KR20200103760A - Parp14 억제제로서의 퀴나졸리논 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, PARP14의 억제제이고, 예를 들면, 암 및 염증성 질환의 치료에서 유용한 퀴나졸리논 및 관련 화합물에 관한 것이다.

Description

PARP14 억제제로서의 퀴나졸리논
본 발명은, PARP14의 억제제이고, 예를 들면, 암 및 염증성 질환의 치료에 유용한 퀴나졸리논 및 관련 화합물에 관한 것이다.
폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)는, 유전자 발현, 단백질 분해 및 다중 세포 스트레스 반응을 포함하여 근본적인 세포 과정을 조절하는 17가지 효소군의 일원이다(Vyas S, et al. Nat Rev Cancer. 2014 Jun 5;14(7):502-509). 스트레스 하에서의 암 세포의 생존능은 근본적인 암 메커니즘이며, 신규한 치료법에 대한 새로운 접근법이다. PARP군의 일원인 PARP1은, 임상에서 승인된 세 가지 약물 및 후기 단계 개발 중인 다수의 약물을 포함하여, 유전자 돌연변이에 의해 또는 세포 독성 화학 요법으로 유발되는 DNA 손상에 의해 유도되는 세포 스트레스와 관련하여 효과적인 암 표적인 것으로 이미 나타나 있다(Ohmoto A, et al. OncoTargets and Therapy. 2017;Volume 10:5195).
PARP군의 17개의 구성원은 이들의 촉매 도메인 내의 상동성에 기초하여 인간 게놈에서 확인되었다(Vyas S, et al. Nat Commun. 2013 Aug 7;4:2240). 그러나, 이들의 촉매 활성은 3가지 범주로 나누어 진다. PARP군 구성원의 대다수는 모노-ADP-리보스 단위의 이의 기질(monoPARP)에 대한 운반을 촉매하는 반면, 다른 구성원(PARP1, PARP2, TNKS, TNKS2)은 폴리-ADP-리보스 단위의 기질(polyPARP)에 대한 운반을 촉매한다. 마지막으로, PARP13은 촉매 활성이 시험관내에서 또는 생체내에서 입증되지 못한 유일한 PARP이다. PARP14는 세포질 및 핵 monoPARP이다. 이는 원래, 두 가지의 다른 monoPARP(PARP9 또는 BAL1 및 PARP15 또는 BAL3)와 함께, 확산성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)의 열등한 결과와 관련된 유전자인 BAL2(B 공격성 림프종 2)로 확인되었었다(Aguiar RC, et al. Blood. 2000 Dec 9;96(13):4328-4334 and Juszczynski P, et al.mol Cell Biol. 2006 Jul 1;26(14):5348-5359). PARP14, PARP9 및 PARP15는 N-말단에 매크로 도메인이 존재하기 때문에 매크로-PARP로도 나타낸다. 세 가지 macroPARP에 대한 유전자는 동시 조절을 암시하는 동일한 게놈 유전자좌에 위치한다. 실제로, PARP14 및 PARP9의 유전자 발현은 정상 조직 및 암 유형 전체적으로 높은 상관 관계가 있다. PARP14는 정상 세포주에 비하여 확립된 암 세포주를 포함하여, 정상 조직보다 종양에서 과발현된다. PARP14 발현이 높은 암의 문헌 예는 DLBCL(Aguiar RCT, et al. J Biol Chem. 2005 Aug 1;280(40):33756-33765), 다발성 골수종(MM)(Barbarulo A, et al. Oncogene. 2012 Oct 8;32(36):4231-4242) 및 간세포 암종(HCC)(Iansante V, et al. Nat Commun. 2015 Aug 10;6:7882)이다. MM 및 HCC 세포주에서, RNA 간섭(RNAi) 매개 PARP14 녹다운은 세포 증식 및 생존을 억제한다. 다른 연구는 PARP14의 효소 활성이 시험관내 전립선암 세포주의 생존에 필요하다는 것을 보여준다(Bachmann SB, et al. Mol Cancer. 2014 May 27;13:125).
PARP14는 STAT1(IFN-γ의 경우)(Iwata H, et al. Nat Commun. 2016 Oct 31;7:12849) 또는 STAT6(IL-4의 경우)(Goenka S, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2006 Mar 6;103(11):4210-4215; Goenka S, et al. J Biol Chem. 2007 May 3;282(26):18732-18739; and Mehrotra P, et al. J Biol Chem. 2010 Nov 16;286(3):1767-1776)의 전사 하류(downstream)에 영향을 미치는 IFN-γ 및 IL-4 신호의 하류 조절 인자로서 확인되었다. Parp14 -/- 녹아웃(KO) 마우스는 변연부 B 세포를 감소시켰으며, 시험관내 B 세포에 대한 IL-4의 생존 부여능은 Parp14 KO 설정에서도 감소되었다(Cho SH, et al. Blood. 2009 Jan 15;113(11):2416-2425). 이러한 감소된 생존 신호는, 감소된 Parp14 KO B 세포의 대사 적합성의 유지능 및 Mcl-1 발현을 증가시키는 능력과 기계적으로 연결되었다. Parp14 KO는 Eμ-Myc 림프종 모델에서 생존을 연장시켜, Myc-유도된 림프종 생성에서의 PARP14의 역할을 시사할 수 있다(Cho SH, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Sep 12;108(38):15972-15977). 유전자 발현 데이터는 인간 B 세포 림프종에서의 PARP14의 역할도 나타낸다. PARP14를 포함하는 BAL 단백질은, T 세포 및 수지상 세포의 활발한 염증성 침윤 및 IFN-γ 유전자 시그니처의 존재(거대 B 세포 림프종 분산의 분자 프로파일링은 숙주 염증 반응을 특징으로 하는 것을 포함하여 강력한 아형을 확인한다)를 특징으로 하는 게놈적으로 정의된 B 세포 림프종 아형인 숙주 반응(HR) DLBCL에서 높게 발현된다(Monti S, et al. Blood. 2005;105(5):1851). 실제로, PARP14는 모든 유형의 인터페론(I, II 및 III; www.interferome.org)으로 다양한 세포 시스템의 자극에 의해 증가된 mRNA를 갖는 인터페론 자극 유전자인 것으로 여겨진다.
IL-4 및 IFN-γ 신호 전달 경로의 하류에서의 역할로 인해, PARP14는 T 헬퍼 세포 및 대식세포의 분화에 관련되어 있다. 대식세포에서의 유전적인 PARP14 불활성화는 항종양 면역과 관련된 프로-염증성 M1 표현형으로 빗나가는(skew) 반면, 프로-종양 M2 표현형은 감소시킨다. 인간 및 마우스 대식세포 모델에서 PARP14 녹아웃 또는 녹다운으로, IFN-γ의 하류인 M1 유전자 발현은 증가되는 반면, IL-4의 하류인 M2 유전자 발현은 감소되었다. 유사하게는, 유전적인 PARP14 녹아웃은 피부 및 기도 염증 설정에서 Th2 T 헬퍼 세포 표현형을 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 다시 IL-4 신호 전달에서의 PARP14의 조절 역할과 관련이 있다(Mehrotra P, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012 Jul 25;131(2):521 and Krishnamurthy P, et al. Immunology. 2017 Jul 27;152(3):451-461).
PARP14는 STAT6(전사 활성화제 6)의 전사를 조절하고, 알레르기 기도 질환(천식 병태)을 촉진하는 것으로 알려진 T 세포 및 B 세포에서 TH2 반응을 촉진하는 것으로 나타났다. 알레르기 기도 질환 모델에서 PARP14의 유전적 고갈 및 이의 효소 활성은 폐 염증 및 IgE 수준을 감소시켰으며, 이는 상기 모델에서 천식 과정의 주요한 판독값이다. 또한, PARP14의 효소 활성은 TH2 표현형의 분화를 STAT6 의존적 방식으로 촉진시켰다(Mehrotra P, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012 Jul 25;131(2):521). 따라서, PARP14 촉매 활성의 억제는 알레르기 기도 질환에 대한 잠재적인 신규한 요법일 수 있다.
PARP14의 비정상적인 발현 또는 활성을 특징으로 하는 특정 암 및 염증 병태와 같은 질환을 치료할 수 있는 새로운 약물에 대한 요구가 계속 존재하고 있다. 본 발명에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 이러한 요구 및 다른 요구를 충족시키는 것을 돕는다.
본 발명은, 구성원이 하기에 정의되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 PARP14와 접촉시킴을 포함하는, PARP14의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 세포에서 IL-10을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 세포와 접촉시킴을 포함한다.
본 발명은 또한, PARP14의 과발현 또는 증가된 활성을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한, 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한, 치료법에서 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 암의 치료와 같은 치료법을 위한 본 발명에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
도 1은 일치하는 정상 조직과 비교하여 다양한 암 유형에서 PARP14의 mRNA 발현 수준을 예시한다.
도 2a 및 2b는 다양한 PARP14 억제제에 의한 시험관내 치료가 IL-4 자극된 M2 유사 대식세포에서 IL-10 생성을 감소시킨다는 것을 도시한다.
도 3a는 PARP14 억제제가 4T1 뮤린 동계 모델(syngeneic model)에서 종양 성장을 감소시킨다는 것을 도시한다. 도 3b는 연구 종점에서의 마지막 투여 후의 PARP14 억제제의 혈장 농도를 도시한다.
도 4a는 PARP14 억제제가 LL/2 뮤린 동계 모델에서 종양 성장을 감소시킨다는 것을 도시한다. 도 4b는 LL/2 동계 모델에서 PARP14 억제제의 투여의 생존 이익을 도시한다. 도 4c는 연구 종점에서 마지막 투여 후의 PARP14 억제제의 혈장 농도를 도시한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
W는 CRW 또는 N이고;
X는 CRX 또는 N이고;
Y는 CRY 또는 N이고;
Z는 CRZ 또는 N이고;
W, X, Y 및 Z 중 둘 이하가 동시에 N이고;
환 A는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 C3-14 사이클로알킬이거나 또는 환 A는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 4 내지 18원 헤테로사이클로알킬이고, 환 A는 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환되고, 환 A가 폴리사이클릭인 경우, 환 A는 비방향족 환을 통해 화학식 I의 -(L)m- 모이어티(moiety)에 부착되고;
L은 -(CR5R6)t-, -(CR5R6)p-O-(CR5R6)q-, -(CR5R6)p-S-(CR5R6)q-, -(CR5R6)p-NR3-(CR5R6)q-, -(CR5R6)p-CO-(CR5R6)q-, -(CR5R6)r-C(O)O-(CR5R6)s-, -(CR5R6)r-CONR3-(CR5R6)s-, -(CR5R6)p-SO-(CR5R6)q-, -(CR5R6)p-SO2-(CR5R6)-(CR5R6)q-, -(CR5R6)r-SONR3-(CR5R6)s- 또는 -NR3CONR4-이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, H 및 메틸로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로, H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 선택되고;
각각의 RA는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되고; 상기 RA의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
RW, RX, RY 및 RZ는 각각 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되고; 상기 RW, RX, RY 및 RZ의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
W가 CRW이고, X가 CRX이고, Y가 CRY이고, Z가 CRZ인 경우, RW, RX, RY 및 RZ 중 적어도 하나는 H 이외의 것이고;
각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은, Cy3, Cy3-C1-4 알킬, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb23, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Cy3은 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb23, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나, 또는
Rc1 및 Rd1은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb23, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나, 또는
Rc2 및 Rd2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb23, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Re1, Re2 및 Re3은 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고,
q는 0, 1 또는 2이고, 여기서, p+q는 0, 1 또는 2이고;
r은 0 또는 1이고,
s는 0 또는 1이고, 여기서, r+s는 0 또는 1이고;
t는 1, 2 또는 3이고;
임의의 상기 언급된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 포함하고;
임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 그룹 중 하나 이상의 환-형성 C 또는 N 원자는 옥소(=O) 그룹으로 임의로 치환되고;
임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 그룹 중 하나 이상의 환-형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소(=O) 그룹으로 임의로 치환되고;
W가 CRW이고, X는 CRX이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ이며, m이 1 또는 2인 경우, RX 및 RY 둘 다가 메톡시는 아니고;
상기 화학식 I의 화합물은 다음 화합물 이외의 것이다:
Figure pct00003
일부 양태에서, W는 CRW이고, X는 CRX이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ이다.
일부 양태에서, W는 N이고, X는 CRX이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ이다.
일부 양태에서, W는 CRW이고, X는 N이고, Y는 CRY이고, Z는 CRZ이다.
일부 양태에서, W는 CRW이고, X는 CRX이고, Y는 N이고, Z는 CRZ이다.
일부 양태에서, W는 CRW이고; X는 CRX이고, Y는 CRY이고, Z는 N이다.
일부 양태에서, 환 A는 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 C3-14 사이클로알킬이고, 환 A가 폴리사이클릭인 경우, 환 A는 비방향족 환을 통해 화학식 I의 -(L)m- 모이어티에 부착된다.
일부 양태에서, 환 A는 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬이다.
일부 양태에서, 환 A는 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
일부 양태에서, 환 A는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
일부 양태에서, 환 A는 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
일부 양태에서, 환 A는 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
일부 양태에서, 환 A는 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 사이클로헥실이다.
일부 양태에서, 환 A는 사이클로헥실이다.
일부 양태에서, 환 A는 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 4 내지 18원 헤테로사이클로알킬이고, 환 A가 폴리사이클릭인 경우, 환 A는 비방향족 환을 통해 화학식 I의 -(L)m- 모이어티에 부착된다.
일부 양태에서, 환 A는 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 양태에서, 환 A는 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 양태에서, 환 A는 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐이다.
일부 양태에서, 환 A는 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐이다.
일부 양태에서, 환 A는 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이다.
일부 양태에서, 환 A는 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이다.
일부 양태에서, 환 A는 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 피페리디닐이다.
일부 양태에서, 환 A는 피페리디닐이다.
일부 양태에서, 환 A는 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 피페리딘-4-일이다.
일부 양태에서, 환 A는 피페리딘-4-일이다.
일부 양태에서, 환 A는 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐이다.
일부 양태에서, 환 A는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 양태에서, 환 A는 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 테트라하이드로피란-4-일이다.
일부 양태에서, 환 A는 테트라하이드로피란-4-일이다.
일부 양태에서, L은 -(CR5R6)t-이다.
일부 양태에서, L은 -(CR5R6)t-이고, t는 1이다.
일부 양태에서, L은 -(CR5R6)t-이고, t는 2이다.
일부 양태에서, L은 -(CR5R6)t-이고, t는 3이다.
일부 양태에서, L은 -CH2-이다.
일부 양태에서, m은 0이다.
일부 양태에서, m은 1이다.
일부 양태에서, n은 0이다.
일부 양태에서, n은 1이다.
일부 양태에서, n은 2이다.
일부 양태에서, R1 및 R2가 둘 다 H이다.
일부 양태에서, R1 및 R2 중 하나는 H이고 다른 하나는 메틸이다.
일부 양태에서, 각각의 RA는 C1-6 알킬, ORa1, C(O)Rb1, NRc1Rd1 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 RA는 C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬은, Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 RA는 할로, C1-6 할로알킬, ORa1, C(O)NRc1Rd1 및 C(O)ORa1로부터 독립적으로 선택된다.
일부 양태에서, RA는 ORa1이다.
일부 양태에서, 각각의 RA는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, C(O)Rb1, C(O)ORa1 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은, 할로, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)Rb1 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 RW, RX, RY 및 RZ는 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, CN, ORa2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 NRc2S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RW, RX, RY 및 RZ의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 및 C6-10 아릴-C1-4 알킬은, Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 RW, RX, RY 및 RZ는 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, CN, ORa2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2 및 NRc2C(O)Rb2로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RW, RX, RY 및 RZ의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 및 C6-10 아릴-C1-4 알킬은, Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
일부 양태에서, W는 CRW이고, RW는 H 이외의 것이다.
일부 양태에서, W는 CRW이고, RW는 H이다.
일부 양태에서, RW는 할로이다.
일부 양태에서, RW는 F이다.
일부 양태에서, RW는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로 및 ORa2로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬은 ORa2로 각각 임의로 치환된다.
일부 양태에서, RW는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, 할로 및 ORa2로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬은 ORa2로 각각 임의로 치환된다.
일부 양태에서, RX 및 RZ 둘 다가 수소가 아니다.
일부 양태에서, RZ는 H이다.
일부 양태에서, W가 CRW이고, X가 CRX이고, Y가 CRY이고, Z가 CRZ이며, m이 1 또는 2인 경우, RX 및 RY 둘 다가 C1-6 알콕시가 아니다.
일부 양태에서, W가 CRW이고, X가 CRX이고, Y가 CRY이고, Z가 CRZ이며, m이 1 또는 2인 경우, RX 및 RY는 동일하지 않다.
일부 양태에서, X는 CRX이고, RX는 H 이외의 것이다.
일부 양태에서, X는 CRX이고, RX는 H이다.
일부 양태에서, RX는 C1-6 알킬, 할로 및 ORa2로부터 선택된다.
일부 양태에서, Y는 CRY이고, RY는 H 이외의 것이다.
일부 양태에서, Y는 CRY이고, RY는 H이다.
일부 양태에서, Y는 CRY이고, RY는 NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 NRc2S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된다.
일부 양태에서, Y는 CRY이고, RY는 NRc2Rd2 및 NRc2C(O)Rb2로부터 독립적으로 선택된다.
일부 양태에서, RY는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, ORa2, SRa2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 NRc2S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RY의 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, NRc2Rd2 및 S(O)2Rb2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Y는 CRY이고, RY는 C1-6 알킬 및 ORa2로부터 독립적으로 선택된다.
일부 양태에서, Y는 CRY이고, RY는 ORa2이다.
일부 양태에서, Z는 CRZ이고, RZ는 H 이외의 것이다.
일부 양태에서, Z는 CRZ이고, RZ는 H이다.
일부 양태에서, Z는 CRZ이고, RZ는 C1-6 알킬이다.
일부 양태에서, Z는 CRZ이고, RZ는 C1-6 알킬, 할로 또는 CN이다.
일부 양태에서, 각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬은, Cy3, Cy3-C1-4 알킬, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb23, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 양태에서, 각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)ORa3 및 S(O)2Rb3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Ra2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)ORa3 및 S(O)2Rb3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Rc2 및 Rd2는 각각 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)ORa3 및 S(O)2Rb3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy3은, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa3, C(O)Rb3 및 S(O)2Rb3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 양태에서, Cy3은, C(O)Rb3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 양태에서, Cy3은, 할로 및 C(O)CH3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 피페리디닐이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II를 갖는다.
[화학식 II]
Figure pct00004
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIA, IIIB, IIIC, IIID 또는 IIIE를 갖는다.
[화학식 IIIA]
Figure pct00005
[화학식 IIIB]
Figure pct00006
[화학식 IIIC]
Figure pct00007
[화학식 IIID]
Figure pct00008
[화학식 IIIE]
Figure pct00009
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IVA 또는 IVB를 갖는다.
[화학식 IVA]
Figure pct00010
[화학식 IVB]
Figure pct00011
명확성을 위하여, 개별 양태들과 관련하여 개시되는 본 발명의 특정한 특징적인 구성들은 단일 양태에서 조합하여 제공될 수도 있다는 것이 또한 이해된다. 반대로, 간결함을 위하여, 단일 양태와 관련하여 개시되는 본 발명의 다양한 특징적인 구성들은 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 제공될 수도 있다.
본원 명세서의 다양한 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 구체적으로는, 본 발명은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 그리고 모든 개별 하위 조합을 포함하고자 한다. 예를 들면, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로는 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하고자 한다.
본원 명세서의 다양한 곳에 다양한 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 환이 기재되어 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 환은 임의의 환 구성원에서 원자가에 의해 허용되는 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 예를 들면, 용어 "피리디닐", "피리딜" 또는 "피리딘 환"은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일 환을 나타낼 수 있다.
"n"이 정수인 용어 "n원"은 일반적으로, 모이어티에서의 환-형성 원자의 수를 개시하며, 상기 환-형성 원자의 수는 "n"이다. 예를 들면, 피페리디닐은 6원 헤테로사이클로알킬 환의 예이고, 피라졸릴은 5원 헤테로아릴 환의 예이고, 피리딜은 6원 헤테로아릴 환의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10원 사이클로알킬 그룹의 예이다.
변수가 1회를 초과하여 나타나는 본 발명의 화합물의 경우, 각각의 변수는 상기 변수를 정의하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들면, 동일한 화합물 상에 동시에 존재하는 2개의 R 그룹을 갖는 구조가 개시되는 경우, 상기 2개의 R 그룹은 R에 대해 정의된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 어구 "임의로 치환된"은 치환되지 않거나 치환된 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 수소 원자가 비-수소 그룹으로 대체된 것을 의미한다. 제공된 원자에서의 치환이 원자가에 의해 제한되는 것이 이해될 것이다.
i 및 j가 화학적 그룹과 조합되어 사용되는 정수인, 본원에서 사용되는 용어 "Ci-j"는 i-j가 한정하는 범위로 화학적 그룹의 탄소 원자수의 범위를 나타낸다. 예를 들면, C1-6 알킬은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되어, 직쇄 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. 일부 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 7개, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, n-헵틸 등의 화학적 그룹을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 일부 양태에서, 알킬 그룹은 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
본원에서 사용되는 "알케닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되어, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 그룹을 나타낸다. 일부 양태에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 그룹의 예는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "알키닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되어, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 그룹을 나타낸다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 일부 양태에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모및 요오도를 포함한다. 일부 양태에서, 할로는 F 또는 Cl이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되어, 최대 원자가까지 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자 치환체를 갖는 알킬 그룹을 나타낸다. 일부 양태에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 일부 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬 그룹의 예는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되어, 화학식 -O-알킬의 그룹을 나타낸다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들면, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다. 일부 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 "할로알콕시"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되어, 화학식 -O-(할로알킬)의 그룹을 나타낸다. 일부 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알콕시 그룹의 예는 -OCF3이다.
본원에서 사용되는 "아미노"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 NH2를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되어, 화학식 -NH(알킬)의 그룹을 나타낸다. 일부 양태에서, 알킬아미노 그룹은 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬아미노 그룹의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노(예를 들면, n-프로필아미노 및 이소프로필아미노) 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "디알킬아미노"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되어, 화학식 -N(알킬)2의 그룹을 나타낸다. 디알킬아미노 그룹의 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노(예를 들면, 디(n-프로필)아미노 및 디(이소프로필)아미노) 등을 포함한다. 일부 양태에서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되어, 환화(cyclized) 알킬 및 알케닐 그룹을 포함하는 비방향족 사이클릭 탄화수소를 나타낸다. 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합된 환, 가교된 환 또는 스피로 환을 가짐) 환 시스템을 포함할 수 있다. 사이클로알킬의 정의에는 사이클로알킬 환에 융합된(즉, 공통 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 환(예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴 환)을 갖는 모이어티, 예를 들면, 사이클로펜탄, 사이클로헥센, 사이클로헥산 등의 벤조 유도체, 또는 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산의 피리도 유도체도 포함된다. 사이클로알킬 그룹의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 사이클로알킬리덴도 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 브리지헤드(bridgehead) 사이클로알킬 그룹(예를 들면, 적어도 하나의 브리지헤드 탄소를 함유하는 비방향족 사이클릭 탄화수소 모이어티, 예를 들면, 아만탄-1-일) 및 스피로사이클로알킬 그룹(예를 들면, 단일 탄소 원자에 융합된 적어도 2개의 환을 함유하는 비방향족 탄화수소 모이어티, 예를 들면, 스피로[2.5]옥탄 등)도 포함한다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 10개의 환 구성원 또는 3 내지 7개의 환 구성원을 갖는다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭이다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹이다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 옥타하이드로나프탈레닐, 인다닐 등을 포함한다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되어, 화학식 사이클로알킬-알킬-의 그룹을 나타낸다. 일부 양태에서, 알킬 부분은 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개 또는 1개의 탄소 원자(들)를 갖는다. 일부 양태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 부분은 3 내지 10개의 환 구성원 또는 3 내지 7개의 환 구성원을 갖는다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭이다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 부분은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되어, 비방향족 환 또는 환 시스템을 나타내며, 이는 환 구조의 일부로서 하나 이상의 알케닐렌 또는 알키닐렌 그룹을 임의로 함유할 수 있으며, 상기 환 구조는 질소, 황, 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 환 구성원을 갖는다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합된 환, 가교된 환 또는 스피로 환을 가짐) 환 시스템을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹이다. 헤테로사이클로알킬의 정의에는 비방향족 헤테로사이클로알킬 환에 융합된(즉, 공통 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 환(예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴 환)을 갖는 모이어티, 예를 들면 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 등도 포함된다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 브리지헤드 헤테로사이클로알킬 그룹(예를 들면, 적어도 1개의 브리지헤드 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 모이어티, 예를 들면, 아자드만탄-1-일 등) 및 스피로헤테로사이클로알킬 그룹(예를 들면, 적어도 2개의 단일 원자에 융합된 환을 함유하는 헤테로사이클로알킬 모이어티, 예를 들면, [1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-N-일] 등)도 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 3 내지 10개의 환-형성 원자, 4 내지 10개의 환-형성 원자 또는 약 3 내지 8개의 환 형성 원자를 갖는다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 2 내지 20개의 탄소 원자, 2 내지 15개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자 또는 약 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 환(들) 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카보닐, N-옥사이드 또는 설포닐 그룹(또는 다른 산화된 연결(linkage))을 형성하거나, 질소 원자가 4급화(quaternized)될 수 있다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 C2-7 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹이다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 모르폴린 환, 피롤리딘 환, 피페라진 환, 피페리딘 환, 테트라하이드로피란 환, 테트라하이드로피리딘, 아제티딘 환 또는 테트라하이드로푸란 환이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되어, 화학식 헤테로사이클로알킬-알킬-의 그룹을 나타낸다. 일부 양태에서, 알킬 부분은 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개 또는 1개의 탄소 원자(들)를 갖는다. 일부 양태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 3 내지 10개의 환 구성원, 4 내지 10개의 환 구성원 또는 3 내지 7개의 환 구성원을 갖는다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 모노사이클릭이다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 C2-7 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되어, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 융합된 환 시스템) 방향족 탄화수소 모이어티, 예를 들면, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 나타내지만, 이로 제한되지는 않는다. 일부 양태에서, 아릴 그룹은 6 내지 10개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 양태에서, 아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹이다. 일부 양태에서, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되어, 화학식 아릴-알킬-의 그룹을 나타낸다. 일부 양태에서, 알킬 부분은 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개 또는 1개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 양태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 양태에서, 아릴 부분은 페닐이다. 일부 양태에서, 아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹이다. 일부 양태에서, 아릴알킬 그룹은 벤질이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되어, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 축합된 환 시스템) 방향족 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹이다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 피롤릴, 아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이속사졸릴, 이미다조[1,2-b]티아졸릴 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 그룹의 환(들) 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어, 카보닐, N-옥사이드 또는 설포닐 그룹(또는 다른 산화된 연결)을 형성할 수 있거나, 방향족 성질의 환이 보존되는 경우, 질소 원자가 4급화될 수 있다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자 또는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 3 내지 14개, 4 내지 12개, 4 내지 8개, 9 내지 10개 또는 5 내지 6개의 환-형성 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 4개, 1 내지 3개 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용하여, 화학식 헤테로아릴-알킬-의 그룹을 나타낸다. 일부 양태에서, 알킬 부분은 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개 또는 1개의 탄소 원자(들)를 갖는다. 일부 양태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 부분은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹이다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 부분은 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭(예를 들면, 하나 이상의 입체 중심을 가짐)일 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와 같은 모든 입체 이성질체가 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세믹 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 불활성인 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법에 대한 방법, 예를 들면, 라세믹 혼합물의 분해 또는 입체 선택적 합성에 의한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 올레핀의 기하 이성질체인 C=N 이중 결합 등도 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체는 이성질체들의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 토토머 형태도 포함한다. 토토머 형태는, 양성자의 동반 이동과 함께 단일 결합과 인접한 이중 결합의 교환(swapping)으로부터 발생한다. 토토머 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체성 양자화 상태인 양성자성 토토머를 포함한다. 양성자성 토토머의 예는 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 엔아민-이민 쌍 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 둘 이상의 위치를 점유할 수 있는 환 형태, 예를 들면, 1H-이미다졸 및 3H-이미다졸, 1H-1,2,4-트리아졸, 2H-1,2,4-트리아졸 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H-이소인돌 및 2H-이소인돌 및 1H-피라졸 및 2H-피라졸을 포함한다. 토토머는 평형 상태일 수 있거나, 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위 원소도 포함한다. 동위 원소는 원자 번호는 동일하지만 질량수는 상이한 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위 원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 달리 명시되지 않는 한, 도시된 구조의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 토토머 및 동위 원소를 포함하는 것을 의미한다.
모든 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 물 및 용매와 같은 다른 물질과 함께 발견될 수 있거나(예를 들면, 수화물 및 용매화물 형태), 단리될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리되는"은 화합물이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분 분리는 예를 들면, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50wt%, 적어도 약 60wt%, 적어도 약 70wt%, 적어도 약 80wt%, 적어도 약 90wt%, 적어도 약 95wt%, 적어도 약 97wt% 또는 적어도 약 99wt%의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리하는 방법은 당업계에서 통상적이다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은, 합당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험비에 상응하여 과잉 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염도 포함한다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은, 기존의 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 모 화합물(parent compound)이 개질되는 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기 산 염, 예를 들면, 아민; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염, 예를 들면 카복실산 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성되는 모 화합물의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 상기 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태와 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산을, 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977)]에서 확인되며, 상기 문헌 각각은 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
합성
본 발명의 화합물 및 이의 염은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 수 많은 사용가능한 합성 경로 중 임의의 것에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은, 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 실시될 수 있다. 적합한 용매는, 반응이 실시되는 온도, 예를 들면 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 제공되는 반응은 하나의 용매에서 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 실시될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 당업자에 의해 특정 반응 단계에 적합한 용매가 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 그룹의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 및 적절한 보호 그룹의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 케미스트리(chemistry)는 예를 들면, 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 확인할 수 있으며, 상기 문헌은 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
반응은 임의의 적합한 당업계에 공지된 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예를 들면, 핵 자기 공명 분광법(예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광 광도계(예를 들면, UV-가시광) 또는 질량 분석법에 의해 또는 크로마토그래피, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
본원에서 사용되는 표현 "주변 온도", "실온" 및 "r.t."는 당업계에서 이해되며, 일반적으로 온도, 예를 들면 반응 온도, 즉, 반응이 실시되는 방의 온도, 예를 들면 약 20 내지 약 30℃의 온도를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 문헌에 공지된 수많은 제조 경로에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 방법이 하기 반응식에 제공된다.
반응식 1
Figure pct00012
반응식 1은 본 발명의 퀴나졸리논 화합물의 일반적인 합성을 도시한다. 다수가 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 경로를 통해 제조될 수 있는 치환된 아미노벤조산(1-A)은, 실온에서 사전 제조된 금속 용액, 예를 들면 메탄올과 같은 양성자성 용매 중 나트륨 용액의 존재하에 클로로아세토니트릴로 처리함으로써 클로로메틸퀴나졸리논(1-B)으로 전환될 수 있다(단계 1). 1-B의 클로로 그룹은 실온에서 DMF와 같은 극성 용매 중에서 티오아세트산으로 처리함으로써 티오아세테이트(1-C)로 전환될 수 있다(단계 2). 헤테로사이클(환 A)의 도입은, 승온, 예를 들면 90℃에서 DMF와 같은 극성 용매 중에서 염기, 예를 들면 수산화나트륨 수용액의 존재하에, 적절한 친전자체(1-D)로 처리함으로써 완료될 수 있으며(단계 3), 여기서, Lv는 같은 적절한 이탈 그룹, 예를 들면, Br, I, 메탄설포네이트 또는 파라-톨루엔설포네이트이다. 다르게는, 본 발명의 퀴나졸리논은, 실온에서 DMF와 같은 극성 용매 중에서 염기, 예를 들면 수성 수산화나트륨의 존재하에, 티오아세테이트-치환된 헤테로사이클 또는 트랜스-4-머캅토사이클로헥산올로 처리함으로써, 클로로메틸퀴나졸리논(1-B)으로부터 제조될 수 있다(단계 4).
반응식 2
Figure pct00013
반응식 2는 치환된 클로로메틸퀴나졸리논 중간체(1-B)가 우선, 0℃와 같은 적절한 온도에서 DMF와 같은 극성 용매 중에서 염기, 예를 들면 탄산칼륨의 존재하에, R-Lv로의 처리에 의해, 예를 들면 R이 메틸과 같은 C1-6 알킬인 에스테르(2-A)로의 전환에 의해, 치환된 아미노벤조산(1-A)으로부터 제조될 수도 있다는 것을 보여주며(단계 1), 여기서, Lv는 요오다이드와 같은 이탈 그룹이다. 많은 에스테르(2-A)는 상업적으로 구입할 수도 있다. 적절한 온도, 예를 들면 50℃에서 디옥산과 같은 용매 중에서 산, 예를 들면 염산의 존재하에, 에스테르의 클로로아세토니트릴로의 처리는 클로로메틸퀴나졸리논(1-B)이 수득되며, 이는 반응식 1에 도시된 바와 같은 본 발명의 화합물로 추가로 전환될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00014
반응식 3은, 출발 브롬화 에스테르(예를 들면, W, X, Y 및 Z 중 하나가 C-Br임)의 관능화가 스즈키 반응과 같은 팔라듐-매개 커플링에 의해 달성되어, 방향족 환-치환된 유도체(Ar은 추가로 유도되거나 유도될 수 있는 방향족 환을 나타낸다)를 제조할 수 있는 것을 도시한다. 다르게는, 니트릴 치환체는, 180℃와 같은 승온에서 NMP와 같은 극성 용매 중에서 출발 브롬화 에스테르의 CuCN으로의 처리를 통해 도입될 수 있다. 이후, 관능화된 에스테르는 반응식 2에 도시한 바와 같이 클로로메틸퀴나졸리논으로 전환될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00015
반응식 4는, 120℃와 같은 적절한 승온에서 불화 유도체(예를 들면, W, X, Y 및 Z 중 하나가 CF임)를 과량의 아민(R'R"NH(여기서, R' 및 R"는 예를 들면 Rc2 및 Rd2로 정의되는 다양한 그룹일 수 있다))으로 처리함으로써 아미노 그룹이 도입될 수 있는 것을 보여준다.
반응식 5
Figure pct00016
반응식 5는, 80℃와 같은 승온에서 DMSO와 같은 극성 용매 중에서 2-아미노-4-플루오로벤조에이트(예를 들면, W, X, Y 및 Z 중 하나가 C-F임)를 아민으로 처리함으로써 아미노 치환체가 도입될 수 있는 것을을 보여준다.
반응식 6
Figure pct00017
반응식 6은, 0℃와 같은 적절한 온도에서 THF와 같은 에테르성(ethereal) 용매 중에서, 브롬화된 출발 물질을 염기, 예를 들면 LiHMDS 및 SEMCl로 처리함으로써 아미노 치환체가 도입될 수 있는 것을 보여준다(단계 1). 상기 반응에 이어서, 110℃와 같은 승온에서 톨루엔과 같은 비극성 용매 중에서, 예를 들면, Pd2(dba)3와 같은 팔라듐 촉매, BINAP와 같은 포스핀 리간드, t-BuONa와 같은 염기의 존재 하에, 아민(R'R''NH)으로의 커플링이 이어질 수 있다(단계 2). 이후, 40℃와 같은 약간의 승온에서, 디옥산과 같은 극성 용매 중에서, 산, 예를 들면 HCl로 처리함으로써 SEM 보호 그룹이 제거될 수 있다(단계 3).
반응식 7
Figure pct00018
반응식 7은, 90℃와 같은 승온에서 디옥산과 물의 혼합물과 같은 용매 중에서, Pd2(dba)3와 같은 팔라듐 촉매 및 t-BuXPhos와 같은 포스핀 리간드의 존재 하에, 우선 수산화칼륨으로 처리하고, 이어서, 알킬 브로마이드와 같은 친전자체를 테트라부틸암모늄 브로마이드와 함께 첨가하고, 실온에서 교반함으로써, 알콜 관능성이 SEM 보호된 브롬화 퀴나졸리논에 도입될 수 있는 것을 보여준다(단계 1, Lv는 이탈 그룹이고, R은 알킬 그룹 또는 Ra2로부터 선택되는 다른 그룹임). SEM 그룹의 제거는 HCl과 같은 산으로 처리함으로써 달성될 수 있다(단계 2).
반응식 8
Figure pct00019
반응식 8은 아미드 화합물의 제조를 요약한다(R은 예를 들면, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 환 구조이다). 80℃와 같은 승온에서 물과 양성자성 용매, 예를 들면 에탄올의 혼합물 중에서, 염화암모늄의 존재하에 철과 같은 환원제로 처리함으로써, 니트로 유도체를 아민 유도체로 환원시킬 수 있다. 이후, 실온에서 DCM과 같은 비극성 용매 중에서 아민 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에, 아실 클로라이드(적절한 R 그룹을 가짐)로 처리함으로써, 생성되는 아민을 아미드로 전환시킬 수 있다.
반응식 9
Figure pct00020
반응식 9는, 실온에서 DMF와 같은 극성 용매 중에서 아미드 커플링 시약, 예를 들면 EDCI와 함께 HOBt의 존재하에, 카복실산 유도체를 아민으로 처리함에 의한 카복스아미드의 제조를 요약한다.
반응식 10
Figure pct00021
비-수소 R 치환체는 반응식 10의 2단계 절차에 의해 도입될 수 있다. 적절하게 치환된 2-메틸아닐린(10-1)은 물 중에서 클로랄 수화물, 황산나트륨 및 HCl로 처리한 다음, 하이드록실아민을 첨가하고, 70℃에서 가열하여, 메틸인돌린-2,3-디온 중간체(10-2, 단계 1)를 제공할 수 있다. 아미노벤조산(10-3)으로의 전환은 50℃에서 물 중에서 과산화수소 및 NaOH로 처리함으로써 달성될 수 있다(단계 2). 이후, 생성되는 아미노벤조산을 상기 기재된 방법을 사용하여 클로로메틸퀴나졸리논으로 전환시킬 수 있다.
반응식 11
Figure pct00022
반응식 11은, 실온에서 DMF와 같은 극성 용매 중에서 친전자체를 칼륨 티오아세테이트로 처리함으로써, 반응식 1의 단계 4의 티오아세테이트 중간체가, 적합한 친전자체, 예를 들면 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트 또는 파라-톨루엔설포네이트로부터 제조될 수 있는 것을 보여준다. Lv=메탄설포네이트 또는 파라-톨루엔설포네이트인 경우, 0℃에서 주위 온도로 가온하면서, 디클로로메탄 중에서, 알콜을 적절한 설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 같은 아민 염기로 처리함으로써 설포닐 그룹을 삽입(install)할 수 있다.
반응식 12
Figure pct00023
반응식 12는, 환 A가 Boc-보호된 사이클릭 아민을 함유하는 경우, 우선 산으로 처리하여 유리 아민을 드러냄으로써 탈보호될 수 있으며, 이는 이후 추가로 관능화될 수 있는 것을 보여준다. 환원성 아민화 반응, 아미드 커플링 반응 및 설포닐화 반응을 포함하는 이러한 개질의 대표적인 샘플링이 예시되어 있다.
반응식 13
Figure pct00024
반응식 13은 치환된 사이클로헥실티오에테르의 제조방법을 요약한다. 반응식 1로부터의 티오아세테이트(1-C)는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄설포네이트와 커플링될 수 있다(단계 1). 아세탈은 실온에서 THF와 같은 극성 용매 중에서 HCl과 같은 산으로 처리함으로써 제거될 수 있다(단계 2). 이후, 생성되는 케톤은, 실온에서 메탄올과 같은 양성자성 용매 중에서 나트륨 보로하이드라이드와 같은 수소화물 공급원으로의 환원에 의해 추가로 관능화될 수 있다(단계 3). 다르게는, 케톤은 예를 들면, 실온에서 THF와 같은 극성 용매 중에서 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 수소화물 공급원의 존재하에 아민으로 처리함으로써, 환원성 아민화를 통해 아민으로 전환될 수 있다(단계 4).
반응식 14
Figure pct00025
반응식 14는 치환된 사이클로헥실티오에테르의 제조방법을 요약한다. 수산화나트륨의 존재하에 클로로메틸퀴나졸리논(반응식 1)을 S-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로헥실)에탄티오에이트와 커플링하여, 원하는 티오에테르를 제공할 수 있다(단계 1). 50℃와 같은 승온에서 THF와 같은 극성 용매 중에서, TBAF와 같은 플루오라이드 공급원을 사용하는 TBS 그룹의 제거는 1급 알콜을 제공한다(단계 2). 실온에서 DCM과 같은 비극성 용매 중에서, 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드로 처리함으로써, 알콜을 메탄설포네이트로 전환시킬 수 있다(단계 3). 이후, 100℃와 같은 승온에서 THF와 같은 극성 용매 중에서, 트리에틸아민과 같은 3급 아민 염기의 존재하에, 메탄설포네이트를 2급 아민으로 대체할 수 있다(단계 4). 다르게는, 메실레이트는, 우선 50℃에서 DMF와 같은 극성 용매 중에서 나트륨 아지드로 처리한 후, 실온에서 THF/물 혼합물 중에서 트리페닐포스핀으로 처리함으로써 1급 아민으로 전환될 수 있다(단계 5 및 6).
사용 방법
본 발명의 화합물은 PARP14의 활성을 억제할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은, 억제량의 본 발명의 화합물을 효소의 억제를 필요로 하는 세포, 개인 또는 환자에 투여함으로써, 상기 세포 또는 개인 또는 환자에서 PARP14의 활성을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 세포에서 IL-10의 생성을 추가로 억제할 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 세포를 본 발명의 PARP14 억제제와 접촉시킴으로써 세포에서 IL-10의 생성을 억제 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다.
PARP14 억제제로서, 본 발명의 화합물은 PARP14의 비정상적인 발현 또는 활성과 관련된 다양한 질환의 치료에서 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 암 치료에서 유용하다. 일부 양태에서, 본 발명에 따라 치료가능한 암은 조혈 악성 종양, 예를 들면, 백혈병 및 림프종을 포함한다. 예시적인 림프종은 호지킨 또는 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, B 세포 림프종(예를 들면, 확산성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)), 만성 림프성 림프종(CLL), T 세포 림프종, 털모양 세포 림프종 및 버켓트 림프종을 포함한다. 백혈병의 예는 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병(CLL) 및 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함한다.
본 발명의 화합물의 투여에 의해 치료가능한 다른 암은 간암(예를 들면, 간세포 암종), 방광암, 골암, 신경아교종, 유방암, 자궁 경부암, 결장암, 자궁 내막암, 상피암, 식도암, 유잉 육종, 췌장암, 담낭암, 위암, 위장암, 두경부암, 장암, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 간암(예를 들면, 간세포 암종), 폐암, 전립선암, 직장암, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암 및 자궁암을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물의 투여에 의해 치료가능한 암은 다발성 골수종, DLBCL, 간세포 암종, 방광암, 식도암, 두경부암, 신장암, 전립선암, 직장암, 위암, 갑상선암, 자궁암, 유방암, 신경아교종, 소포 림프종, 췌장암, 폐암, 결장암 또는 흑색종이다.
본 발명의 PARP14 억제제는, 특히 PARP14의 과발현 또는 증가된 활성을 특징으로 하는 질환인 심장학, 바이러스학, 신경변성, 염증 및 통증과 같은 질환 영역에서, PARP14 관련 장애에 치료학적 유용성을 가질 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 염증성 질환의 치료에 유용하다. 일부 양태에서, 본 발명에 따라 치료가능한 염증성 질환은 염증성 장 질환(예를 들면, 크론병 또는 궤양성 대장염), 염증성 관절염, 염증성 탈수초성 질환, 건선, 알레르기 및 천식 패혈증, 알레르기성 기도 질환(예를 들면, 천식), 루푸스를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내인 세포를 나타내는 것을 의미한다. 일부 양태에서, 생체외 세포는 포유 동물과 같은 유기체로부터 절제된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 일부 양태에서, 시험관내 세포는 세포 항온배양물 중의 세포일 수 있다. 일부 양태에서, 생체내 세포는 포유 동물과 같은 유기체의 살아있는 세포이다.
본원에서 사용되는 용어 "접촉하는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지시된 모이어티를 함께 갖는 것을 나타낸다. 예를 들면, PARP14를 본 발명의 화합물과 "접촉하는" 것 또는 세포를 본 발명의 화합물과 "접촉하는" 것은, 본 발명의 화합물의 PARP14를 갖는 개체 또는 환자, 예를 들면 인간에 대한 투여, 및 예를 들면, 본 발명의 화합물을 PARP14를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 도입하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "개인" 또는 "환자"는 상호교환적으로 사용되며, 포유 동물, 특히 인간을 나타낸다.
본원에서 사용되는 어구 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾는 조직, 시스템, 동물, 개인 또는 인간에서 생물학적 반응 또는 의약 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 1) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개인에서 질환을 억제하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가의 발달을 저지하는 것), 또는 2) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개인에서 질환을 개선하는 것(즉, 병리 및/또는 증상을 반전시키는 것)을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질환에 걸리기 쉽지만 아직 질환의 병리 또는 증상을 경험하지 않거나 나타내지 않을 수 있는 개인에서 질환을 예방하는 것을 나타낸다.
병용 치료법
하나 이상의 추가의 약제학적 제제 또는 치료 방법, 예를 들면 화학 요법 제 또는 다른 항암제, 면역 증강제, 면역 억제제, 면역 요법, 방사선, 항종양 및 항바이러스 백신, 사이토카인 치료법(예를 들면, IL2, GM-CSF 등) 및/또는 키나제(티로신 또는 세린/트레오닌), 후성 또는 신호 전달 억제제가 본 발명의 화합물과 병용되어 사용될 수 있다. 제제들은 단일 투여 형태로 본 발명의 화합물과 병용될 수 있거나, 제제들이 별도의 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
암 치료를 위해 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한 제제는 화학 요법제, 표적 암 치료법, 면역 요법 또는 방사선 요법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 유방암 및 다른 종양을 치료하기 위한 항호르몬제와 병용하여 효과적일 수 있다. 적합한 예는 타목시펜 및 토레미펜을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 항에스트로겐제, 레트로졸, 아나스트로졸 및 엑세메스탄, 아드레노코르티코스테로이드(예를 들면, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들면, 메가스트롤 아세테이트) 및 에스트로겐 수용체 길항제(예를 들면, 풀베스트란트)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 아로마타제 억제제이다. 전립선암 및 기타 암을 치료하기 위해 사용되는 적합한 항호르몬제도 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 이는 플루타미드, 비칼루타미드 및 닐루타미드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 항안드로겐, 류프롤리드, 고세렐린, 트립토렐린 및 히스트렐린을 포함하는 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 유사체, LHRH 길항제(예를 들면, 데가렐릭스) 및 안드로겐 수용체 차단제(예를 들면, 엔잘루타미드) 및 안드로겐 생성을 억제하는 제제(예를 들면, 아비라테론)을 포함한다.
혈관 형성 억제제는 일부 종양에서 FGFR 억제제와 병용되어 효능적일 수 있다. 이는 VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체 또는 VEGFR의 키나제 억제제를 포함한다. VEGF에 대한 항체 또는 다른 치료학적 단백질은 베바시주맙 및 아플리버셉트를 포함한다. VEGFR 키나제의 억제제 및 다른 항-혈관 형성 억제제는 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 세디라닙, 파조파닙, 레고라페닙, 브리바닙 및 반데타닙을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다
적합한 화학 요법제 또는 기타 항암제는, 예를 들면 알킬화제(질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠을 비제한적으로 포함함), 예를 들면 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드(Cytoxan™), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카바진 및 테모졸로미드를 포함한다.
다른 항암제(들)은 공동 자극 분자에 대한 항체 치료제, 예를 들면 CTLA-4, 4-1BB, PD-1 및 PD-L1, 또는 사이토카인에 대한 항체(IL-10, TGF-β 등)을 포함한다. 예시적인 암 면역 요법 항체는 알렘투주맙, 이필리무맙, 니볼루맙, 오파투무맙 및 리툭시맙을 포함한다.
이러한 화학 요법제의 대부분의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 이들의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 다수의 화학 요법제의 투여는 문헌["Physicians' Desk Reference"(PDR, e.g., 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ)]에 기재되어 있으며, 이의 개시 내용은 이의 전문에 대한 것과 같이 인용에 의해 참조로 포함된다.
약제학적 제형 및 투여 형태
본 발명의 화합물은 약제로서 사용되는 경우, 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체의 병용을 나타낸다. 이러한 조성물은 약제학 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 치료 또는 전신 치료가 바람직한지에 따라 그리고 치료될 영역에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 경구 투여, 국소 투여(안과, 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막에 대한 투여를 포함함), 폐 투여(예를 들면, 분무기에 의한 것을 포함하여 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기에 의하며, 기관내 투여, 비강내 투여, 표피 투여 및 경피 투여), 안구 투여 또는 비경구 투여일 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 상기 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 병용하여 함유하는 약제학적 조성물도 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 일반적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들면 캡슐, 샤쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태의 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고형, 반고형 또는 액상 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지, 샤쉐, 카쉐, 엘릭서, 현탁액, 유액, 용액, 시럽, (고체로의 또는 액체 매질 중의) 에어로졸, 예를 들면 최대 10wt%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균 주사 용액 및 멸균 패키징 분말 형태일 수 있다.
조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유 동물에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 나타내며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 공동으로 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다.
활성 화합물은 폭넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 일반적으로 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련된 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것이 이해될 것이다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여, 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고형 예비 제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비 제형 조성물을 균질한 것으로 나타내는 경우, 활성 성분은 일반적으로 조성물 전체에 균등하게 분산되어 상기 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동등하게 유효한 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있다. 이후, 상기 고형 예비 제형은 예를 들면 0.1 내지 약 500mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나 다르게는 배합되어, 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분에 대한 외피 형태이다. 두 성분은 장내 층에 의해 분리될 수 있으며, 장내 층은 장에서의 붕해에 저항하고 내부 성분이 십이지장 내로 그대로 통과하거나 방출이 지연되게 한다. 다양한 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함하는 물질과 같은 다양한 물질이 이러한 장내 층 또는 코팅에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여용으로 포함될 수 있거나 주사로 투여될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 향미 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용유, 예를 들면 면실유, 참기름, 코코넛 오일 또는 땅콩유를 포함하는 향미 유액, 및 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 흡기용 조성물은 약제학적으로 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액상 또는 고형 조성물은 상기 기재된 바와 같이 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 불활성 기체를 사용하여 조성물이 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적인 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 예방 또는 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료학적 용도에서, 조성물은 질환의 증상 및 이의 합병증을 치료 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로, 이미 상기 질환을 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 병태 등과 같은 요인에 따라, 치료되는 질환 병태 및 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 약제학적 조성물 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 패키징될 수 있거나 동결 건조될 수 있으며, 동결 건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다.
본 발명의 화합물의 치료학적 용량은, 예를 들면, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 병태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는, 투여량, 화학적 특성(예를 들면, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 생리학적 완충 수용액으로 제공될 수 있다. 일부 일반적인 용량 범위는 1일 약 1㎍/kg 체중 내지 약 1g/kg 체중이다. 일부 양태에서, 용량 범위는 1일 약 0.01 내지 약 100mg/kg 체중이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형화 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 따른다. 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 유효량을 추정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 약제학적 제제, 예를 들면 항바이러스제, 항암제, 백신, 항체, 면역 증강제, 면역 억제제, 항염증제 등을 포함할 수 있는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하여 제형화될 수도 있다.
실시예
장비: Bruker AVANCE 400MHz 분광계를 사용하여 400MHz에서 1H NMR 스펙트럼을 기록했다. 화학적 이동 및 다중성(multiplicity)을 정하기 위해 MestReC 또는 MestReNova 소프트웨어를 사용하여 NMR 해석을 실시했다. 높이가 동일하거나 동일하지 않은 2개의 인접한 피크가 관찰되는 경우, 이러한 2개의 피크는 다중선(multiplet) 또는 이중선(doublet)으로 표지될 수 있다. 이중선의 경우, 상기 소프트웨어를 사용하여 커플링 상수를 정할 수 있다. 임의의 주어진 실시예에서, 물 및/또는 용매 피크에 의한 불명확성으로 인해 하나 이상의 양성자가 관찰되지 않을 수 있다. LCMS 장비 및 조건은 다음과 같다.
LC: Agilent Technologies 1290 시리즈, 바이너리 펌프, 다이오드 어레이 검출기. Agilent Poroshell 120 EC-C18, 2.7㎛, 4.6x50mm 컬럼. 이동상: A: 물 중 0.05% 포름산(v/v), B: ACN 중 0.05% 포름산(v/v). 유속: 25℃에서 1mL/min. 검출기: 214nm, 254nm. 구배 정지 시간: 10분. 시간표:
Figure pct00026
MS: G6120A, 4중 극자 LC/MS, 이온 공급원: ES-API, TIC: 70 내지 1,000 m/z, 단편화기(fragmentor): 60, 건조 가스 유동: 10L/min, 분무기 압력: 35psi, 건조 가스 온도: 350℃, Vcap: 3,000V.
샘플 제조: 샘플을 1 내지 10mg/mL로 ACN 또는 메탄올에 용해시킨 다음, 0.22㎛ 필터 막을 통해 여과했다. 주입량: 1 내지 10μL.
정의: AcCl(아세틸 클로라이드); ACN(아세토니트릴); Ac2O(아세트산 무수물); AcOH(아세트산); AcSH(티오아세트산); atm(기압); BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸); BOP((벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트); BnBr(벤질 브로마이드); Boc(tert-부톡시카보닐); Boc2O(디-tert-부틸 디카보네이트); CDCl3(중수소화 클로로포름); CD3OD(중수소화 메탄올); conc.(농축됨); CO(일산화탄소); dba(디벤질리덴아세톤); DCM(디클로로메탄); DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민); DMAP(4-디메틸아미노피리딘); DME(1,2-디메톡시에탄); DMF(N,N-디메틸포름아미드); DMSO(디메틸설폭사이드); DMSO-d6(중수소화 디메틸설폭사이드); EDCI(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드); eq(당량); ES-API(전기 분무 대기압 이온화); Et3N(트리에틸아민); Et2O(디에틸 에테르); EtOAc(에틸 아세테이트); EtOH(에탄올); g(그램); h(시간); HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트); HOBt(하이드록시벤조트리아졸); 1H NMR(양성자 핵 자기 공명); Hz(헤르츠); KSAc(칼륨 티오아세테이트); L(리터); LCMS(액체 크로마토그래피-질량 분석법); LiHMDS(리튬 비스(트리메틸실릴)아미드); M(몰); MeOH(메탄올); mg(밀리그램); MHz(메가헤르츠); min(분); mL(밀리리터); mmol(밀리몰); MsCl(메탄설포닐 클로라이드); n-BuLi(n-부틸리튬); NMP(N-메틸-2-피롤리돈); PhOH(페놀); prep-HPLC(예비 고성능 액체 크로마토그래피); prep-TLC(예비 박막 크로마토그래피); ppm(백만분의 일); psi(평방 인치당 파운드); p-TSA(p-톨루엔설폰산); pyBOP((벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트); RT(실온); SEM(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸); SEMCl(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드); TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드); t-BuXPhos(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐; TFA(트리플루오로아세트산); THF(테트라하이드로푸란); TLC(박막 크로마토그래피); v/v(용적/용적).
중간체의 합성
Int-A1: 2-(클로로메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00027
클로로아세토니트릴(75g, 0.99mol, 3eq)을, 질소 분위기 하에 RT에서 10분에 걸쳐 사전 제조된 메탄올(200mL) 중 나트륨(1.52g, 6.6mmol, 0.2eq) 용액에 적가했다. 1시간 동안 교반한 후, 메탄올(700mL) 중 2-아미노-3-메틸벤조산(50g, 0.33mmol, 1.0eq) 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 추가로 2시간 동안 교반했다. 생성되는 침전물을 여과하여 수집한 후, 물 및 MeOH로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(46.9g, 68%). LCMS: [M+H]+ 209.0.
Int-A1에 기재된 방법에 따라 적절한 아미노산 출발 물질로부터 표 1의 하기 중간체들을 유사하게 제조했다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Int-A16: 메틸 2-(클로로메틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트
Figure pct00030
클로로아세토니트릴(9g, 120mmol, 5eq) 및 디메틸 2-아미노테레프탈레이트(5g, 23.9mmol, 1.0eq)를 4.5M HCl/디옥산 용액(80mL)에 용해시키고, 혼합물을 N2 분위기 하에 50℃에서 3시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 침전물을 여과하여 수집하고, 디옥산(10mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(6g, 98%). LCMS: [M+H]+ 253.0
Int-A17: 2-(클로로메틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-8-카보니트릴
Figure pct00031
단계 1: 에틸 2-아미노-3-브로모벤조에이트
DMF(10mL) 중 2-아미노-3-브로모벤조산(1.1g, 5.1mmol, 1.0eq) 및 Cs2CO3(3.3g, 10.2mmol, 2eq) 현탁액에 EtI(0.95g, 6.1mmol, 1.2eq)를 0℃에서 적가했다. 이후, 혼합물을 RT로 가온하고, 16시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(20mL)에 붓고, EtOAc(20mLx3)로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 50:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(820mg, 68%). LCMS: [M+H]+ 244.1.
단계 2: 에틸 2-아미노-3-시아노벤조에이트
NMP(4mL) 중 에틸 2-아미노-3-브로모벤조에이트(340mg, 1.4mmol, 1.0eq) 용액에 CuCN(251mg, 2.8mmol, 2.0eq)을 첨가하고, 혼합물을 180℃에서 4시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 물(20mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(20mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류 물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(170mg, 64%). LCMS: [M+H]+ 191.3.
단계 3: 2-(클로로메틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-8-카보니트릴
Int-A16에 기재된 방법에 따라 에틸 2-아미노-3-시아노벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 220.2.
Int-A18: 2-(클로로메틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-카보니트릴
Figure pct00032
Int-A17에 기재된 방법에 따라 2-아미노-4-브로모벤조산으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 220.1.
Int-A19: 2-(클로로메틸)-7-페녹시퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00033
단계 1: 메틸 2-니트로-4-페녹시벤조에이트
DMSO(10mL) 중 메틸 4-플루오로-2-니트로벤조에이트(1.0g, 5mmol, 1.0eq) 및 PhOH(0.79g, 7.5mmol, 1.5eq) 용액에 K2CO3(1.38g, 10mmol, 2eq)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 물(50mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(60mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 25:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하고(1.2g, 88%), 이를 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 2: 메틸 2-아미노-4-페녹시벤조에이트
EtOAc(20mL) 중 메틸 2-니트로-4-페녹시벤조에이트(1.2g, 4.4mmol) 용액에 Pd(OH)2/C(1.2g, 5% 습윤)를 첨가하고, 혼합물을 H2 분위기(1atm) 하에 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득했으며(1.15g, 100%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. LCMS: [M+H]+ 244.1.
단계 3: 2-(클로로메틸)-7-페녹시퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-4-페녹시벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 287.1.
Int-A20: 2-(클로로메틸)-8-메틸-5-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00034
단계 1: 7-메틸-4-(트리플루오로메틸)인돌린-2,3-디온
물(20mL) 중 클로랄 수화물(4.4g, 26.4mmol, 1.1eq) 및 Na2SO4(13.6g) 용액에 농축 HCl(2.5mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린(4.2g, 24mmol, 1.0eq)에 이어서 물(20mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.46g) 용액을 적가했다. 이후, 상기 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열한 다음, RT로 냉각시키고 여과했다. 필터 케이크를 물(20mLx3)로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물을 수득했다(2g, 36%). LCMS: [M+H]+ 247.3.
단계 2: 2-아미노-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조산
2M NaOH(2.5mL, 2.3eq) 중 7-메틸-4-(트리플루오로메틸)인돌린-2,3-디온(500mg, 2.2mmol, 1.0eq) 용액에 H2O2(30%, 0.6mL)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(5mL)로 희석하고, 1M HCl로 pH 6 내지 7로 조정했다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(10mLx2)로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로 수득했다(450mg, 86%). LCMS: [M+H]+ 220.1.
단계 3: 메틸 2-아미노-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조에이트
DMF(20mL) 중 2-아미노-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조산(1.0g, 4.4mmol, 1.0eq) 및 K2CO3(1.2g, 8.8mmol, 2eq) 현탁액에 MeI(0.9g, 6.1mmol, 1.5eq)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 RT로 가온하고 16시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(20mL)에 붓고, EtOAc(30mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 50:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로 수득했다(740mg, 69%). LCMS: [M+H]+ 234.2.
단계 4: 2-(클로로메틸)-8-메틸-5-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 277.1.
Int-A21: 2-(클로로메틸)-5-플루오로-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00035
Int-A20의 단계 2, 3, 4에 기재된 방법에 따라 4-플루오로-7-메틸인돌린-2,3-디온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 227.1.
Int-A22: 5-클로로-2-(클로로메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00036
Int-A20에 기재된 방법에 따라 5-클로로-2-메틸아닐린으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 243.0.
Int-A23: 2-(클로로메틸)-7-플루오로-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00037
단계 1: 메틸 2-아미노-4-플루오로-3-메틸벤조에이트
Int-A20의 단계 3에 기재된 방법에 따라 2-아미노-4-플루오로-3-메틸벤조산으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 184.1.
단계 2: 2-(클로로메틸)-7-플루오로-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-4-플루오로-3-메틸벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 227.1.
Int-A24: 7-브로모-2-(클로로메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00038
단계 1: 메틸 2-아미노-4-브로모-3-메틸벤조에이트
Int-A20의 단계 3에 기재된 방법에 따라 2-아미노-4-브로모-3-메틸벤조산으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 229.9.
단계 2: 2-(클로로메틸)-7-브로모-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-4-브로모-3-메틸벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 286.9.
Int-A25: 2-(클로로메틸)-7,8-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00039
단계 1: 메틸 2-아미노-3,4-디플루오로벤조에이트
Int-A20의 단계 3에 기재된 방법에 따라 2-아미노-3,4-디플루오로벤조산으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 188.1.
단계 2: 2-(클로로메틸)-7,8-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-3,4-디플루오로벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 231.0.
Int-A26: 7,8-디클로로-2-(클로로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00040
단계 1: 메틸 2-아미노-3,4-디클로로벤조에이트
Int-A20의 단계 3에 기재된 방법에 따라 2-아미노-3,4-디클로로벤조산으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 220.0.
단계 2: 7,8-디클로로-2-(클로로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-3,4-디클로로벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 263.0.
Int-A27: 2-(클로로메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00041
Int-A16에 기재된 방법에 따르지만, 1시간 동안 마이크로웨이브에서 120℃에서 메틸 3-아미노피콜리네이트 및 클로로아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 196.0.
Int-A28: 2-(클로로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00042
Int-A16에 기재된 방법에 따르지만, 1시간 동안 마이크로웨이브에서 120℃에서 메틸 3-아미노이소니코티네이트 및 클로로아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 196.0.
Int-A29: 2-(클로로메틸)-8-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00043
단계 1: 메틸 3-아미노-2-메틸이소니코티네이트
1,4-디옥산(40mL) 중 메틸 3-아미노-2-클로로이소니코티네이트(2.0g, 10.7mmol, 1.0eq) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(4.0g, 32.2mmol, 3.0eq) 용액에 Pd(dppf)Cl2(1.6g, 2.1mmol, 0.2eq) 및 K2CO3(3.0g, 21.4mmol, 2.0eq)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(50mL)로 희석하고, EtOAc(50mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 물(40mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 5:1에서 3:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(1.9g, 100%). LCMS: [M+H]+ 167.1.
단계 2: 2-(클로로메틸)-8-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따르지만, 씰링된 튜브에서 3일 동안 120℃에서 가열하여 메틸 3-아미노-2-메틸이소니코티네이트 및 클로로아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 210.1.
Int-A30: 2-(클로로메틸)-8-메틸피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00044
단계 1: 메틸 3-아미노-4-메틸피콜리네이트
메탄올(20mL) 중 2-브로모-4-메틸피리딘-3-아민(1.0g, 5.3mmol) 용액에 PdCl2(dppf)(390mg, 5% 습윤)을 첨가하고, 혼합물을 CO 분위기(30atm) 하에 70℃에서 밤새 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 3:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로 수득했다(370mg, 41%). LCMS: [M+H]+ 167.1.
단계 2: 2-(클로로메틸)-8-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따르지만, 씰링된 튜브에서 2일 동안 100℃에서 가열하여 메틸 3-아미노-4-메틸피콜리네이트 및 클로로아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 210.0.
Int-A31: 2-(클로로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00045
4-아미노피리딘-3-카복스아미드(50mg, 0.36mmol), DMAP(2mg, 0.02mmol) 및 DIPEA(141mg, 1.1mmol) 혼합물에 2-클로로아세틸 클로라이드(82mg, 0.7mmol, 2eq)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 10분 동안 가열했다. 상기 혼합물을 물(5mL)로 희석하고, 여과에 의해 고체를 수집하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(66mg, 93%). LCMS: [M+H]+ 196.0.
Int-A32: 2-(클로로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00046
단계 1: 2-[(2-클로로아세틸)아미노]피리딘-3-카복스아미드
DCM(20mL) 중 2-아미노피리딘-3-카복스아미드(400mg, 2.9mmol) 및 피리딘(0.7mL, 8.8mmol) 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(362mg, 3.2mmol, 1.1eq)를 0℃에서 첨가했다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, RT로 가온하고 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(20mL)에 붓고, DCM(20mLx3)으로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 2:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 흑색 고체로 수득했다(180mg, 29%). LCMS: [M+H]+ 214.1.
단계 2: 2-(클로로메틸)-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온
톨루엔(10mL) 중 2-[(2-클로로아세틸)아미노]피리딘-3-카복스아미드(100mg, 0.5mmol) 용액에 p-TSA(161mg, 0.9mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류에서 가열했다. 이후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 컬럼(Biotage, C18 컬럼, 물 중 30에서 80% ACN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회색 고체로 수득했다(25mg, 27%). LCMS: [M+H]+ 196.0.
Int-A33: 2-(1-클로로에틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00047
Int-A1에 기재된 방법에 따라 2-아미노-3-메틸벤조산 및 2-클로로프로판니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 223.1.
Int-A34: 2-(2-클로로에틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00048
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-3-메틸벤조에이트 및 3-클로로프로판니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 223.1.
Int-A35: 8-벤질-2-(클로로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00049
단계 1: 에틸 2-아미노-3-벤질벤조에이트
THF/물(24mL, 5:1) 중 에틸 2-아미노-3-브로모벤조에이트(488mg, 2mmol, 1.0eq) 용액에 칼륨 벤질트리플루오로보레이트(400mg, 2.0mmol, 1.0eq), PdCl2(dppf)(80mg, 0.1mmol, 0.05eq) 및 Cs2CO3(2.0g, 6.1mmol, 3.0eq)을 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3일 동안 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(40mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 물(40mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로 수득했다(190mg, 28%). LCMS: [M+H]+ 256.1.
단계 2: 8-벤질-2-(클로로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 에틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 285.2.
Int-A36: 7-벤질-2-(클로로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00050
Int-A35에 기재된 방법에 따라 에틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 285.1.
Int-A37: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00051
단계 1: 메틸 2-아미노-4,6-디플루오로벤조에이트
Int-A20의 단계 2 및 3에 기재된 방법에 따라 4,6-디플루오로인돌린-2,3-디온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 188.0.
단계 2: 메틸 2-아미노-4-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로벤조에이트
DMSO(5mL) 중 메틸 2-아미노-4,6-디플루오로벤조에이트(3g, 16.0mmol, 1.0eq) 용액에 사이클로펜탄아민(2.73g, 32.0mmol, 2.0eq)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(5mL)로 희석하고 DCM(40mLx2)으로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:DCM, 40:1, v/v에서 석유 에테르:EtOAc, 30:1 내지 20:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 적색 고체로 수득했다(863mg, 21%). LCMS: [M+H]+ 253.1.
단계 3: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-4-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 296.1.
Int-A38: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00052
단계 1: 메틸 2-아미노-4-(사이클로부틸아미노)-6-플루오로벤조에이트
Int-A37의 단계 2에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-4,6-디플루오로벤조에이트 및 사이클로부탄아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 239.1.
단계 2: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-4-(사이클로부틸아미노)-6-플루오로벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 282.1.
Int-B1: S-(테트라하이드로-2H-피란-4-일) 에탄티오에이트
Figure pct00053
DMF(300mL) 중 4-브로모테트라하이드로-2H-피란(50.0g, 303mmol, 1.0eq) 용액에 KSAc(41.5g, 364mmol, 1.2eq)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(700mL)로 희석하고, EtOAc(200mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로 수득했다(41.5g, 68%).
Figure pct00054
Int-B2: tert-부틸 4-(아세틸티오)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00055
Int-B1에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조했다.
Figure pct00056
Int-B3: S-(1-메틸피페리딘-3-일) 에탄티오에이트
Figure pct00057
단계 1: 1-메틸피페리딘-3-일 메탄설포네이트
DCM(20mL) 중 1-메틸피페리딘-3-올(2.0g, 17.4mmol, 1.0eq) 및 트리에틸아민(3.5g, 34.8mmol, 2.0eq) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(2.4g, 21mmol, 1.2eq)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 RT로 가온하고 3시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 DCM(120mL)으로 희석하고, 0.5M HCl(40mL) 및 물(40mL)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 담황색 오일로 수득했으며(3.3g, 99%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. LCMS: [M+H]+ 194.1.
단계 2: S-(1-메틸피페리딘-3-일)에탄티오에이트
DMF(50mL) 중 1-메틸피페리딘-3-일 메탄설포네이트(1.6g, 8.1mmol, 1.0eq) 용액에 KSAc(1.1g, 9.7mmol, 1.2eq)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(40mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로 수득했다(1g, 71%). LCMS: [M+H]+ 174.1.
Int-B4: tert-부틸 3-(아세틸티오)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00058
Int-B3에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H-56]+ 203.1.
Int-B5-트랜스: S-(트랜스-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실) 에탄티오에이트
Figure pct00059
및
Int-B5-시스: S-(시스-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실) 에탄티오에이트
Figure pct00060
Int-B3에 기재된 방법에 따라 시스/트랜스-tert-부틸 (4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트로부터 표제 화합물을 제조했다. 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 1:0에서 10:1, v/v)로 정제하여, 2종의 분리된 이성질체를 수득했다. Int-B5-트랜스: LCMS: [M+H-100]+ 174.1; Int-B5-시스: LCMS: [M+H-100]+ 174.1.
Int-B6: S-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일 에탄티오에이트
Figure pct00061
Int-B3에 기재된 방법에 따라 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로부터 표제 화합물을 제조했다.
Figure pct00062
Int-B7: S-((트랜스)-3-(벤질옥시)사이클로부틸) 에탄티오에이트
Figure pct00063
단계 1: 시스-3-(벤질옥시)사이클로부탄올
문헌[Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 643]에 기재된 절차에 따라 3-(벤질옥시)사이클로부타논(5.0g, 28.4mmol, 1.0eq)으로부터 제조하여, 표제 화합물을 무색 오일로 제조했으며(5.2g, 100%), 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
Figure pct00064
단계 2: (시스)-3-(벤질옥시)사이클로부틸 메탄설포네이트
Int-B3의 단계 1에 기재된 절차에 따라 시스-3-(벤질옥시)사이클로부탄올로부터 표제 화합물을 제조했다.
Figure pct00065
단계 3: S-(트랜스-3-(벤질옥시)사이클로부틸) 에탄티오에이트
Int-B3의 단계 2에 기재된 방법에 따라 (시스)-3-(벤질옥시)사이클로부틸 메탄설포네이트로부터 표제 화합물을 제조했다.
Figure pct00066
Int-B8: S-옥세탄-3-일 에탄티오에이트
Figure pct00067
Int-B3의 단계 2에 기재된 방법에 따라 상업적으로 입수가능한 옥세탄-3-일 4-메틸벤젠설포네이트로부터 표제 화합물을 제조했다.
Figure pct00068
Int-B9: S-(트랜스-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로부틸) 에탄티오에이트
Figure pct00069
단계 1: tert-부틸 (시스-3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트
에탄올(5mL) 및 Et3N(5mL) 중 시스-3-아미노사이클로부탄올 하이드로클로라이드(900mg, 7.3mmol, 1.0eq) 용액에 Boc2O(800mg, 3.7mmol, 0.5eq)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물 RT로 가온하고 3시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(50mL)로 희석하고, EtOAc(40mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물(1.2g, 88%)을 황색 고체로 수득했으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. LCMS: [M+H]+ 188.2.
단계 2: (시스)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로부틸 메탄설포네이트
Int-B3의 단계 1에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 (시스-3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트로부터 표제 화합물을 제조했다.
Figure pct00070
단계 3: S-(트랜스-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로부틸) 에탄티오에이트
Int-B3의 단계 2에 기재된 방법에 따라 시스-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로부틸메탄설포네이트로부터 표제 화합물을 제조했다.
Figure pct00071
Int-B10: S-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헵틸) 에탄티오에이트
Figure pct00072
단계 1: tert-부틸 (4-옥소사이클로헵틸)카바메이트
문헌[Liu, H.; et al, Chem. Eur. J. 2012, 18, 11889]에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 (4-옥소사이클로헥실)카바메이트로부터 표제 화합물을 제조했다: Et2O(50mL) 중 n-BuLi(헥산 중 2M, 9.76mL, 24.4mmol, 1.3eq) 용액에 TMSCH2N2(12mL, 24.4mmol, 1.3eq)을 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 이후, Et2O(50mL) 중 tert-부틸 (4-옥소사이클로헥실)카바메이트(4.0g, 18.8mmol, 1.0eq)의 용액을 적가하고 상기 용액을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반했다. 반응을 MeOH(1.6mL)로 켄칭하고, RT로 가온하고, 물(50mL)로 희석하고 Et2O(50mL)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 8:1에서 6:1, v/v)로 정제하여, 이성질체들의 2:1 혼합물인 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(1.8g, 42%).
Figure pct00073
단계 2: S-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헵틸) 에탄티오에이트
Int-B7에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 (4-옥소사이클로헵틸)카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하여, 이성질체들의 2:1 혼합물로서 수득했다.
Figure pct00074
Int-B11: 트랜스-4-머캅토사이클로헥산올
Figure pct00075
에탄올(10mL) 중 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄(1g, 10.2mmol, 1.0eq) 용액에 p-TSA(2.91g, 15.3mmol) 및 티오우레아(1.2g, 15.8mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 21시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, NaOH(1.3g) 및 물(3mL)을 첨가하고, 용액을 추가로 2시간 동안 환류에서 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, NaOH(1.3g) 및 물(3mL)을 첨가하고, 용액을 추가로 2시간 동안 환류에서 가열한 후, RT로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(15mL)로 희석하고 1M HCl로 pH 3 내지 4로 조정하고 EtOAc(50mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다(500mg, 37%).
Figure pct00076
Int-B12: S-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로헥실) 에탄티오에이트
Figure pct00077
단계 1: 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로헥실 메탄설포네이트
US2005/0054658에 기재된 절차에 따라 에틸 4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트(54.3g, 300mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여, 시스/트랜스 이성질체의 1:1 혼합물을 백색 고체로 수득했다(91.0g, 94%).
Figure pct00078
단계 2: S-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로헥실) 에탄티오에이트
Int-B3의 단계 2에 기재된 절차에 따라 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로헥실메탄설포네이트로부터 표제 화합물을 제조했다.
시스/트랜스 이성질체의 비 = 1:2
Figure pct00079
Int-B13: S-(3-(하이드록시메틸)사이클로헥실) 에탄티오에이트
Figure pct00080
단계 1: 에틸 3-((메틸설포닐)옥시)사이클로헥산카복실레이트
Int-B3의 단계 1에 기재된 절차에 따라 에틸 3-하이드록시사이클로헥산 카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조했다.
시스/트랜스 이성질체의 비 = 2:3
Figure pct00081
단계 2: 3-(하이드록시메틸)사이클로헥실 메탄설포네이트
DME(20mL) 중 에틸 3-((메틸설포닐)옥시)사이클로헥산카복실레이트(7.2g, 28.8mmol, 1.0eq) 용액에 THF 중 LiBH4 용액(14.4mL, 2M, 28.8mmol, 1.0eq)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 RT로 가온하고 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(80mL)로 희석하고, EtOAc(100mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하고(4.7g, 78%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
시스/트랜스 이성질체의 비 = 3:7
Figure pct00082
단계 3: S-(3-(하이드록시메틸)사이클로헥실)에탄티오에이트
Int-B3의 단계 2에 기재된 절차에 따라 3-(하이드록시메틸)사이클로헥실메탄설포네이트로부터 표제 화합물을 제조했다.
Figure pct00083
중간체 C1: ((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸) 에탄티오에이트
Figure pct00084
DMF(50mL) 중 Int A1(5.0g, 24mmol, 1eq) 용액에 AcSH(3.7g, 48mmol, 2eq)를 N2 분위기 하에 RT에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 석유 에테르로 희석하고, 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜, 표제 생성물(6g, 100%)을 황색 고체로 수득했으며, 이를 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. LCMS: [M+H]+ 249.1.
중간체 C1에 기재된 방법에 따라 적절한 중간체 A 전구체 및 AcSH로부터 이하 표 2의 중간체를 유사하게 제조했다.
Figure pct00085
Int-C9: S-((8-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸) 에탄티오에이트
Figure pct00086
THF(15mL) 및 EtOH(5mL) 중 Int-A7(530mg, 2.3mmol, 1eq) 용액에 AcSH(266mg, 3.5mmol, 1.5eq)을 N2 분위기 하에 RT에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 15:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(300mg, 48%). LCMS: [M+H]+ 269.0.
Int-C10: S-((8-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸) 에탄티오에이트
Figure pct00087
Int-C9에 기재된 절차에 따라 Int-A4로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 265.1.
Int-C11: S-((7-벤질-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)에탄티오에이트
Figure pct00088
DMF(3mL) 중 Int-A36(27mg, 0.1mmol, 1eq) 및 NaHCO3(10mg, 0.11mmol, 1.1eq)의 현탁액에 AcSH(8mg, 0.12mmol, 1.2eq)를 N2 분위기 하에 RT에서 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(4mL)로 희석하고, 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜, 표제 생성물을 백색 고체로 수득했다(20mg, 70%). LCMS: [M+H]+ 325.1.
실시예 화합물
실시예 1: 4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-카보니트릴
Figure pct00089
DMF(2mL) 중 Int-C7(60mg, 0.23mmol, 1eq) 및 4-브로모테트라하이드로-2H-피란(38mg, 0.23mmol, 1.0e1) 용액에 1M NaOH(0.5mL)를 N2 분위기 하에 RT에서 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 물(5mL)에 붓고, EtOAc(10mLx3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물(10mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 15:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다(15mg, 22%). LCMS: [M+H]+ 302.1.
Figure pct00090
실시예 1에 기재된 방법에 따라 적절한 중간체 C 및 4-브로모테트라하이드로-2H-피란으로부터 하기 표 3의 실시예를 유사하게 제조했다.
Figure pct00091
Figure pct00092
실시예 12: 8-메틸-2-((((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00093
실시예 1에 기재된 방법에 따라 Int-C1 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 305.1.
Figure pct00094
실시예 13: 8-메틸-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00095
단계 1: tert-부틸 4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
DMF(130mL) 중 Int-C1(6.6g, 26.6mmol, 1.0eq) 및 tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카복실레이트(7.0g, 26.6mmol, 1.0eq) 용액에 1M NaOH(50mL)를 N2 분위기 하에 RT에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 물(50mL)에 붓고 EtOAc(100mLx3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 4:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로 수득했다(7.2g, 70%). LCMS: [M+H]+ 390.2.
단계 2: 8-메틸-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트(30mg, 0.08mmol, 1.0eq)를 TFA(5mL)에 용해시키고, 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 표제 생성물을 황색 고체로 수득했다(20mg, 45%). LCMS: [M+H]+ 290.2.
Figure pct00096
실시예 14: 8-메틸-2-(((1-메틸피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00097
MeOH(10mL) 중 실시예 13(160mg, 0.37mmol, 1.0eq) 및 포름알데하이드(물 중 30%, 0.34mL, 3.7mmol, 10.0eq) 용액에 AcOH(67mg, 1.1mmol, 3.0eq) 및 NaCNBH3(93mg, 1.5mmol, 4.0eq)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(30mL)로 희석하고 DCM(30mLx3)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물(20mL)로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로 수득했다(50mg, 30%). LCMS: [M+H]+ 304.2;
Figure pct00098
실시예 15: 8-메틸-2-((피롤리딘-3-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00099
실시예 13에 기재된 방법에 따라 Int-C1 및 tert-부틸 3-브로모피롤리딘-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 276.1;
Figure pct00100
실시예 16: 8-메틸-2-(((1-메틸피롤리딘-3-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00101
실시예 14에 기재된 방법에 따라 실시예 15로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 290.1.
Figure pct00102
실시예 17: 2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00103
DCM(10mL) 중 실시예 13(20mg, 0.07mmol, 1.0eq) 및 Et3N(14mg, 0.14mmol, 2.0eq) 용액에 Ac2O(8mg, 0.11mmol, 1.5eq)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 RT로 가온하고 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 DCM(30mL)으로 희석하고 물(30mL)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 20:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로 수득했다(10mg, 43%). LCMS: [M+H]+ 332.1.
Figure pct00104
실시예 18: 8-메틸-2-(((1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00105
실시예 14에 기재된 방법에 따라 실시예 13의 화합물 및 피콜린알데하이드로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 381.2.
Figure pct00106
실시예 19: 8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00107
AcOH(2mL) 중 실시예 2(50mg, 0.17mmol, 1.0eq) 용액에 H2O2(물 중 30% 용액, 195mg, 1.7mmol, 10.0eq)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 RT로 가온하고 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 MeOH(2mL)로 희석하고 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 20:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(6mg, 11%). LCMS: [M+H]+ 323.1.
Figure pct00108
실시예 20: 2-((아제판-4-일티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00109
단계 1: tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)아제판-1-카복실레이트
Int-B3의 단계 1에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 4-하이드록시아제판-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H-56]+ 238.1.
단계 2: tert-부틸 4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)아제판-1-카복실레이트
DMF(20mL) 중 Int-C1(615mg, 2.5mmol, 1eq) 및 tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)아제판-1-카복실레이트(800mg, 2.7mmol, 1.1eq) 용액에 1M NaOH(5mL)를 RT에서 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 물(5mL)에 붓고 EtOAc(10mLx3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물(10mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 5:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(140mg, 14%). LCMS: [M+H]+ 404.2.
단계 3: 2-((아제판-4-일티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)아제판-1-카복실레이트(140mg, 0.34mmol, 1.0eq)를 3M HCl/디옥산 용액(3mL)에 용해시키고, 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(10mL)로 희석하고 포화 Na2CO3 수용액으로 pH를 9 내지 10으로 조정한 후, EtOAc(10mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 물(10mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피(Biotage, 물 중 30에서 70% ACN, 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(50mg, 35%). LCMS: [M+H]+ 304.1;
Figure pct00110
실시예 21: 2-(((4-(디메틸아미노)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00111
단계 1: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄설포네이트
Int-B3의 단계 1에 기재된 방법에 따라 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로부터 표제 화합물을 제조했다.
Figure pct00112
단계 2: 2-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 20의 단계 2에 기재된 방법에 따라 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄설포네이트 및 Int-C1로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 347.1.
단계 3: 8-메틸-2-(((4-옥소사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
THF(20mL) 중 2-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(500mg, 1.4mmol, 1.0eq) 용액에 1M HCl(20mL)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, DCM(20mLx3)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득했으며(510mg, 100%), 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS: [M+H]+ 303.1.
단계 4: 2-(((4-(디메틸아미노)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
THF(3mL) 중 8-메틸-2-(((4-옥소사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(68mg, 0.22mmol, 1.0eq) 용액에 Me2NH(THF 중 2M 용액, 2.2mL, 20.0eq) 및 NaBH(OAc)3(950mg, 4.5mmol, 20.0eq)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(20mL)으로 희석하고, EtOAc(30mLx3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로 수득했다(40mg, 55%). LCMS: [M+H]+ 332.2;
Figure pct00113
실시예 22: 2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00114
MeOH(10mL) 중 8-메틸-2-(((4-옥소사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 21의 단계 4에서 제조됨)(100mg, 0.33mmol, 1.0eq) 용액에 NaBH4(25mg, 0.66mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(30mLx3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 트랜스/시스 이성질체의 3:2 혼합물의 백색 고체로 수득했다(50mg, 50%). LCMS: [M+H]+ 305.1.
실시예 23: 2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 및
실시예 24: 2-((((시스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00115
실시예 22의 화합물을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 MeOH의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 23: LCMS: [M+H]+ 305.1;
Figure pct00116
실시예 24: LCMS: [M+H]+ 305.1;
Figure pct00117
실시예 25: 2-((아제티딘-3-일티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00118
단계 1: tert-부틸 3-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)아제티딘-1-카복실레이트
실시예 13의 단계 1에 기재된 방법에 따라 Int-C1 및 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 362.2.
단계 2: 2-((아제티딘-3-일티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
tert-부틸 3-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)아제티딘-1-카복실레이트(40mg, 0.11mmol, 1.0eq)를 1.5M HCl/EtOAc 용액(3mL)에 용해시키고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(10mL)로 희석하고, 포화 Na2CO3 수용액으로 pH 9 내지 10으로 조정하고, EtOAc(10mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 물(10mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 MeOH의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(1.8mg, 6%). LCMS: [M+H]+ 262.1.
Figure pct00119
실시예 26: 2-((((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
및
실시예 27: 2-((((시스)-4-메톡시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00120
단계 1: 4-메톡시사이클로헥실 메탄설포네이트
Int-B3의 단계 1에 기재된 방법에 따라 4-메톡시사이클로헥산올로부터 표제 화합물을 제조했다.
Figure pct00121
단계 2: 2-(((4-메톡시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 20의 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-메톡시사이클로헥실 메탄설포네이트 및 Int-C1로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 319.1.
단계 3: 2-(((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 및 2-(((시스-4-메톡시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
2-(((4-메톡시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 MeOH의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 26: LCMS: [M+H]+ 319.1;
Figure pct00122
실시예 27: LCMS: [M+H]+ 319.1;
Figure pct00123
실시예 28: 4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-8-카보니트릴
Figure pct00124
DMF(2mL) 중 Int-A17(36mg, 0.16mmol, 1.0eq) 및 Int-B1(26mg, 0.16mmol, 1.0eq) 용액에 1M NaOH(2mL)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 밤새 RT에서 교반했다. 상기 혼합물을 물(5mL)로 희석하고, EtOAc(20mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르:EtOAc, 1:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(12mg, 24%). LCMS: [M+H]+ 302.1;
Figure pct00125
실시예 28에 기재된 방법에 따라 적절한 중간체 A 및 중간체 B로부터 하기 표 4의 실시예를 유사하게 제조했다.
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
실시예 46: 7-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00129
DMF(5mL) 중 Int-A9(200mg, 0.94mmol, 1.0eq) 및 Int-B11(249mg, 1.13mmol) 용액에 1M NaOH(3mL)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 N2 분위기 하에 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, EtOAc(50mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(260mg, 90%). LCMS: [M+H]+ 309.1.
Figure pct00130
실시예 47: 2-(((트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00131
DCM(5mL) 중 실시예 38(100mg, 0.27mmol, 1.0eq) 용액에 N,N-디메틸아닐린(2mg, 촉매성) 및 AlCl3(364mg, 2.7mmol, 10.0eq)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, 1M HCl로 pH를 3 내지 4로 조정하고, EtOAc(20mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산(5mL)으로 세척하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(40mg, 53%). LCMS: [M+H]+ 277.1.
Figure pct00132
실시예 48: 8-메틸-2-((피페리딘-3-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00133
단계 1: tert-부틸 3-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 28에 기재된 방법에 따라 Int-A1 및 Int-B4로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 362.2.
단계 2: 8-메틸-2-((피페리딘-3-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
tert-부틸 3-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트(120mg, 0.31mmol, 1.0eq)를 1.5M HCl/EtOAc 용액(10mL)에 용해시키고, 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(70mg, 79%). LCMS: [M+H]+ 290.1.
Figure pct00134
실시예 49: 2-(((트랜스-4-아미노사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00135
실시예 48에 기재된 방법에 따라 Int-A1 및 Int-B5-트랜스로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 304.1.
Figure pct00136
실시예 50: 2-(((시스-4-아미노사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세트산
Figure pct00137
실시예 48에 기재된 방법에 따라 Int-A1 및 Int-B5-시스로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 304.1.
Figure pct00138
실시예 51: 5-플루오로-8-메틸-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00139
실시예 48에 기재된 방법에 따라 Int-A21 및 Int-B2로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 308.1.
Figure pct00140
실시예 52: 2-(((트랜스-3-아미노사이클로부틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00141
실시예 48에 기재된 방법에 따라 Int-A1 및 Int-B9로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 276.1.
Figure pct00142
실시예 53: 2-(((4-아미노사이클로헵틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00143
실시예 48에 기재된 방법에 따라 Int-A1 및 Int-B10으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 318.2.
실시예 54: 2-(((트랜스-4-아미노사이클로헵틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트 및 실시예 55: 2-(((시스-4-아미노사이클로헵틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00144
실시예 53의 화합물을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 ACN의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 54: LCMS: [M+H]+ 318.2.
Figure pct00145
실시예 55: LCMS: [M+H]+ 318.2.
Figure pct00146
실시예 56: 5-플루오로-2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00147
단계 1: 2-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일티오)메틸)-5-플루오로-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 28에 기재된 방법에 따라 Int-A21 및 Int-B6으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 365.1.
단계 2: 5-플루오로-8-메틸-2-(((4-옥소사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 21의 단계 3에 기재된 방법에 따라 2-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일티오)메틸)-5-플루오로-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 321.1.
단계 3: 5-플루오로-2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 22에 기재된 절차에 따라 5-플루오로-8-메틸-2-(((4-옥소사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 323.1;
실시예 57: 5-플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 및 실시예 58: 5-플루오로-2-(((시스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00148
실시예 56의 화합물을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 MeOH의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 57: LCMS: [M+H]+ 323.1.
Figure pct00149
실시예 58: LCMS: [M+H]+ 323.1.
Figure pct00150
실시예 59: 2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸-5-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00151
실시예 56에 기재된 방법에 따라 Int-A20 및 Int-B6으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 373.1.
실시예 60: 2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸-5-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 실시예 61: 2-(((시스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸-5-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00152
실시예 59의 화합물을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 MeOH의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 60: LCMS: [M+H]+ 373.1.
Figure pct00153
실시예 61: LCMS: [M+H]+ 373.1.
Figure pct00154
실시예 62: 2-(((트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 및 실시예 63: 2-(((시스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00155
단계 1: 2-(((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 28에 기재된 방법에 따라 Int-A1 및 Int-B12로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 433.2.
단계 2: 2-(((트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 및 2-(((시스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
THF(10mL) 중 2-(((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(1.2g, 2.7mmol, 1.0eq) 용액에 TBAF(913mg, 3.5mmol, 1.3eq)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(50mL)로 희석하고, EtOAc(50mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 30:1에서 15:1, v/v)로 정제하여, 실시예 62(100mg, 12%) 및 실시예 63(150mg, 17%)을 백색 고체로 수득했다. 1:3 비의 실시예 62/실시예 63의 혼합 분획도 수득되었다(400mg, 47%).
실시예 62: LCMS: [M+H]+ 319.1.
Figure pct00156
실시예 63: LCMS: [M+H]+ 319.1.
Figure pct00157
실시예 64: 2-(((4-(아미노메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트 및 실시예 65: 2-(((시스-4-(아미노메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00158
단계 1: (4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트
DCM(12mL) 중 실시예 62/실시예 63(1:3 혼합물, 400mg, 1.3mmol, 1.0eq) 및 Et3N(381mg, 3.8mmol, 3.0eq) 용액에 MsCl(288mg, 2.6mmol, 2.0eq)을 N2 분위기 하에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 RT로 가온하고 3시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, DCM(30mLx3)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물(498mg, 100%)을 황색 고체로 수득했다. LCMS: [M+H]+ 397.1
단계 2: 2-(((4-(아지도메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
DMF(8mL) 중 (4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)메틸메탄설포네이트(350mg, 0.88mmol, 1.0eq) 용액에 NaN3(172mg, 2.6mmol, 3.0eq)을 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(20mL)로 희석하고, DCM(30mLx3)으로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 물(20mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 10:1에서 5:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(200mg, 75%). LCMS: [M+H]+ 344.2.
단계 3: 2-(((4-(아미노메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트 및 2-(((시스-4-(아미노메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
THF(8mL) 및 물(0.1mL) 중 2-(((4-(아지도메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(190mg, 0.54mmol, 1.0eq) 용액에 PPh3(217mg, 0.84mmol, 1.5eq)을 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 ACN의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 정제하여, 실시예 64(45.8mg, 26%) 및 실시예 65(45.1mg, 26%)를 백색 고체로 수득했다.
실시예 64: LCMS: [M+H]+ 318.2;
실시예 65: LCMS: [M+H]+ 318.2
Figure pct00159
실시예 66: 2-(((트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00160
실시예 64의 화합물을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 ACN의 구배로 15mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS: [M+H]+ 318.2.
Figure pct00161
실시예 67: 2-(((4-((디메틸아미노)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트 및 실시예 68: 2-(((시스-4-((디메틸아미노 아미노))메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00162
(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)메틸메탄설포네이트(200mg, 0.5mmol, 1.0eq), Et3N(101mg, 1mmol, 2.0eq) 및 디메틸아민(THF 중 2M 용액, 5mL, 10mmol, 20.0eq)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 ACN의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 정제하여, 실시예 67(65mg, 37%) 및 실시예 68(49.3mg, 28%)의 화합물을 백색 고체로 수득했다.
실시예 67: LCMS: [M+H]+ 346.2;
실시예 68: LCMS: [M+H]+ 346.2
Figure pct00163
실시예 69: 2-(((트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00164
실시예 67의 화합물을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 ACN의 구배로 15mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS: [M+H]+ 346.2.
Figure pct00165
실시예 70: 2-(((트랜스-3-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 및 실시예 71: 2-(((시스-3-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00166
단계 1: 2-(((3-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
THF(10mL) 중 Int-B13(316mg, 1.7mmol, 1.0eq) 용액에 1M NaOH(4mL)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 10분 동안 N2 분위기 하에 교반했다. 이후, Int-A1(350mg, 1.7mmol, 1.0eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 RT에서 N2 분위기 하에 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(5mL)로 희석하고, EtOAc(20mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 시스/트랜스 이성질체의 5:1 혼합물로 백색 고체로 수득했다(200mg, 38%). LCMS: [M+H]+ 319.1.
단계 2: 2-(((트랜스-3-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 및
2-(((시스-3-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
2-(((3-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(100mg)을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 MeOH의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 실시예 70(2.5mg) 및 실시예 71(20mg)의 화합물을 수득했다.
실시예 70: LCMS: [M+H]+ 319.1.
Figure pct00167
실시예 71: LCMS: [M+H]+ 319.1.
Figure pct00168
실시예 72: 2-((((시스)-3-((디메틸아미노)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00169
단계 1: (3-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트
실시예 64의 단계 1에 기재된 방법에 따라 2-(((3-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 397.1.
단계 2: 2-((((시스)-3-((디메틸아미노)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
실시예 67 및 실시예 68에 기재된 방법에 따라 (3-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트로부터 표제 화합물을 제조했다. 소량의(minor) 트랜스 이성질체는 분리되지 않았다. LCMS: [M+H]+ 346.2;
Figure pct00170
실시예 73: 8-메틸-2-(((트랜스-4-((메틸아미노)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00171
단계 1: (트랜스-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트
실시예 64의 단계 1에 기재된 방법에 따라 실시예 62로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 397.1.
단계 2: 8-메틸-2-(((트랜스-4-((메틸아미노)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
(트랜스-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(80mg, 0.2mmol, 1.0eq), Et3N(40mg, 0.2mmol, 2.0eq) 및 메틸아민(THF 중 2M 용액, 5mL, 10mmol, 50.0eq) 혼합물을 90℃에서 2일 동안 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(10mg, 15%). LCMS: [M+H]+ 332.2.
Figure pct00172
실시예 74: 7-아미노-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00173
단계 1: 7-니트로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 28에 기재된 방법에 따라 Int-A11 및 Int-B1로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 322.0.
단계 2: 7-아미노-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
EtOH(3mL) 및 물(2mL) 중 7-니트로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(100mg, 0.31mmol, 1.0eq) 및 NH4Cl(100mg, 1.88mmol, 6.0eq) 용액에 Fe(104mg, 1.88mmol, 6.0eq)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각하고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 60:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(40mg, 44%). LCMS: [M+H]+ 292.1.
Figure pct00174
실시예 75: N-(4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-일)아세트아미드
Figure pct00175
DCM(10mL) 중 실시예 74(60mg, 0.21mmol, 1.0eq) 및 Et3N(42mg, 0.41mmol, 2.0eq) 용액에 AcCl(32mg, 0.41mmol, 2.0eq)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 RT로 가온하고 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(10mL)로 희석하고, DCM(20mLx3)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물(20mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 60:1, v/v)로 정제하여, 회백색 고체로 표제 화합물을 수득했다(13mg, 19%). LCMS: [M+H]+ 334.1.
Figure pct00176
실시예 76: N-(4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미드
Figure pct00177
실시예 75에 기재된 방법에 따라 실시예 74의 화합물 및 벤조일 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 396.1.
Figure pct00178
실시예 77: N-메틸-4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-카복스아미드
Figure pct00179
단계 1: 4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-카복실산
실시예 28에 기재된 방법에 따라 Int-A16 및 Int-B1로부터 표제 화합물을 제조했다. 이러한 커플링 반응은 메틸 에스테르의 동시 가수분해로 진행되어, 표제 화합물을 직접 제공했다. LCMS: [M+H]+ 321.1.
단계 2: N-메틸-4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-카복스아미드
DMF(5mL) 중 4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-카복실산(150mg, 0.47mmol, 1.0eq) 용액에 MeNH2(THF 중 2M 용액, 0.94mL, 1.88mmol, 4.0eq), EDCI(180mg, 0.94mmol, 2.0eq) 및 HOBt(127mg, 0.94mmol, 2.0eq)를 RT에서 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(20mLx3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물(20mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고. 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(100mg, 64%). LCMS: [M+H]+ 334.1.
Figure pct00180
실시예 78: 4-옥소-N-페닐-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-카복스아미드
Figure pct00181
실시예 77의 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-카복실산 및 PhNH2로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 396.1.
Figure pct00182
실시예 79: 7-(페닐아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00183
단계 1: 7-브로모-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 28에 기재된 방법에 따라 Int-A8 및 Int-B1로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 355.0.
단계 2: 7-브로모-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
무수 THF(100mL) 중 7-브로모-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(7.5g, 21.1mmol, 1.0eq) 용액에 LiHMDS(THF 중 1M, 42.2mL, 42.2mmol, 2.0eq)를 N2 분위기 하에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. SEMCl(5.3g, 31.7mmol, 1.5eq)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 교반했다. 반응을 물(30mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc(50mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다(7.8g, 76%). LCMS: [M+H]+ 485.1.
Figure pct00184
단계 3: 7-(페닐아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
톨루엔(5mL) 중 7-브로모-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(60mg, 0.12mmol, 1.0eq) 및 PhNH2(14mg, 0.15mmol, 1.2eq) 용액에 t-BuONa(35mg, 0.37mmol, 3.0eq), BINAP(15mg, 0.024mmol, 0.2eq) 및 Pd2(dba)3(11mg, 0.012mmol, 0.1eq)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 물(10mL)로 희석하고, EtOAc(15mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르:EtOAc, 3:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(40mg, 60%). LCMS: [M+H]+ 498.3.
단계 4: 7-(페닐아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
디옥산(3mL) 중 7-(페닐아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(60mg, 0.12mmol, 1.0eq) 용액에 3M HCl/디옥산 용액(1mL)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 ACN의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로 수득했다(13mg, 29%). LCMS: [M+H]+ 368.1.
Figure pct00185
실시예 80: 7-(피리딘-3-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00186
단계 1: 7-(피리딘-3-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 79의 단계 3에 기재된 방법에 따라 7-브로모-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 피리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 499.2.
단계 2: 7-(피리딘-3-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
THF(1mL) 중 7-(피리딘-3-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(30mg, 0.06mmol, 1.0eq) 용액에 2M HCl(1mL)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 pH 8 내지 9로 조정하고, EtOAc(15mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 20:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(10mg, 45%). LCMS: [M+H]+ 369.1.
Figure pct00187
실시예 80의 2단계 절차를 사용하여 7-브로모-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 적절한 아민으로 출발하여 하기 표 5의 실시예들을 유사하게 제조했다.
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
실시예 93: 7-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00191
단계 1: 7-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
톨루엔(5mL) 중 7-브로모-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(50mg, 0.10mmol, 1.0eq) 및 1H-피라졸-4-아민(10mg, 0.12mmol, 1.2eq) 용액에 t-BuONa(20mg, 0.20mmol, 2.0eq), t-BuXphos(18mg, 0.04mmol, 0.4 eq) 및 Pd2(dba)3(9mg, 0.01mmol, 0.1eq)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 환류에서 24시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 물(10mL)로 희석하고, EtOAc(15mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 물(10mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르:EtOAc, 3:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다(19mg, 40%). LCMS: [M+H]+ 488.2.
단계 2: 7-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 80의 단계 2에 기재된 방법에 따라 7-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H] 358.1.
Figure pct00192
실시예 94: 7-(이속사졸-3-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00193
단계 1: 7-(이속사졸-3-일아미노)-2-(테트라하이드로피란-4-일설파닐메틸)-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)퀴나졸린-4-온
실시예 79의 단계 3에 기재된 방법에 따라 7-브로모-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 이속사졸-3-아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 489.2
단계 2: 7-(이속사졸-3-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
7-(이속사졸-3-일아미노)-2-(테트라하이드로피란-4-일설파닐메틸)-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)퀴나졸린-4-온(25mg, 0.05mmol, 1.0eq)과 포름산(1.0mL)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 MeOH(1mL)로 희석하고, prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 ACN의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(4mg, 22%). LCMS: [M+H]+ 359.1.
Figure pct00194
실시예 95: 8-메틸-7-(페닐아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00195
단계 1: 7-브로모-8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 28에 기재된 방법에 따라 Int-A24 및 Int-B1로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 369.0.
단계 2: 8-메틸-7-(페닐아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 79의 단계 2 및 3에 기재된 방법에 따라 7-브로모-8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 512.1.
단계 3: 8-메틸-7-(페닐아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 80의 단계 2에 기재된 방법에 따라 8-메틸-7-(페닐아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 382.2.
Figure pct00196
실시예 96: 7-(벤질옥시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00197
단계 1: 7-(벤질옥시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
디옥산(1mL) 및 물(1mL) 중 7-브로모-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(80mg, 0.16mmol, 1.0eq) 및 KOH(28mg, 0.49mmol, 3.0eq) 용액에 Pd2(dba)3(15mg, 0.016mmol, 0.1eq) 및 t-BuXPhos(25mg, 0.06mmol, 0.4eq)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열했다. RT로 냉각한 후, BnBr(136mg, 0.8mmol, 5.0eq) 및 n-Bu4NBr(257mg, 0.8mmol, 5.0eq)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(30mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르:EtOAc, 3:1에서 1:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 회색 고체로 수득했다(28mg, 34%). LCMS: [M+H]+ 513.2.
단계 2: 7-(벤질옥시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
DCM(1mL) 중 7-(벤질옥시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(45mg, 0.09mmol, 1.0eq) 용액에 TFA(1mL)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 C18 역상 컬럼(Biotage, 물 중 45에서 55% ACN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(6mg, 18%). LCMS: [M+H]+ 383.1.
Figure pct00198
실시예 97: 2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00199
단계 1: 2-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일티오)메틸)-7-브로모퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 28에 기재된 방법에 따라 Int-A8 및 Int-B6으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 411.0.
단계 2: 2-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일티오)메틸)-7-(페닐아미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 79의 단계 2 및 3에 기재된 방법에 따라 2-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일티오)메틸)-7-브로모퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 541.1.
단계 3: 2-(((4-옥소사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
THF(5mL) 중 2-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일티오)메틸)-7-(페닐아미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(100mg, 0.18mmol, 1.0eq) 용액에 1M HCl(5mL)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 pH 8 내지 9로 조정하고, EtOAc(15mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(28mg, 41%). LCMS: [M+H]+ 450.2.
단계 4: 2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 22에 기재된 방법으로 2-(((4-옥소사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 382.2.
실시예 98: 2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온 및 실시예 99: 2-(((시스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸))-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00200
실시예 97의 화합물을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 MeOH의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 98: LCMS: [M+H]+ 382.2.
Figure pct00201
실시예 99: LCMS: [M+H]+ 382.2.
Figure pct00202
실시예 100: 2-(((시스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온 및 실시예 101: 2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00203
단계 1: 2-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 79의 단계 2 및 3에 기재된 방법에 따라 피리딘-3-아민을 사용하여 2-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일티오)메틸)-7-브로모퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 425.2.
단계 2: 2-(((4-옥소사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 97의 단계 3에 기재된 방법에 따라 2-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 381.2.
단계 3: 2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 22에 기재된 방법에 따라 2-(((4-옥소사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 383.2.
단계 4: 2-(((시스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
및 2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 ACN의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 100: LCMS: [M+H]+ 383.2.
Figure pct00204
실시예 101: LCMS: [M+H]+ 383.2.
Figure pct00205
실시예 102: 7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 실시예 103: 7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((시스-4)-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00206
단계 1: 2-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 79의 단계 2 및 3에 기재된 방법에 따라 2-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일티오)메틸)-7-브로모퀴나졸린-4(3H)-온 및 사이클로펜탄아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 446.3.
단계 2: 7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((4-옥소사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 97의 단계 3에 기재된 방법에 따라 2-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 372.2.
단계 3: 7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 22에 기재된 방법에 따라 7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((4-옥소사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 374.2.
단계 4: 7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((시스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 물 중 ACN의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 102: LCMS: [M+H]+ 374.2.
Figure pct00207
실시예 103: LCMS: [M+H]+ 374.2.
Figure pct00208
실시예 104: 2-(((트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온 및 실시예 105: 2-(((시스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00209
단계 1: 7-브로모-2-(((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 70 및 실시예 71의 단계 1에 기재된 방법에 따라 Int-A8 및 Int-B12로부터 시스/트랜스 이성질체의 1:1 혼합물의 표제 화합물을 제조하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 2: 2-(((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 79의 방법 2 및 3에 기재된 방법에 따라 7-브로모-2-(((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 640.3.
단계 3: 2-(((4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
THF(4mL) 중 2-(((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(600mg, 0.94mmol, 1.0eq) 용액에 2M HCl(4mL)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 pH 8 내지 9로 조정하고, EtOAc(15mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 50:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(90mg, 트랜스/시스 = 3:1, 24%). LCMS: [M+H]+ 396.2.
단계 4: 2-(((트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온 및 2-(((시스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
2-(((4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 ACN의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 104: LCMS: [M+H]+ 396.2.
Figure pct00210
실시예 105: LCMS: [M+H]+ 396.2.
Figure pct00211
실시예 106: 2-(((시스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온 및 실시예 107: 2-(((트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00212
단계 1: 2-(((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 79의 단계 2 및 3에 기재된 방법에 따라 7-브로모-2-(((4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 피리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 641.3.
단계 2: 2-((((4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 104 및 실시예 105의 단계 3에 기재된 방법에 따라 2-(((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 397.2.
단계 3: 2-(((시스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온 및 2-(((트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
2-(((4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 ACN의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 106: LCMS: [M+H]+ 397.2.
Figure pct00213
실시예 107: LCMS: [M+H]+ 397.2.
Figure pct00214
실시예 108: 7-(사이클로헥실아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00215
실시예 30의 화합물(100mg, 0.34mmol, 1.0eq)과 사이클로헥산아민(2mL)의 혼합물을 씰링된 튜브에서 120℃에서 2일 동안 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(30mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르:EtOAc, 3:1에서 1:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 회색 고체로 수득했다(35mg, 28%). LCMS: [M+H]+ 374.2.
Figure pct00216
실시예 108에 기재된 방법에 따라 실시예 30 및 적절한 아민으로부터 하기 표 6의 실시예들을 유사하게 제조했다.
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
실시예 126: 7-[(1-벤질-3-피페리딜)아미노]-2-(테트라하이드로피란-4-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온
Figure pct00221
실시예 30의 화합물(150mg, 0.5mmol, 1.0eq)과 1-벤질피페리딘-3-아민(1mL)의 혼합물을 씰링된 튜브에서 120℃에서 2일 동안 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(30mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(70mg, 30%). LCMS: [M+H]+ 465.2.
Figure pct00222
실시예 127: 7-(3-피페리딜아미노)-2-(테트라하이드로피란-4-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온
Figure pct00223
DCE(3mL) 중 실시예 126의 화합물(65mg, 0.14mmol, 1.0eq) 용액에 1-클로로에틸 카보노클로리데이트(80mg, 0.56mmol, 4.0eq) 및 DIPEA(0.1mL, 0.56mmol, 4.0eq)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 메탄올(5mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열한 후, RT로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(DCM/MeOH = 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(10mg, 19%). LCMS: [M+H]+ 375.2.
Figure pct00224
실시예 128: 7-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00225
실시예 126에 기재된 방법에 따라 실시예 30의 화합물 및 1-벤질피페리딘-4-아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 465.2.
Figure pct00226
실시예 129: 7-(피페리딘-4-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00227
실시예 127에 기재된 방법에 따라 실시예 128로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 375.1.
Figure pct00228
실시예 130: 7-(피롤리딘-3-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00229
단계 1: 7-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 126에 기재된 방법에 따라 실시예 30 및 1-벤질피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 451.2.
단계 2: 7-(피롤리딘-3-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 127에 기재된 방법에 따라 7-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 361.2.
Figure pct00230
실시예 131: 7-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00231
THF(10mL) 중 실시예 30(110mg, 0.37mmol, 1.0eq) 및 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에타논(53mg, 0.37mmol, 1.0eq) 용액을 씰링된 튜브에서 120℃에서 2일 동안 가열했다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(30mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(20mg, 12%). LCMS: [M+H]+ 417.2.
Figure pct00232
실시예 132: 7-((1-아세틸피페리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00233
실시예 131에 기재된 방법에 따라 실시예 30의 화합물 및 1-(3-아미노피페리딘-1-일)에타논으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 417.2.
Figure pct00234
실시예 133: 7-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00235
실시예 14에 기재된 방법에 따라 실시예 127의 화합물 및 포름알데하이드로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 389.2.
Figure pct00236
실시예 134: 7-((1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00237
실시예 17에 기재된 방법에 따라 실시예 130의 화합물로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 403.2.
Figure pct00238
실시예 135: 8-메틸-7-페녹시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00239
DMSO(1mL) 중 실시예 33의 화합물(108mg, 0.35mmol, 1.0eq) 및 PhOH(70mg, 0.74mmol, 2.1eq) 용액에 K2CO3(99mg, 0.72mmol, 2.0eq)을 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 밤새 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(20mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르:EtOAc, 5:1, v/v)에 이어 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 물 중 ACN의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(1mg, 1%). LCMS: [M+H]+ 383.2.
Figure pct00240
실시예 136: 7-(사이클로헥실아미노)-2-(((트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 실시예 137: 7-(사이클로헥실아미노)-2-(((시스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00241
단계 1: 2-(((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 28에 기재된 방법에 따라 Int-A9 및 Int-B12로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 437.2.
단계 2: 7-(사이클로헥실아미노)-2-(((4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 108에 기재된 방법에 따라 2-(((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 및 사이클로헥산아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. 상기 반응에서 TBS 보호 그룹의 손실이 발생했다. LCMS: [M+H]+ 437.2.
단계 3: 7-(사이클로헥실아미노)-2-(((트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 7-(사이클로헥실아미노)-2-(((시스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
7-(사이클로헥실아미노)-2-(((4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 MeOH의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 136: LCMS: [M+H]+ 402.2.
Figure pct00242
실시예 137: LCMS: [M+H]+ 402.2.
Figure pct00243
실시예 138: 8-메틸-2-(((1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 비스트리플루오로아세테이트
Figure pct00244
THF(2mL) 중 실시예 13(53mg, 0.17mmol, 1.0eq) 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-카브알데하이드(28mg, 0.25mmol, 1.5eq) 용액에 NaBH(OAc)3(72mg, 0.34mmol, 2.0eq)을 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 C18 역상 컬럼(Biotage, 물 중 30%에서 70% ACN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(22mg, 34%). LCMS: [M+H]+ 384.2.
Figure pct00245
실시예 138에 기재된 방법에 따라 실시예 13 및 적절한 알데하이드로부터 하기 표 7의 실시예를 유사하게 제조했다.
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
실시예 159: (S)-2-(((1-(2,3-디하이드록시프로필)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00252
실시예 138에 기재된 방법에 따라 실시예 13의 화합물 및 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카브알데하이드로부터 표제 화합물을 제조했다. C18 역상 컬럼(Biotage, 물 중 40%에서 60% ACN, 0.1% TFA)에 의한 정제로 보호 그룹이 손실되고, 표제 화합물을 직접 제공했다. LCMS: [M+H]+ 364.2.
Figure pct00253
실시예 160: (R)-2-(((1-(2,3-디하이드록시프로필)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00254
실시예 138에 기재된 방법에 따라 실시예 13 및 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카브알데하이드로부터 표제 화합물을 제조했다. C18 역상 컬럼(Biotage, 물 중 40%에서 60% ACN, 0.1% TFA)에 의한 정제에 의해 보호 그룹이 손실되고, 표제 화합물을 직접 제공했다. LCMS: [M+H]+ 364.2;
Figure pct00255
실시예 161: (S)-8-메틸-2-(((1-(피롤리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00256
단계 1: (S)-tert-부틸 2-((4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 138에 기재된 방법에 따라 실시예 13 및 (S)-tert-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트의 화합물로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H-56]+ 417.3.
단계 2: (S)-8-메틸-2-(((1-(피롤리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 2-((4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 373.2.
Figure pct00257
실시예 162: 2-(((1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00258
실시예 138에 기재된 방법에 따라 실시예 13의 화합물 및 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데하이드로부터 표제 화합물을 제조했다. prep-TLC(DCM:MeOH, 10:1, v/v)에 의한 정제로 보호 그룹을 상실시키고, 표제 화합물을 직접 제공했다. LCMS: [M+H]+ 334.2.
Figure pct00259
실시예 163: 2-(((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 디하이드로클로라이드
Figure pct00260
단계 1: tert-부틸 (2-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트
실시예 138에 기재된 방법에 따라 실시예 13의 화합물 및 tert-부틸 (2-옥소에틸)카바메이트로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 433.2
단계 2: 2-(((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 디하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 (2-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 333.2.
Figure pct00261
실시예 164: N-(2-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)에틸)피콜린아미드
Figure pct00262
DCM(3mL) 중 실시예 163(40mg, 0.12mmol, 1.0eq), 피콜린산(16mg, 0.13mmol, 1.1eq) 및 DIPEA(47mg, 0.36mmol, 3.0eq) 용액에 EDCI(25mg, 0.13mmol, 1.1eq) 및 HOBt(18mg, 0.13mmol, 1.1eq)를 RT에서 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(40mL)로 희석하고, EtOAc(20mLx3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물(15mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(10mg, 17%). LCMS: [M+H]+ 438.2.
Figure pct00263
실시예 165: 2-(((1-(3-아미노프로필)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 디하이드로클로라이드
Figure pct00264
단계 1: tert-부틸 (3-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)프로필)카바메이트
실시예 138에 기재된 방법에 따라 실시예 13의 화합물 및 tert-부틸 (3-옥소프로필)카바메이트로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 447.2.
단계 2: 2-(((1-아미노프로필)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 디하이드로클로라이드
실시예 48에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 (3-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)프로필)카바메이트로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 347.2.
Figure pct00265
실시예 166: 2-((((1-글리콜피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00266
단계 1: tert-부틸 (2-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트
NMP(5mL) 중 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)아세트산(36mg, 0.20mmol, 1.1eq) 및 DIPEA(72mg, 0.55mmol, 3.0eq) 용액에 HATU(105mg, 0.28mmol, 1.5eq)를 N2 분위기 하에 RT에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 실시예 13(60mg, 0.19mmol, 1.0eq)을 첨가했다. 상기 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 다음, 물(10mL)로 희석하고, EtOAc(30mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 3:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(50mg, 61%). LCMS: [M+H]+ 447.2.
단계 2: 2-(((1-글리콜피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 (2-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 347.2.
Figure pct00267
실시예 167: 2-(((1-(3-아미노프로파노일)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00268
실시예 166에 기재된 방법에 따라 실시예 13의 화합물 및 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 361.2.
Figure pct00269
실시예 168: 2-(((1-(3-(디메틸아미노)프로파노일)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00270
실시예 14에 기재된 방법에 따라 실시예 167의 화합물 및 포름알데하이드로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 389.2.
Figure pct00271
실시예 169: (R)-1-(4-아미노-5-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)-5-옥소펜틸)구아니딘 트리하이드로클로라이드
Figure pct00272
단계 1: (R)-tert-부틸 (5-구아니디노-1-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트
DMF(4mL) 중 실시예 13의 화합물(100mg, 0.33mmol, 1.0eq), (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-구아니디노펜탄산(93mg, 0.33mmol, 1.0eq) 및 DIPEA(213mg, 1.65mmol, 5.0eq)에 BOP(146mg, 0.36mmol, 1.1eq)를 N2 분위기 하에 RT에서 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(40mL)로 희석하고, EtOAc(30mLx3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(85mg, 52%). LCMS: [M+H]+ 546.3.
단계 2: (R)-1-(4-아미노-5-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)-5-옥소펜틸)구아니딘 트리하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 (R)-tert-부틸 (5-구아니디노-1-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 446.3;
Figure pct00273
실시예 170: (S)-1-(4-아미노-5-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)-5-옥소펜틸)구아니딘 트리하이드로클로라이드
Figure pct00274
실시예 169에 기재된 방법에 따라 실시예 13의 화합물 및 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-구아니디노펜탄산으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 446.3.
Figure pct00275
실시예 171: 2-(((1-(L-리실)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 디하이드로클로라이드
Figure pct00276
실시예 166에 기재된 방법에 따라 실시예 13의 화합물 및 (S)-2,6-비스((tert-부톡시카보닐)아미노)헥산산으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 418.2.
Figure pct00277
실시예 172: 2-(((1-(D-리실)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 디하이드로클로라이드
Figure pct00278
실시예 166에 기재된 방법에 따라 실시예 13의 화합물 및 (R)-2,6-비스((tert-부톡시카보닐)아미노)헥산산으로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 418.2.
Figure pct00279
Figure pct00280
실시예 173: 8-메틸-2-(((1-(3-(피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00281
DMF(3mL) 중 실시예 13의 화합물(50mg, 0.15mmol, 1.0eq), 3-(피리딘-2-일)프로판산(23mg, 0.15mmol, 1.0eq) 및 Et3N(46mg, 0.46mmol, 3.0eq) 용액에 PyBOP(96mg, 0.18mmol, 1.2eq)를 N2 분위기 하에 RT에서 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(40mL)로 희석하고, EtOAc(30mLx3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(16mg, 25%). LCMS: [M+H]+ 423.2.
Figure pct00282
실시예 174: 8-메틸-2-(((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00283
DCM(5mL) 중 실시예 13(100mg, 0.31mmol, 1.0eq) 및 Et3N(94mg, 0.93mmol, 3.0eq) 용액에 MsCl(42mg, 0.37mmol, 1.2eq)을 N2 분위기 하에 RT에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(30mLx3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 15:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(12mg, 11%). LCMS: [M+H]+ 368.2;
Figure pct00284
실시예 175: 8-메틸-2-(((1-(피리딘-2-일설포닐)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00285
DMF(3mL) 중 실시예 13(50mg, 0.15mmol, 1.0eq) 및 Et3N(47mg, 0.47mmol, 3.0eq) 용액에 피리딘-2-설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드(41mg, 0.23mmol, 1.5eq)를 N2 분위기 하에 RT에서 혼합하고, 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(30mLx3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 15:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(12mg, 18%). LCMS: [M+H]+ 431.1.
Figure pct00286
실시예 176: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00287
단계 1: tert-부틸 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
THF(4mL) 중 Int-B2(44mg, 0.17mmol, 1.0eq) 및 Int-A37(50mg, 0.17mmol, 1.0eq) 용액에 1M NaOH(2mL)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(5mL)로 희석하고, EtOAc(20mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(25mg, 31%). LCMS: [M+H]+ 477.2.
단계 2: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 377.2.
Figure pct00288
실시예 177: 7-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00289
단계 1: tert-부틸 4-(((7-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 176의 단계 1에 기재된 방법에 따라 Int-A38 및 Int-B2로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 463.2.
단계 2: 7-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 4-(((7-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조했다. LCMS: [M+H]+ 363.2.
Figure pct00290
표 8은 실시예에 대한 분석 데이터를 열거한다.
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
본원에 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명의 추가 실시예가 표 9에 제공된다.
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Int-A39: 2-(클로로메틸)-7-이소부틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00309
단계 1: 2-아미노-4-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)벤조산
1,4-디옥산/물(4:1, 20mL) 중 2-아미노-4-브로모-벤조산(500mg, 2.31mmol, 1.0eq) 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-에닐)-1,3,2-디옥사보롤란(548mg, 3.01mmol, 1.3eq), Pd(dppf)Cl2(169mg, 0.23mmol, 0.1eq) 및 탄산칼륨(640mg, 4.63mmol, 2.0eq)을 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(40mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 물(40mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로 수득했다(400mg, 90%). LCMS: [M+H]+ 192.2.
단계 2: 메틸 2-아미노-4-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)벤조에이트
Int-A20의 단계 3에 기재된 방법에 따라 2-아미노-4-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)벤조산으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 206.2.
단계 3: 메틸 2-아미노-4-이소부틸벤조에이트
EtOAc(20mL) 중 메틸 2-아미노-4-(2-메틸프로프-1-에닐)벤조에이트(200mg, 0.97mmol) 및 Pt/C(10% 습식, 20mg) 용액을 H2 분위기 하에 RT에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다(200mg, 99%). LCMS: [M+H]+ 208.2.
단계 4: 2-(클로로메틸)-7-이소부틸퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-4-이소부틸벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 251.1.
Int-A40: 5-브로모-2-(클로로메틸)-7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00310
Int-A20에 기재된 방법에 따라 3-브로모-5-플루오로아닐린으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 290.9;
Figure pct00311
Int-A41: 5-클로로-2-(클로로메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00312
단계 1: 메틸 4-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조에이트
Int-A20의 단계 3에 개시된 방법에 따라 4-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조산으로부터 제조했다.
Figure pct00313
단계 2: 메틸 2-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로벤조에이트
톨루엔(5mL) 중 메틸 4-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조에이트(2.0g, 7.48mmol, 1.0eq) 및 사이클로펜탄 아민(0.76g, 8.97mmol, 1.2eq) 용액에 Cs2CO3(4.87g, 15.0mmol, 2.0eq), BINAP(931mg, 1.5mmol, 0.2eq) 및 Pd(OAc)2(168mg, 0.75mmol, 0.1eq)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류에서 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔 류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다(2.0g, 98%). LCMS: [M+H]+ 272.1.
단계 3: 메틸 2-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)-6-((2,4-디메톡시벤질)아미노)벤조에이트
NMP(30mL) 중 메틸 2-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로벤조에이트(2.0g, 7.36mmol, 1.0eq) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(3.69g, 22.1mmol, 3.0eq) 용액에 K2CO3(2.03g, 14.7mmol, 2.0eq)을 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 물(90mL)로 희석하고, EtOAc(30mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 8:1에서 5:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(1.6g, 56%). LCMS: [M+H]+ 419.1.
단계 4: 메틸 2-아미노-6-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)벤조에이트
DCM(10mL) 중 메틸 2-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)-6-((2,4-디메톡시벤질)아미노)벤조에이트(1.6g, 3.82mmol, 1.0eq) 용액에 TFA(5mL)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 포화 Na2CO3 수용액(30mL)으로 희석하고, EtOAc(30mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 5:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(610mg, 59%). LCMS: [M+H]+ 269.1.
단계 5: 5-클로로-2-(클로로메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-6-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 312.1.
Int-A42: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-메톡시 퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00314
단계 1: 메틸 4-브로모-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로벤조에이트
Int-A41의 단계 3에 기재된 방법에 따라 메틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 398.0.
단계 2: 4-브로모-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-메톡시벤조산
메탄올(20mL) 및 NMP(20mL)중 메틸 4-브로모-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로벤조에이트(3.98g, 9.99mmol, 1.0eq) 용액에 NaH(오일 중 60% w/w 현탁액, 2.0g, 50.0mmol, 5.0eq)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 밤새 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 6M HCl로 pH 4로 조정하고, 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(1.4g, 35%). LCMS: [M+H]+ 396.0.
단계 3: 메틸 4-브로모-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-메톡시벤조에이트
Int-A20의 단계 3에 기재된 방법에 따라 4-브로모-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-메톡시벤조산으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 410.1.
단계 4: 메틸 4-(사이클로펜틸아미노)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-메톡시벤조에이트
톨루엔(15mL) 중 메틸 4-브로모-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-메톡시벤조에이트(820mg, 2.0mmol, 1.0eq) 및 사이클로펜탄아민(255mg, 3.0mmol, 1.5eq) 용액에 Cs2CO3(1.95g, 6.0mmol, 3.0eq), Xantphos(231mg, 0.4mmol, 0.2eq) 및 Pd(OAc)2(45mg, 0.20mmol, 0.1eq)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 환류에서 8시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 7:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(680mg, 82%). LCMS: [M+H]+ 415.2.
단계 5: 메틸 2-아미노-4-(사이클로펜틸아미노)-6-메톡시-벤조에이트
Int-A41의 단계 4에 기재된 방법에 따라 메틸 4-(사이클로펜틸아미노)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-메톡시벤조에이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 265.2.
단계 6: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-메톡시 퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-4-(사이클로펜틸아미노)-6-메톡시-벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 308.1.
Int-A43: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00315
단계 1: 메틸 2-아미노-4-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로벤조에이트
Int 39의 단계 2, 3 및 4에 기재된 방법에 따라 메틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 253.1.
단계 2: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-4-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 296.1.
Int-A44: 7-클로로-2-(클로로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00316
2-클로로-1,1,1-트리메톡시-에탄(5mL) 중 2-아미노-6-클로로-피리딘-3-카복스아미드(500mg, 2.91mmol, 1.0eq) 용액을 N2 분위기 하에 120℃에서 3시간 동안 가열했다. 이후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc/석유 에테르(1:3, 20mL)로 세척한 다음, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하여(450mg, ~50% 순도, 33%), 이를 추가의 정제 없이 사용했다. LCMS: [M+H]+ 230.0.
Int-A45: 7-브로모-2-(클로로메틸)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00317
단계 1: 에틸 2-아미노-4-브로모-5-메톡시벤조에이트
WO2014128655에 기재된 절차에 따라 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조산으로부터 제조했다.
단계 2: 7-브로모-2-(클로로메틸)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 에틸 2-아미노-4-브로모-5-메톡시벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 303.0.
Int-A46: 7-브로모-2-(클로로메틸)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00318
단계 1: 메틸 4-브로모-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로벤조에이트
Int-A41의 단계 3에 기재된 방법에 따라 메틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 398.0.
단계 2: 7-브로모-2-(클로로메틸)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
메틸 4-브로모-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-6-플루오로-벤조에이트(100g, 251mmol, 1.0eq), 2-클로로아세토니트릴(47.7mL, 753mmol, 3.0eq) 및 디옥산 중 4M HCl 용액(300mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 50:1 내지 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하여(84g, >100%), 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS: [M+H]+ 290.9.
Int-A47: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5,6-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00319
단계 1: 메틸 6-아미노-2,3,4-트리플루오로벤조에이트
Int-A20의 단계 1, 2 및 3에 기재된 방법에 따라 3,4,5-트리플루오로아닐린으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 206.0.
단계 2: 메틸 6-아미노-4-(사이클로펜틸아미노)-2,3-디플루오로벤조에이트
DMSO(20mL) 중 메틸 6-아미노-2,3,4-트리플루오로-벤조에이트(2.05g, 9.99mmol, 1.0eq), 사이클로펜탄아민(1.18mL, 12.0mmol) 및 K2CO3(1.38g, 9.99mmol, 1.0eq)의 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고, 염수(20mLx3)로 세척하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 컬럼(Biotage, 물 중 40%에서 80% ACN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담녹색 고체로 수득했다(1.1g, 41%). LCMS: [M+H]+ 271.1.
단계 3: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5,6-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 6-아미노-4-(사이클로펜틸아미노)-2,3-디플루오로벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 314.1.
Int-A48: 7-브로모-2-(클로로메틸)-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00320
단계 1: 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조에이트
Int-A20의 단계 3에 기재된 방법에 따라 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조산으로부터 제조했다.
Figure pct00321
단계 2: 메틸 2-아미노-4-브로모-5-플루오로벤조에이트
에탄올(20mL) 및 물(10mL) 중 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조에이트(2.0g, 7.19mmol, 1.0eq) 용액에 NH4Cl(1.15g, 21.6mmol, 3.0eq) 및 아연(1.41g, 21.6mmol, 3.0eq)을 을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(50mL)로 희석하고, EtOAc(50mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 20:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(390mg, 22%). LCMS: [M+H]+ 248.0.
단계 3: 7-브로모-2-(클로로메틸)-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-4-브로모-5-플루오로벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 291.0.
Int-A49: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00322
단계 1: 메틸 2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로-4-하이드록시벤조에이트
1,4-디옥산(150mL) 및 물(150mL) 중 메틸 4-브로모-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로벤조에이트(50g, 126mmol, 1.0eq; Int-A42의 단계 1 참조) 용액에 NaOH(12.6g, 314mmol, 3.0eq), Pd2(dba)3(2.3g, 2.51mmol, 0.01eq) 및 t-BuXPhos(1.06g, 2.51mmol, 0.01eq)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 0.5M HCl로 pH 5로 조정하고, EtOAc(300mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 5:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(25g, 48%). LCMS: [M+H]+ 336.1.
단계 2: 메틸 4-(사이클로프로필메톡시)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로벤조에이트
DMF(20mL) 중 메틸 2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로-4-하이드록시벤조에이트(3.2g, 8.11mmol, 1.0eq) 용액에 브로모메틸사이클로프로판(1.31g, 9.73mmol, 1.2eq) 및 K2CO3(2.24g, 16.2mmol, 2.0eq)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 물(100mL)로 희석하고, EtOAc(100mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(2.4g, 76%). LCMS: [M+H]+ 390.2.
단계 3: 메틸 2-아미노-4-(사이클로프로필메톡시)-6-플루오로벤조에이트
DCM(8.0mL) 중 메틸 4-(사이클로프로필메톡시)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로벤조에이트(1.6g, 4.11mmol, 1.0eq) 용액에 TFA(4.0mL)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 20/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로 수득했다(0.9g, 91%). LCMS: [M+H]+ 240.1.
단계 4: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-4-(사이클로프로필메톡시)-6-플루오로벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 283.1.
Int-A49의 다른 합성: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00323
단계 1: 메틸 4-(사이클로프로필메톡시)-2,6-디플루오로벤조에이트
DMSO(1L) 중 실시예 333의 단계 4에 제조가 개시되어 있는 메틸 2,6-디플루오로-4-하이드록시벤조에이트(180g, 957mmol), (브로모메틸)사이클로프로판(102mL, 1.05mol) 및 K2CO3(330g, 2.39mol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열했다. 상기 혼합물을 물(5L)로 희석하고, EtOAc(1Lx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 물(800mL), 염수(800mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로 수득했다(214g, 92%). LCMS: [M+H]+ 243.1.
단계 2: 메틸 4-(사이클로프로필메톡시)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로벤조에이트
NMP(1L) 중 메틸 4-(사이클로프로필메톡시)-2,6-디플루오로벤조에이트(214g, 881mmol), (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(139mL, 926mmol) 및 K2CO3(243g, 1.76mol) 혼합물을 80℃에서 밤새 가열했다. 상기 혼합물을 물(5L)에 붓고, 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(800mL)로 세척했다. 필터 케이크를 DCM(2.5L)에 용해시키고, 염수(800mL)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 회백색 고체로 수득했다(343g, 99%). LCMS: [M+Na]+ 412.1.
단계 3: 메틸 2-아미노-4-(사이클로프로필메톡시)-6-플루오로벤조에이트
DCM(8.0mL) 중 메틸 4-(사이클로프로필메톡시)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로벤조에이트(1.6g, 4.11mmol, 1.0eq) 용액에 TFA(4.0mL)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 20/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로 수득했다(0.9g, 91%). LCMS: [M+H]+ 240.1.
단계 4: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-4-(사이클로프로필메톡시)-6-플루오로벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 283.1.
Int-A50: 2-(클로로메틸)-5-플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00324
단계 1: 메틸 2-아미노-6-플루오로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조에이트
Int-A49의 단계 2 및 3에 기재된 방법에 따라 메틸 2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로-4-하이드록시벤조에이트 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 284.1.
단계 2: 2-(클로로메틸)-5-플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-6-플루오로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 327.1.
Int-A51: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로부틸메톡시)-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00325
단계 1: 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조에이트
Int-A20의 단계 3에 기재된 방법에 따라 4-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조산으로부터 제조했다.
단계 2: 메틸 4-브로모-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-메틸벤조에이트
Int-A41의 단계 3에 기재된 방법에 따라 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조에이트 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 394.1.
단계 3: 메틸 2-아미노-4-(사이클로부틸메톡시)-6-메틸벤조에이트
Int-A49의 단계 1, 2 및 3에 기재된 방법에 따라 메틸 4-브로모-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-메틸벤조에이트 및 (브로모메틸)사이클로부탄으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 250.1.
단계 4: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로부틸메톡시)-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-4-(사이클로부틸메톡시)-6-메틸벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 293.1.
Int-A52: 2-(클로로메틸)-5-플루오로-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00326
단계 1: (테트라하이드로푸란-3-일)메틸 메탄설포네이트
Int-B3의 단계 1에 기재된 방법에 따라 (테트라하이드로푸란-3-일)메탄올로부터 제조하여, 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 2: 메틸 2-아미노-6-플루오로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)벤조에이트
Int-A47의 단계 2 및 3에 기재된 방법에 따라 메틸 2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로-4-하이드록시벤조에이트 및 (테트라하이드로푸란-3-일)메틸 메탄설포네이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 270.1.
단계 3: 2-(클로로메틸)-5-플루오로-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-아미노-6-플루오로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 313.0.
Int-A53: 2-(클로로메틸)-5-플루오로-7-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00327
단계 1: 메틸 2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로-4-하이드록시벤조에이트
1,4-디옥산(150mL) 및 물(150mL) 중 메틸 4-브로모-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로벤조에이트(50.0g, 125mmol) 용액에 KOH(14.1g, 251.1mmol), Pd2(dba)3(1.15g, 1.26mmol) 및 t-BuXPhos(1.06g, 2.51mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 EtOAc(300mL)로 추출했다. 유기 층을 염수(100mLx3)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 5:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(29.0g, 55%). LCMS: [M+H]+ 336.0.
단계 2: 2-(클로로메틸)-5-플루오로-7-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로-4-하이드록시벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 229.0.
Int-B14: 에틸 4-(아세틸티오)사이클로헥산-1-카복실레이트
Figure pct00328
Int-B3의 단계 1 및 2에 기재된 방법에 따라 에틸 4-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트로부터 제조하여, 시스 이성질체와 트랜스 이성질체의 2:1 혼합물로서 수득했다.
Figure pct00329
Int-B15: 에틸 2-(트랜스-4-(아세틸티오)사이클로헥실)아세테이트
Figure pct00330
단계 1: 에틸 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)아세테이트
WO2006/044524에 기재된 절차에 따라 에틸 2-(4-하이드록시페닐)아세테이트로부터 제조했다.
단계 2: 에틸 2-(트랜스-4-(아세틸티오)사이클로헥실)아세테이트
Int-B3의 단계 1 및 2에 기재된 방법에 따라 에틸 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)아세테이트로부터 제조했다.
Figure pct00331
Int-B16: S-((시스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)에탄티오에이트
Figure pct00332
단계 1: (트랜스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실 메탄설포네이트
Int-B3의 단계 1에 기재된 방법에 따라 (시스)-1-메틸사이클로헥산-1,4-디올로부터 제조했다.
Figure pct00333
1개의 신호(OH)가 관찰되지 않았다.
단계 2: S-((시스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)에탄티오에이트
Int-B3의 단계 2에 기재된 방법에 따라 (트랜스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실 메탄설포네이트로부터 제조했다.
Figure pct00334
1개의 신호(OH)가 관찰되지 않았다.
Int-C12: S-((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)에탄티오에이트
Figure pct00335
Int-C1에 기재된 방법에 따라 Int-A41 및 KSAc로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 336.1.
실시예 202: 7-이소부틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00336
THF(2mL) 중 Int-A39(100mg, 0.40mmol, 1.0eq) 및 Int-B1(64mg, 0.40mmol, 1.0eq) 용액에 2M NaOH(0.8mL)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(5mL)로 희석하고, EtOAc(20mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 20:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(45mg, 34%). LCMS: [M+H]+ 333.2;
Figure pct00337
실시예 203: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00338
단계 1: 5-브로모-7-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A40 및 Int-B1로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 373.0.
단계 2: 7-플루오로-5-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
디옥산/물(10:1, 22mL) 중 5-브로모-7-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(373mg, 1.0mmol, 1.0eq) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(376mg, 3.0mmol, 3.0eq) 용액에 K2CO3(276mg, 2.0mmol, 2.0eq) 및 PdCl2(dppf)(82mg, 0.1mmol, 0.1eq)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열했다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 100:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 분홍색 고체로 수득했다(230mg, 75%). LCMS: [M+H]+ 309.1.
단계 3: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 126에 기재된 방법에 따라 7-플루오로-5-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 사이클로펜탄아민으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 374.2;
Figure pct00339
실시예 204: 시스-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복스아미드
Figure pct00340
단계 1: 4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복실산
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A1 및 Int-B14로부터 제조했다. 상기 커플링 반응은 에스테르의 동시 가수분해로 진행되어 표제 화합물을 직접 제공했다. LCMS: [M+H]+ 333.1.
단계 2: 시스-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복실산 및 트랜스-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복실산
4-((((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복실산을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 MeOH의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 제1 용리 이성질체로서 트랜스 이성질체를 수득했고, LCMS: [M+H]+ 333.1이며, 제2 용리 이성질체로서 시스 이성질체를 수득했고, LCMS: [M+H]+ 333.1이다.
단계 3: 시스-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복스아미드
실시예 77의 단계 2에 기재된 방법에 따라 시스-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복실산 및 NH4Cl로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 332.2;
Figure pct00341
실시예 205: 트랜스-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복스아미드
Figure pct00342
실시예 77의 단계 2에 기재된 방법에 따라 트랜스-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복실산 및 NH4Cl로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 332.2;
Figure pct00343
실시예 206: 5-클로로-7-(사이클로펜틸아미노)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00344
단계 1: tert-부틸 4-(((5-클로로-7-(사이클로펜틸아미노)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A41 및 Int-B2로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 493.2.
단계 2: 5-클로로-7-(사이클로펜틸아미노)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 4-(((5-클로로-7-(사이클로펜틸아미노)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 393.2;
Figure pct00345
실시예 207: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-메톡시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00346
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A42 및 Int-B1로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 390.1.
Figure pct00347
실시예 208: 메틸 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00348
단계 1: tert-부틸 4-(((7-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A9 및 Int-B2로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 394.1.
단계 2: tert-부틸 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 126에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 4-(((7-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트 및 사이클로펜탄아민으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 459.2.
단계 3: 7-(사이클로펜틸아미노)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 359.2.
단계 4: 메틸 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
NMP(4mL) 중 7-(사이클로펜틸아미노)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드(110mg, 0.28mmol, 1.0eq) 용액에 K2CO3(85mg, 0.61mmol, 2.2eq)에 이어, 메틸 카보노클로리데이트(32mg, 0.33mmol, 1.2eq)를 적가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 물(30mL)로 희석하고, EtOAc(30mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 물(20mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 20:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(5mg, 4%). LCMS: [M+H]+ 417.2;
Figure pct00349
실시예 209: 2-((트랜스)-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아미드
Figure pct00350
단계 1: 2-(트랜스-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트산
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A1 및 Int-B15로부터 제조했다. 상기 커플링 반응은 에스테르의 동시 가수분해로 진행되어 표제 화합물을 직접 제공했다. LCMS: [M+H]+ 347.1.
단계 2: 2-((트랜스)-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아미드
실시예 77의 단계2에 기재된 방법에 따라 2-(트랜스-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트산 및 NH4Cl로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 346.2;
Figure pct00351
실시예 210: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00352
단계 1: tert-부틸 시스-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
문헌 WO2011036576에 따라 tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다.
단계 2: tert-부틸 시스-3-플루오로-4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Int B3의 단계 1에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 시스-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 298.1.
단계 3: tert-부틸 트랜스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
DMF(2mL) 중 Int-C12(100mg, 0.30mmol, 1.0eq) 및 tert-부틸 시스-3-플루오로-4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(177mg, 0.90mmol, 3.0eq) 용액에 2M NaOH(0.6mL)를 N2 분위기 하에 RT에서 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 물(5mL)에 붓고, EtOAc(10mLx3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물(10mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르:EtOAc, 1:2, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(30mg, 20%). LCMS: [M+H]+ 495.2.
단계 4: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 트랜스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 395.1;
Figure pct00353
실시예 211: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00354
키랄 prep-HPLC(Chiralpak IE-3, 3㎛, 0.46x5cm 컬럼, MTBE(0.1% DEA):IPA 50:50의 구배로 1.0mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 실시예 210을 추가로 정제하여, 1.99분(211a) 및 2.72분(211b)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득했다.
실시예 211a: LCMS: [M+H]+ 395.2;
Figure pct00355
실시예 211b: LCMS: [M+H]+ 395.2;
Figure pct00356
실시예 212: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((시스)-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00357
단계 1: tert-부틸 트랜스-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
문헌 WO2011036576에 따라 tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다.
단계 2: tert-부틸 트랜스-3-플루오로-4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Int B3의 단계 1에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 트랜스-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 298.1.
단계 3: tert-부틸 시스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
실시예 210의 단계 3에 기재된 방법에 따라 Int-C12 및 tert-부틸 트랜스-3-플루오로-4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 495.2.
단계 4: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((시스-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 시스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 395.2;
Figure pct00358
실시예 213: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및
7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00359
실시예 212를 키랄 prep-HPLC(Chiralpak IG-3, 3㎛, 0.46x10cm 컬럼, MTBE(0.1% DEA):EtOH 70:30의 구배로 1.0mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 3.79분(213a) 및 4.87분(213b)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득했다.
실시예 213a: LCMS: [M+H]+ 395.2;
Figure pct00360
실시예 213b: LCMS: [M+H]+ 395.2;
Figure pct00361
실시예 214: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00362
단계 1: tert-부틸 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A43 및 Int-B2로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 477.1.
단계 2: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 377.1.
단계 3: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
DMF(3mL) 중 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드(100mg, 0.24mmol, 1.0eq) 및 Et3N(75mg, 0.72mmol, 3.0eq) 용액에 2-하이드록시아세트산(37mg, 0.48mmol, 2.0eq), EDCI(98mg, 0.51mmol, 2.1eq) 및 HOBt(68mg, 0.51mmol, 2.1eq)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(10mL)로 희석하고, EtOAc(10mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(35mg, 33%). LCMS: [M+H]+ 435.2;
Figure pct00363
실시예 215: 2-((사이클로헥실티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00364
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A43 및 사이클로헥산티올로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 376.1;
Figure pct00365
실시예 216: 시스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복실산 및
실시예 217: 트랜스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복실산
Figure pct00366
단계 1: 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복실산
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A43 및 Int-B14로부터 제조했다. 상기 커플링 반응은 에스테르의 동시 가수분해로 진행되어, 표제 화합물을 직접 제공했다. LCMS: [M+H]+ 420.1.
단계 2: 시스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복실산 및 트랜스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복실산
4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복실산을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 MeOH의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 216: LCMS: [M+H]+ 420.1;
Figure pct00367
실시예 217: LCMS: [M+H]+ 420.1;
Figure pct00368
실시예 218: 트랜스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복스아미드
Figure pct00369
실시예 77의 단계 2에 기재된 방법에 따라 트랜스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복실산 및 NH4Cl로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 419.1;
Figure pct00370
실시예 219: 7-(사이클로프로필메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00371
1,4-디옥산(2mL) 및 물(2mL) 중 7-브로모-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(200mg, 0.41mmol, 1.0eq) 용액에 t-BuXPhos(70mg, 0.16mmol, 0.4eq), Pd2(dba)3(38mg, 0.04mmol, 0.1eq) 및 수산화나트륨(49mg, 1.24mmol, 3.0eq)을 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열했다. RT로 냉각한 후, t-Bu4NBr(322mg, 1mmol, 2.5eq) 및 브로모메틸사이클로프로판(696mg, 5.16mmol, 12.0eq)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 가열했다. 상기 반응에서 SEM 보호 그룹의 손실도 발생되어, 표제 화합물을 직접 제공했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 물(30mL)로 희석하고, EtOAc(50mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르:EtOAc, 1:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(10mg, 10%). LCMS: [M+H]+ 347.1;
Figure pct00372
실시예 220: 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복스아미드
Figure pct00373
DCM(4.0mL) 중 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드(100mg, 0.24mmol, 1.0eq) 및 Et3N(74mg, 0.72mmol, 3.0eq) 용액에 N,N-디메틸카바모일 클로라이드(31mg, 0.29mmol, 1.2eq)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(30mL)로 희석하고, EtOAc(40mLx2)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 15:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(50mg, 46%). LCMS: [M+H]+ 448.2;
Figure pct00374
실시예 221: 2-(((시스-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00375
단계 1: 6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-올
문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 3953]에 따라 3,4-디하이드로-2H-피란-2-카브알데하이드로부터 제조했다. 생성물은 트랜스/시스 이성질체의 7:3 혼합물로 수득되었다.
단계 2: 트랜스-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일 메탄설포네이트 및 시스-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일 메탄설포네이트
DCM(25mL) 중 6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-올(1.1g, 2.97mmol, 1.0eq) 및 Et3N(450mg, 4.45mmol, 1.5eq) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(408mg, 3.56mmol, 1.2eq)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, DCM(20mLx3)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 1:0에서 10:1, v/v)로 정제하여, 트랜스 이성질체(730mg, 55%) 및 시스 이성질체(330mg, 25%)를 백색 고체로 수득했다.
트랜스 이성질체:
Figure pct00376
시스 이성질체:
Figure pct00377
단계 3: 2-(((시스-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 210의 단계 3에 기재된 방법에 따라 Int-C1 및 트랜스-6-(((t-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일 메탄설포네이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 559.2.
단계 4: 2-(((시스-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
DCM(2mL) 중 2-(((시스 6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(120mg, 0.21mmol, 1.0eq)에 TBAF(0.64mL, 0.64mmol, 3.0eq)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 DCM(10mL)으로 희석하고, 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 20:1, v/v)에 이어서 C18 역상 컬럼(Biotage, 물 중 0%에서 40% MeCN)으로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(12mg, 17%). LCMS: [M+H]+ 321.1;
Figure pct00378
실시예 222: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00379
단계 1: tert-부틸 트랜스-4-(아세틸티오)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Int-B3에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 시스-4-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다.
Figure pct00380
단계 2: tert-부틸 트랜스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 202에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 트랜스-4-(아세틸티오)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 Int-A43으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 545.2.
단계 3: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 트랜스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 445.1;
Figure pct00381
실시예 223: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((시스-4-플루오로피롤리딘-3-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00382
단계 1: tert-부틸 시스-3-(벤조일티오)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
THF(15mL) 중 tert-부틸 트랜스-3-플루오로-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트(500mg, 2.44mmol, 1.0eq), 벤젠카보티오S-산(673mg, 4.87mmol, 2.0eq) 및 PPh3(1.28g, 4.87mmol, 2.0eq) 용액에 DEAD(849mg, 4.87mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(80mL)로 희석하고, DCM(80mLx3)으로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 8:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(550mg, 24%).
Figure pct00383
단계 2: tert-부틸 시스-3-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A43 및 tert-부틸 시스-3-(벤조일티오)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 481.2.
단계 3: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((시스-4-플루오로피롤리딘-3-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
실시예 48의 단계2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 시스-3-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 MeOH의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의한 정제로 표제 화합물을 수득했다. LCMS: [M+H]+ 381.1;
Figure pct00384
실시예 224: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-(하이드록시메틸)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00385
단계 1: 메틸 7-플루오로-4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-카복실레이트
메탄올(5mL) 중 5-브로모-7-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(300mg, 0.80mmol, 1.0eq) 현탁액에 Et3N(163mg, 1.61mmol, 2.0eq) 및 PdCl2(dppf)(59mg, 0.08mmol, 0.1eq)를 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 분위기(50psi) 하에 100℃에서 15시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로 수득했다(230mg, 81%). LCMS: [M+H]+ 353.1.
단계 2: 7-플루오로-5-(하이드록시메틸)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
THF(3mL) 중 메틸 7-플루오로-4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-카복실레이트(30mg, 0.09mmol, 1.0eq) 용액에 나트륨 보로하이드라이드(10mg, 0.26mmol, 3.0eq)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(5mL)로 희석하고, EtOAc(20mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르:EtOAc, 1:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(10mg, 36%). LCMS: [M+H]+ 325.1.
단계 3: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-(하이드록시메틸)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 126에 기재된 방법에 따라 7-플루오로-5-(하이드록시메틸)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 사이클로펜탄아민으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 390.2;
Figure pct00386
실시예 225: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-(플루오로메틸)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00387
DCM(5mL) 중 7-(사이클로펜틸아미노)-5-(하이드록시메틸)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(100mg, 0.26mmol, 1.0eq)에 Et3N(52mg, 0.51mmol, 2.0eq) 및 DAST(207mg, 1.28mmol, 5.0eq)를 N2 분위기 하에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반했다. RT로 가온한 후, 반응을 물(5mL)로 켄칭하고, 혼합물을 DCM(20mLx3)으로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 ACN의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(3.5mg, 3%). LCMS: [M+H]+ 392.1;
Figure pct00388
실시예 226: 7-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00389
단계 1: tert-부틸 4-(((7-브로모-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A48 및 Int-B2로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 472.1.
단계 2: tert-부틸 4-(((7-브로모-3-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
DMF(12mL) 중 tert-부틸 4-(((7-브로모-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트(790mg, 1.67mmol, 1.0eq) 용액에 클로로메틸 2,2-디메틸프로파노에이트(302mg, 2.01mmol, 1.2eq) 및 K2CO3(347mg, 2.51mmol, 1.5eq)을 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 물(60mL)로 희석하고, EtOAc(50mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 물(20mLx3)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 15:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로 수득했다(550mg, 56%). LCMS: [M+H]+ 586.1.
단계 3: tert-부틸 4-(((3-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔(5mL) 중 tert-부틸 4-(((7-브로모-3-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트(200mg, 0.34mmol, 1.0eq) 및 사이클로펜탄아민(35mg, 0.41mmol, 1.2eq) 용액에 Cs2CO3(167mg, 0.51mmol, 1.5eq), BINAP(42mg, 0.07mmol, 0.2eq) 및 Pd2(dba)3(31mg, 0.03mmol, 0.1eq)을 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 물(30mL)로 희석하고, EtOAc(20mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르:EtOAc, 3:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(90mg, 45%). LCMS: [M+H]+ 591.3.
단계 4: tert-부틸 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
메탄올(2mL) 중 tert-부틸 4-(((3-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트(90mg, 0.15mmol, 1.0eq) 용액에 1M NaOH(0.5mL)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 0.5시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(30mL)로 희석하고, EtOAc(20mLx2)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 20:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(66mg, 91%). LCMS: [M+H]+ 477.2.
단계 5: 7-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 377.1;
Figure pct00390
실시예 227: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 비스트리플루오로아세테이트
Figure pct00391
단계 1: tert-부틸 시스-4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트
WO201391773에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 4-옥소-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다.
단계 2: tert-부틸 시스-4-((메틸설포닐)옥시)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Int-B3의 단계 1에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 시스-4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 348.1.
단계 3: tert-부틸 트랜스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 210의 단계 3에 기재된 방법에 따라 Int-C12 및 tert-부틸 시스-4-((메틸설포닐)옥시)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 545.2.
단계 4: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 비스트리플루오로아세테이트
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 트랜스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 MeOH의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS: [M+H]+ 445.1;
Figure pct00392
실시예 228: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((시스-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00393
단계 1: tert-부틸 트랜스-4-((4-니트로벤조일)옥시)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트
THF(15mL) 중 tert-부틸 시스-4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트(500mg, 1.86mmol, 1.0eq), 4-니트로벤조산(621mg, 3.71mmol, 2.0eq) 및 트리페닐포스핀(974mg, 3.71mmol, 2.0eq) 용액에 DEAD(647mg, 3.71mmol, 2.0eq)를 N2 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 RT로 가온하고 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(15mLx3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물(20mL), 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 20:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(430mg, 55%). LCMS: [M+H]+ 419.1.
단계 2: tert-부틸 트랜스-4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트
메탄올(16mL) 중 tert-부틸 트랜스-4-(4-니트로벤조일)옥시-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트(400mg, 0.96mmol, 1.0eq) 및 2M NaOH(8.0mL) 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(30mL)로 희석하고, EtOAc(25mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 회백색 고체로 수득했다(200mg, 78%).
Figure pct00394
단계 3: tert-부틸 트랜스-4-((메틸설포닐)옥시)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Int-B3의 단계 1에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 트랜스-4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 348.1.
단계 4: tert-부틸 시스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 210의 단계 3에 기재된 방법에 따라 Int-C12 및 tert-부틸 트랜스-4-((메틸설포닐)옥시)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 545.2.
단계 5: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((시스-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 시스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 445.1;
Figure pct00395
실시예 229: 7-(사이클로프로필메톡시)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00396
단계 1: tert-부틸 4-(((7-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A44 및 Int-B2로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 411.1.
단계 2: tert-부틸 4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
THF(3mL) 중 사이클로프로필메탄올(53mg, 0.73mmol, 5.5eq) 용액에 NaH(오일 중 60% w/w 분산액, 58mg, 1.46mmol, 10eq)를 0℃에서 일부씩(portion-wise) 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 이후, THF(0.5mL) 중 tert-부틸 4-(((7-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트(60mg, 0.15mmol, 1.0eq) 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT로 가온하고, 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(10mL)로 희석하고, EtOAc(15mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 60:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로 수득했다(30mg, 46%). LCMS: [M+H]+ 447.1.
단계 3: 7-(사이클로프로필메톡시)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 347.1;
Figure pct00397
실시예 230: 7-((사이클로부틸메틸)아미노)-6-메톡시-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00398
단계 1: tert-부틸 4-(((7-브로모-6-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A45 및 Int-B2로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 484.1.
단계 2: tert-부틸 4-(((7-((사이클로부틸메틸)아미노)-6-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 226의 단계 2, 3 및 4에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 4-(((7-브로모-6-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트 및 사이클로부틸메탄아민으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 489.2.
단계 3: 7-((사이클로부틸메틸)아미노)-6-메톡시-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 4-(((7-((사이클로부틸메틸)아미노)-6-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 389.1;
Figure pct00399
실시예 231: 7-((2,2-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00400
단계 1: 7-브로모-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A46 및 Int B1로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 373.0.
단계 2: 7-((2,2-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 226의 단계 2, 3 및 4에 기재된 방법에 따라 7-브로모-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 2,2-디플루오로사이클로펜탄-1-아민으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 414.1;
Figure pct00401
실시예 232: 7-(사이클로펜틸아미노)-5,6-디플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00402
단계 1: tert-부틸 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5,6-디플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A47 및 Int-B2로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 495.2.
단계 2: 7-(사이클로펜틸아미노)-5,6-디플루오로-2-((피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5,6-디플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 395.1;
Figure pct00403
실시예 233: 5-플루오로-7-((트랜스-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트 및
실시예 234: 5-플루오로-7-((시스-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00404
단계 1: 7-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아미노)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 226의 단계 2, 3 및 4에 기재된 방법에 따라 7-브로모-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 450.2.
단계 2: 5-플루오로-7-((4-옥소사이클로헥실)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 21의 단계 3에 기재된 방법에 따라 7-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아미노)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 406.1.
단계 3: 5-플루오로-7-((4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
메탄올(2mL) 중 5-플루오로-7-((4-옥소사이클로헥실)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(30mg, 0.07mmol, 1.0eq) 용액에 모르폴린(32mg, 0.37mmol, 5.0eq)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반했다. 이후, NaCNBH3(24mg, 0.38mmol, 5.0eq)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 반응을 포화 NaHCO3 수용액(20mL)으로 켄칭하고, 상기 혼합물을 EtOAc(30mLx2)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수(40mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(10mg, 28%). LCMS: [M+H]+ 477.2.
단계 4: 5-플루오로-7-((트랜스-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트 및 5-플루오로-7-((시스-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
5-플루오로-7-((4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 ACN의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 233: LCMS: [M+H]+ 477.2;
Figure pct00405
실시예 234: LCMS: [M+H]+ 477.2;
Figure pct00406
실시예 235: 7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00407
THF(5mL) 중 Int-A49(300mg, 1.06mmol, 1.0eq) 용액에 Int-B11(168mg, 1.27mmol, 1.2eq) 및 2M NaOH(2mL)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(30mL)에 붓고, EtOAc(20mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 C18 역상 컬럼(Biotage, 물 중 40% ACN)으로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(130mg, 32%). LCMS: [M+H]+ 379.1;
Figure pct00408
실시예 236: 5-플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00409
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A50 및 Int-B1로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 409.1;
Figure pct00410
실시예 237: 7-(사이클로부틸메톡시)-5-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00411
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A51 및 Int-B1로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 375.1;
Figure pct00412
실시예 238: 5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00413
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A52 및 Int-B1로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 395.0;
Figure pct00414
실시예 239: (R)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온 및
(S)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00415
실시예 238을 키랄 prep-HPLC(Chiralpak IE-3, 3㎛, 0.46x5cm 컬럼, 헥산:DCM(0.1% DEA):MeOH 50:50의 구배로 1.0mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 2.09분(239a) 및 3.35분(239b)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득했다.
실시예 239a: LCMS: [M+H]+ 395.2;
Figure pct00416
실시예 239b: LCMS: [M+H]+ 395.2;
Figure pct00417
실시예 240: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-6-플루오로아제판-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00418
단계 1: tert-부틸 3-플루오로-5-하이드록시아세 판-1-카복실레이트
US2015197493에 기재된 절차에 따라 1,3-디클로로프로판-2-온으로부터 제조했다.
단계 2: tert-부틸 3-플루오로-5-((메틸설포닐)옥시)아제판-1-카복실레이트
Int-B3의 단계 1에 대해 기재된 방법에 따라 tert-부틸 3-플루오로-5-하이드록시아제판-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 312.1.
단계 3: tert-부틸 5-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-3-플루오로아제판-1-카복실레이트
실시예 210의 단계 3에 기재된 방법에 따라 Int-C12 및 tert-부틸 3-플루오로-5-((메틸설포닐)옥시)아제판-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 509.2.
단계 4: tert-부틸 트랜스-5-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-3-플루오로아제판-1-카복실레이트 및 tert-부틸 시스-5-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-3-플루오로아제판-1-카복실레이트
tert-부틸 5-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-3-플루오로아제판-1-카복실레이트를 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 MeOH의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 표제의 트랜스 이성질체를 수득했으며, LCMS: [M+H]+ 509.2였으며, 시스 이성질체를 수득했으며, LCMS: [M+H]+ 509.2이었다(시스 및 트랜스 할당은 임의로 이루어졌다).
단계 5: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-6-플루오로아제판-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 트랜스-5-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-3-플루오로아제판-1-카복실레이트로부터 제조했다. 조생성물을 포화 Na2CO3 수용액(10mL)과 EtOAc(30mL)사이에 배치했다(partitioned). 층들을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(DCM/MeOH, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS: [M+H]+ 409.1;
Figure pct00419
실시예 241: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((시스-6-플루오로아제판-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00420
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 시스-5-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-3-플루오로아제판-1-카복실레이트로부터 제조했다. 조생성물을 포화 Na2CO3 수용액(10mL)과 EtOAc(30mL)사이에 배치했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(DCM/MeOH, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS: [M+H]+ 409.1;
Figure pct00421
실시예 242: 2-((((시스)-6-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 비스 하이드로클로라이드
Figure pct00422
단계 1: (3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메탄올
문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 3953]에 따라 3,4-디하이드로-2H-피란-2-카브알데하이드로부터 제조했다.
단계 2: (3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메틸 메탄설포네이트
Int B3의 단계 1에 기재된 방법에 따라 (3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메탄올로부터 제조했다.
Figure pct00423
단계 3: 2-((3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
DMSO(3mL) 중 3,4-디하이드로-2H-피란-2-일메틸 메탄설포네이트(500mg, 2.6mmol, 1.0eq) 혼합물에 칼륨 프탈이미드(578mg, 3.12mmol, 1.2eq)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 물(20mL)에 붓고, EtOAc(10mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 1:0 내지 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(350mg, 55%). LCMS: [M+H]+ 244.0.
단계 4: (3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메탄아민
메탄올(5mL) 중 2-(3,4-디하이드로-2H-피란-2-일메틸)이소인돌린-1,3-디온(500mg, 2.06mmol) 혼합물에 하이드라진 수화물(0.25mL, 4.11mmol, 2.0eq))을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 DCM(20mL)으로 분쇄하고 여과했다. 여액을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하고(230mg, 99%), 이를 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 5: tert-부틸 ((3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메틸)카바메이트
DCM(4mL) 중 (3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메탄아민(230mg, 2.03mmol, 1.0eq) 용액에 Et3N(0.34mL, 2.44mmol, 2.2eq)에 이어, 디-tert-부틸 디카보네이트(532mg, 2.44mmol, 2.2eq)를 RT에서 첨가하고, 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 DCM(10mL)으로 희석하고, 물(5mL)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 1:0에서 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다(200mg, 46%).
Figure pct00424
단계 6: tert-부틸 ((5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)카바메이트
THF(3mL) 중 tert-부틸 ((3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메틸)카바메이트(800mg, 3.75mmol, 1.0eq) 용액에 1M BH3/THF 용액(18.8mL, 18.8mmol, 5.0eq)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 RT로 가온하고 16시간 동안 교반했다. 3M NaOH(6mL) 및 H2O2(30% 수용액, 8mL)를 적가하고, 상기 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열했다. 0℃로 냉각한 후, 반응을 물(15mL)로 켄칭하고, 상기 혼합물을 EtOAc(30mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하고(700mg, 80%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 7: 트랜스-6-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일 메탄설포네이트 및 시스-6-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일 메탄설포네이트
DCM(10mL) 중 tert-부틸 ((5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)카바메이트(700mg, 3.03mmol, 1.0eq) 용액에 Et3N(0.63mL, 4.54mmol, 1.5eq)에 이어 메탄설포닐 클로라이드(0.28mL, 3.63mmol, 1.2eq)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(30mL)로 희석하고, EtOAc(50mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 5:1에서 1:1, v/v)로 정제하여, 표제의 트랜스 이성질체(150mg, 16%) 및 시스 이성질체(200mg, 21%)를 백색 고체로 수득했다.
트랜스 이성질체:
Figure pct00425
시스 이성질체:
Figure pct00426
단계 8: tert-부틸 ((시스-5-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)카바메이트
실시예 210의 단계 3에 기재된 방법에 따라 Int-C12 및 트랜스-6-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일 메탄설포네이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 507.1.
단계 9: 2-((((시스)-6-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 비스 하이드로클로라이드
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 ((시스-5-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)카바메이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 407.1;
Figure pct00427
실시예 243: 2-(((트랜스-4-(아미노메틸)-4-플루오로사이클로헥실)티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00428
단계 1: (((4-메틸렌사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠
무수 THF(70mL) 중 메틸 (트리페닐)포스포늄 브로마이드(10.5g, 29.4mmol, 1.5eq) 혼합물에 n-BuLi(헥산 중 2.5M 용액, 11.0mL, 27.4mmol, 1.4eq)를 N2 하에서-10℃에서 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반했다. 이후, THF(10mL) 중 4-벤질옥시사이클로헥사논(4.0g, 19.6mmol, 1.0eq) 용액을 적가하고, 혼합물을 RT로 가온하고 3시간 동안 교반했다. 반응을 물(100mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc(80mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 1:0에서 20:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다(3.4g, 86%).
Figure pct00429
단계 2: (((4-(브로모메틸)-4-플루오로사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠
DCM(24mL) 중 (((4-메틸렌사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠(2.4g, 11.9mmol, 1.0eq) 용액에 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(2.9mL, 17.8mmol, 1.5eq) 및 NBS(2.32g, 13.1mmol, 1.1eq)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 RT로 가온하고 5시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 DCM(80mL)으로 희석하고, 0.5M HCl(20mL) 및 염수(20mL)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 담황색 오일로 수득했으며(3.55g, 99%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 3: (((시스-4-(아지도메틸)-4-플루오로사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠 및 (((트랜스-4-(아지도메틸)-4-플루오로사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠
DMSO(20mL) 중 (((4-(브로모메틸)-4-플루오로사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠(3.55g, 11.8mmol, 1.0eq) 용액에 KI(2.94g, 17.7mmol, 1.5eq) 및 NaN3(1.15g, 17.7mmol, 1.5eq)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 빙수(20mL)에 붓고, DCM(100mLx3)으로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유:EtOAc, 1:0에서 10:1, v/v)로 정제하여, 표제의 트랜스 이성질체(1.5g, 48%) 및 시스 이성질체(700mg, 23%)를 담황색 고체로 수득했다(시스 및 트랜스 지정은 임의로 이루어졌다).
시스 이성질체
Figure pct00430
트랜스 이성질체
Figure pct00431
단계 4: 시스-4-(아미노메틸)-4-플루오로사이클로헥산-1-올
메탄올(10mL) 중 (((시스-4-(아지도메틸)-4-플루오로사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠(1g, 3.8mmol, 1.0eq) 및 10% Pd(OH)2/C(200mg) 혼합물을 H2 분위기(100atm) 하에 50℃에서 24시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 담황색 오일로 수득했으며(500g, 90%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 5: tert-부틸 (((트랜스)-1-플루오로-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)카바메이트
실시예 242의 단계 5에 기재된 방법에 따라 시스-4-(아미노메틸)-4-플루오로사이클로헥산-1-올로부터 제조하여, 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 6: 시스-4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-4-플루오로사이클로헥실 메탄설포네이트
Int-B3의 단계 1에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 (((트랜스)-1-플루오로-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)카바메이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 326.1.
단계 7: tert-부틸 (((시스)-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-1-플루오로사이클로헥실)메틸)카바메이트
실시예 210의 단계 3에 기재된 방법에 따라 Int-C12 및 시스-4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-4-플루오로사이클로헥실 메탄설포네이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 523.1.
단계 8: 2-(((트랜스-4-(아미노메틸)-4-플루오로사이클로헥실)티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 (((시스)-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-1-플루오로사이클로헥실)메틸)카바메이트로부터 제조했다. prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 MeOH의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS: [M+H]+ 423.1;
Figure pct00432
실시예 244: 2-(((시스-4-(아미노메틸)-4-플루오로사이클로헥실)티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00433
단계 1: 트랜스-4-(아미노메틸)-4-플루오로사이클로헥산-1-올
실시예 243의 단계 4에 기재된 방법에 따라 (((트랜스-4-(아지도메틸)-4-플루오로사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠으로부터 제조하여, 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 2: tert-부틸 ((시스-1-플루오로-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)카바메이트
실시예 242의 단계 5에 기재된 방법에 따라 트랜스-4-(아미노메틸)-4-플루오로사이클로헥산-1-올로부터 제조했다.
Figure pct00434
단계 3: 트랜스-4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-4-플루오로사이클로헥실 메탄설포네이트
Int-B3의 단계 1에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 ((시스-1-플루오로-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)카바메이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 326.1.
단계 4: tert-부틸 (((트랜스)-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-1-플루오로사이클로헥실)메틸)카바메이트
실시예 210의 단계 3에 기재된 방법에 따라 Int-C12 및 트랜스-4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-4-플루오로사이클로헥실 메탄설포네이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 523.1.
단계 5: 2-(((시스-4-(아미노메틸)-4-플루오로사이클로헥실)티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트
실시예 48의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 (((트랜스)-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-1-플루오로사이클로헥실)메틸)카바메이트로부터 제조했다. prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 MeOH의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS: [M+H]+ 423.1;
Figure pct00435
본원에 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명의 추가의 실시예는 표 10에 제공된다.
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
실시예 321: (R)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온 및 (S)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00455
실시예 320을 키랄 prep-HPLC(Chiralpak IG-3, 3㎛, 0.46x5cm 컬럼, (헥산:DCM 1:1)(0.1% 디에틸아민):EtOH 50:50의 구배로 1.0mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 2.50분 및 3.70분의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득했다.
실시예 321a: LCMS: [M+H]+ 395.2;
Figure pct00456
실시예 321b: LCMS: [M+H]+ 395.2;
Figure pct00457
실시예 322: 5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00458
단계 1: 2-(클로로메틸)-5,6,7-트리플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Int-A16에 기재된 방법에 따라 메틸 6-아미노-2,3,4-트리플루오로벤조에이트 및 클로로아세토니트릴로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 249.0.
단계 2: 5,6,7-트리플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 28에 기재된 방법에 따라 2-(클로로메틸)-5,6,7-트리플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 및 Int-B1로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 331.0.
단계 3: 5,6,7-트리플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
무수 THF(650mL) 중 5,6,7-트리플루오로-2-(테트라하이드로피란-4-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(52.0g, 157mmol) 용액에 KHMDS(THF 중 1M 용액, 236mL, 236mmol)를 N2 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 이후, 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸실란(41.8mL, 236mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 교반했다. 반응을 물(100mL)로 켄칭하고, 상기 혼합물을 EtOAc(500mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 10:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로 수득했다(58.0g, 80%).
Figure pct00459
단계 4: 5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
DMSO(15mL) 중 5,6,7-트리플루오로-2-(테트라하이드로피란-4-일설파닐메틸)-3-(2-트리메틸실릴에톡시-메틸)퀴나졸린-4-온(1.5g, 3.3mmol) 용액에 K2CO3(0.99g, 7.2mmol) 및 테트라하이드로푸란-3-일메탄아민(0.40g, 3.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 가열했다. 상기 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(30mLx3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물(40mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르:EtOAc, 3/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다(560mg, 32%). LCMS: [M+H]+ 542.1.
단계 5: 5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
DCM(10mL) 중 5,6-디플루오로-7-(테트라하이드로푸란-3-일메틸아미노)-2-(테트라하이드로피란-4-일설파닐메틸)-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)퀴나졸린-4-온(560mg, 1.03mmol) 용액에 TFA(5mL)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 이후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 20/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(220mg, 50%). LCMS: [M+H]+ 412.1.
Figure pct00460
실시예 323: (S)-5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온 및 (R)-5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00461
실시예 322를 키랄 prep-HPLC(Chiralpak IA-3, 3㎛, 0.46x5cm 컬럼, (헥산:DCM 3:1)(0.1% 디에틸아민):EtOH 50:50의 구배로 1.0mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 2.79분 및 4.83분의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득했다.
실시예 323a: LCMS: [M+H]+ 412.2;
Figure pct00462
실시예 323b: LCMS: [M+H]+ 412.2;
Figure pct00463
실시예 324: 5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00464
실시예 235에 기재된 방법에 따라 Int-A52 및 Int-B11로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 409.1;
Figure pct00465
실시예 325: 5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-((((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온 및 5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00466
실시예 324를 키랄 prep-HPLC(Chiralpak IE-3, 3㎛, 0.46x5cm 컬럼, MTBE(0.1% 디에틸아민):MeOH 50:50의 구배로 1.0mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 2.22분 및 3.1분의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득했다.
실시예 325a: LCMS: [M+H]+ 409.2;
Figure pct00467
실시예 325b: LCMS: [M+H]+ 409.2;
Figure pct00468
실시예 326: 5-플루오로-7-(((트랜스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00469
단계 1: 트랜스-tert-부틸 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트
문헌[Eur. J. Med. Chem. 2012, 53, 408]에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 3-플루오로-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트로부터 전체 8%의 수율로 표제 화합물을 제조했다.
Figure pct00470
단계 2: tert-부틸 (트랜스)-3-플루오로-4-(메틸설포닐옥시메틸)피페리딘-1-카복실레이트
DCM(5mL) 중 트랜스-tert-부틸 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(800mg, 3.43mmol) 및 Et3N(520mg, 5.14mmol) 용액에 MsCl(471mg, 4.12mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 물(20mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(30mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(1.0g, 94%).
Figure pct00471
단계 3: 5-플루오로-7-하이드록시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A53 및 Int-B1로부터 제조했다.
Figure pct00472
단계 4: 트랜스-tert-부틸 3-플루오로-4-(((5-플루오로-4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
DMSO(30mL) 중 tert-부틸 (트랜스)-3-플루오로-4-(메틸설포닐옥시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(800mg, 2.57mmol), K2CO3(540mg, 3.87mmol) 및 5-플루오로-7-하이드록시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(957mg, 3.08mmol) 혼합물을 60℃에서 밤새 가열했다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(30mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수(10mLx3)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 역상 컬럼(Biotage, C18 컬럼, 물 중 0%에서 60% ACN, 0.1% TFA)으로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로 수득했다(380mg, 28%). LCMS: [M+H]+ 526.2.
단계 5: 5-플루오로-7-(((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
EtOAc(5mL) 중 트랜스-tert-부틸 3-플루오로-4-(((5-플루오로-4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(380mg, 0.720mmol) 혼합물에 EtOAc(5mL) 중 HCl 2M 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로 수득했다(320mg, 95%).
Figure pct00473
2개의 양성자가 관찰되지 않았다(C-NH2 +-C).
단계 6: 5-플루오로-7-(((트랜스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
메탄올(20mL) 중 5-플루오로-7-(((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드(320mg, 0.690mmol) 용액에 30% 포름알데하이드 수용액(0.2mL) 및 NaCNBH3(435mg, 6.93mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반했다. 이후, 물(5mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(20mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 35/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(80mg, 25%). LCMS: [M+H]+ 440.1;
Figure pct00474
실시예 327: 5-플루오로-7-((((3S,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 5-플루오로-7-((((3R,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00475
실시예 326을 키랄 prep-HPLC(Chiralpak IE-3, 3㎛, 0.46x5cm 컬럼, (헥산:DCM 1:1):MeOH 50:50의 구배로 1.0mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 추가로 정제하여, 2.05분 및 3.48분의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득했다.
실시예 327a: 키랄 prep-HPLC(Chiralpak IE-3, 3㎛, 0.46x5cm 컬럼, [헥산:DCM 1:1]:MeOH 50:50의 구배로 1.0mL/min의 유속으로 용리함), 체류 시간: 2.05분; LCMS: [M+H]+ 440.2;
Figure pct00476
실시예 327b: 키랄 prep-HPLC(Chiralpak IE-3, 3㎛, 0.46x5cm 컬럼, [헥산:DCM 1:1]:MeOH 50:50의 구배로 1.0mL/min의 유속으로 용리함), 체류 시간: 3.48 분; LCMS: [M+H]+ 440.2;
Figure pct00477
실시예 328: 5,6-디플루오로-7-(((시스)-3-메톡시사이클로부틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00478
단계 1: 5,6-디플루오로-7-(((시스)-3-메톡시사이클로부틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 322의 단계 4에 기재된 방법에 따라 5,6,7-트리플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 시스-3-메톡시사이클로부탄아민 하이드로클로라이드로부터 제조했다.
Figure pct00479
단계 2: 5,6-디플루오로-7-(((시스)-3-메톡시사이클로부틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 322의 단계 5에 기재된 방법에 따라 5,6-디플루오로-7-(((시스)-3-메톡시사이클로부틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 412.1;
Figure pct00480
실시예 329: N-((시스)-4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아미드
Figure pct00481
단계 1: tert-부틸 ((시스)-4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)카바메이트
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A49 및 Int-B5-시스로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 478.1.
단계 2: 2-((((시스)-4-아미노사이클로헥실)티오)메틸)-7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
tert-부틸 ((시스)-4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)카바메이트(150mg, 0.31mmol)와 EtOAc 중 HCl의 2M 용액(10mL, 20mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(80mg, 67%). LCMS: [M+H]+ 378.1.
단계 3: N-((시스)-4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아미드
DCM(2mL) 중 2-((((시스)-4-아미노사이클로헥실)티오)메틸)-7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드(80mg, 0.21mmol) 및 Et3N(96mg, 0.95mmol) 용액에 아세트산 무수물(48mg, 0.48mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반했다. 물(5mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(20mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다(50mg, 57%). LCMS: [M+H]+ 420.1;
Figure pct00482
실시예 330: N-((트랜스)-4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아미드
Figure pct00483
단계 1: tert-부틸 ((트랜스)-4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)카바메이트
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A49 및 Int-B5-트랜드로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 478.1
단계 2: 2-((((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)티오)메틸)-7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 329의 단계 2에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 ((트랜스)-4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)카바메이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 378.1.
단계 3: N-((트랜스)-4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아미드
실시예 329의 단계 3에 기재된 방법에 따라 2-((((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)티오)메틸)-7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 420.1;
Figure pct00484
실시예 331: 7-(((시스)-3-에톡시사이클로부틸)아미노)-5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00485
단계 1: 7-(((시스)-3-에톡시사이클로부틸)아미노)-5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 322의 단계 4에 기재된 방법에 따라 5,6,7-트리플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 시스-3-에톡시사이클로부탄아민 하이드로클로라이드로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 556.3.
단계 2: 7-(((시스)-3-에톡시사이클로부틸)아미노)-5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 322의 단계 5에 기재된 방법에 따라 7-(((시스)-3-에톡시사이클로부틸)아미노)-5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 426.1.
Figure pct00486
실시예 332: 5-플루오로-2-((((시스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00487
실시예 202에 기재된 방법에 따라 Int-A50 및 Int-B16으로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 437.1;
Figure pct00488
1개의 신호(OH)가 관찰되지 않았다.
실시예 333: 7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00489
단계 1: 1-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]에타논
미국 특허 제4898871호에 기재된 절차에 따라 피페리딘-4-일 메탄올로부터 표제 화합물을 합성했다.
단계 2: (1-아세틸피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트
DCM(15mL) 중 1-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]에타논(3.0g, 19.1mmol) 및 Et3N(3.86g, 38.2mmol) 용액에 DCM(5mL) 중 MsCl(2.22mL, 28.6mmol) 용액을 N2 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 RT로 가온하고 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 DCM(20mL)으로 희석하고, 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로 수득했다(4.5g, 100%).
Figure pct00490
단계 3: 2,6-디플루오로-4-하이드록시벤조산
WO201742380에 기재된 절차에 따라 2,6-디플루오로-4-하이드록시벤조니트릴로부터 표제 화합물을 합성했다.
단계 4: 메틸 2,6-디플루오로-4-하이드록시벤조에이트
WO201123989에 기재된 절차에 따라 2,6-디플루오로-4-하이드록시벤조산으로부터 표제 화합물을 합성했다.
단계 5: 메틸 4-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-2,6-디플루오로벤조에이트
DMSO(26mL) 중 (1-아세틸피페리딘-4-일)메틸메탄설포네이트(4.55g, 19.4mmol), 메틸 2,6-디플루오로-4-하이드록시벤조에이트(2.6g, 13.8mmol) 및 K2CO3(4.77g, 34.6mmol) 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 밤새 가열했다. 상기 혼합물을 물(100mL)로 희석하고, EtOAc(35mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 물(25mL), 염수(25mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 담황색 오일로 수득했다(4.52g, 100%). LCMS: [M+H]+ 328.1.
단계 6: 메틸 4-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로벤조에이트
NMP(80mL) 중 메틸 4-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-2,6-디플루오로벤조에이트(13.0g, 39.7mmol), (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(8.95mL, 59.6mmol) 및 K2CO3(13.7g, 99.3mmol) 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 상기 혼합물을 물(200mL)로 희석하고, EtOAc(100mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 3/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(15.0g, 80%). LCMS: [M+H]+ 475.3.
단계 7: 메틸 4-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-아미노-6-플루오로벤조에이트
DCM(100mL) 중 메틸 4-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로벤조에이트(12.0g, 25.3mmol), 트리에틸실란(2.94g, 25.3mmol) 및 TFA(50.0mL, 25.3mmol) 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 DCM(50mL)으로 희석하고, 포화 Na2CO3 수용액으로 pH 8로 조정하고, DCM(50mLx3)으로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 100/1에서 50/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다(6.2g, 76%). LCMS: [M+H]+ 325.2.
단계 8: 7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-(클로로메틸)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
메틸 4-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-아미노-6-플루오로벤조에이트(20.0g, 55.5mmol), 2-클로로아세토니트릴(10.5mL, 166mmol) 및 디옥산 중 2M HCl 용액(90.0mL, 180mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 물(80mL)로 1시간 동안 슬러리화한 후, 여과했다. 이후, 상기 고체를 60/1 DCM/MeOH 용액(40mL)에 이어서, 100/1 DCM/EtOH 용액(60mL)으로 슬러리화하여, 표제 화합물을 연황색 고체로 수득했다(12.0g, 55%). LCMS: [M+H]+ 368.1.
단계 9: 7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-(클로로메틸)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온(10.0g, 27.2mmol), 2M 수성 NaOH(54.4mL, 109mmol) 및 THF(100mL) 중 Int-B1(5.23g, 32.6mmol)을 RT에서 N2 분위기 하에 3시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(1L)로 희석하고, 2M HCl 수용액으로 pH 1로 조정했다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 1일 동안 정치시켰다. 생성되는 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(50mL)로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로 수득했다(10.0g, 82%). LCMS: [M+H]+ 450.1;
Figure pct00491
실시예 334: 5-플루오로-7-(((트랜스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세트산
Figure pct00492
단계 1: 5-플루오로-7-하이드록시-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
DMSO(6mL) 중 Int-A53(500mg, 2.19mmol) 및 Int-B11(434mg, 3.28mmol) 용액에 K2CO3(604mg, 4.37mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(20mLx3)로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 30/1에서 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로 수득했다(480mg, 68%). LCMS: [M+H]+ 325.1.
단계 2: tert-부틸 (트랜스)-3-플루오로-4-(((5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 326의 단계 4에 기재된 방법에 따라 5-플루오로-7-하이드록시-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 tert-부틸 (트랜스)-3-플루오로-4-(메틸설포닐옥시메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 540.3.
단계 3: 5-플루오로-7-(((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 326의 단계 5에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 (트랜스)-3-플루오로-4-(((5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. LCMS: [M+H]+ 440.2.
단계 4: 5-플루오로-7-(((트랜스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세트산
실시예 326의 단계 6에 기재된 절차에 따라 5-플루오로-7-(((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드로부터 제조했다. prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250x21.2mm 컬럼, 0.1% TFA를 사용하여 물 중 MeOH의 구배로 20mL/min의 유속으로 용리함)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 48%의 수율로 수득했다. LCMS: [M+H]+ 454.1;
Figure pct00493
실시예 335: 5-플루오로-7-(((3S,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 및 5-플루오로-7-(((3R,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00494
실시예 334를 키랄 prep-HPLC(Chiralpak IE-3, 3㎛, 0.46x10cm 컬럼, MeOH:DCM 50:50의 구배로 1.0mL/min의 유량으로 용리함)로 추가로 정제하여, 1.85분 및 4.13분의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득했다.
실시예 335a: LCMS: [M+H]+ 454.2;
Figure pct00495
실시예 335b: LCMS: [M+H]+ 454.2;
Figure pct00496
본원에 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명의 추가의 실시예는 표 11에 제공된다.
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
실시예 A. PARP14의 억제에 대한 효소 분석
인간 PARP14의 촉매 도메인(잔기 1611 내지 1801, GenBank 접근 번호 제NM_017554호)을 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 세포에서 과발현시켰다. N-말단 His-TEV 융합 태그를 사용하여 세포 용해물로부터 단백질을 정제했다. His-TEV 태그를 효소 검정에 사용하기 위해 단백질 상에 두었다.
비오틴화 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(비오틴-NAD)에 의한 PARP14의 자가-개질을 모니터링하는 해리-강화 란타나이드 형광 면역 검정(DELFIA)을 사용하여, PARP14의 효소 억제를 측정했다. Mosquito(TTP Labtech)를 사용하여 384-웰 니켈-코팅된 백색 마이크로 플레이트(Thermo)에서 각 시험 화합물의 1μL의 용량 반응 곡선을 관측했다. 검정 완충액(20mM HEPES pH = 8,100mM NaCl, 0.1% 소 혈청 알부민, 2mM DTT 및 0.002% Tween 20)에 40μL의 PARP14를 첨가하고, 시험 화합물과 함께 25℃에서 30분 동안 항온배양한 후, 10μL의 비오틴-NAD(Biolog)를 첨가하여, 50μL의 용적으로 반응을 실시했다. PARP14 및 비오틴-NAD의 최종 농도는 각각 50nM 및 3μM였다. 25℃에서 3시간 동안 반응을 진행시킨 후, 5μL의 10mM 비개질 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(Sigma-Aldrich)로 켄칭했다. 켄칭된 반응물을 100μL의 TBST 세척 완충제(50mM Tris-HCl, 150mM NaCl 및 0.1% Tween 20)로 3회 세척했다. 다음으로, 세척되고 건조된 플레이트에 DELFIA 검정 완충액(Perkin Elmer)에 희석된 25μL의 DELFIA 유로퓸-N1 스트렙타비딘(Perkin Elmer)을 첨가했다. 25℃에서 30분 동안 항온배양한 후, 상기 플레이트를 TBST 세척 완충액으로 5회 세척했다. 마지막으로, 25μL의 DELFIA 향상 용액을 첨가했다. 5분의 항온배양 후, 상기 플레이트를 340nm의 여기 및 615nm의 방출을 사용하는 LANCE/DELFIA 상부 거울(Perkin Elmer)이 장착된 Envision 플레이트 판독기에서 판독하여, 각 웰에 존재하는 유로퓸의 양을 측정했으며, 이는 자가 개질 반응에서 전달된 비오틴-NAD의 양을 알려준다. 2% DMSO 비히클의 음성 대조군 또는 100μM 루카파립의 양성 대조군을 함유하는 대조군 웰을 사용하여 하기 기재된 바와 같이 % 억제율을 계산했다:
Figure pct00515
ex615cmpd는 시험 화합물 처리된 웰로부터의 방출량이고, ex615min은 루카파립 처리된 양성 대조군 웰에서의 방출량이고, ex615max는 DMSO 처리된 음성 대조군 웰에서의 방출량이다.
% 억제율 값을 시험 화합물 농도의 함수로 플롯팅하고 IC50 값을 도출하기 위해 이하의 4-변수 피트(parameter fit)를 적용했다.
Figure pct00516
상기 식에서, 탑(top) 및 바텀(bottom)은 일반적으로 플롯팅이 가능하지만, 3-변수 피트에서 각각 100 또는 0으로 고정될 수 있다. 힐(Hill) 계수는 일반적으로 플롯팅이 가능하지만, 3-파라미터 피트에서 1로 고정될 수도 있다. Y는 % 억제율이고 X는 시험 화합물 농도이다.
실시예 화합물에 대한 IC50 데이터는 하기 표 A-1에 제공되어 있다("+"는 <1μM이고; "++"는 ≥1μM, <10μM이고; "+++"는 ≥10μM임).
[표 A-1]
Figure pct00517
Figure pct00518
Figure pct00519
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
Figure pct00524
Figure pct00525
Figure pct00526
Figure pct00527
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
Figure pct00531
Figure pct00532
실시예 B: 다양한 암 유형에서 PARP14의 mRNA 발현 수준
도 1은 매칭되는 정상 조직과 비교한, 다양한 암 유형에서의 PARP14의 mRNA 발현 수준을 도시한다. RNA 서열 확인 데이터는 종양 유전체 컨소시엄(TCGA: The Cancer Genome Consortium)에서 다운로드하여 분석했다. 개별 도트는 개별 샘플의 값을 나타내고, 박스는 데이터의 4분위수 또는 중간 50%를 나타내며, 가로선은 그룹 중앙값이며, 세로선은 데이터의 상부 및 하부 4분위수를 나타낸다. PARP14 mRNA는 몇몇 암 유형에서 정상 조직에 비해 더 높다는 것이 명백하다. BLCA=방광암, BRCA=유방암, ESCA=식도암, HNSC=두경부암, KIRP=유두 신장암, KIRC=투명 세포 신장암, READ=직장암, STAD=위암, THCA=갑상선암, UCEC=자궁암. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, 윌콕슨(Wilcoxon) 시험.
실시예 C: PARP14 억제제로의 치료에 의한 세포에서의 IL-10 생산의 감소
도 2a 및 2b는 다양한 PARP14 억제제로의 시험관내 치료가, IL-4 자극된 M2 유사 대식세포에서의 IL-10 생성을 감소시킨다는 것을 도시한다. 도 a) 실험 레이아웃. 단핵구를 말초 인간 혈액으로부터 단리하고, M-CSF 및 PARP14 억제제(10 또는 3μM)의 존재 하에 96시간 동안 항온배양했다. M-CSF는 단핵구를 M-0 대식세포로 분화시킨다. 후속적으로, 배지를 IL-4 및 PARP14 억제제(10 또는 3μM)를 함유하는 새로운 배지로 교체하고, 세포를 추가로 48시간 동안 항온배양했다. 도 b) ELISA에 의해 측정된, 도 a에 기재된 바와 같이 처리된 세포의 조직 항온배양 상청액에서의 IL-10 수준.
*p<0.5, **p<0.01, ***p<0.001; 통계적 유의성은 홀름-시닥(Holm-Sidak) 방법에 의해 결정되었다.
전혈로부터 1차 인간 단핵구의 단리: 건강한 공여자로부터 수집한 전혈(iSPECIMEN; 500mL)로부터 1차 단핵구를 단리했다. 혈액을 EasySep 완충액(STEMCELL Technologies 20144)으로 1:1 비로 희석하고, 제조업체의 지침에 따라 PBMC 단리를 위해 SepMate 튜브(STEMCELL Technologies 85450) 내의 림프관(STEMCELL Technologies 07811) 상에 적층했다. 단리된 PBMC를 모으고(pooled), EasySep 완충액으로 세척하고, RBC 용해를 위해 적절한 용적의 염화암모늄 용액(STEMCELL Technologies 07850; 10 내지 15mL)에 재현탁시키고, 10분 동안 부드럽게 흔들었다. RBC 용해를 희석시키기 위해 EasySep 완충액으로 총 용적을 40mL로 증가시킨 후, 세포를 1,500rpm에서 5분 동안 원심 분리했다. 계수하기 위해 새로운 EasySep 완충액을 사용하여 PBMC를 재현탁했다. EasySep 인간 단핵구 단리 키트(STEMCELL Technologies 19359)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 PBMC 세포 군집(population)으로부터 단핵구를 단리했다. 후속 검정을 위한 계수 및 씨딩(seeding)을 위해, 풍부화 단핵구 세포 군집을 새로운 EasySep 완충액에 재현탁시켰다.
단핵구의 대식세포로의 분화, M2 분극화 및 PARP14의 억제: 단핵구를, 12-웰 플레이트에 배지 1mL당 1백만 세포의 밀도로 50ng/mL M-CSF(STEMCELL Technologies 78057)를 함유하는 ImmunoCult SF 대식세포 배지(STEMCELL Technologies 10961)에 0일에 씨딩하고, 6일 동안 대식세포로 성장 및 분화시켰다. 4일에, 배지의 초기 용적의 절반이 각 웰에 추가되었다. 단핵구 씨딩 6일 후, 세포를 3ng/mL 인간 재조합 IL-4(STEMCELL Technologies 78045)로 처리하고 24, 48 및 72시간에 샘플(배지 및 세포)을 수집했다. 세포를 10μmol/L 및 3μmol/L로 씨딩한 후 2일 또는 4일에 PARP14 억제제(실시예 102, 108 및 115) 또는 DMSO로 처리했다.
IL-10 측정: 인간 1차 M2 대식세포의 상청액 중 IL-10의 수준을, 제조업체의 지시에 따라 IL-10 ELISA 키트(STEMCELL Technologies 02013)로 측정했다. 간략하게는, 나타낸 시점에 상청액을 수집하고, 사용할 준비가 될 때까지 -80℃에서 저장하기 전에 모든 플로팅(floating) 세포를 고갈시켰다. 검정을 위해 상청액을 1:3의 비로 희석하고, 키트의 IL-10 표준 곡선으로부터 농도를 결정하고, 총 세포 단백질에 대해 정규화했다.
실시예 D: PARP14 억제제로의 치료에 의한 종양 성장의 억제
도 3a 및 4a는 PARP14 억제제(실시예 235)가 뮤린 동계 모델 (A) 4T1 및 (B) LL/2에서 종양 성장을 감소시킨다는 것을 도시한다. 4T1 연구(도 3a 및 3b)의 경우, 종양 발달을 위해 암컷 BALB/c 마우스를 1x105 4T1 세포(ATCC, CRL-2539™)를 갖는 유선 지방 패드에 같은 자리 접종했다. 종양 접종 7일 후, 41 내지 78㎣ 범위의 종양 크기(평균 종양 크기 56㎣)를 갖는 16마리의 마우스를 선택하고, 계층화된 무작위화를 사용하여 이들의 종양 용적에 따라 각각의 그룹에 8마리의 마우스로 2그룹으로 할당했다. 무작위화 다음날(무작위화 D0로 정의됨)부터 치료를 시작했고, 비히클(0.5% 메틸셀룰로스 + 0.2% Tween 80) 또는 실시예 235의 화합물(500mg/kg PO BID*21일)로 처리했다. 치료 동안 1주당 3회 종양 크기를 측정했다. 전체 연구는 D20에서 종료되었다. 치료 그룹 대 비히클 그룹에 대해 31%의 종양 성장 억제가 관찰되었다.
LL/2 연구(도 4a 내지 4c)의 경우, 종양 발달을 위해, 암컷 C57BL/6 마우스에 5x10^5 LL/2 세포(ATCC, CRL-1642™)를 오른쪽 옆구리에 피하 접종했다. 종양 접종 5일 후, 37 내지 72㎣ 범위의 종양 크기(평균 종양 크기 51㎣)를 갖는 16마리의 마우스를 선택하고, 계층화된 무작위화를 사용하여 이들의 종양 용적에 따라 각각의 그룹에 8마리의 마우스로 2그룹으로 할당했다. 무작위화 다음날(무작위화 D0로 정의됨)부터 치료를 시작했고, 비히클(0.5% 메틸 셀룰로스 + 0.2% Tween 80) 또는 실시예 235의 화합물(500mg/kg PO BID*21일)로 처리했다. 치료 동안 1주당 3회 종양 크기를 측정했다. 전체 연구는 D21에서 종료되었다. 치료 그룹 대 비히클 그룹에 대해 63%의 종양 성장 억제가 관찰되었다.
두 연구 모두에 대한 평균 종양 용적 및 SEM을 플롯팅하고, 도 3a 및 4a에 도시했다. 각각의 치료 그룹을 비히클 대조군과 비교한 이원 ANOVA 다중 비교를 사용하여 계산된 통계적 유의성이 별표로 표시된다. 동물 상실이 20% 미만인 그룹에 대해 통계 분석(statistics)을 실시했다(4T1의 경우 D20, LL/2의 경우 D17). LL/2 연구에 대한 생존 이익을 결정했다(도 4b). 종료 종점(TV>2,000㎣)에 도달하면 개별 마우스를 안락사시켰다. 치료 시작부터 종료까지의 시간을 생존 시간으로 간주하여, 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선 형식으로 플롯팅했다. 연구 종료일인 21일에 남아있는 마우스를 치료 개시 후 21일에 안락사시켰다. 연구 종점에서 마지막 투여 후 2시간 및 12시간에 실시예 235의 화합물의 혈장 농도를 플롯 팅했다(도 3b 및 4c).
본원에 개시된 것들 이외에 본 발명의 다양한 변형은 상기 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 또한 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하도록 의도된다. 본 발명에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 공개출원을 포함하는 각각의 참고 문헌은 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.

Claims (68)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00533

    상기 화학식 I에서,
    W는 CRW 또는 N이고;
    X는 CRX 또는 N이고;
    Y는 CRY 또는 N이고;
    Z는 CRZ 또는 N이고;
    W, X, Y 및 Z 중 둘 이하가 동시에 N이고;
    환 A는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 C3-14 사이클로알킬이거나 또는 환 A는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 4 내지 18원 헤테로사이클로알킬이고, 환 A는 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환되고, 환 A가 폴리사이클릭인 경우, 환 A는 비방향족 환을 통해 화학식 I의 -(L)m- 모이어티(moiety)에 부착되고;
    L은 -(CR5R6)t-, -(CR5R6)p-O-(CR5R6)q-, -(CR5R6)p-S-(CR5R6)q-, -(CR5R6)p-NR3-(CR5R6)q-, -(CR5R6)p-CO-(CR5R6)q-, -(CR5R6)r-C(O)O-(CR5R6)s-, -(CR5R6)r-CONR3-(CR5R6)s-, -(CR5R6)p-SO-(CR5R6)q-, -(CR5R6)p-SO2-(CR5R6)-(CR5R6)q-, -(CR5R6)r-SONR3-(CR5R6)s- 또는 -NR3CONR4-이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, H 및 메틸로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로, H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 선택되고;
    각각의 RA는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되고; 상기 RA의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    RW, RX, RY 및 RZ는 각각 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되고; 상기 RW, RX, RY 및 RZ의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    W가 CRW이고, X가 CRX이고, Y가 CRY이고, Z가 CRZ인 경우, RW, RX, RY 및 RZ 중 적어도 하나는 H 이외의 것이고;
    각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은, Cy3, Cy3-C1-4 알킬, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb23, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Cy3은 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb23, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은, OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는
    Rc1 및 Rd1은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb23, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나, 또는
    Rc2 및 Rd2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb23, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Re1, Re2 및 Re3은 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이고,
    q는 0, 1 또는 2이고, 여기서, p+q는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0 또는 1이고,
    s는 0 또는 1이고, 여기서, r+s는 0 또는 1이고;
    t는 1, 2 또는 3이고;
    임의의 상기 언급된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 포함하고;
    임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 그룹 중 하나 이상의 환-형성 C 또는 N 원자는 옥소(=O) 그룹으로 임의로 치환되고;
    임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 그룹 중 하나 이상의 환-형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소(=O) 그룹으로 임의로 치환되고;
    W가 CRW이고, X가 CRX이고, Y가 CRY이고, Z가 CRZ이고, m이 1 또는 2인 경우, RX 및 RY 둘 다가 메톡시는 아니고;
    상기 화학식 I의 화합물은 다음 화합물 이외의 것이다:
    Figure pct00534
  2. 제1항에 있어서, W가 CRW이고, X가 CRX이고, Y가 CRY이고, Z가 CRZ인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, W가 N이고, X가 CRX이고, Y가 CRY이고, Z가 CRZ인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, W가 CRW이고, X가 N이고, Y가 CRY이고, Z가 CRZ인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, W가 CRW이고, X가 CRX이고, Y가 N이고, Z가 CRZ인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, W가 CRW이고; X가 CRX이고, Y가 CRY이고, Z가 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가, 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 C3-14 사이클로알킬이고, 환 A가 폴리사이클릭인 경우, 환 A가 비방향족 환을 통해 화학식 I의 -(L)m- 모이어티에 부착되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가, 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가, 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가, 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 사이클로헥실인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가, 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 4 내지 18원 헤테로사이클로알킬이고, 환 A가 폴리사이클릭인 경우, 환 A가 비방향족 환을 통해 화학식 I의 -(L)m- 모이어티에 부착되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가, 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가, 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐 또는 테트라하이드로티오피라닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가, 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가, 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 피페리디닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가, 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 피페리딘-4-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가, 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가, 1, 2, 3 또는 4개의 RA로 임의로 치환된 테트라하이드로피란-4-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -(CR5R6)t-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -(CR5R6)t-이고, t가 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CH2-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 둘 다 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA가 C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬이, Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA가 C1-6 알킬, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬이 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA가 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, C(O)Rb1, C(O)ORa1 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬이, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)Rb1 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA는 할로, C1-6 할로알킬, ORa1, C(O)NRc1Rd1 및 C(O)ORa1로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 ORa1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Ra1이 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RW, RX, RY 및 RZ가 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, CN, ORa2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 NRc2S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RW, RX, RY 및 RZ의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 및 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RW, RX, RY 및 RZ가 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, CN, ORa2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2 및 NRc2C(O)Rb2로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RW, RX, RY 및 RZ의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 및 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, W가 CRW이고, RW가 H 이외의 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, W가 CRW이고, RW가 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, RW가 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로 및 ORa2로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬이 ORa2로 각각 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, RW가 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, 할로 및 ORa2로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬이 ORa2로 각각 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, RW가 할로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, RW가 F인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CRX이고, RX가 H 이외의 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CRX이고, RX가 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, RX가 C1-6 알킬, 할로 및 ORa2로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CRY이고, RY가 H 이외의 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CRY이고, RY가 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CRY이고, RY가 C1-6 알킬, ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 NRc2S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  47. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CRY이고, RY가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, ORa2, SRa2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 NRc2S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RY의 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, NRc2Rd2 및 S(O)2Rb2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  48. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CRY이고, RY가 NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 NRc2S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  49. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CRY이고, RY가 C1-6 알킬 및 ORa2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Ra2가 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬이 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)ORa3 및 S(O)2Rb3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  51. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CRY이고, RY가 NRc2Rd2 및 NRc2C(O)Rb2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, Rc2 및 Rd2가 각각 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬이 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)ORa3 및 S(O)2Rb3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CRZ이고, RZ가 H 이외의 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  54. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CRZ이고, RZ가 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  55. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CRZ이고, RZ가 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  56. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CRZ이고, RZ가 C1-6 알킬, 할로 또는 CN인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 II]
    Figure pct00535
  58. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIIA, IIIB, IIIC, IIID 또는 IIIE를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 IIIA]
    Figure pct00536

    [화학식 IIIB]
    Figure pct00537

    [화학식 IIIC]
    Figure pct00538

    [화학식 IIID]
    Figure pct00539

    [화학식 IIIE]
    Figure pct00540
  59. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IVA 또는 IVB를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 IVA]
    Figure pct00541

    [화학식 IVB]
    Figure pct00542
  60. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-카보니트릴;
    8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-메톡시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-클로로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메톡시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-벤질-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-벤질-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-((((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트;
    8-메틸-2-(((1-메틸피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-((피롤리딘-3-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((1-메틸피롤리딘-3-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((아제판-4-일티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((((4-(디메틸아미노)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((((시스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((아제티딘-3-일티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((((시스)-4-메톡시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-8-카보니트릴;
    7-페녹시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-메톡시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((1-메틸피페리딘-3-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-플루오로-8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-클로로-8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-5-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
    2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    2-((((트랜스)-3-(벤질옥시)사이클로부틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-((옥세탄-3-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    6-클로로-8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7,8-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-((피페리딘-3-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((트랜스-4-아미노사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((시스-4-아미노사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-8-메틸-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((트랜스-3-아미노사이클로부틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((4-아미노사이클로헵틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((트랜스-4-아미노사이클로헵틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((시스-4-아미노사이클로헵틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-(((시스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸-5-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸-5-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((시스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸-5-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((((트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((시스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((4-(아미노메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((시스-4-(아미노메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((4-((디메틸아미노)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((시스-4-((디메틸아미노)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸 퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸 퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((트랜스-3-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((시스-3-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((((시스)-3-((디메틸아미노)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸 퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((트랜스-4-((메틸아미노)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-아미노-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-(4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-일)아세트아미드;
    N-(4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미드;
    N-메틸-4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로 퀴나졸린-7-카복스아미드;
    4-옥소-N-페닐-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-카복스아미드;
    7-(페닐아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(피리딘-3-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(피리딘-2-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((4-메톡시페닐)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((2-메톡시페닐)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(피라진-2-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(피리딘-4-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(피리미딘-5-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(티아졸-2-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((4-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(이속사졸-3-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-7-(페닐아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸) 퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(벤질옥시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((시스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((시스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((시스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((시스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((시스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로헥실아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(디메틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(메틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-모르폴리노-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(이소프로필아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((피리딘-4-일메틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((피리딘-2-일메틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(벤질아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1-페닐에틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로부틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((피리딘-3-일메틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로프로필아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로헥실(메틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-[(1-벤질-3-피페리딜)아미노]-2-(테트라하이드로피란-4-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
    7-(3-피페리딜아미노)-2-(테트라하이드로피란-4-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
    7-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(피페리딘-4-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(피롤리딘-3-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1-아세틸피페리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
    7-((1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-7-페녹시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로헥실아미노)-2-(((트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로헥실아미노)-2-(((시스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-(4-((4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세트아미드;
    2-(((1-(4-(디메틸아미노)벤질)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    4-((4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-(((1-((1H-피라졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((1-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((1-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((1-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((1-펜에틸피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((1-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((1-((3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-(3-((4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세트아미드;
    2-(((1-((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((1-((1-벤질-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((1-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(2-((4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)아세토니트릴;
    8-메틸-2-(((1-((2-옥소인돌린-6-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((1-((4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-2-(((1-(2,3-디하이드록시프로필)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    (R)-2-(((1-(2,3-디하이드록시프로필)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-8-메틸-2-(((1-(피롤리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-(2-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)에틸)피콜린아미드;
    2-(((1-(3-아미노프로필)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((1-글리실피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((1-(3-아미노프로파노일)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((1-(3-(디메틸아미노)프로파노일)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    (R)-1-(4-아미노-5-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)-5-옥소펜틸)구아니딘;
    (S)-1-(4-아미노-5-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)-5-옥소펜틸)구아니딘;
    2-(((1-(L-리실)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((1-(D-리실)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((1-(3-(피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-(((1-(피리딘-2-일설포닐)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-(((트랜스)-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)메틸)아세트아미드;
    7-(사이클로펜틸아미노)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-2-((((1R,4R)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((((트랜스)-4-(2-아미노에틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((3-(아미노메틸)사이클로부틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((((트랜스)-3-(2-아미노에틸)사이클로펜틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (S)-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    2-((아제판-4-일티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((3-(아미노메틸)사이클로펜틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((3-메틸이속사졸-5-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (R)-7-((1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로부틸아미노)-2-((((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (R)-7-((1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸옥시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-2-((옥세판-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-2-((((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-5-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로부틸아미노)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온; 및
    (R)-7-((1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
  61. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    7-이소부틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    시스-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복스아미드;
    트랜스-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복스아미드;
    5-클로로-7-(사이클로펜틸아미노)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-메톡시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    메틸 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트;
    2-((트랜스)-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아미드;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((시스)-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((사이클로헥실티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    시스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복실산;
    트랜스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복실산;
    트랜스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복스아미드;
    7-(사이클로프로필메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복스아미드;
    2-(((시스-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((시스-4-플루오로피롤리딘-3-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-(하이드록시메틸)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-(플루오로메틸)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((시스-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로프로필메톡시)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    7-((사이클로부틸메틸)아미노)-6-메톡시-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((2,2-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5,6-디플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-((트랜스-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-((시스-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로부틸메톡시)-5-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (R)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-6-플루오로아제판-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((시스-6-플루오로아제판-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((((시스)-6-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((((트랜스-4-(아미노메틸)-4-플루오로사이클로헥실)티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((시스-4-(아미노메틸)-4-플루오로사이클로헥실)티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((1-메틸피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로헥실아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로헥실아미노)-5-플루오로-2-((((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (R)-5-플루오로-7-((1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((2-사이클로펜틸에틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-클로로-7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((시스-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((사이클로부틸메틸)아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(((2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸)아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1-(2,2-디플루오로프로필)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((R)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (R)-2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)티오)메틸)-7-((1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((R)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)티오)메틸)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)-7-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1-(1,1-디옥시도티에탄-3-일)피페리딘-4-일)티오)메틸)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-플루오로-2-(((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로프로필메톡시)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((1-(2-(메틸설포닐)에틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-((2-모르폴리노에틸)아미노)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((1-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로부틸메톡시)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸메톡시)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    7-(((2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸)아미노)-5-메틸-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)아세토니트릴;
    2-(트랜스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아미드;
    5-플루오로-7-((2-모르폴리노에틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((사이클로부틸메틸)아미노)-6-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로헥실아미노)-6-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((사이클로프로필메틸)아미노)-6-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-2-(((시스-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((사이클로부틸메틸)아미노)-2-(((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)티오)메틸)-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-2-(((트랜스-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1-(2,2-디플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((사이클로부틸메틸)아미노)-6-플루오로-2-(((시스-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로부틸메톡시)-2-(((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)티오)메틸)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-((트랜스-2-플루오로사이클로펜틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-이소부톡시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로부틸메톡시)-5-플루오로-2-(((1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로부틸메톡시)-2-(((2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로부틸메톡시)-2-((사이클로헥실티오)메틸)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((사이클로헥실티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5,6-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    트랜스-4-(((7-(사이클로부틸메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥산-1-카복스아미드;
    7-((1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5,6-디플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸메톡시)-5-플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)티오)메틸)-5,6-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온; 및
    5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온.
  62. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    (R)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (R)-5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-(((트랜스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-(((3S,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-(((3R,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,6-디플루오로-7-(((시스)-3-메톡시사이클로부틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-((시스)-4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아미드;
    N-((트랜스)-4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아미드;
    7-(((시스)-3-에톡시사이클로부틸)아미노)-5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-((((시스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온 ;
    7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-((((트랜스)-4-(아미노메틸)-4-플루오로사이클로헥실)티오)메틸)-7-(사이클로부틸메톡시)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-(((3S,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-(((3R,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
    7-((사이클로프로필메틸)아미노)-5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,6-디플루오로-7-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((사이클로부틸메틸)아미노)-2-(((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)티오)메틸)-5,6-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-(((트랜스)-2-플루오로사이클로펜틸)아미노)-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-(((시스)-2-플루오로사이클로펜틸)아미노)-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-(옥세탄-3-일메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((2,2-디플루오로사이클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,6-디플루오로-7-(((트랜스)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,6-디플루오로-7-(((시스)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (R)-5,6-디플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(((R)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)-5,6-디플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 ;
    7-((2,2-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-(((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-클로로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,6-디플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((5,5-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-((((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-((((시스)-4-메톡시사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-(((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온 ;
    5-플루오로-7-(((시스)-2-하이드록시사이클로펜틸)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (트랜스)-4-((5,6-디플루오로-4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-일)아미노)사이클로헥산-1-카보니트릴;
    (시스)-4-((5,6-디플루오로-4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-일)아미노)사이클로헥산-1-카보니트릴;
    5,6-디플루오로-7-(((트랜스)-3-메톡시사이클로부틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,6-디플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((시스)-3-메톡시사이클로부틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-메틸-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-((((시스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(((4,4-디플루오로사이클로헥실)티오)메틸)-5-플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1-아세틸피롤리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(2-사이클로헥실에틸)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)티오)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-(((시스)-4-플루오로피롤리딘-3-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-(((시스)-4-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-((((시스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,6-디플루오로-2-((((시스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((시스)-3-메톡시사이클로부틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2-((((트랜스)-4-(트리플루오로메톡시)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-브로모-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,6-디플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-((트랜스)-4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)프로피온아미드;
    5,6-디플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((시스)-4-메톡시사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-(4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-1-메틸사이클로헥실)아세트아미드;
    5,6-디플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-((((트랜스)-3-하이드록시사이클로부틸)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-카보니트릴;
    5,6-디플루오로-7-(네오펜틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-(((시스)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 ;
    5-플루오로-7-(((트랜스)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 ;
    N-((시스)-3-(((5-플루오로-4-옥소-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로부틸)아세트아미드;
    5-플루오로-7-(((시스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-((트랜스)-4-(((5,6-디플루오로-7-(((시스)-3-메톡시사이클로부틸)아미노)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아미드;
    7-((1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-((트랜스)-4-(((5-플루오로-4-옥소-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아미드;
    N-((트랜스)-4-(((7-(사이클로부틸아미노)-5,6-디플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아미드;
    N-((트랜스)-3-(((5-플루오로-4-옥소-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로부틸)아세트아미드;
    7-(1-사이클로펜틸에톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-((트랜스)-4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)사이클로프로판카복스아미드;
    7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-((1-이소부티릴피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-((1-프로피오닐피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-(피페리딘-4-일메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,6-디플루오로-7-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1-아세틸피페리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(((시스)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-아미노-5,6-디플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로프로필메톡시)-2-((((트랜스)-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)티오)메틸)-5-플루오로-7,8-디하이드로퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-((((시스)-3-하이드록시사이클로부틸)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,6-디플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 ;
    5,6-디플루오로-7-((2-메톡시-2-메틸프로필)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,6-디플루오로-7-((((시스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-((((시스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    메틸 4-(((5-플루오로-4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((트랜스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((시스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-((4-메틸모르폴린-2-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-(네오펜틸옥시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2-((((시스)-4-(트리플루오로메톡시)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-5,6-디플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,6-디플루오로-7-(메틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-((((시스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-클로로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-플루오로-7-((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,6-디플루오로-7-((((트랜스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-((트랜스)-4-(((5-플루오로-4-옥소-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아미드; 및
    7-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  64. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 PARP14와 접촉시킴을 포함하는, PARP14의 활성을 억제하는 방법.
  65. 세포에서 IL-10을 감소시키는 방법으로서, 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 세포와 접촉시킴을 포함하는, 세포에서 IL-10을 감소시키는 방법.
  66. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 암이 다발성 골수종, DLBCL, 간세포 암종, 방광암, 식도암, 두경부암, 신장암, 전립선암, 직장암, 위암, 갑상선암, 자궁암, 유방암, 신경아교종, 소포 림프종, 췌장암, 폐암, 결장암 또는 흑색종인, 방법.
  68. 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법.
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