calculado: 338,0; MS Encontrado: 338,7 [M+H]*) foi detectado. As quantidades de 1-(5-bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-0na bruta foram aumentadas utilizando o mesmo procedimento sintético anterior e vertidas em NHaCI saturado aquoso (50 mL), extraído com EtOAc (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL x6), seca sobre Na2SO. e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc) para obter 1-(5- bromopiridin-3-il)-3-(tiazol-4-ilmetil)|midazolidin-2-0na (288 mg, 92% de rendimento) como uma goma amarela. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,60-3,70 (2H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 4,66 (2H, s), 7,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,47 (IH, t, J = 2,4 Hz), 8,52 (1H, d, J= 2,8 Hz), 8,81 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 2: Preparação de 1-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)>amino)piridin-3-il)-3-(tiazol-4-ilmetil)|midazolidin-2-ona
P O A 2N 2
DR o No Al
[0741] A uma suspensão de 1-(4-(6-aminopiridin-3-il Yfenil)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0,028 mmol), 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(tiazol- 4-ilmetil)imidazolidin-2-ona (105 mg, 0,310 mmol) e Cs2CO;zs (270 mg, 0,829 mmol) em dioxano (2 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (25 mg, 0,028 mmol) e Brettphos (30 mg 0,055 mmol) sob atmosfera de N2. Em seguida, a mistura foi agitada a cerca de 100ºC por 16 h. Uma suspensão marrom se formou. LCMS mostrou 1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin- 2-ona foi completamente consumida e a pureza do produto desejado (Rt = 0,720 min; MS Calculado: 511,2; MS Encontrado: 512,1 [M+H]*). A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com DCM/MeOH (10:1, 5 mL x 3). O filtrado combinado foi concentrado até à secura. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo). Após liofilização, o produto foi triturado com EtOAc (2 mL) e filtrado. A torta foi liofilizada por
16 h para obter 1-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-iI)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-i1)-3- (tiazol-4-ilmetil)imidazolidin-2-o0na (13,06 mg, 8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,04-2,14 (2H, m), 2,53-2,54 (2H, m), 3,49-3,57 (2H, m), 3,85-3,92 (4H, m), 4,57 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,60-7,80 (5H, m), 7,93-7,98 (1H, m), 8,30-8,35 (1H, m), 8,50 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,66 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,12 (1H, d, J= 2,0 Hz), 9,41 (1H, br s).
Exemplo 164: 1-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirazin-2-il)amino)piridin-3- iI)-3-(tiazol-4-ilmetil)|midazolidin-2-ona
P e Ps 2N
AO Oo N.
[0742] A uma suspensão de 1-(4-(5-aminopirazin-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0,28 mmol), 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(tiazol- 4-ilmetil)imidazolidin-2-ona (105 mg, 0,310 mmol) e Cs2CO;3 (269 mg, 0,826 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (25 mg, 0,028 mmol) Brettphos (30 mg, 0,055 mmol) sob atmosfera de N.. Em seguida, a mistura foi agitada a cerca de 100ºC por 16 h. Uma suspensão marrom se formou. LCMS mostrou pureza desejada do produto (Rt = 0,716 min; MS Calculado: 512,2; MS Encontrado: 513,1 [M+H]*). A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com DCM/MeOH (10:1, 5 mL x 3). O filtrado combinado foi concentrado até à secura. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo). Após liofilização, o produto foi triturado com EtOAc (2 mL) e filtrado. A torta foi liofilizada por 16 h para obter 1-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)-3-(tiazol-4- ilmetil)imidazolidin-2-ona (8,46 mg, rendimento de 5%) como um sólido esbranquiçado. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,04-2,14 (2H, m), 2,53-2,54 (2H, m), 3,49-3,57 (2H, m), 3,85-3,94 (4H, m), 4,58 (2H, s), 7,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,78 (2H, d, J= 8,8 Hz), 8,04 (2H, d, J= 8,8 Hz), 8,34-8,38 (2H, m), 8,55 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,69
(1H, d, J=2,0 Hz), 8,79 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,87 (1H, br s). Exemplo 165: 1-(oxazol-4-ilmetil)-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin- 2-il)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona
P 0 A N
A o N
O Etapa 1: Preparação de oxazol-4-ilmetanol Ho N
OD O
[0743] A uma solução de oxazol-4-carboxilato de etila (2,00 g, 14,2 mmol em THF (20 mL)/H2O (3 mL) foi adicionado NaBHa ( 1,07 g, 28,3 mmol) a 0ºC e em seguida a mistura foi agitada a 25ºC por 72 h. Um produto branco turvo foi formado. À mistura foi adicionado Na2SO. anidro (20 g) e a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com MTBE (20 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc em pentano de 10% a 100%) para obter oxazol-4-ilmetanol (800 mg, 56% de rendimento) como um óleo incolor. *'H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 2,52 (1H, brt, J= 5,6 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,89 (1H, s). Etapa 2: Preparação de 4-metilbenzenossulfonato de oxazol-4-ilmetila TsO N
O O
[0744] A uma solução de oxazol-4-ilmetanol (150 mg, 1,51 mmol) e Ts20 (544 mg, 1,67 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TEA (383 mg, 3,78 mmol) a ºC e depois a mistura foi agitada a 0ºC durante 1 hora. Uma solução amarela se formou. TLC (EtOAc, por KMnO4s) mostrou que o oxazol-4-ilmetanol foi completamente consumido e uma nova mancha (Rf-0,8) foi formada. A mistura foi vertida em água (10 mL) e extraída com DCM (5 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada até a secura para obter 4- metilbenzenossulfonato de oxazol-4-ilmetila (400 mg, bruto) como um óleo amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 3: Preparação de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(oxazol-4- imetihimidazolidin-2-ona e.
BO N TO
[0745] A uma solução de 1-(5-bromopiridin-3-il)|midazolidin-2-ona (130 mg, 0,537 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NaH (64 mg, 1,6 mmol, 60% de pureza) a 0ºC e depois a mistura foi agitada a 25ºC durante 30 min. À mistura foi adicionado 4- metilbenzenossulfonato de oxazol-4-ilmetila (400 mg, bruto) a 0ºC e a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. Uma suspensão amarela se formou. LCMS mostrou que a 1-(5-bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-ona foi completamente consumida e a pureza do produto desejado (Rt = 0,680 min; MS Calculado: 322,0; MS Encontrado: 324,6 [M+H]*). A mistura foi vertida NHJCI saturado aquoso (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL x6), seca sobre Na2SO2. e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por Combi Flash (eluindo com EtOAc em pentano de 10% a 100%) para obter 1-(5-bromopiridin- 3-iI)-3-(oxazol-4-ilmetil)|midazolidin-2-ona (150 mg, 86% de rendimento) como uma goma amarela. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,60-3,70 (2H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 4,44 (2H, s), 7,70 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,32-8,36 (1H, m), 8,43-8,47 (1H, m), 8,49-8,54 (1H, m).
Etapa 4: Preparação de 1-(oxazol-4-ilmetil)-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il )||midazolidin-2-ona
P e [ES N
A o Na
O
[0746] A uma suspensão de 1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0,28 mmol), 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(oxazol-4-ilmetil)imidazolidin-2-0na (100 mg, 0,310 mmol) e Cs2CO;3 (270 mg, 0,829 mmol) em dioxano (2 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (25 mg, 0,028 mmol) e Brettphos (30 mg 0,055 mmol) sob atmosfera de N.. Em seguida, a mistura foi agitada a cerca de 100ºC por 16 h. Uma suspensão marrom se formou. LCMS mostrou pureza do produto desejado (Rt = 0,683 min; MS Calculado: 495,2; MS Encontrado: 496,1 [M+H]*). A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com DCM/MeOH (10:1, 10 mL x 3). O filtrado combinado foi concentrado até à secura. O resíduo foi purificado por HPLC prep (hidróxido de amônia a 0,05% como aditivo) e depois por liofilização para obter 1-(oxazol-4-ilmetil)-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-o0na (33,6 mg, 24% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,00-2,14 (2H, m), 2,53-2,54 (2H, m), 3,45- 3,53 (2H, m), 3,80-3,90 (4H, m), 4,33 (2H, s), 6,97 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,66 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,33 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,58 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Exemplo 166: 1-(oxazol-5-ilmetil)-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin- 2-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona
” e [ES AN
PS
PR o O me Etapa 1: Preparação de oxazol-5-ilmetanol
HO O 6
N
[0747] A uma solução de oxazol-5-carboxilato de etila (2,00 g, 14,2 mmol em THF (20 mL) foi adicionado NaBHa (1,07 g, 28,3 mmol) a 0ºC e em seguida a mistura foi agitada a 25ºC por 48 h. Um produto branco turvo foi formado. À mistura foi adicionado Na2SO. anidro (20 g) e a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. À mistura foi filtrada e a torta foi lavada com MTBE (20 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc em pentano de 10% a 100%) para obter oxazol-5-ilmetano! (900 mg, 64% de rendimento) como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 2,02 (1H, brt, J= 6,0 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,06 (1H, s), 7,89 (1H, s). Etapa 2: Preparação de 4-metilbenzenossulfonato de oxazol-5-ilmetila TSO o Ao
N
[0748] A uma solução de oxazol-5-ilmetanol (150 mg, 1,51 mmol) e Ts20 (519 mg, 1,59 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TEA (383 mg, 3,78 mmol) a 0ºC e depois a mistura foi agitada a 0ºC durante 1 hora. Uma solução amarela se formou. TLC (EtOAc, por KMnOs) mostrou que o oxazol-S-ilmetanol foi completamente consumido e uma nova mancha (Rf-0,8) foi formada. A mistura foi vertida em água (10 mL) e extraída com DCM (5 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada até a secura para obter 4- metilbenzenossulfonato de oxazol-5-ilmetila (400 mg, bruto) como um óleo amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 3: Preparação de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(oxazol-5- ilmetil)imidazolidin-2-ona Nx AA:
N O e.
[0749] A uma solução de 1-(5-bromopiridin-3-il)|midazolidin-2-ona (150 mg, 0,620 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (75 mg, 1,9 mmol, 60% de pureza) a 0ºC e depois a mistura foi agitada a 25ºC durante 30 min. À mistura foi adicionado 4- metilbenzenossulfonato de oxazol-4-ilmetila (400 mg, bruto) a 0ºC e a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. Uma suspensão marrom se formou. LCMS mostrou cerca de 14% de 1-(5-bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-ona (Rt = 0,585 min; MS Calculado: 241,0; MS Encontrado: 241,8 [M+H]*) permaneceu e a pureza do produto desejado foi de 46% (Rt = 0,683 min; MS Calculado: 322,0; MS Encontrado: 324,8 [M+H]*). À mistura foi adicionado 4-metilbenzenossulfonato de oxazol-5-ilmetila (200 mg bruto) a 0ºC e depois a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. Uma suspensão marrom se formou. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,693 min; MS Calculado: 322,0; MS Encontrado: 322,7 [M+H]*). A mistura foi vertida em NHaCI (10 mL) saturado aquoso e extraída com EtOAc (10 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL x6), seca sobre Na2SO. e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc = 100%) para obter 1- (5-bromopiridin-3-il)-3-(oxazol-5-ilmetil)|midazolidin-2-0na — (150 mg, 74% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,54-3,61 (2H, m), 3,84-3,93 (2H, m), 4,59 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,38 (1H, d, J= 1,6 Hz), 8,47 (1H, t, J= 2,4 Hz), 8,54 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Etapa 4: Preparação de 1-(oxazol-S-ilmetil)-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)|midazolidin-2-ona
” e [ES AN
PS
TR o O me
[0750] A uma suspensão de 1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,32 mmol), 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(oxazol- 5-ilmetil)imidazolidin-2-ona (114 mg, 0,354 mmol) e Cs2CO3 (309 mg, 0,948 mmol) em dioxano (2 mL) foram adicionados Pd2(dba); (29 mg, 0,032 mmol) e Brettphos (34 mg 0,063 mmol) sob atmosfera de N2. Em seguida, a mistura foi agitada a cerca de 100ºC por 16 h. Uma suspensão marrom se formou. LCMS mostrou pureza do produto desejado (Rt = 0,683 min; MS Calculado: 495,2; MS Encontrado: 496,1 [M+H]*). A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com DCM/MeOH (10:1, 10 mL x 3). O filtrado combinado foi concentrado até à secura. O resíduo foi purificado por HPLC prep (hidróxido de amônia a 0,05% como aditivo) e depois liofilizado para obter 1-(oxazol-5-ilmetil)-3-(5- ((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)Yfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)|midazolidin-2-ona (8,1 mg, 5% de rendimento) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,04- 2,14 (2H, m), 2,53-2,54 (2H, m), 3,44-3,51 (2H, m), 3,80-3,91 (4H, m), 4,53 (2H, s), 6,97 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,19 (1H, s), 7,68 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,75 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,37 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,67 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,41 (1H, br s).
Exemplo 167: (E)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((5-(4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)benzamida
P
O A AN E Ná PAS O |
NANA N H
[0751] UMa — solução de —1-(4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3- iNfenil)pirrolidin-2-o0na (100 mg, 0,290 mmol), ácido (E)-4-(4-(dimetilamino)but-2- enamido)benzóico (143 mg, 0,579 mmol) e EDCI (138 mg, 0,724 mmol) em piridina (5 mL) foi agitada a 25º C sob N2 durante 3 horas. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 68,9%. A mistura de reação foi agitada a 25ºC sob N2 por 30 min. Uma suspensão amarela foi formada. LCMS mostrou que o material primário foi consumido completamente. A pureza do produto desejado é de 93% (Rt = 0,591 min; MS Calculado: 575,3; MS Encontrado: 576,1 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada até a secura. O resíduo foi triturado com MeCN/MeOH (1/1, 10 mL) e filtrado para obter um produto impuro (84 mg). O produto impuro foi triturado com MeCN (10 mL) para “obter (E)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)benzamida (71,3 mg, rendimento: 42,8%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,10-2,27 (2H, m), 2,56-2,59 (2H, m), 2,79 (6H, brs), 3,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (2H, brs), 6,56 (1H, d, J = 14,4 Hz), 6,81-6,93 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,69-7,74 (2H, m), 7,75-7,80 (2H, m), 7,90 (2H,d, J = 8,4 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,63 (1H, brs), 8,79 (1H, brs), 8,96 (1H, brs), 9,13 (1H, brs), 10,25 (1H, brs), 10,59 (1H, brs), 10,86 (1H, brs), 10,92 (1H, brs).
Exemplo 168: 4-(4-(dimetilamino)butanamido)-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)benzamida
P 0 AN 2N 1 o Ná Po. o | O do
[0752] Uma mistura — de 1-(4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3- iNfenil)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,15 mmol, sal de HCl) e ácido 4-(4- (dimetilamino)butanamido)benzóico (72 mg, 0,29 mmol) em piridina (3 mL) foi adicionado EDCI (56 mg, 0,29 mmol) a 28ºC, depois a mistura de reação foi agitada a 28ºC por 5,5 horas. Uma solução amarela se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 94,8% (Rt = 0,562; MS Calculado: 577,2; MS Encontrado: 578,1 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada até a secura. Em seguida, o resíduo foi purificado por HPLC prep (TFA a 0,1% como aditivo) e liofilizado para obter 4-(4-(dimetilamino)butanamido)-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)>amino)piridin-3-il)benzamida (7,7 mg, rendimento: 8,9%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ó 1,90-2,01 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,53- 2,56 (4H, m), 2,82 (6H, d, J = 5,2 Hz), 3,08-3,16 (2H, m), 3,85-3,91 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,02-7,07 (1H, m), 7,68-7,73 (2H, m), 7,75-7,79 (4H, m), 7,99-8,05 (3H, m), 8,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,65 (1H, d, J= 16,8 Hz), 8,85 (1H, s), 8,93 (1H, brs), 9,86 (1H, brs), 10,38 (1H, brs), 10,61 (1H, brs).
Exemplo 169: (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(3-0x0-3-((5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil) piridin-2-il)amino)piridin-3-il)amino)propil)fenil)but-2-enamida ” NO à AE Etapa 1: Preparação de (3-(3-0x0-3-((5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin- 2-il)amino)piridin- 3-il)amino)propil)fenil)carbamato de terc-butila
Ç O A el o nNÊ N SS O
[0753]A uma mistura de 1-(4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3- iNfenil)pirrolidin-2-0na (300 mg, 0,717 mmol, sal de HCl) e ácido 3-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)fenil)propanóico (209 mg, 0,789 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado EDCI (275 mg, 1,43 mmol) a 28ºC e a mistura de reação foi agitada a 50ºC por 2 horas. Uma suspensão amarela se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 82% (Rt = 0,784 min; MS Calculado: 592,2; MS Encontrado: 593,3 [M+H]*). À mistura foi adicionada água (20 mL) e foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). Em seguida, a camada orgânica foi concentrada até a secura.A camada aquosa foi extraída com DCM/MeOH (10/1, 50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida para obter (3-(3-0x0-3-((5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iI)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)amino)propil)fenil)carbamato (500 mg, bruto) como um sólido amarelo.
Etapa 2: Preparação de 3-(3-aminofenil)-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)|oropanamida ”
[0754] Uma suspensão de (3-(3-0x0-3-((5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- il)>amino)propil)fenil)carbamato de terc-butila (500 mg, 0,844 mmol, bruto) em HCIVEtOAc (35 mL, 4 M em EtOAc) foi agitada a 28ºC por 1 hora. Uma suspensão amarela se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 98,8% (Rt = 0,672 min; MS Calculado: 492,2; MS Encontrado: 493,3 [M+H]*). A mistura foi concentrada até a secura. O resíduo foi triturado com NaHCO;3 saturado (10 mL)/MeCN (5 mL) e filtrado. A torta de filtro foi triturada com MeCN (5 mL) para obter 3-(3-aminofenil)-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)>amino)piridin-3-il)propanamida (230 mg, rendimento para duas etapas: 65%) como um sólido vermelho claro.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,06-2,13 (2H, m), 2,64-2,65 (2H, m), 2,74- 2,85 (2H, m), 2,93-2,98 (2H, m), 3,89 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,95-7,15 (4H, m), 7,24-7,41 (1H, m), 7,67-7,84 (4H, m), 8,06 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,61 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,16 (1H, brs), 10,80 (1H, brs).
Etapa 3: Preparação de (E)4-(dimetilamino)-N-(3-(3-0x0-3-((5-((5-(4-(2- oxopirrolidin-1-iN)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)amino)propil)fenil)but-2-enamida ” O AN O o ny Ná N à ANE
[0755] A uma mistura de 3-(4-aminofenil)-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)bropanamida (50 mg, 0,10 mmol) e ácido (E)-4- (dimetilamino)but-2-enóico (26 mg, 0,20 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado EDCI (39 mg, 0,20 mmol) a 28ºC e então a mistura de reação foi agitada a 28ºC por 3 horas. Uma suspensão vermelha foi formada. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 69% (Rt = 1,254 min; MS Calculado: 603,3; MS Encontrado: 604,2 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada até a secura. Em seguida, o resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter (E)—-4- (dimetilamino)-N-(3-(3-0x0-3-((5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- il)>amino)piridin-3-il)amino)propil)fenil)but-2-enamida (15,5 mg, rendimento: 24%) como um sólido marrom.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,03-2,11 (2H, m), 2,49 (6H, s), 2,48-2,51 (2H, m), 2,65-2,70 (2H, m), 2,84-2,95 (2H, m), 3,54-3,62 (2H, m), 3,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,63-6,78 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,25 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,49 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,59 (1H, s), 7,65-7,71 (2H, m), 7,73-7,76 (2H, m), 7,95 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 8,14 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,48-8,55 (2H, m), 8,61 (1H, d, J= 2,0 Hz), 9,4 (1H, s), 10,11 (1H, s), 10,15 (1H, s).
Exemplo 170: 4-(dimetilamino)-N-(3-(3-0x0-3-((5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)amino)propil)fenil)butanamida
VP O DN O o y NO * AREA
[0756] A uma mistura de 3-(4-aminofenil)-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)oropanamida (50 mg, 0,10 mmol) e ácido 4- (dimetilamino)butanóico (27 mg, 0,20 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado EDCI (39 mg, 0,20 mmol) a 28ºC e então a mistura de reação foi agitada a 28ºC por 16 horas. Uma suspensão vermelha foi formada. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 92% (Rt = 1,244 min; MS Calculado: 605,3; MS Encontrado: 606,3 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada até a secura. Em seguida, o resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) e liofiizado para obter 4- (dimetilamino)-N-(3-(3-0x0-3-((5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-iN)fenil)piridin-2- i)amino)piridin-3-il)amino)propil)fenil)butanamida (7,0 mg, rendimento: 1%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ó 1,85-1,95 (2H, m), 2,03-2,15 (2H, m), 2,37- 2,42 (2H, m), 2,46-2,50 (2H, m), 2,65-2,71 (4H, m), 2,79 (6H, s), 2,85-2,95 (2H, m), 3,87 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,94-7,00 (2H, m), 7,22 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,40 (1H,d, J= 8,0 Hz), 7,52 (1H, s), 7,65-7,71 (2H, m), 7,72-7,78 (2H, m), 7,98 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,43 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,57 (1H,brs), 8,74 (1H, s), 9,64 (1H, brs), 9,96 (1H, s), 10,3 (1H, brs).
Exemplo 171: (E)4-(dimetilamino)-N-(2-0x0-2-((3-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)|midazolidin-1- iN)meti)fenil)amino)etil)but-2-enamida
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CA IS Nº NH NO NÉ
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Etapa 1: Preparação de 1-(3-nitrobenzil)-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)|mnidazolidin-2-ona
PO O SS 2N Le ma,
PAS
[0757] Uma suspensão de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(3-nitrobenzil)imidazolidin- 2-ona (830 mg, 2,20 mmol), 1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (615 mg, 2,43 mmol), Pd2(dba); (202 mg, 0,220 mmol), Brettphos (236 mg, 0,440 mmol) e Cs2CO;s (2,15 g, 6,60 mmol) em dioxano (20 mL) foi agitado a 100ºC durante 16 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão preta foi formada. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 28% (Rt = 0,799 min; MS Calculado: 549,1; MS Encontrado: 550,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e EtOAc/THF (40 mL, 1/1) e depois separados. O aquoso foi extraído com EtOAc/THF (50 mL x 3, 1/1) e depois extraído com DCM (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH a 4% em DCM) e triturado com PE/EtOAc (15 mL, 1/1) para obter 1-(3-nitrobenzil)-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iN)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-o0na (500 mg, rendimento: 41%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,03-2,15 (2H, m), 2,55-2,63 (2H, sobreposto com DMSO), 3,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,81-3,97 (4H, m), 4,58 (2H, s), 6,98 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,64-7,78 (5H, m), 7,82 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,13- 8,27 (2H, m), 8,35 (1H, s), 8,53 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,70 (1H, s), 9,44 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de 1-(3-aminobenzil)-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)|mnidazolidin-2-ona
PO O SS 2N nÊ es
SU
[0758] UmMa — mistura de 1-(3-nitrobenzil)-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il )|midazolidin-2-0na (450 mg, 0,819 mol) e Pd/C (300 mg, 10% de pureza, 50% úmido) em THF (500 mL) foi agitada a 25ºC por 16 horas sob balão de H2 (15 Psi). Uma suspensão preta foi formada. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 59% (Rt = 0,659 min; MS Calculado: 519,2; MS Encontrado: 520,3 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com THF/DCM (50 mL x 6, 1/1). A fase orgânica combinada foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH a 10% em DCM) para obter 1-(3-aminobenzil)- 3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-iNfenil)piridin-2)-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (250 mg, rendimento: 59%) como um sólido esbranquiçado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ó 2,03-2,12 (2H, m), 2,52-2,55 (2H, sobreposto com DMSO), 3,39 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,83-3,89 (4H, m), 4,26 (2H, s), 5,10 (2H, brs), 6,42-6,50 (3H, m), 6,94-7,02 (2H, m), 7,64-7,78 (4H, m), 7,94 (1H, dd, J= 8,8 Hz, 2,8 Hz ), 8,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,48 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,67 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,39 (1H, brs).
Etapa 3: Preparação de (2-0x0-2-((3-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il )|midazolidin-1-il) meti )fenil)amino)etil)carbamato de terc-butila Ss Nº NH NO NHBoc
AA
[0759] UMa — mistura de 1-(3-aminobenzil)-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-
iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-o0na (250 mg, 0,481 mmol), Boc-gly- OH (126 mg, 0,722 mol) e EDCI (190 mg, 0,991 mmol) em piridina (4 mL) foi agitada a 20ºC por 2 horas. Uma solução marrom foi formada. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 84% (Rt = 1,084 min; MS Calculado: 676,3; MS Encontrado: 677,3 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e água (10 mL) e depois separada. A aquosa foi extraída com DCM (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi concentrada para obter (2-0x0-2-((3-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin- 1-iDfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-1-il)Mmetil)'fenil)amino)etil)carbamato de terc-butila (380 mg, bruto) como um sólido amarelo, que foi usado para a próxima etapa sem purificação.
Etapa 4: Preparação de 2-amino-N-(3-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il )||Mmidazolidin-1-il) meti )fenil )acetamida Ss O x N Da NH>
PS
[0760] Una mistura de (2-0x0-2-((3-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-1-i)metil)fenil )amino)etil)carbamato de terc-butila (880 mg, 0,562 mol) em HCl/dioxano (40 mL, 4M em dioxano) foi agitada a 20ºC por 2 horas. A mistura de reação transformou-se em uma suspensão vermelha a partir de uma solução amarela. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é 100% (Rt = 0,928 min; MS Calculado: 576,1; MS Encontrado: 577,1 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi lavado com NaHCO; aquoso saturado (15 mL) e filtado para obter 2-amino-N-(3-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il )|midazolidin-1-il) meti )fenil)acetamida (400 mg, bruto) como um sólido marrom.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,03-2,12 (2H, m), 2,55-2,58 (2H, sobreposto com DMSO), 3,22-3,30 (2H, m), 3,41-3,44 (2H, sobreposto com H2O), 3,81-3,92 (4H,
m), 4,39 (2H, s), 6,92-7,04 (2H, m), 7,30 (1H, t, J= 7,6 Hz), 7,53-7,63 (2H, m), 7,64- 7,78 (4H, m), 7,94 (1H,d, J= 8,4 Hz), 8,30-8,37 (1H, m), 8,43-8,51 (1H, m), 8,52-8,54 (1H, m), 8,66 (1H, s), 9,39 (1H, brs).
Etapa 5: Preparação de (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-0x0-2-((3-((2-0x0-3-(5-((5- (4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-1- il)meti)fenil)amino)etil)but-2-enamida ” o DA C SA - | N nho, E o TO o
[0761] Uma mistura de 2-amino-N-(3-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-1-i) metil)fenil)acetamida (100 mg, 0,173 mmol), ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enóico (27 mg, 0,209 mmol), EDCI (55 mg, 0,285 mmol), HOBt (36 mg, 0,269 mmol) e TEA (53 mg, 0,520 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada a 25ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão preta foi formada. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 100% (Rt = 1,607 min; MS Calculado: 687,3; MS Encontrado: 688,3 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC prep (NH3H20O a 0,04% + 10 mM NHaHCO;3 como aditivos), liofilizado e triturado com MeCN/PE (0,5 mL, 1/1) para obter (E)-4- (dimetilamino)-N-(2-0x0-2-((3-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-1-il)]metil)fenil)amino)etil)but-2-enamida — (5,8 mg, rendimento: 4%) como um sólido marrom acinzentado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,03-2,12 (2H, m), 2,26 (6H, s), 2,52-2,55 (2H, sobreposto com DMSO), 3,03-3,25 (2H, m), 3,41 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,83-3,90 (4H, m), 3,95 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,39 (2H, s), 6,18 (1H, d, J= 15,6 Hz), 6,54-6,61 (1H, m), 6,94-7,03 (2H, m), 7,31 (1H, t, J= 8,0 Hz), 7,52-7,59 (2H, m), 7,65-7,77 (4H, m), 7,95 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 8,34 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,38-8,45 (1H, m), 8,47-8,52
(1H, m), 8,53-8,55 (1H, m), 8,65-8,69 (1H, m), 9,39 (1H, brs), 10,08 (1H, s).
Exemplo 172: (E)A4-(dimetilamino)-N-(2-0x0-2-((4-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2- oxopirrolidin-1-iN)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-1- il)meti/)fenil)amino)etil)but-2-enamida ” O DA 2N
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N O Etapa 1: Preparação de (4-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)feni|)piridin- 2-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-1-il)]Mmetil)fenil)carbamato de terc-butila ” Ná A
PN im ET
[0762] A uma mistura de 1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (200 mg, 0,790 mmol) em dioxano (6 mL) foi adicionado (4-((3-(5-bromopiridin-3-il)-2- oxoimidazolidin-1-il)]metil)fenil)carbamato de terc-butila (424 mg, 0,948 mmol), Pd(dba)2 (45 mg, 0,079 mmol), Brettphos (42 mg, 0,079 mmol) e Cs2CO;s (514 mg, 1,58 mmol), a mistura de reação foi purgada em atmosfera de N? por 3 vezes e agitada a 50ºC por 1 hora, depois aquecida a 100ºC sob atmosfera de N> e agitada por mais horas para obter uma suspensão amarela. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 50% (Rt = 0,816 min; MS Calculado: 619,3; MS Encontrado: 620,2 [M+H]*).A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água (40 mL). Uma parte do sólido amarelo foi precipitado e filtrado. A torta de filtro foi seca em alto vácuo para obter um resíduo.O resíduo foi lavado com EtOAc (30 mL) duas vezes para obter (4-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-
iN)imidazolidin-1-il)]Metil)fenil)carbamato de terc-butila (400 mg, rendimento: 82%) como um sólido vermelho.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,47 (9H, s), 2,02-2,13 (2H, m), 2,49-2,53 (2H, m), 3,34-3,40 (2H, m), 3,82-3,91 (4H, m), 4,34 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,33 (1H, d, J= 2,0 Hz), 848 (1H, t, J= 2,4 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,36 (1H, brs), 9,39 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de 1-(4-aminobenzil)-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il )||midazolidin-2-ona ” nº ho
AN AD,
[0763]A uma mistuira de (4-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3 -iDimidazolidin-1-il)]metil)fenil)carbamato de terc- butila (400 mg, 0,645 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionado HCIVEtOAc (20 mL, 4M em EtOAc), a mistura resultante foi agitada a 25ºC por 3 horas para obter uma suspensão esbranquiçada.LCMS mostrou que a pureza do produto é de 95% (Rt = 0,688 min; MS Calculado: 519,2, MS Encontrado: 520,1 [M+H]*) A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(4-aminobenzil)-3-(5-((5-(2-metil-4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)|midazolidin-2-0na (350 mg, bruto, sal de HCI) como um sólido esbranquiçado.
Etapa 3: Preparação de (2-0x0-2-((4-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il )|midazolidin-1-il) meti )fenil)amino)etil)carbamato de terc-butila
P Ná sh
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AO É Yutteos
[0764] A uma mistura de 1-(4-aminobenzil)-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iN)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)imidazolidina-2-ona (150 mg, 0,270 mmol, sal de HCI) em DMF (8 mL) foi adicionado Boc-gly-OH (236 mg, 1,35 mmol) e HOBt (73 mg, 0,54 mmol), EDCI (103 mg, 0,540 mmol) e TEA (82 mg, 0,81 mmol), a mistura de reação foi agitada a 100ºC e agitada por 6 horas para obter uma suspensão marrom.LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 52% (Rt = 0,797 min; MS Calculado: 676,3; MS Encontrado: 677,1 [M+H]*). A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com DCM (35 mL *x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL x 2), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi lavado com EtOAc (20 mL) duas vezes para obter (180 mg, rendimento para duas etapas: 96%) como um sólido esbranquiçado.
Etapa 4: Preparação de 2-amino-N-(4-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iI)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-1-il)meti)fenil)acetamida
P Ná eh
AN ADIn Ne
[0765] A uma mistura de (2-0x0-2-((4-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il )||midazolidin-1-il) meti )fenil)amino)etil) carbamato de terc-butila (180 mg, 0,266 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado HCIVEtOAc (20 mL, 4M em EtOAc), a mistura resultante foi agitada a 25ºC por 2 horas para obter uma suspensão esbranquiçada. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 48% (Rt = 0,710 min; MS Calculado: 576,3; MS Encontrado: 577,1 [M+H]*)A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter 2-amino-N-(4-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)|midazolidin-1- il)meti)fenil)acetamida (160 mg, bruto, sal de HCI) como um sólido esbranquiçado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,02-2,13 (2H, m), 2,49-2,53 (2H, m), 3,49 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,75-3,84 (2H, m), 3,85-3,96 (4H, m), 4,43 (2H, s), 7,15 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,63 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,72 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J= 8,8 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,27 (2H, brs), 8,65 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,25 (1H, d, J = 1,6 Hz), 10,72 (1H, brs), 10,81 (1H, brs).
Etapa 4: Preparação de (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-0x0-2-((4-((2-0x0-3-(5-((5- (4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-i)imidazolidin-1- iNmetil)fenil)amino)etil)but-2-enamida ” Ná A 7 AN O. ES AO 0
[0766] A uma mistura de 2-amino-N-(4-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il )|midazolidin-1-il) meti )fenil)acetamida (150 mg, 0,245 mmol, sal de HCI) em DMF (5 mL) foi adicionado ácido (E)-4-(dimetilamino)but- 2-enóico (122 mg, 0,734 mmol, sal de HCI), EDCI (141 mg, 0,734 mmol), HOBt (99 mg, 0,73 mmol) e TEA (99 mg, 0,98 mmol), a mistura de reação foi agitada a 25ºC por 2 horas para obter uma suspensão marrom.LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 63% (Rt = 1,621 min; MS Calculado: 687,3; MS Encontrado: 688,1 [M+H]*).A mistura foi diluída com água (30 mL) e DCM (30 mL) e depois filtrada. À torta de filtro foi lavada com DCM/MeOH (10:1, 11 mL x 2). O filtrado foi extraído com DCM (40 mL x 2), os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL x 2), secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter um resíduo.O resíduo foi lavado com DMF para obter um produto impuro (60 mg). Em seguida, purificado adicionalmente por purificação por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter (E)4-(dimetilamino)-N-(2-0x0-2-((4-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)|midazolidin-1- il)meti)fenil)amino)etil)but-2-enamida (5,4 mg, rendimento para duas etapas: 3%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,02-2,13 (2H, m), 2,36 (6H, s), 2,49-2,53 (2H, m), 3,31-3,42 (2H, m), 3,42-3,48 (2H, m), 3,82-3,90 (4H, m), 3,94-4,02 (2H, m), 4,36 (2H, s), 6,23 (1H, d, J= 15,6 Hz), 6,52-6,65 (1H, m), 6,96 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,32 (1H, s), 8,42-8,49 (2H, m), 8,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,66 (1H, brs), 9,40 (1H, brs), 10,08 (1H, brs).
Exemplo 173: (R)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona
PP O PA Es
N N N O
[0767] Uma mistura de 1-(4-(6-cloropiridin-3-il)-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (150 mg, 0,516 mmol), (R)-2-amino-6,6a, 7,8 -tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1,4Joxazin-9-ona (138 mg, 0,670 mmol), Pd2(dba)s (47 mg, 0,051 mmol), Brettphos (55 mg, 0,10 mmol) e Cs2CO;s (336 mg, 1,03 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foram desgaseificados e purgados com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC por 15 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação, transformou-se em uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. LCMS bruto mostrou que a pureza do produto desejado é de — 22% (Rt = 0,569 min; MS Calculado: 459,4; MS Encontrado: 460,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc/THF (20 mL x 3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH a 2% a 5% em DCM) e triturado com CH3CN (5 mL) para obter um produto impuro e liofilizado para obter —(R)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetra- hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-0na/ (39,3 mg, rendimento: 17%) como um sólido esbranquiçado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,71 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,14 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,21-2,25 (1H, m), 2,35-2,42 (1H, m), 2,44-2,47 (2H, m), 2,64-2,74 (1H, m), 3,79 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,91 (1H, t, J = 10,8 Hz), 4,03-4,12 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J= 10,8, 2,8 Hz), 6,88 (1H, d, JU =8,8 Hz), 7,46-7,56 (2H, m), 7,60 (1H, d, J=10,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,97 (1H, d, J= 2,8 Hz), 9,29 (1H, brs).
Exemplo 174: 1-(4-(6-((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)piridin-3-il)amino)piridin-3-ilYfenil)pirrolidin-2-ona - O A 2N
AA ACAO
FE N Etapa 1: Preparação de (N-(2-cloroetil)-N-metilsulfamoil)carbamato de terc- butila
NL Boc & NAO
[0768] A uma solução de isocianato de clorossulfonil (2,50 g, 17,7 mmol) em DCM anidro (25 mL) foi adicionado t-BuOH (1,69 mL, 17,7 mmol) gota a gota a 0 ºC. Após agitar a O ºC por 0,5 hora, a solução resultante de cloreto de N-Boc-sulfamoil e TEA (5,36 g, 53,0 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de 2-cloro-N- metiletano-1-amina-HCl (2,30 g, 17,7 mmol) em DCM (60 mL) a 0-5 ºC. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada a 0-5 ºC por 0,5 hora, depois foi agitada a 20-25 “C por 2 horas. A mistura de reação transformou-se em uma suspensão amarela a partir da solução.A mistura de reação foi diluída com DCM (250 mL), depois lavada com HCI aquoso 1N (100 mL), salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO: anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 10% a 25% em PE) para obter (N-(2-cloroetil)-N-metilsulfamoil)carbamato de terc-butila (4,50 g, rendimento: 93%) como um óleo amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,50 (9H, s), 3,05 (3H, s), 3,68 (4H, s), 7,12 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de 1,1-dióxido 5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de terc-butila Boc.
o
[0769] Uma mistura de (N-(2-cloroetil)-N-metilsulfamoil)carbamato de terc- butila (4,00 g, 14,7 mmol) e K2CO; (3,04 g, 22,0 mmol) em DMSO (40 mL) foi agitada a 15-20 ºC por 16 horas. A mistura de reação transformou-se em uma suspensão branca a partir da solução incolor. Água (100 mL) foi adicionada à mistura de reação e depois extraída com EtOAc (100 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 mL x2), salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada.O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 10% a 25% em PE) para obter 1,1-dióxido de 5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de terc-butila (2,80 g, rendimento: 81%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,55 (9H, s), 2,78 (3H, s), 3,31 (2H,t, J= 6,4 Hz), 3,81 (2H, t, J= 6,4 Hz). Etapa 3: Preparação de 1,1-dióxido de 2-metil-1,2,5-tiadiazolidina Oo OZP-N
O
[0770] A uma solução de 1,1-dióxido de 5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2- carboxilato de terc-butila (2,30 g, 9,73 mmol) em DCM anidro (25 mL) foi adicionado TFA (25 mL) a 15-20 ºC. A mistura de reação foi agitada a 15-20 º*C por 1 hora. À reação transformou-se em uma solução amarelo pálido a partir de uma incolor.A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com DCM (50 mL) e basificado com DIPEA até pH = 8 e concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 10% a 50% em PE) para obter 1,1-dióxido de 2-metil-1,2,5- tiadiazolidina (1,15 g, rendimento: 87%) como um óleo incolor. 17H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 2,75 (3H, s), 3,36-341 (2H, m), 3,48-3,53 (2H, m), 4,47 (1H, brs). Etapa 4: Preparação do 1,1-dióxido de 2-(5-bromopiridin-3-il)-5-metil-1,2,5- tiadiazolidina
A d Br ss Oo
[0771] Uma mistura de 1,1-dióxido de 2-metil-1,2,5-tiadiazolidina (50 mg, 0,37 mmol), 3, 5-dibromopiridina (261 mg, 1,10 mmol), Cul (21 mg, 0,11 mmol), Cs2COs (179 mg, 0,550 mmol) e DMEDA (19 mg, 0,22 mmol) em dioxano anidro (4 mL) foi desgaseíificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 100 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tranformou-se em uma suspensão azul a partir de uma amarela. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 31% (Rt = 0,692 min; MS Calculada:
291,0; MS Encontrada: 291,6 [M+H]*).A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 60% em PE) para obter 1,1-dióxido de 2-(5-bromopiridin-3-il)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina (58 mg, rendimento: 54%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ó 2,88 (3H, s), 3,53-3,58 (2H, m), 3,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,81 (1H,t, J= 2,4 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,46 (1H, d, J= 2,0 Hz). Etapa 5: Preparação de 1-(4-(6-((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2- iN)piridin-3-il)amino)piridin-3-il Jfenil)pirrolidin-2-ona ” o [ES 2N
A OA FFN
[0772] Uma mistura de 1,1-dióxido de 2-(5-bromopiridina-3-il)-5-metil-1,2,5- tiadiazolidina (58 mg, 0,20 mmol), 1-(4-(6-aminopiridina-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,20 mmol), Pd2(dba); (9 mg, 0,01 mmol), Brettphos (11 mg, 0,020 mmol) e Cs2CO;3 (129 mg, 0,395 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N> por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 100 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação transformou-se em uma suspensão marrom a partir de uma vermelha. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 75% (Rt = 0,744 min; MS Calculada: 464,2; MS encontrada: 465,0 [M+H]*). Água (20 mL) foi adicionada à mistura de reação e depois extraída com EtOAc/THF (20 mL x 3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada.O resíduo foi triturado com EtOAc (5 mL), depois purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como um aditivo). A maior parte de CH3;CN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofiizada para obter 1-(4-(6- ((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- iI)fenil)pirrolidin-2-ona (12,6 mg, rendimento: 14%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,00-2,15 (2H, m), 2,52-2,55 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,54 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,88 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95-8,05 (1H, m), 8,21 (1H, t, J= 2,0 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,76 (1H, s), 9,59 (1H, brs).
Exemplo 175: (S)-1-(4-(6-((2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3- b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1 ,4]Joxazin-8-il)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona ” O Pd ANO
ALI
FR Etapa 1: Preparação de (R)-1-(benziloxi)-3-(metilamino)propan-2-ol NO Mon
OH
[0773] Uma solução de (S)-2-((benziloxi)metil)oxirano (6,00 g, 36,5 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionada gota a gota a MeNH2 (130 mL, 40% de pureza em MeOH) a 0 ºC. Após a adição, a mistura de reação foi agitada a 10-15 ºC por 16 horas. À mistura de reação transformou-se em uma suspensão a partir da solução.A mistura de reação foi concentrada e a parte restante foi extraída com DCM (100 mL x 3). À camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO.s anidro e concentrada para obter (R)-1-(benziloxi)-3-(metilamino)propan-2-ol (6,10 g, rendimento: 86%) como um óleo amarelo.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 2,44 (3H, s), 2,65-2,70 (2H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,90-3,95 (1H, m), 4,55 (2H, s), 7,25-7,40 (SH, m).
Etapa 2: Preparação de 1,1-dióxido de (S)-3-((benziloxi)metil)-5-metil-1,2,5- tiadiazolidina-2-carboxilato de metila — NOT >oBn
SN R Y
[0774] A uma solução de (R)-1-(benziloxi)-3-(metilamino)propan-2-ol (6,10 g, 31,2 mmol) em THF anidro (200 mL) foi adicionado o reagente Burgess (18,6 g, 78,1 mmol) a 10-15 ºC. A mistura de reação foi agitada a 75 ºC por 16 horas. A mistura de reação transformou-se em uma solução amarela a partir de uma incolor. NHaCI aquoso saturado (100 mL) foi adicionado à mistura de reação e depois extraído com EtOAc (200 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada.O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 10% a 30% em PE) para obter 1,1-dioxido de (S)-3-((benziloxi)metil)- B-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila (5,92 g, rendimento: 60%) como uma goma amarela.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 2,77 (3H, s), 3,33-3,39 (1H, m), 3,41-3,45 (1H, m), 3,64-3,69 (1H, m), 3,74-3,79 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,24-4,31 (1H, m), 4,52-4,60 (2H, m), 7,29-7,40 (5H, m).
Etapa 3: Preparação de 1,1-dioxido de (S)-3-(hidroximetil)-5-metil-1,2,5- tiadiazolidina-2-carboxilato de metila NOJO or
AA O
[0775] A uma solução de 1,1-dióxido de (S)-3-((benziloxi)mMetil)-5-metil-1,2,5- tiadiazolidina-2-carboxilato de metila (5,92 g, 18,8 mmol) em MeOH absoluto (200 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C a 10% (1,00 g) sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com H2 por 3 vezes e a mistura de reação resultante foi hidrogenada (50 psi) a 50 ºC por 24 horas. A mistura de reação transformou-se em uma solução incolor a partir de uma amarela.A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com MeOH (10 mL x3). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em EtOH (25 mL) e concentrado para obter 1,1-dióxido de (S)-3-(hidroximetil)-5-metil- 1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila (3,50 g, rendimento: 83%) como uma goma incolor.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 2,80 (3H, s), 3,35-3,45 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,20-4,30 (1H, m).
Etapa 4: Preparação de 1,1-dióxido de (S)-3-(((3-bromo-5S-nitropiridin-2- il)oxi)mMetil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila não AN oA NT nos
[0776] UMa — mistura de 1,1-dioxido (S)-3-(hidroximetil)-S-metil-1,2,5- tiadiazolidina-2-carboxilato de metila (3,380 g, 14,7 mmol), 3-bromo-2-cloro-5-nitro- piridina (4,19 g, 17,7 mmol) e K2CO;3 (4,07 g, 29,4 mmol) em CH3CN (60 mL) foi aquecida a 90 ºC por 2 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação transformou- se em uma suspensão marrom a partir de uma amarela.A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc (20 mL x3). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 40% de em PE) para obter 1,1-dioxido de (S)-3-(((3-bromo-S5-nitropiridin-2-il)oxi)mMetil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila (4,20 g, rendimento: 67%) como uma goma amarela.
Etapa 5: Preparação de 1,1-dioxido de (S)-3-(((5-amino-3-bromopiridin-2- il)oxi)mMetil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila e 1,1-dioxido de (S)-3- (((5-amino-3-bromopiridin-2-il )oxi)mMetil)-1,2,512-tiadiazolidina não e. o NAO + ANA pos A,
[0777] Uma mistura de 1,1-dióxido de (S)-3-(((3-bromo-S-nitropiridin-2- iN)oxi)Metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila (4,20 g, 9,88 mmol) e pó de Fe (2,21 g, 39,5 mmol), NHaCI (5,28 g, 98,8 mmol) em EtOH (45 mL) e H2O (15 mL) foi aquecida a 90 ºC por 16 horas. A mistura de reação transformou-se em um suspensão preta a partir de uma cinza.A mistura de reação foi filtrada através de uma camada de celite e o sólido foi lavado com EtOH (20 mL x3). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (50 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 50% a 100% em PE) para obter 1,1-dioxido de (S)-3-(((5-amino-3-bromopiridin-2-il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5- tiadiazolidina-2-carboxilato de metila (240 g, rendimento: 61%) como um sólido amarelo e 1,1-dioxido de (S)-3-(((5-amino-3-bromopiridin-2-il)oxi)Mmetil)-1,2,5/2- tiadiazolidina (860 mg, rendimento: 26%) como um sólido cinza.
Etapa 6: Preparação de (S)-3-(((3-bromo-5-((di-terc- butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)oxi)metil)-5-metil-1,2, S5-tiadiazolidina-2-carboxilato- 1,1-dioxido de metila
PQ A Ho AN oA NT eo,
[0778] A uma solução de 1,1-dioxido de (S)-3-(((5-amino-3-bromopiridin-2- il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila (3,20 g, 8,10 mmol), DIPEA (4,19 g, 32,4 mmol) e DMAP (198 mg, 1,62 mmol) em DCM (80 mL) foi adicionado Boc20O (7,07 g, 32,4 mmol) a 15-20 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 15-20 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação transformou-se em uma solução amarela a partir de uma incolor.A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 30% a 80% em PE) para obter — (S)-3-(((3-bromo-5-((di-terc-butoxicarbonil)amino)))piridin-2- ilN)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato-1,1-dióxido (2,20 g, rendimento: 46%) como uma goma amarela.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) à 1,45 (18H, s), 2,80 (3H, s), 3,15-3,25 (1H, m), 3,70-3,80 (4H, m), 4,25-4,35 (2H, m), 5,30-5,35 (1H, m), 7,84 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,21 (1H,d, J=2,4 Hz).
Etapa 7: Preparação de 1,1-dióxido de (S)-3-(((3-bromo-5-((di-terc- butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)oxi)Metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de terc-butila Boo, Ro NAÇoA NT esa,
[0779] A uma solução de 1,1-dióxido de (S)-4-(((5-amino-3-bromopiridin-2- iN)oxi)metil)-2-metil-1,2,5-tiadiazolidina (860 mg, 2,55 mmol), DIPEA (1,32 g, 10,2 mmol) e DMAP (62 mg, 0,51 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado Boc2O (2,23 9, 10,2 mmol) a 15-20 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 15-20 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação transformou-se em uma solução amarela a partir de uma incolor.A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 50% em PE) para obter 1,1-dioxido de (S)-3-(((3-bromo-5-((di-terc-butoxicarbonil)amino)))piridin-2-il)oxi)Metil)-5-metil-1,2,5- tiadiazolidina-2-carboxilato de terc-butila (1,50 g, rendimento: 92%) como uma goma incolor.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 1,45 (27H, s), 2,79 (3H, s), 3,20-3,25 (1H, m), 3,75-3,80 (1H, m), 4,20-4,25 (2H, m), 5,25-5,30 (1H, m), 7,84 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,22 (1H,d, J=2,0 Hz).
Etapa 8 Preparação de (S)-(5-bromo-6-((5-metil-1,1-dioxido-1,2,5- tiadiazolidin-3-il)metoxi)piridin-3-il)carbamato de terc-butila Ro HN-S, AN oA NT soc,
[0780] A uma solução de 1,1-dioxido de (S)-3-(((3-bromo-5-((di-terc- butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)oxi)Mmetil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de terc-butila (2,20 g, 3,69 mmol) em MeOH (40 mL) e H2O (20 mL) foi adicionado NaOH aquoso a 10% (10 mL) a 15-20 ºC. A mistura de reação foi agitada a 15-20 ºC por 2 horas. A mistura de reação transformou-se em uma solução amarela a partir de uma incolor.A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com água (50 ml) e depois extraído com EtOAc (50 ml x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada.O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 30% a 80% em PE) para obter (S)-(5-bromo-6-((5-metil- 1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-3-il)metoxi)piridin-3-il))carbamato de terc-butila (2,00 g) como uma goma incolor. O rendimento médio foi de 46% para 3 etapas.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,55 (9H, s), 2,27 (1H, dd, J =7,6, 5,6 Hz), 2,84 (3H, s), 3,34-3,40 (1H, m), 3,62-3,70 (3H, m), 4,82-4,90 (1H, m), 6,68 (1H, s), 8,29 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,44 (1H, s).
Etapa 9: Preparação de (S)-(2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a 4-tetrahidropirido[2,3- b][1,2,5]tiadiazolo[2, 3-d][1 ,4Joxazin-8-il)carbamato de terc-butila
LX BocHN N
PAN
[0781] Uma mistura de (S)-(5-bromo-6-((5-metil-1,1-dioxido-1,2,5- tiadiazolidin-3-il)metoxi)piridin-3-il)carbamato de terc-butila (2,30 g, 5,26 mmol), Cul (301 mg, 1,58 mmol), Cs2COs (3,43 g, 10,5 mmol) e DMEDA (278 mg, 3,16 mmol) em dioxano anidro (80 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC por 16 horas sob atmosfera de Nz. A mistura de reação transformou-se em uma suspensão marrom a partir de uma amarela. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 74% (Rt = 0,754 min; MS Calculada: 356,1; MS Encontrada: 379,2 [M+Na]*).A mistura de reação foi filtrada através de uma camada de celite e o sólido foi lavado com EtOAc (25 mL x4). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 35% a 70% em PE), depois foi adicionalmente purificado por YMC-Pack CN (EtOH a 0% a 80% de em PE) para obter (S)-(2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4-tetra-hidropirido[2,3-
b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1 ,4]Joxazin-8-il)carbamato de terc-butila (560 mg, rendimento: 30%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 1,51 (9H, s), 2,89 (3H, s), 3,24 (1H, dd, J= 10,4, 5,4 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,0, 4,8 Hz), 3,85 (1H, t, J = 10,8 Hz), 4,15-4,23 (1H, m), 4,34 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 8,52 (1H, brs), 7,82-7,86 (2H, m).
Etapa 10: Preparação de 1,1-dioxido de (S)-8-amino-2-metil-2,3,3a,4- tetrahidropirido[2,3-blI1 ,2,5)tiadiazolo[2,3-d][1 4Joxazina Ipe H2aN N
FAN
[0782] A uma solução (S)-(2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a 4-tetrahidropirido[2,3- b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1 ,4]Joxazin-8-il)carbamato de terc-butila (5680 mg, 1,57 mmol) em DCM anidro (5 mL) foi adicionado TFA (5 mL) a 15-20 ºC. A mistura de reação foi agitada a 15-20 ºC por 2 horas. A mistura de reação transformou-se em uma solução amarela a partir de uma incolor.A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi basificado com NaHCO; aquoso saturado até pH = 8, depois extraído com DCM (15 mL x5). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO. anidro e concentrada para obter 1,1-dióxido de (S)-8-amino-2-metil-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3- b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1 4Joxazina (339 mg, rendimento: 84%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,80 (3H, s), 3,15 (1H, dd, J = 10,4, 4,8 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 10,4, 7,2 Hz), 3,83 (1H, t, J = 10,8 Hz), 4,00-4,10 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 6,56 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,60 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Nota: Dois prótons de NH2 não foram observados.
Etapa 11: Preparação de (S)1-(4-(6-((2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4- tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1 ,4])oxazin-8-il)amino)piridin-3- iNfenil)pirrolidin-2-ona
P o Ad PA O. QD, Xe
FAN
[0783] Uma mistura de 1,1-dióxido de (S)-8-amino-2-metil-2,3,3a,4- tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4Joxazina (60 mg, 0,23 mmol), 1-(4-(6- cloropiridin-3-ilYfenil)pirrolidin-2-0na (77 mg, 0,28 mmol), Pd2(dba);s (21 mg, 0,023 mmol), Brettphos (25 mg, 0,047 mmol) e Cs2CO;3 (229 mg, 0,702 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC por 16 horas. A mistura de reação transformou-se em uma suspensão marrom a partir de uma vermelha. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 70% (Rt = 1,079 min; MS Calculada: 492,2; MS Encontrada: 493,1 [M+H]*). A mistura foi filtrada através de uma camada de celite e o sólido foi lavado com DCM/MeOH (10 mL x4, 10/1) e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH a 2% a 10% em DCM), depois triturado com CH3CN (5 mL) e liofilizado para obter (S)-1-(4-(6-((2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4- tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1 4]Joxazin-8-il)amino)piridin-3-il) fenil)pirrolidin-2-ona (24,9 mg, rendimento: 22%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,03-2,13 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,25-3,30 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J= 10,8, 6,8 Hz), 3,70 (1H,t, J=6,8 Hz), 3,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,20-4,30 (1H, m), 4,49 (1H, dd, J = 10,8, 2,8 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,8,2,4 Hz), 8,16 (2H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,43 (1H, brs).
Exemplo 176: (S)-2-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona
Ç
N N N Oo Etapa 1: Preparação de 1-(4-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il) fenil)pirrolidin-2-ona
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[0784] Uma — mistura de 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)pirrolidin-2-ona (500 mg, 1,74 mmol), 5-bromo-2-cloro-4-metilpiridina (359 mg, 1,74 mmol), Pd(dppf)Cl2 (127 mg, 0,174 mmol) e Na2COs (554 mg, 5,22 mmol) em dioxano (6 mL) e água (1,5 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 100 ºC por 2 horas sob atmosfera de N.. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 52% (Rt = 0,858 min; MS Calculada: 286,1; MS Encontrada: 287,0 [M+H]*). À mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (20% a 60% de EtOAc em PE) para obter 1-(4-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-0na (450 mg, rendimento: 79%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 2,16-2,25 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,24 (1H, s), 7,27-7,32 (2H, m), 7,69-7,75 (2H, m), 8,19 (1H,s).
Etapa 2: Preparação de (S)-2-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-o0na
Ç
N N N Oo
[0785] Uma mistura de 1-(4-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7, 8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,A4Joxazin-9-ona (36 mg, 0,17 mmol), Pda(dba)s (16 mg, 0,017 mmol), Brettphos (19 mg, 0,034 mmol) e Cs2CO;3 (114 mg, 0,348 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseiíificada e purgada com N> por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão cinza se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 56% (Rt = 0,722 min; MS Calculada: 455,2; MS Encontrada: 456,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO: anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter (S)-2-((4-metil-5-(4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,AJoxazin-9-ona (15,1 mg, rendimento: 19%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,65-1,76 (1H, m), 2,05-2,10 (2H, m), 2,19- 2,26 (4H, m), 2,35-2,43 (1H, m), 2,50-2,56 (2H, m), 2,63-2,74 (1H, m), 3,86-3,94 (3H, m), 4,04-4,10 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 3,0 Hz), 6,74 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1H, s), 8,37 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,93 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,19 (1H, brs).
Exemplo — 177: —(S)-2-((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-o0na
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H o Etapa 1: Preparação de 2-(5-bromo-2-cloropiridin-4-il)propan-2-ol
OF O ” NC
[0786] A uma solução de 5-bromo-2-cloroisonicotinato de metila (2,00 g, 7,98 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado MeMgBr (6,6 mL, 3 M em THF) gota a gota a - ºC. A mistura de reação resultante foi aquecida a O ºC gradualmente e agitada por mais 2 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão amarela se formou. TLC mostrou que o material primário foi completamente consumido. A mistura de reação foi suprimida com NHaCI saturado aquoso (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x3). À camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 50% em PE) para obter 2-(5-bromo-2- cloropiridin-4-il)propan-2-ol (1,60 g, rendimento: 80%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) à 1,73 (6H,s), 2,49 (1H, brs), 7,75 (1H, s), 8,43 (1H,s). Etapa 2: Preparação de 5-bromo-2-cloro-4-isopropilpiridina “q | Pr Nó ei
[0787] Uma solução de 2-(5-bromo-2-cloropiridin-4-il)propan-2-ol (500 mg, 2,00 mmol) em HI (20 mL, 40%) foi agitada a 100 ºC por 48 horas. Uma solução preta com depósito preto se formou. TLC mostrou que o material primário foi completamente consumido. A mistura de reação foi suprimida com Na2SO; saturado aquoso (10 mL),
e extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com Na2SO; saturado aquoso (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 0% a 10% em PE) para obter 5-bromo-2-cloro-4-isopropilpiridina (468 mg, rendimento: 61%) como um óleo incolor.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,25-3,30 (1H, m), 7,22 (1H, s), 8,42 (1H, s).
Etapa 3: Preparação de 1-(4-(6-cloro-4-isopropilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2- ona
Ç "Ox nc!
[0788] Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-4-isopropilpiridina (163 mg, 0,696 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-0na (200 mg, 0,696 mmol), Pd(dppf)Cl2 (51 mg, 0,070 mmol) e NazCOs (221 mg, 2,09 mmol) em dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi desgaseíificada e purgada com N2 por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 100 ºC por 2 horas sob atmosfera de N.. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 41% (Rt = 0,931 min; MS Calculada: 314,1; MS encontrada: 315,0 [M+H]*) À mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 60% em PE) para obter 1-(4-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-0na (200 mg, rendimento: 64%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,15 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,16-2,25 (2H, m), 2,61- 2,69 (2H, m), 3,01-3,12 (1H, m), 3,89-3,94 (2H, m), 7,24 (1H, s), 7,27-7,30 (2H, m),
7,69-7,73 (2H, m), 8,16 (1H, s).
Etapa 4: Preparação do composto (S)-2-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin- 9-ona
GC
N N N o
[0789] Uma mistura de 1-(4-(6-cloro-4-isopropilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (200 mg, 0,635 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1,4Joxazin-9-ona (130 mg, 0,635 mmol), Pd2(dba)s (58 mg, 0,063 mmol), Brettphos (68 mg, 0,127 mmol) e Cs2CO;3 (414 mg, 1,27 mmol) em dioxano anidro (8 mL) foi desgaseiíificada e purgada com N>? por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão cinza se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 39% (Rt = 0,757 min; MS Calculada: 483,2; MS Encontrada: 484,2 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH a 0% a 10% em DCM) para obter um composto bruto (S)-2- ((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (200 mg, bruto, contendo o subproduto (S)- 2-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)-4-(prop-1-en-2-il)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-0na) como um sólido amarelo, que foi tratado adicionalmente com H2 (45 psi)/Pd/C. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter (S)-2-((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-
9-ona (52,8 mg, rendimento: 17% para 2 etapas) como um sólido amarelo claro.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,11 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,65-1,76 (1H, m), 2,05-2,13 (2H, m), 2,18-2,26 (1H, m), 2,35-2,43 (1H, m), 2,50-2,56 (2H, m), 2,63-2,70 (1H, m), 2,95-3,02 (1H, m), 3,86-3,94 (3H, m), 4,04-4,10 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 3,0 Hz), 6,83 (1H, s), 7,31 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (1H, s), 8,36 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,18 (1H, brs).
Exemplo 178: (S)-2-((4-ciclopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- il)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona à
N N N
O Etapa f Preparação de 5-bromo-2-cloro-4-iodopiridina nó ec
[0790] A uma solução de 5-bromo-2-cloropiridina (2,00 g, 10,4 mmol) em THF anidro (40 mL) foi adicionado LDA (6,2 mL, 2 M em THF) gota a gota a -60 ºC. Após a adição, a mistura de reação resultante foi agitada a -60 ºC por 0,5 h. Em seguida, foi adicionado NIS (2,34 g, 10,4 mmol) à solução acima em porções a -60 ºC. A mistura de reação resultante foi aquecida a 15 ºC gradualmente e agitada por mais 1,5 horas sob atmosfera de N2. Uma solução amarela se formou. TLC mostrou que o material primário foi completamente consumido. A mistura de reação foi suprimida com NHaCI saturado aquoso (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 0% a 10% em PE) para obter 5-bromo-2-cloro-4-iodopiridina (2,00 9, rendimento: 60%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,86 (1H, s),
8,47 (1H, s). Etapa 2: Preparação de 5-bromo-2-cloro-4-ciclopropilpiridina “
NC
[0791] Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-4-iodopiridina (200 mg, 0,628 mmol), ácido ciclopropilborônico (54 mg, 0,63 mmol), Pd(dppf)Cl2 (46 mg, 0,063 mmol) e Na2COs; (200 mg, 1,88 mmol) em dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada e purgada com N> por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 100 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 52% (Rt = 0,931 min; MS Calculada: 230,9; MS Encontrada: 231,6 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). À camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO2 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 0% a 10% em PE) para obter 5-bromo-2-cloro-4-ciclopropilpiridina (122 mg, rendimento: 64%) como um sólido amarelo.
Etapa 3: Preparação de 1-(4-(6-cloro-4-ciclopropilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2- ona ” Nó E!
[0792] Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-4-ciclopropilpiridina (81 mg, 0,35 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-0na (100 mg, 0,348 mmol), Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0,035 mmol) e Na2COs3 (111 mg, 1,04 mmol) em dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada e purgada com N> por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 100 ºC por 2 horas sob atmosfera de N,. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 54% (Rt = 0,721 min; MS Calculada: 312,1; MS Encontrada: 312,8 [M+H]*) À mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 50% em PE) para obter 1-(4-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-0na (100 mg, rendimento: 92%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 0,82-0,88 (2H, m), 1,02-1,07 (2H, m), 1,87-1,92 (1H, m), 2,17-2,25 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,76 (1H, Ss), 7,40-7,44 (2H, m), 7,71-7,75 (2H, m), 8,16 (1H, s).
Etapa 4: Preparação de (S)-2-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-o0na
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[0793] Uma mistura de 1-(4-(6-cloro-4-ciclopropilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2- ona (100 mg, 0,320 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,AJoxazin-9-ona (66 mg, 0,32 mmol), Pda(dba)3s (29 mg, 0,032 mmol), Brettphos (34 mg, 0,064 mmol) e Cs2CO;3 (208 mg, 0,639 mmol) em dioxano anidro (5 mL) foi desgaseificada e purgada com N>? por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão amarela se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 58% (Rt = 0,747 min; MS Calculada: 481,2; MS Encontrada: 482,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM/MeOH (30 mL x3, 10/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO3 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH a 0% a 10% em DCM) e adicionalmente purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter (S)-2-((4-ciclopropil-5-(4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1 ,4Joxazin-9-ona (40,0 mg, rendimento: 26%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,70-0,79 (2H, m), 0,94-1,01 (2H, m), 1,64- 1,75 (1H, m), 1,77-1,84 (1H, m), 2,05-2,11 (2H, m), 2,17-2,24 (1H, m), 2,34-2,43 (1H, m), 2,50-2,56 (2H, m), 2,63-2,73 (1H, m), 3,85-3,93 (3H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 3,0 Hz), 6,35 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,91 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,93 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,04 (1H, brs).
Exemplo 179: (S)-2-((4-metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- il)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona
O SS AN O OLX S NUN N H
O Etapa 1: Preparação de 1-(4-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il) fenil)pirrolidin-2-ona 9 * |
NC
[0794] Uma — mistura de 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)pirrolidin-2-o0na (500 mg, 1,74 mmol), 5-bromo-2-cloro-4-metoxipiridina (387 mg, 1,74 mmol), Pd(dppf)Cl2 (127 mg, 0,174 mmol) e Na2CO;3 (554 mg, 5,22 mmol) em dioxano (6 mL) e água (1,5 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 100 ºC por 2 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 51% (Rt = 0,649 min; MS Calculada: 302,1; MS encontrada: 302,8 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 60% em PE) para obter 1-(4-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona — (450 mg, rendimento: 78%) como um sólido amarelo.
Etapa 2: Preparação de (S)-2-((4-metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin- 2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona
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[0795] Uma mistura de 1-(4-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7, 8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1,4Joxazin-9-ona (34 mg, 0,17 mmol), Pda(dba)3s (15 mg, 0,017 mmol), Brettphos (18 mg, 0,033 mmol) e Cs20CO3 (108 mg, 0,330 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão cinza se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 60% (Rt = 0,721 min; MS Calculada: 471,2; MS Encontrada: 472,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH a 0% a 10% em DCM ) e adicionalmente purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter (S)-2-((4-metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin- 9-ona (57,1 mg, rendimento: 67%) como um sólido amarelo claro.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,65-1,76 (1H, m), 2,04-2,10 (2H, m), 2,19-
2,26 (1H, m), 2,33-2,43 (1H, m), 2,50-2,56 (2H, m), 2,63-2,73 (1H, m), 3,80-3,94 (6H, m), 4,04-4,11 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 3,0 Hz), 6,48 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,94 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,26 (1H, brs).
Exemplo 180: (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-4-metilpiridin-2- i)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona
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O Etapa 1: Preparação de 1-(4-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2-fluorofenil)pirrolidin- 2-ona
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[0796] Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-4-metilpiridina (203 mg, 0,983 mmol), 1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (300 mg, 0,983 mmol), Pd(dppf)Cl2 (72 mg, 0,098 mmol) e Na2CO;3 (313 mg, 2,95 mmol) em dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada e purgada com N> por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC por 4 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 60% (Rt = 0,850 min; MS Calculada: 304,1; MS Encontrada: 304,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 80% em PE) para obter 1-(4- (6-cloro-4-metilpiridin-3-il1)-2-fluorofenil)pirrolidin-2-0na (240 mg, rendimento: 80%)
como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 2,21-2,28 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,61 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,89 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,07-7,12 (2H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 7,52-7,56 (1H, m), 8,19 (1H, s).
Etapa 2: Preparação de (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-4- metilpiridin-2-il)amino)-6,6a,7 ,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9- ona
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[0797] Uma mistura de 1-(4-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2-fluorofenil)pirrolidin- 2-ona (50 mg, 0,16 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1,4Joxazin-9-ona (34 mg, 0,16 mmol), Pda(dba)3s (15 mg, 0,016 mmol), Brettphos (18 mg, 0,033 mmol) e Cs20CO;3 (107 mg, 0,328 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão amarela se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 54% (Rt = 0,717 min; MS Calculada: 455,2; MS Encontrada: 456,1[M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil)-4-metilpiridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-ona (41,2 mg, rendimento: 52%) como um sólido amarelo claro.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,65-1,76 (1H, m), 2,09-2,17 (2H, m), 2,17-
2,23 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,35-2,43 (1H, m), 2,43-2,50 (2H, m), 2,62-2,72 (1H, m), 3,80 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,88-3,94 (1H, m), 4,04-4,10 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 3,0 Hz), 6,74 (1H, s), 7,21-7,27 (1H, m), 7,32-7,38 (1H, m), 7,50 (1H, t, J= 8,2 Hz), 7,96 (1H, s), 8,37 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,24 (1H, brs).
Exemplo 181: (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-4-isopropilpiridin- 2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona
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O Etapa 1: Preparação de 1-(4-(6-cloro-4-isopropilpiridin-3-il)-2- fluorofenil)pirrolidin-2-ona
P MOS NC!
[0798] Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-4-isopropilpiridina (154 mg, 0,655 mmol), — 1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (200 mg, 0,655 mmol), Pd(dppf)Cl2 (48 mg, 0,065 mmol) e Na2COs;s (208 mg, 1,97 mmol) em dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 100 ºC por 2 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 37% (Rt = 0,895 min; MS Calculada: 332,1; MS encontrada: 332,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO2. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 60% em PE) para obter 1-(4-(6-cloro-4-isopropilpiridin-3-il)-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (170 mg, rendimento: 55%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, CDCIs) 5 1,18 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,20-2,29 (2H, m), 2,58- 2,63 (2H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,87-3,94 (2H, m), 7,05-7,10 (1H, m), 7,17-7,21 (1H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 7,31 (1H, s), 8,16 (1H, s).
Etapa 2: Preparação de (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-4- isopropilpiridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona Ca 0 PA ES N êN N
O
[0799] Uma mistura de 1-(4-(6-cloro-4-isopropilpiridin-3-il)-2- fluorofenil)pirrolidin-2-ona (170 mg, 0,511 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4]Joxazin-9-ona (105 mg, 0,511 mmol), Pd2(dba)3 (47 mg, 0,051 mmol), Brettphos (55 mg, 0,102 mmol) e Cs2CO;3 (326 mg, 1,02 mmol) em dioxano (8 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão cinza se formou. LCMS a pureza do produto desejado é de 30% (Rt = 0,761 min; MS Calculada: 501,2; MS Encontrada: 502,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO3 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH a 0% a 10% em DCM) para obter um composto bruto (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-4-isopropilpiridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-0][1 4Joxazin-9-ona (180 mg, bruto, contendo o subproduto (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-4-(prop-1-en-2- il)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-
ona) como um sólido amarelo, que foi tratado adicionalmente com H2 (45 psi)/Pd/C. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter (S)-2-((5- (3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-4-isopropilpiridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4])oxazin-9-0na (28,9 mg, rendimento: 11% para 2 etapas) como um sólido amarelo claro.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,13 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,64-1,76 (1H, m), 2,10-2,17 (2H, m), 2,18-2,23 (1H, m), 2,35-2,43 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,62- 2,72 (1H, m), 2,93-3,01 (1H, m), 3,81 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,86-3,94 (1H, m), 4,04-4,11 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 3,0 Hz), 6,83 (1H, s), 7,15-7,21 (1H, m), 7,25-7,32 (1H, m), 7,51 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,91 (1H, s), 8,37 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,18 (1H, brs).
Exemplo 182: (S)-2-((4-ciclopropil-5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin- 9-ona
A Ô PA Es Nx N Oo Etapa 1: Preparação de 1-(4-(6-cloro-4-ciclopropilpiridin-3-il)-2- fluorofenil)pirrolidin-2-ona
P
E | NC!
[0800] Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-4-ciclopropilpiridina (122 mg, 0,524 mmol), — 1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (160 mg, 0,524 mmol), Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0,052 mmol) e Na2COs (167 mg, 1,57 mmol) em dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada e purgada com Na por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 100 ºC por 2 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 40% (Rt = 0,694 min; MS Calculada: 330,1; MS Encontrada: 330,8 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 60% em PE) para obter 1-(4-(6-cloro-4-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (112 mg, rendimento:39%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 0,83-0,88 (2H, m), 1,06-1,09 (2H, m), 1,87-1,93 (1H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,58-2,64 (2H, m), 3,90 (2H, t, J =7,0 Hz), 6,77 (1H, s), 7,20-7,24 (1H, m), 7,32-7,43 (1H, m), 7,52-7,60 (1H, m), 8,15 (1H, s).
Etapa 2: Preparação de (S)-2-((4-ciclopropil-5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin- 9-ona ” O OPA Es
N N N Oo
[0801] Uma mistura de 1-(4-(6-cloro-4-ciclopropilpiridin-3-il)-2- fluorofenil)pirrolidin-2-0na (100 mg, 0,302 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4]Joxazin-9-o0na (62 mg, 0,80 mmol), Pd2(dba); (28 mg, 0,030 mmol), Brettphos (32 mg, 0,060 mmol) e Cs2CO3 (197 mg, 0,604 mmol) em dioxano anidro (5 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC por 16 horas sob atmosfera de No. Uma suspensão amarela se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 42% (Rt = 0,750 min; MS Calculada: 499,2; MS Encontrada: 500,2 [M+H]*). À mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM/MeOH (30 mL x3, 10/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH a 0% a 5% em DCM) e depois purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) e HPLC prep (NH3.H20 a 0,05% como aditivo) para obter (S)-2-((4-ciclopropil-5-(3-fluoro-4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,A4Joxazin-9-ona (12,1 mg, rendimento: 8%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,73-0,80 (2H, m), 0,97-1,03 (2H, m), 1,64- 1,75 (1H, m), 1,79-1,87 (1H, m), 2,10-2,21 (3H, m), 2,35-2,43 (1H, m), 2,46 (2H, t, J= 8,0 Hz), 2,63-2,73 (1H, m), 3,81 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,86-3,94 (1H, m), 4,04-4,11 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 3,0 Hz), 6,37 (1H, s), 7,29-7,33 (1H, m), 7,36-7,41 (1H, m), 7,52 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,95 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J= 2,6 Hz), 9,09 (1H, brs).
Exemplo 183: (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)-4-metoxipiridin-2- i)jamino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona Ô PÁ os
N N N Oo Etapa 1: Preparação de 1-(4-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-2- fluorofenil)pirrolidin-2-ona Nó ve!
[0802] Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipiridina (219 mg, 0,983 mmol), 1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona
(300 mg, 0,983 mmol), Pd(dppf)Cl2 (72 mg, 0,098 mmol) e Na2COs;3 (313 mg, 2,95 mmol) em dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC por 4 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 63% (Rt = 0,823 min; MS Calculada: 320,1; MS Encontrada: 320,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO2. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 80% em PE) para obter 1-(4-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (230 mg, rendimento: 78%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,20-2,28 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,84- 3,89 (2H, m), 3,90 (3H, s), 6,92 (1H, s), 7,24-7,33 (2H, m), 7,49 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,19 (1H,s).
Etapa 2: Preparação de (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-4- metoxipiridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin- 9-ona é PÁ os
N N N o
[0803] Uma mistura de 1-(4-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-2- fluorofenil)pirrolidin-2-o0na (50 mg, 0,16 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4]Joxazin-9-ona (32 mg, 0,16 mmol), Pd2(dba);s (14 mg, 0,016 mmol), Brettphos (17 mg, 0,032 mmol) e Cs2CO;3 (101 mg, 0,311 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC por 16 horas sob atmosfera de No. Uma suspensão amarela se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 58% (Rt = 0,716 min; MS Calculada: 489,2; MS Encontrada: 490,1 [M+H]*) À mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH a 0% a 10% em DCM) e depois purificado por TLC prep (DCM/MeOH, 10/1) para obter (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil)-4-metoxipiridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2-d][1 A4Joxazin-9-ona (42,9 mg, rendimento: 56%) como um sólido amarelo claro.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,62-1,77 (1H, m), 2,10-2,18 (2H, m), 2,19- 2,27 (1H, m), 2,33-2,43 (1H, m), 2,50-2,56 (2H, m), 2,63-2,73 (1H, m), 3,75-3,82 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,88-3,95 (1H, m), 4,04-4,11 (1H, m), 4,56-4,63 (1H, m), 6,49 (1H, s), 7,32-7,48 (3H, m), 8,00-8,04 (1H, m), 8,40-8,44 (1H, m), 8,96 (1H, s), 9,25 (1H, brs).
Exemplo 184: (S)-2-((5-(3,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona
A F N N N
O Etapa 1: Preparação de N-(4-bromo-2 6-difluorofenil)-4-clorobutanamida Cc
V HN O,
[0804] A uma solução de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (5,00 g, 24,0 mmol) e EtaN (5,0 mL, 36 mmol) em THF anidro (50 mL) foi adicionado cloreto de 4-
clorobutanoil (3,5 mL, 31 mmol) gota a gota a O ºC durante um período de 0,5 hora sob atmosfera de N2 . Após a adição, a mistura de reação resultante foi agitada a 0 ºC por 3,5 horas. Uma suspensão amarela se formou. TLC mostrou que o material primário foi completamente consumido. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO;. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com PE/EtOAc (50 mL, 20/1) para obter N-(4- bromo-2,6-difluorofenil)-4-clorobutanamida (5,7 g, rendimento: 76%) como um sólido amarelo claro.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,16-2,25 (2H, m), 2,57-2,70 (2H, m), 3,67 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,81 (1H, brs), 7,16 (2H, d, J= 6,8 Hz).
Etapa 2: Preparação de 1-(4-bromo-2 6-difluorofenil)pirrolidin-2-ona
TO º F Br
[0805] A uma mistura de N-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-clorobutanamida (5,70 g, 18,2 mmol) em THF anidro (400 mL) foi adicionado KOtBu (4,09 g, 36,5 mmol) a -10 ºC e depois a mistura foi agitada a 0 ºC por 3 horas. Uma suspensão marrom se formou. TLC mostrou que o material primário foi completamente consumido. A mistura de reação foi vertida em NHaCI (100 mL) saturado aquoso e extraída com EtOAc (200 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 mL x2), salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com PE/EtOAc (30 mL, 3/1) para obter 1-(4-bromo-2,6- difluorofenil)pirrolidin-2-ona (5,00 g, rendimento: > 99%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 2,21-2,31 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,73 (2H, t, J=7,0 Hz), 7,14-7,20 (2H, m).
Etapa 3: Preparação de 1-(2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona
F
PO Cc F go
A
[0806] Uma mistura de 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)pirrolidin-2-0na (500 mg, 1,81 mmol), Bispin (552 mg, 2,17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (133 mg, 0,181 mmol) e KOAc (533 mg, 5,43 mmol) em dioxano anidro (5 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 100 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do ácido borônico do produto desejado é de 45% (Rt = 0,617 min; MS Calculada: 241,1; MS encontrada: 241,9 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada através de uma camada de celite, lavada com EtOAc (50 mL) e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (bruto), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 4: Preparação de 1-(4-(6-cloropiridin-3-il)-2,6-difluorofenil)pirrolidin-2- ona
A F N NC!
[0807] Uma mistura de 1-(2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-0na (584 mg, 1,81 mmol), 5-bromo-2-cloropiridina (290 mg, 1,51 mmol), Pd(dppf)Cl2 (110 mg, 0,151 mmol) e Na2COs; (479 mg, 4,52 mmol) em dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 100 ºC por 4 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão preta se formou. LCMS a pureza do produto desejado é de 34% (Rt = 0,896 min; MS Calculada: 308,1; MS Encontrada: 308,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 60% em PE) para obter 1-(4- (6-cloropiridin-3-il)-2,6-difluorofenil)pirrolidin-2-o0na (300 mg, rendimento: 64% para 2 etapas) como um sólido amarelo claro 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ó 2,25-2,35 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,81 (2H,t, J=7,0 Hz), 7,17 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,41-7,46 (1H, m), 7,75-7,82 (1H, m), 8,53- 8,60 (1H, m).
Etapa 5: Preparação de (S)-2-((5-(3,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4])oxazin- 9-ona
F n
N N N O
[0808] Uma mistura de 1-(4-(6-cloropiridin-3-il)-2,6-difluorofenil)pirrolidin-2- ona (50 mg, 0,16 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1,4Joxazin-9-ona (33 mg, 0,416 mmol), Pda(dba)3s (15 mg, 0,016 mmol), Brettphos (17 mg, 0,032 mmol) e Cs20CO;3 (106 mg, 0,324 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N> por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão amarela se formou. LCMS a pureza do produto desejado é de 37% (Rt = 0,744 min; MS Calculada: 477,2; MS Encontrada: 478,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) e adicionalmente triturado com MeCN (3 mL) para obter — (S)-2-((5-(3,5-difluoro-4-(2-0xopirrolidin)-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-
tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazina-9-ona (15,1 mg, rendimento: 19%) como um sólido amarelo claro.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,66-1,77 (1H, m), 2,16-2,27 (3H, m), 2,33- 2,43 (1H, m), 2,45-2,50 (2H, m), 2,63-2,73 (1H, m), 3,71 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,91 (1H, t, J = 10,4 Hz), 4,04-4,11 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 2,4 Hz), 6,88 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,99 (1H, dd, J= 8,8 Hz, 2,4 Hz), 8,45 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9,38 (1H, brs).
Exemplo “185: (S)-2-((5-(3,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona Ar Ê E Es
N N N Oo Etapa 1: Preparação de 1-(4-(6-cloropiridin-3-il)-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2- ona ht nó vc
[0809] Uma mistura de 1-(2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-o0na (806 mg, 2,49 mmol), 5-bromo-2-cloropiridina (400 mg, 2,08 mmol), Pd(dppf)Cl2 (152 mg, 0,208 mmol) e Na2COs; (661 mg, 6,24 mmol) em dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 100 ºC por 4 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão preta se formou. LCMS a pureza do produto desejado é de 51% (Rt = 0,840 min; MS Calculada: 308,1; MS Encontrada: 308,9[M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 60% em PE) para obter 1-(4- (6-cloropiridin-3-il)-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2-0na (600 mg, rendimento: 94%) como um sólido amarelo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 2,20-2,29 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,90 (2H, t, J=7,0 Hz), 7,16-7,25 (1H, m), 7,37-7,47 (2H, m), 7,81 (1H, d, J= 8,2 Hz), 8,53 (1H,s).
Etapa 2: Preparação de (S)-2-((5-(2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin- 9-ona
SOS Cc E Es
N N N Oo
[0810] Uma mistura de 1-(4-(6-cloropiridin-3-il)-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2- ona (50 mg, 0,16 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1,4Joxazin-9-ona (33 mg, 0,16 mmol), Pda(dba)3s (15 mg, 0,016 mmol), Brettphos (17 mg, 0,032 mmol) e Cs2CO;3 (106 mg, 0,324 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N> por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão amarela se formou. LCMS a pureza do produto desejado é de 37% (Rt = 0,744 min; MS Calculada: 477,2; MS Encontrada: 478,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) e adicionalmente triturado com MeCN (3 mL) para obter — (S)-2-((5-(2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin)-1-iI)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-
tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazina-9-ona (15,1 mg, rendimento: 19%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,65-1,77 (1H, m), 2,08-2,17 (2H, m), 2,18- 2,27 (1H, m), 2,33-2,43 (1H, m), 2,45-2,50 (2H, m), 2,63-2,73 (1H, m), 3,81 (2H, t J= 6,8 Hz), 3,91 (1H, t, J = 10,0 Hz), 4,04-4,11 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 24 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,47-7,60 (2H, m), 7,81 (1H, d, J= 8,6 Hz), 8,35 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,98 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,36 (1H, brs).
Exemplo “186: (S)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona TO, o SW ANO | ' Na
O Etapa 1: Preparação de 1-(4-(2-cloropirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona
P e [Es NÃo
[0811] 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (965 mg, 3,36 mmol), 5-bromo-2-cloropirimidina (500 mg, 2,58 mmol), KaPO- (1,65 9, 7,75 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (75 mg, 0,10 mmol) foram colocados em dioxano (15 mL) e H2O (3mL) e a mistura resultante foi agitada a 80 ºC por 4 horas. Uma solução preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 52% (Rt = 0,730 min; MS Calculada: 273,1; MS Encontrada: 273,9 [M+H]*). TLC mostrou que o material primário foi quase consumido. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA a 70% em PE) para obter 1-(4-(2- cloropirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona (500 mg, rendimento: 71%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,18-2,25 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,92 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (2H, d, J= 9,2 Hz), 8,81 (2H, s).
Etapa 2: Preparação de (S)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- i)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona TO, o *N ANO.
| v a
O
[0812] UMa — mistura de (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3- b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona/ (33 mg, 0,16 mmol), 1-(4-(2-cloropirimidin-5- iNfenil)pirrolidin-2-ona (40 mg, 0,15 mmol) e HCI concentrado (43 mg, 42 uL) em EtoH (3 mL) foi agitada a 80 ºC por 16 horas. A solução amarela tornou-se uma suspensão. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 34% (Rt = 0,776 min; MS Calculada: 442,2; MS Encontrada: 443,0 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada e lavada com MeCN (10 mL) para obter (S)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin- 2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona/— (17,4 mg, rendimento: 27%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,67-1,76 (1H, m), 2,04-2,11 (2H, m), 2,20- 2,25 (1H, m), 2,35-2,39 (1H, m), 2,54 (2H, sobreposto com DMSO), 2,62-2,72 (1H, m), 3,85-3,96 (3H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J = 10,4, 3,2 Hz), 7,70-7,78 (4H, m), 8,29 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,80 (2H, s), 9,12 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,79 (1H, brs).
Exemplo 187: (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona
P O - SN) Po o
Etapa 1: Preparação de 1-(4-(2-cloropirimidin-5-il)-2-fluorofenil)pirrolidin-2- ona
A NC
[0813] 1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin- 2-ona (1,02 g, 3,35 mmol), 5-bromo-2-cloropirimidina (500 mg, 2,58 mmol), K3PO.s (1,64 g, 7,74 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (75 mg, 0,10 mmol) foram consumidos em dioxano (15 mL) e H2O (3 mL) e a mistura resultante foi agitada a 80 ºC por 4 horas. Uma solução preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 54% (Rt = 0,754 min; MS Calculada: 291,1; MS Encontrada: 291,9 [M+H]*). TLC mostrou que o material primário foi quase consumido. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA a 70% em PE) para obter 1- (4-(2-cloropirimidin-5-il)-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (330 mg, rendimento: 44%) como um sólido amarelo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,20-2,30 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,90 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,33-7,39 (2H, m), 7,62-7,67 (1H, m), 8,80 (2H, s).
Etapa 2: Preparação de (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-0xopirrolidin-1- iNfenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona
TO O - SN ANO | v NS
O
[0814] Uma — mistura de (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2-d][1 4]Joxazin-9-o0na (50 mg, 0,24 mmol), 1-(4-(2-cloropirimidin-5-il)-2- fluorofenil)pirrolidin-2-ona (71 mg, 0,24 mmol) e HCl concentrado (72 mg, 73 uL) em
EtOH (5 mL) foi agitada a 80 ºC por 16 horas. A solução amarela tornou-se uma suspensão amarela. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 77% (Rt = 0,602 min; MS Calculada: 460,2; MS Encontrada: 460,9 [M+H]*). EtaN (1 mL) foi adicionado à mistura de reação e a mesma foi concentrada. O resíduo foi diluído com DMF (4 mL) e ficou em repouso por 2 horas. A mistura foi filtrada e lavada com MeCN (10 mL) para obter (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona (14,8 mg, rendimento: 13%) como um sólido amarelo. O filtrado foi purificado por HPLC prep (NH3H2O0 a 0,05% como aditivo) e liofiizado para obter (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2- oxopirrolidin-1-i)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7 ,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2-d][1 A4Joxazin-9-ona (8,4 mg, rendimento: 7%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,65-1,76 (1H, m), 2,07-2,17 (2H, m), 2,20- 2,24 (1H, m), 2,35-2,42 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,64-2,72 (1H, m), 3,78 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,91 (1H, t, J = 10,4 Hz), 4,03-4,11 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 7,52 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, dd, J= 8,4, 2,0 Hz), 7,72 (1H, dd, J=12,4,2,0 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,85 (2H, s), 9,11 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,86 (1H, brs).
Exemplo 188: (S)-2-((6-amino-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-iN)fenil)piridin-2- iN)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-o0na
P
HAN ON N N o Etapa 1: Preparação de 1-(4-(2-amino-6-cloropiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona ” Han NÓ DCI
[0815] 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona
(900 mg, 3,13 mmol), 3-bromo-6-cloropiridin-2-amina (500 mg, 2,41 mmol), K3;PO-s (1,53 g, 7,23 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (70 mg, 0,096 mmol) foram colocados em dioxano (15 mL) e H2O (3 mL). A mistura resultante foi agitada a 80 ºC por 4 horas. Uma solução preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 48% (Rt = 0,715 min; MS Calculada: 287,1; MS Encontrada: 287,8 [M+H]*). TLC mostrou que o material primário foi mantido. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA a 90% em PE) para obter o produto impuro (240 mg) como um sólido amarelo, depois triturado com EA: PE = 1:1 (10 mL) por 1 hora para obter 1-(4-(2-amino-6-cloropiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (121 mg, rendimento: 17%) como um sólido amarelo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,15-2,23 (2H, m), 2,64 (2H, t, J= 8,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,58 (2H, brs), 6,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,67 (2H, d, J= 8,8 Hz).
Etapa 2: Preparação de (S)-2-((6-amino-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin- 2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona
P
HAN N N N Oo
[0816] Uma mistura de Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) e Brettphos (26 mg, 0,048 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC por 10 minutos. (S)-2-amino- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona (50 mg, 0,243 mmol), 1-(4-(2-amino-6-cloropiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-0na (77 mg, 0,27 mmol) em dioxano (5 mL) e Cs2COs (198 mg, 0,609 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 12 horas. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou que 1-(4-(2-amino-6-cloropiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona foi completamente consumido. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH a 8% em DCM) para obter um produto impuro (70 mg) como uma goma amarela, depois purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter (S)-2-((6-amino-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il) fenil)piridin-2- i)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-o0na (2,67 mg, rendimento: 2%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,61-1,70 (1H, m), 2,01-2,13 (2H, m), 2,16- 2,25 (1H, m), 2,35-2,40 (1H, m), 2,58-2,63 (3H, m), 3,81-3,88 (3H, m), 3,98-4,03 (1H, m), 4,52-4,57 (1H, m), 5,68 (2H, brs), 6,03 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,17 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,17 (1H, s), 8,81 (1H, brs).
Exemplo — 189: (S)-2-((6-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridazin-3-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona
V
N N N Oo Etapa 1: Preparação de 1-(4-(6-cloropiridazin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona ” 0 Pr NaÔéEC
[0817] 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (1,25 g, 4,36 mmol), 3,6-dicloropiridazina (500 mg, 3,36 mmol), K3PO. (2,14 g, 10,1 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (98 mg, 0,13 mmol) foram tomados em dioxano (15 mL) e HO (3 mL) e a mistura resultante foi agitada a 80 ºC por 4 horas. Uma solução preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 34% (Rt = 0,715 min; MS Calculada: 273,1; MS Encontrada: 273,8 [M+H]*). TLC mostrou que o material primário foi completamente consumido. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA) para obter o produto impuro como um sólido amarelo, depois triturado com CH3CN (4 mL) por 2 horas para obter 1-(4-(6-cloropiridazin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (122 mg, rendimento: 13%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,18-2,26 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,94 (2H,t, J=7,2 Hz), 7,55 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,80-7,85 (3H, m), 8,08 (2H, d, J= 8,8 Hz).
Etapa 2: Preparação de (S)-2-((6-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridazin-3- il)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona ”
N N N O
[0818] Uma — mistura de (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-ocna (30 mg, 0,415 mmol) e 1-(4-(6-cloropiridazin-3- ilfenil)pirrolidin-2-ona (40 mg, 0,15 mmol) em EtOH (3 mL) foi agitada a 80 ºC por 16 horas. Uma solução vermelha se formou. LCMS mostrou que o material primário não foi consumido. HCI (43 mg, 44 uL) foi adicionado à solução vermelha. E a mistura foi agitada a 80 ºC por 16 horas. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 66% (Rt = 0,642 min; MS Calculada: 442,2; MS Encontrada: 442,9 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada e lavada com MeCN (10 mL) para obter (S)-2-((6-(4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil)piridazin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-ona (19,0 mg, rendimento: 29%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,66-1,75 (1H, m), 2,04-2,13 (2H, m), 2,21- 2,25 (1H, m), 2,37-2,45 (1H, m), 2,57 (2H, sobreposto com DMSO), 2,67-2,72 (1H, m), 3,87-3,97 (3H, m), 4,05-4,11 (1H, m), 4,63 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 7,41 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,84 (2H, d, J= 8,8 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,42 (1H, d, J= 2,8 Hz), 8,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,97 (1H, brs).
Exemplo 190: (S)-2-((6-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona ”
N N N Oo Etapa 1: Preparação de 1-(4-(6-cloro-2-metilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-o0na
P “Pa Nó vc
[0819] 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (904 mg, 3,15 mmol), 3-bromo-6-cloro-2-metilpiridina (500 mg, 2,42 mmol), KaPO.s (1,54 9, 7,27 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (71 mg, 0,097 mmol) foram colocados em dioxano (15 mL) e H2O (3mL) e a mistura resultante foi agitada a 80 ºC por 4 horas. Uma solução preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 78% (Rt = 0,792 min; MS Calculada: 286,1; MS Encontrada: 286,8 [M+H]*). TLC mostrou que o material primário foi completamente consumido. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA a 48% em PE) para obter 1-(4-(6-cloro-2-metilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-0na (500 mg, rendimento: 72%) como um sólido amarelo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,16-2,25 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,91 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,20 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,71 (2H, d, J= 8,8 Hz).
Etapa 2: Preparação de (S)-2-((6-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-o0na
P
N N N Oo
[0820] Uma mistura de Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) e Brettphos (26 mg, 0,048 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC por 10 minutos. (S)-2-amino- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona (50 mg, 0,24 mmol), 1-(4-(6-cloro-2-metilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (77 mg, 0,27 mmol) em dioxano (5 mL) e Cs2CO;s (198 mg, 0,609 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 14 horas. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 57% (Rt = 0,667 min; MS Calculada: 455,2; MS Encontrada: 456,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (NH3H2O a 0,05% como aditivo) e liofilizado para obter (S)-2-((6-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1- ilfenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin- 9-ona (24,8 mg, rendimento: 22%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,63-1,75 (1H, m), 2,04-2,12 (2H, m), 2,17- 2,25 (1H, m), 2,35-2,42 (4H, m), 2,53 (2H, sobreposto com DMSO), 2,60-2,73 (1H, m), 3,85-3,91 (3H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J = 10,8, 2,8 Hz), 6,70 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,41 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J= 8,8 Hz), 8,33 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,13 (1H, brs), 9,31 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Exemplo 191: (S)-2-((5-(2-fluoro-4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona
P
O PA ANO Oo
Etapa 1: Preparação de 1-(4-(6-cloropiridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona ” “Pa F Nó CI
[0821] 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin- 2-ona (1,03 g, 3,38 mmol), 5-bromo-2-cloropiridina (500 mg, 2,60 mmol), K3PO. (1,65 g, 7,79 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (76 mg, 0,10 mmol) foram colocados em dioxano (15 mL) e H2O (3 mL) e a mistura resultante foi agitada a 80 ºC por 4 horas. Uma solução preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 40% (Rt = 0,784 min; MS Calculada: 290,1; MS Encontrada: 290,8 [M+H]*). TLC mostrou que o material primário foi completamente consumido. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA a 59% em PE) para obter 1- (4-(6-cloropiridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-0na (240 mg, rendimento: 32%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,15-2,25 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,89 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,38-7,43 (2H, m), 7,46-7,50 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,55 (1H, s).
Etapa 2: Preparação de (S)-2-((5-(2-fluoro-4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)piridin- 2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona
PP N N N O
[0822] Uma mistura de Pd2(dba)s (22 mg, 0,024 mmol) e Brettphos (26 mg, 0,048 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC por 10 minutos. (S)-2-amino- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona (50 mg, 0,24 mmol), 1-(4-(6-cloropiridin-3-il)-3-fenil)pirrolidin-2-ona (78 mg, 0,27 mmol) em dioxano (5 mL)
e Cs2CO;3 (198 mg, 0,609 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 14 horas. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 53% (Rt = 0,673 min; MS Calculada: 459,2; MS Encontrada: 460,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (NH3H20 a 0,05% como aditivo) e liofilizado para obter (S)-2-((5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-0na (24,8 mg, rendimento: 22%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,65-1,72 (1H, m), 2,03-2,11 (2H, m), 2,17- 2,22 (1H, m), 2,34-2,42 (1H, m), 2,55 (2H, sobreposto com DMSO), 2,63-2,71 (1H, m), 3,84-3,92 (3H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,48-7,57 (2H, m), 7,72-7,78 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,98 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,27 (1H, brs).
Exemplo 192: (S)-2-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona
P
N N N Oo Etapa 1: Preparação de 1-(4-bromo-3-metilfenil)pirrolidin-2-ona ” OU,
[0823] A uma mistura de 4-bromo-3-metilanilina (3,20 g, 17,2 mmol), TEA (1,83 g, 18,1 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado cloreto de 4-clorobutanoi! (2,47 9, 17,5 mmol) gota a gota a 0 ºC e a mesma foi agitada por 0,5 hora, a solução marrom se transformou em uma suspensão esbranquiçada.TLC (placa 1, PE/EtOAc = 5:1) mostrou que a reação foi concluída. Em seguida, adicionou-se t-BuOK (4,82 g, 43,0 mmol) em porções a O ºC, depois aqueceu-se até 15 ºC e agitou-se por mais 2,5 horas para obter uma suspensão marrom. TLC (placa 2, PE/ EtOAc = 3/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi suprimida com NHaCI saturado (40 mL) e depois extraída com EtOAc (30 mL x2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (35 mL x2), secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi lavado com PE (40 mL) para obter 1-(4-bromo-3- metilfenil)pirrolidin-2-ona (4,3 g, rendimento: 98%) como um sólido esbranquiçado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,02-2,12 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,48-2,51 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,8, 24 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Etapa 2: Preparação de 1-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)pirrolidin-2-ona
P o
[0824] A uma mistura de 1-(4-bromo-3-metilfenil)pirrolidin-2-ona (2,50 g, 9,84 mmol), Bispin (3,75 g, 14,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (720 mg, 0,984 mmol) em dioxano (60 mL) foi adicionado KOAc (2,90 g, 29,5 mmol), a mistura resultante foi agitada a 90 ºC sob atmosfera de N2 por 4 horas para obter uma suspensão marrom.LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 78% (Rt = 1,837 min; MS Calculada: 301,2; MS Encontrada: 301,9 [M+H]*).A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)pirrolidin-2-ona (2,96 g, bruto) como um sólido marrom.
Etapa 3: Preparação de 1-(4-(6-cloropiridin-3-il)-3-metilfenil )pirrolidin-2-ona
Ç O Ta Nó CI
[0825] A uma mistura de 1-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)pirrolidin-2-o0na (689 mg, 2,29 mmol), 5-bromo-2-cloro-piridina (400 mg, 2,08 mmol), Pd(dppf)Cl2 (152 mg, 0,208 mmol) em dioxano (12 mL) foi adicionado Na2COsz (441 mg, 4,16 mmol) e H2O (2 mL), a mistura resultante foi agitada a 90 ºC sob atmosfera de N>2 por 4 horas para obter uma suspensão marrom.LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 37% (Rt = 0,821 min; MS Calculada: 286,1; MS Encontrada: 286,9 [M + HJ]*).A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (35 mL x2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (35 mL x2), secos sobre Na2SO:,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por Combi Flash (PE/EtOAc = 6/1 a 3/1 a 3/2) para obter 1-(4-(6-cloropiridin-3-il)-3-metilfenil )pirrolidin-2-0na (300 mg, rendimento: 41%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,02-2,12 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,48-2,51 (2H, m), 3,87 (2H, t, J= 6,8 Hz), 7,28 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,58-7,65 (3H, m), 7,89 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 8,41 (1H, d, J=2,4 Hz).
Etapa 4: Preparação de (S)-2-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)jamino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona
P N N N O
[0826] A uma mistura de 1-(4-(6-cloropiridin-3-il)-3-metilfenil)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,21 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1,4Joxazin-9-o0na (39 mg, 0,19 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados Brettphos (10 mg, 0,019 mmol), Cs2CO;3 (124 mg, 0,38 mmol) e Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol), a mistura resultante foi purgada com N2 por 3 vezes e agitada a 50 ºC por 0,5 hora, depois aquecida a 95 ºC por 15,5 horas sob atmosfera de N> para obter uma solução marrom. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 20% (Rt = 1,296 min; MS Calculada: 492,2; MS Encontrada: 456,1 [M+H]*)A mistura foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com DCM (10 mL x2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por Combi Flash (DCM/MeOH = 100/1 a 10/1), depois adicionalmente purificado por purificação HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter (S)-2-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1- iN)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin- 9-ona (11,5 mg, rendimento: 13%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,65-1,74 (1H, m), 2,02-2,12 (2H, m), 2,18- 2,25 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,34-2,44 (1H, m), 2,48-2,51 (2H, m), 2,61-2,72 (1H, m), 3,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,86-3,92 (1H, m), 4,04-4,10 (1H, m), 4,57-4,61 (1H, m), 6,89 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,51-7,59 (2H, m), 7,64 (1H, dd, J= 8,4, 0,8 Hz), 8,06 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,93 (1H, s), 9,34 (1H, brs).
Exemplo 193: (S)-2-((4-(metoximetil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona Ah
N N N o Etapa 1: Preparação de (5-bromo-2-cloropiridin-4-il) metano!
HO | > NC!
[0827] A uma mistura de 5-bromo-2-cloroisonicotinaldeído (1,00 g, 4,54 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado NaBHa (172 mg, 4,54 mmol) em porções a O ºC, depois a mesma foi aquecida a 20 ºC e agitada por 2 horas para obter uma suspensão amarela.TLC (PE/EtOAc = 3/1) mostrou que a reação foi concluída.A mistura foi suprimida com água (15 mL), depois ajustada para pH = 3-4 com HCI (1 M). A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (30 mL x2), secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por Combi Flash (PE/EtOAc =8/1a6/1 a 5/1) para obter (5-bromo-2-cloropiridin-4-il)| metanol (820 mg, rendimento: 81%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,52 (2H, s), 5,80 (1H, brs), 7,54 (1H, s), 8,52 (1H,s).
Etapa 2: Preparação de 5-bromo-2-cloro-4-(metoximetil)piridina ó NEC!
[0828] A uma mistura de (5-bromo-2-cloropiridin-4-il) metanol (350 mg, 1,57 mmol) em THF anidro (10 mL) foi adicionado NaH (94 mg, 2,4 mmol, 60% de pureza disperso em óleo mineral) em porções a 0 ºC e agitada por 0,5 hora, a solução incolor transformou-se em uma solução marrom, em seguida Mel (456 mg, 3,21 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 ºC, depois a mesma foi aquecida a 25 ºC e agitada por 2,5 horas para obter uma solução amarelo pálido.TLC (PE/ EtOAc = 5/1) mostrou que a reação foi completada. A mistura foi suprimida com água gelada (10 mL), depois extraída com EtOAc (20 mL x2), os extratos combinados foram lavados com salmoura (25 mL x2), secos sobre Na2SOs,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por Combi Flash (PE/EtOAc = 10/1 a 8/1) para obter 5-bromo-2-cloro-4-(metoximetil)piridina (260 mg, rendimento: 70%) como um óleo incolor.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,43 (3H, s), 4,47 (2H, s), 7,49 (1H, s), 8,57 (1H,s).
Etapa 3: Preparação de 1-(4-(6-cloro-4-(metoximetil)piridin-3-il)fenil)pirrolidin- 2-ona o o PA NC!
[0829] A uma mistura de 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)pirrolidin-2-0na (300 mg, 1,04 mmol), 5-bromo-2-cloro-4-(metoximetil)piridina (247 mg, 1,04 mmol), Pd(dppf)Cl2 (76 mg, 0,10 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado Na2COs (277 mg, 2,61 mmol) e H2O (2 mL), a mistura resultante foi agitada a 95 ºC sob atmosfera de N2 por 3 horas para obter uma suspensão marrom.LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 81% (Rt = 0,835 min; MS Calculada: 316,1; MS Encontrada: 317,1 [M+H]*).A mistura foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com EtOAc (10 mL).O filtrado foi diluído com água (20 mL) e depois extraído com EtOAc (30 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (30 mL x2), secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por Combi Flash (PE/EtOAc = 3/1 a 1/1 a 1/2) (TLC: PE/ EtOAc = 1/1) para obter 1-(4-(6-cloro-4-(metoximetil)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2- ona (300 mg, rendimento: 91%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,02-2,12 (2H, m), 2,48-2,51 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,89 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,41 (2H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,30 (1H, s).
Etapa 4: Preparação de (S)-2-((4-(metoximetil)-5(-4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4])oxazin- 9-ona As
N N N O
[0830] A uma mistura de 1-(4-(6-cloro-4-(metoximetil)piridin-3-
iNfenil)pirrolidin-2-ona/ (85 mg, 0,27 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4]Joxazin-9-o0na (50 mg, 0,24 mmol), Pd2(dba)3s ( 22 mg, 0,024 mmol), Brettphos (13 mg, 0,024 mmol) em dioxano (6 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (159 mg, 0,487 mmol), a mistura resultante foi agitada a 50 ºC sob atmosfera de N2 por 1 hora. Em seguida, foi aquecida a 95 “C e agitada por mais 3 horas sob atmosfera de N2 para obter uma suspensão marrom.LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 33% (Rt = 0,742 min; MS Calculada: 485,2; MS Encontrada: 486,2 [M+H]*).A mistura foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com DCM (10 mL x2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por Combi Flash (DCM/MeOH = 100/1 a 10/1) (TLC: DOM/MeOH = 15/1) e depois purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter (S)-2-((4- (metoximetil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-o0na (15,0 mg, rendimento: 12%) como um sólido amarelo pálido.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,65-1,74 (1H, m), 2,02-2,12 (2H, m), 2,15- 2,22 (1H, m), 2,31-2,42 (1H, m), 2,48-2,51 (2H, m), 2,65-2,72 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,82-3,90 (3H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,35 (2H, s), 4,55-4,61 (1H, m), 6,99 (1H, s), 7,36 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (1H, s), 8,36 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,35 (1H, brs).
Exemplo 194: (S)-2-((3-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona
PP N N N
O Etapa 1: Preparação de 1-(4-(6-cloro-5-metilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona
Ç o Px
NC
[0831] A uma mistura de 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)pirrolidin-2-ona (890 mg, 3,10 mmol), 5-bromo-2-cloro-3-metilpiridina (400 mg, 1,94 mmol), Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 0,12 mmol) em dioxano (12 mL) foi adicionado Na2COs; (616 mg, 5,81 mmol) e H2O (2 mL), a mistura resultante foi agitada a 80 ºC sob atmosfera de N2 por 5 horas para obter uma suspensão marrom.LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 73% (Rt = 1,642 min; MS Calculada: 286,1; MS Encontrada: 286,8 [M+H]*). A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (35 mL x2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (35 mL x2), secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter um resíduo.O resíduo foi lavado com EtOAc/PE (5 mL/30 mL) para obter 1-(4-(6-cloro-5- metilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-0na (450 mg, rendimento: 81%) como um sólido marrom.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,02-2,12 (2H, m), 241 (3H, s), 2,48-2,51 (2H, m), 3,89 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,72-7,85 (4H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 2: Preparação de (S)-2-((3-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-0na
PP
N N N [o
[0832] A uma mistura de 1-(4-(6-cloro-5-metilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,21 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona (39 mg, 0,19 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado Brettphos
(10 mg, 0,019 mmol), Cs2CO;3 (124 mg, 0,38 mmol) e Pd2(dba)3s (17 mg, 0,019 mmol), a mistura resultante foi purgada com N2 por 3 vezes e agitada a 50 ºC por 0,5 hora, depois aquecida a 95 ºC por 15,5 horas sob atmosfera de N>2 para obter uma solução marrom.LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 13% (Rt = 1,288 min; MS Calculada: 455,2; MS Encontrada: 456,0 [M+H]*).A mistura foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com DCM (10 mL x2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo.O resíduo foi purificado por Combi Flash (DCM/MeOH=100:1 a 10:1) e depois adicionalmente purificado por purificação HPLC prep (FA a 0,225% como um aditivo) para obter (S)-2-((3-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-o0na (7,7 mg, rendimento: 9%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,62-1,74 (1H, m), 2,04-2,11 (2H, m), 2,16- 2,27 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,38-2,46 (1H, m), 2,49-2,52 (2H, m), 2,66-2,71 (1H, m), 3,86 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,89-3,96 (1H, m), 4,02-4,14 (1H, m), 4,52-4,64 (1H, m), 7,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (1H, s), 8,16-8,25 (2H, m), 8,31-8,47 (1H, m), 8,96 (1H, brs).
Exemplo — 195: (S)-2-((4-metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-i)fenil)pirimidin-2- i)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona
N N N
O Etapa 1: Preparação de 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)pirrolidin-2-ona
P o Pr
O
[0833] Uma mistura de 1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona (16,0 g, 66,6 mmol), Bispin (20,3 g, 80,0 mmol) e KOAc (14,0 g, 199 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,46 g, 2,00 mmol) em dioxano (300 mL) foi agitada a 100 ºC por 17 horas. A solução amarela tornou-se uma suspensão. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 63% (Rt = 0,713 min; MS Calculada: 287,2; MS Encontrada: 288,2 [M+H]*). A mistura de reação foi arrefecida a 20 ºC e filtrada através de gel de sílica e depois lavada com PE/EA (1/1, 2L). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 1-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (33,0 g, bruto) como uma goma amarela.
Etapa 2: Preparação de 1-(4-(2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2- ona
O Pó NC!
[0834] 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (1,41 g, 4,92 mmol), 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina (1,00 g, 4,48 mmol), KaPOs (2,85 g, 13,4 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0,179 mmol) foram colocados em dioxano (25 mL) e H2O (5 mL), a mistura foi agitada a 80 ºC por 4 horas. Uma solução preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 23% (Rt = 0,670 min; MS Calculada: 303,1; MS Encontrada: 303,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x2). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 50% a 80% em PE) para obter 1-(4-(2-cloro-4-metoxipirimidin-S-il)fenil)pirrolidin-2-ona (500 mg, rendimento: 37% para duas etapas) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,15-2,25 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,06 (3H, s), 7,55-7,65 (2H, m), 7,69-7,77 (2H, m), 8,34 (1H, s).
Etapa 3: Preparação de (S)-2-((4-metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-
iNfenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona o SN ANO | v ATA
O
[0835] Uma mistura de 1-(4-(2-cloro-4-metoxipirimidin-S5-il)fenil)pirrolidin-2- ona (60 mg, 0,19 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona (40 mg, 0,19 mmol) e HCI (15 uL) concentrado em DMF (3 mL) foi agitada a 80 ºC por 16 horas. A solução amarela tornou-se uma suspensão. LCMS mostrou que 1-(4-(2-cloro-4-metoxipirimidin-S-il)fenil)pirrolidin-2-0na permaneceu. Então (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona (40 mg, 0,19 mmol) foi adicionado à suspensão e agitado a 80 ºC por 12 horas. LCMS- 2 mostrou que a pureza do produto é de 50% (Rt = 1,386 min; MS Calculada: 472,2; MS Encontrada: 473,0 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com CH3CN (3 mL). O filtrado foi purificado por HPLC (NH3:H20 a 0,05% como aditivo) e liofilizado para obter um sólido. O sólido foi triturado com CH3CN (2 mL) para obter (S)-2-((4-metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-o0na (7,0 mg, rendimento: 7%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,59-1,75 (1H, m), 2,01-2,13 (2H, m), 2,16- 2,26 (1H, m), 2,36-2,43 (1H, m), 2,54 (2H, sobreposto com DMSO), 2,65-2,71 (1H, m), 3,84-3,95 (3H, m), 3,98-4,03 (3H, m), 4,04-4,11 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,30 (1H, s), 9,34 (1H, s), 9,75 (1H, s).
Exemplo 196: (S)-2-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- i)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-o0na
P o SN NO Pação: o Etapa 1: Preparação de 1-(4-(2-cloro-4-metilpirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona
Ç o bs Pá NC!
[0836] 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (2,08 g, 7,23 mmol), 5-bromo-2-cloro-4-metilpirimidina (1,00 g, 4,82 mmol), K3PO.s (3,07 g, 14,5 mmol) e Pd (dppf) Cl2 (141 mg, 0,193 mmol) foram colocados em dioxano (25 mL) e H2O (5 mL). A mistura resultante foi agitada a 80 *C por 4 horas. Uma solução preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 21% (Rt = 0,688 min; MS Calculada: 287,1; MS Encontrada: 288,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x2). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 10% a 35% em PE) para obter 1-(4-(2-cloro-4-metilpirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona (320 mg, rendimento: 23%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 2,20-2,24 (2H, m), 2,52 (3H, s), 2,66 (2H, t J = 8,0 Hz), 3,92 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,29-7,34 (2H, m), 7,74-7,77 (2H, m), 8,40 (1H, s). Etapa 2: Preparação de (S)-2-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin- 2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona
P
O SW ANO Pao: o
[0837] Uma mistura de 1-(4-(2-cloro-4-metilpirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona
(77 mg, 0,26 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1,4Joxazin-9-ona (50 mg, 0,24 mmol) e HCI concentrado (56 uL) em DMF (4 mL) foi agitada a 80 ºC por 16 horas. A solução amarela tornou-se uma suspensão. LCMS mostrou que 1-(4-(2-cloro-4-metilpirimidin-S5-il)fenil)pirrolidin-2-ona — permaneceu. Então (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona (15 mg, 0,24 mmol) adicionado foi agitado a 80 ºC por 12 horas. A solução amarela tornou-se uma suspensão. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 23% (Rt = 0,798 min; MS Calculada: 456,2; MS Encontrada: 457,1 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada para obter um sólido amarelo. O sólido amarelo foi purificado por HPLC (FA a 0,225% como aditivo) e liofolizado para obter (S)-2-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin- 9-ona (12 mg, rendimento: 11%) como um sólido esbranquiçado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,69-1,80 (1H, m), 2,19-2,25 (2H, m), 2,30- 2,40 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,55-2,63 (1H, m), 2,64-2,69 (2H, m), 2,70-2,79 (1H, m), 3,86-3,95 (3H, m), 4,08-4,17 (1H, m), 4,63 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 7,08 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,23-8,28 (2H, m), 9,33 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Exemplo 197: (S)-2-((4-(metoximetil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-iN)fenil)pirimidin- 2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona For ( SN ANO.
| “x a o Etapa 1: Preparação de 5-cloro-2-(metiltio )pirimidina-4-carboxilato de metila ox S ds
[0838] Cloreto de oxalil (15,5 g, 122 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de ácido 5-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-carboxílico (5,0 g, 24 mmol) em DCM (80 mL) e DMF (357 mg, 4,89 mmol) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 15 ºC por 2 horas. A mistura foi concentrada. MeOH (50 mL) foi adicionado gota a gota ao resíduo a O ºC e agitado a 15 ºC por 2 h para obter uma solução marrom. TLC mostrou que o material primário foi consumido. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (ISCOG; 20 g Coluna Flash em Silica SepaFlashO, eluente de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo a 0-9% a 40 mL/min) para obter 5-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-carboxilato de metila (5,2 9, rendimento: 98%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ó 2,58 (3H, s), 4,00 (3H, s), 8,60 (1H, s).
Etapa Lg Tenaração de (5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-il)metano| c É SS ds
[0839] DIBAL-H (1 M em tolueno, 48 mL, 48 mmol) em tolueno foi adicionado gota a gota a uma solução de 5-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-carboxilato de metila (5,2 g, 24 mmol) em DCM (100 mL) a -60 ºC. A mistura foi aquecida lentamente até 15 ºC e agitada a 15 “C por 15 h para obter uma solução amarela. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 64% (Rt = 0,648 min; MS Calculada: 190,0; MS Encontrada: 190,8 [M+H]*). TLC mostrou que um ponto principal com polaridade maior foi detectado. A mistura foi suprimida com NH4CI saturado, aquoso (150 mL), diluída com EtOAc (150 mL) e filtrada. A mistura foi extraída com EtOAc (150 mL x 2). À camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (ISCOG; Coluna Flash em Silica SepaFlash€ de 40 9, eluente de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo a 0-8% a 40 mL/min) para obter (5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-
4-il)metanol (1,8 g, rendimento: 40%) como um sólido amarelo pálido.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,54 (3H, s), 4,58 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,46 (1H, t, J = 6,4 Hz), 8,66 (1H, s).
Etapa 3: Preparação de 5-cloro-4-(metoximetil)-2-(metiltio)pirimidina ó O) SS e
[0840] Me3OBFa (698 mg, 4,72 mmol) foi adicionado a uma mistura de (5- cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-il) metanol (900 mg, 4,72 mmol) e N1,N1,N8N8- tetrametilnaftaleno-1,8-diamina (1,5 g, 7,1 mmol) em DCM (20 mL). A mistura foi agitada a 20 “ºC por 1 hora para obter uma suspensão marrom. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 44% (Rt = 0,739 min; MS Calculada: 204,0; MS Encontrada: 204,8 [M+H]*). TLC mostrou que um ponto com polaridade menor foi detectado. A mistura foi diluída com MeOH (10 mL) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (ISCOGB; Coluna Flash em Silica SepaFlashO de 12 g, eluente de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo a 0-5% a 30 mL/min) para obter 5-cloro-4-(metoximetil)-2-(metiltio)pirimidina (650 mg, bruto) como um óleo amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,53 (3H, s), 3,37 (3H, s), 4,54 (2H, s), 8,71 (1H,s).
Etapa 4: Preparação de 1-(4-(4-(metoximetil)-2-(metiltio)pirimidin-5- iNfenil)pirrolidin-2-ona
A A SS õs
[0841] Uma mistura de 5-cloro-4-(metoximetil)-2-(metiltio)pirimidina (100 mg,
0,489 Mmol)) 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan)-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (309 mg, 1,07 mmol), Cs2CO;3 (318 mg, 0,977 mmol) e Pd(t-BusP)2 (12 mg, 0,024 mmol) em dioxano (2 mL) e H2O (0,4 mL) foi agitada a 100 ºC por 5 horas sob N2 para obter uma suspensão preta. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 35% (Rt = 1,542 min; MS Calculada: 329,1; MS Encontrada: 330,1 [M+H]*). TLC mostrou que um ponto principal com polaridade maior foi detectado. A mistura foi combinada com ES9451-41 e filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica ((SCOGB; Coluna Flash em Silica SepaFlash6 de g, Eluente de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo a 0-50% a 35 mL/min) para obter 1-(4-(4-(metoximetil)-2-(metiltio )pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-0na (49% para duas etapas) como um óleo incolor.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,07 (3H, s), 2,02-2,14 (2H, m), 2,53 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,26 (3H, s), 3,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,38 (2H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (2H, d, J= 8,8 Hz), 8,59 (1H, s).
Etapa 5: Preparação de 1-(4-(4-(metoximetil)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5- iNfenil)pirrolidin-2-ona
A SS O
[0842] A mistura de 1-(4-(4-(metoximetil)-2-(metiltio)pirimidin-5- iNfenil)pirrolidin-2-ona (380 mg, 1,45 mmol) e m-CPBA (468 mg, 2,31 mmol, 85% de pureza) em DCM (20 mL) foi agitada a 20 ºC por 30 minutos para obter uma suspensão amarelo pálido. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 65% (Rt = 1,335 min; MS Calculada: 361,1; MS Encontrada: 362,0 [M+H]*). TLC mostrou que o material primário foi consumido. A mistura foi diluída com DCM (50 mL) e suprimida com Na2SO; saturado, aquoso (50 mL). A mistura foi lavada com NaHCO;3 saturado, aquoso (50 mL x2). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO. anidro,
filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(4-(4-(metoximetil)-2- (metilsulfonil)pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-0na/ (370 mg, bruto) como um sólido amarelo.
Etapa 6: Preparação de (S)-2-((4-(metoximetil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iI)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona “os o SN ANO. | “x Na
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[0843] TFA (32 mg, 0,28 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(4-(4- (metoximetil)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,14 mmol) e 2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-ona/ (57 mg, 0,28 mmol) em THF (1,5 mL). A mistura foi agitada a 70 ºC por 15 horas sob N2 para obter uma solução marrom. LCMS mostrou que a MS desejada foi detectada e a maior parte — de 1-(4-(4-(metoximetil)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona permaneceu. A mistura foi agitada a 70 ºC por 20 horas sob N2 para obter uma solução marrom. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 49% (Rt = 1,403 min; MS Calculada: 486,2; MS Encontrada: 487,2 [M+H]*). A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter (S)-2-((4-(metoximetil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona (13,6 mg, rendimento: 18% para duas etapas) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,62-1,77 (1H, m), 2,03-2,14 (2H, m), 2,17- 2,26 (1H, m), 2,34-2,43 (1H, m), 2,52 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,64-2,74 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,82-3,97 (3H, m), 4,00-4,14 (1H, m), 4,35 (2H, s), 4,58 (1H, dd, J = 10,8, 2,8 Hz), 7,46 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,75 (2H, d, J= 8,4 Hz), 8,30 (1H, d, J= 2,4 Hz), 840 (1H, s),
9,25 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,85 (1H, s).
Exemplo 198: (S)-2-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- i)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-o0na
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O Etapa 1: Preparação de 1-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)pirrolidin-2-ona ”
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[0844] Uma mistura de 1-(4-bromo-3-metilfenil)pirrolidin-2-ona (2,90 g, 11,4 mmol), Bispin (3,48 g, 13,7 mmol) e K(OAc) (2,40 g, 34,2 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (250 mg, 0,342 mmol) em dioxano (60 mL) foi agitada a 100 ºC por 17 horas. A solução amarela tornou-se uma suspensão. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 67% (Rt = 0,950 min; MS Calculada: 301,2; MS Encontrada: 301,9 [M+H]*). A mistura de reação foi arrefecida a 20 ºC e filtrada através de gel de sílica e depois lavada com PE/EA (1/1, 300 mL). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 1-(3- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (5,00 g, bruto) como uma goma amarela.
Etapa 2: Preparação de 1-(4-(2-cloropirimidin-5-il)-3-metilfenil) pirrolidin-2-ona
P NÃo
[0845] 1-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2- ona (1,71 g, 5,69 mmol), 5-bromo-2-cloropirimidina (1,00 g, 5,47 mmol), KsPOa (3,29
9, 15,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (151 mg, 0,207 mmol) foram colocados em dioxano (25 mL) e H2O0 (5 mL). A mistura resultante foi agitada a 80 ºC por 4 horas. Uma solução preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 46% (Rt = 0,644 min; MS Calculada: 287,2; MS Encontrada: 287,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x2). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 50% em PE), para obter 1-(4-(2-cloropirimidin-5-il)-3-metilfenil)pirrolidin-2-0na (686 mo, rendimento: 46% para duas etapas) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 2,16-2,26 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55-7,59 (1H, dd, J= 8,4, 2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,61 (2H, s).
Etapa 3: Preparação de (S)-2-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin- 2-il)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona
P
O SW ANO “e, EDS o
[0846] Uma mistura de 1-(4-(2-cloropirimidin-5-il)-3-metilfenil)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,21 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona (42 mg, 0,21 mmol) e HCl concentrado (16 uL) em DMF (3 mL) foi agitada a 80 ºC por 16 horas. Uma solução amarela se formou. LCMS mostrou que 1- (4-(2-cloropirimidin-5-il)-3-metilfenil)pirrolidin-2-ona — permaneceu! Em seguida, adicionou-se (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin- 9-ona (20 mg, 0,10 mmol) e HCl concentrado (16 uL) na solução amarela que foi agitada a 80 ºC por 6 horas. LCMS mostrou que 1-(4-(2-cloropirimidin-5-il)-3- metilfenil)pirrolidin-2-06na permaneceu. Na solução amarela, adicionou-se (S)-2- amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona (60 mg, 0,30 mmol) e HCl concentrado (16 uL), e a mesma foi agitada a 80 ºC por 12 horas. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 20% (Rt = 0,611 min; MS Calculada: 456,2; MS Encontrada: 457,2 [M+H]*). A solução amarela foi purificada por HPLC (FA a 0,225% como um aditivo) e liofolizada para obter (S)-2-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1- iI)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1,4Joxazin-9-ona (20 mg, rendimento: 20%) como um sólido esbranquiçado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,63-1,73 (1H, m), 2,02-2,11 (2H, m), 2,14- 2,23 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,34-2,43 (1H, m), 2,53 (2H, sobreposto com DMSO), 2,64- 2,69 (1H, m), 3,84-3,94 (3H, m), 4,03-4,11 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J = 10,4, 2,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,2 Hz) 7,57-7,62 (2H, m), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,47 (2H, s), 9,10 (1H, d, J=2,8 Hz), 9,74 (1H, s).
Exemplo — 199: (S)-2-((4-amino-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona
V ê SW ANO Oo Etapa 1: Preparação de 1-(4-(4-amino-2-cloropirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2- ona
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HANTONÓODECI
[0847] 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (227 mg, 0,792 mmol), 5-bromo-2-cloro -6-metilpirimidin-4-amina (150 mg, 0,719 mmol), K3sPO.s (458 mg, 2,16 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0,029 mmol) foram colocados em dioxano (8 mL) e H2O (2 mL), a mistura resultante foi agitada a 80 ºC por 4 horas. Uma solução preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 52% (Rt = 0,561 min; MS Calculada: 288,1; MS Encontrada: 288,9 [M+H]*). À mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x2). À mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (60% a 100% EtOAc em PE) para obter 1-(4-(4-amino-2-cloropirimidin-5- iI)fenil)pirrolidin-2-ona (150 mg, rendimento: 72%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 2,17-2,26 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,29 (2H, brs), 7,38-7,42 (2H, m), 7,74-7,78 (2H, m), 8,00 (1H, s).
Etapa 2: Preparação de (S)-2-((4-amino-5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona
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C SW ANO Oo
[0848] Uma mistura de 1-(4-(4-amino-2-cloropirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona (50,0 mg, 0,173 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1 ,4Joxazin-9-ona (35,5 mg, 0,173 mmol) e HCI concentrado (40 uL) em DMF (3 mL) foi agitada a 80 ºC por 16 horas. A solução amarela tornou-se uma suspensão. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 75% (Rt = 0,527 min; MS Calculada: 457,2; MS Encontrada: 458,2 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada para obter um sólido amarelo. O sólido amarelo foi purificado por HPLC (FA a 0,225% como aditivo) e liofolizado — para obter (S)-2-((4-amino-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-0na (27,8 mg, rendimento: 35%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,63-1,75 (1H, m), 2,04-2,13 (2H, m), 2,17- 2,25 (1H, m), 2,33-2,42 (1H, m), 2,53 (2H, sobreposto com DMSO), 2,61-2,71 (1H, m), 3,80-3,92 (3H, m), 4,01-4,09 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 6,69 (2H, brs),
7,40 (2H, d, J=3,6 Hz), 7,69-7,84 (3H, m), 8,39 (1H, d, J= 2,4 z), 8,96 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,32 (1H, brs).
Exemplo — 200: (S)-2'-((4-metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- i)>amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin]-9'-ona N x N Oo
[0849] Uma mistura de 1-(4-(2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2- ona (57,8 mg, 0,190 mmol), (S)-2-amino-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano- 1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,A4Joxazin)-9"-ona/ (40 mg, 0,17 mmol) e HCI concentrado (39 ul) em DMF (3 mL) foi agitada a 80 ºC por 16 horas. A solução amarela se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 35% (Rt = 0,634 min; MS Calculada: 498,2; MS Encontrada: 499,1 [M+H]*). A solução amarela foi purificada por HPLC (NH3H20 a 0,05% como aditivo) e liofilizada para obter (S)-2'-((4- metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H- espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin])-9"-ona (10,6 mg, rendimento: 12%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,80-0,83 (1H, m), 0,89-0,93 (1H, m), 0,96- 1,04 (1H, m), 1,05-1,11 (1H, m), 1,96-2,04 (1H, m), 1,99-2,11 (2H, m), 2,14-2,21 (1H, m), 2,49 (2H, sobreposto com DMSO), 3,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,97-4,03 (4H, m), 4,17-4,20 (1H, m), 4,61 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,28 (1H, s), 9,23 (1H, d, J= 2,8 Hz), 9,71 (1H, s).
Exemplo 201: (S)-2'-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- i)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-
d]J[1 ,4Joxazin)-9'-ona
P O o
N N N Oo
[0850] Uma mistura de 1-(4-(2-cloro-4-metoxipirimidin-S5-il)fenil)pirrolidin-2- ona (55 mg, 0,19 mmol), (S)-2'-amino-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8"- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin]-9'-ona (40 mg, 0,17 mmol) e HCI concentrado (39 uL) em DMF (3 mL) foi agitada a 80 ºC por 16 horas. Uma solução amarela se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 69% (Rt = 0,644 min; MS Calculada: 482,2; MS Encontrada: 483,2 [M+H]*). A solução amarela foi purificada por HPLC (NH3H2O0 a 0,05% como aditivo) e liofiizada para obter (S)-2'-((4-metoxi-5-(4-(2- oxopirrolidin-1-iN)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano- 1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,A4Joxazin])-9'-ona (7,2 mg, rendimento: 8,6%) como um sólido esbranquiçado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,80-0,86 (1H, m), 0,91-1,03 (2H, m), 1,06- 1,13 (1H, m), 1,96-2,02 (1H, m), 2,05-2,11 (2H, m), 2,15-2,20 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,51 (2H, sobreposto com DMSO), 3,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,96-4,02 (1H, m), 4,17- 4,21 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J= 8,4 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,25 (1H, s), 9,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,70 (1H, s).
Exemplo 202: (S)-2'-((4-(metoximetil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin- 2-il)>amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin]-9'-ona
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[0851] A mistuóra de 1-(4-(4-(metoximetil)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5- iNfenil)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,22 mmol), (S)-2-amino-6a',7'-dihidro-6'H,9'H- espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin)-9-ona/ (80 mg, 0,35 mmol) e TFA (38 mg, 0,33 mmol) em THF (2 mL) foi agitada a 70 ºC sob N2 por 55 horas para obter uma solução marrom. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 49% (Rt = 1,500 min; MS Calculada: 512,2; MS Encontrada: 513,3 [M+H]*). A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado. O resíduo foi purificado por HPLC prep (fase normal: [DCM a 10% em PE-EtOH]), concentrado e liofilizado para dar (S)-2-((4- (metoximetil)-5-(4-(2)-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro- 6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin]-9"-ona (2,8 mg, rendimento: 2,2% para duas etapas) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,82-0,89 (1H, m), 0,92-0,98 (1H, m), 0,98- 1,04 (1H, m), 1,07-1,13 (1H, m), 1,96-2,04 (1H, m), 2,06-2,13 (2H, m), 2,17-2,24 (1H, m), 2,52-2,56 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,96-4,06 (1H, m), 4,14- 4,26 (1H, m), 4,35 (2H, s), 4,61 (1H, dd, J = 10,8, 3,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (2H, d, J= 8,8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,40 (1H, s), 9,18 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,84 (1H, s).
Exemplo 203: (S)-2'-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- i)>amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin]-9'-ona
P O Ty LX : Eos s Oo
[0852] Uma mistura de 1-(4-(2-cloropirimidin-5-il)-3-metilfenil)pirrolidin-2-ona (27 mg, 0,094 mmol), (S)-2'-amino-6a',7'-dihidro-6'H, 9'H-espiro[ciclopropano-1,8"-
pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4]oxazin]-9"-ona (24 mg, 0,10 mmol), Pda(dba)3 (9 mg, 0,009 mmol), Brettphos (10 mg, 0,019 mmol) e Cs2CO;3 (92 mg, 0,28 mmol) em dioxano (3 mL) foi agitada a 100 ºC por 17 horas sob N2. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 14% (Rt = 0,599 min; MS Calculada: 481,0; MS Encontrada: 482,2 [M+H]*). A mistura de reação combinada com o lote (6012-738) foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (DCM a 5% em MeOH) para obter o produto impuro. O produto foi purificado por HPLC (NH3H2O0 a 0,05% como aditivo) e liofiizado para obter (S)-2'-((5-(2-metil-4-(2- oxopirrolidin-1-iN)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano- 1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,AJoxazin]-9'-ona (9,1 mg, rendimento: 7%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,84-0,87 (1H, m), 0,93-0,97 (1H, m), 0,98- 1,06 (1H, m), 1,07-1,11 (1H, m), 1,96-2,00 (1H, m), 2,02-2,10 (2H, m), 2,15-2,22 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,56 (2H, sobreposto com DMSO), 3,86 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,00 (1H, t, J = 10,4 Hz), 4,18-4,22 (1H, m), 4,62 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 7,27 (1H,d, J= 8,8 Hz), 7,56-7,62 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,46 (2H, s), 9,08 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,75 (1H, s).
Exemplo — 204: (S)-2'-((4-amino-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- i)>amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin]-9'-ona
P O Pr 2N o y HoN A (e)
[0853] Uma mistura de 1-(4-(4-amino-2-cloropirimidin-5-ilfenil)pirrolidin-2-ona (49 mg, 0,17 mmol), (S)-2-amino-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8"- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4]Joxazin]-9'-ona (40 mg, 0,17 mmol) e HCI concentrado (13 uL) em DMF (3 mL) foi agitada a 80 ºC por 16 horas. A solução amarela tornou-se uma suspensão. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 85% (Rt = 0,568 min; MS Calculada: 483,2; MS Encontrada: 484,2 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC (NH3H20 a 0,05% como um aditivo) e liofiizado para obter (S)-2'-((4-amino-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- i)>amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1 ,4Joxazin)-9'-ona (15,8 mg, rendimento: 18%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,82-0,87 (1H, m), 0,93-1,04 (2H, m), 1,06- 1,13 (1H, m), 1,97-2,02 (1H, m), 2,07-2,11 (2H, m), 2,17-2,22 (1H, m), 2,52 (2H, sobreposto com DMSO), 3,87 (2H, t, J = 2,8 Hz), 3,95-4,01 (1H, m), 4,14-4,23 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J = 7,6, 3,2 Hz), 6,28 (2H, brs), 7,40 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,80 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,00 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,10 (1H, Ss).
Exemplo “205: (S)-2'-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)- 6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin]- 9'-ona
P O
N N N Oo
[0854] Uma mistura de 1-(4-(2-cloropirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona (52 mg, 0,19 mmol), (S)-2'-amino-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3- b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin]-9'-ona (40 mg, 0,17 mmol) e HC1 concentrado (39 uL) em EtOH (3 mL) foi agitada a 80 ºC por 16 horas. A solução amarela tornou-se uma suspensão. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 56% (Rt = 0,620 min; MS Calculada: 468,2; MS Encontrada: 469,2 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada e lavada com CH3CN (2 mL). O filtrado foi purificado por HPLC (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter (S)-2'-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- i)>amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1,4]Joxazin])-9'-ona (2,76 mg, rendimento: 3%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,85-1,11 (4H, m), 1,97-2,07 (1H, m), 2,05- 2,13 (2H, m), 2,16-2,23 (1H, m), 2,52 (2H, sobreposto com DMSO), 3,87 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,98-4,03 (1H, m), 4,16-4,25 (1H, m), 4,62 (1H, dd, J = 11,2, 3,2 Hz), 7,68- 7,79 (4H, m), 8,24 (1H, d, J= 2,8 Hz), 8,80 (2H, s), 9,12 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,79 (1H, Ss).
Exemplo 206: (S)-2'-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)- 6a',7'-dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4])oxazin])-9"- ona
P N N N
O Etapa 1: Preparação de 1-(4-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona
P o DA
NC
[0855] 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (2,08 g, 7,23 mmol), 5-bromo-2-cloro-4-metilpirimidina (995 mg, 4,82 mmol), KaPOs (3,07 g, 14,5 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (141 mg, 0,193 mmol) foram colocados em dioxano (25 mL) e H2O (5 mL). A mistura resultante foi agitada a 80 ºC por 4 horas. Uma solução preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 57% (Rt = 0,688 min; MS Calculada: 286,1; MS Encontrada: 286,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x2). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtoAc a 10% a 40% em PE) para obter 1-(4-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (700 mg, rendimento: 51%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,17-2,24 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,24 (1H, s), 7,27-7,32 (2H, m), 7,70-7,74 (2H, m), 8,19 (1H,s).
Etapa 2: Preparação de (S)-2'-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)>amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin]-9'-ona
P
N N N (e)
[0856] Uma mistura de Pd2(dba);s (8 mg, 0,008 mmol) e Xantphos (10 mg, 0,017 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC por 10 minutos. (S)-2'-amino- 6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin]- 9'-ona (20 mg, 0,086 mmol), 1-(4-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-o0na (30 mg, 0,10 mol) em dioxano (4 mL) e Cs2CO; (70 mg, 0,22 mmol) foram adicionados. À mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 12 horas. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 5% (Rt = 0,615 min; MS Calculada: 481,2; MS Encontrada: 482,3 [M+H]*). A mistura de reação foi processada juntamente com outros lotes (es6012-722, es6012-723). H2O (5 mL) foi adicionada gota a gota à mistura. O precipitado formado foi removido por filtração e lavado sequencialmente com MeOH (10 mL) e seco para obter o produto como um sólido cinza. O sólido foi suspenso em MeOH (10 mL) a 15 ºC. Aq. HCI aquoso (1M, mL) foi adicionado para obter uma solução preta. Carvão ativo (100 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 15 ºC por 30 minutos. A mistura foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com MeOH (10 mL). O pH do filtrado foi ajustado para 7-
8 usando NaOH aquoso (2 M, 3 mL). Após 30 minutos, o precipitado foi removido por filtração, lavado sequencialmente com MeOH (10 mL) para obter um sólido amarelo (100 mg). O resíduo foi triturado com MeCN (5 mL) por 10 horas para obter (S)-2'-((4- metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H- espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin])-9"-ona (90,3 mg, rendimento: 73%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,84-0,87 (1H, m), 0,93-0,97 (1H, m), 1,00- 1,08 (1H, m), 1,09-1,13 (1H, m), 2,02-2,10 (SH, m), 2,16-2,22 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,56 (2H, sobreposto com DMSO), 3,85 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,08 (1H, t, J = 10,4 Hz), 4,20-4,26 (1H, m), 4,73 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 7,07 (1H, s), 7,37 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1H, s), 8,04 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,65 (1H, d, J= 2,4 Hz), 10,4 (1H, brs).
Exemplo 207: (S)-2'-((4-(metoximetil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin]-9'-ona
A À O 6
N N N O
[0857] Uma mistura de 1-(4-(6-cloro-4-(metoximetil)piridin-3-il)fenil)pirrolidin- 2-ona (60 mg, 0,19 mmol), (S)-2-amino-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano- 1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,A4Joxazin]-9'-ona (40 mg, 0,17 mmol), Pd2(dba)s (15 mg, 0,017 mmol), Brettphos (18 mg, 0,034 mmol) e Cs2CO;3 (141 mg, 0,432 mmol) em dioxano (3 mL) foram agitados a 100 C por 17 horas sob N2. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que (S)-2'-amino-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano- 1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2 -d][1,4]Joxazin]-9'"-ona permaneceu. Em seguida, Pd2(dba)s (10 mg, 0,017 mmol), Brettphos (15 mg, 0,034 mmol), Cs2CO;3 (100 mg, 0,432 mmol)
e dioxano (2 mL) foram adicionados à mistura que foi agitada a 100 ºC por 12 horas sob N2. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 22% (Rt = 0,608 min; MS Calculada: 511,2; MS Encontrada: 512,1 [M+H]*) À mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado, o sólido foi dissolvido com DMF purificado por HPLC prep (NH3H20O a 0,05% como aditivo) e liofilizado para obter — (S)-2-((4-(metoximetil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6a',7"- dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin]-9'-ona (9,6 mg, rendimento: 11%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,80-1,08 (4H, m), 1,96-2,02 (1H, m), 2,05- 2,10 (2H, m), 2,15-2,21 (1H, m), 2,52 (2H, sobreposto com DMSO), 3,30 (3H, s), 3,87 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,98 (1H, t, J = 10,0 Hz), 4,16-4,21 (1H, m), 4,33 (2H, s), 4,59 (1H, dd, J = 11,2, 2,4 Hz), 6,95 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,95 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,21 (1H, s).
Exemplo 208: (S)-2'-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)- 6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin])- 9'-ona
P
N N N Oo Etapa 1: Preparação de 1-(4-(6-cloropiridin-3-il)-3-metilfenil )pirrolidin-2-ona
Ç o Ta NC!
[0858] 1-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2- ona (1,72 g, 5,72 mmol), 5-bromo-2-cloropiridina (1,00 g, 5,20 mmol), KaPO4 (3,31 9,
15,6 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (152 mg, 0,208 mmol) foram colocados em dioxano (25 mL) e H2O0 (5 mL). A mistura resultante foi agitada a 80 ºC por 4 horas. Uma solução preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 47% (Rt = 0,686 min; MS Calculada: 286,2; MS Encontrada: 286,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x2). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 10% a 40% em PE) para obter 1-(4-(6-cloropiridin-3-il)-3-metilfenil)pirrolidin-2-o0na (5620 mg, rendimento: 35%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 2,15-2,24 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,64 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,90 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36-7,41 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J= 8,4 Hz, 24 Hz), 7,58-7,62 (2H, m), 8,35 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Etapa 2: Preparação de (S)-2'-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)>amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin]-9'-ona
P N N N O
[0859] Uma mistura de 1-(4-(6-cloropiridin-3-il)3-metilfenil )pirrolidin-2-ona (59 mg, 0,21 mmol), — (S)-2-amino-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8"- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin]-9"-ona (40 mg, 0,17 mmol), Pda(dba)3 (15 mg, 0,017 mmol), Brettphos (18 mg, 0,034 mmol) e Cs2CO;3 (141 mg, 0,432 mmol) em dioxano (5 mL) foi agitada a 100 ºC por 17 horas sob N2. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto é de 44% (Rt = 0,599 min; MS Calculada: 481,2; MS Encontrada: 482,2 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O filtrado foi purificado por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter (S)-2'-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1-
iNfenil)piridin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2-d][1 4]Joxazin])-9'-ona (9,7 mg, rendimento: 12%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,80-0,87 (1H, m), 0,93-0,97 (1H, m), 0,98- 1,05 (1H, m), 1,07-1,13 (1H, m), 1,96-2,11 (SH, m), 2,15-2,23 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,48 (2H, sobreposto com DMSO), 3,85 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,99 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,15-4,27 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J = 11,2, 2,8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,52-7,62 (3H, m), 8,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,94 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,18 (1H, s).
Exemplo 209: (3S,6R)-N,N-dimetil-6-(6-(((S)-9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-2-il)amino)piridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-3- carboxamida As ' | NÃO.
N N N o FiPa 1: Preparação de 1-(6-cloropiridin-3-il)but-3-en-1-ol
NC
[0860] A uma solução de 6-cloronicotinaldeído (2,50 g, 17,7 mmol) em THF anidro (25 mL) foi adicionado brometo de alilmagnésio (21,2 mL, 21,2 mmol, IM em Et2O0) gota a gota a 0 ºC. Após a adição, a mistura de reação foi agitada a O ºC por 2 horas. A mistura de reação transformou-se em uma suspensão vermelha a partir de uma solução amarela.A mistura de reação foi suprimida com NHaCI (50 mL, aquoso saturado) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada.O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 35% em PE) para obter 1-(6-cloropiridin-
3-il)but-3-en-1-01 (2,45 g, rendimento: 76%) como uma goma azul.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,21 (1H, brs), 2,42-2,60 (2H, m), 4,80 (1H, dd, J=8,0, 4,8 Hz), 5,15-5,25 (2H, m), 5,73-5,85 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 8,36 (1H, d, J= 2,8 Hz).
Etapa 2: Preparação de 2-(((1-(6-cloropiridin-3-il)but-3-en-1- il)oxi)metil)acrilato de etila Cc & Prá
A A CO-2Et
[0861] A uma solução de 1-(6-cloropiridin-3-il)but-3-en-1-0l (245 g, 13,3 mmol) em THF anidro (60 mL) foi adicionado NaH (1,60 g, 40,0 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) em porções a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 10- ºC por 1 hora. A mistura de reação tranformou-se em uma suspensão vermelha a partir de uma amarela. A mistura foi arrefecida até 0 ºC e 2-(bromometil)acrilato de etila (5,15 g, 26,7 mmol) foi adicionado gota a gota a O ºC. A mistura de reação foi agitada a 10-15 ºC por mais 1 hora. A mistura de reação, transformou-se em uma suspensão amarela a partir de uma vermelha.A mistura de reação foi suprimida com NHACI aquoso saturado (50 mL), depois extraída com EtOAc (100 mL x2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 10% a 20% em PE) para obter 2-(((1-(6-cloropiridin-3-il)but-3-en-1-il)oxi)Metil)acrilato de etila (2,70 g, rendimento: 68%) como uma goma incolor.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,38-2,47 (1H, m), 2,56- 2,65 (1H, m), 4,00-4,12 (2H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,42 (1H,t, J= 6,8 Hz), 4,99- 5,08 (2H, m), 5,67-5,80 (1H, m), 5,88-5,91 (1H, m), 6,29-6,31 (1H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Etapa 3: Preparação de G6-(6-cloropiridin-3-il)-5,6-dihidro-2H-piran-3-
carboxilato de etila Eto,C. PP nó Cc! 1º lote
[0862] Uma mistura de 2-(((1-(6-cloropiridin-3-il)but-3-en-1-il)oxi)]Metil)acrilato de etila (800 mg, 2,70 mmol) e catalisador Grubbs (II) (84 mg, 0,14 mmol) em DCM anidro (150 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida a mistura de reação resultante foi agitada a 40 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. À mistura de reação transformou-se em uma solução verde escura a partir de uma amarela.A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 5% a 15% em PE) para obter 6-(6-cloropiridin-3-il)-5,6-dihidro-2H- piran-3-carboxilato de etila (410 mg, rendimento: 57%) como uma goma verde.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,42-2,50 (2H, m), 4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,42-4,50 (1H, m), 4,54 (1H, dd, J = 10,0, 4,0 Hz), 4,61-4,68 (1H, m), 7,07-7,12 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,4, 24 Hz), 8,38 (1H,d, J= 2,4 Hz).
2º lote
[0863] Uma mistura de 2-(((1-(6-cloropiridin-3-il)but-3-en-1-il)oxi)mMetil)acrilato de etila (1,90 mg, 6,42 mmol) e catalisador Grubbs (11) (201 mg, 0,321 mmol) em DCM anidro (350 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida a mistura de reação resultante foi agitada a 40 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. À mistura de reação transformou-se em uma solução verde escura a partir de uma amarela. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 5% a 15% em PE) para obter 6-(6-cloropiridin-3-il)-5,6-dihidro-2H- piran-3-carboxilato de etila (1,40 mg, rendimento: 81%) como uma goma verde.
Etapa 4: Preparação de (3R,6S)-6-(6-cloropiridin-3-il) tetra-hidro-2H-piran-3- carboxilato de etila
EtO2C,,,
NC
[0864] Una — solução de —6-(6-cloropiridin-3-il)-5,6-dihidro-2H-piran-3- carboxilato de etila (1,10 9, 4,11 mmol) e PtO2 (93 mg, 0,41 mmol) em EtOAc (20 mL) foi agitada sob H2 em 15 psi a 20 ºC por 5 horas. A solução amarela se tornou preta. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado era de 74% (Rt = 0,724 min; MS Calculada: 269,1; MS Encontrada: 269,9 [M+H]*). TLC indicou que um novo ponto principal com polaridade maior foi detectado. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA a 20% em PE) para obter (3S, 6S)-6-(6-cloropiridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etila (800 mg, rendimento: 72%) como uma goma incolor e (3R,6S)-6-(6-cloropiridin-3-il)tetrahidro- 2H-piran-3-carboxilato de etila (245 mg, rendimento: 22%) como uma goma amarela, Etapa 5: Preparação do ácido (3R,6S)-6-(6-cloropiridin-3-il)tetrahidro-2H- piran-3-carboxílico HO2C,,, Nel
NEI
[0865] (SR,6S)-6-(6-cloropiridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etila (150 mg, 0,556 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e H2O (5 mL) e tratado com LiOH-H2O (70 mg, 1,7 mmol) a 15 ºC por 12 horas. A solução amarela se tornou preta. LCMS em bruto mostrou que a pureza do produto era de 80% (Rt = 0,652 min, MS Calculada: 241,0; MS Encontrada: 241,9 [M + HJ*). THF foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa foi lavada com EtOAc (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCOs;s (5 mL x2, aquoso saturado). O extrato orgânico foi adicionado às camadas aquosas originais. O pH foi ajustado para 4 com HCI (3 M). O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para obter ácido — (3R,6S)-6-(6-cloropiridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico — (92 mg,
rendimento: 68%) como um sólido esbranquiçado. Usado no passo seguinte sem purificação adicional.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,44-1,50 (1H, m), 1,68-1,75 (1H, m), 1,88- 1,94 (1H, m), 2,08-2,13 (1H, m), 2,54 (1H, sobreposto com DMSO), 3,52 (1H, t, J = 11,6 Hz), 4,13-4,20 (1H, m), 4,37-4,44 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,4,2,4 Hz), 8,37 (1H, d, J= 2,0 Hz), 12,45 (1H, brs).
Etapa 6: Preparação de (3R,6S)-6-(6-cloropiridin-3-il)-N, N-dimetiltetrahidro- 2H-piran-S-carboxamida O e a = nó vc
[0866] A uma mistura de ácido (3R,6S)-6-(6-cloropiridin-3-il)tetrahidro-2H- piran-3-carboxílico (92 mg, 0,38 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados EDCI (145 mg, 0,761 mmol), HOBt (103 mg, 0,761 mmol), TEA (115 mg, 1,14 mmol) e MeeNHHCI (62 mg, 0,76 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50 ºC por 2 horas para obter uma suspensão cinza. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 34% (Rt = 0,651 min; MS Calculada: 268,1; MS Encontrada: 268,9 [M+H]*). TLC indicou que um novo ponto principal com polaridade menor foi detectado. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA a 68% em PE) para obter (3R,6S)-6-(6-cloropiridin-3-il)-N, N-dimetiltetrahidro-2H-piran-3-carboxamida (100 mg, rendimento: 98%) como uma goma amarela.
Etapa 7: Preparação de (3S,6R)-N,N-dimetil-6-(6-(((S)-9-0x0-6a,7,8,9- tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-2-il)amino)piridin-3-il)tetrahidro-2H- piran-3-carboxamida
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N N N O
[0867] Uma mistura de Pd2(dba)s (17 mg, 0,018 mmol) e Brettphos (20 mg, 0,037 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC por 10 minutos. (3R,6S)-6-(6- cloropiridin-3-il)-N, N-dimetiltetrahidro-2H-piran-3-carboxamida (100 mg, 0,372 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona (76 mg, 0,37 mmol) em dioxano (7 mL) e Cs2CO;s (266 mg, 0,818 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 15 horas. Uma mistura marrom enegrecida se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 19% (Rt = 0,596 min; MS Calculada: 437,2; MS Encontrada: 438,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (NH3H2O a 0,05% como aditivo) e liofilizado para obter (3S,6R)-N,N- dimetil-6-(6-(((S)-9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-2- i)amino)piridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-3-carboxamida (15,0 mg, rendimento: 9%) como um sólido amarelo claro.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,62-1,75 (4H, m), 1,76-1,95 (1H, m), 2,18- 2,23 (1H, m), 2,33-2,40 (1H, m), 2,60-2,68 (1H, m), 2,80 (3H, s), 2,85-2,93 (1H, m), 3,05 (SH, s), 3,52 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,88 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,96-3,99 (1H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,28 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 6,75 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,33-8,36 (1H, m), 8,93-8,95 (1H, m), 9,07 (1H, brs).
Exemplo — 210: (S)-2'((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)>amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin]-9'-one
PV N N N O
[0868] Uma mistura de 1-(4-(6-cloro-4-isopropilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,19 mmol), (S)-2'-amino-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin]-9'-ona (40 mg, 0,17 mmol), Pda(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol), Brettphos (19 mg, 0,035 mmol) e Cs2CO;3 (141 mg, 0,432 mmol) em dioxano (3 mL) foi agitada a 100 ºC por 16 horas sob N2. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 45% (Rt = 0,588 min; MS Calculada: 497,2; MS Encontrada: 498,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (NH3H2O a 0,05% como aditivo) e liofiizado. 1H NMR-1 indicou que o produto é impuro. Foi purificado adicionalmente por TLC prep (DCM/MeOH, 10/1) e liofilizado. 1H NMR-2 indicou que o produto é impuro. O resíduo foi purificado por HPLC prep (NH3H2O a 0,05% como um aditivo) e liofilizado para obter (S)-2'-((4-isopropil-5-(4-(2- oxopirrolidin-1-iN)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano- 1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin])-9'-ona (3,11 mg, rendimento: 4%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,82-0,87 (1H, m), 0,87-0,95 (1H, m), 0,95- 1,02 (1H, m), 1,02-1,07 (1H, m), 1,09 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,95-2,01 (1H, m), 2,01-2,13 (2H, m), 2,13-2,21 (1H, m), 2,53 (2H, sobreposto com DMSO), 2,93-3,02 (1H, m), 3,88 (2H,t, J=7,2 Hz), 3,98 (1H, t, J = 10,4 Hz), 4,17-4,26 (1H, m), 4,56-4,64 (1H,m), 6,79 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,31 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,94 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,11 (1H, s).
Exemplo 211: (S)-2'-((4-ciclopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)>amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-
d][1,4]oxazin]-9'-ona
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[0869] Uma mistura de 1-(4-(6-cloro-4-ciclopropilpiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2- ona (54 mg, 0,17 mmol), (S)-2'-amino-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8"- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4]Joxazin]-9"-ona (40 mg, 0,17 mmol), Pda(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol), Brettphos (19 mg, 0,035 mmol) e Cs2CO3 (141 mg, 0,432 mmol) em dioxano (3 mL) foram agitados a 100 ºC por 16 horas sob N2. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 28% (Rt = 0,628 min; MS Calculada: 507,2; MS Encontrada: 508,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (NH3H2O a 0,05% como um aditivo) e liofilizado para obter (S)-2'-((4-ciclopropil- 5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H- espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin])-9"-ona (5,5 mg, rendimento: 6%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,68-0,77 (2H, m), 0,81-0,86 (1H, m), 0,92- 1,04 (4H, m), 1,06-1,14 (1H, m), 1,76-1,84 (1H, m), 1,95-2,03 (1H, m), 2,04-2,14 (2H, m), 2,14-2,21 (1H, m), 2,52 (2H, sobreposto com DMSO), 3,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,94-4,02 (1H, m), 4,14-4,21 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 6,33 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, s), 8,29 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J=2,8 Hz), 9,02 (1H, s).
Exemplo 212: (S)-2"-((4-metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- i)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4]oxazin]-9'-ona
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[0870] Uma mistura de 1-(4-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (58 mg, 0,19 mmol), (S)-2-amino-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin]-9"-ona (40 mg, 0,17 mmol), Pda(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol), Brettphos (19 mg, 0,035 mmol) e Cs2CO;3 (141 mg, 0,432 mmol) em dioxano (3 mL) foi agitada a 100 ºC por 16 horas sob N2. Uma suspensão preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 25% (Rt = 0,588 min; MS Calculada: 497,2; MS Encontrada: 498,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (NH3H2O a 0,05% como um aditivo) e liofilizado para obter (S)-2'-((4-metoxi-5-(4-(2- oxopirrolidin-1-iNfenil)piridin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano- 1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin])-9'-ona (3,38 mg, rendimento: 4%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,82-0,87 (1H, m), 0,91-0,97 (1H, m), 0,96- 1,04 (1H, m), 1,07-1,13 (1H, m), 1,96-2,04 (1H, m), 2,04-2,10 (2H, m), 2,15-2,12 (1H, m), 2,52 (2H, sobreposto com DMSO), 3,80 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,99 (1H, t, J = 10,4 Hz), 4,17-4,23 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J = 10,8, 2,8 Hz), 6,45 (1H, s), 7,46 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,95 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,15 (1H, s).
Exemplo 213: (S)-2-((4-ciclopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil )pirimidin-2- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona
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O Etapa 1: Preparação de 5-bromo-2-cloro-4-ciclopropilpirimidina Br R
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[0871] Uma solução de 5-bromo-2 4-dicloropirimidina (3,00 g, 13,2 mmol), ácido ciclopropilborônico (1,13 g, 13,2 mmol), K2COs; (5,45 g, 39,4 mmol) e Pd(PPh3)a (500 mg, 0,432 mmol) em DMF (6 mL) e tolueno (30 mL) foi agitada a 120 ºC por 15 horas. Uma mistura preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado era de 43% (Rt = 0,810 min; MS Calculada: 234,0; MS Encontrada: 234,6 [M+H]*). TLC mostrou que o material primário foi completamente consumido. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA a 9% em PE) para obter 5-bromo-2-cloro-4-ciclopropilpirimidina (635 mg, rendimento: 21%) como um óleo incolor.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 1,20-1,25 (2H, m), 1,27-1,33 (2H, m), 2,42-2,48 (1H, m), 8,49 (1H, s).
Etapa 2: Preparação de 1-(4-(2-cloro-4-ciclopropilpirimidin-5-il)fenil )pirrolidin- 2-ona ”
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[0872] 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (750 mg, 2,61 mmol), 5-bromo-2-cloro-4-ciclopropilpirimidina (628 mg, 2,69 mmol), K3PO4 (1,66 g, 7,84 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (76 mg, 0,10 mmol) foram colocados em dioxano (15 mL) e H2O (3 mL) e a mistura resultante foi agitada a 80 ºC por 4 horas.
Uma solução preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 70% (Rt = 0,805 min; MS Calculada: 313,1; MS Encontrada: 313,9 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA a 68% em PE) para obter 1-(4-(2-cloro-4-ciclopropilpirimidin-5S-il)fenil)pirrolidin-2-ona (580 mg, rendimento: 71%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 1,03-1,08 (2H, m), 1,30-1,34 (2H, m), 2,05-2,12 (1H, m), 2,19-2,25 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,92 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,30 (1H, s).
Etapa 3: Preparação de (S)-2-((4-ciclopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona e
N N N O
[0873] Uma — mistura de (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-cna — (50 mg, 024 mmol), 1-(4-(2-cloro-4- ciclopropilpirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-0na (76 mg, 0,24 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado HCI concentrado (70 uL). E a mistura foi agitada a 80 ºC por 30 horas. Uma solução vermelha se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 20% (Rt = 0,734 min; MS Calculada: 482,2; MS Encontrada: 483,0 [M+H]*) A solução foi purificada por HPLC prep (NH3.H20O a 0,05% como aditivo) e liofilizada para obter (S)-2-((4-ciclopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona (11,5 mg, rendimento: 10%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 0,94-0,98 (2H, m), 1,16-1,22 (2H, m), 1,68- 1,73 (1H, m), 1,98-2,02 (1H, m), 2,05-2,12 (2H, m), 2,18-2,24 (1H, m), 2,35-2,43 (1H,
m), 2,53 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 3,83-3,93 (3H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J = 6,8, 2,4 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,18- 8,20 (2H, m), 9,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,54 (1H, brs).
Exemplo 214: (S)-2-((4-ciclopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- i)>amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin]-9'-ona ”
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[0874] Uma mistura de 1-(4-(2-cloro-4-ciclopropilpirimidin-S5-il)fenil )pirrolidin-2- ona (54 mg, 0,17 mmol), (S)-2'-amino-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8"- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin]-9'-ona (40 mg, 0,17 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado HCI concentrado (50 uL). E a mistura foi agitada a 80 *C por 30 horas. Uma solução vermelha se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 13% (Rt = 0,775 min; MS Calculada: 508,2; MS Encontrada: 509,1 [M+H]*). A solução foi purificada por HPLC prep (NH3H2O a 0,05% como um aditivo) e liofilizada para obter (S)-2'-((4-ciclopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)- 6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin]- 9'-ona (5,5 mg, rendimento: 6%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,84-0,87 (1H, m), 0,90-0,96 (3H, m), 1,00- 1,03 (1H, m), 1,06-1,10 (1H, m), 1,42-1,81 (2H, m), 1,96-2,02 (2H, m), 2,04-2,12 (2H, m), 2,15-2,22 (1H, m), 2,53 (2H, sobreposto com DMSO), 3,87 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,99 (1H, t, J = 10,4 Hz), 4,16-4,21 (1H, m), 4,61 (1H, dd, J = 7,2, 2,8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (2H, d, J= 8,8 Hz), 8,18-8,20 (2H, m), 9,01 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,53 (1H, brs).
Exemplo 215: (S)-2-((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-
i)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona "ox Cc SN ANO | x NAS
O Etapa 1: Preparação de 5-bromo-2-cloro-4-(prop-1-en-2-il)pirimidina
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[0875] 5-bromo-2 4-dicloropirimidina (1,16 g, 5,09 mmol), trifluoro(prop-1-en- 2-il)borato de potássio (753 mg, 5,09 mmol), KaPO4 (3,24 g, 15,2 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (148 mg, 0,203 mmol) foram colocados em dioxano (20 mL) e H2O (4 mL) e a mistura resultante foi agitada a 80 ºC por 14 horas. Uma solução preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 51% (Rt = 0,819 min; MS Calculada: 231,9; MS Encontrada: 232,7 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA a 3% em PE) para obter 5- bromo-2-cloro-4-(prop-1-en-2-il)pirimidina (535 mg, rendimento: 45%) como um óleo amarelo claro.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,17 (3H, s), 5,60 (2H, d, J = 15,6 Hz), 8,69 (1H, Ss).
Etapa 2: Preparação de 1-(4-(2-cloro-4-(prop-1-en-2-il)pirimidin-5- iNfenil)pirrolidin-2-ona
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[0876] 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (600 mg, 2,09 mmol), 5-bromo-2-cloro-4-(prop-1-en-2-il)pirimidina (526 mg, 2,26 mmol), K3PO.s (1,33 g, 6,27 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (61 mg, 0,083 mmol) foram consumidos em dioxano ( 15 mL) e H2O (3 mL) e a mistura resultante foi agitada a 80 ºC por 14 horas. Uma solução preta se formou. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 85% (Rt = 0,802 min; MS Calculada: 313,1; MS Encontrada: 313,8 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA a 48% em PE) para obter 1-(4-(2-cloro-4-(prop-1-en- 2-il)pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-0na (340 mg, rendimento: 52%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 1,94 (3H, s), 2,18-2,24 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,90 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,34 (2H, d, J= 15,6 Hz), 7,34 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J= 8,4 Hz), 8,48 (1H, s).
Etapa 3: Preparação de 1-(4-(2-cloro-4-isopropilpirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2- ona
P NÃo
[0877] Uma solução de 1-(4-(2-cloro-4-(prop-1-en-2-il)pirimidin-5- iNfenil)pirrolidin-2-ona (280 mg, 0,892 mmol) e PtO2 (20 mg, 0,089 mmol) em EtOAc (15 mL) foi agitada sob H2 em 15 psi a 20 ºC por 14 horas. A solução amarela se tornou preta. LCMS mostrou que a pureza do produto desejado era de 67% (Rt = 0,825 min; MS Calculada: 315,1; MS Encontrada: 315,8 [M+H]*). TLC indicou que a polaridade do material primário era a mesma do produto. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA a 50% em PE) para obter 1-(4-(2-cloro-4-isopropilpirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-0na/— (221 mg, rendimento: 78%) como um sólido amarelo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,18-2,25 (2H, m), 2,66 (2H,t, J= 8,0 Hz), 3,15-3,22 (1H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,28 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,75 (2H, d, J= 8,8 Hz), 8,37 (1H, s).
Etapa 4: Preparação de (S)2-((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1,4Joxazin-9-ona
P Cc SW ANO
O
[0878] A uma mistura de 1-(4-(2-cloro-4-isopropilpirimidin-S5-il)fenil )pirrolidin-2- ona (60 mg, 0,19 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-o0na (78 mg, 0,388 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado HCI concentrado (50 uL). A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 48 horas para obter uma solução marrom.LCMS mostrou que a pureza do produto é de 12% (Rt = 0,641 min; MS Calculada: 484,2; MS Encontrada: 485,2 [M+H]*).A mistura foi purificada diretamente por purificação por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter (S)- 2-((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-o0na (18,3 mg, rendimento: 20%) como um sólido esbranquiçado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,18 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,22 (38H, d, J= 6,8 Hz), 1,64-1,75 (1H, m), 2,05-2,14 (2H, m), 2,16-2,26 (1H, m), 2,35-2,44 (1H, m), 2,46- 2,55 (2H, m), 2,62-2,73 (1H, m), 3,04-3,12 (1H, m), 3,84-3,95 (3H, m), 4,03-4,14 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J = 10,4, 3,2 Hz), 7,36 (2H, d, JU = 8,4 Hz), 7,75 (2H, d, J= 8,4 Hz), 8,24 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,68 (1H, brs).
Exemplo 216: (S)-2'-((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- i)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4]oxazin]-9'-ona
P AE O
[0879] A uma mistura de 1-(4-(2-cloro-4-isopropilpirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2- ona (60 mg, 0,19 mmol), (S)-2-amino-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8"- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin]-9"-ona (88 mg, 0,38 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado HCI concentrado (50 uL). A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 36 horas para obter uma solução marrom.LCMS mostrou que a pureza do produto é de 8% (Rt = 0,905 min; MS Calculada: 510,2; MS Encontrada: 511,4 [M+H]*).A mistura foi purificada por purificação por HPLC prep (FA a 0,225% como aditivo) para obter (S)-2'-((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro- 6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin]-9"-ona (4,2 mg, rendimento: 4%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 0,78-0,84 (1H, m), 0,84-0,95 (1H, m), 0,95- 1,04 (1H, m), 1,04-1,12 (1H, m), 1,15 (3H, d, J=7,2 Hz), 1,17 (3H, d, J=7,2 Hz), 1,95- 2,03 (1H, m), 2,05-2,14 (2H, m), 2,16-2,24 (1H, m), 2,46-2,55 (2H, m), 3,02-3,14 (1H, m), 3,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (1H, t, J = 10,4 Hz), 4,14-4,22 (1H, m), 4,61 (1H, dd, J=10,8, 2,8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (1H, s), 8,30 (1H, d, J= 2,8 Hz), 9,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,66 (1H, brs).
[0880] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito neste documento, bem como o procedimento individual para quaisquer compostos estruturalmente relacionados. O procedimento utilizou os reagentes, solventes e materiais primários apropriados de acordo com os produtos finais. Todas as reações foram realizadas sob condições adequadas, incluindo mas não se limitando a, temperatura, pressão e tempo.
A Tabela 1 ilustra os compostos da invenção que foram preparados de acordo com qualquer método sintético descrito acima, usando materiais primários adequados, reagentes e condições apropriadas e necessárias para esses compostos. Exemplo | Nome do | Estrutura Composto 217 N ,N-dimetil-4-(6- ((1-(metilsulfonil)- | 2,3-dihidro-1H- yu o=j=0 pirido[2,3- NAN b][1 AJoxazin-7- | TX J il)amino)piridin-3- | AN ne i)benzamida N
É
O 218 4-(6-((5-(2- (dimetilamino)-2- o oxoetil)piridin-3- P il)>amino)piridin-3- ' iI)-N,N- N ' à dimetilbenzamida AXO. | >v AS N | F 219 N-metil-4-(6-((5-(2- oxopirrolidin-1- o iDpiridin-3- CÁ hy iN)>amino)piridin-3- NAN Ns Ns i)benzamida | Po, S. Pá y
NO o 220 4-(6- acetamidopiridin-3- o i)-N,N- > dimetilbenzamida Y o né |
AR H
Exemplo | Nome do | Estrutura Composto 221 N ,N-dimetil-4-(6- ((2-0x0-1,2- o dihidropiridin-4- = i)amino)piridin-3- v il)benzamida OD nº CATA y W 222 4-(6-((5-(3-(4- aminobenzil)-2- oê oxoimidazolidin-1- Q iNpiridin-3- il)amino)piridin-3- 2 ARA iI)-N,N- à OT > dimetilbenzamida N | No o 223 4-(6-((5-(3-(3- aminobenzil)-2- “ Q oxoimidazolidin-1- : mm iDpiridin-3- Nº ANN i)amino)piridin-3- ê O | iI)-N,N- N | dimetilbenzamida a. o 224 4-(6-((5-(3-(3-(3- o BS 2 ADD aminofenil)propan O ÃO = / amido)benzil)-2- " J DO — oxoimidazolidin-1- iNpiridin-3- iN)>amino)piridin-3- iI)-N,N- dimetilbenzamida 225 (E)-4-(6-((5-(3-(3- c BE ADA, Que (imetilamino)but- é tAI-Ot- enamido)fenil)prop anamido)benzil)-2- oxoimidazolidin-1- iN)piridin-3- iN)>amino)piridin-3- iN)-N,N-
Composto | | gdimetilbenzamida [UU 226 4-(6-((5-(3-(3-(2- o aminoacetamido)b OVOS enzil)-2- nº Da = rr oxoimidazolidin-1- HoN NON i)piridin-3- FOOT, iN)amino)piridin-3- iN)-N,N- dimetilbenzamida 227 (E)-4-(6-((5-(3-(3- ek k í Gis ATOR ao ; ; ; - 7 LAS as (gimetilamino)but ADO enamido)acetamid o)benzil)-2- oxoimidazolidin-1- il)piridin-3- iN)>amino)piridin-3- iI)-N,N- dimetilbenzamida 228 4-(6-((5-(3-(4-(2- o aminoacetamido)b =. enzil)-2- od OÉQ = ? oxoimidazolidin-1- N ADI il)piridin-3- iN)>amino)piridin-3- iN)-N,N- dimetilbenzamida 229 (E)-4-(6-((5-(3-(4- co (2-(4- — (dimetilamino)but- O Ã 39 2- xs k LA enamido)acetamid AA: DO o)benzil)-2- oxoimidazolidin-1- il)piridin-3- iN)amino)piridin-3- iI)-N,N- dimetilbenzamida 230 4-(6-((5-(3-(4-(3- x 3- BR v =" Srinofeni))propan mA ADO amido)benzil)-2- ' 7 oxoimidazolidin-1- il)piridin-3- iN)amino)piridin-3-
Composto leme dimetilbenzamida 231 (E)-4-(6-((5-(3-(4- (3-(3-(4- 2 ADO (dimetilamino)but- cc Õ ' ' 2- oro L/ enamido)fenil)prop ! S anamido)benzil)-2- oxoimidazolidin-1- iNpiridin-3- iN)amino)piridin-3- i)-N,N- dimetilbenzamida 232 N-(5-((5-(4- (dimetilcarbamoil)f 4 enil)piridin-2- Ds F N iN)amino)piridin-3- Fon O i)-1H- | benzo[d]imidazol- —N AN O 7-carboxamida Ô E
N 2
N 233 1-(4-(6-((1-(1- hidroxiciclopropan o o-1-carbonil)-2,3- uy D<r dihidro-1H- NON N pirido[2,3- É TO b][1 AJoxazin-7- Do no iN)amino)piridin-3- iDfenil)pirrolidin-2- CX ona 234 1-(4-(6-((1-(2- hidroxipropanoil)- 2,3-dihidro-1H- o OH pirido[2,3- nd v bI[1 Aloxazin-7- Êo TO iN)amino)piridin-3- SS Z iNfeniN)pirrolidin-2- NOO ona O o
Composto 235 1-(4-(6-((1-(2- hidroxiacetil)-2,3- OH dihidro-1H- é pirido[2,3- " b][1 ,AJoxazin-7- ARA NS AR N iN)>amino)piridin-3- Ra TX J iNfenil)pirrolidin-2- No ona
A o 236 (S)-2-((5-(4-((R)-4- hidroxi-2- O oxopirrolidin-1- KW iDfenil)piridin-2- Ds AA ilamino)-6,6a,7,8- EX TX tetrahidro-9H- NO pirido[2,3- b]pirrolo[1,2- em d]l[1,4Joxazin-9- D ona 237 (8)-2-((5-(-((S)-4- hidroxi-2- O, oxopirrolidin-1- q iNfenil)piridin-2- RN w N il)amino)-6,6a,7,8- | —N (TX tetrahidro-9H- nO pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2- Pr d]l[1,4Joxazin-9- O ona 238 1-(4-(6-((1-(2- hidroxi-2- OH metilpropanoil)- ok 2,3-dihidro-1H- H pirido[2,3- A | CO b][1 4]oxazin-7- J i)amino)piridin-3- D Êo iNfenil)pirrolidin-2- ona AX
O
Exemplo | Nome do | Estrutura Composto 239 5-metoxi-N-((5-(4- (2-oxopirrolidin-1- 22 | iNfenil)piridin-2- NE RO il)amino)piridin-3- Ê OT o i)nicotinamida A Sy º
CX
O 240 6-oxo-N-(5-((5-(4- (2-oxopirrolidin-1- o iNfenil)piridin-2- D iN)amino)piridin-3- il)-1,6-di- e NS hidropiridina-3- OD [ carboxamida nO x) nNÔ Êo
N 241 1-(4-(6-((5-(4-(3- o metoxipropanoil)pi perazin-1-il)piridin- SAN 4 3-ijamino) piridin- LON AA NS 3-il)fenil)pirrolidin- CO [2 2-ona n
D o 242 (S)-N,Ndimeti-4- (6-((9-0x0- O. 6a,7,8,9-tetrahidro- u 6H-pirido[2,3- w N blpirrolo(1,2- f Ss f Ss dl[1 ,4Joxazin-2- N P il)>amino)piridin-3- | NO i)benzamida —N
O
Composto 243 2,3-difluoro-N-(5- o ((5-(4-(2- D oxopirrolidin-1- N iNfenil)piridin-2- iN)>amino) piridin-3- N il) benzamida 9 OQ (>
E F H
F 244 (R)-1-(4-(6-((5-(4- (tetrahidrofuran-3- À carbonil)piperazin- Na 1-il)piridin-3-il) NE O Q amino)piridin-3- É OT iNfenil)pirrolidin- 2- > Sy ona
A o 245 (S)-1-(4-(6-((5-(4- c (tetra-hidrofuran-3- carbonil)piperazin- p O 1-i)piridin-3-il) o eq ã amino)piridin-3- Ra Ss iNfenil)pirrolidin-2- ona CX o 246 (S)-2-((5-(3-fluoro- 4-(2-oxopirrolidin- O, 1-i)fenil)piridin-2- " i)>amino)-6,6a,7,8- NA q N tetrahidro-9H- F | (CX pirido[2,3- CÁ nó o b]pirrolo[1,2- dj[1 Aloxazin-9- CK ona o
Exemplo | Nome do | Estrutura Composto 247 N-(5-((5-(4-(2- oxopirrolidin-1- NOK N iNfenil)piridin-2- É OT il)>amino)piridin-3- DD SW O i)-2- v fenilciclopropano- CX 1-carboxamida c 248 1-etil-6-0xo-N-(5- o (6-(4-(2- CÁ oxopirrolidin-1- N iNfenil)piridin-2- N ilamino)piridin-3- É) Fe q iN)-1,6-di- FASO DÊ MNO> hidropiridina-3- Wo carboxamida 249 6-etoxi-N-(5-((5-(4- (2-oxopirrolidin-1- ASSINO iDfeniN)piridin-2- Ato VOO i)amino)piridin-3- ] O il)nicotinamida A Ny º
A
O 250 2-metil-N-(5-((5-(4- (2-oxopirrolidin-1- o iDfenil)piridin-2- AAA N O ijamino)piridin-3-il) ] OT “r morfolina-4- DA Sy º carboxamida
A
O 251 N-(5-((5-(4-(2- oxopirrolidin-1- o iNfenil)piridin-2- NE Ns O il)amino)piridin-3- É OT "PA il)morfolina-4- Ss Sy o carboxamida
CX o
Composto
252 (18,28S)-2-etoxi-N- (5-((5-(4-(2- N R , oxopirrolidin-1- Fo ] AA oO iNfenil)piridin-2- SS Sy O iN)>amino)piridin-3- il)ciclopropano-1- CX carboxamida o
253 S5-metoxi-N-(5-((5- (4-(2-oxopirrolidin- K 1-il)fenil)piridin-2- V FÊ ] iN)>amino)piridin-3- SS Na, iN)-1H- benzo[d]imidazo!- HN O N 7-carboxamida ' D o uU O
254 N-(5-((5-(4-(2- oxopirrolidin-1- ny uy nNH iDfenil)piridin-2- ND NE o ; ; idas 2 ZÊF N iN)>amino)piridin-3- | OT iI)-2H-tetrazol-5- Do Sy 9 carboxamida CX
255 (S)-8,8-dimetil-2- ((5-(4-(2- OQ oxopirrolidin-1- y iNfenil)piridin-2- N N Wo N iljamino)-6,6a,7,8- É (CX tetrahidro-9H- W no pirido[2,3- b]pirrolo[1,2- N d][1,AJoxazin-9- AX ona o
Composto 256 3-metil-N-(5-((5-(4- (2-oxopirrolidin-1- NH iNfenil)piridin-2- NANA CX iNamino)piridin-3- ] OT FP il)piperazina-1- DA SN 9 carboxamida N
A 257 3-ciclopropil-N-(5- ((5-(4-(2- 9 oxopirrolidin-1- D iNfenil)piridin-2- iamino) piridin-3- o Ns il)piperazina-1- AAA, | carboxamida "o H À 258 (S)-2-((5-(3-fluoro- 4-(2-oxopirrolidin- o. 1-il)fenil)piridin-2- up iN)amino)-8,8- ANA Wo N dimetil-6,6a,7,8- TX tetrahidro-9H- F. W no pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2- N d][1,AJoxazin-9- CX ona o 259 (6aS)-8-metil-2- ((5-(4-(2- O, oxopirrolidin-1- yu iNfenil)piridin-2- AN N e N iljamino)-6,6a,7,8- | TX tetrahidro-9H- DS nO pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2- NY d]J[1 ,AJoxazin-9- CX ona o
Composto 260 (8S)-2'-((5-(4-(2- oxopirrolidin-1- O. iNfenil)piridin-2- y iNamino)-6a',7"- N N dihidro-6'H,9'H- 5 TX spiro[ciclopropano- A nO 1,8'-pirido[2,3- blpirrolo[1,2- N dl[1,4Joxazin]-9'"- ona o 261 (6aS)-2-((5-(3- fluoro-4-(2- O. oxopirrolidin-1- nu iNfenil)piridin-2- AN N RN iN)>amino)-8-metil- | TX 6,6a,7,8-tetrahidro- F DS no 9H-pirido[2,3- blpirrolo[1,2- N d]J[1 AJoxazin-9- A ona o 262 2-ciclopropil-N-(5- ((5-(4-(2- 9º oxopirrolidin-1- D iNfenil)piridin-2- il)>amino)piridin-3- o Ns Ds il) morfolina-4- NA À O | — carboxamida NOR O
A 263 (S8)-2-((4"- (difluorometil)-5-(2- o oxopirrolidin-1-il)- F H [2,3'-bipiridin]-6"-il) ON AN AA AN amino)-6,6a,7,8- | (CX tetra-hidro-9H- ANOS o pirido[2,3- SS | b]pirrolo[1,2- N dll1 Aloxazin-9- A ona o
Composto 264 N,N-dimetil-4-(2- o (piridin-3- — ilamino)pirimidin-5- N i)benzamida N |
OO As 265 (R)-8-((5-(4-(2- oxopirrolidin-1- - iNfenil)piridin-2- i)amino)-3a,4- º A LC Y dihidro-1H,3H- Ne NR oxazolo[3,4- H o d]pirido[2,3- O b][1 A4]oxazin-1- ona 266 (S8)-2-((4-(2- SH NR aminopropan-2-il)- N 5-(2-fluoro-4-(2- oxopirrolidin-1- ? x LX yu iNfenil)piridin-2- F NOR iN)amino)-6,6a,7,8- F tetrahidro-9H- Õ pirido[2,3- b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9- ona 267 (6aS)-2-((5-(3- fluoro-4-(2- = oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2- º PA LX i)amino)-8-hidroxi- 2 SN H 6,6a,7,8-tetrahidro- NON ás 9H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2- º OH d]l[1,4Joxazin-9- ona 268 (6aS)-8-hidroxi-2- ((5-(4-(2- A oxopirrolidin-1- 6 [ES NO iNfenil)piridin-2- à é i)>amino)-6,6a,7,8- | MM H tetrahidro-9H- NON N pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2- º OH d][1 ,4Joxazin-9-
Composto a 269 (6aR)-2-((5-(4-(1- ; —N metil-2- oxopirrolidin-3- iNfenil)piridin-2- POR LX H iN)amino)-6,6a,7,8- NONO SR tetrahidro-9H- K pirido[2,3- o blpirrolo[1,2- d]l[1,A4Joxazin-9- ona 270 (6aS,8R)-2-((5-(3- fluoro-4-(2- = oxopirrolidin-1- O NO iNfenil)piridin-2- F Í Ds LX H iN)amino)-8-hidroxi- NONO N 8-metil-6,6a,7,8- H tetrahidro-9H- ÓÕ om pirido[2,3- HO b]pirrolo[1,2- d]l[1 ,4Joxazin-9- ona 271 (6aS,8R)-8-hidroxi- 8-metil-2-((5-(4-(2- A oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2- º A LX y iNamino)-6,6a,7,8- NOR tetrahidro-9H- H pirido[2,3- 7 blpirrolo[1,2- O no d][1,4]oxazin-9- ona 272 1-(5-((5-(3-fluoro- 4-(2-o0xopirrolidin- O, 1-il)fenil)piridin-2- D il)>amino)piridin-3- N iN)imidazolidin-2- N 2 2 O) W N W dA,
Composto
273 (8S)-2-((4-(3- o e metoxiciclobutil)-5- “É nº À Jd (4-(2-oxopirrolidin- ex CX 1-ifenil)pirimidin- SN No 2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro- A 9H-pirido[2,3- o blpirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9- ona
274 (S)-2-((1-(4-metil- q 4H-1,2,4-triazol-3- H iN)-11,21,3,6"- RENAN tetrahidro-[3,4"- JO CX bipiridin]-6- | NO iN)>amino)-6,6a,7,8- NaN tetrahidro-9H- N TJ pirido[2,3- SN b]pirrolo[1,2- dl[1 4]Joxazin-9- ona
275 (S)-2-((5-(4-(4- fe metil-4H-1,2,4- H triazol-3- RN RN il)piperazin-1- Lx CX il)piridin-2- ProZFN NÃo ijamino)-6,69,7,8- | NON tetrahidro-9H- N JT pirido[2,3- No b]pirrolo[1,2- d]l[1 ,4Joxazin-9- ona
276 (S)-2-((5-(4-(4- O metilpiridazin-3- H iNfeni)piridin-2- RW Ns AN ijamino)-6,6a,7,8- | CX tetrahidro-9H- NO pirido[2,3- nº Ns b]pirrolo[1,2- | > dl[1 ,4]Joxazin-9- ona
Composto
277 (S)-2-((5-(4-(4- O. metilisoxazol-5- H iNfenil)piridin-2- RN AN ijamino)-6,6a,7,8- ( (TX tetrahidro-9H- NO pirido[2,3- o b]lpirrolo[1,2- N | d]l[1,4Joxazin-9- one
278 (S)-2-((4-isopropil- O. 5-(4-(5-metil-1H- H 1,2,3-triazol-1- AE RN iNfeniN)pirimidin-2- < TX iN)amino)-6,6a,7,8- NO tetrahidro-9H- Ny pirido[2,3- Nº blpirrolo(1,2- = d]l[1,4Joxazin-9- ona
279 (S)-2-((5-(3-metil- O. 2-0Xx0-1-0Xxa-3,8- " diazaspiro[4.5]dec Re No AN an-8-il)piridin-2- Lx (CX iN)>amino)-6,6a,7,8- N NO tetrahidro-9H- —N pirido[2,3- Oo b]lpirrolo[1,2- E d]l[1,4Joxazin-9- ona
280 (S8)-2-((4- O morfolino-5-(4-(2- O) H oxopirrolidin-1- NO Er RN iNfenil)pirimidin-2- SN h CX iN)>amino)-6,6a,7,8- NO tetrahidro-9H- N pirido[2,3- CX b]pirrolo[1,2- o d]l[1,4Joxazin-9- ona
Composto
281 (S)-2-((4-isopropil- x (o! 5-(4-(2- NO 4 oxopirrolidin-1- NON ANE RN iNfenil)pirimidin-2- NS êN (TX iN)>amino)-6,6a,7,8- NO tetrahidro-9H- N pirido[2,3- CX blpirrolo[1,2- o d]l[1,4Joxazin-9- ona
282 (S8)-2-((4- O. (metoximetil)-5-(4- ny (4-metilisoxazo|-3- “o A N RN iDNfenil)piridin-2- S À CX iN)>amino)-6,6a,7,8- NO tetrahidro-9H- N pirido[2,3- od” blpirrolo[1,2- = d]l[1,A4Joxazin-9- ona
283 (S)-2-((5-(4-(4- o metilisoxazol-3- n iNfenil)piridin-2- Re NAN il)>amino)-6,6a,7,8- | AN TX tetrahidro-9H- vo pirido[2,3- N blpirrolo(1,2- e dl[1,A4Joxazin-9- = one
284 (S)-2-((4- O o ciclobutoxi-5-(4-(2- H oxopirrolidin-1- CANA N iNfeni)piridin-2- ; (CX i)>amino)-6,6a,7,8- RN nO tetrahidro-9H- pirido[2,3- CX b]pirrolo[1,2- O d]l[1,4Joxazin-9- ona
Composto
285 (S8)-2-((4- o ciclopropil-5-(4-(4- H metil-4H-1,2,4- AP NS RN triazol-3- Ss h DA il)fenil)piridin-2- NOO iN)>amino)-6,6a,7,8- ns tetrahidro-9H- W pirido[2,3- AN b]pirrolo[1,2- d][1,A4Joxazin-9- ona
286 (8)-2-((4-(3- o o metoxiazetidin-1- é “O H i)-5-(4-(2- N Ao RN oxopirrolidin-1- SN N DA iNfenil)pirimidin-2- NOO i)jamino)-6,6a,7,8- N tetrahidro-9H- CX pirido[2,3- o b]pirrolo[1,2- d]l[1 ,4Joxazin-9- ona
287 (S)-2-((4-metoxi-5- o (4-(4-metil-4H- H 1,2 4-triazol-3- o As RN iNfenil)pirimidin-2- Sd CX iN)amino)-6,6a,7,8- NO tetrahidro-9H- N pirido[2,3- N blpirrolo(1,2- No d]l[1,4Joxazin-9- ona
288 (S)-2-((4-isopropil- O 5-(4-(5-metil-1H- H 1,2,3-triazol-1- o ANE RN iNfenil)pirimidin-2- S À CX il)>amino)-6,6a,7,8- NãOO tetrahidro-9H- NON pirido[2,3- — b]lpirrolo[1,2- = d][1,4Joxazin-9- ona
Composto
289 (S)-2-((5-(4-(5- O. metil-1H-1,2,3- H triazol-1- RNA N iNfenil)piridin-2- | CX iN)>amino)-6,6a,7,8- NO tetrahidro-9H- Ny pirido[2,3- Nº blpirrolo(1,2- = d][1,4Joxazin-9- ona
290 (S)-2-((4-metoxi-5- Q (4-(4-metil-4H- yH 1,2,4-triazol-3- PAO ANN AN il)fenil)piridin-2- Ss À CX iN)>amino)-6,6a,7,8- NO tetrahidro-9H- Ns pirido[2,3- N blpirrolo[1,2- UN d][1,A4Joxazin-9- ona
291 (S)-2-(5-(4-(4- S metil-4H-1,2,4- H triazol-3- RN AN iNfeni)piridin-2- | CX iN>amino)-6,6a,7,8- NO tetrahidro-9H- Ns pirido[2,3- N blpirrolo[1,2- UN d]l[1,A4Joxazin-9- ona
292 4-(4-(2-((2-(2,6- Nu dioxopiperidin-3-il)- Cão 1,3- o dioxoisoindolin-4- TO y iNoxi)>acetamido)bu (IT tanamido)-N-(5- º VT a ((5-(4-(2- OD oxopirrolidin-1- o iNfenil)piridin-2- iN)>amino)piridin-3- i)benzamida
Composto
293 (S)-4-(4- O. (metoximetil)-2-((9- H o0x0-6a,7,8,9- >o AN RN tetrahidro-6H- S R CX pirido[2,3- | NO blpirrolo[1,2- —N d]l[1 ,A]Joxazin-2- O iN)>amino)pirimidin- 5-i)-N,N- dimetilbenzamida
294 (S)-4-(4-metoxi-2- O. ((9-0x0-6a,7,8,9- H tetrahidro-6H- o ANE RN pirido[2,3- =. ÚX blpirrolo[1,2- | NO d][1,A]Joxazin-2- —N i)>amino)pirimidin- O 5-i)-N,N- dimetilbenzamida
295 (R)-8-((5-(3-fluoro- O. 4-(2-oxopirrolidin- H Yo 1-ilfenil)piridin-2- RW Ns AN iamino)-3a,4- F |) DA dihidro-1H,3H- NOO oxazolo[3,4- N dlpirido[2,3- CX b][1 A4]oxazin-1- Oo ona
296 4-(2-(2-(2-(2-((2- Ye (2,6- ) [2 dioxopiperidin-3-il)- | c- Roe & 1,3- o O e MISrcm dioxoisoindolin-4- e NE NS i)>amino)etoxi)etoxi DD J)etoxi)acetamido)- É N-(5-((5-(4-(2- oxopirrolidin-1- iNfenil)piridin-2- iN)>amino)piridin-3- i)benzamida
Composto
297 (S)-2-((5-(4-(4- O isobutil-4H-1,2,4- H triazol-3- We Ns AN iDfenil)piridin-2- |) CX il)>amino)-6,6a,7,8- NO tetrahidro-9H- Ns pirido[2,3- AN b]pirrolo[1,2- d]l[1,4Joxazin-9- À ona
298 (S)-N, N-dimetil-4- O, (2-((9'-0x0-6a2',7"- H dihidro-6'H,9'H- Não N N spiro[ciclopropano- | Y TX “o 1,8'-pirido[2,3- AN Êo blpirrolo(1,2- Í d]l[1 ,A]Joxazin]-2"- - iN)>amino)pirimidin- O 5-il)benzamida
299 (S)-2-fluoro-N,N- O dimetil-4-(2-((9- o0x0-6a,7,8,9- nd ú tetrahidro-6H- Í Dá CX “mm pirido[2,3- F. —4N % blpirrolo[1,2- | NO d]l[1,AJoxazin-2- N : ; o PÁ i)>amino)pirimidin- 5-il)benzamida O
300 (S)-2-((5-(4-((R)- O. (2-metil-5- oxopirrolidin-1- N H N iDfenil)piridin-2- (> CX ns iNamino)-6,6a,7,8- A % tetrahidro-9H- o N - pirido[2,3- blpirrolo[1,2- N d][1,4]oxazin-9- à. ona &
Composto 301 (S8)-2-((5-(4- O. (pirrolidin-1- H carbonil)fenil)pirimi N N N din-2-il)amino)- | S ÚX “nH 6,6a,7,8-tetrahidro- AN nÊ o gH-pirido(2,3- CC blpirrolo[1,2- N d]l[1,4Joxazin-9- ona 9 302 (S8)-2-((5-(4- o. (azetidina-1- p carbonilfenil)pirimi N N N din-2-il)amino)- | Y CX “nH 6,6a,7,8-tetrahidro- AN d 9H-pirido[2,3- O NO b]lpirrolo[1,2- N d]l[1,4Joxazin-9- ona O 303 (S)-N N-dimetil-4- O (2-((9-0x0- 6a,7,8,9-tetrahidro- NE N 6H-pirido[2,3- | Dá ÚX “AH b]pirrolo[1,2- —4N A dl[1 A4]Joxazin-2- | NO iN)>amino)pirimidin- —N 5-il)Denzamida
O 304 (S)-2-((9-fluoro- O, 5,5-dimetil-8-(2- u oxopirrolidin-1-il)- N N N 5H-cromeno[3,4- | Di CX “mm dlpirimidin-3- F. —4N A il)>amino)-6,6a,7,8- NO tetrahidro-9H- pirido[2,3- N - b]pirrolo[1,2- d][1,4]oxazin-9- O ona
Exemplo | Nome do | Estrutura Composto 305 (S)-2-((5-(4-(2- O. oxopirrolidin-1-il- y 4,4,5,5- NaN RN dá4)fenil)piridin-2- Í TX no iN)>amino)-6,6a,7,8- PZ NÉ o tetrahidro-9H- np pirido[2,3- D. N b]pirrolo[1,2- D d]l[1,A4Joxazin-9- o ona Ensaios Bioquímicos Exemplo 306: Ensaio bioquímico ADP-Glo
[0881] As séries de diluição dos compostos foram preparadas em DMSO a 100 vezes a concentração final do ensaio (ni=n09/3 em 10 pontos). Os compostos foram adicionalmente diluídos até três vezes a concentração do ensaio em tampão de ensaio (MOPS 20 mM, pH 7,2, cloreto de magnésio 25 mM, Tween 20 a 0,005%). Foram adicionados 6 ul dos compostos diluídos a uma placa de ensaio de 384 poços, seguidos por 9 ul de uma mistura consistindo em 4 nM de PIP4K2A (proteína de comprimento completo, SignalChem) e 100 uM de PI(5)P diC8 (Tebu-Bio). A enzima e os compostos foram pré-incubados à temperatura ambiente por 15 minutos.
[0882] Em seguida, 3 uL de uma solução contendo 60 uM de ATP (Promega) em tampão de ensaio foram adicionados aos poços contendo composto e enzima e a mistura foi realizada por pipetagem várias vezes. A reação foi incubada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, 18 ul do Reagente ADP-Glo'" (Promega) foram adicionados para interromper a reação da quinase e esgotar o ATP não consumido, a mistura foi realizada por pipetagem várias vezes. A placa foi incubada à temperatura ambiente por 40 minutos antes da adição de 36 ul do Reagente de Detecção de Quinase (Promega) para converter ADP em ATP e introduzir luciferase e luciferina para detectar ATP. A reação foi incubada à temperatura ambiente por 40 minutos antes da luminescência ser medida em um contador multirrótulo Victor 3V 1420 (Perkin Elmer).
[0883] Foi calculada a porcentagem de inibição dos compostos em comparação com as amostras de controle tratadas com dimetil sulfóxido. A concentração do composto versus a porcentagem de inibição foi ajustada para gerar valores ICs5o. Os resultados obtidos com este ensaio são divulgados nas Tabelas 2-4 abaixo.
Exemplo 307: Protocolo de Ensaio--PIP4K tipo IIA
[0884] As enzimas PIP4K tipo IIA e B marcadas com GST foram superexpressas em E. Coli e purificadas até > 80% de homogeneidade. Fostfatidil inositol-5-fosfato (PISP, Cat. nº. 850152, Avanti Polar Lipids Inc.) foi usado como substrato lipídico e fosfatidil etanolamina (DOPE 18:1, Cat. nº. 850725, Avanti Polar Lipids Inc.) foi usado como carreador lipídico para ensaios. ATP e o GTP ultrapuros foram adquiridos da Bellbrooke Labs. Os reagentes ADP Glo foram obtidos da Promega. O reagente Transcreener FI foi obtido da Bellbrooke Labs.
Tampões:
1. “Mistura de tampão HEPES: HEPES 200 mM, pH 7,4, MgClz 50mWM, 0,05% v/v de triton X 100
2. “Tampão HNE: HEPES 20mM, pH 7,4, NaC 100 mM, EGTA 0,5 mM
3. “TampãoH:E:HEPES 30 mM, pH7,4, EGTA1mM
[0885] Preparação da enzima: PIPA4K tipo IIA marcada com GST (5 ul, 1,43 mg/mL) foi diluída (1:10) a 50 ul usando tampão HNE. Da solução estoque diluída a 1:10, uma alíquota de 6,4 uL foi adicionalmente diluída para 5 mL usando tampão HNE para gerar 5X solução estoque de enzima (2,5 nM).
PIPA4K tipo IIB marcada com GST (3,4 ul, 2,77 mg/mL) foi diluída para 5 mL usando tampão HNE para gerar 5x solução estoque de enzima (25 nM)
[0886] Preparação lipídica: Em um frasco de vidro de pirex de 10 mL, 1 ug de PISP e 1 ug de DOPE foram suspensos em 2,5 mL de mistura de tampão HEPES e 2,5 mL de tampão H:E. O conteúdo foi misturado e sonicado por 3 minutos para gerar uma solução estoque lipídica translúcida.
[0887] Preparação do composto: Os compostos foram armazenados como soluções estoque de 5 mM em DMSO puro à temperatura ambiente em frascos de vidro. Soluções estoque de 5 mM foram diluídas para 2 mM e depois diluídas em série (3X) em DMSO puro em placas de polipropileno de 96 poços. Das soluções estoque diluídas em série, 3 uL foram transmitidas em 250 ul de DMSO a 25% (em água) para gerar 5X de soluções estoque de compostos. Normalmente, a maior concentração de composto foi de 24 uM.
Exemplo 308: Ensaio de inibição de PIP4K tipo IIA
[0888] O volume do ensaio foi mantido em 25 ul. A cada poço da placa de reação, foram transmitidos 10 ul de solução estoque lipídica (razão 1:1 de PISP:DOPE). Isto foi seguido pela adição de 5 ul de composto em DMSO a 25%. Então, para cada poço, foram transmitidos 5 ul da enzima tipo IIA 2,5 nM (5X). O conteúdo foi bem misturado e incubado por 1 hora a 27 “C. Após 1 hora, a reação foi iniciada pela adição de 5 ul de ATP 50 UM e o conteúdo foi bem misturado com um pipeteiro multicanais. A concentração final dos reagentes é a seguinte: HEPES 50 MM, pH 7,3, MgCl2 10 MM, NaCI 20 mM, triton-X100 a 0,01% v/v, DMSO a 5%, ATP UM, PISP 80 uM (2 ug), 2 ug de DOPE e PIP4KIIA 0,5 nM. Normalmente, o maior concentração dos compostos foi 4,8 uM e a menor concentração foi O.
[0889] Após 1 hora, a reação foi suprimida pela adição de 25 uL do reagente ADP Glo. O conteúdo foi incubado por 1 hora. Em seguida, foram transmitidos 50 ul de reagente de detecção de quinase. O conteúdo foi incubado por mais uma hora. À luminescência foi lida usando o leitor de placas Molecular Devices Paradigm. Cada placa tinha um controle "Sem inibidor" (atividade máxima, 4 poços) e um espaço vazio (ruído de fundo, 4 poços). Foi feita a média dos espaços vazios e os mesmos foram subtraídos de todos os outros poços. Usando uma curva de calibração, RLU foi convertida em ADP uM (produto). IC50 foi calculada plotando a atividade residual
(expressa como % de controle sem inibidor) vs. log [inibição, concentração] Exemplo 309: Ensaio de inibição de PIPA4K tipo IIB
[0890] O volume do ensaio foi mantido em 25 ul. A cada poço da placa de reação, foram transmitidos 10 ul de solução estoque lipídica (razão 1:1 de PISP:DOPE). Isto foi seguido pela adição de 5 ul de composto em DMSO a 25%. Então, para cada poço, foram transmitidos 5 ul de enzima tipo IIB 25 nM (5X). O conteúdo foi bem misturado e incubado por 1 hora a 27 “C. Após 1 hora, a reação foi iniciada pela adição de 5 ul de GTP 500 UM e o conteúdo foi bem misturado com um pipeteiro multicanais. A concentração final dos reagentes é a seguinte: HEPES 50 mM, pH 7,3, MgCl2 10 mM, NaCl 20 mM, triton-X100 a 0,01% v/v, DMSO a 5%, GTP 100 UM, PISP 80 uM (2 ug) 2 ug de DOPE e PIP4KIIB 5 nM. Normalmente, a maior concentração dos compostos foi 4,8 uM e a menor concentração foi O.
[0891] Após 2 horas, a reação foi suprimida pela adição de 25 ul de reagente Transcreener FI. O conteúdo foi incubado à temperatura ambiente por 1 hora e a Fluorescência (Ex: 584 Em: 623) foi lida usando o leitor de placas Molecular Devices Paradigm. Cada placa tinha um controle "Sem inibidor" (atividade máxima, 4 poços) e um espaço vazio (ruído de fundo, 4 poços). Foi feita a média dos espaços vazios e os mesmos foram subtraídos de todos os outros poços. Usando uma curva de calibração, RFU foi convertida em GDP uM (produto). IC5o foi calculada plotando a atividade residual (expressa como % de controle sem inibidor) vs. log [inibição, concentração] A Tabela 2 representa a atividade PISP4K dos compostos (Exemplo Nº.) da invenção organizada de acordo com o ensaio de inibição de PIP4K2 A quinase.
nM
Ensaio de Quinase - PIPAK2 A IC5so < 1 nM 280 284 <10nM 76 23 a | 100 102 97 Bo | 93
E 6 | [117 119 109 230
Ensaio de Quinase - PIPAK2 A 1 < IC5o < 10 nM 233 132 156 164 239 258 190 267 268 89 276 277 287
Ensaio de Quinase - PIPAK2 A 1 < IC5so < 10 nM IC5o < 100 nM 40 42 ME | 28 77 31 12 13 46
ERR | [101 98 95 58
Ensaio de Quinase - PIPAK2 A 10 < IC50 < 100 nM
116 Bo | 140
121
123
128
120
157
133
154
166
240
153
192
291
Ensaio de Quinase - PIP4K2 A 100 < IC50 < 1000 nM
E 14 69 218 16 68 | 32 21 49 48 88 61 62 110
Ensaio de Quinase - PIP4K2 A 100 < IC50 < 1000 nM
E Bo | 236 237 274 292 Ensaio de Quinase - PIP4K2 A ICso > 1000 nM 66 | 3 54 9 6 Bo | |7o 220
E 8
Ensaio de Quinase - PIPAK2 A IC5s0 > 1000 nM A Tabela 3 representa a atividade de PISP4K dos compostos (Exemplo Nº.) da invenção organizada de acordo com o ensaio de inibição de ADP-glo PIPAK 2A quinase.
Ensaio de quinase de ADP-glo PIP4AK 2A IC50 < 1 nM 211 Ensaio de quinase de ADP-glo PIP4K 2A 1 <IC5s0< 10 nM 227
Ensaio de quinase de ADP-glo PIP4AK 2A 1 <ICs0o< 10 nM
164
150
238
246
247
84
203
206 BB | 201
205
178
177
172
176
Ensaio de quinase de ADP-glo PIP4AK 2A 10 < IC5o < 100 nM
E a Çj| 95 85
E 89
ERR 225 139
E 136 137 124 131 157 146 127 154
Ensaio de quinase de ADP-glo PIP4AK 2A 10 < IC5so < 100 nM 66 | 253 254 169 168 196 |174 2A 100 < IC5o < 1000 nM
ERR |45 101 98 oe | 87
Ensaio de quinase de ADP-glo PIP4AK
2A 100 < IC5so < 1000 nM ao | BE |
122
123
128
126
147 SB | | 236
245
272
250
257
2A I1Cso > 1000 nM BO |
Ensaio de quinase de ADP-glo PIP4AK 2A IC50 > 1000 nM Tabela 4: representa a atividade de PISP4K dos compostos (Exemplo Nº.) da invenção organizada de acordo com o ensaio de inibição de PIP4K2 B quinase.
PIP4K2B 1 < ICso < 10 nM 200 199 280
Ensaios de quinase de trans-Fl P: PIP4K2B 1 < IC5so < 10 nM 294 215 216 PIP4K2B 10 < IC50 < 100 nM 73 81
ERR 95 97 Bo | 93 86 Bj E | 6 | | 223 224 225 113
Ensaios de quinase de trans-Fl P: PIP4K2B 10 < IC50 < 100 nM o |
130
135
137
141
133
156
163
235
150
238
239
153
253
Ensaios de quinase de trans-Fl P:
PIP4K2B 10 < IC50 < 100 nM 6 |
170 68 |
173
261
183
190 BE |
182
191
172
176
277
282
285
291
293
Ensaios de quinase de trans-Fl P: PIP4K2B 100 < IC5o < 1000 nM 6 |
ERR 102 98 os | 87 BB | 50 140 125 128 157 146 127 158 161 240
Ensaios de quinase de trans-Fl P:
PIP4K2B 100 < IC5o < 1000 nM
252
254
257
174
PIP4K2B IC5so0 > 1000 nM BO |
104
71
49
115 BE | |108
110
147 Bo |
149
Ensaios de quinase de trans-FI P: PIP4K2B IC50 > 1000 nM Equivalentes
[0892] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que a experimentação de rotina, que inúmeros equivalentes às modalidades específicas são descritos especificamente neste documento. Pretende-se que tais equivalentes sejam abrangidos no escopo das seguintes reivindicações.

Claims (39)

REIVINDICAÇÕES
1. "Composto de Fórmula (1): W—X; a Ss x N O) ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceutica- mente aceitável dele, CARACTERIZADO pelo fato de que: A é C3a-8 cicloalquil, Ca-8 cicloalquenil, C2-6 alquinil, aril, espiroheterociclil, hete- rociclil ou heteroaril de 6 membros, em que o cicloalquil, heterociclil, aril, espirohete- rociclil ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais Rs; B é heterociclil ou heteroaril, em que o heterociclil é opcionalmente substituído por um ou mais R;7 e o heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais Rs, desde que, quando B for heteroaril, B não será ligado através de seu heteroátomo; X'1 é C(Rs); X2 é C(Rs) ou N; W é C(Rs) ou N; desde que apenas um de X1, X2 ou W possa ser N; Ri é -N(R2)C(O)R3, -C(O)N(R2)(R3), -S(O)aN(R2)(R3), —YN(R2)S(O)2R3, — R2C(O)N(R2)(R3), ou heteroaril, em que heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R7; R2 é independentemente, em cada ocorrência, C1-6 alquil, C2-6 alquenil ou C2- 6 alquinil, em que o alquil, alquenil ou alquinil é opcionalmente substituído por um ou mais Ra; R3 é independentemente, em cada ocorrência, -H, C1- alquil, C2.6 alquenil ou C2-6 alquinil, em que o alquil, alquenil ou alquinil é opcionalmente substituído por um ou mais Ra; ou R2 e R3, em conjunto com o átomo ao qual cada um deles está ligado, formam um heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais Ra;
Ra é independentemente —H, halogênio, -OH, —-NH2, -NO>2, -CN, C1-6 alquil, C1+6 alcoxi, C3.8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o alquil, alcoxi, ciclo- alquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R7;
Rs é independentemente —H, halogênio, -OH, —CN, C1+ alquil, metoxi, -OC3- Cs alquil, Ca8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril;
R6 é —H, halogênio, -OH, —-NH>2, —-NO>2, —CN, —-CO2H, -C(O)NH2, C1+6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, -O-C3-8 cicloalquil ou C1-6 alquil, em que o alquil, alcoxi, heterociclil ou cicloalquil é opcionalmente substituído por -OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, Ca cicloalquil, -NH2, -NH(C1-6 alquil) ou —-N(C1-6 alquil)2; ou
R5 e Re, quando em carbonos adjacentes e quando em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heteroaril de 5 a 6 membros;
R7 é —H, halogênio, -OH, oxo, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, Ca-8 cicloalquil, heteroci- CIil, aril ou heteroaril, em que o alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R14;
Ra é —H, —CN, 0x0, C1+6 alquil, heterociclil, aril, heteroaril -N(R9)C(O)R10, — N(R9)C(O)OR 10, —N(Rs)C(O)N(Re)(R1o), —N(Rs)S(O)2R10, -S(O)2R10, -C(OJ)Rs, — N(R9)(R1o), —=OR10, -C(O)Re-NR10, —-N(Rg)C(O)R13 ou -C(O)N(Rs)(R1o), em que o al- quil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R15; ou dois grupos Rs, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um C3. cicloalquil, Cs. espirocicloalquil, espiroheterocicloalquil, heterociclil, aril ou he- teroaril, em que o cicloalquil, espirocicloalquil, espiroheterocicloalquil ou heterociclil, é opcionalmente substituído por um ou mais R15 ou o aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R24;
cada Rg ou R1o é independentemente, em cada ocorrência, -H, C1-6 alquil, C2- 6 alquenil, Ca-6 alquinil, Ca-8 cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, em que o alquil, cicloalquil ou heterociclil é opcionalmente substituído por um ou mais R11; ou
Re e Rio, em conjunto com o átomo ao qual cada um deles está ligado, formam um anel heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais R12;
R11 é —H, halogênio, -CN, oxo, -OH, -N(R23)(R25), =OR23, C1-6 alquil, C1+6 al- coxi, Cas cicloalquil, heterociclil, heteroaril, aril, =C(O)R17, —C(O)R17, -C(0)OR 17, — OC(O)R17 ou -C(O)N(R23)(R23), em que o alquil, alcoxi, aril, heteroaril, heterociclil ou cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais R17;
R12 é independentemente -C(O)OR21, -C(O)R13; 0x0, —-OH, C1+6 alquil, hete- rociclo, -(C1-6 alquil)-heteroaril, -(C1-6 alquil)-heterociclo, -(C1-salquil)-C3-6 cicloalquil, - (C1-6 alquil)-aril, em que qualquer alquil, heteroaril, heterociclo, cicloalquil ou aril é op- cionalmente substituído por um ou mais R18; ou dois R12, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel aril opcionalmente substituído por um ou mais Rs;
cada R13 é aril, heterociclil, cicloalquil ou heteroaril, em que o grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais R19 e o heterociclil ou cicloal- quil é opcionalmente substituído por um ou mais R2o;
R14 é independentemente —H, halogênio, -CN, -NO>2, -OH, —NH>2, C1-6 alquil, Cas cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril;
R15 é —-H, halogênio, oxo, -OH, -NH2, —-NO>, C1+ alquil, C1-6 alcoxi, Ca-.8 ciclo- alquil, heterociclil, aril, heteroaril, =C(O)N(R21)(R23), -(CH2).-C(O)R23, -OC(O)R23, — C(O0)OR23, -SO2R23, -N(R23)C(O)-Ar-N(R23)-G ou -N(R23)C(O)-Ar N(R23)C(O)-G, em que o alquil, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, heteroaril, ou aril é opcionalmente subs- tituído por um ou mais R23; ou dois grupos R15, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um heterociclil, Ca-6 cicloalquil, Cs5-6 espirocicloalquil, aril ou heteroaril, em que cicloal- quil, heterociclil, espirocicloalquil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais Ro;
Ar é aril;
G é —H, C16 alquil, C1-.6 alcoxi, Ca.6 alquenil, Ca.6 alquinil, Ca-8 cicloalquil, hete- rociclil, aril, heteroaril, -=C(0)OR23, -C(O0)CH=CHCH2aN(R23)(R23) ou -C(O)N(R21)(R23); ou dois Ris, quando em átomos adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os átomos aos quais cada um estiver ligado para formar um heterociclo opcional- mente substituído por um ou mais R16;
R16 é independentemente C1-+6 alquil, Ca. cicloalquil, —=C(O)R23, —-C(O)R23, — C(O0)OR23, -S(O)2R23 ou 0x0;
R1i7 é —H, -CN, Ci. alquil, Ci-6 alcoxi, heteroaril, aril, —=N(R23)(R23), — N(R23)C(O0)OR23, —C(O)N(R23)(R23), —N(R23)C(O) R23, —N(R23)C(O) U-Z ou — N(R23)C(O)-U—-N(R23)-Z;
Z é —H, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C2.6 alquenil, C2-6 alquinil, Ca-8 cicloalquil, hete- rociclil, aril, heteroaril ou —=C(O)-U—-N(R23)(R23);
U é -(CH2)p-, -(CH2),-Ar-, -CH=CH(CH2)p— ou heterociclil;
R18 é independentemente C1+ alquil, heteroaril, heterociclil, cicloalquil, aril, — OR23, -N(R23)(R23) ou —-N(R23)C(O)—V—N(R23)-E, em que o heteroaril, heterociclil, ci- cloalquil ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais Ri19;
V é (CH2)J—, -(CH2))-Ar- ou -CH=CH(CH2)n-,
E é —H, C1-6 alquil ou -C(O) V-N(R23)(R23);
R19 é halogênio, C1-+6 alquil, Ca cicloalquil, =OR21, -N(R21)(R22), =C(O)R21, — N(R23)C(O0)OR23, -N(R23)C(O)-Q-N(R23)-F ou —-N(R23)-Q—-N(R23)—F;
Q é -CH=CH(CH2)m, -(CH2)J, -(CH2O0)m-, -(CH2)m—Ar- ou (CH2CH20)o- (CH),
F é —H, C1-6 alquil, aril, heteroaril, =C(O0)-Q—-R23 ou -C(O0)-Q—N(R23)(R23), em que o alquil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R23; ou
R2o é independentemente —H, halogênio, -OH, —-NH2, oxo, -C(O)R21, -OR23, C3+ cicloalquil ou C1-6 alquil; ou
R21 é —H, C1-.6 alquil, Ca.6 alquenil, Ca.6 alquinil, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1+6 alcoxi, Cas cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril; R22 é —-H, C1-6 alquil ou -C(O)R23; e cada R23 é independentemente —H, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C2-.6 alquenil, C2.6 alquinil, C3-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais — H, halogênio, -CN, -OH, —-NH>2, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, he- teroaril, aril ou R24; R24 é —H, C1-6 alquil, C2-.6 alquenil, C2-6 alquinil, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, C(O)N(C1-6 alquil)( C1-6 alquil), —C(O)-C1-+6 alquil, —C(0)-C2-6 alquenil, — C(0)O-C1-6 alquil, em que o alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais —-H, halogênio, —-CN, -OH, —-NH>, C1+6 alquil, C1-6 alcoxi, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril; R25 é independentemente C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, Ca- 8 Cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais —H, halogê- nio, -CN, -OH, —-NH;>2, C16 alquil, C1-6 alcoxi, Ca.8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, aril ou Ra4; cada p é independentemente 1-4; cada n é independentemente 1-4; cada m é independentemente 1-4; e cada o é independentemente 0-4.
2. "Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula la:
TO
SX R:; 2 S | AL (5) (R; or Rg) ou
N N F (la), em que: ---—---representa uma ligação dupla opcional.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula lb: R; ê Y&
R . | A LSE& or Re) ou
N N H (Ib) em que: ---—---representa uma ligação dupla opcional que confere insaturação ou aromaticidade parcial ao anel.
4. "Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula lc:
R
K Y R N ks : | > () (R; or Rg) ou
N N H (lc) em que: Y é C(Rs) ou N.
5. "Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula Id: Ri We pe o & | | XK To ARA] Y N N 3 (1d),
em que: a, b, c, e d são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce d é N, e não mais do que dois de a, b, ce dsãoN; X;3 e Y3 são, cada um, independentemente —-O-, -CH2-, ou -N(Rs)-; pé 1,2ou3.
6. “Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula le: a Xa
AX DO
N ' SÁ (e), em que: ---—---representa uma ligação dupla opcional; a, b, c, e d são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce d é N; e não mais do que dois de a, b, c, deesãoN; Xa e Z1 são, cada um, independentemente -O-, —-N(R15)-, ou -C(R15)(R15)—; e wé1,20uU3.
7. “Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula If: a A É Fo,
NÓ NA rp (1), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, cr de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr, deesãoN;e pé1,2ou3.
8. — Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula lg: R. W, 6 (1 e nNÔ ne ÉÊ À ? H (R11)a (Ig), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, c , de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr deesãoN;e AÉé1,20uU3.
9. “Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula lh: R "s | Aut) Riz A NO“ er (Ih), em que: ---—---representa uma ligação dupla opcional; a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, cr de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr dee são N; Ya É -O-, —-N(R12)-, ou —-C(R12)(R12)-; e Péo lou2.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula li:
Ri
VR Rs | 2X Z pÉ e
NNE O es d N
H (di), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, cr de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr, deesãoN.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula |j: Ri Co
ÉS Re | x (R; or Re) ou A 72 H (o. em que: Yé C(Rs)ouN.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula lk: Ri Xs C Ç YSx) CX Is ) e (Re) A Ay Y. N N 3 n (IK), em que: a, b, c, e d são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce d é N, e não mais do que dois de a, b, ce d são N; X;3 e Y3 são, cada um, independentemente —-O-, -CH2-, ou -N(R3)-; pé1,2ou3.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula |l: Ri 29x Ra SX sê Rs); Rs | | (R15)x A Hj N
N N H 7 2 1 9 (11), em que: ---—---representa uma ligação dupla opcional; a, b, c, e d são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce d é N; e não mais do que dois de a, b, cr, deesãoN; Xa e Z1 são, cada um, independentemente -—-O-, —-N(R15)--, ou -C(R15)(R15)—; e wé1 2ou3.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula Im: Ri ; + (Ro) R5 B)p | AP: H (Im), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, cr de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr deesãoN;e pé 1i,2ou3.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula In:
Ri
Z Ç PX Rs | Ano o H (Ria (In), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, cr de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr deesãoN;e AÉé1,20U3.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula lo: Ri Rs x | On Ra12 “Sa A Av (lo), em que: ---—---representa uma ligação dupla opcional; a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, cr de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr de esãoN; Ya É -O—, -N(R12)-, ou —-C(R12)(R12)-; e dPéo lou2.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula lp:
R;
E Ç SX Re | ? 2x.
O À (lp), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, cr de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr, deesãoN.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: N N-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida, 4-(6-((5-(3-benzil-2-0xoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-di- metilbenzamida, 1-(4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, N N-dimetil-4-(6-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benza- mida, N,N-dimetil-4-(6-((5-(N-metilmetilsulfonamido)piridin-3-il)amino)piridin-3- iN)benzamida, 4-(6-((5-(1-cianociclopropil)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenza- mida, N ,N-dimetil-4-(6-((1-(metilsulfonil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)amino)piridin-3- iN)benzamida, N N-dimetil-4-(6-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7- iN)>amino)piridin-3-il)benzamida, N ,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-(piridin-3-ilmetil)|midazolidin-1-il)piridin-3- iNamino)piridin-3-il)benzamida, 4-(5-((5-(3-benzil-2-0xoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)pirazin-2-il)-N N-di- metilbenzamida,
N N-dimetil-4-(5-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)pirazin-2-il)benza- mida azetidin-1-il(4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-ilYfenil)metanona,
4-(6-((5-(N-ciclopropilmetilsulfonamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-di- metilbenzamida,
N N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-(tiazol-4-ilmetil)imidazolidin-1-il)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)benzamida,
4-(6-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7-il)amino)piridin-3-il)- N N-dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(3-(4-metoxibenzil)-2-o0xoimidazolidin-1-il)piridin-3-il) amino)piridin-3- iI)-N N-dimetilbenzamida,
N ,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)imidazolidin-1-il)piri- din-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida,
N,N-dimetil-4-(6-((5-(N-metil-2-fenilciclopropano-1-carboxamido)piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)benzamida,
N N-dimetil-4-(6-((5-(2-0xoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)ben- zamida,
N N-dimetil-4-(6-((5-(N-metilpropan-2-ilsulfonamido)piridin-3-il)amino)piridin- 3-il)benzamida,
N ,N-dimetil-4-(6-((5-(N-metilciclopropanossulfonamido)piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)benzamida,
4-(6-((5-acetamidopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida,
2-fluoro-N N-dimetil-4-(6-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- iN)benzamida,
N,N-dimetil-4-(6-((5-(3-metil-2-0xoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- iN)benzamida,
3-fluoro-N N-dimetil-4-(6-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-
iNbenzamida, N N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-2-((piridin-3-ilmetil)amino)etil)piridin-3-il)amino)pi- ridin-3-il)benzamida, (S)-4-(6-((5-(4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- iI)-N N-dimetilbenzamida, 2,5-difluoro-N N-dimetil-4-(6-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il) amino)piridin- 3-il)benzamida, N-(furan-2-ilmetil)-N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida, N ,N-dimetil-4-(6-((5-(3-oxomorfolino)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)Denzamida, 4-(6-((5-(2-(dimetilamino)-2-ox0etil)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetil- benzamida, 4-(6-((2-metoxipirimidin-5-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida, N N-dimetil-4-(4-metil-6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida, 4-(6-((5-(N-isopropilmetilsulfonamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dime- tibenzamida, 4-(6-((5-(1-carbamoilciclopropil)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilben- zamida, 4-(6-((S-metoxipiridin-3-i)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida, N-etil-N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)Denzamida, 5-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil )- N-(piridin-3-il)piridin-2-amina, N N-dimetil-4-(6-(pirimidin-5-ilamino)piridin-3-il)benzamida, 4-(6-((5-cianopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida, N-benzil-N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)Denzamida, N N-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzenossulfonamida, N,N,2-trimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida, (4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)fenil)(pirrolidin-1-il)mnetanona, N ,N-dimetil-4-(6-((2-metilpirimidin-5-il)amino)piridin-3-il)benzamida,
N N-dimetil-6"-(piridin-3-ilamino)-[3,3'-bipiridina]-6-carboxamida,
4-(6-((1-benzil-6-0x0-1,6-dihidropiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilben- zamida,
N N-dimetil-4-(6-((2-metilpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)Denzamida,
N N-dimetil-6'-(piridin-3-ilamino)-[2,3'-bipiridina]-S-carboxamida,
5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)-N, N-dimetilnicotinamida,
N N-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)ciclohex-3-eno-1-carboxamida,
N ,N-dimetil-4-(6-(pirazin-2-ilamino)piridin-3-il)benzamida,
N-metil-4-(6-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida,
(1r,4r)-N N-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)ciclohexano-1-carboxa- mida,
N,N,3-trimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)benzamida,
N-metil-N-(4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il'fenil)acetamida,
N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)- N-(piridin-3-ilmetil)benzamida,
N N-dimetil-3-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)propiolamida,
(18,4S)-N, N-dimetil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)ciclohexano-1-carboxa- mida,
N ,N-dimetil-4-(6-((2-0x0-1,2-dihidropiridin-4-il) amino)piridin-3-il)benzamida,
2-fluoro-N N-dimetil-4-(5-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)pirazin-2- iN)benzamida,
3-fluoro-N N-dimetil-4-(5-((5-(2-0xopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)pirazin-2- iN)benzamida,
N ,N-dimetil-4-(5-(piridin-3-ilamino)pirazin-2-il)benzamida,
2,5-difluoro-N N-dimetil-4-(5-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)pirazin- 2-il)benzamida,
N ,N-dimetil-4-(6-((6-morfolinopiridin-3-il) amino)piridin-3-il)benzamida,
4-(6-((1-acetil-4-metil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-7-il)amino)piridin-
3-il)-N, N-dimetilbenzamida,
4-(6-((2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-7-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dime- tilbenzamida,
7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4Joxazina-1-carboxilato de terc-butila,
N ,N-dimetil-4-(6-((5-(1-oxoisoindolin-2-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benza- mida,
(R)-N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-(1-fenileti)imidazolidin-1-il)piridin-3- iNamino)piridin-3-il)benzamida,
(S)-N,N-dimetil-4-(6-((5-(2-0x0-3-(1-feniletil)imidazolidin-1-il)piridin-3- iNamino)piridin-3-il)benzamida,
4-(4-etil-6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- iI)-N N-dimetilbenzamida,
4-(6-((1-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7-il)amino)piridin-3-il)- N,N-dimetilbenzamida,
(E)-4-(6-((5-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)benzamido)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(3-aminobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenza- mida,
(3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)amino)-3- oxopropil)fenil)carbamato de terc-butila,
4-(6-((5-(3-(3-aminofenil)oropanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-di- metilbenzamida,
(E)-4-(6-((5-(3-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)fenil)oropanamido)piridin- 3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida,
(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)fe- nil)carbamato de terc-butila,
N ,N-dimetil-4-(6-((1-picolinoil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- iNamino)piridin-3-il)benzamida,
(3-(((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-2-il)metil)carba- moil)fenil)carbamato de terc-butila,
(E)-4-(6-((6-((3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)benzamido)metil)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida,
N ,N-dimetil-4-(6-((1-pivaloil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- iNamino)piridin-3-il)benzamida,
4-(6-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-7- iN)>amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida,
7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]Joxazina-1-carboxilato de metila,
N-metil-4-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)-N-(tiazol-5-ilmetil)Denzamida,
1-(4-(6-((2,3-dihidro-[1 ,A4Jdioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)piridin-3-il)fenil)pirro- lidin-2-ona,
(R)-2-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona,
4-(6-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetil- benzamida,
N ,N-dimetil-4-(6-((6-(2-morfolinoetil)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)Denzamida,
4-(6-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)piridin-3-il)-N,N-dimetil- benzamida,
4-(6-((5-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida,
1-(4-(6-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazin-7-il)amino)piridin-3- iDNfenil)pirrolidin-2-ona,
N N-dimetil-4-(6-((5-(2-morfolinoetil)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida,
4-(6-((1-(2-hidroxiacetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-7-il)amino)pi- ridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida,
N ,N-dimetil-4-(6-((2-0x0-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)pi- ridin-3-il)benzamida,
4-(6-((5-aminopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida,
4-(6-((1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- iN)>amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida,
acetato de 1-(7-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)-2,3-dihidro- 1H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-1-il)-1-o0xopropan-2-il,
4-(6-((1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxa- zin-7-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(3-(4-aminobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- iI)-N N-dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(3-(3-aminobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- il)-N, N-dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(3-(3-(3-(3-aminofenil)propanamido)benzil)-2-0xoimidazolidin-1-il)pi- ridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida,
(E)-4-(6-((5-(3-(3-(3-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)fenil)propana- mido)benzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il) amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenza- mida,
4-(6-((5-(3-(3-(2-aminoacetamido)benzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(3-(3-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)propanamido)benzamido)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida,
(E)-N,N-dimetil-4-(6-((5-(3-(2-metil-6-0x0-10,13-dioxa-2,7-diazahexadec-4- en-16-amido)benzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)Denzamida,
(E)-4-(6-((5-(3-(3-(2-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)acetamido)benzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida, N ,N-dimetil-4-(6-((2-metiloxazolo[4,5-b]piridin-6-il)amino)piridin-3-il)benza- mida, 4-(6-([1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-6-ilamino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida, 4-(6-((5-(4-aminobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenza- mida, (E)-4-(6-((5-(4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)benzamido)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida, 4-(6-((5-(3-(4-aminofenil)oropanamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-di- metilbenzamida, (E)-4-(6-((5-(3-(4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)fenil)oropanamido)piridin- 3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida, 4-(6-((5-(3-(4-(2-aminoacetamido)benzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida, (E)-4-(6-((5-(3-(4-(2-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)acetamido)benzil)-2- oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida, N-(3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)amino)- 3-oxopropil)fenil)piperidina-4-carboxamida, 4-(6-((5-(3-(3-(6-aminohexanamido)fenil)oropanamido)piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)-N, N-dimetilbenzamida, 4-(6-((5-(3-(4-(3-(3-aminofenil)propanamido)benzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)pi- ridin-3il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenzamida, (E)-4-(6-((5-(3-(4-(3-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)fenil)propana- mido)benzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il) amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenza- mida,
4-(6-((5-(4-fluorobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenza- mida,
4-(6-((5-(3-fluorobenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenza- mida,
4-(6-((5-(3-(3-(2-aminoacetamido)fenil)propanamido)piridin-3-il)amino)piridin- 3-il)-N N-dimetilbenzamida,
4-(6-((5-benzamidopiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida,
4-(6-((5-(2-cianoacetamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenza- mida,
N ,N-dimetil-4-(6-((5-(2-fenilacetamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benza- mida,
4-(6-((5-(2-(dimetilamino)acetamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetil- benzamida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)picolinamida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)isonicotina- mida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-6- carboxamida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)benzo[d]oxa- zol-6-carboxamida,
N N-dimetil-4-(6-((5-(3-fenilpropanamido)piridin-3-i)amino)piridin-3-il)benza- mida,
N ,N-dimetil-4-(6-((5-(2-fenilciclopropano-1-carboxamido)piridin-3-il)amino)pi- ridin-3-il)benzamida,
4-(6-((5-(3-metoxibenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenza- mida,
4-(6-((5-(4-metoxibenzamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilbenza- mida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-i1)-1H-indol-4- carboxamida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-i)tetrahidro-2H- piran-4-carboxamida,
(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)carbamato de metila,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)nicotinamida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-i1)-1H- benzo[d]imidazol-7-carboxamida,
(E)-4-(6-((5-(3-(3-(6-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)hexanamido)fenil)propa- namido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida,
N,N-dimetil-4-(6-((5-(3-metilureido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)Denzamida,
2-amino-N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)iso- nicotinamida,
(E)-4-(6-((5-(3-(3-(2-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)acetamido)fenil)propa- namido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N, N-dimetilbenzamida,
(E)-1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-N-(3-(3-((5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fe- nil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)piperidina-4-carboxamida,
N ,N-dimetil-3-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il) amino) )quinolina-5- carboxamida,
1-(4-(6-((1-pivaloil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazin-7-il)amino)piridin-3- iDNfenil)pirrolidin-2-ona,
N-metil-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)me- tanossulfonamida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-1-hidroxi-1,3-
dihidrobenzo[c][1,2]Joxaborol-6-carboxamida,
N-metil-3-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)quinolina-5-carbo- xamida,
1-(4-(6-((S-(pirrolidina-1-carbonil)quinolin-3-il)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin- 2-ona
1-(4-(6-((5-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)quinolin-3-il)amino)piridin-3-il)fe- nil)pirrolidin-2-ona,
N ,N-dimetil-2-(6-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)pirimidina-S-carboxamida,
1-(4-(6-((1-(1-hidroxiciclopropano-1-carbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,AJoxazin-7-il)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona,
N ,N-dimetil-4-(6-((5-(metilsulfonamido)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benza- mida,
N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]Joxaborol-5-carboxamida,
4-(6-((5-(3-(3-aminobenzil)-2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N,N-dimetilbenzamida,
1-(4-(6-((1-isobutiril-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-7-il)amino)piridin- 3-il)fenil)pirrolidin-2-ona,
1-(4-(6-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 4]Joxazin-7-il)amino)pi- ridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona,
N-(2-metoxi-5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i) amino)piridin-3- iNacetamida,
N-(2-metoxi-5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il) amino)piridin-3-il)-N- metilmetanossulfonamida,
1-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-3-(tiazol-4-il- metil)imidazolidin-2-ona,
1-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)-3-(tiazol-4-
ilmetil)imidazolidin-2-ona, 7-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4Joxazina-1-carboxilato de metila, 1-(4-(6-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7- iN)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, N-(2-metoxi-5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-i)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)me- tanossulfonamida, N-(2-metoxi-5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il) amino)piridin-3-il)-N- metilacetamida, 1-(4-(6-((1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- iN)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, 1-(4-(6-((1-(2-hidroxiacetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 4]Joxazin-7- i)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, 1-(4-(6-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- i)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, 1-(oxazol-4-ilmetil)-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)>amino)piridin-3-i)jimidazolidin-2-ona, (S)-2-((5-(4-((R)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-i)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)fenil )piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, 1-(4-(6-((1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxa- zin-7-il)amino)piridin-3-il'fenil)pirrolidin-2-ona, 1-(oxazol-5-ilmetil)-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- il)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona, (S)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirazin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4])oxazin-9-ona,
B-metoxi-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- ilnicotinamida, 6-0x0-N-(5-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)piridin-3-il)-1,6- dihidropiridina-3-carboxamida, 1-(4-(6-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)piridin-3- iDNfenil)pirrolidin-2-ona, 1-(4-(6-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- iNamino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, (S)-N,N-dimetil-4-(6-((9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1 ,4]Joxazin-2-il)amino)piridin-3-il)benzamida, 2,3-difluoro-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- iNbenzamida, (R)-1-(4-(6-((5-(4-(tetrahidrofuran-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, (S)-1-(4-(6-((5-(4-(tetrahidrofuran-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3- il)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetra- hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, N-(5-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-i1)-2-fenilciclo- propano-1-carboxamida, 1-etil-6-oxo-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)- 1,6-dihidropiridina-3-carboxamida, 6-etoxi-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- iDNnicotinamida, 1-(5-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i) amino)piridin-3- iDNimidazolidin-2-ona, 2-metil-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-
iN'morfolina-4-carboxamida, N-(5-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)morfolina-4- carboxamida, (18,2S)-2-etoxi-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin- 3-il)ciclopropano-1-carboxamida, S-metoxi-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-i)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)- 1H-benzo[d]imidazo|-7-carboxamida, N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i) amino) piridin-3-i1)-2H-tetrazol- 5-carboxamida, (S)-8,8-dimetil-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, 3-metil-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- il)piperazina-1-carboxamida, 3-ciclopropil-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- iN)piperazina-1-carboxamida, (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-8,8-dimetil- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(3-0x0-3-((5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin- 2-il)amino)piridin-3-il)amino)propil)fenil)but-2-enamida, 4-(dimetilamino)-N-(3-(3-0x0-3-((5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN)>amino)piridin-3-il)amino)propil)fenil)butanamida, 4-(4-(dimetilamino)butanamido)-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)'fenil)piridin-2- iN)amino)piridin-3-il)benzamida, (6aS)-8-metil-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-te- trahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (R)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetra- hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona,
(S)-2'-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H- espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin]-9"-ona, (6aS)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-8-metil- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (E)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)pi- ridin-2-il)amino)piridin-3-il)Denzamida, 2-ciclopropil-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3- iN)morfolina-4-carboxamida, (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-4-metoxipiridin-2-i)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4'-(difluorometil)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-[2,3'-bipiridin]-6"-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-4-metilpiridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-0x0-2-((3-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fe- nil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-1-il)]metil)'fenil)amino)etil)but-2-enamida, (S)-2-((5-(3,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((6-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-ilfeni|)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetra- hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4])oxazin-9-ona, N ,N-dimetil-4-(2-(piridin-3-ilamino)pirimidin-5-il)benzamida,
(S)-2'-((4-ciclopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7'- dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin])-9'-ona, (S)-2-((4-ciclopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil )pirimidin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (R)-8-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)-3a,4-dihidro-1H,3H- oxazolo[3,4-d]pirido[2,3-b][1 4]Joxazin-1-ona, (S)-2'-((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6a',7'-dihi- dro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin])-9'-ona, (S)-2-((4-(2-aminopropan-2-il)-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il'fenil)piridin-2- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (S)-2'-((4-ciclopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6a',7'-di- hidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin]-9'-ona, (S)-2'-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7'-dihi- dro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin])-9'-ona, (S)-2'-((4-metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6a',7'-dihi- dro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin])-9'-ona, (S)-2'-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1-i)fenil)piridin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro- 6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin])-9"-ona, (S)-2'-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro- 6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin])-9'-ona, (S)-2-((5-(2-metil-4-(2-0xopirrolidin-1-il'feni|)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8-te- trahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2'-((4-amino-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)'fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7'-dihi- dro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin])-9'-ona, (S)-2'-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7'-dihi- dro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin])-9'-ona,
(S)-2'-((4-metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-iN)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7'-dihi- dro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin])-9'-ona, (S)-2-((4-amino-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-metil-5-(4-(2-0xopirrolidin-1-ifenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8-te- trahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2'-((4-(metoximetil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil )piridin-2-il)amino)-6a',7"- dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin])-9'-ona, (S)-2'-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-iNfenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro- 6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4]Joxazin])-9'-ona, (S)-2-((3-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)'fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetra- hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(2-metil-4-(2-oxopirrolidin-1-il)'fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetra- hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-ciclopropil-5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-ciclopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil )piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8-te- trahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-4-isopropilpiridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-te- trahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-9-ona,
(S)-2-((5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetra- hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, 1-(4-(6-((5-(S-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)piridin-3- iNamino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-0x0-2-((4-((2-0x0-3-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1- iDfenil)piridin-2-i)amino)piridin-3-il)imidazolidin-1-il)]metil)fenil)amino)etil)but-2- enamida, (6aS)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-8-hidroxi- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (6aS)-8-hidroxi-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-metoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-te- trahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-metil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)'fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetra- hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (6aR)-2-((5-(4-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-te- trahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (6aS,8R)-2-((5-(3-fluoro-4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil )piridin-2-il)amino)-8-hi- droxi-8-metil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (6aS,8R)-8-hidroxi-8-metil-2-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- iN>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, N-metil-4-[6-[[5-(2-oxopirrolidin-1-il)-3-piridilJamino]-3-piridil]benzamida, N N-dimetil-4-(6-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7- iN)>amino)piridin-3-il)benzamida, 4'-((5-(2-(dimetilamino)-2-0oxoetil)piridin-3-il)amino)-N N-dimetil-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida, 1-(4-(6-((6-metoxipiridin-3-il) amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona,
4-(6-((6-((3-aminobenzamido)metil)piridin-3-il) amino)piridin-3-il)-N, N-dimetil- benzamida, N-(5-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-i1)-1H- benzo[d]imidazol-4-carboxamida, 3-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)quinolina-S-carboxamida, (S)-1-(4-(6-((2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadi- azolo[2,3-d][1 ,4])oxazin-8-il)amino)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona, (S)-2-((4-(metoximetil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-(metoximetil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2'-((4-(metoximetil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil )pirimidin-2-il)amino)- 6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin)- 9'-ona, (3S,6R)-N N-dimetil-6-(6-(((S)-9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pir- rolo[1,2-d][1 4]Joxazin-2-il)amino)piridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-3-carboxamida, (S)-2-((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil )pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2'-((4-isopropil-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6a',7'-di- hidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin]-9"-ona, (S)-2-((4-(3-metoxiciclobutil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((1'-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-1",2',3',6'-tetrahidro-[3,4"-bipiridin])-6- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(4-metilpiridazin-3-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-
9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(4-metilisoxazol|-5-i)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-isopropil-5-(4-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(3-metil-2-0x0-1-0xa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)piridin-2- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-morfolino-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-i1)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-(metoximetil)-5-(4-(4-metilisoxazo|-3-il)fenil)piridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(4-metilisoxazol|-3-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4])oxazin-9-ona, (S)-2-((4-ciclobutoxi-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-ciclopropil-5-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-(3-metoxiazetidin-1-i)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)pirimidin-2- iN)>amino)-6,6a,7 ,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-metoxi-5-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((4-metoxi-5-(4-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-te- trahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-9-ona,
(S)-2-((4-metoxi-5-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piridin-2-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6,6a,7,8-te- trahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, 4-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)oxi)acetamido)bu- tanamido)-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)piridin-3-il)benza- mida, (S)-4-(4-(metoximetil)-2-((9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-SH-pirido[2,3-b]pir- rolo[1,2-d][1 4Joxazin-2-il)amino)pirimidin-5-il)-N, N-dimetilbenzamida, (S)-4-(4-metoxi-2-((9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1 ,4]Joxazin-2-il)amino)pirimidin-5-il)-N N-dimetilbenzamida, (R)-8-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-3a 4-dihidro- 1H,3H-oxazolo[3 4-d]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-ona, 4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- iN)>amino)etoxi)etoxi)etoxi)acetamido)-N-(5-((5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2- il)amino)piridin-3-il)benzamida, (S)-2-((5-(4-(4-isobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6,6a,7,8-te- trahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-N,N-dimetil-4-(2-((9'-0x0-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'"- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin]-2"-il)amino)pirimidin-5-il)Denzamida, (S)-2-fluoro-N N-dimetil-4-(2-((9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pir- rolo[1,2-d][1 4]Joxazin-2-il)amino)pirimidin-5-il)benzamida, (S)-2-((5-(4-((R)-2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-2-((5-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahi- dro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona,
(S)-2-((5-(4-(azetidina-1-carbonil)fenil)pirimidin-2-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahi- dro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona, (S)-N,N-dimetil-4-(2-((9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1 ,4]Joxazin-2-il)amino)pirimidin-5-il)benzamida, (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[3 4-d]pirimidin- 3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona, e (S)-2-((5-(4-(2-0xopirrolidin-1-il-4,4,5,5-d4)fenil)piridin-2-il)amino)-6,6a,7,8-te- trahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona.
19. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre- ende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, e um car- reador farmaceuticamente aceitável.
20. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modula- ção da fosfatidilinositol-5-fosfato-4-quinase (PISP4K), CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a um paciente em necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio associado à modulação de (PISP4K) é um câncer ou distúrbio proliferativo de células, um distúrbio metabólico, doença neurodegenerativa e uma doença inflamatória.
22. Método de inibição de PISP4AK, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a um paciente em necessidade, de uma quantidade efi- caz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18.
23. Método de tratamento de câncer ou de um distúrbio proliferativo de cé- lulas, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a um paci- ente em necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer ou o distúrbio proliferativo de células são leucemias (por exemplo, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mi- eloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crônica, leucemia mielo- cítica crônica, leucemia linfocítica crônica), policitemia vera, linfoma (doença de Hod- gkin, doença não Hodgkin), macroglobulinemia de Waldenstrom, doença de cadeia pesada e tumores sólidos como sarcomas e carcinomas (por exemplo, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endotélio-sarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteli- oma sarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomi- ossarcoma, carcinoma do cólon, câncer de pâncreas, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma de glândulas sudoríparas, carcinoma de glândulas sebá- ceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistoadenocarcinoma, carci- noma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, car- cinoma de vias biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer do colo do útero, câncer do útero, câncer de testículo, carcinoma do pulmão, carcinoma de células pequenas do pulmão, carcinoma da bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pine- aloma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwannoma, me- nangioma, melanoma, neuroblastoma e retinoblastoma).
25. Método de tratamento de uma doença neurodegenerativa, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a um paciente em necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18.
26. Método, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença neurodegenerativa é trauma cerebral, trauma medular, trauma no sistema nervoso periférico, doença de Alzheimer, doença de Pick, doença difusa com corpos de Lewy, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steel-Richardson), atrofia de múltiplos sistemas (Síndrome de Shy-Drager), doenças dos neurônios mo- tores, incluindo esclerose lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneração cor- ticobasal, complexo ELA-Parkinson-Demência de Guam, panencefalite esclerosante subaguda, doença de Huntington, doença de Parkinson, sinucleinopatias, afasia pro- gressiva primária, degeneração estriatonigral, Doença de Machado-Joseph/ataxia es- pinocerebelar tipo 3 e degenerações olivopontocerebelares, doença de Gilles De La Tourette, paralisia bulbar e pseudobulbar, atrofia muscular espinhal e espinobulbar (doença de Kennedy), esclerose lateral primária, paraplegia espástica familiar, doença de Werdnig-Hoffman, doença de Kugelberg-Welander, Doença de Tay-Sach, doença de Sandhoff, doença espástica familiar, doença de Wohlfart-Kugelberg-Welander, pa- raparesia espástica, leucoencefalopatia multifocal progressiva e doenças priônicas (incluindo Creutzfeldt-Jakob, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru e in- sônia familiar fatal, demência relacionada à idade, demência vascular, doença difusa da substância branca (doença de Binswanger), demência de origem endócrina ou me- tabólica, demência decorrente de traumatismo craniano e dano cerebral difuso, de- mência pugilística ou demência do lobo frontal, distúrbios neurodegenerativos resul- tantes de isquemia ou infarto cerebral, incluindo oclusão embólica e oclusão trombó- tica, bem como hemorragia intracraniana de qualquer tipo, lesões intracranianas e intravertebrais, angiopatia cerebral hereditária, neuropatia por amiloidose hereditária, síndrome de Down, macroglobulinemia, doença secundária à febre familiar do Medi- terrâneo, síndrome de Muckle-Wells, mieloma múltiplo, amiloidose cardíaca e pan- creática, artropatia crônica associada à hemodiálise ou amiloidose tipo finlandês e tipo lowa.
27. Método de tratamento de uma doença inflamatória, o método
CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a um paciente em necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença inflamatória está associada a um distúrbio metabólico.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença metabólica é diabetes tipo Il, doença cardiovascular com resistência à insulina, arritmia, aterosclerose, doença arterial coronariana, hipertrigliceridemia, dislipidemia, retinopatia, nefropatia, neuropatia ou edema macular.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição inflamatória está associada a uma doença inflamatória intestinal.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença inflamatória intestinal é ileíte, colite ulcerativa, síndrome de Barrett ou doença de Crohn.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 20 a 31, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração é realizada por via oral, parental, subcutânea, por injeção ou por infusão.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 20 a 32, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é selecionado para tratamento com base na amplificação de genes e/ou na expressão tumoral elevada de PISPA4K.
34. Método, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que o gene amplificado e/ou expresso é o gene PISP4Ka, gene PISP4KB ou gene PISP4Ky.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 20 a 32, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é selecionado para o tratamento com base na expressão tumoral de mutações de p53.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 20 a 32, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração do composto induz uma altera- ção no ciclo celular ou na viabilidade celular.
37. Método de indução de parada do ciclo celular, apoptose em células tu- morais e/ou imunidade aumentada de células T específicas do tumor, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o contato das células com uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1a 18.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada à inibição de PISP4K.
39. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de ser no tratamento de uma doença associ- ada à inibição de PISPA4K.
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