MX2014008647A - Compuesto de pirazin-carboxamida. - Google Patents

Compuesto de pirazin-carboxamida.

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Hiroki Fukudome
Maiko Iida
Takahiro Matsuya
Yutaka Kondoh
Itsuro Shimada
Shigetoshi Kikuchi
Yukihiro Takemoto
Nobuaki Shindou
Hideki Sakagami
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Abstract

Problema Se proporciona un compuesto que resulta de utilidad como inhibidor de la actividad quinasa con mutación T790M en el EGFR. Medios de solución Los inventores de la presente han investigado un compuesto que tiene una acción inhibidora sobre una quinasa con mutación T790M en el EGFR, y han hallado que un compuesto de pirazin-carboxamida tiene una acción inhibidora en una quinasa con mutación T790M en el EGFR, con lo cual se ha completado la presente invención. El compuesto de pirazin-carboxamida de la presente invención tiene una acción inhibidora sobre una quinasa con mutación T790M en el EGFR, y se puede usar como agente para prevenir y/o tratar el cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR; en otra modalidad, cáncer de pulmón positivo con mutación T790M en el EGRF; aún en otra modalidad, cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo con mutación T790M en el EGFR; también en otra modalidad, cáncer de proteínas positivo con mutación T790M en el EGRF; en una modalidad diferente, cáncer de pulmón de proteínas positivo con mutación T790M en el EGRF; aún en una modalidad diferente, cáncer resistente al inhibidor de la tirosina quinasa en el EGFR; aún en una modalidad diferente, cáncer de pulmón resistente al inhibidor de la tirosina quinasa en el EGFR; y también en otra modalidad diferente, cáncer de pulmón de células no pequeñas resistente al inhibidor de la tirosina quinasa en el EGFR y similares.

Description

COMPUESTO DE PIRAZIN-C ARBOXAMI DA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de pirazin-carboxamida que resulta de utilidad como ingrediente activo de una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica para tratar el cáncer.
Antecedentes de la Invención El cáncer de pulmón es causado por la proliferación desordenada de células de la tráquea, los bronquios o los alvéolos como resultado de la pérdida de sus funciones normales. El número de personas que han muerto de cáncer de pulmón es el más grande del total de muertes por cáncer, lo que representa el 17% de la mortalidad total, y alrededor de 1.3 millones de personas en todo el mundo mueren a causa del cáncer de pulmón al año.
A grandes rasgos, los tratamientos para el cáncer de pulmón se dividen en operación quirúrgica (tratamiento quirúrgico), agentes contra el cáncer (quimioterapia) y la irradiación radiactiva (terapia de radiación), pero la eficacia del tratamiento variará dependiendo del tipo de tejido del cáncer de pulmón. Por ejemplo, aunque es el patólogo el responsable de hacer un diagnóstico definitivo de cáncer pulmonar basado en su diagnóstico citohistopatológico en una muestra de microscopio, el cáncer de pulmón de células pequeñas, que constituye alrededor del 20% de los casos de cáncer de pulmón, a menudo ya ha alcanzado un estado avanzado en el momento en que se detecta porque, generalmente, tiene un alto grado de malignidad y rápidamente crece y se propaga y, a menudo, desarrolla metástasis en otros órganos. Por esta razón, la quimioterapia o la radiación se usan con frecuencia para el tratamiento de este tipo de cáncer, pero el pronóstico es malo porque el cáncer de pulmón de células pequeñas suele tener repetición aunque es relativamente sensible a estos tratamientos. Por otro lado, en el caso de cáncer de pulmón de células no pequeñas, que constituye el resto de aproximadamente el 80%, se considera la aplicación de la terapia quirúrgica hasta un cierto estado, pero hay poca oportunidad para usar la operación quirúrgica en las etapas posteriores donde se usan principalmente la quimioterapia o la terapia de radiación para el tratamiento. Por lo tanto, la quimioterapia es una opción importante para el tratamiento de cualquier tipo de cáncer de pulmón.
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) es una tirosina quinasa de tipo receptor que reconoce el factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) como un ligando, y juega un papel importante en la diferenciación, el desarrollo, la proliferación y la supervivencia de las células en los tejidos normales. Hasta ahora se ha informado que el EGFR se sobreexpresa en diversos tumores malignos (Journal of Cellular Physiology, volumen 194, número 1, página 13, 2003), y causa la aceleración de la proliferación celular y la división de las células cancerígenas, la metástasis o similares (Endocrine-Related Cáncer, volumen 8, número 1, página 11, 2001). Además, se cree que la sobreexpresión del EGFR es un factor que resulta en un mal pronóstico (Journal of Clinical Oncology, volumen 21, número 20, página 3798, 2003).
Se sabe que en algunos pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés), las células cancerígenas tienen mutación para la activación constitutiva de la actividad quinasa del EGFR, como la mutación de leucina a arginina en la posición 858 (mutación L858R) y mutación de eliminación del exón 19 del EGFR, y tanto el gefitinib como el erlotinib, que son inhibidores de la actividad tirosina quinasa del EGFR, presentan alta eficacia (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, volumen 101, número 36, página 13306, 2004; y Science, volumen 304, página 1497, 2004). Sin embargo, la resistencia a estos inhibidores se presenta en muchos pacientes después del tratamiento. Se sabe que la mutación secundaria en el EGFR se produce en aproximadamente la mitad de estos pacientes con resistencia, y la treonina se sustituye con metionina en la posición 790 (mutación T790M), y una enzima recombinante del EGFR que tiene mutación T790M introducida en ella o células de H1975 o similares, que tienen mutación T790M de manera endógena, exhiben resistencia sustancial a gefitinib y erlotinib (Cáncer Res., volumen 67, número 13, página 6253, 2007; Oncogene, volumen 28, página S24, 2009). Además, se ha informado que . un inhibidor irreversible de una quinasa con mutación T790M en el EGFR inhibe la proliferación de líneas celulares que expresan la mutación T790M en el EGFR, y produce la regresión del volumen del tumor en un modelo de ratón con mutación resistente (T790M/L858R) en el EGFR (Documento No- Patente 1).
Se ha informado que un compuesto representado por la siguiente fórmula (A) tiene una actividad inhibidora irreversible en una quinasa con mutación T790M en el EGFR (Documento de Patente 1 y Documento No-Patente 1), y se ha descrito la actividad inhibidora en una quinasa con mutación T790M en el EGFR de un compuesto a base de pirimidina que se describe como el Compuesto 2-2 (WZ4002).
Estructura Química 1 Compuesto 2-2 (WZ4002) Respecto de los símbolos en las fórmulas, remitirse publicaciones correspondientes.
Se ha informado de que los compuestos de pirimidina representados por la siguiente fórmula (B) (Documentos de Patente 2 y 4), la fórmula (C) (Documentos de Patente 3 y 5), y la fórmula (D) (Documentos de Patente 3 y 5) tienen una actividad inhibidora sobre varias quinasas que contienen EGFR, y una quinasa con mutación T790M en el EGFR, y también se describe que los compuestos de pirimidina son útiles para el tratamiento contra el cáncer.
Estructura Química 2 (B) (C) (D) Respecto de los símbolos en las fórmulas, remitirse a cada una de las publicaciones correspondientes.
Se ha informado que un compuesto que tiene un anillo de pirazina representado por la siguiente fórmula (E) tiene una actividad inhibidora sobre JAK y Trk entre las tirosina quinasas, y es útil para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas o el cáncer (Documento de Patente 6).
Estructura Química 3 en donde el anillo A representa un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido con uno o más R1; R1 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o similar; el anillo B representa un carbociclo o heterociclo que puede estar sustituido con uno o más R6; R6 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R6a)C(0)R6b o similar; R6a representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o similar; R6 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o similar; R2 representa -C(0)N(R2a)2 o similar; R2a representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o similar; R3 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o similar; X representa -O- o similar; y R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o similar. Respecto de los otros símbolos en las fórmulas, remitirse a las publicaciones correspondientes.
Sin embargo, no se hace ninguna descripción al respecto de una acción en una mutación T790M en el EGFR o una quinasa del EGFR en el documento anteriormente citado y, además, el compuesto de pirazin-carboxamida representado por la fórmula (I) como se describe más adelante de acuerdo con la presente invención tiene una estructura diferente de la que presenta el compuesto de la fórmula (E) en L2.
Se ha informado que un compuesto representado por la siguiente fórmula (F) tiene una actividad inhibidora sobre un EGFR y una quinasa que presenta mutación en el EGFR, incluyendo mutación T790M, y se ha descrito una actividad inhibidora sobre una quinasa con mutación T790M en el EGFR de un compuesto de pirimidina que se describe como Compuesto XIII-1 (Documento de Patente 7).
Estructura Química 4 (F) Compuesto XIII- 1 en donde X1 representa -O-, -NH- o similares, B representa piridina-2,4-diilo, pirimidina-2,4-diilo, o similares y m representa 0 o 1. Al respecto de los otros símbolos, remitirse a las publicaciones correspondientes.
Se ha informado que un compuesto representado por la siguiente fórmula (G) inhibe la actividad de una quinasa Her-2 y una quinasa del EGFR (Documentos de Patente 8 y 9). Además, se ha informado que un compuesto representado como HKI-272 de la fórmula siguiente (también llamado neratinib) tiene una actividad inhibidora de la proliferación en las líneas celulares de la mutación T790M en el EGFR (Documento No-Patente 2).
Estructura Química 5 HKI-272 Respecto de los símbolos en las fórmulas, remitirse a las publicaciones correspondientes.
Además, se ha informado que un compuesto representado por la siguiente fórmula (M) tiene una actividad inhibidora sobre un EGFR y una quinasa con mutación en el EGFR incluyendo mutación T790M (Documento de Patente 10). Además, se ha informado una actividad inhibidora sobre el EGFR y quinasas con mutación en el EGFR de un compuesto representado como BIBW2992 (también llamado afatinib) y una acción en un ratón portador de cáncer con células que expresan mutación T790M en el EGFR (Documentos No-Patentes 3 y 4).
Estructura Química 6 Quiral BIBW2992 Respecto de los símbolos en las fórmulas, remitirse a las publicaciones correspondientes.
Se ha informado que un compuesto representado por la siguiente fórmula (J) tiene una actividad inhibidora sobre un EGFR y una quinasa con mutación en el EGFR incluyendo mutación T790M (Documento de Patente 11). Además, se ha informado que un compuesto que se describe como PF-00299804 de la fórmula siguiente (también llamado dacomitinib) tiene una actividad inhibidora sobre un EGFR y una quinasa con mutación en el EGFR, y una acción en un ratón portador de cáncer con células que expresan mutación T790M en el EGFR (Documentos No-Patentes 5 y 6).
Estructura Química 7 Respecto de los símbolos en las fórmulas, remitirse a las publicaciones correspondientes.
Se ha informado que un compuesto de pirazin-carboxamida incluido en la siguiente fórmula (K) tiene una actividad inhibidora sobre ALK, RET, ROS y FLT3 entre las tirosina quinasas, y es útil para el tratamiento de diversos cánceres (Documento de Patente 12).
Estructura Química 8 (K-1) (K-2) en donde X representa un grupo de la fórmula (K-1) o de la fórmula (K-2). Respecto de los otros símbolos, remitirse a las publicaciones correspondientes.
Sin embargo, no hay una descripción de una acción sobre la mutación T790M en el EGFR o la quinasa del EGFR en los documentos descritos anteriormente y, además, el compuesto de pirazin-carboxamida representado por la siguiente fórmula (I) de acuerdo con la presente invención tiene una estructura diferente de la que presenta el compuesto de la fórmula (K) en que un grupo vinilo sustituido está unido a -L2-L3-Y- .
Se ha informado que un compuesto de quinazolina representado por la siguiente fórmula (L) tiene una actividad inhibidora sobre un EGFR y una quinasa con mutación en el EGFR incluyendo mutación T790M (Documento de Patente 13).
Estructura Química 9 (L) en donde A representa acilo sustituido con alquino o alqueno. Respecto de los detalles, remitirse a las publicaciones correspondientes.
Técnica Relacionada Documentos de Patente Documento de Patente 1 - Folleto de la Publicación Internacional WO 2010/129053.
Documento de Patente 2 - Folleto de la Publicación Internacional WO 2009/051822.
Documento de Patente 3 - Folleto de la Publicación Internacional WO 2009/158571.
Documento de Patente 4 - Folleto de la Internacional WO 2010/123870.
Documento de Patente 5 - Folleto de la Internacional WO 2011/090760.
Documento de Patente 6 - Folleto de la Internacional WO 2008/117050.
Documento de Patente 7 - Folleto de la Internacional WO 2011/140338.
Documento de Patente 8 - Folleto de la Internacional WO 2005/028443.
Documento de Patente 9 - Folleto de la Internacional WO 2005/034955.
Documento de Patente 10 - Folleto de la Internacional WO 2002/050043.
Documento de Patente 11 ¦ - Folleto de la Internacional WO 2005/107758.
Documento de Patente 12 - Folleto de la Internacional WO 2010/128659.
Documento de Patente 13 - Folleto de la Internacional WO 2008/150118.
Documentos No-Patentes Documento No-Patente 1 - Nature, volumen 462, número 7276, página 1070, 2009.
Documento No-Patente 2 - Proc. Nati. Acad. Sci. EE. UU., volumen 102, número 21, página 7665, 2005.
Documento No-Patente 3 - Br. J. Cáncer, volumen 98, página 80, 2008.
Documento No-Patente 4 - Oncogene, volumen 27, página 4702, 2008.
Documento No-Patente 5 - Cáncer Res., volumen 67, número 24, página 11924, 2007.
Documento No-Patente 6 - WHO Drug Information, volumen 24, número 2, página 132, 2010.
Descripción de la Invención Problemas que Serán Resueltos por la Invención Se proporciona un compuesto que es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR.
Medios para Resolver los Problemas Los presentes inventores han estudiado extensamente compuestos que son útiles como ingrediente activo de una composición farmacéutica para tratar el cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR y, como resultado, han encontrado que los compuestos de pirazin-carboxamida de la fórmula (I) tienen una actividad inhibidora excelente sobre una quinasa con mutación T790M en el EGFR y son útiles como ingrediente activo de una composición farmacéutica para tratar el cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR, completando así la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales, y a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales y un excipiente.
Estructura Química 10 en donde R representa alquilo inferior que puede estar sustituido, -O-alquilo inferior que puede estar sustituido, -NH2, -NH-alquilo inferior que puede estar sustituido, -N(alquilo inferior que puede estar sustituido)2, -L4-cicloalquilo que puede estar sustituido, -L4-arilo que puede estar sustituido, -L -grupo heterocíclico aromático que puede estar sustituido, o -L -grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido, el anillo A representa areno que puede estar sustituido o un heterociclo aromático que puede estar sustituido, L representa -O- o -NH-, R2 representa H, halógeno, -OH, -NR5R6, -CONH2, -CN, -L4-cicloalquilo que puede estar sustituido, -L4-arilo que puede estar sustituido, -L4-grupo heterocíclico aromático que puede estar sustituido, -L -grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido, alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, o alquinilo inferior que puede estar sustituido, L2 representa -O-, -S(0)p-, -NH-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, -OCH2- o una unión, Y representa anillo X o una unión, el anillo X representa cicloalcano que puede estar sustituido, areno que puede estar sustituido, un heterociclo aromático que puede estar sustituido, o un heterociclo no aromático que puede estar sustituido, L3 representa -O-, -NH-, -N(alquilo inferior que puede estar sustituido)-, -N(cicloalquilo que puede estar sustituido), -alquileno inferior que puede estar sustituido-, -alquileno inferior que puede estar sustituido-NH-, -NH-alquileno inferior que puede estar sustituido-, -alquileno inferior que puede estar sustituido-N(alquilo inferior que puede estar sustituido)-, -N(alquilo inferior que puede estar sustituido)-alquileno inferior que puede estar sustituido- o una unión, M representa -C(O)- o -S(0)2-, R3 representa H o alquilo inferior que puede estar sustituido, R4 representa alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de -OH, halógeno, -NH2, -NH-(alquilo inferior que puede estar sustituido), -N(alquilo inferior que puede estar sustituido)2, y un grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido, o H, R5 y R6 son iguales o diferentes entre sí, y representan H o alquilo inferior que puede estar sustituido, L4 son iguales o diferentes entre sí, y representan alquileno inferior que puede estar sustituido-, -NH-, -O-, -O-alquileno inferior que puede estar sustituido-, -alquileno inferior que puede estar sustituido-O- o una unión, y p representa 0, 1 o 2.
Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR, que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo. Además, la composición farmacéutica contiene un agente para prevenir y/o tratar el cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR, que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.
Además, la presente invención se refiere al uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR, el uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo para la prevención y/o el tratamiento del cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR, el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo para la prevención y/o el tratamiento del cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR y un método para prevenir y/o tratar el cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR, que comprende administrarle a un sujeto una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo. Además, el "sujeto" es un humano u otro animal que tiene la necesidad de prevención y/o tratamiento de éste y, en una cierta modalidad, es un humano que tiene necesidad de prevención y/ tratamiento de éste.
Efectos de la Invención El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo tiene una actividad inhibidora de una quinasa con mutación T790M en el EGFR y una actividad inhibidora sobre la proliferación celular dependiente de proteína con mutación T790 en el EGFR, y se puede usar como un ingrediente activo de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR; en otra modalidad, el cáncer de pulmón positivo con mutación T790M en el EGFR; aún en otra modalidad, el cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo con mutación T790M en el EGFR; en una modalidad diferente, el cáncer de proteínas positivo con mutación T790M en el EGFR; y aún en otra modalidad diferente, el cáncer de pulmón de proteínas positivo con mutación T790M en el EGFR.
Breve Descripción de los Dibujos Figura 1 muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 254.
Figura 2 muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 255.
Figura 3 muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 256.
Figura 4 muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 257.
Figura 5 muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 258.
Figura 6 muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 259.
Figura 7 muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 260.
Figura 8 muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 261.
Figura 9 muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 262.
Figura 10 muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 263.
Figura 11 muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 264.
Figura 12 muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 265.
Modalidades para poner en Práctica la Invención Descripción Detallada de la Invención En la presente especificación, la "mutación L858R" hace referencia a la mutación en la cual un residuo correspondiente a la posición 858 cambia de leucina a arginina en un gen que codifica el EGFR de tipo silvestre.
La "del19" denota una mutación en la cual un aminoácido en la región del exón 19 se elimina en un gen que codifica EGFR. Denota, por ejemplo, la mutación de eliminación E746-A750 (mutación en la cual los residuos que corresponden a la posición 746 hasta la posición 750 se eliminan, y lo mismo se aplica de aquí en adelante), la mutación de eliminación E746-T751, la mutación de eliminación E746-S752, la mutación de eliminación L747-E749, la mutación de eliminación L747-A750, la mutación de eliminación L747-T751, la mutación de eliminación L747-S752, la mutación de eliminación L747-P753, la mutación de eliminación S752-I759 o similares. En una determinada modalidad, se trata de una mutación de eliminación E746-A750.
La "mutación T790 " denota mutación en la que un residuo correspondiente a la posición 790 cambia de treonina a metionina en un gen que codifica el EGFR de tipo salvaje.
La "quinasa con mutación T790M en el EGFR" es una quinasa que tiene "mutación T790M" y puede tener mutación en otra región génica que codifica el EGFR. En una modalidad determinada, es una quinasa que puede tener mutación para activar constitutivamente la actividad quinasa del EGFR, como la "mutación L858R" o "del19", y que tiene "mutación T790M". En otra modalidad, es una quinasa que tiene una mutación que activa de manera constitutiva la actividad quinasa del EGFR, así como "mutación T790M", y en aún en otra modalidad, una quinasa que tiene "mutación L858R" o "del19", al igual que "mutación T790M".
En la presente especificación, existen algunos casos en donde una quinasa que tiene mutación en el EGFR que tiene tanto mutación L858R como mutación T790M se describe como "mutación T790M/L858R" o "T790M/L858R". Del mismo modo, hay casos en donde una quinasa con mutación en el EGFR que tiene ambas mutaciones "del19" y "mutación T790M" se describe como "mutación T790M/del19" o "T790M/del19".
El "alquilo inferior" es un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono (que en adelante se abrevia de 1 a 6 átomos de carbono), entre cuyos ejemplos se encuentran, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, n-hexilo o similares. En otra modalidad, el alquilo inferior es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; aún en otra modalidad, metilo; en una modalidad diferente, etilo; y aún en otra modalidad diferente, isopropilo.
El "alquenilo inferior" es alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, entre cuyos ejemplos se incluyen vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1 -metilvinilo, 1-metil-2-propenilo, 1 ,3-butadienilo, 1 ,3-pentadienilo y demás similares. En otra modalidad, el alquenilo inferior es alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; aún en otra modalidad, vinilo; y en una modalidad diferente, propenilo.
El "alquinilo inferior" es alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y entre sus ejemplos se incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, 1 -metil-2-propinilo, 1,3-butadiinilo, 1 ,3-pentadiinilo y demás similares. En otra modalidad, el alquinilo inferior es alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; aún en otra modalidad, etinilo; y en una modalidad diferente, propinilo.
El "alquileno inferior" es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, entre cuyos ejemplos se incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1 , 1 ,2,2-tetrametiletileno o similares. En otra modalidad, al alquileno inferior es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono: aún en otra modalidad, metileno; y en una modalidad diferente, etileno.
El "cicloalcano" es un anillo hidrocarburo de 3 a 10 átomos de carbono saturado, y puede tener un puente; entre cuyos ejemplos se incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, adamantano y demás similares. En otra modalidad, el cicloalcano es cicloalcano de 3 a 6 átomos de carbono; aún en otra modalidad, ciclopropano; y en una modalidad diferente, ciclohexano.
El "cicloalquilo es un grupo monovalente de un "cicloalcano", cuyos ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y demás similares En modalidad, el cicloalquilo es ciclopropilo; y aún en otra modalidad, ciclohexilo.
El "areno" es un anillo de hidrocarburos aromático monocíclico a tricíclico de 6 a 14 átomos de carbono, y puede estar fusionado con un heterociclo o cicloalcano no aromático. Entre sus ejemplos se incluyen benceno, naftaleno, tetrahidronaftaleno, fluoreno, indolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina y 3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazina. En otra modalidad, el areno es benceno; aún en otra modalidad 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina; y en una modalidad diferente, 3, 4-dihidro-1 ,4-benzoxazina.
El "arilo" es un grupo monovalente de un "areno", y entre sus ejemplos se incluyen fenilo, naftilo, 5-tetrahidronaftilo, 1-fluorenilo, indolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo. En otra modalidad, el arilo es fenilo; aún en otra modalidad 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo; y en una modalidad diferente 3,4-dihrdro-1 ,4-benzoxazinilo.
El "heterociclo aromático" es un heterociclo aromático de entre 5 y 10 miembros que contiene entre 1 y 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; entre cuyos ejemplos se incluyen piridina, pirrol, pirazina, pirimidina, piridazina, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, tiofeno, furano, 1 ,2,4-oxadiazol y demás similares. En otra modalidad, el heterociclo aromático es un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno; y aún en otra modalidad, piridina, imidazol, pirazol o pirimidina.
El "grupo heterocíclico aromático" es un grupo monovalente de un "heterociclo aromático", y entre sus ejemplos se incluyen piridilo, pirroiiio, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, furilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo y demás similares. En otra modalidad, el grupo heterocíclico aromático es un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno; y aún en otra modalidad, piridilo.
El "heterociclo no aromático" es un heterociclo no aromático de 3 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Puede tener un puente con alquileno inferior y puede tener una unión insaturada en una parte del anillo. Entre sus ejemplos se incluyen aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, diazepano, azocano, piperazina, homopiperazina, morfolina, oxazepano, tiomorfolina , tiazepano, 7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptano, 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 3-azabiciclo[3.2.1 ]octano, 8-azabiciclo[3,2,1 ]octano, 9-azabic¡clo[3.3.1 ]nonano, 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, dihidropirano, dihidropirrol, dihidropiridina, tetrahidropiridina, tetrahidropirazina, 2,7-diaza espiro[5.5]nonano, y demás similares. En otra modalidad, el heterociclo no aromático es un heterociclo no aromático de 5 a 7 miembros que contiene los mismos o diferentes 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, los cuales pueden estar en puente con alquileno inferior; aún en otra modalidad, un heterociclo no aromático de 5 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, el cual puede formar un puente con alquileno inferior; también en una modalidad diferente, azetidina, pirrolidina, piperidina, tetrahidropiridina o 8-azabiciclo[3.2.1]octano; y aún en una modalidad diferente, pirrolidina, piperidina, o tetrahidropiridina.
El "grupo heterocíclico no aromático" es un grupo monovalente de un heterociclo no aromático o un heterociclo no aromático de 3 a 10 miembros que contiene los mismos o diferentes 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Puede formar un puente con alquileno inferior, puede tener una unión insaturada en una parte del anillo, y puede combinarse con otro heterociclo no aromático para formar un anillo espiro. Entre sus ejemplos se incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo diazepanilo, azocanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, oxazepanilo, tiomorfolinilo, tiazepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 3-azabiciclo[3.2.1 ]octilo, 8-azabiciclo[3.2.1 ]octilo, 9-azabiciclo[3.3.1 ]nonilo, 3,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonilo, dihidropiranilo dihidropirrolilo dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, tetrahidropirazilo 3,9-diaza espiro[5.5]undec-3-ilo, 1,9-diaza espiro[5.5]undec-9-ilo, 1,8-diaza espiro[4.5]dec-8-ilo y 1,4-dioxa- 8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo. En otra modalidad, el grupo heterocíclico no aromático es un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que contiene los mismos o diferentes 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; aún en otra modalidad un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno; en una modalidad diferente azepanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridilo o morfolinilo; y aún en una modalidad diferente, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
El "halógeno" es -F, -Cl, -Br o -I.
La expresión "que puede estar sustituido" significa insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes. Del mismo modo, en un caso en donde tiene una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. De modo incidental, los dos grupos alquilo inferior en nitrógeno, por ejemplo, en un caso de la frase "-N(alquilo inferior que puede estar sustituido)2" pueden ser grupos alquilo inferior iguales o diferentes. Del mismo modo, cada uno de los grupos alquilo inferior puede estar sustituido con el mismo sustituyente o con distintos sustituyentes, o uno o ambos de los grupo alquilo inferior pueden estar insustituidos.
Los ejemplos de sustituyentes aceptables en el "areno que puede estar sustituido", " a r i I o que puede estar sustituido", "heterociclo aromático que puede estar sustituido", "grupo heterocíclico aromático que puede estar sustituido", "cicloalcano que puede estar sustituido", "cicloalquilo que puede estar sustituido", "heterociclo no aromático que puede estar sustituido" y "grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido", que se describen en R1, R2, R4, anillo A y anillo X, incluyen sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste del Grupo D1 , El Grupo D1 es un grupo que consiste de: (1 ) halógeno, (2) -OH, -O-alquilo inferior y -O-cicloalquilo, (3) -SH, -S-alquilo inferior y -S-cicloalquilo, (4) -S(0)-alquilo inferior y -S(0)2 alquilo inferior, (5) -S(0)-cicloalquilo y -S(0)2 cicloalquilo, (6) -CN, (7) -N02, (8) -NH2, -NH-(alquilo inferior) y -N(alquilo inferior)2, (9) -NH-C(0)-alquilo inferior y -N(alquilo inferior)-C(O)-alquilo inferior, (10) -C(0)-alquilo inferior, -C(0)-0-alquilo inferior, (11) -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(alquilo inferior) y -C(0)-N(alquilo inferior)2, (12) -0-C(0)-alquilo inferior, (13) cicloalquilo, (14) arilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, (15) grupo heterocíclico aromático que puede estar sustituido con alquilo inferior, (16) un grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior y heterociclos no aromáticos (17) oxo, y (18) alquilo inferior, -O-alquilo inferior y alquenilo inferior, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de los sustituyentes que se describen en (1) a (17) más arriba.
En otra modalidad, el Grupo D1 es un grupo que consiste de: (1 ) halógeno, (2) -OH y -O-alquilo inferior, (3) -CN, (4) cicloalquilo, (5) arilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, (6) grupo heterocíclico aromático que puede estar sustituido con alquilo inferior, (7) grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido con alquilo inferior, (8) oxo, y (9) alquilo inferior, -O-alquilo inferior y alquenilo inferior, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de los sustituyentes que se describen en (1) a (8) más arriba.
Aún en otra modalidad, el Grupo D1 es un grupo que consiste de: (1 ) halógeno, (2) -O-alquilo inferior, (3) -CN, (4) cicloalquilo, (5) arilo, (6) grupo heterocíclico aromático, (7) grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido con alquilo inferior, (8) oxo, y (9) alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno.
Los ejemplos del sustituyeme en alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alquileno inferior, que pueden estar sustituidos, que se describen en R1, R2, L2, L3, R3, R4, R5, R6 y L4 incluyen sustituyentes del grupo que consiste del Grupo D2.
El Grupo D2 es un grupo que consiste de: (1 ) halógeno, (2) -OH, -O-alquilo inferior y -O-cicloalquilo, (3) -SH, -S-alquilo inferior y -S-cicloalquilo, (4) -S(0)-alquilo inferior y -S(0)2 alquilo inferior, (5) -S(0)-cicloalquilo y -S(0)2 cicloalquilo, (6) -C , (7) -N02, (8) -NH2, -NH-(alquilo inferior) y -N(alquilo inferior)2, (9) -NH-C(0)-alquilo inferior y -N(alquilo inferior)-C(O)-alquilo inferior, (10) -C(0)-alquilo inferior, (11) -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(alquilo inferior) y -C(0)-N(alquilo inferior)2, (12) -0-C(0)-alquilo inferior, (13) cicloalquilo, (14) arilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, (15) grupo heterocíclico aromático que puede estar sustituido con alquilo inferior, (16) grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido con alquilo inferior, y (17) -O-alquilo inferior, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de los sustituyentes que se describen en (1) a (16) más arriba.
En otra modalidad, el Grupo D2 es un grupo que consiste de: (1) -OH y -O-alquilo inferior, (2) -CN, (3) -NH2, -NH-(alquilo inferior) y -N(alquilo inferior)2, (4) cicloalquilo, (5) grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido con alquilo inferior, y (6) -O-alquilo inferior, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de los sustituyentes que se describen en (1) a (5) más arriba.
En una modalidad diferente, el Grupo D2 es un grupo que consiste de: (1) -OH y -O-alquilo inferior, y (2) -N(alquilo inferior)2.
En otra modalidad, el alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alquileno inferior, que puede estar sustituido, que se describe en R1, R2, L2, L3, R3, R4, R5, R6 y L4, es, en una determinada modalidad, cada uno de alquilo inferior insustituido, alquenilo inferior insustituido, alquinilo inferior insustituido o alquileno inferior insustituido.
En otra modalidad, los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquilo inferior que puede estar sustituido" de R1 incluyen un grupo heterocíclico no aromático, que puede estar sustituido con alquilo inferior, y aún en otra modalidad, 4-metilpiperazin-1 -ilo y pirrolidin-1 -ilo.
En otra modalidad, los ejemplos de sustituyente aceptable del "-O-alquilo inferior que puede estar sustituido" de R incluyen un grupo heterocíclico no aromático, y aún en otra modalidad, morfolin-4-ilo.
En otra modalidad, los ejemplos del sustituyente aceptable del "-NH-alquilo inferior que puede estar sustituido" y "-N(alquilo inferior que puede estar sustituido)2" de R1 incluyen O-alquilo inferior y -N(alquilo inferior)2, y aún en otra modalidad diferente, metoxi y dimetilamino.
En otra modalidad, los ejemplos del sustituyente aceptable del "-L4-grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido" de R1 incluyen alquilo inferior, cicloalquilo, un grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido con alquilo inferior y oxo, y aún en otra modalidad, metilo, etilo, ciclopropilo, morfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo y oxo.
En otra modalidad, los ejemplos del sustituyente aceptable del "areno que puede estar sustituido" y el "heterociclo aromático que puede estar sustituido" del anillo A incluyen alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno, -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno, halógeno, ciano, arilo y un grupo heterocíclico aromático, y aún en otra modalidad, metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, fenilo y piridilo.
En otra modalidad, los ejemplos de sustituyente aceptable del "alquilo inferior que puede estar sustituido" de R2 incluyen -OH.
En otra modalidad, los ejemplos del sustituyente aceptable del "areno que puede estar sustituido" del anillo X incluyen alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno y halógeno, y aún en otra modalidad, metilo, trifluorometilo, fluoro, y cloro.
En otra modalidad, los ejemplos del sustituyente aceptable del "heterociclo no aromático que puede estar sustituido" del anillo X incluyen alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo que se selecciona del grupo que consiste de fenilo y benciloxi, arilo y -OH.
En otra modalidad, los ejemplos de sustituyente aceptable del "-N(alquilo inferior que puede estar sustituido)-" de L3 incluyen fenilo.
En otra modalidad, los ejemplos de sustituyente aceptable del "-alquileno inferior-NH-" de L3 incluyen fenilo.
Sumado a ello, otras modalidades de cada uno de "-L4-cicloalquilo que puede estar sustituido" de R , el "-L4-arilo que puede estar sustituido" de R1, el "-L -grupo heterociclico aromático que puede estar sustituido" de R1, el "-L4-cicloalquilo que puede estar sustituido" de R2, el "-L -arilo que puede estar sustituido" de R2, el "-L -grupo heterociclico aromático que puede estar sustituido" de R2, el "-L4-grupo heterociclico no aromático que puede estar sustituido" de R2, el "alquenilo inferior que puede estar sustituido" de R2, el "alquinilo inferior que puede estar sustituido" de R2, el "cicloalcano que puede estar sustituido" del anillo X, el "compuesto heterociclico aromático que puede estar sustituido" del anillo X, el "-N(cicloalquilo que puede estar sustituido)-" de L3, el "-alquileno inferior que puede estar sustituido-" de L3, el "-NH-alquileno inferior que puede estar sustituido-" de L3, el "-alquileno inferior que puede estar sustituido-N(alquilo inferior que puede estar sustituido)-" de L3, el "-N(alquilo inferior que puede estar sustituido)-alquileno inferior que puede estar sustituido-" de L3, el "alquilo inferior que puede estar sustituido" de R3, el "-NH-(alquilo inferior que puede estar sustituido)" y el "-N(alquilo inferior que puede estar sustituido)2" de R4, el "grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido" de R4, el "alquilo inferior que puede estar sustituido" de R5 y R6, el "-alquileno inferior que puede estar sustituido-" de L4, el "-O-alquileno inferior que puede estar sustituido-" de L4, y el "-alquileno inferior que puede estar sustituido-O-" de L4 incluyen modalidades que implican estar insustituido.
Del mismo modo, salvo que se especifique lo contrario, en el caso en donde los símbolos de las fórmulas químicas en la presente especificación también se usan en otras fórmulas químicas, los mismos símbolos denotan los mismos significados.
Ciertas modalidades preferidas de la presente invención son las que se muestran a continuación. (1) El compuesto o una de sus sales, en donde R1 es alquilo inferior que puede estar sustituido, -O-alquilo inferior que puede estar sustituido, -NH2, -NH-alquilo inferior que puede estar sustituido, -N(alquilo inferior que puede estar sustituido)2, o -L4-grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido; en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde R1 es alquilo inferior; -O-alquilo inferior; -N(alquilo inferior que puede estar sustituido con -O-alquilo inferior)2; o un grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de un grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilo inferior y oxo; aún en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde R1 es un grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de un grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilo inferior y oxo; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde R1 es piperidinilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo inferior; piperazinilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo inferior; o piperidinilo sustituido con piperazinilo que puede estar sustituido con alquilo inferior; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde R1 es 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-1 - i I o , 4-etilpiperazin-1 -ilo, 3,4-dimetilpiperazin-1 -ilo, o 4-(4-metilpiperazin-1 -il) p i perid i n- 1 -ilo; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde R es 4-metilpiperazin-1 -ilo; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde R1 es 3,4-dimetilpiperazin-1 -ilo; y aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde R1 es 4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -ilo.
Del mismo modo, en una determinada modalidad, en un caso en donde el anillo A es un anillo de 6 miembros, cuando el átomo en el anillo A sustituido con L1 está en la posición 1, R1 está sustituido en la posición 3 o 4, En otra modalidad, en un caso en donde el anillo A es un anillo de 6 miembros, cuando el átomo en el anillo A sustituido con L1 está en la posición 1, R1 está sustituido en la posición 4. (2) El compuesto o una de sus sales, en donde el anillo A es benceno que puede estar sustituido, un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, que puede estar sustituido; en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde el anillo A es benceno que puede estar sustituido, pirazol que puede estar sustituido, imidazol que puede estar sustituido o pirimidina que puede estar sustituida; aún en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde el anillo A es benceno que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, -O-alquilo inferior, -CN, arilo, un grupo heterocíclico aromático y halógeno, o pirazol que puede estar sustituido con alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde el anillo A es benceno que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, -O-alquilo inferior y halógeno, o pirazol que puede estar sustituido con alquilo inferior; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde el anillo A es benceno que puede estar sustituido con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de metil y metoxi, o pirazol; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde el anillo A es benceno que puede estar sustituido con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de metil y metoxi; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde el anillo A es benceno que puede estar sustituido con metilo; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde el anillo A es benceno sustituido con metilo; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde el anillo A es benceno; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde el anillo A es pirazol. (3) El compuesto o una de sus sales, en donde L1 es -NH-; y en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde L es -O-. (4) El compuesto o una de sus sales, en donde R2 es H, cicloalquilo o alquilo inferior que puede estar sustituido; en otra modalidad, R2 es H o alquilo inferior que puede estar sustituido con -OH; aún en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde R2 es alquilo inferior; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde R2 es H, etilo o isopropilo; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde R2 es etilo o isopropilo; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde R2 es H; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde R2 es etilo; y aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde R2 es isopropilo. (5) El compuesto o una de sus sales, en donde L2 es -O-, -NH-, -S- o una unión; en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde L2 es -O- o una unión; aún en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde L2 es -O-; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde L2 es una unión; y aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde L2 es -NH-. (6) El compuesto o una de sus sales, en donde Y es el anillo X; en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde Y es una unión; aún en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde el anillo X es un heterociclo no aromático que puede estar sustituido, un heterociclo aromático que puede estar sustituido, cicloalcano que puede estar sustituido o un anillo benceno que puede estar sustituido; aún en una modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde el anillo X es benceno, piridina, tetrahidropiridina, azetidina, pirrolidona, piperidina, piperazina, 8-azabiciclo [3,2, 1 ]octano o ciclohexano, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, -O-alquilo inferior, alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno y -CN; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una de sus sales, en donde el anillo X es benceno, pirrolidona o piperidina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno y alquilo inferior, el cual puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno; aún en una modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde el anillo X es benceno sustituido con un grupo que se selecciona del grupo que consiste de metilo y flúor, o pirrolidona o piperidina; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una de sus sales, en donde el anillo X es benceno que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consta de halógeno y alquilo inferior, el cual puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno; aún en una modalidad diferente, el compuesto o una de sus sales, en donde el anillo X es benceno que puede estar sustituido con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de metilo y flúor; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una de sus sales en donde el anillo X es benceno; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una de sus sales, en donde el anillo X es pirrolidona o piperidina, cada una de las cuales puede estar sustituida con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consta de halógeno y alquilo inferior, el cual puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno; aún en otra modalidad, el compuesto o una de sales, en donde el anillo X es pirrolidina o piperidina; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una de sus sales, en donde el anillo X es pirrolidina; y aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una de sus sales, en donde el anillo X es piperidina. (7) El compuesto o una de sus sales, en donde L3 es -NH-, -N(alquilo inferior)-, o una unión; en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde L3 es -NH- o una unión; aún en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde L3 es -NH-; y aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde L3 es una unión.
Del mismo modo, en una cierta modalidad, en un caso en donde L2 es distinto de una unión, Y es el anillo X, y el anillo X es un anillo de 5 miembros o un anillo de 6 miembros, y cuando el átomo en el anillo X sustituido con L2 está en la posición 1, L3 está sustituido en la posición 3, Del mismo modo, en una cierta modalidad, en un caso en donde L2 es una unión, Y es el anillo X, y el anillo X es un anillo de 6 miembros, y cuando el átomo en el anillo X sustituido con L2 está en la posición 1, L3 está sustituido en la posición 4.
Del mismo modo, en una determinada modalidad, M está sustituido en el átomo de nitrógeno de -L2-Y-L3-. (8) En otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde -L2-Y-L3- es -0-(1 ,3-fenileno que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior y halógeno)-NH-, piperidina-1 ,4-diilo (con la condición de que esté sustituido en la posición 1 de piperidina), -O-pirrolidina-1 ,3-dülo (con la condición de que M esté sustituido en la posición 1 de pirrolidina), y -O-piperidina- 1.3- diilo (con la condición de que M esté sustituido en la posición 1 de piperidina); aún en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde -L2-Y-L3- es -0-(1 ,3-fenileno que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior y halógeno)-N H-; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde -L2-Y-L3- es -0-(1 ,3-fenileno que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de metilo y flúor)-NH-; aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde -L2-Y-L3- es piperidina- 1.4- diilo (con la condición de que M esté sustituido en la posición 1 de piperidina); aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde -L2-Y-L3- es -O-pirrolidina-1 ,3-dülo (con la condición de que M esté sustituido en la posición 1 de pirrolidina); también en una modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde -L2-Y-L3- es -O-piperidina-1 ,3-dülo (con la condición de que M esté sustituido en la posición 1 de piperidina). (9) El compuesto o una de sus sales, en donde M es -C(O)-; y en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde M es -S(0)2-. (10) El compuesto o una de sus sales, en donde R3 es H o alquilo inferior; y en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde R3 es H. (11) El compuesto o una de sus sales, en donde R4 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, -N(alquilo inferior)2, y un grupo heterocíclico no aromático o H; en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde R4 es dimetilaminometilo o H; aún en otra modalidad, el compuesto o una sal de éste, en donde R4 es H; y aún en otra modalidad diferente, el compuesto o una sal de éste, en donde R4 es dimetilaminometilo. (12) El compuesto o una de sus sales, el cual es una combinación de cualquiera de dos o más de las modalidades de los apartados (1) a (11) que se describieron previamente, que no presentan contradicciones entre sí.
El compuesto o una de sus sales, el cual es una combinación de cualquiera de dos o más de las modalidades de los apartados (1) a (11) que se describieron previamente, que no presentan contradicciones entre sí, también está incluido en la presente invención, como se describe en (12) precedente, y sus ejemplos específicos también incluyen las siguientes modalidades. (13) El compuesto o una de sus sales, en donde R2 es H, halógeno, -OH, -NR5R6, -CN, -L4-cicloalquilo que puede estar sustituido, -L -arilo que puede estar sustituido, -L -grupo heterocíclico aromático que puede estar sustituido, -l_4-grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido, alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, o alquinilo inferior que puede estar sustituido, L2 es -O-, -S(0)p- o una unión y Y es el anillo X. (14) El compuesto o una de sus sales como se describe en (13) , en donde R1 es un grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido, L1 es -NH-, R2 es H o alquilo inferior, y M es -C(O)-. (15) El compuesto o una de sus sales, como se describe en (14) , en donde R1 es piperazinilo que puede estar sustituido, piperidinilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, o piperidinilo sustituido con piperazinilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, el anillo A es benceno que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, y -O-alquilo inferior, pirazol que puede estar sustituido con alquilo inferior, imidazol que puede estar sustituido con alquilo inferior o pirimidina que puede estar sustituida con alquilo inferior, y cada uno de R3 y R4 es H. (16) El compuesto o una de sus sales como se describe en (15) , en donde L2 es -O- o una unión, el anillo X es un heterociclo aromático, un heterociclo no aromático, cicloalcano, o benceno que puede estar sustituido, y L3 es -NH-, -N(alquilo inferior)-, o una unión. (17) El compuesto o una de sus sales como se describe en (16), en donde L2 es -O-, el anillo X es un heterociclo aromático o benceno que puede estar sustituido, y L3 es -NH- o -N(alquilo inferior)-. (18) El compuesto o una de sus sales como se describe en (16), en donde L2 es -O-, el anillo X es un heterociclo no aromático, y L3 es una unión. (19) El compuesto o una de sus sales como se describe en (16) , en donde L2 es una unión, el anillo X es un heterociclo no aromático y L3 es una unión. (20) El compuesto o una de sus sales como se describe en (17) , en donde el anillo X es benceno que puede estar sustituido con alquilo inferior y L3 es -NH-. (21) El compuesto o una de sus sales como se describe en (18) , en donde el anillo X es pirrolidina o piperidina. (22) El compuesto o una de sus sales como se describe en (19) , en donde el anillo X es piperidina o tetrahidropiridina.
Los ejemplos de los compuestos específicos que se incluyen en la presente invención incluyen los siguientes compuestos: 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 5-(3-{[(2E)-4-(dimetilamino)-buta-2-enoil]amino}fenoxi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 5-[3-(acriloilamino)-2-metilfenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}p¡razina-2-carboxamida, 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 5-(1-acriloilpiperidin-4-M)-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-M]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-etil-3-{[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-etilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 5-{[(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-isopropil-3-{[1 -(1 -metilpiperidin 4-il)-1 H-pirazol-4-il]amino}pirazina-2-carboxamida, 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-3-({4-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1 il]fenil}amino)-6-etilpirazina-2-carboxamida, 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-3-({4-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1 il]fenil}amino)-6-etilpirazina-2-carboxamida, 5-(1 -acriloilpiperidin-4-il)-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 5-{[(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}-6-etil-3-{[4-(4- metí Ipiperazi n-1 - il)fenil]amino}pirazina-2-carboxam ida, 5-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]oxi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 - il)p¡peridin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 5-{[(3R)-1-acriloilpiperid¡n-3-¡l]oxi}-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-met¡lp¡perazin-1-il)piperidin-1-¡l]fenil}amino)piraz¡na-2-carboxamida, y 5-[5-(acrilo¡lamino)-2-fluorofenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-meíi Ipiperazi n-1 - il)fenil]amino}p¡razina-2-carboxam¡da, y sus sales El compuesto de la fórmula (I) puede existir en forma de tautómeros o isómeros geométricos dependiendo del tipo de sustituyentes. En la presente especificación, el compuesto de la fórmula (I) se describe en una sola forma de isómero, sin embargo, la presente invención incluye otros isómeros, formas aisladas de los isómeros o una mezcla de los mismos.
Además, el compuesto de la fórmula (I) puede tener átomos de carbono asimétricos o asimetría axial en algunos casos, y de manera correspondiente, puede existir en forma de isómeros ópticos sobre esa base. La presente invención incluye tanto una forma aislada de los isómeros ópticos del compuesto de la fórmula (I) como una mezcla de los mismos.
Además, la presente invención también incluye un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I). El profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que se puede convertir en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similares a través de solvólisis o en condiciones fisiológicas. Los ejemplos del grupo que forma el profármaco incluyen los grupos que se describen en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y en "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), volumen 7, Molecular Design, 163-198, Además, la sal del compuesto de la fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) y puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base dependiendo del tipo de sustituyentes. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; y con ácidos orgánicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares; y sales con bases inorgánicas como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y demás similares o bases orgánicas, como metilamina, etilamina, etanolamina, Usina, ornitina y similares; sales con varios aminoácidos como acetilleucina, y derivados de aminoácidos con sales de amonio.
Además, la presente invención también incluye diversos hidratos o solvatos y sustancias cristalinas polimorfas del compuesto de la fórmula (I) y sales de los mismos. Además, la presente invención también incluye compuestos marcados con diferentes isótopos radiactivos o no radiactivos.
El compuesto de la fórmula (I) y una sal del mismo se puede preparar usando las características basadas en la estructura básica o el tipo de sustituyentes de los mismos y mediante la aplicación de diversos métodos de síntesis conocidos. Durante la preparación, el reemplazo del grupo funcional correspondiente con un grupo protector adecuado (un grupo que puede ser fácilmente convertido en el grupo funcional pertinente) en la etapa desde el material iniciador hasta una sustancia intermedia puede ser eficaz en función del tipo de grupo funcional en la tecnología de producción en algunos casos. El grupo protector para un grupo funcional puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores que se describen en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (cuarta edición, 2006)", P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y uno de estos puede seleccionarse y usarse según sea necesario, según las condiciones de reacción. En este tipo de método, un compuesto deseado puede ser obtenido mediante la introducción del grupo protector, llevando a cabo la reacción y por la eliminación del grupo protector según sea necesario.
Además, el profármaco del compuesto de la fórmula (I) se puede preparar mediante la introducción de un grupo específico en la etapa desde un material iniciador hasta una sustancia intermedia, o llevando a cabo la reacción usando el compuesto obtenido de la fórmula (I), como en el caso del grupo protector mencionado anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, como esterificación ordinaria, amidación, deshidratación, y similares.
De aquí en adelante, se describirán los métodos de preparación representativos para el compuesto de la fórmula (I). Cada uno de los procesos de producción también se puede llevar a cabo con respecto a las referencias que se consignan en la presente especificación. Además, los métodos de preparación de la presente invención no se limitan a los ejemplos que se muestran a continuación.
Proceso de Producción 1 Estructura Química 11 El presente proceso de producción es un método para preparar un compuesto (la), que es el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención, en donde L3 es NH y M es C = O, para lo cual se somete un compuesto (a) a amidación.
La presente invención se lleva a cabo con el uso de un compuesto (a) y un compuesto (b) en cantidades equivalentes, o cualquiera de ellos en una cantidad en exceso y se procede a agitar la mezcla en un solvente que es inerte a la reacción, en un rango de entre enfriamiento a calentamiento, con preferencia en un rango de temperatura de entre -20°C y 60°C, usualmente durante un lapso de entre 0.1 horas y 5 días, en la presencia de un agente de condensación. Los ejemplos del solvente que se usa en este documento no están particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno, y similares; hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y similares, éteres como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares; N,N-dimet¡lformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo o agua, y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del agente de condensación que se usa en la presente no presentan limitaciones en particular, pero incluyen 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, 1 , 1 '-carbonildiimidazol, difenilfosforilazida y oxacloruro de fósforo. En algunos casos, para la reacción es preferible usar un aditivo (por ejemplo, 1- hidroxibenzotriazol). En algunos casos, es preferible para el avance de la reacción usar bases orgánicas, como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina , y demás similares, o bases inorgánicas, como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio y demás similares.
Sumado a ello, también se puede usar un método en el cual un ácido carboxílico (b) se convierte en un derivado de reacción, que se hace reaccionar con una amina (a). Los ejemplos del derivado del reactivo del ácido carboxílico incluyen haluros que se obtienen mediante la reacción con un agente de halogenacion, como oxacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, dicloruro de oxalilo, y demás similares; anhídridos de ácido mixtos que se obtienen mediante la reacción con cloroformato de isobutilo o similares, ésteres activos que se obtienen por medio de la condensación con 1 -hidroxibenzotriazol o similares, y otros. La reacción del derivado del reactivo con la amina (a) se puede llevar a cabo en un rango que va entre enfriamiento y calentamiento, con preferencia a una temperatura de entre -20 a 60°C, en un solvente que es inerte a la reacción, como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos y éteres. Documentos S. R. Sandler y W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", segunda edición, volumen 1, Academic Press Inc., 1991 , "Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (quinta edición), editado por The Chemical Society of Japan, volumen 16 (2005) (Maruzen) Proceso de Producción 2 Estructura Química 12 El presente proceso de producción es un método para preparar un compuesto (Ib), el cual es el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención, en donde Y es el anillo X, el anillo X es un heterociclo no aromático, el cual puede estar sustituido, que tiene uno o más átomos de nitrógeno, M es C = O, y L3 es una unión, para lo cual se somete el compuesto (c) a amidación de manera similar a la del Proceso de Producción 1.
La condición de reacción es igual que en el Proceso de Producción 1.
Preparación del Compuesto Iniciador En el método de preparación indicado previamente, el compuesto iniciador puede elaborarse con el uso de cualquiera de, por ejemplo, los métodos que se indican seguidamente, los métodos que se describen en los Ejemplos de Preparación que se describirán más adelante, métodos conocidos o métodos modificados.
Síntesis 1 del Material Iniciador Estructura Química 13 en donde cada uno de X1 y X2 representa un grupo saliente.
El presente proceso de producción es un método para preparar un compuesto (2f), que es el compuesto iniciador (a) del Proceso de Producción 1, en donde L1 es -NH-, L2 es -O-, e Y es el anillo X.
Aquí, los ejemplos del grupo saliente de X1 y X2 incluyen grupos halógeno, metanosulfoniloxi , p-toluenosulfoniloxi y similares.
Primera Etapa La presente etapa es una etapa para obtener un compuesto (2c) mediante la reacción de sustitución en posición ipso de un compuesto (2a) y un compuesto (2b).
La presente etapa se lleva a cabo mediante el uso del compuesto (2a) y el compuesto (2b) en cantidades equivalentes, o cualquiera de ellos en una cantidad en exceso; la agitación de la mezcla en un solvente que es inerte a la reacción, o en ausencia del solvente, en un rango que va de enfriamiento a calentamiento; el sometimiento a reflujo, con preferencia a una temperatura de entre 0 a 80°C durante un lapso de entre 0.1 horas y 5 días. Los ejemplos del solvente usado en este documento no están particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno, y similares; éteres como éter de dietilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y demás similares; hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y demás similares, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-metilpirrolidona, acetato de etilo, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos. En algunos casos, es preferible para el avance de la reacción usar bases orgánicas, como trietilamina, N , N-diisopropiletilamina y N-metilmorfolina, o bases inorgánicas como ter-butóxido de potasio, hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio y demás similares.
Documentos S. R. Sandler y W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", segunda edición, volumen 1, Academic Press Inc., 1991.
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (quinta edición), editado por The Chemical Society of Japan, volumen 14 (2005) (Maruzen).
Segunda Etapa La presente etapa es una etapa para obtener un compuesto (2e) mediante la reacción de sustitución en posición ipso de un compuesto (2c) y un compuesto (2d).
La condición de reacción es igual que la primer etapa de la síntesis 1 del material iniciador.
Sumado a ello y para el avance de la reacción, es preferible en algunos casos llevar a cabo la reacción a una temperatura más elevada, por ejemplo a 180°C o menos.
Tercer Etapa La presente etapa es una etapa de obtener un compuesto (2f) mediante la reacción de hidrogenación del compuesto (2e).
En la presente etapa, el compuesto (2e) se agita en un solvente que es inerte a la reacción, normalmente durante una 1 hora a 5 días, en una atmósfera de hidrógeno, en la presencia de un catalizador de metal. Por lo general, esta reacción se lleva a cabo en un rango de entre calentamiento y enfriamiento, y con preferencia a temperatura ambiente. Los ejemplos del solvente que se usa en la presente no presentan limitaciones específicas, pero incluyen alcoholes como metanol, etanol, 2-propanol y demás similares; éteres como éter de dietilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y demás similares; agua, acetato de etilo, ?,?-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y mezclas de ellos. Como el catalizador de metal, se pueden usar de manera adecuada los catalizadores de paladio, como paladio al carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio y demás similares; catalizadores de platino, como placa de platino, óxido de platino y demás similares; catalizadores de níquel, como níquel reducido, níquel Raney y demás similares; catalizadores de rodio, como cloro-rodio de tetrakistrifenllfosfina y similares, o catalizadores de hierro, como hierro reducido y demás similares. También es posible usar una cantidad equivalente o una cantidad en exceso del ácido fórmico o formato de amonio con respecto al compuesto de la fórmula (I) en lugar del gas de hidrógeno como fuente de hidrógeno.
Documentos M. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry", segunda edición (ACS Monograph: 188)", ACS, 1996.
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (quinta edición), editado por The Chemical Society of Japan, volumen 19 (2005) (Maruzen).
Síntesis 2 del Material Iniciador Estructura Química 14 (3f) en donde cada uno de X1 y X2 representa un grupo saliente. Además, PG representa un grupo protector.
El presente proceso de producción es un método para preparar un compuesto (3f), que es el compuesto iniciador (c) del Proceso de Producción 2, en donde L1 es -NH- y L2 es -O-.
Primera Etapa La presente etapa es una etapa para obtener un compuesto (3c) mediante la reacción de sustitución en posición ipso de un compuesto (3a) y un compuesto (3b).
La condición de reacción es igual que la primer etapa de la síntesis 1 del material iniciador.
Segunda Etapa La presente etapa es una etapa para obtener un compuesto (3e) mediante la reacción de sustitución en posición ipso de un compuesto (3c) y un compuesto (3d).
La condición de reacción es igual que la primer etapa de la síntesis 1 del material iniciador.
La Tercer Etapa La presente etapa es una etapa para obtener un compuesto (3f) mediante la reacción de desprotección del compuesto (3e).
La reacción de desprotección puede llevarse a cabo con referencia a "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (cuarta edición, 2006), como se ha descrito previamente.
Del mismo modo, si se desea, se puede invertir el orden de la primer etapa y la segunda etapa. Sumado a ello, existe un caso en donde el método de preparación, como este proceso de producción, puede usarse para el compuesto en un caso en donde L2 representa un grupo distinto de -O-.
Síntesis 3 del Materia! Iniciador Estructura Química 15 Segunda Etapa Tercera Etapa en donde X3 representa un grupo saliente, Y representa -B(OH)2 o -B(OZ)OW, y PG representa un grupo protector. Aquí, Z y W son iguales o diferentes entre sí, y representan alquilo inferior o Z y W se combinan para representar alquileno inferior.
El presente proceso de producción es un método para preparar un compuesto (4e), que es el compuesto iniciador (c) del Proceso de Producción 2, en donde L1 es NH y L2 es una unión. En la presente, los ejemplos del grupo saliente representado por X3 incluyen grupos halógeno, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y similares.
Primera Etapa La presente etapa es una etapa para obtener un compuesto (4c) mediante la reacción de acoplamiento del compuesto (4a) y el compuesto (4b) que se preparan según el método que se describe en el folleto de la publicación internacional WO2010/128659 o un método equivalente a éste.
Esta reacción se lleva a cabo con el uso de un compuesto (4a) y el compuesto (4b) en cantidades equivalentes, o cualquiera de ellos se presenta en una cantidad en exceso, y se procede a agitar la mezcla en un solvente que sea inerte a la reacción, en un rango que va desde la temperatura ambiente hasta el calentamiento y el reflujo, normalmente durante un lapso de entre 0.1 horas y 5 días, en la presencia de una base y un catalizador de paladio. Con preferencia, la presente reacción se lleva a cabo en una atmósfera de gas inerte. Los ejemplos del solvente que se usa en la presente no están particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno, y similares, éteres como éter de dietilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y demás similares; hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, y demás similares; alcoholes como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, y demás similares, ?,?-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, y un solvente mixto. A modo de base, se prefieren las bases inorgánicas, como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio y demás similares. Como catalizador de paladio, se prefiere tetrakis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de paladio-1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno.
Documentos "Metal-Catalyzed Cross-Coupling eactions", editado por A. d. Meijere y F. Diederich, volumen, VCH Publishers Inc., 1997.
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (quinta edición), editado por The Chemical Society of Japan, volumen 13 (2005) ( aruzen).
Segunda Etapa La presente etapa es una etapa para obtener un compuesto (4d) mediante la reacción de desprotección del compuesto (4c).
La condición de reacción es igual que el tercer etapa de la síntesis 2 del Material Iniciador.
Tercer Etapa La presente etapa es una etapa de obtener un compuesto (4e) mediante la reacción de hidrogenación del compuesto (4d).
La condición de reacción es igual que la tercer etapa de la síntesis 1 del Material Iniciador.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden aislarse y purificarse como sus compuestos libres, sales, hidratos, solvatos o sustancias cristalinas polimórficas de los mismos. Las sales del compuesto de la fórmula (I) se pueden preparar llevando a cabo el tratamiento de una reacción formadora de sal convencional.
El aislamiento y la purificación se realizan usando operaciones químicas usuales, como extracción, cristalización fraccionaria, varios tipos de cromatografía de fraccionamiento y similares.
Se pueden preparar varios isómeros mediante la selección del compuesto iniciador adecuado o se pueden separar con el uso de la diferencia en las propiedades físico-químicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden ser obtenidos por medio de un método general para el diseño de resolución óptica de productos racémicos (por ejemplo, cristalización fraccionada para inducir sales diastereoméricas con bases o ácidos ópticamente activos, cromatografía usando una columna quiral o similares y otros) y, además, los isómeros se pueden preparar también a partir de un compuesto iniciador apropiado ópticamente activo.
La actividad farmacológica del compuesto de la fórmula (I) se confirmó a través de los ensayos que se describen a continuación.
Ejemplo de ensayo 1: Ensayo de evaluación sobre la actividad inhibidora de la quinasa con mutación T790M/L858R en el EGFR.
La actividad de fosforilación en el sustrato peptídico de EGFR se investigó con el uso de los sistemas LabChip (marca comercial) (de Caliper Life Sciences, Inc.). Para la enzima, se usó EGFR [T790M/L858R] (Carna Biosciences, Inc.). El compuesto de ensayo se agregó a un líquido de reacción que contenía la proteína de enzima, a fin de proporcionar 8 etapas de concentraciones finales que varían de 300 nM a 0.1 nM, seguido de la incubación durante 2 horas. Después, el sustrato y la solución de ATP se agregaron a esto, seguido de la reacción durante 1 hora. Se usó una concentración de ATP de 1000 uM. Se preparó un líquido de reacción que contenía la proteína de la enzima pero no el compuesto del ensayo (en el que el D SO solo se añadió como un solvente en un nivel del 0.4% en lugar del compuesto de ensayo), seguido de la reacción de la misma manera con o sin la adición de ATP. Sin la adición del compuesto de ensayo, el recuento de fosforilación sin adición de ATP y con adición de ATP se asumió como 100% de inhibición y 0% de inhibición, respectivamente. La concentración que produce 50% de inhibición (IC50) se calculó para el compuesto de ensayo mediante un método de regresión logística.
Los valores de la IC50 de varios compuestos de ejemplo de la presente invención se muestran en la Tabla 1, En el documento original Ex indica el número de ejemplo del compuesto de ensayo. Además, los valores de IC50 del compuesto de ejemplo 546 en el Documento de Patente 12 fueron 300 nM o más.
Tabla 1 Ejemplo de ensayo 2: Ensayo de evaluación de la actividad inhibidora sobre la proliferación celular dependiente de quinasa con mutación T790M/L858R en el EGFR y quinasa con mutación EGFR T790M/del19.
El presente ensayo se llevó a cabo usando células Ba/F3 que tenían expresada una quinasa con mutación T790M/L858R en el EGFR y una quinasa con mutación T790M/del19 en el EGFR.
En una placa de 96 pocilios (Iwaki), se sembraron células Ba/F3 en una proporción de 500 células por pocilio en un medio RPMI1640 (Invitrogen) que contenía 10% de suero fetal bovino, seguido del agregado del compuesto del ensayo (las concentraciones finales se encontraban en un rango de entre 1 µ? y 0.1 nM) y DMSO, que fue un solvente del compuesto del ensayo como control negativo. En la presencia de 5% de C02, las células se cultivaron a 37°C durante 2 días. Se agregó un reactivo para recuento celular (Cell Titer-Glo; Promega), y la intensidad emisora de luz se midió con el uso de un luminómetro (Envison o ARVO; PerkinElmer Inc.). Los valores medidos en el medio solamente y el control negativo se asumieron como la inhibición del 100% y la inhibición del 0%, respectivamente. Se calculó la tasa inhibidora del compuesto del ensayo y se determinó la concentración que provoca el 50% de inhibición (valor de la IC50) mediante un método de regresión logística.
Los valores de la IC50 de varios compuestos de la fórmula (I) se muestran en la Tabla 2, En el documento original Ex significa número de ejemplo.
Tabla 2 Ejemplo de ensayo 3: Ensayo antitumoral en ratones con células cancerígenas H1975 que expresan la mutación T790M en el EGFR 3 106 células de H1975 suspendidas en PBS se inocularon por vía subcutánea mediante la inyección en el lomo a ratones desnudos Balb/c macho de cinco semanas de edad (Charles River Laboratories Japan, Inc.). Después de transcurridos 10 días desde la inoculación, se inició la administración del compuesto del ensayo. El ensayo se llevó a cabo en el grupo de solvente y los grupos del compuesto de ensayo, con 5 animales por grupo. Cada uno de los compuestos de ensayo se mezcló en un solvente de 0.5% de solución acuosa de metil celulosa o un solvente mixto de polietilenglicol · N-metilpirrolidona = 90: 10 y se administró por vía oral en una dosis de 10 mg/kg.
Las administraciones se realizaron una vez por día durante 14 días, y se midieron a grandes rasgos el peso corporal y el diámetro del tumor día por medio. El volumen del tumor se calculó con el uso de la siguiente fórmula.
[Volumen del tumor (mm3) = [Eje mayor del tumor (mm) ? [Eje menor del tumor (mm)2 ? 0.5.
Se asumió que los volúmenes de los tumores del grupo de solvente el día en que se inició la administración y el día en que se terminó la administración del compuesto de ensayo eran una inhibición del 100% y una inhibición del 0%, respectivamente, y se calculó la tasa inhibidora del compuesto del ensayo.
Las tasas de inhibición de los compuestos de ejemplo de la presente invención se muestran en la Tabla 3.
En el documento original Ex indica el número de ejemplo del compuesto de ensayo.
Tabla 3 A modo de los resultados de los ejemplos de ensayo 1 a 2 precedentes, se confirmó que varios compuestos de ejemplo de la presente invención tienen acciones inhibidoras sobre la actividad de proliferación celular dependiente de la quinasa con mutación T790M/L858R en el EGFR y las acciones de supresión sobre la quinasa con mutación T790M/L858R en el EGFR y la quinasa con mutación T790M/del 19 en el EGFR, Del mismo modo, en el ejemplo de ensayo 3, para los ratones portadores de células cancerígenas que expresan la mutación T790M en el EGFR, los compuestos tiene una acción antitumoral.
Por lo tanto, el compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales puede usarse para, por ejemplo, el tratamiento de cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR; en otra modalidad cáncer de pulmón positivo con mutación T790M en el EGFR; aún en otra modalidad cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo con mutación T790M en el EGFR; en una modalidad diferente cáncer de proteínas positivo con mutación T790M en el EGFR; y aún en otra modalidad diferente, cáncer de pulmón de proteína positivo con mutación T790M en el EGFR, o similares.
Desde el punto de vista dado que el cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR exhibe resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR existentes, como gefitinib y erlotinib; en otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales de la presente invención se puede usar para, por ejemplo, el tratamiento del cáncer resistente al inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR; en otra modalidad, cáncer de pulmón resistente al inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR; y aún en otra modalidad, cáncer de pulmón de células no pequeñas resistente al inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR.
Una composición farmacéutica que contiene una o dos o más clases de la sal o el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención se puede preparar usando excipientes que se usan generalmente en la técnica, es decir, excipientes para preparados farmacéuticos, vehículos para preparaciones farmacéuticas y similares, de acuerdo con los métodos normalmente usados.
La administración se puede llevar a cabo mediante la administración oral a través de comprimidos, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, y similares; o la administración parenteral, como inyecciones como es el caso de las inyecciones intraarticulares, intravenosas e intramusculares; supositorios, soluciones oftálmicas, pomadas oculares, preparaciones transdérmicas líquidas, pomadas, parches transdérmicos, preparaciones líquidas transmucosales, parches transmucosales e inhaladores.
La composición sólida que se destina a la administración oral de acuerdo con la presente invención, se usa bajo la forma de comprimidos, polvos, gránulos o demás similares. En dicha composición sólida, uno o más ingredientes activos se mezclan con al menos un excipiente inactivo. En un método convencional, la composición puede contener aditivos inactivos, como un lubricante, un agente desintegrante, un estabilizador o un agente de ayuda a la solubilización. Si es necesario, los comprimidos o pildoras pueden recubrirse con azúcar o una película de una sustancia de recubrimiento gástrico o entérica soluble.
La composición líquida para administración oral contiene emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires o similares, en todos los casos farmacéuticamente aceptables; y también contiene diluyentes inertes generalmente usados, por ejemplo, agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, la composición líquida también puede contener agentes auxiliares, como un agente de ayuda a la solubilización, un agente humectante, y un agente de suspensión, edulcorantes, saborizantes, aromatizantes o antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. El solvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del solvente no acuoso incluyen alcoholes, como etanol. Dicha composición puede contener, además, un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente de dispersión, un agente estabilizante o un agente que participa en la solubilización. La forma de esterilizar estos elementos es mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, la mezcla con un bactericida o radiación. Además, éstos también se pueden usar al preparar una composición sólida estéril, y disolver o suspender en agua estéril o un solvente estéril para inyección antes de su uso.
El agente para uso externo incluye ungüentos, emplastos, cremas, gelatinas, cataplasmas, aerosoles, lociones, colirios y pomadas oculares. Los agentes contienen bases de ungüento, bases de loción, preparaciones líquidas acuosas o no acuosas, suspensiones, y emulsiones que son de uso general.
Como los agentes transmucosa, como un inhalador y un agente transnasal, se usan aquellos en la forma de un estado sólido, líquido o semi-sólido, y se pueden preparar de acuerdo con un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, pueden agregarse de manera adecuada un excipiente conocido y también un agente de ajuste del pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, un agente espesante o similares. Para su administración, se puede usar un dispositivo apropiado para inhalación o soplado. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse solo o como un polvo de una mezcla formulada, o bien como una solución o suspensión en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, usando un dispositivo o pulverizador conocido, como un dispositivo para la administración por inhalación medida. Se puede usar un inhalador de polvo seco o similar para la administración unitaria o múltiple, y se puede usar un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Como alternativa, se puede presentar en una forma como un pulverizador de aerosol presurizado que usa un agente de eyección adecuado, por ejemplo, un gas adecuado como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano y dióxido de carbono.
Típicamente, en la administración oral, la dosis diaria adecuada se encuentra en el rango de entre aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0.1 a 30 mg/kg, y más preferiblemente de 0.1 a 10 mg/kg de peso corporal, administrada en una sola porción o en 2 a 4 porciones separadas. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria adecuada se encuentra en el rango de entre aproximadamente 0.0001 a 10 mg/kg de peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. Además, un agente transmucosal se administra en una dosis de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. La dosis se decide apropiadamente en respuesta a cada caso individual, siempre teniendo en cuenta los síntomas, la edad, el género y otros factores similares.
Aunque varía dependiendo de las vías de administración, las formas farmacéuticas, los sitios de administración o los tipos de excipientes y aditivos, la composición farmacéutica de la presente invención contiene de 0.01 a 100% en peso, y en una modalidad determinada, de 0.01 a 50% en peso, de uno o más tipos de los compuestos de la fórmula (I) o una sal del mismo, que es un ingrediente activo.
El compuesto de la fórmula (I) se puede usar en combinación con diversos agentes para tratar o prevenir las enfermedades, en las que se considera que el compuesto de la fórmula (I) resulta eficaz. En general, cuando un agente anti-tumoral se administra solo durante la aplicación de quimioterapia para tratar un tumor, particularmente un tumor maligno, el agente anti-tumoral tiene un límite en cuanto a su eficacia en términos de efectos secundarios y similares y, por lo tanto, a menudo no logra producir un efecto anti-tumoral suficiente. Por esta razón, en los casos clínicos, se usa el tratamiento con múltiples fármacos, en el cual se combinan dos, tres o más fármacos con diferentes mecanismos de acción. Mediante la combinación de agentes anti-tumorales con diferentes mecanismos de acción, este tratamiento combinado tiene como objetivo reducir los efectos secundarios o mejorar el deseado efecto anti-tumoral, por ejemplo, 1) para reducir el tamaño de la población de células no sensibles, 2) para prevenir o retrasar el desarrollo de resistencia a los medicamentos, 3) para dispersar la toxicidad por combinación de fármacos con diferentes niveles de toxicidad, y similares En tal tratamiento combinado, los fármacos se pueden administró simultáneamente o por separado en sucesión o con los intervalos de tiempo que se deseen. Las formulaciones para la administración simultánea pueden ser mixtas o tener formas diferentes.
Los ejemplos del fármaco que se puede usar en una combinación incluyen agentes quimioterapéuticos, como un inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR, un agente de alquilación y un antimetabolito; agentes inmunoterapéuticos; agentes terapéuticos hormonales; inhibidores del factor de proliferación celular y similares, y específicamente fármacos como gefitinib, erlotinib, cisplatino, carboplatino, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecán, vinorelbina, pemetrexed, bevacizumab y similares.
Ejemplos De aquí en adelante, los métodos de preparación para el compuesto de la fórmula (I) se describirán en más detalle con referencia a ejemplos, pero la presente invención no está limitada a los compuestos que se describen en los siguientes ejemplos. Además, los procesos de producción de los compuestos iniciadores se describen en cada uno de los ejemplos de preparación. Además, los métodos de preparación para el compuesto de la fórmula (I) no están limitados a los métodos de preparación de los ejemplos específicos que se muestran a continuación, sino que el compuesto de la fórmula (I) se puede preparar por medio de una combinación de los métodos de preparación o un método que resulte evidente para una persona experta en la técnica.
De la misma manera, las siguientes abreviaturas que se pueden usar en algunos casos en los ejemplos, los ejemplos de preparación y las tablas que se presentan más adelante.
PEx: número de ejemplo de preparación Ex: número de ejemplo.
PSyn: número de ejemplo de preparación preparado con el mismo método.
Syn: número de ejemplo preparado con el mismo método (por ejemplo, E1 quiere decir Ejemplo 1).
Str: fórmula estructural química (Me: metilo; Et: etilo; ¡Pr: isopropilo; OMe: metoxi; OEt: etoxi; N02: nitro, CF3: trifluorometilo, CN: ciano, Boc: ferc-butoxicarbonilo; además, un compuesto indicado con "*" en la fórmula estructural química representa que el compuesto es un isómero simple que tiene la configuración estérica de la estructura que se describe.
Del mismo modo, un compuesto que tiene dos o más carbones asimétricos que tiene notación estereoquímica pero sin "*" indica mezcla racémica cuya configuración relativa es la única determinada).
Datos: datos fisicoquímicos.
ESI + : valores de relación masa a carga en la espectroscopia de masa (ionización ESI, que representa [M + H]+ salvo que se especifique lo contrario).
ESI-: valores de relación masa a carga en la espectroscopia de masa (ionización ESI, que representa [M-H]~ salvo que se especifique lo contrario).
APCI/ESI + : APCI/ESI-E [M + H]+ (ionización química por presión atmosférica - APCI, APCI/ESI: medición simultánea de APCI y ESI, que representa [M + H]+ salvo que se especifique lo contrario).
EI + : valores de relación masa a carga en la espectroscopia de masa (ionización El, que representa (M)+ salvo que se especifique lo contrario). 1 H-RMN (CDCI3): pico d (ppm) en 1H RMN en CDCI3. 1H-RMN (DMSO-d6): pico d (ppm) en 1H RMN en DMSO-o s: simple (espectro), d: doble (espectro), t: triple (espectro), q: cuarteto (espectro), brs: línea amplia (espectro), m: múltiple (espectro).
Del mismo modo, el HCI en la fórmula estructural representa monoclorhidrato, 2HCI representa diclorhidrato y 3HCI representa triclorhidrato.
RINT-TTRII se usó en la medición de la difracción de los rayos X de polvo de acuerdo con la condiciones que se describen seguidamente: tubo de rayos X: Cu; corriente del tubo: 300 mA; tensión del tubo: 50 kV; ancho del muestreo: 0.020°; velocidad de escaneado: 4°/minutos; longitud de onda: 1.54056 A; rango de los ángulos de difracción de la medición (2é): 2.5 - 40°.
Del mismo modo, en algunos casos de la presente especificación, se usa software de nomenclatura, como ACD/Nombre (marca registrada, Advanced Chemistry Development, Inc.) para la nomenclatura del compuesto.
Igualmente, a fines de la conveniencia, una concentración de mol/l se expresa como M.
Por ejemplo, 1M de solución acuosa de hidróxido de sodio significa 1 mol/l de una solución acuosa de hidróxido de sodio. Ejemplo de Preparación 1 Una mezcla de 3-nitrofenol (1 g), 3,5-dicloro-6-etilpirazina- 2-carboxam¡da (1.74 g), diisopropiletilamina (2.63 mi), y dioxano (10 mi) se agitó a 80°C durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó agua, el sólido precipitado se recogió por filtración y, a continuación, se secó a presión reducida para obtener 3-cloro-6-etil-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (1.68 g) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 2 Una mezcla de 3-cloro-6-etil-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (500 mg), 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (300 mg), ácido metanosulfónico (201 µ?) y N-metilpirrolidona (2 mi) se calentó en un dispositivo de reacción por microondas a 200°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregó 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina (150 mg) y la mezcla se calentó a una temperatura de 200°C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio; el sólido precipitado se recogió por filtración y, después, se secó. El sólido que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1: 0: 0 - 200: 10: 1) para obtener 6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (308 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 3 Una mezcla de 3-cloro-6-etil-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (400 mg), 4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 - ¡IJanilina (374 mg), ácido trifluoroacético (209 µ?), y N-metilpirrolidona (2.8 mi) se calentó a 150°C durante 16 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio, el sólido precipitado se recogió por filtración, y, después, se secó. El sólido que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1: 0: 0 - 200: 10: 1) para obtener 6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)-5-(3-nitrofenoxi)p¡razina-2-carboxamida (383 mg) en forma de un sólido de color marrón.
Ejemplo de Preparación 4 Una mezcla de 3-cloro-6-etil-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (300 mg), 2-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidina-5-amina (198 mg), y diisopropiletilamina (318 µ?) en N-metilpirrolidona (1.5 mi) se calentó a 120°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y después se diluyó con acetato de etilo; y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Después del secado en sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1: 0: 0 - 95: 4.5: 0.5) para obtener 6-etil-3-{[2-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-5-ilamino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (234 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 5 Una mezcla de 3-cloro-6-etil-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (300 mg), 2-metil-4-(morfolin-4-il)an¡lina (200 mg), diisopropiletilamina (330 µ?), y N-metilpirrolidona (2 mi) se hizo reaccionar en un dispositivo de reacción a microondas a 180°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y, a continuación, se le agregaron 5 mi de agua. El sólido precipitado se recogió por filtración y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con acetato de etilo: hexano = 1: 9 - 7: 3) para obtener 6-etil-3-{[2-metil-4-(morfolin-4-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (160 mg) en forma de un sólido de color marrón.
Ejemplo de Preparación 6 En una atmósfera de argón, una mezcla de 3-cloro-6-etil-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (50 mg), 4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metilanilina (48 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (14 mg), diciclohexil(2,,4',6,-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (30 mg), carbonato de cesio (101 mg), y dioxano (2 mi) se calentó y se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y, a continuación, se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Después del secado en sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con acetato de etilo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 95:4.5:0.5 - 90:9:1, cloroformo: metanol = 1:0 - 9:1) a fin de obtener 6-etil-3-({4-[(4-metilplperazin-1 -il)metil]fenil}amino)-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (14 mg) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 7 A una mezcla de 6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (300 mg) en etanol (6 mi) y agua (6 mi) se agregaron cloruro de amonio (672 mg) y polvo de hierro (351 mg), tras lo cual se agitó a una temperatura de 60°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y, después, se filtró a través de celita, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio, a lo cual le siguió la extracción con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 200:10:1). Se le agregó éter de diisopropilo, el sólido se recogió por filtración y, a continuación, se secó a presión reducida para obtener 5-(3-aminofenoxi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (125 mg). Ejemplo de Preparación 8 Una mezcla de 6-etil-3-{[4-(1 -metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (500 mg) en etanol (10 mi) y agua (10 mi) se calentaron hasta una temperatura de 80°C, y a ella se le agregaron polvo de zinc (686 mg) y cloruro de amonio (561 mg), después de lo cual se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y, seguidamente, a ella se le agregó una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1: 0: 0 - 100: 10: 1) para obtener 5-(3-aminofenoxi)-6-etil-3-{[4-(1 -metilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (255 mg).
Ejemplo de Preparación 9 A una mezcla de 3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoxi)-6-(prop-1 -en-2-il)pirazina-2-carboxamida (1.13 g), etanol (60 mi), y tetrahidrofurano (30 mi) se agregó paladio al carbono al 10% (53% producto húmedo) (1.23 g), a lo cual le siguió la agitación durante 6 horas en una atmósfera de gas de hidrógeno (4 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de celita y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 100: 1: 0.1 - 30: 1: 0.1) para obtener 5-(3-aminofenoxi)-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1- il)fen¡l]amino}pirazina-2-carboxamida (702 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 10 A una mezcla de 6-etil-3-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]fenil}amino)-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (112 mg) en etanol (3 mi) y agua (1 mi) se agregaron hexahidrato de cloruro de hierro (III) (31 mg), carbón activado (60 mg), y monohidrato de hidrazina (221 µ?), tras lo cual se agitó a una temperatura de 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y, después, a ella se le agregó agua. La materia insoluble se recogió por filtración. Al sólido obtenido se le agregó una solución en cloroformo-metanol (10: 1), y la materia insoluble se separó por filtración. El filtrado que se obtuvo se concentró a presión reducida a fin de obtener 5-(3-aminofenoxi)-6-etil-3-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)metil]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (46 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 11 A una mezcla de 6-etil-3-{[2-metil-4-(morfolin-4-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (145 mg), etanol (2 mi), y tetrahidrofurano (6 mi) se agregó paladio al carbono al 10% (50% de producto húmedo) (30 mg), a lo cual le siguió la agitación durante 5 horas en una atmósfera de gas de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de celita y, después, el solvente se evaporó a presión reducida para obtener 5-(3-aminofenoxi)-6-et¡l-3-{[2-metil-4-(morfolin-4- il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (135 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo de Preparación 12 A una mezcla de 6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (300 mg), tetrahidrofurano (6 mi), y metanol (12 mi) se agregaron ditionita de sodio (1.03 g), hidrogen-carbonato de sodio (993 mg), y agua (13.5 mi), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se agitó a una temperatura de 50°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó cloroformo-isopropanol (4: 1), y después la capa orgánica se lavó con agua. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tipo NH2; para la elusión se usó: cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 50:1:0.1 -20:1:0.1) para obtener 5-(3-aminofenoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (27 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 13 Una mezcla de 3-amino-2-fluorofenol (50 mg), 5-cloro-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (162 mg), carbonato de potasio (65 mg), y N-metilpirrolidona (1 mi) se agitó a 100°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó salmuera saturada con agua (1: 1), seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 1:0 - 9:1) para obtener 5-(3-amino-2-fluorofenoxi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (126 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 14 Una mezcla de 3-cloro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (1.48 g), 4-(4-metilpiperazin-1 -i I) a n i I i n a (883 mg), ácido trifluoroacético (385 µ?), y N-metilpirrolidona (14.8 mi) se calentó hasta los 160°C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua y una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio; el sólido precipitado se recogió por filtración y, después, se secó. El sólido que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 30:1:0.1) y se lavó con acetato de etilo para obtener 3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoxi)-6-(prop-1 -en-2-il)pirazina-2-carboxamida (1.15 g) en forma de un sólido de color anaranjado.
Ejemplo de Preparación 15 Una mezcla de 3-cloro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (300 mg), 1-(1-metilpiperidin- 4-¡l)-1 H-pirazol-4-amina (184 mg), diisopropiletilamina (291 µ?), y N-metilpirrolidona (3 mi) se hizo reaccionar en un dispositivo de reacción a microondas a 180°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua y salmuera saturada, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo, metanol = 9: 1). El sólido que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tipo NH2; para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 100: 0-98: 2) para obtener 3-{[1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]amino}-5-(3-nitrofenoxi)-6-(prop-1 -en-2-il)pirazina-2-carboxamida (212 mg) en forma de un sólido de color amarillo. Ejemplo de Preparación 16 Una mezcla de 3-cloro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (1 g), 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina (542 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (130 mg), diciclohexilo (2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (135 mg), carbonato de potasio (1.29 g), y ferc-butanol (5 mi) se agitó a 80°C durante 5 días. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se diluyó con cloroformo, y la materia insoluble se separó por filtración. El filtrado se concentró y el residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 100:0:0 - 300:10:1) para obtener 6-(2- idroxipropan-2-il)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (303 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 17 A una mezcla de 4-(4-{[3-carbamoil-6-(3-nitrofenoxi)pirazin-2-¡l]amino}fenil)piperazina-1 -carboxilato de rere-butilo (1 g) y cloroformo (30 mi) se agregó N-bromosuccinimida (349 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se le agregó N-bromosuccinimida (100 mg), a lo cual le siguió una nueva etapa de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó gel de sílice, y el solvente se evaporó a presión reducida y, a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo) para obtener 4-(2-bromo-4-{[3-carbamoil-6-(3-nitrofenoxi)pirazin-2-il]amino}fenil)piperazina-1 -carboxilato de rere-butilo (682 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 18 A una mezcla de 4-(4-{[3-carbamoil-6-(3-nitrofenoxi)pirazin-2-il]amino}fenil)piperazina-1 -carboxilato de rere-butilo (1 g) y cloroformo (30 mi) se agregó N-clorosuccinimida (262 mg); la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 15 horas y, nuevamente, a 60°C durante 24 horas. A la mezcla de reacción se agregó gel de sílice, y el solvente se evaporó a presión reducida y, a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo) para obtener 4-(4-{[3-carbamoil-6-(3-nitrofenoxi)pirazin-2-il]amino}-2-clorofenil)piperazina-1 -carboxilato de ferc-butilo (1.05 g) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 19 A una mezcla de 4-(2-bromo-4-{[3-carbamoil-6-(3-nitrofenoxi)pirazin-2-il]amino}fenil)piperazina-1 -carboxilato de rere-butilo (682 mg) y 1 ,2-dicloroetano (7 mi) se agregó ácido trifluoroacético (3 mi) en condiciones de enfriamiento con hielo, tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se diluyó con cloroformo, y se neutralizó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 10%. Después de la extracción con cloroformo, la fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener 3-{[3-bromo-4-(piperazin-1 - il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (523 mg) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 20 A una mezcla de [3-({5-carbamoil-3-etil-6-[4-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxipirazin-2-il}oxi)fenilcarbamato de rere-butilo (150 mg) y diclorometano (3 mi) se agregó ácido trifluoroacético (421 µ?), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo; a continuación, la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó en sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tipo NH2; para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 1: 0 - 95: 5) para obtener 5-(3-aminofenoxi)-6-etil-3-[4-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxipirazina-2-carboxamida (56 mg) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de Preparación 21 A una mezcla de 3-{[3-bromo-4-(piperazin-1 -il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (523 mg) y etanol (5 ml)-tetrahidrofurano (15 mi) se agregaron 1 H-benzotriazol-1 -metanol (159 mg) y triacetoxi-borohidruro de sodio (323 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas, después se diluyó con cloroformo, y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio. Después de que la fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1: 0: 0 - 50: 1: 0.1) para obtener 3-{[3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (447 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 22 Una mezcla de 5-(3-aminofenoxi)-3-{[4-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5dec-8-il)-3-metilfenilamino}-6-etilpirazina-2-carboxamida (840 mg) y ácido clorhídrico [3M] (6 mi) se agitó a 80°C durante 5 horas y, a continuación, se le agregó ácido acético (1.5 mi), tras lo cual se agitó a una temperatura de 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar y, a continuación, se le agregó agua (30 mi), después de lo cual se enfrió con hielo. El pH se ajustó a 9 con el agregado de amoníaco concentrado. El sólido precipitado se recogió por filtración y, a continuación, se secó a presión reducida para obtener 5-(3-aminofenoxi)-6-etil-3-{[3-metil-4-(4-oxopiperidin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (0.74 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 23 A una mezcla de 3-{[3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (500 mg), y N-metilpirrolidona (5 mi) se agregaron ácido piridin-4-ilborónico (407 mg), tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (164 mg), y una solución acuosa de carbonato de sodio [2M] (2.84 mi), seguido de la agitación en un dispositivo de reacción por microondas a 140°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregó agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 15:1:0.1) para obtener 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(piridin-4-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (64 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 24 A una mezcla de 3-{[3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (645 mg) y piridina (3.87 mi) se agregó cianuro de cobre (219 mg), después de lo cual se calentó y se sometió a reflujo durante 5 horas. También se le agregó cianuro de cobre (328 mg), después de lo cual se calentó y se sometió a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y, a continuación, se le agregó un solvente mixto (10:1:0.1) de cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso. También se le agregó una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio, después se agitó y, a continuación, la materia insoluble se separó por filtración. El filtrado se sometió a separación de líquidos y, a continuación, la fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 20:1:0.1) para obtener 3-{[3-ciano-4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (68 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 25 Una mezcla de {3-[(5-carbamoil-6-cloro-3-etilpirazin-2-il)oxifenil}carbamato de rere-butilo (500 mg), 4-bromofenol (440 mg), carbonato de potasio (440 mg), y N-metilpirrolidona (5 mi) se hizo reaccionar a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y, a continuación, se le agregó salmuera saturada con agua (1:1), seguido de la extracción con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 1:0 -95:5, hexano: acetato de etilo = 7:3 - 3:7) para obtener (3-{[6-(4-bromofenox¡)-5-carbamoil-3-etilpirazin-2-il]oxi}fenil)carbamato de íerc-butilo (599 mg) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de Preparación 26 A una mezcla de (3-{[6-(4-bromofenoxi)-5-carbamoil-3-etilpirazin-2-il]oxi}fenil)carbamato de rere-butilo (540 mg), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (273 mg), y N.N-dimetilformamida (10 mi) se agregaron un complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (I l)-diclorometano (83 mg) y carbonato de cesio (665 mg), a lo cual le siguió la reacción a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar y, a continuación, se le agregó acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 1:0 - 9:1) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (tipo NH2, para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 100:0 - 98:2) a fin de obtener [3-({5-carbamoil-3-etil-6-[4-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi]pirazin-2-l}oxi)fenil]carbamato de rere-butilo (153 mg) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 27 Una mezcla de 3,5-dicloro-6-etilpirazina-2-carboxamida (420 mg), 4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il]anilina (392 mg), dlisopropiletilamina (665 µ?), y dioxano (8.4 mi) se agitó a 110°C durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 95: 5) para obtener 5-cloro-3-({4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazin-1 -il]fenil}amino)-6-etilpirazina-2-carboxamida (560 mg) en forma de un sólido de color marrón.
Ejemplo de Preparación 28 A una mezcla de 4-(4-nitro-1 H-imidazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (700 mg) y acetato de etilo (5 mi) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno [4M] y acetato de etilo (5 mi), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y, a continuación, al residuo se le agregaron diclorometano (3 mi), metanol (5 mi), tetrahidrofurano (3 mi), 1H-benzotriazol-1 -ilo metanol (705 mg), triacetoxi-borohidruro de sodio (1 g), y acetato de sodio (388 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregaron una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio y gel de sílice (tipo NH2). El solvente se evaporó a presión reducida y, a continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tipo NH2; para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 100:0 - 98:2). Al sólido que se obtuvo se agregaron etanol (10 mi) y paladio al carbono al 10% (50% de producto húmedo) (201 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de gas de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de celita y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregaron 3-cloro-6-etil-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (670 mg), diisopropiletilamina (647 µ?), y N-metilpirrolidona (3 mi), seguido de agitación en un dispositivo de reacción por microondas a una temperatura de 180°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó salmuera saturada con agua (1:1), seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 10: 0 - 9: 1, tipo NH2; para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 100: 0-95: 5) a fin de obtener 6-etil-3-{[1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il]amino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxamida (144 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 29 A una mezcla de 3-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (1 g) y N,N-dimetilformamida (30 mi) se agregó hidruro de sodio oleoso al 55% (233 mg) en condiciones de enfriamiento con hielo. Después de la agitación durante 30 minutos en condiciones de enfriamiento con hielo, se le agregó 3,5-dicloro-6-etilpirazina-2-carboxamida (1.18 g), a lo cual le siguió un nuevo etapa de agitación durante 1 hora en condiciones de enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada; después, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo) para obtener 3-[(5-carbamoil-6-cloro-3-etilpirazin-2-il)oxipirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (795 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 30 Una mezcla de 3-[(5-carbamoil-6-cloro-3-etilpirazin-2-il)oxi]pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (790 mg), 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina (448 mg), diisopropiletilamina (729 µ?), y ?,?-dimetilformamida (5.53 mi) se agitó a 120°C durante 22 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se diluyó con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio y salmuera saturada, en este orden; se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 -30:1:0.1) y, a continuación, se lavó con éter de diisopropilo a fin de obtener 3-[(5-carbamoil-3-etil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-il)oxi]pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (355 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Ejemplo de Preparación 31 Una mezcla de (3R)-3-[(5-carbamoil-6-cloro-3-etilpirazin-2-il)oxi]pirrolidina-1 -carboxilato de rere-butilo (90 mg), 4-[4-(4-metilpiperazin- -il)pi peridin- -i I] a n i I i n a (210 rng), diisopropiletilamina (140 µ?), y N-metilpirrolidona (500 µ?) se hizo reaccionar con el uso de un dispositivo de reacción por microondas a 150°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y, a continuación, se agregaron agua y éter de diisopropilo. La materia insoluble se recogió por filtración para obtener (3R)-3-{[5-carbamoil-3-etil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -i I ) p i pe r i d i n-1 -i l]fen¡l}a mi no)pirazin-2-¡loxi}pirrol id ¡na- 1 -carboxilato de ferc-butilo (101 mg) en forma de un sólido de color marrón. Ejemplo de Preparación 32 Una mezcla de (3R)-3-{[5-carbamoil-6-cloro-3-(2-hidroxipropan-2-il)pirazin-2-iloxi}pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (300 mg), 4-[4-(4-metilpiperazin-1 - i I ) p i pe r id i n - 1 -iljanilina (680 mg), diisopropiletilamina (400 µ?), y N-metilpirrolidona (1.2 mi) se hizo reaccionar en un dispositivo de reacción a microondas a 180°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1: 0: 0 - 100: 10: 1) y, a continuación, se lavó con éter de diisopropilo para obtener (3R)-3-{[5-carbamoil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperid¡n-1-il]fenil}amino)-3-(prop-1-en-2-il)pirazin-2-il]oxi}pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (304 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 33 A una mezcla de (3R)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (860 mg) y N,N-dimetilformamida (30 mi) se agregó hidruro de sodio oleoso al 55% (200 mg) en condiciones de enfriamiento con hielo. Después de la agitación durante 30 minutos en condiciones de enfriamiento con hielo, se le agregó 5-cloro-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (1 g), a lo cual le siguió un nuevo etapa de agitación durante 1 hora en condiciones de enfriamiento con hielo. Se le agregó hidruro de sodio oleoso al 55% (100 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas y, a continuación, se le agregó hidruro de sodio oleoso al 55% (100 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y, después, se secó en sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 100:10:1) para obtener (3R)-3-{[5-carbamoil-3-etil-6-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-il]oxi}pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (284 mg).
Ejemplo de Preparación 34 A una mezcla de 3-[(5-carbamoil-3-etil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirazin-2-il)ox¡]pirrolid¡na-1 -carboxilato de ferc-butilo (355 mg) y 1 ,2-dicloroetano (6 ml) se agregó ácido trifluoroacético (2 ml) en condiciones de enfriamiento con hielo, tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró, después se diluyó con cloroformo, y se neutralizó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 10%. Después de la extracción con cloroformo, la fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 10: 0: 0 - 100: 1: 1), para obtener 6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-(pirrolidin-3-iloxi)pirazina-2-carboxamida (212 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 35 A una mezcla de (3R)-3-{[5-carbamoil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-3-(prop-1-en-2-il)pirazin-2-il]oxi}pirrolidina-1 -carboxilato de rere-butilo (300 mg), etanol (6 mi), y tetrahidrofurano (6 mi) se agregó paladio al carbono al 10% (50% de producto húmedo) (260 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche en una atmósfera de gas de hidrógeno (4 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de celita y, después, el solvente se evaporó a presión reducida y se lavó con éter de diisopropilo para obtener (3R)-3-{[5-carbamoil-3-isopropil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)pi perid i n- 1 -il]fenil}amino)pirazin-2-iloxi}pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (253 mg) en forma de un sólido de color amarillo. Ejemplo de Preparación 36 En una atmósfera de argón, a una mezcla de 5-cloro-6-etil- 3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)piraz¡na-2-carboxamida (500 mg), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboloran-2-il)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo (328 mg), y dioxano (10 ml) se agregaron en secuencias tetrakis-trifenilfosfina paladio (0) (61 mg), y una solución acuosa de carbonato de sodio [2M] (1.1 ml) en este orden, tras lo cual se agitó a una temperatura de 80°C durante toda la noche. Después de dejarla enfriar, se le agregaron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio; la mezcla se sometió a separación líquida la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 200:10:1) para obtener 4-[5-carbamoil-3-etil-6-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazin-2-il]-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo (610 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo de Preparación 37 A una mezcla de 4-[5-carbamoil-3-etil-6-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-il]-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de rere-butilo (600 mg) y 1,2-dicloroetano (6 ml) se agregó ácido trifluoroacético (742 µ?), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se sometió a separación de líquidos mediante el agregado de una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y, después, se secó en sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 -100:10:1) para obtener 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirazina-2-carboxamida (460 mg) en forma de un sólido de color anaranjado.
Ejemplo de Preparación 38 Una mezcla de 6-etil-3-({3-met¡l-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirazina-2-carboxamida (100 mg), etanol (3.9 mi), y tetrahidrofurano (1 mi) se hizo reaccionar con el uso de un dispositivo para la reacción de hidrogenación en forma continua H-Cube (marca registrada) fabricado por ThalesNano, bajo las condiciones de paladio al carbono al 10% CatCart (marca registrada) (fabricado por ThalesNano), un caudal de 1 ml/minuto, una temperatura de 70°C y una presión de 1015 psi. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1 -il]fenil}amino)-5-(piperidin-4-il)pirazina-2-carboxamida (87 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 39 A una mezcla de disulfuro de 3-nitrofenilo (2 g) y N,N-dimetilformamida (60 mi) se agregó carbonato de potasio (1.79 g), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 2 minutos y, a continuación, se agregaron 3,5-dicloro-6-etilpirazina-2-carboxamida (3.14 g) y sulfoxilato de sodio y formaldehído (2.3 g) y agua, tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y éter de diisopropilo, y, a continuación, se secó a presión reducida para obtener 3-cloro-6-etil-5-[(3-nitrofenil)sulfanil]pirazina-2-carboxamida (3,9 g) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 40 Una mezcla de 4-(4-nitro-1 H-pirazol-1 -il)piperidina (100 mg), ( -etoxiciclopropoxi) trimetilsilano (267 mg), ácido acético (292 µ?), tamiz molecular 3A (100 mg), y cianoborohidruro de sodio (96 mg), y metanol (3 mi) se agitó a 65°C durante 8 horas. Después de dejarla enfriar, la materia insoluble se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio y salmuera saturada, y, después, se secó en sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 100: 0 - 95: 5) para obtener 1 -ciclopropil-4-(4-nitro-1 H-pirazol-1-il)piperidina (110 mg) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de Preparación 41 Una mezcla de 1 -ciclopropil-4-(4-nitro-1 H-pirazol-1 -¡l)piperidina (952 mg), etanol (6 mi), agua (2 mi), y cloruro de amonio (108 mg) se calentó hasta los 80°C, y se le agregó polvo de hierro (1.13 g), después de lo cual se agitó a 80°C durante 3 horas. Se le agregaron cloroformo y metanol, seguido del filtrado a través de celita, y la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 95:4.5:0.5, tipo NH2: para la elusión se usó: hexano: acetato de etilo = 3:7 - 0:1) a fin de obtener 1 -(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-amina (558 mg) en forma de un sólido de color rosa pálido.
Ejemplo de Preparación 42 A una mezcla de 1 -metil-9-(4-nitrofenil)-1 ,9-diazaespiro[5.5]undecano (680 mg), etanol (10 mi), y tetrahidrofurano (10 mi) se agregó paladio al carbono al 10% (50% de producto húmedo) (150 mg), a lo cual le siguió la agitación durante 5 horas en una atmósfera de gas de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de celita y, después, el solvente se evaporó a presión reducida para obtener 4-(1 -metil-1 ,9-diazaespiro[5.5]undec-9-il)anilina (0.6 g) en forma de un sólido de color púrpura pálido.
Ejemplo de Preparación 43 A una mezcla de diclorhidrato de 1,9-diazaespiro[5.5]undecano (640 mg), carbonato de potasio (1.26 g), y ?,?-dimetilformamida (7 mi) se agregó 1-fluoro-4-nitrobenceno (426 mg), tras lo cual se agitó a una temperatura de 60°C durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó agua; el sólido precipitado se recogió por filtración y, a continuación, se secó a presión reducida para obtener 9-(4-n itrofen ti)- 1 ,9-diazaespiro[5.5]undecano (0.69 g) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 44 A una mezcla de 9-(4-nitrofenil)-1 ,9-diazaespiro[5.5]undecano (680 mg), solución acuosa de formaldehído al 37% (1 mi), y 1 ,2-dicloroetano (10 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.57 g), después de lo cual se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregaron agua y una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio, seguido de la extracción con cloroformo dos veces. El extracto se secó en sulfato de sodio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida para obtener 1 -metil-9-(4-nitrofenil)-1 ,9-diazaespiro[5.5]undecano (0.68 g) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 45 En una atmósfera de argón, a una mezcla de 5-bromo-3-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1 -metil-1 H-pirazol (100 mg), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,2,3,6- tetrahidropiridina (105 mg), y ?,?-dimetilformamida (2 mi) se agregaron un complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (I l)-diclorometano (32 mg), y carbonato de cesio (256 mg), después de lo cual se los hizo reaccionar a 80°C durante 1 hora. Después de dejarla enfriar, se le agregó acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua y salmuera saturada, y, después, se secó en sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 1: 0 - 9: 1) para obtener 4-[3-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il-1 -metil- ,2,3,6-tetrahidropiridina (72 mg) en forma de una sustancia oleosa de color marrón.
Ejemplo de Preparación 46 A una mezcla de 4-[3-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il]-1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (1.06 g) y ácido clorhídrico de la hidroxilamina (2.73 g) en etanol (10 mi) y agua (1 mi) se agregó trietilamina (1.10 mi), tras lo cual se agitó a una temperatura de 110°C durante 5 horas. Después de dejarla enfriar, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tipo NH2: para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 100: 0 - 98: 2) para obtener 1 -metil-5-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H- pirazol-3-amina (574 mg) en forma de un sólido de color marrón pálido.
Ejemplo de Preparación 47 A una mezcla de 1 -metil-5-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-pirazol-3-amina (574 mg) y etanol (10 mi) se agregó paladio al carbono al 10% (50% producto húmedo) (318 mg), a lo cual le siguió la agitación durante 5 horas en una atmósfera de gas de hidrógeno (4 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de celita y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tipo NH2; para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 100:0 - 95:5), y el sólido que se obtuvo se lavó con éter de diisopropilo: acetato de etilo (10:1) para obtener 1 -metil-5-(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-3-amina (367 mg) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de Preparación 197 Una mezcla de 5-cloro-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (200 mg), 1,3-fenilendiamina (288 mg), y N-metilpirrolidona (0.8 mi) se hizo reaccionar en un dispositivo por microondas a 200°C durante 30 minutos. La mezcla se sometió a separación de líquidos mediante el agregado de acetato de etilo, y se le agregó y una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio para realizar la extracción. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 200:10:1), y se lavó con acetato de etilo a fin de obtener 5-[(3-aminofenil)amino]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (120 mg).
Ejemplo de Preparación 198 Una mezcla de 5-cloro-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (200 mg), 1,3-propano diamina (177 µ?), y N-metilpirrolidona (0.8 mi) se hizo reaccionar en un dispositivo de reacción a microondas a 190°C durante 30 minutos. La mezcla se sometió a separación de líquidos mediante el agregado de cloroformo y una solución acuosa saturada de hídrogen-carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1: 0: 0 - 100: 10: 1) para obtener 5-[(3-aminopropil)amino]-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-met¡lpiperazin-1-il)p¡peridin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (123 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 200 Una mezcla de 5-cloro-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (200 mg), (3R)-3-aminopirrolidina-1 -carboxilato de rerc-butilo (360 µ?), y N-metilpirrolidona (0.8 mi) se hizo reaccionar en un dispositivo de reacción a microondas a 190°C durante 30 minutos. La mezcla se sometió a separación de líquidos mediante el agregado de cloroformo y una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró. Al residuo obtenido y 1 ,2-dicloroetano (2.6 mi) se agregaron ácido trifluoroacético (2.6 mi) en condiciones de enfriamiento con hielo, tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con cloroformo y se neutralizó con a una solución acuosa de carbonato de potasio al 5%. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 100:10:1) para obtener 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1 - il)piperidin-1 -il]fenil}amino)-5-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]pirazina-2-carboxamida (109 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 203 Una mezcla de 5-cloro-3-{[4-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5dec- 8-¡l)-3-met¡lfenil]amino}piraz¡na-2-carboxamida (1.7 g), (3R)-3-aminopirrolidina-1 -carboxilato de rere-butilo (3.57 mi), y N-metilpirrolidona (10.8 mi) se hizo reaccionar en un dispositivo de reacción a microondas a 190°C durante 60 minutos. El reactivo se dejó enfriar y, a continuación, se agregaron agua y una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0-500:10:1) para obtener (3R)-3-[(5-carbamoil-6-{[4-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-3-metilfenil]amino}pirazin-2-il)amino]pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (1.71 g) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 204 En una atmósfera de argón, a una mezcla de 5-cloro-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (200 mg), 3-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboran-2-il)anilina (93 mg), y N-metilpirrolidona (2 mi) se agregaron tetrakis-trifenilfosfina paladio (0) (25 mg) y una solución acuosa de carbonato de sodio [2M] (424 µ?), seguido de agitación en un dispositivo de reacción por microondas a una temperatura de 100°C durante 1 hora. A ella se le agregó agua, y el sólido se recogió por filtración. El sólido que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1: 0: 0 - 100: 10: 1) para obtener 5-(3-aminofenil)-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1 - i I ) p i pe rid i n -1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (125 mg) en forma de un sólido de color anaranjado.
Ejemplo de Preparación 210 Una mezcla de 3,5-dicloro-6-etilpirazina-2-carboxamida (500 mg), 5-metil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3-amina (470 mg), diisopropiletilamina (800 µ?), y dioxano (10 mi) se agitó en un dispositivo de reacción por microondas a 150°C durante 30 minutos. Después de dejarla enfriar, se le agregó agua; el sólido precipitado se recogió por filtración y, a continuación, se secó a presión reducida para obtener 5-cloro-6-etil-3-{[5-metil-6-(4-metilpiperazin-1 - il)piridin-3-¡ lamín o}pirazina-2-carboxamida (210 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 221 Una mezcla de 1 -fluoro-4-nitrobenceno (750 µ?), diclorhidrato de 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina (2,1 g), carbonato de potasio (3.2 g), y N,N-dimet¡lformamida (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Al reactivo se le agregó agua, el sólido precipitado se recogió por filtración y, a continuación, se secó a presión reducida para obtener 1-(4-nitrofenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina (1.83 g).
Ejemplo de Preparación 223 A una mezcla de 1 -(4-nitrofenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina (1.5 g), etanol (13 mi), y tetrahidrofurano (13 mi) se agregó paladio al carbono al 10% (53% de producto húmedo) (150 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de gas de hidrógeno (3 atm). El reactivo se filtró a través de celita y, después, el solvente se evaporó a presión reducida para obtener 4-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1 -il]an ilina (1.45 g).
Ejemplo de Preparación 226 A una mezcla de (3R)-3-[(5-carbamoil-6-{[4-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-3-metilfenil]am¡no}piraz¡n-2-il)aminopirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (1.16 g) y cloroformo (35 mi) se agregó N-clorosuccinimida (294 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas y, a continuación, se le agregó N-clorosuccinimida (84 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Al reactivo se le agregó gel de sílice y, después, el solvente se evaporó a presión reducida; a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo) para obtener (3R)-3-[(5-carbamoil-3-cloro-6-{[4-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-3-metilfen il]amino}pirazin-2-il)amino]pirrol ¡dina- 1 -carboxilato de ferc-butilo (851 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 229 Una mezcla de (3R)-3-[(5-carbamoil-3-cloro-6-{[4-(1 ,4-dioxa- 8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-3-metilfenil]amino}pirazin-2-il)amino]pirrolidina-1 -carboxilato de rere-butilo (850 mg) y ácido clorhídrico [3M] (9.6 mi) se agitó a 80°C durante 3 horas. El reactivo se dejó enfriar y, seguidamente, se le agregaron una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio y una solución acuosa de carbonato de potasio al 10%, tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y, a continuación, se secó a presión reducida para obtener 6-cloro-3-{[3-metil-4-(4-oxopiperidin-1 -il)fenil]amino}-5-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]pirazina-2-carboxamida (495 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 231 A una mezcla de 6-cloro-3-{[3-metil-4-(4-oxopiperidin-1 -il)fenil]amino}-5-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]pirazina-2-carboxamida (490 mg), tetrahidrofurano (9.8 mi) se agregó dicarbonato de di-ferc-butilo (289 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El reactivo se concentró y, a continuación, el residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 100: 1 - 30: 1) para obtener (3R)-3-[(5-carbamoil-3-cloro-6-{[3-metil-4-(4-oxopiperidin-1 -il)fen i l]a mi no}pirazin-2-il)aminopirrol id i na- 1 -carboxilato de rere-butilo (578 mg) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 232 A una mezcla de (3R)-3-[(5-carbamoil-3-cloro-6-{[3-metil-4-(4-oxopiperidin-1 - il)fenil]amino}pirazin-2-il)amino]pirrolid¡na-1 -carboxilato íerc-butilo (578 mg), 1 -metilpiperazina (175 µ?), y 1,2-dicloroetano (8.67 mi) se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (338 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Al reactivo se agregó 1 -metilpiperazina (82 µ?), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Al reactivo se le agregaron cloroformo y una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio, a lo cual le siguió la separación de líquidos. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 300:10:1) para obtener (3R)-3-{[5-carbamoil-3-cloro-6-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-il]amino}pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (560 mg) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 238 Una mezcla de 3,5-dicloro-6-etilpirazina-2-carboxamida (630 mg), 2-metil-4-(morfolin-4-il)anilina (500 mg), diisopropiletilamina (900 µ?), y N-metilpirrolidona (5 mi) se agitó a 110°C durante toda la noche. El reactivo se dejó enfriar, y, después, a ella se le agregó agua, seguida de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con hexano: acetato de etilo = 8:2->5:5) para obtener 5-cloro-6-etil-3-{[2-metil-4-(morfolin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (660 mg) en forma de un sólido de color anaranjado.
Ejemplo de Preparación 256 Una mezcla de 3,5-dicloro-6-etilpirazina-2-carboxamida (600 mg), 3-fluoro-4-(morfolin-4-il)anilina (500 mg), diisopropiletilamina (880 µ?), y N-metilpirrolidona (2.5 mi) se hizo reaccionar en un dispositivo de reacción a microondas a 180°C durante 1 hora. Después de dejarlo enfriar, al reactivo se agregó agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración y, después, se lavó con etanol para obtener 5-cloro-6-etil-3-{[3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (640 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 291 Una mezcla de 5-{[(3R)-1 -bencilpirrolidin-3-il(metil)amino}-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (60 mg), y etanol (21 mi) se hizo reaccionar con el uso de un dispositivo para la reacción de hidrogenación en forma continua H-Cube (marca registrada), fabricado por ThalesNano, bajo las condiciones de carbono con soporte de hidróxido de paladio al 20% CatCart (marca registrada) (fabricado por ThalesNano), un caudal de 1 ml/min, una temperatura de 50°C y una presión de 290 psi. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il) p i perid i n - 1 -il]fenil}amino)-5-{metil[(3R)-pirrol¡d¡n-3-ilamino}pirazina-2-carboxamida (38 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 294 A una mezcla de (3R)-3-[(5-carbamoil-6-{[4-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)fenil]amino}pirazin-2-il)amino]pirrolidina-1 -carboxilato de rere-butilo (10 g), cloroformo (200 mi) se agregó N-bromosuccinimida (3.46 g) en condiciones de enfriamiento con hielo, a lo cual le siguió la agitación durante 1 hora. Al reactivo se le agregó gel de sílice, el solvente se evaporó a presión reducida y, a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 400:10:1) para obtener (3R)-3-[(3-bromo-5-carbamoil-6-{[4-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)fenil]amino}pirazin-2-il)aminopirrolidina-1-carboxilato de rere-butilo (6.17 g) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 306 A una mezcla de (3R)-3-{[3-bromo-5-carbamoil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-il]amino}pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (800 mg) se agregó ácido clorhídrico [4M] (12.2 mi), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Al reactivo se agregó una solución acuosa de carbonato de potasio al 10%, seguido de la extracción con un solvente mixto de cloroformo: isopropanol (4:1). La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro y se filtró; a continuación, el filtrado se concentró para obtener 6-bromo-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 - il)piperidin-1 -il]fenil}amino)-5-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]pirazina-2-carboxamida (400 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 309 Una mezcla de diclorhidrato de 5-cloro-6-etil-3-({3-metil-4- [4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (200 mg), rac-(1 R,2R)-ciclopentano-1 ,2-diamina (230 mg), diisopropiletilamina (480 µ?), y N-metilpirrolidona (0.8 mi) se hizo reaccionar en un dispositivo por microondas a 150°C durante 2 horas. Se le agregaron agua y éter de diisopropilo, y el sólido precipitado se filtró para obtener rac-5-{[(1 R,2R)-2-aminociclopentilamino}-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (195 mg).
Ejemplo de Preparación 312 En una atmósfera de argón, a una mezcla de (3R)-3-{[3-bromo-5-carbamoil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-il]amino}pirrolidina-1 -carboxilato de rere-butilo (300 mg), ácido piridin-4-ilborónico (196 mg), y N-metilpirrolidona (6 mi) se agregaron tetrakis-trifenilfosfina paladio (0) (79 mg) y una solución acuosa de carbonato de sodio [2M] (797 µ?), tras lo cual se agitó a una temperatura de 100°C durante 4 horas. Después de dejarla enfriar, se le agregaron acetato de etilo y agua, se agitó y, a continuación, la materia insoluble se separó por filtración. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 150:10:1) para obtener (3R)-3-{[5-carbamoil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 - il)piperidin-1 -il]fenil}amino)-3-(piridin-4-il)pirazin-2-il]amino}p¡rrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (222 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 314 En una atmósfera de argón, a una mezcla de 6-bromo-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]pirazina-2-carboxamida (257 mg), ácido fenilborónico (196 mg), y N-metilpirrolidona (5.14 mi) se agregaron tetrakis-trifenilfosfina paladio (0) (80 mg) y una solución acuosa de carbonato de sodio [2M] (805 µ?), tras lo cual se agitó a una temperatura de 120°C durante 4 horas. Después de dejarla enfriar, se le agregaron cloroformo y agua, después se agitó y el material insoluble se separó por filtración. El filtrado se sometió a separación de líquidos, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1: 0: 0 - 150: 10: 1) para obtener 3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)-6-fenil-5-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]pirazina-2-carboxamida (244 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 317 A una mezcla de (3R)-3-{[3-bromo-5-carbamoil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 - il]fenil}amino)pirazin-2-il]amino}pirrolidina-1 -carboxilato de rere-butilo (500 mg) y pirídina (3 mi) se agregó cianuro de cobre (88 mg), a lo cual le siguió la reacción a 140°C durante 3 horas. El reactivo se dejó enfriar y, a continuación, se sometió a separación de los líquidos mediante el agregado de un solvente mixto de cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso (100: 10: 1) y una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio. A la fase orgánica se le agregó gel de sílice y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1: 0: 0 - 200: 10: 1) para obtener (3R)-3-{[5-carbamoil-3-ciano-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazin-2-il]amino}pirrolidina-1 -carboxilato de rere-butilo (Ejemplo de preparación 317 a: 154 mg), el cual es un producto de baja polaridad, en forma de una sustancia amorfa de color amarillo y (3R)-3-{[3,5-dicarbamoil-6- ({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-il]amino}pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo de preparación 317 b, 130 mg), que es una sustancia de alta polaridad, en forma de una sustancia amorfa de color marrón.
Ejemplo de Preparación 318 Una mezcla de 5-cloro-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (200 mg), 4-(aminometil)piperidina-l -carboxilato de rere-butilo (300 µ?), diisopropiletilamina (240 µ?), y N-metilpirrolidona (0.8 mi) se hizo reaccionar en un dispositivo de reacción por microondas a una temperatura de 160°C durante 2 horas. La mezcla se sometió a separación de líquidos con acetato de etilo y agua, la fase orgánica se secó en sulfato de magnesio y, a continuación, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se lavó con éter de diisopropilo para obtener 4-({[5-carbamoil-3-etil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 - il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazin-2-il]amino}metil)piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (195 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 340 Una mezcla de 5-cloro-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (350 mg), 3-(aminometil)azetidina-1 -carboxilato de rere-butilo (266 mg), carbonato de potasio (154 mg), y N-metilpirrolidona (7 mi) se hizo reaccionar a 100°C durante 11.5 horas. A la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua, a lo cual le siguió la separación de los líquidos. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 1: 0 - 9: 1) para obtener 3-({[5-carbamoil-3-etil-6-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1 - i I ) p i pe rid i n - 1 -il]fenil}amino)pirazin-2-il]amino}metil)azetidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (128 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 343 Una mezcla de 5-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (370 mg), benzofenonaimina (145 µ?), un complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y cloroformo (22 mg), (2,,4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina de di-rerc-butilo (28 mg), fosfato de potasio (383 mg), y 1 ,2-dimetoxietano (3 mi) se agitó a 80°C durante 10 horas en una atmósfera de nitrógeno. Al reactivo se agregó N-metilpirrolidona (3 mi), también se le agregaron un complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y cloroformo (22 mg) y di-ferc-butilo (2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (28 mg), tras lo cual se agitó a una temperatura de 80°C durante 10 horas. Se le agregó agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 1: 0 - 9: 1) para obtener 5-({5-[(difenilmetileno)amino]piridin-3-il}oxi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (133 mg) en forma de una sustancia amorfa de color marrón.
Ejemplo de Preparación 351 A una mezcla de 5-({5-[(difenilmetileno)amino]piridin-3-il}oxi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (130 mg) y tetrahidrofurano (2,17 mi) se agregó ácido clorhídrico [1M] (0.26 mi), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Al residuo que se obtuvo mediante la evaporación del solvente se agregó acetato de etilo, seguido de la extracción con agua. La fase acuosa se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio [1M] y se extrajo mediante el agregado de un solvente mixto de cloroformo: metanol (10: 1). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tipo NH2: para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 1:0 - 9:1) para obtener 5-[(5-amino]piridin-3-il)oxi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (52 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 352 A una mezcla de 3-h¡droxi]azetidina-1 -carboxilato de rere-butilo (420 mg) y N,N-dimetilformamida (12.5 mi) se agregó terc-butóxido de potasio (260 mg) bajo enfriamiento con hielo, después de lo cual se agitó durante 1 hora y, a continuación, se agregó 3,5-dicloro-6-etilpirazina-2-carboxamida (500 mg), después de lo cual se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada; después, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con hexano: acetato de etilo) y, a continuación, se lavó con un solvente mixto de hexano: éter de diisopropilo para obtener 3-[(5-carbamoil-6-cloro-3-etilpirazin-2-il)oxi]azetidina-1 -carboxilato de rere-butilo (318 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 358 Una mezcla de 1 -fluoro-4-nitrobenceno (418 µ?), diclorhidrato de [(2S)-1 -metilpiperazin-2-il]metanol (0.8 g), carbonato de potasio (2.45 g), y sulfóxido de dimetilo (8 mi) se agitó a 120°C durante 3 horas. Al reactivo se le agregaron agua y acetato de etilo, a lo cual le siguió la separación de los líquidos. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tipo NH2: para la elusión se usó: acetato de etilo) para obtener [(2S)-1 -metil-4-(4-nitrofenil)piperazin-2-il]metanol (590 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 364 A una mezcla de [(2S)-1 -metil-4-(4-nitrofenil)piperazin-2-il]metanol (315 mg) y etanol (5.081 mí) se agregó paladio al carbono al 10% (53% de producto húmedo) (267 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de gas de hidrógeno (1 atm). El reactivo se filtró a través de celita y, después, el solvente se evaporó a presión reducida para obtener [(2S)-4-(4-aminofenil)-1 -metilpiperazin-2-iljmetanol (278 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo de Preparación 372 Una mezcla de 3,5-dicloro-2-yodopirazina (2 g), ácido ciclopropilborónico (750 mg), tetrakis-trifenilfosfina paladio (0) (1.68 g), fosfato de potasio (3.09 g), tolueno (40 mi), y agua (4 mi) se agitó a 110°C durante toda la noche. Después de dejarla enfriar, la materia insoluble se eliminó por decantación, tras lo cual se realizó la separación de los líquidos mediante el agregado de acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con hexano: acetato de etilo = 98: 2) para obtener 3,5-d¡cloro-2-ciclopropilpirazina (784 mg) en forma de un material oleoso incoloro.
Ejemplo de Preparación 380 Una mezcla de 5-cloro-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (250 mg), 3-bromo-5-nitrofenol (170 mg), carbonato de potasio (138 mg), y N-metilpirrolidona (5 mi) se agitó a 100°C durante 4 horas. Al reactivo se le agregó agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 1: 0 - 9: 1) para obtener 5-(3-bromo-5-nitrofenoxi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (336 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 381 A una mezcla de 5-(3-aminofenoxi)-6-etil-3-({4-[(3S)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (210 mg), diisopropiletilamina (301 µ?), y diclorometano (6.3 mi) se agregó cloruro de acriioilo (107 µ?) bajo enfriamiento con hielo y, después, se agitó durante 2 horas. Al reactivo se le agregaron agua y cloroformo, a lo cual le siguió la separación de los líquidos. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 95:5) para obtener acrilato de {(2S)-4-[4-({6-[3-(acriloilamino)fenoxi]-3-carbamoil-5-etilpirazin-2-il}amino)fenil]-1 -metilpiperazin-2-il}metilo (228 mg) en forma de una sustancia amorfa.
Ejemplo de Preparación 383 En una atmósfera de argón, a una mezcla de tetrahidrofurano (6 mi) y diisopropilamina (258 pl) se agregó por goteo n-butil-litio (solución de n-hexano [1.62M] - 1.04 mi) en condiciones de enfriamiento con hielo. Después de enfriar hasta los -100°C, una mezcla de 3,5-dicloro-2-ciclopropilpirazina (290 mg) y tetrahidrofurano (2 mi) se le agregó por goteo, a lo cual le siguió la agitación durante 10 minutos. El reactivo que se obtuvo se agregó a hielo seco (10 g) y tetrahidrofurano (5 mi), a lo cual le siguió la agitación durante 30 minutos en un baño de agua. Al reactivo se le agregaron ácido clorhídrico [1M] y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener ácido 3,5-dicloro-6-ciclopropilpirazina-2-carboxílico (350 mg) en forma de un material oleoso.
Ejemplo de Preparación 384 Una mezcla de 5-cloro-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 - il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (300 mg), [(2R)-1-bencilpirrolidin-2-M]metanol (251 mg), 18-corona-6 (346 mg), t-butóxido de potasio (147 mg), y dioxano (3 mi) se agitó a 100°C durante 5 horas. A la mezcla se agregaron agua y acetato de etilo, a lo cual le siguió la separación de los líquidos. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tipo NH2: para la elusión se usó: acetato de etilo: cloroformo = 1: 1) para obtener 5-{[(2R)-1-bencilpirrolidin-2-il]metoxi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 - il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (201 mg) en forma de un sólido de color amarillo. Ejemplo de Preparación 386 Una mezcla de ácido 3,5-dicloro-6-ciclopropilpirazina-2-carboxílico (350 mg) y cloruro de tionilo (5 mi) se agitó a 90°C durante 30 minutos. Después de dejarla enfriar, el solvente se evaporó a presión reducida y se hizo azeotrópica con tolueno, y al residuo se agregó tolueno (5 mi). Después de enfriar hasta los -40°C, una mezcla de 28% de amoníaco acuoso (5 mi) y tolueno (10 mi) se le agregó por goteo, a lo cual le siguió la agitación durante 15 minutos. El reactivo se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 1:0 - 9:1) para obtener 3,5-dicloro-6-ciclopropilpirazina-2-carboxamida (220 mg) en forma de un sólido de color marrón pálido.
Ejemplo de Preparación 387 A una mezcla de 5-{[(2R)-1 -bencilpirrolidin-2-il]metoxi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -i I) p i pe rid i n- 1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (182 mg), y ácido acético (3 mi) se agregó paladio al carbono al 10% (53% producto húmedo) (63 mg), a lo cual le siguió la agitación durante 6 horas en una atmósfera de gas de hidrógeno (4 atm). El reactivo se filtró a través de celita, después la mezcla se concentró a presión reducida, y se le agregó una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio, seguido de la extracción con un solvente mixto de cloroformo: metanol = 8: 2.
La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tipo NH2: para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 98: 2) para obtener 6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-[(2R)-pirrolidin-2-il-metoxi]pirazina-2-carboxamida (138 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 389 A una mezcla de 4-{4-[(3-carbamoil-6-cloro-5-etilpirazin-2- il)amino-1H-pirazol-1-il}piperid¡na-1-carbox¡lato de tere- butilo (1.69 g), acetato de etilo (10 mi), y etanol (10 mi) se agregaron una solución de cloruro de hidrógeno [4M] y acetato de etilo (20 mi), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se sometió a separación de líquidos mediante el agregado de una solución acuosa de hidróxido de sodio [1 ] y cloroformo. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y, después, se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 5-cloro-6-etil-3-{[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]amino}pirazina-2-carboxamida (1.32 g) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 391 En una atmósfera de argón, a una mezcla de 5-(3-bromo-5-nitrofenoxi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (312 mg), polvo de zinc (19 mg), bifenil-2-ilo (di-rerc-butil)fosfina (40 mg), cianuro de zinc (II) (66 mg), y N,N-dimetilacetamida (6.13 mi) se agregó trifluoroacetato de paladio (II) (20 mg), después de lo cual se calentó a 100°C durante 4 horas. Tras dejarla enfriar, al reactivo se agregó agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 1: 0 - 9: 1) para obtener 5-(3-ciano-5-nitrofenoxi)-6-etil-3-{[4-(4- metilp¡perazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (250 mg) en forma de un sólido de color rojo.
Ejemplo de Preparación 392 A una mezcla de 5-cloro-6-etil-3-{[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]amino}pirazina-2-carboxamida (350 mg) y diisopropiletilamina (685 µ?) en N,N-dimetilformamida (3.5 mi) se agregó 2,2,2-trifluoroetiltrifluorometanosulfonato (433 µ?), a lo cual le siguió la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se sometió a separación de líquidos mediante el agregado de acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 99: 1 - 90: 10) para obtener 5-cloro-6-etil-3-({1 -[1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}amino)pirazina-2-carboxamida (424 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 395 A una mezcla de 5-cloro-6-etil-3-{[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]amino}pirazina-2-carboxamida (350 mg), diisopropiletilamina (685 µ?), y N,N-dimetilformamida (3.5 mi) se agregó éter de 2-bromoetilmetilo (282 µ?), a lo cual le siguió la reacción a 60°C durante 2 horas. La mezcla se sometió a separación de líquidos mediante el agregado de acetato de etilo y una solución acuosa saturada de idrogen-carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 99:1 - 90:10) para obtener 5-cloro-6-etil-3-({1 -[1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}amino)pirazina-2-carboxamida (225 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 403 A una mezcla de (3R)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (151 mg) y dioxano (4 mi) se agregaron ferc-butóxido de potasio (91 mg) y 5-cloro-6-ciclopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (190 mg), tras lo cual se agitó a una temperatura de 100°C durante 16 horas. Después de dejarla enfriar, se le agregó agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada; después, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 1: 0 - 9: 1) para obtener (3R)-3-{[5-carbamoil-3-ciclopropil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il) piperid i n- 1 -il]fe ni l}a mi no)pirazin-2-il]oxi}pirrolid i na- 1 -carboxilato de ferc-butilo (189 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 405 A una mezcla de 5-[2-(dibenc¡lamino)etox¡]-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (172 mg) y ácido acético (2.84 mi) se agregó paladio al carbono al 10% (53% de producto húmedo) (55 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas en una atmósfera de gas de hidrógeno (4 atm). La mezcla se filtró a través de celita y, a continuación, se le agregó carbono con soporte de hidróxido de paladio al 20% (36 mg), después de lo cual se agitó durante toda la noche en una atmósfera de gas de hidrógeno (4 atm). La mezcla se filtró a través de celita y, después, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tipo NH2: para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 99: 1) para obtener 5-(2-aminoetoxi)-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (123 mg) en forma de un sólido de color amarillo. Ejemplo de Preparación 406 A una mezcla de (3R)-3-(metoximetil)piperazina-1 -carboxilato de rere-butilo (206 mg), metanol (3.09 mi), y una solución acuosa del formaldehído al 36% (187 mg) se agregó paladio al carbono al 10% (50% de producto húmedo) (76 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de gas de hidrógeno (1 atm). El reactivo se filtró a través de celita y, después, el solvente se evaporó a presión reducida para obtener (3R)-3-(metoximetil)-4-metilpiperazina-1 -carboxilato de ferc-butilo (231 mg) en forma de un material oleoso.
Ejemplo de Preparación 407 A una mezcla de (3R)-3-(metoximetil)-4-metilpiperazina-1 -carboxilato de rere-butilo (220 mg) y acetato de etilo (2.33 mi) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno [4M] y acetato de etilo (2.19 mi), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. El reactivo se concentró a presión reducida para obtener diclorhidrato de (2R)-2-(metoximetil)-1 -metilpiperazina (218 mg) en forma de un sólido de color blanco. Ejemplo de Preparación 410 A una mezcla de 1 -metil-4-[1 -(4-nitrofenil)piperidin-4-il]piperazina (4.84 g) y 1 ,2-dicloroetano (50 mi) se agregó 1-cloroetil cloroformato (2.2 mi), tras lo cual se agitó a una temperatura de 90°C durante 3 horas. El solvente se evaporó a presión reducida, se le agregó metanol (85 mi), después de lo cual se calentó y se sometió a reflujo durante 1 hora. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo que se obtuvo se lavó con acetato de etilo para obtener monoclorhidrato de 1-[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]piperazina (3.74 g) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 415 Una mezcla de monoclorhidrato de 1-[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]piperazina (1 g), oxetan-3-ona (300 mg), triacetoxi-borohidruro de sodio (1.02 g), diclorometano (20 mi), ácido acético (1 mi), y cloroformo (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Al reactivo se le agregaron una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio y cloroformo, a lo cual le siguió la separación de los líquidos. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 1:0 - 9:1) para obtener 1 -[1 -(4-nitrofenil)piperidin-4-il]-4-(oxetan-3-il)piperazina (670 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 422 En una atmósfera de argón, a una mezcla de N-alilmorfolina (274 µ?) y tetrahidrofurano (5 mi) se agregó 9-borabiciclo[3.3.1 Jnonano (4.01 mi de solución de tetrahidrofurano [0.5M] ) en condiciones de enfriamiento con hielo, tras lo cual se agitó a una temperatura de 60°C durante 1 hora. Después de dejarla enfriar, al reactivo se le agregaron una mezcla de 5-(3-aminofenoxi)-3-{[3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pírazina-2-carboxamida (1 g), N,N-dimetilformamida (10 mi), y carbonato de potasio (1.39 g), agua (1 mi), y un complejo de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) -diclorometano (164 mg), tras lo cual se agitó a una temperatura de 60°C durante 40 horas. El reactivo se dejó enfriar y, a continuación, se le agregó cloroformo. Después, la materia insoluble se separó por filtración. El filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio y salmuera saturada, y se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1000:10:1 - 150:10:1) para obtener 5-(3-aminofenoxi)-3-({4-(4-metilpiperazin-1 -il)-3-[3-(morfolin-4-il) propil]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (67 mg) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 427 Una mezcla de 5-cloro-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (200 mg), 2-amino-4-piridinol (118 mg), carbonato de cesio (348 mg), y N-metilpirrolidona (2 mi) se agitó a 120°C durante 3 horas. El reactivo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 95:5 -80:20, tipo NH2: para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 99:1 - 98:2) y, después, se lavó con acetato de etilo para obtener 5-[(2-aminopiridin-4-il)oxi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (104 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 428 Una mezcla de 3,5-dicloro-6-(2-hidroxipropan-2-il)pirazina-2- carboxamida (2.0 g), 2-(4-amino-1 H-pirazol-1 -il)etan-1 -ol (1.12 g), diisopropiletilamina (2.79 mi), y dioxano (20 mi) se calentó y se sometió a reflujo durante 2 horas. El reactivo se enfrió y, seguidamente, se le agregó una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio, seguido de la extracción con una mezcla de cloroformo: metanol (10: 1). La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 99: 1 - 90: 10) para obtener 5-cloro-3-{[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]amino}-6-(2-hidroxipropan-2-il)pirazina-2-carboxamida (1.69 g) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 432 Una mezcla de 5-{[(1 R,2S)-2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclopentil]oxi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (322 mg), monohidrato de hidrazina (99 mg), tetrahidrofurano (6.44 mi), y etanol (6.44 mi) se agitó a 80°C durante toda la noche. La materia insoluble se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tipo NH2: para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 99: 1 - 97: 3) para obtener 5-{[(1 R,2S)-2-am¡nociclopentil]oxi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 - il)piperidin-1 -il]fenil}amino)p¡razina-2- carboxamida (117 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 435 Una mezcla de 5-cloro-3-{[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]amino}-6-(2-hidroxipropan-2-il)pirazina-2-carboxamida (700 mg), (3R)-3-aminopirrolidina-1 -carboxilato de rere-butilo (1.05 mi), diisopropiletilamina (1.06 mi), y N-metilpirrolidona (2.5 mi) se hizo reaccionar en un dispositivo de reacción a microondas a 180°C durante 1 hora. Al reactivo se agregó una solución mixta de salmuera saturada: agua (1:1), seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 99:1 - 90:10, tipo NH2: para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 99:1 - 95:5) para obtener (3R)-3-{[5-carbamoil-6-{[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]amino}-3-(prop-1 -en-2-il)pirazin-2-il]amino}pirrolidina-1 -carboxilato de rere-butilo (928 mg) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 438 Una mezcla de 5-cloro-3-{[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]amino}-6-(2-hidroxipropan-2-il)pirazina-2-carboxamida (790 mg), 5-amino-2-fluorofenol (442 mg), carbonato de potasio (641 mg), y N-metilpirrolidona (8 mi) se hizo reaccionar a 100°C durante 2 horas. Al reactivo se agregó una solución mixta de salmuera saturada: agua (1: 1), seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 99: 1 - 80: 20) para obtener 5-(5-amino-2-fluorofenoxi)-3-{[1 -(2-h id roxieti l)-1 H-pirazol-4-il]amino}-6-(2-hidroxipropan-2-il)pirazina-2-carboxamida (523 mg) en forma de un sólido de color marrón pálido.
Ejemplo de Preparación 441 Una mezcla de 5-(5-amino-2-fluorofenoxi)-3-{[1 -(2-h id roxieti l)-1 H-pirazol-4-il]amino}-6-(2-hidroxipropan-2-il)pirazina-2-carboxamida (515 mg), diisopropiletilamina (409 µ?), y N-metilpirrolidona (3 mi) se hizo reaccionar en un dispositivo de reacción a microondas a 200°C durante 4 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 98: 2 - 90: 10) para obtener 5-(5-am i ??-2-f I u orofen oxi )-3-{[ 1 - (2-h id roxieti l)-1 H-pirazol-4-il]amino}-6-(prop-1 -en-2-il)pirazina-2-carboxamida (408 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 442 A una mezcla de [(1 S,2R)-2-aminociclohexil]carbamato de ferc-butilo (500 mg) y etanol (10 mi) se agregó 1 H-benzotriazol-1 -ilo metanol (350 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 7 horas. Se agregó borohidruro de sodio (180 mg) en condiciones de enfriamiento con hielo, tras lo cual se agitó a ia temperatura ambiente durante 15 horas. Al reactivo se le agregaron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio, a lo cual le siguió la separación de los líquidos. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 190:9:1) a fin de obtener [(1 S,2R)-2-(metilamino)ciclohexil]carbamato de rere-butilo (174 mg) en forma de un material oleoso de color amarillo pálido. Ejemplo de Preparación 451 A una mezcla de 5-{[(1 R,2S)-2-aminociclohexil]amino}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (62 mg), etanol (5 mi), y tetrahidrofurano (3 mi) se agregaron 1 H-benzotriazol-1 -ilo metanol (18 mg) y acetato de sodio (15 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 7 horas. Se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (50 mg) en condiciones de enfriamiento con hielo, tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Al reactivo se le agregaron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio, a lo cual le siguió la separación de los líquidos. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 500:10:1 - 200:10:1) para obtener 6-etil-5-{[(1 R,2S)-2-(metilamino)ciclohexil]amino}-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (43 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 452 En una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de (1R,2S)-2-(bencilamino)ciclopentanol (1.36 g), 1 ,2-dicloroetano (34 mi), y una solución acuosa de formaldehído al 37% (1.73 mi) se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (4.52 g), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Al reactivo se agregó una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio y, a continuación, se acidificó mediante el agregado de ácido clorhídrico [1M]. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se basificó con una solución acuosa de hidróxido de sodio [1M] y, a continuación, se le agregó cloroformo, a lo cual le siguió la separación de los líquidos. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio anhidro. La mezcla se filtró y, después, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener (1R,2S)-2-[bencil(metil)aminociclo]pentanol (1.38 g).
Ejemplo de Preparación 456 A una mezcla de (3R)-3-{[3-bromo-5-carbamoil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2- il]amino}pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (220 mg), éster de neopentil glicol 2-ciano-3-metoxifenilborato (164 mg), y tetrakis-trifenilfosfina paladio (0) (39 mg), dioxano (8.8 mi) se agregó una solución acuosa de carbonato de sodio [2M] (836 µ?), tras lo cual se agitó a una temperatura de 100°C durante 3 horas en una atmósfera de argón Después de dejarla enfriar, la mezcla se sometió a separación de los líquidos mediante el agregado de acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1: 0: 0 - 200: 10: 1) para obtener (3R)-3-{[5-carbamoil-3-(2-ciano-3-metoxifenil)-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-il]amino}pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (208 mg).
Ejemplo de Preparación 460 Una mezcla de 5-{[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)benciloxi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 - il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (540 mg), tetrahidrofurano (10.8 mi), etanol (10.8 mi), y monohidrato de hidrazina (160 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. El reactivo se sometió a separación de los líquidos mediante el agregado de agua y cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tipo NH2: para la elusión se usó: acetato de etilo y, a continuación, cloroformo: metanol = 97: 3) para obtener 5-[(2-aminobencil)oxi]-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (315 mg) en forma de un sólido de color marrón.
Ejemplo de Preparación 471 A una mezcla de (5-cloro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (11.2 g) y ácido trifluoroacético (110 mi) se agregó trietilsilano (18.2 mi) en condiciones de enfriamiento con hielo, y después se agitó en condiciones de enfriamiento con hielo durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 14 horas. El reactivo se concentró, después se diluyó con cloroformo, y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro y, a continuación, se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1: 0: 0 - 500: 10: 1) para obtener un sólido de color anaranjado. El sólido que se obtuvo se calentó y se lavó con acetato de etilo para obtener (5-cloro-6-isopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (9.2 g) en forma de un sólido de color anaranjado.
Los compuestos que se presentan en las tablas 4 a 95 a continuación se elaboraron de manera similar a los métodos de preparación de los ejemplos de preparación que se consignaron previamente. Del mismo modo, los métodos de preparación, las estructuras y los datos fisicoquímicos para los respectivos compuestos de los ejemplos de preparación se consignan en las tablas 4 a 95.
Ejemplo 1 A una mezcla de 5-(3-aminofenoxi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}piraz¡na-2-carboxamida (2 g), diisopropiletilamina (1.53 mi), y cloroformo (100 mi) se agregó cloruro de acriloilo (508 µ?) en condiciones de enfriamiento con hielo, a lo cual le siguió la agitación durante 1 hora. Se agregó cloruro de acriloilo (363 µ?), a lo cual le siguió la agitación durante 1 hora. La mezcla se sometió a separación de los líquidos mediante el agregado de cloroformo y una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y, a continuación, se secó en sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 200:10:1). Se le agregó acetato de etilo, el sólido se recogió por filtración y, a continuación, se secó a presión reducida para obtener 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (1.6 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo 2 A una mezcla de ácido 4-bromocrotónico (632 mg) y acetonitrilo (11 mi) se le agregaron dicloruro de oxalilo (308 µ?) y ?,?-dimetilformamida (2 gotas) en condiciones de enfriamiento con hielo, tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. A una mezcla de 5-(3-aminofenoxi)-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (1.1 g) y N-metilpirrolidona (22 mi) se agregó una solución del cloruro de ácido que se preparó previamente en condiciones de enfriamiento con hielo, tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio; el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida. El sólido que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 1:0 - 9:1) a fin de obtener 5-(3-{[(2E)-4-clorobuta-2-enoil]amino}fenoxi)-6-iso ropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (125 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 3 A una mezcla del clorhidrato del ácido trans-4-dimetilaminocrotónico (113 mg) y acetonitrilo (1.9 mi) se agregaron dicloruro de oxalilo (55 µ?) y N ,N-dimetilformamida (2 gotas) en condiciones de enfriamiento con hielo, tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. A una mezcla de 5-(3-aminofenoxi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (190 mg) y N-metilpirrolidona (3.8 mi) se agregó una solución del cloruro del ácido que se elaboró previamente en condiciones de enfriamiento con hielo, tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y, a continuación, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio y salmuera saturada. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 100:10:1). Se le agregó acetato de etilo, y el sólido precipitado se recogió por filtración y, a continuación, se secó a presión reducida a fin de obtener 5-(3-{[(2E)-4-(dimetilamino)buta-2-enoil]amino}fenoxi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (107 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo 4 A una mezcla de 5-(3-{[(2E)-4-clorobuta-2-enoil]amino}fenoxi)-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (80 mg) y N,N-dimetilformamida (800 µ?) se agregaron diisopropiletilamina (25 µ?) y morfolina (11 µ?), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Se le agregó agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la efusión se usó: cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 -100:10:1). Se le agregó éter de diisopropilo y el sólido precipitado se recogió por filtración y, a continuación, se secó a presión reducida a fin de obtener 6-¡sopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-(3-{[(2E)-4-(morfolin-4-il)but-2-enoil]amino}fenoxi)pirazina-2-carboxamida (27 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 5 A una mezcla de 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-etil-3-{[3-metil-4-(4-oxopiperidin-1 - il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (200 mg), morfolina (35 µ?), y 1 ,2-dicloroetano (1.94 mi) se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (100 mg), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregaron una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio y agua, seguido de la extracción con cloroformo dos veces. El extracto se secó en sulfato de sodio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol = 100:0 -99:1 - 97:3) para obtener 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1 - il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (55 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 6 A una mezcla de 6-etil-3-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoxi)pirazina-2-carboxam¡da (250 mg), etanol (25 mi), y agua (5 mi) se le agregaron cloruro de amonio (1.05 g) y polvo de hierro (550 mg), tras lo cual se agitó a una temperatura de 60°C durante 6 horas. Se le agregaron cloruro de amonio (527 mg) y polvo de hierro (275 mg), tras lo cual se agitó a una temperatura de 60°C durante 2 horas. Después del filtrado a través de celita, el solvente se evaporó a presión reducida, y la mezcla se sometió a separación de los líquidos con el agregado de más cantidad de cloroformo y una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada; después, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 200:10:1). Se le agregó éter de diisopropilo, y el sólido se recogió por filtración y, después, se secó a presión reducida. A una mezcla del residuo que se obtuvo y cloroformo (9.25 mi) se agregó diisopropiletilamina (133 µ?), y cloruro de acriloilo (44 µ?) en condiciones de enfriamiento con hielo, a lo cual le siguió la agitación durante 1 hora. Se le agregó cloruro de acriloilo (32 µ?), a lo cual le siguió la agitación durante 1 hora. Se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio [1M] (1ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se sometió a separación de los líquidos, para lo cual se agregó una mayor cantidad de cloroformo y una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada; después, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 200:10:1), y al residuo que se obtuvo se agregó acetato de etilo. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para obtener 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-etil-3-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (126 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 7 A una mezcla de 5-(3-aminofenoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (27 mg), diisopropiletilamina (29 µ?), y cloroformo (5 mi) se agregó cloruro de acriloilo (7 µ?) en condiciones de enfriamiento con hielo, a lo cual le siguió la agitación durante 30 minutos. Se agregó mayor cantidad de cloruro de acriloilo (7 µ?), seguido de la agitación bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Se le agregaron diisopropiletilamina (29 µ?) y cloruro de acriloilo (7 µ?), a lo cual le siguió la agitación durante 30 minutos en condiciones de enfriamiento con hielo. Se le agregaron una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio (10 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) en condiciones de enfriamiento con hielo, a lo cual le siguió la agitación durante 10 minutos en condiciones de enfriamiento con hielo. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio [1M] (2 mi), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se sometió a separación de los líquidos y a la fase orgánica se agregó gel de sílice. Después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 -200:10:1), se lavó con acetato de etilo; el sólido se recogió por filtración y, a continuación, se secó a presión reducida a fin de obtener 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (18 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 8 A una mezcla de (2R,6S)-4-[4-({6-[3-(acriloilamino)fenoxi]-3-carbamo¡l-5-et¡lpirazin-2-il}amino)fenil-2.6-dimet¡lpiperazina-1-carboxilato de rere-butilo (175 mg) y tetrahidrofurano (3 mi) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno y dioxano [4M] (3 mi), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo que se obtuvo se lavó con acetato de etilo y, después, se secó a temperatura ambiente para obtener triclorhidrato de 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-3-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1 - il]fen¡l}amino)-6-etilpirazina-2-carboxam¡da (157 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 75 A una mezcla de 6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirazin-2-carboxamida (40 mg), diisopropiletilamina (75 µ?), y cloroformo (4 mi) se agregó -bajo enfriamiento con hielo-cloruro de acriloilo (25 µ?), después de lo cual se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción se le agregó solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio, seguido de la extracción con cloroformo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio y salmuera saturada, después se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 100:10:1). A una solución de acetato de etilo de la sustancia oleosa que se obtuvo se agregó una solución de cloruro de hidrógeno y acetato de etilo [4M], tras lo cual se realizó la agitación durante 5 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y el sólido que se obtuvo se lavó con éter de diisopropilo a fin de obtener monoclorhidrato de 5-(1 -acriloil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (21 mg) es un sólido de color anaranjado.
Ejemplo 122 A una mezcla de 3-{[5-carbamoil-3-etil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 - il)piper¡d¡n-1 -il]fenil}amino)pirazin-2-il]am¡no}azetidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (130 mg), y diclorometano (1 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1 mi) a 0°C, a lo cual le siguió la agitación durante 2 horas. El solvente se evaporó, y se sometió a separación de los líquidos mediante el agregado de cloroformo y una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo que se obtuvo y cloroformo (4 mi) se agregaron diisopropiletilamina (140 µ?) y cloruro de acriloilo (40 µ?) en condiciones de enfriamiento con hielo, tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 8 horas. El reactivo se sometió a separación de los líquidos mediante el agregado de una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio, y salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (la elusión se realizó con cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 1:0:0 - 100:10:1) para obtener 5-[(1-acriloilazetidin-3-il)amino-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (18 mg).
Ejemplo 192 A una mezcla de {(2S)-4-[4-({6-[3-(acriloilamino)fenoxi]-3-carbamoil-5-etilpirazin-2-il}amino)fenil-1 -metilpiperazin-2-il}metilacr¡lato (197 mg) y tetrahidrofurano (5 mi) se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio [1M] (807 µ?), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 8 horas. El reactivo se neutralizó mediante el agregado de ácido clorhídrico [1M] (807 µ?), y, después, a ella se le agregó agua. La mezcla se extrajo tres veces con un solvente mixto de metanol: cloroformo (1: 9). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tipo NH2: para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 97:3 - 95:5) para obtener 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-etil-3-({4-[(3S)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (41 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 205 A una mezcla de 5-(3-aminofenoxi)-6-etil-3-({4-[(3R)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1 - il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (227 mg), diclorometano (6.8 mi), y diisopropiletilamina (326 µ?) se agregó cloruro de acriloilo (116 µ?) a 0°C, tras lo cual se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla se agregaron agua y cloroformo, a lo cual le siguió la separación de los líquidos. La fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración a presión reducida, al residuo que se obtuvo se agregaron tetrahidrofurano (4.5 mi) y una solución acuosa de hidróxido de sodio [1M] (1.1 mi), después de lo cual se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se neutralizó mediante el agregado de ácido clorhídrico [1M], y se extrajo con un solvente mixto de cloroformo: metanol (9:1) tres veces. La fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración a presión reducida, el residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo: metanol = 9:1). Se le agregó una solución mixta de hexano: acetato de etilo (19:1), y el sólido se recogió por filtración, después se lavó y se secó a presión reducida para obtener 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-etil-3-({4-[(3R)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1 - il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (27 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 214 A una mezcla de 3-{[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]amino}-6-isopropil-5-[(3R)-pirrolidin-3-iloxipirazina-2-carboxamida (476 mg), cloroformo (5 mi), y diisopropiletilamina (867 µ?) se agregó cloruro de acriloilo (226 µ?) a 0°C, tras lo cual se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El solvente del reactivo se evaporó y, a continuación, al residuo que se obtuvo se agregaron tetrahidrofurano (5 mi) y una solución acuosa de hidróxido de sodio [1M] (5 mi), tras lo cual se agitó a una temperatura de 50°C durante 4 horas. Después de dejarla enfriar, la mezcla se extrajo mediante el agregado de cloroformo, y la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro. Después de la concentración a presión reducida, el residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (para la elusión se usó: cloroformo: metanol: 28% de amoníaco acuoso = 980: 18: 2 -90: 9: 1) y, a continuación, se lavó con éter de diisopropilo a fin de obtener 5-{[(3R)-1 -acriloipirrolidin-3-il]oxi}-3-{[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]amino}-6-isopropilpirazina-2-carboxamida (343 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 231 Una mezcla de 5-cloro-6-etil-3-({4-[4-(4-met¡lpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (21 mg), (2-aminoetil)metilcarbamato de ferc-butilo (31 mg), diisopropiletilamina (16 µ?), y N-metilpirrolidona (0.3 mi) se agitó a 140°C durante 2 horas y media. A la mezcla de reacción se le agregó PS-benzaldehído (Biotage, 150 mg) a temperatura ambiente, N , N-dimetilformamida (1 mi), a lo cual le siguió la agitación durante 2 horas, y la materia insoluble se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y al residuo que se obtuvo se le agregaron metanol (0.5 mi) y una solución de cloruro de hidrógeno y dioxano [4M] (0.45 mi), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 8 horas. El solvente se evaporó a presión reducida, y al residuo obtenido se le agregaron tetrahidrofurano (0.9 mi) y una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio (1 mi), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente. Se agregaron cloruro de acriloilo (8 µ?) y tetrahidrofurano (0.1 mi) a temperatura ambiente, a lo cual le siguió la agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. El solvente de la fase orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo que se obtuvo se purificó mediante HPLC preparativa (metanol/0.1 % de solución acuosa de ácido fórmico) para obtener 5-({2-[acriloil (metil)amino]etil}amino)-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (1 mg).
Ejemplo 253 Una mezcla de 5-cloro-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (21 mg), éter rerc-butílico del ácido 2,7-diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxílico (41 mg), diisopropiletilamina (16 µ?), y N-metilpirrolidona (0.3 mi) se agitó a 140°C durante 2 horas y media. A la mezcla de reacción se agregó PS-isocianato (Biotage, 100 mg) a temperatura ambiente y N,N-dimet¡lformamida (1 mi), a lo cual le siguió la agitación durante 2 horas, y la materia insoluble se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y al residuo que se obtuvo se agregaron metanol (0.5 mi) y una solución de cloruro de hidrógeno y dioxano [4M] (0.45 mi), tras lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante 8 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y al residuo que se obtuvo se agregaron tetrahídrofurano (0.9 mi) y una solución acuosa saturada de hidrogen-carbonato de sodio (1 mi). Se agregaron cloruro de acriloilo (8 µ?) y tetrahídrofurano (0.1 mi) a temperatura ambiente, a lo cual le siguió la agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. El solvente de la fase orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo que se obtuvo se purificó mediante HPLC preparativa (metanol/0.1 % de solución acuosa de ácido fórmico) para obtener 5-(7-acriloil-2,7-diazaespiro[4.4]non-2-il)-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (2 mg).
Ejemplo 254 Una mezcla de 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (100 mg) y acetonitrilo (3 mi) se entibió a 50°C, y se le agregó una solución acuosa de ácido metanosulfónico [2M] (100 µ?), tras lo cual se agitó a una temperatura de 50°C durante 30 minutos. Después de dejarla enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a 50°C durante 6 horas a presión reducida para obtener 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida monometanosulfonato (104 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
ESI + : 502. 1 H-R N (DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.76 - 2.90 (7H, m), 3.04 - 3.70 (6H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0 -10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0 - 17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0 -17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 - 7.01 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.67 - 7.72 (2H, m), 7.95 - 7.99 (1H, m), 9.50 (1H, s amplio), 10.34 (1H, s), 11.00 (1H, s).
En la Figura 1 se muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 254.
Ejemplo 255 5-(3-{[(2E)-4-(dimetilamino)-2-butenolil]amino}fenoxi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida monometanosulfonato (48 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de manera similar a la que se explica en el Ejemplo 254 con el uso de 5-(3-{[(2E)-4-(dimetilamino)-2-butenolil]amino}fenoxi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (80 mg).
ESI + : 559. 1H-RMN (DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.48 - 4.40 (22H, m), 6.37 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.61 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.69 - 6.78 (1H, m), 6.96 - 7.02 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.43 - 7.50 (1H, m), 7.59 - 7.72 (3H, m), 7.93 - 7.99 (1H, m), 10.38 (1H, s amplio), 10.96 (1H, s).
En la Figura 2 se muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 255.
Ejemplo 256 5-[3-(acriloilamino)-2-metilfenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida monometanosulfonato (34 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de manera similar a la que se explica en el Ejemplo 254 con el uso de 5-[3-(acriloilamino)-2-metilfenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (40 mg).
ESI + : 516. 1H-RMN (DMSO-d6): 1.34 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.02 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.80 - 2.93 (7H, m), 3.02 - 3.90 (6H, m), 5.74 - 5.83 (1H, m), 6.29 (1H, dd, J = 2.1 - 17.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 10.0 -17.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 - 7.07 (3H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.62 - 7.71 (2H, m), 7.93 - 7.99 (1H, m), 9.49 (1H, s amplio), 9.62 (1H, s), 10.99 (1H, s), En la Figura 3 se muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 256.
Ejemplo 257 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida monometanosulfonato (75 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de manera similar a la que se explica en el Ejemplo 254 con el uso de 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (100 mg).
ESI + : 516. 1 H-RMN (DMSO-d6): 1 33 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.31 (3H, s), 2.76 - 2.91 (5H, m), 3.04 - 3.70 (7H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0 - 10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0 - 17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0 -17.0 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.96 - 7.01 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.67 - 7.75 (2H, m), 7.91 - 7.96 (1H, m), 9.50 (1H, s amplio), 10.33 (1H, s), 10.98 (1H, s).
En la Figura 4 se muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 257.
Ejemplo 258 5-(1 -acriloipiperidin-4-il)-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida monometanosulfonato (20 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de manera similar a la que se explica en el Ejemplo 254 con el uso de 5-(1 -acriloipiperidin-4-il)-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -i I ) p i pe r i d i n - 1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (21 mg).
ESI + : 575. 1H-RMN (DMSO-d6): 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.48 - 3.60 (35H, m), 4.14 - 4.24 (1H, m), 4.52 - 4.62 (1H, m), 5.68 (1H, dd, J = 2.5,10.5 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 2.5 - 16.7 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 10.5 - 16.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 - 7.35 (1H, m), 7.56 - 7.64 (1H, m), 7.78 - 7.88 (1H, m), 8.08 - 8.18 (1H, m), 9.00 -9.40 (1H, m), 10.86 (1H, s).
En la Figura 5 se muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 258.
Ejemplo 259 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida monometanosulfonato (102 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de manera similar a la que se explica en el Ejemplo 254 con el uso de 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (100 mg).
ESI + : 474. 1H-RMN (DMSO-c/6): 2.32 (3H, s), 2.60 - 3.90 (11H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0 - 10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0 - 17.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 10.0 - 17.0 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.98 - 7.03 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.64 - 7.75 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.12 - 8.15 (1H, m), 9.52 (1H, s amplio), 10.35 (1H, s), 11.23 (1H, s).
En la Figura 6 se muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 259.
Ejemplo 260 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-etilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida monometanosulfonato (42 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido de manera similar a la que se explica en el Ejemplo 254 con el uso de 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-etilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (40 mg).
ESI + : 516.
H-RMN (DMSO-d6): 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.78 - 3.68 (12H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0 - 10.0 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 2.0 - 17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0 -17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 - 7.01 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.54 - 7.58 (1H, m), 7.65 -7.72 (2H, m), 7.95 - 8.00 (1H, m), 9.25 (1H, brs), 10.33 (1H, s), 11.00 (1H, s).
En la Figura 7 se muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 260.
Ejemplo 261 5-{[(3R)-1-acriloipirrolidin-3-il]oxi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 - il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida monometanosulfonato (97 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido de manera similar a la que se explica en el Ejemplo 254 con el uso de 5-{[(3R)-1-acriloipirrolidin-3-il]oxi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (100 mg).
ESI + : 563. 1 H-RMN (DMSO-d6): 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40 - 3.98 (31H, m), 5.46 - 5.57 (1H, m), 5.63 - 5.73 (1H, m), 6.11 - 6.19 (1H, m), 6.49 - 6.69 (1H, m), 6.89 - 7.01 (2H, m), 7.39 - 7.50 (2H, m), 7.53 - 7.61 (1H, m), 7.80 - 7.89 (1H, m), 9.00 - 9.38 (1H, m), 10.90 - 11.07 (1H, m).
En la Figura 8 se muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 261.
Ejemplo 262 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-isopropil-3-{[1 -(1 -metilpiperidin- 4-¡l)-1 H-p¡razol-4-il]am¡no}pirazina-2-carboxamida monometanosulfonato (15 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido de manera similar a la que se explica en el Ejemplo 254 con el uso de 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-isopropil-3-{[1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]amino}pirazina-2-carboxamida (17 mg).
ESI + : 505. 1H-RMN (DMSO-c/6): 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.86 - 2.14 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.06 - 3.60 (5H, m), 3.84 -3.96 (1H, m), 5.79 (1H, dd, J = 2.0 - 10.0 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 2.0 - 17.0 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 10.0 - 17.0 Hz), 6.97 - 7.07 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.46 - 7.59 (2H, m), 7.66 - 7.73 (1H, m), 7.78 -7.92 (2H, m), 9.31 (1H, s amplio), 10.38 (1H, s), 10.67 (1H, s).
En la Figura 9 se muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 262.
Ejemplo 263 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-3-({4-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1 -il]fenil}amino)-6-etilpirazina-2-carboxamida monometanosulfonato (72 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de manera similar a la que se explica en el Ejemplo 254 con el uso de 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-3-({4-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1 -il]fenil}amino)-6-etilpirazina-2-carboxamida (80 mg).
ESI + : 516. 1H-RMN (DMSO-d6): 1.26 - 1.38 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.50 -3.80 (12H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0 - 10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0 - 17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0 - 17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 - 7.01 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.53 - 7.57 (1H, m), 7.66 - 7.74 (2H, m), 7.94 - 8.01 (1H, m), 9.20 - 9.82 (1H, m), 10.34 (1H, s), 10.98 (1H, s).
En la Figura 10 se muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 263.
Ejemplo 264 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-3-({4-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1 -il]fenil}amino)-6-etilpirazina-2-carboxamida mo n o meta nos ulfo nato (58 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de manera similar a la que se explica en el Ejemplo 254 con el uso de 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-3-({4-[(3R)-3,4-d¡metilp¡peraz¡n-1 -il]fenil}amino)-6-etilpirazina-2-carboxamida (80 mg).
ESI + : 516. 1H-RMN (DMSO-d6): 1.28 - 1.36 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.50 -3.80 (12H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0 - 10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0 - 17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0 - 17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 - 7.02 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.53 - 7.57 (1H, m), 7.67 - 7.74 (2H, m), 7.94 - 7.99 (1H, m), 9.20 - 9.82 (1H, m), 10.34 (1H, s), 10.99 (1H, s).
En la Figura 11 se muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 264.
Ejemplo 265 5-[5-(acriloilamino)-2-fluorofenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida monometanosulfonato (48 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de manera similar a la que se explica en el Ejemplo 254 con el uso de 5-[5-(acriloilamino)-2-fluorofenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (50 mg).
ESI + : 520. 1H-RMN (DMSO-c/6): 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.80 - 2.97 (7H, m), 3.03 - 3.80 (6H, m), 5.79 (1H, dd, J = 2.0 -10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0 - 17.0 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 10.0 -17.0 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.41 -7.49 (1H, m), 7.67 - 7.77 (3H, m), 7.97 - 8.04 (1H, m), 9.51 (1H, s amplio), 10.37 (1H, s), 11.01 (1H, s).
En la Figura 12 se muestra un patrón de la difracción de rayos X de polvos del compuesto del Ejemplo 265.
Los compuestos que se presentan en las tablas 96 a 150 a continuación se elaboraron de manera similar a los métodos de preparación de los ejemplos que se consignaron previamente. Del mismo modo, para los respectivos compuestos de los ejemplos, con excepción de los ejemplos 254 a 265, las estructuras se muestran en las Tablas 96 a 150, y los métodos de preparación y los datos fisicoquímicos se incluyen en las Tablas 151 a 160.
Sumado a ello, las estructuras de los otros compuestos de la fórmula (I) se muestran en la Tabla 161.
Estos pueden prepararse sin dificultades con el uso de los métodos indicados previamente o los métodos que se describen en los ejemplos, y los métodos que determine el experto en la técnica o métodos modificados de los mismos. Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 Tabla 10 Tabla 11 Tabla 12 Tabla 13 Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 Tabla 17 Tabla 18 Tabla 19 Tabla 20 Tabla 21 Tabla 22 Tabla 23 Tabla 24 Tabla 25 Tabla 26 Tabla 27 Tabla 28 Tabla 29 Tabla 30 Tabla 31 Tabla 32 Tabla 33 Tabla 34 Tabla 35 Tabla 36 Tabla 37 Tabla 38 Tabla 39 Tabla 40 Tabla 41 Tabla 42 Tabla 43 Tabla 44 Tabla 45 Tabla 46 Tabla 47 Tabla 48 Tabla 49 Tabla 50 Tabla 51 Tabla 52 Tabla 53 Tabla 54 Tabla 55 Tabla 56 Tabla 57 Tabla 58 Tabla 59 Tabla 60 Tabla 61 Tabla 62 Tabla 63 Tabla 64 Tabla 65 Tabla 66 Tabla 67 Tabla 68 Tabla 69 Tabla 70 Tabla 71 Tabla 72 Tabla 73 Tabla 74 Tabla 75 Tabla 76 Tabla 77 Tabla 78 Tabla 79 Tabla 80 Tabla 81 Tabla 82 Tabla 83 Tabla 84 Tabla 85 Tabla 86 Tabla 87 Tabla 88 Tabla 89 Tabla 90 Tabla 91 Tabla 92 Tabla 93 Tabla 94 Tabla 95 Tabla 96 Tabla 97 Tabla 98 Tabla 99 Tabla 100 Tabla 101 Tabla 102 Tabla 103 Tabla 104 Tabla 105 Tabla 106 Tabla 107 Tabla 108 Tabla 109 Tabla 110 Tabla 111 Tabla 112 Tabla 113 Tabla 114 Tabla 115 Tabla 116 Tabla 117 Tabla 118 Tabla 119 Tabla 120 Tabla 121 Tabla 122 Tabla 123 Tabla 124 Tabla 125 Tabla 126 Tabla 127 Tabla 128 Tabla 129 Tabla 130 Tabla 131 Tabla 132 Tabla 133 Tabla 134 Tabla 135 Tabla 136 Tabla 137 Tabla 138 Tabla 139 Tabla 140 Tabla 141 Tabla 142 Tabla 143 Tabla 144 Tabla 145 Tabla 146 Tabla 147 Tabla 148 Tabla 149 Tabla 150 Tabla 151 Tabla 152 Tabla 153 Tabla 154 Tabla 155 Tabla 156 Tabla 157 Tabla 158 Tabla 159 Tabla 160 Tabla 161 Aplicación industrial El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo tiene una actividad inhibidora sobre una quinasa con mutación T790M en el EGFR y una acción inhibidora sobre la proliferación celular dependiente de proteína con mutación T790M en el EGFR, y se puede usar para el tratamiento o similar del cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR; en otra modalidad, cáncer de pulmón positivo con mutación T790M en el EGFR; aún en otra forma realización, cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo con mutación T790M en el EGFR; en una modalidad diferente cáncer de proteínas positivo con mutación T790M en el EGFR; también en una modalidad distinta, cáncer de pulmón de proteína positivo con mutación T790M en el EGFR; y demás similares.
Dado que el cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR exhibe resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa en el EGFR existentes, como gefitinib y erlotinib, en otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales de la presente invención se puede usar para, por ejemplo, el tratamiento o similar del cáncer resistente al inhibidor de la tirosina quinasa en el EGFR; en otra modalidad, cáncer de pulmón resistente al inhibidor de la tirosina quinasa en el EGFR; y aún en otra modalidad, cáncer de pulmón de células no pequeñas resistente al inhibidor de la tirosina quinasa en el EGFR.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales: Estructura Química 16 en donde R1 representa alquilo inferior que puede estar sustituido, -O-alquilo inferior que puede estar sustituido, -NH2, -NH-alquilo inferior que puede estar sustituido, -N(alquilo inferior que puede estar sustituido)2, -L -cicloalqu¡lo que puede estar sustituido, -L4-arilo que puede estar sustituido, -L4-grupo heterocíclico aromático que puede estar sustituido, o -L4-grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido, el anillo A representa areno que puede estar sustituido o un heterociclo aromático que puede estar sustituido, L1 representa -O- o -NH-, R2 representa H, halógeno, -OH, -NR5R6, -CONH2, -CN, -L4-cicloalquilo que puede estar sustituido, -L4-arilo que puede estar sustituido, -L4-grupo heterocíclico aromático que puede estar sustituido, -L4-grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido, alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, o alquinilo inferior que puede estar sustituido, L2 representa -O-, -S(0)p-, -NH-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, -OCH2- o una unión, Y representa anillo X o una unión, el anillo X representa cicloalcano que puede estar sustituido, areno que puede estar sustituido, un heterociclo aromático que puede estar sustituido, o un heterociclo no aromático que puede estar sustituido, L3 representa -O-, -NH-, -N(alquilo inferior que puede estar sustituido)-, -N(cicloalquilo que puede estar sustituido), -alquileno inferior que puede estar sustituido-, -alquileno inferior que puede estar sustituido-NH-, -NH-alquileno inferior que puede estar sustituido-, -alquileno inferior que puede estar sustituido-N(alquilo inferior que puede estar sustituido)-, -N(alquilo inferior que puede estar sustituido)-alquileno inferior que puede estar sustituido- o una unión, M representa -C(O)- o -S(0)2-, R3 representa H o alquilo inferior que puede estar sustituido, R4 representa alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de -OH, halógeno, -NH2, -NH-(alquilo inferior que puede estar sustituido), -N(alquilo inferior que puede estar sustituido)2, y un grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido, o H, R5 y R6 son iguales o diferentes entre sí, y representan H o alquilo inferior que puede estar sustituido, L 's son iguales o diferentes entre sí, y representan alquileno inferior que puede estar sustituido-, -NH-, -O-, -O-alquileno inferior que puede estar sustituido-, -alquileno inferior que puede estar sustituido-O- o una unión, y p representa 0, 1 o 2.
2. El compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es H, halógeno, -OH, -NR5R6, -CN, -L4-cicloalquilo que puede estar sustituido, -L -arilo que puede estar sustituido, -L -grupo heterocíclico aromático que puede estar sustituido, -L4-grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido, alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido o alquinilo inferior que puede estar sustituido, L2 es -O-, -S(0)p- o una unión, y Y es el anillo X.
3. El compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R es un grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido, L es -NH-, R2 es H o alquilo inferior, y M es -C(O)-.
4. El compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 es piperazinilo que puede estar sustituido con alquilo Inferior, piperidinilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, o piperidinilo sustituido con piperazinilo que puede estar sustituido con alquilo inferior; el anillo A es benceno que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, y -O-alquilo inferior; pirazol que puede estar sustituido con alquilo inferior, imidazol que puede estar sustituido con alquilo inferior o pirimidina que puede estar sustituida con alquilo inferior, y cada uno de R3 y R4 es H.
5. El compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 4, en donde L2 es -O- o una unión, el anillo X es un heterociclo aromático, un heterociclo no aromático, cicloalcano, o benceno que puede estar sustituido, y L3 es -NH-, -N(alquilo inferior)-, o una unión.
6. El compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 5, en donde L2 es -O-, el anillo X es un heterociclo aromático, o benceno que puede estar sustituido, y L3 es -NH- o -N(alquilo inferior)-.
7. El compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 5, en donde L2 es -O-, el anillo X es un heterociclo no aromático, y L3 es una unión.
8. El compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 5, en donde L2 es una unión, el anillo X es un heterociclo no aromático, y L3 es una unión.
9. El compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el anillo X es benceno que puede estar sustituido con alquilo inferior, y L3 es -NH-.
10. El compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el anillo X es pirrolidina o piperidina.
11. El compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el anillo X es piperidina o tetrahidropiridina.
12. El compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 5-(3-{[(2E)-4-(dimetilamino)-buta-2-enoil]amino}fenoxi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 5-[3-(acriloilamino)-2-metilfenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 5-(1 -acriloilpiperidin-4-il)-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-etil-3-{[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-etilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 5-{[(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-6-isopropil-3-{[1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]amino}pirazina-2-carboxamida, 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-3-({4-[(3S)-3.4-dimetilpiperazin-1 -il]fenil}amino)-6-etilpirazina-2-carboxamida, 5-[3-(acriloilamino)fenoxi]-3-({4-[(3R)-3.4-dimetilpiperazin-1 -il]fenil}amino)-6-etilpirazina-2-carboxamida, 5-(1 -acriloilpiperidin-4-M)-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 5-{[(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 5-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-M]oxi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 5-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]oxi}-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, o 5-[5-(acriloilamino)-2-fluorofenoxi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, o o una de sus sales.
13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, la cual es una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR.
15. El uso del compuesto o una sal de éste de acuerdo con la reivindicación 1, para la fabricación de una composición farmacéutica que se usa para prevenir y/o tratar el cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR.
16. El uso del compuesto o una sal de éste de acuerdo con la reivindicación 1 para prevenir y/o tratar el cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR.
17. El compuesto o una sal de éste de acuerdo con la reivindicación 1 para prevenir y/o tratar el cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR.
18. Un método para prevenir y/o tratar el cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR, que comprende una cantidad eficaz del compuesto o una sal de lo mismo de acuerdo con la reivindicación, para un sujeto RESUMEN Problema Se proporciona un compuesto que resulta de utilidad como inhibidor de la actividad quinasa con mutación T790M en el EGFR. Medios de solución Los inventores de la presente han investigado un compuesto que tiene una acción inhibidora sobre una quinasa con mutación T790M en el EGFR, y han hallado que un compuesto de pirazin-carboxamida tiene una acción inhibidora en una quinasa con mutación T790M en el EGFR, con lo cual se ha completado la presente invención. El compuesto de pirazin-carboxamida de la presente invención tiene una acción inhibidora sobre una quinasa con mutación T790M en el EGFR, y se puede usar como agente para prevenir y/o tratar el cáncer positivo con mutación T790M en el EGFR; en otra modalidad, cáncer de pulmón positivo con mutación T790M en el EGRF; aún en otra modalidad, cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo con mutación T790M en el EGFR; también en otra modalidad, cáncer de proteínas positivo con mutación T790M en el EGRF; en una modalidad diferente, cáncer de pulmón de proteínas positivo con mutación T790M en el EGRF; aún en una modalidad diferente, cáncer resistente al inhibidor de la tirosina quinasa en el EGFR; aún en una modalidad diferente, cáncer de pulmón resistente al inhibidor de la tirosina quinasa en el EGFR; y también en otra modalidad diferente, cáncer de pulmón de células no pequeñas resistente al inhibidor de la tirosina quinasa en el EGFR y similares.
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