TW202342463A

TW202342463A - Parp14抑制劑之固體形式

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Publication number: TW202342463A
Application number: TW112104361A
Authority: TW
Inventors: 梅麗莎瑪麗瓦斯賓達; 羅利Ｂ申克爾; 凱倫卡萊史溫爵; 凱文韋恩坎茲; 尼可拉斯羅伯特伯爾; 約翰奧馮斯奎莫斯; 征李; 陳鵬源
Original assignee: 美商律幫治療股份有限公司
Priority date: 2022-02-09
Filing date: 2023-02-08
Publication date: 2023-11-01
Also published as: WO2023154338A1; US20230303542A1

Abstract

本發明係關於聚(ADP-核糖)聚合酶14 (PARP14)抑制劑7-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮之固體形式，包括其製備方法，其中該抑制劑適用於治療癌症及發炎性疾病。

Description

PARP14抑制劑之固體形式

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)係十七種酶類家族之成員，該等酶類調節基本細胞過程，包括基因表現、蛋白降解及多種細胞應激反應(Vyas S等人, Nat Rev Cancer. 2014年6月5日;14(7):502-509)。癌細胞在應激下存活之能力為基本癌症機制及新穎治療劑之新興途徑。PARP家族之一個成員PARP1已被證明為與由DNA損傷誘導之細胞應激相關的有效癌症靶點，無論由基因突變還是細胞毒性化學療法誘導，其中有四種經批准之藥物在臨床使用且若干其他藥物處於開發後期(Ohmoto A等人, OncoTargets and Therapy. 2017; 第10卷:5195)。

PARP家族之十七個成員係根據其催化域內之同源性在人類基因體中鑑別出來的(Vyas S等人, Nat Commun. 2013年8月7日;4:2240)。然而，其催化活性屬於3個不同類別。大多數PARP家族成員催化單-ADP-核糖單元向其受質(monoPARP)上轉移，而其他成員(PARP1、PARP2、TNKS、TNKS2)催化聚-ADP-核糖單元向受質(polyPARP)上轉移。最後，PARP13為迄今為止唯一的無法在活體外或活體內證明其催化活性之PARP。PARP14係胞溶質以及細胞核單PARP。其原先被鑑別為B侵襲性淋巴瘤2 (BAL2)，即一種與彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之較差結果相關的基因，連同兩種其他單PARP (PARP9或BAL1及PARP15或BAL3) (Aguiar RC等人, Blood. 2000年12月9日;96(13):4328-4334及Juszczynski P等人, Mol Cell Biol. 2006年7月1日;26(14):5348-5359)。PARP14、PARP9及PARP15由於其N端存在巨域而亦稱為巨PARP。三個巨PARP之基因位於同一基因體基因座中，表明存在共同調節。實際上，PARP14及PARP9之基因表現在正常組織及癌症類型中高度相關。相比於正常組織，PARP14在腫瘤中過度表現，包括與其正常對應物相比已建立之癌細胞株。具有高PARP14表現之癌症之文獻實例為DLBCL (Aguiar RCT等人, J Biol Chem. 2005年8月1日;280(40):33756-33765)、多發性骨髓瘤(MM) (Barbarulo A等人, Oncogene. 2012年10月8日;32(36):4231-4242)及肝細胞癌(HCC) (Iansante V等人, Nat Commun. 2015年8月10日;6:7882)。在MM及HCC細胞株中，RNA干擾(RNAi)介導之PARP14阻斷基因表現抑制細胞增殖及存活。其他研究顯示，PARP14之酶活性為活體外前列腺癌細胞株存活所需要的(Bachmann SB等人, Mol Cancer. 2014年5月27日;13:125)。

PARP14已被鑑別為IFN-γ及IL-4信號傳導之下游調節子，其影響STAT1 (就IFN-γ而言) (Iwata H等人, Nat Commun. 2016年10月31日;7:12849)或STAT6 (就IL-4而言) (Goenka S等人, Proc Natl Acad Sci USA. 2006年3月6日;103(11):4210-4215；Goenka S等人, J Biol Chem. 2007年5月3日;282(26):18732-18739；及Mehrotra P等人, J Biol Chem. 2010年11月16日;286(3):1767-1776)下游之轉錄。Parp14 -/-基因剔除(KO)小鼠之邊緣區B細胞減少，且IL-4賦予B細胞活體外存活之能力亦在Parp14 KO情況下降低(Cho SH等人, Blood. 2009年1月15日;113(11):2416-2425)。此降低之存活信號傳導在機制上與Parp14 KO B細胞維持代謝健康及增加Mcl-1表現之能力降低相關。Parp14 KO可延長Eμ-Myc淋巴瘤模型中之存活，表明PARP14在Myc驅動之淋巴瘤形成中之作用(Cho SH等人, Proc Natl Acad Sci USA. 2011年9月12日;108(38):15972-15977)。基因表現資料亦指向PARP14在人類B細胞淋巴瘤中之作用。BAL蛋白，包括PARP14，在宿主反應(HR) DLBCL中高度表現，DLBCL為一種經基因體定義之B細胞淋巴瘤亞型，其特徵在於T細胞及樹突狀細胞之活躍炎症浸潤及IFN-γ基因標籤之存在(彌漫性大B細胞淋巴瘤之分子分析鑑別出穩定亞型，包括一種以宿主發炎性反應為特徵之亞型。Monti S等人, Blood. 2005;105(5):1851)。實際上，咸信PARP14係干擾素刺激基因，其mRNA藉由用所有類型之干擾素(I、II及III；www.interferome.org)刺激各種細胞系統而增加。

由於PARP14在IL-4及IFN-γ信號傳導路徑下游之作用，其已涉及T輔助細胞及巨噬細胞分化。巨噬細胞中之基因PARP14失活，使其偏向與抗腫瘤免疫性相關之促炎性M1表現型，同時減少促腫瘤M2表現型。在人類及小鼠巨噬細胞模型中，伴隨PARP14基因剔除或阻斷基因表現，發現IFN-γ下游之M1基因表現增加，而IL-4下游之M2基因表現降低。類似地，基因PARP14之基因剔除已顯示在皮膚及氣道發炎環境下降低Th2 T輔助細胞表現型，同樣與PARP14在IL-4信號轉導中之調節作用有關(Mehrotra P等人, J Allergy Clin Immunol. 2012年7月25日;131(2):521及Krishnamurthy P等人, Immunology. 2017年7月27日;152(3):451-461)。

顯示PARP14調節轉錄活化因子6 (STAT6)之轉錄且促進T細胞及B細胞中之T _H2反應，該反應已知促成過敏性氣道疾病(哮喘病狀)。PARP14及其酶活性在過敏性氣道疾病模型中之基因耗竭導致肺部炎症及IgE含量降低，其為此模型中之哮喘過程的關鍵讀數。此外，PARP14之酶活性以STAT6依賴性方式促進T _H2表現型分化。(Mehrotra P等人, J Allergy Clin Immunol. 2012年7月25日;131(2):521)因此，抑制PARP14催化活性可為過敏性氣道疾病之潛在新穎療法。

因此，需要PARP14-抑制分子之新固體形式來製備具有與例如促進安全、有效及高品質藥物產品之製造相關之適合特性的醫藥學上適用之調配物及劑型。

本發明係關於7-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮之固體形式。

本發明進一步係關於本文所描述之固體形式的結晶形式。

本發明進一步係關於包含本文所描述之固體形式及至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。

本發明進一步係關於使用本文所描述之固體形式的治療方法。本發明亦提供本文所描述之固體形式之用途，其用以製造用於治療之藥劑。本發明亦提供本文所描述之固體形式用於治療。

本發明進一步係關於用於製備本文所描述之固體形式的方法。

本發明尤其係關於7-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物1)之固體形式，其結構展示如下。化合物1

化合物1之製備描述於美國專利第10,562,891號中，其以全文引用之方式併入本文中。

化合物1及其鹽可以一或多種固體形式分離。本文所描述之固體形式(包括例如結晶形式)具有多種優勢，例如其可具有所需特性，諸如易於操作、易於處理、儲存穩定性及易於純化。此外，結晶形式適用於改良醫藥產物之效能特性，諸如溶解曲線、儲存壽命及生物可用性。

化合物1可以各種結晶形式製備，包括例如形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V或形式VI。在一些實施例中，化合物1之固體形式為非晶形。

依本文所使用，片語「固體形式」係指呈非晶形態抑或結晶狀態(「結晶形式」或「結晶固體」或「結晶固體形式」)之本文所提供之化合物，藉此呈結晶狀態之本文所提供之化合物可視情況在結晶晶格內包括溶劑或水，例如以形成溶劑合或水合結晶形式。在一些實施例中，本文所提供之化合物呈依本文所描述之結晶狀態。

依本文所使用，術語「峰」或「特徵峰」係指具有最大峰高度/強度之至少約3%之相對高度/強度的XRPD反射。

依本文所使用，術語「結晶」或「結晶形式」係指化學化合物之結晶固體形式，包括但不限於單組分或多組分晶體形式，例如包括溶劑合物、水合物、晶籠化合物及共晶體。例如，結晶意謂具有分子之規律重複及/或排序配置且具有可識別的晶格。術語「結晶形式」意欲指結晶物質之某一晶格組態。同一物質之不同結晶形式通常具有不同結晶晶格(例如單位晶胞)，通常具有歸因於其不同結晶晶格之不同物理特性，且在一些情況下具有不同水或溶劑含量。不同結晶晶格可藉由諸如X射線粉末繞射(XRPD)之固體狀態表徵方法來鑑別。諸如差示掃描熱量測定(DSC)、熱解重量分析(TGA)、動態氣相吸附(DVS)及其類似方法之其他表徵方法進一步幫助鑑別結晶形式以及幫助測定穩定性及溶劑/水含量。

特定物質，諸如依本文所描述之化合物1之不同結晶形式可包括彼物質之無水形式及彼物質之溶劑合/水合形式，其中無水形式及溶劑合/水合形式中之各者藉由不同XRPD圖或其他固態表徵方法彼此區分，藉此表示不同結晶晶格。在一些情況下，單一結晶形式(例如藉由唯一XRPD圖鑑別)可具有可變水或溶劑含量，其中儘管存在相對於水及/或溶劑之組成偏差，但晶格保持實質上不變(XRPD圖同樣如此)。

反射(峰)之XRPD圖通常視為特定結晶形式之指紋。眾所周知，XRPD峰之相對強度可尤其視樣品製備技術、晶體大小分佈、所用過濾器、樣品安裝程序及所用特定儀器而廣泛變化。在一些情況下，視機器類型或設定(例如是否使用Ni過濾器)而定，可觀測到新峰或現有峰可能會消失。依本文所使用，術語「峰」係指具有最大峰高度/強度之至少約3%或至少約4%之相對高度/強度的反射。此外，儀器變化及其他因素可影響2θ值。因此，峰分配(諸如本文報導之分配)可加上或減去約0.2° (2θ)，且依本文在XRPD之情形下所用，術語「實質上」意欲涵蓋上文所提及之變化。

以相同方式，與DSC、TGA或其他熱實驗有關之溫度讀數可取決於儀器、特定設定、樣品製備等而改變約±3℃。因此，具有「實質上」依任一圖中所示之DSC熱譜圖的本文報導之結晶形式應理解為適應此類變化。

可藉由依此項技術中已知之多種方法獲得物質之結晶形式。此類方法包括但不限於熔融再結晶；熔融冷卻；溶劑再結晶；在有限空間中，諸如奈米孔或毛細管中之再結晶；在表面或模板上，諸如聚合物上之再結晶；在添加劑，諸如共晶體抗衡分子存在下之再結晶；去溶劑化；脫水；快速蒸發；快速冷卻；緩慢冷卻；蒸汽漫射；昇華；暴露於濕氣；研磨及溶劑滴加研磨。

依本文所使用，術語「非晶形(amorphous)」或「非晶形形式(amorphous form)」意欲意謂相關物質、組分或產物不為結晶性，用例如藉由XRPD所測定，或其中當用顯微鏡觀察時，相關物質、組分或產物不為雙折射的。例如，非晶形意謂基本上不具有分子之規律重複配置或不具有長程有序晶體，亦即非晶形形式為非結晶的。非晶形形式不顯示具有陡峭最大值之確定的x射線繞射圖。在某些實施例中，包含非晶形形式之物質的樣品可能實質上不含其他非晶形形式及/或結晶形式。例如，可藉由不存在反射之XRPD光譜來鑑別非晶形物質。

化合物1可分批製備，稱為批料、樣品或製劑。批料、樣品或製劑可包括呈本文所描述之任一種結晶或非結晶形式，包括水合及非水合形式之化合物1，及其混合物。

本文所提供之化合物(例如化合物1)亦可包括中間物或最終化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數但質量數不同之彼等原子。例如，氫之同位素包括氚及氘。本文所提供之化合物的一或多個組分原子可經天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。例如，本發明之化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7或8個氘原子。將同位素包括至有機化合物中之合成方法為所屬技術領域中已知的。

在一些實施例中，化合物1實質上經分離。術語「實質上經分離(substantially isolated)」意謂化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富含本文提供之化合物、鹽、水合物、溶劑合物或固體形式之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本文所提供之化合物、鹽、水合物、溶劑合物或固體形式的組合物。

依本文所使用，術語「水合物」意指包括水之化合物1之固體形式。水合物中之水可相對於固體中鹽之量以化學計算量存在，或可以變化量存在，諸如結合通道水合物可見。

依本文所使用，當參考晶體形式之特徵圖(諸如XRPD圖、DSC熱譜圖、TGA熱譜圖或類似圖)時，術語「實質上」意謂主題圖可能與本文中所描繪之參考物不一致，但其屬於實驗誤差之限值內且因此可視為源於本文中所揭示之相同晶體形式，依由一般熟習此項技術者所判斷。

依本文所使用，術語「實質上結晶」意謂化合物1之樣品或製劑的大部分重量為結晶且其餘樣品為同一化合物之非結晶形式(例如非晶形形式)。在一些實施例中，實質上結晶樣品具有至少約95%結晶度(例如，約5%之同一化合物之非結晶形式)、至少約96%結晶度(例如，約4%之同一化合物之非結晶形式)、至少約97%結晶度(約3%之同一化合物之非結晶形式)、至少約98%結晶度(約2%之同一化合物之非結晶形式)、至少約99%結晶度(約1%之同一化合物之非結晶形式)或約100%結晶度(約0%之同一化合物之非結晶形式)。在一些實施例中，術語「完全結晶」意謂至少約99%或約100%結晶度。

依本文所使用，術語「結晶度% (% crystallinity)」或「結晶純度(crystalline purity)」意謂製劑或樣品中之結晶形式之百分比，該製劑或樣品可含有其他形式，諸如同一化合物之非晶形形式，或該化合物之至少一種其他結晶形式，或其混合物。在一些實施例中，結晶形式可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些實施例中，結晶形式可以大於約99%之純度分離。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，可用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。

依本文所使用，術語「熔點」係指在例如DSC實驗中所觀測到之吸熱事件(endothermic event)或吸熱事件(endothermal event)。吸熱事件為其中樣品自其環境吸收能量的過程或反應，該能量呈例如以DSC實驗中之熱量的形式。放熱事件為其中樣品釋放能量之過程或反應。熱吸收及釋放過程可藉由DSC偵測。在一些實施例中，術語「熔點」用於描述特定DSC熱譜圖上顯示之主要吸熱事件。

依本文所使用，術語「室溫(room temperature)」或「RT」為此項技術所理解，且通常係指溫度，例如反應溫度，即關於進行反應之空間的溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。

依本文所使用，術語「高溫(elevated temperature)」為此項技術所理解，且通常係指溫度，例如反應溫度，即高於室溫，例如高於30℃。

化合物 1 形式 I在一些實施例中，化合物1為結晶且具有下文所描述之形式I之特徵。表徵形式I之資料與水合物一致。

在一些實施例中，形式I具有在約6.3、約8.9、約16.9及約22.4°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I具有選自約6.3、約8.9、約16.9及約22.4°2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I具有選自約6.3、約8.9、約16.9及約22.4°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I具有選自約6.3、約8.9、約16.9及約22.4°2θ之至少三個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I具有在約6.3°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I具有在約8.9°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I具有在約16.9°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I具有在約22.4°2θ之特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式I具有選自約6.3、約8.9、約12.5、約14.3、約15.3、約16.9、約17.7、約19.0、約22.4及約23.8°2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I具有選自約6.3、約8.9、約12.5、約14.3、約15.3、約16.9、約17.7、約19.0、約22.4及約23.8°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I具有選自約6.3、約8.9、約12.5、約14.3、約15.3、約16.9、約17.7、約19.0、約22.4及約23.8°2θ之至少三個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I具有選自約6.3、約8.9、約12.5、約14.3、約15.3、約16.9、約17.7、約19.0、約22.4及約23.8°2θ之至少四個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I具有選自約6.3、約8.9、約12.5、約14.3、約15.3、約16.9、約17.7、約19.0、約22.4及約23.8°2θ之至少五個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I具有在約6.3、約8.9、約12.5、約14.3、約15.3、約16.9、約17.7、約19.0、約22.4及約23.8°2θ之特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式I具有含有實質上依圖1中所示之特徵峰的XRPD圖。

在一些實施例中，形式I具有包含在約82℃之溫度下開始之吸熱的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式I具有包含在約92℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式I具有包含在約82℃之溫度下開始之吸熱及在約92℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式I具有包含在約189℃之溫度下開始之吸熱的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式I具有包含在約192℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式I具有包含在約189℃之溫度下開始之吸熱及在約192℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。

在一些實施例中，形式I在加熱至約110℃時顯示約1.1%之重量損失。

在一些實施例中，形式I具有實質上依圖2中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式I具有實質上依圖2中所描繪之TGA熱譜圖。在一些實施例中，形式I具有實質上依圖3中所描繪之PLM。

在一些實施例中，形式I可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式I可以大於約99%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式I可以大於約99.9%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式I實質上不含其他結晶形式。在一些實施例中，形式I實質上不含非晶形形式。

在一些實施例中，形式I藉由自包含化合物1及S1之溶液沈澱化合物1來製備，其中S1為溶劑。在一些實施例中，化合物1及S1之溶液在沈澱之前首先加熱至高溫。在一些實施例中，高溫介於60℃與100℃之間。在一些實施例中，高溫介於70℃與90℃之間。在一些實施例中，高溫為約80℃。在一些實施例中，沈澱係藉由濃縮溶液、蒸發S1、降低溶液溫度、添加反溶劑或其組合進行。在一些實施例中，S1為有機溶劑。在一些實施例中，S1為醇。在一些實施例中，S1為甲醇。

化合物 1 形式 II在一些實施例中，化合物1為結晶且具有下文所描述之形式II之特徵。表徵形式II之資料與無水固體形式一致。

在一些實施例中，形式II具有在約8.6、約9.4、約19.5及約22.7°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式II具有選自約8.6、約9.4、約19.5及約22.7°2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式II具有選自約8.6、約9.4、約19.5及約22.7°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式II具有選自約8.6、約9.4、約19.5及約22.7°2θ之至少三個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式II具有在約8.6°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式II具有在約9.4°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式II具有在約19.5°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式II具有在約22.7°2θ之特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式II具有選自約8.6、約9.4、約12.2、約14.8、約15.9、約16.1、約17.7、約18.1、約19.5、約20.0、約22.7及約24.6°2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式II具有選自約8.6、約9.4、約12.2、約14.8、約15.9、約16.1、約17.7、約18.1、約19.5、約20.0、約22.7及約24.6°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式II具有選自約8.6、約9.4、約12.2、約14.8、約15.9、約16.1、約17.7、約18.1、約19.5、約20.0、約22.7及約24.6°2θ之至少三個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式II具有選自約8.6、約9.4、約12.2、約14.8、約15.9、約16.1、約17.7、約18.1、約19.5、約20.0、約22.7及約24.6°2θ之至少四個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式II具有選自約8.6、約9.4、約12.2、約14.8、約15.9、約16.1、約17.7、約18.1、約19.5、約20.0、約22.7及約24.6°2θ之至少五個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式II具有在約8.6、約9.4、約12.2、約14.8、約15.9、約16.1、約17.7、約18.1、約19.5、約20.0、約22.7及約24.6°2θ之特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式II具有含有實質上依圖4中所示之特徵峰的XRPD圖。

在一些實施例中，形式II具有包含在約189℃之溫度下開始之吸熱的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式II具有包含在約190℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式II具有包含在約189℃之溫度下開始之吸熱及在約190℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。

在一些實施例中，形式II在加熱至約150℃時顯示小於0.1%之重量損失。在一些實施例中，形式II在加熱至約150℃時未顯示重量損失。

在一些實施例中，形式II具有實質上依圖5中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式II具有實質上依圖5中所描繪之TGA熱譜圖。在一些實施例中，形式II具有實質上依圖6中所描繪之PLM。在一些實施例中，形式II具有實質上依圖7中所描繪之DVS曲線。

在一些實施例中，形式II可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式II可以大於約99%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式II可以大於約99.9%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式II實質上不含其他結晶形式。在一些實施例中，形式II實質上不含非晶形形式。

在一些實施例中，形式II藉由自包含化合物1及S2之溶液沈澱化合物1來製備，其中S2為溶劑。在一些實施例中，沈澱係藉由濃縮溶液、蒸發S2、降低溶液溫度、添加反溶劑或其組合進行。在一些實施例中，S2為有機溶劑。在一些實施例中，S2選自以下溶劑中之一者：甲基乙基酮、MTBE、乙酸異丙酯、2-Me-THF、甲苯、乙醇、乙酸乙酯、THF、庚烷、甲醇、苯甲醚及其混合物。在一些實施例中，沈澱藉由添加反溶劑進行。在一些實施例中，反溶劑為庚烷。在一些實施例中，S2為甲醇、苯甲醚及MTBE之混合物。在一些實施例中，S2為甲醇、水及MTBE之混合物。

化合物 1 形式 III在一些實施例中，化合物1為結晶且具有下文所描述之形式III之特徵。表徵形式III之資料與水合物一致。

在一些實施例中，形式III具有在約6.2、約8.9、約16.9、約19.0及約21.9°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式III具有選自約6.2、約8.9、約16.9、約19.0及約21.9°2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式III具有選自約6.2、約8.9、約16.9、約19.0及約21.9°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式III具有選自約6.2、約8.9、約16.9、約19.0及約21.9°2θ之至少三個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式III具有選自約6.2、約8.9、約16.9、約19.0及約21.9°2θ之至少四個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式III具有在約6.2°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式III具有在約8.9°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式III具有在約16.9°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式III具有在約19.0°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式III具有在約21.9°2θ之特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式III具有選自約6.2、約8.9、約12.3、約14.2、約15.5、約16.9、約18.1、約19.0、約21.5、約21.9及約23.8°2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式III具有選自約6.2、約8.9、約12.3、約14.2、約15.5、約16.9、約18.1、約19.0、約21.5、約21.9及約23.8°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式III具有選自約6.2、約8.9、約12.3、約14.2、約15.5、約16.9、約18.1、約19.0、約21.5、約21.9及約23.8°2θ之至少三個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式III具有選自約6.2、約8.9、約12.3、約14.2、約15.5、約16.9、約18.1、約19.0、約21.5、約21.9及約23.8°2θ之至少四個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式III具有選自約6.2、約8.9、約12.3、約14.2、約15.5、約16.9、約18.1、約19.0、約21.5、約21.9及約23.8°2θ之至少五個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式III具有在約6.2、約8.9、約12.3、約14.2、約15.5、約16.9、約18.1、約19.0、約21.5、約21.9及約23.8°2θ之特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式III具有含有實質上依圖8中所示之特徵峰的XRPD圖。

在一些實施例中，形式III可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式III可以大於約99%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式III可以大於約99.9%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式III實質上不含其他結晶形式。在一些實施例中，形式III實質上不含非晶形形式。

在一些實施例中，形式III藉由自包含化合物1及S3之溶液沈澱化合物1來製備，其中S3為溶劑。在一些實施例中，沈澱係藉由濃縮溶液、蒸發S3、降低溶液溫度、添加反溶劑或其組合進行。在一些實施例中，S3為有機溶劑。在一些實施例中，S3選自以下溶劑中之一者：乙腈、二氯甲烷、甲醇、水及其混合物。在一些實施例中，S3為甲醇及丙酮之混合物。在一些實施例中，S3為乙腈及水之混合物。在一些實施例中，沈澱藉由添加反溶劑進行。在一些實施例中，反溶劑為庚烷。

化合物 1 形式 IV

在一些實施例中，化合物1為結晶且具有下文所描述之形式IV之特徵。表徵形式IV之資料與二水合物一致。

在一些實施例中，形式IV具有在約9.2、約13.4、約18.5、約20.0、約22.6及約23.2°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式IV具有選自約9.2、約13.4、約18.5、約20.0、約22.6及約23.2°2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式IV具有選自約9.2、約13.4、約18.5、約20.0、約22.6及約23.2°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式IV具有選自約9.2、約13.4、約18.5、約20.0、約22.6及約23.2°2θ之至少三個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式IV具有選自約9.2、約13.4、約18.5、約20.0、約22.6及約23.2°2θ之至少四個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式IV具有在約9.2°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式IV具有在約13.4°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式IV具有在約18.5°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式IV具有在約20.0°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式IV具有在約22.6°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式IV具有在約23.2°2θ之特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式IV具有選自約6.3、約9.2、約10.7、約13.4、約15.0、約16.7、約18.5、約18.7、約20.0、約20.4、約22.6、約22.8、約23.2及約23.7°2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式IV具有選自約6.3、約9.2、約10.7、約13.4、約15.0、約16.7、約18.5、約18.7、約20.0、約20.4、約22.6、約22.8、約23.2及約23.7°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式IV具有選自約6.3、約9.2、約10.7、約13.4、約15.0、約16.7、約18.5、約18.7、約20.0、約20.4、約22.6、約22.8、約23.2及約23.7°2θ之至少三個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式IV具有選自約6.3、約9.2、約10.7、約13.4、約15.0、約16.7、約18.5、約18.7、約20.0、約20.4、約22.6、約22.8、約23.2及約23.7°2θ之至少四個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式IV具有選自約6.3、約9.2、約10.7、約13.4、約15.0、約16.7、約18.5、約18.7、約20.0、約20.4、約22.6、約22.8、約23.2及約23.7°2θ之至少五個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式IV具有在約6.3、約9.2、約10.7、約13.4、約15.0、約16.7、約18.5、約18.7、約20.0、約20.4、約22.6、約22.8、約23.2及約23.7°2θ之特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式IV具有含有實質上依圖9中所示之特徵峰的XRPD圖。

在一些實施例中，形式IV具有包含在約62℃之溫度下開始之吸熱的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式IV具有包含在約86℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式IV具有包含在約62℃之溫度下開始之吸熱及在約86℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式IV具有包含在約189℃之溫度下開始之吸熱的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式IV具有包含在約192℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式IV具有包含在約189℃之溫度下開始之吸熱及在約192℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。

在一些實施例中，形式IV在加熱至約170℃時顯示約6.8%之重量損失。

在一些實施例中，形式IV具有實質上依圖10中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式IV具有實質上依圖10中所描繪之TGA熱譜圖。

在一些實施例中，形式IV可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式IV可以大於約99%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式IV可以大於約99.9%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式IV實質上不含其他結晶形式。在一些實施例中，形式IV實質上不含非晶形形式。

在一些實施例中，形式IV藉由自包含化合物1及S4之溶液沈澱化合物1來製備，其中S4為溶劑。在一些實施例中，沈澱係藉由濃縮溶液、蒸發S4、降低溶液溫度、添加反溶劑或其組合進行。在一些實施例中，S4為有機溶劑。在一些實施例中，S4係選自以下溶劑中之一者：水、乙醇及其混合物。在一些實施例中，S4為水及乙醇之混合物。

化合物 1 形式 V在一些實施例中，化合物1為結晶且具有下文所描述之形式V之特徵。表徵形式V之資料與水合物一致。

在一些實施例中，形式V具有在約6.1、約9.7、約12.5、約18.3、約21.3及約23.3°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式V具有選自約6.1、約9.7、約12.5、約18.3、約21.3及約23.3°2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式V具有選自約6.1、約9.7、約12.5、約18.3、約21.3及約23.3°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式V具有選自約6.1、約9.7、約12.5、約18.3、約21.3及約23.3°2θ之至少三個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式V具有選自約6.1、約9.7、約12.5、約18.3、約21.3及約23.3°2θ之至少四個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式V具有在約6.1°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式V具有在約9.7°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式V具有在約12.5°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式V具有在約18.3°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式V具有在約21.3°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式V具有在約23.3°2θ之特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式V具有選自約6.1、約9.7、約12.2、約12.5、約15.4、約18.3、約18.9、約19.4、約21.3、約22.2及約23.3°2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式V具有選自約6.1、約9.7、約12.2、約12.5、約15.4、約18.3、約18.9、約19.4、約21.3、約22.2及約23.3°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式V具有選自約6.1、約9.7、約12.2、約12.5、約15.4、約18.3、約18.9、約19.4、約21.3、約22.2及約23.3°2θ之至少三個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式V具有選自約6.1、約9.7、約12.2、約12.5、約15.4、約18.3、約18.9、約19.4、約21.3、約22.2及約23.3°2θ之至少四個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式V具有選自約6.1、約9.7、約12.2、約12.5、約15.4、約18.3、約18.9、約19.4、約21.3、約22.2及約23.3°2θ之至少五個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式V具有在約6.1、約9.7、約12.2、約12.5、約15.4、約18.3、約18.9、約19.4、約21.3、約22.2及約23.3°2θ之特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式V具有含有實質上依圖11中所示之特徵峰的XRPD圖。

在一些實施例中，形式V具有包含在約62℃之溫度下開始之吸熱的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式V具有包含在約78℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式V具有包含在約62℃之溫度下開始之吸熱及在約78℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式V具有包含在約88℃之溫度下開始之吸熱的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式V具有包含在約96℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式V具有包含在約88℃之溫度下開始之吸熱及在約96℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式V具有包含在約189℃之溫度下開始之吸熱的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式V具有包含在約192℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式V具有包含在約189℃之溫度下開始之吸熱及在約192℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。

在一些實施例中，形式V在自約50℃加熱至約110℃時顯示約0.4%之重量損失。

在一些實施例中，形式V具有實質上依圖12中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式V具有實質上依圖12中所描繪之TGA熱譜圖。

在一些實施例中，形式V可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式V可以大於約99%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式V可以大於約99.9%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式V實質上不含其他結晶形式。在一些實施例中，形式V實質上不含非晶形形式。

在一些實施例中，形式V藉由自包含化合物1及S5之溶液沈澱化合物1來製備，其中S5為溶劑。在一些實施例中，沈澱係藉由濃縮溶液、蒸發S5、降低溶液溫度、添加反溶劑或其組合進行。在一些實施例中，S5為有機溶劑。在一些實施例中，S5選自以下溶劑中之一者：水、2-Me-THF及其混合物。在一些實施例中，S5為水及2-Me-THF之混合物。

化合物 1 形式 VI在一些實施例中，化合物1為結晶且具有下文所描述之形式VI之特徵。表徵形式VI之資料與DMSO溶劑合物一致。

在一些實施例中，形式VI具有在約8.9、約18.0、約19.0、約21.1及約22.9°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式VI具有選自約8.9、約18.0、約19.0、約21.1及約22.9°2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式VI具有選自約8.9、約18.0、約19.0、約21.1及約22.9°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式VI具有選自約8.9、約18.0、約19.0、約21.1及約22.9°2θ之至少三個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式VI具有選自約8.9、約18.0、約19.0、約21.1及約22.9°2θ之至少四個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式VI具有在約8.9°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式VI具有在約18.0°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式VI具有在約19.0°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式VI具有在約21.1°2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式VI具有在約22.9°2θ之特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式VI具有選自約6.3、約8.9、約11.9、約15.7、約16.6、約18.0、約19.0、約20.3、約21.1、約22.3、約22.9、約24.1、約25.9及約27.9°2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式VI具有選自約6.3、約8.9、約11.9、約15.7、約16.6、約18.0、約19.0、約20.3、約21.1、約22.3、約22.9、約24.1、約25.9及約27.9°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式VI具有選自約6.3、約8.9、約11.9、約15.7、約16.6、約18.0、約19.0、約20.3、約21.1、約22.3、約22.9、約24.1、約25.9及約27.9°2θ之至少三個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式VI具有選自約6.3、約8.9、約11.9、約15.7、約16.6、約18.0、約19.0、約20.3、約21.1、約22.3、約22.9、約24.1、約25.9及約27.9°2θ之至少四個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式VI具有選自約6.3、約8.9、約11.9、約15.7、約16.6、約18.0、約19.0、約20.3、約21.1、約22.3、約22.9、約24.1、約25.9及約27.9°2θ之至少五個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式VI具有在約6.3、約8.9、約11.9、約15.7、約16.6、約18.0、約19.0、約20.3、約21.1、約22.3、約22.9、約24.1、約25.9及約27.9°2θ之特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式VI具有含有實質上依圖13中所示之特徵峰的XRPD圖。

在一些實施例中，形式VI具有包含在約124℃之溫度下開始之吸熱的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式VI具有包含在約127℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式VI具有包含在約124℃之溫度下開始之吸熱及在約127℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式VI具有包含在約186℃之溫度下開始之吸熱的DSC熱譜圖。

在一些實施例中，形式VI在加熱至約190℃時顯示約13.4%之重量損失。

在一些實施例中，形式VI具有實質上依圖14中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式VI具有實質上依圖14中所描繪之TGA熱譜圖。

在一些實施例中，形式VI可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式VI可以大於約99%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式VI可以大於約99.9%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式VI實質上不含其他結晶形式。在一些實施例中，形式VI實質上不含非晶形形式。

在一些實施例中，形式VI藉由自包含化合物1及S6之溶液沈澱化合物1來製備，其中S6為溶劑。在一些實施例中，沈澱係藉由濃縮溶液、蒸發S6、降低溶液溫度、添加反溶劑或其組合進行。在一些實施例中，S6選自以下溶劑中之一者：水、DMSO及其混合物。在一些實施例中，S5係水及DMSO之混合物。在一些實施例中，S6為DMSO。

使用方法已發現聚(ADP-核糖)聚合酶家族成員14 (PARP14) (亦稱為ADP-核糖基轉移酶白喉毒素樣8 (ARTD8)或B侵襲性淋巴瘤蛋白(BAL2))之基因失活保護小鼠免受過敏原誘發之氣道疾病影響(Mehrothra等人22841009，Cho等人23956424)，抑制諸如嗜酸性球及嗜中性球之免疫細胞對肺部之浸潤，且減少發炎性Th2細胞介素之釋放。此外，用PARP14抑制劑治療保護處於重度哮喘模型中之小鼠，該模型由吸入互隔交鏈孢黴(Alternaria alternata)提取物之敏化及回憶挑戰誘導。PARP14抑制劑治療之動物顯示氣道黏液、血清IgE、免疫細胞(嗜酸性球、嗜中性球及淋巴球)之浸潤、Th2細胞介素(IL-4、IL-5及IL-13)及警報素(IL-33及TSLP)含量降低(Ribon內部資料)。

雖然不受理論束縛，但已顯示PARP14影響STAT6信號傳導及STAT3信號傳導、由Th2細胞介素及Th17細胞介素誘發之信號傳導、M1/M2巨噬細胞極化及淋巴球信號傳導。PARP14亦已顯示為Th2/Th17/THF T細胞發育之調節子，參與B細胞發育且涉及嗜酸性球/嗜中性球募集/活化。咸信淋巴球可能為藉由警報素(例如TSLP及IL-33)活化之ILC (例如ILC2及ILC3)且為下游細胞介素(例如IL-4、IL-5及IL-13)之主要生產者。

表明PARP14抑制不僅在二級細胞介素(例如IL-4、IL-5及IL-13)水平上影響哮喘表現型及向骨髓細胞之信號傳導，且PARP14抑制亦抑制警報素TSLP及IL-33，其為回應於過敏原釋放的哮喘之關鍵上游驅動因子。

化合物1及其固體形式可抑制PARP14之活性。例如，化合物1及其固體形式可用於藉由向細胞、個體或患者投與抑制量之化合物1及其固體形式來抑制需要抑制酶之細胞或個體或患者中之PARP14的活性。

本發明化合物可進一步抑制細胞中IL-10之產生。例如，本發明係關於藉由使細胞與本發明之PARP14抑制劑接觸來抑制或減少細胞中IL-10之產生的方法。

作為PARP14抑制劑，化合物1及其固體形式適用於治療與PARP14之異常表現或活性相關之各種疾病。例如，化合物1及其固體形式適用於治療癌症。在一些實施例中，根據本發明可治療之癌症包括造血性惡性病，諸如白血病及淋巴瘤。例示性淋巴瘤包括霍奇金氏(Hodgkin's)或非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤(例如彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))、慢性淋巴球性淋巴瘤(CLL)、T細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)。例示性白血病包括急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)及慢性骨髓性白血病(CML)。

可藉由投與化合物1及其固體形式治療之其他癌症包括肝癌(例如肝細胞癌)、膀胱癌、骨癌、神經膠質瘤、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮內膜癌、上皮癌、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、胰臟癌、膽囊癌、胃癌、胃腸腫瘤、頭頸癌、腸癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、胃癌、喉癌、肝癌(例如肝細胞癌)、肺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌及子宮癌。

在一些實施例中，可藉由投與化合物1及其固體形式治療之癌症為多發性骨髓瘤、DLBCL、肝細胞癌、膀胱癌、食道癌、頭頸癌、腎癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、甲狀腺癌、子宮癌、乳癌、神經膠質瘤、濾泡性淋巴瘤、胰臟癌、肺癌、大腸癌或黑色素瘤。

化合物1及其固體形式亦可在諸如心臟病、病毒學、神經退化、發炎及疼痛，尤其疾病係藉由PARP14之過度表現或增加之活性表徵之疾病領域中的PARP14相關病症中具有治療效用。

在一些實施例中，化合物1及其固體形式適用於治療發炎性疾病。在一些實施例中，根據本發明可治療之發炎性疾病包括發炎性腸病(例如，克羅恩氏病(Crohn's disease)或潰瘍性大腸炎)、發炎性關節炎、發炎性脫髓鞘疾病、牛皮癬、過敏及哮喘敗血症、過敏性氣道疾病(例如哮喘)及狼瘡。

可藉由所揭示之方法治療之例示性發炎性疾病包括例如哮喘、異位性皮膚炎、牛皮癬、鼻炎、全身性硬化症、瘢痕瘤、嗜酸性病症、肺纖維化及其他2型細胞介素病理學。在一些實施例中，肺纖維化為特發性肺纖維化。

可藉由所揭示之方法治療之嗜酸性病症包括例如嗜酸性食道炎(食道-EoE)、嗜酸性胃炎(胃-EG)、嗜酸性胃腸炎(胃及小腸-EGE)、嗜酸性腸炎(小腸-EE)、嗜酸性大腸炎(大腸-EC)及嗜酸性慢性鼻竇炎。

本發明進一步尤其係關於一種治療或預防患者之哮喘的方法，其包含向患者投與治療有效量之化合物1或其固體形式。

在一些實施例中，哮喘為類固醇不敏感哮喘、類固醇難治性哮喘、耐類固醇哮喘、異位性哮喘、非異位性哮喘、持續性哮喘、重度哮喘或類固醇難治性重度哮喘。在一些實施例中，重度哮喘為T2高內型、T2低內型或非T2內型。在一些實施例中，重度哮喘為T2高內型。在一些實施例中，重度哮喘為T2低內型或非T2內型。在一些實施例中，重度哮喘為T2低內型。在一些實施例中，重度哮喘為非T2內型。

本發明進一步提供一種方法，其在患者中： (a)降低肺組織中氣道黏液之含量， (b)降低血清IgE， (c)降低支氣管肺泡液中之免疫細胞浸潤及活化， (d)降低支氣管肺泡液或肺組織中一或多種發炎性細胞介素之含量，或 (e)降低支氣管肺泡液或肺組織中一或多種警報素之含量，其中該方法包含向該患者投與化合物1或其固體形式。

在一些實施例中，本發明提供一種降低患者之肺組織中氣道黏液之含量的方法。

在一些實施例中，本發明提供一種降低患者之支氣管肺泡液中之免疫細胞浸潤及活化的方法。在一些實施例中，免疫細胞為嗜酸性球、嗜中性球或淋巴球。

在一些實施例中，本發明提供一種降低患者之支氣管肺泡液或肺組織中之一或多種發炎性細胞介素的方法。在一些實施例中，發炎性細胞介素為Th2細胞介素或Th17細胞介素。在一些實施例中，發炎性細胞介素為Th2細胞介素。在一些實施例中，發炎性細胞介素為IL-4、IL-5、IL-13或IL-17A。在一些實施例中，發炎性細胞介素為IL-4、IL-5或IL-13。

在一些實施例中，本發明提供一種降低患者之支氣管肺泡液或肺組織中之警報素的方法。在一些實施例中，警報素為IL-25、IL-33或TSLP。

依本文所使用，術語「細胞」意指活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳動物之生物體切除之組織樣品的一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為存活於諸如哺乳動物之生物體中的細胞。

依本文所使用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中將指定部分聚集在一起。例如，使PARP14與化合物1 「接觸」或使細胞與化合物1 「接觸」包括向具有PARP14之個體或患者(諸如人類)投與化合物1或其固體形式，以及例如將本發明之化合物引入含有細胞或經純化之含有PARP14製劑的樣品中。

依本文所用，術語「個體」或「患者」可互換使用，係指哺乳動物，且明確地說人類。

依本文所使用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或藥物反應的活性化合物或醫藥劑之量。

依本文所使用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指1)抑制經歷或顯示疾病之病理學或症候學之個體之疾病(亦即，遏制病理學及/或症候學進一步發展)，或2)改善經歷或顯示疾病之病理學或症候學之個體之疾病(亦即，逆轉病理學及/或症候學)。

依本文所使用，術語「預防(preventing)」或「預防(prevention)」係指預防可能易患疾病但尚未經歷或顯示疾病之病理學或症候學之個體的疾病。

依本文所使用，術語「降低」係相對於投與之前患者中之含量。更具體而言，當患者中之生物標記或症狀減少時，該減少係相對於在投與化合物1或其固體形式之前患者中生物標記或症狀之水平或嚴重程度。

組合療法一或多種其他醫藥劑或治療方法，諸如化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、免疫療法、放射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞介素療法(例如IL2、GM-CSF等)及/或激酶(酪胺酸或絲胺酸/蘇胺酸)、表觀遺傳或信號轉導抑制劑可與化合物1及其固體形式組合使用。該等藥劑可以單一劑型形式與化合物1及其固體形式組合，或該等藥劑可以單獨劑型形式同時或依序投與。

適用與化合物1及其固體形式組合用於治療癌症之藥劑包括化學治療劑、靶向癌症療法、免疫療法或放射療法。化合物1及其固體形式可有效地與抗激素劑組合用於治療乳癌及其他腫瘤。適合之實例為抗雌激素劑，其包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)及托瑞米芬(toremifene)；芳香酶抑制劑，其包括但不限於來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane)；腎上腺皮質類固醇(例如，普賴松(prednisone))；孕激素(例如，醋酸甲地孕酮(megastrol acetate))；及雌激素受體拮抗劑(例如，氟維司群(fulvestrant))。適用於治療前列腺癌及其他癌症之抗激素劑亦可與化合物1及其固體形式組合。此等包括抗雄激素，其包括但不限於氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)及尼魯米特(nilutamide)；促黃體素釋放激素(LHRH)類似物，其包括亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)及組胺瑞林(histrelin)；LHRH拮抗劑(例如，地加瑞克(degarelix))；雄激素受體阻斷劑(例如，恩雜魯胺(enzalutamide))；及抑制雄激素產生之藥劑(例如，阿比特龍(abiraterone))。

血管生成抑制劑與化合物1及其固體形式之組合可在一些腫瘤中有效。此等抑制劑包括針對VEGF或VEGFR之抗體或VEGFR激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療蛋白包括貝伐單抗(bevacizumab)及阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶之抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括但不限於舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕佐泮尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)及凡德他尼(vandetanib)。

適合之化學治療劑或其他抗癌劑包括例如烷基化劑(包括但不限於氮芥(nitrogen mustard)、乙烯亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(Cytoxan ^TM)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基-三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲黴素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。

其他抗癌劑包括分別針對檢查點或協同刺激分子，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1或4-1BB之抗體療法，或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。例示性癌症免疫療法抗體包括帕博利珠單抗(pembrolizumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)及度伐魯單抗(durvalumab)。其他抗癌劑包括針對血液癌症之表面分子的抗體療法，諸如奧伐木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)及阿侖單抗(alemtuzumab)。

安全且有效投與大部分此等化學治療劑之方法為熟習此項技術者已知的。另外，其投與描述於標準文獻中。例如，多種化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」 (PDR，例如1996版, Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容如同其全文中闡述一般以引用之方式併入本文中。

調配物、劑型及投與當化合物1及其固體形式用作醫藥劑時可以醫藥組合物形式投與。醫藥組合物係指化合物1及其固體形式與至少一種醫藥學上可接受之載劑的組合。此等組合物可以醫藥技術熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，此根據需要局部或全身治療及所治療之區域而定。投與可為經口、局部(包括經眼及至黏膜，包括鼻內、經陰道及直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內、鼻內、表皮及經皮)、經眼或非經腸。

本發明亦包括醫藥組合物，其含有一或多種化合物1及其固體形式作為活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑組合。在製備本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分的媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。

組合物可以單位劑型調配。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單位，各單位含有經計算以產生所需治療效應之預定量之活性物質，其與適合之醫藥賦形劑結合。

活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且一般以醫藥學上有效量投與。然而，應理解，實際上投與之化合物量將由醫師根據相關情況來決定，該等相關情況包括待治療之病症、所選擇投與途徑、投與的之實際化合物、個體患者之年齡、重量及反應患者症狀之嚴重性及其類似情況。

為了製備諸如錠劑之固體組合物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有化合物1及其固體形式之均勻混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均勻組合物時，活性成分通常均勻分散在整個組合物中，以便該組合物可容易地再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。此固體預調配物接著細分成含有例如0.1至約500 mg本發明之活性成分的上文所描述類型之單位劑型。

本發明之錠劑或丸劑可經包覆或另外經混配以提供具有延長作用之優勢的劑型。例如，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。多種材料可用於此類腸溶層或腸溶衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之此類材料的混合物。

可併有本發明之化合物1及其固體形式及組合物以用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液；適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液；及具有可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之經調味乳液；以及酏劑及類似醫藥媒劑。

用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。液體或固體組合物可含有依上文所描述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物以用於局部或全身性作用。組合物可藉由使用惰性氣體而霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩托或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。

向患者投與之化合物或組合物的量將視所投與之物質、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似者而變化。在治療性應用中，可向已患有疾病之患者以足以治癒或至少部分地遏制疾病及其併發症之症狀的量投與組合物。有效劑量將視所治療之疾病病狀而定，以及由主治臨床醫師視諸如疾病嚴重性、患者之年齡、體重及一般條件及其類似因素而定。

向患者投與之組合物可呈上文所描述之醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可按原樣封裝使用或凍乾，凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。

化合物1及其固體形式之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物1及其固體形式之投與方式、患者之健康及病狀以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中之化合物1的比例或濃度可視多種因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。例如，化合物1及其固體形式可以含有約0.1至約10% w/v之化合物1及其固體形式之生理緩衝水溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1 μg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量很可能視諸如以下之變量而定：疾病或病症之類型及發展程度、特定患者之整體健康狀況、賦形劑之調配物及其投與途徑。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推得到。

化合物1及其固體形式亦可與一或多種其他活性成分組合調配，該一或多種其他活性成分可包括任何醫藥劑，諸如抗病毒劑、抗癌劑、疫苗、抗體、免疫增強劑、免疫抑制劑、消炎劑及其類似醫藥劑。

實例 一般實驗 X 射線粉末繞射 (XRPD)用X射線繞射儀(PANalytical Empyrean)確認XRPD圖。系統配備有PIXcel ^1D偵測器。樣品在0.013°2θ之步長下自3至40°2θ掃描。管電壓及電流分別為45 kV及40 mA。

差示掃描量熱計 (DSC)使用Discovery DSC 250 (TA Instruments，US)進行DSC。將樣品置放於鋁針孔密封盤中且準確記錄重量。隨後將樣品以10℃/min之速率自25℃加熱至最終溫度。

熱解重量分析 (TGA)在Discovery TGA 55 (TA Instruments，US)上進行TGA。將樣品置放於去皮重的敞口鋁盤中，自動稱重，且插入至TGA爐中。將樣品以10℃/min之速率自室溫(RT，約24℃)加熱至最終溫度。

偏光顯微術 (PLM)使用偏光顯微鏡ECLIPSE LV100POL (Nikon，JPN)進行光學顯微術。

高效液相層析 (HPLC)用Agilent HPLC 1260系列儀器進行HPLC分析。用於溶解度及穩定性測試之HPLC方法列於下表中：

管柱	ACE Excel 3 C18 4.6*150 mm 3.0 μm
移動相	A：5 mM NH ₄COOH水溶液 B：乙腈(CAN)
梯度(T/B%)	0/10, 13/90, 16/90, 16.5/10, 20/10
管柱溫度	40℃
偵測器	DAD; 243 nm
流動速率	1.0 mL/min
注射體積	4 μL
運行時間	20分鐘
後期時間	0分鐘
稀釋劑	ACN:水=1:1 (v:v)

液相層析質譜分析 (LCMS)LCMS使用配備有質譜偵測器之Agilent HPLC 1260系列儀器進行。用於測試之LCMS方法在下表中列出：

管柱	SB-C18 4.650 mm1.8 μm
移動相	A：0.1%甲酸(FA)水溶液 B：含0.1% FA之ACN
梯度(T/B%)	0/10, 4/100, 6/100, 6.1/10
管柱溫度	40℃
偵測器	DAD; 254 /210/192/220 nm
流動速率	1.0 mL/min
注射體積	5 μL
運行時間	8.1分鐘
後期時間	2.0分鐘
稀釋劑	ACN:水=1:1 (v:v)

粒度分佈 (PSD) 在Malvern Mastersizer 3000粒度分析儀(NBQC-MAS-1)上進行PSD分析。藉由水預分散適量樣品。振盪混合物且藉由IKA混合器完全混合。在量測背景後，將適當體積之懸浮液添加至450至500 mL水中直至遮蔽達到適當範圍。隨後量測PSD三次且取平均值。詳細參數列於下文。樣品分散裝置：Hydro EV用於濕式方法。攪拌器速度：25000 rpm 型號：通用遮蔽下限/上限：5%-20% 超音波百分比：60% 背景量測時間：12秒樣品量測時間：12秒量測循環：3 量測持續時間之間的延遲：0秒

實例 1. 合成化合物 1 步驟 1 ： 1-(4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮在室溫下將乙酸酐(558.42 g，5469.89 mmol，1.05當量)逐滴添加至哌啶-4-基甲醇(600.00 g，5209.42 mmol，1.00當量)於乙醇(2.60 L)中之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，且隨後在真空下濃縮所得混合物。用飽和Na ₂CO ₃水溶液將溶液之pH值調節至8。用15×2.5 L二氯甲烷萃取所得溶液。合併有機層且濃縮，得到740 g (90.36%)呈淺棕色油狀物之標題化合物。LCMS: [M+H] ⁺158.10。

步驟 2 ： (1- 乙醯基哌啶 -4- 基 ) 甲基 4- 甲基苯磺酸酯在10℃之水/冰浴中，向1-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(740.00 g，4706.99 mmol，1.00當量)、三乙胺(TEA) (952.60 g，9413.94 mmol，2.0當量)及4-二甲胺基吡啶(DMAP) (57.50 g，470.70 mmol，0.10當量)於甲苯(9.00 L)中之溶液中緩慢添加對甲苯磺醯氯(TsCl) (987.07 g，5177.69 mmol，1.10當量)，且隨後將所得溶液在室溫下攪拌8小時。薄層層析(TLC)指示殘留一些1-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮。濾出固體且將另一批DMAP (28.8 g，236 mmol，0.05當量)、TEA (190.8 g，1889 mmol，0.4當量)及TsCl (125.6 g，661 mmol，0.14當量)添加至所得溶液中。在室溫下再攪拌所得溶液15小時。TLC指示仍殘留一些起始物質。濾出固體且將第三批DMAP (23 g，188.5 mmol，0.04當量)、TEA (95.4 g，944.5 mmol，0.2當量)及TsCl (89.8 g，472.6 mmol，0.1當量)添加至所得溶液中。在室溫下再攪拌所得溶液22小時。TLC顯示反應完成。濾出固體，將DMAP (172.5 g，1413.9 mmol，0.3當量)添加至溶液中以在室溫下與過量TsCl反應1小時，提供不可溶白色固體，其藉由過濾移除。在真空下濃縮濾液且溶解於4 L乙酸乙酯中，其用1×2 L HCl (0.5 M，0.2當量)、2×1 L飽和NaHCO ₃水溶液及2×1 L鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到1.25 kg (85.28%)呈褐色油狀物之標題化合物。LCMS: [M+H] ⁺312.15。

步驟 3 ： S-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 硫乙酸酯將1-(鉀代硫烷基)乙酮(499.34 g，4372.54 mmol，1.10當量)溶液添加至4-溴氧烷(656.00 g，3975.04 mmol，1.00當量)於二甲基甲醯胺(DMF) (1.40 L)中之溶液中。在45℃下攪拌混合物隔夜。濾出固體。在真空下濃縮濾液以移除約1 L DMF。將粗產物溶解於3 L鹽水中。用3×3 L乙酸乙酯萃取所得溶液。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，得到472 g (74.11%)呈褐色油狀物之標題化合物。

步驟 4 ： 2,6- 二氟 -4- 羥基苯甲酸在100℃下將2,6-二氟-4-羥基苯甲腈(2.00 kg，12894.57 mmol，1.00當量)，氫氧化鉀(2.39 kg，42552.09 mmol，3.30當量)於水(8.40 L)中之溶液攪拌隔夜。完成後，所得溶液冷卻至室溫且用HCl (12 M)將pH值調節至3。藉由過濾收集沈澱固體且在烘箱中乾燥，得到2.09 kg (93.10%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS: [M-H] ⁺173.00

步驟 5 ： 2,6- 二氟 -4- 羥基苯甲酸甲酯將2,6-二氟-4-羥基苯甲酸(2.09 kg，12004.39 mmol，1.00當量)及硫酸(1.63 L)於甲醇(10 L)中之溶液在70℃下攪拌2天。完成後，濃縮所得溶液以移除大部分甲醇。藉由過濾收集沈澱固體，將其在水中漿化30分鐘。藉由過濾收集固體且經烘箱乾燥，得到1.8 kg (79.70%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS: [M+H] ⁺189.00。

步驟 6 ： 4-((1- 乙醯基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 )-2,6- 二氟苯甲酸甲酯將2,6-二氟-4-羥基苯甲酸甲酯(628.00 g，3338.12 mmol，1.00當量)、(1-乙醯基哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1247.39 g，4005.74 mmol，1.20當量)及K ₂CO ₃(922.69 g，6676.23 mmol，2.00當量)於2-丁酮(6.0 L)中之溶液在80℃下攪拌隔夜。完成後，藉由過濾移除K ₂CO ₃。濃縮濾液以移除大部分2-丁酮且沈澱產物。在添加混合溶劑(乙酸乙酯:石油醚之2:3混合物)且攪拌30分鐘後，藉由過濾收集固體且經烘箱乾燥，得到980 g (89.69%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS:[M+H] ⁺328.05

步驟 7 ： 4-((1- 乙醯基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 )-2-((2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-6- 氟苯甲酸甲酯將4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-2,6-二氟苯甲酸甲酯(750.00 g，2291.28 mmol，1.00當量)、1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(459.74 g，2749.54 mmol，1.20當量)及K ₂CO ₃(633.33 g，4582.56 mmol，2.00當量)於 N-甲基吡咯啶酮(3.90 L)中之溶液在80℃下攪拌隔夜。用5 L水稀釋所得溶液。用3×8 L乙酸乙酯萃取所得溶液。將有機相用3×3 L鹽水洗滌，其經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將粗產物在混合溶劑(乙酸乙酯:石油醚之1:1混合物)中攪拌1小時。藉由過濾收集固體且在烘箱中乾燥，得到880 g (80.94%)呈白色固體狀之標題化合物。

步驟 8 ： 7-((1- 乙醯基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 )-2-( 氯甲基 )-5- 氟喹唑啉 -4(3H)- 酮將4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-2-[[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基]-6-氟苯甲酸甲酯(800.00 g，1685.88 mmol，1.00當量)、氯乙腈(381.85 g，5057.65 mmol，3.00當量)及HCl (氣體)/1,4-二㗁烷(4 M，2.60 L)之溶液在40℃下攪拌隔夜。完成後，將所得溶液冷卻至室溫且藉由過濾收集沈澱固體。隨後將固體於1.5 L乙腈中漿化。藉由過濾收集固體且於1.5 L乙酸乙酯中漿化。藉由過濾收集固體且在50℃下於1.5 L乙腈中漿化。藉由過濾收集固體且經烘箱乾燥。此產生650 g (104.82%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS: [M+H] ⁺368.05。

步驟 9 ： 7-((1- 乙醯基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 )-5- 氟 -2-((( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 硫代 ) 甲基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮在0℃下將S-(四氫2H-哌喃-4-基)硫乙酸酯(0.61 kg，3806.31 mmol，1.00當量)及NaOH (305.0 g，7629.4 mmol，2.00當量)於3.0 L水中之溶液添加至7-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-2-(氯甲基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(1.40 kg，3806.31 mmol，1.00當量)及NaOH (305.0 g，7629.4 mmol，2.00當量)於4.6 L H ₂O溶液中。在室溫下攪拌所得溶液3小時。完成後，用22 L水稀釋所得溶液，且濾出固體。用濃HCl (12 mol/L)將濾液之pH值調節至5。藉由過濾收集沈澱固體。將固體於2.5 L乙腈中漿化。藉由過濾收集固體。藉由自甲醇(7 L，在80℃下回流)再結晶來純化粗產物。藉由過濾收集固體且經烘箱乾燥，得到750 g (43.83%)呈灰白色固體狀之標題化合物。合併所有母液且濃縮，且粗產物藉由自甲醇(2 L，在80℃下回流)再結晶兩次而純化。藉由過濾收集固體且經烘箱乾燥，得到另外150 g呈灰白色固體狀之標題化合物，其經鑑別為形式I。LCMS: [M+H] ⁺450.10。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.17 (s, 1H), 6.90(d，J =1.2 Hz，1H，6.87 (d，J =1.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.60 - 2.57 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 4H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.42-1.05 (m, 2H)。形式I之額外表徵提供於實例7中。

實例 2. 初步溶解度測試經由視覺評估來估計化合物1形式I之初步溶解度。結果顯示於下表中：表 1.化合物1形式I之估計溶解度

編號	溶劑	溶解度 (mg/ml)	編號	溶劑	溶解度 (mg/ml)
1	甲醇(MeOH)	10.0	9	庚烷	＜0.6
2	乙醇(EtOH)	3.3	10	DCM	6.3
3	異丙醇(IPA)	＜0.6	11	2-Me-THF	10.0
4	甲基乙基酮(MEK)	10.0	12	THF	4.2
5	丙酮	1.0	13	ACN	＜0.6
6	甲基三級丁基醚(MTBE)	＜0.6	14	DMSO	16.7
7	乙酸乙酯(EA)	2.5	15	甲苯	＜0.6
8	乙酸異丙酯(IPAC)	1.3	16	水	＜0.6

值四捨五入至最接近的整數且若未觀測到溶解，則報導為「＜」，且若在添加第一個等分試樣後發生溶解，則報導為「＞」。

實例 3. 單一及混合溶劑篩網中之蒸發結晶將約10 mg化合物1 (依實例1中所製備)溶解於單一或混合溶劑中。過濾藥物溶液。隨後將濾液用於在室溫下緩慢蒸發。收集固體樣品且在空氣乾燥後藉由XRPD分析。若鑑別出新XRPD圖，則藉由DSC及TGA進一步分析樣品。表 2.單一/混合溶劑中之蒸發結晶的結果

編號	溶劑	V ₁/ V ₂(mL)	結果
1	MeOH	1.0	形式I
2	MEK	1.0	形式II
3	二氯甲烷(DCM)	1.5	形式I
4	四氫呋喃(THF)	1.2	圖A
5	2-甲基四氫呋喃(2-Me-THF)	2.5	圖B
6	MeOH/水	0.5/1.0	非晶形
7	MeOH/丙酮	0.4/0.4	非晶形
8	MeOH/MTBE	2.0/0.1	形式I
9	MeOH/EA	0.4/0.4	非晶形
10	MeOH/ACN	0.8/0.4	非晶形
11	THF/水	0.4/0.1	黏性
12	THF/MeOH	0.2/0.2	圖C
13	THF/丙酮	1.0/0.4	圖A
14	THF/IPAc	1.2/0.2	圖A
15	THF/DCM	1.5/1.0	圖A+形式I

圖A、B及C之樣品未經進一步分離或表徵。

實例 4. 漿料研究將約30 mg之化合物1 (依實例1中所製備)添加至單一溶劑中以提供懸浮液。將懸浮液在室溫下保持攪拌3天。藉由過濾收集固體樣品且在攪拌後藉由XRPD分析。若鑑別出新XRPD圖，則藉由DSC及TGA進一步分析樣品。表 3.單一溶劑中之漿料之結果

編號	溶劑	裝載濃度 (mg/mL)	結果
濕濾餅	乾燥後
1	EtOH	30	形式I	形式I
2	丙酮	30	形式I	形式I
3	MTBE	30	形式II*	形式II*
4	IPAc	30	形式II	形式II
5	ACN	30	形式III	形式I
6	DCM	75	類似形式III	形式I
7	2-Me-THF	75	形式II	形式II

*表示在18°(2θ)觀測到之額外繞射峰。

或者，將約30 mg化合物1 (依實例1中所製備)添加至單一溶劑中以提供懸浮液。將懸浮液在50℃下保持攪拌3天。藉由過濾收集固體樣品且在攪拌後藉由XRPD分析。若鑑別出新XRPD圖，則藉由DSC及TGA進一步分析樣品。表 4.單一溶劑中之漿料之結果

編號	溶劑	裝載濃度 (mg/mL)	結果
濕濾餅	乾燥後
1	IPA	75	形式I +形式II	形式I +形式II
2	甲苯	60	形式II	形式II
3	水	60	形式IV	形式V

實例 5. 冷卻結晶篩網將約20 mg之化合物1 (依實例1中所製備)稱重於小瓶中且添加選定的溶劑以在加熱下提供幾乎澄清的溶液。過濾懸浮液以獲得飽和藥物溶液。使飽和藥物溶液直接冷卻至指定最終溫度。相應地表徵所獲得之任何固體。結果顯示於下表5中。表 5.單一溶劑中冷卻結晶之結果

編號	溶劑	初始溫度	最終溫度	體積 (mL)	結果
濕濾餅	乾燥後
1	EtOH	50℃	26℃	1.0	形式II	/
2	丙酮	3.0	形式I	形式I
3	EA	1.2	形式II	/
4	IPAc	6℃	3.0	形式II	/
5	ACN	26℃	2.8	形式III	形式I

將約20 mg之化合物1 (依實例1中所製備)稱重於小瓶中且添加選定的混合溶劑以在加熱下製備幾乎澄清的溶液。過濾懸浮液以獲得飽和藥物溶液。使飽和藥物溶液直接冷卻至指定最終溫度。相應地表徵所獲得之任何固體。表 6.混合溶劑中冷卻結晶之結果

編號	溶劑	初始溫度	最終溫度	體積 (mL)	結果
濕濾餅	乾燥後
1	EtOH/水	50℃	-20℃	0.5/0.2	形式IV	/
2	EtOH/丙酮	26℃	0.5/0.2	形式I	形式I
3	MeOH/ACN	0.2/0.2	形式III	形式I
4	EtOH/EA	6℃	0.4/0.4	形式II	/
5	2-Me-THF/丙酮	26℃	0.4/0.4	形式I	形式I
6	2-Me-THF/ACN	0.5/0.6	形式I	形式I
7	2-Me-THF/EtOH	6℃	0.4/0.4	形式II	/
8	2-Me-THF/水	0.4/0.2	形式V	形式V
9	丙酮/EA	26℃	0.4/0.6	形式I	形式I
10	丙酮/水	0.4/0.1	形式I	形式I
11	ACN/水	0.4/0.1	形式III	形式I

實例 6. 反溶劑沈澱篩網將約20 mg之化合物1 (依實例1中所製備)稱重於小瓶中且添加選定的溶劑以製得飽和溶液。過濾後，在室溫下將反溶劑逐漸添加至濾液中。若出現沈澱，則相應地表徵產物。表 7.反溶劑沈澱之結果

編號	溶劑	反溶劑	V ₁ / V ₂(mL)	結果
1	MeOH	MTBE	2.0/6.0	溶液
2	MEK	ACN	1.5/2.0	形式III
3	丙酮	MTBE	2.0/2.0	形式I
4	EA	MTBE	1.0/3.0	形式II
5	DCM	庚烷	1.0/2.0	形式III
6	THF	庚烷	0.5/2.0	形式II
7	2-Me-THF	甲苯	1.0/3.0	溶液
8	二甲亞碸(DMSO)	水	0.2/1.0	形式VI
9	EtOH	MTBE	1.0/3.0	溶液
10	2-Me-THF	異丙基醚(IPE)	1.0/2.0	形式II

實例 7. 形式 I 之表徵形式I之XRPD圖依圖1中所示且波峰資料在下表8中給出。表 8.形式I之XRPD波峰資料。

2θ	高度
6.3	3338
8.9	13400
9.4	583
10.3	101
10.8	399
11.2	415
12.5	1199
12.9	292
13.6	94
14.3	1147
14.7	317
15.3	1089
16.2	226
16.9	2546
17.7	893
18.0	447
18.6	154
19.0	1144
19.6	57
20.1	728
20.5	660
21.3	364
21.7	191
21.9	235
22.4	3777
22.8	271
23.1	121
23.5	894
23.8	1096
24.1	668
24.6	68
25.1	786
25.7	810
26.2	230
26.8	372
27.8	197
28.7	296
29.3	92
30.1	186
30.6	257
31.3	115
32.7	204
33.5	160
34.1	129
37.2	131
38.2	186
38.6	134
39.4	134

形式I表現出具有開始溫度在約82℃且峰在約92℃之溫度下之吸熱；及具有可始溫度在約189℃且峰在約192℃之溫度下之吸熱的DSC熱譜圖。形式I在加熱至110℃時顯示約1.1%之重量損失。圖2顯示化合物1形式I之DSC熱譜圖及TGA熱譜圖。資料表明形式I可為水合物。圖3顯示形式I之PLM顯微照片。

實例 8. 形式 II 之表徵形式II之XRPD圖依圖4中所示且波峰資料在下表9中給出。表 9.形式II之XRPD波峰資料。

2θ	高度
8.6	1253
9.4	1882
12.2	501
14.2	61
14.8	712
15.9	778
16.1	857
17.4	390
17.7	626
18.1	569
19.5	1456
20.0	947
20.7	392
20.9	490
22.7	2399
23.6	83
24.2	135
24.6	853
25.2	270
25.4	217
25.8	42
26.2	93
27.1	395
27.8	59
28.3	414
29.8	70
30.9	78
31.5	86
32.0	101
32.5	63
33.6	102
34.1	71
34.8	67
35.5	42
36.7	38
37.0	33
37.6	50
39.4	39

形式II表現出具有開始溫度在約189℃且峰在約190℃之溫度下之吸熱的DSC熱譜圖。形式II在加熱至150℃時未顯示重量損失。圖5顯示化合物1形式II之DSC熱譜圖及TGA熱譜圖。資料表明形式II可為無水結晶形式。圖6顯示形式II之PLM顯微照片。

實例 9. 形式 III 之表徵形式III之XRPD圖依圖8中所示且波峰資料在下表10中給出。表 10.形式III之XRPD波峰資料。

2θ	高度
6.2	1257
8.9	7102
9.4	68
10.0	137
11.0	195
12.3	737
12.5	135
13.0	78
14.2	676
14.6	199
15.5	495
16.2	251
16.9	1848
18.1	870
18.5	108
19.0	1151
20.2	265
20.4	357
20.7	277
21.5	754
21.9	1893
22.6	300
23.0	595
23.6	311
23.8	613
24.1	344
24.8	456
25.3	192
26.0	263
26.7	237
27.5	66
28.1	49
28.5	190
30.5	218
32.6	117
33.3	81
33.6	84
34.2	63
36.1	70
37.7	71
38.9	89
39.4	79

實例 10. 形式 IV 之表徵形式IV之XRPD圖依圖9中所示且波峰資料在下表11中給出。表 11.形式IV之XRPD波峰資料。

2θ	高度
6.3	394
9.2	5553
10.7	359
12.1	197
12.5	220
13.4	826
13.8	130
14.6	293
15.0	644
16.3	216
16.7	586
17.1	316
18.0	181
18.5	3132
18.7	952
19.1	212
20.0	1177
20.4	836
20.7	265
20.9	107
21.8	322
22.6	1019
22.8	676
23.2	1199
23.7	766
24.3	290
25.8	254
26.1	251
27.0	407
27.6	487
27.9	133
28.4	287
29.7	120
31.0	111
31.7	83
32.6	61
33.4	176
34.7	92
35.4	103
36.5	104

形式IV表現出具有開始溫度在約62℃且峰在約86℃之溫度下之吸熱；及具有開始溫度在約189℃且峰在約192℃之溫度下之吸熱的DSC熱譜圖。形式IV在加熱至170℃時顯示約6.8%之重量損失。圖10顯示化合物1形式IV之DSC熱譜圖及TGA熱譜圖。資料表明形式IV可為二水合物。

實例 11. 形式 V 之表徵形式V之XRPD圖依圖11中所示且波峰資料在下表12中給出。表 12.形式V之XRPD波峰資料。

2θ	高度
6.1	947
9.7	4746
11.0	76
12.2	266
12.5	494
13.9	248
14.4	90
15.4	433
16.3	160
17.0	110
18.3	521
18.9	460
19.4	572
21.3	671
22.2	347
23.3	632
23.9	388
28.0	123
28.3	162
29.7	70
36.9	51

形式V表現出具有開始溫度在約62℃且峰在約78℃之溫度下之吸熱；具有開始溫度在約88℃且峰在約96℃之溫度下之吸熱；及具有開始溫度在約189℃且峰在約192℃之溫度下之吸熱的DSC熱譜圖。形式V在自50℃加熱至110℃時顯示約0.4%之重量損失。圖12顯示化合物1形式V之DSC熱譜圖及TGA熱譜圖。資料表明形式V可為水合物。

實例 12. 形式 VI 之表徵形式VI之XRPD圖依圖13中所示且波峰資料在下表13中給出。表 13.形式VI之XRPD波峰資料。

2θ	高度
6.3	154
8.9	483
9.6	117
11.0	105
11.9	247
12.8	65
15.7	194
16.3	109
16.6	425
18.0	577
18.4	280
19.0	2231
20.3	635
21.1	2122
22.3	609
22.9	941
24.1	553
24.7	159
25.3	74
25.9	517
26.2	221
26.6	64
27.1	65
27.9	280
29.4	64
29.9	107
30.5	158
32.2	89
33.0	108
33.5	158
37.8	60
39.3	95

形式VI表現出具有開始溫度在約124℃且峰在約127℃之溫度下之吸熱；及具有開始溫度在約186℃之廣泛吸熱的DSC熱譜圖。形式VI在加熱至190℃時顯示約13.4%之重量損失。圖14顯示化合物1形式VI之DSC熱譜圖及TGA熱譜圖。資料表明形式V可為DMSO溶劑合物。

實例 13. 熱處理研究使用具有以下參數之DSC進行形式II之熱處理。 ● 平衡25.0℃ 以10℃/min升溫至200.0℃ ● 等溫2.0分鐘以10℃/min升溫至-20.0℃ ● 等溫2.0分鐘以10℃/min升溫至250.0℃

藉由形式II之熱處理未獲得新晶體形式。在第二個加熱循環中觀測到T _g為64℃之玻璃轉移。

實例 14. 機械處理研究形式II藉由研杵及研缽研磨2分鐘及5分鐘，且隨後藉由XRPD分析。研磨後形式II之XRPD圖保持不變，而形式II之結晶度略微降低。

實例 15. 水活性研究將形式I、形式II及形式IV之混合物懸浮於具有不同含水量(預飽和，裝載濃度100 mg/mL)之水/EtOH或水/IPAc之混合溶劑中且分別在25℃及50℃下攪拌。24小時後藉由XRPD分析剩餘固體。研究結果顯示於下表14中。表 14.水活性研究之結果

編號	溫度 ( ℃ )	V _水 %*	水活性 /a _w**	結果
1	25	0.03%	0.0025	形式I +形式II (15天)
2	3%	0.22	形式I +形式II (15天)
3	12%	0.54	形式II
4	32%	0.77	形式IV
5	74%	0.92	形式IV
6	50	0.03%	0.0025	形式II
7	3%	0.22	形式II
8	12%	0.54	形式II
9	32%	0.77	形式II
10	74%	0.92	形式II (3天)
11	25	0.016%	0.023	形式II
12	0.22%	0.22	形式II

*V _水%為用於此研究之水的體積百分比。 **a _w為水活性或溶液中水之蒸汽分壓除以標準狀態下水之蒸汽分壓。

實例 16. 晶體形式穩定性研究將一定量之形式II添加至芝麻油中以製備具有不同裝載濃度(10 mg/mL及100 mg/mL)之懸浮液。將懸浮液在室溫下保持攪拌7天。藉由過濾收集固體樣品且藉由XRPD分析以檢查晶體形式。

結果(依下表15中所示)指示形式II之XRPD圖在芝麻油中置放7天不變。表 15.在芝麻油中之穩定性

培養基	溫度	裝載濃度(mg/mL)	結果
芝麻油	RT	10	形式II
100	形式II

實例 17. 固態穩定性研究將適量形式II分別置放於40℃/75% RH (敞口)及60℃/封蓋至多14天。在第0天、第7天及第14天，將樣品溶解於稀釋劑中以製備用於HPLC純度分析之溶液。藉由XRPD分析固體樣品以檢查晶體形式。

形式II之物理及化學穩定性在60℃ (密閉)及40℃/75% RH (敞口)下進行至多14天，針對各條件一式兩份地製備樣品。結果指示，形式II在60℃ (密閉)及40℃/75% RH下持續14天在物理及化學上穩定。結果概述於下表16中。表 16.穩定性評估結果

樣品	初始純度 ( 面積 %)	純度 -7 d ( 面積 %) /XRPD	純度 -14 d ( 面積 %) /XRPD
40 ℃/75%RH	60 ℃	40 ℃/75%RH	60 ℃
形式II	99.37	99.37/99.35/ 不變	99.38/99.35/ 不變	99.40/99.38/ 不變	99.37/99.33/ 不變

實例 18. 以 300 mg 規模製備形式 II將約300 mg化合物1形式I (依實例1中所製備)懸浮於2.0 mL乙酸乙酯中。將懸浮液在室溫(約25℃)下保持攪拌4天。藉由過濾收集固體且在40℃下在真空中乾燥3小時，且以90%產率獲得270 mg形式II，且藉由XRPD、PLM、TGA及DSC表徵。PLM影像顯示形式II為粒度小於10 µm之不規則形狀的晶體。藉由DSC偵測到開始溫度為190℃之吸熱峰，且TGA曲線在150℃之前不存在明顯的重量損失。DVS資料顯示自0.0% RH至80% RH之重量變化為0.38%且略微吸濕。晶體形式在DVS測試後未變化。

實例 19. 形式 II 在常見溶劑中之溶解度將適量的形式II稱量至樣品小瓶中，且隨後逐漸添加指定溶劑直至所有固體在室溫下溶解。肉眼觀測到溶解。結果呈現於表17中。表 17.形式II在單一溶劑中之動態溶解度資料

編號	溶劑	縮寫	溶解度(22 ℃，mg/mL)
1	乙酸	/	＞ 167
2	二氯甲烷	DCM	16.7
3	二甲亞碸	DMSO	12.5
4	甲醇	MeOH	8.3
5	四氫呋喃	THF	4.2
6	甲基乙基酮	MEK	1.7
7	乙醇	EtOH	1.0
8	丙酮	/	0.8
9	2-Me-THF	2-Me-THF	0.7
10	乙腈	ACN	0.6
11	三級丁基甲基醚	MTBE	＜0.6
12	乙酸乙酯	EA	＜0.6
13	乙酸異丙酯	IPAc	＜0.6
14	正庚烷	Hept	＜0.6
15	2-丙醇	IPA	＜0.6
16	甲苯	Tol	＜0.6
17	水	/	＜0.6

實例 20. 形式 II 在混合溶劑中之溶解度在各種溶劑混合物中評估形式II之溶解度。將過量的形式II稱重至1 mL選定溶劑中以形成懸浮液，將該懸浮液在20℃下以800 rpm攪拌30分鐘，隨後以0.1℃/min加熱至65℃。結果顯示於下表18至表21中。表 18.形式II在室溫下之混合溶劑中的動態溶解度資料

編號	溶劑	體積比	溶解度 (mg/ml)
1	MeOH/苯甲醚	1/1	150-160
2	MeOH/水	9/1	35-43
3	MeOH/MEK	1/1	20-30
4	MeOH/MEK	1/2	24-30
5	MeOH/甲酸乙酯	1/2	＜25
6	MeOH/丙酮	1/2	＜14
7	MeOH/EA	1/2	＜10
8	甲酸乙酯/二乙醚	1/2	7-8
9	MeOH/MEK	1/9	7-8
10	甲酸乙酯/n-BuOH	1/2	3-4
11	MeOH/n-BuOH	1/2	＜3
12	MeOH/二乙醚	1/2	＜2
13	甲酸乙酯/丙酮	1/2	＜2
14	甲酸乙酯/MEK	1/2	＜2
15	甲酸乙酯/MTBE	1/2	＜2
16	甲酸乙酯/IPA	1/2	＜2
17	MEK/甲酸乙酯	1/2	＜1
18	MeOH/甲酸乙酯	1/9	＜1
19	MEK/n-BuOH	1/2	＜1
20	甲酸乙酯/EA	1/2	＜1
21	甲酸乙酯/IPAC	1/2	＜1
22	MEK/二乙醚	1/2	＜1
23	MEK/IPAC	1/2	＜1
24	MEK/EA	1/2	＜1
25	MEK/IPA	1/2	＜1
26	MEK/二乙醚	1/2	＜1

肉眼觀測到溶解。表 19.形式II在MeOH/水中之動態溶解度資料

編號	溶劑	0 ℃	RT	50 ℃	60 ℃
1	MeOH	未測定	8.3	29-33	71-83
2	MeOH/水(9/1)	6-10	10-13	未測定	＞125
3	MeOH/水(8/2)	未測定	13-17	50-100	＞125
4	MeOH/水(7/3)	未測定	10-13	未測定	約125
5	MeOH/水/MTBE (9/1/10)	＞4.5	未測定	未測定	未測定
6	MeOH/水/MTBE (9/1/20)	約3	未測定	未測定	未測定

肉眼觀測到溶解。溶解度資料以mg/mL為單位。ND=未測定。表 20.形式II在MeOH/水中之動態溶解度資料

編號	溶劑	體積比	形式 II / mg	T _溶解 / ℃
1	MeOH/水	9/1	150.24	61.9
2	125.35	60.3
3	100.46	56.7
4	81.37	52.5
5	61.14	47.1
6	40.30	40.4

藉由Crystal 16設備偵測澄清溫度點。表 21.形式II在MeOH-水/MTBE中之動態溶解度資料

編號	溶劑	體積比	形式II / mg	T _溶解/ ℃
1	MeOH-水(9/1，v/v)/MTBE	10/0	151.90	63.7
2	9/1	101.46	58.0
3	8/2	70.64	53.1
4	7/3	62.04	51.4
5	6/4	51.90	54.1
6	1/1	21.14	40.6
7	1/2	11.58	41.6
8	1/3	6.51	30.3

藉由Crystal 16設備偵測澄清溫度點。水充當共溶劑以提高溶解度。MTBE不為有效反溶劑，因為當MeOH-水/MTBE之體積比為9/1/30時，溶解度在30℃下為6.5 mg/mL。

表22至表24顯示形式II在MeOH-苯甲醚/MTBE(或庚烷)中之溶解度。溶解度資料用於控制過飽和且計算結晶製程之理論產率。表 22.形式II在MeOH/苯甲醚中之動態溶解度資料

編號	溶劑	25 ℃， mg/mL	40 ℃， mg/mL
1	苯甲醚	＜1	未測定
2	MeOH	8.3	未測定
3	MeOH/苯甲醚(1/2)	約150	＞200
4	MeOH/苯甲醚(1/1)	163-176	約250
5	MeOH/苯甲醚(2/1)	96-106	未測定
6	MeOH/苯甲醚/Hept (1/2/3)	＞10	未測定
7	MeOH/苯甲醚/Hept (1/2/6)	約5	未測定
8	MeOH/苯甲醚/MTBE (1/2/6)	約3	未測定
9	MeOH/苯甲醚/Hept (1/1/6)	＜5	未測定

肉眼觀測到溶解。ND=未測定。表 23.形式II在MeOH/苯甲醚中之動態溶解度資料

編號	溶劑	體積比	形式II / mg	T _溶解/ ℃
1	MeOH/苯甲醚	1/1	250.89	40.3
2	230.40	37.1
3	210.75	34.1
4	190.72	33.9
5	171.92	27.0

藉由Crystal 16設備偵測澄清溫度點。表 24.形式II在MeOH-苯甲醚/MTBE中之動態溶解度資料

編號	溶劑	體積比	形式 II / mg	T _溶解/ ℃
1	MeOH-苯甲醚(1/1，v/v)/MTBE	9/1	190.37	40.8
2	8/2	131.08	42.8
3	7/3	80.36	47.3
4	6/4	51.0	46.3
5	1/1	25.06	42.4
6	1/2	7.12	33.6
7	1/3	4.83	50.2

藉由Crystal 16設備偵測澄清溫度點。

實例 21. 反溶劑結晶進行反溶劑結晶以篩選形式II之結晶溶劑。將約50 mg化合物1形式I溶解於選定的溶劑中。藉由在室溫下添加反溶劑或溶解固體來產生在室溫下之過飽和溶液。添加形式II晶種且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加反溶劑直至出現沈澱。結果顯示於下表25中。表 25.反溶劑結晶之結果

溶劑， v/v	反溶劑， v/v	溶劑 / 反溶劑， v/v	結果
30 分鐘	20 小時
乙酸	IPA/Hept (1/1)	1/4	圖D	圖D
MeOH/苯甲醚(1/2)	Hept	1/2	油	形式II
MeOH/苯甲醚(1/2)	MTBE	1/2	形式II	形式II

圖D之樣品未經進一步分離或表徵。圖D可能為乙酸溶劑合物。

實例 22. 形式 I 及形式 II 之競爭性漿料為了研究溶劑組合物對晶體形式之影響，在潛在溶劑系統中在形式I與形式II之間進行競爭性漿料實驗。將等量之形式I及形式II (15 mg)混合且添加於1 mL MeOH/水/MTBE (9/1/20，v/v/v)或MeOH/苯甲醚/MTBE (1/1/6，v/v/v)中，且隨後在室溫或0℃下漿化20小時且結果概述於表26中。在0℃及10℃下在MeOH/水(9/1，v/v)中，形式I比形式II更穩定。在MeOH/水/MTBE (9/1/20，v/v/v)及MeOH/苯甲醚/MTBE (1/1/6，v/v/v)中，形式II更加穩定。表 26.競爭性漿料之結果

輸入	溶劑	溫度 ( ℃ )	輸出
形式I +形式II (各15 mg)	MeOH/水(9/1，v/v)	0	形式I
10
RT	形式II
形式I +形式II (各15 mg)	MeOH/水/MTBE (9/1/20，v/v/v)	RT	形式II
形式I +形式II (各15 mg)	MeOH/苯甲醚/MTBE (1/1/6，v/v/v)	RT	形式II

實例 23. 形式 II 在 MeOH- 水 /MTBE 中之結晶因為形式I為水合物，所以添加水會提高形式I形成之風險。根據以上資料，在室溫下在MeOH-水(9/1，v/v)/MTBE (1/2，v/v)中，形式II比形式I更穩定。形式I在低溫下在甲醇-水系統中更穩定。形式II之結晶在MeOH-水/MTBE溶劑系統中進行。XRPD及熱譜圖確認，形式II以75%之產率成功製備。 ¹H-NMR顯示0.1% w/w之MeOH及0.1% w/w之MTBE，其均在濃度極限內。

實例 24. 形式 II 在 MeOH- 苯甲醚 /MTBE 中之結晶為了提高形式II於MeOH中之溶解度，添加苯甲醚作為共溶劑。

在大約55℃下將化合物1溶解於苯甲醚/甲醇1:1 v/v(總計2個相對體積)中。所得溶液經精緻過濾以移除不溶解物，其後在55℃下經不小於一小時之時段添加MTBE (6個相對體積)。隨後，裝入恰當多晶型形式之化合物1晶種材料。在55℃下經至少一小時之時段再次添加MTBE (6個相對體積)。將混合物在大約55℃下攪拌至少一小時，冷卻至大約25℃，攪拌至少一小時，且過濾。濾餅用MTBE (2個相對體積)洗滌且乾燥，得到形式II。

根據以上實驗資料，三元溶劑系統(MeOH-苯甲醚/MTBE)適用於形式II之結晶。

實例 25. 形式 II 之微粉化藉由Micron Jet Mill Pilot進行微粉化。詳細參數列於下文。儀器：Micron Jet Mill Pilot (NB-MS-JEM-1) 進料速度：根據實際尺寸測試結果手動添加進料壓力：0.35至0.40 MPa 研磨壓力：0.30至0.35 MPa 螺桿速度：20 rpm

將6.7 g形式II進行微粉化。獲得5.4 g研磨樣品，產率為80%。晶體形式在微粉化後保持不變。在PLM下，研磨樣品之粒度小於5 μm。PSD結果表明，粒度自D(90) 約98 μm研磨至D(90) 約3.34 μm。PSD之詳細結果列於表27中。表 27.初始樣品及研磨樣品之PSD結果

D(10)µm	D(50)µm	D(90)µm
7.97	39.60	98.0
0.77	1.71	3.34

實例 26. 形式 I 及 II 之熱處理為了研究溫度對晶體形式之影響，對形式I及形式II混合物進行熱處理。將約100 mg形式II及形式I混合物加熱至100℃持續至多20小時。在3小時及20小時收集固體用於HPLC及XRPD分析。在100℃下乾燥3小時後形式I轉化為形式II，且即使在20小時後純度仍保持不變。

除本文所描述之彼等修改以外，根據前述描述，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類修改意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用之方式併入本文中。

圖1顯示形式I之X射線粉末繞射(XRPD)圖。

圖2顯示形式I之差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)熱譜圖。

圖3顯示形式I之偏光顯微術(PLM)顯微照片。

圖4顯示形式II之XRPD圖。

圖5顯示形式II之DSC及TGA熱譜圖。

圖6顯示形式II之PLM顯微照片。

圖7顯示形式II之動態氣相吸附(DVS)曲線。

圖8顯示形式III之XRPD圖。

圖9顯示形式IV之XRPD圖。

圖10顯示形式IV之DSC及TGA熱譜圖。

圖11顯示形式V之XRPD圖。

圖12顯示形式V之DSC及TGA熱譜圖。

圖13顯示形式VI之XRPD圖。

圖14顯示形式VI之DSC及TGA熱譜圖。

Claims

一種具有下式之化合物1之固體形式：化合物1，其中該固體形式為結晶的。
如請求項1之固體形式，其為無水的。
如請求項2之固體形式，其為形式II。
如請求項3之固體形式，其具有選自約8.6、約9.4、約12.2、約14.8、約15.9、約16.1、約17.7、約18.1、約19.5、約20.0、約22.7及約24.6°2θ之至少一個特徵XRPD峰。
如請求項3之固體形式，其具有選自約8.6、約9.4、約12.2、約14.8、約15.9、約16.1、約17.7、約18.1、約19.5、約20.0、約22.7及約24.6°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
如請求項3之固體形式，其具有含有實質上依圖4中所示之特徵峰的XRPD圖。
如請求項3至6中任一項之固體形式，其具有包含在約190℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。
如請求項3至6中任一項之固體形式，其具有實質上依圖5中所描繪之DSC熱譜圖。
如請求項1之固體形式，其為水合物。
如請求項9之固體形式，其為形式I。
如請求項10之固體形式，其具有選自約6.3、約8.9、約12.5、約14.3、約15.3、約16.9、約17.7、約19.0、約22.4及約23.8°2θ之至少一個特徵XRPD峰。
如請求項10之固體形式，其具有選自約6.3、約8.9、約12.5、約14.3、約15.3、約16.9、約17.7、約19.0、約22.4及約23.8°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
如請求項10之固體形式，其具有含有實質上依圖1中所示之特徵峰的XRPD圖。
如請求項10至13中任一項之固體形式，其具有包含在約192℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。
如請求項10至13中任一項之固體形式，其具有實質上依圖2中所描繪之DSC熱譜圖。
如請求項9之固體形式，其為形式III。
如請求項16之固體形式，其具有選自約6.2、約8.9、約12.3、約14.2、約15.5、約16.9、約18.1、約19.0、約21.5、約21.9及約23.8°2θ之至少一個特徵XRPD峰。
如請求項16之固體形式，其具有選自約6.2、約8.9、約12.3、約14.2、約15.5、約16.9、約18.1、約19.0、約21.5、約21.9及約23.8°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
如請求項16之固體形式，其具有含有實質上依圖8中所示之特徵峰的XRPD圖。
如請求項9之固體形式，其為二水合物。
如請求項20之固體形式，其為形式IV。
如請求項21之固體形式，其具有選自約6.3、約9.2、約10.7、約13.4、約15.0、約16.7、約18.5、約18.7、約20.0、約20.4、約22.6、約22.8、約23.2及約23.7°2θ之至少一個特徵XRPD峰。
如請求項21之固體形式，其具有選自約6.3、約9.2、約10.7、約13.4、約15.0、約16.7、約18.5、約18.7、約20.0、約20.4、約22.6、約22.8、約23.2及約23.7°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
如請求項21之固體形式，其具有含有實質上依圖9中所示之特徵峰的XRPD圖。
如請求項21至24中任一項之固體形式，其具有包含在約192℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。
如請求項21至24中任一項之固體形式，其具有實質上依圖10中所描繪之DSC熱譜圖。
如請求項9之固體形式，其為形式V。
如請求項27之固體形式，其具有選自約6.1、約9.7、約12.2、約12.5、約15.4、約18.3、約18.9、約19.4、約21.3、約22.2及約23.3°2θ之至少一個特徵XRPD峰。
如請求項27之固體形式，其具有選自約6.1、約9.7、約12.2、約12.5、約15.4、約18.3、約18.9、約19.4、約21.3、約22.2及約23.3°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
如請求項27之固體形式，其具有含有實質上依圖11中所示之特徵峰的XRPD圖。
如請求項27至30中任一項之固體形式，其具有包含在約192℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。
如請求項27至30中任一項之固體形式，其具有實質上依圖12中所描繪之DSC熱譜圖。
如請求項1之固體形式，其為DMSO溶劑合物。
如請求項33之固體形式，其為形式VI。
如請求項34之固體形式，其具有選自約6.3、約8.9、約11.9、約15.7、約16.6、約18.0、約19.0、約20.3、約21.1、約22.3、約22.9、約24.1、約25.9及約27.9°2θ之至少一個特徵XRPD峰。
如請求項34之固體形式，其具有選自約6.3、約8.9、約11.9、約15.7、約16.6、約18.0、約19.0、約20.3、約21.1、約22.3、約22.9、約24.1、約25.9及約27.9°2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
如請求項34之固體形式，其具有含有實質上依圖13中所示之特徵峰的XRPD圖。
如請求項34至37中任一項之固體形式，其具有包含在約127℃之溫度下之吸熱峰的DSC熱譜圖。
如請求項34至37中任一項之固體形式，其具有實質上依圖14中所描繪之DSC熱譜圖。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至39中任一項之固體形式及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
一種抑制PARP14活性之方法，其包含使如請求項1至39中任一項之固體形式與該PARP14接觸。
一種減少細胞中IL-10之方法，其包含使如請求項1至39中任一項之固體形式與該細胞接觸。
一種治療需要治療之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至39中任一項之固體形式。
如請求項43之方法，其中該癌症為多發性骨髓瘤、DLBCL、肝細胞癌、膀胱癌、食道癌、頭頸癌、腎癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、甲狀腺癌、子宮癌、乳癌、神經膠質瘤、濾泡性淋巴瘤、胰臟癌、肺癌、大腸癌或黑色素瘤。
一種治療需要治療之患者之發炎性疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至39中任一項之固體形式。
如請求項45之方法，其中該發炎性疾病係選自哮喘、異位性皮膚炎、牛皮癬、鼻炎、全身性硬化症、瘢痕瘤、嗜酸性病症、肺纖維化及2型細胞介素病理學。