JP5940523B2 - 窒素含有ヘテロアリール化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、式(I):
Figure 0005940523

[式中、
は、CH及びNからなる群より選択され;
は、CR19及びNからなる群より選択され、但し、A及びAは、同時にNではなく;
Figure 0005940523

は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、−C(O)−N(R、−N(R)−C(O)−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、R及びアミノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、ここで、前記低級アルキルは、オキソ、−C(O)OH、低級アルコキシ−C(O)−又はRにより場合により置換されており、前記低級アルコキシは、ヒドロキシル、低級アルコキシ又は−C(O)−N(Rにより場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル及び低級アルキル−C(O)−からなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、−O−低級ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、R又はアミノであり、ここで、前記低級アルキルは、Rにより場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
及びRは、独立して、水素又は低級アルキルであり;
は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、シアノ及びアミノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
及びRは、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルは、オキソ、R又は−N(Rにより場合により置換されており、前記低級ハロアルキルは、ヒドロキシルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アセチル、シアノ、−C(O)−低級アルコキシ及び−N(Rからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているか、あるいは
及びRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及び前記スピロ−ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、シアノ、オキソ及びアミノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択され;
は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
19は、水素又はテトラヒドロフラン−2−イルである]
で表される新規窒素含有ヘテロアリール化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
さらに、本発明は、上記化合物の製造方法、このような化合物を含有する医薬製剤ならびに医薬製剤を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害及び精神病などの一過性の陽性症状;感情鈍麻、注意障害及び社会的ひきこもりなどの持続性の陰性症状;ならびに認知機能障害を特徴とする進行性の破壊的な神経疾患である(Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000)。ここ十数年間の研究は、「ドーパミン作動性機能亢進」仮説に焦点が置かれており、これによりドーパミン系の遮断を対象とする治療的介入がもたらされた(Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000)。この薬理学的アプローチは、統合失調症患者の陽性症状を改善するが、一方で、機能転帰の最良の予測指標である陰性症状及び認知症状への対応が十分ではない(Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999)。さらに、最近の抗精神病薬による処置では、その薬理学が明確でないことに関係して、体重増加、錐体外路症状又は糖及び脂質代謝への影響などの有害な副作用を伴う。
結論として、有効性及び安全性プロフィールが改善された新規の抗精神病薬を開発することが今なお必要とされている。非拮抗NMDA受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン(PCP)などの化合物及び関連薬剤(ケタミン)でグルタミン酸系を遮断することにより精神異常作用が引き起こされることに基づいた、統合失調症の補完モデルが1960年代半ばに提唱された。興味深いことに、健常者でのPCP誘導性の精神異常作用は、陽性及び陰性症状ならびに認知機能障害を併せ持つため、患者の統合失調症と非常に類似している(Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999)。
環状ヌクレオチドのサイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)及びサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)は、神経伝達物質、光及びホルモンなどの様々な細胞外シグナルの生物学的応答の媒介に関与する、普遍的なセカンドメッセンジャーである。cAMP及びcGMPは、cAMP及びcGMP依存性キナーゼを活性化し、次いで、シナプス伝達、ニューロンの分化及び生存の制御に関与するタンパク質をリン酸化することにより、特に、中枢神経系のニューロンにおいて、様々な細胞内プロセスを制御する。
細胞内環状ヌクレオチド濃度を制御する重要な機構、従って、環状ヌクレオチドシグナル伝達は、ホスホジエステラーゼによる3’,5’−リン酸ジエステル結合の加水分解を介して行われる。ホスホジエステラーゼ(PDE)は、ヒトにおいて、21個の異なる遺伝子にコードされ、その各々の遺伝子がいくつかのスプライス変異体をコードする、広範に発現している酵素ファミリーである(Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174-179, Manallack, D.T. et al. J. Med.Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462)。
PDEファミリーは、それぞれ、環状ヌクレオチドに対する基質特異性、調節機構及び阻害剤に対する感受性が異なっている。さらに、これらは、生物、中でも、臓器の細胞さらには細胞内においても異なって局在している。これらの差に基づき、PDEファミリーは様々な生理機能に異なった関与を示す。
PDE10Aは、1999年に3つの別々の研究グループにより報告された、単一の遺伝子にコードされる二重基質PDEである(Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3): 1118-1127, Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12): 7071-7076, Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117)。PDE10Aは、アミノ酸配列(779aa)、発現の組織特異的パターン、cAMP及びcGMPに対する親和性、ならびに特異的及び一般的な阻害剤によるPDE活性への効果に関して、多重遺伝子ファミリーの他のメンバーと異なっている。
PDE10Aは、脳、特に、側坐核及び尾状核被殻で主に発現するPDEファミリーの中で、最も限定分布しているPDEの1つである。さらに、PDE10Aは、視床、嗅球、海馬及び前頭皮質において中程度の発現レベルを示す。これらの脳領域の全てが、統合失調症及び精神病の病態生理に関係していることが示されたが、このことは、PDE10Aがこの破壊的な精神病において中心的な役割を担っていることを示唆している。PDE10A転写物の発現が、中枢神経系の他に、甲状腺、下垂体、インスリン分泌膵臓細胞及び精巣などの末梢組織でも観察される(Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438 - 18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485)。一方で、PDE10Aタンパク質の発現は、腸神経節、精巣及び精巣上体精子でのみ観察された(Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213)。
線条体では、mRNA及びタンパク質の両方が、GABA(γ−アミノ酪酸)を含有する中型有棘突起ニューロンでのみ発現していることから、中枢神経系疾患を処置するための魅力的なターゲットになっている(Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118 - 1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126)。線条体中型有棘ニューロンは、主要な入力部位であり、そして、哺乳類の脳の基底核回路におる情報統合の第一部位である。大脳基底核は、広範な皮質入力とドーパミン作動性シグナル伝達とを統合し、不要な又は無関係なパターンを抑制しながら、関連する運動及び認識パターンを計画、実行する、相互に連結した一連の皮質下核である(Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000))。
相対的に特異的なPDE10A阻害剤であるパパベリン及びPDE10Aノックアウトマウスを使用して、この酵素の生理学及びPDE10A阻害の潜在的治療有用性が研究されている。薬理学的又は遺伝子破壊によるこの酵素の阻害は、活性の低下を引き起こし、精神運動刺激剤に対する応答を低下させる。阻害はまた、条件回避反応、臨床的抗精神病活性の予測となる行動反応も低下させる(Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385)。
さらに、PDE10Aの阻害は、統合失調症に伴う陰性症状及び認知症状を改善する可能性を持つ。実際に、パパベリンは、PCPの亜慢性処置により誘導したラットの余剰次元の移行学習の欠陥(NMDA受容体機能低下の典型的な動物例)を改善することが示された(Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076)。さらに、PDE10A2欠損マウスで社会相互作用の増加が観察された(Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556)。
PDE10A阻害剤で処置することができる疾患には、大脳基底核、中枢神経系のその他の部分及び他のPDE10A発現組織の機能障害が部分的に関与すると考えられる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。特に、PDE10Aを阻害することで治療効果がもたらされうる疾患を処置することができる。
これらの疾患には、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/もしくは認知症状、妄想性障害又は物質誘発性精神病性障害などの特定の精神病性障害;パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害又は全般性不安障害などの不安障害;妄想/強迫性障害;薬物中毒;パーキンソン病又は脚不穏症シンドロームなどの運動障害;アルツハイマー病又は多発脳梗塞性認知症などの認知欠損障害;鬱病又は双極性障害などの気分障害;あるいは、精神病、注意欠陥多動性障害(ADHD)又は関連する注意障害などの神経精神症状が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、また、cAMPシグナル伝達系を調節することにより、糖尿病及び肥満などの関連障害の処置に適する。
PDE10A阻害剤は、また、cAMP及びcGMP濃度を上昇させることにより、ニューロンがアポトーシスを誘発することを抑制するのに有用であることから、抗炎症性を有するであろう。PDE10A阻害剤を用いて処置可能な神経変性障害には、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中又は脊髄損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
癌細胞の増殖は、cAMP及びcGMPにより阻害される。従って、cAMP及びcGMPを上昇させることにより、PDE10A阻害剤は、腎細胞癌又は乳癌などの様々な固形腫瘍及び血液腫瘍の処置にも使用することができる。
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記述するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例示し、定義するために記載する。
本明細書及び特許請求の範囲において使用される、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上そうでないと明確に指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意すべきである。
置換基の数を指す場合の用語「1つ又は複数」は、1個の置換基から可能な最大数の置換基、すなわち、置換基による1個の水素の置換から全ての水素が置換されるまでを意味する。
本明細書において、用語「低級」は、1〜7個、より好ましくは、1〜4個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、より具体的には、フッ素、塩素及び臭素を指す。
用語「アルキル」は、1〜20個の炭素原子、より具体的には、1〜16個の炭素原子、さらにより具体的には、1〜10個の炭素原子の一価の分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、1〜7個の炭素原子、より具体的には、1〜4個の炭素原子の一価の分岐鎖又は直鎖アルキル基を指す。この用語は、さらに、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチルなどの基により例示される。
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどの、3〜10個の炭素原子、より具体的には、3〜6個の炭素原子の一価の炭素環式基を指す。
用語「低級ハロアルキル」は、ハロゲン、特に、フルオロで一又は多置換されている低級アルキル基を指す。低級ハロアルキル基の例は、例えば、−CFH、−CFH、−CF、CFCH−、CF(CH−、(CFCH−及びCFH−CH−である。
用語「アルコキシ」は、R’がアルキルである、基R’−O−を指す。用語「低級アルコキシ」は、R’が低級アルキルである、基R’−O−を指す。
用語「低級−アルコキシ−低級−アルキル」は、低級アルコキシで一又は多置換されている低級アルキル基を指す。低級−アルコキシ−低級−アルキル基の例は、例えば、−CH−O−CH、−CH−CH−O−CH及び−CH−O−CH−CHである。
用語「低級ヒドロキシアルキル」は、1〜3個のヒドロキシル基により置換されている上記で定義される低級アルキル基を指す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、例えば、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、3−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−プロピル、3−ヒドロキシ−プロパ−2−イル、2,3−ジヒドロキシ−プロピル及び1,3−ジヒドロキシ−プロパ−2−イルである。
用語「低級シアノアルキル」は、1〜3個のシアノ基により置換されている上記で定義される低級アルキル基を指す。低級シアノアルキル基の例は、例えば、シアノメチル及びシアノエチルである。
用語「アミノ」は、1個の窒素原子と2個の水素原子を有する一価の基(−NHで表される)を指す。
用語「オキソ」は、ヘテロシクリル上での置換基を指す場合、酸素原子がヘテロシクリル環に結合していることを意味する。従って、「オキソ」は、炭素原子上の2個の水素原子が置換されているか、あるいは、硫黄が、酸化型、すなわち、1又は2個の酸素を有する形態で存在するように単に硫黄に結合している。
用語「ヘテロシクリル」は、N、O及びSから独立して選択される1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素原子である、一価の4〜6員の飽和単環式環を指し、結合点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介することができる。ヘテロシクリルの例は、例えば、モルホリニル及びピペリジニルである。
用語「スピロ−ヘテロシクリル」は、N、O又はSから独立して選択される1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素原子である、環が1個の原子を介して連結している一価の7〜11員の飽和二環式部分を指し、結合点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介することができる。
用語「アリール」は、一価の芳香族炭化水素環を指す。アリール基は、より具体的には、6〜10個の炭素原子を含む。アリール基の例は、例えば、フェニルである。
用語「ヘテロアリール」は、ピリミジニルなどの、窒素、酸素及び/又は硫黄から選択される1、2又は3個の原子を含む、5又は6員の単環式芳香族環又は少なくとも部分的な9〜10員の二環式芳香族環を指す。
用語「二環式環」又は「二環式部分」は、2個の環が縮合又はスピロ結合している2個の環を指す。環はそれぞれ、独立して、芳香族又は非芳香族である。ある実施態様においては、両方の環は芳香族である。ある実施態様においては、両方の環は非芳香族である。ある実施態様においては、1個の環が芳香族であり、1個の環が非芳香族である。
式(I)の化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。このような薬学的に許容しうる塩の例は、式(I)の化合物と、生理学的に適合しうる、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸などの鉱酸;又は、ギ酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸などの有機酸、より具体的には、ギ酸との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、このような塩を指す。例えば、COOH基などの酸性基を含む式(I)の化合物は、さらに塩基と塩を形成することができる。このような塩の例は、例えば、Na−、K−、Ca−及びトリメチルアンモニウム塩などの、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、また、このような塩を指す。特に、塩は、酸を付加して得られる塩である。
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換された、式(I)の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アミノ−低級−アルキル、モノ−もしくはジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルキル、モルホリノ−低級−アルキル、ピロリジノ−低級−アルキル、ピペリジノ−低級−アルキル、ピペラジノ−低級−アルキル、低級−アルキル−ピペラジノ−低級−アルキル及びアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。特に、エステルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルである。用語「薬学的に許容しうるエステル」は、さらに、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの、生体に非毒性の無機又は有機酸でヒドロキシ基が対応するエステルに変換された、式(I)の化合物を包含する。
詳細に述べると、本発明は、式(I):
Figure 0005940523

[式中、
は、CH及びNからなる群より選択され;
は、CR19及びNからなる群より選択され、但し、A及びAは、同時にNではなく;
Figure 0005940523

は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、−C(O)−N(R、−N(R)−C(O)−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、R及びアミノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、ここで、前記低級アルキルは、オキソ、−C(O)OH、低級アルコキシ−C(O)−又はRにより場合により置換されており、前記低級アルコキシは、ヒドロキシル、低級アルコキシ又は−C(O)−N(Rにより場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル及び低級アルキル−C(O)−からなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、−O−低級ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、R又はアミノであり、ここで、前記低級アルキルは、Rにより場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
及びRは、独立して、水素又は低級アルキルであり;
は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、シアノ及びアミノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
及びRは、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルは、オキソ、R又は−N(Rにより場合により置換されており、前記低級ハロアルキルは、ヒドロキシルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アセチル、シアノ、−C(O)−低級アルコキシ及び−N(Rからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているか、あるいは、
及びRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及び前記スピロ−ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、シアノ、オキソ及びアミノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択され;
は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
19は、水素又はテトラヒドロフラン−2−イルである]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明の別の実施態様は、式(I):
Figure 0005940523

[式中、
及びAは、CH及びNからなる群より独立して選択され、但し、A及びAは、同時にNではなく;
Figure 0005940523

は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、オキソ又はRにより場合により置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、−C(O)−N(R、−N(R)−C(O)−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、R及びアミノ(これは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
は、Rにより場合により置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、シアノ、ハロゲン、R又はアミノ(これは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されている)であり;
及びRは、独立して、水素又は低級アルキルであり;
は、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、シアノ及びアミノ(これは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているヘテロアリールであり;
及びRは、独立して、水素、オキソ又はRにより場合により置換されている低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アセチル、シアノ及びアミノ(これは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているか、あるいは
及びRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及び前記スピロ−ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、シアノ、オキソ及びアミノ(これは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており;
は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択され;
は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されている]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
式(I)の化合物は、1つ又は複数の不斉C原子を有することができ、従って、エナンチオマー混合物、立体異性体の混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。式(I)の化合物には、全てのジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体及びその混合物が含まれる。
特定の式(I)の化合物は、個々の化合物として、その薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうるエステルとして実施例に記載される。さらに、下記の具体例で見出される置換基は、個々に、本発明の特定の実施態様を構成する。
本発明の特定の実施態様は、
Figure 0005940523

が、下記:
Figure 0005940523

からなる群、より具体的には、下記:
Figure 0005940523

からなる群より選択される、上述したような式(I)の化合物に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、R及びRが水素である、上述したような式(I)の化合物に関する。
本発明の特定の実施態様は、Rが、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、ピリジン−3−イル、5−フルオロ−ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル又はピラジン−2−イル、より具体的には、ピリジン−3−イル、5−フルオロ−ピリジン−3−イル又はピリミジン−5−イルである、上述したような式(I)の化合物に関する。
本発明のさらに別の特定の実施態様は、Rが、ピリミジニル、より具体的には、ピリミジン−5−イルである、上述したような式(I)の化合物に関する。
本発明の特定の実施態様は、
Figure 0005940523

が、下記:
Figure 0005940523

からなる群(1)、より具体的には、下記:
Figure 0005940523

[式中、
10は、低級アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記低級アルキルは、シクロアルキルにより場合により置換されており、より具体的には、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、2−メトキシ−エチル、2,2,2−トリフルオロ−エチル、3,3,3−トリフルオロ−プロピル、フェニル又はピリジン−2−イル、さらにより具体的には、メチルであり;
11は、低級アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルは、シクロアルキル又はヘテロシクリルにより場合により置換されており、より具体的には、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、オキセタン−2−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2,2,2−トリフルオロ−エチル、3,3,3−トリフルオロ−プロピル又はテトラヒドロ−フラン−3−イル、さらにより具体的には、メチル又は2−メトキシ−エチルである]
からなる群より選択される、上述したような式(I)の化合物に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、
Figure 0005940523

が、下記:
Figure 0005940523

からなる群(1’)、より具体的には、下記:
Figure 0005940523

[式中、
10は、シクロアルキルにより場合により置換されている低級アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級ハロアルキル、アリール又はヘテロアリール、より具体的には、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、2−メトキシ−エチル、2,2,2−トリフルオロ−エチル、3,3,3−トリフルオロ−プロピル、フェニル又はピリジン−2−イル、さらにより具体的には、メチルであり;
11は、シクロアルキルにより場合により置換されている低級アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル又は低級ハロアルキル、より具体的には、メチル、シクロプロピルメチル、2−メトキシ−エチル又は3,3,3−トリフルオロ−プロピル、さらにより具体的には、メチル又は2−メトキシ−エチルである]
からなる群より選択される、上述したような式(I)の化合物に関する。
上記及び下記の
Figure 0005940523

の化学構造は、その左側が式(I)のアミド窒素に結合しており、その右側が式(I)のアミド炭素に結合している。
本発明の別の特定の実施態様は、
Figure 0005940523

が、上述したような群(1)より選択され、そして、ここで、Rが、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、−C(O)−低級アルキル、−O−低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアミノであり、ここで、前記ヘテロシクリルが、低級アルキルにより場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノが、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により置換されており、より具体的には、クロロ、メチル、1−ヒドロキシ−エチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、メトキシメチル、メトキシ、2,2,2−トリフルオロ−エトキシ、アセチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、エチル−メチル−アミノ又は2−メトキシ−エチルアミノ、さらにより具体的には、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラン−3−イル又はモルホリン−4−イルである、上述したような式(I)の化合物に関する。
本発明のさらに別の特定の実施態様は、
Figure 0005940523

が、上述したような群(1’)より選択され、そして、ここで、Rが、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル、より具体的には、メチル、1−ヒドロキシ−エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−2−イル又はテトラヒドロフラン−3−イル、さらにより具体的には、イソプロピル、イソブチル又はシクロプロピルである、上述したような式(I)の化合物に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、
Figure 0005940523

が、上述したような群(1)より選択され、そして、ここで、
及びRが、独立して、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルが、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルにより場合により置換されており、前記低級ハロアルキルが、ヒドロキシルにより場合により置換されており、前記シクロアルキルが、ヒドロキシルにより場合により置換されており、そして、前記ヘテロシクリルが、低級アルキル又は−C(O)−低級アルコキシにより場合により置換されており、より具体的には、水素、メチル、テトラヒドロフラン−2−イル−メチル、エチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−フルオロ−エチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル、2,2−ジフルオロ−エチル、2,2,2−トリフルオロ−エチル、2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、プロピル、イソプロピル、2,3−ジヒドロキシ−プロピル、3−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジフルオロ−プロピル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル、2−メトキシ−2−メチル−プロピル、ブチル、イソブチル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、2−ヒドロキシ−シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタン−3−イル、3−メチル−オキセタン−3−イル、テトラヒドロ−フラン−3−イル、テトラヒドロ−ピラン−4−イル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル又は1−メチル−ピペリジン−4−イル、さらにより具体的には、水素、メチル、エチル、2,2−ジフルオロ−エチル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、2−ヒドロキシ−シクロペンチル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、3−メチル−オキセタン−3−イル又はテトラヒドロ−フラン−3−イルであるか、あるいは、
及びRが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソオキサゾリジン又は2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン環を形成し、ここで、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソオキサゾリジン又は2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン環の各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ及びアミノからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノが、2個の低級アルキルにより置換されており;R及びRが、より具体的には、アゼチジン−1−イル、3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル、3−フルオロ−アゼチジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、2−メチル−ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル、3−メトキシ−ピロリジン−1−イル、2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル、2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル、3,3−ジメチル−ピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−メチル−ピペリジン−1−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル及び2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、さらにより具体的には、アゼチジン−1−イル、イソオキサゾリジン−2−イル又はモルホリン−4−イルからなる群より選択される、場合により置換されているヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリル環を形成する、上述したような式(I)の化合物に関する。
本発明のさらに別の特定の実施態様は、
Figure 0005940523

が、上述したような群(1’)より選択され、そして、ここで、
及びRが、独立して、水素、ヘテロシクリルにより場合により置換されている低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル又はシクロアルキル、より具体的には、水素、メチル、テトラヒドロフラン−2−イル−メチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、イソプロピル、2,3−ジヒドロキシ−プロピル、3−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、さらにより具体的には、水素、メチル又は2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルであるか、あるいは、
及びRが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又は2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン環を形成し、ここで、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又は2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン環の各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ及びアミノ(これは、2個の低級アルキルにより置換されている)からなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;R及びRが、より具体的には、アゼチジン−1−イル、3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、2−メチル−ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル、3−メトキシ−ピロリジン−1−イル、2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル、2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル、3,3−ジメチル−ピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル及び2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、さらにより具体的には、モルホリン−4−イルからなる群より選択される、場合により置換されているヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリル環を形成する、上述したような式(I)の化合物に関する。
Figure 0005940523

が、上述したような群(1)より選択される、特定の式(I)の化合物は、下記:
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−ジメチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−ジメチルカルバモイル−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[5−ジメチルカルバモイル−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−ジメチルカルバモイル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−メチルカルバモイル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−メチルカルバモイル−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピルメチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピルメチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(シクロプロピル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−3−(ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(シクロヘキシル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(シクロペンチル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(イソプロピル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−メチルカルバモイル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−メトキシメチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−N−[1−メチル−3−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
N−(3−シクロヘキシルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
N−[3−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−(3−シクロプロピルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(3,3−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
N−(3−シクロブチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
N−(3−シクロペンチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−{3−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−{3−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−{3−[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(5−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[1−メチル−3−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−2−フェニル−チアゾール−5−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−ジメチルカルバモイル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−シクロヘキシル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−シクロプロピルカルバモイル−チオフェン−2−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[5−イソプロピル−3−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)ピコリンアミド、
6−イソブチル−N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−N−(1−エチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−N−(1−エチル−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−N−(1−メチル−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−N−(3−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)(メチル)カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド、
6−(1−ヒドロキシ−エチル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−4−メチルカルバモイル−チアゾール−5−イル)−アミド、
6−イソプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−エチル−5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−エチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(オキセタン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(3−メチル−オキセタン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−イソブチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−イソプロピル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2,2−ジフルオロ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−メトキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{5−[(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−ジメチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−シクロプロピルカルバモイル−イソオキサゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2,2−ジフルオロ−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−クロロ−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−イソブチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−ジメチルカルバモイル−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−エチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−フルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−アセチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−エチルカルバモイル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−アミド、
2−イソプロピル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−(1−ヒドロキシ−エチル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
5−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−メトキシメチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
5−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−シクロブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−エチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピラジン−2−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−エチル−5−エチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−エチル−5−イソブチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(エチル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−ジプロピルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(ブチル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{5−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(イソプロピル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−ジエチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(メチル−プロピル−カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{5−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−エチル−5−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(2−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
3−[(4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(シクロプロピル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(メチル−オキセタン−3−イル−カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(1−メチル−ピペリジン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{5−[(2−フルオロ−エチル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(ピロリジン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−{[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−カルバモイル}−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−{[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−カルバモイル}−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[メチル−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
6−メトキシ−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−メチルカルバモイル−1−オキセタン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−オキセタン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−モルホリン−4−イル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−アゼチジン−1−イル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−(エチル−メチル−アミノ)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(1−メチル−アゼチジン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
4−メチル−5’−(ピリミジン−5−イルアミノ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−6’−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(イソオキサゾリジン−2−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、及び
6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 0005940523

が、上述したような群(1)より選択される、さらなる特定の式(I)の化合物は、下記:
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−N−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−イソブチル−N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−イソプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(3−メチル−オキセタン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2,2−ジフルオロ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−イソプロピル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−エチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(エチル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
6−モルホリン−4−イル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(1−メチル−アゼチジン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(イソオキサゾリジン−2−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、及び
6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 0005940523

が、上述したような群(1’)より選択される、特定の式(I)の化合物は、下記:
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−ジメチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−ジメチルカルバモイル−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[5−ジメチルカルバモイル−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−ジメチルカルバモイル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−メチルカルバモイル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−メチルカルバモイル−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピルメチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピルメチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(シクロプロピル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−3−(ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(シクロヘキシル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(シクロペンチル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(イソプロピル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−メチルカルバモイル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−メトキシメチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−N−[1−メチル−3−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
N−(3−シクロヘキシルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
N−[3−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−(3−シクロプロピルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(3,3−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
N−(3−シクロブチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
N−(3−シクロペンチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−{3−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−{3−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−{3−[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(5−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[1−メチル−3−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[3−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−ジメチルカルバモイル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−シクロヘキシル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)ピコリンアミド、
6−イソブチル−N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−N−(1−エチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−N−(1−エチル−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−N−(1−メチル−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−N−(3−((2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)(メチル)カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド、
6−(1−ヒドロキシ−エチル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 0005940523

が、上述したような群(1’)より選択される、さらなる特定の式(I)の化合物は、下記:
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−N−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−イソブチル−N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 0005940523

が、上述したような群(1’)より選択される、特定の式(I)の化合物は、下記:
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−2−フェニル−チアゾール−5−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−シクロプロピルカルバモイル−チオフェン−2−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[5−イソプロピル−3−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−イル]−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 0005940523

が、上述したような群(1’)より選択される、さらなる特定の式(I)の化合物は、下記:
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−イル]−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
本発明の特定の実施態様は、
Figure 0005940523

が、下記:
Figure 0005940523

からなる群(2)、より具体的には、下記:
Figure 0005940523

[式中、
12は、水素又はハロゲン、より具体的には、水素であり;
13は、水素、低級アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はテトラヒドロフラニル、より具体的には、水素、メチル又はシクロプロピルであり;
14は、水素又は低級アルキル、より具体的には、水素であり;
15は、水素又はハロゲン、より具体的には、水素であり;
16は、水素、ハロゲン又はジエチルアミノカルボニル、より具体的には、フルオロであり;
17は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、シアノ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシ、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ、2−(ヒドロキシカルボニル)エチル、2−エトキシカルボニル−エチル、メチルカルバモイルメトキシ又はアセチルアミノ、より具体的には、フルオロであり;
18は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシ、より具体的には、水素である]
からなる群より選択される、上述したような式(I)の化合物に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、
Figure 0005940523

が、下記:
Figure 0005940523

からなる群(2’)、より具体的には、下記:
Figure 0005940523

からなる群より選択される、上述したような式(I)の化合物に関する。
本発明の特定の実施態様は、
Figure 0005940523

が、上述したような群(2)より選択され、そして、ここで、Rが、低級アルキル又はシクロアルキル、より具体的には、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル又はシクロプロピル、さらにより具体的には、イソプロピル、tert−ブチル又はシクロプロピルである、上述したような式(I)の化合物に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、
Figure 0005940523

が、上述したような群(2’)より選択され、そして、ここで、Rが、低級アルキル又はシクロアルキル、より具体的には、イソプロピル、tert−ブチル又はシクロプロピル、さらにより具体的には、シクロプロピルである、上述したような式(I)の化合物に関する。
本発明の特定の実施態様は、
Figure 0005940523

が、上述したような群(2)より選択され、そして、ここで、
及びRが、独立して、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルが、ヘテロシクリルにより場合により置換されており、そして、前記ヘテロシクリルが、低級アルキルにより場合により置換されており、より具体的には、水素、メチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、エチル、2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル、2−メトキシエチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−イソプロポキシ−エチル、2,2,2−トリフルオロ−エチル、イソプロピル、2,3−ジヒドロキシ−プロピル、3−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、2−メトキシ−2−メチル−プロピル、3−メトキシ−2,2−ジメチル−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−3−イル、オキセタン−3−イル、3−メチル−オキセタン−3−イル又はテトラヒドロ−ピラン−4−イル、さらにより具体的には、水素、メチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、2−メトキシ−2−メチル−プロピル又はシクロプロピルであるか、あるいは、
及びRが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又は2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン環を形成し、ここで、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン又は2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン環の各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ及びアミノからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノが、2個の低級アルキルにより置換されており;R及びRが、より具体的には、アゼチジン−1−イル、3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、2−メチル−ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル、3−メトキシ−ピロリジン−1−イル、2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル、2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル、3,3−ジメチル−ピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−メチル−ピペリジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−メチル−モルホリン−4−イル及び2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−イルからなる群より選択される、場合により置換されているヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリル環を形成する、上述したような式(I)の化合物に関する。
本発明のさらに別の特定の実施態様は、
Figure 0005940523

が、上述したような群(2’)より選択され、そして、ここで、
及びRが、独立して、水素、ヘテロシクリルにより場合により置換されている低級アルキル、低級アルキルにより場合により置換されている低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル、より具体的には、水素、メチル、テトラヒドロフラン−2−イル−メチル、2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル、2−メトキシエチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−イソプロポキシ−エチル、2,3−ジヒドロキシ−プロピル、3−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、2−メトキシ−2−メチル−プロピル、3−メトキシ−2,2−ジメチル−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−3−イル、オキセタン−3−イル又は3−メチル−オキセタン−3−イル、さらにより具体的には、水素、2−メトキシ−1−メチル−エチル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、2−メトキシ−2−メチル−プロピル又はシクロプロピルであるか、あるいは、
及びRが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン又は2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン環を形成し、ここで、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン又は2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン環の各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ及びアミノ(これは、2個の低級アルキルにより置換されている)からなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;R及びRが、より具体的には、アゼチジン−1−イル、3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、2−メチル−ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル、3−メトキシ−ピロリジン−1−イル、2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル、2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル、3,3−ジメチル−ピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル及び2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−イルからなる群より選択される、場合により置換されているヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリル環を形成する、上述したような式(I)の化合物に関する。
Figure 0005940523

が、上述したような群(2)より選択される、特定の式(I)の化合物は、下記:
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−N−[4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−(4−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
N−(4−シクロブチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(5−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
N−(4−シクロペンチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(3,3−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
N−[4−(アゼチジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−{4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
N−(4−シクロヘキシルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
7−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド、
6−シクロプロピル−N−[4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−{4−[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2−(2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド)−N4,N4−ジエチル−N1−メチルテレフタルアミド、
5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−イソプロポキシ−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(オキセタン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4,5−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−メトキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(3−メトキシ−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−N−(2−((2−メトキシエチル)(メチル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
5−(6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)ピリジン−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(3−メチル−オキセタン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
5−(6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−N−(2−((2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)(メチル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−シクロプロピル−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−メチルカルバモイル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−エチル−2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−エチル−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−メチル−2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−メトキシ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(エチル−メチル−カルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−3−メトキシ−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−4−イソプロピル−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−イソプロピル−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−メトキシメチル−2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(アゼチジン−1−カルボニル)−ピリミジン−5−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピリミジン−5−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−メトキシ−エトキシ)−2−メチルカルバモイル−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチルカルバモイル−フェニル]−アミド、
5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸メチルアミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピリミジン−5−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−エチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メトキシ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(シクロプロピル−メチル−カルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(3−メチル−モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−クロロ−4−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−クロロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−シアノ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−シアノ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジメチル−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−ジメチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−6−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−6−シクロプロピル−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−アセチルアミノ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(3−メチル−オキセタン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[メチル−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(オキセタン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−アミド、
5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−4,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルアミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4,5−ジフルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−フルオロ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−5−フルオロ−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチルカルバモイル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−4−フルオロ−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3,5−ジフルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−3,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−5−フルオロ−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−6−フルオロ−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−フルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−3−フルオロ−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−3−フルオロ−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[3−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−フルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジフルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[3,4−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−3,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(アゼチジン−1−カルボニル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−アミド、
3−(4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチルカルバモイル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチルカルバモイル−4−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[3,5−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−ジメチルカルバモイル−2,3−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2,3−ジフルオロ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2,3−ジフルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
3−(4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチルカルバモイル−フェニル)−プロピオン酸、
2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、及び
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−2−メチルカルバモイル−フェニル]−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 0005940523

が、上述したような群(2)より選択される、さらなる特定の式(I)の化合物は、下記:
6−シクロプロピル−N−(4−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4,5−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−メトキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−N−(2−((2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)(メチル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−アミド、
2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、及び
2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 0005940523

が、上述したような群(2’)より選択される、特定の式(I)の化合物は、下記:
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−N−[4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−(4−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
N−(4−シクロブチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(5−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
N−(4−シクロペンチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(3,3−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
N−[4−(アゼチジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−{4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
N−(4−シクロヘキシルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−{4−[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−イソプロポキシ−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(オキセタン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−メトキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(3−メトキシ−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−N−(2−((2−メトキシエチル)(メチル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
5−(6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)ピリジン−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(3−メチル−オキセタン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
5−(6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−N−(2−((2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)(メチル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 0005940523

が、上述したような群(2’)より選択される、さらなる特定の式(I)の化合物は、下記:
6−シクロプロピル−N−(4−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
6−シクロプロピル−N−[4−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−メトキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 0005940523

が、上述したような群(2’)より選択される、特定の式(I)の化合物は、下記:
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
2−(2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド)−N4,N4−ジエチル−N1−メチルテレフタルアミド、
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4,5−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 0005940523

が、上述したような群(2’)より選択される、さらなる特定の式(I)の化合物は、下記:
6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4,5−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 0005940523

が、上述したような群(2’)より選択される、特定の式(I)の化合物は、下記:
7−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
本発明において、一般式(I)の化合物の官能基を誘導化することで、in vivoで親化合物に再変換されうる誘導体を提供できることが明らかであろう。
本発明は、さらに、上記で定義される式(I)の化合物の製造方法に関し、該方法は、
式(1):
Figure 0005940523

で表される化合物を、
式(2):
Figure 0005940523

[式中、A、A
Figure 0005940523

、R、R、R、R及びRは、上記で定義されるとおりであり、Rは、水素又は低級アルキルである]
で表される化合物と反応させ、そして、所望であれば、該化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
上記の反応は、本発明の説明及び実施例に記載の条件下、又は当業者によく知られた条件下で実施することができる。
式(1)及び(2)の化合物は、当技術分野で公知の方法、あるいは後述する又はその類似の方法により調製することができる。
本発明は、また、上記方法により調製される、上記で定義される式(I)の化合物に関する。
一般式(I)の化合物(式中、A=CH又はNであり、A=CR19である)は、スキーム1及び2ならびに一般手順1、2a、2b及び2cに従って調製することができる。
Figure 0005940523
一般手順1:
工程1:
式(II)の化合物(式中、R=低級アルキルである)は市販品であるか、又はピリジン−2,3−ジカルボン酸から開始し、US 2006/0199960に従って(A及びA=CHの場合)、あるいは、3−アミノ−2−ピラジンカルボン酸アルキル又は3−アミノ−2−ピラジンカルボン酸から開始し、例えば、Heterocycles 2005, 65, 2321又はWO 2007/061360に従って(A=Nであり、A=CHである場合)調製することができる。
式(II)の化合物は、有機溶媒(例えば、ジオキサン)中、Pd触媒(例えば、Pddba)及び塩基(例えば、リン酸カリウム)を用いた、有機金属試薬R−M(例えば、有機ボロン酸又は有機ボロン酸エステル)とのPd触媒カップリング反応により、有機溶媒(例えば、メタノール又はDMSO)中、式(II)の化合物のアルコール(例えば、メタノール)及び塩基(例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウム)での処理により、あるいは、有機溶媒(例えば、DMF)中、銅源(例えば、臭化銅)、配位子(例えば、BINOL)及び塩基(例えば、炭酸セシウム)を用いた、アミンとのCu触媒カップリング反応により、式(III)の化合物に変換することができる。式(III)の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
式(II)の化合物(式中、R=Hである)は市販品であるか、又はWO 2008/106692に従って調製することができ、次いで、当業者に公知の標準的なエステル形成の方法により、式(II)の化合物(式中、R=低級アルキルである)に変換することができる。
工程1a:
式(II)の化合物(式中、R=低級アルキルである)は、また、US 2006/0199960に記載の方法に従って、i)有機溶媒中、有機又は無機塩基(例えば、DMAP又はトリエチルアミン)の存在下で、例えば、二炭酸ジ−tert−ブチルを用いた、適切な保護基(例えば、Boc)によるアミノ基の保護、ii)有機溶媒(例えば、ジオキサン)中、Pd触媒(例えば、Pd(PPh)及び塩基(例えば、炭酸カリウム)を用いた、有機金属試薬R−M(例えば、有機亜鉛試薬又は有機スズ試薬)とのPd触媒カップリング反応、有機溶媒(例えば、メタノール又はDMSO)中、式(II)の化合物のアルコール(例えば、メタノール)及び塩基(例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウム)での処理、あるいは、有機溶媒(例えば、DMF)中、銅源(例えば、臭化銅)、配位子(例えば、BINOL)及び塩基(例えば、炭酸セシウム)を用いた、アミンとのCu触媒カップリング反応、ならびにiii)有機溶媒中、例えば、有機又は無機酸(例えば、HCl又はトリフルオロ酢酸)を用いたアミノ基の脱保護により、式(III)の化合物に変換することができる。式(III)の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
工程2:
式(IV)の化合物(式中、R=Hである)は、例えば、有機溶媒(例えば、トルエン、o−キシレン)中、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール(例えば、5−ブロモピリミジン)R−X、Pd触媒(例えば、PdOAc)、適切な配位子(例えば、4,5−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン)及び塩基(例えば、炭酸カリウム)を用いた、式(III)の化合物のアミノ基のPd触媒アリール化により得ることができる。式(IV)の化合物(式中、R=低級アルキルである)は、例えば、上述したようなPd触媒アリール化の後、有機溶媒(例えば、DMF)中、ハロゲン化アルキル(例えば、ヨウ化メチル)又はアルキルトリフラートR−X及び塩基(例えば、NaH)を用いて、アルキル化することにより得ることができる。式(IV)の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
工程2a:
式(IIIa)の化合物(式中、R=低級アルキルである)は、US 2006/0199960に従って調製することができる。あるいは、式(III)の化合物を、例えば、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸tert−ブチルを用いたジアゾ化、その後の適切なハロゲン化銅を用いた置換により、式(IIIa)の化合物(式中、X=ハロゲン)に変換することができる。式(IV)の化合物(式中、R=Hである)は、例えば、有機溶媒(例えば、トルエン、o−キシレン)中、アリールアミン又はヘテロアリールアミン(例えば、5−アミノピリミジン)R−NH、Pd触媒(例えば、PdOAc)、適切な配位子(例えば、4,5−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン)及び塩基(例えば、炭酸カリウム)を用いた、式(IIIa)の化合物のPd触媒アミノ化により得ることができる。式(IV)の化合物(式中、R=低級アルキルである)は、例えば、アリールアミン又はヘテロアリールアミンR−NH−Rを用いた、上述したようなPd触媒アミノ化により、あるいは、例えば、アリールアミン又はヘテロアリールアミンR−NHを用いた、上述したようなPd触媒アミノ化、その後の上述したようなハロゲン化アルキル又はアルキルトリフラートR−Xとのアルキル化により得ることができる。式(IV)の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
工程3:
式(IV)の化合物は、有機溶媒(例えば、トルエン又はジオキサン)中、アミノアリールカルボン酸アミド又はアミノヘテロアリールカルボン酸アミド:
Figure 0005940523

及びルイス酸(例えば、トリメチルアルミニウム又はジメチルアルミニウムクロリド)を用いたエステル基の直接アミノ分解により、式(I)の化合物に変換することができる。
式(IV)の化合物は、また、アミノアリールカルボン酸又はアミノヘテロアリールカルボン酸:
Figure 0005940523

[式中、R=H又は低級アルキルである]
を用いた、上述したようなエステル基の直接アミノ分解により、式(I)の化合物に変換することができる。このように生成した中間体は、その後、アミンR−NH−Rを用いた、上述したようなエステル基の直接アミノ分解により、あるいは、有機溶媒(例えば、DMF、酢酸エチル、THF)中、アミンR−NH−R、カップリング試薬(例えば、プロピルホスホン酸無水物、HATU、TBTU)及び有機塩基(例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチル−モルホリン又はトリエチルアミン)を用いた、遊離カルボキシレートのアミド結合形成により、式(I)の化合物に変換することができる。式(I)の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
アミノアリールカルボン酸アミド又はアミノヘテロアリールカルボン酸アミド:
Figure 0005940523

ならびにアミノアリールカルボキシレート又はアミノヘテロアリールカルボキシレート:
Figure 0005940523

[式中、R=H又は低級アルキルである]
は市販品であるか、又は当業者に公知の及び各実施例において記載される標準的な方法により調製することができる。
工程3a:
あるいは、式(IV)の化合物のエステル基は、有機溶媒(例えば、エタノール、ジオキサン、THF)又はその混合物中、無機塩基(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム)を用いて、その遊離酸(IVa)にけん化することができる。式(IVa)の化合物は、次に、アミノアリールカルボン酸アミド又はアミノヘテロアリールカルボン酸アミド:
Figure 0005940523

を用いた、上述したようなアミド結合形成により、式(I)の化合物に変換することができる。
式(IVa)の化合物は、また、アミノアリールカルボキシレート又はアミノヘテロアリールカルボキシレート:
Figure 0005940523

[式中、R=H又は低級アルキルである]
を用いた、上述したようなアミド結合形成により、式(I)の化合物に変換することができる。このように生成した中間体は、その後、アミンR−NH−Rを用いた、上述したようなエステル基の直接アミノ分解により、あるいは、上述したような遊離カルボキシレートのアミド結合形成により、式(I)の化合物に変換することができる。式(I)の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
式(I)の化合物は、また、反応工程2/2aと3/3aの順序を反対にして上記の方法に従って調製することができる。
式(I)の化合物(式中、A=CH又はNであり、A=CHである。これは、スキーム1及び一般手順1に従って合成することができない)は、スキーム2ならびに一般手順2a、2b及び2cに概説した式(IIIb)、(IIIc)又は(IIId)の中間体から調製することができる。
Figure 0005940523
一般手順2a:
市販の5−ブロモピリジン−2−カルボン酸又は5−ブロモピラジン−2−カルボン酸から開始して、式(IIIb)の中間体を、下記により調製することができる:
i)有機溶媒(例えば、THF)中、還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−ジメチルスルフィド)を用いた、カルボキシレートの還元、
ii)有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、酸化剤(例えば、m−クロロ安息香酸)を用いた、ピリジンのピリジン−N−オキシドへの酸化、
iii)有機溶媒(例えば、THF又はジオキサン)中、アルキル化試薬(例えば、ヨウ化メチル)及び適切な無機塩基(例えば、水素化ナトリウム)を用いた、ヒドロキシル基のアルキル化、
iv)有機溶媒(例えば、アセトニトリル又はDMF)中、例えば、シアノトリメチルシラン、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン)を用いた、ピリジニウム−N−オキシドのシアノ化、
v)有機溶媒(例えば、メタノール又はエタノール)中、強無機塩基(例えば、水酸化カリウム)を用いた、遊離酸を遊離させるためのニトリルの加水分解、
vi)例えば、強酸の存在下でアルコール、塩基の存在下でハロゲン化アルキル、又は特殊アルキル化試薬(例えば、トリメチルシリル−ジアゾメタン)を用いた、酸性基のエステル形成。
式(IIIb)の中間体は、上記の一般手順により、一般式(I)の化合物にさらに変換することができる。
一般手順2b:
式(II)の化合物(式中、R=低級アルキルである)から開始して、式(IIIc)の中間体は、DMFなどの有機溶媒中、例えば、シアン化銅(I)を用いて、臭化物をニトリル基で置換することにより調製することができる。これらの中間体は、いずれも上記の一般方法により一般式(I)の化合物に変換することができる。あるいは、ニトリル基は、例えば、カルボン酸(加水分解により)、アルキルカルボキシレート(加水分解及びエステル形成により)、アルコール(加水分解及び還元により)、ケトン(加水分解、例えば、Weinrebアミドとしての活性化及びGrignard試薬によるアルキル化により)、又はアミノ基(加水分解及びCurtius反応により)にさらに変換することができ、これを、様々な中間体又は最終生成物のいずれかの段階で、例えば、アルキル基によりさらに置換することができる。これらの中間体は、上記の一般手順により一般式(I)の化合物にさらに変換することができる。
一般手順2c:
式(IIId)の化合物(式中、R=低級アルキルである)は、アミノシアノ酢酸エステル及び適切なα−ケトアルデヒドオキシムから開始して、J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1621又はUS 2006/199828に従って調製することができる。
一般式(I)の化合物(式中、AはCHであり、AはNである)は、スキーム3及び4ならびに一般手順3及び4に従って調製することができる。
Figure 0005940523
一般手順3:
工程1:
式(V)の化合物は市販品であるか、あるいは、例えば、WO 2000/066566又はWO 2005/021500に記載の一般的な方法に従って、例えば、有機溶媒(例えば、エタノール)中、有機塩基(例えば、ナトリウムエチラート)の存在下、周囲温度又は高温で、ムコブロム酸と適切なアミジン含有残基Rを縮合させて調製することができる。
工程2:
式(V)の化合物は、例えば、強酸の存在下でアルコール、酸塩化物形成試薬(例えば、塩化チオニル)の存在下でアルコール、塩基の存在下でハロゲン化アルキル、又は特殊アルキル化試薬(例えば、トリメチルシリル−ジアゾメタン)を用いてエステルを形成することにより、式(VI)の化合物(式中、R=低級アルキルである)に変換することができる。式(VI)の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
工程3:
式(VII)の化合物(式中、R=Hである)は、例えば、アリールアミン又はヘテロアリールアミン(例えば、5−アミノピリミジン)R−NHを用いた、上述したような式(VI)の化合物のPd触媒アミノ化により得ることができる。式(VII)の化合物(式中、R=低級アルキルである)は、例えば、アリールアミン又はヘテロアリールアミンR−NH−Rを用いた、上述したようなPd触媒アミノ化により、あるいは、例えば、アリールアミン又はヘテロアリールアミンR−NHを用いた、上述したような式(VI)の化合物のPd触媒アミノ化、その後の、上述したようなハロゲン化アルキル又はアルキルトリフラートR−Xでのアルキル化により得ることができる。式(VII)の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
工程4:
式(VII)の化合物は、有機溶媒(例えば、トルエン又はジオキサン)中、アミノアリールカルボン酸アミド又はアミノヘテロアリールカルボン酸アミド:
Figure 0005940523

及びルイス酸(例えば、トリメチルアルミニウム又はジメチルアルミニウムクロリド)を用いた、上述したようなエステル基の直接アミノ分解により、式(I)の化合物に変換することができる。
式(VII)の化合物は、また、アミノアリールカルボキシレート又はアミノヘテロアリールカルボキシレート:
Figure 0005940523

[式中、R=H又は低級アルキルである]
を用いた、上述したようなエステル基の直接アミノ分解により、式(I)の化合物に変換することができる。このように生成した中間体は、その後、上述したようなエステル基の直接アミノ分解により、あるいは、アミンR−NH−Rを用いた上述したような遊離カルボキシレートのアミド結合形成により、式(I)の化合物に変換することができる。
あるいは、式(VII)の化合物は、上述したように、その遊離酸にけん化することができる。式(VII)の化合物の遊離酸は、次に、アミノアリールカルボン酸アミド又はアミノヘテロアリールカルボン酸アミド:
Figure 0005940523

を用いた、上述したようなアミド結合形成により、式(I)の化合物に変換することができる。
式(VII)の化合物の遊離酸は、また、アミノアリールカルボキシレート又はアミノヘテロアリールカルボキシレート:
Figure 0005940523

[式中、R=H又は低級アルキルである]
を用いた、上述したようなアミド結合形成、その後のa)上述したようなエステル基の直接アミノ分解、又はb)アミンR−NH−Rを用いた、上述したような遊離カルボキシレートのアミド結合形成により、式(I)の化合物に変換することができる。式(I)の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
工程5:
式(V)の化合物は、式(VII)の酸を変換するための工程4に記載の方法に従って、式(VIII)の化合物に変換することができる。
工程6:
式(VIII)の化合物は、式(VII)の化合物を形成するための工程3に記載の方法に従って、式(I)の化合物に変換することができる。
工程7:
式(V)の化合物は、水のような溶媒中、遷移金属(例えば、硫酸銅(II))の存在下、アンモニア源(例えば、水酸化アンモニウム)を用いて、臭化物をアミノ化することにより、式(IX)の化合物に変換することができる。式(IX)の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
工程8:
式(IX)の化合物は、式(VI)の化合物を形成するための工程2に記載の方法に従って、式(X)の化合物に変換することができる。
工程9:
式(X)の化合物は、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール(例えば、5−ブロモピリミジン)R−X、場合により、ハロゲン化アルキル又はアルキルトリフラートR−Xを用いて、式(VII)の化合物を形成するための工程3に記載の方法に従って、式(VII)の化合物に変換することができる。
工程10:
式(XI)の化合物は、式(VII)の化合物を変換するための工程4に記載の方法に従って、式(I)の化合物に変換することができる。
式(VI)の化合物(式中、AはCHであり、AはNであり、R=H又は低級アルキルである。これは、スキーム3及び一般手順3に従って合成することができない)は、例えば、市販の式(VIa)の中間体から、スキーム4及び一般手順4に従って調製することができる。
Figure 0005940523
一般手順4:
市販の式(VIa)の5−ブロモ−2−メチルチオ−ピリミジン−4−カルボキシレートから開始して、式(VI)の中間体(式中、Rはアルコキシ又は場合により置換されているアミン)は、下記により調製することができる:
i)有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、酸化剤(例えば、3−クロロ過安息香酸)を用いた、メチルスルホニル基を形成するためのメチルチオ基の酸化、
ii)有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、酸素又は窒素求核剤(例えば、アルキルアミン又はアルキルアルコール)による、中間体(VI)を生成するためのメチルスルホニル基の求核置換。
これらの中間体は、上記の一般手順により、一般式(I)の化合物にさらに変換することができる。
基R、R、R、R及びR上の特定の置換基は、上記の合成シーケンスの条件に不活性でない可能性があり、当技術分野で公知の標準的な保護基により保護する必要がある。例えば、アミノ又はヒドロキシル基は、アセチル又はtert−ブトキシカルボニル誘導体として保護してもよい。あるいは、いくつかの置換基は、反応シーケンスの終了時に他のものから誘導してもよい。例えば、基R、R、R、R及びR上に、ニトロ−、エトキシカルボニル、エーテル、スルホン酸置換基を有する式(I)の化合物を合成してもよく、これらの置換基は、最終的に、アミノ−(例えば、ニトロ基の還元又は適切なアミノ保護基の開裂(例えば、TFAを用いたBoc基の除去)により)、アルキルアミノ−(例えば、アミノ基の還元的アミノ化により)、ジアルキルアミノ−(例えば、アミノ基のアルキル化、水素化アルミニウムリチウムを用いた適切なアシルアミノ基の還元、又は適切なアミノもしくはアルキルアミノ基を用いたEschweiler-Clarke反応により)、アシルアミノ−(例えば、適切なハロゲン化アシル又はCDI、EDCなどで活性化した後の適切なカルボン酸を用いた、アミノ基からのアミド形成により)、アルキルスルホニルアミノ(例えば、アミノ基とスルホニルクロリドの反応により)、アリールスルホニルアミノ置換基(例えば、アミノ基とスルホニルクロリドの反応により)、ヒドロキシル−(適切なヒドロキシ保護基の開裂(例えば、ベンジルエーテルの水素化分解除去又はp−メトキシベンジルエーテルの酸化的開裂)により)、エーテル−(例えば、ヒドロキシル基からのWilliamsonエーテル合成により)、又はカルボキサミド置換基(例えば、CDI、EDCなどでカルボン酸基を活性化又は塩化アシルへ変換した後、カルボン酸基と適切なアミンからのアミド形成により)に、あるいは、標準手順によりスルホンアミド置換基に変換される。
全ての反応は、典型的には、適切な溶媒中、アルゴン又は窒素雰囲気下で実施される。
酸との対応する塩は、当業者に公知の標準的な方法、例えば、式(I)の化合物を、例えば、ジオキサン又はTHFなどの適切な溶媒に溶解させ、適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。生成物は、通常、濾過又はクロマトグラフィーにより単離することができる。式(I)の化合物の塩基との薬学的に許容しうる塩への変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することにより行うことができる。このような塩を生成するための1つの可能な方法は、例えば、適切な溶媒(例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物)に溶かした化合物の溶液に、例えば、M(OH)(式中、Mは、金属又はアンモニウムカチオンであり、nは、水酸化物アニオンの数である)などの塩基性塩を1/n当量添加して、蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去することである。
式(I)の化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、分子中の適切なカルボキシ基を、例えば、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸(BOP)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)又はO−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル)−N,N,N,N−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸(TPTU)などの縮合試薬を用いて、適切なアルコールで処理することにより、あるいは、酸性条件下、例えば、塩酸、硫酸などのような強鉱酸の存在下で、適切なアルコールと直接反応させることにより実施することができる。ヒドロキシル基を有する化合物は、適切な酸を用いて、類似の方法によりエステルに変換することができる。
式(I)の化合物ならびに全ての中間生成物は、これらの調製が実施例において記載されない場合は、類似の方法又は上述の方法に従って調製することができる。出発物質は当技術分野で公知の市販品を用いるか、あるいは当業者に公知の方法又はその類似の方法により調製することができる。
上述したように、本発明の新規化合物がPDE10A活性を阻害することが見出された。従って、本発明の化合物は、PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療及び/又は予防のために、単独で又は他の薬物と組み合わせて使用することができる。これらの疾患には、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/もしくは認知症状、妄想性障害又は物質誘発性精神病性障害などの特定の精神病性障害;パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害又は全般性不安障害などの不安障害;薬物中毒;パーキンソン病又は脚不穏症シンドロームなどの運動障害;アルツハイマー病又は多発脳梗塞性認知症などの認知欠損障害;鬱病又は双極性障害などの気分障害;あるいは、精神病、注意欠陥多動性障害(ADHD)又は関連する注意障害などの神経精神症状が挙げられるが、これらに限定されない。他の障害は、糖尿病及び関連障害、例えば、2型糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中又は脊髄損傷などの神経変性障害、腎細胞癌ならびに乳癌などの固形腫瘍及び血液腫瘍である。
従って、本発明は、また、上記で定義される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は医薬佐剤を含む医薬組成物に関する。
本発明は、同様に、治療活性物質として、特に、PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療及び/又は予防のための治療活性物質として、特に、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、脚不穏症シンドローム、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療及び/又は予防のための治療活性物質として使用するための、上述したような化合物を包含する。
別の実施態様においては、本発明は、上記で定義される化合物をヒト又は動物に投与することを含む、PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療的及び/又は予防的処置のための、特に、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、脚不穏症シンドローム、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療的及び/又は予防的処置のための方法に関する。
本発明は、また、PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療的及び/又は予防的処置のための、特に、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、脚不穏症シンドローム、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療的及び/又は予防的処置のための、上記で定義される化合物の使用を包含する。
本発明は、また、PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療的及び/又は予防的処置のための、特に、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、脚不穏症シンドローム、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療的及び/又は予防的処置のための医薬を調製するための、上記で定義される化合物の使用に関する。このような医薬は、上述したような化合物を含む。
特に、統合失調症の予防及び/又は治療が適応である。統合失調症に伴う陽性、陰性及び/又は認知症状の予防及び/又は治療がさらになお適応である。
本発明の化合物の活性を決定するために、以下の試験を実施した。本発明の化合物のPDE10活性は、以前に記載された方法(Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA(2000) 97(7):3702-3707)と同様の、シンチレーション近接アッセイ (SPA)ベースの方法を用いて決定した。
ヒトPDE10Aの完全長アッセイを、96ウェルマイクロタイタープレートで実施した。反応混合物50μlは、20mMHEPES(pH=7.5)/10mMMgCl/0.05mg/mlBSA(Sigma cat.#A-7906)、50nMcGMP(Sigma, cat.#G6129)及び50nM[H]−cGMP(GE Healthcare, cat. # TRK392 S.A. 13.2Ci/mmol)、3.75ng/ウェルのPDE10A酵素(Enzo Life Science, Lausen, Switzerland cat # SE-534)を含み、追加で特異的な試験化合物を含有するか、又は不含とした。可能性のある阻害剤の濃度範囲を用いて、50%の効果をもたらす阻害剤濃度(例えば、IC50、PDE10A活性を50%阻害する拮抗剤の濃度)を算出するためのデータを生成した。非特異的活性を酵素を添加せずに試験した。基質溶液(cGMP及び[H]−cGMP)を加えて反応を開始し、室温で20分間反応を進行させた。YSi−SPAシンチレーションビーズ(GE Healthcare, cat. # RPNQ0150)(25μl)の18mM硫酸亜鉛溶液(停止試薬)を加えて反応を停止させた。1時間振とうした後、プレートを170gで1分間遠心し、ビーズを沈降させた。その後、Perkin Elmer TopCount Scintillationプレートリーダーで放射性カウントを測定した。
式(I)の化合物は、10μM未満、より具体的には、5μM未満、さらにより具体的には、1μM未満のIC50値を有する。以下の表は、いくつかの実施例のデータを示す。
Figure 0005940523

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Figure 0005940523
式(I)の化合物及び/又はその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例えば、坐剤の剤形で、非経口的に、例えば、注射剤又は懸濁剤又は注入液の剤形で、あるいは、局所的に、例えば、軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。
医薬製剤の製造は、記載の式(I)の化合物及び/又はその薬学的に許容しうる塩を、場合により、他の治療上有益な物質と組み合わせて、好適で非毒性かつ不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料と、所望であれば、通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にすることによる、当業者によく知られた方法で実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料だけではなく、有機担体材料でもある。従って、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固形及び液体ポリオールである(しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としない)。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールならびにセルロース誘導体である。
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式(I)の化合物の投与量は、管理される疾患、患者の年齢及び個別の状態ならびに投与形態に応じて広範に変更可能であり、そして、当然のことであるが、特定の症例の各々で個々の要件に合わせて調整される。成人患者では、約0.1〜2000mg、特に、約1〜500mgの1日投与量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、本化合物を、1日に、1回又は数回の投与量単位で、例えば、1〜3回の投与量単位で投与することができる。
本医薬製剤は、式(I)の化合物を約0.1〜500mg、より具体的には、1〜200mg含有することが都合がよい。
下記実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために役立つ。しかし、これらはいかなる場合も本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
A.中間体:
A−1:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005940523

工程1:3−アミノ−6−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−6−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(US 2006/199960に従って調製;1.0g、4.08mmol)、リン酸カリウム(3.03g、14.3mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.228g、0.82mmol)及び水(1.25ml)のトルエン(25ml)溶液に、シクロプロピルボロン酸(0.91g、10.6mmol)及び酢酸パラジウム(II)(90mg、0.4mmol)を加えた。得られた懸濁液を100℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、標記化合物を、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後に黄色の固体(0.374g、44%)として得た。
MS:M=207.0(M+H)
工程2:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−6−シクロプロピルピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(763mg、3.7mmol)、5−ブロモピリミジン(823mg、5.2mmol)、水(140μl、7.8mmol)及び炭酸カリウム(920mg、6.7mmol)のo−キシレン(10ml)懸濁液を脱気し、アルゴンで換気した。酢酸パラジウム(II)(33mg、0.15mmol)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(xantphos;107mg、0.18mmol)を不活性ガス雰囲気下で順次加え、反応混合物を140℃に加熱して一晩撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物をジクロロメタン(15ml)で希釈して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物(796mg、75.7%)を明黄色の固体として与えた。
MS:M=285.3(M+H)
A−2:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸
Figure 0005940523

実施例A−1からの6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(1.85g、6.5mmol)のEtOH(15ml)懸濁液を、1N NaOH(13ml)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。1N HClを添加して、凝集した懸濁液をpH6にした。固体を濾過により集め、EtOHで洗浄し、乾燥させて、生成物(1.29g、77%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=255.0(M−H)
A−3:6−メトキシメチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005940523

工程1:5−ブロモ−ピリジン−2−イル−メタノール
5−ブロモピリジン−2−カルボン酸(8g、42.1mmol)のTHF(100ml)溶液に、0℃で、ボラン−ジメチルスルフィド(16ml、168.30mmol)を滴下した。周囲温度に温めた後、撹拌を24時間続けた。溶液を再度0℃に冷却し、MeOHでクエンチして、1時間還流した。溶媒を除去して、残留物を水で処理した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物4.76g(64%)を与えた。
MS:M=188.0&190.0(M+H)
工程2:5−ブロモ−2−ヒドロキシメチル−ピリジン−1−オキシド
5−ブロモ−ピリジン−2−イル−メタノール(6.0g、31.9mmol)をジクロロメタン(80ml)に溶解させて、0℃に冷却した。3−クロロ過安息香酸(8.26g、47.9mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液をゆっくり加え、添加後に氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物3.68g(56%)を与えた。
MS:M=204.0&206.2(M+H)
工程3:5−ブロモ−2−メトキシメチル−ピリジン−1−オキシド
5−ブロモ−2−ヒドロキシメチル−ピリジン−1−オキシド(6.43g、31.5mmol)のTHF(200ml)溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(1.51g、63.1mmol)を加え、次に、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。0℃に冷却した後、ヨウ化メチル(2.90ml、46.6mmol)を加えた。温度を周囲温度に昇温させ、反応混合物を70℃で1時間加熱した。0℃に冷却した後、反応混合物をMeOHでクエンチした。溶媒を除去して、酢酸エチル/ヘキサン溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物4.8g(70%)を与えた。
MS:M=218.2&220.2(M+H)
工程4:3−ブロモ−6−メトキシメチル−ピリジン−2−カルボニトリル
5−ブロモ−2−メトキシメチル−ピリジン−1−オキシド(5.0g、22.7mmol)、トリエチルアミン(12.7ml、91mmol)及びトリメチルシリルシアニド(9.1ml、68.2mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液を、密封管中、120℃で18時間加熱した。反応が完了した後、水を反応混合物に加え、アセトニトリルを除去した。粗物質を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて、濾過し、蒸発させた。酢酸エチル/ヘキサン溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物3.0g(58%)を得た。
MS:M=229.2(M+H)
工程5:3−ブロモ−6−メトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸
3−ブロモ−6−メトキシメチル−ピリジン−2−カルボニトリル(300mg、1.32mmol)のMeOH(6ml)溶液に、水酸化カリウム(1.48g、26.43mmol)の水(4ml)溶液を加えた。混合物を3時間還流した。MeOHを真空下で除去し、水溶液を冷却しながら濃HClで中和して、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて、濾過し、蒸発させた。得られた生成物(276mg、85%)をさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS:M=246.2&248.2(M+H)
工程6:3−ブロモ−6−メトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−ブロモ−6−メトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸(200mg、0.81mmol)のベンゼン(4ml)及びMeOH(1ml)溶液に、周囲温度で、トリメチルシリル−ジアゾメタン(0.41ml、0.81mmol)をゆっくり加え、反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を除去して、残留物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて、濾過し、蒸発させた。酢酸エチル/ヘキサン溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物158mg(75%)を明黄色の油状物として与えた。
MS:M=260.0&262.0(M+H)
工程7:6−メトキシメチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
実施例A−1の工程2に記載の方法に従って、5−ブロモピリミジンの代わりに5−アミノピリミジンを用いて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率75%)。
MS:M=275.2(M+H)
A−4:2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005940523

工程1:5−ブロモ−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸
イソブチルアミジン塩酸塩(6.47g、47.5mmol)のEtOH(30ml)撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、NaOEt溶液(21ml、21% EtOH溶液)を5分間かけて加えた。懸濁液を50℃に加熱し、ムコブロム酸(5.7g、22.1mmol)のEtOH(24ml)溶液を、50℃で、5分間かけて滴下した。追加のNaOEt溶液(12ml、21% EtOH溶液)を5分間かけて滴下した。次に、混合物を室温に冷やした。固体を濾別し、ケーキを多量のエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、明褐色の固体として、粗生成物を残した。粗物質を2N HCl(100ml)でトリチュレートした。生成物を濾過により集め、多量のHO及び多量のn−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、生成物(2.09g、73%)をベージュ色の固体として与えた。
MS:M=244.9(M−H)
工程2:5−ブロモ−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル
5−ブロモ−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸(3g、12.2mmol)のメタノール(50ml)撹拌冷却(0℃)溶液に、アルゴン雰囲気下、塩化チオニル(4.37g、2.68ml、36.7mmol)を滴下した。添加が完了したとき、混合物を室温に放温し、撹拌を室温で17時間続けた。橙色の混合物を濃縮し、ペーストを残留し、これをEtOAc(50ml)/飽和NaCO水溶液(50ml)に溶かした。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をHO及びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、明褐色の油状物の生成物(2.98g、94%)を残し、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。
MS:M=260.9(M+H)
工程3:2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル
実施例A−1の工程2に記載の方法に従って、5−ブロモピリミジンの代わりに5−アミノピリミジンを用いて、標記化合物を黄色の固体(76%)として得た。
MS:M=272.1(M−H)
A−5:2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005940523

実施例A−4に記載の方法に従って、シクロプロパンカルボキサミジン塩酸塩から出発して、標記化合物を黄色の固体として得た。
MS:M=270.1(M−H)
A−6:2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005940523

実施例A−4に記載の方法に従って、2,2−ジメチル−プロピオンアミジン塩酸塩から出発して、標記化合物をロウ状の固体として得た。
MS:M=288.1(M+H)
A−7:2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005940523

実施例A−4に記載の方法に従って、3−メチル−ブチルアミジン塩酸塩から出発して、標記化合物を粘性の油状物として得た。
MS:M=288.1(M+H)
A−8:2−シクロヘキシル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005940523

実施例A−4に記載の方法に従って、シクロヘキサンカルボキサミジンから出発して、標記化合物をロウ状の固体として得た。
MS:M=314.1(M+H)
A−9:2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸
Figure 0005940523

実施例A−2に記載の方法に従って、A−6から出発して、標記化合物を明褐色の固体として得た。
MS:M=272.1(M−H)
A−10:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005940523
工程1:3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸メチル
3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸メチル(13.22g、57.0mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(348mg、2.85mmol)のジクロロエタン(175ml)撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、二炭酸ジ−tert−ブチル(25.5g、117mmol)のジクロロエタン(75ml)溶液を30分以内に滴下した。混合物を75℃に加熱し、その温度で撹拌を18時間続けた。混合物を濃縮し、明褐色のシロップを残した。シクロヘキサン(150ml)中でのトリチュレートが沈殿物を与えた。懸濁液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させた。濾液を濃縮して、残留物をシクロヘキサン(50ml)中でトリチュレートした。懸濁液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させた。このようにして得られた2つの固体クロップ(crop)を合わせて、標記化合物(23.2g、94%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=434.2(M+H)
工程2:3−アミノ−6−シクロプロピルピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
ZnClストック溶液の調製:塩化亜鉛13.63g(0.1mol)を最初の一部のTHF(20ml)に加えた。激しい反応が静まった後、ヘアドライヤーを用いて混合物を約2分間穏やかに加熱した。次に、アルゴン気流下、残りのTHF(80ml)を一度に加えて無色の溶液を与え、これをアルゴン下で保持した。
ブロモシクロプロパン(5.0g、41.3mmol)のTHF(30ml)撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃で、n−BuLiのヘキサン溶液(25.8ml、41.3mmol)を加えた。添加の間、温度を−70℃未満に維持した。次に、−78℃で1時間撹拌を続けた。上記のZnCl溶液(50ml)を−78℃で滴下した。再度、添加の間、温度を−70℃未満に維持した。添加が完了したとき、反応混合物を室温までゆっくり放温させた。
3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸メチル(7g、16.2mmol)のTHF(50ml)撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、0℃で、上記の塩化シクロプロピル亜鉛(II)溶液を滴下した。添加が完了したとき、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(187mg、162μmol)を一度に加え、氷浴を取り外した。混合物を室温に放温し、撹拌を室温で一晩続けた。混合物を0.5N HCl(100ml)で処理した。水相をEtOAc(50ml)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮し、暗褐色のシロップを残した。溶離液としてn−ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲル濾過の後、このようにして得られた生成物は、3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルと3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルの混合物(3.1g、59%)である。オフホワイトの固体。
この混合物のジクロロメタン(30ml)撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、トリフルオロ酢酸(7.2ml)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌し、次に、CHCl(20ml)で希釈して、飽和NaCO水溶液(50ml)で洗浄した。水相をCHCl(25ml)で逆抽出した。合わせた有機物をブライン(30ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮し、橙色の粘性固体を残した。この残留物をシクロヘキサン(15ml)中でトリチュレートした。懸濁液を室温で1時間撹拌した。生成物を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物(1.5g、83%)を黄色の固体として与えた。
MS:M=194.2(M+H)
工程3:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
実施例A−1の工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(2.5g、82%)として得た。
MS:M=272.2(M+H)
A−11:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸
Figure 0005940523

6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(150mg、550μmol)のTHF(9ml)及びMeOH(1.8ml)溶液を0℃に冷却し、LiOH(1.66ml、1N水溶液)で処理した。10分後氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をHCl(1.66ml、1N水溶液)で酸性化し、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させて、真空下で濃縮して、黄色の固体を与えた。また、水相を真空下で濃縮して、残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、吸引して、同じ黄色の固体を与えた(分析によると)。固体物質を合わせて生成物(75mg、52%)を与えた。
MS:M=258.2(M+H)
A−12:6−イソブチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005940523

工程1:3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(200mg、862μmol)及びDMAP(5.27mg、43.1μmol)のジクロロエタン(5ml)混合物に、室温で、二炭酸ジ−tert−ブチル(564mg、600μl、2.59mmol)のジクロロエタン(2.00ml)溶液を滴下した。混合物を75℃で16時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物を無色の油状物(350mg、94%;数時間後結晶化)として得た。
MS:M=332.0(M+H−C
工程2:3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−イソブチルピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
実施例A−1、工程1に記載の方法に従って、3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸メチルエステルから出発して、生成物を明黄色の油状物(195mg、66%)として得た。
MS:M=410.2(M+H)
工程3:3−アミノ−6−イソブチルピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−イソブチルピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(201mg、442μmol)のジクロロメタン(4ml)溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸(511μl、6.63mmol)を加えた。混合物を周囲温度で3時間撹拌し、揮発性物質を蒸発させた。残留物をジクロロメタン(50ml)に溶解させ、炭酸ナトリウムで抽出した。水相をジクロロメタンで洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物を明黄色の固体(88mg、95%)として得た。
MS:M=210.2(M+H)
工程4:6−イソブチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
実施例A−1の工程2に記載の方法に従って、3−アミノ−6−イソブチルピラジン−2−カルボン酸メチルエステルから出発して、生成物を明黄色の固体(84mg、73%)として得た。
MS:M=288.2(M+H)
A−13:2−メチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸
Figure 0005940523

工程1:2−メチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル
5−ブロモ−2−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(89.1mg、386μmol)、5−アミノピリミジン(55.0mg、578μmol)及び第三リン酸カリウム(115mg、540μmol)のトルエン(3ml)懸濁液を脱気して、アルゴンでフラッシュした。4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos;73.6mg、127μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)クロロホルム付加体(39.9mg、38.6μmol)を加えて、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)に注ぎ、水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物を明黄色の固体(55mg、58%)として得た。
MS:M=246.2(M+H)
工程2:2−メチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸
実施例A−11に記載の方法に従って、2−メチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステルから出発して、生成物を明黄色の固体(51mg、97%)として得た。
MS:M=230.2(M−H)
A−14:6−アセチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸
Figure 0005940523

工程1:6−アセチル−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸メチルと6−ブロモ−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピラジン−2−カルボン酸メチルの1:4混合物(約4.1g、11.6mmol)のトルエン(55ml)撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(81.1mg、0.12mmol)及び1−エトキシビニルトリ−N−ブチルスズ(3.0g、2.8ml、12.7mmol)を加えた。清澄な黄色溶液を加熱還流し、撹拌を18時間続けた。混合物を0℃に冷却した。1N HCl(55ml)を15分以内に滴下した。二相混合物を22時間激しく撹拌し、室温にゆっくり温めた。層を分離した。有機層をEtOAc(150ml)で希釈した。次に、10%フッ化アンモニウム水溶液(150ml)を加えた。次に、二相混合物を室温で5時間撹拌した後、濾過した。濾液の有機相をブライン50mlで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過して、濃縮した。n−ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製した。生成物含有フラクションを濃縮した。残留物をn−ヘプタン/シクロヘキサン9:1(20ml)でトリチュレートした。懸濁液を2時間撹拌した。固体を濾過して、n−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物(1.54g、45%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=296.2(M+H)
工程2:6−アセチル−3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
6−アセチル−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(500mg、1.69mmol)のジオキサン(10ml)撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、4M HClのジオキサン溶液(4.23ml、16.9mmol)を一度に加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、濃縮した。残留物をEtOでトリチュレートし、濾過して、乾燥させた。固体をEtOAc(50ml)に溶かし、飽和NaCO水溶液(20ml)及びブラインで洗浄した。有機相をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物(313mg、95%)を橙色の粉状物として与えた。
MS:M=196.1(M+H)
工程3:6−アセチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
実施例A−1の工程2に記載の方法と同様にして、標記化合物を明黄色の固体(38%)として得た。
MS:M=274.2(M+H)
工程4:6−アセチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸
実施例A−2に記載の方法と同様にして、標記化合物を黄色の粉状物(89%)として得た。
MS:M=258.0(M−H)
A−15:2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸
Figure 0005940523

実施例A−2に記載の方法に従って、A−4から出発して、標記化合物を黄色の固体として得た。
MS:M=258.0(M−H)
A−16:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005940523

工程1:3−アミノ−6−(フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
酢酸パラジウム(II)(145mg、0.65mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(493mg、0.86mmol)のDMF(70ml)混合物を50℃で15分間撹拌し、室温に冷やした。混合物を脱気し、アルゴンで換気した。3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(5.0g、21.5mmol)、フラン−3−イル−ボロン酸(2.79g、23.7mmol)及びトリエチルアミン(4.51ml、32.3mmol)を加えて、反応混合物を90℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体(2.92g、61.8%)として得た。
MS:M=220.2(M+H)
工程2:3−アミノ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−6−(フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(2.9g、13.2mmol)のMeOH(150ml)溶液をパラジウム担持炭(10%;0.6g、0.28mmol)で処理し、1.2気圧で40時間水素化した。さらに2当量のパラジウム担持炭を順次加え、水素化をさらに72時間続けた。反応混合物を濾過して、触媒をMeOHで洗浄した。溶液を真空下で濃縮し、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体(0.3g、10%)として得た。
MS:M=224.1(M+H)
工程3:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(300mg、1.34mmol)、5−ブロモピリミジン(299mg、1.88mmol)及び炭酸カリウム(334mg、2.42mmol)のキシレン(15ml)及び水(51μl、2.82mmol)混合物を脱気し、アルゴンで換気した。酢酸パラジウム(II)(12.1mg、54μmol)及びxantphos(23.3mg、40μmol)を加えて、反応混合物を140℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル50mlに注ぎ、水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を淡い固体(211mg、52%)として得た。
MS:M=302.1(M+H)
A−17:6−イソプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸
Figure 0005940523

工程1:3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピラジン−2−カルボン酸メチル
3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸メチル(1.13g、2.61mmol)及び2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(672μl、3.4mmol)から出発し、実施例A−1、工程1に記載の方法に従って、酢酸エチルでの抽出及びヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の粘性油状物(323mg、31%)として得た。
MS:M=294.2(M−Boc+H)
工程2:3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−イソプロピルピラジン−2−カルボン酸メチル
3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピラジン−2−カルボン酸メチル(323mg、0.82mmol)のMeOH(4ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、10%Pd/C(30mg、0.28mmol)を入れた。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で15時間撹拌して、濾過し、溶媒を除去して、生成物を黄色の粘性油状物(302mg、92%)として与え、これを精製することなく使用した。
MS:M=296.3(M−Boc+H)
工程3:3−アミノ−6−イソプロピルピラジン−2−カルボン酸メチル
3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−イソプロピルピラジン−2−カルボン酸メチル(300mg、0.76mmol)から出発し、実施例A−12、工程3に記載の方法に従って、生成物を無色の固体(108mg、72%)として得た。
MS:M=196.2(M+H)
工程4:6−イソプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボン酸メチル
3−アミノ−6−イソプロピルピラジン−2−カルボン酸メチル(54mg、0.28mmol)から出発し、実施例A−1、工程2に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物をオフホワイトの固体(38mg、49%)として得た。
MS:M=274.1(M+H)
工程5:6−イソプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボン酸メチル(38mg、0.14mmol)から出発し、実施例A−11に記載の方法に従って、生成物を白色の固体(36mg、99%)として得た。
MS:M=258.1(M−H)
B.最終生成物:
実施例1:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−ジメチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(500mg、2.92mmol)のDMF(5ml)溶液を、不活性ガス雰囲気下、TBTU(1030mg、3.2mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(262mg、3.2mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0ml、11.7mmol)で処理し、撹拌を4時間続けた。全ての揮発性物質を除去し、粗生成物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウムで洗浄し、水相を酢酸エチル及びジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン/メタノールグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を白色の固体(230mg、40%)として得た。
MS:M=199.3(M+H)
工程2:4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド(100mg、0.5mmol)のエタノール(4ml)溶液をアルゴンでフラッシュして、5%Pd/C(40mg、0.02mmol)で処理した。反応容器を脱気して、水素で3回フラッシュし、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、オフホワイトの固体物質(83mg、98%)を与え、これをさらに精製することなく使用した。
MS:M=169.1(M+H)
工程3:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−ジメチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
中間体A−2(75mg、0.19mmol)をDMF(1ml)に溶解させて、TBTU(68mg、0.21mmol)を不活性ガス雰囲気下で加えた。周囲温度で5分間撹拌した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(131μl、0.77mmol)を周囲温度で加え、撹拌を10分間続けた。4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド(36mg、0.21mmol)を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を少量の水でクエンチし、溶媒を蒸発させて、残留物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させた。アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCにより精製の後、生成物を黄色の固体(4mg、5%)として得た。
MS:M=407.4(M+H)
実施例2:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
実施例1、工程1に記載の方法に従って、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸及びメチルアミン塩酸塩から出発して、生成物を明黄色の固体(250mg、64%)として得た。
MS:M=185.1(M+H)
工程2:4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(100mg、0.5mmol)のエタノール(4ml)溶液をアルゴンでフラッシュして、10%Pd/C(40mg、0.04mmol)で処理した。反応容器を脱気して、水素で3回フラッシュし、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、褐色の粘性油状物(76mg、91%)を与え、これをさらに精製することなく使用した。
MS:M=155.2(M+H)
工程3:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
不活性ガス雰囲気下、4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(12mg、0.08mmol)をトルエン(1.5ml)に溶解させた。ジメチルアルミニウムクロリド(164μl、0.9Mヘプタン溶液)を加えて、反応混合物を周囲温度で10分間撹拌した。中間体A−1(20mg、0.07mmol)を加え、反応混合物を90℃で5時間加熱した。周囲温度に冷やした後、少量の水を加え、得られた懸濁液を5分間激しく撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物をオフホワイトの固体(7.8mg、28%)として得た。
MS:M=393.2(M+H)
実施例3:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド
実施例1、工程1に記載の方法に従って、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸及びアミン源として2当量の塩化アンモニウムから出発して、生成物を明黄色の固体(110mg、37%)として得た。
MS:M=171.2(M+H)
工程2:4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド
実施例2、工程2に記載の方法に従って、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミドから出発して、生成物を灰色の固体(45mg、100%)として得た。
工程3:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
実施例2、工程3に記載の方法に従って、4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド及び中間体A−1から出発して、生成物をオフホワイトの固体(7.5mg、28%)として得た。
MS:M=379.4(M+H)
実施例4:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−ジメチルカルバモイル−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2.5g、15.9mmol)のエタノール性HCl(38.3ml、1.25M)溶液を一晩還流した。全ての揮発性物質を除去して、白色の固体(2.9g、98%)を与え、これをさらに精製することなく使用した。
MS:M=186.1(M+H)
工程2:1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(100mg、0.54mmol)のDMSO(1ml)溶液に、炭酸カリウム(164mg、1.19mmol)を加え、反応混合物を5分間撹拌した。1−ブロモ−2−メトキシエタン(110μl、1.19mmol)を加え、得られた反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分液し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体72mg(55%)と2−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル33mg(25%)を与えた。
MS:M=244.3(M+H)
工程3:1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド
不活性ガス雰囲気下、ジメチルアミン塩酸塩(73mg、0.89mmol)をトルエン(1.0ml)に溶解させた。ジメチルアルミニウムクロリド(990μl、0.9Mヘプタン溶液)を加えて、反応混合物を周囲温度で10分間撹拌した。1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(70mg、0.29mmol)を加え、反応混合物を90℃で一晩加熱した。周囲温度に冷やした後、少量の水を加え、得られた懸濁液を5分間激しく撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明褐色の油状物(65mg、93%)として得た。
MS:M=243.3(M+H)
工程4:4−アミノ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド
実施例2、工程2に記載の方法に従って、1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミドから出発して、生成物を明黄色の油状物(48mg、99%)として得た。
MS:M=213.2(M+H)
工程5:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−ジメチルカルバモイル−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
実施例2、工程3に記載の方法に従って、4−アミノ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド及び中間体A−1から出発して、生成物を黄色の固体(33mg、52%)として得た。
MS:M=451.2(M+H)
実施例5:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例2、工程3に記載の方法に従って、4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド及び中間体A−10から出発して、生成物を黄色の固体(14mg、51%)として得た。
MS:M=394.1(M+H)
実施例6:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[5−ジメチルカルバモイル−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:2−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
実施例4、工程2に記載の方法に従って、生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体33mg(25%)と1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル72mg(55%)を与えた。
MS:M=244.3(M+H)
工程2:2−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド
実施例4、工程3に記載の方法に従って、2−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を明褐色の油状物(20mg、67%)として得た。
MS:M=243.2(M+H)
工程3:4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド
実施例2、工程2に記載の方法に従って、2−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミドから出発して、生成物を灰色の油状物(19mg、99%)として得た。
MS:M=213.2(M+H)
工程4:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[5−ジメチルカルバモイル−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
実施例2、工程3に記載の方法に従って、4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド及び中間体A−1から出発して、生成物を黄色の固体(4mg、12%)として得た。
MS:M=451.2(M+H)
実施例7:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−ジメチルカルバモイル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:4−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
実施例4、工程2に記載の方法に従って、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル及び2,2,2−トリフルオロエチルメタンスルホネートから出発し、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を単一の位置異性体として、黄色の油状物(568mg、84%)として得た。
MS:M=268.1(M+H)
工程2:4−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド
実施例4、工程3に記載の方法に従って、4−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物をオフホワイトの固体(38mg、66%)として得た。
MS:M=267.0(M+H)
工程3:4−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド
実施例2、工程2に記載の方法に従って、4−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミドから出発して、生成物をオフホワイトの固体(32mg、99%)として得た。
MS:M=237.2(M+H)
工程4:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−ジメチルカルバモイル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
実施例2、工程3に記載の方法に従って、4−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド及び中間体A−1から出発して、生成物を明黄色の固体(11mg、33%)として得た。
MS:M=475.1(M+H)
実施例8:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−メチルカルバモイル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:4−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
実施例4、工程3に記載の方法に従って、4−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を明黄色の油状物(43mg、81%)として得た。
MS:M=253.2(M+H)
工程2:4−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
実施例2、工程2に記載の方法に従って、4−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物をオフホワイトの固体(25mg、71%)として得た。
MS:M=223.2(M+H)
工程3:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−メチルカルバモイル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
実施例2、工程3に記載の方法に従って、4−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド及び中間体A−1から出発して、生成物を明黄色の固体(14mg、58%)として得た。
MS:M=461.3(M+H)
実施例9:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−メチルカルバモイル−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:4−ニトロ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
実施例4、工程2に記載の方法に従って、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル及び1,1,1−トリフルオロ−3−ヨード−プロパンから出発して、生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体68mg(15%)と4−ニトロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル141mg(31%)を与えた。
MS:M=282.0(M+H)
工程2:4−ニトロ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
実施例4、工程3に記載の方法に従って、4−ニトロ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を明褐色のロウ状固体(41mg、67%)として得た。
MS:M=267.0(M+H)
工程3:4−アミノ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
実施例2、工程2に記載の方法に従って、4−ニトロ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物を褐色の油状物(36mg、99%)として得た。
MS:M=237.2(M+H)
工程4:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−メチルカルバモイル−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
実施例2、工程3に記載の方法に従って、4−アミノ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド及び中間体A−1から出発して、生成物を明黄色の固体(11mg、33%)として得た。
MS:M=475.5(M+H)
実施例10:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:4−ニトロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
実施例4、工程2に記載の方法に従って、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル及び1,1,1−トリフルオロ−3−ヨード−プロパンから出発して、生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体141mg(31%)と4−ニトロ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル68mg(15%)を与えた。
MS:M=282.0(M+H)
工程2:4−ニトロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
実施例4、工程3に記載の方法に従って、4−ニトロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を無色の油状物(33mg、50%)として得た。
MS:M=267.0(M+H)
工程3:4−アミノ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
実施例2、工程2に記載の方法に従って、4−ニトロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物を褐色の油状物(30mg、>100%)として得た。
MS:M=237.2(M+H)
工程4:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
実施例2、工程3に記載の方法に従って、4−アミノ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド及び中間体A−1から出発して、生成物を明黄色の固体(12mg、41%)として得た。
MS:M=475.1(M+H)
実施例11:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:2−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
実施例4、工程3に記載の方法に従って、2−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を得た(実施例6、工程1;22mg、40%)。
MS:M=243.2(M+H)
工程2:4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
実施例2、工程2に記載の方法に従って、2−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物を明褐色の固体(16mg、47%)として得た。
MS:M=199.3(M+H)
工程3:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
実施例2、工程3に記載の方法に従って、4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド及び中間体A−1から出発して、生成物を明黄色の固体(4mg、26%)として得た。
MS:M=437.3(M+H)
実施例12:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピルメチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:1−シクロプロピルメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
実施例4、工程2に記載の方法に従って、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル及びブロモメチル−シクロプロパンから出発して、生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体179mg(46%)と2−シクロプロピルメチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル88mg(23%)を与えた。
MS:M=240.1(M+H)
工程2:1−シクロプロピルメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
実施例4、工程3に記載の方法に従って、1−シクロプロピルメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を明褐色のロウ状固体(78mg、83%)として得た。
MS:M=225.2(M+H)
工程3:4−アミノ−1−シクロプロピルメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
実施例2、工程2に記載の方法に従って、1−シクロプロピルメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物を褐色の固体(58mg、95%)として得た。
MS:M=195.2(M+H)
工程4:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピルメチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
実施例2、工程3に記載の方法に従って、4−アミノ−1−シクロプロピルメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド及び中間体A−1から出発して、生成物を明黄色の固体(26mg、49%)として得た。
MS:M=433.4(M+H)
実施例13:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピルメチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:2−シクロプロピルメチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
実施例4、工程2に記載の方法に従って、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル及びブロモメチル−シクロプロパンから出発して、生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体88mg(23%)と1−シクロプロピルメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル179mg(46%)を与えた。
MS:M=240.1(M+H)
工程2:2−シクロプロピルメチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
実施例4、工程3に記載の方法に従って、2−シクロプロピルメチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を白色の固体(40mg、53%)として得た。
MS:M=225.2(M+H)
工程3:4−アミノ−2−シクロプロピルメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
実施例2、工程2に記載の方法に従って、2−シクロプロピルメチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物を褐色の固体(32mg、92%)として得た。
MS:M=195.3(M+H)
工程4:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピルメチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
実施例2、工程3に記載の方法に従って、4−アミノ−2−シクロプロピルメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド及び中間体A−1から出発して、生成物を明黄色の固体(14mg、46%)として得た。
MS:M=433.4(M+H)
実施例14:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:(4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン
実施例1、工程1及び2に記載の方法に従って、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とモルホリンのカップリング(90%)、その後の水素化(67%)により、生成物を非晶質の白色固体として得た。
MS:M=211.2(M+H)
工程2:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
(4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン(67mg、0.32mmol)のジオキサン(2ml)撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、トリメチルアルミニウム溶液(0.16ml、2Mトルエン溶液、0.33mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、A−1(30mg、0.11mmol)を一度に加えた。反応物を100℃に加熱し、撹拌を16時間続けた。混合物を室温に冷やし、HO(0.5ml)を加えた。15分間撹拌した後、いくらかMgSOを加え、撹拌を15分間続けた。混合物を濾過し、CHClで洗浄して、蒸発させた。CHCl/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を得た。オフホワイトの固体(35mg、74%)。
MS:M=449.3(M+H)
実施例15:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(シクロプロピル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例14に記載の方法に従って、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とN−シクロプロピルメチルアミンのカップリング(71%)、水素化(71%)及びA−1とのトリメチルアルミニウム促進反応(41%)により生成物を得た。オフホワイトの固体。
MS:M=433.4(M+H)
実施例16:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−3−(ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例14に記載の方法に従って、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とピペリジンのカップリング(定量的)、水素化(63%)及びA−1とのトリメチルアルミニウム促進反応(89%)により生成物を得た。オフホワイトの固体。
MS:M=447.3(M+H)
実施例17:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(シクロヘキシル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例14に記載の方法に従って、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とN−メチルシクロヘキシルアミンのカップリング(定量的)、水素化(80%)及びA−1とのトリメチルアルミニウム促進反応(91%)により生成物を得た。オフホワイトの固体。
MS:M=475.2(M+H)
実施例18:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:1−(2−メトキシ−エチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
メチルアミン塩酸塩(2.0g、25mmol)のジオキサン(60ml)溶液に、室温で、トリメチルアルミニウム(2Mトルエン溶液、12.3ml、25mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。次に、1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(2.0g、8.0mmol;実施例4、工程2)を加えた。混合物を100℃に加熱し、撹拌を一晩続けた。混合物を室温に冷やした後、水2mlを加えて、撹拌を15分間続けた。いくらかのMgSOを加え、撹拌を15分間続けた。混合物を濾過し、CHClで洗浄して、濃縮した。シクロヘキサン/EtOAcグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物(302mg、16%)を橙色の油状物として与えた。
MS:M=229.2(M+H)
工程2:4−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
実施例2の工程2に記載の手順に従って、標記化合物を油状物(80%)として得た。
工程3:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
実施例14の工程2に記載の手順に従って、4−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド及びA−1から出発して、標記化合物を黄色の固体(58%)として得た。
MS:M=437.3(M+H)
実施例19:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(シクロペンチル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例14に記載の方法に従って、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とN−メチルシクロペンチルアミンのカップリング(定量的)、水素化(84%)及びA−1とのトリメチルアルミニウム促進反応(55%)により生成物を得た。
MS:M=461.4(M+H)
実施例20:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(イソプロピル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例14に記載の方法に従って、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とメチルイソプロピルアミンのカップリング(95%)、水素化(60%)及びA−1とのトリメチルアルミニウム促進反応(49%)により生成物を得た。
MS:M=435.4(M+H)
実施例21:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例14に記載の方法に従って、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とピロリジンのカップリング(46%)、水素化(89%)及びA−1とのトリメチルアルミニウム促進反応(54%)により生成物を得た。オフホワイトの固体。
MS:M=433.4(M+H)
実施例22:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例14に記載の方法に従って、3−ニトロ−4−ピリジンカルボン酸とピロリジンのカップリング(25%)、水素化(91%)及びA−1とのトリメチルアルミニウム促進反応(30%)により生成物を得た。明黄色の固体。
MS:M=430.4(M+H)
実施例23:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例14に記載の方法に従って、3−ニトロ−4−ピリジンカルボン酸とジメチルアミン塩酸塩のカップリング(25%)、水素化(77%)及びA−1とのトリメチルアルミニウム促進反応(26%)により生成物を得た。明黄色の固体。
MS:M=404.3(M+H)
実施例24:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例14に記載の方法に従って、3−ニトロ−4−ピリジンカルボン酸とメチルアミン塩酸塩のカップリング(38%)、水素化(95%)及びA−1とのトリメチルアルミニウム促進反応(8%)により生成物を得た。明黄色の固体。
MS:M=390.1(M+H)
実施例25:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−メチルカルバモイル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:4−ニトロ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、Z. Naturforsch. B., 2004, 59, 1132-1136に従って調製した。オフホワイトの固体(27%)。
MS:M=262.0(M+H)
工程2:4−ニトロ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
4−ニトロ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(240mg、0.92mmol)のエタノール(3ml)撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、1N NaOH(1.8ml)を加えた。混合物を2時間撹拌した。pH〜2に達するまで3N HClを加えた。HO(〜2ml)を添加すると、生成物が沈殿した。これを濾過により集め、HOで洗浄し、乾燥させた。オフホワイトの固体(184mg、86%)。
MS:M=187.9(M−COOH)
工程3:4−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド
実施例1の工程1及び実施例2の工程2に記載の方法に従って、4−ニトロ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸をメチルアミン塩酸塩とカップリング(90%)させ、水素化(定量的)して標記化合物を与えた。オフホワイトの固体。
MS:M=217.3(M+H)
工程4:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−メチルカルバモイル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
実施例14、工程2に記載の方法に従って、4−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミドをA−1と反応させて、標記化合物を与えた。オフホワイトの固体(52%)。
MS:M=455.2(M+H)
実施例26:6−メトキシメチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例18に記載の方法に従って、2−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(実施例4、工程2)とメチルアミン塩酸塩のAlMe促進反応(43%)、水素化(97%)及びA−3とのAlMe促進反応(71%)により標記化合物を得た。明黄色の固体。
MS:M=441.3(M+H)
実施例27:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−3−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(5g、31.8mmol)の乾燥MeOH(60ml)溶液に、新たに結晶化したp−トルエンスルホン酸一水和物(300mg、1.6mmol)を加えた。反応混合物を65℃で16時間加熱した。MeOHを真空下で除去した。残留物を飽和NaHCO水溶液(15ml)に溶かし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過して、蒸発させた。30% EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物を白色の固体(4.85g、89%)として与えた。
工程2:1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(3.1g、18.1mmol)の乾燥アセトン(2ml)溶液に、25℃で、KCO(5g、36.2mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(2.2ml、36.3mmol)を加えた。温度を再度25℃に昇温させ、次に、70℃で2時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物をEtOAで希釈して、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。20% EtOAc/ヘキサンで溶離させて、望まない異性体2−メチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(1g、30%)を与え、次に、40%EtOAc/ヘキサンで溶離させて、所望の異性体1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(1.8g、54%)を与えた。
工程3:4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(4.8g、25.94mmol)の乾燥MeOH(100ml)溶液にアルゴンを十分にパージして、10%Pd−C(2.7g、2.59mmol)で処理し、再度アルゴンでパージした。次に、反応混合物を水素バルーン圧下、室温で一晩水素化した。反応混合物をセライトベッドで濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させて、標記化合物を灰白色の固体(3.4g、84%)として与え、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。
工程4:4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル
A−2(600mg、2.34mmol)のDMF(10ml)撹拌溶液に、25℃で、EDCI(672mg、3.51mmol)及びHOBt(538mg、3.51mmol)を加えた。撹拌を10分間続けた。4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(362mg、2.35mmol)及びトリエチルアミン(0.8ml、5.35mmol)を上記溶液に順次加えた。反応混合物を25℃で一晩撹拌し、次に、水(8ml)でクエンチし、CHClで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過して、蒸発させた。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/CHCl)による精製の後、標記化合物(642mg、69%)を黄色の粘性固体として与えた。
工程5:LiHMDS介在アミド形成の一般手順
アミン(1.50mmol)の乾燥THF(5ml)撹拌溶液に、−30℃〜−40℃で、LiHMDS(1.0 MTHF溶液、7−8mmol)を加えた。反応混合物をその温度で15分間撹拌した後、4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(1.0mmol)のTHF(3ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAc(3×5ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過して、濃縮した。分取HPLC(カラム:Gemini C18(250×21.2mm、5μ);0.05%TFA水溶液/アセトニトリルグラジエントで溶離)により粗物質を精製して、最終生成物を与えた。
6−シクロプロピル−N−[1−メチル−3−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸
上記の一般方法(工程5)に従って、2−メチルピロリジンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(19%)を粘性の黄色の固体として与えた。
MS:M=447.2(M+H)
実施例28:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−シクロヘキシルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、シクロヘキシルアミンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(45%)を粘性の黄色の固体として与えた。
MS:M=461.4(M+H)
実施例29:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

A−2(50mg、0.19mmol)のAcOEt(3ml)懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、2−アミノ−N−メチルベンズアミド(29mg、0.19mmol)及びN−エチル−ジイソプロピルアミン(0.1ml、0.59mmol)を加えた。黄色の懸濁液を0℃に冷却し、プロピル−ホスホン酸無水物(50% AcOEt溶液、0.31ml、0.48mmol)を加えた。懸濁液を0℃で30分間、そして、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。CHCl/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、標記化合物(46mg、61%)を黄色の固体として与えた。
MS:M=389.2(M+H)
実施例30:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、アゼチジンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(14%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=419.4(M+H)
実施例31:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−シクロプロピルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、シクロプロピルアミンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(24%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=419.2(M+H)
実施例32:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(3,3−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3,3−ジメチル−ピロリジンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(20%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=461.4(M+H)
実施例33:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−シクロブチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、シクロブチルアミンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(24%)を黄色の粉状物として与えた。
MS:M=433.2(M+H)
実施例34:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−シクロペンチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、シクロペンチルアミンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(19%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=447.2(M+H)
実施例35:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、2,5−ジメチルピロリジンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(10%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=461.4(M+H)
実施例36:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3,3−ジフルオロピロリジンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(14%)を粘性の黄色の固体として与えた。
MS:M=469.4(M+H)
実施例37:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3−ジメチル−アミノピロリジンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(26%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=476.6(M+H)
実施例38:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸{3−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3−メチルアミノ−プロパン−1−オールと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(39%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=451.4(M+H)
実施例39:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、2−アミノ−エタノールと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(6%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=423.2(M+H)
実施例40:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸{3−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、2−メチルアミノ−エタノールと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(13%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=437.4(M+H)
実施例41:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(16%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=451.2(M+H)
実施例42:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3−アミノ−プロパン−1,2−ジオールと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(15%)を粘性固体として与えた。
MS:M=453.4(M+H)
実施例43:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(27%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=451.2(M+H)
実施例44:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3−ヒドロキシ−ピロリジンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(15%)を粘性の黄色の固体として与えた。
MS:M=449.2(M+H)
実施例45:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、2−アミノ−プロパン−1−オールと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(14%)を粘性の黄色の固体として与えた。
MS:M=437.2(M+H)
実施例46:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸{3−[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3−メチルアミノ−プロパン−1,2−ジオールと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(9%)を粘性の黄色の固体として与えた。
MS:M=467.4(M+H)
実施例47:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−3−(3−オキソ−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、ピペラジン−2−オンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(12%)を淡黄色の固体として与えた。
MS:M=462.4(M+H)
実施例48:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3−メトキシピロリジンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(23%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=463.2(M+H)
実施例49:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、2−ヒドロキシメチル−ピロリジンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(15%)を粘性の黄色の固体として与えた。
MS:M=463.4(M+H)
実施例50:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3−ヒドロキシ−アゼチジンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(13%)を粘性の黄色の固体として与えた。
MS:M=435.1(M+H)
実施例51:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−3−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタンと4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物(5%)を粘性の黄色の固体として与えた。
MS:M=461.1(M+H)
実施例52:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(実施例27、工程4;300mg、0.76mmol)のMeOH(7ml)撹拌溶液に、内部浴温度を5℃未満に維持しながら、NaOH(49mg、1.2mmol)の水(2ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した後、濃縮した。残留物を水(10ml)に溶解させ、水層をEtOAcで洗浄した。水相を1N HCl水溶液で酸性化し(pH〜4−5)、次に、塩化ナトリウムで飽和して、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過した。有機層を濃縮して、標記化合物(142mg、45%)を黄色がかった粘性固体として与え、これを直接次の工程に使用した。
工程2:6−シクロプロピル−N−[3−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸
4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(70mg、0.18mmol)のDMF撹拌溶液に、室温で、N−メチルモルホリン(0.12ml、0.9mmol)、HBTU(210mg、0.55mmol)、そして、2,2−ジメチルピロリジン(35mg、0.36mmol)を順次加えて、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAc(10ml)に溶解させ、NaHCO水溶液及び水で洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過して、真空下で蒸発させた。分取HPLC(カラム:Gemini C18(250×21.2mm、5μ);0.05%TFA水溶液/アセトニトリルグラジエントで溶離)で粗生成物を精製して、標記化合物(6mg、6%)を粘性の黄色の固体として与えた。
MS:M=461.1(M+H)
実施例53:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸メチルエステル
A−2(320mg、1.24mmol)の乾燥THF(10ml)撹拌溶液に、室温で、HATU(942mg、2.48mmol)及びN−メチルモルホリン(0.35ml)を加え、次いで、3−アミノ−イソニコチン酸メチルエステル(171mg、1.12mmol)を加えた。反応混合物を10時間還流した。反応が完了した後、これを飽和NaHCO溶液(10ml)及び水(10ml)でクエンチした。水層をEtOAc(5×10ml)、次にCHCl(3×12ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25ml)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過して、真空下で除去した。このようにして得られた粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/CHCl)による精製の後、標記化合物(335mg;69%)を黄色の固体として与えた。
工程2:3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸
3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸メチルエステル(330mg、0.84mmol)のMeOH(5ml)撹拌懸濁液に、0〜5℃で、NaOH(84.5mg、2.1mmol)の水(2ml)溶液を加えた。添加後、反応混合物を室温で8時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水(7ml)に溶解させ、EtOAc(2×10ml)で洗浄した。次に、水層を1N HClで酸性化し(pH〜2)、濃縮して、標記化合物(NaCl含有)を黄色がかった粘性固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS:M=377.4(M+H)
工程3:最後のアミドカップリングの一般手順
3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸(1.0mmol)のDMF(5ml)撹拌溶液に、25℃で、N−メチルモルホリン(2.5mmol)、次に、HBTU(2.0mmol)を加えた。撹拌を10分間続けた。アミン(2.0mmol)を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残留物をEtOAc(10ml)に溶かし、NaHCO水溶液(2×10ml)、水、次にブラインで順次洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過して、濃縮した。分取HPLC(カラム:Zorbax SB C18(250×21.2mm、7μ);0.05%TFA水溶液/アセトニトリルグラジエントで溶離)で粗生成物を精製した。
MS:M=391.2(M+H)
6−シクロプロピル−N−[4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸
上記の一般方法(工程3)に従って、3−ジメチルアミノ−ピロリジンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(13%)を粘性の黄色の固体として与えた。
MS:M=473.4(M+H)
実施例54:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−[1,2,3]チアジアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
5−アミノ−[1,2,3]チアジアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.5g、2.9mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.772g、3.5mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液、そして、4−ジメチルアミノピリジン(35mg、0.3mmol)を順次加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム(15ml、10%水溶液)とジクロロメタン(40ml)で分液し、抽出した。有機相を水及び重炭酸ナトリウムで洗浄し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、明褐色の粘性残留物0.87g(>100%)を与え、これをゆっくり結晶化させて、さらに精製することなく次の工程に使用した。
MS:M=274.1(M+H)
工程2:5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−[1,2,3]チアジアゾール−4−カルボン酸
5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−[1,2,3]チアジアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.87g、2.9mmol)のTHF/エタノール混合物(18ml;3:1)溶液を0℃に冷却し、水酸化リチウム(8.6ml;1N水溶液)で処理した。15分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をジエチルエーテル(30ml)と水(5ml)で分液し、抽出した。水相をジエチルエーテルで抽出し、エーテル相を水で洗浄した。合わせた水相をHCl(9ml、1N水溶液)で酸性化して、ジクロロメタン(2×40ml)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を無色の固体(0.66g、94%)として与え、これをさらに精製することなく使用した。
MS:M=244.1(M−H)
工程3:5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−[1,2,3]チアジアゾール−4−カルボン酸メチルアミド
5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−[1,2,3]チアジアゾール−4−カルボン酸(0.66g、2.7mmol)のDMF(10ml)溶液を、TBTU(1.16g、3.5mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.29ml、13.5mmol)及びメチルアミン(1.75ml、2M THF溶液)で処理し、周囲温度で5時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム(30ml、10%水溶液)と酢酸エチル(60ml)で分液し、抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに懸濁し、吸引し、濾液を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる粗物質の精製の後、生成物を無色の固体(0.23g、33%)として得た。
MS:M=259.0(M−H)
工程4:5−アミノ−[1,2,3]チアジアゾール−4−カルボン酸メチルアミド
5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−[1,2,3]チアジアゾール−4−カルボン酸メチルアミド(0.23g、0.9mmol)のジオキサン(4ml)溶液を、周囲温度で、HCl(6ml、4Mジオキサン溶液)で処理し、3日間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をジエチルエーテルに懸濁し、混合して、吸引した。残った固体物質をジクロロメタンに溶解させ、NaOH(10ml、1M水溶液)で抽出した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を無色の固体(0.7g、48%)として与え、これをさらに精製することなく使用した。
MS:M=159.1(M−H)
工程5:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−アミド
中間体A−2(40mg、0.16mmol)のDMF(1.5ml)溶液に、TBTU(57mg、0.17mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.13ml、0.78mmol)及び5−アミノ−[1,2,3]チアジアゾール−4−カルボン酸メチルアミド(27mg、0.17mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を吸引して、集めた固体物質をTHFで十分に洗浄した。沈殿物を乾燥させて、最終生成物を黄色の固体(23mg、37%)として得た。
MS:M=396.2(M)
実施例55:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2−メチルピロリジンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(14%)を粘性の黄色の固体として与えた。
MS:M=444.4(M+H)
実施例56:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3,3−ジフルオロピロリジンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(27%)を非晶質の明黄色の固体として与えた。
MS:M=466.0(M+H)
実施例57:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、シクロプロピルアミンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(28%)を黄色の粉状物として与えた。
MS:M=416.2(M+H)
実施例58:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−シクロブチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、シクロブチルアミンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(35%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=430.2(M+H)
実施例59:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2,5−ジメチルピロリジンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(35%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=458.0(M+H)
実施例60:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(3−オキソ−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、ピペラジン−2−オンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(14%)を非晶質の明黄色の固体として与えた。
MS:M=459.4(M+H)
実施例61:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−シクロペンチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、シクロペンチルアミンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(18%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=444.4(M+H)
実施例62:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3−メトキシピロリジンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(18%)をオフホワイトの粉状物として与えた。
MS:M=460.4(M+H)
実施例63:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(3,3−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3,3−ジメチル−ピロリジンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(34%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=458.4(M+H)
実施例64:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−2−フェニル−チアゾール−5−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:5−アミノ−2−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
ベンゾイルアミノ−シアノ−酢酸エチルエステル(400mg、1.7mmol)のトルエン(4ml)溶液をアルゴンでフラッシュして、Lawesson試薬(314mg、0.85mmol)を加えた。反応混合物を100℃で5日間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体(147mg、34%)として得た。
MS:M=249.1(M+H)
工程2:5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
5−アミノ−2−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(147mg、0.59mmol)のジクロロメタン(1.5ml)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(155mg、0.71mmol)のジクロロメタン(1.5ml)溶液、そして、4−ジメチルアミノピリジン(7.3mg、0.06mmol)を順次加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム(5ml、10%水溶液)とジクロロメタン(10ml)で分液し、抽出した。有機相を水及び重炭酸ナトリウムで洗浄し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体(152mg、73%)として得た。
MS:M=349.3(M+H)
工程3:5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸
5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(151mg、0.43mmol)のTHF/エタノール混合物(3ml;2:1)溶液を0℃に冷却し、水酸化リチウム(1.3ml;1N水溶液)で処理した。15分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物をHCl(1.3ml、1N水溶液)で酸性化し、ジクロロメタン(2×10ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物をオフホワイトの固体(143mg、100%)として与え、これをさらに精製することなく使用した。
MS:M=319.2(M−H)
工程4:5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸メチルアミド
5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸(138mg、0.43mmol)のTHF(2.5ml)溶液を、HATU(187mg、0.49mmol)、N−メチルモルホリン(0.25ml、2.24mmol)及びメチルアミン(0.29ml、2M THF溶液)で処理し、75℃で6時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム(10%水溶液)と酢酸エチルで分液し、抽出した。有機層を水、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体(98mg、65%)として得た。
MS:M=334.3(M+H)
工程5:5−アミノ−2−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸メチルアミド
5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸メチルアミド(98mg、0.3mmol)のジオキサン(1.7ml)溶液を、周囲温度で、HCl(1.7ml、4Mジオキサン溶液)で処理し、3日間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウム及びブラインで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を黄色の固体(62g、90%)として与え、これをさらに精製することなく使用した。
MS:M=234.1(M+H)
工程6:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−2−フェニル−チアゾール−5−イル)−アミド
中間体A−2(17mg、0.07mmol)及び5−アミノ−2−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸メチルアミド(20mg、0.09mmol)のTHF(0.5ml)溶液に、HATU(28mg、0.07mmol)及びN−メチルモルホリン(37μl、0.34mmol)を加えた。反応混合物を75℃で一晩撹拌した。得られた懸濁液を吸引して、集めた固体物質をTHFで十分に洗浄した。沈殿物を乾燥させて、最終生成物を黄色の固体(19mg、61%)として得た。
MS:M=472.2(M+H)
実施例65:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:シアノ−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル
2−ピコリン酸(540mg、4.4mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、周囲温度で、塩化チオニル(0.4ml、5.5mmol)及びDMF1滴で処理した。反応混合物を40℃で一晩撹拌し、そこで、追加当量の塩化チオニルを加えて、40℃でさらに2時間撹拌を続けた。全ての揮発性物質を除去し、酸塩化物をジクロロメタン(5ml)に懸濁し、予め冷却した(0℃)アミノ−シアノ−酢酸エチルエステル(470mg、3.7mmol)及びトリエチルアミン(2.5ml、18.3mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に加えた。得られた反応混合物を40℃にゆっくり温め、その温度で4時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム(10%水溶液)とジクロロメタンで分液し、抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の粘性油状物(334mg、39%)として得た。
MS:M=234.1(M+H)
工程2:5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
シアノ−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(332mg、1.4mmol)から出発し、実施例64、工程1に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(98mg、27%)として得た。
MS:M=250.1(M+H)
工程3:5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(96mg、0.38mmol)から出発し、実施例64、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(95mg、70%)として得た。
MS:M=350.3(M+H)
工程4:5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−4−カルボン酸
5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(93mg、0.27mmol)から出発し、実施例64、工程3に記載の方法に従って、生成物を白色の固体(75mg、87%)として得た。
MS:M=320.2(M−H)
工程5:5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−4−カルボン酸メチルアミド
5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−4−カルボン酸(73mg、0.23mmol)から出発し、実施例64、工程4に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(34mg、45%)として得た。
MS:M=335.4(M+H)
工程6:5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−4−カルボン酸メチルアミド
5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−4−カルボン酸メチルアミド(34mg、0.10mmol)のジクロロメタン(0.5ml)溶液をトリフルオロ酢酸(0.5ml)で処理し、周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチルに溶解させ、NaOH(1N水溶液)、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残った残留物をジエチルエーテルに懸濁し、吸引して、残った物質を乾燥させて、生成物を黄色の固体(10mg、42%)として与えた。
MS:M=235.2(M+H)
工程7:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−アミド
中間体A−2(8mg、0.03mmol)及び5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−4−カルボン酸メチルアミド(10mg、0.04mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(2.5mg、16%)として得た。
MS:M=473.2(M+H)
実施例66:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2−アミノ−プロパン−1−オールと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(32%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=434.0(M+H)
実施例67:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(アゼチジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、アゼチジンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(60%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=416.2(M+H)
実施例68:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2−アミノ−エタノールと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(36%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=420.2(M+H)
実施例69:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3−アミノ−プロパン−1,2−ジオールと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(33%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=450.2(M+H)
実施例70:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(28%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=448.0(M+H)
実施例71:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸{4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3−メチルアミノ−プロパン−1−オールと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(34%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=448.0(M+H)
実施例72:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−メチル−アミンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(32%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=448.2(M+H)
実施例73:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2−メチルアミノ−エタノールと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(32%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=434.0(M+H)
実施例74:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−ジメチルカルバモイル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.0g、6.4mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液を、周囲温度で、塩化チオニル(1.4ml、19mmol)及びDMF1滴で処理した。反応混合物を40℃で一晩撹拌し、そこで、追加当量の塩化チオニル(0.46ml、6.4mmol)を加えて、40℃でさらに24時間撹拌を続けた。全ての揮発性物質を除去し、酸塩化物をジクロロメタン(6ml)に懸濁し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(4.44ml、31.8mmol)及びジメチルアミン(4.14ml、2M THF溶液)を加えた。反応混合物を周囲温度に温め、撹拌を3時間続けた。反応混合物を硫酸水素カリウム(20ml、10%水溶液)と酢酸エチル(40ml)で分液し、抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、吸引して、乾燥させて、明褐色の固体(0.35g、30%)を与えた。
MS:M=185.1(M+H)
工程2:4−ニトロ−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド(250mg、1.36mmol)のDMF(5ml)溶液をアルゴンでフラッシュした。2−ブロモピリジン(0.17ml、1.76mmol)、アセチルアセトン第二鉄(144mg、0.4mmol)、酸化銅(I)(20mg、0.14mmol)、そして、炭酸セシウム(885mg、2.7mmol)を順次加え、反応混合物を110℃で一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(30ml)と水(15ml)で分液し、抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体(102mg、29%)として得た。
MS:M=262.1(M+H)
工程3:4−アミノ−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド
4−ニトロ−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド(50mg、0.19mmol)のTHF(3ml)溶液をアルゴンでフラッシュして、10%Pd/C(11mg、0.01mmol)で処理した。反応容器を脱気して、水素で3回フラッシュし、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、固体物質(44mg、99%)を与え、これをさらに精製することなく使用した。
MS:M=232.1(M+H)
工程4:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−ジメチルカルバモイル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
中間体A−2(29mg、0.11mmol)及び4−アミノ−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド(43mg、0.18mmol)から出発し、実施例54、工程5に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を明黄色の固体(9.4mg、17%)として得た。
MS:M=470.4(M+H)
実施例75:2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例14の工程2に記載の手順に従って、A−4と4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミドを反応させて、標記化合物を黄色の固体(69%)として得た。
MS:M=396.1(M+H)
実施例76:2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例14の工程2に記載の手順に従って、A−5と4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミドを反応させて、標記化合物を黄色の固体(78%)として得た。
MS:M=394.1(M+H)
実施例77:2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例14の工程2に記載の手順に従って、A−6と4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミドを反応させて、標記化合物を黄色の固体(80%)として得た。
MS:M=410.3(M+H)
実施例78:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−シクロヘキシルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、シクロヘキシルアミンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(26%)を非晶質の黄色の固体として与えた。
MS:M=458.2(M+H)
実施例79:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3,3−ジフルオロアゼチジンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物を黄色の粉状物(26%)として与えた。
MS:M=452.0(M+H)
実施例80:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2−ヒドロキシメチルピロリジンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体(29%)として与えた。
MS:M=460.4(M+H)
実施例81:7−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド
Figure 0005940523

工程1:7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル塩酸塩
3−シアノ−4,6−ジアミノピリジン(2.02g、15mmol)のエタノール(50ml)撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、NaHCO(2.53g、30mmol)及び2−ブロモアセトフェノン(6.0g、30mmol)を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を一晩続けた。暗褐色のスラリーを室温に冷やし、濃縮した。残った暗褐色の粗粘性固体を3N HCl(50ml)及びEtOAc(50ml)に溶かした。二相混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過により集め、EtOAcで洗浄した。固体をCHCl/MeOH(9:1)50mlでトリチュレートし、濾過して、標記化合物(2.63g、64%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=235.1(M+H)
工程2:7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル
7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル塩酸塩(1.0g、3.7mmol)のEtOH(20ml)撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、HSO(1.5ml、27.7mmol)を一度に加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を2日間続けた。混合物を室温に冷やし、HO 10mlで希釈した。固体を濾過により集め、HOで洗浄し、乾燥させた。次に、これをCHCl/MeOH(9:1)に懸濁し、トリエチルアミンで処理して、黄色の溶液を与えた。溶解した物質をIsolute(登録商標)Flash−NHシリカゲル(Separtis社)に吸着させ、溶離液としてCHCl/MeOHグラジエントを用いて、同じ固定相のシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、標記化合物をオフホワイトの固体(642mg、62%)として与えた。
MS:M=282.1(M+H)
工程3:7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド
実施例18の工程1に記載の手順に従って、7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステルをメチルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体(60%)として与えた。
MS:M=267.1(M+H)
工程4:7−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド
実施例29に記載の手順に従って、7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミドとA−2をカップリングさせて、標記化合物を黄色の固体(25%)として与えた。
MS:M=505.1(M+H)
実施例82:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3−ヒドロキシ−アゼチジンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(8%)を明黄色の粉状物として与えた。
MS:M=432.0(M+H)
実施例83:2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例14の工程2に記載の手順に従って、A−7と4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミドを反応させて、標記化合物を黄色の固体(52%)として得た。
MS:M=410.3(M+H)
実施例84:2−シクロヘキシル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例14の工程2に記載の手順に従って、A−8と4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミドを反応させて、標記化合物を黄色の固体(58%)として得た。
MS:M=436.3(M+H)
実施例85:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2,2−ジメチルピロリジンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(23%)を粘性の黄色の固体として与えた。
MS:M=458.2(M+H)
実施例86:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸{4−[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3−メチルアミノ−プロパン−1,2−ジオールと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(19%)を粘性の黄色の固体として与えた。
MS:M=464.2(M+H)
実施例87:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3−ヒドロキシ−ピロリジンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(30%)を明黄色の固体として与えた。
MS:M=446.0(M+H)
実施例88:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタンと3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物(9%)を非晶質のオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=458.2(M+H)
実施例89:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−シクロプロピルカルバモイル−チオフェン−2−イル)−アミド
Figure 0005940523

中間体A−2(40mg、0.16mmol)及び2−アミノ−N−シクロプロピルチオフェン−3−カルボキサミド(40mg、0.22mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(35mg、53%)として得た。
MS:M=421.2(M+H)
実施例90:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−イル]−アミド
Figure 0005940523

中間体A−2(40mg、0.16mmol)及び2−(モルホリン−4−イルカルボニル)チオフェン(thioen)−2−イルアミン(46mg、0.22mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(27mg、38%)として得た。
MS:M=451.2(M+H)
実施例91:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[5−イソプロピル−3−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−イル]−アミド
Figure 0005940523

中間体A−2(40mg、0.16mmol)及び(2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−イル)−モルホリノ−メタノン(56mg、0.22mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(49mg、64%)として得た。
MS:M=493.3(M+H)
実施例92:2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−ニトロ−イソニコチンアミド
3−ニトロイソニコチン酸(1.75g、10.1mmol)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(968μl、10.1mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(4.86g、15.1mmol)及びトリエチルアミン(4.9ml、35.3mmol)のテトラヒドロフラン(60ml)混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。溶離液としてCHCl/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(255mg、11%)として与えた。
MS:M=240.0(M+H)
工程2:3−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)イソニコチンアミド
実施例2の工程2に記載の手順に従って、標記化合物をオフホワイトの固体(96%)として得た。
MS:M=210.2(M+H)
工程3:2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例29に記載の手順に従って、3−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)イソニコチンアミドをA−15と反応させて、標記化合物を黄色の固体(7%)として与えた。
MS:M=451.2(M+H)
実施例93:2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例29に記載の手順に従って、3−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)イソニコチンアミド(工程2、実施例92)をA−9と反応させて、標記化合物を黄色の固体(11%)として与えた。
MS:M=465.2(M+H)
実施例94:2−{[2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−N,N−ジエチル−N−メチル−テレフタルアミド
Figure 0005940523

工程1:2−アミノ−N,N−ジエチル−N−メチルテレフタルアミド
オートクレーブ中、2−アミノ−4−(ジエチルカルバモイル)安息香酸メチル(490mg、1.96mmol)及びメチルアミン溶液(33%エタノール溶液;25ml、200mmol)の混合物を90℃で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。溶離液としてEtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物を白色の固体(341mg、70%)として与えた。
MS:M=250.2(M+H)
工程2:2−(2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド)−N,N−ジエチル−N−メチルテレフタルアミド
実施例29に記載の手順に従って、A−9を2−アミノ−N,N−ジエチル−N−メチルテレフタルアミドと反応させて、標記化合物を黄色の固体(30%)として与えた。
MS:M=505.2(M+H)
実施例95:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
0〜5℃に冷却した1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.9g、5.26mmol)及び1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(469mg、5.26mmol)のTHF(20ml)懸濁液に、N,N−ジイソプロピルアミン(3.67ml、21.0mmol)及び1−プロパンホスホン酸環状無水物(8.37ml、13.1mmol、50%酢酸エチル溶液)を加えた。混合物を70℃で16時間撹拌して、周囲温度に冷やし、酢酸エチル(50ml)に注いで、HCl(1M、20ml)で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルとジクロロメタンで別々に逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物1.4gを与えた。メタノール/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、標記化合物を無色の泡状物(391mg、収率31%)として与えた。
MS:M=243.2(M+H)
工程2:4−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(391mg、1.61mmol)のエタノール溶液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で、10% Pd/C(40mg、0.04mmol)を加えた。混合物を水素雰囲気下、その温度で16時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、標記化合物をロウ状の固体(340mg、収率99%)として与えて、これをさらに精製することなく使用した。
MS:M=213.3(M+H)
工程3:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
中間体A−11(66mg、0.26mmol)及び4−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(58mg、0.27mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(82mg、70%)として得た。
MS:M=452.2(M+H)
実施例96:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:3−アミノ−6−フラン−2−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
Pd(OAc)(146mg、0.7mmol)及び1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(478mg、0.9mmol)のDMF(65ml)混合物を、アルゴン雰囲気下、50℃で15分間撹拌し、室温に冷やした。反応混合物を脱気した後、アルゴンでフラッシュした。3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(5.0g、21.5mmol)、2−フランボロン酸(2.65g、23.7mmol)及びトリエチルアミン(4.3ml)を加えた。反応混合物を再度脱気した後、アルゴンでフラッシュした。混合物を90℃で一晩加熱した。室温に冷やした後、黒色の混合物を濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(800ml)に溶解させ、水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。溶離にn−ヘプタン/EtOAcグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、標記化合物を黄色の固体(2.84g、60%)として与えた。
MS:M=220.3(M+H)
工程2:3−アミノ−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−6−フラン−2−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.94g、8.9mmol)(の溶液)をTHF(80ml)に溶解させ、10%Pd/C(1.0g)の存在下、室温で一晩水素化した。触媒を濾過し、THFで洗浄した。再度、濾液を10%Pd/C(1.0g)の存在下で一晩水素化した。触媒を濾過し、THFで洗浄した。濾液を濃縮した。溶離にCHCl/MeOHグラジエントを用いたカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物(611mg、31%)を黄色の固体として与えた。
MS:M=224.1(M+H)
工程3:3−アミノ−N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例14の工程2に記載の手順に従って、3−アミノ−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルを4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド塩酸塩と反応させて、標記化合物を黄色の固体(64%)として得た。
MS:M=346.1(M+H)
工程4:N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例A−1の工程2に記載の手順に従って、標記化合物を黄色の固体(53%)として得た。
MS:M=424.2(M+H)
実施例97:5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:5−アミノ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
5−アミノピリミジン−4−カルボン酸(200mg、1.44mmol)及び1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(128mg、1.44mmol)のTHF(5ml)撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、N−エチルジイソプロピルアミン(743mg、978μl、5.75mmol)及び1−プロパンホスホン酸環状無水物(2.29g、2.16ml、3.59mmol)を加えた。混合物を室温で21時間撹拌した後、濃縮した。溶離液としてEtOAc/MeOHを用いたカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物(216mg、72%)をオフホワイトの固体として与えた。
工程2:5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
実施例64の工程6に記載の手順に従って、5−アミノ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド及びA−11から、標記化合物(9%)をオフホワイトの固体として得た。
MS:M=448.1(M−H)
実施例98:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸及び1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて(24%)、第2工程でA−11を用いて(69%)、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=449.2(M+H)
実施例99:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−イソプロポキシ−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸エチルエステル
実施例64の工程6に記載の手順に従って、A−11及び3−アミノ−イソニコチン酸エチルエステルから、標記化合物(72%)を黄色の固体として得た。
MS:M=404.1(M−H)
工程2:3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸
3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸エチルエステル(972mg、2.4mmol)のエタノール(15ml)撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、1N NaOH(3ml、3.0mmol)を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌した。1N HCl(3ml)を添加した後、撹拌を1時間続けた。固体を濾過により集め、HO、次に、EtOHで洗浄し、乾燥させた。
MS:M=476.0(M−H)
工程3:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−イソプロポキシ−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
2−アミノエチルイソプロピルエーテル(25mg、242μmol)及び3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸(101mg、267μmol)のTHF(5ml)撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、4−メチルモルホリン(123mg、134μl、1.21mmol)及びHATU(184mg、485μmol)を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を1日続けた。反応混合物を濃縮した。溶離液としてEtOAc/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。MeOHでトリチュレートした後、標記化合物(90mg、80%)を黄色の固体として得た。
MS:M=463.2(M+H)
実施例100:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99の工程3に記載の手順に従って、3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸(実施例99、工程2)を3−アミノテトラヒドロ−フランと反応させて、標記化合物を黄色の固体(96%)として与えた。
MS:M=445.4(M−H)
実施例101:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例99の工程3に記載の手順に従って、3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸(実施例99、工程2)を(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミンと反応させて、標記化合物を黄色の固体(77%)として与えた。
MS:M=461.3(M+H)
実施例102:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例96に記載の手順に従って、第一工程で3−フランボロン酸を用いて、標記化合物を黄色の固体として得た。
MS:M=424.2(M+H)
実施例103:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例96に記載の手順に従って、第一工程で3−アミノ−6−ブロモピコリン酸エチル及びフラン−2−イルボロン酸を用いて、標記化合物を黄色の固体として得た。
MS:M=423.2(M+H)
実施例104:6−イソブチル−N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
Figure 0005940523

中間体A−12(30mg、0.1mmol)のジオキサン(1ml)懸濁液に、室温で、4−アミノ−N,1−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(40mg、0.21mmol)及びトリメチルアルミニウム(0.1ml、2Mトルエン溶液)を加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物を酢酸エチル(50ml)に注ぎ、水及びブラインで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をジクロロメタンに懸濁し、濾過した。固体物質をジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、生成物(17mg、40%)を黄色の固体として与えた。
MS:M=410.3(M+H)
実施例105:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99の工程3に記載の手順に従って、3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸(実施例99、工程2)を1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールと反応させて、標記化合物を黄色の固体(74%)として与えた。
MS:M=447.2(M−H)
実施例106:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(オキセタン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99の工程3に記載の手順に従って、3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸(実施例99、工程2)をオキセタン−3−アミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を黄色の固体(58%)として与えた。
MS:M=431.1(M−H)
実施例107:6−シクロプロピル−N−(1−エチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
Figure 0005940523

中間体A−11(40mg、0.15mmol)及び4−アミノ−1−エチル−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(34mg、0.2mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(27mg、43%)として得た。
MS:M=408.3(M+H)
実施例108:6−シクロプロピル−N−(1−エチル−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
Figure 0005940523

中間体A−11(40mg、0.15mmol)及び4−アミノ−1−エチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(55mg、0.2mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(27mg、36%)として得た。
MS:M=478.2(M+H)
実施例109:6−シクロプロピル−N−(1−メチル−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
Figure 0005940523

中間体A−11(40mg、0.15mmol)及び4−アミノ−1−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(53mg、0.2mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(30mg、42%)として得た。
MS:M=464.3(M+H)
実施例110:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4,5−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−4,5−ジフルオロ安息香酸及び1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて(69%)、第2工程でA−11を用いて(58%)、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=482.3(M−H)
実施例111:6−シクロプロピル−N−(3−((2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)(メチル)カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
Figure 0005940523

工程1:N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−N,1−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(639mg、3.7mmol)及び2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−オール(500mg、4.85mmol)のTHF(15ml)懸濁液に、周囲温度で、HATU(1.57g、4.12mmol)及びN−メチルモルホリン(2.13ml、19.4mmol)を加えた。混合物を70℃に加熱し、16時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物をHCl(2N水溶液)20mlに注ぎ、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。水層をジクロロメタンで逆抽出し、乾燥させて、真空下で濃縮した。両方の残留物を合わせて、半固体の黄色の物質2.75gを得た。メタノール/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、生成物(1.2g、90%)を無色の油状物として与えた。
MS:M=257.3(M+H)
工程2:4−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−N,1−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−N,1−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(1.2g、4.7mmol)のエタノール(30ml)溶液をアルゴンでフラッシュして、10%パラジウム担持炭(120mg、1.13mmol)で処理した。反応混合物を脱気して、水素でフラッシュし、周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を濾過して、エタノールで洗浄し、真空下で濃縮して、生成物を暗赤色の油状物(1.0g、80%)として与え、これをさらに精製することなく使用した。
MS:M=227.3(M+H)
工程3:6−シクロプロピル−N−(3−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)(メチル)カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
中間体A−11(40mg、0.15mmol)及び4−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−N,1−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(54mg、0.20mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(25mg、34%)として得た。
MS:M=466.3(M+H)
実施例112:N−(3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド
Figure 0005940523

中間体A−13(30mg、0.13mmol)及び4−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(36mg、0.17mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(39mg、71%)として得た。
MS:M=426.2(M+H)
実施例113:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−メトキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99の工程3に記載の手順に従って、3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸(実施例99、工程2)を2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−アミンと反応させて、標記化合物を黄色の固体(71%)として与えた。
MS:M=461.2(M−H)
実施例114:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(3−メトキシ−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99の工程3に記載の手順に従って、3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸(実施例99、工程2)を3−メトキシ−2,2−ジメチルプロパン−1−アミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を黄色の固体(54%)として得た。
MS:M=475.1(M−H)
実施例115:6−(1−ヒドロキシ−エチル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:6−アセチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
実施例64の工程6に記載の手順に従って、A−14を4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド塩酸塩と反応させて、標記化合物を黄色の固体(10%)として与えた。
MS:M=393.9(M−H)
工程2:6−(1−ヒドロキシ−エチル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
6−アセチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド(12mg、30.4μmol)のエタノール(2ml)撹拌冷却(0℃)懸濁液に、アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム(1.15mg、30.4μmol)を一度に加えた。撹拌を室温で1時間続けた。さらに水素化ホウ素ナトリウム(3当量)を一度に加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を30分間続けた。反応物を室温に冷やし、濃縮した。溶離液としてCHCl/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。標記化合物(4mg、33%)、黄色の固体。
MS:M=395.9(M−H)
実施例116:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例64の工程6に記載の手順に従って、A−11を4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(実施例2の工程2と同様にして、2−メチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−5−カルボン酸アミドから得た)と反応させて、標記化合物(63%)を黄色の固体として与えた。
MS:M=392.1(M−H)
実施例117:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド
Figure 0005940523

工程1:3−アミノ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピコリンアミド
実施例29に記載の手順に従って、3−アミノピコリン酸を2−メトキシ−N−メチルエタンアミンと反応させて、標記化合物(85%)を無色の粘性油状物として与えた。
MS:M=210.1(M+H)
工程2:6−シクロプロピル−N−(2−((2−メトキシエチル)(メチル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例29に記載の手順に従って、3−アミノ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピコリンアミドをA−11と反応させて、標記化合物(76%)を黄色の固体として与えた。
MS:M=449.2(M+H)
実施例118:5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミド
Figure 0005940523

実施例117に記載の手順に従って、第1工程で5−アミノピリミジン−4−カルボン酸を用いて標記化合物を調製した。黄色の固体。
MS:M=450.1(M+H)
実施例119:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例111の工程1に記載の手順に従って、第1工程で2−メチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸と1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを反応させて、第3工程でA−11とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS:M=450.1(M−H)
実施例120:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で4−アミノ−ニコチン酸メチルエステルとA−11を反応させて、第3工程で1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて、標記化合物を黄色の固体として得た。
MS:M=447.2(M−H)
実施例121:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(3−メチル−オキセタン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99の工程3に記載の手順に従って、3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸(実施例99、工程2)を3−メチルオキセタン−3−アミンと反応させて、標記化合物を黄色の固体(44%)として与えた。
MS:M=445.2(M−H)
実施例122:5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−メチル−アミド
Figure 0005940523

実施例117に記載の手順に従って、第1工程で5−アミノピリミジン−4−カルボン酸及び2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−オールを用いて標記化合物を調製した。
MS:M=464.2(M+H)
実施例123:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例117に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸及び2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−オールを用いて標記化合物を調製した。
MS:M=463.2(M+H)
実施例124:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例64の工程6に記載の手順に従って、A−11を3−アミノ−N−メチルイソニコチンアミドと反応させて、標記化合物(73%)を黄色の固体として与えた。
MS:M=391.1(M+H)
実施例125:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99の工程3に記載の手順に従って、3−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−イソニコチン酸(実施例99、工程2)を2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールと反応させて、標記化合物を黄色の固体(33%)として得た。
MS:M=447.2(M−H)
実施例126:2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:5−ブロモ−2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル
5−ブロモ−2−メチルチオ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(100mg、0.36mmol;Coll. Czech. Chem. Commun. 1980, 45(2), 539に従って、5−ブロモ−2−メチルチオ−ピリミジン−4−カルボン酸から調製)のジクロロメタン(5ml)溶液を、アルゴン雰囲気下、0℃で撹拌し、3−クロロ過安息香酸(178mg、0.72mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液をゆっくり加えた。撹拌を30分間続け、室温に温めた後、撹拌をさらに6時間続けた。反応混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で分液し、抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を無色のロウ状固体(86mg、77%)として得た。
MS:M=309.0(M+H)
工程2:5−ブロモ−2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル
5−ブロモ−2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(86mg、0.27mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液を、アルゴン雰囲気下、2−メトキシエチルアミン(124μl、1.44mmol)で処理し、45℃で2時間加熱した。全ての揮発性物質を除去し、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を無色の油状物(72mg、82%)として得た。
MS:M=304.2(M+H)
工程3:2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル
マイクロ波反応管に、5−ブロモ−2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(30mg、0.1mmol)、5−アミノピリミジン(14mg、0.15mmol)及び炭酸セシウム(45mg、0.14mmol)のジオキサン(0.6ml)懸濁液を入れ、アルゴンでフラッシュした。4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos;19mg、32μmol)、そして、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)クロロホルム付加体(10mg、10μmol)を順次加え、反応管を密封して、130℃で一晩加熱した。周囲温度に冷やした後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(11mg、35%)として得た。
MS:M=319.2(M+H)
工程4:2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(11mg、35μmol)及び4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド塩酸塩(20mg、105μmol)から出発し、実施例104に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(0.5mg、3%)として得た。
MS:M=427.2(M+H)
実施例127:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例96に記載の手順に従って、第一工程で3−アミノ−6−ブロモピコリン酸エチル及び3−フランボロン酸を用いて、標記化合物を黄色の固体として得た。
MS:M=423.1(M+H)
実施例128:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸エチルとA−11を反応させ、第3工程でメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。
MS:M=391.1(M+H)
実施例129:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸エチルとA−11を反応させ、第3工程でジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。
MS:M=405.3(M+H)
実施例130:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−4−メチルカルバモイル−チアゾール−5−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
中間体A−11(80mg、0.3mmol)及び5−アミノ−2−メチルチアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(75mg、0.4mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体(60mg、45%)として得た。
MS:M=426.2(M+H)
工程2:5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸
5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(70mg、0.16mmol)のTHF/エタノール混合物(2.5ml;1.5:1)溶液を0℃に冷却し、水酸化リチウム(0.82ml;1N水溶液)で処理した。15分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、1M HCl 0.84mlを加えた。懸濁液を濾過して、固体を水及びTHFで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色の固体28mg(43%)を与えた。
MS:M=396.2(M−H)
工程3:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−4−メチルカルバモイル−チアゾール−5−イル)−アミド
5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸(28mg、0.07mmol)及びメチルアミン塩酸塩(6.2mg、0.09mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(16mg、44%)として得た。
MS:M=411.2(M+H)
実施例131:6−イソプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

中間体A−17(36mg、0.14mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(23mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(25mg、45%)として得た。
MS:M=396.2(M+H)
実施例132:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−エチル−5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:1−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
実施例4の工程2に記載の手順に従って、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルをヨードエタンでアルキル化して、標記化合物(36%)を明黄色の粘性油状物として、主要位置異性体の1−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(58%)(黄色の粘性油状物)と一緒に与えた。
工程2:4−アミノ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
実施例1の工程2に記載の手順に従って、1−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルを明黄色の粘性油状物として標記化合物(94%)に変換した。
MS:M=184.2(M+H)
工程3:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−エチル−5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
実施例99に記載の手順に従って、第1工程でA−11、第3工程で1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて、4−アミノ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルを標記化合物に変換した。黄色の固体。
MS:M=466.3(M+H)
実施例133:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−エチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例132に記載の手順に従って、最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。
MS:M=408.4(M+H)
実施例134:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例132に記載の手順に従って、第1工程で1−ヨード−2−メチルプロパンを、そして最終工程で1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて標記化合物を得た。明黄色の固体。
MS:M=494.2(M+H)
実施例135:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(オキセタン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
実施例1の工程2に記載の手順に従って、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルを標記化合物(94%)に変換した。非晶質の固体。
工程2:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(オキセタン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
実施例99に記載の手順に従って、第1工程で中間体A−11を、そして最終工程でオキセタン−3−アミンを用いて、4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルを標記化合物に変換した。黄色の固体。
MS:M=434.2(M+H)
実施例136:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(3−メチル−オキセタン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で3−メチルオキセタン−3−アミンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=448.1(M−H)
実施例137:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−イソブチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例132に記載の手順に従って、第1工程で1−ヨード−2−メチルプロパンを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=434.3(M−H)
実施例138:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2−ヨードプロパンを、及び最終工程で1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=480.2(M+H)
実施例139:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−イソプロピル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2−ヨードプロパンを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=422.2(M+H)
実施例140:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で4−アミノ−2−メチルブタン−2−オール塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=464.2(M−H)
実施例141:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程でテトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=448.1(M−H)
実施例142:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=464.2(M−H)
実施例143:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=454.0(M−H)
実施例144:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2,2,2−トリフルオロエタンアミンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=460.3(M−H)
実施例145:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2,2−ジフルオロ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2,2−ジフルオロエタンアミンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=442.1(M−H)
実施例146:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=490.2(M−H)
実施例147:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

中間体A−11(30mg、0.12mmol)及び4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(30mg、0.15mmol;実施例11、工程2)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(38mg、74%)として得た。
MS:M=438.3(M+H)
実施例148:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

中間体A−2(30mg、0.12mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(24mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(26mg、57%)として得た。
MS:M=393.2(M+H)
実施例149:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で3−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=451.1(M−H)
実施例150:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2,2−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を予期しない生成物として得た。黄色の固体。
MS:M=378.1(M−H)
実施例151:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−メトキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−アミンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=464.1(M−H)
実施例152:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=450.1(M−H)
実施例153:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{5−[(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=464.2(M−H)
実施例154:2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

中間体A−6(30mg、0.1mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(32mg、0.2mmol)から出発し、実施例104に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(33mg、76%)として得た。
MS:M=410.3(M+H)
実施例155:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程でアゼチジンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=418.1(M−H)
実施例156:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程でピロリジンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=432.2(M−H)
実施例157:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−ジメチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程でジメチルアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=406.3(M+H)
実施例158:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、3−アミノ−6−シクロプロピルピコリン酸エチル(実施例A−1、工程1)を標記化合物に変換した。黄色の固体。
MS:M=431.2(M+H)
実施例159:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−シクロプロピル−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、最終工程で1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて、3−アミノ−6−シクロプロピルピコリン酸エチル(実施例A−1、工程1)を標記化合物に変換した。黄色の固体。
MS:M=489.4(M+H)
実施例160:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

中間体A−16(30mg、0.1mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(46mg、0.3mmol)から出発し、実施例104に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(27mg、65%)として得た。
MS:M=424.2(M+H)
実施例161:2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

中間体A−4(30mg、0.11mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(51mg、0.33mmol)から出発し、実施例104に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を明黄色の固体(21mg、49%)として得た。
MS:M=396.3(M+H)
実施例162:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2−フルオロエタンアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を予期しない生成物として得た。黄色の固体。
MS:M=496.5(M+H)
実施例163:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−シクロプロピルカルバモイル−イソオキサゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:N−シクロプロピル−2−クロロ−2−ヒドロキシイミノ−アセトアミド
シクロプロピルアミン(17.5ml、250mmol)の水(250ml)溶液に、氷浴冷却下、周囲温度で、4−メチレン−オキセタン−2−オン(19.1ml、250mmol)を加えたところ、pHが12から6.9に低下した。撹拌を10分間続けた。亜硝酸ナトリウム(19.5g、275mmol)、そして、発煙HCl(37%;37.5ml、457mmol)を、室温で、pH4.5上を常に維持するように順次加えた。粘性の泡状懸濁液に、室温で、30分かけて塩素(21.3g、300mmol)を通じ、明褐色の溶液を得た。反応混合物を1時間撹拌し、ジクロロメタン200mlに注ぎ、抽出した。水層を逆抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル10mlに懸濁し、濾過して、真空下で乾燥させて、N−シクロプロピル−2−クロロ−2−ヒドロキシイミノ−アセトアミド(14.7g、36%)を明黄色の固体として与えた。
工程2:3−(シクロプロピルカルバモイル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル
N−シクロプロピル−2−クロロ−2−ヒドロキシイミノ−アセトアミド(2g、12.3mmol)及び(E)−3−(ジメチルアミノ)−アクリル酸エチルエステル(1.76ml、12.3mmol)のTHF(25ml)混合物を75℃で2時間加熱した。次に、反応物を室温に冷やし、酢酸エチル100mlに注ぎ、1M HClで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体(1.6g、58%)として得た。
MS:M=225.1(M+H)
工程3:3−(シクロプロピルカルバモイル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸
3−(シクロプロピルカルバモイル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(600mg、2.68mmol)のTHF(7ml)及びエタノール(3ml)溶液に、0〜5℃で、LiOH(1M;5.35ml、5.35mmol)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌し、ジエチルエーテル50mlに注ぎ、抽出した。有機相を水で洗浄した。合わせた水相を1M HCl(6ml)で酸性化して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物を黄色の油状物(464mg、80%)として与えた。
MS:M=194.9(M−H)
工程4:(3−シクロプロピルカルバモイル−イソオキサゾール−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
3−(シクロプロピルカルバモイル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸(245mg、1.25mmol)及び塩化チオニル(182μl、2.5mmol)のジクロロメタン(4ml)及びDMF(5μl、63μmol)混合物を40℃で4時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をアセトン(4ml)に溶解させ、0〜5℃で、アジ化ナトリウム(89.3mg、1.37mmol)の水(1ml)溶液を5分間かけてを滴下した。反応混合物を0〜5℃で1時間撹拌した。アセトンを除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解させ、水で抽出し、酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して、赤色の固体248mgを与えた。この中間体をtert−ブタノール(4.8ml、50.0mmol)に懸濁して、65℃で16時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の油状物(142mg、42.5%)として得た。
MS:M=268.2(M+H)
工程5:4−アミノ−イソオキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピルアミド
(3−シクロプロピルカルバモイル−イソオキサゾール−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(142mg、531μmol)、トリフルオロ酢酸(614μl、7.97mmol)のジクロロメタン(3ml)混合物を20℃で3時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、得られた粗生成物をジクロロメタン50mlに注ぎ、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で抽出した。水相をジクロロメタンで洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物を明黄色の油状物(85mg、91%)として与えた。
MS:M=168.3(M+H)
工程6:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−シクロプロピルカルバモイル−イソオキサゾール−4−イル)−アミド
中間体A−11(30mg、0.12mmol)及び4−アミノ−イソオキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピルアミド(27mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(34mg、72%)として得た。
MS:M=407.3(M+H)
実施例164:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=474.2(M−H)
実施例165:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2,2−ジフルオロ−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2,2−ジフルオロプロパン−1−アミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=456.1(M−H)
実施例166:6−クロロ−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:3−アミノ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
オートクレーブ中、2−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−3−イルアミン(1.0g、4.8mmol)のエタノール(15ml)及びトルエン(15ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン(200mg;0.245mmol)錯体及びトリエチルアミン(1.67ml、12.1mmol)を入れ、一酸化炭素(3回、20bar)でフラッシュして、一酸化炭素雰囲気下(50bar)、80℃で16時間撹拌した。周囲温度に冷やし、圧力を放出し、反応混合物を濾過し、溶媒を除去した。ジクロロメタン/メタノール/アンモニアグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製及びジクロロメタンでの再結晶の後、生成物を明黄色の固体(290mg、30%)として得た。
工程2:6−クロロ−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(200mg、1.0mmol)、5−ブロモピリミジン(444mg、2.8mmol)、炭酸カリウム(496mg、3.6mmol)及び水(76μl、4.4mmol)のo−キシレン懸濁液を脱気し、アルゴンで通気した(vent)。酢酸パラジウム(II)(27mg、0.12mmol)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(xantphos;87mg、0.15mmol)をアルゴン下で加え、反応混合物を140℃で60時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体(98mg、35%)として得た。
MS:M=279.2(M+H)
工程3:6−クロロ−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸
6−クロロ−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(98mg、0.35mmol)のTHF(1ml)及びエタノール(0.5ml)懸濁液を0℃に冷却し、1M LiOH(0.7ml、0.7mmol)で処理した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。1M HCl(0.7ml、0.7mmol)を加え、沈殿が生じるまで撹拌を続けた。反応混合物を吸引し、沈殿を乾燥させて、生成物を黄色の固体(60mg、67%)として得た。
MS:M=249.0(M−H)
工程4:6−クロロ−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
6−クロロ−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(30mg、0.12mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(24mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(29mg、62%)として得た。
MS:M=387.3(M+H)
実施例167:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−イソブチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

中間体A−11(30mg、0.12mmol)及び4−アミノ−N−イソブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(30mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(19mg、37%)として得た。
MS:M=436.3(M+H)
実施例168:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

中間体A−11(30mg、0.12mmol)及び(4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(32mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(22mg、43%)として得た。
MS:M=448.3(M+H)
実施例169:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−ジメチルカルバモイル−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

中間体A−11(30mg、0.12mmol)及び4−アミノ−1−エチル−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(28mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(36mg、73%)として得た。
MS:M=422.2(M+H)
実施例170:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−エチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

中間体A−11(30mg、0.12mmol)及び(4−アミノ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)(モルホリノ)メタノン(34mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(39mg、72%)として得た。
MS:M=464.2(M+H)
実施例171:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2−フルオロエタンアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=424.1(M−H)
実施例172:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例132に記載の手順に従って、第1工程で1,1,1−トリフルオロ−3−ヨードプロパンを、及び最終工程で1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=534.2(M+H)
実施例173:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例132に記載の手順に従って、第1工程で1,1,1−トリフルオロ−3−ヨードプロパンを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=476.1(M+H)
実施例174:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−フルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で3−フルオロアゼチジン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=436.2(M−H)
実施例175:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを、及び最終工程で1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=520.3(M+H)
実施例176:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=562.2(M+H)
実施例177:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−メチルカルバモイル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:3−アミノ−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピコリン酸エチル
実施例96の工程1及び2に従って、3−アミノ−6−ブロモピコリン酸エチル及びフラン−2−イルボロン酸から出発して、標記化合物を調製した。明黄色の固体。
MS:M=237.2(M+H)
工程2:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−メチルカルバモイル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例99に記載の手順に従って、最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、3−アミノ−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピコリン酸エチルを標記化合物に変換した。黄色の固体。
MS:M=459.3(M−H)
実施例178:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例177に記載の手順に従って、最終工程で1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて、標記化合物を調製した。
MS:M=517.3(M−H)
実施例179:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

中間体A−11(30mg、0.12mmol)及び(4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)(モルホリノ)メタノン(32mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(40mg、77%)として得た。
MS:M=450.3(M+H)
実施例180:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−エチル−2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノ−6−エチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(CAS 908833-49-8)を、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=417.1(M−H)
実施例181:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−エチル−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノ−6−エチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(CAS 908833-49-8)を、及び最終工程で1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=475.2(M−H)
実施例182:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−メチル−2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(CAS 908832-89-3)を、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=405.4(M+H)
実施例183:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(CAS 908832-89-3)を、及び最終工程で1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=461.3(M−H)
実施例184:6−アセチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

中間体A−14(40mg、0.15mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(31mg、0.2mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(36mg、59%)として得た。
MS:M=396.3(M+H)
実施例185:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−エチルカルバモイル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例64の工程6に記載の手順に従って、中間体A−11及び2−アミノ−N−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−カルボキサミドから、標記化合物を得た。
MS:M=464.2(M+H)
実施例186:2−イソプロピル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:5−ブロモ−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
5−ブロモ−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸(中間体A−4、工程1;300mg、1.22mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(245mg、1.59mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明褐色の固体(472mg、96%)として得た。
MS:M=381.3(M+H)
工程2:2−イソプロピル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
5−ブロモ−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド(40mg、105μmol)、3−アミノピリジン(15mg、157μmol)及び第三リン酸カリウム(31mg、147μmol)のトルエン(1ml)混合物をトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加体(10.9mg、10.5μmol)で処理し、xantphos(20mg、34.6μmol)を加えて、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷やして、濾過し、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(10mg、25%)として得た。
MS:M=395.2(M+H)
実施例187:6−(1−ヒドロキシ−エチル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

6−アセチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド(実施例184)から出発し、実施例115、工程2に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を明黄色の固体(41%)として得た。
MS:M=398.3(M+H)
実施例188:5−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例186、工程2に記載の手順に従って、3−アミノピリジンの代わりに3−フルオロアニリンを用いて、生成物を黄色の固体(25%)として得た。
MS:M=412.4(M+H)
実施例189:6−メトキシメチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:6−メトキシメチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸
中間体A−3から、実施例163、工程3に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(100%)として得た。
MS:M=259.1(M−H)
工程2:6−メトキシメチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
6−メトキシメチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(30mg、0.12mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(23mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物をオフホワイトの固体(28mg、61%)として得た。
MS:M=397.3(M+H)
実施例190:5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例186、工程2に記載の手順に従って、3−アミノピリジンの代わりに5−フルオロ−3−アミノピリジンを用いて、酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによるさらにの精製の後、生成物を明黄色の固体(10%)として得た。
MS:M=413.3(M+H)
実施例191:5−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例186、工程2に記載の手順に従って、3−アミノピリジンの代わりに4−フルオロアニリンを用いて、生成物を黄色の固体(51%)として得た。
MS:M=412.3(M+H)
実施例192:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−メトキシ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

中間体A−11(30mg、0.12mmol)及び2−アミノ−6−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド(27mg、0.15mmol; Bioorg. Med. Chem. lett. 2008, 18, 6041に従って、2−アミノ−6−メトキシ安息香酸から調製)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(45mg、92%)として得た。
MS:M=420.2(M+H)
実施例193:2−シクロブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:5−ブロモ−2−シクロブチル−ピリミジン−4−カルボン酸
シクロブタンカルボキシアミジン(200mg、1.5mmol)及びムコブロム酸(180mg、0.7mmol)から出発し、中間体A−4、工程1に記載の方法に従って、生成物を明褐色の固体(38mg、21%)として得た。
MS:M=257.1(M+H)
工程2:5−ブロモ−2−シクロブチル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
5−ブロモ−2−シクロブチル−ピリミジン−4−カルボン酸(37mg、0.14mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(29mg、0.19mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物をオフホワイトの固体(24mg、42%)として得た。
MS:M=393.2(M+H)
工程3:2−シクロブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
5−ブロモ−2−シクロブチル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド(23mg、58μmol)及び5−アミノピリミジン(8mg、82μmol)から出発し、実施例A−1、工程2に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(1mg、5%)として得た。
MS:M=408.4(M+H)
実施例194:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸及びアゼチジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=417.2(M+H)
実施例195:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸及びピペリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=445.4(M+H)
実施例196:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−6−クロロ安息香酸メチルを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を調製した。黄色の固体。
MS:M=424.2(M+H)
実施例197:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−エチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

中間体A−11(30mg、0.12mmol)及び4−アミノ−N−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(25mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(17mg、35%)として得た。
MS:M=408.3(M+H)
実施例198:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸及びピロリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=431.3(M+H)
実施例199:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(エチル−メチル−カルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸及びメチルエチルアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=419.3(M+H)
実施例200:6−シクロプロピル−3−(ピラジン−2−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:3−ブロモ−6−シクロプロピルピラジン−2−カルボン酸メチル
3−アミノ−6−シクロプロピルピラジン−2−カルボン酸メチル(1g、5.18mmol、中間体A−10、工程2)のジブロモエタン(16.0ml、229mmol)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で、亜硝酸イソアミル(1.49ml、11.1mmol)及びトリメチルブロモシラン(2.03ml、15.7mmol)を加えた。混合物を0℃で10分間及び室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、固形NaHCOで中和して、ジクロロメタンで抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後、標記化合物を粘性油状物(450mg、34%)として得た。
MS:M=257.1(M+H)
工程2:6−シクロプロピル−3−(ピラジン−2−イルアミノ)ピラジン−2−カルボン酸メチル
中間体A−2の工程2に記載の手順に従って、ピラジン−2−アミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=272.2(M+H)
工程3:6−シクロプロピル−N−(1−メチル−5−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピラジン−2−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例14の工程2に記載の手順に従って、6−シクロプロピル−3−(ピラジン−2−イルアミノ)ピラジン−2−カルボン酸メチルを4−アミノ−N,1−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドと反応させて、標記化合物を与えた。黄色の固体。
MS:M=394(M+H)
実施例201:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−エチル−5−エチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

中間体A−11(30mg、0.12mmol)及び4−アミノ−N,1−ジエチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(27mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(40mg、82%)として得た。
MS:M=422.2(M+H)
実施例202:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−エチル−5−イソブチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

中間体A−11(30mg、0.12mmol)及び4−アミノ−1−エチル−N−イソブチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(32mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(43mg、82%)として得た。
MS:M=450.2(M+H)
実施例203:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(エチル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程でN−メチルエタンアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=422.2(M+H)
実施例204:5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸エチル−メチル−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で5−アミノ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でN−メチルエタンアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=420.3(M+H)
実施例205:5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で5−アミノ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でジメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=404.2(M−H)
実施例206:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−3−メトキシ−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:2−アミノ−6−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
2−アミノ−6−メトキシ安息香酸(100mg、0.6mmol)及びジメチルアミン(2M THF溶液、420μl、0.84mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、酢酸エチルで抽出し、アミン相及びヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を無色の油状物(26mg、22%)として得た。
工程2:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−3−メトキシ−フェニル)−アミド
中間体A−11(34mg、0.13mmol)及び2−アミノ−6−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド(26mg、0.13mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(40mg、68%)として得た。
MS:M=434.4(M+H)
実施例207:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−4−イソプロピル−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−5−イソプロピル安息香酸メチル(CAS 1029420-48-1)を、及び最終工程で1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=490.4(M+H)
実施例208:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−イソプロピル−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−5−イソプロピル安息香酸メチル(CAS 1029420-48-1)を、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=432.4(M+H)
実施例209:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−メトキシメチル−2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−(メトキシメチル)ピコリン酸メチル
3−ブロモ−6−メトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(933mg、3.59mmol;中間体A−3、工程6)及びカルバミン酸tert−ブチル(504mg、4.3mmol)のジオキサン(15ml)撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、炭酸セシウム(1.64g、5.02mmol)、Pd(dba)(65.7mg、71.7μmol)及びXantphos(62.3mg、108μmol;CAS 161265-03-8)を加えた。混合物を真空下で脱気して、アルゴンでフラッシュし、次に、100℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷やし、CHClで希釈し、固体を濾別して、ある程度のCHClで洗浄した。濾液を濃縮した。シクロヘキサン/EtOAcグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物(598mg、56%)を明黄色の粘性油状物として与えた。
MS:M=297.3(M+H)
工程2:3−アミノ−6−メトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−(メトキシメチル)ピコリン酸メチル(695mg、2.35mmol)のジクロロメタン(10ml)撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、2,2,2−トリフルオロ酢酸(903μl、11.7mmol)を一度に加えた。混合物を50℃で一晩撹拌し、次に室温に冷やして、10%NaCO水溶液(10ml)で注意深く処理した。水溶液をCHCl(10ml)で抽出した。合わせた有機物をブライン(10ml)で洗浄し、MgSOで乾燥させて、濾過し、濃縮し、生成物を明褐色の固体(424mg、92%)として残留させ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS:M=197.1(M+H)
工程3:6−シクロプロピル−N−(2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−6−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例99に記載の手順に従って、第1工程で中間体A−11及び3−アミノ−6−メトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を調製した。黄色の固体。
MS:M=433.3(M+H)
実施例210:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例209に記載の手順に従って、最終工程で1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=491.3(M+H)
実施例211:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(アゼチジン−1−カルボニル)−ピリミジン−5−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で5−アミノ−ピリミジン−4−カルボン酸及びアゼチジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=416.1(M−H)
実施例212:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピリミジン−5−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で5−アミノ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でピペリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=444.2(M−H)
実施例213:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−5−(2−メトキシエトキシ)安息香酸メチル(CAS 773071-76-4)を、及び最終工程で1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=552.3(M+H)
実施例214:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−メトキシ−エトキシ)−2−メチルカルバモイル−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−5−(2−メトキシエトキシ)安息香酸メチル(CAS 773071-76-4)を、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=464.3(M+H)
実施例215:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:2−アミノ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)安息香酸メチル
2−アミノ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)安息香酸塩酸塩(0.209g、895μmol;CAS 78299-60-2)を、アルゴン雰囲気下、室温で、ジクロロメタン(10ml)に懸濁した。反応混合物をMeOH(3ml)で希釈した。次に、トリメチルシリルジアゾメタン溶液(1.45ml、2.9mmol;2Mヘキサン溶液)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。n−ヘプタン/EtOAcグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物(154mg、82%)を明黄色のロウ状固体として与えた。
MS:M=212.1(M+H)
工程2:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド
実施例99に記載の手順に従って、第一工程で2−アミノ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)安息香酸メチル及び中間体A−11を、及び最終工程で1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=508.3(M+H)
実施例216:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチルカルバモイル−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例215に記載の手順に従って、最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=450.3(M+H)
実施例217:6−シクロプロピル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:6−シクロプロピル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−6−シクロプロピルピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(200mg、1.04mmol;中間体A−10、工程2)及び3−ブロモピリジン(142μl、1.45mmol)から出発し、実施例A−1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(192mg、68%)として得た。
MS:M=271.4(M+H)
工程2:6−シクロプロピル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボン酸
6−シクロプロピル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(192mg、0.71mmol)から出発し、実施例A−11に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(162mg、89%)として得た。
MS:M=255.2(M−H)
工程3:6−シクロプロピル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
6−シクロプロピル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボン酸(30mg、0.12mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(23mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(30mg、64%)として得た。
MS:M=393.2(M+H)
実施例218:5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸メチルアミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で5−アミノ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、生成物を得た。黄色の固体。
MS:M=390.0(M−H)
実施例219:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピリミジン−5−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で5−アミノ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でピロリジンを用いて、生成物を得た。黄色の固体。
MS:M=430.2(M−H)
実施例220:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−エチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸及びエチルアミン塩酸塩を用いて、生成物を得た。黄色の固体。
MS:M=405.4(M+H)
実施例221:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸及びプロパン−2−アミンを用いて、生成物を得た。黄色の固体。
MS:M=419.4(M+H)
実施例222:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−ジプロピルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程でジプロピルアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=464.4(M+H)
実施例223:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(ブチル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程でN−メチルブタン−1−アミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=448.2(M−H)
実施例224:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例64の工程6に記載の手順に従って、中間体A−11及び2−アミノ−N,6−ジメチルベンズアミドから、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=404.3(M+H)
実施例225:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メトキシ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例64の工程6に記載の手順に従って、中間体A−11及び2−アミノ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミドから、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=420.2(M+H)
実施例226:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{5−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2−(メチルアミノ)エタノールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=436.2(M−H)
実施例227:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(イソプロピル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程でN−メチルプロパン−2−アミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=434.3(M−H)
実施例228:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−ジエチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程でジエチルアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=434.3(M−H)
実施例229:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(メチル−プロピル−カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程でN−メチルプロパン−1−アミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=434.3(M−H)
実施例230:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{5−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2−(エチルアミノ)エタノールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=450.2(M−H)
実施例231:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程でN−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=476.1(M−H)
実施例232:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
Figure 0005940523

中間体A−11(30mg、0.12mmol)及び4−アミノ−1−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(34mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(24mg、44%)として得た。
MS:M=464.4(M+H)
実施例233:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−エチル−5−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
Figure 0005940523

中間体A−11(30mg、0.12mmol)及び4−アミノ−1−エチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(36mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(37mg、66%)として得た。
MS:M=478.3(M+H)
実施例234:6−シクロプロピル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:アゼチジン−1−イル(2−メチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
2−メチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(300mg、1.75mmol)、アゼチジン(354μl、5.25mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(920μl、5.26mmol)の酢酸エチル(7.5ml)懸濁液に、0℃で、1−プロパンホスホン酸環状無水物(3.68ml、6.13mmol;50%酢酸エチル溶液)を加えた。氷浴を取り外し、撹拌を室温で40時間続けた。反応混合物を酢酸エチル(100ml)に注ぎ、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)、水及びブラインで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させて、アミン相及びヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して、白色の固体(269mg、73%)を与えた。
MS:M=211.1(M+H)
工程2:(4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アゼチジン−1−イル−メタノン
アゼチジン−1−イル−(2−メチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(268mg、1.28mmol)のエタノール(4.5ml)溶液に、10%Pd/C(72mg、67.7μmol)を加え、反応混合物を、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS:M=181.1(M+H)
工程3:6−シクロプロピル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
6−シクロプロピル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボン酸(30mg、0.12mmol;実施例217、工程2)及び(4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アゼチジン−1−イル−メタノン(27mg、0.15mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を明黄色の固体(37mg、75%)として得た。
MS:M=419.3(M+H)
実施例235:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(2−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2−メチルピペリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体.
MS:M=460.4(M−H)
実施例236:3−[(4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005940523

工程1:4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
2−メチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1.97g、9.89mmol;WO 2009/026241に従って、2−メチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸から調製)のEtOH(20ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、10% Pd/C(200mg)を加えた。黒色の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。触媒を濾別し、EtOHで洗浄した。蒸発させ、生成物を明褐色の油状物(1.63g、97%)として得て、これをさらに精製することなく使用した。
MS:M=170.2(M+H)
工程2:4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
中間体A−11(950mg、3.69mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(625mg、3.69mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、ジクロロメタン/メタノールグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体(1.24g、82%)として得た。
MS:M=407.2(M−H)
工程3:4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1.13g、2.77mmol)のエタノール(15ml)及び水(12ml)懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、1N NaOH(3.32ml)を加えた。黄色の懸濁液を85℃で1時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を1M HCl(3.3ml)で処理し、30分間撹拌した。生成物を濾過により集め、水及びEtOHで洗浄し、乾燥させて、明黄色の固体(1.0g、95%)を与えた。
MS:M=381.4(M+H)
工程4:3−[(4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(30mg、79μmol)及びtert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボン酸塩酸塩(23mg、103μmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(28mg、65%)として得た。
MS:M=549.5(M+H)
実施例237:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2,2,2−トリフルオロ−N−メチルエタンアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=474.2(M−H)
実施例238:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(シクロプロピル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程でN−メチルシクロプロパンアミンシュウ酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=432.2(M−H)
実施例239:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2−メチルピロリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=446.2(M−H)
実施例240:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(メチル−オキセタン−3−イル−カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程でN−メチル−3−オキセタンアミンリン酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=448.3(M−H)
実施例241:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(1−メチル−ピペリジン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(25mg、66μmol;実施例236、工程3)及び1−メチル−ピペリジン−3−イルアミン二塩酸塩(12mg、66μmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(11mg、33%)として得た。
MS:M=477.3(M+H)
実施例242:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(25mg、66μmol;実施例236、工程3)及び1−メチル−ピペリジン−4−イルアミン(10mg、85μmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(17mg、50%)として得た。
MS:M=477.2(M+H)
実施例243:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2−ヨードメチル−テトラヒドロ−フランを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=462.3(M−H)
実施例244:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2−ヨードメチル−テトラヒドロ−フランを、及び最終工程で1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=520.3(M−H)
実施例245:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{5−[(2−フルオロ−エチル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2−フルオロ−N−メチルエタンアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=438.2(M−H)
実施例246:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第一工程で3−アミノピコリン酸及びN−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=236.2(M+H)
実施例247:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
Figure 0005940523

4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(25mg、66μmol;実施例236、工程3)及びN,1−ジメチル−ピロリジン−3−イルアミン(10mg、85μmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(12mg、35%)として得た。
MS:M=477.3(M+H)
実施例248:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第一工程で3−アミノピコリン酸及び2,2,2−トリフルオロ−N−メチルエタンアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=234.1(M+H)
実施例249:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(シクロプロピル−メチル−カルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第一工程で3−アミノピコリン酸及びN−メチルシクロプロパンアミンシュウ酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=234.1(M+H)
実施例250:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例132に記載の手順に従って、第1工程でテトラヒドロフラン−3−イルトリフルオロメタンスルホネートを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=448.2(M−H)
実施例251:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(ピロリジン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

3−[(4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(38mg、69μmol;実施例236)の1,4−ジオキサン(0.38ml)溶液をHCl−ジオキサン溶液(4M;380μl、1.5mmol)で処理し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、生成物を黄色の固体(25mg、75%)として与えた。
MS:M=449.3(M+H)
実施例252:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第一工程で3−アミノピコリン酸及び2−メチルピロリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=445.4(M+H)
実施例253:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第一工程で3−アミノピコリン酸及び2−メチルピペリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=449.4(M+H)+
実施例254:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(3−メチル−モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第一工程で3−アミノピコリン酸及び3−メチルモルホリンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=461.4(M+H)
実施例255:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−{[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−カルバモイル}−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(30mg、79μmol;実施例236、工程3)及び(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミン(15μl、142μmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(31mg、84%)として得た。
MS:M=464.3(M+H)
実施例256:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−{[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−カルバモイル}−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(30mg、79μmol;実施例236、工程3)及び(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミン(15μl、142μmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(35mg、96%)として得た。
MS:M=464.3(M+H)
実施例257:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[メチル−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程でN−メチル−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=476.2(M−H)
実施例258:6−メトキシ−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−メトキシピラジン−2−カルボン酸メチル
3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸メチル(500mg、1.16mmol;実施例A−10、工程1)のMeOH(10ml)溶液に、室温で、ナトリウムメトキシド(30%;280μl、1.5mmol)を加え、室温で2時間撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル(75ml)に注ぎ、硫酸水素カリウム(10%)で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を無色の固体(320mg、71%)として得た。
MS:M=284.1(M−Boc+H)
工程2:3−アミノ−6−メトキシピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−メトキシピラジン−2−カルボン酸メチル(140mg、0.36mmol)から出発し、実施例A−12、工程3に記載の方法に従って、クロマトグラフィー精製を行わずに、生成物を黄色の固体(65mg、97%)として得た。
MS:M=184.1(M+H)
工程3:6−メトキシ−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−6−メトキシピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(65mg、355μmol)、5−ブロモピリミジン(84.6mg、532μmol)及び炭酸セシウム(162mg、497μmol)のジオキサン(1.5ml)混合物を、アルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加体(36.7mg、35.5μmol)及びxantphos(67.8mg、117μmol)で処理し、反応混合物を110℃で16時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物をアセトニトリル/水で希釈した。沈殿した固体を吸引して、アセトニトリル/水、THF及びMeOHで洗浄し、乾燥させて、生成物を黄色の固体(57mg、55.3%)として与えた。
MS:M=262.2(M+H)
工程4:6−メトキシ−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−メトキシ−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(55mg、0.19mmol)から出発し、実施例A−11に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(52mg、99%)として得た。
MS:M=246.3(M−H)
工程5:6−メトキシ−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
6−メトキシ−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(50mg、0.18mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(36mg、0.23mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(16mg、22%)として得た。
MS:M=384.2(M+H)
実施例259:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−クロロ−4−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸及びメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=423.0(M−H)
実施例260:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−クロロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸及び1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=481.1(M−H)
実施例261:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−シアノ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−5−シアノ−安息香酸及びメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=413.1(M−H)
実施例262:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−シアノ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−5−シアノ−安息香酸及び1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=481.1(M−H)
実施例263:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジメチル−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:6−(6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド)−2,3−ジメチル安息香酸メチル
実施例64の工程6に記載の手順に従って、A−11及び6−アミノ−2,3−ジメチル安息香酸メチルから、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=419.3(M+H)
工程2:6−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2,3−ジメチル−安息香酸
6−(6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド)−2,3−ジメチル安息香酸メチル(0.05g、119μmol)のピリジン(1ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ヨウ化リチウム(125mg、932μmol)を加えた。混合物を100℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を直接次に工程に使用した。
工程3:6−シクロプロピル−N−(3,4−ジメチル−2−(メチルカルバモイル)フェニル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボキサミド
実施例99の工程3に記載の方法に従って、粗6−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2,3−ジメチル−安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=418.3(M+H)
実施例264:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:6−シクロプロピル−N−(5−(メチルカルバモイル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピランを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=508.3(M+H)
工程2:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
6−シクロプロピル−N−(5−(メチルカルバモイル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド(0.07g、138μmol、Eq:1.00)のMeOH(2.7ml)懸濁液に、Ar下、室温で、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸を加えた。混合物を70℃で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解させ、次に、水で洗浄した。有機物をMgSOで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ジクロロメタン/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物(53mg、91%)を黄色の固体として得た。
MS:M=424.1(M+H)
実施例265:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−ジメチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、最終工程でジメチルアミン塩酸塩を用いて、3−アミノ−6−シクロプロピルピコリン酸エチル(実施例A−1、工程1)を標記化合物に変換した。黄色の固体。
MS:M=443.2(M−H)
実施例266:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:3−アミノ−6−(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−6−(フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.7g、7.76mmol)から出発し、実施例A−16、工程2に記載の方法に従って、Chiralpak ADカラム及びEtOH/ヘプタングラジエントを用いたキラル分取HPLCによる精製の後、生成物をそのエナンチオマーと一緒に、明黄色の固体(118mg、6.75%)として得た。
MS:M=224.1(M+H)
工程2:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−6−(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(110mg、0.49mmol)から出発し、実施例A−16、工程3に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を明黄色の固体(23mg、15%)として得た。
MS:M=302.1(M+H)
工程3:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(23mg、76μmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(35mg、228μmol)から出発し、実施例104に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(23mg、70%)として得た。
MS:M=424.2(M+H)
実施例267:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:3−アミノ−6−(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−6−(フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.7g、7.76mmol)から出発し、実施例A−16、工程2に記載の方法に従って、Chiralpak ADカラム及びEtOH/ヘプタングラジエントを用いたキラル分取HPLCによる精製の後、生成物をそのエナンチオマーと一緒に、明黄色の固体(116mg、6.6%)として得た。
MS:M=224.1(M+H)
工程2:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−6−(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(110mg、0.49mmol)から出発し、実施例A−16、工程3に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を明黄色の固体(54mg、36%)として得た。
MS:M=302.1(M+H)
工程3:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(30mg、0.1mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(46mg、0.3mmol)から出発し、実施例104に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(28mg、66%)として得た。
MS:M=424.2(M+H)
実施例268:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−6−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(CAS 908832-89-3)を、及び最終工程でジメチルアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=417.3(M−H)
実施例269:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸及び2−(メチルアミノ)エタノールを用いて、標記化合物を得た。
MS:M=435.3(M+H)
実施例270:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸及び2−(エチルアミノ)エタノールを用いて、標記化合物を得た。
MS:M=449.3(M+H)
実施例271:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸及び2−アミノエタノールを用いて、標記化合物を得た。
MS:M=421.1(M+H)
実施例272:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−6−シクロプロピル−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、最終工程でアゼチジンを用いて、3−アミノ−6−シクロプロピルピコリン酸エチル(実施例A−1、工程1)を標記化合物に変換した。黄色の固体。
MS:M=457.3(M+H)
実施例273:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸及び2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールを用いて、標記化合物を得た。
MS:M=449.2(M+H)
実施例274:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−アセチルアミノ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で中間体A−11と5−アセトアミド−2−アミノ安息香酸メチル(CAS 54002-34-5)を反応させて、最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=448.2(M+H)
実施例275:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(3−メチル−オキセタン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸及び3−メチルオキセタン−3−アミンを用いて、標記化合物を得た。
MS:M=447.3(M+H)
実施例276:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[メチル−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸エチルを、及び最終工程で3−アミノピコリン酸エチルを用いて、標記化合物を得た。
MS:M=406.4(M+H)
実施例277:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(オキセタン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3−アミノピコリン酸及びオキセタン−3−アミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。
MS:M=433.3(M+H)
実施例278:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:(3−アミノ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル−メタノン
3−アミノ−6−メチルピコリン酸(525mg、2.17mmol)及びアゼチジン(124mg、146μl、2.17mmol)のTHF(15ml)撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、HATU(1.65g、4.35mmol)及び4−メチルモルホリン(719μl、6.52mmol)を加えた。混合物を70℃で一晩加熱し、次に室温に冷やして、濃縮した。n−ヘプタン/EtOAcグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物(272mg、65%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=192.2(M+H)
工程2:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例64の工程6に記載の手順と同様にして、中間体A−11と(3−アミノ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル−メタノンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=431.3(M−H)
実施例279:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=450.2(M+H)
実施例280:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
Figure 0005940523

実施例135に記載の手順に従って、最終工程で(R)−テトラヒドロフラン−3−アミンメタンスルホネートを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=450.2(M+H)
実施例281:5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
実施例99の工程3に記載の手順を用いて、5−ブロモ−2−メチルピリミジン−4−カルボン酸と1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを反応させて、標記化合物を得た。油状物。
MS:M=285.7(M+H)
工程2:5−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
実施例209の工程1及び2に記載の手順に従って、5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミドとカルバミン酸tert−ブチルを反応させて、次に、Boc基を開裂させ、標記化合物を得た。黄色のガム状物。
MS:M=225.2(M+H)
工程3:5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
標記化合物は、実施例64の工程6に記載の手順に従って調製した。黄色の固体。
MS:M=464.3(M+H)
実施例282:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−メチルカルバモイル−1−オキセタン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2−(ヨードメチル)オキセタンを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=450.3(M+H)
実施例283:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−オキセタン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2−(ヨードメチル)オキセタンを、及び最終工程で1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=508.3(M+H)
実施例284:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−4,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で中間体A−11と2−アミノ−4,5−ジフルオロ安息香酸メチルを反応させて、最終工程でジメチルアミノ塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=440.1(M+H)
実施例285:5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルアミド
Figure 0005940523

実施例281に記載の手順に従って、第1工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=440.1(M+H)
実施例286:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例132に記載の手順に従って、第1工程で3−(ヨードメチル)テトラヒドロフランを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=464.3(M+H)
実施例287:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例132に記載の手順に従って、第1工程で3−(ヨードメチル)テトラヒドロフランを、及び最終工程で1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=522.4(M+H)
実施例288:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4,5−ジフルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例99に記載の手順に従って、第1工程で中間体A−11と2−アミノ−4,5−ジフルオロ安息香酸メチルを反応させて、最終工程でメチルアミノ塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=426.1(M+H)
実施例289:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチル
事前に乾燥させたフラスコに、アルゴン雰囲気下、臭化銅(I)(0.35mg、2.89μmol)、(R)−(+)−1,1’−ビ−2−ナフトール(1.66mg、5.78μmol)及び炭酸セシウム(113mg、347μmol)を入れた。DMF(0.5ml)、3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸メチル(50mg、116μmol)及びピロリジン(14.3μl、174μmol)を加えて、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させ、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体(37mg、68%)として与えた。
MS:M=423.3(M+H)
工程2:3−アミノ−6−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(carboxylatic acid)メチルエステル
3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチル(167mg、0.39mmol)から出発し、実施例A−12、工程3に記載の方法に従って、クロマトグラフィー精製を行わずに、生成物を橙色の固体(87mg、99%)として得た。
MS:M=223.2(M+H)
工程3:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−6−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(85mg、0.38mmol)から出発し、実施例258、工程3に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を橙色の固体(90mg、70%)として得た。
MS:M=301.3(M+H)
工程4:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(87mg、0.29mmol)から出発し、実施例A−11に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(80mg、87%)として得た。
工程5:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(30mg、94μmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(19mg、123μmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(10mg、26%)として得た。
MS:M=423.3(M+H)
実施例290:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−3−フルオロ安息香酸及びメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=408.4(M+H)
実施例291:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−4,5−ジフルオロ安息香酸メチルとアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=452.2(M+H)
実施例292:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−4−フルオロ安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=408.4(M+H)
実施例293:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−フルオロ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−3−フルオロ安息香酸及び1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=466.3(M+H)
実施例294:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−5−フルオロ−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−4−フルオロ安息香酸とジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=422.2(M+H)
実施例295:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸と1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=516.4(M+H)
実施例296:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチルカルバモイル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=458.3(M+H)
実施例297:6−モルホリン−4−イル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例289に記載の手順に従って、第1工程でモルホリンを用いて、生成物を黄色の固体として得た。
MS:M=439.4(M+H)
実施例298:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−4−フルオロ−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−5−フルオロ安息香酸とジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=422.2(M+H)
実施例299:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3,5−ジフルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−4,6−ジフルオロ−安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=426.2(M+H)
実施例300:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−3,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−4,6−ジフルオロ−安息香酸とジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=440.3(M+H)
実施例301:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−4−フルオロ−安息香酸と1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=466.2(M+H)
実施例302:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−5−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−4−フルオロ−安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=434.3(M+H)
実施例303:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−6−フルオロ−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−3−フルオロ−安息香酸とジメチルアミノ塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=422.3(M+H)
実施例304:6−アゼチジン−1−イル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例289に記載の手順に従って、第1工程でアゼチジンを用いて、生成物を明黄色の固体として調製した。
MS:M=409.3(M+H)
実施例305:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−5−フルオロ−安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=434.4(M+H)
実施例306:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−5−フルオロ−安息香酸と1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=466.2(M+H)
実施例307:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−フルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−6−フルオロ−安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=408.3(M+H)
実施例308:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−3−フルオロ−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−6−フルオロ−安息香酸とジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=422.1(M+H)
実施例309:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−3−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−6−フルオロ−安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=434.3(M+H)
実施例310:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[3−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−6−フルオロ−安息香酸と1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=466.2(M+H)
実施例311:6−(エチル−メチル−アミノ)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例289に記載の手順に従って、第1工程でN−メチル−エチルアミンを用いて、生成物を明黄色の固体として調製した。
MS:M=411.3(M+H)
実施例312:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−フルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−5−フルオロ−安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=408.3(M+H)
実施例313:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(30mg、79μmol;実施例236、工程3)及びN,N−ジメチルエチレン−1,2−ジアミン(11μl、100μmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(10mg、28%)として得た。
MS:M=451.2(M+H)
実施例314:2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸
中間体A−5(75mg、0.28mmol)のエタノール(2ml)懸濁液を、アルゴン雰囲気下、NaOH(1M、0.55ml、551μmol)で処理し、混合物を室温で17時間撹拌した。HCl(1N、0.55ml)を加えて、反応混合物をジクロロメタン(5ml)に注ぎ、分離した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物を黄色の固体(35mg、49%)として与えた。
MS:M=256.1(M−H)
工程2:2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(35mg、135μmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(25mg、163μmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(22mg、41%)として得た。
MS:M=394.2(M+H)
実施例315:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(1−メチル−アゼチジン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(30mg、79μmol;実施例236、工程3)及び1−メチルアゼチジン−3−アミン二塩酸塩(16mg、100μmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(11mg、31%)として得た。
MS:M=449.3(M+H)
実施例316:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−5,6−ジフルオロ−安息香酸とジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=440.2(M+H)
実施例317:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジフルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−5,6−ジフルオロ−安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=426.1(M+H)
実施例318:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[3,4−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−5,6−ジフルオロ−安息香酸と1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=484.3(M+H)
実施例319:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−3,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−5,6−ジフルオロ−安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=452.2(M+H)
実施例320:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(アゼチジン−1−カルボニル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−3,4−ジフルオロ−安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=452.2(M+H)
実施例321:3−(4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチルカルバモイル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
Figure 0005940523

工程1:5−ブロモ−N−メチル−2−ニトロベンズアミド
実施例111の工程1に記載の手順に従って、5−ブロモ−2−ニトロ安息香酸とメチルアミン塩酸塩をカップリングさせて、標記化合物を得た。オフホワイトの固体。
工程2:(E)−3−(3−(メチルカルバモイル)−4−ニトロフェニル)アクリル酸エチル
5−ブロモ−N−メチル−2−ニトロベンズアミド(1.366g、5.27mmol)及び酢酸ナトリウム(1.08g、13.2mmol)のDMF(6ml)混合物を脱気し、アルゴンでフラッシュした。この混合物に、酢酸パラジウム(II)(35.5mg、158μmol)及びトリ−o−トリルホスフィン(96.3mg、316μmol)の脱気した溶液を加えた。次に、得られた溶液を脱気し、アルゴンでフラッシュして、褐色の溶液を与えて、これを130℃で一晩加熱した。反応混合物を室温で水(10ml)に入れた。水溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層をMgSOで乾燥させた。ヘプタン/EtOAcグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物(1.09g、75%)を明黄色の固体として得た。
MS:M=279.0(M+H)
工程3:3−(4−アミノ−3−(メチルカルバモイル)フェニル)プロパン酸エチル
(E)−3−(3−(メチルカルバモイル)−4−ニトロフェニル)アクリル酸エチル(345mg、1.24mmol)のエタノール(10ml)撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、10%Pd/C(52.8mg、496μmol)を加えた。黒色の懸濁液を常圧、室温で一晩水素化した。触媒を濾過により除去した。濾液を濃縮した。塩化メチレン/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物(175mg、57%)を白色の固体として与えた。
MS:M=251.2(M+H)
工程4:3−(4−(6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド)−3−(メチルカルバモイル)フェニル)プロパン酸エチル
実施例64の工程6に記載の手順に従って、中間体A−11と3−(4−アミノ−3−(メチルカルバモイル)フェニル)プロパン酸エチルを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
MS:M=490.4(M+H)
実施例322:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチルカルバモイル−4−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:2−アミノ−5−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)安息香酸メチル
NaH(299mg、7.48mmol)のDMF(20ml)懸濁液に、アルゴン雰囲気下、0℃で、2−アミノ−5−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.25g、7.48mmol)及び2−ヨードアセトアミド(1.38g、7.48mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間及び室温で一晩撹拌した。反応混合物に0℃で水を与えた。生成物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過して、濃縮した。塩化メチレングラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物(1.03g、64%)をオフホワイトの固体として得た。
MS:M=225.0(M+H)
工程2:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチルカルバモイル−4−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−アミド
実施例99に記載の手順に従って、第1工程で中間体A−11及び2−アミノ−5−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)安息香酸メチルを、及び第3工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を予期しない生成物として得た。黄色の固体。
MS:M=477.2(M+H)
実施例323:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−4,6−ジフルオロ−安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=450.1(M−H)
実施例324:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[3,5−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−4,6−ジフルオロ−安息香酸と1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=482.2(M−H)
実施例325:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−ジメチルカルバモイル−2,3−ジフルオロ−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−3,4−ジフルオロ−安息香酸とジメチル塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=440.1(M+H)
実施例326:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2,3−ジフルオロ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−3,4−ジフルオロ−安息香酸と1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=484.4(M+H)
実施例327:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2,3−ジフルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド
Figure 0005940523

実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2−アミノ−3,4−ジフルオロ−安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=424.1(M+H)
実施例328:3−(4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチルカルバモイル−フェニル)−プロピオン酸
Figure 0005940523

実施例99の工程2に記載の手順と同様にして、6−アミノ−2,3−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)ベンズアミド(実施例321)を標記化合物に変換した。
MS:M=460.4(M−H)
実施例329:2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例98に記載の手順に従って、第2工程で中間体A−15を用いて、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLC及びヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体(74mg、53%)として得た。
MS:M=451.3(M+H)
実施例330:2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

実施例98に記載の手順に従って、第2工程で中間体A−9を用いて、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(65mg、48%)として得た。
MS:M=465.3(M+H)
実施例331:2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸
実施例314、工程1に記載の方法に従って、中間体A−7から出発して、生成物を黄色の固体(188mg、98%)として得た。
MS:M=272.2(M−H)
工程2:2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例98に記載の手順に従って、第2工程で2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸を用いて、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(63mg、62%)として得た。
MS:M=465.3(M+H)
実施例332:2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(60mg、0.22mmol;実施例331、工程1)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(44mg、0.28mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(42mg、47%)として得た。
MS:M=410.3(M+H)
実施例333:4−メチル−5’−(ピリミジン−5−イルアミノ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−6’−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

実施例289に記載の手順に従って、第1工程でN−メチルピペラジンを用いて、生成物を黄色の固体として得た。
MS:M=452.2(M+H)
実施例334:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(50mg、131μmol;実施例236、工程3)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(14mg、145μmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の泡状物(47mg、84%)として得た。
MS:M=424.3(M+H)
実施例335:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(イソオキサゾリジン−2−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(50mg、131μmol;実施例236、工程3)及びイソオキサゾリジン塩酸塩(17mg、145μmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(9mg、16%)として得た。
MS:M=436.2(M+H)
実施例336:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
Figure 0005940523

4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(50mg、131μmol;実施例236、工程3)及び2−アミノシクロペンタノール(15mg、140μmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(24mg、40%)として得た。
MS:M=464.3(M+H)
実施例337:5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル
トリフルオロエタノール(2ml)及び水素化ナトリウム(37mg、0.84mmol)から調製したナトリウムトリフルオロエトキシド溶液に、0〜5℃で、トリフルオロエタノール(2ml)に溶解させた5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(200mg、0.65mmol;実施例126、工程1)溶液を同温度で滴下した。15分後氷浴を取り外し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20ml)に注ぎ、硫酸水素カリウム(10%、10ml)で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を無色の油状物(186mg、87%)として得た。
MS:M=329.0(M+H)
工程2:5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル
5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(225mg、0.68mmol)から出発し、実施例A−13に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(160mg、83%)として得た。
MS:M=344.2(M+H)
工程3:5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−4−カルボン酸
5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(160mg、0.46mmol)から出発し、実施例314、工程1に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(145mg、99%)として得た。
MS:M=314.0(M−H)
工程4:5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−4−カルボン酸(50mg、0.16mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(32mg、0.21mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(50mg、69%)として得た。
MS:M=452.1(M+H)
実施例338:6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−2−メチルカルバモイル−フェニル]−アミド
Figure 0005940523

工程1:5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2−ニトロ安息香酸メチル
5−ヒドロキシ−2−ニトロ安息香酸メチル(0.5g、2.54mmol)、2,2−ジメチルオキシラン(6.86ml、7.61mmol)、炭酸カリウム(351mg、2.54mmol)及びリン酸二水素ナトリウム一水和物(350mg、2.54mmol)のアセトニトリル(4ml)及び水(0.6ml)混合物を、スチールボンベ中、140℃(5bar)で6時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を水で希釈して、AcOEtで抽出し、MgSOで乾燥させて、濾過して、蒸発させた。塩化メチレン/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物(200mg、29%)を明黄色の粘性油状物として得た。
MS:M=270.4(M+H)
第二生成物として、5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2−ニトロ−安息香酸2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル(248mg、30%)をオフホワイトの固体として得た。
MS:M=345.5(M+NH
工程2:5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2−ニトロ安息香酸
5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2−ニトロ安息香酸2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル(0.24g、733μmol)のMeOH(10ml)溶液に、室温で、1N NaOH(2.2ml、2.2mmol)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。1N HCl2.2mlを加えた。溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレン/MeOH9:1(100ml)に溶解させ、HO10mlで洗浄し、MgSOで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、標記化合物(149mg、80%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=245.2(M−H)
工程3:2−アミノ−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)安息香酸
5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2−ニトロ安息香酸(0.145g、568μmol)のエタノール(5ml)溶液を、常圧、10%Pd/C20mgの存在下、室温で一晩水素化した。触媒を濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物(127mg、99%)を灰色がかった泡状物として与えた。
MS:M=226.2(M+H)
工程4:6−シクロプロピル−N−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2−(メチルカルバモイル)フェニル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例278に記載の手順に従って、第1工程でメチルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
MS:M=478.0(M+H)
実施例339:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸メチル(500mg、1.16mmol)、2,2,2−トリフルオロエタノール(84μl、1.16mmol)、炭酸セシウム(415mg、1.27mmol)及び乾燥DMSO(5ml)の懸濁液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100ml)に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム(水溶液)で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を白色の固体(456mg、87%)として得た。
MS=474.1(M+Na)
工程2:3−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(456mg、1.0mmol)から出発し、実施例A−12、工程3に記載の方法に従って、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物をオフホワイトの固体(136mg、54%)として得た。
工程3:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(182mg、0.72mmol)から出発し、実施例A−1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(126mg、53%)として得た。
MS:M=330.2(M+H)
工程4:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(122mg、0.37mmol)から出発し、実施例314、工程1に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(115mg、98%)として得た。
MS:M=314.0(M−H)
工程5:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(114mg、0.36mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(67mg、0.43mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(92mg、56%)として得た。
MS:M=452.1(M+H)
実施例340:2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:5−ブロモ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリミジン−4−カルボン酸
2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルアミジン塩酸塩(4.34g、31.3mmol)から出発し、実施例A−4、工程1に記載の方法に従って、生成物を褐色の粘性油状物(2.82g、70%)として得た。
MS:M=279.1(M+NH+H)
工程2:5−ブロモ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
5−ブロモ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−4−カルボン酸(150mg、0.575mmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(106mg、0.69mmol)から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明褐色のロウ状固体(31mg、13%)として得た。
MS:M=399.0(M+H)
工程3:2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
5−ブロモ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド(26mg、66μmol)から出発し、実施例A−13に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を明黄色の固体(3mg、11%)として得た。
MS:M=412.3(M+H)
実施例341:6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
Figure 0005940523

工程1:3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル
3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピラジン−2−カルボン酸メチル(761mg、1.93mmol;実施例A−17、工程1)、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム(995mg、3.87mmol)、5,10,15,20−テトラフェニル−21H,23H−ポルフィン塩化マンガン(III)(136mg、0.19mmol)のトルエン(20ml)及びエタノール(20ml)溶液を、反応混合物に圧縮空気をバブリングしながら、室温で40時間撹拌した。水(40ml)を加えて、反応混合物を酢酸エチル(120ml)で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、メタノール/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後粗生成物を得た。メタノールを蒸発させて、その後、得られた水性懸濁液をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を緑色の油状物(164mg、20%)として与えた。
MS:M=448.2(M+Na)
工程2:3−アミノ−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル
3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(160mg、0.38mmol)から出発し、実施例A−12、工程3に記載の方法に従って、生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS:M=226.2(M+H)
工程3:6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピラジン−2−カルボン酸エチルエステルから出発し、実施例A−1、工程2に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(9mg、8%)として得た。
MS:M=304.1(M+H)
工程4:6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(8mg、26μmol)及び4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド(10mg、65μmol)から、実施例104に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体(1.6mg、15%)として得た。
MS:M=412.2(M+H)
実施例A
下記成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法で製造することができる:
成分 1錠あたり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
ラクトース水和物 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルムコート:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして、混合物をポリビニルピロリドン水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ120又は350mgの核を与える。上記のフィルムコートの水溶液/懸濁液を核に塗布する。
実施例B
下記成分を含有するカプセル剤を、常法で製造することができる:
成分 1カプセル剤あたり
式(I)の化合物 25.0mg
ラクトース 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ2のカプセルに充填する。
実施例C
注射剤は、下記組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0まで適量
注射剤用水 1.0mlまでの量
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射剤用水(一部)の混合物に溶解させる。pHを酢酸で5.0に調整する。残りの水を添加して容量を1.0mLに調整する。溶液を濾過し、適度の過剰量でバイアルに充填し、滅菌する。
実施例D
下記成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を、常法で製造することができる:
カプセル内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄色ロウ 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
カリオン83 8.0mg(乾燥物)
二酸化チタン 0.4mg
黄酸化鉄 1.1mg
活性成分を他の成分の温かい溶融物に溶解させ、その混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
実施例E
下記成分を含有するサシェ剤を、常法で製造することができる:
式(I)の化合物 50.0mg
ラクトース、微粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICELPH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
活性成分を、ラクトース、微晶質セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンと水の混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サシェに充填する。

Claims (25)

  1. 式(I):
    Figure 0005940523

    [式中、
    は、CH及びNからなる群より選択され;
    は、CR19及びNからなる群より選択され、但し、A及びAは、同時にNではなく;
    Figure 0005940523

    は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、−C(O)−N(R、−N(R)−C(O)−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、R及びアミノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、ここで、前記低級アルキルは、オキソ、−C(O)OH、低級アルコキシ−C(O)−又はRにより場合により置換されており、前記低級アルコキシは、ヒドロキシル、低級アルコキシ又は−C(O)−N(Rにより場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル及び低級アルキル−C(O)−からなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
    は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、−O−低級ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、R又はアミノであり、ここで、前記低級アルキルは、Rにより場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
    及びRは、独立して、水素又は低級アルキルであり;
    は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、シアノ及びアミノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
    及びRは、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルは、オキソ、R又は−N(Rにより場合により置換されており、前記低級ハロアルキルは、ヒドロキシルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アセチル、シアノ、−C(O)−低級アルコキシ及び−N(Rからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているか、あるいは、
    及びRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及び前記スピロ−ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、シアノ、オキソ及びアミノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
    は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
    は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択され;
    は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
    19は、水素又はテトラヒドロフラン−2−イルである]
    で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. 式(I):
    Figure 0005940523

    [式中、
    及びAは、CH及びNからなる群より独立して選択され、但し、A及びAは、同時にNではなく;
    Figure 0005940523

    は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、オキソ又はRにより場合により置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、−C(O)−N(R、−N(R)−C(O)−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、R及びアミノ(これは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
    は、Rにより場合により置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、シアノ、ハロゲン、R又はアミノ(これは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されている)であり;
    及びRは、独立して、水素又は低級アルキルであり;
    は、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、シアノ及びアミノ(これは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているヘテロアリールであり;
    及びRは、独立して、水素、オキソ又はRにより場合により置換されている低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アセチル、シアノ及びアミノ(これは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているか、あるいは、
    及びRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及び前記スピロ−ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−C(O)−、シアノ、オキソ及びアミノ(これは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており;
    は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
    は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択され;
    は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されている]
    で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  3. 及びRが水素である、請求項1〜2に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  4. が、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、ピリジン−3−イル、5−フルオロ−ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル又はピラジン−2−イルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  5. Figure 0005940523

    が、下記:
    Figure 0005940523

    [式中、
    10は、低級アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記低級アルキルは、シクロアルキルにより場合により置換されており;
    11は、低級アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルは、シクロアルキル又はヘテロシクリルにより場合により置換されている]
    からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  6. 10が、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、2−メトキシ−エチル、2,2,2−トリフルオロ−エチル、3,3,3−トリフルオロ−プロピル、フェニル又はピリジン−2−イルであり;
    11が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、オキセタン−2−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2,2,2−トリフルオロ−エチル、3,3,3−トリフルオロ−プロピル又はテトラヒドロ−フラン−3−イルである、請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  7. が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、−C(O)−低級アルキル、−O−低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアミノであり、ここで、前記ヘテロシクリルが、低級アルキルにより場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノが、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により置換されている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  8. が、クロロ、メチル、1−ヒドロキシ−エチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、メトキシメチル、メトキシ、2,2,2−トリフルオロ−エトキシ、アセチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、エチル−メチル−アミノ又は2−メトキシ−エチルアミノである、請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  9. 及びRが、独立して、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルが、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルにより場合により置換されており、前記低級ハロアルキルが、ヒドロキシルにより場合により置換されており、前記シクロアルキルが、ヒドロキシルにより場合により置換されており、そして、前記ヘテロシクリルが、低級アルキル又は−C(O)−低級アルコキシにより場合により置換されているか、あるいは、
    及びRが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソオキサゾリジン又は2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン環を形成し、ここで、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソオキサゾリジン又は2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン環の各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ及びアミノからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノが、2個の低級アルキルにより置換されている、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  10. 及びRが、独立して、水素、メチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、エチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−フルオロ−エチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル、2,2−ジフルオロ−エチル、2,2,2−トリフルオロ−エチル、2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、プロピル、イソプロピル、2,3−ジヒドロキシ−プロピル、3−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジフルオロ−プロピル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル、2−メトキシ−2−メチル−プロピル、ブチル、イソブチル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、2−ヒドロキシ−シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタン−3−イル、3−メチル−オキセタン−3−イル、テトラヒドロ−フラン−3−イル、テトラヒドロ−ピラン−4−イル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル又は1−メチル−ピペリジン−4−イルであるか、あるいは、
    及びRが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル、3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル、3−フルオロ−アゼチジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、2−メチル−ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル、3−メトキシ−ピロリジン−1−イル、2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル、2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル、3,3−ジメチル−ピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−メチル−ピペリジン−1−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル及び2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−イルからなる群より選択される、場合により置換されているヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリル環を形成する、請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  11. 下記:
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−ジメチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−ジメチルカルバモイル−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[5−ジメチルカルバモイル−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−ジメチルカルバモイル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−メチルカルバモイル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−メチルカルバモイル−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピルメチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピルメチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(シクロプロピル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−3−(ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(シクロヘキシル−メチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(シクロペンチル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(イソプロピル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−メチルカルバモイル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−メトキシメチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−N−[1−メチル−3−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    N−(3−シクロヘキシルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    N−[3−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−(3−シクロプロピルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[3−(3,3−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    N−(3−シクロブチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    N−(3−シクロペンチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[3−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[3−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−{3−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[3−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−{3−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[3−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[3−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[3−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[3−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−{3−[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[3−(5−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[3−(3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[3−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[3−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[1−メチル−3−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[3−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−2−フェニル−チアゾール−5−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−ジメチルカルバモイル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    2−シクロヘキシル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−シクロプロピルカルバモイル−チオフェン−2−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[5−イソプロピル−3−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
    N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、
    N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド、
    N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)ピコリンアミド、
    6−イソブチル−N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
    6−シクロプロピル−N−(1−エチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
    6−シクロプロピル−N−(1−エチル−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
    6−シクロプロピル−N−(1−メチル−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
    6−シクロプロピル−N−(3−((2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)(メチル)カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
    N−(3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド、
    6−(1−ヒドロキシ−エチル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−4−メチルカルバモイル−チアゾール−5−イル)−アミド、
    6−イソプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−エチル−5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−エチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(オキセタン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(3−メチル−オキセタン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−イソブチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−イソプロピル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2,2−ジフルオロ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−メトキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{5−[(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
    2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−ジメチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−シクロプロピルカルバモイル−イソオキサゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2,2−ジフルオロ−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−クロロ−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−イソブチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−ジメチルカルバモイル−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−エチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(3−フルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−アセチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−エチルカルバモイル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−アミド、
    2−イソプロピル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−(1−ヒドロキシ−エチル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    5−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−メトキシメチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    5−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    2−シクロブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−エチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピラジン−2−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−エチル−5−エチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−エチル−5−イソブチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(エチル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−ジプロピルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(ブチル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{5−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(イソプロピル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−ジエチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(メチル−プロピル−カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{5−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−エチル−5−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(2−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    3−[(4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(シクロプロピル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(メチル−オキセタン−3−イル−カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(1−メチル−ピペリジン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{5−[(2−フルオロ−エチル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(ピロリジン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−{[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−カルバモイル}−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−{[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−カルバモイル}−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[メチル−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
    6−メトキシ−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−メチルカルバモイル−1−オキセタン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−オキセタン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−メチルカルバモイル−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−モルホリン−4−イル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−アゼチジン−1−イル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−(エチル−メチル−アミノ)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(1−メチル−アゼチジン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    4−メチル−5’−(ピリミジン−5−イルアミノ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−6’−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(イソオキサゾリジン−2−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、及び
    6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
    からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  12. 下記:
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−N−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−3−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
    6−イソブチル−N−(1−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−イソプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(3−メチル−オキセタン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2,2−ジフルオロ−エチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    2−イソプロピル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−エチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(エチル−メチル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{1−メチル−5−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)カルバモイル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド、
    6−モルホリン−4−イル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−5−(1−メチル−アゼチジン−3−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(イソオキサゾリジン−2−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド、及び
    6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−メチルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
    からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  13. Figure 0005940523

    が、下記:
    Figure 0005940523

    [式中、
    12は、水素又はハロゲンであり;
    13は、水素、低級アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はテトラヒドロフラニルであり;
    14は、水素又は低級アルキルであり;
    15は、水素又はハロゲンであり;
    16は、水素、ハロゲン又はジエチルアミノカルボニルであり;
    17は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、シアノ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシ、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ、2−(ヒドロキシカルボニル)エチル、2−エトキシカルボニル−エチル、メチルカルバモイルメトキシ又はアセチルアミノであり;
    18は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシである]
    からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  14. が、低級アルキル又はシクロアルキルである、請求項1〜4及び13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  15. が、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル又はシクロプロピルである、請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  16. 及びRが、独立して、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルが、ヘテロシクリルにより場合により置換されており、そして、前記ヘテロシクリルが、低級アルキルにより場合により置換されているか、あるいは、
    及びRが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又は2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン環を形成し、ここで、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン又は2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン環の各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ及びアミノからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノが、2個の低級アルキルにより置換されている、請求項1〜4及び13〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  17. 及びRが、独立して、水素、メチル、テトラヒドロフラン−2−イル−メチル、エチル、2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル、2−メトキシエチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−イソプロポキシ−エチル、2,2,2−トリフルオロ−エチル、イソプロピル、2,3−ジヒドロキシ−プロピル、3−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、2−メトキシ−2−メチル−プロピル、3−メトキシ−2,2−ジメチル−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−3−イル、オキセタン−3−イル、3−メチル−オキセタン−3−イル又はテトラヒドロ−ピラン−4−イルであるか、あるいは、
    及びRが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル、3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、2−メチル−ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル、3−メトキシ−ピロリジン−1−イル、2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル、2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル、3,3−ジメチル−ピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−メチル−ピペリジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−メチル−モルホリン−4−イル及び2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−イルからなる群より選択される、場合により置換されているヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリル環を形成する、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  18. 下記:
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−N−[4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−(4−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    N−(4−シクロブチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(5−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    N−(4−シクロペンチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(3,3−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    N−[4−(アゼチジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−{4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    N−(4−シクロヘキシルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    7−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド、
    6−シクロプロピル−N−[4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−{4−[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    2−(2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド)−N4,N4−ジエチル−N1−メチルテレフタルアミド、
    5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−イソプロポキシ−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(オキセタン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4,5−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−メトキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(3−メトキシ−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−N−(2−((2−メトキシエチル)(メチル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
    5−(6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド、
    6−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)ピリジン−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(3−メチル−オキセタン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    5−(6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド、
    6−シクロプロピル−N−(2−((2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)(メチル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−シクロプロピル−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−メチルカルバモイル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−エチル−2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−エチル−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−メチル−2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−メトキシ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(エチル−メチル−カルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
    5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−3−メトキシ−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−4−イソプロピル−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−イソプロピル−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−メトキシメチル−2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(アゼチジン−1−カルボニル)−ピリミジン−5−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピリミジン−5−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−メトキシ−エトキシ)−2−メチルカルバモイル−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチルカルバモイル−フェニル]−アミド、
    5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸メチルアミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピリミジン−5−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−エチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メトキシ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(シクロプロピル−メチル−カルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(3−メチル−モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−クロロ−4−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−クロロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−シアノ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−シアノ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジメチル−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−ジメチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−6−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−6−シクロプロピル−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−アセチルアミノ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(3−メチル−オキセタン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸{2−[メチル−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル}−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(オキセタン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−アミド、
    5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−4,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
    5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルアミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4,5−ジフルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−フルオロ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−5−フルオロ−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチルカルバモイル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−4−フルオロ−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3,5−ジフルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−3,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[5−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−5−フルオロ−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−6−フルオロ−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−フルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−3−フルオロ−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−3−フルオロ−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[3−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−フルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジフルオロ−2−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[3,4−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−3,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(アゼチジン−1−カルボニル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−アミド、
    3−(4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチルカルバモイル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチルカルバモイル−4−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[3,5−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−ジメチルカルバモイル−2,3−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2,3−ジフルオロ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2,3−ジフルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
    3−(4−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチルカルバモイル−フェニル)−プロピオン酸、
    2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    2−イソブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、及び
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−2−メチルカルバモイル−フェニル]−アミド
    からなる群より選択される、請求項1〜4及び13〜17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  19. 下記:
    6−シクロプロピル−N−(4−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    6−シクロプロピル−N−[4−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボキシミド酸、
    5−{[6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4,5−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−メトキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
    6−シクロプロピル−N−(2−((2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)(メチル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
    6−シクロプロピル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−アミド、
    2−イソプロピル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド、及び
    2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−3−イル]−アミド
    からなる群より選択される、請求項1〜4及び13〜17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  20. 請求項1〜19のいずれかに定義される式(I)の化合物の製造方法であって、
    式(1):
    Figure 0005940523

    で表される化合物を、
    式(2):
    Figure 0005940523

    [式中、A、A
    Figure 0005940523

    、R、R、R、R、R及びRは、請求項1〜19のいずれかに定義されるとおりであり、Rは、水素又は低級アルキルである]
    で表される化合物と反応させ、そして、所望であれば、該化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
  21. 治療活性物質として使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
  23. 精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、脚不穏症シンドローム、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための、請求項22に記載の医薬組成物。
  24. 精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、脚不穏症シンドローム、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  25. 精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、脚不穏症シンドローム、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011003191A (es) * 2008-10-14 2011-04-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de fenetilamida y sus analogos heterociclicos.
EA201290957A1 (ru) 2010-04-07 2013-04-30 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пиразол-4-илгетероциклилкарбоксамидные соединения и способы их применения
AU2012219316A1 (en) 2011-02-18 2013-10-03 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE10A)
JP6120861B2 (ja) 2011-09-27 2017-04-26 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ピラゾール−4−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法
EP2712862A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-02 Splicos New anti-invasive compounds
US9586948B2 (en) 2012-10-08 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
EP2963037B1 (en) 2013-02-27 2019-03-27 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrazole derivative
WO2014177458A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-PHENYL OR 2-HETARYL IMIDAZOL[1,2-a]PYRIDINE DERIVATIVES
GB201316600D0 (en) * 2013-09-18 2013-10-30 Redx Pharma Ltd Agricultural chemicals
JPWO2015060368A1 (ja) * 2013-10-23 2017-03-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
EP3250034B1 (en) * 2015-01-30 2020-03-11 Basf Se Herbicidal phenylpyrimidines
WO2016127024A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Merck Patent Gmbh Pyridazinone macrocycles as irak inhibitors and uses thereof
CN104610189A (zh) * 2015-02-10 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含环丙基脒结构sglt2/sglt1双靶点抑制剂及用途
CN104974075A (zh) * 2015-08-07 2015-10-14 新秀化学(烟台)有限公司 一种n, n-二(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基) -1,3-苯二甲酰胺的制备方法
SG11201900157RA (en) * 2016-07-12 2019-02-27 Revolution Medicines Inc 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
WO2018019555A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
US20190269133A1 (en) 2016-07-27 2019-09-05 Basf Se Herbicidal Pyrimidine Compounds
WO2018019767A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyridine compounds
BR112018077215A2 (pt) 2016-07-28 2019-04-09 Basf Se compostos de pirimidina de fórmula, utilização de compostos de pirimidina de fórmula, composições herbicida, método para o controle da vegetação indesejada e utilização das composições herbicidas
CN117327075A (zh) 2017-01-23 2024-01-02 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的二环化合物
MX2019008696A (es) 2017-01-23 2019-09-13 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina como inhibidores de shp2 alostericos.
WO2019075265A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Revolution Medicines, Inc. PYRIDINE, PYRAZINE AND TRIAZINE COMPOUNDS AS ALLOSTERIC INHIBITORS OF SHP2
BR112020009757A2 (pt) 2017-12-15 2020-11-03 Revolution Medicines, Inc. compostos policíclicos como inibidores alostéricos de shp2
WO2019121352A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
AU2018389763B2 (en) * 2017-12-20 2023-02-23 Pi Industries Ltd. Pyrazolopyridine-diamides, their use as insecticide and processes for preparing the same.
WO2019121374A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
CN112955443A (zh) 2018-09-19 2021-06-11 拜耳公司 具有除草活性的取代的苯基嘧啶酰肼
BR112021008524A8 (pt) * 2018-11-02 2023-02-07 Merck Sharp & Dohme 2-amino-n-heteroaril-nicotinamidas como inibidores de nav 1.8
WO2021085582A1 (ja) 2019-10-31 2021-05-06 富士フイルム株式会社 ピラジン誘導体またはその塩およびその利用
JPWO2022025174A1 (ja) 2020-07-30 2022-02-03
JP2023549494A (ja) 2020-11-13 2023-11-27 イニファーム,インク. ジクロロフェノールhsd17b13阻害剤およびその使用
WO2022216627A1 (en) * 2021-04-05 2022-10-13 Inipharm, Inc. Thiazole/isothiazole hsd17b13 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1193261A1 (en) 2000-10-02 2002-04-03 Warner-Lambert Company New thiadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US20070032404A1 (en) 2003-07-31 2007-02-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP1715867A4 (en) 2004-02-12 2009-04-15 Merck & Co Inc BIPYRIDYL AMIDES AS MODULATORS OF GLUTAMATE METABOTROPIC REPEATER-5
US20060199828A1 (en) 2005-03-04 2006-09-07 Georg Jaeschke Pyrazine-2-carboxyamide derivatives
JP4767975B2 (ja) * 2005-03-04 2011-09-07 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー mGluR5アンタゴニストとしてのピリジン−2−カルボキサミド誘導体
TW200804338A (en) 2005-11-24 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
WO2008106692A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use
US20090105124A1 (en) 2007-08-23 2009-04-23 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5
US8470820B2 (en) * 2010-01-22 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives

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