CN101384586A - Pi-3激酶抑制剂及其应用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供磷脂酰肌醇(PI)3－激酶抑制剂化合物、其医药学上可接受的盐及前药；所述新颖化合物单独或组合有至少一种另外治疗剂及医药学上可接受的载剂的组合物；及所述新颖化合物单独或与至少一种另外治疗剂组合在预防或治疗以生长因子、蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂激酶、G蛋白偶联受体及磷酸酯酶的异常活性为特征的增生性疾病中的用途。

Description

PI-3激酶抑制剂及其应用方法

技术领域

本发明涉及新颖磷脂酰肌醇(PI)3-激酶抑制剂化合物，其医药学上可接受的盐及前药。本发明也涉及这些化合物单独或组合有至少一种另外治疗剂及视情况医药学上可接受的载剂的组合物。本发明又涉及这些化合物单独或组合有至少一种另外治疗剂在预防或治疗多种疾病，尤其由生长因子、受体酪氨酸激酶、蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶、G蛋白偶联受体及磷脂激酶及磷酸酯酶的异常活性中的一或多者介导的那些疾病中的使用方法。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)包含催化磷酸根转移至肌醇脂质的D-3′位以产生磷酸肌醇-3-磷酸酯(PIP)、磷酸肌醇-3，4-二磷酸酯(PIP2)及磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PIP3)的脂质激酶的家族，所述磷酸酯转而通过将含有普列克底物蛋白(pleckstrin)-同源域、FYVE域、Phox域及其他磷脂结合域的蛋白质对接至通常在质膜上的多种信号复合物中而在信号级联中充当第二信使(范汉斯伯克(Vanhaesebroeck)等人，生物化学年鉴(Annu.Rev.Biochem)70:535(2001)；卡索(Katso)等人，细胞和发育生物学年鉴(Annu.Rev.CellDev.Biol.)17:615(2001))。在两种1类PI3K中，1A类PI3K为包含与可为p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ的调节亚单位构成性关联的催化p110亚单位(α、β、δ同工型(isoform))的异二聚体。1B类亚类具有一个家族成员，包含与两种调节亚单位p101或p84中的一者关联的催化p110γ亚单位的异二聚体(弗尔曼(Fruman)等人，生物化学年鉴(AnnuRev.Biochem.)67:481(1998)；苏瑞(Suire)等人，现代生物学(Curr.Biol.)15:566(2005))。p85/55/50亚单位的模域(modulardomain)包括Src同源(SH2)域，其结合活化受体上特定序列范围内的磷酸酪氨酸残基及细胞质酪氨酸激酶，从而使得1A类PI3K活化及定位。1B类PI3K直接由结合不同库(repertoire)的肽配体及非肽配体的G蛋白偶联受体活化(史提芬斯(Stephens)等人，细胞(Cell)89:105(1997))；卡索(Katso)等人，细胞和发育生物学年鉴(Annu.Rev.CellDev.Biol.)17:615-675(2001))。因此，I类PI3K的所得磷脂产物将上游受体与包括增殖、存活、趋化性、细胞运输、活动性、代谢、发炎性及过敏反应、转录及翻译的下游细胞活性相联系(坎特雷(Cantley)等人，细胞(Cell)64:281(1991)；埃斯科贝多(Escobedo)及(威廉姆斯Williams)，自然(Nature)335:85(1988)；范特尔(Fantl)等人，细胞(Cell)69:413(1992))。

在多种状况下，PIP2及PIP3使病毒性致癌基因v-Akt的人类同系物的产物Akt募集至质膜中，在此其充当对生长及存活而言重要的多种细胞内信号转导路径的节点(范特尔(Fantl)等人，细胞(Cell)69:413-423(1992)；巴德(Bader)等人，癌症自然评论(NatureRev.Cancer)5:921(2005)；维云科(Vivanco)及索亚(Sawyer)，癌症自然评论(NatureRev.Cancer)2:489(2002))。PI3K的异常调节(其通常经由Akt活化而增加存活)是人类癌症中最普遍事件之一且已证实以多个级别发生。肿瘤抑制基因PTEN(其使磷酸肌醇在所述肌醇环的3′位上去磷酸化且因此拮抗PI3K活性)在多种肿瘤中功能性缺失。在其他肿瘤中，p110α同工型的基因PIK3CA及Akt的基因扩增且其基因产物的蛋白质表达增加已在若干种人类癌症中证实。此外，起上调p85-p110复合物作用的p85α的突变及易位已在少数人类癌症中加以描述。最后，活化下游信号转导路径的PIK3CA中的体细胞错义突变已频繁地在广泛不同的人类癌症中加以描述(康(Kang)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.)102:802(2005)；塞缪尔(Samuels)等人，科学(Science)304:554(2004)；塞缪尔(Samuels)等人，癌细胞(CancerCell)7:561-573(2005))。这些观察结果显示磷酸肌醇-3激酶及此信号转导路径的上游及下游组分的失调是与人类癌症及增生性疾病有关的最常见失调之一(帕森斯(Parsons)等人，自然(Nature)436:792(2005)；亨内斯(Hennessey)等人，自然药物发现评论(NatureRev.DrugDisc.)4:988-1004(2005))。

鉴于上述，PI3K的抑制剂在治疗增生性疾病及其他病症中将具有特殊价值。

发明内容

优选实施例提供新颖磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物，包括所述化合物的医药调配物，抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的方法及治疗增生性疾病的方法。

因此，提供一种式(A)的化合物：

其中：

环AD为5，6-双环杂芳基环，其中A为含有一或多个O、S及N环原子的5元芳族杂环并与为含有1个、2个或3个氮环原子的6元杂芳基环的环D稠合，其中环D经R²、R³、R⁴及R⁵取代；

E为经R⁶、R⁷及R⁹取代的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；

Q为O或S；

R¹选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基及烷基氨基；

R²、R³、R⁷及R⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤基、羟基、亚氨基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基；

R⁴、R⁵及R⁶独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、经取代的氨基、烷氧基、经取代的烷氧基、烷基及经取代的烷基；

R⁸选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、-CO-R^8a、经取代的烷基及选自由环烷基、经取代的环烷基、杂环基及经取代的杂环基组成的群组的三元至七元环；且

R^8a选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基及烷基氨基，或其医药学上可接受的盐或溶剂化物，包括其立体异构体及互变异构体。

具体而言，在一优选实施例中，本发明针对式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或溶剂化物或其医药学上可接受的盐及相关组合物和方法，其中式I为：

其中：

Q为O或S；

X为CR³或N；

W为C或N；

V为CR²、O或S；

L¹为CR⁹或N；

L²为CR⁶或N；

R¹选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基及烷基氨基；

R²、R³、R⁷及R⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤基、羟基、亚氨基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基；

R⁴、R⁵及R⁶独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、经取代的氨基、烷氧基、经取代的烷氧基、烷基及经取代的烷基；

R⁸选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、-CO-R^8a、经取代的烷基及选自由环烷基、经取代的环烷基、杂环基及经取代的杂环基组成的群组的三元至七元环；且

R^8a选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基及烷基氨基。

在另一优选实施例中，本发明针对式Ia的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐及相关组合物和方法，其中式Ia为：

其中：

Q为O或S；

X为CR³或N；

W为C或N；

V为CR²、O或S；

L¹为CR⁹或N；

R¹选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基及烷基氨基；

R²、R³、R⁷及R⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤基、羟基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基；

R⁴、R⁵及R⁶独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、经取代的氨基、烷氧基、经取代的烷氧基、烷基及经取代的烷基；

R⁸选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、-CO-R^8a、经取代的烷基及选自由环烷基、经取代的环烷基、杂环基及经取代的杂环基组成的群组的三元至七元环；且

R^8a选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基及烷基氨基。

在其他实施例中提供式II的化合物或其立体异构体、互变异构体或溶剂化物或其医药学上可接受的盐及相关组合物和方法，其中式II为：

其中：

Q为O或S；

X为CR³或N；

L¹为CR⁹或N；

L²为CR⁶或N；

R¹选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基及烷基氨基；

R²、R³、R⁷及R⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤基、羟基、亚氨基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基；

R⁴、R⁵及R⁶独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、经取代的氨基、烷氧基、经取代的烷氧基、烷基及经取代的烷基；

R⁸选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、-CO-R^8a、经取代的烷基及选自由环烷基、经取代的环烷基、杂环基及经取代的杂环基组成的群组的三元至七元环；且

R^8a选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基及烷基氨基。

在其他实施例中提供式IIa的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐及相关组合物和方法，其中式IIa为：

其中：

Q为O或S；

X为CR³或N；

L¹为CR⁹或N；

R¹选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基及烷基氨基；

R²、R³、R⁷及R⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤基、羟基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基；

R⁴、R⁵及R⁶独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、经取代的氨基、烷氧基、经取代的烷氧基、羟基、烷基及经取代的烷基；

R⁸选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、-CO-R^8a、经取代的烷基及选自由环烷基、经取代的环烷基、杂环基及经取代的杂环基组成的群组的三元至七元环；且

R^8a选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基及烷基氨基。

优选实施例针对式III的化合物或其立体异构体、互变异构体或溶剂化物或其医药学上可接受的盐及相关组合物和方法，其中式III为：

其中：

Q为O或S；

V为O或S；

L¹为CR⁹或N；

L²为CR⁶或N；

R¹选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基及烷基氨基；R³、R⁷及R⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤基、羟基、亚氨基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基；

R⁴、R⁵及R⁶独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、经取代的氨基、烷氧基、经取代的烷氧基、烷基及经取代的烷基；

R⁸选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、-CO-R^8a、经取代的烷基及选自由环烷基、经取代的环烷基、杂环基及经取代的杂环基组成的群组的三元至七元环；且

R^8a选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基及烷基氨基。

其他优选实施例针对式IIIa的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐及相关组合物和方法，其中式IIIa为：

其中：

Q为O或S；

V为O或S；

L¹为CR⁹或N；

R¹选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基及烷基氨基；R³、R⁷及R⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤基、羟基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基；

R⁴、R⁵及R⁶独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、经取代的氨基、烷氧基、经取代的烷氧基、烷基及经取代的烷基；

R⁸选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、-CO-R^8a、经取代的烷基及选自由环烷基、经取代的环烷基、杂环基及经取代的杂环基组成的群组的三元至七元环；且

R^8a选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基及烷基氨基。

在式(A)化合物的更优选实施例中，本发明提供式(IV)的化合物或其立体异构体、互变异构体或溶剂化物或其医药学上可接受的盐，

其中：

环AD选自

Q为O或S；

L为CR⁹或N；

R¹表示-Z-Y-R¹⁰；

Z为-NHCH₂C(R¹¹)R¹²-；

Y为键或-CON(R¹³)-；

R²、R³、R⁷及R⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤基、羟基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基；

R⁴、R⁵及R⁶独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、经取代的氨基、烷氧基、经取代的烷氧基、烷基及经取代的烷基；

R⁸选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、-CO-R^8a、经取代的烷基及选自由环烷基、经取代的环烷基、杂环基及经取代的杂环基组成的群组的三元至七元环；且

R^8a选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基及烷基氨基。

R¹⁰为C₁-C₆烷基氨基羰基、C₁-C₆烷氧羰基，其中各烷基独立地视情况经一或多个卤基、羟基或C₁-C₆烷氧基取代，或R¹⁰为具有一或多个选自由氧、氮及硫组成的群组的环杂原子的单环杂芳环，所述环视情况经一或多个卤基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代，其中所述烷基及烷氧基视情况进一步经一或多个卤基、羟基或C₁-C₆烷氧基取代；

R¹¹及R¹²独立地选自氢、卤基、羟基及C₁-C₆烷基，其中所述烷基视情况经一或多个卤基、羟基或C₁-C₆烷氧基取代；且

R¹³为氢或C₁-C₆烷基。

本发明的一更优选实施例提供式V的化合物或其立体异构体、互变异构体或溶剂化物或其医药学上可接受的盐：

其中：

Q为O或S；

X为CR³或N；

W为C或N；

V为CR²、O、N或S；

L为CR⁹或N；

R¹表示-Z-Y-R¹⁰；

Z为-NHCH₂C(R¹¹)R¹²-；

Y为键或-CON(R¹³)-；

R²、R³、R⁷及R⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤基、羟基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基；

R⁴、R⁵及R⁶独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、经取代的氨基、烷氧基、经取代的烷氧基、烷基及经取代的烷基；

R⁸选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、-CO-R^8a、经取代的烷基及选自由环烷基、经取代的环烷基、杂环基及经取代的杂环基组成的群组的三元至七元环；且

R^8a选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基及烷基氨基。

R¹⁰为C₁-C₆烷基氨基羰基、C₁-C₆烷氧羰基，其中各烷基独立地视情况经一或多个卤基、羟基或C₁-C₆烷氧基取代，或R¹⁰为具有一或多个选自由氧、氮及硫组成的群组的环杂原子的单环杂芳环，所述环视情况经一或多个卤基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代，其中所述烷基及烷氧基视情况进一步经一或多个卤基、羟基或C₁-C₆烷氧基取代；

R¹¹及R¹²独立地选自氢、卤基、羟基及C₁-C₆烷基，其中所述烷基视情况经一或多个卤基、羟基或C₁-C₆烷氧基取代；且

R¹³为氢或C₁-C₆烷基。

附图说明

图1显示化合物57针对皮下A2780卵巢异种移植肿瘤的抗肿瘤活性。将A2780(5×10⁶个细胞/小鼠，于0.1mlHBSS中)细胞皮下植入雌性裸鼠(6-8周龄；查理士河(CharlesRiver))的右腹中。当肿瘤达到约200mm³时将小鼠随机分组(n＝10/组)并且以媒剂(100％PEG400)或调配于媒剂中的化合物57处理，在第1-6天每日以指定剂量(mg/kg)口服。测量肿瘤体积(SE为平均值的标准误差)。

具体实施方式

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)介导来自多种生长因子的信号以调节细胞增殖及存活。将丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr或S/T)蛋白质激酶(称为Akt)鉴别为PI3-激酶的下游标靶。此蛋白质激酶通过其普列克底物蛋白同源域与PI3K产物(磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PIP3)及磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸酯(PIP2))的相互作用而募集至细胞膜中，其中其通过其催化域经3-磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK-1)磷酸化而活化。Akt进一步通过其C-末端疏水性基元中的丝氨酸经另一激酶(PDK-2)磷酸化而活化。Akt的活化起下游作用以调节另外激酶，所述激酶中许多与控制存活、增殖、代谢及生长翻译的细胞过程有关。PI3K也可经由不涉及Akt的平行路径来推动影响转化、细胞增殖、细胞骨架重排及存活的细胞过程(亨内斯(Hennessy)等人，自然药物发现评论(Nat.Rev.DrugDisc.)4:988-1004(2005))。这些路径中的两个路径是小GTP结合蛋白Cdc42及Racl的活化和血清及糖皮质激素诱导性激酶(SGK)的活化。调节细胞骨架移动及细胞活动性并且当过表达时可充当致癌基因的Cdc42及Racl也与RAS路径相连。因此，PI3K活性产生充当节点的3′-磷脂酰肌醇脂质以刺激不同下游信号转导路径。

这些路径影响在癌症、增生性疾病、血栓性疾病及炎症等中常混乱的细胞特性-增殖、存活、活动性及形态表明，抑制PI3K(及其同工型)的化合物作为单一药剂或组合药剂在治疗这些疾病中具有效用。在癌症中，PI3K/Akt路径的失调得以广泛证明，包括PIK3CA基因的过表达、PIK3CA基因的活化突变、Akt的过表达、PDK-1的突变及PTEN的缺失/失活(帕森斯(Parsons)等人，自然(Nature)436:792(2005)；亨内斯(Hennessy)等人，自然药物发现评论(Nat.Rev.DrugDisc.)4:988(2005)；史提芬斯(Stephens)等人，药理学新见(Curr.Opin.Pharmacol.)5:1(2005)；邦努(Bonneau)及隆基(Longy)，人类突变(HumanMutation)16:109(2000)及艾丽(Ali)等人，美国国立癌症研究所杂志(J.Natl.Can.Inst.)91:1922(1999))。近期发现表明PIK3CA经常在人类的多种实体肿瘤中突变(大于30％)(塞缪尔(Samuels)及埃里克森(Ericson)，肿瘤学新见(Curr.Opin.Oncology)18:77(2005))，并且这些突变最经常促进细胞生长及侵入(塞缪尔(Samuels)等人，癌细胞(CancerCell)7:561(2005))并转化(康(Kang)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)102:802(2005)，赵(Zhao)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:18443)(2005))。因此，PI3K的抑制剂，尤其经PIK3CA及其突变编码的p110α同工型的抑制剂，将适用于治疗由这些突变及失调所致的癌症。

在其化合物方面中，实施例提供充当丝氨酸/苏氨酸激酶、脂质激酶的抑制剂并且更具体而言充当磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)功能抑制剂的新颖化合物。本文中所提供的化合物可调配成适用于治疗需要PI3K抑制剂的患者的医药调配物，尤其在特定实施例中用以提供用于在治疗癌症中减少细胞增殖并增加细胞死亡的组合物和方法。

贯穿本申请案，本文提及本发明的化合物、组合物和方法的多个实施例。所述的多个实施例旨在提供多个说明性实例并且不应将其解释为替代物的描述。相反应注意本文中所提供的多个实施例的描述可具有重叠范围。本文中所论述的实施例仅为说明性的并且并不打算限制本发明的保护范围。

定义

以下定义权利要求书中所用的术语。

“烷基”是指具有1至10个碳原子且优选1至6个碳原子的单价饱和脂族烃基。此术语包括(例如)直链及支链烃基，如甲基(CH₃-)、乙基(CH₃CH₂-)、正丙基(CH₃CH₂CH₂-)、异丙基((CH₃)₂CH-)、正丁基(CH₃CH₂CH₂CH₂-)、异丁基((CH₃)₂CHCH₂-)、仲丁基((CH₃)(CH₃CH₂)CH-)、叔丁基((CH₃)₃C-)、正戊基(CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-)及新戊基((CH₃)₃CCH₂-)。

“经取代的烷基”是指具有1至5个，优选1至3个，或更优选1至2个选自由下列各基团组成的群组的取代基的烷基：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳基氧基、经取代的芳基氧基、芳基硫基、经取代的芳基硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸根、环烷基、经取代的环烷基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯基氧基、经取代的环烯基氧基、环烯基硫基、经取代的环烯基硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、经取代的肼基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳基氧基、经取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、经取代的杂芳基硫基、杂环基、经取代的杂环基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫代氰酸根、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基，其中所述取代基在本文中定义。

“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基在本文中定义。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基及正戊氧基。

“经取代的烷氧基”是指基团-O-(经取代的烷基)，其中经取代的烷基在本文中定义。

“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、经取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-及经取代的杂环基-C(O)-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。酰基包括“乙酰基”CH₃C(O)-。

“酰基氨基”是指基团-NR²⁰C(O)烷基、-NR²⁰C(O)经取代的烷基、-NR²⁰C(O)环烷基、-NR²⁰C(O)经取代的环烷基、-NR²⁰C(O)环烯基、-NR²⁰C(O)经取代的环烯基、-NR²⁰C(O)烯基、-NR²⁰C(O)经取代的烯基、-NR²⁰C(O)炔基、-NR²⁰C(O)经取代的炔基、-NR²⁰C(O)芳基、-NR²⁰C(O)经取代的芳基、-NR²⁰C(O)杂芳基、-NR²⁰C(O)经取代的杂芳基、-NR²⁰C(O)杂环基及-NR²⁰C(O)经取代的杂环基，其中R²⁰为氢或烷基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、经取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代的环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、经取代的环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代的杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-及经取代的杂环基-C(O)O-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“氨基”是指基团-NH₂。

“经取代的氨基”是指基团-NR²¹R²²，其中R²¹及R²²独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、经取代的杂环基、-SO₂-烷基、-SO₂-经取代的烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-经取代的烯基、-SO₂-环烷基、-SO₂-经取代的环烷基、-SO₂-环烯基、-SO₂-经取代的环烯基、-SO₂-芳基、-SO₂-经取代的芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂-经取代的杂芳基、-SO₂-杂环基及-SO₂-经取代的杂环基，且其中R²¹及R²²视情况连同其所结合的氮接合以形成杂环基团或经取代的杂环基团，其限制条件为R²¹及R²²均不为氢，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。当R²¹为氢且R²²为烷基时，所述经取代的氨基在本文中有时称为烷基氨基。当R²¹及R²²为烷基时，所述经取代的氨基在本文中有时称为二烷基氨基。当提及经单取代的氨基时，其意思是R²¹或R²²为氢但并非两者均为氢。当提及经二取代的氨基时，其意思是R²¹或R²²均不为氢。

“羟基氨基”是指基团-NHOH。

“烷氧基氨基”是指基团-NHO-烷基，其中烷基在本文中定义。

“氨基羰基”是指基团-C(O)NR²³R²⁴，其中R²³及R²⁴独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基，且其中R²³及R²⁴视情况连同其所结合的氮接合以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“氨基硫代羰基”是指基团-C(S)NR²³R²⁴，其中R²³及R²⁴独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基，且其中R²³及R²⁴视情况连同其所结合的氮接合以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“氨基羰基氨基”是指基团-NR²⁰C(O)NR²³R²⁴，其中R²⁰为氢或烷基，且R²³及R²⁴独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基，且其中R²³及R²⁴视情况连同其所结合的氮接合以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NR²⁰C(S)NR²³R²⁴，其中R²⁰为氢或烷基，且R²³及R²⁴独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基，且其中R²³及R²⁴视情况连同其所结合的氮接合以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“氨基羰氧基”是指基团-O-C(O)NR²³R²⁴，其中R²³及R²⁴独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基，且其中R²³及R²⁴视情况连同其所结合的氮接合以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“氨基磺酰基”是指基团-SO₂NR²³R²⁴，其中R²³及R²⁴独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基，且其中R²³及R²⁴视情况连同其所结合的氮接合以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“氨基磺酰氧基”是指基团-O-SO₂NR²³R²⁴，其中R²³及R²⁴独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基，且其中R²³及R²⁴视情况连同其所结合的氮接合以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR²⁰-SO₂NR²³R²⁴，其中R²⁰为氢或烷基，且R²³及R²⁴独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基，且其中R²³及R²⁴视情况连同其所结合的氮接合以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“脒基”是指基团-C(＝NR²⁵)R²³R²⁴，其中R²⁵、R²³及R²⁴独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基，且其中R²³及R²⁴视情况连同其所结合的氮接合以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“芳基”或“Ar”是指具有6至14个碳原子的单价芳族碳环基团，其具有单一环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)，所述稠环可能为或可能不为芳族稠环(例如，2-苯并恶唑啉酮、2H-1，4-苯并恶嗪-3(4H)-酮-7-基及其类似基团)，其限制条件为连接点在芳族碳原子上。优选的芳基包括苯基及萘基。

“经取代的芳基”是指经1至5个，优选1至3个，或更优选1至2个选自由下列各基团组成的群组的取代基取代的芳基：烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳基氧基、经取代的芳基氧基、芳基硫基、经取代的芳基硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸根、环烷基、经取代的环烷基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯基氧基、经取代的环烯基氧基、环烯基硫基、经取代的环烯基硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、经取代的肼基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳基氧基、经取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、经取代的杂芳基硫基、杂环基、经取代的杂环基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫代氰酸根、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基，其中所述取代基在本文中定义。

“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文中所定义，其包括(例如)苯氧基及萘氧基。

“经取代的芳氧基”是指基团-O-(经取代的芳基)，其中经取代的芳基如本文中所定义。

“芳硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文中所定义。

“经取代的芳硫基”是指基团-S-(经取代的芳基)，其中经取代的芳基如本文中所定义。

“烯基”是指具有2至6个碳原子且优选2至4个碳原子且具有至少1个且优选1至2个烯基不饱和位点的烯基。所述基团例如由乙烯基、烯丙基及丁-3-烯-1-基来例示。

“经取代的烯基”是指具有1至3个，且优选1至2个选自由下列各基团组成的群组的取代基的烯基：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳基氧基、经取代的芳基氧基、芳基硫基、经取代的芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯基氧基、经取代的环烯基氧基、环烯基硫基、经取代的环烯基硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳基氧基、经取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、经取代的杂芳基硫基、杂环基、经取代的杂环基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基，其中所述取代基在本文中定义且其限制条件为任何羟基取代不与乙烯基(不饱和)碳原子连接。

“炔基”是指具有2至6个碳原子且优选2至3个碳原子且具有至少1个且优选1至2个炔基不饱和位点的炔基。

“经取代的炔基”是指具有1至3个，且优选1至2个选自由下列各基团组成的群组的取代基的炔基：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳基氧基、经取代的芳基氧基、芳基硫基、经取代的芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯基氧基、经取代的环烯基氧基、环烯基硫基、经取代的环烯基硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳基氧基、经取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、经取代的杂芳基硫基、杂环基、经取代的杂环基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基，其中所述取代基在本文中定义且其限制条件为任何羟基取代不与炔属碳原子连接。

“叠氮基”是指基团-N₃。

“肼基”是指基团-NHNH₂。

“经取代的肼基”是指基团-NR²⁶NR²⁷R²⁸，其中R²⁶、R²⁷及R²⁸独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、经取代的杂环基、-SO₂-烷基、-SO₂-经取代的烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-经取代的烯基、-SO₂-环烷基、-SO₂-经取代的环烷基、-SO₂-环烯基、-SO₂-经取代的环烯基、-SO₂-芳基、-SO₂-经取代的芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂-经取代的杂芳基、-SO₂-杂环基及-SO₂-经取代的杂环基，且其中R²⁷及R²⁸视情况连同其所结合的氮接合以形成杂环基团或经取代的杂环基团，其限制条件为R²⁷及R²⁸均不为氢，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“氰酸根”是指基团-OCN。

“硫氰酸根”是指基团-SCN。

“羰基”是指相当于-C(＝O)-的二价基团-C(O)-。

“羧基”是指-COOH或其盐。

“羧基酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-经取代的环烷基、-C(O)O-环烯基、-C(O)O-经取代的环烯基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代的杂芳基、-C(O)O-杂环基及-C(O)O-经取代的杂环基，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“(羧基酯)氨基”是指基团-NR²⁰-C(O)O-烷基、-NR²⁰-C(O)O-经取代的烷基、-NR²⁰-C(O)O-烯基、-NR²⁰-C(O)O-经取代的烯基、-NR²⁰-C(O)O-炔基、-NR²⁰-C(O)O-经取代的炔基、-NR²⁰-C(O)O-芳基、-NR²⁰-C(O)O-经取代的芳基、-NR²⁰-C(O)O-环烷基、-NR²⁰-C(O)O-经取代的环烷基、-NR²⁰-C(O)O-环烯基、-NR²⁰-C(O)O-经取代的环烯基、-NR²⁰-C(O)O-杂芳基、-NR²⁰-C(O)O-经取代的杂芳基、-NR²⁰-C(O)O-杂环基及-NR²⁰-C(O)O-经取代的杂环基，其中R²⁰为烷基或氢，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-经取代的烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-经取代的烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-经取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-经取代的芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-经取代的环烷基、-O-C(O)O-环烯基、-O-C(O)O-经取代的环烯基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-经取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环基及-O-C(O)O-经取代的杂环基，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“氰基”及“腈”是指基团-CN。

“环烷基”是指具有3至10个碳原子，具有单环或多环(包括稠环、桥环及螺环系统)的环状烷基。合适环烷基的实例包括(例如)金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基及环辛基。

“环烯基”是指具有3至10个碳原子，具有单环或多环且具有至少一个>C＝C<环不饱和位点且优选1至2个>C＝C<环不饱和位点的非芳族环状烷基。

“经取代的环烷基”及“经取代的环烯基”是指具有1至5个或优选1至3个选自由下列各基团组成的群组的取代基的环烷基或环烯基：酮基、硫酮基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳基氧基、经取代的芳基氧基、芳基硫基、经取代的芳基硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸根、环烷基、经取代的环烷基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯基氧基、经取代的环烯基氧基、环烯基硫基、经取代的环烯基硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、经取代的肼基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳基氧基、经取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、经取代的杂芳基硫基、杂环基、经取代的杂环基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫代氰酸根、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基，其中所述取代基在本文中定义。

“环烷基氧基”是指-O-环烷基。

“经取代的环烷基氧基”是指-O-(经取代的环烷基)。

“环烷基硫基”是指-S-环烷基。

“经取代的环烷基硫基”是指-S-(经取代的环烷基)。

“环烯基氧基”是指-O-环烯基。

“经取代的环烯基氧基”是指-O-(经取代的环烯基)。

“环烯基硫基”是指-S-环烯基。

“经取代的环烯基硫基”是指-S-(经取代的环烯基)。

“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH₂。

“经取代的胍基”是指-NR²⁹C(＝NR²⁹)N(R²⁹)₂，其中各R²⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基，且与一个共用胍基氮原子连接的两个R²⁹基团视情况连同其所结合的氮接合以形成杂环基团或经取代的杂环基团，其限制条件为至少一个R²⁹不为氢，且其中所述取代基如本文中所定义。

“卤基”或“卤素”是指氟基、氯基、溴基及碘基。

“羟基”是指基团-OH。

“杂芳基”及“杂芳族”是指在所述环内具有1至10个碳原子及1至4个选自由氧、氮及硫组成的群组的杂原子的芳族基团。所述杂芳基可具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如，吲哚嗪基或苯并噻吩基)，其中所述稠环可能为或可能不为芳族稠环及/或含有杂原子，其限制条件为连接点是经由所述芳族杂芳基的原子。在一实施例中，所述杂芳基的所述氮及/或硫环原子视情况经氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基及呋喃基。

“经取代的杂芳基”是指经1至5个，优选1至3个，或更优选1至2个选自由对于经取代的芳基所定义的取代基的相同群组组成的群组的取代基取代的杂芳基。

“杂芳氧基”是指-O-杂芳基。

“经取代的杂芳氧基”是指基团-O-(经取代的杂芳基)。

“杂芳基硫基”是指基团-S-杂芳基。

“经取代的杂芳基硫基”是指基团-S-(经取代的杂芳基)。

“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有单个环或多个稠环(包括稠环、桥环及螺环系统)，在所述环内1至10个碳原子及1至4个选自由氮、硫或氧组成的群组的杂原子的饱和或不饱和基团，其中在稠环系统中，所述环中的一或多者可为环烷基、芳基或杂芳基，其限制条件为连接点是经由非芳族环。在一实施例中，所述杂环基的所述氮及/或硫原子视情况经氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。

“经取代的杂环基”或“经取代的杂环烷基”是指经1至5个，或优选1至3个与对于经取代的环烷基所定义的相同取代基取代的杂环基。

“杂环基氧基”是指基团-O-杂环基。

“经取代的杂环基氧基”是指基团-O-(经取代的杂环基)。

“杂环基硫基”是指基团-S-杂环基。

“经取代的杂环基硫基”是指基团-S-(经取代的杂环基)。

杂环基及杂芳基的实例包括(但不限于)吖丁啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、异噻唑基、吩嗪基、异恶唑基、吩恶嗪基、吩噻嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基、邻苯二甲酰亚胺基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩基、噻唑基、噻唑烷基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基(也称为硫吗啉基)、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基及四氢呋喃基。

“亚氨基”是指基团-CH＝NR^a，其中R^a为氢、烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基或经取代的氨基。

“硝基”是指基团-NO₂。

“酮基”是指原子(＝O)。

“螺环烷基”是指具有3至10个碳原子，具有带有如以下结构例示的螺连接(所述连接是由为所述环的唯一共用成员的单个原子形成)的环烷基环的二价环基团：

“螺环基”是指具有带有如对于螺环烷基所述的螺连接的环烷基或杂环基环的二价环基团。

“磺酰基”是指二价基团-S(O)₂-。

“经取代的磺酰基”是指基团-SO₂-烷基、-SO₂-经取代的烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-经取代的烯基、-SO₂-环烷基、-SO₂-经取代的环烷基、-SO₂-环烯基、-SO₂-经取代的环烯基、-SO₂-芳基、-SO₂-经取代的芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂-经取代的杂芳基、-SO₂-杂环基、-SO₂-经取代的杂环基，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。经取代的磺酰基包括如甲基-SO₂-、苯基-SO₂-及4-甲基苯基-SO₂-等基团。

“磺酰氧基”是指基团-OSO₂-烷基、-OSO₂-经取代的烷基、-OSO₂-烯基、-OSO₂-经取代的烯基、-OSO₂-环烷基、-OSO₂-经取代的环烷基、-OSO₂-环烯基、-OSO₂-经取代的环烯基、-OSO₂-芳基、-OSO₂-经取代的芳基、-OSO₂-杂芳基、-OSO₂-经取代的杂芳基、-OSO₂-杂环、-OSO₂-经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“硫代酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、经取代的烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、经取代的烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、经取代的炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、经取代的环烷基-C(S)-、环烯基-C(S)-、经取代的环烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、经取代的芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、经取代的杂芳基-C(S)-、杂环基-C(S)-及经取代的杂环基-C(S)-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基如本文中所定义。

“硫醇基”是指基团-SH。

“硫代羰基”是指相当于-C(＝S)-的二价基团-C(S)-。

“硫酮基”是指原子(＝S)。

“烷基硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文中所定义。

“经取代的烷基硫基”是指基团-S-(经取代的烷基)，其中经取代的烷基如本文中所定义。

“溶剂化物”是指与化学计量或非化学计量量的溶剂结合的化合物或其盐。优选溶剂可挥发，对于以痕量投与人类而言无毒及/或可接受。合适的溶剂化物包括水。

“立体异构体”是指一或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体及非对映异构体。

“互变异构体”是指质子位置不同的互变形式的化合物，如烯醇-酮，及亚胺-烯胺互变异构体，或含有同时与环-NH-部分与环＝N-部分连接的环原子的杂芳基的互变异构形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。

“患者”是指哺乳动物且包括人类及非人类哺乳动物。

“医药学上可接受的盐”是指化合物的医药学上可接受的盐，所述盐是得自所属领域所熟知的多种有机及无机平衡离子且包括(例如)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐及四烷基铵盐；及当所述分子含有碱性官能团时，有机酸或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、顺丁烯二酸盐及乙二酸盐。

“前药”是指本发明化合物的任何衍生物，在投药给受试者时其能够直接或间接地提供本发明的化合物或其活性代谢物或残基。尤其有利的衍生物及前药为当将本发明的化合物投药给受试者时增加所述化合物的生物利用率(例如，使得经口投与的化合物更易吸收至血液中)或其相对于母体物质增强母体化合物至生物代谢区(例如，脑或淋巴系统)的传递的那些衍生物及前药。前药包括本发明的化合物的酯形式。酯前药的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯衍生物。前药的一般综述提供于樋口朋美(T.Higuchi)及斯特拉(V.Stella)，作为新颖给药系统的前药(Pro-drugsasNovelDeliverySystems)，化学进展丛书(A.C.S.SymposiumSeries)的第14卷及爱德华(EdwardB.)、罗奇(Roche)编，药物设计中的生物可逆性载剂(BioreversibleCarriersinDrugDesign)，美国药学协会与培格曼出版社(AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress)，1987中，两篇文献均在本文中引作参考。

“治疗”患者的疾病是指1)预防易患疾病或尚未显示疾病症状的患者产生所述疾病；2)抑制所述疾病或遏止其发展；或3)改善疾病或使疾病消退。

除非另外规定，否则本文中未明确定义的取代基的命名通过命名所述官能团的末端部分随后命名相对于连接点的邻近官能团来达成。举例而言，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。

应了解在上文所定义的所有经取代的基团中，通过定义具有针对其自身的进一步取代基的取代基(例如经取代的芳基所具有的作为取代基的经取代的芳基，其自身经进一步由经取代的芳基取代的经取代的芳基所取代)所达成的聚合物并不打算包括在本文中。在所述状况下，所述取代的最大数目为3。举例而言，经取代的芳基经两个其他经取代的芳基取代的连续取代限于-经取代的芳基-(经取代的芳基)-经取代的芳基。

类似地，应了解上述定义并不打算包括不允许的取代模式(例如，经5个氟基取代的甲基)。所述不允许的取代模式为所属领域的技术人员所熟知。

本发明的一实施例提供一种包含医药学上可接受的载剂及治疗有效量的式A化合物、其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐的医药组合物，其中环AD适合选自：

在式A的化合物的另一合适实施例中，E适合选自以下群组：

其中L为N或CR⁹。

在另一实施例中及与所揭示的实施例中的任一者组合，提供一种具有(a)-(g)中的一或多者的化合物：

(a)R⁸为氢；

(b)L²为N或CR⁶，其中R⁶为H；

(c)R⁷为氢、烷基或氨基；

(d)X为N或CR³，其中R³为氢、烷基、羟基或烷氧基；

(e)R⁴为氢、卤基或烷基；

(f)R⁵为氢、卤基或烷基；及

(g)Q为O。

在一实施例中，式I、Ia、II及IIa的化合物具有(a)-(g)中的一或多者。

在另一实施例中，提供具有(a)-(g)的式I、Ia、II及IIa的化合物。

一实施例提供式II的化合物，其中R¹为甲基或三氟甲基。

一实施例提供式II的化合物，其中R¹为甲基。

一实施例提供式II的化合物，其中R²选自由下列各基团组成的群组：氢、氯基、溴基、甲基酰胺基-N-苯基、氟苯基、苯基、苯基炔基、氨基甲基炔基及酰胺基苯基。

一实施例提供式II的化合物，其中R²为溴基或酰胺基苯基。

一实施例提供式II的化合物，其中X为CR³，更具体而言，R³为氢。

一实施例提供式II的化合物，其中R⁴为氢。

一实施例提供式II的化合物，其中R⁵为氢。

一实施例提供式II的化合物，其中R⁴与R⁵均为氢。

一实施例提供式II的化合物，其中R⁶为氢。

一实施例提供式II的化合物，其中R⁷为氢。

一实施例提供式II的化合物，其中R⁸为氢或乙酰基。

一实施例提供式II的化合物，其中R⁸为氢。

一实施例提供式II的化合物，其中R⁹选自由下列各基团组成的群组：氢、三氟甲基、甲氧基、氟基、甲基及溴基。

一实施例提供式II的化合物，其中R⁹选自由下列各基团组成的群组：氢、三氟甲基及甲氧基。

一实施例提供选自表1或3的化合物、其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。

转向式III及IIIa，提供优选R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸及R⁹基团。

一实施例提供式IIIa的化合物，其中R¹选自由下列各基团组成的群组：甲基、甲氧基、吗啉基-N-丙基、哌啶基-N-甲基、吗啉基-N-甲基、哌啶基-N-乙氧基、哌啶基-N-丙基、甲氨基及吗啉基-N-乙氧基。

一实施例提供式IIIa的化合物，其中R¹选自由下列各基团组成的群组：甲基、吗啉基-N-丙基、哌啶基-N-丙基及甲氨基。

一实施例提供式IIIa的化合物，其中R³为氢。

一实施例提供式IIIa的化合物，其中R⁴为氢。

一实施例提供式IIIa的化合物，其中R⁵为氢。

一实施例提供式IIIa的化合物，其中R⁶选自由下列各基团组成的群组：氢、三氟甲基及甲基。

一实施例提供式IIIa的化合物，其中R⁶为氢。

一实施例提供式IIIa的化合物，其中R⁷为氢。

一实施例提供式IIIa的化合物，其中R⁸为氢、丙基、四氢吡喃基、哌啶基及乙酰基。

一实施例提供式IIIa的化合物，其中R⁸为氢。

一实施例提供式IIIa的化合物，其中R⁹选自由下列各基团组成的群组：氢、甲基、氟基、三氟甲基、甲氧基、氰基及二甲氨基甲基。

一实施例提供选自表2的化合物、其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。

在式(IV)或式(V)的化合物的另一实施例中，环AD适合为环A1

在式A或式(IV)或式(V)的化合物的另一实施例中，Q适合为O。

在式(IV)或式(V)的化合物的另一实施例中，X适合为CH或N。

在式(IV)或式(V)的化合物的另一实施例中，W适合为N。

在式(IV)或式(V)的化合物的另一实施例中，V适合为CH。

在式(IV)或式(V)的化合物的另一实施例中，L适合为CR⁹，其中R⁹适合为氢、卤基、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氰基、硝基、氨基、C₁-C₆烷基氨基、二-C₁-C₆烷基氨基、氨基羰基、C₁-C₆烷基氨基羰基、二-C₁-C₆烷基氨基羰基、氧代羰基、C₁-C₆烷基羰基氨基、C₁-C₆烷基羰基(C₁-C₆烷基)氨基、羟基羰基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷基磺酰基、氨基磺酰基、C₁-C₆烷基氨基磺酰基、二-C₁-C₆烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、C₁-C₆烷基磺酰基氨基、C₁-C₆烷基磺酰基(C₁-C₆烷基)氨基，其中所述烷基及烷氧基视情况进一步经一或多个卤基、羟基或C₁-C₆烷氧基取代。(或杂环，例如咪唑)。

在式(IV)或式(V)的化合物的另一实施例中，R⁹更适合为视情况经例如氟基的卤基取代的C₁-C₆烷基，例如三氟甲基，或R⁹为氰基。

在式(IV)或式(V)的化合物的另一实施例中，Z适合为-NH-CH₂-CH₂-，即次乙基氨基。

在式(IV)或式(V)的化合物的另一实施例中，其中Y为-CON(R¹³)-，R¹³适合为氢。

在式(IV)或式(V)的化合物的另一实施例中，其中R¹表示-Z-Y-R¹⁰，Y表示键且R¹⁰为单环杂芳环，所述环适合为视情况经取代的四唑基、咪唑基、恶唑基、恶二唑基或异恶唑基，其中所述视情况的取代基适合为视情况经例如氟基的卤基取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基或异丙基)，例如2-氟乙基。

在式(IV)或式(V)的化合物的另一实施例中，其中R¹表示-Z-Y-R¹⁰，Y表示CON(R¹³)，且R¹⁰为单环杂芳环，所述环适合为视情况经取代的异恶唑基，其中所述视情况的取代基适合为C₁-C₆烷基，例如甲基、乙基或异丙基。

在式(IV)或式(V)的化合物的另一实施例中，其中R¹表示-Z-Y-R¹⁰，Y为一键，R¹⁰也适合表示C₁-C₆烷基氨基羰基(例如叔丁基氨基羰基)，C₁-C₆烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)，其中各烷基独立地视情况经一或多个卤基、羟基或C₁-C₆烷氧基取代。

在式(IV)或式(V)的化合物的另一实施例中，R¹优选为2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙氨基、2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙氨基、2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙氨基、2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙氨基、2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基。

在式(IV)或式(V)的化合物的另一实施例中，R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸适合为氢。

在其他实施例中，提供一种选自由式Va组成的群组的式V的化合物：

其中R¹为NHR^1a且R²如下表中所示，制备方法描述于下文中。实例呈其游离碱形式。

另一实施例提供一种包含医药学上可接受的载剂及治疗有效量的式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V或Va的化合物、其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐的医药组合物。

另一实施例提供一种包含医药学上可接受的载剂及治疗有效量的选自表1或3的化合物、其立体异构体、互变异构体或溶剂化物或医药学上可接受的盐的医药组合物。

另一实施例提供一种包含医药学上可接受的载剂及治疗有效量的选自表2的化合物、其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐的医药组合物。

适应症

在其他方面中，优选实施例提供制造PI3K抑制剂化合物的方法。进一步预期，除式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V及Va的化合物以外，中间体及其相应合成方法包括于所述实施例的范围内。

另一实施例提供一种抑制Akt磷酸化的方法，其包含将式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V或Va的化合物投药给有需要的人类。另一实施例提供一种治疗对抑制Akt磷酸化有反应的癌症的方法，其包含投与所述化合物。另一实施例提供一种抑制Akt磷酸化的方法，其包含使细胞与所述化合物接触。

另一实施例提供一种抑制选自磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇磷酸酯(PIP)或磷脂酰肌醇二磷酸酯(PIP₂)的受质磷酸化的方法，其包含使所述受质及其激酶暴露给式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V或Va的化合物。

另一实施例提供一种抑制Akt磷酸化的方法，其包含将式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V或Va的化合物经口投药给有需要的人类。在更特定实施例中，所述人类罹患癌症。在更特定实施例中，所述癌症对以抑制Akt磷酸化的化合物治疗有反应。在另一实施例中，所述化合物具有口服生物利用率。

另一实施例提供一种治疗癌症的方法，其包含经口投与式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V或Va的化合物，其中所述化合物能够抑制pAkt的活性。

在使用所述实施例的PI3K抑制剂化合物来抑制PI3K的方法的一些实施例中，所述化合物关于PI3K的IC₅₀值小于或等于约1mM。在其他所述实施例中，IC₅₀值小于或等于约100μM，小于或等于约25μM，小于或等于约10μM，小于或等于约1μM，小于或等于约0.1μM，小于或等于约0.050μM，或小于或等于约0.010μM。

一些实施例提供抑制Akt磷酸化的方法，其使用所述实施例的关于抑制pAKT而言EC₅₀值小于约10μM的化合物。在另一更特定实施例中，所述化合物关于抑制pAKT而言EC₅₀值小于约1μM。在又一更特定实施例中，所述化合物关于抑制pAKT而言EC₅₀值小于约0.5μM。在再一更特定实施例中，所述化合物关于抑制pAKT而言EC₅₀值小于约0.1μM。

在某些实施例中，化合物能够抑制Akt磷酸化。在某些实施例中，化合物能够抑制人类或动物受试者体内(即，活体内)的Akt磷酸化。

在一实施例中，提供一种降低人类或动物受试者体内pAkt活性的方法。在所述方法中，优选实施例的化合物是以有效降低pAkt活性的量投与。

在使用所述实施例的PI3K抑制剂化合物来抑制PI3K的方法的一些实施例中，所述化合物的IC₅₀值介于约1nM至约10nM之间。在其他所述实施例中，IC₅₀值介于约10nM至约50nM之间，介于约50nM至约100nM之间，介于约100nM至约1μM之间，介于约1μM至约10μM之间，或介于约10μM至25μM之间，或介于约25μM至约100μM之间。

另一实施例提供治疗PI3K介导的病症的方法。在一方法中，将有效量的PI3K抑制剂化合物投药给有需要的患者(例如人类或动物受试者)以介导(或调节)PI3K活性。

优选实施例的化合物适用于人类或兽医用途的医药组合物中，在所述用途中显示抑制PI3K，例如用于治疗由PI3K介导的细胞增生性疾病，如肿瘤及/或癌细胞生长。特定而言，所述化合物适用于治疗人类或动物(例如鼠科动物)癌症，包括(例如)肺癌及支气管癌；前列腺癌；乳癌；胰腺癌；结肠直肠癌；甲状腺癌；肝癌及肝内胆道癌；肝细胞癌；胃癌；神经胶质瘤/神经胶质母细胞瘤；子宫内膜癌；黑素瘤；肾癌及肾盂癌；泌尿系统膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞白血病；骨髓白血病；脑癌；口腔癌及咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金(non-Hodgkin)淋巴瘤；黑素瘤；及绒毛状结肠腺瘤。

本发明的药剂(尤其那些对PI3激酶γ抑制具有选择性的药剂)尤其适用于治疗发炎性或阻塞性气管疾病，例如使得组织损伤、气管炎症、支气管过度反应性、重塑作用或疾病进展降低。所述实施例可适用的发炎性或阻塞性气管疾病包括任何起源类型的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘及外因性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发性哮喘、职业性哮喘及细菌感染后所诱发的哮喘。哮喘的治疗也将理解为包含例如小于4岁或5岁，显示喘息症状且已诊断为或可诊断为“喘息婴儿”(一种已确定的重大医药关怀的患者类别且现通常鉴别为初始或早期哮喘症(“喘息婴儿综合症”))的受试者的治疗。

本发明的对一种PI3激酶同工型(α、β、γ、δ)的选择性高于不同同工型的化合物为优先抑制一种同工型的化合物。举例而言，相对于γ同工型，一种化合物可优先抑制α同工型。或者，相对于α同工型，一种化合物可优先抑制γ同工型。为确定化合物的选择性，所述化合物的活性是根据本文中所述的生物方法来确定。举例而言，根据生物方法1-4所述的程序，确定化合物对两种或两种以上PI3激酶同工型(例如，α与γ)的IC50值、EC50值或Ki值。随后将所获得的值相比较以确定所测试化合物的选择性。优选地，本发明的化合物对一种同工型的选择性比对第二种同工型的选择性高至少两倍、五倍或十倍。甚至更优选地，本发明的化合物对一种同工型的选择性比对第二种同工型的选择性高至少五十倍或一百倍。甚至更优选地，本发明的化合物对一种同工型的选择性比对第二种同工型的选择性高至少一千倍。

所述实施例可适用的其他发炎性或阻塞性气管疾病及病状包括急性肺损伤(ALI)；成人呼吸窘迫综合症(ARDS)；慢性阻塞性肺病或气管疾病(COPD、COAD或COLD)，包括肺纤维化、慢性支气管炎或与其有关的呼吸困难；肺气肿；以及归因于其他药物疗法(尤其其他吸入性药物疗法)的气管过度反应性恶化。所述实施例也适用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括(例如)急性支气管炎、花生吸入性(arachidic)支气管炎、卡他性(Catarrhal)支气管炎、格鲁布性(croupous)支气管炎、慢性支气管炎或结核性(phthinoid)支气管炎。所述实施例可适用的其他发炎性或阻塞性气管疾病包括任何类型或起源的尘肺病(发炎性，常为职业性肺病，通常伴随慢性或急性气管阻塞且由反复吸入尘埃所致)，包括(例如)铝尘肺(aluminosis)、炭末肺(anthracosis)、石棉肺(abestosis)、石末肺(chalicosis)、驼鸟毛尘肺(ptilosis)、铁尘肺(siderosis)、硅肺(silicosis)、烟尘肺(tabacosis)及棉屑肺(byssinosis)。

注意到其消炎活性，尤其关于对嗜酸性粒细胞活化的抑制，优选实施例的药剂也适用于治疗嗜酸性粒细胞相关病症，例如，嗜酸性粒细胞增多，尤其嗜酸性粒细胞相关的气管病症(例如涉及肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括嗜酸性粒细胞过高(由于其影响气管及/或肺)以及(例如)吕弗勒氏综合症(Loffler′ssyndrome)所致或伴随的嗜酸性粒细胞相关的气管病症、嗜酸性粒细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多)、支气管肺曲菌病、结节性多动脉炎(包括彻奇-斯全司综合症(Churg-Strausssyndrome))、嗜酸性粒细胞性肉芽肿及由药物反应所致的影响气管的嗜酸性粒细胞相关病症。

所述实施例的药剂也适用于治疗发炎性或过敏性皮肤病状，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松懈及其他发炎性或过敏性皮肤病状。

所述实施例的药剂也可用于治疗其他疾病或病状，尤其具有发炎性成分的疾病或病状，例如治疗眼的疾病及病状，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎及春季结膜炎；侵袭鼻的疾病，包括过敏性鼻炎；及其中与自身免疫反应有关或具有自身免疫成分或病原的发炎疾病，包括自身免疫血液病症(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞贫血及特发性血小板减少)、全身性红斑性狼疮症、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病(Wegenergranulomatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合症(Steven-Johnsonsyndrome)、特发性口炎性腹泻、自身免疫发炎性肠道疾病(例如，溃疡性结肠炎及克罗恩氏病(Crohn′sdisease))、内分泌眼病变、格雷氏病(Grave′sdisease)、肉状瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化症、葡萄膜炎(前葡萄膜炎及后葡萄膜炎)、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎及肾小球肾炎(伴有或不伴有肾病综合症，例如包括特发性肾病综合症或微小变化肾病)。

另一实施例提供一种抑制白细胞(尤其嗜中性白细胞及B淋巴细胞及T淋巴细胞)的方法。可治疗的例示性医学病状包括以选自由受激超氧化物释放、受激胞外分泌及趋化性迁移组成的群组的不期望嗜中性白细胞功能为特征的那些病状，优选不抑制嗜中性白细胞的吞噬细胞活性或杀菌作用。

另一实施例提供一种破坏破骨细胞功能及改善骨吸收病症(如骨质疏松症)的方法。

另一实施例提供利用所述实施例的药剂治疗疾病或病状，所述疾病或病状为例如(但不限于)脓毒性休克；移植后同种异体移植排斥反应；骨胳病症，如(但不限于)类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎；肥胖症；再狭窄；糖尿病，例如I型糖尿病(青少年糖尿病)及II型糖尿病；腹泻病。

在其他实施例中，PI3K介导的病状或病症选自由下列各病状或病症组成的群组：心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深静脉血栓形成、中风、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、溶栓性疾病(thrombolytic disease)、急性动脉缺血、周边血栓性闭塞及冠状动脉疾病、再灌注损伤、视网膜病变(如糖尿病性视网膜病变或高压氧诱发的视网膜病变)及以高眼内压或眼房水分泌为特征的病状，如青光眼。

如上所述，由于PI3K充当整合平行信号转导路径的第二信使节点，因此，表明PI3K抑制剂与其他路径的抑制剂的组合将适用于治疗人类的癌症及增生性疾病。

大约20-30％的人类乳癌过表达药物曲妥株单抗(trastuzumab)的标靶Her-2/neu-ErbB2。尽管曲妥株单抗已在一些表达Her2/neu-ErbB2的患者体内显示持久性反应，但这些患者中仅一部分作出反应。近期研究已指出此有限的反应率可经曲妥株单抗与PI3K或PI3K/AKT路径抑制剂的组合得到实质性改进(陈(Chan)等人，乳癌研究与治疗(BreastCan.Res.Treat.)91:187(2005)；伍兹·伊格纳托斯基(Woods Ignatoski)等人，英国癌症杂志(Brit.J.Cancer)82:666(2000)；永田(Nagata)等人，癌细胞(CancerCell)6:117(2004))。

多种人类恶性肿瘤表达Her1/EGFR活化突变或含量增加且已开发许多对抗此受体酪氨酸激酶的抗体及小分子抑制剂，包括特罗凯(tarceva)、吉非替尼(gefitinib)及爱必妥(erbitux)。然而，尽管EGFR抑制剂在某些人类肿瘤(例如，NSCLC)内显示抗肿瘤活性，但其不能增加所有患有EGFR表达肿瘤的患者中的总患者存活。此可经Her1/EGFR的多种下游标靶在多种恶性肿瘤(包括PI3K/Akt路径)中频繁突变或失调的事实而得以合理化。举例而言，在活体外检测中，吉非替尼抑制腺癌细胞株的生长。然而，可选择对吉非替尼具有抗性、显示PI3/Akt路径活化增加的这些细胞株的亚克隆。下调或抑制此路径使得抗性亚克隆对吉非替尼敏感(小久保(Kokubo)等人，英国癌症杂志(Brit.J.Cancer)92:1711(2005))。此外，在具有含有PTEN突变且过表达EGFR的细胞株的乳癌活体外模型中，PI3K/Akt路径与EGFR二者的抑制产生协同效应(佘(She)等人，癌细胞(CancerCell)8:287-297(2005))。这些结果表明，吉非替尼与PI3K/Akt路径抑制剂的组合将为癌症中有吸引力的治疗策略。

如他莫西芬(tamoxifen)的抗雌激素经由诱发需要细胞周期抑制剂p27Kip作用的细胞周期停滞来抑制乳癌生长。近期，已证实Ras-Raf-MAP激酶路径的活化改变p27Kip的磷酸化状态以使得其在遏止细胞周期中的抑制活性衰减，进而促成抗雌激素抗性(多诺万(Donovan)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)276:40888，(2001))。如由多诺万等人所报告，经由以MEK抑制剂治疗来抑制MAPK信号转导逆转激素难治愈的乳癌细胞株中p27的异常磷酸化状态且因此恢复激素敏感性。类似地，p27Kip经Akt磷酸化也消除其遏止细胞周期的作用(维葛列特(Viglietto)等人，自然医学(NatMed.)8:1145(2002))。因此，在一方面中，式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V或Va的化合物可用于治疗激素依赖性癌症(如乳癌及前列腺癌)以逆转以常规抗癌剂治疗这些癌症中通常所见的耐激素性。

在如慢性骨髓性白血病(CML)的血液癌症中，染色体易位是造成构成性活化的BCR-Abl酪氨酸激酶的原因。受折磨的患者对小分子酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)有反应，这是由于抑制了Abl激酶活性。然而，许多患有晚期疾病的患者起初对伊马替尼有反应，但稍后又回复原状，这是由于Abl激酶域中发生赋予抗性的突变。活体外研究已证实BCR-Abl使用Ras-Raf激酶路径来引出其作用。此外，抑制同一路径中一种以上激酶提供对抗赋予抗性的突变的另外保护。因此，在所述实施例的另一方面中，式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V或Va的化合物与至少一种另外药剂(如格列卫

组合用于治疗血液癌症(如慢性骨髓性白血病(CML))以逆转或防止对至少一种另外药剂的抗性。

由于PI3K/Akt路径的活化促进细胞存活，因此所述路径的抑制与促进癌症细胞中细胞凋亡的疗法(包括放射疗法及化学疗法)组合将使反应得到改进(乔波拉尔(Ghobrial)等人，临床肿瘤杂志(CACancerJ.Clin)55:178-194(2005))。举例而言，PI3激酶抑制剂与卡铂(carboplatin)的组合在活体外增殖及细胞凋亡检测中以及在卵巢癌的异种移植模型中的活体内肿瘤功效方面均显示协同效应(威斯法特(Westfall)及斯基纳(Skinner)，分子癌症治疗学(Mol.CancerTher.)4:1764-1771(2005))。

除癌症及增生性疾病以外，不断有证据表明1A类及1B类PI3激酶的抑制剂在其他疾病领域中也将会有治疗作用。已证实PIK3CB基因的PI3K同工型产物p110β的抑制与剪切诱发的血小板活化有关(杰克逊(Jackson)等人，自然医学(NatureMedicine)11:507-514(2005))。因此，抑制p110β的PI3K抑制剂将以单一药剂或组合形式适用于抗血栓疗法中。PIK3CD基因的产物同工型p110β在B细胞功能及分化(克莱顿(Clayton)等人，实验医学杂志(J.Exp.Med.)196:753-763(2002))、T细胞依赖性及非依赖性抗原反应(周(Jou)等人，分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)22:8580-8590(2002))及肥大细胞分化(艾丽(Ali)等人，自然(Nature)431:1007-1011(2004))中至关重要。因此，预期p110β抑制剂将适用于治疗B细胞促进的自身免疫疾病及哮喘。最后，PI3KCG基因的同工型产物p110β的抑制使得T细胞反应而非B细胞反应减少(雷夫(Reif)等人，免疫学杂志(J.Immunol.)173:2236-2240(2004))，且其抑制证实在自身免疫疾病的动物模型中的功效(坎普斯(Camps)等人，自然医学(NatureMedicine)11:936-943(2005)，巴伯(Barber)等人，自然医学(NatureMedicine)11:933-935(2005))。

优选实施例提供包含至少一种式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V或Va的化合物连同医药学上可接受的载剂的医药组合物，其适于单独或连同其他抗癌剂投药给人类或动物受试者。

另一实施例提供治疗罹患细胞增生性疾病(如癌症)的人类或动物受试者的方法。优选实施例提供治疗需要所述治疗的人类或动物受试者的方法，其包含向所述受试者单独或与其他抗癌剂组合投与治疗有效量的式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V或Va的化合物。

特定而言，组合物将一起调配为组合治疗剂或单独投与。与优选实施例一起使用的抗癌剂包括(但不限于)下文所述的以下各物中的一或多者：

A.激酶抑制剂

与优选实施例的组合物联合用作抗癌剂的激酶抑制剂包括表皮生长因子受体(EGFR)激酶的抑制剂，如小分子喹唑啉，例如吉非替尼(US5,457,105、US5,616,582及US5,770,599)、ZD-6474(WO01/32651)、埃罗替尼(erlotinib)(特罗凯

(Tarceva

)，US5,747,498及WO96/30347)及拉帕替尼(lapatinib)(US6,727,256及WO02/02552)；血管内皮生长因子受体(VEGFR)激酶抑制剂，包括SU-11248(WO01/60814)、SU5416(US5,883,113及WO99/61422)、SU6668(US5,883,113及WO99/61422)、CHIR-258(US6,605,617及US6,774,237)、瓦他拉尼(vatalanib)或PTK-787(US6,258,812)、VEGF-Trap(WO02/57423)、B43-染料木素(Genistein)(WO-09606116)、芬维A胺(fenretinide)(视黄酸对羟基苯胺)(US4,323,581)、IM-862(WO02/62826)、贝伐单抗(bevacizumab)或阿瓦斯汀

(WO94/10202)、KRN-951、3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基]-喹诺酮、AG-13736及AG-13925、吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪、ZK-304709、沃各林

VMDA-3601、EG-004、CEP-701(US5,621,100)、Cand5(WO04/09769)；Erb2酪氨酸激酶抑制剂，如帕妥珠单抗(pertuzumab)(WO01/00245)、曲妥珠单抗及利妥昔单抗(rituximab)；Akt蛋白质激酶抑制剂，如RX-0201；蛋白质激酶C(PKC)抑制剂，如LY-317615(WO95/17182)及哌立福新(perifosine)(US2003171303)；Raf/Map/MEK/Ras激酶抑制剂，包括索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006)、ARQ-350RP、LErafAON、BMS-354825、AMG-548及WO03/82272中所揭示的其他Raf/Map/MEK/Ras激酶抑制剂；成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂；细胞依赖性激酶(CDK)抑制剂，包括CYC-202或瑞斯韦汀(roscovitine)(WO97/20842及WO99/02162)；血小板衍生生长因子受体(PDGFR)激酶抑制剂，如CHIR-258、3G3mAb、AG-13736、SU-11248及SU6668；及Bcr-Abl激酶抑制剂及融合蛋白质，如STI-571或格列卫

(伊马替尼(imatinib))。

B.抗雌激素

与优选实施例的组合物联合用于抗癌疗法中的雌激素靶向剂包括选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括他莫西芬、托瑞米芬(toremifene)、雷洛西芬(raloxifene)；芳香酶抑制剂，包括瑞宁德

或阿那曲唑(anastrozole)；雌激素受体下调剂(ERD)，包括法乐通

或氟维司群(fulvestrant)。

C.抗雄激素

与优选实施例的组合物联合用于抗癌疗法中的雄激素靶向剂包括氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、非那雄胺(finasteride)、氨鲁米特(aminoglutethamide)、酮康唑(ketoconazole)及皮质类固醇。

D.其他抑制剂

与优选实施例的组合物联合用作抗癌剂的其他抑制剂包括蛋白质法尼基(farnesyl)转移酶抑制剂，包括替匹法尼(tipifarnib)或R-115777(US2003134846及WO97/21701)、BMS-214662、AZD-3409及FTI-277；拓扑异构酶抑制剂，包括麦尔巴隆(merbarone)及氟替康(diflomotecan)(BN-80915)；有丝分裂纺锤体驱动蛋白(mitotickinesinspindleprotein，KSP)抑制剂，包括SB-743921及MKI-833；蛋白酶体调节剂，如硼替佐米(bortezomib)或万珂

(US5,780,454)、XL-784；及环加氧酶2(COX-2)抑制剂，包括非类固醇消炎药I(NSAID)。

E.癌症化学治疗药物

与优选实施例的组合物联合用作抗癌剂的特定癌症化学治疗剂包括阿那曲唑(瑞宁德

比卡鲁胺(康士得

硫酸博来霉素(bleomycinsulfate)

白消安(busulfan)(马利兰

白消安注射剂(白舒非

卡培他滨(capecitabine)(希罗达

)、N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂(伯尔定

卡莫司汀(carmustine)

苯丁酸氮芥(chlorambucil)(留可然顺铂(cisplatin)(普拉汀诺

克拉屈滨(cladribine)环磷酰胺(癌得星

或安道生

(或))、阿糖胞苷(cytarabine、cytosinearabinoside)(赛德萨-U

阿糖胞苷脂质体注射剂(德泊噻

达卡巴嗪(dacarbazine)

更生霉素(dactinomycin)(放线菌素D(ActinomycinD)，Cosmegan)、盐酸道诺霉素(daunorubicinhydrochloride)

柠檬酸道诺霉素脂质体注射剂

地塞米松(dexamethasone)、多西他赛(docetaxel)(泰素帝

US2004073044)、盐酸阿霉素(doxorubicinhydrochloride)(

)、依托泊苷(etoposide)(凡毕士

)、磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)(福达华

)、5-氟尿嘧啶(

)、氟他胺

替扎他滨(tezacitibine)、吉西他滨(Gemcitabine)(二氟脱氧胞苷)、羟基脲

伊达比星(Idarubicin)异环磷酰胺(ifosfamide)

伊立替康(irinotecan)

L-天冬酰胺酶

甲酰四氢叶酸钙(leucovorincalcium)、美法仑(melphalan)(爱克兰6-巯基嘌呤

甲氨蝶呤(methotrexate)米托蒽醌(mitoxantrone)(诺凡特龙)、麦罗塔(mylotarg)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(泰素

)、菲尼克斯(phoenix)(Yttrium90/MX-DTPA)、喷司他丁(pentostatin)、聚苯丙生(polifeprosan)20与卡莫司汀植入物

柠檬酸他莫西芬(诺瓦得士)、替尼泊苷(teniposide)(威猛

)、6-硫鸟嘌呤、塞替哌(thiotepa)、替拉扎明(tirapazamine)注射用盐酸拓朴替康(topotecanhydrochloride)

长春碱(vinblastine)长春新碱(vincristine)(安可平

)及长春瑞滨(vinorelbine)(诺维本

)。

F.烷化剂

与优选实施例的组合物联合用于抗癌疗法的烷化剂包括VNP-40101M或氯他嗪(cloretazine)、奥沙利铂(oxaliplatin)(US4,169,846、WO03/24978及WO03/04505)、葡磷酰胺(glufosfamide)、马磷酰胺(mafosfamide)、磷酸依托泊苷(etopophos)(US5,041,424)、泼尼莫司汀(prednimustine)；曲奥舒凡(treosulfan)；白消安；伊洛福芬(Irofulven)(酰基富烯(acylfulvene))；五氯甲定(penclomedine)；吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)(PD-115934)；O6-苄基鸟嘌呤；地西他滨(decitabine)(5-氮杂-2-脱氧胞苷)；保司塔利(brostallicin)；丝裂霉素C(mitomycinC)(MitoExtra)；TLK-286

替莫唑胺(temozolomide)；塔贝特啶(trabectedin)(US5,478,932)；AP-5280(顺铂的铂酸盐调配物)；甲基丝裂霉素(porfiromycin)；及克雷恶德(clearazide)(麦克伊胺(meclorethamine))。

G.螯合剂

与优选实施例的组合物联合用于抗癌疗法的螯合剂包括四硫代钼酸盐(WO01/60814)；RP-697；嵌合T84.66(cT84.66)；钆磷维塞(gadofosveset)

去铁胺(deferoxamine)；及视情况与电穿孔(electorporation)(EPT)结合的博来霉素。

H.生物反应调节剂

与优选实施例的组合物联合用于抗癌疗法的生物反应调节剂，如免疫调节剂包括星孢菌素(staurosprine)及其大环类似物，包括UCN-01、CEP-701及米哚妥林(midostaurin)(参见WO02/30941、WO97/07081、WO89/07105、US5,621,100、WO93/07153、WO01/04125、WO02/30941、WO93/08809、WO94/06799、WO00/27422、WO96/13506及WO88/07045)；角鲨胺(squalamine)(WO01/79255)；DA-9601(WO98/04541及US6,025,387)；阿来组单抗(alemtuzumab)；干扰素(例如，IFN-a、IFN-b等)；白介素，尤其IL-2或阿地白介素(aldesleukin)以及IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12及其活性生物变异体(其氨基酸序列大于原生人类序列的70％)；六甲蜜胺(altretamine)(克瘤灵

)；SU101或来氟米特(leflunomide)(WO04/06834及US6,331,555)；咪唑并喹啉，如雷西莫特(resiquimod)及咪喹莫特(imiquimod)(US4,689,338、5,389,640、5,268,376、4,929,624、5,266,575、5,352,784、5,494,916、5,482,936、5,346,905、5,395,937、5,238,944及5,525,612)；及小分子免疫治疗药物(SMIP)，包括苯并唑类(benzazoles)、蒽醌类(anthraquinones)、硫代半卡巴腙类(thiosemicarbazones)及色胺酮类(tryptanthrins)(WO04/87153、WO04/64759及WO04/60308)。

I.癌症疫苗：

与优选实施例的组合物联合使用的抗癌疫苗包括

(四面体快报(TetrahedronLett.)26:2269-70(1974))；奥戈伏单抗(oregovomab)

(STn-KLH)；黑素瘤疫苗；GI-4000系列(GI-4014、GI-4015及GI-4016)，其针对Ras蛋白中的五种突变；GlioVax-1；MelaVax；

或INGN-201(WO95/12660)；Sig/E7/LAMP-1，编码HPV-16E7；MAGE-3疫苗或M3TK(WO94/05304)；HER-2VAX；ACTIVE，其刺激肿瘤特异性T细胞；GM-CSF癌症疫苗；及基于单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)的疫苗。

J.反义疗法：

与优选实施例的组合物联合使用的抗癌剂也包括反义组合物，如AEG-35156(GEM-640)；AP-12009及AP-11014(TGF-β2特异性反义寡核苷酸)；AVI-4126；AVI-4557；AVI-4472；奥利默森(oblimersen)；JFS2；阿泊卡森(aprinocarsen)(WO97/29780)；GTI-2040(R2核糖核苷酸还原酶mRNA反义寡核苷酸)(WO98/05769)；GTI-2501(WO98/05769)；脂质体包埋的c-Raf反义寡脱氧核苷酸(LErafAON)(WO98/43095)；及Sirna-027(基于RNAi的治疗靶向VEGFR-1mRNA)。

优选实施例的化合物也可与支气管舒张(bronchiodilatory)药物或抗组胺药物组合于医药组合物中。所述支气管舒张药物包括抗胆碱能剂或抗蕈毒碱剂，尤其异丙托溴铵(ipratropiumbromide)、氧托溴铵(oxitropiumbromide)及噻托溴铵(tiotropiumbromide)；及β-2-肾上腺素受体激动剂，如沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、沙美特罗(salmeterol)及尤其福莫特罗(formoterol)。辅助治疗性抗组胺药物包括盐酸西替利嗪(cetirizinehydrochloride)、富马酸氯马斯汀(clemastinefumarate)、异丙嗪(promethazine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、苯海拉明(diphenhydramine)及盐酸非索非那定(fexofenadinehydrochloride)。

本发明的药剂抑制例如发炎性气管疾病中的发炎性病状的有效性可在气管炎症或其他发炎性病状的动物模型(例如小鼠或大鼠模型)中得以证实，例如如萨卡(Szarka)等人，免疫学方法杂志(J.Immunol.Methods)(1997)202:49-57；里兹(Renzi)等人，美国呼吸系统疾病评论(Am.Rev.Respir.Dis.)(1993)148:932-939；露木(Tsuyuki)等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)(1995)96:2924-2931；及克纳达丝(Cernadas)等人(1999)美国呼吸细胞与分子生物学杂志(Am.J.Respir.CellMol.Biol.)20:1-8所述。

本发明的药剂也适用作辅助治疗剂用于与如消炎药物、支气管舒张药物或抗组胺药物的其他药物组合，尤其用于治疗如上文所提及的那些阻塞性或发炎性气管疾病，例如作为所述药物的治疗活性增效剂或作为减少所述药物的所需剂量或潜在副作用的方法。本发明的药剂可与其他药物混合于确定医药组合物中或其可单独，在其他药物之前，与其同时或在其之后投与。因此，本发明包括如上文所述的本发明的药剂与消炎药物、支气管舒张药物或抗组胺药物的组合，本发明的所述药剂与所述药物处在同一或不同医药组合物中。所述消炎药物包括类固醇，尤其糖皮质类固醇，如布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)、氟替卡松(fluticasone)、环索奈德(ciclesonide)或莫米松(mometasone)；LTB4拮抗剂，如US5451700中所述的那些LTB4拮抗剂；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)及扎鲁司特(zafirlukast)；多巴胺受体激动剂，如卡麦角林(cabergoline)、溴隐亭(bromocriptine)、罗匹尼罗(ropinirole)及4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]-磺酰基]乙基]-氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其医药学上可接受的盐(盐酸盐为

及PDE4抑制剂，如

(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Roflumilast)(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Arofylline)(AlmirallProdesfarma)及PD189659(Parke-Davis)。所述支气管舒张药物包括抗胆碱能剂或抗覃毒碱剂，尤其异丙托溴铵、氧托溴铵及噻托溴铵；及β-2肾上腺素受体激动剂，如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗及尤其福莫特罗，及其医药学上可接受的盐；及PCT国际专利申请案第WO00/75114号(所述文献在本文中引作参考)中的式I的化合物(呈游离或盐或溶剂化物形式)，优选其实例的化合物，尤其下式的化合物：

及其医药学上可接受的盐。辅助治疗性抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、乙酰胺基酚(acetaminophen)、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明及盐酸非索非那定。本发明的药剂与类固醇、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合可用于(例如)治疗COPD或尤其哮喘。本发明的药剂与抗胆碱能剂或抗覃毒碱剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合可用于(例如)治疗哮喘或尤其COPD。

本发明的药剂与消炎药的其他有用组合为与以下趋化因子受体拮抗剂的那些组合：例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR-10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其CCR-5拮抗剂，如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700及SCH-D；Takeda拮抗剂，如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)；及US6166037(尤其权利要求18及19)、WO00/66558(尤其权利要求8)及WO00/66559(尤其权利要求9)中所述的CCR-5拮抗剂。

优选实施例的化合物也可与适用于治疗溶栓性疾病、心脏疾病、中风等的化合物(例如，阿司匹林(aspirin)、链激酶(streptokinase)、组织型纤溶酶原激活剂(tissueplasminogenactivator)、尿激酶(urokinase)、抗凝血剂、抗血小板药物(例如，PLAVIX；硫酸氢氯吡格雷(clopidogrelbisulfate))、他汀(statin)(例如，LIPITOR或阿托伐他汀钙(Atorvastatincalcium))、ZOCOR(辛伐他汀(Simvastatin))、CRESTOR(罗伐他汀(Rosuvastatin))等)、β阻断剂(例如，阿替洛尔(Atenolol))、NORVASC(苯磺酸氨氯地平(amlodipinebesylate))及ACE抑制剂(例如，赖诺普利(lisinopril))组合于医药组合物中。

优选实施例的化合物也可与适用于治疗高血压的化合物组合于医药组合物中，所述抗高血压药物如ACE抑制剂；降脂药物，如他汀类、LIPITOR(阿托伐他汀钙)；钙通道阻滞剂，如NORVASC(苯磺酸氨氯地平)。优选实施例的化合物也可与贝特(fibrate)类、β-阻断剂、NEPI抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂及血小板凝集抑制剂组合使用。

对于治疗包括类风湿性关节炎的发炎性疾病而言，优选实施例的化合物可与如以下的药剂组合：TNF-α抑制剂，如抗-TNF-α单克隆抗体(如REMICADE，CDP-870)及D2E7(HUMIRA)及TNF受体免疫球蛋白融合分子(如ENBREL)；IL-1抑制剂；受体拮抗剂或可溶性IL-1Rα(例如，KINERET或ICE抑制剂)；非类固醇消炎剂(NSAIDS)，吡罗昔康(piroxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、芬那酸酯(fenamate)、甲芬那酸(mefenamicacid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、阿扎丙宗(apazone)、吡唑啉酮(pyrazolone)类、保泰松(phenylbutazone)、阿司匹林；COX-2抑制剂(如CELEBREX(塞来昔布(celecoxib))、PREXIGE(罗美昔布(lumiracoxib))；金属蛋白酶抑制剂(优选MMP-13选择性抑制剂)；p2x7抑制剂；α2α抑制剂、NEUROTIN、普瑞巴林(pregabalin)、低剂量甲氨蝶呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、羟氯喹(hydroxyxchloroquine)、d-青霉胺(d-penicillamine)、金诺芬(auranofin)或注射金或口服金。

优选实施例的化合物也可与用于治疗骨关节炎的现有治疗剂组合使用。适于组合使用的药剂包括标准非类固醇消炎剂(下文NSAID′s)，如吡罗昔康，双氯芬酸，如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬及布洛芬的丙酸类，如甲芬那酸的芬那酸酯类，吲哚美辛，舒林酸，阿扎丙宗，如保泰松的吡唑啉酮类，如阿司匹林的水杨酸盐类；COX-2抑制剂，如塞来昔布、伐地昔布(valdecoxib)、罗美昔布及依托昔布(etoricoxib)；止痛剂及关节内疗法，如皮质类固醇及玻糖酸(hyaluronicacid)，如海尔根(hyalgan)及欣维可(synvisc)。

优选实施例的化合物也可与如维拉赛特(Viracept)、AZT、阿昔洛韦(acyclovir)及泛昔洛韦(famciclovir)的抗病毒剂及如瓦伦特(Valant)的防腐(antisepsis)化合物组合使用。

优选实施例的化合物也可与如以下的中枢神经系统(CNS)药物组合使用：抗抑郁剂(舍曲林(sertraline))；抗帕金森氏症药物(anti-Parkinsoniandrug)(如丙炔苯丙胺(deprenyl)，左旋多巴(L-dopa)，罗平尼咯(Requip)，米拉帕(Mirapex)，如思吉宁(selegine)及雷沙吉兰(rasagiline)的MAOB抑制剂，如答是美(Tasmar)的comP抑制剂，A-2抑制剂，多巴胺再吸收抑制剂，NMDA拮抗剂，烟拮抗剂，多巴胺激动剂及神经元一氧化氮合成酶的抑制剂)；及抗阿兹海默氏症药物(anti-Alzheimer′sdrug)，如多奈哌齐(donepezil)、他克林(tacrine)，α2δ抑制剂，NEUROTIN、普瑞巴林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱(propentofylline)或美曲磷酯(metryfonate)。

优选实施例的化合物也可与如EVISTA(盐酸雷洛西芬)、屈洛昔芬(droloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)或福善美(fosomax)的骨质疏松症药物及如FK-506及雷帕霉素(rapamycin)的免疫抑制剂组合使用。

在优选实施例的另一方面中，提供包括优选实施例的一或多种化合物的试剂盒。代表性试剂盒包括优选实施例的PI3K抑制剂化合物(例如式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V或Va的化合物)及包括通过投与PI3K抑制量的所述化合物来治疗细胞增生性疾病的指南的包装说明书或其他标签。

投药与医药组合物

一般而言，优选实施例的化合物将经由对于发挥类似效用的药剂而言任何接受的投药模式以治疗有效量投与。优选实施例的化合物(即活性成分)的实际量将视如以下的诸多因素而定：待治疗疾病的严重程度、受试者的年龄及相关健康状况、所用化合物的效能、投药途径及投药形式以及其他因素。所述药物一天可投与一次以上，优选一天投与一次或两次。所有这些因素均处在主治医师的技能范围内。

式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V或Va的治疗有效量可在每天每公斤接受者体重约0.05毫克至约50毫克，优选约0.1-25毫克/公斤/天，更优选约0.5毫克/公斤/天至10毫克/公斤/天范围内。因此，对于对70公斤的人投药而言，剂量范围将最优选为每天约35-70毫克。

一般而言，优选实施例的化合物将以医药组合物形式经由以下路径中的任一者投与：经口投与、全身投与(例如透皮投与、鼻内投与或通过栓剂投与)，或不经肠投与(例如肌肉内投与、静脉内投与或皮下投与)。优选投药方式是使用可根据罹患程度调整的适宜日给药方案经口投与。组合物可呈片剂、丸剂、胶囊、半固体、散剂、持续释放调配物、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或任何其他适当组合物形式。投与优选实施例的化合物的另一优选方式是吸入。这是将治疗剂直接传递到呼吸道的有效方法(参见美国专利5,607,915)。

调配物的选择视如投药方式及药物的生物利用率等多个因素而定。对于经由吸入传递而言，化合物可调配为液体溶液、悬浮液、气雾剂推进剂或干粉并载入适于投药的施配器中。存在数种类型的医药吸入装置—喷雾器吸入器、计量给药吸入器(MDI)及干粉吸入器(DPI)。喷雾器装置产生高速空气流，所述空气流使得治疗剂(其以液体形式调配)以雾形式喷洒，而被送入患者呼吸道中。MDI′s通常是经压缩气体封装的调配物。致动之后，所述装置经由压缩气体排出所测量的治疗剂，从而提供投与规定量药剂的可靠方法。DPI分配呈自由流动粉末形式的治疗剂，所述治疗剂在经装置抽吸(breathing)期间可分散于患者的吸入空气流中。为获得自由流动粉末，使治疗剂与如乳糖的赋形剂一起调配。所测量的治疗剂以胶囊形式储存并且经每一次致动分配。

近期，已开发出尤其用于显示低生物利用率的药物的医药调配物，其是基于生物利用率可通过增加表面积(即减小粒径)来增加的原则。举例而言，美国专利第4,107,288号描述具有在约10nm至1,000nm的尺寸范围内的颗粒的医药调配物，其中活性物质承载于大分子的交联基质上。美国专利第5,145,684号描述医药调配物的制备，其中在表面改性剂存在下将药物粉碎成纳米粒子(平均粒径为400nm)并随后将其分散于液体介质中以得到显示极高生物利用率的医药调配物。

所述组合物一般包含式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V或Va的化合物以及至少一种医药学上可接受的赋形剂。可接受的赋形剂无毒，有助于投药，并且并不对式I、II或III的治疗效益产生不利影响。所述赋形剂可为任何固体、液体、半固体或(在气雾剂组合物的状况下)气体赋形剂，所述气体赋形剂一般可为所属领域的技术人员所用。

固体医药赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体及半固体赋形剂可选自甘油；丙二醇；水；乙醇；及各种油，包括石油、动物、植物来源或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载剂，尤其用于可注射溶液的液体载剂，包括水、生理盐水、水性右旋糖及二醇类。

压缩气体可用以分散呈气雾剂形式的优选实施例的化合物。适于此目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。其他合适的医药赋形剂及其调配物描述于雷氏药学大全(Remington′sPharmaceuticalSciences)，马丁(E.W.Martin)编(麦克出版公司(MackPublishingCompany)，第18版，1990)中。

调配物中化合物的量可在熟悉此项技术者所用的全部范围内。通常，调配物将含有(以重量百分比(重量％)计)约0.01-99.99重量％的式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V或Va的化合物(以总调配物计)，其余为一或多种合适的医药赋形剂。优选地，所述化合物以约1-80重量％的含量存在。

通用合成方法

优选实施例的化合物可由易得起始物质使用以下通用方法及程序制备。应了解尽管给出典型或优选工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，但除非另外规定，否则也可使用其他工艺条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂改变，但所述条件可由所属领域的技术人员经常规优化程序来确定。

另外，如所属领域的技术人员所显而易见，常规保护基可能是防止某些官能团经受不当反应所必需的。各种官能团的合适保护基以及保护和去保护特定官能团的合适条件为所属领域所熟知。举例而言，许多保护基描述于格里尼(T.W.Greene)及伍兹(G.M.Wuts)，有机合成中的保护基(ProtectingGroupsinOrganicSynthesis)，第3版，威利(Wiley)出版公司，纽约(NewYork)，1999及其引用的参考文献中。

此外，优选实施例的化合物含有一或多个手性中心。因此，若需要，则所述化合物可制备或分离为纯立体异构体，即个别对映异构体或非对映异构体，或立体异构体富集的混合物。除非另外规定，否则所有这些立体异构体(及富集混合物)均在优选实施例的范围内。纯立体异构体(或富集混合物)可使用(例如)所属领域熟知的光学活性起始物质或立体选择性试剂来制备。或者，所述化合物的外消旋混合物可使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等来分离。

以下反应的起始物质为大体上已知的化合物或可经由已知程序或其显而易见的修改方案来制备。举例而言，所述起始物质中许多可从奥德里奇化学公司(美国威斯康星州的密尔沃基)(AldrichChemicalCo.(Milwaukee，Wisconsin，USA))、巴亨公司(美国加利福尼亚州的托兰斯)(Bachem(Torrance，California，USA))、爱姆卡化学公司(Emka-Chem)或西格玛公司(Sigma)(美国密苏里州的圣路易斯(St.Louis，Missouri，USA))等商业供应商获得。其他起始物质可经由如以下的标准参考文献正文中所述的程序或其显而易见的修改方案来制备：费舍尔和费舍尔的有机合成试剂(FieserandFieser′sReagentsforOrganicSynthesis)，第1-15卷(约翰威立出版公司(JohnWileyandSons)，1991)、罗德氏碳化合物化学(Rodd′sChemistryofCarbonCompounds)，第1-5卷及增补本((埃尔塞维亚科学出版社ElsevierSciencePublishers)，1989)、有机反应(OrganicReactions)，第1-40卷(约翰威立出版公司(JohnWileyandSons)，1991)、马迟的高等有机化学(March′sAdvancedOrganicChemistry)，(约翰威立出版公司(JohnWileyandSons)，第4版)，及拉罗克的有机官能团转化全书(Larock′sComprehensiveOrganicTransformations)(VCH出版公司(VCHPublishersInc.)，1989)。

若适当，则多种起始物质、中间体及优选实施例的化合物可使用如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏及色谱法等常规技术来分离及纯化。这些化合物的表征可使用常规方法，如经由熔点、质谱、核磁共振及多种其他光谱分析来进行。

因此，在一实施例中，优选实施例提供一种用于合成式I的化合物、立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐的方法，

其中所述方法包含使具有下式的化合物：

与具有下式的化合物：

在催化剂存在下偶联；

其中：

A为卤素或其他合适的离去基团；

E¹为硼酸酯(boronicester)或硼酸(boronicacid)；且

Q、V、W、X、L¹、L²、R¹、R⁴、R⁵、R⁷及R⁸如先前对式I所定义。

在一实施例中，提供一种用于合成式IIIa的化合物、立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐的方法，

其中所述方法包含使具有下式的化合物：

与具有下式的化合物：

在催化剂存在下偶联；

其中：

A为卤素或其他合适的离去基团；

E¹为硼酸酯或硼酸；

Q、V、L¹、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸如先前对式IIIa所定义。

优选实施例的化合物可通过使用钯介导的偶联反应(如铃木偶联(Suzukicoupling)来制备。所述偶联可用以使杂环或芳基环系统在所述环系统的每一位置上官能化，其限制条件为所述环适合被活化或官能化。

铃木偶联(铃木(Suzuki)等人，化学通讯(Chem.Commun.)(1979)866)可用以形成最终产物并且可在已知条件下，如通过以如以下流程中官能化的硼酸酯处理来进行，其中，为达成说明的目的，显示式II及III的化合物并且其中E¹为硼酸酯：

可购得吡啶基、吡嗪基或嘧啶基起始物质并且可按以下流程中所示使其官能化。吡啶基、吡嗪基或嘧啶基核可包含能转化成所要官能团的取代基并且可包含具有能在适当配置中去除的保护基的取代基。

这些方法可适宜于制备式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V或Va的化合物。对于式IIa的化合物而言，所述方法包括使卤基-咪唑并吡啶与含有反应性硼酸酯取代基的吡啶基或嘧啶基在钯催化剂存在下反应。对于式III的化合物而言，所述方法包括使卤基-苯并噻唑与含有反应性硼酸酯取代基的吡啶基或嘧啶基在钯催化剂存在下反应。

在一实施例中，所述钯催化剂为二氯化钯。在一实施例中，所述钯催化剂为(1，1-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl₂-DCM)。

优选实施例的化合物，尤其式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V或Va的那些化合物的更特定合成提供于以下方法及实例中：

本发明的化合物，尤其式(A)及式(IV)的化合物可由式(VI)的化合物制备：

其中L′为卤素或其他合适的离去基团，随后进行氨基衍生化及如先前所述的铃木偶联。

由式(VII)的化合物

表示的式(VI)的化合物可经由所属领域的技术人员已知或显而易见的方法，例如根据以下流程(其中L′由Br表示)来制备。

表示的式(VI)的化合物可经由所属领域的技术人员已知或显而易见的方法，例如根据以下流程(其中L′表示Br)，例如如WO2006/038116中所述来制备。

式VI-VIII的化合物可通过所属领域的技术人员熟知的方法在氮基团上经进一步取代及衍生化以制备本发明的化合物。举例而言，其中R¹为Z-Y-R¹⁰及其优选基团的式IV的化合物可根据WO05/021519中所述的类似方法来制备。

实例

参看以下实例，优选实施例的化合物是使用本文中所述的方法或所属领域已知的其他方法来合成。

所述化合物及/或中间体是通过高效液相色谱法(HPLC)使用具有2695分离模组的沃特斯米雷尼安(WatersMillenium)色谱系统(马萨诸塞州的米尔福德(Milford，MA))来表征。分析柱为反相菲罗门鲁纳(PhenomenexLuna)C18-5μ，4.6×50mm，来自阿尔泰克(伊利诺斯州的迪尔菲尔德)(Alltech(Deerfield，IL))。使用梯度洗脱(流速2.5mL/min)，通常以5％乙腈/95％水开始，并经10分钟进展为100％乙腈。所有溶剂均含有0.1％三氟乙酸(TFA)。化合物通过在220nm或254nm下紫外光(UV)吸收来检测。HPLC溶剂来自伯迪克&杰克逊公司(密歇根州的马斯基根)(BurdickandJackson(Muskegan，MI))或费希尔科技公司(宾西法尼亚州的匹兹堡)(FisherScientific(Pittsburgh，PA))。

在某些情况下，纯度是通过薄层色谱法(TLC)使用玻璃或塑料衬底的硅胶板(如贝克-福来克斯(Baker-Flex)硅胶1B2-F柔性薄板)来评定。TLC结果易于在紫外光下或通过使用熟知的碘蒸气及其他各种染色技术目视检测。

质谱分析是经由两种LCMS仪器中的一种进行：沃特斯(Waters)系统(艾莱恩斯(Alliance)HTHPLC及麦克马斯(Micromass)ZQ质谱仪；色谱柱：伊克利普斯(Eclipse)XDB-C18，2.1×50mm；梯度：于含有0.05％TFA的水中的5-95％(或35-95％或65-95％或95-95％)乙腈历经4min；流速0.8mL/min；分子量范围200-1500；进样锥电压20V；柱温度40℃)或休利特-帕卡德(HewlettPackard)系统(1100系列HPLC；色谱柱：伊克利普斯(Eclipse)XDB-C18，2.1×50mm；梯度：于含有0.05％TFA的水中的5-95％乙腈历经4min；流速0.8mL/min；分子量范围150-850；进样锥电压50V；柱温度30℃)。所有质量均报告为质子化母离子的那些质量。

GCMS分析是经由休利特-帕卡德(HewlettPackard)仪器进行(具有质量选择性检测器5973的HP6890系列气相色谱仪；注入器体积：1μL；初始柱温度：50℃；最终柱温度：250℃；匀变时间：20分钟；气体流速：1mL/min；色谱柱：5％苯基甲基硅氧烷，型号HP190915-443，尺寸：30.0m×25m×0.25m)进行。

核磁共振(NMR)分析是以瓦里安(Varian)300MHzNMR(加利福尼亚州的帕罗奥多(PaloAlto，CA))对一些化合物进行。光谱参照为四甲基硅烷(TMS)或所述溶剂的已知化学位移。一些化合物样品是在高温(例如75℃)下进行以促进样品溶解度增加。

一些化合物的纯度是通过元素分析(亚利桑那州图森市的迪兹特分析技术公司(DesertAnalytics，Tucson，AZ))来评定。

熔点是经由实验室装置莫尔-特普(Mel-Temp)设备(马萨诸塞州的好莱斯顿(Holliston，MA))测定。

制备分离是使用快速40(Flash40)色谱系统及KP-Sil，60A(弗吉尼亚州夏洛茨维尔市的百特基公司(Biotage，Charlottesville，VA))，或通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)填料，或通过HPLC使用沃特斯(Waters)2767样品管理器，C-18反相柱，30×50mm，流速75mL/min来进行。快速40百特基系统及快速柱色谱法所用的典型溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、氨水(或氢氧化铵)及三乙胺。反相HPLC所用的典型溶剂为不同浓度的乙腈及含有0.1％三氟乙酸的水。

应了解根据优选实施例的有机化合物可显示互变异构现象。由于本说明书中的化学结构仅可表示可能的互变异构形式之一，因此，应了解优选实施例涵盖所绘结构的任何互变异构形式。

应了解本发明并不限于本文中为达成说明的目的所述的实施例，而涵盖其处于以上揭示内容的范围内的所有所述形式。

以下实例中以及贯穿整个申请案，以下缩写具有以下含义。如未定义，则术语具有普遍接受的含义。

缩写

ACN    乙腈

CDI    1，1′-羰基二咪唑

DCM    二氯甲烷

DIC    N，N′-二异丙基碳化二亚胺

DIEA   二异丙基乙胺

DME    1，2-二甲氧基乙烷

DMF    二甲基甲酰胺

DMSO   二甲亚砜

DPPF   1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁

EDCI   (EDC)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐

EtOAc  乙酸乙酯

EtOH   乙醇

HATU   六氟磷酸2-(7-氮杂-1H)-苯并三唑-1-基-1，1，3，3-四甲基异脲

HOBt   羟基苯并三唑

MeOH   甲醇

NBS    N-溴琥珀酰亚胺

NCS    N-氯琥珀酰亚胺

NMP    N-甲基-2-吡咯烷酮

RT(rt)  室温

TEA    三乙胺

THF    四氢呋喃

TFA    三氟乙酸

以下方法是用于式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、V或Va的化合物：

方法1

6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺的制备

在室温下，向2，2，2-三氟-N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(哈默斗尺(Hamodouchi，C.)；桑切斯(Sanchez，C.)；伊奎若(Ezquerra)，合成杂志(J.Synthesis)1998，867；4.8g，13.5mmol)于THF、MeOH及H₂O(1:1:1，45mL，0.3M)中的溶液中添加无水K₂CO₃(18.6g，0.135mol)。使反应混合物回流12h。冷却之后，以EtOAc(150mL)及H₂O(100mL)稀释反应混合物。分离有机层，以盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并在真空中干燥，得到呈棕色固体状的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺(1.8g，51％)。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：259.9(MH⁺)，R_t：1.23min；HPLCR_t：1.05min。

方法2

6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-胺的制备

根据方法1，由N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(哈默斗尺(Hamodouchi，C.)；桑切斯(Sanchez，C.)；伊奎若(Ezquerra)，合成杂志(J.Synthesis)1998，867)获得6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-胺，产率为66％。LC/MS(m/z)：168.9(MH⁺)，R_t：1.29min；HPLCR_t：1.14min。

方法3

N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

在室温下，向6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺(1.0g，3.8mmol)于CH₂Cl₂(13mL)中的溶液中相继添加Et3N(0.587mL，4.2mmol)、DMAP(46mg，0.38mmol)及Ac₂O(0.396mL，4.2mmol)。将反应混合物搅拌5h并且滤出沉淀，洗涤并干燥，得到呈棕色固体状的N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0.95g，83％)。LC/MS(m/z)：302.0(MH⁺)，R_t：1.40min；HPLCR_t：1.60min；¹HNMR(CD₃OD，300MHz)δ8.72(m，1H)，8.05(s，1H)，7.61(d，1H，J＝9.6Hz)，7.45(d，1H，J＝9.9Hz)，2.18(s，3H)。

方法4

6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-胺的制备

根据方法3，由6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-胺获得N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺，产率为99％。LC/MS(m/z)：211.0(MH⁺)，R_t：1.77min；HPLCR_t：2.06min；¹HNMR(DMSO-d⁶，300MHz)δ8.25(s，1H)，8.57(d，1H，J＝9.3Hz)，7.45(dd，1H，J＝0.9Hz及9.3Hz)，2.10(s，3H)。

方法5

N-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的合成

第1步：N-[5-溴-1H-亚吡啶-(2Z)-基]-4-甲基-苯磺酰胺：

在0℃下，将甲苯磺酰氯(52.9g，277.4mmol)缓缓添加至2-氨基-5-溴吡啶(40.0g，231mmol)于无水吡啶(240mL)中的经搅拌的溶液中。将反应在90℃下加热16小时。随后在真空中浓缩混合物并添加水(500ml)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。通过过滤移出标题化合物并在真空烘箱中50℃下干燥。

第2步：2-{5-溴-2-[(Z)-甲苯-4-磺酰基亚氨基]-2H-吡啶-1-基}-乙酰胺：

将N-[5-溴-1H-亚吡啶-(2Z)-基]-4-甲基-苯磺酰胺(80g，244.5mmol)悬浮于无水DMF(350ml)中。添加休尼克氏碱(Hünig′sbase)(46.8ml，268.9mmol)，随后添加2-溴乙酰胺(37.12g，268.9mmol)并将混合物在室温下搅拌72小时。将反应物倒入水(1000ml)中并搅拌1小时。通过过滤收集产物，再以水(300ml)洗涤并且在真空烘箱中50℃下干燥，以得到标题化合物。

第3步：N-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺

将三氟乙酸酐(100ml)缓缓添加至2-{5-溴-2-[(Z)-甲苯-4-磺酰基亚氨基]-2H-吡啶-1-基}-乙酰胺(20g，52mmol)于无水二氯甲烷(250ml)中的经搅拌的悬浮液中。将反应在回流下加热3小时并且随后在真空中浓缩，以得到由标题化合物的对甲苯磺酸盐组成的黄色固体。将所述固体悬浮于碳酸氢钠水溶液中并搅拌15分钟以得到标题化合物。¹HNMR(CDCl₃)：7.37(1H，d)，7.43(1H，d)，8.15(1H，s)，8.43(1H，s)，及10.2(1H，s)。

方法6

6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基胺的合成

将N-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(方法5)(9.0g，29.2mmol)于DME(90ml)及磷酸钾水溶液(1.27M，80.5ml，102.3mmol)中的搅拌溶液在90℃下加热过夜。使所述混合物冷却并分离两层。以EtOAc萃取水层并将有机层在真空下浓缩成棕色油。将异己烷添加至残余物中以得到固体。倾析出过量异己烷并将剩余DME与THF(2×50ml)共沸以得到呈固体状的标题化合物，LC/MS(m/z)：211.9(MH⁺)。

方法7

6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基甲酸甲酯的制备

在室温下，向6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺(0.5g，1.9mmol)于THF(6mL)中的溶液中相继添加DIEA(0.664mL，3.8mmol)及氯甲酸甲酯(0.162mL，2.1mmol)。将反应混合物搅拌15h，滤出沉淀，洗涤并干燥，得到6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基甲酸酯(LC/MS(m/z)：317.9(MH⁺)，R_t：1.65min；HPLCR_t：1.81min)与1，3-双(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)脲(LC/MS(m/z)：544.9(MH⁺)，R_t：2.09min；HPLCR_t：2.56min)的混合物。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

方法8

(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯的合成

向6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基胺(6.2g，29.2mmol)于THF(400ml)中的溶液中添加2，4，6-三甲基吡啶(5.8ml，43.9mmol)。使反应混合物冷却至0℃(冰浴)并且经15分钟滴加氯甲酸苯酯(3.85ml，30.7mmol)于THF(50ml)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜并随后以水中止并且再搅拌5分钟以得到悬浮液。通过过滤收集固体并在真空(40℃)下干燥过夜以得到标题化合物。LC/MS(m/z)：331.99及333.99(MH⁺)。

方法9

4-(哌啶-1-基)丁酸的制备

将4-溴丁酸乙酯(3.9g，20mmol)及哌啶(4.2mL，42mmol)于ACN(30mL)中的溶液在100℃下加热3h。在减压下移除ACN，并以乙酸乙酯稀释残余物，以水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-(哌啶-1-基)丁酸乙酯(3.82g，96％)。LC/MS(m/z)：200.1(MH⁺)，R_t：0.31min。

将4-(哌啶-1-基)丁酸乙酯(2g，10mmol)与浓盐酸(40mL)的混合物在100℃下加热16小时。移除水及过量HCl以得到白色固体，将所述白色固体以乙醇湿磨并过滤。以乙醇洗涤所述固体并干燥，得到呈其盐酸盐形式的4-(哌啶-1-基)丁酸(1.52g，73％)。LC/MS(m/z)172.1(MH⁺)，R_t：0.32min。

方法10

4-吗啉基丁酸的制备

将4-溴丁酸乙酯(3.9g，20mmol)及吗啉(3.67mL，42mmol)于ACN(30mL)中的溶液在100℃下加热3h。移除ACN，并以乙酸乙酯稀释残余物，以水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-吗啉基丁酸乙酯(3.78g，93％)。LC/MS(m/z)：202.1(MH⁺)，R_t：0.78min。

将4-吗啉基丁酸乙酯(2g，9.9mmol)与浓盐酸(20mL)的混合物在100℃下加热6小时。移除水及过量HCl，并且将残余物以乙醇湿磨以得到白色固体。过滤所述固体，以乙醇洗涤，并干燥以得到呈其盐酸盐形式的4-吗啉基丁酸(1.2g，58％)。LC/MS(m/z)：174.1(MH⁺)，R_t：0.34min。

方法11

N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-4-吗啉基丁酰胺的制备

将4-吗啉基丁酸盐酸盐(50mg，0.24mmol)、6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺(50mg，0.19mmol)、EDCI(60mg，0.31mmol)及DIEA(0.114mL)于DCM(4mL)中的混合物搅拌过夜。以乙酸乙酯稀释混合物，以水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-4-吗啉基丁酰胺(76mg，95％)。LC/MS(m/z)：414.9(MH⁺)，R_t：1.59min。

方法12

N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-4-(哌啶-1-基)丁酰胺的制备

根据方法11由4-(哌啶-1-基)丁酸-盐酸盐制备N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-4-(哌啶-1-基)丁酰胺，产率为85％。LC/MS(m/z)：412.9(MH⁺)，R_t：1.70min。

方法13

4-羟基-N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)丁酰胺的制备

在室温下，向6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺(100mg，0.39mmol)于DCM中的悬浮液中添加二甲基氯化铝(1M于己烷中，0.72mL，0.72mmol)。10分钟之后，添加γ-丁内酯(0.06mL，0.63mmoL)。将混合物在室温下搅拌过夜，随后倒入甲醇(30mL)中。浓缩溶液以得到所要产物，其未经进一步纯化即使用。LC/MS(m/z)：346.0(MH⁺)，R_t：1.63min。

方法14

4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

在0℃下氮气氛下，向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.75g，18mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加氢化钠(384mg，15mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时之后，滴加2-溴乙酸甲酯(2.02g，10mmol)。并将混合物在室温下搅拌2天。随后以乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物并且以饱和氯化铵水溶液、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在减压下蒸发以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯及己烷)纯化以得到标题化合物。LC/MS(m/z)：296.1(M+Na)，R_t：2.55min。

方法15

2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)乙酸的制备

向4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mg，1mmol)于2mL甲醇、1mL四氢呋喃及1mL水中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(10N，2mL，20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时之后，通过滴加3NHCl将pH值调整为7。以乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层以盐水洗涤，随后经MgSO₄干燥，过滤，并在减压下蒸发以得到标题化合物，所述标题化合物未经进一步纯化用于下一步骤。

方法16

N-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺的制备

向2-氨基-6-溴苯并噻唑(3.0g，13.04mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加乙酸酐(4mL，42.3mmol)。将所述溶液在室温下搅拌2天。移除THF以得到白色固体，使所述白色固体从热乙酸乙酯中重结晶以得到N-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(2.49g，71％)。LC/MS(m/z)：270.9/272.9(MH⁺)，R_t：2.57min。

方法17

N-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-吗啉基丁酰胺的制备

将4-吗啉基丁酸(250mg，1.2mmol)、2-氨基-6-溴苯并噻唑(230mg，1.0mmol)、HATU(456mg，1.4mmol)及DIEA(0.53mL，3.0mmol)于THF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。移除THF，并以乙酸乙酯稀释残余物，以饱和氯化铵(水溶液)、盐水洗涤，干燥并浓缩以得到N-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-吗啉基丁酰胺。LC/MS(m/z)：384.0/386.0(MH⁺)，R_t：2.13min。

方法18

N-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-(哌啶-1-基)丁酰胺的制备

以与方法17类似的方式制备N-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-(哌啶-1-基)丁酰胺。LC/MS(m/z)：381.9/384.0(MH⁺)，R_t：2.30min。

方法19

6-溴-7-甲基苯并[d]噻唑-2-胺及6-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺的合成

在室温下，向4-溴-3-甲基苯胺(1g，5.38mmol)及四丁基硫氰酸铵(1.6g，5.38mmol)于DCM中的溶液中添加苄基三甲基三溴化铵(2.1g，5.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并滤出由此形成的白色固体，以DCM(15mL)、水(15mL)湿磨，过滤，以EtOH(2×)洗涤，并干燥以得到6-溴-7-甲基苯并[d]噻唑-2-胺。LC/MS(m/z)：(244.9，MH⁺)，R_t：2.04min；¹HNMR(DMSO-d⁶，300MHz)δ7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，2.42(s，3H)。

将来自反应的第一份滤液以饱和碳酸氢钠、水及盐水洗涤，干燥并浓缩以得到残余物，将所述残余物以DCM湿磨以得到6-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(453mg，35％)。LC/MS(m/z)：(244.9，MH⁺)，R_t：2.04min；¹HNMR(DMSO-d⁶，300MHz)δ8.22(1H，bs)，7.94(1H，bs)，2.34(s，3H)。

方法20

N-(6-溴-7-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺的合成

根据方法16，由6-溴-7-甲基苯并[d]噻唑-2-胺来制备N-(6-溴-7-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：(286.9，MH⁺)，R_t：2.79min；HPLCR_t：3.65min。

方法21

N-(6-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺的合成

根据方法16，由6-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺来制备N-(6-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：(286.9，MH⁺)，R_t：2.80min；HPLCR_t：3.66min。

方法22

6-溴-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺的合成

根据方法19由4-溴-3-氟苯胺来制备6-溴-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺。LC/MS(m/z)：(248.0，MH⁺)，R_t：2.24min；HPLCR_t：2.72min；¹HNMR(DMSO-d⁶，300MHz)δ7.85(2H，bs)，7.45(1H，dd，J＝7.4及8.7Hz)，7.15(1H，d，J＝8.7Hz)。

方法23

N-(6-溴-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺的合成

根据方法16，由6-溴-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺来制备N-(6-溴-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：(288.9，MH⁺)，R_t：2.73min；HPLCR_t：3.68min。

方法24

6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺的合成

根据方法19由4-溴-2-氟苯胺来制备6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺。LC/MS(m/z)：(248.9，MH⁺)，R_t：2.29min；HPLCR_t：2.86min。

方法25

N-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺的合成

根据方法16，由6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺来制备N-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：(288.9，MH⁺)，R_t：2.30min；HPLCR_t：3.63min。

方法26

6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺的合成

第1步：

将5-溴-吡啶-2-基胺(2.5g，14.5mmol)溶解于无水二恶烷(30ml)中并且经由注射器添加异硫氰酸乙氧羰酯。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且随后在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱法以1:1EtOAc/异己烷洗脱来纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物。

第2步：

将来自第1步的产物(2.0g，6.58mmol)溶解于无水DMF(15ml)中，并添加K₂CO₃(1.18g，8.55mmol)，随后添加碘代甲烷(0.49ml，7.90mmol)。将所得混合物在35℃下搅拌3天。使反应冷却至室温，在真空中浓缩并添加水(40ml)，随后添加1:1EtOAc/异己烷(150ml)。分离水相并以水(2×40ml)及盐水(30ml)洗涤有机物。将合并的有机部分干燥(MgSO₄)，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法以20％EtOAc/异己烷洗脱来纯化而得到标题化合物。

第3步：6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺：

将羟胺盐酸盐(0.328g，5.13mmol)悬浮于EtOH(60ml)中。添加DIPEA(0.81ml，5.13mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌10分钟。随后经注射器转移此溶液并添加至来自第2步的产物(0.726g，2.28mmol)于EtOH(10ml)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下再搅拌10分钟并且随后加热至80℃(使用与含有漂白剂的收集器连接的回流冷凝器)历时2小时，随后使其冷却至室温过夜。将混合物浓缩至约20％体积，随后添加DCM(75ml)并以水(50ml)及盐水(50ml)洗涤混合物。将有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并且在真空中浓缩以得到呈白色固体状的标题化合物。

方法27

N-(6-溴-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

第1步：N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺

将5-溴-6-甲基吡啶-2-胺(10.0g，53.5mmol)、对甲苯磺酰氯(30.5g，160.4mmol)于吡啶(120mL)中的溶液在85℃下加热18小时。冷却之后，将深棕色溶液添加至水(1.5L)中。将所述溶液从粘性固体倾析出来，并将所述粘性固体溶解于乙酸乙酯中，转移并且在真空中移除挥发物。添加1:1乙酸乙酯/己烷溶液(200mL)并且在超声波处理之后形成棕色固体并滤出。使此棕色固体大体上双苯磺酸化。浓缩乙酸乙酯/己烷滤液，从而得到粗N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(8.86g，49％)。LC/MS(m/z)：340.9(MH⁺)，R_t：2.94min；HPLCR_t：4.07min。

第2步：(Z)-2-(5-溴-6-甲基-2-(甲苯磺酰基亚氨基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺

向N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(8.86g，26.1mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加DIEA(5.44mL，31.3mmol)并随后添加2-碘乙酰胺(5.79g，31.3mmol)。将所述溶液在氩气下搅拌15小时，此时再添加2-碘乙酰胺(0.58g，3.13mmol)。再搅拌18小时之后，将深棕色溶液添加至水(1.5L)中。倾析去溶液并将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中。将所述乙酸乙酯溶液以1:110％NaHSO₃/NaHCO_3(饱和)洗涤，随后以NaCl_(饱和)(50mL)洗涤。经MgSO₄干燥之后，在真空中移除挥发物并通过SiO₂色谱法(25-50-100％EtOAc/己烷)纯化所述物质以得到(Z)-2-(5-溴-6-甲基-2-(甲苯磺酰基亚氨基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(561mg，5％)。LC/MS(m/z)：398.0(MH⁺)，R_t：2.09min；HPLCR_t：2.62min。也获得异构化烷基化产物2-(N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲基苯基磺酰胺基)乙酰胺(3.22g，31％)。LC/MS(m/z)：398.0(MH⁺)，R_t：2.63min；HPLCR_t：3.65min。

第3步：N-(6-溴-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

向(Z)-2-(5-溴-6-甲基-2-(甲苯磺酰基亚氨基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(500mg，1.26mmol)于CH₂Cl₂(30mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(10mL)。将所得溶液在50℃油浴中回流7小时。冷却之后，在真空中移除挥发物并使残余物在乙酸乙酯(200mL)与NaHCO_3(饱和)(50mL)之间分溶。分离两相，将有机相再以NaCl_(饱和)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到N-(6-溴-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(420mg，99％)，所述化合物未经进一步纯化即使用。LC/MS(m/z)：321.9(MH⁺)，R_t：2.30min；HPLCR_t：3.23min。

根据方法27，由相应2-氨基吡啶制备以下化合物：

由5-碘-3-甲基吡啶-2-胺制备2，2，2-三氟-N-(6-碘-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：369.8(MH⁺)，R_t：1.91min；HPLCR_t：2.07min。

由5-溴-6-氟吡啶-2-胺制备N-(6-溴-5-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。LC/MS(m/z)：327.9(MH⁺)，R_t：2.03min；HPLCR_t：2.29min。

由5-溴-6-氯吡啶-2-胺制备N-(6-溴-5-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。LC/MS(m/z)：343.9(MH⁺)，R_t：2.13min；HPLCR_t：2.44min。

方法28

N-(6-溴-5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

将N-(6-溴-5-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(159mg，0.49mmol)与碳酸钾(202mg，1.5mmol)于甲醇(1mL)中的混合物在微波辐射下在120℃下加热20分钟。以甲醇(5mL)稀释反应混合物，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(30mL)中并以水(20mL)洗涤。将水洗液以EtOAc(50mL)萃取两次并且合并有机相，以40mL饱和NaCl洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中浓缩得到粗棕色油(47mg)，所述油未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：340.0(MH⁺)，R_t：1.89min；HPLCR_t：1.98min。

方法29

N-(6-溴-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

将N-(6-溴-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(420mg，1.30mmol)与K₂CO₃(1.8g，13.0mmol)于30mL1:1:1(MeOH、THF、H₂O)中的溶液在80℃下加热16小时。冷却之后分层，将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中移除挥发物。添加二氯甲烷(10mL)、DMAP(63mg，0.52mmol)、DIEA(0.45mL，2.6mmol)及乙酸酐(0.245mL，2.6mmol)并将所述溶液搅拌24小时。在真空中移除挥发物之后，通过制备HPLC纯化所述物质。将产物洗脱份添加至乙酸乙酯(500mL)中并且添加固体Na₂CO₃(3g)。分离有机层，以NaCl_(饱和)(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且在真空中移除挥发物以得到N-(6-溴-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：267.9(MH⁺)，R_t：1.42min；HPLCR_t：1.73min。

根据方法29，由相应三氟乙酰胺制备以下化合物：

由2，2，2-三氟-N-(6-碘-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺制备N-(6-碘-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：316.0(MH⁺)，R_t：1.53min；

由N-(6-溴-5-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺制备N-(6-溴-5-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：289.9(MH⁺)，R_t：1.29min；HPLCR_t：1.07min。

方法30

N-(6-溴-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

将5-溴-3-氟吡啶-2-胺(1.0g，5.24mmol)与N-乙酰基-2-溴乙酰胺(1.4g，7.85mmol)于六甲基磷酰胺(5mL)中的溶液在100℃下加热过夜。冷却至RT之后，添加水(35mL)。从混合物中滤出固体并且在空气流下干燥4h以得到棕色粉末(616mg，43％)。LC/MS(m/z)：273.9(MH⁺)，R_t：2.01min；HPLCR_t：2.34min。

根据方法30制备N-(6-溴-7-氟H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：273.0(MH⁺)，R_t：1.74min。

方法31

4-(5-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

根据方法11，由6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺及6-氟烟酸制备6-氟-N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)烟酰胺。LC/MS(m/z)：383.0(MH⁺)，R_t：2.11min；HPLCR_t：2.41min。

将6-氟-N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)烟酰胺(35mg，0.092mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(64mg，0.34mmol)于乙腈(1mL)中的溶液在室温下搅拌2天。浓缩粗品并且未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：549.1(MH⁺)，R_t：2.42min；HPLCR_t：2.83min。

方法32

2-(3-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

向6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-胺(250mg，1.48mmol)及3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)丙酸(571mg，2.22mmol)于30mLDCM中的溶液中添加HATU(620mg，1.63mmol)及DIEA(0.772mL，4.44mmol)。搅拌过夜之后，添加DCM(50mL)并以水(2×60mL)、饱和碳酸氢钠(40mL)及盐水(40mL)洗涤所述溶液。将所述溶液经硫酸钠干燥，在真空下浓缩并且未经进一步纯化用于下一步骤(509mg，84％)。LC/MS(m/z)：408.2(MH⁺)，R_t：3.06min；HPLCR_t：4.07min。

方法33

N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-3-(1-乙基哌啶-2-基)丙酰胺的制备

使用TFA/DCM由2-(3-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-3-(哌啶-2-基)丙酰胺。LC/MS(m/z)：308.0(MH⁺)，R_t：1.81min；HPLCR_t：1.86min。

将N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-3-(哌啶-2-基)丙酰胺以乙酸及乙醛于甲醇中处理，随后以氰基硼氢化钠处理以得到N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-3-(1-乙基哌啶-2-基)丙酰胺。LC/MS(m/z)：336.1(MH⁺)，R_t：1.88min；HPLCR_t：1.98min。

方法34

这些化合物，即：

2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙胺、

2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙胺，及

2-(5-乙基-恶唑-2-基)-乙胺是根据格雷厄姆·查尔斯·布卢姆菲尔德(Bloomfield，GrahamCharles)；伊安·布鲁斯(Bruce，Ian)；朱迪·海勒(Hayler，Judy)；凯瑟琳·理勃兰(Leblanc，Catherine)；罗·格朗(LeGrand)，达伦·马克(DarrenMark)；克里夫·麦卡锡(McCarthy，Clive).作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的苯基噻唑基脲的制备(Preparationofphenylthiazolylureasasinhibitorsofphosphatidylinositol3-kinase).PCT国际申请案(2005)，88页WO2005021519来制备。

方法35

2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙胺的合成

第1步：[2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

将5-环丙基-2H-四唑(0.5g，4.5mmol)溶解于无水乙腈(7ml)及三乙胺(9.5ml，68mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，随后添加2-(Boc-氨基)乙基溴并将混合物加热至回流3小时。使反应混合物在水与EtOAc之间分溶并且将有机萃取物干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。通过经由100g琼斯(Jones)二氧化硅滤筒柱色谱法以50％EtOAc:异己烷洗脱来纯化得到呈无色油状的标题化合物。

第2步：2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙胺

将[2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.42g，1.65mmol)溶解于CH₂Cl₂(3mL)中并且添加于1，4-二恶烷(2mL)中的4MHCl。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤所得沉淀并在真空下30℃下干燥过夜以得到呈盐酸盐形式的标题化合物。

方法36

2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙胺的合成

第1步：5-乙烯基-2H-四唑

在氩气氛下，将AlCl₃(3.3g，25mmol)置于经烘干的烧瓶中。缓缓添加50mL无水THF，随后缓缓添加NaN₃(6.4g，99mmol)，最后添加丙烯腈(1.32g，25mmol)。将反应混合物在回流下加热2小时，使其冷却至室温，随后以15％HCl(40mL)处理，同时使氩气经过所述溶液鼓泡5分钟。使反应混合物在EtOAc与水之间分溶，并且将有机部分以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。通过重结晶(CHCl₃)纯化得到标题化合物。

第2步：5-乙基-2H-四唑

在氩气氛下，将5-乙烯基-2H-四唑(1.2g，12.5mmol)于MeOH中的溶液以催化量的10％钯/碳处理并将所述烧瓶以氢气净化。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后经由硅藻土(过滤剂)塞过滤。在真空中移除溶剂以得到标题化合物。

第3步：[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

此化合物类似于2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(方法35第1步)通过以5-乙基-2H-四唑代替5-环丙基-2H-四唑来制备。通过经由100g琼斯(Jones)二氧化硅滤筒柱色谱法，以0至4％MeOH:CH₂Cl₂洗脱来纯化得到呈无色油状的标题化合物。

第4步：2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙胺

此化合物类似于2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙胺(方法35第2步)通过以[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯代替[2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯以得到呈盐酸盐形式的标题化合物来制备。

方法37

中间体E1

1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲

将三乙胺(0.15ml，1.1mmol)添加至(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯(方法8)(0.30g，0.90mmol)与2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙胺盐酸盐(方法34)(0.207g，1.1mmol)于NMP(3ml)中的经搅拌的混合物中。将反应在80℃下搅拌2小时。以水(100ml)稀释经冷却的混合物并过滤所得悬浮液并且在真空烘箱中干燥以得到标题化合物。LC/MS(m/z)：395.1(MH⁺)。

中间体E2-E5

这些中间体，即

E2：1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲、

E3：1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-脲、

E4：1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙基]-脲，及

E5：1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-脲类似于中间体E1，通过以适当四唑或恶唑代替2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙胺盐酸盐(方法34)来制备。

方法38

(S)-2-氰基-N-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺的制备

在0℃下，向6-碘-H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺(260mg，1.0mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加CDI(243mg，1.5mmol)。所得溶液变得不均匀并搅拌2h，同时使其温至室温。为有助于溶解，添加DMF(1.5mL)，随后添加(S)-吡咯烷-2-腈盐酸盐(318mg，2.4mmol)及DIEA(0.357mL，2mmol)。使反应混合物保持在室温下16h。以EtOAc(100mL)及H₂O(50mL)稀释粗反应混合物。分离有机层并以EtOAc(2×75mL)萃取水相。将合并的有机部分以水(2×100mL)及盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色固体状的(S)-2-氰基-N-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：382.0(MH⁺)，R_t：1.85min。

方法39

1-(6-碘-H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备

在0℃下，向6-碘-H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺(260mg，1.0mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加CDI(243mg，1.5mmol)。所得溶液变得不均匀并搅拌2h，同时使其温至室温。为有助于溶解，添加DMF(1.5mL)，随后添加吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(400mg，2.4mmol)及iPr₂Net(0.357mL，2mmol)。使反应混合物保持在室温下16h。以EtOAc(100mL)及H2O(50mL)稀释粗反应混合物。分离有机层并以EtOAc(2×75mL)萃取水相。将合并的有机部分以水(2×100mL)及盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色固体状的1-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吡咯烷-3-甲酸甲酯。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：415.0(MH⁺)，R_t：1.89min。

方法40

(S)-1-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吖丁啶-2-甲酸苄酯的制备

(S)-吖丁啶-2-甲酸苄酯：将对甲苯磺酸(228mg，1.2mmol)添加至(S)-吖丁啶-2-甲酸(101mg，1.0mmol)与苄醇(0.518mL，5.0mmol)于甲苯(5mL)中的经搅拌的混合物中。密封反应烧瓶，随后将其在油浴中80℃下加热4h。冷却至室温之后，将粗反应混合物用于下一步骤中。

在0℃下，向6-碘-H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺(260mg，1.0mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加CDI(243mg，1.5mmol)。所得溶液变得不均匀并搅拌2h，同时使其温至室温。为有助于溶解，添加DMF(1.5mL)，随后添加粗(S)-吖丁啶-2-甲酸苄酯及iPr₂NEt(0.446mL，2.5mmol)。使反应混合物保持在室温下16h。以EtOAc(100mL)及H₂O(50mL)稀释粗反应混合物。分离有机层并以EtOAc(2×75mL)萃取水相。将合并的有机部分以水(3×100mL)及盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并且在真空中干燥。将粗产物通过硅胶色谱法，以1:1己烷/EtOAc(1×250mL)、1:2己烷/EtOAc(1×250mL)的梯度洗脱来纯化以得到(S)-1-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吖丁啶-2-甲酸苄酯。LC/MS(m/z)：477.1(MH⁺)，R_t：2.31min。

方法41

(S)-1-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备

在0℃下，向6-碘-H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺(260mg，1.0mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加CDI(243mg，1.5mmol)。所得溶液变得不均匀并搅拌2h，同时使其温至室温。为有助于溶解，添加1.5mLDMF，随后添加(S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(397mg，2.4mmol)及iPr₂NEt(0.357mL，2mmol)。使反应混合物保持在室温下16h。以EtOAc(100mL)及H₂O(50mL)稀释粗反应混合物。分离有机层并以EtOAc(2×75mL)萃取水相。将合并的有机部分以水(2×100mL)及盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色固体状的(S)-1-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：382.0(MH⁺)，R_t：1.85min。

方法42

(S)-2-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将DIC(0.172mL，1.1mmol)添加至6-碘-H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺(260mg，1.0mmol)及(S)-1-(叔丁氧基羰基)吖丁啶-2-甲酸(201mg，1mmol)于CH₂Cl₂中的搅拌溶液中。使反应保持在室温下16h。以CH₂Cl₂(50mL)及H₂O(30mL)稀释粗反应混合物。分离有机层并以CH₂Cl₂(2×50mL)萃取水相。将合并的有机萃取物以盐水(80mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色固体状的(S)-2-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：443.0(MH⁺)，R_t：2.33min。

方法43

(S)-2-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将DIC(0.172mL，1.1mmol)添加至6-碘-H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺(260mg，1.0mmol)及(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(254mg，1.1mmol)于CH₂Cl₂中的搅拌溶液中。使反应混合物保持在室温下16h。以CH₂Cl₂(50mL)及H₂O(30mL)稀释粗反应混合物。分离有机层并以CH₂Cl₂(2×50mL)萃取水相。将合并的有机萃取物以盐水(80mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色固体状的(S)-2-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：471.1(MH⁺)，R_t：2.68min。

方法44

N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-甲酰胺的制备

将6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺(0.05g，0.19mmol)、DIEA(0.50mL，0.29mmol)及CDI(60mg，0.31mmol)于THF(3mL)中的溶液搅拌过夜，随后添加2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷(34mg，0.19mmol)。在室温下搅拌5h之后，浓缩反应混合物以得到N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-甲酰胺(LC/MS(m/z)：462.9(MH⁺)，R_t：2.38min。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

根据方法44，由6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺及相应胺制备以下化合物：

由2-(吡咯烷-2-基甲基)吡啶制备N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺。LC/MS(m/z)：448.0(MH⁺)，R_t：1.65min。

由2-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷制备2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺。LC/MS(m/z)：493.0(MH⁺)，R_t：2.18min。

方法45

6-碘-H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备

在氮气下在室温下，向经火焰干燥的圆底烧瓶中馈入6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺(1.43g，5.52mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.84g，3.86mmol)及THF(60mL)。使所得反应混合物回流过夜。使反应混合物冷却至室温，以水中止并以EtOAc萃取。将有机萃取物以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到呈橙色油状的6-碘-H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：360.1(MH⁺)。

方法46

6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备

向玻璃压力容器中馈入6-碘-H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(930mg，2.59mmol)、3-(三氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(821mg，2.85mmol)、碳酸钠(1.09g，10.36mmol)、DME(10mL)、水(5mL)及Pd(dppf)Cl₂-DCM(106mg，0.13mmol)。将反应混合物以氮气脱气10分钟并且密封所述容器。随后将反应混合物在油浴中110℃下加热15分钟。随后使反应混合物冷却至室温，并添加水及EtOAc。分离两相并且将有机相以水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黑色油状的6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：394.1(MH⁺)。

方法47

6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-溴-H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备

向圆底烧瓶中馈入6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(768mg，1.95mmol)及乙腈(30mL)。将干燥管置于所述圆底烧瓶的顶部并且使反应混合物在冰浴中冷却至0℃。经2分钟向冷反应混合物中逐份添加N-溴琥珀酰亚胺(416mg，2.34mmol)。在0℃下搅拌10分钟之后，添加水，随后添加EtOAc。分离两相并且将有机相以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩成红色残余物。随后将残余物经由SiO₂柱色谱法(丙酮/己烷)纯化以得到6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-溴H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：472.1(MH⁺)。

方法48

2-溴-N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的制备

将6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-胺(500mg，2.9mmol)悬浮于DCM(20mL)中并且使混合物冷却至0℃。随后在剧烈搅拌下滴加2-溴乙酰氯(0.27mL，3.3mmol)。使反应混合物温至室温并搅拌过夜。添加水，随后再添加DCM。分离两相并且在减压下移除溶剂。由此获得的粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(m/z)：290.9(MH⁺)，R_t：2.17min。¹HNMR(DMSO-D₆，300MHz)：δ11.4(1H，bs，NH)，8.28(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.9Hz)，7.34(1H，d，J＝8.9Hz)，4.32(2H，s)。

方法49

(S)-3-(2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备

使在经火焰干燥的圆底烧瓶中并且在N₂下的NaH(22mg，0.55mmol)于THF(2mL)中的悬浮液冷却至0℃。滴加(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(62mg，0.33mmol)与2-溴-N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(80mg，0.28mmol)于DMF/THF(1:1，2mL)中的混合物。反应混合物变成黄色并且随后变成暗橙色。将反应混合物在室温下搅拌，随后小心地逐滴以水，随后以1NHCl中止直至中性pH值。添加EtOAc，分离两相并以EtOAc萃取水相。将有机萃取物合并，以水(1×)、盐水(1×)洗涤并干燥(Na₂SO₄)。在减压下移除溶剂并且由此获得的粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：396.1(MH⁺)，R_t：3.70min。

以下化合物是根据方法49制备：

(R)-3-(2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯LC/MS(m/z)：396.1(MH⁺)，R_t：3.70min。

方法50

(R)-2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备

将EDC(114mg，0.6mmol)添加至6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-胺(50mg，0.3mmol)、(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(77mg，0.36mmol)及DMAP(4mg，0.03mmol)于DCM(2mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水，再以DCM稀释混合物并分离两相。将有机萃取物干燥(Na₂SO₄)并且在减压下移除溶剂。由此获得的粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：366.0(MH⁺)，R_t：2.58min。

以下化合物是根据方法50制备：

(S)-2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯LC/MS(m/z)：366.0(MH⁺)，R_t：2.58min。

方法51

N-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

根据方法7由N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺制备[N-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：301.9(MH⁺)，R_t：1.64min。

方法52

乙酰基-6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备

在氮气下向经火焰干燥的装有搅拌棒的圆底烧瓶中馈入N-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(968mg，3.22mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.05g，4.82mmol)、4-(二甲胺)吡啶(39mg，0.322mmol)及THF(30mL)。将反应混合物加热至回流历时15分钟，冷却至室温并且以水中止。以EtOAc萃取水性混合物，合并有机相并以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到黄色发泡体。将粗物质通过硅胶快速色谱法(丙酮:己烷)纯化以得到呈黄色固体状的乙酰基-6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：402.2(MH⁺)。

方法53

乙酰基(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

使乙酰基(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.34g，5.8mmol)、双联频哪醇基二硼(bis(pinacolato)diboron)(2.17g，8.54mmol)、乙酸钾(1.75g)、三环己基膦(158mg，10mol％)、双(钯)三(二亚苄基丙酮)(261mg，5mol％)及1，4-二恶烷(25mL)的混合物经受四次冷冻/抽吸/融化(freeze/pump/thaw)循环至0.1mmHg^o，随后在真空中密封并浸入经预平衡的浴中在110℃下历时24小时。随后使所述系统冷却至RT。稀释(EtOAc)混合物，经由硅藻土过滤并浓缩成红色油(4.5g)。通过硅胶快速柱色谱法(100％二氯甲烷至于二氯甲烷中的25％乙腈)纯化得到所要产物(1.7g，73％)。LC/MS(m/z)：220(MH⁺)，R_t：1.81min。

方法54

2-乙酰胺基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硼酸

在室温下将乙酰基(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.64g，4.0mmol)溶解于三氟乙酸(10mL)中。25分钟之后，以无水乙醚(100mL)稀释反应混合物并且冷却至0℃。收集由此形成的固体，洗涤(乙醚)并以空气干燥，从而获得呈白色晶体状的所要产物的TFA盐(937mg，70％)。LC/MS(m/z)：220(MH⁺)。

硼酸/硼酸酯：芳基及杂芳基硼酸/硼酸酯是市售的或者由相应芳基或杂芳基溴化物按照用于由芳基或杂芳基卤化物制备硼酸/硼酸酯的通用程序来制备。

方法55

5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺的合成

第1步：5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺：

使2-氨基-3-三氟甲基吡啶(0.980g，5.92mmol)于CHCl₃(7ml)及AcOH(5ml)中的溶液冷却至0-10℃(冰浴)并且小心地滴加溴于CHCl₃(0.424ml，8.3mmol)中的溶液。将反应在此温度下搅拌1小时，随后温至室温。在真空中移除溶剂并且将残余物溶解于EtOAc中。将溶液以饱和NaHCO₃洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩以得到标题化合物。

第2步：5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺

将包含5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(第1步)(1.0g，4.14mmol)、双联频哪醇基二硼(1.26g，4.98mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(0.90g，0.12mmol)及乙酸钾(1.14g，11.6mmol)于无水DMF(20ml)中的混合物以氩气吹拂并且使用微波辐射在150℃下加热2小时。冷却至室温之后，将混合物经由硅藻土(过滤剂)过滤并且在真空中浓缩以得到黑色残余物。将残余物溶解于EtOAc中，装载至SCX柱(基于二氧化硅的阳离子交换吸附剂)上，并且以EtOAc(200ml)、于甲醇(200ml)中的0.35MNH₃洗涤，并浓缩以得到标题化合物。

方法56

5-溴-4-(三氟甲基)-2-吡啶基胺的制备

向2-氨基-4-三氟甲基吡啶(10.0g，62.1mmol)于氯仿(200mL)中的溶液中添加NBS(12.0g，67.4mmol)。将所述溶液在黑暗中搅拌2小时，此时将其添加至CH₂Cl₂(200mL)及1NNaOH(200mL)中。分层并且将有机层以NaCl_(饱和)(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(0-5％EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，从而得到12.0g(80％)5-溴-4-(三氟甲基)-2-吡啶基胺。LC/MS(m/z)：241/243(MH⁺)；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.28(s，1H)，6.77(s，1H)，4.78(bs，2H)。

方法57

5-溴-3-(三氟甲基)-2-吡啶基胺的制备

向2-氨基-3-三氟甲基吡啶(15.4g，95mmol)于ACN(300mL)中的溶液中添加NBS(18.6g，104mmol)。将所述溶液在黑暗中搅拌6小时。移除溶剂并且添加乙酸乙酯(500mL)及水。分离两相并且将有机层以NaCl_(饱和)(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，从而得到22.8g(99％)5-溴-3-(三氟甲基)-2-吡啶基胺，所述化合物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：241/243(MH⁺)；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.28(s，1H)，6.77(s，1H)，4.78(bs，2H)。

根据方法57，由相应2-氨基吡啶或2-氨基吡嗪的溴化来制备以下溴化物：

5-溴-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-胺是由3-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-胺来制备。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：318.9(MH⁺)，R_t：2.43min。

5-溴-3-甲基吡嗪-2-胺是由粗3-甲基吡嗪-2-胺来制备。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：187.8(MH⁺)，R_t：1.34min。

5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺是由3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺来制备。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：238.8(MH⁺)，R_t：1.50min。

5-溴-6-氟吡啶-2-胺是由6-氟吡啶-2-胺来制备。LC/MS(m/z)：190.9(MH⁺)，R_t：2.13min；HPLCR_t：2.71min。

5-溴-6-氯吡啶-2-胺是由6-氯吡啶-2-胺来制备。LC/MS(m/z)：208.9(MH⁺)，R_t：2.26min；HPLCR_t：2.88min。

5-溴嘧啶-2，4-二胺是由2，4-二氨基嘧啶来制备。LCMS(m/z)：189/191(MH⁺)。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ7.78(s，1H)，6.58(bs，2H)，6.08(bs，2H)。

方法58

5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基))-4-(三氟甲基)-2-吡啶基胺的制备

向干燥500mL烧瓶中添加5-溴-4-(三氟甲基)-2-吡啶基胺(11.8g，49.0mmol)、乙酸钾(14.4g，146.9mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(13.6g，53.9mmol)及二恶烷(300mL)。使氩气经过所述溶液鼓泡15分钟，此时添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷加合物(2.0g，2.45mmol)。将反应在115℃油浴中在氩气下回流8小时。冷却至室温之后，在真空中移除二恶烷。添加EtOAc(500mL)，将所得浆料进行超声波处理并过滤。再使用EtOAc(500mL)来洗涤所述固体。将合并的有机萃取物浓缩并且将粗物质通过SiO₂色谱法(30-40％EtOAc/己烷)部分纯化。移除溶剂之后，添加己烷(75mL)；超声波处理之后，将所得固体过滤并经由高真空干燥3天，从而得到2.4g灰白色固体。通过¹HNMR确定，所述物质为硼酸酯与2-氨基-4-三氟甲基吡啶副产物的5:1混合物。将所述物质用于随后的铃木反应中。LC/MS(m/z)：207(通过LC确定为原位产物水解得到的硼酸的MH⁺)；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.50(s，1H)，6.72(s，1H)，4.80(bs，2H)，1.34(s，12H)。

方法59

5-溴-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的制备

向2-氨基-4-三氟甲基嘧啶(8.0g，49.1mmol)于氯仿(300mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(8.9g，50mmol)。将所述溶液在黑暗中搅拌16小时，此时再添加N-溴琥珀酰亚胺(4.0g，22.5mmol)。再搅拌4小时之后，将所述溶液添加至CH₂Cl₂(200mL)及1NNaOH(200mL)中。分层并且将有机层以NaCl_(饱和)(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，从而得到10.9g(82％)5-溴-4-(三氟甲基)-2-嘧啶基胺。LC/MS(m/z)：242/244(MH⁺)；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.52(s，1H)，5.38(bs，2H)。

方法60

5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基))-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺的制备

向干燥500mL烧瓶中添加5-溴-4-(三氟甲基)-2-嘧啶基胺(10.1g，41.7mmol)、乙酸钾(12.3g，125.2mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(11.6g，45.9mmol)及二恶烷(150mL)。使氩气经过所述溶液鼓泡15分钟，此时添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(1.7g，2.1mmol)。将反应在115℃油浴中在氩气下回流6小时。冷却至室温之后，在真空中移除二恶烷。添加EtOAc(500mL)，并且将所得浆料进行超声波处理并过滤。再使用EtOAc(500mL)来洗涤所述固体。将合并的有机萃取物浓缩并将粗物质通过硅胶色谱法(30-40％EtOAc/己烷)纯化，从而得到4.40g灰白色固体。通过¹HNMR确定，所述物质为硼酸酯与2-氨基-4-三氟甲基嘧啶副产物的1:1混合物。将所述物质用于随后的铃木反应中。LC/MS(m/z)：208(通过LC确定为原位产物水解得到的硼酸的MH⁺)；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.72(s，1H)，5.50(bs，2H)，1.34(s，12H)。

根据方法60，由相应溴化物制备以下硼酸酯：

5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2，4-二胺。LCMS(m/z)：155(硼酸的MH⁺)。¹HNMR(CDCl₃+CD₃OD)：δ8.16(s，1H)，1.34(s，12H)。

方法61

5-溴-3-甲氧基-2-吡啶基胺的制备

向3-甲氧基-2-硝基吡啶(462mg，3.0mmol)于乙醇(15mL)中的经氩气净化的溶液中添加10％Pd/碳(4.0mmol)。将反应容器置于低真空下并且随后填充氢气。搅拌过夜之后，将混合物以氩气净化，过滤并浓缩以得到3-甲氧基吡啶-2-胺(330mg，88％)。LC/MS(m/z)：125.0(MH⁺)，R_t：0.33min。

将NBS(8.6g，47mmol)添加至2-氨基-3-甲氧基吡啶(6.0g，47mmol)于ACN(200mL)中的溶液中。将所述溶液在黑暗中搅拌6小时。移除溶剂并且添加EtOAc(400mL)及水。分离两相并且将有机层以盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，从而得到4.5g(46％)5-溴-3-甲氧基-2-吡啶基胺。LC/MS(m/z)：203/205(MH⁺)；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.28(s，1H)，6.77(s，1H)，4.78(bs，2H)。

根据方法61，由相应2-硝基吡啶制备以下胺：

5-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺：LC/MS(m/z)：246.9(MH⁺)，R_t：1.26min。

5-溴-3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺：LC/MS(m/z)：216.9(MH⁺)，R_t：1.30min。

5-溴-3-(2-(二乙氨基)乙氧基)吡啶-2-胺LC/MS(m/z)：288.1(MH⁺)，R_t：0.79min。

5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺LC/MS(m/z)：216.0/218.0(MH⁺)，R_t：1.51min。

方法62

3-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基吡啶的替代性制备

将无水碳酸钾(2.76g，20mmol)添加至微波反应容器中的2-硝基吡啶-3-醇(1.8g，13.0mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(1.47mL，16mmol)于DMF(4mL)中的溶液中。随后将反应混合物置于微波反应器中并且加热至90℃历时1200秒。以EtOAc(20mL)萃取反应混合物。以H₂O(3×20mL)及盐水洗涤有机萃取物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且在真空中干燥以得到呈深棕色油状的5-溴-3-吗啉基吡嗪-2-胺(540mg，21％)。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：198.9(MH⁺)，R_t：1.69min；HPLCR_t：2.26min。

根据方法62，由市售的卤代烷制备以下化合物：

3-甲氧基-6-甲基-2-硝基吡啶是由6-甲基-2-硝基吡啶-3-醇及碘代甲烷来制备。LC/MS(m/z)：168.9(MH⁺)，R_t：1.80min。

方法63

5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基))-3-甲氧基-2-吡啶基胺的制备

向干燥1L圆底烧瓶中馈入5-溴-3-甲氧基-2-吡啶基胺(4g，19.7mmol)、乙酸钾(5.8g，59mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(6.5g，25.6mmol)及二恶烷(200mL)。使氩气经过所述溶液鼓泡15分钟，并且添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.48g，5.9mmol)。使反应在Ar下在115℃下回流8小时。冷却至室温之后，将反应物过滤。使用EtOAc(400mL)来洗涤所述固体。浓缩合并的有机物并且将粗物质通过硅胶色谱法(于含有0.1％TEA的二氯甲烷中的50-100％EtOAc)纯化。移除溶剂之后，将残余物以氯仿(2mL)及己烷(150mL)处理，搅拌并且超声波处理30分钟。过滤所得固体以得到所要的硼酸酯(1.5g，35％)。LC/MS(m/z)：167(通过LC确定为原位水解成酸的MH⁺)；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.07(s，1H)，5.24(bs，2H)，1.33(s，12H)。此物质含有由硼酸酯衍生的UV活性副产物，可通过¹HNMR谱中其CH₃共振(δ＝1.26ppm)来鉴别。此杂质并不影响随后的反应步骤。因此所述物质未经进一步纯化即使用。

方法64

5-溴-4-氟吡啶-2-胺的制备

将NBS(126mg，0.71mmol)添加至处于暗罩中的铝箔包覆的烧瓶中的4-氟吡啶-2-胺TFA盐(162mg，0.72mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中。将反应溶液在黑暗中在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂之后，将粗产物经由硅胶柱，以EtOAc洗脱来纯化以得到呈象牙色固体状的5-溴-4-氟吡啶-2-胺(92mg，67％)。LC/MS(m/z)：190.9/192.9(MH⁺)，R_t：1.02min。

方法65

4-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-胺的制备

在氩气下，在可密封的派热克斯(Pyrex)压力容器中，将5-溴-4-氟吡啶-2-胺(25mg，0.13mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(40mg，0.16mmol)、乙酸钾(51mg，0.52mmol)及[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(16mg，0.019mmol)的混合物悬浮于二恶烷(1.7mL)中。将压力容器密封并且将反应混合物在110℃下搅拌2小时。通过LC/MS判断反应完成之后，使反应混合物冷却至室温并且将4-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺未经进一步纯化而用于随后的反应中，假定定量产生(0.13mmol)。LC/MS(m/z)：157.0(通过LC确定为由产物水解形成的硼酸的MH⁺)，R_t：0.34min。

方法66

3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺的制备

N-烯丙基-3-氟吡啶-2-胺的合成

向Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂(41mg，0.05mmol)、dppf(83mg，0.15mmol)及NaOt-Bu(1.4g，15mmol)于THF(20mL)中的预先形成的亮黄色复合物中添加2-氯-3-氟吡啶(1.32g，10mmol)及烯丙胺(1.2mL，15mmol)。将混合物以氮气充气并且将压力容器加盖并密封。将反应在65-70℃下加热16小时。将冷却的反应经由硅藻土塞过滤并以EtOAc(30mL)洗涤所述垫。在减压下移除溶剂以得到棕色稠油。将粗产物通过硅胶色谱法，以于EtOAc中的5％MeOH洗脱来纯化。以EtOAc(100mL)稀释含有产物的洗脱份并以1MHCl(2×50mL)萃取。将酸性水溶液冻干成浅棕色固体，从而得到呈盐酸盐形式的N-烯丙基-3-氟吡啶-2-胺(1.6g，85％)。LC/MS(m/z)：153.1(MH⁺)，Rt0.5min。

3-氟吡啶-2-胺的合成

在氮气下在RT下，一次性将10％Pd/C(1.23g)添加至N-烯丙基-3-氟吡啶-2-胺(1.62g，7.18mmol)及BF₃·Et₂O(0.9mL，7.18mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中。在80℃下搅拌2天之后，将反应混合物经由硅藻土塞过滤并以EtOH(20mL)洗涤所述垫。将6NHCl添加至浅黄色滤液中直至所述溶液呈酸性。3-氟吡啶-2-胺的盐酸盐比游离碱较不易挥发。在减压下浓缩滤液。将盐残余物在真空中干燥以得到呈浅黄色玻璃状固体的3-氟吡啶-2-胺(1.66g，定量产率)。LC/MS(m/z)：113.0(MH+)，Rt0.41min。

5-溴-3-氟吡啶-2-胺及3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺的合成

在RT下在搅拌下，将固体NBS(750mg，4.2mmol)添加至3-氟吡啶-2-胺盐酸盐(1.66g，7.18mmol)于ACN(30mL)中的溶液中。使反应避光并且在氮气下搅拌。1h之后，再将一定量的NBS(250mg，1.4mmol)添加至反应中。1h之后，在减压下移除溶剂并且将残余物通过硅胶快速色谱法，以70％EtOAc/己烷，随后100％EtOAc洗脱来纯化以得到呈黄棕色固体状的5-溴-3-氟吡啶-2-胺(1.26g，92％产率)。LC/MS(m/z)：191.0/193.0(MH⁺)，R_t1.18min。

在方法65中所述的条件下将溴化物转化成频哪醇硼烷酯。LC/MS(m/z)：157.0(MH⁺)，R_t0.36min。

方法67

4-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺的合成

N-烯丙基-4-氟吡啶-2-胺

向Pd(dppf)Cl₂(817mg，1.0mmol)、dppf(1.66g，3.0mmol)及NaOtBu(2.9g，30mmol)于甲苯(30mL)中的红棕色复合物中添加2-氯-4-氟吡啶(2.16g，20mmol)及烯丙胺(1.2mL，15mmol)。将混合物以氮气充气并且将压力容器加盖并密封。将反应在120-125℃下加热18小时。将冷却的深棕色反应经由硅藻土塞过滤并以EtOAc(60mL)洗涤所述垫。在减压下缓缓移除溶剂以得到棕色稠油，所述油可在真空下升华。将粗混合物以6NHCl(10mL)酸化并冻干以得到呈盐酸盐形式的棕色粉末。使粗产物在EtOAc(100mL)与饱和NaHCO₃(80mL)之间分溶。分层并且再以EtOAc(100mL)萃取水层。将合并的有机层以盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到棕色固体N-烯丙基-4-氟吡啶-2-胺(690mg，25％)。LC/MS(m/z)：153.0(MH+)，R_t1.13min。

4-氟吡啶-2-胺的合成

在氮气下，在RT下，一次性将10％Pd/C(552mg)添加至N-烯丙基-4-氟吡啶-2-胺(690mg，3.07mmol)及BF₃·Et₂O(0.386mL，3.07mmol)于无水EtOH(12mL)中的溶液中。在80℃下搅拌24h之后，将反应混合物经由硅藻土塞过滤并以MeOH(100mL)洗涤所述垫。将6NHCl(2mL)添加至黑色滤液中直至所述溶液呈酸性。4-氟吡啶-2-胺的盐酸盐比游离碱较不易挥发。在减压下浓缩滤液并且在真空中干燥。将粗产物通过制备HPLC纯化以得到呈棕色粉末状的4-氟吡啶-2-胺TFA盐(162mg，23％)。LC/MS(m/z)：113.0(MH+)，R_t0.40min。

5-溴-4-氟吡啶-2-胺及4-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺的合成

在RT下在搅拌下，将固体NBS(78mg，0.43mmol)添加至3-氟吡啶-2-胺盐酸盐(162mg，0.72mmol)于ACN(4mL)中的溶液中。使反应避光并且在氮气下搅拌。1.5h之后，再将一定量的NBS(15mg，0.084mmol)添加至反应中。1.5h之后再检查反应，再将一定量的NBS(15mg，0.084mmol)添加至反应中直至通过LC/MS证实起始物质耗尽。1h之后，在减压下移除溶剂并且将残余物通过硅胶快速色谱法，以50％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以得到呈象牙色固体状的5-溴-4-氟吡啶-2-胺(92mg，68％)。LC/MS(m/z)：190.9/192.9(MH⁺)，R_t1.02min。

在方法65中所述的条件下将溴化物转化成频哪醇硼烷。LC/MS(m/z)：157.0(MH⁺)，R_t0.34min。

方法68

5-溴-3-氟吡啶-2-胺的制备

向于乙腈(75mL)中的粗3-氟吡啶-2-胺(2.17g，19.4mmol)中添加N-溴琥珀酰亚胺(1.38g，7.8mmol)。搅拌过夜之后，浓缩反应混合物以得到残余物，将所述残余物溶解于DCM(20mL)中。将此溶液在冷冻器中冷藏过夜并过滤以得到白色晶体(1.0g，27％)。LC/MS(m/z)：193.0(MH⁺)，R_t：1.33min。

方法69

3-氰基吡啶-2-胺的制备

将3-溴吡啶-2-胺(300mg，1.73mmol)溶解于微波安全容器中的DMF(2.5mL)中，并且一次性添加Zn(CN)₂(203mg，1.73mmol)。将反应混合物以N₂净化5分钟，随后添加Pd(PPh₃)₄(100mg，0.086mmol)。将容器密封并且使反应混合物经受120℃下微波辐射20分钟。将水及EtOAc添加至反应混合物中。分离两相并以EtOAc萃取水相。将有机萃取物合并，以水(1×)、盐水(1×)洗涤并干燥(Na₂SO₄)。在减压下移除溶剂并且将所得粗3-氰基吡啶-2-胺未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(m/z)：119(MH⁺)，R_t：0.35min。

方法70

5-溴-3-氰基吡啶-2-胺的制备

所要化合物是根据方法57中的溴化程序由3-氰基吡啶-2-胺获得。通过硅胶柱色谱法(20％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到5-溴-3-氰基吡啶-2-胺。LCMS(m/z)：199.0/201.0(MH⁺)，R_t：1.90min。

方法71

3-(2-甲氧基乙氧基)-5-溴吡嗪-2-胺的制备

将100mL圆底烧瓶在N₂下以火焰干燥并冷却至室温，随后向其中馈入95％NaH(235mg，10.3mmol)于无水THF(40mL)中的悬浮液。使混合物在冰水浴中冷却至0℃，并且滴加2-甲氧基乙醇(0.750mL，9.5mmol)。在0℃下搅拌30分钟之后，添加3，5-二溴吡嗪-2-胺(2g，7.9mmol)并搅拌反应，同时使其温至室温。随后将烧瓶密封，并且在50℃油浴中加热16h。将粗混合物以水中止并以EtOAc稀释。分离有机层并以EtOAc(2×100mL)萃取水相。将合并的有机萃取物以盐水(2000mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并且在真空中干燥以得到3-(2-甲氧基乙氧基)-5-溴吡嗪-2-胺。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：250.0(MH⁺)，R_t：1.98min。

根据方法71，由市售的醇及3，5-二溴吡嗪-2-胺制备以下化合物：

5-溴-3-乙氧基吡嗪-2-胺是由乙醇制备。LC/MS(m/z)：217.8(MH⁺)，R_t：1.94min。

3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-溴吡嗪-2-胺是由2，2，2-三氟乙醇制备，LC/MS(m/z)：274.0(MH⁺)，R_t：2.64min。

5-溴-3-异丙氧基吡嗪-2-胺是由异丙醇制备。LC/MS(m/z)：231.9(MH⁺)，R_t：2.29min。

3-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氧基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯是由3-羟基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯制备。LC/MS(m/z)：344.7(MH⁺)，R_t：2.58min。

5-溴-3-环丁氧基吡嗪-2-胺是由环丁醇制备。LC/MS(m/z)：244.0(MH⁺)，R_t：2.52min。

5-溴-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-胺是由3，5-二溴吡嗪-2-胺及(1-乙基哌啶-4-基)甲醇制备。LC/MS(m/z)：381.1(MH⁺)，R_t：2.00min；HPLCR_t：2.23min。

方法72

2-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶的制备

将无水碳酸钾(1.7g，12mmol)添加至2-溴吡啶-3-醇(1.74g，10.0mmol)及二氟氯乙酸钠(3.0g，20mmol)于DMF(18mL)及H₂O(2mL)中的溶液中。随后将反应混合物加热至100℃历时2h，使其冷却至室温并以EtOAc(100mL)萃取。以H₂O(100mL×3)及盐水洗涤有机萃取物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且在真空中干燥。将粗品通过柱色谱法纯化以得到2-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶，产率为44％(980mg)。LC/MS(m/z)：223.8(MH⁺)，R_t：2.14min。

方法73

3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的制备

将2-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶(980mg，0.044mol)悬浮于饱和NH₄OH溶液中并置于高压容器中。将反应混合物加热至150℃(240psi)历时2天。蒸发挥发性物质并且将残余物在真空中干燥以得到含有NH₄Br盐的粗3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(415mg)。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：160.9(MH⁺)，R_t：2.16min。

方法74

3-甲基吡嗪-2-胺的制备

将2-氯-3-甲基吡嗪(1.5g，0.012mol)悬浮于饱和NH₄OH溶液中并置于高压容器中。将反应混合物加热至150℃(200psi)历时3天。过滤白色固体，以过量水洗涤，并且在真空中干燥以得到粗3-甲基吡嗪-2-胺，产率为66％(0.84g)。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：110.0(MH⁺)，R_t：0.43min。

方法75

5-溴-3-吗啉基吡嗪-2-胺的制备

向3，5-二溴吡嗪-2-胺(0.5g，2.0mmol)于NMP(6mL)中的溶液中添加无水碳酸铯(1.5g，5.0mmol)。随后将反应混合物加热至85℃历时15h。以EtOAc(20mL)萃取反应混合物并且将合并的有机萃取物以H₂O(20mL×3)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色固体状的粗5-溴-3-吗啉基吡嗪-2-胺(370mg，71％)。LC/MS(m/z)：259.0(MH⁺)，R_t：1.89min。

根据方法75，由市售的胺制备以下化合物：

5-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺是由1-甲基哌嗪制备。LC/MS(m/z)：271.6(MH⁺)，R_t：1.25min。

方法76

3-(吖丁啶-3-基氧基)-5-溴吡嗪-2-胺的制备

将于DCM(4mL)中的30％TFA添加至3-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氧基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(169mg，0.49mmol，如方法71中制备)中。45分钟之后，将溶液在真空中浓缩，从而产生琥珀色油。LC/MS(m/z)：247.0(MH⁺)，R_t：1.28min；HPLCR_t：1.23min。

方法77

(3-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氧基)吖丁啶-1-基)(苯基)甲酮的制备

将苯甲酸酐(600mg，2.25mmol)添加至3-(吖丁啶-3-基氧基)-5-溴吡嗪-2-胺(60mg，0.25mmol)于DCM(50mL)中的溶液中。搅拌过夜之后，将反应混合物在真空中浓缩并且溶解于EtOAc(30mL)中。将有机溶液以饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，以1MHCl(2×20mL)萃取。收集酸性水性萃取物，以碳酸氢钠碱化并以EtOAc(2×20mL)萃取。将有机溶液以盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，从而得到灰白色固体(87mg，99％)。LC/MS(m/z)：349.1(MH⁺)，R_t：2.43min；HPLCR_t：3.02min。

方法78

4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将于矿物油中的氢化钠(60％，180mg，4.5mmol)悬浮于THF(10mL)中。添加4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(754mg，3.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，随后添加3，5-二溴吡嗪-2-胺(949mg，3.75mmol)。搅拌5天并且再次分两次添加氢化钠(180mg，4.5mmol)之后，浓缩反应混合物，冷却至0℃，以EtOAc(40mL)稀释，中止并以水(2×30mL)洗涤。分离有机层并以饱和NaCl(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩以得到黑色油。通过硅胶色谱法(于己烷中的15-40％EtOAc)纯化得到标题化合物(318mg，23％)。LC/MS(m/z)：375.1(MH⁺)，R_t：3.02min。

方法79

5-溴-3-苯氧基吡嗪-2-胺的制备

将3，5-二溴吡嗪-2-胺(200mg，0.79mmol)、苯酚(89mg，0.95mmol)及碳酸钾(273mg，1.98mmol)于NMP(2mL)中的混合物在微波反应器中在150℃下加热10分钟。过滤反应混合物，通过反相制备HPLC纯化并且随后冻干以得到所要产物(130mg，62％)。LC/MS(m/z)：268.0(MH⁺)，R_t：2.66min。

根据方法79，由市售的取代苯酚制备以下化合物：

1-(4-(4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮是由1-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)乙酮制备。LC/MS(m/z)：392.1(MH⁺)，R_t：2.16min。

5-溴-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯氧基)吡嗪-2-胺是由4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯酚制备。LC/MS(m/z)：394.1(MH⁺)，R_t：2.01min。

方法80

3-((二甲氨基)甲基)吡啶-2-胺的制备

向于二氯甲烷(6mL)中的2-氨基吡啶-3-甲醛(500mg，4.1mmol)中添加二甲胺(4.1mL，2M于乙醇中，8.2mmol)，随后添加冰醋酸(3mL)。搅拌30分钟之后，添加硼烷-吡啶(0.414mL，4.1mmol)。在室温下5小时之后，将反应混合物以饱和碳酸氢钠溶液处理。以二氯甲烷(10mL)萃取水层。将合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩以得到粗3-((二甲氨基)甲基)吡啶-2-胺，所述化合物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：152.1(MH⁺)，R_t：0.33min。

方法81

5-溴-3-((二甲氨基)甲基)吡啶-2-胺的制备

5-溴-3-((二甲氨基)甲基)吡啶-2-胺是根据方法6中所概述的程序由3-((二甲基-氨基)甲基)吡啶-2-胺通过NBS溴化来制备。LC/MS(m/z)：232.0(MH⁺)，R_t：0.43min。

方法82

5-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-胺的制备

向吡咯烷(0.317mL，3.8mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中添加乙酸(0.04mL)、2-氨基-5-溴烟醛(500mg，2.5mmol)及氰基硼氢化钠(138mg，2.2mmol)。搅拌过夜之后，将反应混合物在真空中浓缩，与10mL水混合并且以15mLEtOAc萃取两次。将有机相以10mL1MHCl萃取两次。将合并的有机层以6NNaOH碱化并以EtOAc(2×10mL)萃取两次。以饱和NaCl洗涤有机相，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩并且未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：255.9(MH⁺)，R_t：0.67min；HPLCR_t：0.85min。

方法83

2-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯的制备

将2-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸(500mg，2.3mmol)于THF(10mL)中的悬浮液在冰水浴中冷却至0℃。添加Et₃N(1.92mL，13.8mmol)，随后添加Me₂SO₄(0.878mL，9.2mmol)。将反应混合物保持在0℃历时1h，使其温至室温并搅拌16h。浓缩粗反应混合物，随后以EtOAc(100mL)及H₂O(50mL)稀释。分离有机层并以EtOAc(2×75mL)萃取水相。将合并的有机萃取物以水(2×100mL)及盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并且在真空中干燥以得到2-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：230.9(MH⁺)，R_t：2.03min。

方法84

2-氨基-5-溴-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-3-甲酰胺的制备

将1-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.264mL，2.1mmol)添加至2-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸(325mg，1.5mmol)、iPr₂NEt(0.536mL，3.0mmol)、EDC(345mg，1.8mmol)及HOBt(243mg，1.8mmol)于DMF(0.030mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h，随后以EtOAc(100mL)及H₂O(50mL)稀释。分离有机层并以EtOAc(2×75mL)萃取水相。将合并的有机萃取物以盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并且在真空中干燥以得到2-氨基-5-溴-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-3-甲酰胺。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：315.0(MH⁺)，R_t：0.91min。

根据方法84，由相应胺制备以下化合物：

(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)(吗啉基)甲酮是由吗啉制备。LC/MS(m/z)：285.9，287.9(MH⁺)，R_t：1.35min。

4-(2-氨基-5-溴烟酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯是由Boc-哌嗪制备。LC/MS(m/z)：387.0(MH⁺)，R_t：2.25min。

2-氨基-5-溴-N，N-二乙基烟酰胺是由二甲胺制备。LC/MS(m/z％)：272/274(M+H)，R_t：1.74min。

方法85

3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡嗪-2-胺的制备

向微波反应容器中的3-(2-甲氧基乙氧基)-5-溴吡嗪-2-胺(310mg，1.25mmol)于二恶烷(5mL)中的溶液中添加双联频哪醇基二硼(635mg，2.5mmol)、Pd(dba)₂(58mg，0.063mmol)、PCy₃(26mg，0.094mmol)及KOAc(368mg，3.75mmol)。随后将反应混合物两次在微波反应器中110℃下加热历时600秒。粗产物未经处理或未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：214.1/296.1(MH⁺)，R_t：0.70min。

根据方法85，由相应溴化物制备以下化合物：

5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡嗪-2-胺。LC/MS(m/z)：140.1(MH⁺)，R_t：0.37min。

3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡嗪-2-胺LC/MS(m/z)：238.1(MH⁺)，R_t：0.92min。

2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-3-甲酰胺。LC/MS(m/z)：279.2(MH⁺)，R_t：0.31min。

2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-甲酸甲酯。LC/MS(m/z)：197.1(MH⁺)，R_t：0.46min。

方法86

2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯的制备

2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(杜热戈夫(Dorogov，M.V.)等人，俄国专利，RU2263667，(2005))：将氯磺酸(30mL)在氮气下冷却至-30℃。在氮气流下经5分钟缓缓添加2-氨基-5-溴吡啶(6.0g，34.68mmol)。将所得悬浮液在200℃下回流4小时并冷却至室温。在搅拌下，将反应混合物小心地滴入冰/HCl中。收集固体，以水洗涤，空气干燥并且在真空中干燥以得到2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(3.36g，35.7％)。

方法87

3-(4-苄基哌啶-1-基磺酰基)-5-溴吡啶-2-胺的制备

向4-苄基哌啶(0.25g，1.43mmol)与2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(0.25g，0.92mmol)于吡啶(2mL)中的混合物中添加DIEA(0.5mL)。将悬浮液在室温下振荡14小时。添加NaHCO₃(饱和水溶液，1mL)及乙酸乙酯(4mL)并且收集结晶产物，以乙醚洗涤，并空气干燥以得到3-(4-苄基哌啶-1-基磺酰基)-5-溴吡啶-2-胺(0.38g，60％)。

方法88

3-氨基-N-(吡啶-2-基)丙酰胺氢碘酸盐

第1步：[2-(吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。将TEA(2.2ml，16mmol)添加至BOC

丙氨酸(2.4g，12.7mmol)、HOAt(0.68g，5.0mmol)、EDCl.HCl(2.43g，12.7mmol)于DCM中的搅拌溶液中并且在室温下搅拌。1小时之后，添加2-氨基吡啶(1.0g，10.6mmol)并将所述混合物在室温下再搅拌3小时。随后将混合物以DCM(200ml)稀释并且以0.1MHCl洗涤，随后以1MNaOH洗涤。将有机部分干燥(MgSO₄)，并且在真空中浓缩以得到呈白色结晶固体状的标题化合物(1.78g，63％)。

第2步：3-氨基-N-吡啶-2-基-丙酰胺氢碘酸盐：向经搅拌的[2-(吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.8mmol)于MeCN(20ml)中的悬浮液中滴加TMSI(0.65ml，4.5mmol)。30分钟之后，添加MeOH(1ml)并且再继续搅拌20分钟，于是产物黄色结晶固体沉淀(1.06g，95％)。

式II的化合物

实例1

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

将N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(30.1mg，0.1mmol)及5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(86.4mg，0.3mmol)与2mLDME及2MNa₂CO₃水溶液(3:1)在微波反应容器中混合。将反应混合物以无水N₂气流脱气15min，随后添加Pd(dppf)Cl₂-DCM(12.2mg，0.015mmol)。随后将反应混合物在微波反应器中100℃下加热600秒。添加过量无水Na2SO4，并以EtOAc(3mL)稀释反应混合物。将有机层过滤，浓缩并且在真空中干燥。将粗固体通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(7.2mg，21％)。LC/MS(m/z)：336.1(MH⁺)，R_t：1.59min；HPLCR_t：1.69min；1HNMR(游离碱，DMSO-d⁶，300MHz)δ8.90(m，1H)，8.55(d，1H，J＝2.7Hz)，8.06(1H，s)，8.02(d，1H，J＝2.1Hz)，7.57(dd，1H，J＝1.8及9.3Hz)，7.54(d，1H，J＝9.3Hz)，6.63(2H，s)，2.08(s，3H)；¹³CNMR(游离碱，DMSO-d⁶，75MHz)167.6，154.9，150.1，142.2，140.0，133.0(2C)，123.6，122.9，121.2，120.5，119.5，115.2，100.7，22.9。

根据实例1，由相应的市售硼酸或酯制备以下化合物：

N-(6-(6-氨基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺，TFA盐(产率5.0％)。LC/MS(m/z)：268.1(MH⁺)，R_t：1.16min；HPLCR_t：1.16min。

N-(6-(6-氟吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺，TFA盐(产率9.2％)。LC/MS(m/z)：271.0(MH⁺)，R_t：1.46min；HPLCR_t：1.73min；¹HNMR(CD₃OD，300MHz)δ8.78(m，1H)，8.25(dd，1H，J＝2.4及9.3Hz)，8.158(d，1H，J＝2.1Hz)，7.665(dd，1H，J＝1.8及9.6Hz)，7.61(d，1H，J＝9.3Hz)，7.125(dd，1H，J＝0.6及9.3Hz)，2.19(s，3H)。

N-(6-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺，TFA盐(产率24.0％)。LC/MS(m/z)：298.2(MH⁺)，R_t：1.25min；HPLCR_t：1.33min；¹HNMR(DMSO-d⁶，300MHz)δ9.08(s，1H)，8.20(bs，2H)，8.11(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(d，1H)，7.63(d，1H)，4.05(s，3H)，2.11(s，3H)。

(R)-3-(2-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯是由(R)-3-(2-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备。LC/MS(m/z)：521.2(MH⁺)，R_t：2.36min；HPLCR_t：2.76min。

2-(3-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：534.1(MH⁺)，R_t：2.89min；HPLCR_t：3.74min。

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：354.1(MH⁺)，R_t：1.93min；HPLCR_t：2.13min。

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：361.2(MH⁺)，R_t：1.98min；HPLCR_t：2.15min。

4-(6-(2-乙酰胺基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氨基吡嗪-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：468.3(MH⁺)，R_t：2.16min；HPLCR_t：2.43min。

3-(6-(2-乙酰胺基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氨基吡嗪-2-基氧基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：440.1(MH⁺)，R_t：1.81min；HPLCR_t：1.30min。

N-(6-(5-氨基-6-溴吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺TFA盐是由3，5-二溴吡嗪-2-胺与N-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺反应来制备。LC/MS(m/z)：346.7(MH⁺)，R_t：1.56min；HPLCR_t：1.89min。

(S)-3-(2-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：522.1(MH⁺)，R_t：2.64min。

(R)-3-(2-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：522.1(MH⁺)，R_t：2.64min。

(R)-2-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(产率40％)。LC/MS(m/z)：492.1(MH⁺)，R_t：2.51min。

(S)-2-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：492.1(MH⁺)，R_t：2.51min。

5-(2-乙酰胺基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-氨基吡啶-3-甲酸酯。LC/MS(m/z)：327.1(MH⁺)，R_t：1.74min。

5-(2-乙酰胺基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-氨基吡啶-3-甲酸。LC/MS(m/z)：313.1(MH⁺)，R_t：1.46min。

N-(6-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-氨基吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：368.1(MH⁺)，R_t：2.09min。

5-(2-乙酰胺基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-氨基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-3-甲酰胺。LC/MS(m/z)：409.2(MH⁺)，R_t：1.53min。

制备呈其TFA盐形式的N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-甲酰胺(4.9mg，4％)。LC/MS(m/z)：497.0(MH⁺)，R_t：2.24min；HPLCR_t：2.90min。

制备呈其TFA盐形式的N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(17％)。LC/MS(m/z)：482.0(MH⁺)，R_t：1.53min，HPLCR_t：1.75min。

制备呈其TFA盐形式的N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷-1-甲酰胺(8％)。LC/MS(m/z)：527.0(MH⁺)，R_t：2.04min，HPLCR_t：2.55min。

制备呈其TFA盐形式的(S)-1-乙酰基-N-(6-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(12％)。LC/MS(m/z)：399.1(MH⁺)，R_t：1.48min。

实例2

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的制备

根据实例1(微波：125℃，10min)，由N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺与5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基))-3-(三氟甲基)-2-吡啶基胺的反应来制备N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺TFA盐，产率为6.0％。LC/MS(m/z)：337.0(MH⁺)，R_t：1.79min；HPLCR_t：2.15min。

实例3

6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基甲酸甲酯的制备

根据实例1，由6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基甲酸酯与1，3-双(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)脲的混合物与5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基))-3-(三氟甲基)-2-吡啶基胺的反应来制备6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基甲酸甲酯TFA盐，产率为8.0％。LC/MS(m/z)：352.0(MH⁺)，R_t：1.68min；HPLCR_t：1.86min。

实例4

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

将N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-乙酰胺(50mg，0.15mmol)溶解于圆底烧瓶中的ACN(3ml)中。在0℃下添加NBS(26.5mg，0.15mmol)并将所述溶液搅拌5分钟。将极少量Na₂S₂O₃添加至反应中。向所述混合物中添加水(10mL)及乙酸乙酯(10mL)，并分层。将有机层以盐水(10mL)洗涤，经NaSO₄干燥并且蒸发以得到N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(61.5mg，78％)。LC/MS(m/z)：414.0(MH⁺)，R_t：1.71min；HPLCR_t：1.79min。

以下化合物是根据实例4制备：

N-(6-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺TFA盐是由N-(6-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺与NBS的反应来制备，产率12％：LC/MS(m/z)：377.9(MH⁺)，R_t：1.42min；HPLCR_t：1.31min。

实例5

N-(6-(6-氨基吡啶-3-基)-3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺及N-(6-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

根据实例4，N-(6-(6-氨基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺与NBS反应得到N-(6-(6-氨基吡啶-3-基)-3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺及N-(6-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。所述两种化合物通过反相制备HPLC来分离。

N-(6-(6-氨基吡啶-3-基)-3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺，TFA盐(产率8.6％)。LC/MS(m/z)：346.0(MH⁺)，R_t：1.28min；HPLCR_t：1.18min。

N-(6-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺，TFA盐(产率2.7％)。LC/MS(m/z)：423.9(MH⁺)，R_t：1.46min；HPLCR_t：1.44min。

实例6

根据实例4，N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺与NCS反应(30min，室温)得到呈TFA盐形式的N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(22.4％)。LC/MS(m/z)：370.0(MH⁺)，R_t：1.63min；HPLCR_t：1.79min；¹HNMR(CD₃OD，300MHz)δ8.62(s，1H)，8.55(s，1H)，8.23(s，1H)，7.85(d，1H，J＝5.1Hz)，7.73(d，2H，J＝4.8Hz)，2.24(s，3H)。

实例7

4-(2-乙酰胺基-6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备

将N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(20.7mg，0.05mmol)与4-氨甲酰基苯基硼酸(24.8mg，0.15mmol)于DME(0.750mL)及Na₂CO₃水溶液(2M，0.250mL)中的混合物以氮气净化5分钟。向所述混合物中添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)-DCM(6.1mg，0.0075mmol)。将所述瓶加盖并且在100℃下加热600秒。添加过量无水Na₂SO₄并以EtOAc(3mL)稀释反应混合物。将有机层过滤，浓缩并且在真空中干燥。将粗固体通过制备HPLC纯化以得到4-(2-乙酰胺基-6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺(7.8mg，27.4％)。LC/MS(m/z)455.2(MH⁺)，1.58min；HPLCR_t：1.71min。

根据实例7，由相应硼酸或酯制备以下化合物。

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺，TFA盐(产率18.7％)。LC/MS(m/z)：412.1(MH⁺)，R_t：1.90min；HPLC R_t：2.14min。

4-(2-乙酰胺基-6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺，TFA盐(产率11.5％)。LC/MS(m/z)：469.1(MH⁺)，R_t：1.64min；HPLCR_t：1.80min。

N-(3-(2-乙酰胺基-6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(产率32％)。LC/MS(m/z)：469.1(MH⁺)，R_t：1.89min；HPLCR_t：1.89min。

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(3-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(产率39％)。LC/MS(m/z)：430.1(MH⁺)，R_t：2.06min；HPLCR_t：2.21min。

实例8

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(3-(二乙氨基)丙-1-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

向N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(25mg，0.06mmol)、N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(13mg，0.12mmol)及几滴DMF于三乙胺(0.200mL)中的混合物中添加碘化亚铜(I)(1mg，0.006mmol)。将所述溶液以氮气净化5分钟。添加四(三苯膦)钯(0)(3.5mg，0.003mmol)。将混合物在65℃下加热5小时，以乙酸乙酯及水处理。将有机层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到棕色粗物质。通过硅胶柱色谱法使用于二氯甲烷中的2％甲醇来纯化得到呈白色固体状的N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(3-(二乙氨基)丙-1-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。LC/MSm/z445.1(MH⁺)，R_t：1.69min。

根据实例8，由相应芳基炔烃制备以下化合物。

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(苯基乙炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：436.2(MH⁺)，R_t：2.37min。

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(吡啶-4-基乙炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：437.0(MH⁺)，R_t：1.49min；HPLCR_t：1.84min。

实例9

(R)-N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)乙酰胺的制备

向(R)-3-(2-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(38mg，0.09mmol，如实例1及方法49中制备)于DCM(2mL)中的溶液中添加3滴TFA及1滴水。4h之后，浓缩反应混合物，经由反相柱纯化，并冻干以得到所要产物(12mg，43％)。LC/MS(m/z)：421.1(MH⁺)，R_t：1.65min；HPLCR_t：1.58min。

实例10

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-3-(哌啶-2-基)丙酰胺的制备

向2-(3-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.02mmol)中添加1mL于二恶烷中的4NHCl。1h之后，缩减所述溶液的体积，经由反相柱纯化，并且随后冻干以得到所要产物(3.5mg，40％)。LC/MS(m/z)：434.1(MH⁺)，R_t：1.88min；HPLCR_t：1.94min。

实例11

N-(6-(5-氨基-6-(哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

向4-(6-(2-乙酰胺基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氨基吡嗪-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.02mmol)中添加于DCM(1mL)中的20％TFA。15min之后，将所述溶液在真空中浓缩，经由反相柱纯化，并且随后冻干以得到所要产物(2mg，27％)。LC/MS(m/z)：368.2(MH⁺)，R_t：1.43min；HPLCR_t：1.28min。

实例12

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基氧基)乙酰胺的制备

向N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)乙酰胺(8mg，0.018mmol)于甲醇(0.300mL)中的溶液中添加乙酸(0.002mL)、乙醛(0.003mL，0.06mmol)及氰基硼氢化钠(1.5mg，0.02mmol)。搅拌过夜之后，浓缩反应混合物，通过反相制备HPLC纯化并且冻干以得到所要产物(1.9mg，24％)。LC/MS(m/z)：463.2(MH⁺)，R_t：1.75min；HPLCR_t：1.68min。

根据实例12，由胺的还原性烷基化来制备以下化合物：

(R)-N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(1-乙基吡咯烷-3-基氧基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：449.2(MH⁺)，R_t：1.72min；HPLCR_t：1.63min。

N-(6-(5-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：396.2(MH⁺)，R_t：1.50min；HPLCR_t：1.39min。

实例13

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

将Pd(dppf)₂Cl₂-DCM(50mg，0.06mmol)添加至N-(6-溴-5-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(40mg，0.12mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(71mg，0.25mmol)及碳酸钠(2M，0.5mL)于DME(1.3mL)中的混合物中，所述混合物先前经氮气吹拂。在105℃下微波加热10min之后，将有机层倾析，在真空中浓缩，经由反相柱纯化并且随后冻干以得到N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(2mg，4％)。LC/MS(m/z)：406.0(MH⁺)，R_t：2.20min；HPLCR_t：2.55min。

实例14

N-(6-(6-氨基-5-甲酰基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

向微波反应容器中的2-氨基-5-溴烟醛(503mg，2.5mmol)于二恶烷(10mL)中的溶液中添加双联频哪醇基二硼(762mg，3.0mmol)、Pd(dppf)Cl₂-DCM(204mg，0.25mmol)及无水KOAc(368mg，3.75mmol)。随后将反应混合物两次在微波反应器中95℃下加热历时1200秒。移除固体残余物之后，将于二恶烷中的粗2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟醛添加至密封反应容器中的N-(6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(600mg，2.0mmol)于20mLDME及2MNa₂CO₃水溶液(3:1)中的溶液中。将反应混合物以无水N₂气流脱气15min，随后添加Pd(dppf)Cl₂-DCM(163mg，0.2mmol)。随后将反应混合物加热至100℃历时15h。向反应混合物中添加过量无水Na₂SO₄并以EtOAc(3mL)稀释。将有机层过滤，浓缩并且在真空中干燥。将粗固体通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的N-(6-(6-氨基-5-甲酰基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺，将所述化合物以饱和NaHCO₃(200mL)溶液处理并以EtOAc(300mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中干燥以得到游离胺(88mg，15％)。LC/MS(m/z)：296.0(MH⁺)，R_t：1.16min；HPLCR_t：1.26min。

实例15

N-(6-(6-氨基-5-((2，2-二甲基亚肼基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

向微波反应容器中的N-(6-(6-氨基-5-甲酰基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(16.3mg，0.06mmol)及二甲肼(16.6mg，0.28mmol)于EtOH(0.7mL)中的溶液中添加哌啶(23mg，0.28mmol)。随后将反应混合物在微波反应器中150℃下加热1800秒。蒸发挥发性物质之后，将粗化合物通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的N-(6-(6-氨基-5-((2，2-二甲基亚肼基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(5.1mg，43％)。LC/MS(m/z)：338.1(MH⁺)，R_t：1.39min；HPLCR_t：1.67min。

根据实例15，呈其TFA盐形式的N-(6-(6-氨基-5-((叔丁氧基亚氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺是由N-(6-(6-氨基-5-甲酰基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺及相应的市售肟制备(产率4.0％)。LC/MS(m/z)：367.1(MH⁺)，R_t：1.68min；HPLCR_t：2.11min。

实例16

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-苯乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

向N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(苯基乙炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺三氟乙酸盐(10mg，0.018mmol，如实例8中制备)于甲醇(1mL)中的溶液中添加钯/木炭(5mg，50％重量/重量)。将反应以氢气球充气，并且在室温下搅拌5h。经由硅藻土垫移除钯催化剂之后，浓缩有机层并且将粗产物通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-苯乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(1.9mg，20％)。LC/MS(m/z)：440.1(MH⁺)，R_t：1.90min；HPLCR_t：2.45min。

以下化合物是根据实例16制备：

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(3-(二乙氨基)丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：225.1(MH⁺⁺)，R_t：1.51min。

实例17

N-(6-(6-氨基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的制备

将N-(6-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(15mg，0.05mmol)、2-苯氧基苯基硼酸(32mg，0.15mmol)及1，1-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(40mg，0.05mmol)于DME及2M碳酸钠水溶液(3:1)的0.5mL溶液中的混合物在微波中125℃下加热900秒。将粗产物通过反相制备HPLC纯化以得到N-(6-(6-氨基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：437.1(MH⁺)，R_t：1.98min；HPLCR_t：2.61min。

根据实例17，由相应硼酸酯及N-(6-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺制备以下化合物：

N-(6-(6-氨基-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：429.1(MH⁺)，R_t：1.84min；HPLCR_t：2.28min。

N-(6-(6-氨基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(微波：125℃，10min)。LC/MS(m/z)：412.9(MH⁺)，R_t：1.90min；HPLCR_t：2.46min。

实例18

N-(6-(6-氨基-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

将N-(6-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(15mg，0.050mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(95mg，0.50mmol)及1，1-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(20mg，0.025mmol)于1，4-二恶烷(2mL)及0.25mL2M碳酸钠水溶液中的混合物在微波中125℃下加热1500秒。将粗产物通过反相制备HPLC纯化以得到标题化合物。LC/MS(m/z)：412.4(MH⁺)，R_t：2.02min；HPLCR_t：2.225min。

实例19

N-(6-(5-氨基-6-(吖丁啶-3-基氧基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

向3-(6-(2-乙酰胺基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氨基吡嗪-2-基氧基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯TFA盐(5mg，0.01mmol)于CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发挥发性物质并且将粗物质通过制备HPLC纯化以得到N-(6-(5-氨基-6-(吖丁啶-3-基氧基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺TFA盐。LC/MS(m/z)：340.1(MH⁺)，R_t：1.14min；HPLCR_t：1.21min。

实例20

1-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备

将1-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(414mg，1.0mmol)及5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(345mg，1.2mmol)与DME(5mL)及2MNa₂CO₃水溶液(3:1)在微波反应容器中混合。将反应混合物以无水N₂气流脱气5min，随后添加Pd(dppf)Cl₂-DCM(81mg，0.1mmol)。随后将反应混合物在微波反应器中110℃下加热600秒。向反应混合物中添加过量无水Na₂SO₄，并以EtOAc(3mL)稀释。将有机层过滤，浓缩并且在真空中干燥。将粗固体通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的1-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吡咯烷-3-甲酸甲酯。LC/MS(m/z)：449.2(MH⁺)，R_t：1.94min。

实例21

1-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吡咯烷-3-甲酸的制备

向1-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(200mg，0.45mmol)于THF(4mL)中的搅拌悬浮液中添加1.0MLiOH溶液(0.5mL)。2h之后，浓缩粗反应混合物并且将残余物通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的1-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吡咯烷-3-甲酸。LC/MS(m/z)：435.1(MH⁺)，R_t：1.77min。

实例22

N¹-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-N³-甲基吡咯烷-1，3-二甲酰胺的制备

向1-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吡咯烷-3-甲酸(30mg，0.07mmol)于DMF(1mL)中的搅拌悬浮液中添加iPr₂NEt(0.1mL，0.56mmol)，紧接着添加EDC(67mg，0.35mmol)及HOBt(47mg，0.35mmol)。在室温下搅拌2h之后，添加甲胺于THF(0.2mL)中的2.0M溶液并且将反应在室温下保持16h。以EtOAc(50mL)及饱和NaHCO₃水溶液(30mL)稀释粗反应混合物。分离有机层并以EtOAc(2×30mL)萃取水相。将合并的有机部分以盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并且在真空中干燥。将粗固体通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的N¹-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-N³-甲基吡咯烷-1，3-二甲酰胺。LC/MS(m/z)：448.2(MH⁺)，R_t：1.70min。

实例23

(S)-1-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吖丁啶-2-甲酸的制备

将(S)-1-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吖丁啶-2-甲酸苄酯(20mg，0.042mmol)及5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(18mg，0.063mmol)与1mL的DME及2MNa₂CO₃水溶液(3:1)在微波反应容器中混合。将反应混合物以无水N₂气流脱气15min，并添加Pd(dppf)₂Cl₂-DCM(5mg，0.004mmol)。随后将反应混合物在微波反应器中110℃下加热600秒。添加过量无水Na₂SO₄，并以EtOAc(3mL)稀释反应混合物。将有机层过滤，浓缩并且在真空中干燥。将粗固体通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的(S)-1-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吖丁啶-2-甲酸。LC/MS(m/z)：421.1(MH⁺)，R_t：1.72min。

实例24

(S)-N¹-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-N²-甲基吖丁啶-1，2-二甲酰胺的制备

向(S)-1-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吖丁啶-2-甲酸(17mg，0.07mmol)于THF(0.3mL)中的搅拌悬浮液中添加iPr₂NEt(0.015mL，0.56mmol)，紧接着添加EDC(67mg，0.35mmol)、HOBt(47mg，0.08mmol)及甲胺于THF(0.030mL)中的2.0M溶液。使反应混合物保持在室温下16h。在真空中浓缩粗反应混合物，将残余物溶解于DMSO中并且通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的(S)-N¹-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-N²-甲基吖丁啶-1，2-二甲酰胺。LC/MS(m/z)：434.1(MH⁺)，R_t：1.68min。

实例25

(S)-1-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吡咯烷-2-甲酸的制备

将(S)-1-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(212mg，0.51mmol)及5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(221mg，0.77mmol)与3mL的DME及2MNa₂CO₃水溶液(3:1)在微波反应容器中混合。将反应混合物以无水N₂气流脱气15min，随后添加Pd(dppf)Cl₂-DCM(63mg，0.077mmol)。随后将反应混合物在微波反应器中110℃下加热600秒。向反应混合物中添加过量无水Na₂SO₄，并以EtOAc(3mL)稀释。将有机层过滤，浓缩并且在真空中干燥。将粗固体通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的(S)-1-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吡咯烷-2-甲酸。LC/MS(m/z)：435.1(MH⁺)，R_t：1.79min。

实例26

(S)-N¹-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺的制备

将CDI(24mg，0.15mmol)添加至(S)-1-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)氨甲酰基)吡咯烷-2-甲酸(43mg，0.1mmol)于DMF(0.3mL)中的溶液中。将所得混合物在油浴中40℃下加热30分钟。冷却至室温之后，添加NH₄OH(0.035mL)于DMF(0.065mL)中的溶液并且将反应混合物在油浴中80℃下加热16h。将粗混合物溶解于DMSO中并且通过反相制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的(S)-N¹-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺。LC/MS(m/z)：434.2(MH⁺)，R_t：1.68min。

实例27

(S)-N¹-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-N²-甲基吡咯烷-1，2-二甲酰胺的制备

向(S)-1-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)氨甲酰基)吡咯烷-2-甲酸(23mg，0.05mmol)于THF(0.300mL)中的溶液中添加DIEA(0.019mL，0.1mmol)，紧接着添加EDC(13mg，0.065mmol)、HOBt(9mg，0.065mmol)及甲胺于THF(0.040mL)中的2.0M溶液。在室温下搅拌3h之后，添加DMF(0.5mL)来帮助溶解并且将反应保持在室温下16h。将粗混合物以DMSO稀释并且通过反相制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的(S)-N¹-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-N²-甲基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。LC/MS(m/z)：448.2(MH⁺)，R_t：1.72min。

实例28

(S)-2-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将(S)-2-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(442mg，1mmol)及5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(345mg，1.2mmol)与5mL的DME及2MNa₂CO₃水溶液(3:1)在微波反应容器中混合。将反应混合物以无水N₂气流脱气15min，随后添加Pd(dppf)Cl₂-DCM(81mg，0.1mmol)。随后将反应混合物在微波反应器中110℃下加热600秒。添加过量无水Na₂SO₄，并以EtOAc(3mL)稀释反应混合物。将有机层过滤，浓缩并且在真空中干燥。将粗固体通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的(S)-2-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：477.2(MH⁺)，R_t：2.26min。

实例29

(S)-N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吖丁啶-2-甲酰胺的制备

将TFA(0.750mL)添加至(S)-2-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.52mmol)于CH₂Cl₂(3mL)中的搅拌溶液中。使反应混合物保持在室温下16h。将粗混合物以饱和碳酸钠水溶液(5mL)中和，随后以CH₂Cl₂(10mL)及H₂O(10mL)稀释。分离有机层并以CH₂Cl₂(2×20mL)萃取水相。将合并的有机部分以盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色固体状的(S)-N-6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吖丁啶-2-甲酰胺。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：377.1(MH⁺)，R_t：1.61min。

实例30

(S)-N²-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吖丁啶-1，2-二甲酰胺的制备

将KCNO(60mg，0.72mmol)添加至微波反应容器中(S)-N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吖丁啶-2-甲酰胺(30mg，0.08mmol)于DMF(0.3mL)中的搅拌溶液中。随后将反应混合物在微波反应器中100℃下加热1200秒。将粗反应混合物以DMSO稀释并且通过反相制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的(S)-N²-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吖丁啶-1，2-二甲酰胺。LC/MS(m/z)：420.1(MH⁺)，R_t：1.70min。

实例31

2-(6-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-氨基吡嗪-2-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将2-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(442mg，1mmol)及粗3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡嗪-2-胺(1.25mmol)与2MNa₂CO₃水溶液(1mL)及DME(3mL)在微波反应容器中混合。将反应混合物以无水N₂气流脱气15min，并添加Pd(dppf)₂Cl₂-DCM(81mg，0.1mmol)。随后将反应混合物在微波反应器中110℃下加热600秒。添加过量无水Na₂SO₄，并以EtOAc(3mL)稀释反应混合物。将有机层过滤，浓缩并且在真空中干燥。将粗固体通过反相制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的2-(6-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-氨基吡嗪-2-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：484.2(MH⁺)，R_t：2.09min。

实例32

N-(6-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-氨基吡嗪-2-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吖丁啶-2-甲酰胺的制备

将TFA(0.2mL)添加至2-(6-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-氨基吡嗪-2-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(64mg，0.133mmol)于CH₂Cl₂(0.8mL)中的搅拌溶液中。使反应混合物保持在室温下16h。将粗混合物以饱和碳酸钠水溶液(5mL)中和，随后以CH₂Cl₂(10mL)及H₂O(10mL)稀释。分离有机层并以CH₂Cl₂(2×20mL)萃取水相。将合并的有机部分以盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色固体状的N-6-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-氨基吡嗪-2-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吖丁啶-2-甲酰胺。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：384.2(MH⁺)，R_t：1.44min。

实例33

N-(6-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-氨基吡嗪-2-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-1-乙酰基吖丁啶-2-甲酰胺的制备

将Et₃N(0.010mL)添加至N-(6-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-氨基吡嗪-2-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吖丁啶-2-甲酰胺(20mg，0.052mmol)于CH₂Cl₂(0.5mL)中的搅拌溶液中，紧接着添加乙酸酐(0.006mL，0.063mmol)。使反应混合物保持在室温下2h。浓缩反应混合物，将粗残余物溶解于DMSO中并且通过反相制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的N-(6-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-氨基吡嗪-2-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-1-乙酰基吖丁啶-2-甲酰胺。LC/MS(m/z)：426.2(MH⁺)，R_t：1.61min。

实例34

(S)-2-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将(S)-2-(6-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(470mg，1mmol)及5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(432mg，1.5mmol)与DME(5mL)及2MNa₂CO₃水溶液(3:1)在微波反应容器中混合。将反应混合物以无水N₂气流脱气15min，随后添加Pd(dppf)₂Cl₂-DCM(81mg，0.1mmol)。随后将反应混合物在微波反应器中110℃下加热600秒。添加过量无水Na₂SO₄，并以EtOAc(3mL)稀释反应混合物。将有机层过滤，浓缩并且在真空中干燥。将粗固体通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的(S)-2-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：505.2(MH⁺)，R_t：2.51min。

实例35

(S)-N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)哌啶-2-甲酰胺的制备

将TFA(0.3mL)添加至(S)-2-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.22mmol)于CH₂Cl₂(1mL)中的搅拌溶液中。使反应混合物保持在室温下1h。将粗混合物以饱和碳酸钠水溶液(5mL)中和，随后以CH₂Cl₂(10mL)及H2O(10mL)稀释。分离有机层并以CH₂Cl₂(2×20mL)萃取水相。将合并的有机部分以盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色固体状的(S)-N-6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)哌啶-2-甲酰胺。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：405.2(MH⁺)，R_t：1.68min。

实例36

(S)-N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-1-苄基哌啶-2-甲酰胺的制备

将苄基溴(0.010mL，0.068mmol)添加至(S)-N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)哌啶-2-甲酰胺(25mg，0.062mmol)及Et₃N(0.010mL，0.075mmol)于CH₂Cl₂(0.5mL)中的搅拌溶液中。使反应混合物保持在室温下16h。浓缩反应混合物，并将粗残余物溶解于DMSO中，随后通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的(S)-N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-1-苄基哌啶-2-甲酰胺。LC/MS(m/z)：495.2(MH⁺)，R_t：2.02min。

实例37

(3Z)-1-(3-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨甲酰基)丙基)-3-氰基-2-苯基异脲的制备

将二苯基氰基碳亚胺酯(diphenylcyanocarbonimidate)(63mg，0.26mmol)添加至4-氨基-N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)丁酰胺(100mg，0.26mmol)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中。将反应在60℃油浴中加热2h。冷却至室温之后，将CH₂Cl₂(10mL)添加至粗反应混合物中以形成沉淀。倾析出液体并将其浓缩以得到呈浅色固体状的(3Z)-1-(3-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨甲酰基)丙基)-3-氰基-2-苯基异脲。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(m/z)：524.1(MH⁺)，R_t：2.44min。

实例38

(2E)-(3-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨甲酰基)丙基)-2-氰基胍的制备

将(3Z)-1-(3-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨甲酰基)丙基)-3-氰基-2-苯基异脲(40mg，0.076mmol)与NH₄OH(1.2mL)于EtOH(0.4mL)中的混合物在60℃油浴中加热1h。浓缩反应混合物并将粗残余物溶解于DMSO中，随后通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的(2E)-(3-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨甲酰基)丙基)-2-氰基胍。LC/MS(m/z)：447.2(MH⁺)，R_t：1.92min。

实例39

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7-氟H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

将N-(6-溴-7-氟H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(32mg，0.11mmol)及5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(63mg，0.22mmol)与DME及2MNa₂CO₃水溶液(3:1，1.2mL)在微波反应容器中混合。将反应混合物以无水N₂气流脱气15min，随后添加Pd(dppf)Cl₂-DCM(10mg，0.011mmol)。随后将反应混合物在微波反应器中110℃下加热600秒。添加过量无水Na₂SO₄，并以EtOAc(3mL)稀释反应混合物。将有机层过滤，浓缩并且在真空中干燥。将粗固体通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7-氟H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：354.0(MH⁺)，R_t：1.83min。

实例40

N-(6-(5-氨基吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的制备

将N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(32mg，0.15mmol)及粗5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡嗪-2-胺(0.2mmol)与2MNa₂CO₃水溶液(0.5mL)于微波反应容器中混合。将反应混合物以无水N₂气流脱气15min，随后添加Pd(dppf)Cl₂-DCM(12mg，0.015mmol)。随后将反应混合物在微波反应器中110℃下加热600秒。添加过量无水Na₂SO₄，并以EtOAc(3mL)稀释反应混合物。将有机层过滤，浓缩并且在真空中干燥。将粗固体通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的N-(6-(5-氨基吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：270.1(MH⁺)，R_t：1.57min。

实例41

N-(4-(2-乙酰胺基-6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺的制备

将N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(18mg，0.043mmol)溶解于DME(1mL)中。添加4-乙酰胺基苯基硼酸(0.087mmol)，随后添加2MNa₂CO₃水溶液(0.3mL)。将反应混合物以N₂净化2min，随后添加Pd(dppf)₂Cl₂二氯甲烷加合物(2mg，0.002mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌3h。将水及EtOAc添加至反应混合物中。分离两相并以EtOAc萃取水相。将有机萃取物合并，以水(1×)、盐水(1×)洗涤并干燥(Na₂SO₄)。在减压下移除溶剂并将残余物溶解于DMSO中并且通过反相制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的N-(4-(2-乙酰胺基-6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(5.7mg，23％)。LC/MS(m/z)：469.1(MH⁺)，R_t：1.85min。

实例42

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺及N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(氨基氧基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

将N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(130mg，0.31mmol，1当量)溶解于DMF(3mL)中并且添加CuCN(56mg，0.62mmol，2当量)。将反应混合物在微波辐射下200℃下加热5min。在减压下浓缩DMF，将残余物以水湿磨并且通过反相制备HPLC纯化以获得N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺TFA盐。LC/MS(m/z)：361.0(MH⁺)，R_t：1.88min。

将腈以1.5mLACN/H₂O/1NHCl(1:1:1)处理并冻干以得到N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(氨基氧基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(产率6％)。LC/MS(m/z)：379.0(MH⁺)，R_t：1.50min。(注意：所述腈即使在痕量TFA存在下也水解成酰胺)

实例43

(S)-N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)乙酰胺的制备

将(S)-3-(2-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.5mg，0.008mmol)悬浮于CAN(0.30mL)中并添加三氟乙酸(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(0.2mL)并将所述混合物直接冻干以获得呈TFA盐形式的所要产物(定量，99％纯度)。LC/MS(m/z)：422.1(MH⁺)，R_t：1.81min。

以下化合物是根据实例43由相应经Boc保护的胺制备：

(R)-N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：422.1(MH⁺)，R_t：1.81min。

(R)-N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺LC/MS(m/z)：392.1(MH⁺)，R_t：1.76min。

(S)-N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。LC/MS(m/z)：392.2(MH⁺)，R_t：1.81min。

实例44

N-(6-(6-氨基-5-(4-苄基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺

将2-乙酰胺基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硼酸(25.4mg，0.07mmol)、3-(4-苄基哌嗪-1-基磺酰基)-5-溴吡啶-2-胺(21mg，0.05mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(4mg，10mol％)、2MNa₂CO₃水溶液(0.3mL)于1，2-二甲氧基乙烷(1mL)中的混合物以氮气短暂地脱气，密封并且经受在110℃下微波辐射600秒。以乙酸乙酯稀释所述混合物，并分离两相。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。将粗物质经由反相制备HPLC纯化，从而得到呈TFA盐形式的所要产物。LC/MS(m/z)：506.1(MH⁺)，R_t：1.68min。

实例45

N-(3-乙酰基-6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

将碘化亚铜(I)(0.8mg，0.004mmol)及二氯(双三苯膦)钯(2.8mg，0.004mmol)添加至N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(35mg，0.084mmol)与三甲基硅烷基乙炔(0.024ml，0.17mmol)于三乙胺(0.08mL)及DMF(0.16mμL)中的混合物中。将所述混合物在80℃下加热15h，随后使其在乙酸乙酯与水之间分溶。将有机层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发以得到粗物质。在反相制备HPLC之后获得N-(3-乙酰基-6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺TFA盐。LC/MSm/z378.0(MH⁺)，R_t：1.71min，HPLCR_t：1.83min。

实例46

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的制备

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺是由N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(参见实例4)与市售的乙烯基硼酸频哪醇酯的铃木偶联反应制备。

根据实例46制备以下化合物：

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：362.0(MH⁺)，R_t：1.47min；HPLCR_t：1.74min。

(E)-N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(丙-1-烯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：376.0(MH⁺)，R_t：1.60min；HPLCR_t：1.96min。

(Z)-N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(丙-1-烯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：376.0(MH⁺)，R_t：1.53min；HPLCR_t：1.82min。

表1中的化合物是根据上文提供的实例合成。所述化合物的PI3K抑制(IC₅₀)值是根据生物方法1-3中所述的多种检测来测定。表1、2及3中，“+”表示所述化合物具有大于或等于25μM的IC₅₀值或EC₅₀值，“++”表示所述化合物具有低于25μM的IC₅₀值或EC₅₀值，“+++”表示所述化合物具有低于10μM的IC₅₀值或EC₅₀值，“++++”表示所述化合物具有低于1μM的IC5₀值或EC₅₀值，并且N/D表示未对指定检测测定活性。

表1

表1中所包含的每种化合物关于抑制PI3K均显示小于约10μM的IC₅₀值。表1的多个实例关于抑制PI3K显示小于约1μM并且甚至小于约0.1μM的IC₅₀值。为此，每种化合物个别优选并且优选作为一群的成员。

式III的化合物

实例47

N-(6-(2-氨基嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺的制备

向N-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(15mg，0.06mmol)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(26mg，0.11mmol)于DME(1.5mL)及碳酸钠水溶液(2M，0.6mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂-DCM(23mg，0.03mmol)。将此混合物在微波中120℃下加热800秒。分离两相并将有机层浓缩，溶解于DMSO中，过滤并且通过制备HPLC纯化以得到呈TFA盐形式的N-(6-(2-氨基嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：286.0(MH⁺)，R_t：1.63min。

实例48

N-(6-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺的制备

向5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(118mg，0.58mmol)、双联频哪醇基二硼(160mg，0.63mmol)及乙酸钾(169mg，1.73mmol)于二恶烷(1mL)中的经氮气充气的混合物中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(24mg，0.03mmol)。将所述溶液在115℃下加热4小时并冷却至室温。硼酸酯中间体未经进一步纯化用于下一步骤。

将一半所述溶液(500μL，0.3mmol)添加至于1.3mLDME中的N-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(24mg，0.09mmol)中。以氮气吹拂之后，添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(37mg，0.05mmol)，并且将所述混合物在微波中115℃下加热700秒。随后缩减有机层体积，将其溶解于DMSO中，过滤并且通过制备HPLC纯化以得到呈其TFA盐形式的N-(6-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)：315.1(MH⁺)；HPLCR_t：1.87min。

呈其TFA盐形式的以下化合物是根据实例48由相应硼酸酯(市售或根据方法7或8制备或由溴化物原位制备)制备。

N-(6-(6-氨基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)285.0(MH⁺)，R_t：1.73min；HPLCR_t：1.69min。

N-(6-(2-氨基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺：LC/MS(m/z)354.0(MH⁺)，R_t：2.23min；HPLCR_t：2.76min。

N-(6-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)352.9(MH⁺)，R_t：1.68min；HPLCR_t：2.09min。

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-吗啉基丁酰胺。LC/MS(m/z)466.0(MH⁺)，R_t：1.87min；HPLCR_t：1.92min。

N-(6-(6-氨基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-(哌啶-1-基)丁酰胺。LC/MS(m/z)396.1(MH⁺)，R_t：1.67min；HPLCR_t：1.56min。

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-(哌啶-1-基)丁酰胺。LC/MS(m/z)464.0(MH⁺)，R_t：1.98min；HPLCR_t：2.13min。

N-(6-(6-氨基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-吗啉基丁酰胺。LC/MS(m/z)398.1(MH⁺)，R_t：1.58min；HPLCR_t：1.49min。

N-(6-(6-氨基-5-((二甲氨基)甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)342.1(MH⁺)，R_t：1.52min；HPLCR_t：1.41min。

N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺：LC/MS(m/z)353.0(MH⁺)，R_t：2.10min；HPLCR_t：2.36min。

N-(6-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)303.0(MH⁺)，R_t：1.76min；HPLCR_t：1.78min。

N-(6-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)299.1(MH⁺)，1.80min；HPLCR_t：1.89min。

N-(6-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)299.1(MH⁺)，R_t：1.78min；HPLCR_t：1.89min。

N-(6-(6-氨基-5-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺。LC/MS(m/z)(MH⁺)，R_t：1.72min；HPLCR_t：1.65min。

实例49

N-(6-(6-(丙氨基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺的制备

向N-(6-(6-氟吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(6mg，0.02mmol)及丙胺(0.14mL，1.73mmol)于NMP(0.35mL)中的溶液中添加碳酸钾(29mg，0.21mmol)。将此混合物在油浴中120℃下加热2天，过滤并且经由反相制备HPLC纯化，从而得到呈TFA盐形式的所要化合物。LC/MS(m/z)327.1(MH⁺)；HPLCR_t：2.17min。

以下化合物是根据实例47制备：

N-(6-(6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(TFA盐)。LC/MS(m/z)369.1(MH⁺)，R_t：1.82min；HPLCR_t：2.04min。

实例50

N-(6-(6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺的制备

4-(5-(2-乙酰胺基苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯是根据实例11制备。LC/MS(m/z)468.1(MH⁺)，R_t：2.36min。

向4-(5-(2-乙酰胺基苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4mg，0.009mmol)中添加于二恶烷中的HCl(4N，1mL)。3小时之后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于1mL乙腈/水(1:1)中并冻干以得到N-(6-(6-哌啶-4-基氨基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(1.9mg)。LC/MS(m/z)368.1(MH⁺)，R_t：1.66min；HPLCR_t：1.56min。

实例51

N-(6-(6-乙酰胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺的制备

向于DMA(0.5mL)中的N-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(17mg，0.05mmol)中添加乙酸酐(0.2mL，2.12mmol)及二异丙基乙胺(0.250mL，1.43mmol)。将此溶液在100℃下加热1天，过滤并且经由反相制备HPLC纯化，从而获得所要产物(1.9mg)。LC/MS(m/z)395.0(MH⁺)，R_t：2.16min；HPLCR_t：2.53min。

此外，式III的苯并恶唑化合物是根据苯并噻唑实例及方法使用5-卤基-2-酰胺基苯并恶唑上的铃木偶联来制备，如(卡尔扎娃)KalchevaV.等人，(杂环化合物化学)KhimiyaGeterotsiklicheskikhSoedinenii(1984)，11，1467-71中所提供。

表2中的化合物是根据上文提供的实例合成。所述化合物的PI3K抑制(IC₅₀)值是根据生物方法1来测定。

表2

表2中所包含的每种化合物关于抑制PI3K均显示小于25μM的IC₅₀值。表2中的多个实例关于抑制PI3K显示小于约10μM，并且小于约1μM，并且甚至小于约0.1μM的IC₅₀值。为此，每种化合物个别优选并且优选作为一群的成员。

式IV及V的化合物

实例52

1-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(5-乙基-恶唑-2-基)-乙基]-脲)的制备

向微波瓶中馈入5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(0.046g，0.16mmol)、碳酸钠水溶液(2M，0.5mL)及DME(2mL)。在室温下将氩气经过经搅拌的混合物鼓泡30分钟。添加1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(5-乙基-恶唑-2-基)-乙基]-脲(中间体E4)(0.05g，0.13mmol)及Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.016g，0.02mmol)并且将反应混合物在微波烘箱中100℃下加热15分钟。将反应混合物以EtOAc(150ml)稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤，随后以盐水(30ml)洗涤，并干燥(MgSO₄)。使粗产物吸收于二氧化硅上并且通过二氧化硅色谱法，以于DCM中的甲醇(2.5％增至10％)洗脱来纯化以得到标题化合物。

表3的化合物类似于实例50由适当咪唑-脲溴中间体及硼酸/硼酸酯来制备。

表3

表3中的化合物的Ki值是根据生物方法4测定并且显示于表4中，在就对于PI3激酶同工型α、β、γ及δ的抑制进行检测时，其中^****表示小于1μM的Ki，而^***表示小于10μM的Ki。

表4

 

化合物	γ	α	δ	β
					实例52	****	****	****	****
3-1	****	****	****	****
					3-2	****	****	****	****
3-3	****	***	****	****
					3-4	****	****	****	****
3-5	****	****	****	****

表4中所列的每种化合物关于抑制PI3K均显示小于10μM的IC₅₀值。表1的多数实例关于抑制PI3K显示小于约1μM，并且有些甚至小于约0.1μM的IC₅₀值。为此，每种化合物个别优选并且优选作为一群的成员。特定而言，发现表4的化合物对γ同工型的选择性均相当于α同工型的约19倍至91倍，相当于δ同工型的约5倍至54倍，并且相当于β同工型的约1.5倍至5倍。

生物实例

生物方法1：

磷酸化检测(PhosphorylationAssay)

检测1：均匀液相检测(Homogenoussolutionphaseassay)

将待测试的化合物溶解于DMSO中并且以1.25微升/孔直接分配至384孔闪烁板中。为启始反应，将20μL6nMPI3激酶添加至各孔中，随后添加20μL含有痕量放射性标记的ATP的400nMATP及900nM1-α-磷脂酰肌醇(PI)。将板短暂离心以移除任何气隙。使反应进行15分钟并且随后通过添加20μL100mMEDTA来停止。将停止的反应在RT下培养过夜以使得脂质受质经由疏水性相互作用与闪烁板的表面结合。随后洗去孔中的液体，并以闪烁计数来检测经标记的受质。

检测2：一步固相检测(Onestepsolidphaseassay)

除首先将脂质受质(1-α-磷脂酰肌醇(PI)溶解于包覆缓冲液中并且在室温下在闪烁板上培养过夜以使得所述脂质受质经由疏水性相互作用与所述闪烁板的表面结合以外，此方法与检测1类似。随后洗去未结合的受质。在检测当日，将20μL6nMPI3激酶添加至各孔中，随后添加20μL含有痕量放射性标记的ATP的400nMATP。将化合物连同酶及ATP一起添加至经脂质包覆的板中。将板短暂离心以移除任何气隙。使反应进行2至3小时。通过添加20μL100mMEDTA或通过直接板洗涤来停止反应。通过闪烁计数来检测磷酸化脂质受质。

检测3：ATP耗尽检测(ATPdepletionassay)

将待测试的化合物溶解于DMSO中并且以1.25微升/孔直接分配至黑色384孔板中。为启始反应，将25μL10nMPI3激酶及5μg/mL1-α-磷脂酰肌醇(PI)添加至各孔中，随后添加25μL2μMATP。进行反应直至耗尽约50％ATP，并且随后通过添加25μL激酶Glo(KinaseGlo)溶液来停止。将停止的反应培养5分钟并且随后经由发光来检测剩余ATP。随后测定IC50值并显示于表1及2中标记为“PI3KαIC50”一栏中。

生物方法2：

监测PI3K路径的pSer⁴⁷³Akt检测

在此方法中，描述一种用于测量以优选实施例的代表性抑制剂化合物处理之后PI3K所介导的pSer⁴⁷³-Akt状态的检测法。

将A2780细胞在补充有10％FBS、L-谷氨酰胺、丙酮酸钠及抗生素的DMEM中培养。将同一培养基中的细胞以15,000个细胞/孔的密度涂至96孔组织培养板中(其中外孔为空白)，并使其粘附过夜。

将提供于DMSO中的测试化合物进一步以500倍所要最终浓度稀释至DMSO中，随后稀释至培养基中成2倍最终浓度。将等体积的2×培养基中的化合物添加至96孔板中的细胞中并且在37℃下培养1小时。随后移除培养基及化合物，使板冷却并且在补充有磷酸酯酶及蛋白酶抑制剂的溶解缓冲液(150mMNaCl、20mMTrispH7.5、1mMEDTA、1mMEGTA、1％TritonX-100)中进行细胞溶解。彻底混合之后，将溶解产物转移至来自美索公司(MesoScaleDiscovery(MSD))的pSer473Akt与总Akt检测板中，并且在振荡下在4℃下培养过夜。将板以1×MSD洗涤缓冲液洗涤并且以二次抗体来检测所截取的分析物。在与二次抗体一起在室温下培养1-2小时之后，再次洗涤板并且将1.5×浓度的读取缓冲液T(MSD)添加至孔中。

经由SECTORImager6000仪器(美索公司(MesoScaleDiscovery))读取检测板。使用来自pSer473Akt与总Akt检测板的信号比来校正任何可变性，并且计算来自以化合物处理的细胞中所见的总信号的pSer473Akt抑制对单独以DMSO处理的细胞中所见的总信号的pSer473Akt抑制百分比并将其用于确定显示于表1及2中标记为“A2780pAKT473EC50”一栏中的每种化合物的EC50值。

生物方法3：

A2780中的活力检测

以CellTiterGlo检测(普洛麦格(Promega))来评定细胞活力。以1,000(A2780细胞)/孔的密度将于含有10％FBS、1％丙酮酸钠及1％青霉素-链霉素(PenicillinStreptomycin)的DMEM中的细胞接种于经TC处理的96孔板中至少2小时，随后添加化合物。将测试化合物于DMSO中连续稀释(3倍)成500×最终浓度。对于每种浓度的测试化合物而言，将2μL(500×)化合物或100％DMSO(对照)的等分试样于500μL培养基中稀释成2×最终浓度，随后于细胞上稀释1×。将细胞在37℃，5％CO₂下培养72小时。随后添加CellTiterGlo以测定活细胞，所述检测是根据制造商的用法说明(普洛麦格公司，美国威斯康星州的麦迪逊)(PromegaCorporation，Madison，WI.USA))进行。每种实验条件进行两次。将原始数据输入Abase中并且以XL-拟合数据分析软件计算EC50值并显示于表1及2中标记为“A2780细胞增殖EC50”一栏中。

生物方法4：

使用以下测试程序来测定表4中化合物的活性，表示为抑制结合的解离常数Ki。

表达杆状病毒的与GST融合的PI3Kγ的不同片段先前已由斯托延诺娃(Stoyanova，S.)、布尔加雷利-勒瓦(Bulgarelli-Leva，G.)、克许(Kirsch，C.)、汉克(Hanck，T.)、克林格(Klinger，R.)、威兹克(Wetzker，R.)、惠曼(Wymann，M.P.)(1997)G蛋白偶联PI3-激酶γ的脂质与蛋白激酶活性：结构-活性分析以及与渥曼青霉素的相互作用(Lipid-andproteinkinaseactivitiesofGprotein-coupledPI3-kinaseγ:structure-activityanalysisandinteractionswithwortmannin).生物化学杂志(Biochem.J.)，324:489加以描述。将人类PI3Kγ的残基38-1102亚克隆于转移载体pAcG2T(法敏根公司(Pharmingen))的BamH1及EcoR1位点中以产生缺乏前37个PI3Kγ残基的GST-PI3Kγ。为表达重组蛋白，将Sf9(草地粘虫(Spodopterafrugiperda)9)昆虫细胞以介于3×10⁵个细胞/毫升与3×10⁶个细胞/毫升之间的密度按常规供养于含血清的TNMFH培养基(西格玛公司(Sigma))中。使2×10⁶密度的Sf9细胞以1的感染复数(m.o.i.)感染人类GST-PI3KγΔ34杆状病毒历时72小时。通过在4℃下以1400g离心4分钟来收集受感染的细胞并且将细胞小球在-80℃下冷冻。Sf9细胞与Sf21细胞同等有效。将Sf9细胞(1×10⁹)重新悬浮于100ml冷(4℃)溶解缓冲液(50mMTris-HClpH7.5、1％TritonX-100、150mMNaCl、1mMNaF、2mMDTT及蛋白酶抑制剂)中。在冰上培养细胞30分钟，随后在4℃下以15000g离心20分钟。上清液样品的纯化是在4℃下通过亲和色谱法使用与谷胱甘肽偶联的SEPHAROSE^TM琼脂糖凝胶珠粒(来自安发玛西亚生物技术公司(AmershamPharmaciaBiotech))来进行。使用50:1的细胞溶解产物/GST树脂比。首先将GST树脂预冲洗以移除乙醇防腐剂并且随后以溶解缓冲液平衡。添加细胞溶解产物(上清液)(通常为50ml试管中50ml溶解产物比1mlGST树脂)并且将其在混合器中在4℃下轻轻旋转2-3小时。通过使用DENLEY^TM离心机在4℃下以1000g离心5分钟来收集经由样品的未结合流。将1ml含有结合物质的GST树脂转移至15mlFALCON^TM离心管中用于随后的洗涤及洗脱步骤。首先，以15ml冰冷洗涤缓冲液A(50mMTris-HClpH7.5、1％TritonX-100、2mMDTT)进行一系列3次洗涤循环，其间交替进行在4℃下以1000g离心5分钟。最后以15ml冰冷洗涤缓冲液B(50mMTris-HClpH7.5、2mMDTT)进行单次洗涤步骤并且随后在4℃下以1000g离心5分钟。最后将洗涤过的GST树脂以1ml冰冷洗脱缓冲液(50mMTris-HClpH7.5、10mM还原谷胱甘肽、2mMDTT、150mMNaCl、1mMNaF、50％乙二醇及蛋白酶抑制剂)进行4次洗脱循环，其间交替进行在4℃下以1000g离心5分钟。将样品制成等分试样并储存于-20℃下。表4中的同工型类似地进行纯化。

确立测量三磷酸腺苷的末端磷酸根至磷脂酰肌醇的转移的活体外激酶检测。激酶反应是根据亲近闪烁检测(ScintillationProximityAssay)在白色96孔微量滴定板中进行。各孔含有10μl于5％二甲亚砜中的测试化合物及20μl检测混合物(40mMTris、200mMNaCl、2mM乙二醇-氨基乙基-四乙酸(EGTA)、15μg/ml磷脂酰肌醇、12.5μM三磷酸腺苷(ATP)、25mMMgCl₂、0.1μCi[³³p]ATP)。通过添加20μl酶混合物(40mMTris、200mMNaCl、2mM含有重组GST-p110γ的EGTA)来启始反应。将板在室温下培养60分钟并且通过向各孔中添加150μlWGA-珠粒停止溶液(40mMTris、200mMNaCl、2mMEGTA、1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)、2.6μMATP及0.5mg麦胚凝集素(WheatGermAgglutinin)-SPA珠粒)(安发玛西亚生物科技公司(AmershamBiosciences))来终止反应。将板密封，在室温下培养60分钟，以1200rpm离心并且随后使用闪烁计数器计数1分钟。通过添加10μl5％二甲亚砜(DMSO)代替测试化合物来测定总活性并且通过添加10μl50mMEDTA代替测试化合物来测定非特异性活性。

生物方法5：

活体内检测

在裸鼠体内的A2780(PTEN突变)人类卵巢异种移植模型中概述化合物57的药理学。

对带有A2780肿瘤的小鼠口服给药化合物57(3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg或60mg/kg)，并且在给药后的选定时间收集肿瘤。也收集来自经媒剂处理的小鼠的肿瘤作为对照。图1显示化合物57针对A2780异种移植肿瘤模型的功效。化合物57(30mg/kg)显著抑制肿瘤生长(第6天：79％，p小于0.001(对媒剂)，方差分析(ANOVA))。

本文中引用的所有参考文献、专利及专利申请案的全文在此引作参考。

尽管已详细描述本发明的许多优选实施例及其变化，但其他修改及使用方法对于所属领域的技术人员而言将显而易见。因此，应了解在不偏离本发明的精神或权利要求书的保护范围的情况下多种应用、修改及取代可由均等物组成。

Claims (61)

1.一种式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或溶剂化物或医药学上可接受的盐：

其中：

Q为O或S；

X为CR³或N；

W为C或N；

V为CR²、O或S；

L¹为CR⁹或N；

L²为CR⁶或N；

R¹选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基及烷基氨基；

R²、R³、R⁷及R⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤基、羟基、亚氨基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基；

R⁴、R⁵及R⁶独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、经取代的氨基、烷氧基、经取代的烷氧基、烷基及经取代的烷基；

R⁸选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、-CO-R^8a、经取代的烷基及选自由环烷基、经取代的环烷基、杂环基及经取代的杂环基组成的群组的三元至七元环；且

R^8a选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基及烷基氨基。

2.如权利要求1所述的化合物，其具有式Ia，或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐：

其中R²、R³、R⁷及R⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤基、羟基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基。

3.如权利要求1所述的化合物，其具有式II，或其立体异构体、互变异构体或溶剂化物或医药学上可接受的盐：

4.如权利要求3所述的化合物，其具有式IIa，或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐：

其中R²、R³、R⁷及R⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤基、羟基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基。

5.如权利要求4所述的化合物，其具有(a)-(g)中的一或多者：

(a)R⁸为氢；

(b)L²为N或CR⁶，其中R⁶为H；

(c)R⁷为氢、烷基或氨基；

(d)X为N或CR³，其中R³为氢、烷基、羟基或烷氧基；

(e)R⁴为氢、卤基或烷基；

(f)R⁵为氢、卤基或烷基；及

(g)Q为O。

6.如权利要求4所述的化合物，其中R¹为甲基或三氟甲基。

7.如权利要求6所述的化合物，其中R¹为甲基。

8.如权利要求4所述的化合物，其中R²选自由下列各基团组成的群组：氢、氯基、溴基、甲基酰胺基-N-苯基、氟苯基、苯基、苯基炔基、氨基甲基炔基及酰胺基苯基。

9.如权利要求8所述的化合物，其中R²为溴基或酰胺基苯基。

10.如权利要求4所述的化合物，其中X为CR³。

11.如权利要求10所述的化合物，其中R³为氢。

12.如权利要求4所述的化合物，其中R⁴与R⁵均为氢。

13.如权利要求4所述的化合物，其中R⁶为氢。

14.如权利要求4所述的化合物，其中R⁷为氢。

15.如权利要求4所述的化合物，其中R⁸为氢或乙酰基。

16.如权利要求15所述的化合物，其中R⁸为氢。

17.如权利要求4所述的化合物，其中R⁹选自由下列各基团组成的群组：氢、三氟甲基、甲氧基、氟基、甲基及溴基。

18.如权利要求17所述的化合物，其中R⁹选自由下列各基团组成的群组：氢、三氟甲基及甲氧基。

19.如权利要求1所述的化合物，其是选自表1或3的化合物，或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。

20.一种式III的化合物或其立体异构体、互变异构体或溶剂化物或医药学上可接受的盐：

其中：

Q为O或S；

V为O或S；

L¹为CR⁹或N；

L²为CR⁶或N；

R¹选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基及烷基氨基；R³、R⁷及R⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤基、羟基、亚氨基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基；

R⁴、R⁵及R⁶独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、经取代的氨基、烷氧基、经取代的烷氧基、烷基及经取代的烷基；

R⁸选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、-CO-R^8a、经取代的烷基及选自由环烷基、经取代的环烷基、杂环基及经取代的杂环基组成的群组的三元至七元环；且

R^8a选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基及烷基氨基。

21.如权利要求20所述的化合物，其具有式IIIa，或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐：

其中R³、R⁷及R⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤基、羟基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基。

22.如权利要求21所述的化合物，其中R¹选自由下列各基团组成的群组：甲基、甲氧基、吗啉基-N-丙基、哌啶基-N-甲基、吗啉基-N-甲基、哌啶基-N-乙氧基、哌啶基-N-丙基、甲氨基及吗啉基-N-乙氧基。

23.如权利要求22所述的化合物，其中R¹选自由下列各基团组成的群组：甲基、吗啉基-N-丙基、哌啶基-N-丙基及甲氨基。

24.如权利要求21所述的化合物，其中X为CR³并且R³为氢。

25.如权利要求21所述的化合物，其中R⁴为氢。

26.如权利要求21所述的化合物，其中R⁵为氢。

27.如权利要求21所述的化合物，其中R⁶选自由下列各基团组成的群组：氢、三氟甲基及甲基。

28.如权利要求27所述的化合物，其中R⁶为氢。

29.如权利要求21所述的化合物，其中R⁷为氢。

30.如权利要求21所述的化合物，其中R⁸为氢、丙基、四氢吡喃基、哌啶基及乙酰基。

31.如权利要求30所述的化合物，其中R⁸为氢。

32.如权利要求21所述的化合物，其中R⁹选自由下列各基团组成的群组：氢、甲基、氟基、三氟甲基、甲氧基、氰基及二甲氨基甲基。

33.如权利要求21所述的化合物，其是选自表2的化合物，或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。

34.一种式IV的化合物或其立体异构体、互变异构体或溶剂化物或医药学上可接受的盐：

其中：

环AD选自

Q为O或S；

L为CR⁹或N；

R¹表示-Z-Y-R¹⁰；

Z为-NHCH₂C(R¹¹)R¹²-；

Y为键或-CON(R¹³)-；

R²、R³、R⁷及R⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤基、羟基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基；

R⁴、R⁵及R⁶独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、经取代的氨基、烷氧基、经取代的烷氧基、烷基及经取代的烷基；

R⁸选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、-CO-R^8a、经取代的烷基及选自由环烷基、经取代的环烷基、杂环基及经取代的杂环基组成的群组的三元至七元环；且

R^8a选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基及烷基氨基，

R¹⁰为C₁-C₆烷基氨基羰基、C₁-C₆烷氧羰基，其中各烷基独立地视情况经一或多个卤基、羟基或C₁-C₆烷氧基取代，或R¹⁰为具有一或多个选自由氧、氮及硫组成的群组的环杂原子的单环杂芳环，所述环视情况经一或多个卤基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代，其中所述烷基及烷氧基视情况进一步经一或多个卤基、羟基或C₁-C₆烷氧基取代；

R¹¹及R¹²独立地选自氢、卤基、羟基及C₁-C₆烷基，其中所述烷基视情况经一或多个卤基、羟基或C₁-C₆烷氧基取代；且

R¹³为氢或C₁-C₆烷基。

35.如权利要求34所述的化合物，其具有式V，或其立体异构体、互变异构体或溶剂化物或医药学上可接受的盐：

其中：

Q为O或S；

X为CR³或N；

W为C或N；

V为CR²、O、N或S；

L为CR⁹或N；

R¹表示-Z-Y-R¹⁰；

Z为-NHCH₂C(R¹¹)R¹²-；

Y为键或-CON(R¹³)-；

R²、R³、R⁷及R⁹独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、环烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤基、羟基、硝基、SO₃H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷基硫基及经取代的烷基硫基；

R⁴、R⁵及R⁶独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、经取代的氨基、烷氧基、经取代的烷氧基、烷基及经取代的烷基；

R⁸选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、-CO-R^8a、经取代的烷基及选自由环烷基、经取代的环烷基、杂环基及经取代的杂环基组成的群组的三元至七元环；且

R^8a选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基及烷基氨基，

R¹⁰为C₁-C₆烷基氨基羰基、C₁-C₆烷氧羰基，其中各烷基独立地视情况经一或多个卤基、羟基或C₁-C₆烷氧基取代，或R¹⁰为具有一或多个选自由氧、氮及硫组成的群组的环杂原子的单环杂芳环，所述环视情况经一或多个卤基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代，其中所述烷基及烷氧基视情况进一步经一或多个卤基、羟基或C₁-C₆烷氧基取代；

R¹¹及R¹²独立地选自氢、卤基、羟基及C₁-C₆烷基，其中所述烷基视情况经一或多个卤基、羟基或C₁-C₆烷氧基取代；且

R¹³为氢或C₁-C₆烷基。

36.如权利要求35所述的化合物，其中Q为O。

37.如权利要求35或36所述的化合物，其中X为CH或N。

38.如权利要求35至37中任一项所述的化合物，其中W为N。

39.如权利要求35至38中任一项所述的化合物，其中V为CH。

40.如权利要求35至39中任一项所述的化合物，其中L为CR⁹，其中R⁹为氢、卤基、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氰基、硝基、氨基、C₁-C₆烷基氨基、二-C₁-C₆烷基氨基、氨基羰基、C₁-C₆烷基氨基羰基、二-C₁-C₆烷基氨基羰基、氧代羰基、C₁-C₆烷基羰基氨基、C₁-C₆烷基羰基(C₁-C₆烷基)氨基、羟基羰基、C₁-C₆烷氧羰基、C₁-C₆烷基磺酰基、氨基磺酰基、C₁-C₆烷基氨基磺酰基、二-C₁-C₆烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、C₁-C₆烷基磺酰基氨基、C₁-C₆烷基磺酰基(C₁-C₆烷基)氨基，其中所述烷基及烷氧基视情况进一步经一或多个卤基、羟基或C₁-C₆烷氧基取代。

41.如权利要求35至40中任一项所述的化合物，其中R⁹为氢或三氟甲基。

42.如权利要求35至41中任一项所述的化合物，其中Z为次乙基氨基。

43.如权利要求35至42中任一项所述的化合物，其中Y为-CON(H)-。

44.如权利要求35至43中任一项所述的化合物，其中R¹表示-Z-Y-R¹⁰，Y表示键并且R¹⁰为选自视情况经取代的四唑基、咪唑基、恶唑基、恶二唑基及异恶唑基的单环杂芳环，其中所述视情况的取代基选自甲基、乙基、异丙基或2-氟乙基。

45.如权利要求35至44中任一项所述的化合物，其中R¹为2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙氨基、2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙氨基、2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙氨基、2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙氨基或2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基。

46.如权利要求35至45中任一项所述的化合物，其中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸为氢。

47.如权利要求35所述的化合物，其选自由其中R¹为NHR^1a的式Va组成的群组：

48.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂及治疗有效量的如权利要求1或19所述的化合物。

49.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂及治疗有效量的如权利要求21或33所述的化合物。

50.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂及治疗有效量的如权利要求34所述的化合物。

51.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂及治疗有效量的如权利要求35或47所述的化合物。

52.一种抑制患者体内Akt磷酸化的方法，其包含向所述患者投与有效量的如权利要求1至47中任一项所述的化合物。

53.一种抑制选自磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇磷酸酯(PIP)或磷脂酰肌醇二磷酸酯(PIP₂)的受质磷酸化的方法，其包含使所述受质及其激酶暴露给如权利要求1至47中任一项所述的化合物。

54.如权利要求53所述的方法，其中所述受质选自磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇-4-磷酸酯、磷脂酰肌醇-5-磷酸酯或磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯并且所述激酶为PI3-K。

55.一种通过调节PI3-K活性来治疗病状的方法，其包含向需要所述治疗的患者投与有效量的如权利要求1至47中任一项所述的化合物。

56.一种抑制患者体内PI3-K活性的方法，其包含向所述患者投与包含有效抑制PI3-K活性的量的如权利要求1至47中任一项所述的化合物的组合物。

57.一种治疗患者的癌症的方法，其包含向所述患者投与包含有效抑制PI3-K活性的量的如权利要求1至47中任一项所述的化合物的组合物。

58.一种调节Akt磷酸化的方法，其包含使如权利要求1至47中任一项所述的化合物与细胞接触。

59.如权利要求1至47中任一项所述的化合物，其用于治疗癌症。

60.一种如权利要求1至47中任一项所述的化合物的用途，其用于制造治疗癌症的药剂。

61.一种如权利要求1至47中任一项所述的化合物的用途，其用于制造治疗以下疾病的药剂：呼吸道疾病；过敏；类风湿性关节炎；骨关节炎；风湿性病症；牛皮癣；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病(Crohn′sdisease)；脓毒性休克；增生性病症，如癌症；动脉粥样硬化；移植后同种异体移植排斥反应；糖尿病；中风；肥胖；或再狭窄。

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